LLA sosten clinico y etapas de tratamiento

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Sostén clínico de pacientes con leucemia

Introducción: La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una enfermedad neoplásica que resulta de una proliferación clonal de precursores linfoides (linfoblastos), que infiltra médula ósea, produce un grado variable de pancitopenia, puede comprometer diferentes órganos y/o sistemas y causa la muerte por hemorragia y/o infección. Entre los niños con LLA, más del 95% presentan remisión, 75 al 85% sobreviven al menos 5 años sin recaídas después del diagnóstico. En los niños que padecen de LLA, existe un número de indicadores clínicos y de laboratorio que han demostrado tener valor pronóstico. Los factores descritos están agrupados en las siguientes categorías: indicadores clínicos y de laboratorio al momento del diagnóstico: características de las células leucémicas en el momento del diagnóstico: y la respuesta al tratamiento inicial. La implicación testicular manifiesta al momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de los varones. Estos factores de riesgo son: ● ●

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● ●

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Edad al diagnóstico: los niños de corta edad (de 1 a 9 años), tiene mejor sobrevida sin complicaciones que los niños de mayor edad, adolescentes o lactantes. Recuento de GB al diagnóstico: un recuento alto de GB al diagnóstico representa un aumento en el riesgo de que el tratamiento fracasen pacientes con LLA de precursor B. Generalmente se usa un recuento de 20.000 como umbral entre un mejor o peor pronóstico. Además, un recuento de GB elevados, está relacionado con otros factores de alto riesgo como translocaciones cromosómicas desfavorables. Estado de SNC al momento del diagnóstico: los pacientes que presentan enfermedad a momento del diagnóstico, tienen mayor riesgo de insuficiencia ante el tratamiento. Por otro lado, aquellos pacientes con un número reducido de células leucémicas en LCR al momento del diagnóstico de enfermedad de SNC, podrían estar en mayor riesgo de recaída del SNC. Género: el pronóstico de las niñas con LLA es ligeramente mejor que en los niños. Características de las células leucémicas: ➢ Morfología celular: clasificación según FAB en: L1, L2, L3 ➢ Inmunofenotipo: LLA de precursores B (mejor pronóstico) o LLA de células T (peor pronóstico). Citogenética: números de cromosomas, translocaciones (cromosoma filadelfia es de mal pronóstico) Respuesta temprana al tratamiento: un marcado y rápido descenso de blastos en SP (d+8) y/o MO (d+15) y RC al final de inducción definen riesgo. ERM (enfermedad residual mínima): el método habitual es la CFM (citometría de flujo multiparamétrica) y biología molecular. Se realiza al día 15 de inducción por CFM y su resultado modifica la conducta: ➢ ERM negativa: Significa que no se detectan células patológicas cada 10.000 normales en una reconstitución hematopoyética normal ➢ ERM positiva: Significa que se detectan 2 células patológicas cada 10.000 normales en una reconstitución hematopoyética normal, siendo mandatario la detección de por lo menos 60 células patológicas (entidad), es decir se necesitan 300.000 células normales.

Exámenes complementarios al diagnóstico: ●

PAMO: El porcentaje de infiltración blástica en MO requerido para el diagnóstico es ≥20% (WHO 2008) ● Ecografía abdominal ● Radiografía de tórax: evaluación de mediastino: el diámetro del mediastino debe medirse a la altura de la 5ta costilla torácica de una rx de tórax al día 1 y día 33 de tratamiento. Si la masa desaparece al día 33, el paciente continúa su tratamiento. Si persiste: debe ser revaluado con una TC/RMN una semana luego de finalizada la etapa de inducción. ● Ecocardiograma ● FO ● Parasitológico en MF y serologías ● PL previo a la etapa de citorreducción Clasificación según respuesta al tratamiento: ●

●

Día 8: el recuento de células leucémicas por sangre periférica se lleva a cabo al día 8 del inicio del protocolo. El día 1 se considera el día 1 de la prednisona. Los pacientes con recuentos de blastos < 1000 son BUENOS respondedores a la prednisona. Los pacientes con > 1000 blastos se consideran MALOS respondedores y se tratan en el AR luego de la finalización del protocolo 1. Día 15: MO: Status de MO

M1

M2

M3

% de blastos en MO

25

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Día 33: si no se cumplen los criterios morfológicos de M1 y signos de regeneración hematopoyética normal al día 33, el enfermo se clasifica como de alto riesgo. Si la remisión completa no fue alcanzada al día 33, se debe reevaluar al día 52. ● Excepciones: Pacientes con cromosoma filadelfia + o t (4;11) se clasifican como AR directamente independientemente de la respuesta al tratamiento. Definición de grupos de riesgo: Riesgo estándar: Todos los criterios deben cumplirse: ● BRP (buena respuesta a la prednisona) al día 8 ● Edad >1 año y/o ≤6 años ● Recuento de GB < 20.000 ● MO al día 15 en M1 o M2 ● MO al día 33 en M1 Riesgo intermedio: ● ● ● ● ● ●

BRP al día 8: < 1000 blastos Edad < 1 año y/o ≥ 6 años y/o recuento de GB > 20.000 ERM en MO d15 0.1% y 10% ● MRP al día 8: más de 1000 blastos en SP ● MO día 33 en M2 o M3 ● T (9;22) o t (4;11) Diagnóstico de recaída: ● ●

Recaída medular aislada: ≥ 25 % de blastos en MO Recaída aislada de SNC: > 5 células en LCR + identificación morfológica de linfoblastos. Biopsia de masa intracerebral dudosa de diagnóstico de recaída con TC/RMN, sin blastos en LCR, SP o MO ● Recaída testicular aislada: agrandamiento testicular uni o bilateral no doloroso. Biopsia es indispensable para certificar diagnóstico. ● Infiltración aislada en otro sitio: realizar biopsia del sitio dudoso para certificar diagnóstico. ● Recaídas combinadas: compromiso simultáneo de 2 o más localizaciones. La MO se considera comprometida cuando presenta > 5% de blastos. Compromiso de SNC: La PL es imprescindible para conocer el status de SNC inicial. Por lo tanto, la primer PL NO debe suspenderse salvo situaciones excepcionales. Definiciones de status: Status 1: Negativo ● Sin evidencia clínica de enfermedad del SNC. ● Sin evidencia de imágenes en la TC/RMN atribuibles a la LLA. ● FO normal. ● Ausencia de blastos en LCR. Status 2: ●

Presencia de blastos y relación GR/GB ≤100:1 analizados con el citocentrifuga con un recuento celular < o = 5/uL. Con esta relación la PL se considera no traumática y el LCR no contaminado con sangre ● Linfoblastos identificados y GR/GB >100:1. Con esta relación la PL se considera traumática y el LCR contaminado con sangre ● PL traumática Status 3: positivo ● ●

Presencia de lesión tumoral en cerebro o meninges evidencia con TC o RMN Parálisis de par craneal, aunque no se detecten blastos en el LCR ni lesiones ocupantes demostrables por TC/RMN ● Compromiso de retina ● PL no traumática en donde se detecten la presencia de >5 células que correspondan a blastos TRATAMIENTO EL grupo internacional BFM (I-BFM-SG) ha desarrollado varios estudios clínicos exitosos, todos derivados del BFM original. En su estudio ALL IC -BMF 2002 evaluó el grado de respuesta

morfológica en SP al día 8, la MO al día 15 y 33 que resultaron útiles para el ajuste de la intensidad del tratamiento. El protocolo actual ALLIC BFM 2009 = ALLIC GATLA 2010, basado en el estudio anterior, estratifica sus enfermos de acuerdo a la edad al diagnóstico, el recuento inicial de GB, marcadores genéticos t (9;22) y t (4;11) y/o sus equivalentes en biología molecular (BCR/ABL y MLL/AF4), la hipodiploidia ≤44 Cr y la respuesta al tratamiento evaluada por la respuesta a la prednisona y la medición de la EMR por CF. En base a estos criterios, se presentan 3 grupos de riesgo: RE, RI, RA. Etapas de tratamiento: Inducción: corresponde al primer mes de tratamiento. Es una de las etapas de mayor riesgo y debe cumplirse estrictamente. Solo se pospone si hay shock séptico, cetoacidosis diabética y/o varicela. Los pacientes permanecen internados desde el debut y como mínimo hasta el día 8, cuando reciben la primera quimio endovenosa. Al inicio se implementan las medidas de lisis tumoral. Las drogas que se administran en esta etapa son: corticoides (prednisona), antraciclinicos (daunorubicina), alcaloides de la vinca (vincristina) y L asparaginasa. Los riesgos de esta etapa son: ● Inmunocompromiso severo secundario a la infiltración de la MO y la QT agresiva. ● Alto riesgo de infecciones bacteriemicas ● Alto riesgo de mortalidad por infecciones ● Neutropenia de alto riesgo (es de alto riesgo porque presenta la MO infiltrada) Consolidación: Luego de la inducción, que se completa con la PAMO del día 33, se pasa a la fase de consolidación. A partir de este momento la QT se administra si las condiciones clínicas y hematológicas lo permiten. En esta etapa los pacientes reciben ciclofosfamida y luego citarabina EV por 4 días acompañada de 6 mercaptopurina por VO por 7 días. Esto se repite 4 veces junto con 2 PL con medicación intratecal. Una vez finalizada esta etapa comienza el protocolo M: los pacientes reciben altas dosis de MTX. Las internaciones son 4, se programan cada 15 días y en el segundo día de internación se realiza PL con medicación intratecal. Para recibir la QT, los pacientes deben cumplir los siguientes requerimientos: ausencia de infecciones bacteriemicas, de mucositis oral y/o perianal, diarrea y de laboratorio (valores hematológicos, función renal y hepática). Reinducción: El objetivo es remover la enfermedad mínima residual. Mantenimiento: Consiste en la administración de QT oral (MTX una vez por semana y 6 MP todos los días en ayunas). Se realizan además PL para pasar QT intratecal. El inmunocompromiso continua hasta los 6 meses posteriores al a finalización de la QT a partir de los cuales está en condiciones de inmunizaciones.

Tratamiento de SNC: Los que tienen status 2 reciben MTX intratecal adicional en el día 18 y 27. Los que tienen status 3 reciben dosis extra de MTX en protocolo I/II/III y TTT extra en bloque HR2, así como RT ajustada a la edad. Pacientes fuera de tratamiento: Pasado el periodo de tratamiento, y superado los 5 años de la remisión completa, se considera el riesgo de recaída de la enfermedad baja considerablemente. No obstante, los niños curados requieren controles de por vida, teniendo en cuenta el riesgo de recaída, segunda enfermedad maligna, trastornos cardiológicos, endocrinológicos y ortopédicos. Se recomienda EEG y ecocardiograma como mínimo cada 2 años. Riesgo estándar: Inducción: Protocolo Ia: ➢ Prednisona: 60 mg/m2 VO por 28 días y luego descenso lento cada 3 días hasta finalizar el día 38. Al día 8 se evalúa la respuesta al mismo en SP. ➢ Vincristina: EV en push día 8, 15, 22, y 29 ➢ Daunorrubicina: EV en infusión de 6 hs. Día 8 y 15 (LLA T recibe también el día 22 y 19) ➢ L-ASA: EV en una hora. Día 12, 15, 17, 22, 24, 27, 29, 31. Si reacción alérgica: se reemplaza por oncaspar. ➢ MTX intratecal: día 1, 15 y 33. Si compromiso de SNC: otras 2 PL el 18 y 27. Consolidación: Protocolo IB: Requerimientos para iniciar esta fase: sin infección severa, CR normal, GB > 2000, Granulocitos > 500, plaquetas > 50.000. ➢ Ciclofosfamida: EV en una hora. Día 36 y 64. Para evitar los efectos adversos los pacientes deben hiperhidratar y realizar los rescates con mesna. ➢ 6MP: desde el día 36 al 63 en ayunas. ➢ Citarabina: EV en bloques de 4 días cada uno: día 38-41, 45-48, 52-55 y 59-62. Para iniciar cada bloque se requiere > 500 GB y plaquetas > 30.000 ➢ MTX intratecal: día 45 y 59. Protocolo mM: Esta fase es con MTX a 2g/m2 para LLA precursor B y 5g/m2 para LLA T. Requerimiento para iniciar este protocolo: remisión completa, BEG, sin infección severa, CR normal, Hepatograma con GOT y gpt 5 x N y bili 3 x N, GB > 1500, NTF > 500, plaquetas > 50.000. Para pasar el PTX se debe hiperhidratar y alcalinizar. Comienza la infusión con pH ≥ 7, diuresis ≥ 3 ml/kg/h. Reinducción: Protocolo II Consiste en dos fases y comienza 2 semanas después del protocolo mM. Requerimientos Para el inicio: remisión completa, BEG, sin infección severa, GB > 2500, NTF > 1000, plaquetas > 100.000. Consiste en:

Fase 1 ●

Dexametasona: 10mg/m2/día VO en 3 días desde el día 1 al 21. A partir del día 22 se reduce la dexametasona en 9 días, reduciendo la dosis cada 3 días (la dosis más alta se da a la mañana). ● Vincristina: EV en push día 8, 15, 22, 29. En caso de NTP severa la VCR se suspende. ● Doxorrubicina: EV en infusión de una hora (en el Garrahan se indica en 6 hs). Días 8, 15, 22 y 29. ● L-ASA: en una hora. Días 8, 11, 15 y 18. ● MTX intratecal: en caso de compromiso inicial de SNC, se realiza al día 1 y 18. Fase 2: requerimientos para el inicio de la fase: BEG, sin infección severa, Cr normal, GB > 2.000, NTF > 500, plaquetas > 50.000 ●

Ciclofosfamida: EV en una hora, día 36. El paciente hiperhidrata y realiza rescate con mesna. ● 6-tioguanina: VO desde el día 36 al 49 en ayunas. ● Citarabina: para iniciar: > 500 GB, y plaquetas > 30.000. EV, 4 días cada bloque: 38-41 y 45-48 ● MTX intratecal: día 38 y 45. Mantenimiento: Comienza una semana más tarde de la reinducción. Requerimientos para el inicio: BEG, sin infección severa, Cr normal, GB > 2000, NTF > 500, plaquetas > 100.000. Se interrumpe esta fase si el paciente presenta: infección, diarrea persistente, toxicidad hepática (realizar serologías virales), GOT y GPT ≥ 5 x N y bili > 3 x N, cambios radiográficos en la rx de tórax (neumonitis por MTX). Incluye: ● ● ●

6 MP: 50 mg/m2/día VO en ayunas MTX: 20 mg/m2/semanal VO en ayunas. MTX intratecal: se realizan PL accesorias en la semana 4, 8, 12 y 16. Los que tiene diagnóstico de LLA T no reciben PL complementarias en esta etapa. Se realizan controles cada 2-3 semanas y laboratorio cada 2 -3 meses. El tratamiento termina a los 2 años del diagnóstico. Riesgo intermedio: Las diferencias con el riesgo estándar son: ● Inducción: 2 dosis más de daunorrubicina ● Consolidación: se rabdomiza en protocolo Ib y Ib aumentado. ● Reinducción: ídem (reciben protocolo II) Riesgo alto: Inducción: igual que los anteriores Consolidación: se inicia 2 semanas luego de la inducción. Consta de 3 bloques de poliquimioterapia (RA1, RA2, RA3), con intervalo de 2 semanas entre cada uno de ellos. Requerimientos para el inicio de cada bloque: BEG, sin infección severa, estudios de coagulación normales, mucosas intactas, sin hipoxemia, ausencia de obstrucción urinaria, Cr normal, GB > 1500. NTF > 200, plaquetas > 50.000. Tratamiento luego de cada bloque: neupogen 5/kg/dosis SC desde el día 11 del bloque hasta que el recuento de NTF sea mayor a 5000. Tratamiento loco regional: triple intratecal en cada bloque (ara C, Dexa, MTX).

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Bloque RA1: ➢ Dexametasona: del día 1 al 5 ➢ Vincristina: días 1 y 6 ➢ MTX: 5 mg/m2/dosis en goteo EV de 24hs el día 1. Rescate con leucovorina. ➢ Ciclofosfamida: EV en goteo de una hora, del día 2 al 4. Comienza 7 hs luego de finalizado el MTX. Rescate con mesna. ➢ ARA-C: EV, día 5. Prevención de la queratoconjuntivitis con gotas oftálmicas de dexametasona 3 veces al día por dos días desde el inicio del AR-C. Si hay signos de neurotoxicidad, suspender el ARA-C. ➢ L-ASA: días 6 y 11. ➢ MTX/ARAC/DEXA: intratecal durante la infusión de MTX. ● Bloque RA2: ➢ Dexametasona: del día 1 al 5 ➢ Vincristina: días 1 y 6 ➢ Daunorrubicina: día 5 ➢ MTX: 5 mg/m2/dosis en goteo EV de 24hs el día 1 ➢ Ifosfamida EV día 2 al 4, comienza 7 hs luego de finalizado el MTX. ➢ L-ASA: día 6 y 11 ➢ MTX/ARAC/DEXA: intratecal durante la infusión de MTX. ● Boque RA3: ➢ Dexametasona: VO del día 1 al 5 ➢ L-ASA: días 6 y 11 ➢ ARA-C: día 1 y 2. ➢ Etoposido: del día 3 al 5 ➢ MTX/ARAC/DEXA: intratecal el día 5 del bloque. Luego de finalizado los 3 bloques, los pacientes reciben otros 3 bloques más. La radioterapia profiláctica está indicada en todos los pacientes AR con status de SNC ½. Los que tienen status 3 reciben radioterapia terapéutica ajustada a la edad. Mantenimiento: se inicia 2 semanas después de la QT. Los pacientes que recibieron TMO no cumplen esta etapa. El tratamiento culmina a los 2 años del diagnóstico. Es igual al RE/RI. Indicaciones de TMO: ● ● ● ● ● ●

NR día 33 MRP + t (9:22) MRP + t (4:11) BRP + t (9:22) RA + MO d15 M3 MRP + LLAT, MRP + pro B + > 100.000 GB: en estos casos la indicación de TMO queda a cargo de cada hospital. LLA recaída: definición: ●

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Momento de presentación de las recaídas: ➢ Muy temprana: hasta 18 meses desde obtenida la remisión completa ➢ Tempranas: entre 18 y 30 meses desde la RC ➢ Tardías: entre 30 y 48 meses de la RC ➢ Muy tardías: más de 48 meses de la RC Sitio de recaída: ➢ Medulares aisladas: compromiso solo de MO

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➢ Medulares combinadas: compromiso de MO y otro sitio fuera de MO ➢ Extra medulares aisladas: compromiso extramedular sin compromiso de MO. Marcadores inmunológicos de la LLA inicial: ➢ Inmunofenotipo T ➢ Inmunofenotipo no T

BIBLIOGRAFÍA -

“Sostén clínico de pacientes con leucemias agudas” (MIP) Dra. Lidia Fraquelli- Dra. Ana M Lorusso “Guía practica para el residente de hemato-oncología pediátrica” Karina Daloi “Leucemia linfoblastica aguda” Sociedad Argentina de Hematología “ALLIC-BFM 2010”

ANEXO: