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Tema 1 – Concepto de fisiología. Concepto de medio interno. Homeostasis Concepto de fisiología La fisiología es el tratado de la naturaleza (physis, Logos). Es el estudio de las funciones vitales de los seres vivos. Trata de explicar los procesos causantes de la vida sean del tipo que sean. Actualmente se define como el estudio de la homeostasia. Y, además, es el estudio de los mecanismos de control que actúan en cualquier ser vivo para mantener la homeostasia.

Homeostasis y mecanismos homeostáticos La homeostasia es el mantenimiento de las condiciones estáticas o constantes en el medio interno. La fisiología se divide en fisiología animal y fisiología vegetal y cada una de estas estudia cada uno de estos reinos. Pero en medio y formando parte de las dos se encuentra la fisiología general y la fisiología celular. La fisiología general estudia los aspectos de las funciones vitales que son comunes para todos los seres vivos. La fisiología celular estudia las funciones vitales a nivel celular. También se pueden estudiar las funciones vitales en niveles más complejos que una célula (ej. a nivel nefrona). Se habla así de fisiología especial y, si esta fisiología se dedica a un organismo particular como en este caso el hombre; hablamos de fisiología especial concreta; fisiología humana. Cuando estudiemos la fisiología humana estudiaremos las diferentes funciones separadamente (ej. función renal, función digestiva…) pero estas funciones en nuestro organismo están íntimamente relacionadas y, por lo tanto, tenemos que tenerlo en cuenta y ver también las interrelaciones que existen entre aparatos y sistemas. La fisiología reúne la información que procede de diversas ciencias y la integra como, por ejemplo, integra la anatomía que da la base estructural. O por ejemplo, necesitamos la embriología para saber el origen de las cosas. La bioquímica, la química, la biofísica y la matemática también son necesarias. La fisiología integra conocimientos para estudiar las funciones vitales.

Fisiología celular Las células constituyen las unidades organizadas más pequeñas y simples en las que podemos reconocer una función fisiológica integrada. La membrana es especialmente importante porque a través de ella se relacionan las células con el medio; se producen los intercambios que son controlados por la membrana celular. Sus propiedades varían de una célula a otra pero todas tienen una serie de características en común a todas las membranas celulares que son: todas presentan 75 Å de grosor y están formadas fundamentalmente por lípidos (la mayoría fosfolípidos) y proteínas.

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La estructura básica es una bicapa de fosfolípidos (con una porción hidrofílica, porción fosfato; y una porción hidrofóbica, porción ácido graso). Las porciones hidrofóbicas se alinean en el centro de la membrana mientras que las porciones fosfato se alinean en contacto con el agua. La membrana también presenta colesterol que está disuelto en la bicapa lipídica. Las proteínas de membrana son fundamentalmente glucoproteínas y estas son de dos tipos; integrales y periféricas. Las integrales atraviesan la membrana y van a través de ella, mientras que las periféricas están ancladas en una de las dos superficies de la membrana; no la atraviesan. Estas proteínas de membrana tienen una serie de funciones: dan fuerza estructural ya que la bicapa lipídica no es sólida sino líquida; actúan como enzimas y como proteínas portadoras para el transporte y, también, crean poros al proporcionar roturas moleculares en las bicapas lipídicas. En la membrana también hay hidratos de carbono. Normalmente están unidos a proteínas o a lípidos y, por lo tanto, forman glucoproteínas o glucolípidos. Normalmente las moléculas de hidratos de carbono sobresalen hacia el exterior de la célula de tal modo que a lo largo de la parte externa de la célula suele haber un revestimiento flotante de hidratos de carbono al que llamamos glucocáliz.

Transporte de sustancias a través de la membrana La mayoría de las sustancias atraviesan la membrana celular mediante difusión o transporte activo. La difusión es un mecanismo de transporte pasivo que consiste en el paso de sustancias a través de poros o de la matriz de la membrana sin gasto energético. Puede ser difusión simple o difusión facilitada. En la difusión simple el paso de la sustancia se produce directamente y siempre va a ir de una zona de alta concentración a una zona de baja concentración; a favor de gradiente de concentración. En cambio, en la difusión facilitada, la sustancia atraviesa la membrana a través de canales específicos o por medio de un transportador. En este tipo de difusión; también la sustancia va a pasar a favor de gradiente de concentración. Hay un tipo especial de difusión; la del agua, que llamamos ósmosis. Consiste en el paso del agua a través de membranas semipermeables bien a través de la matriz, es Filadd.com

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decir, difusión simple; o a través de la difusión mediada por canales. Normalmente va de la zona de más concentración a la de menos concentración. El transporte activo puede ser primario o secundario o acoplado.En el transporte activo primario es cuando la energía proviene del ATP. Sólo es necesario el ATP y se puede realizar en contra de gradiente de concentración.En cambio, en el transporte activo secundario es cuando se desplazan dos sustancias. Como ejemplo aparece la bomba de sodio-potasio. Nuestras células no sólo toman iones o moléculas individuales sino que en muchos casos tienen que tomar partículas de gran tamaño. Este proceso lo van a realizar mediante un transporte activo especial al que llamamos endocitosis. Las principales formas de endocitosis son la fagocitosis y la pinocitosis. La pinocitosis es la ingestión de vesículas extremadamente pequeñas que contienen líquido extracelular con partículas disueltas. En cambio, la fagocitosis es la ingestión de partículas grandes como bacterias, células, restos de células, restos de tejidos, etc. La mayoría de las células producen sustancias, sustancias que tienen que eliminar de su interior, para lo cual tienen otro mecanismo, el mecanismo de endocitosis, que es una pinocitosis inversa y que es el proceso mediante el cual la célula puede eliminar desechos, materiales tóxicos o productos de sus secreciones propias.

Medio interno Los líquidos corporales, especialmente aquellos que quedan fuera de las células constituyen el medio interno de nuestro organismo. Estos líquidos, al estar en contacto con las células, deben mantenerse dentro de unos límites muy estrechos en composición y características y esto representa el primer ejemplo de necesidad de homeostasia corporal. Nuestro medio interno está constituido por un alto porcentaje de agua, y esta representa las dos terceras partes del peso corporal. Pero esta proporción varía con la edad y la estructura. Por ejemplo, en lactantes aumenta, en las mujeres disminuye y además, también varía según la proporción de grasa de ahí, a que muchos autores suelan expresar la proporción de agua en relación a la masa corporal magra (fibra muscular) y, en este caso, el agua representa entre el 60 y el 70% de la masa corporal magra de un individuo.

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En esta agua corporal, hay disueltos aniones y cationes como son; los cationes sodio, hidrógeno, potasio, calcio y magnesio y, además, proteínas, cloruros y bicarbonatos que serán los aniones. Estos solutos se distribuyen entre los distintos compartimentos del agua corporal por procesos activos como el de pinocitosis y el transporte activo. La distribución de solutos determina la distribución del agua entre los distintos compartimentos por ósmosis.

Tema 2 – Líquidos corporales Compartimentos líquidos El agua corporal se distribuye en dos grandes compartimentos; el líquido intracelular y el líquido extracelular. El líquido intracelular es el que está dentro de las células y representa el 65% del agua corporal y sus siglas son L.I.C. Difiere en composición de unas células a otras, incluso dentro de las distintas regiones de la misma célula dependiendo de los orgánulos que estén presentes. El compartimento de líquidos extracelulares es el que está fuera de las células. Representa el 35% del agua corporal y sus siglas son L.E.C. Pero el compartimento extracelular se divide en subcompartimentos; que son el plasma o líquido plasmático, el subcompartimento intersticial y el subcompartimento transcelular. El PLASMA es aquel líquido que está contenido en los vasos y en las cavidades cardíacas. El plasma es la porción líquida de la sangre y, por lo tanto, es la sustancia contenida dentro del sistema cardiovascular y representa aproximadamente el 8% del peso corporal. La sangre y el plasma son la fuente principal de líquidos y de solutos de los demás compartimentos del organismo. El INTERSTICIAL o tisular comprende a los líquidos de los espacios que rodean las células, los líquidos intersticiales. Incluye también a la linfa circulante y a los Filadd.com

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líquidos del tejido conectivo denso y hueso. El líquido intersticial es el que baña las células, está siempre en el exterior de los vasos sanguíneos y en contacto directo con las membranas celulares. Así, las células realizan siempre los intercambios con el líquido intersticial o celular. La linfa es el líquido intersticial que ha penetrado en un sistema de vasos que son los vasos linfáticos. Estos dos líquidos; el líquido intersticial y la linfa; representan el 18% del agua corporal. Los dos líquidos poseen en su composición aniones y cationes como sodio, calcio, fosfato, cloro, potasio y proteínas. Las diferencias que existen entre estos líquidos y el líquido intracelular es lo que va a permitir que se establezcan gradientes, que permiten a su vez las funciones celulares. En condiciones normales y en reposo; el interior de la célula es negativo en respecto a al exterior que es positivo. Esto se debe a que en le interior de la célula hay gran cantidad de aniones orgánicos (ej. proteínas) y de potasio (K+) mientras que en el exterior hay más cantidad de cloro (Cl-) y de sodio (Na+). Si no existieran estos gradientes no habría intercambio celular. El líquido de los tejidos conectivos denso y muscular es en realidad líquido intersticial pero debido a la naturaleza de estos tejidos el agua se intercambia muy lentamente y se comporta como si estuviese en un subcompartimento separado. El LÍQUIDO TRANSCELULAR se caracteriza por estar separado del resto de líquidos y, por lo tanto, por estar separado del plasma, no sólo por la pared del vaso sino también por una capa continua de células epiteliales. Por lo tanto; en este subcompartimento incluimos las secreciones digestivas y urinarias. Incluimos también los líquidos contenidos en membranas serosas, como el sinovial, el líquido cefalorraquídeo, la endolinfa, la perilinfa, el líquido peritoneal, el pleural, el pericardial y líquidos intraoculares. Todos estos líquidos son transcelulares. Los líquidos transcelulares representan todos ellos el 2’5% del agua corporal pero son un conjunto de líquidos muy diversos: El líquido sinovial está situado en las bolsas o vainas de los músculos esqueléticos y también en las cavidades articulares y en las vainas tendinosas. Es un líquido que contiene una gran cantidad de mucopolisacáridos que lo hacen viscoso lo cual facilita su misión que es la de lubricar. El líquido cefalorraquídeo es el que sostiene al cerebro en la cavidad craneal y a la médula raquídea en el canal médula. Se encuentra en las meninges tanto a nivel craneal como medular, que son membranas de protección. La perilinfa, también llamada líquido periótico (ótico-oído, óptico-ojo) es un líquido que llena el laberinto óseo del oído interno y está en comunicación con el cefalorraquídeo por medio de un conducto llamado el conducto perilinfático. Además, está considerado como un filtrado de la sangre; de hecho, tiene una composición alta en sodio y pobre en potasio. La endolinfa o líquido ótico se encuentra dentro del laberinto membranoso y es secretado por células de la estría que rodean el conducto coclear. Además, también es secretado por células neuroepiteliales del vestíbulo. Tiene una composición diferente a la perilinfa y al cefalorraquídeo; tiene una composición alta en potasio y pobre en sodio.

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Los líquidos intraoculares están situados en la cavidad ocular y tienen la misión de mantener una presión normal y adecuada en el ojo para que este esté siempre distendido (un aumento de la presión podría derivar en un glaucoma). Se dividen en humor acuoso y humor vítreo: - El humor acuoso se encuentra enfrente y a ambos lados del cristalino. Es un líquido transparente y muy móvil que es secretado por procesos ciliales del cuerpo cilial. Su composición es semejante a un filtrado plasmático y, una vez formado, este líquido va a fluir por los ligamentos que sostienen el cristalino y a través de la pupila hacia la cámara anterior del ojo. No tiene sistema especial de drenaje sino que este se realiza a través de venas acuosas y el canal de Schlemm. - El humor vítreo tiene consistencia de gel ya que existe una red fibrilar transparente de naturaleza proteica en su estructura. Está situado en la cavidad existente entre el cristalino y la retina. El intercambio de sustancias del humor vítreo se realiza por difusión, una difusión lenta a través de la retina y de la cámara posterior del ojo. El líquido pleural se sitúa en la cavidad pleural y es necesario para lubricar el movimiento de los pulmones durante los movimientos respiratorios. El líquido pericardial rodea al corazón y su misión es lubricar. El líquido peritoneal es un líquido seroso que se filtra a través de las membranas peritoneales (parietal y visceral). También se reabsorbe a través de ellas y su misión es proteger la cavidad abdominal. Esta cavidad peritoneal puede presentar acumulo de líquido fácilmente y, en este caso (en condiciones normales, no patológicas), el drenaje se realiza a través de los vasos linfáticos de la zona.

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Tema 3 - La sangre: Funciones. Composición Características y propiedades de la sangre: La sangre la podemos clasificar como tejido conectivo, un tipo de tejido conectivo especial debido al hecho de que su material intercelular es líquido. A este líquido lo llamamos plasma y en este plasma están suspendidas una serie de células o estructuras similares a células a las que llamamos elementos formes o elementos figurados. Por lo tanto, la sangre es un fluido más o menos rojo, dependiendo de la hemoglobina; más espesa que el agua (su viscosidad es mayor); su temperatura es superior a la de la piel ya que es de 38 ºC y, por último; su pH es neutro, entre 7’35 y 7’45. El plasma de la sangre forma parte de los líquidos extracelulares y tiene poco volumen pero aún así es un líquido muy dinámico, porque circula, está en movimiento. La sangre representa el 8% del peso corporal y está comprendida entre los 5-6 litros de un varón de talla media (70 kg) y los 4.5-5.5 litros de una mujer también de talla media (55 kg). De esta sangre, el plasma representa entre el 55 y el 57% del volumen sanguíneo y los elementos formes entre el 43 y el 45% del volumen sanguíneo.

Funciones: Las funciones de la sangre las podemos agrupar en tres actividades: 1. Función de transporte: esta función se basa en que el plasma es un líquido que puede disolver y suspender numerosos materiales y llevarlos de célula en célula o retirarlos de ellas para su eliminación. Así se transportan las sustancias alimenticias, las hormonas… 2. Función de regulación: a. La primera función es que la sangre regula el volumen del subcompartimento intersticial porque los líquidos del subcompartimento intersticial proceden de la filtración que ocurre a nivel a nivel capilar. Pero además, el contenido de proteínas plasmáticas de la sangre produce a su vez el retorno osmótico del líquido intersticial a los capilares. Por consiguiente el intercambio de agua y de solutos a nivel

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capilar depende de la composición de la sangre. Todos los intercambios de la sangre con el medio se realizan a nivel de los capilares. b. La segunda función de regulación es la regulación de la temperatura. El agua del plasma absorbe mucho calor de la actividad metabólica normal, con cambios pequeños en su temperatura interna. Este calor va a ser luego transportado y eliminado en los lugares de eliminación (por ejemplo la piel). Se debe al calor específico del agua. c. La tercera función es la de la regulación del pH. La sangre tiene gran cantidad de amortiguadores del pH como son la hemoglobina, los fosfatos, los bicarbonatos y proteínas. Todas estas substancias se resisten a los cambios de pH. Por lo tanto la sangre puede transportar ácidos y bases producidos por el metabolismo hasta los lugares de eliminación sin que varíe el pH. 3. Función de protección: a. La primera función es la protección frente a infecciones. En la sangre existen anticuerpos (sustancias químicas que son capaces de unirse a una substancia patógena substancia extraña o antígeno), y además existen fagocitos que engloban y digieren partículas extrañas. b. La segunda función es la función contra pérdida de la propia sangre. En la sangre existen una serie de substancias químicas que cuando se produce la rotura de un vaso vuelven en esa zona la sangre sólida, coagula la sangre. Así se evita la pérdida excesiva de sangre. En la coagulación participan no solo elementos del plasma si no que también participan elementos formes (o figurados).

Componentes de la sangre, tipos de pruebas para ver los componentes esenciales: HEMATOCRITO Si introducimos una muestra de sangre en un tubo de ensayo con un anticoagulante y la centrifugamos, separaremos dos fracciones. Los elementos formes que por su densidad se depositarán en el fondo y un sobrenadante que es el plasma. Por lo tanto, la centrifugación empaca a los elementos formes formando una columna que representa entre el 43 y el 45%. A esto lo llamamos hematocrito. El hematocrito es el volumen de células empacadas en tanto % en relación con el volumen total de sangre. Es el volumen ocupado por los elementos formes. El hematocrito varía con la existencia de anemia y policitenia. En la anemia el hematocrito es mucho menor y en cambio, en la policitenia el hematocrito es mucho mayor. El hematocrito es la primera prueba que le hacen a los deportistas para ver si se doparon. En caso de que el hematocrito pase del 50% significa que si se había dopado (EPO: una hormona similar a la eritropoyetina natural). Este hematocrito Filadd.com

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está relacionado con la viscosidad de la sangre, que es una y constante. La del plasma es próxima a dos (entre 1.6 y 1.8) y este también es constante. La viscosidad de la sangre aumenta a velocidad que lo hace el hematocrito. Al aumentar la viscosidad el fluido de la sangre es muy lento, si un deportista se dopa continuadamente terminará con un fallo respiratorio, paro cardíaco y muerte. Tenemos que diferenciar entre suero y plasma. El líquido de color paja que queda en el sobreflotante en la centrifugación es plasma, pero si a esa sangre no le hemos añadido un líquido coagulante lo que vamos a obtener es suero, porque el suero es plasma sin fibrinógeno. Si no hemos añadido un coagulante el fibrinógeno se ha transformado en proteína insoluble fibrina y por lo tanto estará depositada en el fondo del tubo de ensayo. VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN La velocidad de sedimentación nos indica el tiempo que tardan los eritrocitos en separarse de la sangre completa sin centrifugación. La velocidad de sedimentación depende de varias cosas: 1) De la forma de las células, las células anormales no se agrupan, no sedimentan fácilmente y la velocidad de sedimentación disminuye. 2) De la concentración de proteínas plasmáticas: la velocidad de sedimentación aumenta al aumentar la concentración de proteínas plasmáticas porque facilita la formación de los depósitos. 3) Depende de la presencia de infecciones, anemia o toxemias. En todos estos casos la velocidad de sedimentación aumenta. Por lo tanto la velocidad de sedimentación no diagnostica ninguna enfermedad pero si valora el estado normal, un tratamiento o un proceso de recuperación por ejemplo. Los leucocitos y plaquetas también sedimentan pero a menor velocidad y en menor cantidad. Por lo tanto forman una capa delgada y blanquecina que se sitúa encima de los eritrocitos.

Composición del plasma: ➢ Agua que representa el 90%, además hay substancias alimenticias disueltas o en suspenso (aminoácidos, lípidos y glucosas), gases (O2, N2, CO2) y substancias de desecho, en la sangre fundamentalmente dos: ácido úrico y amoníaco. Luego tenemos proteínas plasmáticas como la albúmina globulina (α, β, γ), fibrinógeno y otros factores de coagulación. Además tenemos en el plasma aniones (cloro, fosfatos, sulfatos y bicarbonatos) y cationes (sodio, potasio, calcio y magnesio). ➢ Proteínas plasmáticas: constituyen entre el 7 y el 9% del plasma. Son substancias grandes que atraviesan con dificultad las membranas capilares y por lo tanto permanecen dentro de las membranas capilares. Son responsables del retorno osmótico del agua filtrada. Además contribuyen a la viscosidad sanguínea, crean una superficie estable en la sangre lo que va a ayudar a mantener dispersos los componentes de la sangre. Además también actúan como amortiguadores del pH y como reserva de aminoácidos. La albúmina es la más abundante pero la de peso molecular más pequeño. Su función primordial es la de producir una presión osmótica en la membrana capilar. Esta

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presión osmótica se llama presión oncótica o presión coloidosmótica. Las albúminas fijan substancias para su transporte. Las globulinas: dentro de ellas las α tienen las funciones generales y además la misión de fijar substancias para el transporte. Las β tienen la misma función que las α pero las substancias a fijar son diferentes. Además, algunas sustancias dentro de estas son factores de coagulación. El peso molecular de las γ es muy variado (son muy grandes) y contienen las llamadas inmunoglobulinas, también conocidas como anticuerpos. Hay cinco tipos de inmunoglobulinas, la A, la M, la G, la D y la E. Cada una de ellas se produce por un estímulo particular antigénico y algunas de estas inmunoglobulinas se pueden encontrar en otras secreciones orgánicas como la saliva o las lágrimas. El fibrinógeno: es una proteína soluble que cuando la sangre se coagula se transforma en proteína insoluble fibrina. La concentración de proteínas plasmáticas varía muy poco en las personas sanas pero la concentración disminuye cuando hay daños hepáticos, enfermedad renal y estados de inanición. Cuando disminuyen el primer signo que aparece es el edema porque el agua que sale no retorna. Todas ellas se producen a nivel hepático excepto la globulina γ, en concreto la inmunoglobulina, que son producidas por la desintegración de células blancas o células plasmáticas.

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Tema 4 – Fisiología del eritrocito Existen tres categorías de elementos formes o elementos figurados: 1. Los eritrocitos, hematíes, glóbulos rojos o células o corpúsculos rojos de la sangre. 2. Los glóbulos blancos, leucocitos o células o corpúsculos blancos de la sangre. 3. Las plaquetas o trombocitos.

Eritrocitos: Los eritrocitos son discos bicóncavos no nucleados (no poseen núcleo), con un diámetro medio de 8.5 micrómetros con un espesor en los bordes de 12 micrómetros y en el centro de un micrómetro. Esta forma es la más ventajosa porque representa la superficie máxima en relación a su tamaño para la difusión de gases. Los eritrocitos maduros carecen de núcleo pero tienen metabolismo, consumen O2, ATP y glucosa y liberan CO2. Estas funciones metabólicas son empleadas para alimentar los sistemas de transporte activo que mantiene la homeostasia iónica entre la célula y su medio (el glóbulo rojo y el plasma). Su número varía entre los 4.5 a 6 millones por mm3 en el varón y entre los 4 a 5.5 millones en la mujer, pero este número varía también con la edad.

Hematopoyesis Se trata del proceso de formación de células sanguíneas. Todos los elementos formes sanguíneos tienen un precursor común indiferenciado, llamado célula madre hematopoyética pruripotencial (CMHP). A partir de esta célula madre se forman dos precursores indiferenciados o multipotenciales que son la unidad formadora de colonias del bazo (UFC-S) que es la célula madre de la línea mieloide y la otra es la célula madre linfoide (CML), la célula madre de la línea linfoidea. Las células madre se dividen continuamente pero lentamente y pueden autoregenerarse, lo que va a mantener una reserva de células madre en las células óseas durante toda la vida del individuo, si bien disminuye con la edad. Todos los elementos formes de la sangre excepto linfocitos se originan en la médula ósea. Los linfocitos se originan en médula ósea pero también se producen en respuesta a estímulos antigénicos en los tejidos linfoideos periféricos. En la médula ósea roja las células madre multipotenciales se multiplican y se diferencian en células comprometidas, en células prediferenciadas en una o dos líneas celulares específicas. Las células prediferenciadas se dividen con rapidez originando distintas líneas celulares. En nuestra médula ósea roja existen cinco tipos de células prediferenciadas de la línea mieloide: 1. La unidad formadora de colonias de eritrocitos. 2. La unidad formadora de colonias de megacariocitos. 3. La unidad formadora de colonias de eosinófilos. 4. La unidad formadora de colonias de granulocitos y monocitos.

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5. La unidad formadora de colonias de basófilos. Algunos autores incluyen las tres últimas como uno solo

Lugares de formación de células sanguíneas Se forman en diferentes lugares según sea la etapa embrionaria (hasta los tres meses), la etapa fetal y la etapa después del nacimiento. En el primer mes se forman en el saco vitelino. A partir de la quinta semana hasta el sexto mes fundamentalmente en el hígado, pero también en el bazo y el timo. A partir del sexto mes se forman en la médula ósea roja. Después del nacimiento todas las células sanguíneas excepto los linfocitos se forman en la médula ósea roja. Ahora bien, en la niñez se producen en la médula ósea roja del esqueleto axial y en la médula de los huesos de las extremidades, pero en la edad adulta se producen en la médula del esqueleto axial y en los extremos proximales de fémur y húmero.

Factores necesarios para la producción de células sanguíneas Para la creación de elementos formes son necesarios factores de crecimiento y de diferenciación. Los de crecimiento serán las hormonas (eritropoyetina para la formación de glóbulos rojos y trombopoyetina para la formación de plaquetas) y las citoquinas. Las citoquinas son glucoproteínas producidas por distintos tipos de células como pueden ser leucocitos, macrófagos y células de la médula ósea. Hay de ellos dos familias: ❖ Factores estimulantes de las colonias (CFS) ❖ Interleuquinas (IL) Además, la hematopoyesis también necesita factores externos como el hierro, vitaminas (B12, B6, ácido fólico…), proteínas y lípidos.

Eritropoyesis No se trata ni más ni menos que coger la célula madre y seguir su proceso. En la médula ósea roja a partir de la célula madre multipotencial se forman unos precursores prediferenciados, uno de ellos es el de eritrocitos. Este precursor comienza a diferenciarse dando lugar al proeritoblasto, que es la primera célula de la línea eritropoyética reconocible. Los proeritoblastos se dividen y diferencian y dan lugar al eritoblasto I, que es un eritoblasto basófilo y donde comienza la síntesis de hemoglobia. El eritrocito I se vuelve a dividir y diferenciar y se transforma en eritroblasto II que aún es basófilo y donde continúa la síntesis de hemoglobina y aún presenta un núcleo definido. Por lo tanto el eritoblasto II se divide y diferencia y da lugar al policromatófilo. El policromatófilo ya contiene una gran cantidad de hemoglobina, núcleo reducido y no se divide, solo se diferencia dando lugar al acidófilo o normoblasto (eritoblasto ortocromático). Por lo tanto tiene mucha hemoglobina con núcleo reducido poco definido, después se vuelve a diferenciar y se transforma en un reticulocito que es considerado un glóbulo rojo inmaduro porque ya no tiene núcleo, solo unos filamentos de cromatina y su hemoglobina es la de un glóbulo rojo. El reticulocito sale a la sangre y a nivel óseo ya pierde los filamentos de cromatina y se transforma en un glóbulo rojo maduro que es que circula por la sangre. Filadd.com

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En condiciones normales (no patológicas) puede haber una pequeña cantidad de reticulocitos circulantes pero para que sea normal el número de reticulocitos tiene que estar entre el 0.5 y el 1 % del total de glóbulos rojos. El glóbulo rojo maduro circula entre 90 y 120 días realizando sus funciones. Cuando finaliza este periodo el glóbulo rojo está envejecido y es eliminado, aunque a veces la eritropoyesis puede ser ineficaz en alguna línea.

Cuantificación ▪

Recuento: número de eritrocitos por mm3, valor normal 5.5 millones por mm3

▪

Cantidad de Hb en gramos por 100 ml de sangre, valor normal es de 1416 g por 100 ml. Hematocrito, valor normal 42-47%

▪

A partir de estos se pueden calcular otros: ▪

Volumen corpuscular medio: vale para saber el tamaño de glóbulos rojos. ▪ Concentración corpuscular media: concentración de hemoglobina en %. ▪ USG (velocidad de sedimentación)

Funciones de los glóbulos rojos 1. Transporte de O2 y CO2. 2. Aportan viscosidad de la sangre, 3. Actúa como amortiguador del pH, fundamentalmente por la hemoglobina de la sangre.

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Hemoglobina La cantidad que representa es de 34 gramos por cada 100 ml de glóbulos rojos o lo que es lo mismo, 16 g/100 ml de sangre en el hombre o 14 g/100 ml de sangre en la mujer. La hemoglobina es el pigmento respiratorio de los vertebrados y está formado por cuatro núcleos (pirroles) y un átomo de hierro. Además la hemoglobina presenta cuatro cadenas polipeptídicas que en su conjunto llamamos globina.

Síntesis de la hemoglobina: Empieza a sintetizarse en la fase de eritroblasto pero la mayoría de sus componentes tienen origen hepático, de hecho la síntesis de hemoglobina proviene de la glicina y del ácido acético. Ocurre del siguiente modo: 1. El ácido acético en el ciclo de Krebs se transforma en succinil-CoA. 2. A continuación dos succinil-CoA se unen a dos glicinas formando un pirrol. 3. Se unen cuatro pirroles y forman un compuesto que es una protoporfirina, la protoporfirina IX en el hombre. 4. Esta protoporfirina IX se une con un hierro (Fe) y forma un grupo hemo. 5. Un grupo hemo se une a una cadena polipeptídica del tipo α o β, formando una cadena de hemoglobina α o β. 6. Se unen dos cadenas de hemoglobina α a dos cadenas de hemoglobina β y tenemos la hemoglobina A. La globina está formada por cuatro cadenas polipeptídicas. La globina más común en un adulto es la que está formada por dos cadenas α y dos cadenas β. Las cadenas α tienen 141 aminoácidos y las cadenas β están compuestas por 149 aminoácidos. La hemoglobina formada por la combinación de dos cadenas α y dos cadenas β es la hemoglobina A, la más abundante en el adulto. Pero esta hemoglobina puede presentar alteraciones simplemente por el cambio de algún aminoácido en sus cadenas. En este caso los eritroblastos que lleven hemoglobinas anormales se desechan. En el feto la más abundante es otra hemoglobina, la llamada hemoglobina fetal que no tiene cadenas β sino otro tipo de cadenas denominadas cadenas γ. Esta hemoglobina fetal tiene una mayor capacidad para captar

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O2, de tal modo que es ventajosa ya que puede actuar a presiones parciales de O2 más reducida.

Metabolismo del hierro (Fe) El hierro es esencial para el transporte de O2 porque el O2 se une al Fe de la hemoglobina. El Fe se absorbe en la primera parte del intestino delgado por transporte activo y su absorción es más fácil en estado ferroso (Fe++) que férrico (Fe+++, forma oxidada) y también se absorbe mejor en estado hemínico (formando parte de grupos hemo) que no hemínicos. En el transporte activo participa una proteína transportadora, la ferroportina. El transporte activo se produce en dos etapas: en primer lugar de la luz intestinal a la mucosa intestinal y en la segunda etapa desde el interior de esas células hasta el plasma. Este Fe absorbido o el Fe liberado por la destrucción de los glóbulos rojos en el plasma nunca está libre sino que se combina con una β-globulina que es la apotransferrina, formando un un compuesto con el Fe llamado transferrina. Esta transferrina lleva al Fe hacia la médula ósea (los eritroblastos) y lleva el Fe en exceso a los lugares de depósito. El Fe puede depositarse en todas las células pero especialmente en las hepáticas, de hecho es el lugar donde se almacenan el 60% del Fe en exceso. Al llegar al hígado el Fe se libera de la apotransferrina y se combina con otra proteína que es la apoferritina, formando un compuesto que es la ferritina, que es el Fe en depósito. Esta ferritina cede la cantidad de Fe necesaria para su uso. El Fe puede también almacenarse de una forma mucho más insoluble, llamada hemosidenina, que forma grandes acúmulos en las células. Este tipo de almacenamiento solo ocurre cuando la cantidad de Fe en el organismo es superior al que puede contener la apoferritina. La transferrina tiene la capacidad de transportar el Fe al eritoblasto. En los eritoblastos la transferrina se fija a los receptores de membrana y el eritoblasto la ingiere por endocitosis junto con el Fe que lleva. De esta manera llega hasta las mitocondrias del eritoblasto y a nivel mitocondrial descarga el Fe que va a ser utilizado para la síntesis de grupos hemo. Por lo tanto queda libre la apotransferrina que sale de nuevo al plasma por exocitosis.

Destrucción de glóbulos rojos Los glóbulos rojos no sintetizan proteínas porque no presentan núcleo ni retículo endoplasmático. Por lo tanto no son capaces de renovar sus enzimas ni los componentes de membrana. Con el tiempo (90/120 días) se vuelven rígidos y frágiles modificando sus proteínas de membrana. Al modificarse sus proteínas de membrana se fijan inmunoglobulinas plasmáticas a esta membrana alterada y de este modo son reconocidos y destruidos por los macrófagos. Fundamentalmente estos macrófagos provienen del hígado, bazo, ganglios linfáticos y médula ósea, pero la destrucción fisiológica del glóbulo roja puede ser también por hemolisis extravascular (80-90%) o intravascular (1020%). La hemólisis intravascular se produce porque al envejecer los glóbulos rojos va a entrar agua en su interior, el eritrocito se hincha, la membrana se deteriora y deja salir hemoglobina y otros constituyentes. Pero esta hemoglobina una vez que pasa al plasma

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se va a unir a una proteína plasmática llamada aptoglobina y de este modo va a ser transportada hasta que es captada por un macrófago. La hemólisis extravascular tiene lugar dentro de los macrófagos, bien porque llega la hemoglobina de la intravascular o porque capta todo el glóbulo rojo. Dentro del macrófago la hemoglobina se separa, lo primero en separarse es la globina, la parte proteica, y quedan los grupos hemo. Esta globina se va a desdoblar en aminoácidos que pasan a la circulación y son reutilizados. Los grupos hemo en el interior del macrófago se rompen y dejan libre el Fe formando un compuesto, un pigmento de color verde llamado biliverdina. Biliverdina que en el interior del macrófago se reduce y forma un compuesto que es la bilirrubina. Esta bilirrubina pasa al plasma en donde se va a fijar con una albúmina que la transporta a los hepatocitos del hígado. En el hígado se conjuga fundamentalmente con glucurónico formando un compuesto que es la bilirrubina conjugada (glucurónico de bilirrubina). Una pequeña parte de esta bilirrubina conjugada puede pasar al plasma y va a ser eliminada por la orina, pero la mayor parte de la bilirrubina conjugada va a ser excretada a través del jugo biliar al intestinos. Pero en el intestino a nivel de íleon y el colon la bilirrubina conjugada se enfrenta a la flora bacteriana normal y por acción bacteriana se convierte en urobilinógeno. Parte del urobilinógeno es absorbido a través de la pared intestinal y se va a filtrar a nivel renal y será eliminado por la orina pero cuando se pone en contacto con el oxígeno se oxida y se convierte en urobilina. La parte que queda en el intestino se elimina a través de las heces. Al urobilinógeno en el intestino se le llama estercobilinógeno (a nivel del colon). Este estercobilinógeno en contacto con el aire, con el oxígeno se oxida y se transforma en estercobilina que es el responsable del color marrón de nuestras heces. Parte del urobilinógeno se puede absorber por sangre portal (vena porta) y llegar al hígado donde se transformaría en bilirrubina y pasaría de nuevo al intestino a través de la bilis. Por lo tanto hay una recirculación del urobilinógeno que pasa a nivel intestinal.

Antígenos eritrocitarios Tanto los eritrocitos, como los leucocitos, como las plaquetas tienen en su membrana glucoproteínas que son antígenos de grupos sanguíneos. Fundamentalmente se habla de los eritrocitos; en donde aproximadamente hay quince sistemas antigénicos distintos que se forman durante el proceso de maduración de los eritrocitos en la médula ósea. De estos quince sistemas los más importantes son el sistema AB0 y el RH. Son los más importantes porque a la hora de las transfusiones son los que provocan mayores reacciones inmunitarias.

SISTEMA AB0 Los antígenos (aglutinógenos) del sistema AB0 determinantes de los grupos sanguíneos son dos: el A y el B. Son antígenos que están presentes en la superficie de los glóbulos rojos de algunas personas pero que están ausentes en otras. Por lo tanto en función de la presencia o ausencia de estos antígenos hay cuatro tipos de grupos sanguíneos: el A, el B, el AB y el 0. De tal modo que el A tendrá presente el antígeno A, el B tendrá presente el antígeno B y el AB tendrá presentes los dos antígenos. El 0 no tiene antígenos presentes. La presencia o ausencia de antígenos está determinada genéticamente por tres alelos: el A, el B y el 0 de tal modo que el A y el B son dominantes sobre 0 y codominantes entre Filadd.com

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sí. Por lo tanto hay seis genotipos posibles (AA, AB, BB, A0, B0, 00) que dan cuatro fenotipos (A, B, AB, 0). Pero este sistema antigénico se caracteriza porque un individuo presenta de forma natural anticuerpos o aglutinina para los antígenos que no tien en el plasma. Por lo tanto la persona que sea del grupo A tendrá en su plasma la aglutinina antiB. Las del grupo B tendrá la aglutinina antiA y las del grupo AB no tendrán aglutinina. Las del grupo 0 presentarán aglutininas antiA y antiB. El grupo 0 por no tener antígenos puede donar sangre a cualquier individuo de ahí a que a los de este grupo se les llame donantes universales mientras que el AB por no tener aglutininas pueden recibir sangre de cualquier tipo y por eso se les llama receptores universales.

SISTEMA RH Para que una transfusión sea aceptable hay que determinar también la contabilidad para el sistema Rh. A diferencia del sistema AB0; el sistema Rh tiene sus antígenos en las membranas de los eritrocitos (solo de eritrocitos) pero no existen de forma natural anticuerpos anti Rh. Hay distintos tipos de antígenos Rh, los más importantes son los C, D y E (C grande, D grande y E grande pero también existen la e pequeña y la c pequeña) y dentro de estos cinco el más potente es el antígeno D. Por lo tanto, un individuo será Rh positivo si tiene el antígeno D en la membrana del eritrocito y si no lo tiene será Rh negativo. Genéticamente y simplificando serán positivos los que sean DD y los que sean Dd (si presentan el antígeno D) y serán Rh negativo los que tengan dd (si no presentan el antígeno D). El sistema Rh es, en la mayoría de los casos responsable de la sensibilización madre-hijo. Esto ocurre cuando la madre es Rh negativo y el feto es Rh positivo. En estos casos los antígenos (aglutinógenos) del niño pasan a la madre la cual va a reaccionar formando anticuerpos que reaccionan con los glóbulos rojos del feto. Pero esta reacción de sensibilización ocurre después de cierto tiempo y por eso el primer embarazo es menos arriesgado que los siguientes. Lo que tiene lugar es que primero la madre se sensibiliza y en segundo lugar ocurre la reacción inmunitaria que se llama eritroblastosis fetal o enfermedad hemolítica

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Transfusiones Este sistema de grupos sanguíneos tiene gran importancia en las transfusiones ya que si no transfundimos sangre del mismo grupo que la sangre receptora se puede producir la aglutinación de los glóbulos rojos de la sangre donadora. Sin embargo es muy raro que se produzca aglutinación de los glóbulos rojos del receptor ya que el volumen que transfundimos es muy pequeño comparado con el volumen circundante. Lo máximo que se puede donar son 300 ml. Antes de las transfusiones hay que determinar el tipo de sangre del donante y el receptor y se realiza la llamada prueba cruzada que nos dice si las sangres son compatibles en todos los factores sanguíneos y no solo en el AB0 y el Rh. Lo que se hace es mezclar glóbulos rojos del donador con plasma del receptor y también plasma del donador con glóbulos rojos del receptor. Cualquier evidencia de reacción antígenoantigénico en esta prueba debe llevarnos al rechazo de esa sangre donada para ese receptor.

Tema 5 - Plaquetas. Hemostasia fisiológica Plaquetas: Para hablar de la hemostasia debemos hablar en primer lugar de las plaquetas. Estas provienen de la unidad formadora de las colonias del bazo y esta unidad da lugar a un precursor ya diferenciado que es la unidad formadora de colonias de megacariocitos que dará lugar a las plaquetas. La primera línea de la unidad formadora de megacariocitos se divide, se diferencia y da lugar a un megacarioblasto. En esta fase de megacarioblasto sintetiza ADN hasta alcanzar una Filadd.com

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poliploídia de 8 a 32 núcleos. Por lo tanto estas células son células gigantes en donde la síntesis de ADN lo lleva a la división citoplasmática. Lo que ocurre es una endomitosis. De esta manera, se origina un promegacariocito que es en realidad un megacariocito basófilo. Este megacariocito basófilo madura y se transforma en un megacariocito granuloso el cual sigue madurando y se transforma en un megacariocito multilobulado. El cual se rompe y desprende pequeñas unidades citoplasmáticas rodeadas por una membrana que son las PLAQUETAS.

Síntesis de plaquetas: La síntesis de los elementos constitutivos de las plaquetas comienza en la síntesis de megacarioblastos. En las etapas posteriores dejó de sintetizarse ADN, simplemente la célula sufre procesos de maduración mediante los cuales los núcleos se lobulan, se condensa la cromatina, en el citoplasma aparecen abundantes granulaciones lisosómicas y al mismo tiempo la membrana citoplasmática se invagina, desarrollándose otras membranas llamadas membranas de demarcación. Estas membranas fraccionan el citoplasma y se unen y rodean zonas de citoplasma con gránulos que serán las futuras plaquetas. En el microscopio se ven como puntitos y tienen un diámetro de 3 o 4 micras y constan de una estructura que se llama cronómero rodeado de una zona o lado claro que se llama hialómero. No tienen núcleo y tienen forma de discos redondos u ovalados y sus granulaciones contienen varias substancias para la coagulación. Su vida media es de ocho días y su número está comprendido entre 250.000 a 300.000 mil por cm3. Pero este número puede variar por ejemplo con la altitud, que disminuye el número de plaquetas o con la estación del año.

Hemostasia:

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Nos referimos a todas las reacciones que ocurren en nuestro organismo para impedir o minimizar la pérdida de sangre cuando se produce la rotura de un vaso. En la hemostasia se llevan a cabo cuatro tipos de reacciones (en tiempo de hemostasia). Estos cuatro tiempos pueden ser simultáneos: 1.

La primera es el tiempo de hemostasia vascular o de vasoconstricción.

2.

El segundo tiempo de hemostasia es el tiempo plaquetario.

3. El tercer tiempo es el tiempo plasmático o de coagulación (sin plaquetas no se coagula pero las plaquetas no coagulan). 4.

El cuarto tiempo es de de fibrinólisis.

1. Tiempo vascular o de vasoconstricción: La lesión de un vaso sanguíneo provoca una respuesta contráctil por lo tanto la vasoconstricción del músculo liso del vaso y el estrechamiento de la luz del vaso. La vasoconstricción es un mecanismo reflejo que se debe fundamentalmente al estímulo de las fibras nerviosas simpáticas que inerven el músculo liso de ese vaso. Filadd.com

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A la vasoconstricción contribuyen también substancias liberadas por las plaquetas activadas como son el tromboxano A2 y la serotonina. La vasoconstricción dura poco pero el tiempo depende de la naturaleza de la lesión (lesión mayor, mayor duración) y este tiempo es un tiempo necesario para que se ponga en marcha el proceso de formación del tapón.

2. Tiempo plaquetario: Entonces tenemos el segundo tiempo que es el tiempo plaquetario. Este tiempo tiene varias etapas que son la etapa de adhesión, la etapa de activación-secrección y la etapa de agregación. Estas etapas conducen a la formación del tapón plaquetario y junto con el primer tiempo se conoce con el nombre de hemostasia primaria. Las plaquetas se adhieren al colágeno del subendotelio del vaso que queda al descubierto cuando se daña la pared. Cuando una plaqueta contacta con el colágeno o con otra plaqueta ya activada se activa. Al activarse cambia de forma pasando a forma esférica, emite pseudópodos y descarga el contenido de sus nódulos que son el tromboxano A2, la serotonina, el ADP, calcio y fibrinógeno. Estas substancias provocan que se atraigan más plaquetas a la zona y que se adhieran unas a otras formando un agregado. Al mismo tiempo que se agregan se activa un fosfolípido de la membrana plaquetaria que es el que va a iniciar la coagulación. La agregación está controlada por una prostaciclina (la prostaciclina PGI2). Esta PGI2 inhibe la coagulación, se forma en el metabolismo del ácido araquidónico en el endotelio vascular y tiene acción vasodilatadora y antiagregante plaquetario. Por lo tanto en nuestro organismo hay un equilibrio entre vasoconstricción y vasodilatación y entre agregación y antiagregación. Este equilibrio está controlado por dos substancias: el tromboxano A2 plaquetario y la PGI2 vascular y lo que hace es limitar la formación del tapón de plaquetas a la zona de la lesión. Si no existiera este equilibrio tendríamos una coagulación incontrolada sin lesiones o sería imposible coagular aún sin lesiones. 3. Tiempo plasmático o de coagulación:

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Se llama también hemostasia secundaria y es un proceso muy complejo en el cual una proteína plasmática soluble llamada fibrinógeno se convierte en una insoluble fibrina que es la que forma la red del coágulo. La coagulación se produce por la activación secuencial de una serie de factores, que son proteínas, que se encuentran en el plasma de forma inactiva y que se van a activar secuencialmente mediante una reacción en cascada. Pero la coagulación se produce en tres fases: La primera fase consiste en la formación del activador de la protombina. Esta formación puede ocurrir por dos vías, por una vía intrínseca o por una vía extrínseca. En las dos vías se va a llegar a la activación del factor X y a partir de ahí las dos vías son comunes. Las dos vías se producen normalmente simultáneamente pero la intrínseca se da cuando la lesión es en la propia sangre (como por ejemplo una trombosis) y la extrínseca cuando la lesión afecta también al tejido subadyacente. La vía intrínseca se inicia cuando la sangre entra en contacto con la superficie dañada o, en laboratorio, cuando se encuentra en contacto con la pared de vidrio del tubo de ensayo. Este contacto de la sangre con la superficie dañada provoca que el factor XII se active y se transforme en factor XII activado. Este factor XII activado en presencia de calicreína y quininas actúa sobre el factor XI de coagulación transformándolo en factor XI activado. Este factor XI activado en presencia de Ca++ actúa sobre el factor IX transformándolo en factor IX activado. Este factor IX activado conjuntamente o en presencia de calcio, fosfolípidos plaquetarios y factor VIII, todo ello actúa sobre el factor X transformándolo en factor X activado. La vía extrínseca, más rápida se inicia cuando el factor VII de coagulación es activado en presencia de Ca++ por el factor tisular que se ha cuando se ha producido la rotura del tejido. Este factor VII activado en presencia de Ca++ y fosfolípidos plaquetarios actúa sobre el factor X transformándolo en factor X activado. Este factor X activado obtenido por cualquiera de estas vías forma complejos con el factor V de coagulación más con los fosfolípidos plaquetarios en presencia de Ca++ , formando un complejo que es el activador de la protrombina.

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Una vez que tenemos el activador de la protrombina (FV + FX ACTIVADO + Fosfolípidos plaquetarios) entramos en la fase dos que consiste en la transformación de la protrombina en trombina mediante el activador de la protrombina Tenemos la trombina y entramos en la fase tres. En esta fase la trombina actúa sobre la proteína plasmática fibrinógeno y produce roturas en su estructura formando monómeros de fibrina pero siempre para que actúe tiene que haber Ca++. Pero al mismo tiempo la trombina convierte el factor XIII en factor XIII activado y este factor XIII activado, que también se llama factor estabilizante de la fibrina, en presencia de calcio provoca que se ensamblen los monómeros de fibrina y formen unos polímeros de fibrina que son insolubles que forman la red del coágulo, que es insoluble. La mayor parte de los factores de coagulación se sintetizan en el hígado y es necesario de la vitamina K en la síntesis de muchos de ellos (a los recién nacido les ponen vitamina K). Una vez formado el coágulo, la actina y la miosina de las plaquetas atrapadas en la red del coágulo reaccionan entre ellas y se contraen y, por lo tanto, hay una contracción resultante de las fibras de fibrina hacia las plaquetas y por lo tanto disminuyen las plaquetas del coágulo, aproxima los bordes de la lesión facilitando la reparación. Este proceso lo inicia la trombina al inducir la liberación del calcio almacenado en el citoplasma de las plaquetas. Por lo tanto entramos en el cuarto tiempo.

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4. Tiempo de fibrinólisis El cuarto tiempo o tiempo de fibrinólisis supone la lisis del coágulo, de la fibrina. A medida que prosigue la reparación del tejido dañado, la reparación tisular, el coágulo se disuelve gradualmente. Pero para que esto se logre un activador transforma un componente plasmático llamado plasminógeno o profibrinolina en plasmina o fibrinolisina, y esta plasmina o fibrinolisina es quien disuelve el coágulo. Esta es una enzima proteolítica (rompe los enlaces de las proteínas, los enlaces peptídicos) parecida a la tripsina del aparato digestivo y lo que hace es digerir los anillos de fibrina pero también digiere substancias de la sangre vecina al coágulo como fibrinógeno, factor V, factor VIII, factor XII y protrombina. De este modo evita que se vuelva a iniciar la coagulación en esa zona mientras esta no está recuperada totalmente. A continuación una vez que el coágulo se ha digerido también por o los neutrófilos y células del sistema retículo endotelial fagocitan y eliminan los productos del coágulo disuelto. El activador del plasminógeno se puede obtener también por dos vías por vía intrínseca o por vía extrínseca. En la vía extrínseca se dan una serie de reacciones muy complicadas mientras que la vía intrínseca es una vía de contacto en la que interviene la calicreína. En la extrínseca participan dos substancias, el activador tisular del plasminógeno y una enzima renal que es la urocinasa. FACTOR VIII - FACTOR ANTIHEMOFÍLICO FACTOR XIII - FACTOR ESTABILIZANTE DE LA FIBRINA El 83% de los hemofílicos tienen hemofilia clásica, debida a la carencia de factor VIII, el 15% carecen de factor IX y el 2% de factor XI. Los dos primeros son una enfermedad recesiva ligada al sexo (a X), mientras que la tercera es autosómica. La familia real española tiene la hemofilia clásica al igual que la mayoría de las familias europeas.

Prevención de la coagulación inadecuada mediante coagulantes endógenos Las células endoteliales vasculares no lesionadas previenen la coagulación liberando substancias que la inhiben y que llamamos anticoagulantes. Estos anticoagulantes endógenos son los siguientes: En primer lugar tenemos las prostaciclinas (PG). La PG es un poderoso inhibidor de la agregación plaquetaria. En segundo lugar tenemos en nuestro organismo la trombomodulina que es producida en nuestro organismo por las células endoteliales normales y es una proteína que se une a la trombina formando un complejo, el trombomodulina-trombina que activa a la proteína C. Esta proteína C es la que va a inhibir al factor V y al factor VI activado pero además estimula la producción de la enzima plasmina a partir del plasminógeno. En tercer lugar tenemos la heparina que es un proteoglucano de carga negativa que está presente en el plasma (posiblemente a partir de los basófilos y otras células) y también está presente en la superficie de las células endoteliales de los vasos sanguíneos. La heparina es soluble en agua pero poco soluble en líquidos orgánicos y su máximo poder anticoagulante es a 37oC. La heparina, debido a las cargas negativas reacciona Filadd.com

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fácilmente con las proteínas por eso la heparina orgánica tiene que suministrarse en vena y, además, su vida media es corta, de unas cuatro horas por lo que una vez que se libera tiene un poder anticoagulante de cuatro horas. Por eso se han desarrollado una serie de investigaciones para obtener anticoagulantes sintéticos. Los anticoagulantes sintéticos más utilizados son las heparinas sintéticas protegidas, que no tienen cargas negativas expuestas para que no reaccionen y además se suelen utilizar anticoagulantes sintéticos derivados de las cumarinas (el sintrom). La heparina actúa a diversos niveles: o En primer lugar disminuye la adhesividad de las plaquetas. o En segundo lugar impide la transformación de protombina en trombina, no deja actuar al activador de la protrombina. o En tercer lugar no deja actuar a la trombina. o En cuarto lugar impide la polimerización de los monómeros de fibrina. o En quinto lugar lisa o rompe un coágulo ya formado. Por lo tanto, en ese aspecto, tiene el mismo efecto que la fibrino-lisin.

Tema 6 – Fisiología de los leucocitos Los leucocitos, glóbulos blancos o células blancas de la sangre. Los leucocitos son una población heterogénea de células nucleares y de las cuales existen cinco variedades que podemos dividir en dos tipos basándonos en sus características de tinción y características morfológicas (aspecto al microscopio). Estos dos tipos son los granulocitos(todos los que tienen gránulos en el citoplasma, gran cantidad de lisosomas) y los agranulocitos (que no presentan gránulos en el citoplasma). Son granulocitos los neutrófilos (hay dos subtipos de neutrófilos, los neutrófilos segmentados y los neutrófilos bastonados), los eosinófilos (acidófilos) y los basófilos. Son agranulocitos los monocitos y los linfocitos. Los granulocitos se forman íntegramente en médula ósea mientras que dentro de los agranulocitos, los monocitos tienen su origen íntegramente en médula ósea y los linfocitos tienen un origen linfoideo.

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o Los linfocitos los hay grandes y pequeños, pero ambos subtipos tienen un núcleo redondo que en el caso de los pequeños ocupa prácticamente toda la célula. Alrededor de ese núcleo presentan una banda citoplasmática que es muy clara, se tiñe muy poco y es más o menos gruesa dependiendo del tamaño del linfocito. o Los monocitos son de mayor tamaño que estos y tienen un núcleo arriñonado. Su citoplasma es también claro pero un poco turbio, no tan transparente como el de los linfocitos. o Los neutrófilos segmentados tienen el núcleo lobulado y presentan gránulos finos en su citoplasma mientras que los neutrófilos bastonados son iguales que los anteriores, de hecho están considerados neutrófilos jóvenes pero su núcleo tiene forma de bastón, de cayado. o Los eosinófilos presentan normalmente un núcleo lobulado pero en su citoplasma tienen unos gránulos de mayor tamaño que los anteriores, cuando los teñimos de un color más intenso, y se tiñen con colorantes ácidos. o Los basófilos tienen un núcleo oscuro y tiene unos gránulos en el citoplasma muy intensos, de gran tamaño, que se tiñen con colorantes básicos y que a veces no nos dejan ver el núcleo.

Número de glóbulos blancos: El número de glóbulos blancos está entre 5.000 y 10.000 glóbulos blancos/ml3. Pero este número puede variar con la edad y con el estado del individuo. Cuando hay menos de 5.000 decimos que hay leucopenia y cuando hay más de 10.000 decimos que hay leucocitosis. En los niños puede haber incluso 20.000 sin que represente esto ninguna anomalía, ya que están formando su sistema inmunitario y están desarrollando la inmunidad adquirida. Pero los leucocitos se cuentan también por el método diferencial o fórmula leucocitaria que nos va a decir el porcentaje que tenemos de cada tipo. El procedimiento es contar en un portaobjetos en el que tenemos una tinción de glóbulos blancos 100 o múltiplos de 100. Este contaje tiene que ser uniforme y vamos apuntando el número que nos aparece de cada tipo. Así, una fórmula leucocitaria normal sería: de neutrófilos 62%, eosinófilos 2.3%, basófilos 0.4%, linfocitos 30% y monocitos 5.3%. Si contamos solo 100 no nos darán estos números, lo normal es contar múltiplos de 100.

Proceso de formación de glóbulos blancos: De la unidad formadora de colonias de granulocitos y monocitos se originan dos tipos de células que son los mieloblastos y los monoblastos. El mieloblasto se multiplica y da lugar al promieloblasto, que se vuelve a multiplicar y da lugar al mielocito. A partir de aquí tenemos procesos de maduración no de división. El mielocito al madurar se transforma en metamielocito que madura y se transforma en polinuclear, el cual vuelve a madurar y tenemos un granulocito segmentado que según algunos autores da lugar a neutrófilos, eosinófilos y basófilos por procesos diferentes de maduración pero para otros autores no. Para otros autores hay una vía común hasta el mielocito pero a partir de ahí se diferencian en tres vías: una para neutrófilos, otra para eosinófilos y otra para basófilos.

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El monocito se origina del monoblasto que se divide y da lugar a un promonocito el cual madura y se convierte en un monocito que sale a la circulación y es considerado como célula joven, célula no madura ya que ese monocito al entrar en diferentes tejidos se transforma en macrófago que recibe diferentes nombres dependiendo del tejido en donde se encuentre.

Funciones: Una vez en el torrente sanguíneo, los granulocitos tienen una vida media de entre 12 horas y 3 días. En cambio los agranulocitos permanecen funcionales entre 100 y 300 días. Pero además tenemos que tener en cuenta que el número de glóbulos blancos puede variar de un vaso a otro de tal modo que cuando hay una lesión en una zona y por lo tanto en un primer lugar la circulación se vuelve lenta, los glóbulos blancos pueden quedarse pegados a la pared del vaso, aumentando el número de glóbulos blancos. Esta capacidad de los glóbulos blancos para adherirse a la pared del vaso se llama marginación, se marginan de la circulación. Además, todos los leucocitos tienen un cierto grado de unas propiedades que le son comunes a todos ellos, propiedades relacionadas con sus funciones en nuestro organismo. Estas propiedades son: ❖ Movimiento ameboideo: los leucocitos son capaces de moverse independientemente de los tejidos mediante la emisión de pseudópodos, no es necesario que sean transportados por la sangre. Esta propiedad la tienen en grado máximo los neutrófilos, luego linfocitos y luego monocitos. ❖ Quimiotaxis: es la capacidad de ser atraídos o repelidos de una zona. Son agentes quimiotácticos positivos (los atraen) las citocinas, los ácidos nucleicos y las partículas cargadas positivamente y son agentes quimiotáxicos negativos (los repelen) las partículas cargadas negativamente.

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❖ Diapedesis: es la capacidad para atravesar las paredes capilares y llegar a la zona de la lesión. ❖ Fagocitosis: es la capacidad para englobar y digerir partículas. Esta propiedad la tienen mejor desarrollada los neutrófilos y los monocitos. Estos monocitos sanguíneos son células sanguíneas con poca capacidad de lucha frente a un agente extraño patógeno pero, cuando entran en un tejido comienzan a hincharse, aumentan su tamaño y desarrollan en su citoplasma numerosos lisosomas y mitocondrias constituyendo así los macrófagos. Macrófagos que poseen gran capacidad para combatir un agente patógeno o extraño. La función general de todos los leucocitos es hacer frente a un organismo patógeno y eliminar los restos que se produzcan en la lucha. Pero cada uno tiene sus propias funciones específicas. Así los neutrófilos tienen como función más importante la respuesta rápida a la invasión de un agente extraño, sea una bacteria, un virus, hongos, parásitos, células en destrucción o partículas en suspensión. Esta función la realizan mediante la fagocitosis. Los eosinófilos funcionan como mediadores de la inflamación en procesos alérgicos como el asma. Lo hace mediante una acción proteolítica en los lugares donde desgranulan a la que se le llama desgranulación. Los basófilos participan activamente en reacciones alérgicas, pero en reacciones alérgicas mediadas por inmunoglobulinas E, por neuropéptidos y por el factor liberador de la histamina. Los mastocitos o células sebáceas no derivan de los basófilos sino que se encuentran en los tejidos y son parecidos a los basófilos ya que tienen receptores de inmunoglobulina E y sus gránulos contienen heparina e histamina por lo cual intervienen en reacciones alérgicas y en reacciones inflamatorias.

Sistema de macrófagos tisulares-monocitos Una gran parte de los monocitos al penetrar en un tejido se transforman en macrófagos. Una vez que se han transformado, se unen al tejido, perdiendo su movilidad y permaneciendo en ese tejido durante períodos prolongados de tiempo y realizando en el tejido funciones específicas de protección. Los macrófagos tienen la misma capacidad para fagocitar que los móviles y además, con una estimulación por parte de nuestro organismo adecuada son capaces de separarse del tejido y convertirse de nuevo en macrófagos móviles. La combinación de macrófagos móviles y macrófagos tisulares fijos recibe un nombre que es sistema retículo-endotelial. Pero los macrófagos tisulares de distintos tejido difieren en aspecto morfológicamente, por eso se ha hecho una clasificación de ellos. Así algunos recibieron nombres específicos: los macrófagos tisulares de piel y tejidos subcutáneos se les llamo histiocitos o células de Langerhans que también se encuentran en la capa granulosa de la epidermis, los macrófagos de los ganglios linfáticos, los macrófagos alveolares, los macrófagos tisulares de los senos hepáticos que se les llama células de Kuplter, los macrófagos del bazo y médula ósea y por último tenemos los macrófagos cerebrales que son células de la micro-Glía. Filadd.com

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Procesos clínicos relacionados con los glóbulos blancos: Hay dos procesos relacionados: uno sería la agranulocitosis y la leucemia sería el otro. La agranulocitosis es que la médula ósea deja de producir glóbulos blancos y el organismo queda sin protección frente a bacterias y otros agentes. En cambio en las leucemias se da una producción ilimitada y pueden ser de dos tipos: las mielógenas en las que la leucemia se produce por la alteración de la médula ósea y las leucemias linfógenas que se producen por la alteración de los ganglios linfáticos. La células producidas cuando se padece de leucemia no tienen función, por eso no hay exceso de protección.

Tema 7 – Fisiología del sistema inmunológico Los mecanismos de defensa se pueden agrupar en dos tipos, inespecíficos y específicos. La defensa o inmunidad inespecífica comprende a una serie de mecanismos de respuesta inmediata para proteger al organismo contra una gran variedad de agentes patógenos. La específica implica la activación de linfocitos específicos contra un agente particular y, además; tiene memoria por lo que quiere decir que crea células de memoria para luchar de nuevo con el agente particular que la activó. En esta memoria es en lo que están basadas las vacunas.

INMUNIDAD INESPECÍFICA/NATURAL/NATIVA Los mecanismos que intervienen en este tipo de inmunidad inespecífica son: Barreras externas: es la primera defensa contra las infecciones y es la que ejercen las superficies más expuestas al ambiente externo y son, por lo tanto; la piel y las mucosas. 1. La piel es una barrera física para la mayor parte de los microorganismos. Y esto es así debido a las células queratinizadas de la epidermis y también es debido al cambio periódico de estas células. Este cambio ayuda a eliminar microbios de la superficie de la piel. 2. Las mucosas se encuentran en todas las cavidades del cuerpo que se abren al exterior. Pero las mucosas no son sólo barreras físicas sino que producen sustancias protectoras como el jugo gástrico o las secreciones vaginales que son sustancias (normalmente ácidas) que inhiben el crecimiento microbiano. Además; secretan moco que atrapa microorganismos y que no los deja ir a otra zona. Algunas mucosas tienen cilios (que hacen un barrido al exterior de sustancias que pudieran penetrar en esa zona, por ejemplo, en el sistema respiratorio).

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Células NK (natural killers): son una población de linfocitos distintos de los T y de los B. Estos linfocitos no descienden de la célula madre linfoide; como si los T y los B y, además; están presentes en el bazo, en la médula ósea, en la sangre y en los ganglios linfáticos. Las células NK tienen capacidad para lisar células infectadas por virus y células tumorales sin una exposición previa y sin activación de los mecanismos de defensa específicos. Sin embargo; ciertas citoquinas amplifican su efectividad. Algunas citoquinas estimulan la producción de interferón gamma (INFγ o IFN-γ). Este INF-γ (producido por las células NK) va a estimular a las células fagocíticas; principalmente a los macrófagos. Células fagocíticas: son muchos granulocitos y macrófagos que son capaces de ingerir mediante fagocitosis microbios y partículas extrañas (ej. Células muertas…). Las células fagocíticas más potentes son los macrófagos, después son los neutrófilos y, por último; los eosinófilos. Estas células intervienen también en la reacción inflamatoria y en la inmunidad específica porque son capaces de fagocitar el complejo antígeno-anticuerpo. Los macrófagos actúan como células presentadoras de antígenos a los linfocitos T. Cuando una zona del organismo se infecta; primero llegan los neutrófilos y luego los monocitos se dirigen al área infectada debido a que son atraídos quimiotácticamente por sustancias quimiotácticas. Muchos patógenos pueden ser fagocitados directamente porque los reconocen, pero otros patógenos no, sino que antes de ser fagocitados tienen que ser marcados para que el fagocito los reconozca. Normalmente suelen ser marcados por la unión del patógeno a un fragmento C(3b) del sistema de complemento, o mediante la unión del patógeno a una inmunoglobulina específica; proceso que se llama opsonización. Los neutrófilos y macrófagos tienen en sus membranas receptores. Un receptor es para el fragmento Fc de la Inmunoglobulina (IG) que ha reaccionado con el patógeno y el otro receptor es para el fragmento C3b del complemento. Estos receptores les permiten reconocer, una vez marcados, al patógeno, unirse a él, adherirse a él, fagocitarlo y después destruirlo. La inflamación: la respuesta inflamatoria es un mecanismo de defensa inespecífico que se desencadena cuando hay una lesión en un tejido. La inflamación evita la extensión de las sustancias dañinas y va acompañada de manifestaciones locales. Pero estas manifestaciones locales varían según el lugar de la lesión y según el agente causante de la lesión. Aún así, en términos generales, las manifestaciones son calor, rubor, dolor y edema. En la inflamación lo primero que ocurre es que los vasos sanguíneos de la zona afectada se dilatan (vasodilatación) y por lo tanto, se produce un aumento de flujo y por ello se produce un aumento del aporte de las células plasmáticas y de células fagocíticas a esa zona. Las células fagocíticas se marginan y atraviesan el vaso por diapédesis, accediendo así a la zona dañada. También aumenta la permeabilidad de los capilares de la zona a las proteínas plasmáticas lo que hace que estas proteínas pasen al intersticio. Esto favorece la filtración de líquidos desde los capilares y, por lo tanto, en la zona aparece edema que causa la hinchazón de la zona. Además, hay sustancias que intervienen en la inflamación a las que llamamos mediadores de la inflamación y son los siguientes: ➢ Histamina: es liberada por los mastocitos y por los basófilos activados de la zona dañada y es el principal responsable de la vasodilatación y del aumento de la permeabilidad capilar. ➢ Quininas (o cininas): que son activas en neutrófilos y son inactivas en tejidos. La quinina más abundante es la bradiquinina y es un vasodilatador. Filadd.com

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➢ Prostaglandina (PG): son liberadas por las células endoteliales y lo que hacen es intensificar los efectos de la histamina y las quininas. ➢ Interleuquinas (IL): son liberadas por las células fagocíticas al unirse con los patógenos. De hecho; los macrófagos liberan la IL-I que estimula la producción de las proteínas de la fase aguda.

Proteínas antimicrobianas: la sangre contiene distintas proteínas que limitan el crecimiento microbiano, por ejemplo, la apotransferrina que se une al Fe formando transferrina. Para el crecimiento microbiano es necesario hierro y cobre. En nuestra sangre tenemos las proteínas de un sistema que se llama sistema del complemento. Además tenemos otras proteínas que son los interferones. El sistema del complemento es un conjunto de proteínas que circulan por nuestra sangre en forma inactiva y que son nueve proteínas precursoras, nueve proteínas inactivas las que denominamos entre C1 y C9. El C1 es un complejo formado en realidad por tres proteínas, la Cq, la Cs y la Cr. Pero además en el sistema de complemento existen los factores B, D y properdina. Cuando se activan e interactúan entre sí en una reacción en cascada, produciendo fragmentos que ejercen distintas funciones o efectos biológicos. Estos efectos producen distintos efectos biológicos. Pues estos efectos producen un aumento de la eficacia de los mecanismos de defensa inespecíficos y específicos. Este sistema se activa por dos vías, que son la vía clásica y la vía de complemento alternativa. En la vía clásica se necesita la unión de un anticuerpo con el antígeno. Se necesita que se forme primero la unión de antígeno-anticuerpo. Este anticuerpo del antígeno tiene que ser de la serie IG M o una IG G. En cambio en la vía alternativa no se necesita un anticuerpo como señalador sino que se activa en presencia de polisacáridos bacterianos de ciertos virus y ciertos parásitos. Funciones del sistema de complemento: favorece la fagocitosis pos las células fagocíticas de los agentes patógenos, atrae a más células fagocíticas a la zona y actúa sobre la membrana de las células microbianas agujereándolas y provocando su lisis. Además participa en la respuesta inflamatoria. Otras proteínas antimicrobianas son los interferones (INF, IFN). Las células infectadas por virus secretan unas proteínas llamadas interferones y estos interferones ayudan a defender las células cercanas no infectadas. En estas células no infectadas los interferones se unen a receptores de membrana superficiales y estimulan la síntesis de otras proteínas que inhiben o interfieren la replicación viral. Los interferones no son específicos frente a un virus sino que protegen ante una amplia variedad de virus. Hay tres tipos de interferones: uno de ellos es el interferón α que es el interferón leucocitario; el interferón β que es producido por células que no pertenecen al sistema inmunitario, por lo tanto es el fibroblástico. El último tipo de interferón es el γ o inmunitario y es producido por linfocitos T activados y por linfocitos NK. La fiebre: el aumento de temperatura corporal es un mecanismo de defensa ya que intensifica el efecto de los interferones e inhibe el crecimiento de algunos microorganismos. De tal modo que cuando aumenta la temperatura corporal nutrientes como el Fe y el Zn que son necesarios para la proliferación bacteriana, son secuestradas por el hígado, dejando de estar disponibles para las bacterias. Además, con la fiebre aumenta el metabolismo corporal, se aceleran las reacciones de defensa y se aceleran los procesos de reparación ticular. Además hay sustancias liberadas por los macrófogos, como la interleuquina 1 (IL-1), y el TNF (factor de necrosis tumoral) que actúan como inductores de la fiebre al actuar a nivel hipotalámico.

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INMUNIDAD ESPECÍFICA Nuestro organismo tiene capacidad para desarrollar una inmunidad poderosa y específica frente a agentes infecciosos concretos cuando estos agentes han pasado todas las barreras de la inmunidad natural. Este tipo de inmunidad específica y poderosa es lo que se llama inmunidad adquirida y existen dos tipos básicos en nuestro organismo: ▪ ▪

Inmunidad humoral: en ella nuestro organismo produce anticuerpos circulantes. Inmunidad celular o mediada por células: el organismo produce un gran número de linfocitos activados.

La inmunidad adquirida es producto del tejido linfoide. Este tejido se encuentra localizado en los ganglios linfáticos, pero también en otras zonas como en el bazo, en la médula ósea y en el tejido submucoso del tubo digestivo. La distribución del tejido linfoide por nuestro cuerpo es la más ventajosa posible porque se encuentra próxima a los puntos de entrada o donde va a existir un patógeno. Debido a que hay dos tipos de inmunidad adquirida hay dos tipos principales de linfocitos. Unos se encargarán de producir anticuerpos y otros de la producción de linfocitos activos. Todos los linfocitos provienen de la célula madre hematopoyética pluripotencial. Esta se programa y se diferencia para dar linfocitos y va a dar origen a célula madre linfoide. Todos estos linfocitos terminan en el tejido linfoide, pero antes se diferencian, unas en el timo y otras en la médula ósea. Los linfocitos que circulan son los linfocitos T o tímicos, que se diferencian en el timo, y linfocitos B o de bolsa se diferencian en la médula ósea. Los linfocitos B son los responsables de la inmunidad humoral y los T de la celular. La respuesta inmunológica siempre ocurre en dos tiempos: Respuesta primaria: aparece cuando un patógeno entra por primera vez en nuestro organismo. La respuesta tarda cierto tiempo en aparecer. Alcanza un máximo y luego desaparece. Respuesta secundaria: se produce cuando ese antígeno llega una segunda o sucesivas veces a nuestro organismo. Esta respuesta es temprana y duradera. En este tipo de respuesta se basa la vacunación que es el método utilizado para inducir inmunidad frente a una determinada enfermedad sin padecerla. Consiste en introducir un antígeno atenuado que produce respuesta inmunitaria pero que no es capaz de producir la enfermedad. Por lo tanto, lo que hace la vacunación es situar a nuestro organismo en respuesta secundaria. ANTÍGENO Se define como antígeno cualquier sustancia que es reconocida como extraña cuando se introduce en nuestro organismo. Deben tener dos características: Filadd.com

Inmunogenicidad: es la capacidad del antígeno para provocar respuesta inmunitaria, por lo que tiene que estimular la producción de anticuerpos

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específicos contra él, la proliferación de células T específicas o ambas a la vez. Reactividad: es la capacidad de reaccionar específicamente con un anticuerpo o una célula T que se produjeran en respuesta a él o con ambos a la vez.

Normalmente los antígenos son moléculas grandes y complejas. La mayor parte de los antígenos son proteínas, aunque sustancias más pequeñas pueden presentar reactividad y no inmunogenicidad. A estos se les llama antígenos parciales o haptenos. Un hapteno puede reaccionar con células T o con anticuerpos, pero solo desencadena una respuesta inmunitaria cuando se une a una molécula mayor que suele ser una proteína transportadora. La capacidad de un antígeno para actuar, no depende sólo de su tamaño, si no también de su complejidad. Sólo porciones específicas del antígeno son inmunógenas, estas son llamadas epitopos o determinantes antigénicos. Por tanto las células T, B y anticuerpos se unen al antígeno por el epitopo y una vez unidos desencadenan la producción de moléculas anticuerpos específicos o la proliferación de células T específicas. Una misma molécula antigénica puede tener más de un epitopo o determinante antigénico.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH): Los antígenos del sistema HLA son antígenos de compatibilidad celular y diferencia a los miembros de una misma especie. Por lo tanto son específicos de cada individuo y están determinados genéticamente. Estos antígenos de este sistema son responsables del rechazo de tejidos y órganos en los trasplantes ya que son los que determinan que el sistema inmunitario reconozca lo propio como propio y no lo ataque y lo extraño como extraño y que lo ataque. Además ayudan a los linfocitos T a reconocer las sustancias extrañas y a activarse. Hay dos clases: la clase I y la clase II. ➢

El CMH I son moléculas que se expresan en las membranas plasmáticas de todas las células excepto en los glóbulos rojos. ➢ El CMH II son moléculas que aparecen en las membranas de las células presentadoras de antígeno (de macrófagos y de linfocitos T). En general, cuando un antígeno llega a nuestro organismo, va a ser fagocitado y procesado por un macrófago que lo va a presentar a una célula T colaboradora. Y lo presenta en presencia de moléculas de la clase II y una vez que este linfocito reconoce al antígeno junto con las moléculas de la clase II se activa.

Formación de células T y células B A partir de una célula madre linfoide mediante procesos de multiplicación y división se originan dos tipos de células. Las células pre-T y las células pre-B. Las células pre-B en médula ósea originan las células B que son inactivas, y pasan a la circulación como tal célula B aun inactiva y de ahí va a ir a ganglios linfáticos, bazo… Por otro lado las células pre-T migran al timo y allí las células pre-T madurarán y se convertirán en células T. Células T que pasan a la circulación como tales células T inactivas y que desde allí a los ganglios linfáticos, bazo…

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En este proceso de formación los linfocitos expresan proteínas de superficie que se llaman marcadores de superficie. De tal modo que las células B y las células T tienen marcadores de superficie específicos, marcadores que nos van a permitir distinguir ambos tipos (B y T). Pero también estos marcadores nos permiten distinguir los subtipos. Estos subtipos siempre vendrán nombrados con las siglas CD (linfocito T CD8, CD4) y dependen del marcador se superficie específico que tengan.

Desarrollo de células B: El desarrollo de las células B tiene lugar en dos etapas. En el hombre la primera fase de desarrollo es en el saco vitelino y en la médula ósea e hígado fetal. Pero cuando el lactante tiene algunos meses, sus células pre-B han terminado la primera fase del desarrollo, llamándose entonces células B inactivas. Estas células B inactivas sintetizan moléculas de anticuerpos pero no los segregan sino que los introducen en la superficie de su membrana plasmática de tal modo que los puntos de combinación de estas moléculas de anticuerpos actúan como receptores de antígenos específicos. En este estadío la médula ósea los libera y estas células B inactivas circulan por los ganglios linfáticos, el bazo, y otras estructuras linfoideas. La segunda fase del desarrollo ocurre cuando una célula B inactiva es activada. Esta activación puede iniciarse por el encuentro de una célula B inactiva con su antígeno, es decir, con el antígeno cuyo epítopo encaje en el punto de combinación del anticuerpo de superficie. Al unirse los dos se activa y se produce una división clonal rápida formándose dos tipos de células; las células plasmáticas secretoras de anticuerpos y las células B de memoria. Las células madre mantienen una población constante de células en diferenciación a lo largo de toda nuestra vida.

Desarrollo de células T Las células T son linfocitos que han pasado por el timo antes de emigrar hacia ganglios linfáticos y bazo. En el timo, las células pre-T evolucionan a timocitos. Estos timocitos son células que proliferan rápidamente (de hecho, se dividen tres veces al día) y a continuación salen del timo, pasan a la sangre y luego, desde la sangre, pasan a zonas de ganglios linfáticos y del timo que son zonas llamadas T-dependientes. Desde el momento en que están en las zonas T-dependientes pasan a llamarse células T. Estas células T tienen receptores de superficie igual que las células B. De tal modo que, cuando un antígeno, procesado y presentado por un macrófago, se encuentra con una célula T cuyos receptores de superficie encajan con los epitopos, se unen y se activan. De tal modo que la célula T se divide rápidamente formando un clon de células T sensibilizadas e idénticas.

Desarrollo de la respuesta inmunológica INMUNIDAD HUMORAL

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Se da cuando un antígeno se encuentra con una célula B madura. Este encuentro suele ocurrir en un órgano linfoideo y se va a desencadenar una respuesta humoral con la formación de anticuerpos específicos frente a ese antígeno. Esto puede ocurrir de dos maneras: Una cuando el antígeno es no proteico (en estos casos, los linfocitos B no necesitan un linfocito T colaborador para producir anticuerpos específicos frente a ese antígeno. Por lo tanto la unión de linfocito B con ese antígeno (linfocito B específico que encaje en el epitopo de ese antígeno) provoca la proliferación clonal, la formación de células plasmáticas y la secreción de anticuerpos. Por eso a este tipo de antígenos no proteicos se les llama antígenos T independientes. El segundo caso es más complicado y tiene lugar cuando el antígeno es proteico. En este caso se necesita la participación de linfocitos T y linfocitos B. Por eso a este tipo de antígenos por antígenos T dependiente. Cuando el antígeno es una proteína se une a los receptores de anticuerpos que tiene el linfocito B en su superficie. Una vez que se une el linfocito lo introduce en vesículas endocíticas y en el interior del linfocito B va a ser procesado en péptidos. Péptidos que luego son presentados en la superficie del linfocito B unidos a los antígenos de la clase II del Complejo mayor de Histocompatibilidad. En la superficie de la célula B es reconocido por una célula T colaboradora específica, que se activa y prolifera (proliferación clonal). Además secreta una citocina que se conoce como linfocina que activa a la célula B. Linfocitos B que proliferan clonalmente y algunos se diferencian en células plasmáticas productoras de anticuerpos y otras en células B de memoria. Estas células B de memoria son responsables de la memoria inmunológica y por lo tanto son responsables de la respuesta secundaria cuando este antígeno llega por segunda vez a nuestro organismo. En la respuesta primaria los anticuerpos que se forman son principalmente Ig M mientras que en la respuesta secundaria los anticuerpos que se forman son principalmente Ig G. Las vacunas producen una inmunización activa ya que estimulan la producción de anticuerpos específicos, de células T sensibilizadas y de células B de memoria. Pero en algunas ocasiones se administra no una vacuna, sino una Ig obtenida de sangre humana. En este caso lo único que tenemos es una inmunización pasiva cuyo efecto es inmediato, de corta duración y que no provoca una respuesta inmunitaria del propio organismo, por lo tanto ese individuo no queda inmunizado frente a esa enfermedad. ANTICUERPOS Son proteínas del tipo de las inmunoglobulinas Ig G cuyo peso molecular es muy alto y son producidas por células plasmáticas cuando hay un estímulo adecuado. La estructura básica de un anticuerpo es: está formados por cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras todas ellas unidas entre sí por puentes disulfuro. Las cadenas ligeras [L] y las cadenas pesadas [H] presentan en su mayor parte una secuencia de aminoácidos similares o iguales para distintos anticuerpos, lo que

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conocemos como región constante, porción constante, [C] o [Fc]. También en ambas cadenas existen áreas específicas, áreas que forman la porción variable [V] o [Fab]. Estas áreas específicas tienen un punto de unión que es el lugar de combinación y que es el lugar que les premite reconocer el epítopo de su antígeno. Por lo tanto por este lugar de combinación el anticuerpo se va a unir con el antígeno y por lo tanto va a desencadenar la reacción antígeno-anticuerpo. Esta estructura básica las tienen las Ig G, Ig E e Ig D. En cambio la Ig A es un dímero ya que tiene esta estructura dos veces, la Ig M es un pentámero y por lo tanto presenta la estructura básica cinco veces. FUNCIONES Cada anticuerpo es específico para un antígeno particular. De forma que cuando el epítopo del antígeno se une al punto de combinación del anticuerpo se forma un complejo y una vez formado este complejo se desencadena una reacción. Esta reacción puede desencadenarse de dos maneras: la primera manera es una acción directa del anticuerpo sobre el agente invasor y esta acción directa puede ser según varios mecanismos que son neutralización, aglutinación, precipitación y lisis. 1. Neutralización: es el mecanismo más simple de destrucción del antígeno. Consiste en que los anticuerpos al unirse al antígeno bloquean en ellos los lugares específicos en donde se encuentran las toxinas. De este modo los antígenos no pueden unirse a las células de los tejidos. Posteriormente el complejo antígenoanticuerpo va a ser fagocitado y digerido. Este mecanismo lo tiene principalmente la Ig G. 2. Aglutinación: consiste en que los anticuerpos se puedan unir a varios lugares del antígeno produciendo la aglutinación de ese antígeno. La aglutinina más importante es la Ig M y después la Ig G. 3. Precipitación: es el mecanismo por el cual un antígeno soluble cuando se une a su anticuerpo forma un complejo insoluble y este al ser insoluble precipita para después ser fagocitado y digerido. La precipitina más importante es la Ig E. 4. Lisis: se produce cuando el anticuerpo es tan potente que puede romper la membrana celular del microorganismo, del antígeno. La Ig G, la Ig A y la Ig M presentan esta capacidad. La segunda manera no es directa sino que es mediante la activación del sistema de complemento. Es el principal método de destrucción de antígenos celulares. INMUNIDAD CELULAR Los linfocitos T son los mediadores de la inmunidad celular. Es más compleja que la humoral debido a los distintos tipos y funciones de los linfocitos T. Hay tres tipos de linfocitos T, unos son efectores dentro de los cuales están los linfocitos T citotóxicos o Filadd.com

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Tc, otros linfocitos son reguladores y dentro de estos tenemos dos tipos, los cooperantes o Th (de helper) y los linfocitos T supresores o Ts. Además de clasificarse los linfocitos por sus funciones se clasifican en función de sus receptores de membrana CD4 y CD8. Pero además tienen otros receptores que son los receptores de reconocimiento antigénico y que son lo TCR. Los linfocitos que llevan en su membrana los CD4 son los helper y por lo tanto se van a llamar también T4 mientras que los linfocitos que llevan en su membrana CD8 son los citotóxicos y los supresores y por eso se van a llamar también células T8. Los linfocitos T no responden a antígenos libres que se encuentren en la sangre o en la linfa (los B sí), sólo responden a fragmentos antigénicos que se encuentren en la superficie de las células del organismo. Los linfocitos T tienen en su superficie receptores antigénicos que reconocen y se unen a fragmentos antigénicos que son presentados por moléculas de la clase I y II, el CMHI y el CMHII. De hecho los linfocitos Tc reconocen antígenos CMHI, por lo tanto en cualquier célula (excepto glóbulos rojos). En cambio los Th solo reconocen antígenos asociados al CMHII y por lo tanto macrófagos y linfocitos B. Cuando una célula T inactiva es activada por un antígeno cuyo epítopo encaje en su receptor específico la célula T se activa pero para que sea suficiente la activación se necesita una segunda señal coestimulador. Hay distintos tipos de coestimuladores en nuestro organismo como por ejemple las citocinas como IL I que es secretada por los macrófagos o como la interleuquina II que es secretada como los linfocitos T cooperantes. TIPOS DE LINFOCITOS T Tras la estimulación de un antígeno se forman diferentes tipos de linfocitos T diferenciados: 1º LT COOPERANTES: también llamados helper y cuyas siglas son TH o T4. Los helper son los linfocitos más numerosos y su papel fundamental es la inducción de la respuesta inmunitaria. Estos linfocitos una vez estimulados secretan varias citocinas, que en este caso son las linfocinas. De hecho secretan las interleuquinas IL II, IL III, IL IV, IL V, IL VI. Pero además secretan interferón γ (INF- γ) y lo que hacen todos estos linfocitos es ayudar a los otros linfocitos T, a las células B, a las células NK y a los macrófagos a activarse y proliferar. 2º LT CITOTÓXICOS: también llamados citolíticos o efectores y que se encontrarán con las siglas TC o T8. Estos linfocitos pueden reconocer y destruir directamente a los microbios o a las células del propio organismo. Estos linfocitos después de unirse a un antígeno unido al CMH-I liberan porfirinas y estas porfirinas lo que hacen es abrir poros, agujeros, en las membranas celulares. Con lo cual en el interior de la célula entran agua y electrolitos y la célula se rompe. Pero además liberan interferón γ y TNF, que es el factor de necrosis tumoral. 3º LINFOCITOS SUPRESORES: Siglas siempre LTS, son también CD8 y son los encargados de regular las funciones de los otros LT e incluso de LB controlando la amplitud de la respuesta inmunitaria. Son responsables también de la tolerancia inmunológica, por lo tanto, si no funciona o funciona inadecuadamente se producen enfermedades autoinmunes en ese organismo.