Cursos Crash Lo Esencial en Farmacologia 3a Edicion_booksmedicos.org

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CURSOS CRASH

Tercera edición

Lo esencial en Farmacología

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Autores de las ediciones primera y segunda: Magali N. F. Taylor Peter J. W. Reide James S. Dawson

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CURSOS CRASH

Tercera edición

Lo esencial en Farmacología

Editor de la colección Daniel Horton-Szar BSc (Hons), MBBS (Hons), MRCGP

Northgate Medical Practice Canterbury Asesor académico Clive Page BSc, PhD

Sackler Institute of Pulmonary Pharmacology King’s College London, UK

Gada Yassin BSc (Hons) Fourth Year Medical Student, Guy’s, King’s and St Thomas’, King’s College London, London, UK

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Edición en español de la tercera edición de la obra original en inglés Pharmacology Copyright © MMVII, Elsevier Limited. All rights reserved. Revisión científica: Dr. Antonio Aguilar Ros Director Sección Farmacología Clínica y Farmacia Hospitalaria Facultad de Farmacia. Universidad CEU San Pablo © 2011 Elsevier España, S.L. Travessera de Gràcia, 17-21 – 08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito. (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores…). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información. ISBN edición original: 978-0-7234-3416-0 ISBN edición española: 978-84-8086-732-0 Traducción y producción editorial: Diorki Servicios Integrales de Edición

Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar la dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor

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Prefacio

El objetivo de este libro es explicar la farmacología a los estudiantes de medicina de un modo que integre la teoría con la aplicación clínica práctica. Sin embargo, también será de utilidad para otros profesionales sanitarios, científicos biomédicos y estudiantes interesados en la farmacología. En el primer capítulo, que es una introducción fácil de comprender y exhaustiva, se explican los conceptos básicos de la farmacología, que después se describen y se detallan más en los capítulos posteriores. Esta nueva edición está repleta de casos clínicos, diseñados para complementar el texto y las ilustraciones con métodos docentes modernos. Se han añadido contenidos nuevos para incluir los avances farmacológicos recientes. La información se ha reorganizado para que sea aún más clara que antes y se ha incorporado el capítulo de «Dolor y anestesia». Las preguntas de elección múltiple actualizadas y las nuevas preguntas para relacionar pueden usarse para comprobar los conocimientos, como herramienta de aprendizaje o simplemente como práctica previa a los exámenes. Este libro es muy versátil y se puede usar por separado o como complemento de los apuntes de clase. Por último, quiero desearos todo lo mejor a la hora de aprender farmacología y en lo que debería ser un viaje de aprendizaje para comprender el cuerpo y los fármacos que actúan sobre él. Gada Yassin Este volumen de Cursos Crash: Lo esencial en Farmacología ha sido extensamente revisado respecto a las dos ediciones previas. Más que nunca proporciona un texto de farmacología completo y fácil de utilizar tanto por estudiantes de medicina como por otras personas interesadas en el estudio de esta asignatura. Al pertenecer a la serie de Cursos Crash, el formato utilizado desde el principio hasta el final pretende ser amigable para el lector; consiste en un texto esquemático acompañado por numerosas ilustraciones informativas. Su contenido supone una revisión general de la materia básica que es necesario conocer para superar la asignatura de farmacología de los estudios de pregrado de medicina. Al final del libro existe una sección de autoevaluación, compuesta por preguntas de elección múltiple, preguntas cortas y preguntas para relacionar, que ponen a prueba la comprensión del lector de la materia expuesta. Este curso de farmacología está en la línea del nuevo estilo de programas docentes recomendado por el General Medical Council, de tal modo que el contenido ha sido organizado de forma lógica por sistemas y aparatos y se subraya la relevancia clínica de cada fármaco a lo largo del texto. No tengo ninguna duda de que esta tercera edición va a ser muy utilizada y va a servir de gran ayuda a los estudiantes para estudiar y repasar. Le brinda al estudiante de medicina una forma refrescante de avanzar en su estudio de la farmacología. Mi enhorabuena a Gada Yassin por su profesionalidad a la hora de actualizar este volumen, aumentando de forma considerable su utilidad como herramienta de repaso para estudiantes. Clive Page Asesor universitario

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Prefacio

Ha pasado más de una década desde que empezamos a trabajar en las primeras ediciones de la serie Cursos Crash, y unos 4 años desde que se publicaron las segundas ediciones. La medicina nunca se detiene, y el trabajo de mantener esta serie, importante para los estudiantes de hoy en día, es un proceso constante. En estas terceras ediciones se aprovecha el éxito de los libros anteriores y se incorpora una gran cantidad de material nuevo y revisado, manteniendo la serie actualizada con las últimas investigaciones y tendencias médicas en farmacología y en la mejor práctica actual. Como es habitual, escuchamos las opiniones de los miles de estudiantes que utilizan los Cursos Crash y también hemos mejorado el diseño y la estructura de los libros. Al principio de cada capítulo se incluyen los objetivos de aprendizaje, y las secciones de autoevaluación se han mejorado y actualizado con los formatos modernos de los exámenes. También hemos trabajado para integrar puntos de importancia clínica en el material médico básico, que además de hacer más interesante el texto refuerzan los principios que se describen. Aunque hemos revisado completamente los libros, hemos mantenido la base sobre la que se desarrolló esta serie: los Cursos Crash siempre te aportarán toda la información que necesitas en unos volúmenes de tamaño reducido, manejables, que integran las ciencias médicas básicas y la práctica clínica. Los libros siguen manteniendo el equilibrio entre claridad y concisión, y proporcionan suficiente información para los que aspiran a la excelencia. Los autores son estudiantes de medicina y médicos noveles que han realizado hace poco los exámenes a los que tú te estás enfrentando ahora, y la exactitud del material ha sido comprobada por profesores titulares universitarios del Reino Unido. ¡Te deseo todo lo mejor en tu futura carrera profesional! Dr. Dan Horton-Szar Editor de la colección

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Agradecimientos

En primer lugar, quisiera dar las gracias al profesor Clive Page por sus valiosas sugerencias y ánimos durante toda la elaboración del libro. En segundo lugar, quiero agradecer a todo el personal de Elsevier implicado en lograr que este texto haya llegado a imprimirse, en especial a Lulu Stader, por su paciencia y comprensión. Deseo expresar un profundo agradecimiento a mis amigos y a mi familia, quienes me han mostrado toda su ayuda durante este período. En especial, gracias a mis amigos Asma Abdul Sattar, Tayyaba Akhtar, Karen Cheung-Hing, Kerwant Gill, Jaysal Patel y Zaid Shalchi, quienes dedicaron tiempo a leer varios casos clínicos y a comentarlos conmigo. También quiero agradecer a todas las personas de la Guy’s, King’s and St. Thomas’ Medical School por ayudarme en mi aprendizaje de medicina y farmacología. Por último, quiero expresar un agradecimiento muy especial a mi madre, padre y hermano… por todo. Créditos de las figuras Las figuras 1.3-1.5, 1.15, 2.1-2.4, 5.3, 5.5, 5.12, 5.21-5.23, 6.1-6.5, 6.7, 6.11, 6.18, 7.2, 7.4-7.6, 8.2, 10.8-10.10 y 10.13 están reproducidas con la autorización de Integrated Pharmacology, 2.ª ed., editada por el profesor C. Page, Dr. M. Curtis, profesor M. Sutter, profesor M. Walker y profesor B. Hoffman, Mosby, 2002. Clave de los iconos

agonista

canal iónico controlado por voltaje cerrado

antagonista

canal iónico controlado por voltaje abierto

receptor

estado activo de una bomba

estado activo de una enzima

molécula transportadora dependiente de energía

estado inactivo de una enzima

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Dedicatoria

Quiero dedicar este libro a mi querido hermano, Ali Yassin (que en paz descanse), quien falleció trágicamente de forma prematura a los 20 años de edad durante la preparación de este libro. Fue la inspiración, la luz y un héroe para mí y para muchas personas que tuvimos la suficiente fortuna de conocerle en vida. Gracias a sus ánimos y a su ayuda he sido capaz de conseguir mis logros más notables, incluida la elaboración de este libro. Tengo la seguridad de que él estaría orgulloso de ver este libro publicado para que sirva de ayuda a los estudiantes de todo el mundo.

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Índice de contenidos

Prefacio v Agradecimientos vii Dedicatoria viii Glosario xi

Parte I: Principios de farmacología . . . . . . . . . . . . . 1

Demencia .................................................... 86 Ansiedad y trastornos del sueño................... 86 Trastornos afectivos ..................................... 90 Trastornos psicóticos .................................... 95 Náuseas y vértigo ...................................... 100 Epilepsia..................................................... 100 Abuso de drogas ........................................ 106 El ojo ......................................................... 114

1. Introducción a la farmacología .................. 3 Fundamentos moleculares de la farmacología ......................................... 3 Interacciones fármaco-receptor ...................... 9 Farmacocinética ........................................... 11 Interacciones y efectos adversos de los fármacos ...................................................... 18 Historia farmacológica y desarrollo del fármaco.................................................. 21

Parte II: Farmacología clínica . . 23 2. Sistema cardiovascular............................. 25 El corazón .................................................... 25 La circulación ............................................... 37 Hemostasia y trombosis ............................... 48 Reposición de sangre y líquidos.................... 53

6. Sistema endocrino y aparato reproductor ............................................ 119 La glándula tiroides .................................... 119 Páncreas endocrino y diabetes mellitus ...... 123 Corticoides suprarrenales ........................... 128 Aparato reproductor .................................. 134 Huesos y calcio .......................................... 140

7. El riñón y el aparato urinario ................. 143 Conceptos básicos ..................................... 143 El riñón ...................................................... 143 Diuréticos .................................................. 146 Aparato urinario......................................... 149

8. Aparato digestivo .................................. 153 3. Aparato respiratorio ................................. 55 Conceptos básicos ....................................... 55 Enfermedades obstructivas de las vías respiratorias ..................................... 56 Estimulantes respiratorios y surfactantes pulmonares .................................................. 62 Antitusígenos y mucolíticos .......................... 62

4. Sistema nervioso periférico ...................... 65 Conducción nerviosa.................................... 65 Sistema nervioso somático ........................... 67 Sistema nervioso autónomo ......................... 71 Sistema nervioso nitrérgico .......................... 80

5. Sistema nervioso central .......................... 81 Conceptos básicos ....................................... 81 Enfermedad de Parkinson y parkinsonismo ........................................... 82

El estómago ............................................... 153 Náuseas y vómitos ..................................... 157 Intestino .................................................... 159 Páncreas y vesícula biliar ............................ 164

9. Dolor y anestesia ................................... 167 Conceptos básicos ..................................... 167 Fármacos analgésicos opiáceos .................. 170 Cefalea y dolor neurálgico ......................... 173 Anestesia local ........................................... 174 Anestesia general ....................................... 176

10. Inflamación, enfermedades alérgicas e inmunodepresión ................. 183 Inflamación ................................................ 183 Trastornos alérgicos y su tratamiento farmacológico ............................................ 194 Inmunodepresores ..................................... 197

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Índice de contenidos

11. Enfermedades infecciosas ...................... 201 Fármacos antibacterianos ........................... 201 Fármacos antivirales ................................... 211 Fármacos antifúngicos ............................... 217 Fármacos antiprotozoarios ......................... 220 Fármacos antihelmínticos ........................... 224

12. Cáncer ................................................... 227 Conceptos relacionados con la quimioterapia antineoplásica ...................... 227 Quimioterapia citotóxica ............................ 228 Tratamiento antineoplásico hormonal ........ 234

Inmunoterapia ........................................... 234 Perspectivas de futuro................................ 235

Parte III: Autoevaluación (disponible en www.studentconsult.es) Preguntas de elección múltiple (PEM) Preguntas cortas (PC) Preguntas para relacionar Índice alfabético ........................................... 237

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Glosario

ACh (acetilcolina) Neurotransmisor usado sobre todo en la neurotransmisión parasimpática. Agonista Ligando que se une a los receptores, lo que los activa y produce una respuesta.

funcionamiento intelectual debido a una lesión o enfermedad cerebral. Discinesia Alteración de la capacidad de controlar el movimiento con actividad muscular involuntaria.

Agonista parcial Ligando que puede activar a un receptor, pero no puede producir la máxima respuesta a pesar de ocupar todos los receptores.

Disnea Dificultad respiratoria.

Agranulocitosis Trastorno grave en el que los leucocitos disminuyen a un número peligrosamente bajo. Los fármacos que pueden causar esta situación son los anticomiciales, antitiroideos y algunos antipsicóticos (como la clozapina).

Endógeno Producido en el interior del cuerpo.

AINE (antiinflamatorio no esteroideo) Fármaco utilizado en el tratamiento de la inflamación y el dolor leve. AMPc (adenosinmonofosfato cíclico) Segundo mensajero producido por la conversión del adenosintrifosfato (ATP) por la enzima adenililciclasa. Anafilaxia Reacción inmediata y grave a una sustancia (p. ej., algunos alimentos o fármacos). Sus síntomas consisten en disnea, pérdida del conocimiento e hipotensión. Puede llegar a ser mortal. Antagonista Ligando que se une a los receptores y disminuye la probabilidad de unión de un agonista, pero que es incapaz por sí mismo de activar el receptor. Anticuerpos monoclonales Anticuerpos purificados muy específicos derivados de un único clon celular que reconocen un único antígeno. Pueden sintetizarse para dirigirse contra un compuesto específico de interés y, por tanto, servir para detectar las características concretas de algunas células. Ascitis Acumulación anómala de líquido en la cavidad abdominal. ␤-bloqueantes Fármacos que actúan como antagonistas de los receptores ␤-adrenérgicos. Demencia Enfermedad neurológica caracterizada por un deterioro gradual y progresivo del

ECG (electrocardiograma) Registro de la corriente eléctrica producida por la contracción del músculo cardíaco. Etiología Ciencia que estudia las causas u orígenes de las enfermedades. Exógeno Producido en el exterior del cuerpo. Farmacocinética Estudio del modo en el que los compuestos se absorben, distribuyen, metabolizan y eliminan por el organismo. En otras palabras, estudio del modo de actuación del organismo sobre el fármaco. Farmacodinámica Efectos que un fármaco tendrá sobre los órganos del cuerpo y relación entre la concentración y el efecto del fármaco. Fondo de ojo Exploración de la parte posterior del ojo mediante un oftalmoscopio. Fosforilación Adición de un grupo fosfato a una molécula, lo que a menudo activa o en ocasiones desactiva las proteínas. Hepatomegalia Aumento anómalo del tamaño del hígado. Hipersensibilidad Respuesta exagerada del sistema inmunitario ante una sustancia extraña. IMC (índice de masa corporal) Peso de una persona en kg dividido entre el cuadrado de la altura en metros. Por lo general, el valor normal es 20-25; por debajo de estas cifras el peso es demasiado bajo y por encima hay un sobrepeso. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) Alteración de la capacidad del corazón de rellenarse o de bombear la cantidad suficiente de sangre al cuerpo, lo que afecta a los lados izquierdo y derecho del corazón.

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Glosario

Isoenzimas Enzimas que realizan la misma función pero que tienen distinta composición de aminoácidos. Estas enzimas pueden tener propiedades físicas distintas. Ligando Pequeña molécula que se une a un sitio específico de una proteína. Lipólisis Degradación de las grasas. Lupus eritematoso sistémico Enfermedad inflamatoria crónica del tejido conjuntivo que se caracteriza por erupciones cutáneas, artralgias, tumefacción articular e inflamación renal y del tejido que rodea el corazón (el pericardio). M1/2/3/4 Subtipos de receptores muscarínicos; median la neurotransmisión parasimpática. MAO (monoaminooxidasa) Enzima neuronal que metaboliza las monoaminas (noradrenalina, serotonina y dopamina). Tiene dos isoformas principales: MAOA y MAOB. Los fármacos pueden dirigirse de forma selectiva a una de ellas o no ser selectivos. Metabolismo de primer paso Fenómeno por el que un fármaco que se toma por vía oral se absorbe en la pared intestinal, va directamente al hígado a través del sistema venoso porta y se metaboliza allí antes de alcanzar el órgano diana. Esto se evita administrando el fármaco por otras vías (p. ej., intramuscular, intravenosa). Na+/K+ ATPasa Transportador de iones dependiente de energía. Noradrenalina Neurotransmisor que media la neurotransmisión simpática. Ortopnea Disnea en decúbito. Paquetes-año Medición del consumo total de cigarrillos por una persona a lo largo de su vida. Se calcula como el promedio de paquetes fumados al día (un paquete = 20 cigarrillos) multiplicado por el número de años. Por ejemplo, alguien que fume 10 cigarrillos (1/2 paquete) al día durante

30 años tendría un valor de paquetes-año de 0,5 × 30 = 15. Patogenia Fenómenos, reacciones y mecanismos celulares que dan lugar al desarrollo de la enfermedad. Presión venosa yugular Medición indirecta observada de la presión del sistema venoso. Su utilidad deriva de la aportación de informaciones útiles que pueden ayudar a diagnosticar enfermedades cardiopulmonares. Receptor Molécula de la superficie celular que sirve como sitio de reconocimiento o de unión para los antígenos, anticuerpos u otros componentes celulares o inmunológicos, lo que da lugar a un cambio de la actividad celular. SAMR (Staphylococcus aureus multirresistente) Bacteria cada vez más peligrosa que es resistente a muchos antibióticos. Semivida Tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en disminuir a la mitad después de detener su administración. Sistema nervioso central (SNC) Consta del encéfalo y la médula espinal. Sistema nervioso periférico (SNP) Consta de todos los nervios, a excepción de los que están en el encéfalo y la médula espinal. TC (tomografía computarizada) Tipo de exploración de rayos X en la que la fuente de rayos X y el detector rotan alrededor del objeto que se va a explorar para producir imágenes representadas como cortes. Torsades de pointes Arritmia potencialmente mortal que es una forma de taquicardia ventricular. En el electrocardiograma (ECG) aparece como una taquicardia ventricular, pero los complejos QRS oscilan arriba y debajo de la línea basal de forma caótica. Trombocitopenia Disminución del número de plaquetas sanguíneas.

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PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA

Introducción a la farmacología

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Introducción a la farmacología

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Objetivos En este capítulo aprenderás a: • Comprender los principios de actuación de los fármacos en el organismo. • Conocer los principales mecanismos de acción de los fármacos y las características de los distintos sistemas receptores. • Comprender que la farmacocinética y la farmacodinámica de un fármaco determinan sus efectos en el organismo y la respuesta de éste al fármaco. • Conocer la importancia de las interacciones farmacológicas y de los efectos adversos de los fármacos, así como su control y vigilancia. • Tener unos conocimientos básicos del proceso de desarrollo de los fármacos.

Fundamentos Moleculares De La Farmacología

¿Qué es la farmacología? La palabra «farmacología» deriva de la palabra griega pharmakon, que significa medicamento, poción o droga. La farmacología estudia las acciones, aplicaciones, mecanismos y efectos adversos de los fármacos. Cualquier sustancia de origen natural o sintético que altera el estado fisiológico de un organismo vivo puede pertenecer a uno de los siguientes grupos: • Fármacos: son sustancias empleadas en el tratamiento, prevención y diagnóstico de enfermedades. • Drogas: son sustancias que se usan con propósitos no médicos. A este grupo pertenecen sustancias ilegales que alteran el estado de ánimo, tales como el cannabis, la heroína y la cocaína, así como sustancias de uso corriente tales como la cafeína, la nicotina y el alcohol. Aunque se intenta que los fármacos tengan una acción selectiva, esto se consigue en raras ocasiones. Existe siempre un riesgo de efectos adversos asociado al uso de cualquier fármaco, y siempre que se utilice un fármaco, el prescriptor deberá intentar que los beneficios de la administración del mismo sean mayores que los potenciales inconvenientes o efectos adversos.

© 2011. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Nombres y clasificación de los fármacos Un solo fármaco puede tener distintos nombres (fig. 1.1) y pertenecer a muchas clases. Los factores que se utilizan para clasificar a los fármacos son los siguientes: • • • •

Sus acciones farmacoterapéuticas. Sus acciones farmacológicas. Sus acciones a nivel molecular. Su naturaleza química.

El nombre genérico de un fármaco es aquel que aparece en las farmacopeas nacionales oficiales. Una vez que la patente de un fármaco expira, su Fig. 1.1  Principales métodos para denominar a los fármacos Nombre

Descripción

Químico

Describe la estructura atómica/ molecular del fármaco. Suele ser largo y complejo (p. ej., N-acetilp-aminofenol)

Genérico

Es el nombre dado a los fármacos aprobados por el gobierno y que se venden con o sin receta (p. ej., paracetamol)

Comercial

Es el nombre comercial que una compañía concreta asigna al medicamento, indicado con ® (p. ej., Gelocatil®)

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Introducción a la farmacología

comercialización queda abierta a cualquier fabricante, y aunque el nombre genérico sigue siendo el mismo, el número de nombres comerciales de los medicamentos aumenta inevitablemente.

¿Cómo actúan los fármacos? La mayoría de los fármacos producen sus efectos actuando de forma concreta sobre macromoléculas celulares concretas. Puede tratarse de la inhibición de sistemas de transporte o enzimas o, lo más frecuente, actuando sobre receptores. Algunos fármacos se dirigen contra células o tejidos ajenos al paciente. Por ejemplo, los antibióticos b-lactámicos son bactericidas porque interfieren con la síntesis de la pared celular bacteriana. Algunos fármacos no se dirigen a estas dianas convencionales. Por ejemplo, el succímero es un fármaco quelante que se emplea para tratar la intoxicación por metales pesados. Se une a los metales y los inactiva, de modo que los convierte en sustancias más fáciles de excretar. Tales fármacos actúan gracias a sus propiedades fisicoquímicas, y se dice que poseen un mecanismo de acción inespecífico. Por este motivo estos fármacos han de ser administrados a dosis mucho más elevadas (mg-g) que los fármacos más específicos.

Sistemas de transporte Canales iónicos Los canales iónicos son poros o conductos localizados en la membrana celular que permiten el paso selectivo de iones (sustancias con carga eléctrica) hacia dentro o fuera de la célula. La apertura y el cierre de estos canales, lo que se conoce como función de «compuerta», se produce como consecuencia de que las proteínas que constituyen el canal sufren un cambio en su conformación. La función de compuerta se controla por sustancias transmisoras o bien por el potencial de membrana (canales controlados por voltaje). Algunos fármacos modulan la función del canal iónico directamente al fijarse a una parte de la propia proteína del canal, por ejemplo la acción bloqueadora de los anestésicos locales sobre los canales de sodio. Otros interaccionan con los canales iónicos de forma indirecta a través de una proteína G u otros intermediarios.

Moléculas transportadoras El movimiento de iones y moléculas en contra de sus gradientes de concentración se consigue mediante moléculas transportadoras localizadas en

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la membrana celular. Existen dos tipos de moléculas transportadoras: • Los transportadores no dependientes de energía pueden ser: transportadores simples (mueven un tipo de ion o molécula en una sola dirección), cotransportadores unidireccionales (mueven dos o más iones o moléculas) o cotransportadores bidireccionales (intercambian uno o más iones o moléculas por uno o más iones o moléculas). • Los transportadores dependientes de energía se denominan bombas (p. ej., la bomba Na+/K+ ATPasa).

Enzimas Las enzimas son catalizadores proteicos que incrementan la velocidad de reacciones químicas específicas sin sufrir ningún cambio neto durante la reacción. Todas las enzimas son dianas farmacológicas potenciales. Los fármacos actúan como falso sustrato para la enzima o bien inhiben la actividad de la enzima directamente por fijación a otros lugares de la proteína enzimática. Algunas sustancias, los profármacos, necesitan una transformación enzimática previa para poder actuar. Esta reacción enzimática convierte a un profármaco (inactivo) en su forma activa (fármaco).

Receptores La mayoría de los fármacos actúan a través de receptores. Un receptor es una molécula proteica específica que suele estar localizada en la membrana celular, aunque también existen receptores intracelulares e intranucleares, sobre los que actúan fármacos y mediadores endógenos. Los fármacos agonistas imitan a los mediadores endógenos y activan al receptor, mientras que los antagonistas se unen al receptor impidiendo que éste pueda ser activado por los mediadores endógenos. Los neurotransmisores y las hormonas, que son los mensajeros químicos del organismo, son ligandos naturales para los receptores (es decir, moléculas que se fijan a una molécula diana). Estas sustancias muestran los siguientes modos de actuación: • Los neurotransmisores son sustancias químicas que, tras ser liberadas desde las terminaciones nerviosas, atraviesan el espacio sináptico y se fijan a receptores presinápticos y postsinápticos.

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Fundamentos moleculares de la farmacología

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© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Fig. 1.2  Los cuatro tipos principales de receptores y sus usos Tipo de receptor

Tiempo que tarda en aparecer el efecto

Receptor (ejemplo)

Función (ejemplo)

Unido a canal iónico

Milisegundos

Receptor colinérgico nicotínico

Retirar la mano de agua caliente

Unido a proteína G

Segundos

Receptor b-adrenérgico

Relajación del músculo liso de las vías respiratorias

Unido a tirosincinasa

Minutos

Receptor de insulina

Captación celular de glucosa

Unido a ADN

Horas o días

Receptor de esteroides

Proliferación celular

Fig. 1.3  Estructura general de las subunidades de los receptores asociados directamente a canales iónicos. (C, C-terminal; N, N-terminal.) (Reproducida de Page y cols., 2002.)

Fig. 1.4  Estructura general de las subunidades de los receptores asociados a proteínas G. (C, C-terminal; N, N-terminal.) (Reproducida de Page y cols., 2002.)

• Las hormonas son sustancias químicas que, tras ser liberadas al torrente sanguíneo por células especializadas, son capaces de actuar sobre células vecinas o distantes.

Receptores asociados directamente a los canales iónicos

Cada célula expresa únicamente ciertos receptores, dependiendo de su función. El número de receptores y su sensibilidad a los mensajeros puede modularse. En muchos casos existe más de un receptor para cada mensajero, de modo que el mensajero tiene a menudo distinta especificidad farmacológica y distintas funciones según dónde se fije (p. ej., la adrenalina es capaz de producir distintos efectos en tejidos diferentes). En la actualidad, es posible clonar receptores y expresarlos en cultivos celulares, utilizando técnicas convencionales de biología molecular, lo cual permite estudiar sus propiedades. En concreto, se pueden reproducir mutaciones de aminoácidos de modo que se puede evaluar la relación existente entre la estructura proteica y las funciones del receptor. Existen cuatro tipos principales de receptores (fig. 1.2). Para los cambios que requieren una respuesta inmediata, como quitar la mano del agua hirviendo, se deben utilizar mecanismos de acción rápida, como los de los receptores unidos a canales iónicos que se encuentran en las neuronas.

Los receptores que están asociados directamente a los canales iónicos (fig. 1.3) están implicados principalmente en la neurotransmisión sináptica rápida. Un ejemplo clásico de receptor asociado directamente a un canal iónico es el receptor nicotínico de la acetilcolina (nicAChR). El nicAChR consta de cinco subunidades: dos a, una b, una g y una d, cada una de las cuales tiene un peso molecular de 40-58 kDa y unas secuencias bastante homólogas. El nicAChR posee varias características: • La acetilcolina (ACh) tiene que fijarse a los extremos N-terminales de ambas subunidades a para poder activar al receptor. • El oligómero del receptor en su totalidad incorpora 20 segmentos transmembrana dispuestos alrededor de un canal acuoso central. Se cree que una de las hélices transmembrana (M2) de cada una de las subunidades forma el revestimiento del canal. • El receptor presenta marcadas similitudes con los otros dos receptores de transmisión

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Introducción a la farmacología

rápida, es decir, los receptores para el ácido g-aminobutírico (GABA)A y para la glicina.

Receptores asociados a proteínas G Los receptores asociados a proteínas G (fig. 1.4) están implicados en una transmisión relativamente rápida. Los receptores muscarínicos de la ACh, los adrenérgicos, los dopaminérgicos, los serotoninérgicos y los de opioides son todos ellos ejemplos de receptores asociados a proteínas G.

Estructura molecular del receptor La mayoría de los receptores vinculados a proteínas G están formados por una única cadena polipeptídica con 400-500 residuos aminoacídicos y poseen siete hélices a que abarcan todo el espesor de la membrana. El tercer bucle intracelular del receptor es mayor que los otros bucles e interacciona con la proteína G. El dominio de fijación del ligando está inmerso en el espesor de la membrana sobre uno o más de los segmentos a-helicoidales. Esto difiere de lo que sucede en los receptores acoplados a canales iónicos, en los cuales el ligando se fija a la región N-terminal extracelular, que es un área fácilmente accesible para las pequeñas moléculas hidrófobas.

Proteínas G La figura 1.5 describe el mecanismo de los receptores asociados a proteínas G:

• En el estado de reposo, la proteína G es un trímero no unido al receptor y está formada por las subunidades a, b y g (fig. 1.5A). • La ocupación del receptor por un agonista origina un cambio en la conformación de aquél y provoca un aumento de su afinidad por el trímero. La subsiguiente asociación del trímero con el receptor provoca que el guanosindifosfato (GDP) fijado a la subunidad a se disocie de ésta. El guanosintrifosfato (GTP) reemplaza al GDP en el espacio que deja éste y, de este modo, activa a la proteína G y provoca la disociación entre la subunidad a y el dímero bg (fig. 1.5B). • La asociación de a-GTP constituye la forma activa de la proteína G (aunque éste no es siempre el caso: en el corazón, los canales del potasio son activados por el dímero bg, e investigaciones recientes han demostrado que la subunidad g puede desempeñar un papel en la activación por sí sola). Este complejo se mueve libremente por el plano de la membrana, donde es capaz de interaccionar con efectores que se encuentra en su desplazamiento, como pueden ser enzimas y canales iónicos. El dímero bg permanece asociado a la membrana debido a su hidrofobicidad (fig. 1.5C). • El ciclo se completa cuando la subunidad a, que posee actividad enzimática, hidroliza el GTP unido a ella, para producir GDP. La subunidad a unida al GDP se disocia del efector y vuelve a unirse al dímero bg (fig. 1.5D).

Fig. 1.5  Mecanismo de los receptores asociados a proteínas G. (a, b, g, subunidades de la proteína G; AMPc, adenosinmonofosfato cíclico; ATP, adenosintrifosfato; G, guanosina; GDP, GTP, guanosindifosfato y guanosintrifosfato; p, fosfato.) (Reproducida de Page y cols., 2002.)

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Fundamentos moleculares de la farmacología

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Fig. 1.6  Segundos mensajeros dianas de las proteínas G y sus efectos. (AA, ácido araquidónico; AMPc, adenosinmonofosfato cíclico; DAG, diacilglicerol; GMPc, guanosinmonofosfato cíclico; IP3, inositol (1,4,5) trifosfato; PK, proteína cinasa.)

Todo este proceso origina un efecto de amplificación, ya que la fijación de un agonista al receptor puede activar numerosas proteínas G, cada una de las cuales, a su vez, puede producir muchas moléculas de producto a través de su asociación con el efector.

Dianas para las proteínas G Las proteínas G interaccionan con canales iónicos o con segundos mensajeros.

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Canales iónicos Las proteínas G pueden activar los canales iónicos directamente; por ejemplo, los receptores muscarínicos del corazón están vinculados a canales de potasio que se abren directamente al interactuar con la proteína G, lo que disminuye la frecuencia cardíaca.

Segundos mensajeros Existen tres sistemas de segundos mensajeros como dianas de las proteínas G (fig. 1.6). Sistema adenilil ciclasa/AMPc Existen muchos tipos de proteínas G. Probablemente, esto se puede atribuir a la variabilidad de la subunidad a. Las proteínas Gs y Gi/Go producen, respecti-

vamente, la estimulación e inhibición de la enzima diana adenilil ciclasa. Esto explica por qué los receptores muscarínicos de la ACh (unidos a Gi/Go) y los receptores b-adrenérgicos (unidos a Gs) localizados en el corazón producen efectos opuestos. Las toxinas bacterianas del cólera y de la tos ferina se pueden emplear con el fin de determinar qué tipo de proteína G está implicada en una situación concreta. Cada una de ellas posee una acción enzimática sobre una reacción de conjugación con la subunidad a del siguiente modo: • El cólera afecta a las proteínas Gs ocasionando una activación continua de la adenilil ciclasa. Esto explica por qué en la infección del cólera la toxina provoca una secreción incontrolada de líquidos en el tubo digestivo. • La tos ferina afecta a las proteínas Gi y Go provocando una inactivación continua de la adenilil ciclasa. Esto explica por qué la infección por Bordetella pertussis origina la tos convulsiva, característica de esta infección, cuando las vías respiratorias se contraen y la laringe sufre espasmos musculares. La adenilil ciclasa (activada por Gs) cataliza la conversión de adenosintrifosfato (ATP) en adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) en el interior de las células.

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Introducción a la farmacología

El AMPc producido activa, a su vez, ciertas proteínas cinasas, enzimas que fosforilan los residuos serina y treonina en distintas proteínas, lo que activa o inactiva a estas últimas. Esto puede dar lugar a: • Un aumento de la lipólisis a través de la activación de la lipasa sensible a hormonas. • Una disminución de la síntesis de glucógeno a través de la inactivación de la glucógeno sintasa. • Un aumento de la glucogenólisis a través de la activación de la fosforilasa cinasa, con la consiguiente conversión de la fosforilasa b inactiva en fosforilasa a activa. La activación de los receptores b1-adrenérgicos que se encuentran en el músculo cardíaco origina una activación de la proteína cinasa A dependiente de AMPc, la cual fosforila y abre los canales de calcio regulados por voltaje. Esto incrementa la concentración de calcio dentro de la célula y aumenta la frecuencia y la fuerza de las contracciones. La activación de los receptores b2-adrenérgicos que se encuentran en el músculo liso activa a su vez la proteína cinasa y, por tanto, la fosforilación de la cinasa de las cadenas ligeras de miosina. Esto activa la maquinaria contráctil del músculo liso. Los receptores vinculados a la proteína Gi inhiben a la adenilil ciclasa y reducen la producción de AMPc. Algunos ejemplos de estos receptores son los receptores muscarínicos M2 y M4, los de opioides, los serotoninérgicos 5-HT1 (5-hidroxitriptamina) y los a2-adrenérgicos. Sistema fosfolipasa C/inositol fosfato La activación de los receptores M1, M3, 5-HT2, peptídicos y a1-adrenérgicos a través de proteínas Gq activa a su vez a la fosfolipasa C, una enzima unida a la membrana que incrementa la velocidad de degradación del fosfatidilinositol (4,5) bifosfato, que se convierte en diacilglicerol (DAG) e inositol (1,4,5) trifosfato (IP3). El DAG y el IP3 actúan como segundos mensajeros. El IP3 se fija a la membrana del retículo endoplasmático, abriendo los canales del calcio e incrementando en unas 10-100 veces la concentración intracelular de calcio. El aumento de la concentración de calcio puede provocar la contracción del músculo liso, un aumento de la secreción de las glándulas exocrinas, un aumento de la liberación de hormonas y transmisores y un incremento de la fuerza y frecuencia de contracción del corazón. El DAG, que permanece asociado a la membrana debido a su hidrofobicidad, provoca el desplazamiento de la proteína cinasa C desde el citoplasma hasta la membrana, donde el DAG es capaz de regular la actividad de esta enzima. Existen al menos seis tipos de proteína cinasa C, que participan en 50 o más actividades, entre las cuales figuran las siguientes:

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• • • • •

Liberación de hormonas y neurotransmisores. Contracción del músculo liso. Inflamación. Transporte de iones. Progreso tumoral.

Sistema guanilil ciclasa La guanilil ciclasa cataliza la conversión de GTP en GMPc, que, a continuación, activa la proteína cinasa G, la cual, a su vez, fosforila proteínas contráctiles y canales iónicos. El receptor del péptido natriurético auricular presenta actividad guanilil ciclasa transmembrana cuando se le une este péptido. La actividad guanilil ciclasa citoplasmática aparece cuando la bradicinina activa los receptores que existen sobre la membrana de las células endoteliales para generar óxido nítrico, el cual actúa a continuación como segundo mensajero y activa la guanilil ciclasa intracelular. El nitroprusiato sódico es un vasodilatador nitrogenado que relaja el músculo liso de las arterias y venas mediante un aumento de la producción de GMPc. Dado que se produce una reducción tanto de la presión venosa central como de la presión arterial, apenas hay una pequeña variación del gasto cardíaco. El nitroprusiato sódico se emplea en el tratamiento de la angina y de la hipertensión.

Receptores asociados a tirosincinasa Los receptores asociados a tirosincinasa están implicados en la regulación del crecimiento y la diferenciación, así como en algunas respuestas a señales metabólicas. La velocidad de respuesta de la transducción iniciada por la enzima es lenta (minutos). Algunos ejemplos de este tipo de receptores son los receptores de la insulina, del factor de crecimiento dependiente de plaquetas y del factor de crecimiento epidérmico. La activación de los receptores de la tirosincinasa origina una autofosforilación de los residuos tirosina, lo que da lugar a la activación de diversas vías en las que participan las proteínas cinasas.

Receptores asociados al ADN Los corticoides, la hormona tiroidea, el ácido retinoico y la vitamina D son, todos ellos, moléculas que reconocen receptores, y al unirse a ellos interaccionan con el ADN. Estos receptores tienen una localización intracelular y, por tanto, los agonistas deben pasar a través de la membrana celular para poder alcanzarlos. El complejo receptor-agonista migra a continuación al núcleo, donde es capaz de fijarse a secuencias

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Interacciones fármaco-receptor

específicas del ADN de tal modo que se altera la expresión de genes específicos. Como consecuencia, se produce una transducción secundaria que implica un aumento o disminución en la síntesis de diversas proteínas. Este proceso es mucho más lento que para otras interacciones de receptor y ligando, y sus efectos suelen ser más prolongados.

Los fármacos, al igual que los mediadores químicos endógenos, actúan sobre los receptores localizados en la membrana celular, en el citoplasma o en el núcleo para producir una respuesta celular y, finalmente, una respuesta orgánica o tisular.

Interacciones Fármaco-Receptor

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La mayoría de los fármacos producen sus efectos al actuar a través de moléculas proteicas específicas denominadas receptores. Los receptores responden a sustancias químicas endógenas presentes en el organismo, que pueden ser transmisores sinápticos (p. ej., ACh, noradrenalina) u hormonas (endocrinas, p. ej., insulina; o mediadores locales, p. ej., histamina). Estas sustancias químicas o los fármacos van a actuar mediante una de las siguientes formas: • Activando receptores y produciendo una respuesta subsiguiente (agonistas). • Uniéndose a los receptores pero sin producir activación (antagonistas). Los antagonistas reducen la probabilidad de que los transmisores endógenos los fármacos agonistas se fijen a sus receptores, y de esta manera se oponen a su acción al disminuir o eliminar sitios de unión disponibles para los agonistas en el sistema. Inicialmente, las fuerzas electrostáticas atraen al fár­­ maco hacia un receptor. Si la conformación del fármaco corresponde con la del lugar de fijación del receptor, será retenido allí temporalmente por enlaces débiles, o bien, si se trata de antagonistas irreversibles, de forma permanente por enlaces covalentes más fuertes que los anteriores. El número de enlaces y la complementariedad del ajuste entre el fármaco y el receptor determinan la afinidad del fármaco por dicho receptor. Cuanto mayor sea el número de enlaces y el grado de complementariedad del ajuste, mayor será la afinidad. La afinidad se define por la constante de disociación, a la cual se le asigna el símbolo Kd. Cuanto

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menor es la Kd, mayor es la afinidad. La Kd con valores del orden nanomolar es típica de fármacos (F) con una alta afinidad por su receptor (R):    K+1    F + R ​⇌        ​F  R    K−1

La velocidad a la cual se produce la reacción de asociación depende de la concentración de fármaco [F] y de la concentración del receptor [R]: Velocidad de asociación = K+1 [F][R]

La velocidad a la cual se produce la reacción de disociación depende principalmente de la interacción entre el fármaco y el receptor [FR]: Velocidad de disociación = K−1 [FR] Kd = K−1/K+1

Ka es la constante de asociación, y se usa para cuantificar la afinidad. Puede definirse como la concentración de fármaco que produce el 50% de la respuesta máxima, habiendo alcanzado el equilibrio la reacción, y en ausencia de receptores de reserva (pág. 10): Ka = 1/Kd

Los fármacos con una alta afinidad permanecen unidos a sus receptores durante un período de tiempo relativamente largo y se dice que tienen una baja velocidad de disociación. Esto significa que en un momento cualquiera la probabilidad de que un receptor dado esté ocupado por el fármaco es alta. La capacidad de combinación de un fármaco con un tipo de receptor se denomina especificidad. Aunque ningún fármaco es totalmente específico, la mayoría presenta una acción relativamente selectiva sobre un tipo de receptor.

Agonistas Los agonistas (A) se fijan al receptor (R) y la energía química liberada con la fijación induce un cambio de conformación que pone en marcha una cadena de acontecimientos bioquímicos en el interior de la célula, lo cual conduce a una respuesta (AR*). La ecuación correspondiente es: (2) (1)    ​    ​ *  AR A + R ⟶​     AR ⟶​    

donde: (1): dependiente de la afinidad; (2): dependiente de la eficacia. Los agonistas parciales no son capaces de producir la misma respuesta máxima que los agonistas puros, ni siquiera siendo sus afinidades por el receptor iguales (figs. 1.7 y 1.8).

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Introducción a la farmacología

Fig. 1.7  Comparación de las curvas dosis-respuesta de un agonista parcial y de un agonista puro. (De Medical Pharmacology at a Glance, 2.ª ed. Por cortesía de Blackwell Scientific Publications.)

Fig. 1.9  Comparación de las curvas logarítmicas de la dosis-respuesta de antagonistas competitivos y no competitivos (irreversibles). (De Medical Pharmacology at a Glance, 2.ª ed. Por cortesía de Blackwell Scientific Publications.)

Existen dos tipos de antagonistas: competitivos y no competitivos. Antagonistas competitivos Éstos se fijan reversiblemente a los receptores y tienen el efecto de disminuir los sitios de unión para los agonistas, de tal manera que:

Fig. 1.8  Comparación de las curvas logarítmicas de la dosisrespuesta de un agonista parcial y de un agonista puro. (De Medical Pharmacology at a Glance, 2.ª ed. Por cortesía de Blackwell Scientific Publications.)

La capacidad de los agonistas para activar los receptores, una vez fijados a éstos, se denomina eficacia, de modo que: • Los agonistas puros presentan una alta eficacia y son capaces de producir una respuesta máxima al ocupar únicamente un pequeño porcentaje de los receptores disponibles. • Los agonistas parciales muestran una baja eficacia y son incapaces de provocar la máxima respuesta ni siquiera cuando están ocupando todos los receptores disponibles.

Antagonistas Los antagonistas se fijan a los receptores, pero no los activan. No inducen un cambio en la conformación y, por tanto, no muestran ninguna eficacia. Sin embargo, dado que los antagonistas ocupan el receptor, impiden que los agonistas se fijen y, por consiguiente, bloquean su acción.

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• Se produce un desplazamiento paralelo hacia la derecha de la curva dosis-respuesta del agonista (fig. 1.9). • La respuesta máxima no disminuye. Esto refleja el hecho de que el efecto del antagonista puede ser superado mediante un aumento de la dosis del agonista, es decir, el bloqueo se puede remontar. Al aumentar la concentración de agonista aumenta la probabilidad de que el agonista ocupe el lugar del antagonista que se está separando (disociando) del receptor. • La magnitud del desplazamiento de la curva dosis-respuesta del agonista refleja la afinidad del antagonista por el receptor. Los antagonistas con alta afinidad permanecen fijados al receptor durante un período de tiempo relativamente largo, lo cual deja al agonista pocas posibilidades de acceder al lugar que ocupa el antagonista. Este concepto puede ser cuantificado mediante la relación de dosis. La relación de dosis es la proporción de la concentración de agonista que produce una respuesta dada en presencia y ausencia de cierta concentración de antagonista; por ejemplo, una relación de dosis de 3 nos indica que se ha requerido tres veces más agonista para producir una respuesta dada en presencia del antagonista que para conseguir esta misma respuesta en su ausencia.

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Farmacocinética

Un varón de 22 años ingresa en el hospital con síntomas de depresión respiratoria, somnolencia, bradicardia y confusión. Su novia le dice al equipo médico que es heroinómano, por lo que se sospecha una sobredosis. La heroína es un agonista que activa los receptores opioides. La naloxona es un antagonista competitivo de esos receptores, por lo que se administra como tratamiento. Unos minutos después, la situación del paciente mejora y su frecuencia respiratoria se normaliza. Un ajuste cuidadoso de la dosis de naloxona debería permitir tratar la depresión respiratoria sin provocar signos de abstinencia aguda.

Antagonistas no competitivos También se denominan antagonistas irreversibles. Su presencia: • También produce un desplazamiento paralelo hacia la derecha de la curva dosis-respuesta del agonista (v. fig. 1.9). • Disminuye la respuesta máxima, lo que refleja el hecho de que el efecto del antagonista no puede ser superado añadiendo dosis mayores de agonista. A bajas concentraciones, sin embargo, puede aparecer un desplazamiento paralelo sin disminución de la respuesta máxima. Esto nos indicaría que para producir una respuesta máxima no es necesaria la ocupación de todos los receptores, ya que los antagonistas irreversibles sustraen receptores eficazmente, por lo que debe existir un número de receptores de reserva.

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Reserva de receptores Aunque en una escala logarítmica la relación que existe entre la concentración de agonista y la respuesta da lugar a una curva sigmoidea simétrica, muy pocas veces una respuesta del 50% corresponde al 50% de la ocupación de los receptores. Esto se debe a que existen receptores de reserva. Este exceso de receptores se denomina reserva de receptores y sirve para sensibilizar la célula ante pequeños cambios en la concentración de agonista. La baja eficacia de los agonistas parciales puede ser superada en los tejidos que tienen una gran reserva de receptores, y en estos casos los agonistas parciales pueden actuar como agonistas puros.

Potencia La potencia se relaciona con la concentración que se necesita de un fármaco para producir una respuesta.

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La CE50 (CE corresponde a concentración eficaz) es un valor que se emplea para cuantificar la potencia. La CE50 es la concentración que produce un 50% de la respuesta máxima. Así, cuanto más baja es su CE50, más potente es un fármaco. Cuando se trata de agonistas, su potencia se relaciona tanto con la afinidad como con la eficacia. Las variables farmacocinéticas también afectan a la potencia. Por ejemplo, el pH ácido del estómago puede destruir un fármaco que ha resultado ser muy eficaz en un tubo de ensayo, pero que administrado en forma de comprimido tendría muy poca potencia y resultaría ineficaz.

Las ecuaciones cinéticas simplemente demuestran cómo actúan los fármacos y cómo difieren entre sí. Es improbable que te pregunten sobre ellas, pero trata de estudiarlas porque te ayudarán a tener una buena base sobre el tema.

Farmacocinética La farmacología puede dividirse en dos disciplinas, que son: • La farmacocinética, que estudia la distribución y eliminación de los fármacos tras su absorción y la forma en que el organismo actúa sobre éstos (los fármacos) a lo largo del tiempo, es decir, los factores que determinan su absorción, distribución, metabolismo y excreción. • La farmacodinámica, que se ocupa de los efectos de los fármacos sobre el organismo.

Cumplimiento El cumplimiento por parte del paciente es fundamental en lo que se refiere a tomar los medicamentos prescritos. Para que algunos fármacos lleguen a ser eficaces (p. ej., los antibióticos), deben ser tomados a intervalos regulares y durante un cierto período de tiempo. Para recibir algunas formas de tratamiento, puede suceder incluso que los pacientes tengan que acudir al hospital, en cuyo caso el transporte, el trabajo y tener niños pequeños pueden resultar problemáticos. El cumplimiento tiende a ser un problema mayor en la práctica pediátrica, dado que en este caso están implicados tanto los padres como el niño: la madre o el padre han de recordar administrar la medicación

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Introducción a la farmacología

y seguir las instrucciones de forma precisa; el niño debe cooperar y no escupir ni vomitar el medicamento. Con los pacientes ancianos también se debe evaluar su capacidad de comprensión y de recordar la toma de sus medicinas, así como su capacidad física de realizar esta tarea. Por ejemplo, un anciano con artritis puede tener grandes dificultades para tomar los fármacos sin ayuda. Para lograr el cumplimiento, se deben utilizar formas de dosificación que resulten adecuadas. Actualmente, muchos comprimidos tienen un revestimiento azucarado, que los hace más fáciles de tomar, y una gran cantidad de medicamentos fabricados para los niños se presentan en forma de jarabes o suspensiones, que pueden estar disponibles en varios sabores, lo cual facilita su administración. La vía de administración de un fármaco puede afectar al cumplimiento. Por ejemplo, tomar un medicamento por vía oral es más sencillo que inyectarlo. La pauta posológica también es un aspecto destacado del cumplimiento. Cuanto más fácil sea de seguir ésta, y cuanto menos frecuentemente se precise tomar o administrar un medicamento, más probable es que se logre el cumplimiento.

• La absorción de fármacos a través de la mucosa bucal o de la zona sublingual evita la circulación portal, por lo que es útil cuando se administran fármacos sujetos a un alto grado de metabolismo de primer paso (que no se puede evitar en la vía oral). También es útil para administrar fármacos potentes que no tengan un sabor desagradable, tal como la nitroglicerina sublingual administrada para aliviar los ataques anginosos agudos. • La administración de medicamentos por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, supone un menor metabolismo hepático de primer paso, debido a que el retorno venoso que llega al hígado procedente del tramo bajo del tubo digestivo es menor que el procedente del tramo alto. No obstante, tiene el inconveniente de una absorción irregular. • Los antiácidos producen sus efectos en el estómago, por lo cual se pueden considerar medicamentos tópicos.

Vías de administración

En la administración parenteral el fármaco se administra de tal manera que evita el tubo digestivo. La insulina, por ejemplo, es un fármaco proteico que se destruye por la acidez del estómago y las enzimas digestivas que hay en el interior del tubo digestivo y, por tanto, ha de ser administrada mediante inyección, generalmente subcutánea. La inyección intravenosa presenta varias ventajas:

Tópica Los medicamentos tópicos se aplican en el lugar en el que se necesitan, lo cual les confiere la ventaja de no tener que cruzar ninguna barrera ni membrana. Algunos ejemplos son las pomadas cutáneas, las gotas óticas y nasales, los colirios, así como los aerosoles inhalados, que se usan en el tratamiento del asma.

Enteral La administración enteral significa que el fármaco alcanza su objetivo tras su absorción gastrointestinal. Es la vía de administración menos predecible, debido al metabolismo hepático, a la descomposición química y a la posible fijación a los alimentos. Los fármacos han de cruzar varias barreras, lo cual a veces puede constituir un problema, dependiendo de propiedades fisicoquímicas tales como la carga y el tamaño. Sin embargo: • La mayor parte de los fármacos se administran por vía oral a menos que el fármaco sea inestable, o que se inactive rápidamente en el tubo digestivo, o que la eficacia de su absorción sea dudosa debido al metabolismo hepático o intestinal, o a la presencia de vómitos o de alguna enfermedad que pueda afectar a la absorción del fármaco.

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Parenteral

• Es la vía de administración más directa. El fármaco irrumpe en el torrente sanguíneo directamente, con lo cual se evitan las barreras de absorción. • El fármaco se distribuye en un gran volumen y actúa rápidamente. Para los fármacos que han de ser administrados mediante perfusión continua y para los que lesionan los tejidos, éste es un método de administración importante. Otras vías alternativas de administración parenteral son la subcutánea, la intramuscular, las inyecciones epidurales o intratecales y los parches de absorción transdérmica, como los que se emplean en la angina. La velocidad de absorción de un fármaco a partir del punto de inyección puede reducirse mediante la fijación del fármaco a un excipiente o mediante la ad­ministración simultánea de un vasoconstrictor, como la adrenalina, para reducir el flujo de sangre a la zona.

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Farmacocinética

Absorción de fármacos La biodisponibilidad tiene en cuenta tanto la absorción como el metabolismo y describe la proporción de fármaco que pasa a la circulación sistémica. Ésta será, por supuesto, del 100% después de una inyección intravenosa, pero después de la administración oral dependerá del fármaco, del paciente y de las circunstancias en las cuales se administra el fármaco. Como los fármacos han de atravesar membranas para poder entrar en las células o pasar de un compartimento del organismo a otro, su absorción depende de factores tanto fisicoquímicos como fisiológicos.

Membranas celulares Las membranas celulares se componen de bicapas lipídicas y, por tanto, la absorción suele ser proporcional a la liposolubilidad del fármaco. Las moléculas no ionizadas (B) son mucho más liposolubles que las que se encuentran ionizadas (BH+) y rodeadas por una «capa» de agua. B + H+

⇌ BH

+

Tamaño El tamaño pequeño es otro factor que favorece la absorción. La mayoría de los fármacos son moléculas pequeñas (peso molecular