Aula 4 Diabetes Mellitus 2019 [Compatibility Mode]

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INSULINA x

DIABETE MELITO

PÂNCREAS ENDÓCRINO E DIABETES

1500a.c. (Egípcios)  Disfunção associada ao aumento da diurese 131 d.c.  Denominação “Diabete” Séc. III e IV  Urina doce 1674  1ª descrição clínica de Diabete, com glicosúria e diferenciação do D. Insípidus 1682 (Brunner)  Remoção do pâncreas  Poliúria e Polidipsia 1709  Diabetes melittus para diferenciar do Diabetes insipídus 1835  Hiperglicemia em pacientes diabéticos 1848 (Fehling)  Reagente para detectar glicose

Prof.a Dr.a Silvia C Crepaldi Alves [email protected] [email protected] ig: instaprofsilvia

Em 1921, o cirurgião Frederick BANTING e seu assistente Charles BEST injetaram extrato de pâncreas em um cão diabético e houve redução da hiperglicemia

1869 (Langerhans)  Identificou as células endócrinas (Von Mering)  Remoção do pâncreas promovendo diabetes mellitus

Diabetes Mellitus Síndrome de etiologia múltipla, decorrente da falta de insulina e/ou da incapacidade da insulina de exercer adequadamente seus efeitos metabólicos. 

1921, Collins injetou extrato de pâncreas em um menino diabético controlando sua glicemia

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Morfofisiologia do Pâncreas Endócrino Secreção de Insulina Ações da Insulina

PÂNCREAS

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ILHOTAS PANCREÁTICAS DE LANGERHANS Insulina: captação celular de glicose (efeito hipoglicemiante) Glucagon: liberação hepática de glicose (efeito hiperglicemiante) Somatostatina: inibição da secreção do GH, insulina, glucagon, gastrina, secretina, inibição da atividade geral do TGI Polipeptídeos pancreáticos: ações sobre o TGI (estimula a secreção do suco gástrico, potencia secreção pancreática induzida pela secretina,  motilidade intestinal e da vesícula biliar)

Ácinos: secretam sucos digestivos para o duodeno  Ilhotas pancreáticas de Langerhans: secretam hormônios para o sangue  Pâncreas humano: possui 1 a 2 milhões de ilhotas de 0,3 mm de ; muito capilarizadas.  Tipos celulares (com importantes efeitos parácrinos): Alfa (): 25%: glucagon Beta (): 60%: insulina e amilina Delta (): 10%: somatostatina PP ou F: 5%: polipeptídeos pancreáticos 

Insulina: isolada em 1922, mudou drasticamente o prognóstico do paciente diabético.  Exerce efeitos sobre o metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas.  Função geral: armazenamento do excesso de substâncias energéticas: glicose  captação celular e conversão em glicogênio hepático e muscular gorduras  depósito nos adipócitos aas  captação celular e conversão em proteínas 

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Estrutura química da Insulina:  Proteína pequena; PM 5.808  2 cadeias de aas., ligadas por 2 pontes dissulfeto  Síntese: - tradução do RNAm pelos ribossomas: 

- forma-se um pré-pró-hormônio (PM  11.500): - clivado no R.E.: forma pró-insulina (PM = 9.000): - no c. de Golgi forma-se insulina que é vesiculada (1/6 pró-insulina e 5/6 insulina). 

Peptídeo de conexão

CADEIA A

Pró-hormônio = insulina + peptídeo de conexão (peptídeo C) CADEIA B

INSULINA - Circula no plasma na forma livre.  - Tem ½ vida plasmática média de  6 min.  - A insulina que não se liga a receptores nas células alvo, é depurada em 10 a 15 min.  - Insulinase: hepática, renal e muscular. 

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______

+

-

Regulação da Secreção de INSULINA

Hormônios do TGI

Vago (Ach)

Mecanismo de Secreção de Insulina Estímulos:  Glicose e aa plasmáticos SN Parassimpático Hormônios do TGI

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Secreção de Insulina pela Glicose GLUT 2

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Glicose



Glicose-6-fosfato ATP

ADP

K+ (Despolarização) Ca++

   

Exocitose



Controle da secreção de insulina: GLICOSE: glicemia de jejum  80 a 90 mg/dl : secreção de insulina basal 25 ng/min/kg de peso corporal  [glicose] acima de 100 mg/dl:  proporcionalmente a secreção de insulina em 10 a 25x A secreção apresenta resposta bifásica.  glicemia  rapidamente secreção de insulina. AMINOÁCIDOS: potencializam o estímulo da G (Arg, Lis, Leu, Ala)

Célula 





   

HORMÔNIOS GASTRINTESTINAIS: gastrina, secretina, colecistocinina, peptídeo inibidor gástrico: estimulam a secreção (a ingestão oral de glicose é mais potente que a endovenosa) GLUCAGON, GH, CORTISOL, ADRENALINA: hormônios antagônicos, à longo prazo podem causar hiperplasia das células B e  cronicamente a secreção de insulina ESTIMULAÇÃO AUTONÔMICA: Parassimpático (vago): receptores colinérgicos muscarínicos: fase cefálica da secreção Simpático: receptores alfa-2-adrenérgicos: efeito inibitório Vasos pancreáticos: drenam no sistema porta: fígado é o primeiro alvo

GLICEMIA (70 A 99 mg/dL)

 Glicemia

Glucagon

Período Pós-Prandial

 Insulina

Hipoglicemiante  Glicemia

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GLICEMIA (70 A 99 mg/dL)

 

 Glicemia

Insulina

Jejum

 Glucagon (60g/dL)

Hiperglicemiante

 





Fígado: sistema-tampão glicêmico



Hormônios: sistemas de feed-back: hiperglicemiantes: glucagon, adrenalina, GH, cortisol hipoglicemiante: insulina



EFEITOS DA INSULINA: Metabolismo de Carboidratos: ↑Glicemia ↑Insulinemia A insulina estimula a captação, armazenamento e utilização da G pelos tecidos. - especialmente muscular, adiposo e hepático - exceção: cérebro, independe da insulina p/ captar G que é seu substrato energético

 Glicemia

 

EFEITOS DA INSULINA

REGULAÇÃO DA GLICEMIA O controle fisiológico da glicemia garante sua oscilação entre 80-90 (jejum matinal) e 120-140 mg/dl de sg (1 h após uma refeição). Importância da regulação: A glicose é o único nutriente utilizado pelo cérebro, retina e epitélio germinativo das gônadas, em quantidades suficientes p/ seu suprimento energético adequado. No jejum, a insulina deve  p/ que a glicose produzida pela gliconeogênese supra o cérebro e não seja desviada p/ os músculos.





Insulina  fusão de proteínas transportadoras de G (GLUT4) com a mbr. das células.

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Tecidos

TRANSPORTADOR GLUT 1

GLUT 2

Todos os tecidos inclusive cérebro e eritrócitos

Células B do pâncreas (sensor de glicose para liberar insulina), fígado Rim, intestino (remoção da G na MBL) Cérebro, rim, placenta, outros

Efeitos musculares: Condições em que o músculo utiliza > quantidade de G: Exercício físico: GLUT4 ativo, independente da insulina Fase pós-prandial:  insulina  captação G em até 15x

GLUT 3

GLUT 4

Músculo, tecido adiposo, outros tecidos (INSULINO-DEPENDENTE)

Glicose captada: é usada p/ fornecer energia ou armazenada como glicogênio muscular.

Jejuno

GLUT 5

Efeitos hepáticos Captação de G e armazenamento como glicogênio hepático (60% da G). Mecanismos: Inativação da fosforilase hepática

(que quebra glicogênio em G)

 captação de G e  atividade da glicoquinase que fosforila a G (G fosforilada não se difunde através da mbr) 

atividade das enzimas p/ síntese de glicogênio,

(ex.: glicogênio sintetase).

Efeitos hepáticos O excesso de G, no hepatócito, é convertido em ácidos graxos; embalados como TGL, nas lipoproteínas de densidade muito baixa e via sangue armazenados nos adipócitos. Insulina também inibe a gliconeogênese: porque inibe enzimas necessárias ao processo e  a disponibilidade de aminoácidos. No jejum: G insulina glucagon: ativação de outras enzimas glicogênio fosforilase  glicose-fosfato  glicose fosfatase  G

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Metabolismo de Gorduras Insulina promove o armazenamento no tecido adiposo. Por  o uso de glicose:  o uso de gordura Síntese de AG no fígado que são transportados aos adipócitos pelas lipoproteínas sanguíneas. Glicose em excesso: parte é convertida em glicogênio; parte em ácidos graxos Glicose: via glicolítica: piruvato: Acetil-CoA: substrato p/ síntese de ácidos graxos

Insulina: ativa lipoproteína lipase nas paredes dos capilares do tecido adiposo p/ quebra dos triglicerídeos em ácidos graxos que são absorvidos e reconvertidos em triglicerídeos.

Efeitos da insulina no adipócito: inibe lipase hormônio-sensível, inibindo hidrólise e liberação de ácidos graxos. promove o transporte de glicose, usada p síntese de ácidos graxos e formação de -glicerofosfato, que fornece o glicerol (3 AGL + 1 glicerol = TGL)

Efeitos da Insulina no Metabolismo Protéico:  síntese e armazenamento de proteínas e  degradação, porque:  transporte ativo de aminoácidos (semelhante ao GH, aas ) p/ as células.  transcrição gênica e  tradução do RNAm síntese protéica (enzimas)  catabolismo protéico principalmente muscular inibe enzimas da gliconeogênese (aas  glicose)

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Efeitos da falta de insulina no metabolismo de gordura:  quebra e uso da gordura (fisiológico jejum e intenso no diabetes).  ativação da lipase hormônio-sensível  lipólise  liberação de AGL e glicerol  Os AGL são usados como substratos energéticos.  O excesso de AGL é convertido no fígado em fosfolipídeos, colesterol e triglicerídeos e lançado na circulação sg. como lipoproteínas   Efeito à longo prazo: aterosclerose podendo causar AVC e ataques cardíacos  Na ausência de insulina, o excesso de ácidos graxos nos hepatócitos pode gerar corpos cetônicos, cetose e acidose grave dos líquidos corporais (acúmulo de ácido acetoacético e depressão de sua utilização periférica, conversão em ácido hidroxibutírico e acetona).

Efeitos da falta de insulina no metabolismo protéico:   catabolismo protéico  síntese protéica: acúmulo de aminoácidos no plasma  Os aminoácidos são usados como substratos energéticos ou p/ gliconeogênese.   excreção urinária de uréia  (Diabetes grave: depleção protéica, fraqueza, comprometimento de inúmeras funções)  Insulina e GH exercem função sinérgica sobre o crescimento.

DIABETES

DIABETES MELLITUS



É uma doença caracterizada pela excreção excessiva de urina.



Diabetes insipidus: resulta de deficiência no ADH



Diabetes mellitus: forma mais comum de diabetes. É uma doença metabólica na qual há incapacidade em oxidar carboidratos, devido a um distúrbio na função da insulina.

https://www.diabetes.org.br/profissionais/images/2017/diretrizes/diretrizes-sbd-2017-2018.pdf

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Classificação etiológica do DM DM tipo 1: (Fonte: Diretrizes SBD 2017-2018) 1A: deficiência de insulina por destruição autoimune das células β comprovada por exames laboratoriais; 1B: deficiência de insulina de natureza idiopática. DM tipo 2: perda progressiva de secreção insulínica combinada com resistência a insulina DM gestacional: hiperglicemia de graus variados diagnosticada durante a gestação, na ausência de critérios de DM prévio Outros tipos de DM: Monogênicos (MODY); Diabetes neonatal; Secundário a endocrinopatias; Secundário a doenças do pâncreas exócrino; Secundário a infecções; Secundário a medicamentos. (DM: diabetes mellitus; MODY: Maturity-Onset Diabetes of the Young / https://www.spd.pt/index.php/o-que--adiabetes-tipo-mody-mainmenu-164.

DIABETES MELLITUS TIPO 1 (DM1) - Autoimune - Poligênica - Destruição das células B-pancreáticas - Deficiência insulínica total - 5 a 10% dos casos - Acomete crianças, adolescentes e jovens - Subdivide-se em: DM1A - presença laboratorial de autoanticorpos circulantes DM1B - ausência de autoanticorpos circulantes 

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Diabetes Mellitus tipo 1A - DM1A - Tipo mais frequente de DM1 - Associa-se a Antígeno Leucocitário Humano (HLA DR3 e HLA DR4) - Predisposição genética - Fatores ambientais (infecções virais, componentes dietéticos e microbiota intestinal)

Diabetes Mellitus tipo 1A - DM1A Auto-anticorpos envolvidos: ICA = Anticorpo anti-ilhota IAA = Anticorpo anti-insulina Anti-GAD65 = Anticorpo antidescarboxilase do ácido glutâmico IA-2 e IA-2B = Anticorpo antitirosina-fosfatase Znt8 = Anticorpo antitransportador de zinco

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2886800/pdf/nihms205011.pdf https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4302256/pdf/dc140850.pdf

O estágio pré-diabético, com presença dos ACs pode durar meses a anos. DM1A surge abruptamente.

Diabetes Mellitus tipo 1B - DM1B

Diabetes tipo 1 Se não tratado, evolui para cetoacidose diabética, coma diabético e morte.  Dependente de tratamento com insulina.  É mais frequente em crianças e jovens, mas pode ocorrer em adultos, de forma lenta e progressiva 

-

-

Idiopático Não há detecção de Ac no sangue Segue as mesmas recomendações terapêuticas do DM1A; Apresenta os mesmos riscos e complicações crônicas.

(LADA = Diabetes autoimune latente em adultos) 

A retinopatia e a nefropatia são as complicações mais frequentes.

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Diabetes Mellitus tipo 2 – DM2

Diabetes Mellitus tipo 2 – DM2 Graus variáveis de resistência à insulina e deficiência relativa de secreção de insulina.  90-95% de todos os casos de DM.  Componentes genético e ambiental (hábitos dietéticos, inatividade física, obesidade).  80-90% dos pacientes tem excesso de peso.  Pode ser assintomático ou oligossintomático no início 

Fatores de risco: obesidade, histórico familiar, sedentarismo, componentes da SM, DMGest.  Estado paradoxal de hiperinsulinemia e hiperglicemia (resistência insulínica).  < n de receptores de insulina.  Com a evolução da DM2, a secreção da célula beta diminui, podendo haver hipoinsulinemia relativa ou absoluta, e os pacientes podem necessitar de tratamento insulínico.  Diagnóstico: glicemia de jejum, TOTG, HbA1c. 

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Sintomas clássicos de Hiperglicemia – DM2

Diabetes Mellitus (DM) – quadro clínico Alterações Metabólicas: hiperglicemia crônica com distúrbios do metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas. Alterações vasculares: macroangiopatia inespecífica (aterosclerose*) microangiopatia diabética (retina e rim). * http://files.bvs.br/upload/S/1679-1010/2010/v8n6/a1603.pdf

POLIÚRIA

POLIDPISIA

HIPERFAGIA

EMAGRECIMENTO INEXPLICADO

Alterações neurológicas: neuropatia periférica (hiper → hipossensibilidade) neuropatia autonômica.

Diabetes Mellitus -

Morbidade e mortalidade são conseqüências da macroangiopatia (doenças vascular aterosclerótica) e suas diferentes manifestações: doenças coronariana, acidente vascular cerebral e insuficiência vascular periférica. - Coma hiperosmolar é uma complicação aguda, da doença crônica não tratada; com desidratação grave, sinais e sintomas neurológicos e alto índice de mortalidade.

FISIOPATOLOGIA do DM . Hiperglicemia pode chegar até 1.200 mg/dl (porque  utilização de glicose)   na mobilização de gorduras; deposição de colesterol nas paredes arteriais (aterosclerose)  Depleção de proteína nos tecidos.  Glicosúria à partir de 180 mg/dl glicemia (acima de 300 mg/dl a perda urinária de glicose pode chegar a 100 g/dia).  A hiperglicemia  a pressão osmótica no LEC, desidratando as células.  A glicosúria leva à diurese osmótica (poliúria)  a desidratação.  Polidípsia (ingestão excessiva de água)  Polifagia (ingestão excessiva de comida) 

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Diabetes Mellitus (DM) – quadro clínico

FISIOPATOLOGIA Perda de peso e astenia (falta de energia, devido depleção protéica e  no uso de glicose)  O  no metabolismo de gorduras causa acidose (acumula cetoácidos: acetoacético, -hidroxibutírico).  A eliminação renal de ácidos se faz combinada à de sódio:  Na no LEC,  H+,  acidose.  Arteriosclerose: endurecimento das artérias.  Aterosclerose: lesões gordurosas na superfície interna das artérias de calibre grande e intermediário, proliferação de mm. liso e tecido fibroso e obstrução do vaso.  Doença cardíaca coronária grave; lesões microcirculatórias graves.   nos lipídeos sangüíneos: retinopatia diabética, doença renal crônica, > suscetibilidade às infecções. 

Diabetes Mellitus (DM) – quadro clínico COMA HIPEROSMOLAR  Complicação grave do diabetes tipo II  Acomete pacientes não diagnosticados ou tratados inadequadamente.  Caracteriza-se bioquimicamente por hiperglicemia extrema, desidratação, hiperosmolaridade, hiperazotemia pré-renal (excesso de azoto/ compostos nitrogenados no plasma; perfusão renal deficiente) 

A glicemia pode atingir 1.000 mg/dl e a osmolaridade 384mOsm/l (normal 290).





Hiperglicemia - poliúria, polidpsia, polifagia, desidratação, alteração do nível de consciência, coma. Cetose - hiperventilação, hálito cetônico, vômitos, dor abdominal, desidratação, alteração do nível de consciência, coma.

Coma Cetoacidótico Ocorre devido acúmulo de acetoacetil- coenzima A, acetoacetato, beta-hidroxibutirato e acetona (corpos cetônicos) A excreção renal desses ácidos e de G, ↑ excreção de água, causando desidratação e perda de eletrólitos. (hálito cetônico: ácido acetoacético é convertido em acetona, volátil e expirada)

O diabetes é o principal responsável por amputações de membros inferiores de origem não traumática. O risco de cegueira por retinopatia e catarata, é 29 x maior, que em não diabéticos. A nefropatia diabética é a principal causa de insuficiência renal terminal. Diabéticos em hemodiálise têm 50% maior risco de morte.

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Tratamento do diabetes mellitus: Medidas de estilo de vida Orientação nutricional Gerenciamento da perda de peso (DM1 e DM2) Atividade física Suspensão do tabagismo: protocolos com eficácia comprovada Indicação de vacinas para pacientes diabéticos Educação em diabetes mellitus

TRATAMENTO DM1:  Terapia Insulínica: tratamento individualizado. Recomendações sobre o tratamento injetável do diabetes: insulinas e incretinas www.diabetes.org.br/profissionais/images/2017/posicionamento-oficial-sbd-012017.pdf CONITEC – Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Diabetes Mellitus Tipo 1 – 2018 http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2018/Relatorio_PCDT_DM_2018.pdf Insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo I http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2018/Relatorio_InsulinasAnalo gas_AcaoProlongada_DM1_CP81_2018.pdf

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DM2     

Medicamentos no tratamento do DM2: como selecioná-los de acordo com as características clínicas dos pacientes Insulinoterapia no tratamento do DM2 Tratamento combinado: drogas orais e insulina no DM2 Tratamento fitoterápico: existe comprovação científica? NÃO Uso de suplementos alimentares em pacientes com diabetes mellitus

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INCRETINAS – GLP1 e GIP

Tratamento do Diabetes DM2     

Dieta. Exercício físico. Medicamentos. Educação (prevenção do pé-diabético). Tratamento concomitante de outros fatores de risco cardiovascular.

Hormônios intestinalis GLP1: Potencializa a secreção de insulina, suprime a liberação de glucagon, desacelera o esvaziamento gástrico, melhora a sensibilidade à insulina e reduz o consumo de alimentos. Análogo: Liraglutida - Victoza®

CONDUTA TERAPÊUTICA NO DIABETES TIPO 2: ALGORITMO SBD 2018 https://www.diabetes.org.br/publico/images/2018/posicionamento-oficial-sbd-tratamentodo-dm2-versao-final-e-definitiva-10-mai-2018.pdf

http://www.biologia.bio.br/curso/1%C2%BA%20per%C3%ADodo%20Faciplac/Artigo%2 0Efeito%20fisiol%C3%B3gico%20das%20incretinas.pdf https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/html/10.1055/s-0038-1674401

Terapia Nutricional para Diabéticos  Objetivos - ofertar nutrientes e favorecer ingestão calórica adequada - evitar hipo ou hiperglicemia - reduzir fatores de risco cardiovascular - normalizar o perfil lipídico - manter o peso corporal adequado - prevenir as complicações tardias da doença.

Terapia Nutricional para Diabéticos  Deve considerar que ocorrem alterações gastrintestinais em 30 a 75% dos casos, tais como gastroparesia (devido degeneração do plexo mioentérico), diarréia e obstipação intestinal. 

Esses sintomas variam de intensidade.

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Muitos pacientes têm sinais de desnutrição protéico-calórica.

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GlicOnLine 

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Vinte pacientes do HC da Faculdade de Medicina da USP estão utilizando um sistema inédito, em escala mundial, para tratamento da diabetes. Trata-se do GlicOnLine, que pode ser acessado pelo celular do usuário. O GlicOnLine indica ao paciente o quanto de insulina ele deve aplicar antes de uma refeição. A quantidade é determinada após o usuário informar ao sistema seu nível de glicemia atual – aferido por medidores eletrônicos – e como será sua alimentação. Com base nesses dados, o sistema indica o valor adequado de insulina que o corpo do paciente deve receber, e a informação fica registrada para consultas futuras. Esse tipo de controle é feito habitualmente por meio de tabelas, que demandam que seu usuário disponha de uma calculadora para contabilizar os carboidratos ingeridos. As tabelas, geralmente, são criadas tendo como referência os valores dos alimentos medidos em gramas. Todo esse procedimento, segundo a médica Karla Mello, endocrinologista do HC e uma das idealizadoras do GlicOnLine, diminui a adesão dos pacientes ao tratamento. “Para se integrar a esse tratamento, o paciente precisa estar sempre com sua tabela e uma calculadora em mãos. É difícil a adesão a esse procedimento”, explica a endocrinologista. A facilidade de obter os dados necessários para o tratamento – e também seu envio online para o médico responsável - por meio de um software disponível no celular é algo celebrado inclusive por pais de jovens com diabete. “Muitos pais de adolescentes com diabete têm receio de, por exemplo, permitirem que o filho faça uma viagem com amigos, por temer que o jovem não controle sua alimentação. Com o acesso a esse controle via celular, a tarefa fica muito mais fácil. Até porque o uso do celular é algo muito associado com a rotina dos jovens”, diz a médica. Outra comodidade está na maneira de repassar ao sistema os dados da refeição. As tabelas usualmente empregadas têm como valor de referência os alimentos em gramas – o que é preciso, mas de difícil acesso para quem, por exemplo, almoça na casa de amigos ou em um restaurante da empresa. No GlicOnLine, o paciente informa ao sistema como será sua refeição indicando medidas caseiras; por exemplo, duas colheres de arroz ou uma de feijão.

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