Clase 8 - adrenergicos y antiadrenergicos

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FARMACOS ADRENERGICOS Y ANTIADRENERGICOS DBIO1044

ABRIL 2020

ARSENAL 

Agonistas adrenérgicos: Adrenalina (epinifrina), Noradrenalina (norepinefrina), Dopamina, Fenilefrina, Nafazolina, Oximetazolina, Metildopa, Clonidina, Dobutamina, Salbutamol, Salmeterol, Pseudoefredina

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Antagonistas adrenérgicos: Atenolol, Carvedilol, Labetelol.

Doxazosina,

Tamsulosina,

Propranolol,

SISTEMA ADRENERGICO AGONISTAS Dependiendo de su mecanismo de acción se pueden clasificar en: a) fármacos adrenérgicos de acción directa b) Fármacos adrenérgicos acción indirecta

de

c) fármacos adrenérgicos de acción mixta: comparten ambos mecanismos.

Agonistas adrenérgicos características: A. Catecolaminas Las aminas simpaticomiméticas que contienen el grupo 3,4-dihidroxibenceno (como epinefrina, norepinefrina, isoproterenol y dopamina) se conocen como catecolaminas. Estos compuestos comparten las siguientes propiedades: 1. Alta potencia 2. Inactivación rápida 3. Mala penetración en el SNC B. No catecolaminas Los compuestos que carecen de los grupos catecol hidroxilo tienen una vida media más prolongada debido a que no son inactivados por COMT. Estos incluyen fenilefrina, efedrina y anfetamina. C. Sustituciones en el nitrógeno amino La naturaleza del sustituyente en el nitrógeno amino es importante para determinar la selectividad β de los agonistas adrenérgicos. Por ejemplo, epinefrina, con un sustituyente −CH3 en el nitrógeno amino, es más potente en los receptores β que norepinefrina, que tiene una amina no sustituida. De forma similar, isoproterenol, 165 que tiene un sustituyente isopropilo −CH(CH3)2 en el nitrógeno amino, es un fuerte agonista β con poca actividad α

Sitios de acción: • •

adrenoceptores: clasificados como alfa y beta. Alfa: responden escasamente a agonista sintetico isoproterenol pero ocn gran respuesta agonista endogeno epinefrina y norepinefrina

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Alfa1: presentes en membrana postsinaptica de organo efector. Funciones contraccion musculo liso, son receptores metabotropicos (prot G)

•

Alfa 2: ubicado en terminacion nerviosa presinaptica del Sistema simpatico y controla la liberacion de NE. (autoregulacion)

•

Estos receptors alfa 1 y 2 ademas se subdividen en alfa 1A,1B etc.. Beta: responden eficazmente a isoproterenol y existen 3 isoformas B1,B2 y B3

•

Farmacocinética. La absorción suele ser muy escasa con la administración por vía oral, su distribución es muy amplia (si bien apenas atraviesan la barrera hematoencefálica), se biotransforman en el hígado y se eliminan mayoritariamente en forma de metabolitos inactivos por la orina.

Agonistas de acción directa

Clasificación y mecanismo de acción. Se clasifican en:

agonistas naturales, como la noradrenalina (agonista α1, α 2, β 1) y adrenalina (agonista α1, α2, β1, β 2)

agonistas sintéticos y semisintéticos: preferentemente α1, fenilefrina; preferentemente α2, clonidina; inespecíficos (α1, α2) oximetazolina; preferentemente β1, dobutamina; preferentemente β2, salbutamol, terbutalina, salmeterol y formoterol; e inespecíficos (β1, β2) como isoprenalina. β

Epinefrina Acciones cardiavasculares: ionotropo positivo (acción B1), cronotropo positivo (B1), aumenta el gasto cardiaco. Participa liberando renina a nivel renal (sistema renina-angiotensina). Vasocontrae arteiorlas en piel (efecto alfa) pero dilata vasos que van al hígado y msuculo (beta2). Efecto sumativo aumenta presión arterial. Acción a nivel respiratorio: broncodilatación (acción b2) e inhibe mediadores alérgicos como histamina.

Acciones hiperglicemicas y activa lipolisis. Gran uso en shock anafiláctico, broncoespasmo, paro cardiaco, anestesia local (disminuye absorcion de anestesico local y promueve hemostasia). ADME: efecto rápido y de corta duración, se metaboliza rápidamente por la IMAO y se elimina por orina. Efectos adverso: a nivel de SNC, ansiedad, miedo, tensión, cefalea y temblor, arritmia cardiaca (se potencia en uso de digoxina), edema pulmonar (aumento de postcarga), paciente con hipertiroideismo requiere ajuste de dosis. Produce aumento de liberación de glucosa por lo que ojo en diabéticos.

Noradrenalina Actua principalmente en dosis terapéuticas con receptores alfa. 1- acciones cardiovascular: aumento de resistencia vascular, (aumento mayor la presión que adrenalina por que no tiene efecto sobre receptor b2, esto explica ineficacia terapéutica en broncoespasmo y anafilaxia). 2- acción en barorreceptor: aumenta actividad vagal, produce bradicardia refleja, pero esta bradicardia no altera el inotropismo positivo (demostrado al administrar conjuntamente con atropina) Uso terapéutico: shock Adme: uso ev, duración corta. Una vez desconectada la infusion dura 1-2 minutos su efecto. Metabolismo por MAO y COMT. Excreción renal. RAM: similar a epinefrina. Ojo con extravasación: puede producir necrosis tisular, no se debe usar en venas periféricas!!!!

Dopamina Produce cronotropismo y ionotropismo positivo, y adosis elevadas vascontriccion, - Es un aganista adrenérgico pero presenta también receptores a nivel centrla de dopamina (dopaminérgicos) receptores D2 puede regular liberación de NA. Indicaciones terapeuticas: shock cardiogénico y séptico por BIC, tiene la propiedad de aumentar el flujo renal y esplacnico. Propiedad que tiene dopamina y no NA. Sobro todo que puede estimular diuresis por aumento de flujo renal, NA lo disminuye….. Efectos adversos: similar a estimulación simpática y por su vida media breve los efectos de hipertensión, nausea y arritmias son breves.

Dobutamina Dobutamina es una catecolamina sintética de acción directa que es sobre todo un agonista del receptor β1 con efectos β2 y α1 menores. Aumenta la frecuencia y el gasto cardiacos con pocos efectos vasculares. Dobutamina se usa para aumentar el gasto cardiaco en la insuficiencia cardiaca tardía, así como para apoyo inotrópico después de cirugía cardiaca. El fármaco aumenta el gasto cardiaco y no eleva las demandas de oxígeno del miocardio tanto como otros fármacos simpaticomiméticos. Dobutamina debe usarse con cuidado en la fibrilación auricular, debido a que aumenta la conducción auriculoventricular. Otros efectos adversos son similares a epinefrina. Puede desarrollarse tolerancia con el uso prolongado

Oximetazolina Oximetazolina es un agonista adrenérgico sintético de acción directa que estimula los receptores adrenérgicos tanto α1 como α2. Oximetazolina estimula directamente a los receptores α en los vasos sanguíneos que irrigan la mucosa nasal y la conjuntiva, con lo que producen vasoconstricción y disminuyen la congestión. Se absorbe en la circulación sistémica sin importar la vía de administración y puede producir nerviosismo, cefaleas y problemas para dormir. Pueden ocurrir irritación local y estornudos con la administración intranasal. El uso por más de 3 días no se recomienda, debido a que pueden ocurrir congestión de rebote y dependencia.

fenilefrina Fenilefrina es un fármaco adrenérgico sintético de acción directa que se une sobre todo a los receptores α1. Fenilefrina es un vasoconstrictor que aumenta las presiones arteriales tanto sistólica como diastólica. No tiene efecto sobre el corazón en sí mismo, sino que más bien induce bradicardia refleja cuando se administra por vía parenteral, haciéndola útil en el tratamiento de la taquicardia supraventricular paroxística. El fármaco se usa para tratar hipotensión en pacientes hospitalizados o quirúrgicos (en especial aquellos con una frecuencia cardiaca rápida). Las dosis elevadas pueden causar cefalea por hipertensión e irregularidades cardiacas.

Clonidina Clonidina es un agonista α2 que se usa para el tratamiento de la hipertensión. También puede usarse para minimizar los síntomas de abstinencia de los opioides, el tabaquismo y las benzodiazepinas. Tanto clonidina como el agonista α2 guanfacina pueden usarse en el manejo del trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Clonidina actúa a nivel central sobre los receptores α2 presinápticos para producir la inhibición de los centros vasomotores simpáticos, disminuyendo el flujo de salida simpático a la periferia.

Nafazolina Vasocontrictor simpaticomimético de uso nasal y ocular. Reduce la congestión (no es un catecol) Nafazolina actúa pruduciendo la liberación de NA en nervios del sistema simpático (alfa1A y 2A. También presenta acción en receptores B, lo que puede causar una respuesta vasodilatadora (rebote). Presenta eliminación renal. Y por su estructura se puede deducir que es altamente lipofílico y ser una base débil. (no hay mucho datos ADME), por lo que se debe absorber en el tracto intestinal principalmente. Vida media 8 hrs. Excreción renal.

Salbutamol

Salbutamol, son agonistas β2 de acción breve que se usan sobre todo como broncodilatadores y se administran mediante un inhalador de dosis medida. Salbutamol es el agonista β2 de acción breve de elección para el manejo de los síntomas agudos del asma, debido a su alta selectividad. Uno de los efectos secundarios más frecuentes de estos agentes es el temblor, pero los pacientes tienden a desarrollar tolerancia a este efecto.

Salmeterol Salmeterol, son agonistas selectivos β2 de acción prolongada usados para el manejo de trastornos respiratorios como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Una sola dosis mediante un dispositivo de inhalación de dosis medida, como un inhalador de polvo seco, proporciona broncodilatación sostenida a lo largo de 12 horas, en comparación con menos de 3 horas para salbutamol.

Agonistas adrenérgicos de acción mixta (pseudoefedrina) Pseudoefedrina es un mal sustrato para COMT y MAO por lo que su vida media es mas elevada (no es una catecolamina). Buena absorción oral y pasa BHE. Tiene metabolismo hepático. Amplio uso como descongestionante nasal y sinusal. Su acción se debe principalmente a su efecto vasocontrictor, este efecto es breve pero se ajusta según diferentes formulación de liberación prolongada. Actúa principalmente en receptores alfa.

Metildopa Agonista Alfa 2. actúa a nivel central y periférico, principalmente utilizado como antihipertensivo….. Presenta isómero (solo el “L” posee actividad. No presenta efecto en corazón! Y tampoco reduce el flujo renal. Puede disminuir la actividad de sistema renina-angiotensina. Mecanismo de acción; actúa a nivel central, y su metabolito estimula los receptores alfa adrenérgicos inhibitorios produciendo una disminución de la actividad simpática. Disminución de resistencia periférica y presiona arterial. También inhibe la enzima (L-DOPA) que produce NA y 5HT ADME: metabolismo hepático, excreción renal, pasa barrera placentaria, se excreta en la leche.

Antagonistas adrenérgicos

Antagonistas adrenérgicos

Acción directa

Acción indirecta

Los bloqueadores adrenérgicos son sustancias cuya principal acción es inhibir la transmisión catecolaminérgica endógena. Dependiendo de su mecanismo de acción se pueden clasificar en: a) bloqueadores adrenérgicos de acción directa, son antagonistas de los receptores alfa y/o beta b) bloqueadores adrenérgicos de acción indirecta, sustancias que disminuyen la tasa de catecolaminas en la hendidura sináptica.

Antagonistas directos: Existe un amplio espectro de fármacos pero muy pocos con utilidad clínica, y se clasifican principalmente por su selectividad de bloqueo hacia un receptor especifico. • los bloqueadores irreversibles establecen enlaces covalentes, por lo que su efecto será prolongado. • algunas sustancias presentan efecto agonista parcial a(derivados ergóticos), estimulando o bloqueando al receptor según su mayor o menor actividad intrínseca, y la presencia de agonistas con mayor actividad que ellos. • algunos bloqueadores a tienen efecto sobre otros receptores (los derivados ergóticos son agonistas parciales dopaminérgicos y serotoninérgicos). Mecanismo de acción. Se unen a los receptores a e impiden que sean activados por las catecolaminas endógenas. Sin embargo, existen algunos puntos que hay que destacar:

Acciones farmacológicas antagonistas alfa Respuestas contrarias a simpaticomiméticos alfa (vasodilatación e hipotensión postural). Aumento de gasto cardiaco y frecuencia por respuesta refleja a disminución de la presión. Bloqueo alfa 2, tiende a aumentar liberación de NA. Selectivdad alfa disminuye respuestas reflejas en comparación a no selectivos. RAM: hipotensión ortostática, taquicardia compensatoria, impotencia.

Acciones farmacológicas antagonistas beta Se clasifican según su selectividad

Cardioselectivos o b1: atenolol

Mixtos: propanolol

Bloqueadores B2:

Antagonistas alfa y beta: labetalol, carvedilol

Doxazosina y tamsulosina Actúa disminuyendo la presión arterial periférica. Tanto a nivel venoso como arterial.

No producen cambios grandes en el gasto cardiaco y flujo renal.

Tamsulosina presenta menor efecto en presión arterial (menor selectividad alfa1B, pero alta afinidad por alfa1A que se encuentra en próstata y vejiga)

Mecanismo de acción: baja tolerancia, pero presentan efecto de primera dosis “disminución de la presión generando alteraciones ortostáticas”.

Antagonistas alfa1 no se utilizan como monoterapia en tto de hipertensión!!!!!

Ram: mareos, falta de energía, congestión nasal, cefalea, somnolencia, hipotensión.

Antagonistas Beta Propranolol: antagonista beta no selectivo, puede bloquear acciones de simpaticomiméticos. Es un ionotropo y cronotropo negativo. Disminución de consumo de O2. previene vasodilatación mediada por receptores b2 a nivel periférico y muscular (receptores beta generan tolerancia) Contraindicados en ASMA Y EPOC. Betabloqueantes producen disminución en liberación de glucagón y glucogenólisis (riesgo de hipoglicemia al administrar insulina en paciente diabético) Usos: hipertensión, angina de pecho, migraña (acción a nivel central), infarto miocardio, Presenta buena absorción, metabolismo de primer paso, metabolismo extenso excreción urinaria. RAM: broncoconstricción, arritmias, impotencia, alteraciones metabólicas, depresión, letargo. Etc

Cardio selectivos “atenolol” Como su nombre lo indica actúan preferentemente en receptores b1 ubicados en el corazón por lo que se reducen efectos a nivel bronquial.

Generalmente al igual que cualquier betabloqueante se puede producir el síndrome de Raynaud (extremidades frías)

Labetalol y carvedilol

Bloqueadores no selectivos.

No producen vasocontriccion periférica inicial a diferencia de los con selectividad.

Carvedilol “disminuye peroxidación de lípidos” y engrosamiento de pared vascular.

Labetalol, se puede usar en reemplazo de metildopa como antihipertensivo en embarazo. Además sirve para tto de emergencia hipertensiva

Carvedilol son útil en paciente con insuficiencia cardiaca estable