Resumo Corticoides - Rafaella Garcia

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Rafaella Garcia Bothrel – Acadêmica de medicina FAMINAS-BH Professor: Renato Gomez FARMACOLOGIA – CORTICOIDES (AIEs) Os corticoides possuem uma participação muito importante no controle do processo inflamatório. A inflamação é um processo que serve para limitar a agressão de um tecido, mas quando exagerada pode causar malefícios e comprometimento da função do tecido, por isso muitas vezes é preciso reduzir o processo inflamatório com o uso de corticoides, por exemplo. Não é interessante que os corticoides sejam utilizados por um longo período de tempo devido ao grande número de efeitos colaterais que tais medicamentos causam. As áreas com processos inflamatórios ficam quente, avermelhadas, edemaciadas e doloridas. Alguns pacientes, por conta de uma inflamação exagerada, podem ter tendinites, bursites, sinovites, entre outros, que impactam na sua vida social, limitando inclusive o trabalho, além de causar problemas psicológicos e depressão (dor crônica). Os corticoides, assim como os AINEs, interferem na síntese de prostaglandinas, mas atuam principalmente na COX-2 (induzida em processos inflamatórios), inibindo de forma indireta a sua ação. Os corticoides atuam em uma superfamília de receptores presentes dentro do citoplasma celular, podendo causar aumento ou diminuição da síntese de proteínas através do retículo endoplasmático (transcrição de RNA), por isso não se deve esperar que os corticoides tenham uma resposta rápida. A fosfolipase A2 quebra os ácidos graxos presentes na membrana lipídica, gerando ácido araquidônico que pode seguir duas vias básicas: via com atuação da cicloxigenase (local de atuação dos AINEs) ou via com atuação da lipoxigenase (formação de leucotrienos). A cicloxigenase está envolvida com a produção de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano. A COX-1 e a COX-2 levam à formação da PGG2 e depois da PGH2 que dá origem à todas as outras.

OBS: a PGI2 e a PGE2 causam aumento da dor Os anti-inflamatórios esteroides possuem na sua forma estrutural o colesterol. No processo inflamatório há também um grupo de substâncias conhecidas como citocinas, sendo que a maioria delas aumentam o processo inflamatório, apesar de que algumas são capazes de inibir tal processo. Tipos de citocinas: interleucinas, fatores de crescimento, quimiocinas, interferons, citocinas pró-inflamatórias.

As citocinas podem ser pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, sendo que as anti-inflamatórias são liberadas principalmente no final do processo inflamatório, para minimizar a sua amplitude.  Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal: A glândula suprarrenal possui uma camada chamada córtex (90%) e outra camada chamada medula. O córtex possui 3 regiões/zonas: zona glomerulosa (mais externa, produtora de aldosterona – mineralocorticoide), zona fasciculada e zona reticulada (produtoras de glicocorticoides e sexocorticoides). O hormônio ACTH, produzido na hipófise, atua na glândula suprarrenal para estimular a sua secreção. O hormônio liberador de corticotrofina (CRH) é liberado pelo hipotálamo estimula a liberação do ACTH pela hipófise, para que o ACTH possa atuar nas zonas fasciculada e reticulada da suprarrenal. A zona fasciculada é responsável pela produção e secreção de glicocorticoides: cortisona, cortisol e corticosterona. A zona reticulada é responsável pela produção e secreção dos hormônios sexuais (andrógenos e estrógenos). Mas existem divergências na literatura a respeito de tal produção, alguns autores considerem que ambas as zonas produzem glicocorticoides e hormônios sexuais. Já a medula é responsável pela produção e secreção de catecolaminas: adrenalina e noradrenalina. A aldosterona, secretada pela glândula suprarrenal, atua nos túbulos contorcidos distais e estimula a absorção de sódio e, consequentemente, de água, por isso a aldosterona é um dos principais reguladores do volume do organismo. Como o sódio é uma carga positiva, ao ser absorvido é preciso que outras cargas positivas sejam expulsas, sendo essas potássio e hidrogênio. A angiotensina II é responsável pela secreção de aldosterona. Quando a perfusão renal está diminuída, há liberação de renina, que estimula a conversão do angiotensinogênio em angiotensina I, que sofre atuação da ECA e é convertida em angiotensina II. A angiotensina II é um potente vasoconstritor e, além disso, atua no córtex da suprarrenal e estimula a liberação de aldosterona. Além do mais, o aumento da concentração de potássio no líquido

extracelular (hipercalemia) também estimula a liberação de aldosterona, pois assim a aldosterona aumenta a absorção de sódio e, consequentemente, a excreção de potássio. Então, os dois fatores que controlam a liberação de aldosterona são: angiotensina II e concentração de potássio – não sofre interferência do ACTH. A cortisona não é um corticoide ativo, para que possa atuar no nosso organismo deve ser transformada em cortisol. A prednisona também não é um corticoide ativo e deve ser transformada em prednisolona. Existe uma enzima responsável por tal transformação. Na pele existe pouca quantidade de tal enzima, por isso devem ser utilizadas pomadaa que já contenham as formas ativas. Os corticoides são capazes de estimular a maturação pulmonar, por isso podem ser utilizados durante a gestação, principalmente quando há risco de nascimento prematuro. A placenta também não possui grande quantidade da enzima que é responsável pela conversão de corticoides inativos em corticoides ativos, por isso nesta fase devem ser utilizados corticoides ativos. Além do mais, o fígado do feto ainda é imaturo e também não é capaz de realizar tal conversão. Os corticoides podem ser administrados por várias vias, como a via tópica (forma ativa), via oral (geralmente inativos), via inalatória (forma ativa), intravenosa, subcutânea e intramuscular. A vantagem de administrar os corticoides por via inalatória, por exemplo, é que assim há redução do risco de ocorrência de efeitos colaterais (ação mais local). Quando administrados por via oral, há ação sistêmica. Qual é o problema de utilizar cortisol por via sistêmica (intravenosa, oral, subcutânea, intramuscular)? Não há atuação apenas no local em que o efeito é desejado e praticamente todas as células do organismo possuem receptores para cortisol, o que pode gerar uma série de efeitos colaterais. O que acontece com o uso crônico de cortisol/glicocorticoide exógeno, como, por exemplo, a prednisolona? Ocorre inibição do eixo citado anteriormente, o que causa diminuição da liberação de cortisol endógeno. Os glicocorticoides inibem tanto a adenohipófise quanto o hipotálamo e com isso há menor liberação de CRF (fator liberador de corticotrofina), menor liberação de ACTH e, obviamente, menor liberação de glicocorticoides mecanismo de alça longa (corticoide atuando na adenohipófise e no hipotálamo). O mecanismo de alça curta ocorre quando o ACTH inibe a liberação de CRF (o ACTH inibe a sua própria liberação). O cortisol endógeno é importante para o organismo quando há processos infecciosos ou agressão cirúrgica (resposta endócrino-metabólica ao trauma), por exemplo. Pacientes que fazem uso crônico de glicocorticoides, têm diminuição da liberação de cortisol endógeno e, consequentemente, há perda da capacidade de superar a agressão causada pelo trauma cirúrgico. Então, o que deve ser feito com esse paciente? Poderia suspender o uso de cortisol, mas essa alternativa não é muito viável, pois a inibição do eixo depende da dose utilizada pelo paciente. Por exemplo, o uso de corticoide por uma semana, pode causar inibição do eixo por 30 dias. Então, é mais interessante que seja oferecido ao paciente uma grande

dosagem de corticoide exógeno, já que o paciente possui perda da capacidade endógena de produzir cortisol. Os cortisóis são utilizados cronicamente por pacientes com doenças autoimunes (lúpus, artrite reumatoide, outras). Também podem ser utilizados em terapias de reposição, por exemplo, em pacientes que fizeram a retirada da hipófise por conta de um tumor e deixam de produzir ACTH. A liberação de ACTH varia ao longo do dia, não é constante, sendo que durante a manhã há maior pico liberação, assim como os glicocorticoides. Aumentam exatamente nesse período pois ajudam no despertar. Os glicocorticoides possuem ação importante no metabolismo de carboidratos: são hiperglicemiantes – mesmo durante o jejum tentam manter uma glicemia necessária para o cérebro, que utiliza essencialmente a glicose como substrato energético. OBS: o estresse crônico causa liberação crônica de cortisol e o cortisol diminui as defesas imunológicas do organismo, assim há maior propensão para o desenvolvimento de câncer e infecções, por exemplo.  Síntese de corticoides: Tudo começa com o colesterol que dá origem a outros hormônios. Inicialmente o colesterol é transformado em pregnenolona que pode seguir várias vias. Dependendo da via, há formação de aldosterona (mineralocorticoide). Pode haver também produção dos glicocorticoides, além de andrógenos e estrógenos, sendo que a testosterona dá origem ao estradiol. Tudo isso depende da atuação de uma série de enzimas. As enzimas responsáveis pela produção de aldosterona estão presentes na zona glomerular da suprarrenal. As enzimas responsáveis pela produção de glicocorticoides e sexocorticoides estão presentes nas zonas fasciculada e reticulada.

Alguns medicamentos podem ser usados para inibir tal processo no tratamento de doenças que possuem excesso de produção desses hormônios, como na síndrome de Cushing. O Cetoconazol é um antifúngico, mas também pode ser utilizado para reduzir a produção de testosterona e, consequentemente, para a redução de espinhas, por exemplo. Quando usado em doses elevadas, o Cetoconazol pode inibir também a produção dos mineralocorticoides e dos glicocorticoides.

Os inibidores da síntese dos hormônios suprarrenais são utilizados quando o paciente possui excesso de mineralocorticoides e glicocorticoides. A cortisona não é um corticoide ativo (pró-droga), precisa ser convertida em cortisol pela enzima 11β-hidroxiesteroide desidrogenase (11β-HDSI), que possui duas isoformas (tipo I e tipo II). No fígado está presente a isoforma do tipo I, capaz de converter cortisona em cortisol e também de converter prednisona em prednisolona. Habitualmente, no nosso organismo, o cortisol endógeno não possui ação mineralocorticoide significativa, pois no rim está presente a isoforma do tipo II, que converte cortisol em cortisona (forma de proteção renal à ação do cortisol). A cortisona é inativa nos receptores de mineralocorticoides e o cortisol é agonista dos receptores de mineralocorticoides. O principal mineralocorticoide no nosso organismo é a aldosterona. Porém, quando usado em excesso, não há 11β-HDSI do tipo II suficiente, assim o cortisol começa a ter uma ação mineralocorticoide – aumento da PA do paciente (efeito colateral). Por isso devese utilizar a menor dose possível de corticoides, para evitar os efeitos colaterais. OBS: como dito anteriormente, a pele tem pouca concentração de 11β-HDSI que converte cortisona em cortisol.  Vias dos corticoides: Os glicocorticoides não são armazenados na suprarrenal e sim são sintetizados à medida que precisamos deles. Os glicocorticoides são secretados de uma forma pulsátil de acordo com a presença do ACTH, que depende do CRH para ser liberado. Nos processos inflamatórios, o cortisol diminui a liberação dos mediadores da inflamação (fator ativador de plaquetas, bradicinina, eucosanoides/prostaglandinas, citocinas). Além do mais, o cortisol é capaz de reduzir a febre.  Ações dos corticoides: Os corticoides são essenciais para a nossa sobrevivência e possui ações cardiovasculares, metabólicas, imunológicas e homeostáticas. O cortisol é o glicocorticoide humano mais importante. Os receptores de glicocorticoides são encontrados nas células de quase todos os tecidos dos vertebrados. No pâncreas os corticoides aumentam a resistência periférica à insulina – a insulina é um hormônio hipoglicemiante, então, ao aumentar a resistência periférica, há um efeito hiperglicemiante (pacientes diabéticos podem ter descompensação diabética com o uso de

corticoides). No fígado os corticoides reduzem a captação de glicose e estimulam a gliconeogênese (conversão de aminoácidos em glicose). No tecido adiposo causam lipólise (quebra de gordura em ácidos graxos, utilizados como fonte energética). Nos músculos diminuem a captação de aminoácidos e aumento da proteólise (quebra de proteínas em aminoácidos) – podem causar fraqueza muscular e a cicatrização começa a ficar mais fraca (diminuição da síntese de proteínas e colágeno). Nos ossos reduzam a formação de ossos – os corticoides são osteoclásticos e podem causar osteoporose (desmineralização óssea). Além do mais, os corticoides inibem o sistema imune. Observação: dar uma olhada no esquema abaixo

Termos importantes:  Doença de Addison: diminuição total ou parcial da função do córtex da glândula suprarrenal – perda de glicocorticoides e mineralocorticoides – paciente afetado precisa repor tais hormônios a vida toda;  Supressão adrenal: perda da capacidade da glândula suprarrenal de produzir corticoides, o que ocorre, por exemplo, quando há uso de corticoide exógeno por um bom período de tempo;  Síndrome de Cushing: é o contrário da doença de Addison – excesso da produção e liberação de glicocorticoides;  Glicorticoides: substâncias que atuam em receptores de glicocorticoides (ex.: cortisol);  Mineralocorticoides: substâncias que atuam em receptores de mineralocorticoides (ex.: aldosterona).

 Anti-inflamatórios esteroides (AIEs): Os corticoides, também conhecidos como anti-inflamatórios esteroidais, como a cortisona ou cortisol, são hormônios produzidos pelas glândulas suprarrenais que possuem forte ação antiinflamatória, sendo, por isso, muito utilizados no tratamento de problemas crônicos como asma, alergias, artrite reumatoide, lúpus e rejeição de órgãos pós transplante. São utilizados também na reposição nos casos de insuficiência da suprarrenal. Não é interessante que um corticoide utilizado para o controle de processos inflamatórios tenha muita ação mineralocorticoide, pois aumenta a retenção líquida e causa aumento da pressão arterial (distúrbio hidroeletrolítico). Então, a escolha do corticoide vai depender se é preciso ou não uma atividade mineralocorticoide (na maioria das vezes não é preciso), vai depender também do tempo de meia-vida do corticoide e da sua ação anti-inflamatória. O objetivo é usar menores doses e com ações no órgão alvo (pulmão, pele, articulação etc.).  Mecanismo de ação: O corticoide é transportado no sangue por uma proteína ligadora de corticoesteroide (CBG). Ao ser liberado, o corticoide (esteroide, constituição lipídica) é capaz de atravessar a membrana plasmática, que é essencialmente lipossolúvel. Assim que entra no citoplasma da célula, o corticoide liga-se a um receptor inativo (bloqueado por um série de enzimas), presente no citosol, deixando-o livre. Então, o receptor sofre um processo de dimerização (duplicação) e o complexo receptor-corticoide entra no núcleo celular e estimula a transcrição do RNAm para a síntese de determinadas proteínas que causarão uma resposta. A ação dos corticoides depende da síntese de proteínas e por isso seu efeito não é imediato – mecanismo de ação que altera a transcrição genética. Algumas respostas de corticoides, que não são as mais importantes, podem estar relacionadas a receptores presentes na membrana – resposta não genômica (não envolve a transcrição e a síntese de proteínas). No mecanismo de ação em que ocorre transcrição e síntese de proteínas, há produção de anexina-A1 – principal proteína produzida pelos corticoides de ação intracelular. A anexina-A1 inibe a produção de COX-2 e fosfolipase A2 (PLA2 – enzima responsável pela conversão de ácidos graxos em ácido araquidônico), assim há diminuição da produção de prostaglandinas e leucotrienos ação anti-inflamatória, antipirética e analgésica. Os corticoides também causam a infra-regulação gênica de vários mediadores inflamatórios:     

Citocinas (IL-1, IL-6, TNF-α etc.); Eicosanoides (PGI2, PGE2, TX2); Produção reduzida de IgG; Redução dos componentes do complemento no sangue; Aumento de fatores anti-inflamatórios (IL-10, IL-1r a e anexina-A1).

Os corticoides reduzem tanto a resposta imunológica inata quanto a adquirida, mas também interferem na cicatrização (diminuem a cicatrização). Pessoas que tomam cortisol cronicamente têm maior chance de terem pior cicatrização (risco de deiscência de sutura, por exemplo).

Cada substituição feita na molécula do cortisol dá origem a um cortisol que pode ter maior ou menor meia-vida, maior ou menor ação nos mineralocorticoides, ou seja, mudanças sintéticas no arcabouço do cortisol podem fazer com que o fármaco seja mais anti-inflamatório e mais mineralocorticoide, por exemplo. Mas, há interesse em produzir um corticoide que seja mais mineralocorticoide? Sim, se a doença do paciente for principalmente relacionada à deficiência de aldosterona. A aldosterona não é administrada, pois sofre grande metabolismo hepático, tanto por via oral quanto por via intravenosa. Relembrando: a cortisona e a prednisona são corticoides inativos e precisam ser transformados em ativos. O cortisol, a prednisolona, a metilprednisolona, a dexametasona e a fludrocortisona são corticoides ativos. Para a transformação de corticoides inativos em ativos é preciso a atuação de uma enzima. OBS: hidrocortisona é a mesma coisa que cortisol, são sinônimos.  Seleção dos corticoides: O efeito anti-inflamatório é glicocorticoide e o efeito retentor de sal é mineralocorticoide. Por que a hidrocortisona, in vivo, não tem uma ação mineralocorticoide? Pois nos rins o cortisol é metabolizado em cortisona, assim não há cortisol para atuar nos receptores mineralocorticoides. A cortisona é menos potente que a hidrocortisona, mas tem a mesma proporção de atividade antiinflamatória e mineralocorticoide. A hidrocortisona e a cortisona possuem ação curta, com um tempo de meia-vida variando de 1 a 12 horas. Já a prednisona, a prednisolona, a metilprednisolona e a triancinolona possuem maior atividade anti-inflamatória, sendo que a última não tem atividade mineralocorticoide. Além do mais, duram mais tempo, em torno de 12 a 36 horas. Os corticoides de ação longa, betametasona e dexametasona, não tem ação mineralocorticoide, basicamente possuem maior ação glicocorticoide. Possuem tempo de meia-vida que varia de 36 a 55 horas. A fludocortisona é utilizada quando o objetivo é ter uma ação mineralocorticoide (não administrase a aldosterona), embora tenha ainda uma ação anti-inflamatória importante. A desoxicorticosterona também possui ação mineralocorticoide, porém não possui ação antiinflamatória.

 Principais fármacos: Não há sentido em fazer uso crônico de cortisol e cortisona, pois possuem pequena ação antiinflamatória, assim como a ação mineralocorticoide, além de baixa meia-vida (devem ser tomados mais de uma vez por dia). Por isso, o cortisol e a cortisona são usados apenas quando é preciso ser feito uma reposição terapêutica. A dexametosona e a betametasona podem ser usadas em pacientes com edema cerebral, para causar a sua diminuição (agem rapidamente e possuem uma potente ação anti-inflamatória), ou seja, são usadas como anti-inflamatórios para respostas agudas máximas (choque séptico e edema cerebral). Possuem meia-vida plasmática longa e baixa atividade mineralocorticoide. Possuem também atividade supressora do crescimento e da cicatrização. A prednisona e a prednisolona são a primeira escolha para o tratamento anti-inflamatório de longo prazo. Possuem meia-vida plasmática intermediária e baixa atividade mineralocorticoide.  Farmacocinética: Os corticoides podem ser administrados por qualquer via, porém se forem inativos não podem ser administrados por via tópica ou inalatória. A absorção é rápida e fácil pelo TGI e lenta pela pele. Os corticoides são transportados no sangue pela globulina de ligação dos corticoesteroides ou transcortina e são metabolizados pelo fígado e depois conjugados. São eliminados pelos rins. Exemplos de glicocorticoides inalados: triancinolona, proprionato de fluticasona, flunisolida, budesonida e diproplonato de beclometasona. São, em sua maioria, análogos halogenados do cortisol, que são agonistas glicocorticoides altamente potentes, com pouca atividade mineralocorticoide. Em virtude de sua alta potência, os glicocorticoides inalados, em baixas doses, inibem a resposta anti-inflamatória local, que constitui um componente crítico da fisiopatologia da asma. Tais compostos, quando administrados oralmente, sofrem metabolismo de primeira passagem e tornam-se inativados, o que impede a sua biodisponibilidade sistêmica. Quando inalados possuem pouca absorção sistêmica, assim há menor risco de supressão da suprarrenal.

 Efeitos colaterais: A terapia de reposição com glicocorticoides em doses baixas normalmente não traz problemas, mas em doses elevadas ou administrações prolongadas ocorrem efeitos adversos graves. O mais notável é a Síndrome de Cushing. Os corticoides causam diminuição da absorção de cálcio, levando ao hiperparatireoidismo secundário, com aumento da reabsorção óssea. Causam também diminuição da atividade dos osteoblastos e, consequentemente, diminuição do crescimento ósseo e osteoporose. Muitas vezes é difícil administrar os efeitos benéficos e os efeitos maléficos causados pelo uso de corticoides. Com o uso de corticoides tem-se como objetivo reduzir a inflamação das articulações, causar efeito antialérgico, reduzir a dor, o edema e a rigidez das articulações. Mas, por outro lado, o uso de corticoides aumenta o risco de complicações cardiovasculares, de infarto, catarata e glaucoma, hirsutismo, pele mais fina, ulceras gástricas, ganho de peso, retenção líquida, síndrome de Cushing, resistência à insulina, sintomas neuropsiquiátricos, osteoporose, miopatias e o risco de infecções.  Retirada de corticoides: O uso de corticoides, após tratamento prolongado, não pode ser retirado abruptamente, pois isso pode causar supressão da suprarrenal. Tais fármacos exógenos suprimem o eixo hipotálamohipófise-suprarrenal, o que causa supressão da capacidade do paciente de sintetizar

corticoesteroides. Devem-se seguir procedimentos cautelosos para a retirada em estágios. A recuperação da função total da suprarrenal demora aproximadamente 8 semanas, embora possa levar até 18 meses. Quanto maior o tempo de utilização e quanto maior a dose, maior será a necessidade de reposição exógena de corticoide no paciente, caso seja necessário realizar procedimentos cirúrgicos.