Aula 6 - Padrões de Herança e Genes Únicos

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Padrões de Herança e Genes Únicos Dos aproximadamente 25.000 genes humanos, cerca de 8% já foram diretamente implicados na doença genética humana, sendo ainda provavelmente um valor subestimado.

Variação nos genes Antes de adentrar no estudo, é necessário o conhecimento de algumas terminologias: • • •

Locus: segmento de DNA ocupando uma posição particular em um cromossomo Alelos: variantes alternativas de um gene Haplótipo: conjunto de alelos em um ou mais locus

Dessa forma, alelos variantes surgem por mutação em algum momento recente ou remoto. Ainda, se existirem pelo menos dois alelos comuns do locus da população, diz-se que o locus exibe polimorfismo.

Genótipo e fenótipo O genótipo de uma pessoa é o conjunto de alelos que compõe a sua constituição genética, ao passo que o fenótipo corresponde a expressão observável de um genótipo como traço morfológico, clínico, celular ou bioquímico.

Quando uma pessoa possui um par de alelos idênticos em determinado locus, diz-se que é homozigota; quando os alelos são diferentes, heterozigota. O termo heterozigoto composto se refere a dois diferentes alelos mutantes no mesmo gene, ao invés de um mutante e outro normal.

Heredogramas É uma representação gráfica da história familiar sob a forma do emprego de símbolos-padrão. Normalmente, é utilizado para se determinar o padrão de transmissão de determinada herança genética. O membro por meio do qual uma família procura um geneticista para averiguar possível distúrbio é chamado de probando.

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Um único gene ou um par anormal de genes produzem diversos efeitos fenotípicos, processo denominado de pleiotropia.

SCHAEFER, G. Bradley.. Genética Médica [recurso eletrônico]. Porto Alegre: AMGH, 2015

Herança mendeliana Os padrões demonstrados pelos distúrbios de um gene único nos heredogramas dependem principalmente de dois fatores:

Herança autossômica e ligada ao X Os distúrbios autossômicos afetam homens e mulheres igualmente,sendo as exceções discutidas posteriormente. Alelos mutantes no cromossomo X são totalmente expressos em homens, que possuem apenas um único cromossomo X, isto é, são hemizigotos para genes ligados ao X. Portanto, para quase todas as condições ligadas ao X, os homens exibem um fenótipo mais grave do que as mulheres portadoras da mesma mutação.

Herança dominante e recessiva Para um alelo ser caracterizado como dominante, apenas uma cópia do gene anormal é necessária para que o indivíduo seja afetado. Tanto homens quanto mulheres são afetados e podem transmitir o gene para descendentes de ambos os gêneros.

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1. Fenótipo dominante (expresso quando somente um do par de alelo for mutante) ou recessivo (expresso quando os dois mutantes) 2. Localização cromossômica – autossomos ou cromossomos sexuais.

Os distúrbios dominantes são mais graves em homozigotos do que em heterozigotos, mais comumente, situação na qual a doença é denominada incompletamente dominante. Por outro lado, muitas doenças recessivas são causadas por mutações que comprometem ou eliminam a função de uma enzima.

Penetrância e Expressividade A penetrância é a probabilidade de que um gene venha, de fato, a possuir uma expressão fenotípica. Quando for menor que 100%, diz-se que o gene apresenta penetrância reduzida, isto é, nem todos expressam o fenótipo esperado para essa condição. A expressividade é a gravidade da expressão do fenótipo entre os indivíduos com o mesmo genótipo causador da doença; mesmo na mesma família, o mesmo gene mutante pode apresentar sintomatologia distinta. A neurofibromatose (NF1) é um distúrbio comum do sistema nervoso, olhos e pele que ocorre em, aproximadamente, um em cada 3.500 nascimentos. Essa condição possui um fenótipo pleiotrópico e uma expressividade variável, variando desde: tumores carnosos benignos, neurofibromas, lesões cutâneas como manchas café-com-leite até retardo mental e tumores do SNC. Aproximadamente a metade dos casos de NF1 resulta de uma nova mutação e não de uma mutação herdada.

Homem adulto com neurofibromatose SCHAEFER, G. Bradley.. Genética Médica [recurso eletrônico]. Porto Alegre: AMGH, 2015

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Um outro exemplo de uma malformação autossômica dominante com reduzida penetrância, cerca de 70%, é a deformidade da mão fendida, um tipo de ectrodactilia.

Correlacionando genótipo e fenótipo A heterogeneidade genética inclui uma série de fenótipos que são semelhantes, mas são determinados por diferentes genótipos em diferentes loci. Constituem-se: •

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Heterogeneidade Alélica: muitos loci possuem mais de um alelo mutante, por exemplo: quase 1.400 diferentes mutações foram encontradas no regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR); assim, há uma variabilidade clínica entre os portadores da doença; Heterogeneidade de Locus: mutações em diferentes loci, por exemplo: retinite pigmentosa; Heterogeneidade fenotípica: diferentes mutações no mesmo gene podem, dar origem a fenótipos acentuadamente diferentes;

Padrões autossômicos de herança mendeliana Herança Autossômica Recessiva

Além disso, a consanguinidade entre os genitores de um paciente com um distúrbio genético constitui uma forte evidência de uma herança autossômica recessiva para aquela condição uma vez que aumenta a probabilidade de que os indivíduos sejam homozigotos para um alelo herdado de um ancestral em comum. A doença de Tay-Sachs, exemplo de distúrbio autossômico recessivo, provoca cegueira e retardo mental e físico na criança, é fatal no início da infância. Essa doença é 100x mais comum entre os judeus Ashkenazi na América do Norte, uma vez que representam um isolado genético.

Herança Autossômica Dominante A incidência de alguns desses distúrbios é alta, por exemplo: um em 500 para a hipercolesterolemia familiar. A carga desses distúrbios é ainda mais aumentada devido à sua natureza hereditária, por exemplo: surdez hereditária; depende de se um ou ambos os genitores estão afetados e o grau de dominância. Nos distúrbios dominantes, novas mutações espontâneas podem ocorrer em um gameta herdado de um genitor não-heterozigoto.

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Ocorre em homozigotos ou heterozigotos compostos, nessas doenças uma cópia normal do gene é capaz de compensar o alelo mutante e prevenir a ocorrência da enfermidade. A apresentação mais comum é aquela na qual os genitores de um indivíduo afetado são ambos não afetados, ou seja, heterozigotos para a condição.

A acondroplasia, um exemplo de herança incompletamente dominante, se manifesta como um nanismo de membros curtos e cabeça grande e os indivíduos homozigotos para essa condição são muito mais gravemente afetados se comparados com os heterozigotos. Assim, de forma semelhante, na hipercolesterolemia familiar.

Acondroplasia BRUNONI, Decio et al.. Guia de Genética Médica. 1ed. Barueri, SP: Manole, 2013

Alguns fenótipos autossômicos recessivos são influenciados pelo sexo, ou seja, são expressos em ambos os sexos, mas com diferentes frequências ou gravidade. Exemplo: hemocromatose ser mais comum em homens.

Herança ligada ao X Acredita-se que aproximadamente 1.100 genes estejam localizados no cromossomo X, dos quais sabe-se que 40% são associados a fenômenos patológicos. Um homem com um alelo mutante em um locus ligado ao X é hemizigoto para aquele alelo, enquanto as mulheres podem ser homozigotas tanto para o mutante ou o normal, ou podem ser heterozigotas. Uma mutação recessiva ligada ao X é tipicamente expressa no fenótipo de todos os homens que a receberam, mas somente nas mulheres que são homozigotas para a mutação. Os distúrbios recessivos ligados ao X geralmente estão restritos aos homens e raramente são observados nas mulheres, embora possa existir uma nova mutação ou as mulheres

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Distúrbios influenciados pelo sexo

heterozigotas podem expressar a condição com gravidade variável, dependendo do padrão de inativação do X. Exemplo clássico: hemofilia A.

Herança dominante ligada ao X Um fenótipo ligado ao X é descrito como dominante se for regularmente expresso em heterozigotos. A expressão geralmente é mais branda nas mulheres, que quase sempre são homozigotas, porque o alelo mutante está localizado no cromossomo X inativo em uma proporção das suas células. Nesse caso, homens afetados com parceiras normais não têm nenhum filho afetado e nenhuma filha normal.

Menina com síndrome de Aicardi SCHAEFER, G. Bradley.. Genética Médica [recurso eletrônico]. Porto Alegre: AMGH, 2015

Nova mutação em Distúrbios Ligados ao X A seleção contra os alelos mutantes é mais marcante nos distúrbios ligados ao X, como a distrofia muscular de Duchenne (DMD). Os meninos jovens ficam confinados a uma cadeira de rodas e geralmente não sobrevivem à adolescência; os portadores femininos raramente exibem qualquer manifestação clínica da DMD. Os homens afetados são incapazes de se reproduzir, assim, os alelos mutantes se perdem na população, os quais são substituídos por novas mutações.

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Exemplo dessa herança é o raquitismo hipofosfatêmico, síndrome de Aicardi e síndrome de Rett (geralmente letal em homens hemizigotos).

Mosaicismo somático A NF1 segmentar que só afeta uma parte do corpo é provocada pelo mosaicismo para uma mutação que ocorreu após a concepção; nesses casos, o paciente possui genitores normais, mas se ele vier a ter um filho afetado, o fenótipo deste será típico para NF1, ou seja, não-segmentar.

Mosaicismo da linhagem germinativa É documentado em até 6% das formas graves e letais do distúrbio autossômico dominante osteogênese imperfeita; além de uma incidência considerável na DMD.

Expansões repetidas instáveis Essas condições são caracterizadas por uma expansão dentro do gene afetado de um segmento de DNA, consistindo em unidades repetidas de três ou mais nucleotídeos em tandem (adjacentes uma da outra). À medida em que o gene é passado de geração para geração, o número de repetições pode aumentar muito além do limite polimórfico normal, levando a anomalias na expressão e função genéticas. Todas essas condições são primariamente neurológicas, tais quais descritas a seguir:

A síndrome do X frágil é uma causa comum de retardo mental moderado. No cromossomo X em Xq27.3 a cromatina não consegue se condensar adequadamente durante a mitose, principalmente pela excessiva metilação dos genes naquela região, resultando dessa expansão. A incidência é de um em cada 4.000 nascimentos do sexo masculino. A distrofia miotônica (DM), condição autossômica dominante, é caracterizada por miotonia, distrofia muscular, catarata, hipogonadismo, diabetes, calvície frontal e alterações eletroencefalográficas. Possui expressão variável tanto com relação à gravidade clínica quanto à idade de início.

Menino com síndrome do X frágil SCHAEFER, G. Bradley.. Genética Médica [recurso eletrônico]. Porto Alegre: AMGH, 2015

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A doença de Huntington (DH) é caracterizada pela degeneração do estriado e do córtex – anomalias motoras, alterações de personalidade, perda gradual de cognição e morte. Geralmente, os sintomas iniciam na meia idade. O início precoce da doença está relacionado com o tamanho da expansão.

Genoma mitocondrial Esse genoma consiste em um cromossomo circular, localizado dentro da organela mitocondrial. O DNA mitocondrial possui cerca de 37 genes, os quais estão envolvidos em enzimas de fosforilação oxidativa, RNA ribossômico e RNA transportador para o transporte dos transcritos dos polipeptídeos codificados pela mitocôndria. As doenças exibem um padrão distintivo de herança devido a três características da mitocôndria: segregação replicativa, homoplasmia e heteroplasmia, e herança materna. A penetrância reduzida, a expressão variável e a pleiotropia são todas características típicas dos distúrbios mitocondriais. A segregação replicativa consiste no processo pelo qual as mitocôndrias são distribuídas aleatoriamente entre as duas células-filhas. A homoplasmia refere-se ao processo de uma célula-filha receber mitocôndrias que só contém uma população pura de DNA mitocondrial normal, ou uma população pura de DNA mitocondrial mutante. Já na heteroplasmia, a célula-filha pode receber uma mistura de mitocôndrias, algumas com e algumas sem mutação.

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O DNA mitocondrial é herdado da mãe, já que as mitocôndrias dos espermatozoides, geralmente, são eliminadas no embrião. Assim, todos os filhos de mulheres homoplasmáticas para uma mutação herdarão esta mutação.