Dorantes y Martinez_ Endocrinologia clinica (5a. ed.)

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Endocrinología clínica de Dorantes y Martínez

EL LIBRO MUERE CUANDO LO FOTOCOPIA AMIGO LECTOR: La obra que usted tiene en sus manos posee un gran valor. En ella, su autor ha vertido conocimientos, experiencia y mucho trabajo. El editor ha procurado una presentación digna de su contenido y está poniendo todo su empeño y recursos para que sea ampliamente difundida, a través de su red de comercialización. Al fotocopiar este libro, el autor y el editor dejan de percibir lo que corresponde a la inversión que ha realizado y se desalienta la creación de nuevas obras. Rechace cualquier ejemplar “pirata” o fotocopia ilegal de este libro, pues de lo contrario estará contribuyendo al lucro de quienes se aprovechan ilegítimamente del esfuerzo del autor y del editor. La reproducción no autorizada de obras protegidas por el derecho de autor no sólo es un delito, sino que atenta contra la creatividad y la difusión de la cultura. Para mayor información comuníquese con nosotros:

QUINTA EDICIÓN

Endocrinología clínica de Dorantes y Martínez

SOCIEDAD MEXICANA DE NUTRICIÓN Y ENDOCRINOLOGÍA, A.C

Editor responsable: Dra. Natalia Guadalupe Tripp Arreguín Editorial El Manual Moderno NU T R I C I O

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Nos interesa su opinión, comuníquese con nosotros: Editorial El Manual Moderno, S.A. de C.V., Av. Sonora núm. 206, Col. Hipódromo, Deleg. Cuauhtémoc, 06100 México, D.F. (52-55)52-65-11-00

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Endocrinología clínica de Dorantes y Martínez, quinta edición

IMPORTANTE Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general en la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguro que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

D.R. © 2016 por Editorial El Manual Moderno S.A. de C.V. ISBN: 978-607-448-555-4 (versión impresa) ISBN: 978-607-448-558-5 (versión electrónica) Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. núm. 39

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Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en sistema alguno de tarjetas perforadas o transmitida por otro medio —electrónico, mecánico, fotocopiador, registrador, etcétera— sin permiso previo por escrito de la Editorial.

Endocrinología clínica de Dorantes y Martínez. –- Quinta edición. -– México, D.F. : Editorial El Manual Moderno, 2016. xxx, 966 páginas : ilustraciones ; 28 cm. Incluye índice En la portada: Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología ISBN 978-607-448-555-4 (versión impresa) 1. Glándulas endocrinas – Enfermedades. 2. Metabolismo – Trastornos. 3. Diabetes – Complicaciones y secuelas. 4. Endocrinología pediátrica. 5. Gónadas. I. Dorantes Cuellar, Alicia Yolanda. II. Martínez Sibaja, Cristina. III. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. 616.4-scdd21

Biblioteca Nacional de México

Director editorial y de producción: Dr. José Luis Morales Saavedra Editora asociada: LCC Tania Uriza Gómez Diseño de portada: DG Elena Frausto Sánchez

Editores

Dra. Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar

Endocrinóloga egresada del Centro Médico Nacional “Siglo XXI” del IMSS Miembro de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología Certificada por el Consejo Mexicano de Endocrinología Catedrática de Endocrinología de la Facultad de Medicina de la Universidad Veracruzana, Veracruz, Ver. Investigador de tiempo completo, Titular B, Adscrita al Instituto de Investigaciones Médico-Biológicas de la Universidad Veracruzana, Veracruz, Ver.

Dra. Cristina Martínez Sibaja

Médico Internista y Endocrinóloga posgraduada en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Profesor titular de Endocrinología y Farmacología, Facultad de Medicina Miguel Alemán, Universidad Veracruzana, Veracruz, Ver. Práctica privada, Veracruz, Ver.

Dr. Alfredo Ulloa Aguirre

Médico Internista y Endocrinólogo Doctor en Ciencias Médicas, UNAM Posdoctorado en la Universidad de Pensilvania, EUA Expresidente de la SMNE (2014) Director Científico de la Red de Apoyo a la Investigación de la Coordinación de la Investigación Científica, UNAM-Institutos Nacionales de Salud, SSA Investigador Titular C de Tiempo Completo, CIC-UNAM Investigador Nacional Emérito, Sistema Nacional de Investigadores, CONACyT, México

V

Editores asociados Dra. Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar Sección I: Introducción y generalidades Dr. Moisés Mercado Atri Dra. Ana Laura Espinosa de los Monteros Sánchez Sección II: Neuroendocrinología Dr. Bernardo Pérez Enríquez Dra. Ma. Ludivina Robles Osorio Sección III: Tiroides Dr. Alfredo Reza Albarrán Dra. Victoria Mendoza Zubieta Sección IV: Hueso Dra. Alma Vergara López Sección V: Suprarrenales Dr. Juan Carlos López Alvarenga Sección VI: Síndrome metabólico Dr. Israel Lerman Garber Dra. Raquel Noemí Faradji Hazan Sección VII. Diabetes mellitus Dra. Elisa Nishimura Meguro Dr. Raúl Calzada León Sección VIII: Endocrinología pediátrica Dra. María del Carmen Cravioto Galindo Sección IX: Gónadas Dra. Cristina Martínez Sibaja Sección X: Misceláneos

VI

Colaboradores

Carlos Alberto Aguilar Salinas Médico Internista y Endocrinólogo Investigador en Ciencias médicas F del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. SNI-III Capítulo 30 Lisndey Lugo Alamilla Médico Endocrinóloga Adscrita al Servicio de Endocrinología de la Clínica de Tiroides del Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional “La Raza”, IMSS Capítulo 5 Paloma Almeda Valdés Médico Internista y Endocrinóloga. Maestra y Doctora en Ciencias Médicas. Departamento de Endocrinología y Metabolismo. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulos 40, 46, 48

Luis Ángel Amaya Morante Médico General. Sub-Investigador del Centro de Estudios de Investigación Metabólicos y Cardiovasculares S.C. Tampico, Tamps. Capítulo 60 Carlos Alberto Antillón Ferreira Endocrinología Pediátrica Egresado del Hospital Infantil de México “Federico Gómez” Miembro de la Sociedad Médica del Hospital ABC y Hospital Español en la ciudad de México Miembro de la Sociedad Mexicana de Endocrinología Pediátrica y de la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica Capítulo 62 Lissette Arguinzoniz Valenzuela Médico Adscrito al Servicio de Endocrinología, Instituto Nacional de Pediatría Capítulo 59

Eréndira Altamirano Bustamante Grupo Transfuncional en Ética Clínica, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. Especialista en Medicina Interna (IMSS), Maestría en Ciencias Médicas (UNAM, INNSZ). Doctorante en Bioética (Universidad Anáhuac) Capítulo 58 Myriam Marlene Altamirano Bustamante Investigadora de la Unidad de Investigación en Enfermedades Metabólicas, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. Grupo Transfuncional en Ética Clínica, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. Profesora de Posgrado de la Facultad de Medicina, UNAM. Doctora en Investigación Biomédica Básica Capítulos 57, 58 Nelly Francisca Altamirano Bustamante Médico adscrito al Servicio de Endocrinología, Investigadora, Instituto Nacional de Pediatría, SS. Grupo Transfuncional en Ética Clínica, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. Médico especialista en Endocrinología Pediátrica Instituto Nacional de Pediatría, SS. Doctorante en Bioética (Universidad Anáhuac) Capítulos 57, 58 VII

Paola Arias Rodríguez Médico Endocrinóloga. Profesora Titular del curso de pregrado de Endocrinología de medicina UVM. Médico adscrito de Endocrinología. HGR1. IMSS Querétaro Capítulo 7 Nora Luz Avilés Morelos Zaragoza Licenciada en Nutrición. Práctica privada Capítulo 43 Elpidio Manuel Barajas Fregoso Residente Cirugía Endocrina. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulos 15, 22 Consuelo Barrón Uribe Endocrinóloga Pediatra, Hospital de Pediatría Centro Médico “Siglo XXI”, Instituto Mexicano del Seguro Social Capítulo 64 Raúl Bastarrachea Sosa Staff Scientist del Departamento de Genética en Texas Biomedical Research Institute Capítulo 28

VIII  •  Endocrinología clínica de. . . (Colaboradores)

Raúl Calzada León Endocrinología Pediátrica, Servicio de Endocrinología. Instituto Nacional de Pediatría Capítulo 59 Rafael Campuzano Rodríguez Médico Internista y Endocrinólogo egresado del INCMNSZ. Profesor de endocrinología de la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo Capítulo 39 Héctor Manuel Cárdenas Tirado Jefe de departamento clínico y Profesor Titular del curso de endocrinología pediátrica del Hospital General “Dr. Gaudencio González Garza”. Centro Médico Nacional “La Raza”, IMSS del 2002 hasta el 2013 Capítulo 65 Rutila Castañeda Limones Especialista en Endocrinología y Nutrición. Maestra en Ciencias Médicas. Clínica Eugenio Sué. México D.F. Investigadora en “Mexico Center for Clinical Research” Capítulo 49 María Fernanda Castilla Peón Endocrinóloga Pediatra. Hospital Infantil de México. Servicio de ediciones Médicas Capítulo 63 Lidia Castro Feijóo Investigadora Contratada. Unidad de Endocrinología Pediátrica, Crecimiento y Adolescencia. Departamento de Pediatría. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela Capítulo 75 Jazmín Chiu Ugalde Doctorado en Biología, Universidad de Humboldt, Berlín, Alemania. Maestría en Biología Celular, CINEVSTAV, IPN. Coordinación de Recursos de Bioestadística de la Dirección de Investigación del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” Capítulo 33 María del Carmen Cravioto Galindo Investigadora del Departamento de Biología de la Reproducción y Coordinadora de la Clínica de Salud Reproductiva. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulos 68, 70, 72 Elsa Verónica De la Chesnaye Caraveo Doctor en ciencias. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Metabólicas, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS Capítulo 32 Claudia Alejandra De la Riva Espinoza Médico Residente de Endocrinología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Departamento de Endocrinología y Metabolismo Capítulo 20

Michelle De Puy Conte Médico especialista en Medicina Interna. Médico residente de Endocrinología y Metabolismo Instituto Nacional de Ciencias . Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulo 35 Ana Paula Díaz Barriga Menchaca Escuela de Medicina Tecnológico de Monterrey-Centro Médico ABC Capítulo 62 Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar Endocrinóloga egresada del Centro Médico Nacional “Siglo XXI” del IMSS. Miembro de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. Certificada por el Consejo Mexicano de Endocrinología. Catedrática de Endocrinología de la Facultad de Medicina de la Universidad Veracruzana, Veracruz, Ver. Investigador de tiempo completo, Titular B, Adscrita al Instituto de Investigaciones Médico-Biológicas de la Universidad Veracruzana, Veracruz, Ver. Capítulos 19, 83, anexo I Marta Margarita Durand Carbajal Médico Adscrito del Departamento de Biología de la Reproducción, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulos 68, 71 Ana Laura Espinosa de los Monteros Sánchez Médico Endocrinólogo. Adscrita al servicio de Endocrinología del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. SNI-II Capítulo 7 Raquel Noemí Faradji Hazán Endocrinóloga, Egresada del Centro de Diabetes Joslin, Escuela de Medicina, Universidad de Harvard. Coordinadora de la Cátedra de Fisiopatología del Sistema Endocrino de la Escuela de Medicina TEC-ABC, Instituto Tecnológico de Monterrey- Centro Médico ABC. Miembro de la Asociación Médica del Centro Médico ABC. Miembro de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología Capítulo 62 Jorge Raymundo Fernández-Díez Profesor de Pre y Posgrado, Dermatología y Patología, UNAM Capítulo 56 Ma. Eugenia Galindo Rujana Especialista en anatomía patológica. Práctica privada Capítulo 9 Juan Eduardo García García Endocrinólogo. Clínica de Obesidad y Trastornos de la Conducta Alimentaria INNSZ. Profesor Titular del Curso de Alta Especialidad en Obesidad INNSZ-UNAM Capítulo 25 y 80

Colaboradores  •  IX

David Gustavo García Gutiérrez Químico Farmacéutico Biólogo. Especialidad en Bioquímica Clínica. Profesor de la Facultad de Química de la Universidad Autónoma de Querétaro Capítulo 84 Leticia García Morales Endocrinóloga Pediatra. Jefa del Departamento de Endocrinología del Hospital Infantil de México  “Federico Gómez” Capítulo 61 Pablo García Solís Licenciado en Nutrición. Maestro y Doctor en Ciencias. SNI-I. Profesor e Investigador de Tiempo Completo. Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Querétaro Capítulo 11 Julita Norma García Soto Médico Endocrinóloga. Maestría en Investigación Clínica Capítulo 6 Juan Carlos Garnica Cuéllar Especialidad en endocrinología y biología de la reproducción Capítulo 5 Jesús Gómez de los Ríos Cirujano vascular. Egresado del Centro Médico Nacional, IMSS. Catedrático, Facultad de Medicina de la Universidad Veracruzana. Veracruz, Ver. Capítulo 54

go del Hospital Regional de León, Gto. Capítulo 10 José Gotés Palazuelos Endocrinología-Medicina Interna. Maestro en Ciencias Médicas. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Departamento de Endocrinología y Metabolismo. SNI-I Capítulo 35 Vilda Katherine Handal Gamundi Médico Internista y Endocrinólogo. Posgraduada del Hospital Regional de Veracruz y del Hospital General de México OD. Médico internista y Endocrinólogo del Hospital de Alta Especialidad del ISSSTE, Veracruz. Profesor Titular de la Residencia Médica de Medicina Interna ISSSTE, Veracruz. Catedrática de la materia de Endocrinología y Farmacología Terapéutica de la Universidad Villa Rica de la Universidad del Valle de México  Capítulo 26 Anell Hernández García Médico Internista y Endocrinóloga. Catedrática Titular de Endocrinología, Facultad de Medicina de la Universidad Regional del Sureste del Estado de Oaxaca. Certificada por el Consejo Mexicano de Endocrinología Capítulo 12 Álvaro Rodolfo Hernández Meza Médico Endocrinólogo. Jefe de Endocrinología y Unidad Metabólica, Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional “ARC”, IMSS, Veracruz, Ver. Capítulo 5

Rita Angélica Gómez Díaz Investigador asociado D. Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica, UMAE, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. SNI-II Capítulo 30

Miguel Francisco Herrera Hernández Profesor Cirugía Endocrina, UNAM. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulo 15

David González Bárcena† Endocrinólogo Capítulo 5

Sergio César Hernández Jiménez Especialidad en Medicina Interna, Endocrinología y Diabetología. Coordinador Centro de Atención Integral del Paciente con Diabetes. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulos 53, 54

José Roberto Gómez Cruz Endocrinólogo. Maestro en Investigación Clínica. Centro de Alta Especialidad. “Dr Rafael Lucio”. Veracruz Capítulos 27, 38 Francisco J. Gómez Pérez Internista Endocrinólogo. Jefe del Departamento de Endocrinología y Metabolismo Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ). Profesor Titular del Curso de Especialización en Endocrinología. UNAM e INCMNSZ. Profesor Titular del Curso de alta Especialidad en Diabetes y Metabolismo.  Capítulo 35 Ernesto Gómez Vargas Egresado del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México, D.F. Endocrinólo-

María Luisa Jiménez Santana Médico Especialista en Ginecología y Obstetricia y Biología de la Reproducción. Departamento de Biología de la Reproducción. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulo 72 Roberto Lagunes Torres Médico adscrito al Instituto de Investigaciones Médico-Biológicas, Universidad Veracruzana Capítulos 3, 4 Luis Lamm Wiechers Médico Especialista en Cirugía General. Miembro de la Asociación Mexicana de Metabolismo Óseo y Mineral.

X  •  Endocrinología clínica de. . .

Miembro Candidato American Urological Asociation y Sociedad Mexicana de Urología Capítulo 74 Agustín Lara Esqueda Médico en Salud Pública. Secretario de Salud y Bienestar Social del Estado de Colima. SNI-I Capítulo 36 Fernando Larrea Gallo Médico Especialista en Biología de la Reproducción. Jefe e Investigador del Departamento de Biología de la Reproducción. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulos 67, 68 Israel Lerman Garber Médico Internista y Endocrinólogo. Centro Médico ABC Capítulo 45 Saúl Lira Albarrán Médico Especialista en Genética. Investigador del Departamento de Biología de la Reproducción. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulos 37, 67, 68 Andrés Lisci Garmilla† Endocrinólogo Capítulo 1 Juan Carlos López Alvarenga Director de investigación del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”. Profesor titular de bioestadística de la maestría y doctorado en Ciencias médicas y odontológicas, UNAM y de Ciencias médicas, IPN Capítulos 28, 33 Rosa Isela Luna Ceballos Servicio de Endocrinología y Unidad Metabólica de la Unidad Médica de Alta Especialidad No. 189, Veracruz Capítulo 82 José Antonio Márquez López Médico Endocrinólogo. Médico de Base Hospital General de Zona del IMSS. Profesor de pregrado de la UNAM Capítulo 18 Nayeli Martínez Cruz Egresada de la Facultad de Medicina de la Universidad Veracruzana. Subespecialización en Endocrinología en el CMNSXXI del IMSS. Subespecialización en Biología de la Reproducción Humana en el INNSZ. Adscrita al Depto. de Endocrinología en el INPer Capítulo 77 Cristina Martínez Sibaja Médico Internista y Endocrinóloga posgraduada en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Profesor titular de Endocrinología

(Colaboradores)

y Farmacología, Facultad de Medicina Miguel Alemán, Universidad Veracruzana, Veracruz, Ver. Práctica privada, Veracruz, Ver. Capítulos 24, 34, 73, 81 Gilberto Mauricio Leguízamo Doctor con subespecialidad en Diabetología. Instituto de Diabetología, S.C. Capítulos 42, 44 Julio César Roberto Mayorga Camargo Médico Especialista en Medicina Interna, Endocrinología y Biología de la Reproducción. Maestro en Ciencias Médicas. Departamento de Biología de la Reproducción. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulos 70, 72, 73 Luis Ignacio Mejía Solís Especialista en Endocrinología y Nutrición. Hospital General de Zona “Dr. Gilberto Flores Izquierdo”. IMSS. México, D.F. Capítulo 49 Virgilio Melgar Manzanilla Endocrinólogo, Hospital ABC Capítulo 18 Reyna Genoveva Avelina Mendoza Márquez Especialista en endocrinología. Práctica privada Capítulo 9 Fernando Mendoza Morfin Médico Endocrinólogo. Director Médico de la Asociación Mexicana de Diabetes A. C. en León, Gto. Práctica privada Anexo III Victoria Mendoza Zubieta Médico Endocrinóloga. Jefe del Servicio de Endocrinología, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional. “Siglo XXI”, IMSS. Profesor de la Especialidad en Endocrinología, UNAM. Capítulos 18, 19 Moisés Mercado Atri Médico cirujano, especialista en endocrinología y metabolismo. Posdoctorado en neuroendocrinología molecular.Director de la Unidad de Investigación Médica en Endocrinología Experimental, del Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional S. XXI, IMSS Capítulos 8, 78 Roopa Mehta Médico Internista y Endocrinóloga. Maestra en Ciencias Médicas. Departamento de Endocrinología y Metabolismo. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulos 40, 48

Colaboradores  •  XI

Mario Antonio Molina Ayala Médico Adscrito al servicio de Endocrinología. Encargado de clínica de DM y Obesidad. HE CMN SXXI  IMSS Socio Titular SMNE. Certificado por CME Capítulo 78 Ma. de Lourdes Morato Hernández American British Cowdray Hospital Campus Santa Fe Capítulo 69 Magdalena del Carmen Teresita Moreno Todd Endocrinóloga. Profesor titular de endocrinología, Facultad de medicina, Universidad Veracruzana, Xalapa Ver. Capítulo 31 Laura María Moysen Mason Especialista en endocrinología. Práctica privada Capítulo 9 Andrés Muñoz Solís Médico Endocrinólogo. Adscrito al Servicio de Endocrinología del Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional “La Raza”, IMSS Capítulo 5 Elisa Nishimura Meguro Médico Endocrinóloga. Maestra en Ciencias Médicas Jefa de depto. De Endocrinologia. UMAE Hospital de Pediatría CM SXXI, IMSS. Profesor titular de Endocrinología Pediátrica, UNAM Capítulo 65, 66 Ceres Araceli Ochoa Sosa Médico especialista en medicina interna y endocrinología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Fundación Clínica Médica Sur, Hospital Ángeles del Pedregal Capítulos 17, 25, 29 Carlos Ortega González Egresado de la Facultad de Medicina de la Universidad Veracruzana. Especialización en Medicina Interna en el CMNSXXI del IMSS. Subespecialización en Endocrinología en el INNSZ. Coordinador del Depto. de Endocrinología en el INPer Capítulo 77 Juan Pablo Pantoja Millán Cirujano endocrinólogo Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulo 22 Juan Antonio Peralta Calcáneo Especialista en Endocrinología y Medicina Interna. Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” Capítulo 52 José de Jesús Pérez Arteaga Médico internista y endocrinólogoEgresado del Instituto Nacional de Ciencias y Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”Práctica Privada Zamora, Michoacán Capítulo 23

Bernardo Pérez Enríquez Medicina interna y endocrinología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Profesor titular del Curso de alta especialidad en enfermedades tiroideas. División de posgrado, UNAM Capítulo 16 Patricia Leonor Pérez Sánchez Maestra en Ciencias Médicas, Especialista de Endocrinología y Nutriología. Expresidenta de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología Capítulo 52 Luis Gabriel Pérez Santos Urólogo. Egresado del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, Catedrático Titular de Urología, Facultad de Medicina “Porfirio Sosa Zarate” Universidad Villarica y Facultad de Medicina “Miguel Alemán V.”, Universidad Veracruzana Capítulo 55 Manuel Pombo Arias Catedrático de Pediatría. Especialista en Endocrinología y Nutrición. Profesor e Investigador Ad Honorem de la Universidad de Santiago de Compostela Capítulo 75 Hans Leo Porias Cuéllar Especialidad en Endocrinología y Biología de la Reproducción. Médico Endocrinólogo del Nuevo Sanatorio Durango y Atención Integral para la mujer S.C. Ciudad Satélite, Edo. de México Capítulo 74 Fernando Ramos Cuevas Encargado de la clínica de Pie Diabético. Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional “ARC”, IMSS, Veracruz, Ver. Capítulo 54 José María Remes Troche Gastroenterólogo y Médico Internista. Investigador Titular de Tiempo Completo, Instituto de Investigaciones Médico-Biológicas, Universidad Veracruzana, Veracruz, Ver. Investigador Nivel 2, Sistema Nacional de Investigadores Capítulo 79 Carlos Alberto Reyes Utrera Residente de Urología del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulo 55 Alfredo Adolfo Reza Albarrán Internista, endocrinólogo y especialista en Metabolismo Mineral. Médico adscrito al Departamento de Endocrinología y Metabolismo y Jefe de la Clínica de Paratiroides y Hueso del INCMNSZ. Capítulos 20, 21, 24

XII  •  Endocrinología clínica de. . . (Colaboradores)

José de Jesús Ríos González Expresidente de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología (1993). Expresidente de la Federación Mexicana de Diabetes (1997 – 1998). Expresidente del Colegio Jalisciense de Endocrinología en (1998 – 1999) Capítulo 2 Raúl Rivera Moscoso Médico Internista y Endocrinólogo. Adscrito a la Clínica de Tiroides, Departamento de Endocrinología y Metabolismo. Director de Planeación y Mejora de la Calidad. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulos 13, 76 Ma. Ludivina Robles Osorio Especialidad de Medicina Interna y Endocrinología. Doctor en Ciencias, UNAM. Sistema Nacional de Investigadores Nivel I Profesor e Investigador de Tiempo Completo, Facultad de Ciencias Naturales, Universidad Autónoma de Querétaro. SNI-I Capítulos 11, 47, 84 Carlos Robles Valdés Jefe del Departamento de Especialidades Médicas, Instituto Nacional de Pediatría Capítulos 57, 58 Gerardo Rodríguez Diez Cardiólogo-Electrofisiólogo, Certificado por el Consejo Mexicano de Cardiología. Departamento de Electrofisiología, Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE Capítulo 32 César Rodríguez Gilabert Cardiólogo clínico certificado por el Consejo Mexicano de Cardiología. Fellow del American College of Cardiology. Fellow Emeritus de la American Heart Association Capítulo 32 Juan Rosas Guzmán Especialista en Medicina Interna y en Endocrinología. Posgraduado en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Ex Presidente de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. Ex Presidente de la Asociación Latinoamericana de Diabetes . Profesor de Endocrinología en la Universidad Latina de México en Celaya, Gto. Investigador Principal y Presidente del  Instituto de Diabetes AC. Celaya, Gto. Capítulo 41 Juan Rosas Saucedo Especialista en Medicina Interna post graduado en el INCMNSZ. Residente de Endocrinología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulo 41

Mariana Rosales Calderón Médico Endocrinólogo e Internista. Centro Médico ABC Capítulo 45 Anabel Rodríguez Romo Endocrinóloga Capítulo 21 Federico Bernhardo Roesch Dietlen Gastroenterólogo. Profesor Titular de Gastroenterología de la Facultad de Medicina de la Universidad Veracruzana. Miembro de la Asociación Mexicana de Cirugía Endoscópica Capítulo 79 Alinna Yuraí Ruiz García Médico Especialista en Medicina Interna. Residente de Endocrinología y Metabolismo. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Departamento de Endocrinología y Metabolismo Capítulo 35 María de la Luz Ruiz Reyes Médico Adscrito al Servicio de Endocrinología, Instituto Nacional de Pediatría Capítulo 59 Ernesto Francisco Sabath Silva Médico General. Especialidad de Medicina Interna y Nefrología. Doctor en Investigación Médica. Director del Centro Estatal de Hemodiálisis de los Servicios de Salud del Estado de Querétaro. SNI-I Capítulo 51 Jorge César Sáenz Cabrera Médico Cirujano Oftalmólogo. Posgrado en Oftalmología Centro Médico Nacional, IMSS Capítulo 50 Michel Sáenz Farret Médico Internista IMSS CMN “Noreste”. Neurólogo INNyN “Manuel Velasco Suárez”. Maestro en Ciencias Médicas UJED Capítulo 83 Tamara Sáenz Solís Medicina interna y endocrinología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Curso de alta especialidad en enfermedades tiroideas. División de posgrado, UNAM Capítulo 16 Valentín Sánchez Pedraza Maestro en ciencias médicas y endocrinólogo adscrito al Servicio de Endocrinología del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” Capítulo 28 Raffaela Schiavon Ermani Médico Especialista en Ginecología y Obstetricia. Directora General de Ipas México Capítulo 67

Colaboradores  •  XIII

Juan Carlos Solís Sáinz Médico Cirujano. Doctor en Ciencias Biomédicas. Profesor e Investigador de Tiempo Completo. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Querétaro. SNI-I Capítulo 11

Alejandro Valderrama Hernández Antropólogo Investigador. Adscrito al Servicio de Endocrinología. Instituto Nacional de Pediatría. Profesor de Antropología Física, ENAH Capítulo 57

Alejandro Sosa Caballero Especialista en endocrinología. Hospital de especialidades, Centro Médico “La Raza”, IMSS Capítulos 5, 9

Arturo Valencia Conchas Endocrinólogo, Hospital de especialidades, Centro Médico “La Raza”, IMSS Capítulo 19

Raúl Soto Lares Neurocirujano, Servicio de neurocirugía, Hospital Civil “Dr. Luis F Nachón”, Xalapa, Ver. Catedrático de neurología, Facultad de medicina y Catedrático de neurofisiología, Facultad de psicología, Universidad Veracruzana, Xalapa, Ver. Capítulo 31

Esperanza Valentín Reyes Medicina Interna. Endocrinología. Alta especialidad en enfermedades tiroideas. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulo 14, Anexo II

Juan Tamayo Orozco Especialista en Medicina Interna, Nefrología y Metabolismo Mineral. Miembro Titular de la Academia Nacional de Medicina. Fundador y Director del Comité Mexicano para Prevención de la Osteoporosis. A.C. y del OsteoSol, Soluciones integrales para la Osteoporosis, S.A. de C.V. Capítulo 58 María de los Ángeles Tapia González Médico Endocrinóloga. Adscrita al Servicio de Endocrinología del Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional “La Raza”, IMSS Capítulo 5 Pedro Torres Ambriz Especialista en endocrinología y nutriología. Práctica privada Capítulo 9 Ana María Uribe Díaz Servicio de Endocrinología y Unidad Metabólica de la Unidad Médica de Alta Especialidad No. 189, Veracruz Capítulo 82

Francisco Javier Velázquez Chávez Médico Endocrinólogo. Adscrito al Servicio de Endocrinología, Titular de la Clínica de Neuroendocrinología, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional “La Raza” IMSS Capítulo 5 Rafael Margarito Violante Ortiz Médico Endocrinólogo Internista. Maestro en Ciencias Médicas. Director del Centro de Estudios de Investigación Metabólicos y Cardiovasculares S.C., Tampico, Tamps. Departamento de Medicina Interna. IMSS, Ciudad Madero, Tamps. Capítulo 60 Karla Walkiria Zamudio Coronado Especialidad en Medicina Interna, residente de Endocrinología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Capítulos 53, 54

Contenido

Colaboradores...........................................................................................................................................................V Prefacio a la quinta edición.....................................................................................................................................XX Prólogo a la cuarta edición.....................................................................................................................................XXI Prólogo a la tercera edición................................................................................................................................. XXII Prólogo a la segunda edición.............................................................................................................................. XXIII Prólogo a la primera edición............................................................................................................................... XXIV Agradecimientos.................................................................................................................................................. XXV Introducción .....................................................................................................................................................XXVII

Sección I. Generalidades Capítulo 1. Historia de la endocrinología .............................................................................................................. 2 Andrés Lisci Garmilla † Capítulo 2. Principios de endocrinología.............................................................................................................. 10 José de Jesús Ríos González Capítulo 3. Hormonas y genes................................................................................................... 18 Roberto Lagunes Torres Capítulo 4. Endocrinopatías y respuesta inmunitaria............................................................................................ 36 Roberto Lagunes Torres

Sección II. Neuroendocrinología Capítulo 5. Generalidades del hipotálamo y de la hipófisis.................................................................................. 52 David González Bárcena†, Francisco Javier Velázquez Chávez, María de los Ángeles Tapia González, Álvaro Rodolfo Hernández Meza, Juan Carlos Garnica Cuéllar, Lisndey Alamilla Lugo, Andrés Muñoz Solís, Alejandro Sosa Caballero XV

XVI  •  Endocrinología clínica de. . . (Contenido)

Capítulo 6. Hipofunción hipofisaria..................................................................................................................... 62 Julita Norma García Soto Capítulo 7. Adenomas hipofisarios....................................................................................................................... 69 Ana Laura Espinosa de los Monteros Sánchez, Paola Arias Rodríguez Capítulo 8. Neurohipófisis, vasopresina, oxitocina y sus patologías...................................................................... 78 Moisés Mercado Atri Sección III. Tiroides Capítulo 9. Generalidades de la glándula tiroides................................................................................................ 88 Pedro Torres Ambriz, Alejandro Sosa Caballero, Laura María Moysen Mason, Reyna Genoveva Avelina Mendoza Márquez, Ma. Eugenia Galindo Rujana Capítulo 10. Tiroiditis............................................................................................................................................ 99 Ernesto Gómez Vargas Capítulo 11. Deficiencia de yodo, defectos en la utilización tiroidea del yodo y deficiencia de las desyodasas ........................................................................................................ 109 Ma. Ludivina Robles Osorio, Pablo García Solís, Juan Carlos Solís Sáinz Capítulo 12. Hipotiroidismo en el adulto............................................................................................................. 126 Anell Hernández García Capítulo 13. Tirotoxicosis en el adulto................................................................................................................. 135 Raúl Rivera Moscoso Capítulo 14. Nódulo y cáncer de tiroides............................................................................................................. 144 Esperanza Valentín Reyes Capítulo 15. Cirugía de glándula tiroides............................................................................................................. 153 Miguel Francisco Herrera Hernández , Elpidio Manuel Barajas Fregoso Capítulo 16. Orbitopatía tiroidea......................................................................................................................... 163 Bernardo Pérez Enríquez, Tamara Sáenz Solís Capítulo 17. Carcinoma medular de tiroides........................................................................................................ 177 Ceres Araceli Ochoa Sosa Sección IV. Hueso Capítulo 18. Metabolismo del calcio, fósforo y sus alteraciones.............................................................................................................................. 186 Victoria Mendoza Zubieta, Virgilio Melgar Manzanilla, José Antonio Márquez López Capítulo 19. Osteoporosis en el adulto................................................................................................................. 202 Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar, Arturo Valencia Conchas, Victoria Mendoza Zubieta

Contenido  •  XVII

Capítulo 20. Hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo............................................................................... 215 Claudia Alejandra De la Riva Espinoza, Alfredo Adolfo Reza Albarrán Capítulo 21. Hiperparatiroidismo primario.......................................................................................................... 227 Anabel Rodríguez Romo, Alfredo Adolfo Reza Albarrán Capítulo 22. Cirugía de las glándulas paratiroides............................................................................................... 239 Juan Pablo Pantoja Millán, Elpidio Manuel Barajas Fregoso

Sección V. Suprarrenales Capítulo 23. Glándulas suprarrenales.................................................................................................................. 248 José de Jesús Pérez Arteaga Capítulo 24. Hipercortisolismo e insuficiencia suprarrenal.................................................................................. 259 Alfredo Adolfo Reza Albarrán, Cristina Martínez Sibaja Capítulo 25. Alteraciones de la secreción de mineralocorticoides........................................................................ 268 Ceres Araceli Ochoa Sosa, Juan Eduardo García García Capítulo 26. Médula suprarrenal.......................................................................................................................... 275 Vilda Katherine Handal Gamundi Capítulo 27. Incidentaloma suprarrenal............................................................................................................... 281 José Roberto Gómez Cruz

Sección VI. Síndrome metabólico Capítulo 28. Tejido adiposo: principal regulador del equilibrio energético, de la homeostasia de la glucosa y del metabolismo de los lípidos ........................................................... 287 Valentín Sánchez Pedraza, Juan Carlos López Alvarenga, Raúl Bastarrachea Sosa Capítulo 29. Obesidad en el adulto...................................................................................................................... 305 Ceres Araceli Ochoa Sosa Capítulo 30. Dislipidemias................................................................................................................................... 311 Carlos Alberto Aguilar Salinas, Rita Angélica Gómez Díaz Capítulo 31. Endotelio.......................................................................................................................................... 331 Magdalena del Carmen Teresita Moreno Todd, Raúl Soto Lares Capítulo 32. Aterosclerosis................................................................................................................................... 342 César Rodríguez Gilabert, Elsa Verónica De la Chesnaye Caraveo, Gerardo Rodríguez Diez Capítulo 33. Síndrome metabólico....................................................................................................................... 355 Jazmín Chiu Ugalde, Juan Carlos López Alvarenga Capítulo 34. Hígado graso no alcohólico.............................................................................................................. 368 Cristina Martínez Sibaja

XVIII  •  Endocrinología clínica de. . . (Contenido)

Sección VII. Diabetes mellitus Capítulo 35. Páncreas normal............................................................................................................................... 382 Michelle De Puy Conte, Alinna Yuraí Ruiz García, José Gotés Palazuelos, Francisco J. Gómez Pérez Capítulo 36. Epidemiología y perspectivas de la diabetes mellitus tipo 2 en México......................................................................................................................................... 391 Agustín Lara Esqueda Capítulo 37. Aspectos genéticos de diabetes mellitus tipo 1 y 2........................................................................... 397 Saúl Lira Albarrán Capítulo 38. Fisiopatología de la diabetes mellitus............................................................................................... 406 José Roberto Gómez Cruz Capítulo 39. Diagnóstico y clasificación de la diabetes mellitus........................................................................... 417 Rafael Campuzano Rodríguez Capítulo 40. Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus................................................................................ 422 Roopa Mehta, Paloma Almeda Valdés Capítulo 41. Tratamiento con insulina.................................................................................................................. 443 Juan Rosas Guzmán, Juan Rosas Saucedo Capítulo 42. Actividad física, salud y diabetes...................................................................................................... 455 Gilberto Mauricio Leguízamo Capítulo 43. Diabetes y nutrición......................................................................................................................... 464 Nora Luz Avilés Morelos Zaragoza Capítulo 44. La educación en diabetes................................................................................................................. 471 Gilberto Mauricio Leguízamo Capítulo 45. Hipoglucemia en el paciente con diabetes....................................................................................... 477 Israel Lerman Garber, Mariana Rosales Calderón Capítulo 46. Cetoacidosis diabética...................................................................................................................... 484 Paloma Almeda Valdés Capítulo 47. Síndrome hiperosmolar hiperglucémico........................................................................................... 493 Ma. Ludivina Robles Osorio Capítulo 48. Acidosis láctica................................................................................................................................. 502 Paloma Almeda Valdés, Roopa Mehta Capítulo 49. Macroangiopatía en el paciente con diabetes................................................................................... 510 Rutila Castañeda Limones, Luis Ignacio Mejía Solís Capítulo 50. Oftalmopatía en el paciente con diabetes mellitus .......................................................................... 515 Jorge César Sáenz Cabrera Capítulo 51. Nefropatía diabética......................................................................................................................... 528 Ernesto Francisco Sabath Silva

Contenido  •  XIX

Capítulo 52. Neuropatía diabética somática......................................................................................................... 535 Patricia Leonor Pérez Sánchez, Juan Antonio Peralta Calcáneo Capítulo 53. Neuropatía diabética visceral........................................................................................................... 544 Sergio César Hernández Jiménez, Karla Walkiria Zamudio Coronado Capítulo 54. Pie diabético..................................................................................................................................... 556 Karla Walkiria Zamudio Coronado, Sergio César Hernández Jiménez, Jesús Gómez de los Ríos, Fernando Ramos Cuevas Capítulo 55. Disfunción eréctil y diabetes mellitus............................................................................................... 566 Luis Gabriel Pérez Santos, Carlos Alberto Reyes Utrera Capítulo 56. Repercusiones dermatológicas de la diabetes................................................................................... 574 Jorge Raymundo Fernández-Díez

Sección VIII. Endocrinología pediátrica Capítulo 57. Crecimiento normal y patológico del niño mexicano....................................................................... 589 Carlos Robles Valdés, Nelly Francisca Altamirano Bustamante, Myriam Marlene Altamirano Bustamante, Alejandro Valderrama Hernández Capítulo 58. Pico de masa ósea............................................................................................................................. 599 Nelly Francisca Altamirano Bustamante, Eréndira Altamirano Bustamante, Myriam Marlene Altamirano Bustamante, Carlos Robles Valdés, Juan Tamayo Orozco Capítulo 59. Talla baja.......................................................................................................................................... 609 Raúl Calzada León, María de la Luz Ruiz Reyes, Lissette Arguinzoniz Valenzuela Capítulo 60. Obesidad del niño y el adolescente.................................................................................................. 625 Rafael Margarito Violante Ortiz, Luis Ángel Amaya Morante Capítulo 61. Síndrome metabólico en pediatría.................................................................................................... 634 Leticia García Morales Capítulo 62. Diabetes mellitus en población pediátrica ....................................................................................... 655 Raquel Noemí Faradji Hazán, Ana Paula Díaz Barriga Menchaca, Carlos Alberto Antillón Ferreira Capítulo 63. Patología tiroidea en niños y adolescentes....................................................................................... 670 María Fernanda Castilla Peón Capítulo 64. Pubertad normal y patológica.......................................................................................................... 684 Consuelo Barrón Uribe Capítulo 65. Trastornos de la diferenciación sexual............................................................................................. 698 Héctor Manuel Cárdenas Tirado, Elisa Nishimura Meguro Capítulo 66. Ginecomastia................................................................................................................................... 706 Elisa Nishimura Meguro

XX  •  Endocrinología clínica de. . . (Contenido)

Sección IX. Gónadas Capítulo 67. Ovarios............................................................................................................................................................................. 713 Raffaela Schiavon Ermani, Saúl Lira Albarrán, Fernando Larrea Gallo Capítulo 68. Alteraciones de la función ovárica.................................................................................................... 725 Saúl Lira Albarrán, María del Carmen Cravioto Galindo, Marta Margarita Durand Carbajal, Fernando Larrea Gallo Capítulo 69. Hiperandrogenismo......................................................................................................................... 737 Ma. de Lourdes Morato Hernández Capítulo 70. Síndrome de ovarios poliquísticos.................................................................................................... 744 Julio César Roberto Mayorga Camargo, María del Carmen Cravioto Galindo Capítulo 71. Anticoncepción hormonal................................................................................................................ 756 Marta Margarita Durand Carbajal Capítulo 72. Climaterio y menopausia.................................................................................................................. 764 María del Carmen Cravioto Galindo, Julio César Roberto Mayorga Camargo, María Luisa Jiménez Santana Capítulo 73. El testículo y su alteración endocrina............................................................................................... 776 Cristina Martínez Sibaja, Julio César Roberto Mayorga Camargo Capítulo 74. Andropausia .................................................................................................................................... 791 Hans Leo Porias Cuéllar, Luis Lamm Wiechers

Sección X. Misceláneos Capítulo 75. Disruptores endocrinos.................................................................................................................... 798 Manuel Pombo Arias, Lidia Castro Feijóo Capítulo 76. Endocrinopatía múltiple................................................................................................................... 807 Raúl Rivera Moscoso Capítulo 77. Endocrinopatías en el embarazo: diabetes mellitus y trastornos tiroideos en el embarazo ................................................................................................................. 817 Carlos Ortega González, Nayeli Martínez Cruz Capítulo 78. Sistema endocrino difuso................................................................................................................. 836 Moisés Mercado Atri, Mario Antonio Molina Ayala Capítulo 79. Hormonas gastrointestinales............................................................................................................ 850 José María Remes Troche, Federico Bernhardo Roesch Dietlen Capítulo 80. Trastornos de conducta alimentaria................................................................................................. 860 Juan Eduardo García García Capítulo 81. Endocrinología del envejecimiento................................................................................................... 868 Cristina Martínez Sibaja

Contenido  •  XXI

Capítulo 82. Alteraciones endocrinológicas en el SIDA........................................................................................ 878 Ana María Uribe Díaz, Rosa Isela Luna Ceballos Capítulo 83. Psicoendocrinología......................................................................................................................... 884 Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar, Michel Sáenz Farret Capítulo 84. El laboratorio en endocrinología...................................................................................................... 900 Ma. Ludivina Robles Osorio, David Gustavo García Gutiérrez

Anexos Anexo I. Historia de los premios Nobel en endocrinología El testamento de Alfred Nobel. El hombre detrás de los premios......................................................... 918 Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar Anexo II. Formulario, conversiones y páginas electrónicas útiles......................................................................... 920 Esperanza Valentín Reyes Anexo III. La ética en la vida del médico............................................................................................................... 922 Fernando Mendoza Morfin Índice..................................................................................................................................................................... 925

Prefacio a la quinta edición Durante el último decenio, los avances en el conocimiento de la función endocrina han sido sorprendentes, en particular en los aspectos relacionados con los mecanismos de acción de las diferentes señales hormonales, los mecanismos regulatorios que controlan la expresión de los genes que las codifican y sus efectos finales en la célula blanco y el organismo. Estos avances han sido posibles gracias al desarrollo tecnológico, incluyendo todos los campos que hoy conocemos como las “ÓMICAS” (genómica, proteómica, metabolómica, entre otros) y a las herramientas bioinformáticas y de análisis de sistemas, que han permitido explorar de manera más profunda y comprender con mayor claridad cada uno de los aspectos de la regulación hormonal, la complejidad de las redes de comunicación intra e intercelulares y los orígenes de las enfermedades endocrinas. En la actualidad se pueden identificar muchos de los aspectos genéticos, bioquímicos y estructurales del sistema endocrino que conducen al desarrollo de diversas endocrinopatías, así como de buscar y descubrir nuevas herramientas preventivas, diagnósticas y terapéuticas para las mismas. Cabe reconocer, sin embargo, que en las ciencias médicas tanto el presente como el pasado, son sólo el prólogo del conocimiento aún por descubrir, lo que hace de la medicina un continuum de generación de conceptos, una historia sin fin. Los conceptos de hoy son susceptibles de ser modificados por nuevas observaciones generadas día con día, en especial en las áreas de la endocrinología y el metabolismo. De hecho, hace una década no disponíamos de una lista de genes candidatos para explicar enfermedades frecuentes como la diabetes tipo 2 o el síndrome de ovarios poliquísticos, lo que hoy es una realidad y que ha permitido trazar nuevos caminos preventivos y diagnósticos o imaginarse que podríamos disponer de plataformas de análisis a través de las cuales fuera posible identificar mutaciones en ciertos tipos de neoplasias que sirvieran como biomarcadores de la agresividad o respuesta al tratamiento, o de anticuerpos monoclonales para ser utilizados como herramienta terapéutica.

Sin lugar a duda, el eje y motor de la generación de nueva tecnología y conocimiento es el enfermo, que es, de hecho, la razón de ser del médico y del docente. Es por esto que este texto de endocrinología en su quinta edición fue cuidadosamente diseñado y actualizado para su consulta por el estudiante de medicina, el médico general y el internista, el residente de la especialidad e inclusive por el especialista en otras áreas como la cardiología y la ginecoobstetricia. El texto cubre prácticamente todos los órganos del sistema endocrino y sus alteraciones, incluyendo al hueso y al tejido adiposo cuya participación en el sistema endocrino no se hizo evidente sino hasta hace poco, describiendo de forma por demás comprensible la anatomía funcional y la fisiología de las diferentes glándulas, así como los principales aspectos fisiopatogénicos, diagnósticos y terapéuticos de las diferentes enfermedades de este sistema. Esto hará posible que el médico pueda integrar la información necesaria para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con enfermedades endocrinas. Con este propósito, los editores eligieron a diferentes especialistas, expertos en cada uno de los sistemas y enfermedades endocrinas, para que fungieran como editores asociados y coordinaran la preparación de cada capítulo por sus autores. Partiendo de esta quinta edición, la obra “Endocrinología de Dorantes y Martínez” es ahora el texto oficial de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología A.C. (SMNE), quien a través de su grupo de trabajo en publicaciones permanentes hizo posible la edición de este libro. Sus pioneras, las Dras. Alicia Yolanda Dorantes y Cristina Martínez, aceptaron que así lo fuera por lo que la SMNE estará en deuda con ellas permanentemente, ya que este libro representa la aportación y legado de la SMNE y de sus asociados no sólo a la educación del médico general y del especialista en endocrinología, sino también a la sociedad en general y a sus enfermos. Los editores agradecen profundamente a los editores asociados, a los autores de los capítulos y al personal de Editorial El Manual Moderno, su esfuerzo, tiempo y dedicación para que la publicación de esta nueva edición del texto se haya hecho realidad. Dra. Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar Dra. Cristina Martínez Sibaja Dr. Alfredo Ulloa Aguirre Por el grupo de trabajo de publicaciones permanentes de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología, A.C.

XXII

Prólogo a la cuarta edición La literatura médica está destinada a cumplir un propósito fundamental, contribuir a la formación y actualizar al médico que día a día se enfrenta con los diferentes problemas asociados a la ciencia y la práctica médica. La endocrinología es la especialidad médica que estudia las glándulas productoras de hormonas, así como los efectos normales de sus secreciones y los trastornos derivados del mal funcionamiento de las mismas. El sistema endocrino, junto con el sistema nervioso (y el inmune, en parte), regulan el crecimiento y el desarrollo, la reproducción, las funciones de muchos tejidos y coordinan los procesos metabólicos de todo el organismo. Las alteraciones en la función endocrina pueden clasificarse como de hiper o hipofunción y algunas han adquirido tal relevancia que constituyen en la actualidad algunos de los problemas más importantes de salud pública, tal es el caso de la diabetes, la obesidad, las dislipidemias y la osteoporosis. En las últimas décadas, el conocimiento endocrinológico ha tenido un progreso espectacular, esto en gran parte por los grandes avances en biología celular y molecular, genética, inmunología, biotecnología y medicina genómica. De esta forma, tenemos más certeza de lo que es una hormona, de cómo se sintetiza y cómo actúa; de los diferentes mecanismos reguladores y de su interacción con otros sistemas del organismo. La aplicación práctica de estos conocimientos se ha traducido en el desarrollo de importantes avances en los métodos diagnósticos y terapéuticos y en la implementación de diversas estrategias de prevención en la comunidad y en cada paciente en forma particular.

Es, por lo tanto, indispensable que en la formación de todo médico se incluya una capacitación adecuada en esta rama de la medicina. La cuarta edición del libro Endocrinología clínica, editado por distinguidos médicos de esta especialidad, miembros activos de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología y egresados de la Universidad Veracruzana, los doctores Alicia Dorantes Cuéllar, Cristina Martínez Sibaja y Agustín Guzmán Blanco, resulta, en consecuencia, ampliamente bienvenida. En esta obra participan como autores de los diferentes capítulos destacados endocrinólogos clínicos e investigadores. El contenido se ha dividido en secciones; se empieza con generalidades del sistema endocrino y se sigue con la referencia a cada uno de los órganos endocrinos, donde se describen los aspectos básicos, clínicos y terapéuticos en una forma amena y con un lenguaje sencillo y didáctico. La edición actual tiene motivo en la necesidad de complementar la información y actualizarla ante el prodigioso avance del conocimiento en los últimos años. Incluye, además, nuevos capítulos sobre genética de la diabetes, síndrome metabólico en niños y disruptores endocrinos. El libro está dirigido ante todo a los alumnos de las facultades y escuelas de Medicina, pero es una obra que sirve de actualización y consulta a médicos generales y residentes, así como al médico internista en su práctica clínica. Mis felicitaciones y reconocimiento a los editores, con la confianza de que, como en las ediciones anteriores, la obra cumplirá con su objetivo fundamental: transmitir el conocimiento de la endocrinología. Dr. Israel Lerman Garber Departamento de Endocrinología y Metabolismo Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Ex presidente de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología Miembro del Sistema Nacional de Investigadores Julio, 2012

XXIII

Prólogo a la tercera edición

Escribir la tercera edición de un libro es una tarea difícil, aún cuando se tenga ya trazado el camino en las dos obras anteriores. La labor de compilación, revisión y corrección de los diferentes capítulos ocupa tiempo y energía; sin embargo, los autores tienen la característica de ser persuasivos, insistentes y tenaces hasta que logran el objetivo. En la actualidad, con el avance de los recursos tecnológicos, la obtención de la más reciente información se adquiere al momento en todas las ciencias, y en la medicina, la endocrinología no es la excepción; hace que los libros como la presente obra de acuerdo con los expertos en medios electrónicos, puedan desaparecer como tales. Sin embargo, en una obra de este tipo destaca la gran cantidad y calidad de información adquirida, donde el conocimiento científico racionaliza la experiencia clínica y/o de investigación de los diferentes colaboradores, sobre todo aplicada en nuestro medio con la realidad de los recursos disponibles, por lo que considero que siempre es y será una obra que puede ser consultada y comprendida no sólo por el área médica, sino también por el personal de salud que se relaciona con nuestra especialidad. La temática de la endocrinología es asombrosa, no tiene límites en las diferentes áreas de la medicina, casi en todas las funciones del organismo cada hormona tiene algún papel determinado, por lo que frecuentemente se

actualizan los capítulos y se escriben otros. Hace menos de dos decenios, no se consideraban temas como la andropausia, el SIDA, la psicoendocrinología y otros más, que en la actualidad son de interés para el endocrinólogo. La forma de abordar los diferentes capítulos hace fácil la comprensión de los mismos, y estimula a investigar con mayor profundidad algún aspecto determinado; tiene una secuencia adecuada que facilita su lectura. El apoyo de una institución educativa como es la Universidad Veracruzana y el aval de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología, le dan realce y garantizan la calidad de este libro. Hay un aspecto importante a considerar en una obra como esta, y es la participación de aquellos personajes por los cuales estudiamos, escribimos y hasta podemos ver en las fotografías del libro, ya que son nuestros pacientes, cuyas enfermedades nos enseñan y obligan a investigar con mayor profundidad y prepararnos cada día más. Agradezco que se me haya invitado a escribir el Prólogo de esta edición y no dudo que continuará el éxito de las dos anteriores, si se toma en consideración la trayectoria de sus autores: Dra. Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar, Dra. Cristina Martínez Sibaja y Dr. Agustín Guzmán Blanno, así como sus colaboradores invitados. Ojalá se escriban más ediciones y estoy segura que podrá en un futuro cercano, ser considerada como una obra clásica dentro de la Endocrinología en México.

Dra. Patricia Pérez Sánchez Presidenta de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología

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Prólogo a la segunda edición

Este libro, este texto, es una mezcla de sueños y realidades. De sueños de quienes lo imaginamos. De realidades de quienes aportaron sus conocimientos y la vasta experiencia acumulada a través de los años del ejercicio profesional en el área en que actualmente se desempeñan. Esta segunda edición nace con el deseo de superar a la primera. Para ello, hemos mejorado la edición que la precedió y la hemos enriquecido, incorporando secciones y capítulos nuevos e interesantes, como: a) La pronta disponibilidad de la insulina inhalada dentro del arsenal terapéutico del médico, que le permita obtener un mejor control metabólico en las personas con diabetes mellitus. b) El uso de los diferentes tipos de anticoncepción. c) Los conceptos actuales de la andropausia y de los cambios hormonales que en general ocurren durante el envejecimiento del ser humano. Por último, reordenamos los capítulos tratando de integrar unidades funcionales, que resulten más atractivas

para el lector, dados los lazos que unen los temas que las conforman. A pesar de esto, sabemos que ante el prodigioso avance de los conocimientos en la ciencia médica, en especial los que día a día surgen en el mundo de la endocrinología, no alcanzamos a cubrirlo todo. Queremos profundizar aún más en el estudio de algunos de los contenidos temáticos aquí tratados. Por ello, en próximas ediciones abordaremos temas como: El estudio del síndrome metabólico, en el que incorporaremos aspectos como El síndrome de ovarios poliquísticos y La coexistencia de la esteatosis hepática no alcohólica. Dice la escritora Rocío Aguilera Madero: “Los libros no se hacen a solas, son parte de dar y recibir, del pensar y el hacer, de escuchar y de aprender, de observar y describir. De compartir y vivir”. Creemos que sus palabras traducen la verdad. Por ello, a usted que nos lee, le solicitamos encarecidamente nos haga llegar, sus comentarios y sugerencias -sobre todo en lo que a sumar nuevos temas se refiere- ya que es la única manera posible de mejorar, de enriquecer el texto y llevar a los jóvenes estudiantes, y a los médicos que estén interesados en la materia, conocimientos recientes para una mayor comprensión de la endocrinología.

Ésta es la única forma de mantener actualizado y vivo un libro de texto. Los Autores. Verano del 2005.

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Prólogo a la primera edición

La endocrinología constituye una de las disciplinas de las ciencias biomédicas que han experimentado un avance espectacular en los últimos tiempos, particularmente hacia finales del siglo XX y en los inicios del tercer milenio. Los alcances tempranos de la bioquímica hormonal, en estrecha vinculación con los avances de la biología celular y molecular, genética e inmunología, y más recientemente de la biotecnología y de la medicina genómica, lograron -en un periodo relativamente corto- ampliar el conocimiento de los mecanismos reguladores del sistema endocrino, su compleja interacción con otros sistemas del organismo y el modo de acción de las hormonas, tanto en condiciones normales como alteradas. La aplicación práctica de estos novedosos conocimientos de la endocrinología contemporárrea al diseño e implementación de programas de prevención y protección de la salud, métodos y procedimientos de tarniz y de diagnóstico, así corno a la formulación de nuevos esquemas terapéuticos, han resultado en una mejoría notable de las condiciones de salud y calidad de vida de la población y en un incremento en la esperanza de vida al nacimiento. Por el impacto que esta disciplina médica tiene sobre el bienestar humano y la relevancia de la formación de profesionales debidamente capacitados en esta especialidad, me resulta muy gratificante presentar, a manera de prólogo, el espléndido libro que, con el título de Endocrinología clínica, han editado dos distinguidas especialistas de la Universidad Veracruzana, la Dra. Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar y la Dra. Cristina Martínez Sibaja, en el que han contribuido un número importante de destacados endocrinólogos clínicos e investigadores de nuestro país. Con un contenido por demás completo e integral, los diversos capítulos de esta obra abordan, con un lenguaje sencillo, didáctico y ameno, los aspectos más relevantes de las enfermedades endocrinas y trastornos metabólicos, con mayor énfasis en las de mayor frecuencia en nuestra población. En cada sección del libro se ha procurado re-

visar y actualizar los conceptos básicos que permiten el abordaje adecuado para establecer el diagnóstico de los padecimientos endocrinos; para ello, se seleccionaron los estudios de laboratorio y gabinete, desde el nivel primario de la atención médica, con una secuencia lógica para llegar al nivel especializado, presentando finalmente las diversas opciones terapéuticas. La cuidadosa selección de bibliografía actualizada en cada capítulo, lo convierte en un verdadero ejercicio de endocrinología basada en buena evidencia científica, adaptada a nuestras condiciones. Resulta de gran valor la inclusión de la dimensión epidemiológica, nutricional y social, tan importante en la clínica endocrinológica. El libro Endocrinología clínica será, sin duda, una valiosa fuente de información y estudio para los alumnos de las facultades y escuelas de medicina de México, y de actualización y consulta para los médicos residentes y estudiantes graduados de la especialidad, así como para el médico internista y el endocrinólogo en práctica clínica. Los lectores de Endocrinología clínica agradecerán a los autores el haber compartido generosamente sus conocimientos, sus observaciones y su valiosa experiencia personal. La adecuada selección temática y la uniformidad en el estilo, así como la presentación de las diversas secciones del libro se debe a la extraordinaria labor de coordinación editorial de las Dras. Dorantes y Martínez, quienes con esta tarea continúan la ya larga tradición de contribuciones de la Escuela Mexicana de Endocrinología. La edición de una obra como Endocrinología clínica, que reclama gran talento y dedicación, no fue fácil, ciertamente no lo fue, pero tampoco resultó imposible, pues como bien lo ha señalado Fridtjof Nansen, el famoso explorador, “las tareas difíciles demandan de tiempo, pero las imposibles demandan un poco más de tiempo”. Al darle la bienvenida a Endocrinología clínica, felicitamos a las editoras y a la Universidad Veracruzana, haciendo votos por que esta obra alcance sus objetivos. México, D.F., primavera del 2003. Dr. Gregorio Pérez-Palacios Coordinador de Investigación, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México.

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Agradecimientos La gratitud es la memoria del corazón. Proverbio francés

Gracias a todos ustedes A los alumnos, que son el motor de la superación de nosotros, los maestros. Por esto nada más justo que los editores de la 5ª edición de este libro agradezcamos profundamente a los alumnos de las diferentes facultades y escuelas de medicina del país y, particularmente, a los de la Facultad de Medicina de la Universidad Veracruzana, por habernos permitido, a lo largo de nuestra caminata por la enseñanza de la medicina, compartir momentos de aprendizaje –porque tanto alumnos como maestros aprendemos unos de los otros, porque aprender nunca termina– y de camaradería, matizados por el indómito brío de su juventud y la eterna alegría de vivir. Por concedernos el privilegio de ser responsables de su confección como médicos y motivarnos para estudiar todos los días de nuestra vida profesional. Por erigirse en el reto permanente a conquistar. A los médicos, jóvenes de espíritu, que continuaron su preparación de las aulas a las salas y pabellones de los hospitales. Gracias por permitirnos continuar aprendiendo codo a codo con ustedes la endocrinología, indispensable para el médico general, el médico familiar y para el médico de otras especialidades, porque si existe un sistema presente en todo el organismo es precisamente el sistema endocrino, mismo que junto con el sistema nervioso llevan la batuta de la complicada orquesta –el organismo humano–, gracias a la cual funcionamos equilibrada y armónicamente. A los maestros de ayer y de siempre, muchos de ellos –afortunadamente– nuestros amigos y compañeros. A los jóvenes endocrinólogos que se desempeñan actualmente como verdaderos expertos en el complicado mundo de

las hormonas, mensajeros fundamentales para la comunicación entre prácticamente todas las células del organismo. Gracias por su colaboración, apoyo, consejo y crítica y por su invaluable esfuerzo y tiempo –para ellos escaso y para nosotros, muy valioso– destinado a la elaboración de los capítulos que conforman este texto. Sobre todo, gracias por su gran amistad y por contagiarnos con su entusiasmo para lanzarnos a esta aventura. Sería injusto omitir en estos agradecimientos a los maestros Antonio Quijano Blanca, Enrique Fernández de Lara, Héctor Félix Jácome López y Rafael Calvo Zamudio, pioneros de la endocrinología en el Estado de Veracruz y quienes sembraron en las aulas y en su práctica médica la semilla de esta especialidad. A la Universidad Veracruzana y a la Universidad Nacional Autónoma de México, por formarnos y concedernos después, el privilegio de ser docentes. Al Instituto de Investigaciones Médico-Biológicas de la misma Universidad Veracruzana donde germinó y creció la idea de elaborar la presente obra. Dos jóvenes galenos, Michel Sáenz Farret, neurólogo y Luis Daniel López Varela, ayer alumnos de la Dra. Dorantes y hoy brillantes profesionistas, nuestro agradecimiento por su apoyo incondicional en esta obra. Nuestra gratitud entre nosotros, el grupo de editores de esta nueva edición del libro, porque sin Alicia Dorantes Cuéllar, quien concibió esta obra, y Cristina Martínez Sibaja, seguramente este libro no hubiera nacido; gracias a Alfredo Ulloa Aguirre por su iniciativa para que la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología acogiera este texto como suyo, para que ésta y las siguientes ediciones sean el legado de Dorantes y Martínez –y en general de los endocrinólogos de esta Sociedad– a las ge-

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XXVIII  •  Endocrinología clínica de. . . (Agradecimientos)

neraciones venideras. Gracias también a las asistentes de esta Sociedad, particularmente a la Sra. Lorena Valdés Trejo, por su continuo apoyo y valiosa ayuda. Gracias al ingeniero Hugo Setzer, por el apoyo brindado en la realización de esta 5a edición del texto y a la Dra. Natalia Guadalupe Tripp Arreguín, editora del mis-

mo, agradecimiento que deseamos extender al personal que labora en Editorial El Manual Moderno. A nuestras familias, por su estímulo, comprensión y apoyo constante. A la vida… por permitirnos estar aquí y ahora… por habernos dado tanto. Dra. Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar Dra. Cristina Martínez Sibaja Dr. Alfredo Ulloa Aguirre

Introducción

El inicio de la vida nadie lo sabe, pero parece razonable aceptar que en algún momento ocurrió un encuentro entre átomos de carbono, hidrógeno, oxígeno y nitrógeno, cuya multiplicidad de combinaciones posibles y con el ambiente físico adecuado pudo dar lugar a una protoestructura de moléculas orgánicas, cuya preservación precisó de cierta estabilidad que sólo fue posible en la interacción con otros elementos similares. Esta primitiva expresión de existencia requería de un microambiente menos hostil que, además, les permitiera coexistir y beneficiarse armónicamente con otros arreglos moleculares. Si esto ocurrió azarosamente, por predeterminación o soplo divino, es terreno de lo mítico y filosófico y esa sublime perspectiva escapa de los propósitos de este libro y no ahondaremos más en ello. Descubramos, sin embargo, que si tuviéramos el privilegio de presenciar una escena como la que acabamos de describir, sería difícil escapar a la curiosidad de preguntarnos ¿y cómo hizo la molécula A para entenderse con la molécula B?, ¿de qué manera la estabilidad de la molécula C influyó en la preservación de A y B?; en un sentido teleológico es posible pensar que hubo una conveniente amistad entre A y B, como entre C y A o B, o ambas, con el propósito de mantener un microambiente interno y ser capaz de separarse mediante las barreras adecuadas del ambiente externo, de cuya dependencia se hace necesario intercambiar fluidos, sustancias y iones. No puede dejarse de lado que uno de los requisitos de la vida es poderse replicar y con ello preservarse, maravilla que ahora sabemos está guardada en códigos que integran el DNA. Muy aparte de ello, repasemos que el entendimiento entre A, B y C sólo pudo ocurrir mediante la generación de códigos de comunicación y con ello hemos tocado la palabra clave de este libro. En cada capítulo se plantea que la endocrinología es una forma de comunicación integrada por sus componentes teóricos: receptor, emisor, mensaje, decodificación, respuesta y transformación de lo que era receptor en un nuevo emisor, en una secuencia interminable que hace de este fenómeno un proceso continuo. Es evidente que los elementos que integran a la endocrinología, debieron existir desde el inicio de la vida y las más primitivas expresiones del arte dan cuenta

de cómo el Homo sapiens presenciaba expresiones de patología hormonal como algo que ha estado ahí y es preservado en grabados, dibujos, figuras y pinturas. Tal es el caso de cretinos, enanos, gigantes, personajes con mixedema, prominentes bocios o acromegálicos colosales; mismos que ahora entendemos con claridad desde su enfoque clínico macroscópico y tisular, pero que aún intentamos abordar desde una visión molecular y genética. La endocrinología es una ciencia joven, apenas poco más de 100 años; da respuesta a antiguas interrogantes al costo de dejar sembradas más preguntas, lo que sin duda la hace fascinante. Ojalá que el lector que por primera vez coloque este libro en sus manos pueda detenerse antes de emprender su lectura y se autoidentifique como uno más de los protagonistas de la historia de la endocrinología; si en esta acción le surgen preguntas nuevas, y desarrolla el deseo de consultar otras fuentes, se habrá alcanzado uno de los propósitos del proceso educativo moderno basado en competencias, y habremos contribuido a formar mentes inquisitivas. En esta obra encontrarás, querido lector, muchas respuestas a aquello que te has cuestionado, pero no dejes de hacerte preguntas nuevas sobre aquello que no te quede claro. Al fin, hemos intentado abrir una línea de comunicación contigo, que, al igual que la comunicación en biología, te convierte en receptor de un mensaje. Te toca a ti ser el emisor de la respuesta, retroalimentar es parte de tu obligación para no frenar este proceso continuo, lo que generará nuevas preguntas que preserven infinitamente la comunicación y, ya hemos dicho desde el inicio, sin ello la vida no hubiera sido posible. Repetiré la cita del cierre de la introducción a la edición pasada de este libro que escribió la Dra. Alicia Dorantes, quien me cedió el privilegio de hacerlo en esta ocasión: “El arte de enseñar no es otra cosa que el arte de despertar la curiosidad de las almas jóvenes, para satisfacerla en seguida (Anatole France)”.

XXIX

Dr. Miguel Agustín Madero Fernández del Castillo Presidente, Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología A.C.

Sección I Generalidades

Capítulo 1. Historia de la endocrinología................................................................................................. 2 Capítulo 2. Principios de endocrinología................................................................................................ 10 Capítulo 3. Hormonas y genes............................................................................................................... 18

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Capítulo 4. Endocrinopatías y respuesta inmunitaria............................................................................. 36

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1 Historia de la endocrinología

Los últimos hallazgos en fisiología y fisiopatología han hecho que la medicina pase de las descripciones morfológicas al estudio molecular y genético de los padecimientos. Los grandes descubrimientos de ayer, hoy son historia. Así, cuando William Harvey describió, a principios del siglo XVII, la circulación de la sangre en su obra De motu cordis, dedicada a Carlos I de Inglaterra –decapitado más tarde por orden de Oliver Cromwell–, no imaginó la importancia de la sangre como medio de transporte. Debieron transcurrir casi 300 años para que pudieran describirse órganos –glándulas– que a través de la sangre envían sustancias –hormonas– con el propósito de transmitir un mensaje a distancia y para saber que estas sustancias actúan por medio de un receptor encargado de hacer efectivo dicho mensaje. En los últimos 50 años se han vislumbrado las verdaderas funciones de las glándulas. Puede decirse que en la segunda mitad del siglo XX los conocimientos sobre endocrinología avanzaron tanto como los logros en inmunología y genética. Esto puso en evidencia, entre otros asuntos, la íntima relación entre el sistema nervioso y el sistema endocrino. En efecto, la secreción de numerosas hormonas es estimulada por el hipotálamo y la hipófisis, considerada durante mucho tiempo como la glándula reguladora, ha pasado a ser dependiente del sistema nervioso. En la actualidad, se puede asegurar que el cerebro dirige muchas glándulas. Sir William Maddock Bayliss señaló: “Existen numerosas sustancias que actúan en forma poderosa en un tiempo mínimo y que son de importancia primordial en procesos fisiológicos. Entre ellas se encuentran las hormonas, o mensajeros químicos producidas en órganos específicos para actuar a distancia y que

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proveen por consiguiente de una coordinación química para las actividades del organismo trabajando de manera conjunta con el sistema nervioso”. Si se desea encontrar los orígenes de la endocrinología actual, es preciso remontarse al Renacimiento, época a partir de la cual Eustaquio, Wharton, Malpighi y Morgan dieron a conocer sus descubrimientos en esta materia. Es admirable la intuición de Wharton, anatomista del siglo XVII, quien escribió acerca de las suprarrenales: “Es probable que cada glándula tenga su propio canal”. Para 1775, Bordeau estipuló que cada órgano produce sustancias específicas que, por vía sanguínea, ejercen acciones estimuladoras y útiles para la conservación del organismo. Bordeau tomó como base para su aseveración el hecho de que, con la castración, desaparecen del organismo sustancias producidas en los testículos y enviadas a la sangre. Puede considerarse a J. Müller como el verdadero descubridor de la fisiología de las glándulas. Por primera vez en su monografía, que apareció en 1830, y posteriormente en su Tratado de fisiología, se mencionan algunas glándulas que no poseen conducto excretor y que no tienen relación con el ambiente externo como las otras glándulas, entre ellas la tiroides, el timo y las suprarrenales. Esta distinción fue confirmada por Burdach en su obra Die Physiologie als Erfahrungswissenschaft (Fisiología como ciencia empírica, 1839). Diez años más tarde, Berthold inauguró la fisiopatología experimental de las secreciones internas al demostrar las consecuencias de la extirpación de los testículos en el desarrollo de los caracteres sexuales en pollos y cómo pueden evitarse dichas consecuencias con el trasplante de testículos. De ese modo se confirmó la existencia de una acción química de estas glándulas en algunos tejidos del organismo. En 1855, Claude Bernard creó en su cátedra el término y verdadero concepto de secreción interna en oposición a la excreción externa de las glándulas provistas de conducto excretor. Bernard descubrió que cada célula,

In Memoriam.

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Andrés Lisci Garmilla †

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Historia de la endocrinología  •  3

tejido u órgano, posee la propiedad de depositar en la sangre, en el medio interno: milieu organique intérieur, sustancias útiles para el organismo; a esta propiedad le dio el nombre de secreción interna. El mérito de Claude Bernard fue mayor cuando demostró la influencia del sistema nervioso en las secreciones internas al descubrir el desarrollo de glucosuria secundaria a la punción del cuarto ventrículo. Años más tarde, en 1869, Charles-Édouard BrownSéquard, cambió el nombre de glándulas vasculares sanguíneas por el de glándulas de secreción interna. Brown-Séquard es el creador de la fisiología experimental endocrina, impulsado por la descripción de Thomas Addison (1855) del morbo bronzino y de su relación con las alteraciones encontradas en las glándulas suprarrenales. En 1856, Séquard inició sus experimentos, consistentes en destruir las suprarrenales en animales y concluyó que estas glándulas son indispensables para la vida. Schiff llegó a esta misma conclusión con respecto a la tiroides en ese mismo año. Por su parte, Kocher, en 1883, constató el mixedema posterior a tiroidectomía. A este hallazgo siguieron las observaciones de Weiss, Billroth, Eiselsberg y Mikulicz sobre la tetania paratiropriva relacionada con la extirpación de las paratiroides, descubiertas en 1880 por Sandstorm. Diez años después, Pierre Marie relacionó la hipófisis con la acromegalia. Los estudios realizados por De Deminicis, Mering y Minkowski en relación con el páncreas y la diabetes mellitus proyectaron en el campo de la investigación clínica un rayo de luz inesperado. Estos hallazgos clínicos, junto con el descubrimiento de las acciones de la adrenalina, de las hormonas tiroideas, de los estrógenos, andrógenos y del cortisol, entre otros, dieron una nueva dirección a la medicina contemporánea; sobre todo, cuando el clínico italiano Nicola Pende, del Instituto Biotipológico-ortogenético de la Universidad de Génova, estableció, a principios del siglo XX, las relaciones entre las hormonas y la constitución, el temperamento y el carácter del individuo. La liberación de mensajeros químicos fue demostrada en 1921 por Loewi, lo que le valió el premio Nobel con su concepto de vagusstoff o sustancia vagal. En 1953, Sanger estableció la secuencia de los aminoácidos que constituyen la estructura de la insulina, en 1962 Sutherland et al., detectaron la presencia de 3’, 5’ monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y demostraron que las hormonas lo estimulan y actúan por medio de éste. Desde entonces, el cAMP fue considerado como segundo mensajero. Sutherland recibió el premio Nobel en 1971. Otro muy importante descubrimiento fue el realizado por Harris que demostró que las hormonas estimulantes de la hipófisis eran liberadas por hormonas procedentes del hipotálamo. Guillemin y Schally purificaron los extractos hipotalámicos de los cerdos y del ganado vacuno, extrajeron el factor liberador de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y reconocieron la estructura de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Guillemin et al., fueron los primeros en describir la estructura química de la somatostatina. Por estos descubrimientos Guillemin y Schally recibieron el premio Nobel de Me-

dicina en 1978, junto con la Dra. Rosalyn S. Yalow, quien puso en práctica los métodos de radioinmunoanálisis, de enorme utilidad en la investigación y diagnóstico de los padecimientos endocrinos. La gran cantidad de investigadores que han recibido el Nobel por sus estudios en el terreno de la endocrinología, revela la importancia de esta especialidad médica. El descubrimiento de numerosas hormonas en las últimas décadas y de los mecanismos de acción mediante sus receptores, o considerar el corazón como órgano de secreción interna, hacen de la endocrinología una materia fascinante e indispensable para todos los médicos clínicos e investigadores. A continuación se mencionan los investigadores y sus descubrimientos en el campo de la endocrinología en las distintas etapas de la historia de la medicina. (El lector interesado puede encontrar más información sobre este tema en VC Medvei, The history of clinical endocrinology publicado por The Parthenon Publishing Group, UK, en 1993). CEREBRO 1543 Vesalius, en su obra de anatomía, señala que el cerebro es un órgano glandular. 1664 Willis supone que algún humor del cerebro es llevado a la glándula hipófisis. 1885 Bernard demuestra, en un estudio aplicado en perros, que la estimulación con una aguja en el cuarto ventrículo produce glucosuria. 1951 Lhermitte indica la regulación de la vida mental por las hormonas. 1975 Bradbury, Smyth y Snell aíslan y describen la estructura de la β-endorfina. 1979 La International Health Foundation, en una reunión en Bordeaux, Francia, señala al cerebro como un órgano endocrino importante en la salud y la enfermedad.

HIPOTÁLAMO 1742 Lieutaud descubre el sistema portal como conexión entre el hipotálamo y la hipófisis. 1936 Selye describe el síndrome de estrés. 1951 Scharrer y Bergman describen que la producción de las hormonas se efectúa en la hipófisis posterior, en el hipotálamo. 1955 Guillemin y Schally descubren la hormona liberadora de corticotropina (CRH). 1956 Pincus administra su prototipo de píldora anticonceptiva. 1960 McCann y Harris descubren la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH); el mismo año, Meites informa sobre la hormona liberadora de prolactina (PRH). 1961-62 Schreiber estudia la hormona liberadora de tirotropina (TRH). 1961-63 Talwalker investiga la hormona liberadora de prolactina (PRH).

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HIPÓFISIS ANTERIOR (ADENOHIPÓFISIS) 1543 Vesalius describe la glándula hipófisis. 1742 Lieutaud explica el tallo de la hipófisis. 1752 Haén reporta amenorrea en una paciente con tumor hipofisario. 1772 Saucerotte describe a un acromegálico. 1840 Mohr establece las características del síndrome de Fröehlich. 1869 Lumbroso expone un caso de macrosomía (acromegalia). 1885 Pierre Marie acuña el término acromegalia. 1887 Minkowski relaciona la acromegalia con un tumor de la hipófisis. 1892 Massalongo atribuye la acromegalia a la hiperfunción de la hipófisis. 1900 Benda relaciona la acromegalia con un tumor eosinófilo de la hipófisis. 1901 Fröehlich describe el síndrome adiposo genital. 1906 Schloffer opera un tumor de la hipófisis por vía nasal. 1914 Simmonds describe la enfermedad que lleva su nombre: la caquexia hipofisaria. 1916 Erdheim caracteriza al enanismo pituitario. 1928 Zondek y Aschein aíslan las gonadotropinas. 1929 Stricker y Grueter descubren la prolactina; ese año, Aron describe la acción de la hormona estimulante de la tiroides (TRH). 1930 Houssay extirpa el páncreas de perros con hipofisectomía. 1932 Cushing describe el basofilismo de la hipófisis. 1933 Collip aísla por primera vez la hormona antidiurética (ADH). 1939 Sheehan define el panhipopituitarismo por hemorragia posparto. 1945 Choh Hao Li y Evans aíslan la hormona estimulante del melanocito (MSH). 1949 Choh Hao Li y Evans aíslan también la hormona foliculoestimulante (FSH). 1961 Choh Hao Li describe la secuencia de los aminoácidos de ADH bovina. 1963 Berson y Yallow conceptualizan el radioinmunoanálisis (RIA). 1971 Pierce y Liao determinan la estructura de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). 1971 Choh Hao Li describe la estructura de la hormona del crecimiento (GH) humana.

1975 Bradbury et al., aíslan y describen la estructura de la endorfina.

HIPÓFISIS POSTERIOR (NEUROHIPÓFISIS) 1794 1877 1906 1913

Frank reconoce la diabetes insípida. Gee identifica la diabetes insípida nefrogénica. Dale describe la oxitocina. Farini reconoce la acción antidiurética de extractos de la hipófisis. 1928 Kamm aísla la vasopresina y la oxitocina. 1951 Scharrer y Bergman descubren el origen hipotalámico de las hormonas de la neurohipófisis. 975 Daniel y Pritchard describen la anatomía e histología de la hipófisis posterior (sistema portal).

GLÁNDULA PINEAL 1659 Wharton enumera las características morfológicas completas de la glándula pineal. 1958 Lerner aísla la melatonina. 1963 Milcu, Pavel y Neacsu descubren que la pineal cuenta con dos hormonas (péptidos). 1973 Varios autores informan sobre el ritmo circadiano de la melatonina.

PÁNCREAS 1550 a. de C. La primera referencia de la diabetes mellitus se encuentra en el más famoso de estos papiros: el de Ebers, descubierto entre los restos de una momia en la tumba de Assasif, en Luxor, cerca de Tebas, por Edwin Smith en 1862, mismo que fue vendido al egiptólogo alemán Georg Ebers, al que debe su nombre y su traducción. En éste se describen, entre otros datos, la poliuria, característica de la diabetes mellitus. 136 d. de C. (siglo II de la era cristiana) Areteo de Capadocia (hoy Turquía) dio a esa afección el nombre de diabetes, que significa en griego sifón, refiriéndose al signo más llamativo que es la eliminación exagerada de agua por el riñón, con lo cual quería expresar que el agua entraba y salía del organismo del diabético sin fijarse en él. Siglo II Galeno se refirió a la diabetes. Después, sigue un cierto periodo de silencio. 900 Rhazes introduce la dieta para el tratamiento de la diabetes. 1675 Tomás Willis hizo una descripción magistral de la diabetes, quedando desde entonces reconocida por sus síntomas como estado clínico. El Dr. Willis se refirió al sabor dulce de la orina, por lo que le dio el nombre de diabetes mellitus (sabor a miel). 1689 Morton menciona la posibilidad de un factor hereditario en la diabetes mellitus. 1775 Dobson identificó la presencia de glucosa en la orina.

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1964 Meites realiza sus estudios sobre la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH). 1971 Schally y Arimura examinan la relación entre diversas hormonas, hormona luteinizante (LH), hormona liberadora de la hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona del crecimiento (GH). 1972 Liuzzi describe la acción inhibidora de la L-dopa sobre la GH. 1973 Guillemin describe la acción de la GH. 1977 Daniel y Treip publican sus estudios sobre patología del hipotálamo.

(Capítulo 1)

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1788 La primera observación en la autopsia de un diabético fue realizada por el Dr. Cawley y se publica en el London Medical Journal. Casi en la misma época, el inglés Jhon Rollo, consiguió mejorías notables con un régimen rico en proteínas, grasas y limitado en hidratos de carbono. 1800 Prout caracterizó el coma diabético. 1848 Claude Bernard realizó los primeros trabajos experimentales relacionados con el metabolismo de los carbohidratos (glucógeno hepático). 1850 Dobson observa la hiperglucemia y la glucosuria. 1869 Langerhans describe en el páncreas los islotes que llevan su nombre. Paul Langerhans fallece el día 20 de julio de 1888, víctima de la tuberculosis pulmonar. 1874 Kussmaul explica el tipo de respiración (que lleva su nombre) en la cetonemia. 1875 Bouchardat emplea la solución de Cu para detectar glucosa en la orina. 1890 Paul de Kruif relata: “En Europa y en América hay millones de personas con diabetes, miles de ellas muriendo. Hay niños, súbitamente atacados por esa enfermedad, que se consumen hasta parecer enanos extenuados, y que mueren siempre. Hay hombres y mujeres jóvenes, en la plenitud de sus vidas, sedientos, que beben y continúan teniendo sed; ruedan por la pendiente con más lentitud que los niños, ven que sus cuerpos corren como horribles ríos de azúcar, y también mueren”. 1890 Minkowski y von Mering producen diabetes mellitus en perros al extirparles el páncreas. 1893 Edouard Laguesse, histólogo francés, afirmó que dichas células quizá producen algún producto de secreción interna y las denominó “islotes de Langerhans”, sugirió que los islotes pancreáticos producían hormonas. 1895 Georg Zuelger obtuvo una serie de extractos pancreáticos capaces de reducir los síntomas en un perro diabético. Sin embargo, los graves efectos tóxicos colaterales que producían hicieron que renunciase a seguir sus experimentaciones. Zuelger publicó sus resultados en 1907. Otros descubrimientos relacionados con la diabetes mellitus también tuvieron lugar en la segunda mitad del siglo XIX. El oftalmólogo americano, H. D. Noyes observó que los diabéticos padecían una forma de retinitis y Kussmaul (1822-1902) describió la cetoacidosis metabólica. 1901 Opie prueba la relación entre diabetes mellitus y lesión de los islotes de Langerhans. A inicios del siglo XX, el médico rumano Nicolás Paulesco preparó un extracto a partir de páncreas congelados de perro y de buey y demostró que podían revertir la hiperglucemia. De hecho, uno de los extractos preparados por Paulesco era tan potente, que uno de los perros tratados murió por hipoglucemia. “Gracias” a la Primera Guerra Mundial, las observaciones de Paulesco sobre los efectos de su “pancreatina” no fueron publicadas hasta 1921. 1919 Folin y Wu crean el método para medir el azúcar en la sangre.

1921 Banting, Best y Collip aíslan la insulina; la aplican a Leonard Thompson. 1923 Collip purifica la insulina y Murlin descubre el glucagon. 1926 Frank introduce las biguanidas. 1942 Janbon señala la potencia hipoglucemiante de las sulfonamidas. 1943 Loubatiéres estudia la acción de las sulfonamidas. 1955 Sanger describe la estructura química de la insulina bovina. 1957 Ungar introduce la fenilbiguanida en el tratamiento de la diabetes mellitus. Berson y Yalow emplean el radioinmunoanálisis para cuantificar insulina en plasma. 1966 Zahn (Alemania), Katsoyanis (EUA) y Niu Ching (China) sintetizan la insulina. 1978 Doniach y Bottazzo informan sobre el proceso de antiinmunidad de la diabetes mellitus.

TIROIDES 1600 a. de C. Los chinos emplean algas y esponjas marinas quemadas para el tratamiento del bocio. 50 a. de C. Celso describe el bocio quístico y su cirugía. 30 d. de C. Juvenal refiere el bocio epidémico en los Alpes. 1475 Wang Hei describe la glándula tiroides. Sugiere tomar extracto de ésta para curar el bocio. 1530 Paracelso relaciona el cretinismo con el bocio endémico. 1606 Shakespeare menciona el bocio en su obra La tempestad. 1659 Wharton utiliza el término tiroides. 1820 Parry observa y describe correctamente el bocio con exoftalmos: enfermedad de Parry. 1829 Lugol recomienda la solución que lleva su nombre para el tratamiento del bocio. 1835 Graves publica sus conocimientos sobre el bocio con exoftalmos: enfermedad de Graves. 1850 Chatin indica que el bocio endémico puede prevenirse con el consumo de plantas que contienen yodo. 1878 Ord acuña el término mixedema. 1886 Moebius relaciona el bocio exoftálmico con hiperfunción de la tiroides. 1896 Riedel describe la tiroiditis. 1907 Mayo emplea por primera vez el término hipertiroidismo. 1910 Kocher acuña el término Jod-Basedow. 1912 Hashimoto detalla la tiroiditis. 1914 Kendall aísla la tiroxina. 1926 Harington determina la estructura química de la tiroxina y logra sintetizarla en 1927. 1943 Hertz y Roberts introducen el empleo de 131I en el tratamiento del hiperparatiroidismo. 1943 Astwood utiliza las tioureas y el propiltiouracilo en el manejo de la enfermedad de Graves. 1956 Roit y Doniach demuestran los autoanticuerpos en la tiroiditis de Hashimoto.

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PARATIROIDES 1815 Clarke describe la tetania en niños. 1816 Kellie explica la tetania crónica con espasmo carpopedal y de la glotis. 1862 Trousseau describe el signo que lleva su nombre. 1876 Chvostek caracteriza el signo que acuña su nombre. 1880 Sandstrom hace la primera descripción de las paratiroides. 1891 Von Recklinghausen detalla la osteítis fibrosa quística. 1896 Vassale y Generali demuestran en animales de experimentación que la tetania se desarrolla después de la resección de las paratiroides. 1904 Askanazy señala que la osteítis fibrosa quística es causada por un tumor en las paratiroides. 1906 Erdheim describe la hiperplasia de las paratiroides en la osteomalacia. 1909 McCallum y Voegtlin demuestran el beneficio del tratamiento con calcio en el hipoparatiroidismo. 1923 Hanson obtiene el primer extracto eficaz de paratiroides. 1925 Collip aísla la hormona paratiroidea. 1934-1948 Albright describe la bioquímica del hiperparatiroidismo primario y de la litiasis renal. 1959 Rasmussen aísla la hormona paratiroidea y reconoce su estructura química. 1962 Coop aísla la calcitonina. 1963 Berson introduce el radioinmunoensayo para medir la hormona paratiroidea en suero.

1856 Brown-Séquard demuestra que las glándulas suprarrenales son esenciales para la vida. 1905 Bullock y Sequeira describen el síndrome adrenogenital. 1926 Smith demuestra que la hipofisectomía ocasiona atrofia de las glándulas suprarrenales. 1932 Cushing relaciona el síndrome que lleva su nombre con adenoma basófilo de la hipófisis. 1936 Selye define el concepto de estrés. 1937 Kendall aísla las hormonas de la corteza suprarrenal. 1942 Li y Sayers identifican la función de la ADH. 1946 Selye detalla el síndrome general de adaptación. 1953-1955 Wettstein y Schmidlin sintetizan la aldosterona. 1955 Conn describe el aldosteronismo primario. 1966 Schwyz realiza la síntesis de la β-corticotropina.

MÉDULA SUPRARRENAL 1886 Fraenkel describe el cuadro clínico de hipertensión y lo relaciona con tumor suprarrenal. 1898 Furth y Abel aíslan la adrenalina. 1945 Holtz et al., detectan la noradrenalina.

TESTÍCULOS 400 a. de C. Hipócrates, en uno de sus escritos, reconoce que la parotiditis puede producir orquitis y esterilidad. 1677 Leeuwenhoek y Hamen observan por primera vez los espermatozoides. 1780 Spallanzani realiza inseminación artificial en varios animales. 1830 Cooper publica sus observaciones sobre la estructura de los testículos y sus enfermedades. 1841 Koelliker demuestra el origen celular de los espermatozoides. 1889 Brown-Séquard informa sobre los efectos de la inyección de extractos testiculares en el mismo. 1929 Fun y Harrow obtienen la hormona testicular activa a partir de la orina. 1973 Lazerda estudia la variación circadiana de la testosterona en plasma en hombres sanos. 1925 Collip aísla la hormona paratiroidea. 1934-1948 Albright describe la bioquímica del hiperparatiroidismo primario y de la litiasis renal. 1959 Rasmussen aísla la hormona paratiroidea y reconoce su estructura química. 1962 Coop aísla la calcitonina.

OVARIOS CORTEZA SUPRARRENAL 563 Eustaquio describe las suprarrenales. 1855 Addison define las características de la enfermedad que lleva su nombre.

1555 Vesalius describe los “testículos femeninos”. 1561 Fallopio describe las trompas, el cuerpo lúteo, el himen, el clítoris y el ligamento redondo. 1621 Fabricio utiliza por primera vez el término ovario.

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1959 Adams, Purves y Mckenzie descubren la presencia de estimulantes de tiroides de larga acción en el suero de pacientes con enfermedad de Graves. 1963 Coop, Davidson, Cheney realizan la primera descripción de la calcitonina. 1966 Rohner, Prior y Sipple describen el primer caso de neoplasia endocrina múltiple tipo 2. 1970 Schally identifica la hormona liberadora de tirotropina y recibe el premio Nobel de medicina y fisiología en 1977. 1970 Braverman, Ingba y Sterling descubren la conversión de T4 a T3. 1979 Liao y Pierce obtienen la primera preparación pura de TRH y demuestran que comparte una subunidad a en común con LH y FSH. 1974 Refetoff y Degroot identifican la resistencia a la hormona tiroidea. 1998 La Food and Drug Administration (FDA) aprueba el uso de TSH recombinante humana (tirotropina a, Thyrogen). 2002 Thomas Scanlan descubre la 3-yodo-tironina (Amina T1).

(Capítulo 1)

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1672 Von Graaf demuestra la ovulación. 1827 Von Bauer descubre el óvulo humano. 1843 Barry observa el espermatozoide en el interior del óvulo. 1892 Lataste y Moreau demuestran los cambios periódicos en el epitelio vaginal. 1905 Marshall y Jolly observan que los extractos de ovarios producen el periodo estrogénico en animales hembras a las cuales se les extirparon estos órganos. 1908 Adler describe los cambios cíclicos en el endometrio. 1917 Papanicolaou introduce el estudio de frotis vaginal. 1923 Allen y Doisy aíslan los estrógenos. 1929 Corner descubre la progesterona. 1929 Marrian aísla el pregnadiol. 1933 Kauffman emplea estrógenos en mujeres ooforectomizadas. 1934 Butenandt obtiene progesterona purificada. 1936 McCorquodale, Thayer y Lloisy aíslan el estradiol. 1938 Dodds obtiene el primer estrógeno sintético.

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CORAZÓN 1628 Harvey describe el corazón como bomba, órgano muscular que se contrae rítmicamente impulsando sangre. Tomarían 350 años para reconocer al corazón como órgano endocrino. 1847 Hartshorne sugiere que el corazón posee receptores de volumen capaces de percibir el llenado del flujo sanguíneo inducido por una inmersión de cuerpo completo, lo cual reconoció con un efecto diurético. 1935 John Peters corroboró las observaciones de Hartshorne; demostró que la expansión del volumen sanguíneo incrementaba el flujo urinario. 1954 Henry, Gauer y Reeves observaron, con la distensión de un balón en la aurícula izquierda de perros anestesiados, una asociación con el incremento en el flujo urinario. 1955 Kish utilizó la microscopia eléctrica y describió densos gránulos que se localizaban en la aurícula pero no en los ventrículos de mamíferos. 1958 Poche demostró en ratas que el número de gránulos presentes en el corazón estaba influido por los cambios en la ingesta de alimentos y agua. 1964 Jamieson y Palade refieren que esos gránulos están presentes en el cardiocito de los seres humanos, sugiriendo que los gránulos observados eran semejantes a otros que liberaban hormonas polipeptídicas. 1976 Marie, Guillemot y Hatt demostraron que el número de gránulos en el cardiocito atrial se incrementaba cuando disminuían las cantidades de sodio en la dieta de animales. 1981 De Bold propone que los gránulos deben almacenar alguna sustancia que se interrelaciona con el equilibrio de sodio. Realizó el experimento de

infundir extracto de miocardio de ratas en otras ratas, mientras monitoreaba el efecto en la función renal, observando que sólo los extractos de aurícula y no de ventrículos producían natriuresis. 1982 Trippodo, basándose en los trabajos de de Bold, logró identificar la primera hormona cardiaca: el péptido natriurético auricular (PNA). 1987 Vesely demostró que en realidad eran cuatro péptidos hormonas producidas por el gen del PNA. Los otros tres péptidos producían vasodilatación, al igual que natriuresis. 1988 Sudoh, Kanagawa y Minamino identifican una quinta hormona cardiaca, el péptido natriurético cerebral, cambiando su nombre a péptido natriurético tipo B. 1990 El mismo grupo de investigación encuentra un sexto miembro de la familia de péptido cardiaco, el péptido natriurético tipo C. A partir de estos avances, la investigación en la función endocrina del cardiomiocito se ha enfocado en lograr un mejor entendimiento del funcionamiento de estas hormonas para poder aplicarlas en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de diversas enfermedades. 2001 La FDA aprueba el uso de nesiritide, una preparación intravenosa de péptido natriurético tipo B humano recombinante, indicado para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva descompensada.

ADIPOCITO Hasta mediados del siglo XX se concebía al tejido graso sólo como un reservorio de energía y almacén de lípidos. 1905 Gierke fue el primero en sugerir que el tejido adiposo juega un papel más allá de reservorio de lípidos. Identificó además, una función de reservorio de glucógeno. 1950 Ingalls reportó que una sola mutación en un gen predisponía a ratones a convertirse obesamente mórbidos y diabéticos a una edad temprana. 1993 Hotamisligil demostró un incremento en la expresión de TNFα en el tejido adiposo de ratas genéticamente obesas. 1995 Zhang y Friedman identifican la leptina como un factor secretorio específico de las células adiposas. Postulan la leptina como modulador hormonal entre el adipocito y el cerebro. Se origina así, el concepto de tejido adiposo como órgano endocrino. 1995 Scherer, Liang, Maeda y Shapiro, estos investigadores juntos con sus grupos, fueron los primeros en identificar la adiponectina. 2000 Holcomb primero describió la familia del gen y la distribución específica en el tejido, identificando una proteína que se encontraba sobrerregulada en los pulmones de ratones con asma inducida en

8  •  Endocrinología clínica de. . .

A partir de estos descubrimientos, muchos otros factores secretados por el adipocito se han descrito, incluyendo el factor de crecimiento transformante b, interferón gamma, algunas interleucinas como IL-1, IL-6, IL-10 e IL-8, proteína quimio-atrayente del monocito y factores de la cascada del complemento (C3, inhibidor del activador del plasminógeno-1, fibrinógeno). Asimismo se han realizado investigaciones sobre las implicaciones fisiopatológicas y terapéuticas en diversas enfermedades, principalmente diabetes, obesidad, dislipidemia e hipertensión. Tal vez uno de los resultados terapéuticos más tangibles, producto de la investigación del adipocito, es que al final del decenio de 1990-99 se introdujeron en el mercado los fármacos de la familia de agonistas del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas gamma (PPARg), mejor conocidos como tiazolidinedionas (TZD), estos han sido uno de los fármacos más controversiales en los últimos años. El uso de agonistas del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas alfa (PPARα), conocidos como fibratos, ha tenido pasos más firmes en su terapéutica en el campo de la dislipidemia. Sólo el tiempo podrá decir si el concepto de (PPAR) seguirá siendo un camino de investigación viable. Sin duda alguna, aún hay mucho por investigar acerca de las implicaciones del adipocito como un órgano endocrino, sin embargo, el cambio en su percepción ha sido enorme en las últimas décadas.

ENDOTELIO En los últimos años ha habido un gran cambio en el conocimiento sobre el papel que desempeña el endotelio vascular en la regulación cardiovascular. Antes se creía que el endotelio era sólo una barrera mecánica entre la sangre y la pared del vaso. Hoy se sabe que el endotelio es un tejido paracrino muy activo. 1976 Moncada describe la producción de prostaciclina por el endotelio. 1980 Furchgott demostró la existencia del factor relajante derivado del endotelio (EDRF). 1987 Ignarro, Byrnes, Buga y Wood fueron los primeros en señalar la similitud entre el EDRF y el óxido nítrico en el sistema de perfusión. 1988 Yanagisawa descubre una familia de péptidos con propiedades vasoconstrictoras potentes, denominada endotelina (ET)-1.

1988 Benny y Chen describen el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF). 2003 Ghosh y Salerno identifican tres isoformas de óxido nítrico sintasa (NO I, II, III).

ENDOCRINOLOGÍA GASTROINTESTINAL El intestino es uno de los órganos endocrinos más grandes del cuerpo. Las hormonas gastrointestinales son péptidos secretados de células endocrinas. En la actualidad se conocen más de 30 genes que codifican para diferentes hormonas y más de 100 péptidos secretados. Los objetivos moleculares de estos péptidos bioactivos son receptores acoplados a proteína G, que se expresan en la membrana celular de diferentes células diana, las cuales se encuentran distribuidas ampliamente fuera del tracto gastrointestinal. Estos descubrimientos han permitido la comprensión de enfermedades como obesidad, diabetes, neoplasia gastrointestinal múltiple; que ha culminado en el desarrollo de dianas terapéuticas potenciales. 1964 Erlick describe el efecto de secreción intestinal de insulina (incretina). 1979 Creutzfeldt identifica el péptido inhibidor gástrico (GIP). 1980 Bell establece el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). 1993 Orskov detalla la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) y su implicación en eje adipo-pancreático. 2006 Se aprueba el primer medicamento basado en incretina para diabetes mellitus tipo 2 (DM2). La endocrinología gastrointestinal ha emergido como una disciplina central en el entendimiento de la vida multicelular y las enfermedades.

ENDOCRINOLOGÍA INTERVENCIONISTA La endocrinología había sido vista como una ciencia en la cual se suprime o suplementa la función glandular. Sin embargo, con el paso de los años, se ha visto más allá de lo obvio. Tal es el caso de las tumoraciones endocrinas no localizadas. Se han desarrollado intervenciones diagnósticas y terapéuticas. En el campo de la diabetología se han desarrollado sistemas de vigilancia continua de la glucosa, el análisis genético para diabetes del joven de inicio en la madurez y las bombas de insulina. Otro campo con avances ha sido el relacionado con trastornos reproductivos y adrenales, siendo en la actualidad, el análisis genético de causa de intersexo el más empleado.

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forma experimental. Lo que se conoce como molécula α tipo resistina (RELMα), después identificó la proteína RELMβ, localizada en las criptas intestinales. 2001 Steppan identifica un tercer homólogo conocido como resistina o factor secretorio específico del adipocito.

(Capítulo 1)

Historia de la endocrinología  •  9

BIBLIOGRAFÍA

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2 Principios de endocrinología José de Jesús Ríos González

El sistema endocrino tiene relación estrecha con las vías de inflamación, el sistema inmunológico y con la expresión del genotipo.

La composición corporal tiene una notoria estabilidad a pesar de estar sujeta a constantes cambios por factores dependientes del medio externo y de otros relacionados con el medio interno. El control de este equilibrio lo lleva a cabo el sistema nervioso y mediadores químicos. El sistema de señales químicas puede actuar en el interior de la misma célula que lo produce (acción intracrina); o bien, vertiéndose en el espacio extracelular, para expresar su efecto sobre la misma célula que origina el mediador químico (efecto autocrino). El efecto puede ser en las células de la región donde se secreta (control paracrino) o al pasar esas sustancias a la circulación para realizar su efecto a distancia (control endocrino). En esta última instancia, a los mediadores se les denomina hormonas (figura 2-1). Los organismos tienen glándulas secretoras con diferentes funciones, algunas vierten sus productos al exterior o hacia una luz, como los bronquios o el tubo digestivo y se les conoce como glándulas exocrinas, otras liberan sus secreciones al medio interno, a la circulación sanguínea y se les conoce como glándulas de secreción interna. La endocrinología es la rama de la medicina que estudia las glándulas de secreción interna, sus secreciones específicas llamadas hormonas y sus enfermedades. También trata la biosíntesis, el almacenamiento y la función de las hormonas y sus mecanismos reguladores. Bayliss y Starling propusieron el concepto de hormona en 1902 con las siguientes características: es el producto químico de un órgano elaborado en pequeñas cantidades, secretado a la sangre y transportado a un órgano distante donde realiza su función. La palabra hormona proviene del griego ὁρμῶν y significa mover. El sistema nervioso produce muchos péptidos que actúan como hormonas, como transmisores de información interneuronal, como citocinas o como factores de crecimiento. El estudio de estas neurohormonas se identifica como neuroendocrinología.

Existen glándulas endocrinas bien delimitadas como son el hipotálamo, la hipófisis, la tiroides, la paratiroides, los islotes pancreáticos, la corteza y la médula suprarrenal, el testículo y el ovario. Su actividad la regulan mecanismos de retroalimentación, citocinas, factores de crecimiento y el sistema nervioso. Se reconocen desde hace varias décadas y más recientemente se han identificado células con actividad endocrina dentro de muchos órganos que cumplen otras funciones y que no pueden limitarse por fronteras anatómicas. Se han mencionado las neurohormonas en el sistema nervioso central, las células del aparato yuxtaglomerular con las hormonas del sistema renina-angiotensina y la secreción de eritropoyetina en el riñón; el sistema de hormonas gastrointestinales con la gastrina, la grelina, las colecistocinina, el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y otras moléculas que pueden ser precursores hormonales o fragmentos con actividad no conocida; el tejido adiposo con efectos a distancia por medio de la adiponectina, la leptina, la resistina y otras citocinas; el sistema endocrino del corazón con el péptido natriurético auricular (PNA) y el hígado con las somatomedinas y también otros compuestos que se estudian en la actualidad. En el sistema músculo esquelético se ha descubierto un conjunto de péptidos que regulan la formación y remodelación ósea relacionados con la acción de la insulina. Las hormonas tienen la posibilidad de ejercer diferentes acciones según el órgano diana e inducir diversos efectos. Asimismo un órgano puede ser sujeto del control de distintas hormonas. El sistema endocrino y el sistema 10

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LÍMITES DEL SISTEMA ENDOCRINO

Principios de endocrinología  •  11

Intracrina

Autocrina

Circulación local

Paracrina

Endocrina

Circulación general Glándula

Célula neurosecretora

Célula blanco distal

Neuroendocrina

Célula blanco distal

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Figura 2-1. Señalización en el control de la función de las células diferenciadas. Mecanismos intracrino, autocrino, paracrino y endocrino.

inmune (el timo en particular) tienen relación estrecha, y varias citocinas (las interleucinas), a su vez, afectan a la hipófisis, la tiroides, las suprarrenales y las gónadas. El tejido adiposo produce quimiocitocinas que atraen los monocitos y estimulan la producción de mediadores de la inflamación por los macrófagos. Se acepta que todos los órganos secretan y responden a las hormonas (sistema nervioso, pulmones, corazón, aparato gastrointestinal, piel, riñones), sin embargo, la especialidad clínica de la endocrinología se orienta a aquellos órganos endocrinos cuya función es, en exclusiva, la secreción hormonal: hipotálamo, hipófisis, glándula tiroides, glándulas suprarrenales, paratiroides, ovarios, testículos y páncreas endocrino, así como a las hormonas secretadas por el sistema endocrino difuso, en especial las gastrointestinales, las producidas en el tejido adiposo y las originadas en el riñón.

CLASES DE HORMONAS Se identifican varias clases de hormonas de acuerdo a su composición química. Péptidos y proteínas. Formadas por tres o hasta más de 200 aminoácidos y con un peso molecular hasta de

30 000 Daltons. La mayor parte de estas hormonas se sintetizan en el retículo endoplasmático rugoso a partir de la transcripción del ácido desoxirribonucleico (DNA) de uno o de varios genes, dando lugar a secuencias de ácido ribonucleico (RNA) que se traducen en la síntesis de proteínas con actividad hormonal. En el proceso de formación hormonal suelen registrarse las siguientes vías: una proteína grande (prehormona) que se fragmenta y origina moléculas aún inactivas llamadas prohormonas. De estas proteínas derivan las hormonas. El proceso de cambios se realiza en el aparato de Golgi y comienza con la división en compuestos de menor tamaño, el pliegue de las proteínas y las reacciones de glucosilación o de fosforilación que influyen en su vida media y en su acción. Las hormonas biológicamente activas se almacenan como gránulos en las vesículas de secreción. Un gen puede dar origen a fragmentos proteínicos con actividad hormonal diferente; como ejemplos pueden mencionarse las hormonas glucoproteínicas, hormona estimulante de la tiroides (TSH), hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) que son heterodímeros con una subunidad a común y una subunidad b específica. La insulina y los factores de crecimiento 1 y 2 comparten parte de su estructura y tienen reacciones cruzadas moderadas. Hormonas esteroides. Tienen como antecedente químico al colesterol. La síntesis de las hormonas esteroides se lleva a cabo en las mitocondrias y en el retículo endoplásmico rugoso por la acción de enzimas específicas que convierten el colesterol en el esteroide apropiado. Diferentes células tienen distintas enzimas y su expresión la controlan las hormonas estimulantes de la secreción de los diversos esteroides. Estas hormonas se difunden a la circulación a medida que se sintetizan. El gran número de pasos en la síntesis del estradiol, de la testosterona, del cortisol y de la vitamina D favorece la aparición de múltiples trastornos genéticos o adquiridos. Hormonas derivadas de aminoácidos. Se forman al modificar las cadenas laterales de una molécula de tirosina o del triptófano. Las hormonas tiroideas se sintetizan mediante enzimas específicas que acoplan dos moléculas de tirosina y les incorporan yodo. Hormonas eicosanoides. Se forman a partir de los lípidos y de los fosfolípidos por vía del ácido linoleico y del araquidónico. Hormonas derivadas de las vitaminas. Retinoides y vitamina D. En el cuadro 2-1 se presentan las principales hormonas clasificadas según su estructura, glándula o grupo celular que las produce.

CONCENTRACIÓN SÉRICA Y TRANSPORTE DE LAS HORMONAS La concentración sérica de las hormonas depende de su producción y de su vida media circulante. Algunas como la T4 tienen una vida media de siete días, la T3

12  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 2)

Cuadro 2-1. Clasificación y estructura de las principales hormonas Hormonas peptídicas y proteínicas Hormonas hipotalámicas

Hormona liberadora de tirotropina (TRH) Hormona liberadora de corticotropina (CRH) Arginina vasopresina Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) Somatostatina Factor liberador de prolactina

Hormonas de la hipófisis anterior

Tirotropina (TSH) Adrenocorticotropina (ACTH) Hormona luteinizante (LH) Hormona foliculoestimulante (FSH) Hormona del crecimiento (GH) Prolactina Hormona estimulante de los melanocitos (MSH)

Hormonas de la hipófisis posterior

Oxitocina Hormona antidiurética

Páncreas

Insulina Glucagón Somatostatina

Aparato gastrointestinal

Grelina Péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) Colecistocinina Motilina Péptido intestinal vasoactivo Polipéptido pancreático

Paratiroides

Hormona paratiroidea (PTH)

Tiroides

Calcitonina

Hormonas placentarias

Gonadotropina coriónica humana Somatotropina placentaria

Hormonas cardiacas y vasculares

Péptido natriurético auricular Endotelina

Hormonas renales

Sistema renina angiotensina Eritropoyetina

Glándula pineal

Melatonina

Factores de crecimiento

Factor de crecimiento similar a la insulina I y II (IGF 1, IGF 2) Factor de crecimiento epidérmico Interleucinas Factor de necrosis tumoral

Suprarrenales

Adrenalina Noradrenalina

Glándula tiroides

Triyodotironina (T3) Tetrayodotironina (T4)

Sistema vascular

Óxido nítrico

Hormonas esteroideas Glándulas suprarrenales

Cortisol Aldosterona Dehidroepiandrosterona

Testículo

Testosterona Dihidrotestosterona

Ovario

Estradiol Progesterona

Hormonas derivadas de ácidos grasos y de las vitaminas Prostaglandinas Retinoides y vitamina D Tromboxano Prostaciclinas Leucotrienos Lipoxinas

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Hormonas derivadas de aminoácidos

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Principios de endocrinología  •  13

de un día, los glucocorticoides tienen gran variabilidad y las hormonas proteínicas de menos de 20 minutos. La somatostatina tiene una vida fugaz; la TSH, en cambio, tiene vida prolongada. El metabolismo de las catecolaminas permite sólo algunos segundos de vida media. Las hormonas proteínicas son hidrosolubles y pueden circular libremente o unidas a un transportador proteínico (hormona del crecimiento, hormona liberadora de corticotropina, somatomedina). Las hormonas tiroideas y las esteroides son liposolubles y circulan unidas a proteínas, la globulina transportadora de tiroxina (TBG, del inglés thyroxine binding globulin), la albúmina y prealbúmina transportadoras de tiroxina (TBPA, del inglés thyroxine binding pre albumin), globulina transportadora de corticosteroides (CBG, del inglés corticosteroid-binding globulin), la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG, del inglés sex hormone binding globulin), la proteína transportadora del factor de crecimiento similar a la insulina 1 y 2 (IGFBP) y la activina (proteína de unión a folistatina). El transportador hormonal limita la depuración y la difusión a algunos territorios, funciona como un reservorio y regula la actividad biológica que sólo tienen las fracciones libres. La concentración de las proteínas transportadoras puede variar en las hepatopatías y con las concentraciones de algunas hormonas, como los estrógenos que se emplean en farmacología o en el embarazo para aumentar su concentración y con los andrógenos se disminuyen. Normalmente hay retroalimentación entre estas concentraciones proteínicas y las fracciones libres. La excepción sería la resistencia a la insulina con la concentración mayor de andrógenos que produce hirsutismo. Por lo general, las alteraciones en estas proteínas no se traducen en enfermedad endocrina.

Receptores de membrana

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS

Receptores hormonales intracelulares

Receptores

Se conocen más de 100 receptores intracelulares, pero se desconoce la función de la mayoría. Las hormonas tiroideas y esteroides son lipofílicas y atraviesan con facilidad la membrana celular. Los receptores son intracelulares y se clasifican según su localización, dimerización y a través de las secuencias del DNA al que se unen. Una gran familia de receptores esteroides son factores de transcripción. Los glucocorticoides, los mineralocorticoides, los andrógenos y la progesterona se unen a receptores citoplasmáticos tipo 1 que se unen a proteínas de choque por calor, pasan al núcleo y se fijan a una base específica del DNA. El receptor a estrógenos es tipo 2 ya que migra de la membrana citoplasmática a la nuclear. Las hormonas tiroideas y los retinoides X tienen receptores nucleares. Muchos esteroides y las hormonas tiroideas estimulan respuestas rápidas que no son genómicas sino derivadas de receptores de membrana que modifican canales iónicos o activan el sistema de segundos mensajeros.

Las hormonas inducen sus acciones en las células efectoras mediante la unión con estructuras celulares denominadas receptores hormonales. Cada hormona tiene gran afinidad y especificidad con su receptor. El número de receptores varía en los diferentes tejidos según el órgano diana, mientras que TSH y hormona adrenocorticotrópica (ACTH) muestran localización notoria de sus receptores en la glándula tiroides y en la corteza suprarrenal; la insulina y los factores de crecimiento cuentan con receptores ampliamente distribuidos en la economía. La formación del complejo hormona-receptor origina diversas reacciones que expresan el efecto hormonal. Las hormonas peptídicas y las catecolaminas tienen receptores en la membrana celular, las hormonas tiroideas, los esteroides y la vitamina D tienen sus receptores en la membrana nuclear. Las hormonas esteroides tienen también receptores en el citoplasma.

Los péptidos y las proteínas al ser hidrosolubles no difunden a través de la membrana celular con estructura hidrofóbica, en su lugar, se acoplan a receptores de esa membrana en su porción extracelular y producen cambios en el segmento intramembrana y en la disposición estructural de la parte intracelular de dicho receptor teniendo como secuencia la activación interna celular propia de cada hormona. Se han identificado varios mediadores de señalización. Se describen a continuación algunos datos de los más conocidos. La hormona paratiroidea, la hormona luteinizante, hormona liberadora de tirotropina (TRH), las catecolaminas, e incluso el calcio, tienen receptores que se unen a proteínas G (proteínas que se unen al nucleótido guanina), ofreciendo diversidad de acoplamientos para variadas vías de señalización. Modifican los canales iónicos de la membrana celular o bien, activan enzimas que estimulan o inhiben a un segundo mensajero: el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), el diacilglicerol o el trifosfato de inositol. Estos intermediarios a su vez activan las serina cinasas, la treonina cinasa o a las fosfatasas y con esto desencadenan reacciones citoplasmáticas y nucleares específicas. La insulina y los factores de crecimiento tienen un receptor que activa una tirosina cinasa, se autofosforila y pone en acción a la cinasa proteínica mitógeno activada y a la cinasa AKT de la proteína B. La hormona de crecimiento y la prolactina disponen de receptores citocinas que interaccionan con cinasas intracelulares (cinasas Janus, JAK); se produce una autofosforilación de esa tirosina o de una enzima asociada con una vía similar a la descrita en los otros receptores.

Regulación de los receptores hormonales De forma habitual, menos de 5% de los receptores hormonales están ocupados y la respuesta biológica máxima se alcanza cuando sólo una fracción de estos es funcional. Los receptores pueden tener regulación ascendente o descendente, también desensibilizarse, aumentar o disminuir su síntesis, internalizarse o fosforilarse. Muchas hormonas autorregulan a su receptor.

FUNCIONES HORMONALES El control hormonal regula diferentes funciones cuyo nombre revela la importancia de todas. Las funciones particulares de las hormonas se describen en los capítulos correspondientes a cada glándula. Esta sección ilustra la respuesta integrada de las hormonas en relación con cinco áreas: 1. 2. 3. 4. 5.

Crecimiento y desarrollo. Mantenimiento del medio interno (homeostasis). Diferenciación celular y reproducción. Regulación del metabolismo y del aporte nutricio. Remodelación tisular.

1. Crecimiento. El crecimiento se presenta en la vida intrauterina, en la infancia y en la adolescencia y participan múltiples factores: hormona de crecimiento (GH) y su efector, la somatomedina C, hormonas tiroideas, glucocorticoides, esteroides gonadales, factores ambientales que modifican la nutrición y los trastornos genéticos que comprometen los núcleos de crecimiento. Son también importantes la hormona liberadora de la hormona del crecimiento, otros factores de crecimiento y la insulina. Los corticosteroides inducen la maduración y el cierre de los cartílagos del crecimiento. 2. Mantenimiento del medio interno (homeostasis). En la conservación del medio interno participan hormonas con acciones diferentes. Es importante mencionar lo siguiente: • Las hormonas tiroideas controlan 25% del metabolismo basal en la mayor parte de los tejidos. • El cortisol ejerce un efecto permisivo para la mayor parte de las hormonas. • La hormona paratiroidea regula las concentraciones de calcio y fósforo. • La hormona antidiurética controla, entre otros aspectos, el volumen sanguíneo circulante, la osmolaridad y la depuración de agua libre. • Los mineralocorticoides mantienen también el volumen intravascular y la concentración sanguínea de sodio y potasio. • La insulina mantiene las cifras de glucosa en sangre dentro de límites estrechos, regula la producción hepática de glucosa y la captación de la misma por los tejidos periféricos. El glucagón, la adrenalina, el cortisol y la hormona del crecimiento regulan la producción de glucosa para

(Capítulo 2)

mantener su concentración normal durante el ayuno, cuando existe tendencia a la hipoglucemia y también como respuesta al estrés. 3. Diferenciación celular y reproducción. Esta extensa área de la endocrinología consta de por lo menos cuatro fases: a. Diferenciación sexual durante la vida fetal. b. Maduración sexual en la pubertad. c. Concepción, embarazo, parto y lactancia. d. Menopausia. En cada fase se identifica una acción coordinada de varias hormonas: LH, FSH, prolactina, estrógenos, progesterona. Ejemplo de lo anterior es el ciclo menstrual: éste inicia con la maduración del folículo ovárico bajo la secreción pulsátil de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona foliculoestimulante (FSH) ambas aumentan la sensibilidad de la hipófisis a la concentración de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), posteriormente se desencadena una secreción mayor de LH y se induce la rotura del folículo maduro. Los factores de crecimiento modulan la respuesta a las gonadotropinas, la vascularidad y la rotura folicular. Una vez roto el folículo sigue la fase luteínica con la producción de progesterona. El ciclo menstrual concluye con un posible embarazo o bien, con la menstruación. 4. Regulación del metabolismo y del aporte nutricio. El control de la ingesta de alimentos se integra en los núcleos basales del sistema nervioso central con áreas que inducen el apetito y otras relacionadas con la saciedad por la acción de neurotransmisores, como la opiomelanocortina, el péptido Agouti, el péptido YY y su regulación con hormonas periféricas como leptina, insulina, colecistocinina, péptido glucagonoide 1 y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa, así como de sustratos de los nutrimentos. El aporte en exceso de alimentos se deposita como grasa en las células adiposas y si se satura ese espacio se tendrán depósitos grasos en tejidos estriados, como el hígado y los músculos estriados ocasionando cambios hormonales e inflamatorios relacionados con una inflamación crónica de bajo nivel, resistencia a la insulina, diabetes mellitus y enfermedad ateroesclerosa. El tejido adiposo es maleable y tiene capacidad de expandirse dentro de límites programados por la herencia. 5. Remodelación tisular. Los tejidos son sujetos a microlesiones que el organismo reconoce, elimina y luego lo restituye. Es obvio que esta capacidad tiene relación con la edad del individuo siendo mayor en la etapa de crecimiento y disminuye en las etapas avanzadas de la vida. Participan muchos factores nutricionales y moléculas con acción hormonal y local. Un ejemplo es la remodelación ósea con la osteoprotegerina, la osteocalcina, la vitamina D, la hormona paratiroidea y seguramente muchos compuestos más.

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Principios de endocrinología  •  15

REGULACIÓN HORMONAL La síntesis y la secreción de las hormonas están reguladas por tres mecanismos: el sistema de retroalimentación (negativa o positiva), el control paracrino y autocrino y los ritmos biológicos de producción hormonal.

del ciclo menstrual estimula el pico de secreción de LH característico de la mitad del ciclo menstrual, al aumentar entre 10 y 20 veces la sensibilidad del gonadotropo para la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) (figura 2-2).

Control paracrino y autocrino Retroalimentación Una hormona o un sustrato estimulan o disminuyen la producción de otra hormona. Se considera retroalimentación positiva si se estimula la producción en el órgano diana (p. ej., TSH aumenta la síntesis de T4 y T3) y retroalimentación negativa si se disminuye dicha actividad (p. ej., T4 y T3 inhiben la producción de TSH). Estas asas de retroalimentación permiten un control dentro de márgenes estrechos. En la retroalimentación participan hormonas, electrólitos (p. ej., calcio), vitaminas (p. ej., vitamina D) y sustratos (p. ej., glucosa y aminoácidos). Algunas modalidades de retroalimentación no se han comprendido del todo. Un ejemplo son los estrógenos que inhiben en forma crónica a las gonadotropinas, sin embargo, su aumento gradual durante la primera fase

Existen ciertos sistemas reguladores locales que incluyen factores de crecimiento y actúan sobre las células adyacentes en los mismos tejidos (p. ej., la somatostatina con su acción sobre las otras células de los islotes pancreáticos, la glucosa y los aminoácidos de los alimentos en la liberación de insulina) o bien, en los que el producto secretado actúa en la misma célula (p. ej., factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 [IGF-1] en los condrocitos, el epitelio mamario y en las células gonadales). Este control es difícil de medir y valorar. Diversas estructuras anatómicas tienen estos mecanismos regulatorios, entre ellas se encuentran los islotes pancreáticos, el sistema porta-hipotálamo-hipofisario, los túbulos seminíferos y las células de Leydig, el hígado y la insulina mediante el sistema de la vena porta.

Hipotálamo

Ciclo corto de retroalimentación

Neurohormona

Hipófisis © Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.

– GH/PRL

Señal de retroalimentación

Glándula páncreas paratiroides

Glucosa sanguínea Calcio

Hormona trópica

Glándula periférica

Figura 2-2. Regulación de la secreción hormonal por retroalimentación.

Ciclo largo de retroalimentación

Ritmos Los ritmos permiten la adaptación al medio ambiente a través del control hormonal. Se tienen ritmos que cambian con la edad, las estaciones del año, el día y la noche, con el sueño, la alimentación o con el estrés. Ejemplos de estos ritmos son los relacionados con el inicio de la pubertad, la menopausia, el ciclo menstrual y los ritmos circadianos hipofisarios que aumentan la secreción nocturna de sus hormonas. Algunos ritmos se desarrollan en lapsos más cortos, las hormonas peptídicas se secretan en pulsos de horas y de minutos, esta secreción debe mantenerse de esta forma para asegurar su persistencia. Para contar con un valor confiable de producción de algunas hormonas es necesario tomar muestras diferentes con intervalos de 30 min, o bien, recurrir a procedimientos como la medición de cortisol urinario de 24 h.

ENFERMEDAD ENDOCRINA Y VALORACIÓN CLÍNICA Las glándulas endocrinas pueden desarrollar enfermedad inflamatoria o neoplasias sin afectar la secreción de hormonas. Asimismo, pueden aumentar de tamaño para compensar una posible deficiencia. Con excepción de las hormonas tiroideas, que se almacenan en el coloide folicular y pueden representar un abasto hasta de dos meses, las otras hormonas tienen un reservorio limitado. La enfermedad relacionada con la producción hormonal se caracteriza por exceso, deficiencia o resistencia a su efecto. Los cuadros clínicos de hiperfunción tienen que ver con la administración excesiva de hormonas, enfermedad autoinmunitaria o neoplasias, estas últimas en su mayoría benignas. Las deficiencias hormonales también pueden

(Capítulo 2)

ser resultado de lesión glandular derivada de enfermedad autoinmunitaria, cirugía ablativa, infecciones, inflamación, infarto, hemorragias o extensión de neoplasias. Los problemas de resistencia al efecto hormonal se han explicado por cambios en los receptores de membrana o en los receptores nucleares y por anomalías ocasionadas en el sistema de señalización celular. La historia clínica del paciente con endocrinopatías sigue los lineamientos del interrogatorio y exploración física habitual. Las manifestaciones de hipersecreción o déficit hormonal orientan hacia el diagnóstico, aunque el cuadro no siempre es florido y existen casos en donde la expresión puede ser intermitente o de desarrollo lento. Existen enfermedades frecuentes y con repercusión poblacional notoria, como diabetes mellitus y obesidad. Esta situación obliga a su búsqueda y prevención en individuos con alto riesgo. Estudios dinámicos de estimulación o de bloqueo de su secreción, la valoración de sus ritmos y de su eliminación pueden confirmar el diagnóstico. A partir de que comenzó a utilizarse el radioinmunoensayo, se dispone de procedimientos de fácil manejo para la medición hormonal. Las técnicas inmunorradiométricas permiten definir valores en nanomoles y picomoles. Otros procedimientos también son útiles, entre ellos la espectrofotometría de masas, la cromatografía y los métodos enzimáticos. El bioensayo se emplea en circunstancias excepcionales. La mayoría de las mediciones se efectúa en plasma o suero y algunas determinaciones deben hacerse en orina de 24 h. Los estudios gammagráficos o radiológicos como la tomografía o la resonancia magnética y la tomografía con positrones también pueden ser parte del procedimiento diagnóstico de imagen y de localización topográfica. Algunos padecimientos, como el carcinoma medular de tiroides, las poliendocrinopatías y las neoplasias endocrinas múltiples necesitan además valoración genética.

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16  •  Endocrinología clínica de. . .

Principios de endocrinología  •  17

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3 Hormonas y genes Roberto Lagunes Torres

La información en los organismos terrestres se encuentra codificada en grandes moléculas complejas que tienen millones de años de existencia en nuestro planeta, estas moléculas son conocidas como ácidos nucleicos: desoxirribonucleico (DNA) y ribonucleico (RNA). Existen razones de tipo científico para creer que la vida en nuestro planeta comenzó con lo que se conoce en la actualidad como un sistema unicelular, forma predominante de vida en la tierra. En comparación con las civilizaciones humanas en la Tierra, las células tienen mayor antigüedad. Se estima que las primeras células en nuestro planeta se originaron hace cuatro mil millones de años. Se sabe también con certeza que los elementos químicos que constituyen a las células no difieren, en cuanto a calidad, con los elementos químicos existentes en nuestro planeta. En la actualidad, gracias a los programas de exploración espacial a la Luna, Marte y Venus, así como a los estudios de espectrofotometría de galaxias y otros cuerpos celestes, se tiene el conocimiento de que no únicamente la mayoría de los elementos químicos que conocemos abundan en el universo, sino que también un gran número de moléculas orgánicas, desde las más simples hasta otras de gran complejidad forman parte de los sistemas vivientes.

Fenotipo y genoma En terminología genética al aspecto morfológico y funcional de un organismo vivo se le denomina fenotipo, al responsable del fenotipo de este organismo se le conoce, a su vez, como genotipo, término derivado de la genética Mendeliana. Al total de material genético de una célula se le denomina genoma. Desde el año 2000 (siglo XXI) se conoce prácticamente en su totalidad el genoma humano; es decir, se conocen los veinticinco mil genes que constituyen la receta para fabricar a un ser humano completo. Los avances actuales en biología molecular han permitido al biólogo conocer (el médico es un biólogo de humanos) cada uno de sus genes, tanto aquellos que no presentan nin-

FUNCIONAMIENTO GENERAL DE LOS ORGANISMOS Se estima que nuestro universo comenzó con una catastrófica gran explosión hace cerca de veinte mil millones de años. Conforme la energía de la explosión se fue dilatando y enfriando, se formaron las primeras subpartículas conocidas como quarks (aunque en la actualidad existe la teoría de que los quarks, a su vez, están formados por subpartículas denominadas cuerdas) y que éstas al unir18

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se en proporciones y arreglos adecuados, dieron origen a partículas subatómicas como los electrones, protones y neutrones, los cuales más tarde se organizaron de manera compleja de acuerdo con las leyes de la mecánica cuántica para constituir los átomos que conocemos en la actualidad. Si se analiza la estructura de un sistema viviente, ya sea unicelular o pluricelular, se encontrará que está constituido por los mismos elementos químicos que existen en el resto del universo y que sólo difiere de él en la proporción y la complejidad con la que están organizados estos átomos. Los sistemas vivientes terrestres tienen como base estructural y funcional la organización de sus átomos, en los cuales al reaccionar químicamente forman los compuestos llamados macromoléculas, de estos últimos los más importantes son: proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos y lípidos. Estas moléculas, motivo de estudio de las disciplinas conocidas como química orgánica y bioquímica, son la base de toda estructura celular y del flujo de energía que caracteriza a los sistemas vivientes.

Hormonas y genes  •  19

guna alteración, como aquellos que, por presentar una mutación o cambio en la información, determinan la aparición de variaciones nocivas en el fenotipo humano o bien, cambios funcionales que le impiden adaptarse a las condiciones cambiantes del medioambiente. En términos médicos, estas variaciones se conocen como enfermedades, síndromes o padecimientos. Matt Riddley establece en su obra Genoma que los genes no están en nuestro genoma para producir enfermedades, sino para originar la estructura y la función propia de cada organismo, dotándole de esta forma de todas las capacidades que necesita para vivir adecuadamente en un entorno que le es propio, así también, la expresión “vivir adecuadamente” significa que la planta, animal o ser unicelular tiene la capacidad de conseguir alimento, escapar de sus depredadores, construir civilizaciones y reproducirse en número y calidad adecuada para que la especie continúe en la faz del planeta y pueda evolucionar.

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ORGANISMOS UNICELULARES Y PLURICELULARES El genoma de los seres vivos está constituido por el DNA almacenado en los cromosomas de los núcleos y de las mitocondrias celulares. A pesar de que algunos virus poseen un genoma constituido por RNA, esta característica no está muy extendida en los sistemas vivientes, además, los virus más que seres vivos se asemejan más a elementos genéticos individuales como los cromosomas. Cuando un organismo vivo es unicelular, debe integrar en un funcionamiento armónico el trabajo de sus estructuras y organelos, de modo tal que sus funciones vitales sean óptimas, precisas y oportunas. El universo molecular dentro de una célula es enorme, por lo que las moléculas, a fin de comunicarse y coordinarse en sus funciones, cuentan con otras moléculas especializadas en fungir como señales; esto es, las moléculas per se son un mensaje (portan información). El mensaje puede provenir de la membrana de la célula, esta a su vez lo recibe del exterior y le indica que, de acuerdo a las condiciones del medio ambiente celular, debe hacer o dejar de hacer tal o cual función. En un organismo integrado por múltiples células, el funcionamiento de ellas debe ser coordinado. Tomando en consideración que estos organismos tienen células especializadas en funciones diferentes (locomoción, alimentación, reproducción), los organismos cuentan con sistemas de envío de mensajes entre células o grupos de células, de forma tal que las funciones de estos grupos se orientan a conseguir la función integrada del organismo.

Transmisión nerviosa de señales En un organismo relativamente complejo existe un sistema de señales entre las células mediante prolongaciones celulares, en ocasiones de gran tamaño, conocidas en conjunto como nervios. Los nervios conducen la información

mediante la propagación de una carga eléctrica (electroquímica) a varios de los grupos celulares con los cuales establecen conexiones. A través de este sistema, conocido como sistema nervioso, el organismo puede integrar varios de sus aparatos de forma rápida; por ejemplo, el aparato o sistema osteomuscular, el cual si es activado de manera oportuna le permite al organismo adquirir motricidad, y de esta forma desplazarse en el medio que le rodea. El sistema nervioso y sus nervios tienen la capacidad de llevar información al interior del organismo a través de receptores que detectan los diferentes tipos de energía generados en el medio ambiente. Estos receptores o sentidos llevan información acerca de las condiciones en que se encuentra el entorno, esto permite a los organismos ajustar de forma rápida sus funciones y asegurar su persistencia en un medio cambiante.

Transmisión química de señales Un segundo sistema de transmisión de señales, el cual quizá evolucionó antes que el sistema nervioso, se basa en el envío a distancia de señales químicas. Estas señales consisten en sustancias producidas por células o grupos celulares y que, al difundir en el medio intercelular, llegan hasta otras células que cuentan en sus membranas con estructuras, por lo general de naturaleza proteica, que sirven de receptores y que interpretan el mensaje químico enviado por otras células. Las moléculas señal que se unen con el receptor y que lo hacen con gran afinidad y especificidad son conocidas como ligandos. En aquellos organismos que cuentan con un sistema vascular y sangre, muchas de estas sustancias viajan a través de este medio recorriendo grandes distancias hasta alcanzar a las células sobre las cuales actuarán y que se denominan células blanco. La acción de las señales sobre las células blanco consiste en desencadenar en su interior una serie de señales complejas que en ocasiones llegan hasta el propio programa genético activando o inactivando genes con funciones específicas. A estas sustancias se les ha denominado hormonas y a los conglomerados celulares que las producen glándulas. A este sistema en conjunto se le conoce como sistema endocrino o endocrinológico. En el sistema endocrino, todas las hormonas y sus receptores se encuentran perfectamente reguladas y armonizadas a fin de coordinar de manera eficiente la multitud de funciones y respuestas que el organismo debe efectuar para mantener su homeostasia. Las funciones metabólicas, digestivas, inmunológicas, reproductivas y de diferenciación celular, entre otras, que no requieren una respuesta inmediata, están regidas por el sistema endocrino. Un ejemplo interesante del funcionamiento de la transmisión de la información mediante señales químicas, y que a la vez es posible que sea el ancestro de los sistemas endocrinos, es el que se observa en la ameba Dictyostelium díscoideum, organismo de vida libre que habita en los suelos húmedos; cuando las ameba se encuentran en un medio propicio comienza a secretar monofosfato

20  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 3)

de adenosina cíclico (cAMP) el cual difunde al medio húmedo. Cuando esta molécula alcanza otras amebas cercanas y estimula receptores específicos, las células se activan y, con movimientos ameboideos comienzan a dirigirse al individuo que los “llama” para formar finalmente, un conglomerado celular. Este conglomerado celular se organiza al poco tiempo, de tal manera que presenta una estructura similar a la de un hongo con una porción basal, un tallo y, en la parte superior, una especie de sombrero. Cada una de estas regiones se ocupa de funciones muy específicas: la base, de absorber agua y nutrientes, el tallo de conducirlas hasta la parte superior; la porción superior comienza a madurar hasta formar lo que se denomina un órgano frutal donde se originan células a manera de esporas las cuales se liberan cuando el órgano se rompe. Cada una de estas esporas volverá a dar origen a una ameba de vida libre que repetirá el ciclo sólo cuando una de sus compañeras cercanas vuelva a sintetizar cAMP y éste difunda en el medio. Este es un ejemplo muy claro de cómo, con el uso de una señal química, una célula es capaz de reclutar a varias células cuando las condiciones del medio ambiente les imponen una función en equipo (figura 3-1). De forma similar actúan las hormonas en un organismo complejo como el organismo humano, la diferencia con respecto a estas amebas radica en que en el organismo humano, no sólo es una señal química puesta en funcionamiento, sino cientos de ellas que, como redes de interacciones químicas, organizan el funcionamiento armónico del organismo completo. Aunque durante el desarrollo embriológico de los metazoarios se emplea una gran variedad de sustancias secretadas por grupos celulares y estas pueden actuar a distancia para reclutar a otras células y orientarlas a una diferenciación común para

constituir un órgano, no se les llama hormonas y, en general, no se consideran objeto de estudio de la endocrinología. Estas sustancias reciben el nombre de mediadores químicos, varios de ellos tienen estructuras similares a las de hormonas clásicas como la insulina y la hormona del crecimiento a grado tal que se cree que los genes que las codifican evolucionaron de los mismos genes ancestrales. A continuación se analizan las estructuras y mecanismos responsables de la información necesaria tanto para construir y organizar un organismo, como para integrar sus funciones desde el nacimiento hasta el envejecimiento y muerte.

BIOLOGÍA CELULAR

A

B

C

D

Figura 3-1. Ciclo de Dyctiostelium discoideum. Dyctiostelium es una ameba de vida libre que, cuando está en un medio adecuado, alguno delos individuos comienza a producir monofosfato de adenosina (AMP) cíclico como se ve en A), esta sustancia al llegar a otras células hace el efecto quimiotáctico; B) las amebas se reclutan para formar un individuo multicelular; C) este individuo tendrá una porción basal, un tallo y una porción superior llamada cuerpo frutal; D) el cuerpo frutal al madurar revienta liberando esporas que al eclosionar liberarán nuevas amebas de vida libre.

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La unidad básica para la estructuración y funcionamiento de los seres vivos es la célula. La célula constituye un sistema que dispone de los atributos propios de los sistemas vivientes y que se podría definir como un sistema de macromoléculas organizado en subsistemas complejos de estructuras discontinuas (organelos) (figura 3-2) que posee la capacidad de mantener la complejidad estructural, invertir energía que toma del entorno y dar origen a copias idénticas a sí misma. A pesar de que dentro de este sistema celular existen moléculas que se autoensamblan por razones fisicoquímicas (p. ej., lípidos de las membranas, subunidades de tubulina de y microtúbulos, entre otras), la mayoría de las estructuras celulares y sus funciones, incluyendo las reacciones bioquímicas que le permiten a la célula “extraer” la energía de los alimentos y que se conocen como metabolismo, están bajo la regulación de los genes. La estructura y las funciones celulares del ser humano y por ende, las del organismo completo,

Hormonas y genes  •  21

r

me

r nu

l N

ue v

g m m

f

Figura 3-2. Célula epitelial (MDCK). Micrografía electrónica (200 000 aumentos). N, núcleo; nu, nucleolo; me, membrana fundamental; r, retículo endoplasmático; ue, unión estrecha; g, aparato de Golgi; m, mitocondria; v, vacuola; l, lisosoma; f, filopodio. (Cortesía de Mercedes Urban, Unidad de Microscopía Electrónica Laboratorio 55, Departamento de Biología Celular, CINVESTAV-IPN).

Los ácidos nucleicos son polímeros constituidos por unidades monoméricas conocidas como nucleótidos. A su vez, los nucleótidos están constituidos por tres tipos de moléculas: un azúcar de cinco carbonos, en su forma cíclica o de anillo, que puede ser ribosa o desoxirribosa. Unida al azúcar en el carbono 1, una de cinco bases nitrogenadas posibles (moléculas con estructura de anillos heterocíclicos): dos de ellas pertenecen a la familia de las bases púricas con dos anillos unidos denominadas Adenina y Guanina y tres, que pertenecen a la familia de las pirimidinas con un solo anillo denominadas Citosina, Timina y Uracilo. Además del azúcar y la base que unidas constituyen un nucleósido, para que se considere nucleótido, el complejo molecular lleva unido en el carbono 5 uno o más grupos fosfato derivados del ácido fosfórico. Cuando los nucleótidos contienen el azúcar ribosa constituyen ribonucleótidos, que al unirse formarán las moléculas de RNA; y son desoxirribonucleótidos cuando en la estructura participa el azúcar desoxirribosa. Los desoxirribonucleótidos al unirse con enlaces de tipo éster forman las cadenas de la molécula de DNA (figura 3–3). El ribonucleótido de uracilo sólo se encuentra en el RNA (figura 3-4). La timina participa de forma exclusiva como base en un desoxirribonucleótido que forma parte del DNA (figura 3-5).

Regiones funcionales del DNA genómico están codificadas en los 30 000 genes que se conocen en la actualidad y que constituyen nuestro genoma.

GENÉTICA MOLECULAR

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Ácidos nucleicos y código genético La genética molecular, de manera general, es la interpretación a nivel molecular de los hallazgos que hizo Gregor Mendel en relación a los mecanismos de herencia de los caracteres. Los ácidos nucleicos son las moléculas con mayor tamaño de las cuatro principales que constituyen a las células de los seres vivos. Por ejemplo, en el cromosoma número 1 de la especie humana existe una molécula de ácido desoxirribonucleico (DNA) de casi 20 cm de longitud y, si unimos las moléculas de DNA de los 46 cromosomas de una célula humana (diploide), obtenemos casi dos metros de DNA. Además de DNA, las células contienen otra molécula similar conocida como RNA o ácido ribonucleico fabricado por la célula a partir del DNA. Cada vez existen más pruebas de que el RNA fue el primer ácido nucleico que existió en la Tierra y que, a partir de él, evolucionó el DNA, molécula más estable en cuanto a estructura, esta última característica la hace idónea para contener la información del programa genético de la mayoría de los seres vivos. Sólo algunos virus utilizan al RNA como depositario de su patrimonio genético.

El programa genético del ser humano contenido en el DNA de los cromosomas está constituido por dos tipos de regiones funcionales en las moléculas de DNA. El DNA génico está compuesto por genes que codifican proteínas o familias de proteínas que producen RNA mensajero (mRNA); genes que codifican RNA de transferencia (tRNA); y genes que codifican RNA ribosomal (rRNA). Estos RNA, al interactuar dentro de un organelo celular conocido como ribosoma, son los responsables de la síntesis de los polipéptidos y proteínas. El otro tipo de DNA que constituye el programa, está estructurado en forma de secuencias a veces lejos de los genes y dispersas en el genoma pero, con características que le permiten regular las funciones de un gen. Estas secuencias sirven para que los mensajes que llegan a la célula desde el exterior o de su propio interior, activen o desactiven genes que la célula necesita en funcionamiento o bien, que detengan su funcionamiento en un momento preciso. En nuestro genoma existe otro tipo de DNA, constituye casi 80% del total de éste y al cual no se le conocen funciones específicas. Está formado por una serie de secuencias repetitivas en ocasiones en tándem (una a continuación de otra, p. ej., AGCTAGCTAGCTAGCT) y en ocasiones, aisladas. Sin embargo, a pesar de no tener una función aparente, este DNA repetitivo también se duplica cuando la célula duplica su genoma para dar origen a dos células hijas. En la actualidad en esta región del genoma (DNA repetitivo) se han encontrado secuencias muy interesantes que codifican pequeños RNA conocidos como mini RNA (miRNA) con funciones tan importantes como la regulación del ciclo celular y la apoptosis.

22  •  Endocrinología clínica de. . .

G C C A G

(Capítulo 3)

T

T A

Bases nitrogenadas

C

G

G C

A

C

Surco mayor A G C T

Adenina Guanina Citosina Timina

A

T

Surco menor

A

G

A C G G

C

G

G

T C

T

A

T

T

G

T T

C A A

Esqueleto fosfatos azúcar

Figura 3-3. Modelo de la doble hélice. Los listones laterales, representan las cadenas de azúcar y fosfato, las barras interiores marcadas con letras (A, C, G, T) representan a las bases nitrogenadas. Cada vuelta completa de la doble hélice contiene diez pares de bases nitrogenadas y mide 34 Å (3.4 nm) El ancho de la molécula es de 20 Å (2 nm). El giro de la hélice es a la derecha. Obsérvense los surcos mayor y menor.

El modelo de la doble hélice del DNA El DNA, descubierto por Miescher en 1886, fue caracterizado en cuanto a su estructura molecular por James D. Watson, Francis C. Crick, Rosalind Franklin y Maurice Wilkins en 1953 quienes propusieron para su estructura lo que se conoce como el modelo de la doble hélice. El DNA es una molécula constituida por dos cadenas polinucleotídicas en las que los nucleótidos están unidos por enlaces fosfodiéster entre los carbonos 5’ y 3’ de la desoxirribosa. Las cadenas son antiparalelas, esto significa que una está orientada en la dirección 5’ → 3” mientras que la otra en dirección 3’ → 5’, las bases nitrogenadas están dirigidas en forma perpendicular al centro de la doble hélice y se unen por puentes de hidrógeno formando los pares adenina frente a timina y guanina frente a citosina. Entre el primer par de bases se forman

dos puentes de hidrógeno y entre el segundo par se forman tres de estos puentes. La hélice gira hacia la derecha y ambas cadenas giran a su vez, en torno a un eje común, esto se conoce como hélice plectonémica. Es interesante señalar que las bases nitrogenadas, al ser moléculas cíclicas, presentan el fenómeno de resonancia electrónica (o, de forma más correcta, aromaticidad), esta característica les confiere la propiedad de tener avidez para la absorción de luz ultravioleta; cuando la absorción de este tipo de energía rebasa la capacidad de reparación del DNA puede conducir a mutaciones. Al observar la molécula se pueden observar en ella dos surcos, uno denominado surco mayor, donde se distinguen con facilidad las bases nitrogenadas y un surco menor, donde las bases son poco accesibles. Este detalle es de suma importancia, ya que las proteínas que regulan la actividad de los genes tienen acceso a la información de la secuencia de las bases nitrogenadas entrando en los surcos. Muchas proteínas reguladoras interactúan de manera física directa con las bases nitrogenadas.

U G A

U

U

A

A

A

C

A

U

U

U G

G

C

A

G G

Codificación de la información en el DNA

U

A

C

Figura 3-4. Molécula de RNA. Aunque la molécula está plegada, la constituye una sola cadena de nucleótidos. Obsérvese la aparición de una base nitrogenada distinta a las del DNA, es el uracilo (U) que está en lugar de timina (T). Otra característica distintiva es que el azúcar de los nucleótidos es ribosa y no desoxirribosa como en el DNA.

Desde hace años se conoce cómo se encuentra codificada la información en el DNA, en un inicio gracias a los trabajos de Francis Crick quien, al utilizar modelos matemáticos de mutaciones virales, dedujo casi 16 de las palabras del código genético. Años después, el grupo de Nirenberg y Severo Ochoa, sintetizando mRNA descifraron el resto del código genético, encontrando 64 palabras en total (incluyendo las de F. Crick). Cada palabra del código genético está formada por tres letras representadas por tres de las cuatro posibles bases nitrogenadas (letras químicas). ATT, CCC y GTA, son ejemplos de tres palabras del código, cada una con tres letras. En el lenguaje químico, las palabras del código genético representan o especifican a cada uno de los 20 aminoácidos que forman las proteínas de los organismos terrestres, esto significa que existen palabras de más en el código y que algunos

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U

U

U

C

U

C

C

A

Hormonas y genes  •  23

CH C

T

N

O

O

N

H

N

H H

H

N

N

H

N H

O

H

A

G

Figura 3-5. Representación de los pares de bases nitrogenadas A-T y C-G, se muestra la estructura química y los puentes de hidrógeno que se forman. Dos puentes en el par A-T y tres en el Par C-G.

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aminoácidos estarían codificados por más de un triplete de bases nitrogenadas. Cada uno de los tripletes recibe el nombre de codón y, dentro de ellos, hay algunos que sirven de signos de puntuación en el lenguaje genético, por ejemplo, el triplete AUG –que significa metionina– es el signo de inicio de todas las proteínas sintetizadas por los seres vivos, sean procariotas o eucariotas; el UAG es uno de los que sirven como punto final en la fabricación de una proteína. El código genético es universal e idéntico para la mayoría de los seres vivos. Una excepción interesante es el código genético de la mitocondria donde algunos tripletes codifican aminoácidos distintos de los que codifican los tripletes del código universal.

polimerasa acomoda los nucleótidos complementarios siguiendo la regla AT, CG, (regla de la complementariedad de las bases nitrogenadas, descrita originalmente por Erwin Chargaff et al., en 1940). Si en una hélice existe la secuencia ATCGTGC, la polimerasa le colocará al frente una secuencia TAGCACG y, debido a que la otra hélice será TAGCACG, la polimerasa colocará al frente de esta la secuencia ATCGTGC, quedando de esta manera las dos hélices copiadas (figura 3–6). La duplicación del material genético se lleva a cabo cuando la célula se va a duplicar (mitosis), o bien, cuando va a dar origen a células sexuales (meiosis) en la etapa conocida como fase S del ciclo celular. De esta forma, cada célula hija llevará una copia completa del genoma o la mitad de éste si es una célula sexual.

Propiedades biológicas del DNA El DNA presenta algunas propiedades conocidas como biológicas, estas propiedades le confieren su calidad de molécula portadora de información genética.

Duplicación La propiedad que le confiere la capacidad de heredar la información que contiene es la duplicación. Ésta consiste en que a partir de una molécula de DNA, un conjunto de enzimas –entre las que destaca la DNA polimerasa– producen dos moléculas de DNA. Otras enzimas como la helicasa, desenredan y abren la doble hélice, posteriormente, utilizando la doble cadena como plantilla, la

Transcripción La segunda propiedad biológica importante es la transcripción o copiado; gracias a esta propiedad, a partir de una de las hélices del DNA, la RNA polimerasa, otra enzima que actúa sobre el DNA, sintetizará una molécula de un ácido nucleico de una sola cadena de nucleótidos conocida como RNA. Los nucleótidos de esta molécula serán ribonucleótidos y en ella, además de la citosina, la guanina y la adenina, participará la base nitrogenada uracilo en lugar de la timina del DNA. El RNA puede ser de tres tipos: RNA mensajero, en el que se encuentra codificada la estructura primaria de una proteína completa; RNA ribosomal, que forma-

24  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 3)

B

A

DNA polimerasa 5

,

3

A TA TCG GC GC CG AG

TT

Molécula madre

AG TT

3, C

ATGGC

Hélice líder

TA AT

Hélice r A GTACC Topoisomerasa TA

CC GA ACG

G

Moléculas hijas

,

5

,

a

RNA polimerasa

RNA ribosomal

DNA

b RNA mensajero

AA

C

RNA de transferencia D Exón 1

Intrón 1

Exón 2

Intrón 2 3,

Triplete de inicio AU G

TATA

3,

5,

Figura 3-6. Propiedades biológicas del DNA. A) duplicación semiconservativa; B) la duplicación la llevan a cabo enzimas como la DNA polimerasa. C) transcripción de los tipos de RNA: a) RNA ribosomal, b) RNA mensajero, c) RNA de transferencia con su aminoácido unido (AA); D) se muestra la estructura de un gen eucariótico, la caja TATA está en el promotor o región reguladora. Los intrones y exones forman la parte estructural. Los exones formarán parte del RNA mensajero maduro listo para traducirse en el ribosoma.

rá parte de las subunidades del ribosoma, y el RNA de transferencia (tRNA), que tendrá como función llevar y adaptar cada uno de los 20 aminoácidos que formarán las proteínas en el sitio del ribosoma donde éstas se están sintetizando; existe un tRNA para cada uno de los

20 aminoácidos. El tRNA, visto de manera general, tiene una estructura que recuerda a un trébol de cuatro hojas y en una de estas hojas llevará un triplete con las bases complementarias de los codones del mRNA, este triplete se conoce como anticodón. Por ejemplo, si en

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Caja TATA 5,

Hormonas y genes  •  25

un mensajero está el triplete UUU, el tRNA llevará el anticodón AAA. Los genes del ser humano, que es un eucariota (organismos con núcleo celular verdadero) están formados en su estructura por dos regiones importantes: una llamada región reguladora o promotora, ésta es la porción de DNA formada por secuencias de bases nitrogenadas donde se unen las proteínas que activarán al gen, además, en esta región existe una secuencia consenso conocida como “caja TATA”, esta secuencia es el sitio específico donde se une la RNA polimerasa que transcribirá al resto del gen. La otra región del gen se conoce como región estructural y es la parte del gen donde está codificada la estructura de la proteína de la cual es responsable ese gen. Desde hace varios años se sabe que la región estructural de los genes eucariotas presenta unas regiones que forman parte del mRNA maduro listo para ser leído por el ribosoma y que se conocen como exones interrumpidos por otras secuencias que no formarán parte del mencionado mRNA y que se conocen como intrones. Después de que la parte estructural de un gen ha sido copiada a mRNA se le conoce como transcrito primario, este contiene intrones y exones, los intrones son eliminados a través de un proceso conocido como splicing. Este proceso lo llevan a cabo enzimas conocidas como ribosimas y en él se cortan y eliminan los intrones, y los exones se unen entre sí. Las ribosimas están formadas por estructuras esferoides complejas de proteínas y rRNA. El RNA resultante sin intrones se conoce como mRNA maduro (figura 3-7). Enzimas del núcleo que actúan sobre el mRNA le unen una secuencia de bases nitrogenadas en el extremo 5”, esta secuencia se conoce como CAP. En el extremo 3” se une una secuencia de adeninas conocida como cola de poli A (CAPAUG UUU GGAAAAAA); el mRNA sale del núcleo a través de los poros de la mem-

brana para dirigirse a un ribosoma donde será traducida su información para la fabricación de una proteína.

Mutación Una propiedad fundamental del DNA que conduce a la variabilidad de los organismos y, por ende, uno de los mecanismos para que la selección natural conduzca a la evolución, es la mutación. Esta propiedad consiste, en esencia, en que en un gen, una o varias de las bases nitrogenadas son sustituidas por otras, agregadas o perdidas. El efecto de una mutación dependerá de su tipo y del sitio del gen donde esta se lleve a cabo, si la mutación se produce en la región reguladora, esto tendrá como efecto la falta de síntesis de una proteína; por otro lado, si la mutación se produce en un exón, la proteína podría resultar incompleta o bien, tener un aminoácido que ha sido cambiado, esto puede conducir a una alteración o a la supresión de su función. La adición de bases puede cambiar el marco de lectura del mensajero y originar una proteína distinta en cuanto a su secuencia de aminoácidos. Las mutaciones en un intrón pueden no afectar la síntesis proteica.

Síntesis de proteínas El primer paso en la síntesis de proteínas, conocido como inicio, consiste en la unión del extremo CAP de mRNA a la subunidad menor del ribosoma en un canal conocido como sitio A. En la unión del mRNA con la subunidad menor participan una serie de proteínas conocidas como factores de iniciación que aseguran se realice de

Snurp

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Transcrito primario RNA

Exón 1

Intrón 1

Eliminación de intrones

Exón 3

Intrón 2 Splicisoma

CAP

Secuencia nueva

Unión de exones

Intrón

mRNA mensajero maduro

Cola de poli A

Secuencia nueva

Figura 3-7. Proceso de splicing de un RNA recién transcrito. El segmento superior representa un transcrito primario con dos tipos de regiones. Las punteadas son exones y las rayadas son intrones. Las esferas punteadas son ribonucleoproteínas (snurps) que forman un complejo molecular, el cual elimina los intrones y une los exones. El producto formado solo por exones es el RNA mensajero maduro. A este último, polimerasas especiales le agregan una región llamada CAP en el extremo 5' y una secuencia de adeninas en el extremo 3'. Esta estructura final es el RNA mensajero maduro (mRNA).

26  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 3)

forma adecuada. Como el primer triplete del mensajero será el AUG que codifica metionina, momentos después llegará al sitio A un tRNA cargado con el aminoácido metionina; este tRNA a través de su anticodón se unirá con el mRNA. Cuando ya se ha formado el complejo mRNA, subunidad menor del ribosoma y tRNA con su aminoácido acoplado, la subunidad mayor del ribosoma se une al complejo. Inmediatamente después, el ribosoma se desplazará hasta el siguiente triplete de bases nitrogenadas del mRNA colocado a continuación del triplete de iniciación. Este último triplete con el tRNA unido quedará colocado en otro canal del ribosoma conocido como sitio P debido al desplazamiento del ribosoma, dejando vacío el sitio A. En este proceso intervienen otro grupo de proteínas que se conocen como factores de elongación. Acto seguido, llega un segundo tRNA cargado con el aminoácido correspondiente, entra al sitio A y en ese momento los dos aminoácidos, cada uno unido con su tRNA, quedan en posición de que una enzima residente de la subunidad mayor conocida como polipeptidosintetasa (un tipo de rRNA), los una a través de sus radicales carboxilo en uno y amino en el otro para formar

un enlace peptídico. El siguiente paso consiste en que el ribosoma avanzará hacia al tercer triplete del mRNA colocado en el sitio A y que ahora ha quedado vacío, ya que los aminoácidos unidos entre sí permanecen unidos con los tRNA; posteriormente, el primer tRNA es desplazado al sitio E de donde será expulsado. Cuando llega el tercer tRNA con su aminoácido, éste es unido con el segundo aminoácido por la polipeptidosintetasa, de modo que ahora se tiene un pequeño polipéptido de tres aminoácidos. De esta forma, el ribosoma, leyendo triplete a triplete y con la ayuda del tRNA, terminará de sintetizar la proteína hasta una etapa final que se conoce como terminación y en la cual interviene de forma principal una proteína que entra al ribosoma en lugar de un tRNA, esta proteína se conoce como factor de terminación o translocasa debido a que su presencia favorece el desensamble del ribosoma. Así, se entiende que los genes expresan su información a través de la síntesis de proteínas (figura 3-8). A partir de lo anterior es posible determinar lo que se conoce hoy como el dogma central de la biología molecular, este establece que la información genética fluye del DNA al RNA y de éste a las proteínas (DNA g

Ribosoma Ribosoma completo

RNA mensajero

Mayor

E E

P P

RNA

A A

Subunidad mayor tRNA

A Canales

C

Triplete Triplete dede bases bases

Subunidad menor

Subunidad

D

Cadena de aminoácidos

B

AA

E Polipéptido naciente

Figura 3-8. Síntesis de proteínas. En el recuadro se muestran dos ribosomas donde las subunidades menor y mayor esta unidas. En el lado izquierdo se aprecia la vista lateral del ribosoma. El del lado derecho está visto desde arriba, donde se aprecia la subunidad menor encima de la mayor. Abajo, subunidades menor y mayor vistas desde arriba, se ilustran los fragmentos de RNA ribosomal de cada subunidad. En la secuencia de ribosomas del resto de la figura se aprecia un ribosoma como diagrama. En A) los cilindros interiores son los canales E, P y A, donde entran y salen los RNA de transferencia (tRNA) que llevan los aminoácidos hasta el ribosoma para sintetizar las proteínas. En B) se muestra el ribosoma ensamblado donde un tRNA en el sitio P tiene unida la cadena de aminoácidos. En el sitio A hay un tRNA con el siguiente aminoácido que se va a unir a la cadena. En C) se desplaza la subunidad mayor para llevar al tRNA del sitio P al sitio E después de que se unieron el tercero y el cuarto aminoácidos. En D) se aprecia la salida del tRNA del sitio E. En E) un nuevo tRNA trae el siguiente aminoácido para hacer que la cadena del polipéptido siga creciendo.

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Menor

Hormonas y genes  •  27

RNA g proteínas). Una excepción importante del dogma central es la que ocurre en algunos retrovirus que tienen como genoma un RNA el cual al ser copiado por una enzima denominada reversotranscriptasa o RNA polimerasa inversa, permite la síntesis de una molécula de DNA. Las proteínas son las moléculas más importantes en su papel como efectores de la estructura y función celular. En efecto, la mayoría de las funciones celulares ya sean enzimáticas, de traducción de señales, de estructura, de transporte o mecánicas, entre otras, están mediadas por la acción o la presencia de una proteína.

Marcador

N

P1

P2

P3

e f

Tecnología del DNA recombinante En la actualidad y, desde hace ya varios años, se cuenta con una serie de técnicas que permiten manipular y estudiar a las moléculas de DNA. Esta tecnología de laboratorio ha permitido avances tan enormes en la comprensión de las propiedades y funcionamiento del material genético, que en el año 2000 Venter et al., publicaron el primer borrador del conocimiento y mapeo total del genoma humano. Gracias a esto se sabe que el ser humano tiene 30 000 genes con sus secuencias relacionadas y qué proteína codifica la mayoría de los genes. Estos genes representan menos de 10% del total del genoma, el 90% restante se encuentra representado por secuencias repetitivas dispersas en todo el genoma. El DNA, después de ser una molécula muy difícil de estudiar con técnicas bioquímicas, ha pasado a ser una de las moléculas más manipulables gracias a los siguientes hechos:

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1. Es posible cortar en segmentos más pequeños y en sitios específicos a la molécula de DNA, esto se logra a través de enzimas conocidas como enzimas de restricción, estas fueron descubiertas en bacterias donde tienen la función de cortar el DNA viral para eliminar a estos parásitos bacterianos (figura 3–9). 2. Los fragmentos de DNA se pueden separar por medio de electroforesis en geles de acrilamida o de aga-

Enzima de restricción C G T T C GA C C G T T A GCAAGCTGGCAAT

c b h a g

d i

Figura 3-10. Se muestra un gel de electroforesis de DNA. El fondo negro representa la gelatina donde se colocan las muestras de DNA. Las líneas de bandas claras representan carriles donde las moléculas de DNA se han desplazado por efecto de un campo eléctrico que fluye a través de la gelatina que puede estar formada por agarosa diluida en un electrolito o acrilamida diluida de forma similar. La electroforesis permite separar fragmentos de DNA de distintos tamaños obtenidos por corte con enzimas de restricción. En las bandas más inferiores están los fragmentos más pequeños, en las más altas los fragmentos mayores. Los fragmentos de tamaño intermedio forman una especie de escalera. En el carril del lado izquierdo están los marcadores de peso molecular. Las letras de arriba señalan los carriles donde corre el DNA de cada paciente. Las letras minúsculas de la derecha designan moléculas específicas de la muestra de DNA.

DNA

CGTTCGA CCGTTA GCAAGC TGGCAAT Corte Figura 3-9. Corte de un fragmento de DNA esquematizado con una enzima de restricción unida. Estas enzimas hacen cortes como el que se señala en la figura y que deja extremos con bases nitrogenadas libres, se les llama extremos pegajosos. Algunas enzimas de restricción hacen cortes que generan extremos rasurados.

rosa en los cuales los fragmentos más pequeños recorrerán distancias más largas que los fragmentos más grandes con lo que se formará una serie de bandas con apariencia de escalera que se pueden hacer visibles tiñendo al DNA (utilizando bromuro de etidio) (figura 3–10). 3. Mediante el uso de moléculas que interrumpen la síntesis de un fragmento de DNA en una base nitrogenada específica, es posible preparar geles electroforéticos que facilitan la lectura de la secuencia de bases nitrogenadas que constituyen a la molécula en

28  •  Endocrinología clínica de. . .

5.

6.

7.

8.

son del todo conocidas. El conocimiento de todas las proteínas codificadas por todos los genes de nuestro genoma, conocida como proteoma, será fundamental en el entendimiento de la función integral de la célula; con la consiguiente comprensión del proceso que conocemos como vida. 9. Con el DNA de un organismo y amplificando los genes por medio de PCR o multiplicándolos en una bacteria después de haberle clonado un plásmido que posee el segmento clonado, ya sea con DNA genómico o con DNA complementario, se puede preparar una biblioteca de genes perfectamente identificados. 10. En la actualidad se han desarrollado dispositivos llamados biochips y microarreglos, estos consisten en una placa de vidrio o cuarzo en donde se colocan pequeñas moléculas de DNA con información conocida (sondas genéticas) que permiten ser comparadas con DNA de pacientes donde se buscan mutaciones ya sea de una sola base nitrogenada conocidas como mutaciones de base única (SNP) o mutaciones más grandes en cualquier gen. Estos dispositivos sirven también para identificar regiones de genomas bacterianos, parasitarios o virales. El DNA problema y un DNA control normal se marcan con fluorocromos que dan luz visible al ser iluminados con luz ultravioleta. Cuando se introducen los DNA marcados en el biochip se unen a los sitios complementarios en el DNA de éste, esta unión se realiza través de competencia por la secuencia de bases nitrogenadas que les sea complementaria. Si se une el DNA normal no existe mutación; por el contrario, si se une el DNA problema, se ha detectado una mutación.

REGULACIÓN GÉNICA Función diferencial de los genes Los genes de los organismos no son autónomos en su funcionamiento, ya que como se ha dicho se pueden activar o desactivar en respuesta a las necesidades metabólicas o estructurales de la célula. Quizá uno de los ejemplos más significativos de la ausencia de autonomía de los genes se pueda apreciar en el proceso del desarrollo embriológico, donde los genes son los responsables de la diferenciación celular; esto es, a partir del huevo primordial (óvulo fecundado) se formarán cerca de 200 tipos de fenotipos celulares diferentes en un ser humano. En la actualidad se sabe que los genes responsables de la diferenciación celular y de la segmentación y formación de los órganos del embrión tienen un tiempo crítico y preciso de activación y desactivación en lo que se conoce como función diferencial de genes, este concepto debe entenderse como que en los diferentes tipos de estirpes celulares, algunos genes están activos y otros no lo están a pesar de estar presentes. Todas las células, con excepción de las sexuales, tienen el genoma completo, sin embargo, en las células precursoras de eritrocitos se activarán preferencialmente los genes de α y β globinas, que al unirse

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4.

estudio. El DNA se puede secuenciar y así, conocer la información que contiene. Con una secuencia conocida de DNA de una sola cadena, se puede diseñar lo que ahora se conoce como sonda genética marcando al DNA en un extremo con un radioisótopo u otra sustancia que permita su identificación visual. Estas sondas se unirán en sitios específicos del DNA genómico donde exista una secuencia complementaria de la sonda. Este procedimiento ha encontrado su aplicación en las técnicas conocidas como Southern blot que permite la detección de una secuencia específica de DNA y Northern blot para la identificación de secuencias específicas sobre moléculas de RNA. Fragmentos de DNA conocido (p. ej., un gen completo) se pueden integrar a otro fragmento de DNA aunque estos no sean de la misma especie. Por este procedimiento conocido como clonación, se han preparado plásmidos bacterianos clonados con genes humanos que, al reintegrarse en una bacteria se pueden activar para producir mRNA y de esta forma, la bacteria produzca proteína humana (proceso conocido como ingeniería genética). Utilizando una DNA polimerasa termoestable in vitro, a partir de una sola molécula de DNA, es posible hacer múltiples copias de la molécula original. Este procedimiento, conocido como reacción en cadena de la polimerasa (PCR) permite amplificar cualquier fragmento de DNA y de esta forma diagnosticar mutaciones específicas en genes específicos. En el genoma existen fragmentos repetitivos de DNA no génicos, que se heredan en forma mendeliana a la manera de los grupos sanguíneos; son tan específicos de cada persona que cuando se separan en un gel de electroforesis dan origen a una escalera de fragmentos de DNA conocida como huella genética la cual permite hacer de manera exacta la exclusión de paternidad, el reconocimiento de cadáveres o de personas específicas involucradas en actos criminales. En la actualidad, gracias a la posibilidad de clonar genes entre individuos de la misma especie o de especies distintas, en el caso de pacientes con enfermedades por mutaciones génicas, es posible donar a células enfermas genes sanos, a fin de restituir la función perdida. Este procedimiento se conoce como terapia génica y seguramente encontrará muchas aplicaciones en la cura de multitud de enfermedades (incluyendo algunas endocrinológicas) en un futuro cercano. La posibilidad de clonar genes entre especies ha permitido también, por un lado, hacer que algunas células específicas produzcan proteínas, como la insulina humana o la hormona del crecimiento, éstas se utilizan para el tratamiento de enfermedades como la diabetes mellitus y ciertos tipos de talla baja. Y por otro, el diseño de animales, bacterias o plantas transgénicas que permiten estudiar el efecto de un solo gen en organismos que dan información valiosa para el entendimiento de funciones que hasta ahora no

(Capítulo 3)

Hormonas y genes  •  29

integrarán la hemoglobina. En el músculo estriado tanto el gen de actina como el de miosina, así como el de la mioglobina serán los más activos y en las células epiteliales de la tiroides, los genes que codifican las enzimas de la yodocinética para fabricar enzimas tiroideas, darán a éstas su fenotipo específico.

Moléculas reguladoras Existe una amplia gama de proteínas conocidas como reguladoras, las cuales al llegar hasta el núcleo de las células interactúan con las regiones reguladoras de los genes para activarlos o apagarlos. Muchas moléculas reguladoras de genes son hormonas. Los estrógenos y la testosterona, al interactuar con receptores proteínicos citosólicos, conducen a ciertas subunidades de estos receptores hasta regiones reguladoras de genes que codifican proteínas responsables de la diferenciación sexual.

CITOGENÉTICA Todos los seres vivos eucariotas (con núcleo verdadero) tienen el material genético contenido dentro de un corpúsculo esférico conocido como núcleo. El DNA asociado con un grupo de proteínas conocidas como histonas, de las cuales se conocen cuatro tipos diferentes (H2A, H2B, H3 y H4), se empaqueta en unidades esféricas octaméricas conocidas como nucleosomas. El DNA se enrolla sobre estas esferas de histonas y los nucleosomas resultantes quedan conectados por la continuidad de la molécula de DNA, de manera que forman una estructura que recuerda a un rosario de cuentas. El rosario de nucleosomas se enrolla en una estructura

helicoidal que recuerda a un microtúbulos, el cual a su vez se plegará de tal forma que al final integrará una estructura conocida como cromosoma. Cada especie tiene un número característico de cromosomas en sus células. La especie humana tiene 46 (cromosomas), los grandes simios como el chimpancé y el gorila tienen 48. Los cromosomas fueron descritos inicialmente por Flemming en 1800, fue él quien acuñó el término cromosoma que significa “cuerpo coloreado”. Cuando las células están en la etapa de la división celular conocida como metafase, los cromosomas se aprecian morfológicamente como X alargadas con diferentes tamaños y detalles, de modo tal que es posible identificarlos individualmente (figura 3–11A). La parte estrecha de la X se conoce como centrómero, esta región es la región responsable de la migración de los cromosomas hacia los polos de la célula en división. Los filamentos que constituyen las mitades de la X en sentido longitudinal se conocen como cromátides, aunque en realidad son dos cromosomas (el mismo cromosoma duplicado) unidos por el centrómero. En sentido transversal se puede considerar la existencia de brazos superiores o brazos p y los brazos inferiores o brazos q. El estudio de la morfología y el número de cromosomas se denomina cariotipo y consiste en la clasificación en orden decreciente de tamaño a los 46 cromosomas de una metafase. Debido a que varios cromosomas tienen algunas características morfológicas comunes, se han agrupado en siete grupos desde el grupo A hasta el grupo G (figura 3–11B). De los 46 cromosomas del ser humano, 44 de ellos desde el par 1 hasta el par 22, son conocidos como autosomas ya que son idénticos tanto en el hombre como en la mujer y se dice que son responsables de las características no sexuales del organismo. El par 23 corresponde a

B

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A

b

a 1

3

2

4

5

11

12

c 6

7

8

9

d

10 e

13

14

17

16

15

18

g

f 19

20

21

22

XY

Figura 3-11. A) Metafase. B) Cariotipo ordenado. Se ilustran los grupos de cromosomas y sus características morfológicas.

los cromosomas sexuales X y Y. En una mujer este par tiene 2 cromosomas X (XX). En el varón el par tiene un cromosoma X y otro pequeño conocido como cromosoma Y.

Cromosomopatías Las alteraciones cromosómicas pueden ser numéricas y estructurales. Entre las primeras están las aneuploidías, en las que el número cromosómico no es múltiplo de 23; por ejemplo, las trisomías, en las que uno de los cromosomas se encuentra triplicado y el número total de cromosomas es de 47 (p. ej., síndrome de Down, en el que existen tres cromosomas 21) (figura 3–12). Las poliploidías, en las que cada par cromosómico se encuentra triplicado, cuadruplicado, y así sucesivamente, estas alteraciones de denominan: triploidías, tetraploidias, etcétera (con 64 y 92 cromosomas, respectiva-

(Capítulo 3)

mente). Muchas de estas alteraciones cromosómicas son causa de abortos, infertilidad, malformaciones congénitas y, en ocasiones, causa de deficiencias endocrinológicas como en el síndrome de Turner, el de Klinefelter, en el de testículos feminizantes o el del varón XX, donde el efecto cardinal es una disgenesia gonadal. Las alteraciones cromosómicas estructurales, menos frecuentes que las numéricas, pueden deberse a pérdidas parciales de un cromosoma como sucede en las deleciones, a intercambios de segmentos entre los propios cromosomas como en las translocaciones, a inversiones en los segmentos de los cromosomas, o bien, a unión de un cromosoma por sus extremos dando origen a un anillo cromosómico (figura 3–13). Varias de estas alteraciones, además de ser causa de malformaciones congénitas e infertilidad, en algunos pacientes pueden provocar trastornos metabólicos serios, como alteraciones endocrinológicas, hiperlipidemias e intolerancia a carbohidratos. En la actualidad existen tecnologías, que, mediante el empleo de sondas genéticas específicas, permiten marcar cada cromosoma de manera que éste sea reconocible en forma muy específica y por ello, es posible detectar pérdidas de material genético incluyendo fragmentos cromosómicos muy pequeños. Existe una técnica ya antigua con la que se puede lograr que los cromosomas muestren un patrón de bandas claras y oscuras, a manera de un código de barras, esta técnica permite realizar diagnósticos muy precisos. Otra técnica muy actual en la que se utiliza una sonda genética marcada con una sustancia fluorescente a la luz ultravioleta permite localizar genes o regiones de genes específicos, tanto en metafase como en células en interfase; dicha técnica se conoce como hibridización in situ. Otra técnica antigua, el uso de la tinción del corpúsculo de Barr en células en interfase, sigue siendo de utilidad para apoyar algunos diagnósticos, el corpúsculo de Barr corresponde a uno de los cromosomas X inactivado de acuerdo con la hipótesis de Mary Lyon. Un corpúsculo de Barr es normal en hembras normales, sin embargo, en un varón hablará de un cromosoma X adicional al que normalmente tiene un hombre y podría tratarse de un síndrome de Klinefelter (cariotipo 47 XXY).

GENÉTICA MENDELIANA Experimentos clásicos de Mendel

Figura 3-12. Gemelas monocigóticas con síndrome de Down, obsérvense los rasgos características de la cara: puente nasal aplanado, nariz breve, cráneo plano y los ojos oblicuos. El síndrome de Down es el padecimiento genético más frecuente en el humano con una frecuencia de 1 por cada 600 nacimientos vivos.

Un capítulo de hormonas y genes debiera contener una consideración acerca del científico que inició de manera formal con sus descubrimientos la disciplina que conocemos en la actualidad como genética. Gregor Mendel nació en la aldea Heizendorf (Hyncice en la actual República Checa) en el año de 1822. Hijo de un campesino, para poder completar sus estudios tuvo que ingresar en la orden monástica de los agustinos, donde durante más de ocho años realizó los históricos experimentos que le permitieron descubrir los mecanismos por los cuales los padres transmiten a sus descendientes

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Hormonas y genes  •  31

B

A

D

C

E

F

G

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Figura 3-13. Alteraciones estructurales de los cromosomas. Se ilustran los mecanismos que los originan: A) deleción; B) translocación; C) formación de un anillo; D) invasión; E) inserción; F) separación normal de cromátides; G) separación anormal de cromátides con formación de isocromosomas.

sus características morfológicas y funcionales. Es clásico el experimento con chícharos comestibles en el que, al cruzar plantas con semillas amarillas y semillas verdes, definió las características (caracteres) dominantes y recesivas. En estos experimentos Mendel encontró que en la primera generación de un cruce entre dos individuos puros para el color de la cubierta, a los que se denomina parentales, todos los descendientes de este cruce, los F1 (filial 1) mostraban el carácter dominante (amarillo). Al cruzar individuos de la primera generación entre sí, el científico encontró que, si bien era cierto que había una gran cantidad de individuos con el carácter dominante, había una proporción de descendientes en quienes el carácter al que denominó recesivo reaparecía en esta segunda generación o F2. Al contar el total de chícharos descubrió que por cada tres chícharos amarillos había uno verde; esto es, una proporción matemática de 3 a 1 (3:1). De los individuos de la segunda generación, al cruzarlos entre sí, encontró que, en la F3, los de semillas verdes sólo daban individuos con semillas verdes, y de los amarillos, algunos de ellos sólo daban descendientes de color amarillo, pero otros segregaban (se separaban), originando tanto chícharos amarillos como verdes y en ellos se repetía la proporción de tres amarillos a uno verde. Después de estos resultados, Mendel corrigió sus proporciones, encontrando que la verdadera proporción era de una semilla amarilla pura, dos semillas amarillas impuras

y una semilla verde pura. Dada la afición de Mendel por las matemáticas, cayó en la cuenta de que esta proporción correspondía con los coeficientes de un binomio al cuadrado y que, por lo tanto, los caracteres en juego se podrían representar por los símbolos A = amarillo, a = verde; con ello se podía escribir la siguiente ecuación: 1AA + 2Aa + 1AA. Si consideramos A = a, y a = b, en términos algebraicos, esto se puede escribir como a2 + 2ab + b2 = (a + b)2. Obviamente, ello describe un comportamiento binomial, de donde Mendel dedujo que en la determinación de una característica intervienen dos elementos, uno que seguramente procede del padre y el otro de la madre y que durante la formación de los gametos (concepto actual) estos elementos deberían separarse (segregarse). Con esta última deducción se puede decir que, aunque no de forma explícita, Mendel predijo la meiosis.

Formulación actual de la genética mendeliana En la actualidad, los elementos responsables de cada característica se conocen como genes que, como ya se ha establecido, se localizan en orden lineal en los cromosomas. Para cada característica heredable que sigue las leyes de Mendel tenemos un par de genes, uno materno y uno paterno, cada uno localizado en el par homólogo

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(Capítulo 3)

de cromosomas. Ya que, durante la formación de las células sexuales, estos cromosomas se separan en la meiosis para reducir el número cromosómico a la mitad, esto trae como consecuencia que el par de genes para una característica se separen también. Los genes para la misma característica localizados en el mismo lugar de un cromosoma (locus), se conocen como alelos y su acción combinada, que es la que determina el fenotipo, se conoce como el genotipo para esa característica. Pueden existir más de dos alelos que ocupen los mismos loci (plural de locus). Por ejemplo, para el grupo sanguíneo del sistema ABO, las personas del grupo A pueden tener el genotipo AA o el AO, las del grupo B pueden ser BB o BO y las O serán 00. De aquí se puede ver que el alelo A y el B son dominantes sobre O y que entre ellos no hay dominancia ni recesividad, por lo que ambos se expresan cuando están juntos. A esto se le conoce como codominancia. Cuando un paciente tiene en su fórmula genética los genes A y B juntos; esto es, AB, el grupo sanguíneo del paciente será AB debido a la codominancia de ambos genes. Si se toma en consideración que los cromosomas responsables de las características no sexuales de los individuos (cromosoma 1 al 22) se conocen como autosomas, los genes localizados en ellos se conocerán a su vez como genes autosómicos. El cromosoma X y el Y se conocen como cromosomas sexuales o gonosomas, los genes localizados en ellos se denominan genes ligados al sexo, X o Y. Debido a la forma en que los cromosomas se separan

durante la meiosis, y ya que los genes a su vez pueden ser dominantes o recesivos, existen cinco mecanismos de transmisión de genes de padres a hijos, que se conocen como patrones de herencia mendeliana. Así, tenemos la herencia autosómica dominante, la autosómica recesiva, la dominante ligada al X, la recesiva ligada al X y la ligada al Y u Holándrica. Existen descripciones de más de 6 000 padecimientos ocasionados por genes mutantes que se transmiten siguiendo alguno de estos patrones hereditarios, entre ellos, muchos errores del metabolismo y endocrinopatías. Basta mencionar alguno de los tipos de diabetes mellitus, las hiperplasias suprarrenales congénitas, varios tipos de hipotiroidismo congénito, además de las deficiencias en la producción de hormona del crecimiento o de sus moléculas intermediarias que condicionan varios tipos de talla baja (figura 3–14). Existen otras formas de heredar genes mutados las cuales se conocen como herencia no mendeliana como: impronta genómica, corresponde al “marcaje” de un gen ya sea por el padre o por la madre y que consiste en desacetilar las histonas del nucleosoma donde el gen se encuentra enrollado, esta acción sobre las histonas inactiva al gen impidiendo su expresión en el fenotipo y permitiendo que se exprese el gen alélico, los genes inactivados al pasar al descendiente ocasionarán un padecimiento o malformación distintos si éste procede del padre o de la madre. Por su parte, los genes del genoma de la mitocondria que se heredan sólo de la madre, presentan mutaciones letales capaces de producir enfermedades muy

Mujer A

B Hombre Apareamiento Afectado

Caso índice

C

D

E

Figura 3-14. Árboles genealógicos de los tipos de herencia mendeliana. Los símbolos de la derecha representan a los tipos de individuos del árbol o a una pareja: A) árbol genealógico de herencia autosómica dominante (no salta generaciones); B) herencia autosómica recesiva (salta generaciones y hay consanguinidad); C) herencia recesiva ligada al cromosoma X (predomina en hombres); D) herencia dominante ligada al cromosoma X (no salta generaciones) en este tipo de herencia las hijas de varones afectados, están todas afectadas pues todas heredan el mismo X del padre; E) holándrica, ligada a Y.

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Muerto

Hormonas y genes  •  33

graves, a este modo de transmisión se le conoce como herencia mitocondrial. La disomía uniparental consiste en que un par cromosómico procede del mismo progenitor, esto se debe a errores tempranos en la meiosis o en la mitosis embrionaria, de modo tal que por el hecho de ser el mismo cromosoma en consecuencia contiene los mismos genes; esto ocasiona homocigocidad para varios loci, lo que a su vez puede originar en el individuo con disomía uniparental un padecimiento mendeliano o un problema tan serio como una mola hidatidiforme, esta última es un tipo de embarazo donde las vellosidades coriales del trofoblasto presentan fallas en el manejo de los electrolitos teniendo como consecuencia que las vellosidades se transformen en miles de quistes llenos de líquido que llenan el útero y destruyen al embrión.

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HERENCIA MULTIFACTORIAL Es bien sabido también que algunos padecimientos que no siguen patrones de herencia mendelianos, se deben al efecto sumatorio de varios genes con efecto menor y que, al interactuar con el medio ambiente, desencadenan padecimientos. El efecto de genes y medio ambiente se conoce como efecto multifactorial. La diabetes mellitus juvenil, por ejemplo, muestra agregación familiar, los pacientes tienen algunos marcadores genéticamente determinados como el antígeno de histocompatibilidad HLA DR3. En el ser humano gran cantidad de padecimientos resultan de la interacción de los genes con el medio ambiente: hipertensión arterial, luxación congénita de la cadera, labio y paladar hendidos, diferentes padecimientos autoinmunitarios y el gran capítulo de los tumores benignos y malignos. El cáncer, incluyendo el de todas las glándulas y tejidos del cuerpo, es una enfermedad genética en la que cierto tipo de genes conocidos como oncogenes (codificados las más de las veces por proteínas promotoras de la división celular) sufren mutaciones que incrementan la actividad de estas proteínas o activan oncogenes inactivados. Por otro lado, existen genes que codifican proteínas supresoras de tumores, cuando existe una mutación en estos genes y se anula su función normal se produce un estado permisivo para que los oncogenes normalmente activos promuevan una división celular desordenada. La conocida proteína P53 es casi con certeza el factor más importante en la regulación de la actividad de varios oncogenes. Sus mutaciones conducen a diferentes tipos de cánceres y la inutilización del mecanismo de suicidio celular conocido como apoptosis. La P53 se activa cuando hay daño al DNA o un exceso de estimulación mitogénica, asimismo, es una proteína activadora de la trascripción de genes. Entre los genes que activa está el que codifica la proteína P21; esta proteína, al unirse con las proteínas G 1 /SCdk y SCdk evita que la célula entre a la fase S del ciclo celular de esta forma evitando que la célula duplique su material genético y se pueda dividir. El exceso de P53 también es capaz, por otro mecanismo, de favorecer la activación de las procaspasas. Estas últi-

mas son precursoras de enzimas proteolíticas (caspasas), que destruyen muchos componentes celulares (proteínas o ácidos nucleicos, entre otros), conduciendo a la célula a la muerte celular programada o apoptosis. De este modo, la P53, al impedir una división celular desordenada o al inducir a las células al suicidio, evita la aparición de tumores malignos. Otros genes involucrados en la génesis del cáncer son los encargados de reparar el daño al DNA, en ocasiones, la falla en este proceso de reparación permite la aparición de mutaciones permanentes que modifican el genoma de una célula normal.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Considerando lo presentado hasta el momento, resulta evidente que si los genes son responsables de la síntesis de proteínas, entre ellas una gran cantidad de hormonas y sus receptores, las mutaciones en estos genes y las alteraciones consecuentes en la estructura de las proteínas pueden ocasionar diferentes padecimientos endocrinoló-

Cuadro 3-1. En la primera columna se lista un grupo de enfermedades con trastornos en la función de alguna hormona del organismo humano. Se especifica, en la segunda columna, el gen con la mutación que origina la enfermedad Padecimiento

Gen mutante

Osteodistrofia hereditaria de Albright o seudohipotiroidismo tipo I

a Gs. Para una proteína G

Diabetes insípida nefrogénica

Gen V2 de vasopresina

Diabetes insípida nefrogénica

Gen de aquoporfina 2

Diabetes mellitus (MODY 3)

Factor de transcripción HNF 1a

Deficiencia tiroidea

Gen del receptor de TSH

Hipotiroidismo congénito por habilidad para transportar I

Gen del transportador de Na+, -

Síndrome de Pendred

Gen de la pendrina (transportador annes)

Resistencia a TSH

Gen del receptor de TSH

Insuficiencia suprarrenal

Gen del receptor de ACTH

Hiperplasia suprarrenal congénita

Gen de la 21-hidroxilasa

Hipogonadismo

Gen de la hormona luteinizante

Varón XX

Translocación SRY

Mujer XY

Mutación SRY

Conductos müllerianos persistentes

Gen de la hormona antimülleriana

Resistencia a la insulina

Gen del receptor de insulina

Resistencia a glucocorticoides

Gen del receptor nuclear

Enanismo de Laron

Gen del receptor de GH

Obesidad

Gen del receptor de leptina

Raquitismo por resistencia a vitamina D

Gen del receptor de vitamina D

34  •  Endocrinología clínica de. . .

gicos. Por otro lado, en la síntesis de muchas hormonas, como las esteroideas y las tiroideas, intervienen en secuencia baterías de enzimas codificadas por genes. Las mutaciones en estos genes “enzimáticos” son capaces de impedir o disminuir la síntesis de estas hormonas, la deficiencia entonces se manifiesta en un padecimiento endocrinológico. Este efecto es evidente en los diferentes tipos de hipotiroidismo congénito y en las hiperplasias suprarrenales congénitas. En muchos tumores de las diferentes glándulas de la economía hay hiperfunción de oncogenes o disminución del efecto de proteínas supresoras de tumores. Es bien sabido que en la endocrinología, el capítulo de tumores, benignos o malignos, representa no sólo un problema de diagnóstico y tratamiento, sino un verdadero problema de salud en el ámbito nacional. Se considera que cuando se esté en condiciones de detectar mutaciones en genes de proteínas supresoras de tumores o en oncogenes específicos, los factores de riesgo ambientales que aumenten la probabilidad de desarrollar algún tipo de tumor glandular se podrán disminuir en forma dirigida. En un futuro cercano, las tecnologías de la biología molecular permitirán detectar personas con riesgo, incluso in utero y aún antes de la concepción. Al ritmo en el que va el desarrollo de la ingeniería genética es posible que mediante terapia génica se pueda curar clonando genes adecuados inclusive a las mismas células sexuales. Es bien conocido también que varias de las hormonas de origen humano que se emplean en la actualidad para el manejo de algunas enfermedades son productos de bacterias manipuladas genéticamente, como la insulina o la hormona del crecimiento; no es descabellado pensar que, en pocos años, la lista de hormonas producidas de esta manera será cada vez mayor. De lo anterior es posible concluir que todo médico que se enfrenta al diagnóstico, manejo y prevención de

(Capítulo 3)

enfermedades endocrinológicas, debería conocer los mecanismos genéticos básicos. El conocimiento de las causas y la fisiopatología de estos padecimientos en los cuales se descubren día a día mecanismos cada vez más complejos tienen como fondo común una alteración en uno o varios genes, o al menos una falla en la función de las proteínas codificadas por ellos (cuadro 3-1). Además, siempre será estimulante que el estudiante de la carrera de medicina que comienza su formación y su manera de conceptuar la enfermedad proponga hipótesis nuevas y frescas con respecto a los estados patológicos del ser humano. Para algunos científicos, los factores genéticos pueden influir en la génesis de los padecimientos; para otros, los genes son la causa más importante en la aparición de una enfermedad. Las mutaciones en nuestros genes no son como se consideraba hace varios años, un azote de la humanidad, ya que, en realidad, el número de mutaciones que presentamos los seres humanos como especie es el pago que damos a las fuerzas mutagénicas y selectivas de la evolución por ostentar nuestro redundante linaje De Homo sapiens sapiens. Mutar es variar, variar es evolucionar y muchas veces evolucionar es adquirir ventaja selectiva sobre otras especies para adaptarnos a las condiciones cambiantes de nuestro planeta. Desgraciadamente, en muchas ocasiones la mutación de un gen conduce a una catástrofe que, si se hereda, puede ser una catástrofe biológica, sin embargo, por primera vez en la historia de la humanidad, el ser humano está en condiciones de tomar decisiones no tan solo para su futuro social o psicológico, sino que tendrá en sus manos su futuro biológico. Mientras mejor conozca el funcionamiento de su genoma más lo encontrará digno del respeto y la admiración que se merece una criatura que empezó a gestarse hace veinte mil millones de años cuando comenzó a palpitar el corazón del universo con la gran explosión.

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4 Endocrinopatías y respuesta inmunitaria

Una de las condiciones existenciales más importantes para un ser vivo, en especial para un ser humano, es su capacidad para percibirse a sí mismo como una entidad única e irrepetible en el universo, con rasgos y funciones muy propias, por lo que aunque parecidos, son por demás distintos de los demás seres vivos, incluidos los de su propia especie. Incluso el virus más sencillo posee una cápside que permite considerarlo un individuo único. Los seres unicelulares asexuados pasan su vida sin unirse físicamente con sus congéneres, y los sexuados sólo lo hacen en el momento de la reproducción (en el caso de los humanos por otras causas). Existen en todos los seres vivos mecanismos cada vez más complejos y eficaces, si se asciende en la escala evolutiva, para preservar la individualidad de manera tenaz y efectiva. Si se toman dos esponjas marinas provenientes de la misma colonia y se les secciona separando sus componentes hasta obtener células aisladas, para después mezclar las de ambas esponjas; como resultado las células se organizan de tal manera que reestructuran una esponja de mayor tamaño y asumen en ella las funciones que les son características. Al efectuar el mismo experimento con dos esponjas de colonias alejadas y distintas, después de un tiempo se observa que las células comienzan a morir y no se reorganizan en una esponja nueva (figura 4-1). Este sencillo experimento, cuyos resultados son tan espectaculares, muestra que cuando se invade la estructura de un ser vivo, éste tiene la capacidad de distinguir lo propio de lo extraño. Como un ejemplo se puede mencionar que es de conocimiento general lo difícil que resulta para una persona que necesita un corazón, un riñón o un trasplante de médula ósea, conseguir un donador que sea compatible. Muchos pacientes mueren esperando el órgano que necesitan, porque encontrar a otro ser humano que comparta con ellos algunas de sus características de identidad molecular es particularmente difícil. La inmunología es la disciplina que estudia los mecanismos que permiten a un ser vivo identificar lo que

le es propio de lo ajeno. En principio, algunos autores prefieren no hablar, al referirse a los seres más sencillos, de mecanismos inmunitarios si no están mediados por un sistema celular capaz de producir anticuerpos dirigidos contra los invasores, y un sistema que emplea células, propiamente dichas, como efectores de inmunidad. En su acepción clásica, se entiende por respuesta inmunitaria a la serie de mecanismos que los organismos emplean para protegerse de las enfermedades. En los orígenes de la inmunología, se consideraba de manera específica a las enfermedades infecciosas (no se hablaba en esa época de mantener la identidad individual). Si se entiende como inmunidad la capacidad que manifiestan los seres vivos para preservar su integridad física y funcional ante agresiones de otros seres vivos y de factores ambientales, la inmunología tendría que estudiar algunos sistemas y mecanismos no identificados por los especialistas como parte del aparato inmunitario. El término inmunidad proviene del latín inmunitas, que significa exención de impuestos para algunos funcionarios del Estado. De atender a su acepción primitiva, tendrían que considerarse dos aspectos fundamentales de la inmunidad: la inmunidad natural y la inmunidad específica o adaptativa. La inmunidad natural está determinada por las barreras físicas del organismo, como la piel, las mucosas, la tos, el estornudo, los epitelios ciliados y la respuesta inflamatoria, que, aunque compleja desde el punto de vista de las células y las moléculas que intervienen, es una respuesta inespecífica a cualquier agresión que active el aparato vascular mediante mediadores químicos, favoreciendo la salida de líquido y células de respuesta inflamatoria al espacio intercelular, con el fin de delimitar la zona de lesión (figura 4-2). El sistema del complemento, constituido por una serie de proteínas que se activan una tras otra en secuencia para, finalmente, construir en las membranas de los invasores “pozos” o perforaciones que permiten el paso de 36

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Roberto Lagunes Torres

Endocrinopatías y respuesta inmunitaria  •  37

A

B

Figura 4-1. Experimentos con esponjas para demostrar el reconocimiento celular. En estos experimentos, se utilizan esponjas: A) de la misma colonia en la que al mezclar células de dos individuos provenientes de la misma colonia se observa que las células no se reconocen como extrañas a pesar de ser de individuos diferentes. Se unen y forman una esponja de mayor tamaño, donde las células asumen las funciones de la parte del organismo donde quedan localizadas. B) Individuos de dos colonias distintas en los que al mezclar sus células se reconocen como extrañas, no forma un nuevo individuo y al cabo de cierto tiempo mueren.

Célula dentrífica Matriz extracelular

Linfocito

Macrófago

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lea

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rfo imo

Pol A

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Va s

os

sa

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uí

Linfocito

ne

os

B

Fibras

Macrófago

Figura 4-2. Inflamación. En este fenómeno que se presenta como una respuesta del aparato vascular a una agresión hay una serie de cambios muy característicos. En A se aprecia un pequeño lecho vascular con el extremo arterial a la izquierda y el venoso a la derecha, los vasos son de calibre normal con un flujo sanguíneo adecuado, hay pocas células en el tejido intersticial (linfocitos, macrófagos, células cebadas) y las fibras de la matriz extracelular están muy cercanas formando una tupida malla. En B se puede apreciar una vasodilatación, una mayor celularidad y las fibras de la matriz extracelular se observan separadas por líquido salido de los vasos sanguíneos, hay un enlentecimiento de la velocidad de circulación de la sangre (éstasis sanguínea). Se pueden apreciar células saliendo a través de la pared de los vasos sanguíneos que se dirigirán al sitio de la lesión, para iniciar la fagocitosis y la liberación de mediadores químicos que perpetúan la vasodilatación (citocinas, prostaglandinas, tromboxanos y cininas). Algunas de estas sustancias o los microorganismos del sitio de la lesión son capaces de activar el sistema del complemento.

38  •  Endocrinología clínica de. . .

Muchos antígenos son muy grandes y cuentan con varias regiones en sus moléculas, que se pueden reconocer de manera independiente. Estas regiones se conocen como epítopes o determinantes antigénicos. Los antígenos pueden despertar dos tipos distintos, aunque relacionados en el nivel molecular, de respuesta inmunitaria. En una de éstas, las células producen cierto tipo de proteína con capacidad para unirse de manera específica al antígeno. Se les conoce con los nombres de anticuerpo, inmunoglobulina (Ig) o gammaglobulina debido a que, en una electroforesis de las proteínas plasmáticas, los anticuerpos se localizan en la región gamma de las globulinas (recuérdese que a las proteínas globulares se les conoce como globulinas; figura 4-3). La otra respuesta inmunitaria induce la activación de una clona específica de células con la capacidad de interactuar de modo directo con el inmunógeno para destruirlo en forma directa; es decir, por contacto físico. Al primer tipo de respuesta se le conoce como inmunidad humoral en vista de que los anticuerpos están en solución en los humores del cuerpo, sobre todo en el plasma, en el líquido intercelular y en la superficie de las mucosas. Las células responsables de este tipo de inmunidad son cierto tipo de glóbulos blancos llamados linfocitos B. El segundo tipo de inmunidad específica es la inmunidad celular y está mediada por otro tipo de linfocitos, los linfocitos T, cuya función (como ya se apuntó) es atacar y destruir de manera específica y directa al inmunógeno. No existe un solo tipo de linfocitos T, pues se describen distintas categorías, entre las que se encuentra la importante clona de reguladoras de la respuesta inmunitaria y las conocidas como ayudadoras. • Aparato inmunitario y tipos de células con respuesta inmunitaria. Aunque, en última instancia, las reacciones inmunitarias ocurren en el nivel molecular, las

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y RESPUESTA INMUNITARIA Si se consultan las referencias más aceptadas en la época actual acerca de las causas de endocrinopatías producidas por fenómenos inmunitarios, se encontrará en todas ellas mencionadas la inmunidad adaptativa o la específica. Por tal motivo, en este capítulo se describe en forma breve este tipo de inmunidad y se complementa con una descripción, también breve, del sistema del complemento y la inflamación. Ambos fenómenos contribuyen de manera importante a ampliar el daño que pueden producir los dos tipos de inmunidad específica a los tejidos glandulares.

α1

α2

β

γ

Albúmina

Figura 4-3. Gráfica de una electroforesis del plasma humano. Cada uno de los picos (u ondas) de la gráfica representa una fracción proteínica del plasma. El pico más alto es la albúmina y el resto son las proteínas globulares o globulinas. En la fracción gamma es donde se encuentran las gammaglobulinas o anticuerpos. Una electroforesis donde este pico está plano es indicativa de una deficiencia de anticuerpos.

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agua y sustancias activas osmóticamente y que conllevan a una verdadera destrucción del invasor en cuestión de segundos, el cual estalla por aumento de agua y solutos en su interior. Un mecanismo más de la inmunidad no específica es la fagocitosis. En este proceso participan células cuyo citoesqueleto les permite una importante movilidad autónoma, siendo ésta de tal naturaleza que la célula es capaz de dirigirse al sitio específico en donde un agente extraño está comenzando a producir daño tisular. Cuando la célula llega, emite prolongaciones citoplásmicas con las que rodea al agente extraño, lo atrae hacia ella y lo integra en su interior. Esto es, lo endocita o fagocita (del latín phagos, comer). De las células fagocíticas, las más activas son los leucocitos neutrófilos polimorfonucleares y, posiblemente en segundo término, los macrófagos. Estas últimas células se han revelado en años recientes como un elemento en particular activo e importante en la organización de la respuesta inmunitaria, pues, además de fagocitar antígenos, son capaces de procesarlos en su interior para después presentarlos a otras células de respuesta inmunitaria. Esto es, utilizarlos como información para activar y programar a otras células que responden al antígeno de manera específica. Las células dendríticas de aspecto neuronal son conocidas en la actualidad como un tipo de célula muy eficiente para fagocitar y presentar antígenos virales. De hecho, en los últimos años, estas células son consideradas como una parte importante de la memoria inmunológica, ya que conservan en su interior antígenos extraños de “reserva” que pueden ser presentados en ocasiones posteriores y de esta manera reforzar la respuesta inmunitaria específica. La inmunidad específica o adaptativa está constituida por una serie de mecanismos complejos e intrincados que, finalmente, culminan también con la inactivación o destrucción del agente extraño dentro del organismo. Se ha dado en llamarle adaptativa en los últimos años, en los cuales se han entendido su activación, función y consecuencias. Debido a que las células responsables de este tipo de inmunidad identifican de manera específica el agente extraño al organismo, y también responden contra él de manera específica (la respuesta se adapta al tipo y categoría del agente extraño), esta respuesta puede estar mediada por células que producen anticuerpos o que atacan en forma directa al agresor.

(Capítulo 4)

Endocrinopatías y respuesta inmunitaria  •  39

moléculas participantes forman parte, en uno u otro modo, de cierto tipo de célula o son liberadas también por células al plasma y a los líquidos extracelulares (figura 4-4).

Tipos de inmunidad específica Cualquier agente extraño que ingresa al organismo posee una constitución molecular que puede diferir en gran medida de las moléculas propias del organismo invadido. Esta propiedad que le distingue de su huésped es también la que le confiere la capacidad de provocar una respuesta inmunitaria. De aquí que se le denomine inmunógeno (generador de respuesta inmunitaria), también se le conoce como antígeno. Por eso es evidente que puede considerarse antígeno tanto a un organismo completo como a un agregado molecular. Se ha probado en forma experimental que las proteínas son los antígenos más potentes. Los carbohidratos complejos, algunos lípidos y los ácidos nucleicos también son capaces, en menor grado, de ser reconocidos de modo específico para, a su vez, provocar una respuesta inmunitaria. Las moléculas pequeñas en general no son inmunógenas. Sin embargo, cuando se vinculan con otra molécula y forman un complejo capaz de despertar la respuesta inmunitaria son conocidos como haptenos (varios tipos de medicamentos son haptenos).

Adenoides Amígdalas Timo

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Ganglios linfáticos Vasos linfáticos Bazo

Apéndice

Médula ósea

Placas de Peyer

Figura 4-4. Órganos del sistema linfoide (aparato inmunitario). Se puede apreciar que en todas las regiones de la economía existen una serie de órganos, como adenoides, amígdalas, timo, bazo, médula ósea, apéndice y placas de Peyer del intestino delgado, en los que las células de respuesta inmunitaria nacen, maduran, son programadas y asumen las diferentes funciones que les son características.

En el ser humano, las células inmunocompetentes se originan en la médula ósea a partir de células madre derivadas, a su vez, de una célula primordial conocida como hemocitoblasto. Esta célula da origen, por expresión diferencial o alternativa de los genes (capítulo 3), a las precursoras de las principales líneas celulares de la médula ósea: la serie monocítica, la serie linfocítica, la serie granulocítica o mieloide, la serie roja y la serie megacariocítica, que culmina en la formación de las plaquetas, fragmentos celulares involucrados de manera directa en los fenómenos de coagulación (figura 4-5). Otras células que participan en la respuesta inmunitaria no adaptativa son las células dendríticas y las células asesinas naturales o células NK. Originalmente, a las células de la inmunidad adaptativa se les identificó como derivadas de la serie linfocítica y se denominó linfocitos B a las responsables de la inmunidad humoral mediada por anticuerpos, y linfocitos T a las responsables de la inmunidad celular. Aunque ambos tipos de células se originan de una célula común a ambas, adquieren su fenotipo característico al diferenciarse por varios estímulos específicos: las células T en el timo, y las células B en la bursa de Fabricio, órgano que existe en las aves como parte del sistema linfoide y que fue el sitio anatómico en el cual se observó por primera vez la diferenciación de las células B. En el ser humano no existe bursa de Fabricio y se sabe que los linfocitos B se diferencian en la médula ósea. Desde el punto de vista morfológico, aun con ayuda de microscopia electrónica, estas dos células son difíciles de diferenciar cuando no están activadas para responder. Cuando lo están, muestran cada una la morfología que permite distinguirlas. Tanto las células B como las T están constituidas por subpoblaciones. Las células T pueden dividirse por su funcionalidad en células TH (o células cooperadoras, caracterizadas por un antígeno de membrana conocido como CD4) y células TC (o citotóxicas, cuyo antígeno de membrana específico es el CD8). El CD4 y el CD8 son proteínas que hacen contacto con moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en las interacciones celulares; el CD8 con MHC clase I, y el CD4, con MHC clase II. Estas interacciones sirven como segundo estímulo para la activación de los respectivos linfocitos T. Las células cooperadoras, por su parte, pueden diferenciarse en TH1 y TH2. Las TH1 secretan interferón γ y factor de necrosis tumoral α y activan a los macrófagos para destruir microbios localizados dentro de sus fagosomas. También activan células T citotóxicas para matar células infectadas. Puede decirse que las células TH1 defienden contra patógenos intracelulares, pero también pueden estimular a las células B para secretar anticuerpos del tipo IgG que recubren a microbios extracelulares y activan el complemento. Si la célula T cooperadora se diferencia en TH2 secreta interleucinas 4, 5, 10 y 13, y defiende al organismo sobre todo contra patógenos extracelulares. Una célula TH2 puede estimular a las células B para elaborar cualquier clase de anticuerpos, incluida la IgE y algunas subclases de IgG que se unen a células cebadas, basófilos y

40  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 4)

eosinófilos. Estas células (TH2) secretan mediadores químicos locales que provocan estornudos, tos y diarrea, con lo cual ayudan a expulsar microbios y grandes parásitos de las superficies epiteliales del cuerpo. Las células B disponen en sus membranas de proteínas que funcionan como receptores de antígenos. Se ha calculado que las células B pueden estar constituidas por clonas o subpoblaciones caracterizadas por un tipo de receptor específico para tantos antígenos como 109 distintas, cada una de ellas capaz de responder a un antígeno distinto. Puede afirmarse que se cuenta con mil millones de clonas distintas para el mismo número distinto de antígenos.

Inmunidad humoral Si a un conejo se le inyecta cualquier antígeno, al cabo de 1.5 a 2 semanas puede detectarse en su sangre un tipo de proteínas del grupo de las globulinas que, conforme pasan los días, va aumentando su concentración para después (cerca de la quinta semana) comenzar a disminuir sin dejar de producirse del todo (figura 4-6).

Estas proteínas reciben el nombre de inmunoglobulinas (Ig) o anticuerpos. Los anticuerpos están formados por la unión de dos tipos distintos de cadenas de aminoácidos: una cadena larga, que recibe el nombre de cadena pesada (o cadena H, del inglés heavy) y una cadena corta o cadena ligera (cadena L, del inglés light). Estas cadenas están codificadas por genes, uno específico para cada tipo de cadena; es decir, se tienen dos genes que codifican cadenas pesadas (uno materno y otro paterno), dos genes para cadenas kappa (κ) y dos para cadenas lambda (λ) ligeras. Una inmunoglobulina básica se forma con dos cadenas pesadas y dos ligeras (figura 4-7). Las cadenas pesadas pueden ser de cinco tipos diferentes (α, γ, ε, δ y μ). No obstante, estos cinco tipos de cadenas están codificados por el mismo gen. Las cadenas ligeras pueden ser de tipo λ o κ, cada una de ellas codificadas por un gen distinto. Tanto las cadenas pesadas como las ligeras muestran dos regiones características. En una, llamada región variable, la secuencia de aminoácidos es especial para cada tipo de inmunoglobulina; la región constante es similar en todos los anticuerpos de la misma especie o clase. Todas las Ig poseen un fragmento enlazador del antígeno denominado Fab, en el que se

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Figura 4-5. Origen de las células de respuesta inmunitaria. Las células efectoras de la respuesta inmunitaria ya sea innata, humoral o celular tienen un origen común en la médula ósea del ser humano. A partir de una célula madre pluripotencial, se van diferenciando gracias a estímulos específicos con mediadores químicos que le crean a cada célula un microambiente molecular especial y que induce la expresión de genes específicos responsables de cada fenotipo celular. Se postula que de esta célula madre también se diferencian las células de la serie roja. Posteriormente, a través de la sangre, las células emigran a otros órganos como el timo, los nódulos linfoides, etc., donde terminarán de ser programados para su función especial. También pueden ser destruidas por apoptosis, cuando una clona prohibida, potencialmente puede responder contra antígenos propios.

Nivel de Igs .

Endocrinopatías y respuesta inmunitaria  •  41

Antígeno A

1

2

Antígeno A+B

3

4

5

6

7

8

9

10

Semanas

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Figura 4-6. Gráfica de la concentración de anticuerpos en una respuesta inmunitaria humoral primaria y secundaria en función del tiempo. Al aplicar a un animal un estímulo antigénico (antígeno A) al cabo de 1.5 a 2 semanas comienza a ascender la cantidad de inmunoglobulinas (IgM) hasta alcanzar una concentración que comienza a descender de la cuarta semana en adelante hasta alcanzar cifras que persisten durante mucho tiempo. Si se aplica un segundo estímulo con el mismo antígeno, acompañado de un segundo antígeno (AgB). Hay una respuesta casi inmediata al primer antígeno que en poco tiempo alcanza altas concentraciones persistiendo durante un tiempo más largo (respuesta secundaria con IgG). Con respecto al segundo antígeno se aprecia una respuesta primaria. La respuesta a cada antígeno es independiente.

encuentra el sitio específico que se une al antígeno. Este sitio específico es el parátope y forma parte de lo que se conoce como región hipervariable de una Ig. El tipo de Ig que se produce en la primera respuesta está constituido por cadenas pesadas μ y se le llama inmunoglobulina M (IgM). Ésta puede ser monoméricas (y quedar anclada a la membrana del linfocito B para actuar como receptor específico para un antígeno) o pentamérica (constituida por cinco unidades básicas de Ig que luego es secretada al líquido circundante para llegar hasta el plasma [anticuerpo soluble]) y de esta manera ser distribuida a los tejidos del organismo donde hará su función de unirse a los antígenos para los cuales tiene especificidad. El otro fragmento de una Ig es el fragmento cristalizable (Fc). En las Ig del tipo de la IgM e IgG, en este fragmento existe un dominio; es decir, una secuencia de aminoácidos capaz de activar al sistema del complemento. Si después de 3 o 4 semanas se hace una segunda inoculación del mismo antígeno al mismo animal, a los pocos días inicia una elevación más rápida e intensa de anticuerpos contra el mismo antígeno, con la diferencia de que la inmunoglobulina que se produce es del tipo de la IgG. Este tipo de Ig son aún más específicas que las IgM y su estructura está dada por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras; las pesadas son del tipo γ. Las células B también son capaces de producir Ig D, E y A. Cada tipo de Ig depende, para su producción, del tipo de estímulo que la célula B reciba. Las células B se diferencian inicialmente en el hígado embrionario, luego en el bazo y después en la médula ósea. Durante su paso por estos órganos linfoides, la célula va recibiendo estímulos distintos por diferentes cla-

ses de proteínas, lo cual hace que las células manifiesten diferentes proteínas en su membrana, las cuales se han utilizado como marcadores de las diferentes etapas en su maduración. Cuando una célula B comienza a manifestar los receptores para antígenos (uno específico por célula para cada tipo de antígeno) en la membrana, ese receptor puede ser estimulado por un antígeno propio del organismo. Entonces, la célula recibe un estímulo que desencadena una serie de mecanismos intracelulares, entre otros, la activación de proteínas proteolíticas llamadas procaspasas que, al transformarse en caspasas, destruyen el contenido intracelular, incluido su material genético, y conducen a la muerte celular programada o apoptosis. Este mecanismo elimina la mayoría de las clonas de células B que pueden responder contra antígenos propios del organismo y es responsable del fenómeno conocido como tolerancia inmunitaria, que se entendería como la incapacidad del sistema inmunitario para responder a antígenos propios. Las células B pueden ser activadas para convertirse en células plasmáticas o productoras de anticuerpos, ya sea por estímulo de su receptor específico por el antígeno específico (selección clonal) o mediante la acción de un linfocito T cooperador (TH2) que reconoce en la célula B el antígeno específico que ésta ha endocitado, procesado en su interior y presentado dentro de una molécula de antígeno leucocitario humano (HLA) clase II (HLA-II); a ésta se le conoce como antígeno de histocompatibilidad o molécula del tipo HLA. También se les denomina moléculas tipo MHC (del inglés, major histocompatibility complex) debido a que los genes que las codifican están localizados en el cromosoma 6 humano formando un complejo de genes tanto para moléculas MHC clase I como para moléculas MHC clase II. Los genes para clase I son los A, B y C; y para clase II son los DP, DQ y DR. En el caso específico de los linfocitos B, estos muestran HLA de clase II que se encuentra de manera específica en las células profesionales presentadoras de antígenos (macrófagos, polimorfonucleares y células dendríticas; las células B también presentan antígenos, figura 4-8). Luego de que la célula B ha recibido el estímulo del antígeno específico, debe recibir un segundo estímulo por el linfocito TH2 que se une a ella reconociendo el antígeno mostrado en la molécula de HLA-II. El segundo estímulo está dado por una proteína de membrana del linfocito T (ligando CD 40) que se une a un receptor CD 40 localizado en la superficie de la membrana del linfocito B. Algunos antígenos pueden estimular en forma directa a las células B sin ayuda de los linfocitos TH2. Muchos de estos antígenos (células T independientes) son polisacáridos microbianos que no activan a las células T cooperadoras, lo cual conduce a ausencia de memoria para tal antígeno. Después de que la célula B ha recibido los dos estímulos experimenta una transformación que consiste en aumento de tamaño y proliferación de su retículo endoplásmico, que comienza a producir Ig en gran cantidad. Aun antes de transformarse en célula plasmática, el linfocito B activado entra en un proceso de divisiones sucesivas que da origen a una clona de células con capacidad para producir el mismo tipo de anticuerpo

42  •  Endocrinología clínica de. . .

V1

V2

V5

(Capítulo 4)

D1 D1

D27

J1 J2 J3 J4 J5 J6

α

γ

μ

δ

ε

1 DNA V1

V 2 D1 D3 D 8 J 3 J 5 J 6

γ

DNA

2 V1

γ

V2 D3 D8 J3 J5 J 6

3

DNA V2

D3

D 8 J3 J6 γ

4 Empalme

RNA 5

V2 D3 J6 γ RNA

Traducción 6 Fab Cadena ligera

E

Cadena pesada (proteína)

Componente secretorio

A Cadena pesada

C B Fc

Cadena J

Figura 4-7. Las inmunoglobulinas y sus genes. Se sabe que la gran variedad de inmunoglobulinas que un organismo puede sintetizar se debe a que, tanto las cadenas pesadas como las ligeras son sintetizadas a partir de genes con diferentes regiones que, al combinarse, originan esta gran variedad. En este ejemplo se muestra el gen de una cadena pesada; se puede ver que tiene hasta 51 segmentos de variabilidad (V), 27 segmentos de diversidad (D), seis segmentos de unión (J) y cinco segmentos de porción constante (δ, γ, μ). De la combinación de todos estos tipos de segmentos, sobre todo de los V y los D, se puede obtener la gran variedad de especificidades de inmunoglobulinas. Los fragmentos de porción constante generan las cinco variedades de Igs, (IgA, IgG, IgM, IgE e IgD). En la parte superior de la figura se ilustra en 1 el gen de la línea germinal completo; en 2 el gen en linfocito B donde ya se han seleccionado algunos de los segmentos para constituir el gen funcional; en 3 se han eliminado algunos segmentos de variabilidad (V) y de unión (J); en 4 está el transcrito primario del RNA mensajero que después de sufrir el splicing (eliminación de algunos intrones), origina el RNA maduro; en 5, se traduce en la cadena pesada; en 6 en la parte baja de la figura se ilustran los cinco tipos básicos de inmunoglobulinas: A) Inmunoglobulina G. B) Inmunoglobulina D. C) Inmunoglobulina A. D) Inmunoglobulina M. E) Inmunoglobulina E.

(expansión clonal). Algunas de estas células no evolucionan a célula plasmática y quedan como linfocitos B de memoria que, cuando son estimulados por segunda vez con el antígeno específico, responden de manera rápida teniendo una segunda expansión clonal y produciendo anticuerpos de manera rápida y abundante (figura 4-9). Las Ig producidas en la primera ocasión o respuesta primaria son del tipo IgM. Se trata de grandes Ig pentaméricas con 10 sitios de unión al antígeno, de manera que son muy eficientes para desactivar los microorganismos productores de éste. En la respuesta secundaria, la célula B responde produciendo Ig del tipo de la IgG, la

cual tiene dos sitios Fab para unirse de manera muy específica con el antígeno con una constante de afinidad que es bastante alta. Dado que son proteínas más pequeñas que la IgM, son capaces de difundir y penetrar hasta sitios a los que la IgM no puede llegar, lo cual hace todavía más eficiente su acción para inactivar los antígenos (atraviesan la barrera placentaria). Cuando los antígenos están en la superficie de microorganismos u otro tipo de células, estas Ig activan al sistema del complemento que (mediante su acción de perforar membranas) produce la destrucción de estas células (véase líneas adelante). Tanto las IgG como las IgM al cubrir al patógeno especí-

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D

Endocrinopatías y respuesta inmunitaria  •  43

• Fase 1 o de reconocimiento del antígeno. • Fase 2 o de activación de las células, en la que ocurre expansión clonal. • Fase 3 o fase efectora, en la que se elimina al antígeno. Señal

1

Citocinas RCD40

MHC II

CD40 Ligando

Receptor T

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Figura 4-8. Estimulación del linfocito B. Un linfocito B para transformarse en célula plasmática o productora de anticuerpos debe primero reconocer con su receptor a un antígeno específico. Después de procesar el antígeno en su interior se lo presenta a un linfocito T ayudador cuyo receptor T es específico para el mismo antígeno al cual reconocerá si está en el interior de una molécula MHC clase II. Posteriormente el linfocito T mostrará una proteína de membrana llamada ligando CD 40 que se unirá de manera específica a un receptor CD 40 del linfocito B, esta unión más la acción de citocinas liberadas por el linfocito T, son las señales necesarias para que finalmente se active el linfocito B.

fico pueden favorecer la fagocitosis, por lo que reciben el nombre de opsoninas. Los complejos inmunitarios formados por las Ig y los antígenos deben ser eliminados posteriormente por fagocitosis o por proteasas. En ocasiones, los complejos inmunitarios se acumulan en sitios como la membrana basal de los glomérulos renales, lo cual conduce a enfermedades por complejos inmunitarios. El otro tipo de células TH (las células TH1) tienen como función principal, por medio de una serie de estímulos, activar los macrófagos para hacer más eficiente su capacidad fagocítica y de producción de diversos mediadores químicos que hacen más efectiva su acción como células eliminadoras de agentes agresores. En suma, la respuesta inmunitaria específica está constituida por tres fases (figura 4-9):

Inmunidad celular La inmunidad celular está mediada sobre todo por un tipo de células, las células TC o células T citotóxicas. Estas células T, al igual que las células T cooperadoras, tienen su origen en la médula ósea, pero experimentan su proceso de diferenciación a células TC en el timo, en el cual (de manera similar a lo que ocurre con las células B en otros órganos linfoides) reciben una serie de señales que determinan que se vayan transformando al atravesar por diferentes etapas, en las cuales van mostrando en sus membranas diferentes tipos de proteínas características de cada estadio. Se sabe que los diferentes estímulos recibidos por las células en diferenciación; en última instancia están activando la expresión de genes que codifican las proteínas y miniRNA que regulan las funciones y estructura características de estas células. Al igual que en otros sistemas del organismo, la diferenciación celular es resultado de una función diferencial de genes que se activan en etapas muy específicas de la vida de estas células. Las células TC son activadas, por lo general, por cualquier tipo de célula que muestre en su membrana, moléculas antigénicas relacionadas con moléculas HLA de clase I (HLA-I). Este tipo de moléculas pueden encontrarse en casi todo tipo de célula nucleada (con excepción de los espermatozoides y los glóbulos rojos, que no tienen núcleo). Cuando un virus penetra en una célula (p. ej., una célula hepática) es procesado en el interior por un organelo (proteosoma), que degrada las proteínas del virus hasta fragmentos pequeños, de 10 a 12 aminoácidos. Estos fragmentos son llevados a la superficie de la membrana celular ensamblados a una molécula HLA-I. Cuando una célula citotóxica se acerca a las inmediaciones de la célula hepática infectada reconoce, mediante un receptor específico (receptor T), al antígeno localizado en el contexto de la molécula HLAI. Cerca del receptor T de las células citotóxicas se manifiesta una proteína (CD8) en la membrana de éstas, la cual después de que la célula se ha unido con su receptor T a la molécula de HLA I, se une a la porción constante de la molécula MHC-I, constituyendo un segundo estímulo para la célula TC, la cual ahora puede utilizar dos estrategias para destruir a la célula infectada: 1. Se une mediante adhesinas a la célula extraña de tal manera que, adhiriendo su membrana a la de la otra célula en estrecho contacto; secreta una serie de sustancias conocidas como perforinas, que forman en la membrana de la célula diana (célula enferma) una serie de pequeños pozos generados por el ensamblaje de las moléculas de perforina. Posteriormente, a través de estas perforaciones, la célula inyecta enzimas del tipo de las serina-proteasas que activan otras proteínas conocidas como procaspasas (las procaspa-

44  •  Endocrinología clínica de. . .

Reconocimiento

(Capítulo 4)

Activación

Célula efectora

Antígeno + otros estímulos

Fagocitosis + complemento

Célula efectora

Antígeno

Antígeno +

Eliminación del antígeno

otros estímulos

Linfocito no estimulado

Células de memoria

Célula en apoptosis

sas se convierten en caspasas, que también son proteasas intracelulares) en el interior de la célula diana. Ello conduce a su destrucción interior por lisis de complejos macromoleculares y muerte por apoptosis. Es pertinente mencionar que en nuestras células; existen caspasas especializadas en destruir no solo proteínas sino también carbohidratos complejos, lípidos complejos y ácidos nucleicos. 2. Mediante la unión a la célula blanco de una proteína trimérica (proteína de tres subunidades denominada Fas) que funciona como ligando y se une con una alta afinidad a un receptor Fas de la célula diana. Este receptor Fas, con su dominio intracelular, recluta proteínas adaptadoras que unen procaspasas y las activan. Acto seguido, las procaspasas se convierten en caspasas que, a su vez, activan otras procaspasas; así, en una cascada de activación, estas proteasas producen tal destrucción intracelular que conducen a la célula a la muerte por apoptosis (figura 4-10). ¿Tiene alguna utilidad que las células TC se especialicen en matar células infectadas? ¡Por supuesto! Ésta es una manera de eliminar una fuente potencial de nuevos virus que, de nacer, invadirían múltiples células nuevas. Un tipo similar de destrucción de células infectadas, o de células cancerosas, está mediada por un tipo de células

derivadas del linfoblasto en una etapa previa al origen de los linfocitos; se les denomina células asesinas naturales. La destrucción llevada a cabo por las células asesinas es muy similar a la efectuada por las células T citotóxicas mediante el sistema de perforinas y proteasas. La unión a las células blanco no es específica; es decir, no está mediada por receptor T, ya que estas células no lo muestran en su membrana. El receptor T de los linfocitos T es un complejo proteínico codificado por genes similares a los de las inmunoglobulinas y su variedad puede ser tan grande como la de aquéllas (109 o 1011: diez mil millones o cien mil millones), de manera que puede existir un tipo de receptor T para cada antígeno posible. Los genes para estos receptores se ubican en diferentes cromosomas y, al igual que los de las cadenas de inmunoglobulinas, muestran diferentes segmentos que, al combinarse, originan la enorme variedad de receptores posibles (figura 4-11). Por una parte, puede considerarse los linfocitos T cooperadores como mediadores de la inmunidad humoral cuando estimulan las células B para reforzar su capacidad de formar anticuerpos, pero eso lo lleva a cabo una subpoblación de linfocitos TH (linfocitos TH2). Los linfocitos TH cerca del receptor T para antígeno para un antígeno específico, muestran una proteína de membrana conocida como CD4, que al unirse a la región cons-

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Figura 4-9. Fases de la respuesta inmunitaria. Cuando un linfocito no estimulado es activado por un antígeno se dice que está en fase de reconocimiento, posteriormente multiplica en lo que se conoce como una expansión clonal. En esta etapa, si el linfocito recibe un segundo estímulo antigénico más otros factores, puede transformarse en una célula efectora o permanecerá como célula de memoria. Si no recibe un segundo estímulo antigénico, muere por apoptosis. Fase efectora.

Endocrinopatías y respuesta inmunitaria  •  45

Serin proteasas Perforinas ensambladas

Perforinas Pr

oc

Ca

sp

Célula infectada

as

as

a

pa

sa

Célula apoptosis

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Figura 4-10. Apoptosis de una célula anormal por efecto de una célula T citotóxica. Uno de los mecanismos efectores de las células T citotóxicas es el de destruir células afectadas por la acción de porinas y proteasas. Una vez que la célula T ha reconocido la célula dañada, se une a ella a través de un sistema de moléculas adhesivas, posteriormente libera una serie de proteínas llamadas porinas que se introducen en la membrana de la célula diana produciéndole una serie de canales a través de los cuales pueden entrar agua y proteasas liberadas por la célula T. Estas proteasas además de hidrolizar varios componentes proteínicos de la célula son capaces de activar unas proenzimas denominadas procaspasas, éstas, cuando se activan, se conocen como caspasas, que además de poder hidrolizar varios componentes de la célula son capaces de activar otras caspasas en una cascada de eventos que culmina con la muerte de la célula diana por apoptosis.

tante de la molécula MHC-II, será el segundo estímulo para activar a la célula T (figura 4-12). Por otra parte, los linfocitos TH1 son los responsables de estimular los macrófagos para aumentar su eficiencia fagocítica y secretora de mediadores químicos. La inmunidad celular es responsable del rechazo de los trasplantes de órganos y tejidos. Por último, conseguirán activar al linfocito TH. La estimulación de la célula C citotóxica o linfocito Tc, es un proceso similar, pero la célula presentadora puede ser cualquier célula nucleada no inmunitaria que presente al antígeno dentro de una molécula MHC clase I. Esta célula además de activar al linfocito T, puede ser destruida por el sistema de porinas o por activación de caspasas a través de la proteína Fas.

Inflamación y sistema del complemento Estos fenómenos, aunque no están considerados como inmunidad propiamente dicha, es decir, no son parte de la inmunidad adaptativa, se mencionan en forma sucinta por contribuir de manera importante al daño a los tejidos glandulares. La inflamación es una respuesta inespecífica a cualquier agresión que estimule al sistema vascular de un organismo, y se caracteriza por los eventos que se describen a continuación. En primer lugar, ocurre una vasoconstricción que trae como consecuencia isquemia

relativa en la zona afectada. Esta isquemia conlleva a una activación de los mastocitos o células cebadas que, por un proceso conocido como degranulación, expulsan al líquido intersticial mediadores químicos, como la histamina y la serotonina, que tienen intenso efecto vasodilatador. La vasodilatación tiene dos consecuencias: por una parte, la lentificación de la circulación sanguínea, y, por otra, la salida de líquido al espacio intersticial. La vasodilatación se manifiesta desde el punto de vista clínico como rubor (color rojo) y aumento localizado de la temperatura de la zona. La salida de líquido induce un aumento de volumen de la zona. La lentificación de la circulación, a su vez, favorece que los glóbulos blancos comiencen a precipitarse a las paredes del endotelio, al cual se unirán mediante adhesinas y cadherinas (moléculas de membrana con capacidad adhesiva). Los polimorfonucleares ruedan sobre la superficie del endotelio hasta encontrar un sitio de unión entre dos células endoteliales y, utilizando sus adhesinas, se fijan al sitio para después emitir pseudópodos en forma de filopodios (pies filamentosos) que introducen en el intersticio de unión entre las células endoteliales para, poco a poco, introducir el resto de su cuerpo y pasar a través de la pared del capilar al exterior del vaso en el propio tejido intersticial. Las primeras células en salir son los polimorfonucleares, les siguen los macrófagos y después los linfocitos. El paso de estas células entre los intersticios endoteliales es capaz de producir daño a la pared capilar, con lo que aumenta la

46  •  Endocrinología clínica de. . .

NH2

(Capítulo 4)

NH2 TH

Cadena α

S

S

S

S

Cadena β

Vα

Vβ

Cα

S

S

S

S

Señal 2 Citocinas

CD28

B7

Receptor T MHC II

Cβ

SS

COOH Citosol

Figura 4-11. El receptor T del linfocito T. Este receptor es una molécula formada por una cadena de aminoácidos conocida como cadena a y una cadena conocida como b. Ambas cadenas muestran una porción variable (V) y una porción constante (C). La porción variable de manera similar a lo que ocurre con las inmunoglobulinas tiene especificidad para una gran variedad de antígenos 1 × 109. Por tanto, hay tantas clonas de linfocitos T como tipos de receptor se pueden generar. El mecanismo genético es similar al de las inmunoglobulinas. El receptor tiene una porción extracelular, una transmembrana y una intracelular. La estimulación del receptor transduce señales al interior activando en las células proteínas de señalización que actúan sobre los propios genes de la célula.

salida de líquido y plasma. Entre las proteínas que salen con el plasma están el fibrinógeno, las inmunoglobulinas y factores que activan la coagulación (factor de Hageman), y el sistema de cininas, sustancias vasoactivas que pueden perpetuar la vasodilatación. Además, las células que han salido producen y segregan diversos mediadores químicos (citocinas) que, por una parte, perpetúan la vasodilatación y, por otra, estimulan a las células de respuesta inmunitaria para aumentar su capacidad defensiva. Se activa la fagocitosis y con el transcurso del tiempo se activan linfocitos T y B, con lo que se desencadenan fenómenos de inmunidad celular y, más tarde, de inmunidad humoral. Las inmunoglobulinas producidas, principalmente las de clase IgM, al principio perpetúan la activación del complemento. La activación de la coagulación determina que el fibrinógeno liberado forme un edema duro a manera de coágulo intercelular. Eso hace que la inflamación

cumpla su objetivo: separar o aislar del resto del organismo al agente agresor. Conforme el agente agresor es eliminado, el estímulo para las células que participan en la respuesta inflamatoria disminuye en forma gradual, la vasodilatación comienza a ceder y todos los restos de proteínas y tejido empiezan a ser eliminados por fagocitosis o proteólisis, iniciando la fase de reparación con neoformación de vasos sanguíneos y activación de fibroblastos que comienzan a producir y depositar en la matriz extracelular fibras de colágeno, elastina, etc., que finalmente producen la cicatrización (figura 4-12). En la actualidad se sabe que en los procesos inflamatorios, sobre todo de tipo crónico, se estimula la división celular para reparación de tejidos y cicatrización. En algunas ocasiones esta proliferación celular da origen a clonas de células con contenido alterado de material genético o zonas del genoma amplificado o silenciado por desacetilación de histonas o metilación de bases nitrogenadas. Fenómenos que determinan activación de oncogenes, inactivación de proteínas supresoras de tumores, mutaciones en proteínas promotoras de apoptosis o mutaciones de las proteínas de reparación del DNA. Todas estas modificaciones en conjunto, o a veces de forma individual, determinan la aparición de células con fenotipo canceroso. En algunas ocasiones estas células no son destruidas, sobreviven y determinan la aparición de un cáncer. La inflamación crónica puede determinar la aparición de un cáncer. Y desde hace pocos

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COOH

Figura 4-12. Estimulación del linfocito T ayudador (TH). El linfocito T ayudador recibe de alguna célula presentadora de antígeno el estímulo inicial para su activación. En este caso una célula dendrítica le presenta el antígeno dentro de una molécula MHC clase II, a la cual el linfocito T reconoce con su receptor T. Posteriormente la célula dendrítica presenta en su membrana una proteína denominada B7, la cual se unirá a un receptor de la membrana del linfocito T y que se conoce como CD 28; esta unión más el estímulo de citocinas liberadas por la célula presentadora constituyen un segundo estímulo que finalmente conseguirán activar al linfocito TH. La estimulación de la célula C citotóxica o linfocito Tc, es un proceso similar, pero la célula presentadora puede ser cualquier célula nucleada no inmunitaria que presente al antígeno dentro de una molécula MHC clase I. Esta célula además de activar al linfocito T, puede ser destruida por el sistema de porinas o por activación de caspasas a través de la proteína Fas.

Endocrinopatías y respuesta inmunitaria  •  47

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años se ha relacionado como factor fisiopatogénico en la obesidad, enfermedad en la que los pacientes muestran marcadores moleculares de inflamación. El sistema del complemento consta de un grupo de aproximadamente 20 proteínas solubles fabricadas sobre todo en el hígado, las cuales circulan en la sangre y en el líquido intersticial (sus nombres codificados son C3, C5). En principio fueron identificadas por amplificar y complementar el efecto de los anticuerpos, pero algunos componentes del complemento son receptores de reconocimiento que pueden ser activados de manera directa por inmunoestimulantes relacionados con patógenos. Existen tres vías de activación de los factores iniciales del complemento: la vía clásica, la vía de las lecitinas y la vía conocida como alternativa [vía del properdin, figura 4-13]). Estas tres vías confluyen en la activación del C3 por su rotura, que finalmente activa en cascada a C5, C6, C7, C8 y C9. Por último se introducen varios monómeros de C9 en la membrana del agente agresor para formar una especie de pozo similar al que hacen las porinas, al cual se le conoce como complejo de ataque a las membranas. Estos poros, de cerca de 10 nm de diámetro, permiten el paso de agua y solutos al interior de la célula afectada, con las consecuencias que conllevan su destrucción (figuras 4-13 y 4-14). Las reacciones de hipersensibilidad pueden entenderse como reacciones inmunitarias exageradas que producen daño tisular y enfermedades graves. Se describen cuatro tipos diferentes: 1. La tipo I está mediada por inmunoglobulinas del tipo de la IgE, y tiene como células efectoras a los linfocitos TH2. Se ejerce sobre antígenos solubles y trae como consecuencia la activación de mastocitos. Ejemplo de esto son los fenómenos alérgicos (rinitis, asma, anafilaxia). 2. La tipo II está mediada por anticuerpos de la clase IgG y actúa sobre antígenos relacionados con células o matriz extracelular. Activa al complemento, a los fagocitos y a las células asesinas naturales. Un ejemplo es la alergia a algunos medicamentos, como la penicilina. 3. La tipo III, también mediada por IgG, actúa sobre antígenos solubles para activar al complemento y la fagocitosis. Los ejemplos clásicos son la enfermedad del suero y la reacción de Arthus. 4. La tipo IV, mediada por células T, puede ser desencadenada por antígenos solubles o por antígenos asociados con células. En el primer caso, se activan los macrófagos que, al liberar una serie de citocinas, producen daño tisular como en la dermatitis por contacto y en la reacción a la tuberculina. En el otro caso se activa la citotoxicidad; las células T citotóxicas producen daño tisular, como en la dermatitis por contacto.

Autoinmunidad En ciertas circunstancias genéticas y ambientales el organismo es capaz de producir una respuesta inmunitaria

Vía clásica

Vía lectinas

Vía alternativa

Unión de anticuerpos

Unión de lectinas

Superficie de patógenos

C1 C2 C4

MBL MASP C2 C4

B D

Corte de C3

C5 C6 C7 C8 C9

Figura 4-13. Vías de activación del sistema del complemento. El sistema del complemento es un complejo de cerca de 20 proteínas plasmáticas que cuando se activa, lo hace en un orden secuencial y culmina en la polimerización de la proteína C9 en la membrana de una célula o microorganismo extraño. La polimerización de las subunidades proteínicas forma las paredes de un poro conocido como complejo de ataque a la membrana por donde pueden ingresar líquido y electrólitos osmóticamente activos a la célula dañada. Se han descrito en la actualidad tres vías de activación de este sistema. La vía clásica, activada por la unión de anticuerpos IgG o IgM, la vía de las lectinas, que se activa por unión de lectinas a células o antígenos simples, y la vía alternativa o del properdin activada por la acción de los antígenos de la superficie de patógenos. Las tres vías confluyen para producir la segmentación de la proteína C3, que posteriormente activará a C5, éste a C6, C6 a C7, C7 a C8, C8 a C9 y por último, C9 polimerizará en la membrana de la célula diana para producir el poro de ataque a la membrana.

contra antígenos propios; es decir, contra los propios tejidos. Es evidente que esta situación trae como consecuencia daño a las células de los tejidos y, dependiendo del tipo de tejido afectado, se ocasiona una enfermedad específica. Los mecanismos de autoinmunidad son la causa de varias enfermedades, las cuales pueden ser organoespecíficas o afectar a la mayor parte del organismo. Factores genéticos como el tipo de HLA son particularmente importantes para favorecer enfermedades autoinmunitarias. Los autoanticuerpos pueden ejercer efectos patológicos directos, y de igual manera los complejos inmunitarios. Se sabe que, en algunos individuos, persisten algunas células T y B autorreactivas, clonas que no fueron eliminadas durante su diferenciación que son capaces de identificar y activarse ante antígenos propios, sobre todo antígenos denominados antígenos ocultos o secuestrados. Algunos antígenos microbianos comparten determinantes antigénicos con tejidos del organismo y dan origen a las reacciones cruzadas; es decir, clonas que se activaron con antígenos bacterianos o virales, que re-

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C6

(Capítulo 4)

C7

C8 C6 C7

C6 C7

C5b C8

C9

conocen antígenos similares en tejidos propios y son capaces de reaccionar contra ellos. Las células B producen anticuerpos contra estos tejidos, y las células T procesan antígenos que pueden amplificar la inmunidad humoral, pero, por otra parte, algunas células T citotóxicas producen daño directo a las células con autoantígenos identificados como extraños. Se sabe de familias en las que varios miembros están afectados por enfermedades autoinmunitarias, por lo cual es muy probable que existan genes heredables en forma mendeliana que predisponen a estas familias. Ciertos tipos de HLA (p. ej., B8 y DR3) predisponen a la enfermedad de Addison, y otros (B8, DQ8 y DQ 2/8) a la diabetes mellitus insulinodependiente de tipo juvenil.

ENDOCRINOPATÍAS POR DAÑO INMUNITARIO Una de las primeras enfermedades en las que se estableció una relación causa-efecto entre la formación de autoanticuerpos y un padecimiento fue la tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de la tiroides con alta prevalencia en mujeres de edad mediana, que conduce por lo regular a

bocio e hipotiroidismo. En estas pacientes, la glándula se encuentra infiltrada profusamente por fagocitos mononucleares, linfocitos y células plasmáticas, e incluso, existen nódulos linfoides secundarios; algunos folículos tiroideos se encuentran en degeneración. En estas personas pueden detectarse en suero anticuerpos contra tiroglobulina; también es posible detectar anticuerpos contra un antígeno del citoplasma o microsomal que se encuentra por igual en la porción apical de las células epiteliales del folículo y corresponde con la enzima peroxidasa tiroidea que cataliza la adición del yodo a la tiroglobulina. Además de la tiroiditis de Hashimoto, otras condiciones (p. ej., diabetes mellitus insulinodependiente de tipo juvenil, mixedema primario, enfermedad de Addison, menopausia prematura y algunos tipos de infertilidad masculina) deben su origen a toda una serie de agresiones causadas por el aparato inmunitario contra estas glándulas específicas. Para concluir este capítulo, a continuación se describe la inmunopatogenia de la diabetes mellitus tipo 1, por ser ésta acerca de la cual se conocen con más detalle los eventos que conducen a su manifestación clínica. Se le ha considerado una enfermedad autoinmunitaria, en gran parte genéticamente determinada, de tipo fami-

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Figura 4-14. Formación del complejo de ataque a la membrana plasmática. Después de la activación de C6 y C7 y su unión con C5b, este complejo molecular a través de la activación de la proteína C8, activa a C9 para que finalmente forme el pozo del complejo de ataque a la membrana plasmática que, como se ha mencionado, permeabiliza a la célula diana y la expone al efecto de la osmolaridad del líquido extracelular, el cual puede ser la causa de su destrucción.

Endocrinopatías y respuesta inmunitaria  •  49

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liar y que no se hereda siguiendo un patrón de herencia mendeliana (capítulo 3). La enfermedad se ocasiona por destrucción de las células β de los islotes de Langerhans por una insulitis desencadenada por células T citotóxicas. El componente genético importante está dado por una asociación de susceptibilidad con los haplotipos HLAB8 y B15, y con antígenos MHC-II (HLA-DR8, DR1, DR3 y DR4). También se observa relación con HLADQw8 y DQw3. La presencia de los HLA-A3, B7, DR2, DR5 y DQw1.2 se vincula con menor riesgo de desarrollar la enfermedad. Factores ambientales, como el aloxano y algunos virus (como el de la rubéola, el coxsackievirus B y el del sarampión) se relacionan con la aparición de la enfermedad; 30% de los niños con rubéola congénita desarrolla la enfermedad. Ciertas encuestas epidemiológicas sugieren que la leche de vaca favorece la aparición de este tipo de diabetes; al respecto, los ácidos grasos ω pueden proteger. En estos pacientes se han demostrado anticuerpos que reaccionan contra las células α, β y δ de los islotes de Langerhans, sobre todo al inicio de la enfermedad. Asimismo, se han identificado tres tipos de anticuerpos contra las células de los islotes, cuya medición permite predecir la aparición de la enfermedad, y se les llama ICAs, IAAs y 64KAs. En 65% de los parientes de un enfermo en quienes se presenten estos anticuerpos se desarrolla diabetes antes de los 10 años de edad. Los IAAs son anticuerpos que se unen a la insulina y se presentan en los pacientes antes de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Se piensa que en las personas que aún no tienen diabetes tipo 1 y en quienes se detectan estos anticuerpos sería posible iniciar un tratamiento que retarde su aparición. Un aspecto muy interesante de las enfermedades autoinmunitarias es el hecho que estas se presentan con mucha más frecuencia en mujeres que en hombres, algunos autores han encontrado una correlación entre el número de embarazos de la mujer y la frecuencia de este tipo de enfermedades. Una hipótesis que pretende

explicar este fenómeno propone que las células fetales que pasan a la circulación materna colonizan distintos órganos en la economía de la mujer y que por contener genes y por lo tanto proteínas y otros antígenos provenientes del padre del producto, inducen respuestas de inmunidad por identificación de los antígenos extraños; los cuales, en ocasiones dan reacciones cruzadas con los propios de la madre y su similitud con antígenos propios trae como consecuencia la activación de clonas de células inmunológicas que producen autoanticuerpos.

CONCLUSIONES Tanto para el endocrinólogo como para cualquier médico es indispensable el conocimiento de los mecanismos inmunitarios básicos que, en potencia, pueden producir un daño tisular que a la larga podría manifestarse como una enfermedad. Cuando se trata de tejidos glandulares, el daño origina padecimientos endocrinológicos. Ya sea que se trate de inmunidad celular o humoral, así como de la activación del sistema del complemento, la inflamación o la fagocitosis, el entendimiento de los mecanismos inmunitarios que participan o desencadenan estos procesos facilitará el diseño de pruebas diagnósticas, se entenderán mejor las ya existentes y podrán diseñarse tratamientos más racionales y eficaces. Teniendo en cuenta la predisposición genética, tanto heredada como la determinada por los antígenos MHC, es posible predecir la aparición de una endocrinopatía inmunitariamente determinada en un paciente determinado, e incluso, establecer un manejo tendiente a evitar o retardar la aparición del cuadro clínico. Es posible que en el futuro, con terapia génica, puedan manipularse los genes responsables de estos padecimientos. En relación con los diferentes tipos de cáncer glandular es posible que se diseñen anticuerpos manipulados genéticamente que sean muy específicos contra las distintas células tumorales.

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(Capítulo 4)

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50  •  Endocrinología clínica de. . .

Sección II Neuroendocrinología

Capítulo 5. Generalidades del hipotálamo y de la hipófisis.................................................................... 52 Capítulo 6. Hipofunción hipofisaria....................................................................................................... 62 Capítulo 7. Adenomas hipofisarios......................................................................................................... 69

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Capítulo 8. Neurohipófisis, vasopresina, oxitocina y sus patologías........................................................ 78

51

5 Generalidades del hipotálamo y de la hipófisis

forman las apófisis clinoides anteriores y el dorso de la silla forma las apófisis clinoides posteriores. La glándula está rodeada por la duramadre, su plegamiento forma el diafragma de la silla, el cual evita que la membrana aracnoides y el líquido cefalorraquídeo entren a la silla turca. El tallo de la hipófisis y sus vasos sanguíneos pasan a través de una abertura en el diafragma (figura 5-2). El quiasma óptico yace de 5 a 10 mm por encima del diafragma y es anterior al tallo. Desde su origen embriológico, se forma después del cierre del tubo neural, hacia el final de la tercera y principios de la cuarta semana de gestación; el extremo cefálico forma tres vesículas para constituir el prosencéfalo (cerebro anterior), mesencéfalo (cerebro medio) y el rombencéfalo (cerebro posterior), hacia la quinta semana de gestación el prosencéfalo se divide en telencéfalo y diencéfalo, siendo este último parte del origen embrionario de la unidad hipotálamo-hipófisis. En las paredes laterales del tercer ventrículo (placas alares del diencéfalo) aparecen tres prominencias que posteriormente formarán el hipotálamo, tálamo y epitálamo. La hipófisis se origina a partir de dos porciones: 1) la bolsa de Rathke, que es una evaginación ectodérmica dorsal del estomodeo, localizado anterior a la membrana bucofaríngea; y 2) el infundíbulo, que es una extensión ventral del diencéfalo, justo por debajo del quiasma óptico. Este doble origen explica la diferencia histológica y funcional en la hipófisis. El primordio de la hipófisis anterior se reconoce entre la 4ª y 5ª semanas de gestación y su rápida diferenciación conforma una unidad hipotalámico-hipofisaria madura a las 20 semanas.

GENERALIDADES El hipotálamo y la hipófisis conforman una unidad funcional que participa en la regulación de varias glándulas endocrinas, contribuyendo a la homeóstasis del estado hídrico y metabólico. En el presente capítulo se abordan aspectos básicos del eje hipotálamo-hipófisis. La relación entre el hipotálamo y la hipófisis ha atraído a filósofos y científicos. Ya Galeno proponía que “impurezas del cerebro drenan a la nasofaringe a través de la hipófisis”. Este concepto permaneció vigente hasta el siglo XVII, cuando Schneider y Lower hablaron de sustancias que son destiladas de la hipófisis a la circulación, por lo que se la consideró como la “glándula maestra”, siendo luego el hipotálamo el centro de principal atracción. Se atribuye a Ashner, en 1912, la primicia en demostrar la relación funcional entre el hipotálamo y las glándulas de secreción interna, al inducir atrofia ovárica en perros luego de inyectar parafina en la región hipotalámica. En 1937, Westman y Jacobsohn demostraron que la sección del tallo hipofisario bloquea la ovulación y experimentos posteriores, conducidos por Schally y Guillemin, identificaron factores estimuladores e inhibidores de la función hipofisaria.

ANATOMÍA, EMBRIOLOGÍA E HISTOLOGÍA El hipotálamo está situado ventralmente en relación con los tálamos derecho e izquierdo, formando el suelo y la porción inferior de las paredes laterales del tercer ventrículo, y se conecta con la hipófisis por medio del infundíbulo. En la figura 5-1 se muestran los principales núcleos hipotalámicos. El hipotálamo se subdivide, por conveniencia, en tres grupos de núcleos o áreas: 1) rostral (anterior); 2) tuberal, denominado así por su asociación con el tuber cinereum (infundíbulo); y 3) posterior. La hipófisis yace en la base del cráneo en una porción del esfenoides llamada silla turca. Las alas del esfenoides

MORFOGÉNESIS Tanto la bolsa de Rathke como el infundíbulo derivan de la capa germinal ectodérmica. El desarrollo de la hipófisis comienza cuando los primordios glandular y neural son inducidos por la notocorda. Durante la tercera se52

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David González Bárcena†, Francisco Javier Velázquez Chávez, María de los Ángeles Tapia González, Álvaro Rodolfo Hernández Meza, Juan Carlos Garnica Cuéllar, Lisndey Alamilla Lugo, Andrés Muñoz Solís, Alejandro Sosa Caballero

Generalidades del hipotálamo y. . .  •  53

Figura 5-1. Representación esquemática de la relación entre los principales núcleos hipotalámicos y la hipófisis.

mana de gestación, el infundíbulo se desarrolla como un divertículo ventral en el piso del tercer ventrículo. En forma simultánea aparece una placoda ectodérmica en el techo del estomodeo que se invagina para formar la bolsa de Rathke, que crece en posición dorsal. En el segundo mes de gestación la bolsa de Rathke pierde contacto con

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Quiasma

la cavidad oral y se integra con el infundíbulo. Las células de la pared anterior de la bolsa de Rathke (pars distalis) forman el lóbulo anterior de la hipófisis (adenohipófisis) y consta de tres partes: 1) la pars distalis, que constituye prácticamente el lóbulo anterior. 2) la pars tuberalis es una prolongación que crece rodeando el tallo del infun-

Tercer ventrículo Arteria carótida común

Tallo hipofisario

Venas porta largas

Lóbulo anterior (adenohipófisis)

Lóbulo posterior (neurohipófisis)

Figura 5-2. Irrigación sanguínea y drenaje venoso de la hipófisis.

54  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 5)

HISTOGÉNESIS Hacia el tercer y cuarto mes de gestación, las células del lóbulo anterior se organizan alrededor de los sinusoides. El sistema portal se desarrolla en forma simultánea y se encuentra plenamente establecido al final del primer trimestre. Las células del lóbulo anterior se diferencian en células acidófilas distribuidas en la pars lateral y en células basófilos distribuidas en la pars medial. La adenohipófisis la constituyen seis tipos de células distintas: a) somatotropas, son el 50% de las células y pro-

Oxitocina

Oxitocina

ADH

ADH

CRH

LHRH

ACTH POMC MSM

ductoras de hormona de crecimiento (GH); b) mamosomatotropas que se consideran ntermediarias entre las somatotropas y las lacto tropas; c) lacto tropas constituyen entre 10 y 30% del total de las células de la adenohipófisis y son productoras de prolactina (PRL); d) tirotropos son productoras de la hormona estimulante de tiroides (TSH) y forman 5% de las células; e) corticotropos son los productores de la proopiomelanocortina (POMC) y la adrenocorticotropina (ACTH) y forman 20% de las células; f) gonadotropos que son productores de la hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) y constituyen 15% del total celular (figura 5-3).

RIEGO SANGUÍNEO El hipotálamo tiene conexiones vasculares con el lóbulo anterior de la hipófisis. Estos capilares sanguíneos se conocen como sistema portal hipotálamo-hipofisario, y conectan los lechos capilares del hipotálamo con los lechos del lóbulo anterior de la hipófisis. La hipófisis anterior recibe 0.8 mL/g/min de la circulación portal que conecta la eminencia media del hipotálamo con la hipófisis anterior. La irrigación proviene de las arterias hipofisarias superior, media e inferior que son ramas de la carótida interna. La arteria hipofisaria superior irriga el lóbulo anterior, las arterias hipofisarias media e inferior irrigan el tallo hipofisario y la hipófisis posterior. La arteria hipofisaria superior irriga el lóbulo anterior formando múltiples arterias precapilares, las cuales forman un plexo denso y numerosas asas en la eminencia media. Este plexo es notablemente denso en la zona en

GHRH

FSH LH

TRH Somatostatina Dopamina

GH

TSH (–) GH (+) PRL

(–) PRL

Figura 5-3. Unidad hipotálamo-hipófisis. ADH, hormona antidiurética; CRH, hormona liberadora de corticotropina; GnRH hormona liberadora de gonadotropina; GHRH, hormona liberadora de hormona del crecimiento; TRH, hormona liberadora de tirotropina; ACTH, hormona adrenocorticotrópica; POMC, proopiomelanocortina; MSH, hormona estimulante del melanocito; FSH, hormona foliculoestimulante; LH, hormona luteinizante; GH, hormona del crecimiento; TSH, hormona estimulante de la tiroides y PRL, prolactina.

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díbulo, y 3. La pars intermedia que es la pared posterior de la bolsa de Rathke que no prolifera y tiene poca importancia en el humano. El proceso infundibular origina el lóbulo posterior de la hipófisis, también conocida como pars nerviosa o neurohipófisis. Esta estructura contiene células neurogliales (pituicitos), fibras nerviosas terminales y células procedentes de los núcleos hipotalámicos. Los pituicitos son células de sostén que participan en la secreción y transporte de las hormonas de la neurohipófisis. La hipófisis pesa al nacimiento alrededor de 100 mg y alcanza durante la etapa adulta un peso de 500 a 600 mg, sus dimensiones son de cerca de 10 mm de longitud, 10 a 15 mm de ancho y unos 5 mm de altura. Debido a diferencias relativas en el tamaño de la pars distalis el peso de la hipófisis en la mujer es un 20% mayor comparado con el hombre. Su tamaño puede duplicarse durante el embarazo.

Generalidades del hipotálamo y. . .  •  55

que toman contacto la eminencia media y la pars tuberalis, llamado mantelplexus. Desde esta zona, la sangre drena hacia los vasos portales largos localizados en la parte ventral del tallo hipofisario. La porción distal del tallo hipofisario y la hipófisis posterior los irrigan las ramas de las arterias hipofisarias media e inferior. Entre 80 y 90% del flujo sanguíneo hipofisario se origina de los vasos portales largos. El drenaje venoso de la hipófisis sirve de vía para que las hormonas hipofisarias anteriores alcancen la circulación sistémica a través del seno cavernoso y posteriormente hacia los senos petrosos superior e inferior, el bulbo y la vena yugular (figura 5-2).

Las proyecciones más densas se originan en las estructuras del encéfalo anterior basal, el tubérculo olfatorio, el tabique, la corteza piriforme, la amígdala y el hipocampo. Las aferentes, provenientes del complejo amigdaloide, se proyectan hacia el área hipotalámica anterior y hacia la región que rodea el núcleo ventromedial (NVM). Una proyección proveniente de la formación del hipocampo abandona el sistema del fórnix en el tabique y desciende a través del hipotálamo medial para terminar en el núcleo arqueado. Una vía aferente que es, en particular destacable, es la proyección retinohipotalámica, una proyección directa desde la retina hasta el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, que contribuye a la mediación de las influencias visuales en los ritmos neuroendocrinos, sobre todo a la síntesis y la secreción de melatonina.

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INERVACIÓN Las neuronas que inervan el hipotálamo están en todos los niveles del tronco cefálico, desde el bulbo caudal hasta el mesencéfalo rostral. Son características de esas conexiones las de los grupos de neuronas monoaminérgicas. Existen dos proyecciones noradrenérgicas principales hacia el hipotálamo. Un conjunto de aferentes nace del bulbo y de la protuberancia formando plexos terminales densos en el área preóptica medial, el área hipotalámica anterior, el núcleo paraventricular, el área tuberal ventral, el núcleo dorsomedial, el núcleo tuberomamilar y todo el sistema periventricular que incluye el núcleo arqueado y las capas interna y subependimaria de la eminencia media. La segunda aferencia hipotalámica noradrenérgica es relativamente menor y surge del núcleo locus coeruleus, de la protuberancia para inervar neuronas diana más restringidas en el sistema periventricular, el núcleo dorsomedial, el núcleo paraventricular y el núcleo supraóptico. Las neuronas del rafe mesencefálico también se proyectan en el nivel rostral a través del área tegmentaria ventral en el haz del encéfalo anterior medial para proporcionar una inervación difusa al hipotálamo medial, que es más denso en el complejo mamilar, al núcleo periventricular, al núcleo arqueado y al núcleo supraquiasmático. Además, la eminencia media recibe una aferencia moderada de neuronas serotoninérgicas en las capas interna y subependimaria con una aferencia escasa hacia la zona en empalizada. Las neuronas dopaminérgicas se proyectan a través de distancias variables: • Los sistemas ultracortos son neuronas dopaminérgicas localizadas en la retina y el bulbo olfatorio. • Los sistemas intermedios son células dopaminérgicas tuberohipofisarias que se proyectan desde los núcleos arqueados hasta los núcleos periventriculares en el lóbulo intermedio de la hipófisis y en la eminencia media. Estos sistemas son importantes en la regulación de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y en la secreción de prolactina. • Los sistemas largos son amplias proyecciones de neuronas dopaminérgicas, se denominan sistemas mesocortical y mesolímbico; este último se dirige hacia las neuronas límbicas.

CONEXIONES EFERENTES DEL HIPOTÁLAMO Es probable que las conexiones eferentes más importantes sean las proyecciones de las neuronas hipotalámicas sobre la neurohipófisis, que incluyen la eminencia media, el tallo infundibular y el lóbulo intermedio de la hipófisis. Este grupo constituye el sistema neurosecretorio magnocelular clásico, que se origina, sobre todo, en las células de los núcleos hipotalámicos supraóptico y paraventricular, los cuales producen las hormonas oxitocina y vasopresina. El sistema neurosecretorio parvicelular, que surge del hipotálamo mediobasal, incluye dos componentes relacionados de manera directa con la reproducción: las neuronas que sintetizan la GnRH (sistema GnRH) y las neuronas dopaminérgicas tuberohipofisarias.

FISIOLOGÍA Control hipotalámico de la secreción de hormonas hipofisarias El hipotálamo es la vía final entre el encéfalo y la glándula hipófisis. La secreción de hormonas adenohipofisarias (glándula hipófisis anterior) está controlada por los factores liberadores e inhibidores hipotalámicos (figura 5-3). A su vez, las hormonas hipofisarias liberadas en la circulación periférica, regulan el crecimiento celular, la diferenciación y las actividades funcionales de los órganos diana. El mantenimiento de la homeostasis interna y de la adaptación al medio externo requiere múltiples señales bioquímicas que convergen sobre los sistemas neuronales del hipotálamo. Por su parte, esto conduce a respuestas endocrino-metabólicas apropiadas mediante la liberación de hormonas hipofisarias.

HORMONAS HIPOTALÁMICAS Hormona liberadora de tirotropina (TRH) TRH es un tripéptido (pyroGlu-His-Pro-NH2) y se sintetiza a partir de un precursor largo de 242 aminoácidos que contiene seis copias de TRH. Sus células secretoras

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se localizan en las porciones mediales de los núcleos paraventriculares del hipotálamo. Su principal función es estimular la secreción hipofisaria de la TSH (figura 5-4), también en condiciones normales es un potente liberador de PRL, y puede causar hiperprolactinemia en pacientes con hipotiroidismo primario. La TRH se encuentra en el cerebro en la corteza cerebral, estructuras circunventriculares, neurohipófisis, glándula pineal y médula espinal. También se encontró en los islotes pancreáticos y en el tracto gastrointestinal. En todas estas áreas existe en bajas concentraciones. La extensa distribución extrahipotalámica de TRH sugiere que funciona como neurotransmisor o neuromodulador fuera del hipotálamo. Por lo general estimula e induce hipertermia después de una inyección intracerebroventricular, lo que sugiere una función central en la termorregulación.

Hormona liberadora de corticotropina (CRH) La CRH fue descubierta en 1955 por Saffran et al., pero no fue sino hasta 1981 que se sintetizó el péptido con actividad biológica. La CRH humana consta de 41 aminoácidos y difiere de la secuencia bovina por siete aminoácidos, pero es idéntica a la de la rata. La CRH estimula la secreción hipofisaria de la ACTH, seguida por la secreción de cortisol (figura 5-5) y otros esteroides suprarrenales, incluyendo la aldostero-

(Capítulo 5)

na; además, también estimula productos de la molécula precursora de ACTH, como la POMC junto con la hormona estimulante de la tiroides (MSH), la β lipotropina (β-LPH) y las β endorfinas, es inhibida por los glucocorticoides. La CRH se sintetiza a partir de un precursor de 196 aminoácidos y tiene una vida media plasmática de 60 min. Las neuronas secretoras se encuentran en la porción anterior de los núcleos paraventriculares, pero también en la corteza cerebral, el sistema límbico y la médula espinal. Se cree que estas localizaciones son la base de los efectos neurales que incluyen incremento de la actividad del sistema nervioso simpático, liberación de adrenalina y noradrenalina, hiperglucemia, hipertensión, taquicardia, entre otros, como respuesta al estrés (cuadro 5-1). Además, se ha descrito una proteína fijadora específica de CRH (CRHBP) en diversas células, pero la principal productora es la placenta, encontrándose presente entre el segundo y tercer trimestres de gestación, sin activación del eje hipófisis-suprarrenal. La CRH se utiliza en el muestreo del seno petroso y distingue los tumores ectópicos productores de los hipofisarios.

Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LHRH) La GnRH, también llamada LHRH, es un decapéptido que controla el eje reproductor. Su precursor llamado

Hipófisis

Figura 5-4. Diagrama del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Las hormonas marcadas con el símbolo (+) estimulan, las marcadas con el símbolo (-) inhiben. Con línea punteada (......) se señala la retroalimentación negativa. T3, triyodotironina, T4, tiroxina.

Figura 5-5. Diagrama del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Las hormonas marcadas con el símbolo (+) estimulan, las marcadas con (-) inhiben. Con la flecha punteada se indica la retroalimentación negativa. CRH, hormona liberadora de corticotropina; ACTH, hormona adrenocorticotropa.

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Hipotálamo

Generalidades del hipotálamo y. . .  •  57

pro-GnRH contiene 92 aminoácidos; esta prehormona contiene el péptido asociado a la GnRH (GAP, por sus siglas en inglés), el cual contiene 56 aminoácidos. Existen en los mamíferos dos genes que codifican para la GnRH, ambos contienen cuatro exones que codifican para el ARNm de la prehormona, en el humano este gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 8. Las neuronas de GnRH se localizan en el área preóptica y en el núcleo arcuato, extienden sus axones terminales a la eminencia media. Tienen su origen embrionario fuera del sistema nervioso central y derivan de la placoda olfatoria; durante la tapa embrionaria, estas neuronas migran hacia el hipotálamo, junto con o como parte del nervio terminal a través de la lámina cribiforme. Defectos en la migración de estas neuronas resultan en una deficiencia de GnRH asociada con la ausencia de bulbo olfatorio en humanos (síndrome de Kallmann), la principal alteración endocrina es la dificultad para secretar la hormona liberadora de gonadotropinas resultando en la incapacidad para sintetizar la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). Durante el embarazo la GnRH estimula la secreción de la hormona gonadotropina coriónica humana (hGH). La hormona GnRH se libera en forma de pulsos, los cuales pueden ser regulados por señales externas al hipotálamo, tales como las hormonas esteroides. En niñas prepúberes, la frecuencia de estos pulsos es de uno cada 3 o 4 h. Mientras que en la mujer adulta dicha frecuencia es de un pulso cada 90 a 100 min en la fase temprana folicular y de uno cada 60 min en la fase folicular tardía. La naturaleza pulsátil de la secreción de la GnRH resulta en la liberación en fases de la LH y FSH (figuras 5-6 y 5-7).

La vida media de la GnRH en el humano se ha calculado que es menor de 10 min. Dado que la vida promedio de esta hormona es muy corta, resulta difícil medir su actividad, por lo que se valora a través de la concentración de la LH circulante. Los receptores de la GnRH se encuentran exclusivamente en membranas citoplasmáticas. El principal sitio diana de esta hormona son los gonadotropos de la adenohipófisis. Sin embargo, receptores de esta hormona se han encontrado en las gónadas, en la placenta, en el tejido adrenal, algunos tumores de mama y en el sistema nervioso central.

Dopamina La dopamina es la principal hormona inhibidora de prolactina y la secretan las neuronas del sistema dopaminérgico tuberoinfundibular, que se localizan en el núcleo arcuato y sus axones terminan en la capa externa de la eminencia media. La dopamina se encuentra en la circulación porta-hipofisaria en concentraciones suficientes para inhibir la síntesis y secreción de prolactina. Esto se lleva a cabo en los lactotropos, ya que actúa en el receptor de dopamina subtipo D2, inhibiendo la síntesis de DNA y la división celular, lo que ocasiona crinofagía

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Cuadro 5-1. Acciones de la CRH implicadas en la respuesta integrada al estrés Activación del eje hipófisis-suprarrenal Aumento de la actividad del sistema nervioso simpático después de la inyección central con incremento de la glucemia, consumo de oxígeno, volumen por minuto y presión arterial

Estradiol (-)

Disminución de la función reproductiva Supresión de la liberación de GnRH. Disminución de la actividad sexual FSH +

Disminución de la liberación de hormona de crecimiento (en animales) Inhibina (-)

LH +

Disminución de la función gastrointestinal Anorexia Disminución de la secreción de ácido gástrico Estimulación de la respiración Alteraciones de las respuestas inmunitarias/inflamatorias Respuesta a las interleucinas Efecto antipirético Activación conductual (excitación, actividad locomotora) GnRH, hormona liberadora de gonadotropinas

Figura 5-6. Eje hipotálamo-hipófisis ovario. En líneas punteadas y con el signo (-) se señala la retroalimentación negativa; +, estímulo; GnRH, hormona liberadora de gonadotropinas; LH hormona luteinizante; FSH, hormona foliculoestimulante.

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(Capítulo 5)

Hipotálamo

GnRH +

Hipófisis Inhibina

T, E2 –

T, DHT, E2 FSH +

LH +

–

Espermatozoide T+ Célula de Leydig

Célula de Sertoli Túbulo seminífero

Figura 5-7. Eje hipotálamo-hipófisis-testículo. LH, hormona luteinizante; FSH, hormona foliculoestimulante; T, testosterona; DHT, dihidrotestosterona; E2, estradiol; GnRH, hormona liberadora de gonadotropinas; (+) estímulo; (-) retroalimentación negativa.

Hormonas que promueven la liberación de prolactina (PRL) La TRH es el principal estímulo para la liberación de prolactina, pero además existen el péptido natriurético auricular (PAN), oxitocina, vasopresina, opioides endógenos, bombesina, sustancia P, melatonina, bradicinina, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de fibroblastos, gastrina, acetilcolina y PHI-27 (péptido-histidina-isoleucina 27). Asimismo, las vías serotoninérgicas pueden estimular la secreción de prolactina, sin embargo hay otros estímulos que incrementan la libera-

ción de prolactina, como por ejemplo, los relacionados con el sueño y el estrés.

Somatostatina La somatostatina fue aislada y secuenciada por Brazeau et al., en 1973. Este nombre se le dio a un péptido de 14 aminoácidos encontrado en el hipotálamo. Sus células secretoras se localizan en la región periventricular por encima del quiasma óptico (figura 5-2); sin embargo, tiempo después se encontró una segunda forma de 28 aminoácidos en el tejido gastrointestinal, en particular en el colon. Ambas somatostatinas, 14 y 28, ejercen efectos inhibitorios similares. El precursor de la somatostatina tiene 116 aminoácidos. El procesamiento del carboxilo terminal en la región de la preprosomatostatina resulta en la generación del tetradecapéptido somatostatina 14 y en la de una forma extendida que contiene 28 residuos de aminoácidos (somatostatina 28). La somatostatina también se ha encontrado en las células D de los islotes pancreáticos y en las células C (células parafoliculares) de la glándula tiroides. La somatostatina inhibe la secreción de GH, TSH y ejerce efectos inhibitorios sobre todas las secreciones endocrinas y exocrinas del páncreas, intestino, vesícula biliar y glándulas salivales, de ahí que se le denomine como “el gran inhibidor”. La somatostatina bloquea la li-

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(autodigestión del producto de secreción) y además, inhibe la formación de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), la síntesis de fosfatidilinositol, intercambio de fosfolípidos y la liberación de ácido araquidónico (todos estos favorecen la secreción de prolactina). A partir de estas acciones se han creado agonistas dopaminérgicos cada vez más potentes con fines terapéuticos en los estados de hiperprolactinemia, como son bromocriptina, quinagolida, pergolida y cabergolina, todos con excelentes resultados (sobre todo en los casos de prolactinomas, tanto macro como microadenomas). Con estos agentes se han logrado mejorías sorprendentes en los síntomas compresivos de los macroadenomas y un aumento en los porcentajes de fertilidad de las pacientes.

Generalidades del hipotálamo y. . .  •  59

beración en muchos tumores endocrinos secretores, que incluyen el insulinoma, glucagonoma, VIPoma, tumores carcinoides y algunos gastrinomas. La somatostatina tiene cinco diferentes subtipos de receptores (SSTR-1-5), siendo específicos para cada tejido y con diferentes mecanismos de acción intracelular. Es un hecho que estas diferencias tienen importantes implicaciones clínicas para el uso de análogos de somatostatina en terapia y en imagen para diagnóstico. El octreótido, el primer análogo de somatostatina, se une con una alta afinidad con los receptores tipos 2 y 5 que se expresan en una alta proporción de los tumores. Además, la somatostatina tiene efectos antineoplásicos, que incluyen inhibición de los factores de crecimiento circulantes, como GH, IGF-I, IGF-II, factor de crecimiento epidérmico, bombesina e inhibición de factores tumorales angiogénicos.

HORMONAS HIPOFISARIAS Hormona estimulante de tiroides o tirotropina (TSH) La TSH es una glucoproteína con dos cadenas: una a con una estructura semejante a la de la FSH y LH, y una cadena b específica; para tener una TSH activa se requieren de ambas cadenas y de su glucosilación principalmente en el hígado. La TSH regula la síntesis y proliferación de las hormonas tiroideas y del tejido tiroideo. Su vida media es de aproximadamente 60 min.

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Hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) Estas hormonas tienen como órganos diana al ovario y al testículo, favoreciendo la síntesis de esteroides sexuales y el proceso del desarrollo de los gametos. Ambas cuentan con una subunidad α y β, la última confiere la actividad específica. La vida media de la LH es de 60 min y la de la FSH de 170 min. Sus efectos los regulan las concentraciones de estrógenos en la mujer y de testosterona en el hombre. La inhibina es un polipéptido que existe en ambos sexos e inhibe la síntesis de FSH.

Corticotropina (ACTH) La ACTH tiene como órgano diana las glándulas suprarrenales en donde estimula la síntesis de los glucocorticoides. Este polipéptido contiene 39 aminoácidos. Su vida media es de 10 min. Los efectos de la ACTH los regula un receptor de membrana (proteína G) que activa al adenilato ciclasa y produce incremento en el cAMP, que a su vez activa la proteín cinasa A. El pico de la ACTH se produce aproximadamente a las 3 am. Los factores que favorecen la liberación de ACTH son: estrés, lesiones físicas, hemorragias, todo a través de impulsos aferentes al núcleo paraventricular. Los glucocorticoides inhiben la síntesis de ACTH.

Hormona de crecimiento (GH) La hormona de crecimiento tiene como principales órganos diana el hígado, el músculo y las estructuras óseas, su efecto es indirecto ya que el crecimiento se lleva a cabo a través del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1 (IGF-1), también conocido como somatomedina C. El gen de la GH se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17. A este polipéptido lo constituyen 191 aminoácidos, existen dos monómeros de 20 y 22 kD. El control de la secreción lo regula la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH, estimulador) y la somatostatina (inhibidor). La secreción es de tipo pulsátil cada 2 h, con una vida media en circulación de 15 a 20 min luego de su secreción. La GH se une a un receptor de membrana que pertenece a la súper familia de receptores de citocinas que comprende receptores con dominio transmembrana, sin actividad enzimática intrínseca y que, por tanto, necesitan asociarse en su porción intracitoplasmática (homodimerización), esto se realiza a través de una proteína con actividad de tirosin cinasa, denominada cinasa de Janus (JAK). La GH favorece el crecimiento de los huesos largos y la condrogénesis, además tiene efectos anabólicos en el metabolismo de las proteínas (síntesis) y favorece la gluconeogénesis hepática. Las enfermedades relacionas con la GH se pueden deber a una menor síntesis o unión con su receptor (talla baja) o por una mayor producción, acromegalia (adultos) o gigantismo (niños-adolescentes).

Prolactina (PRL) El principal órgano diana de la PRL es la glándula mamaria y favorece la producción de leche. El gen se encuentra en el cromosoma 6 con un aparente origen ancestral que dio lugar a proteínas similares, GH y lactógeno placentario. La PRL es un polipéptido de 198 aminoácidos con tres puentes disulfuro. La hiperprolactinemia tiene la capacidad de inhibir la pulsatilidad de GnRH.

CONTROL HIPOTALÁMICO DEL SISTEMA NEUROHIPOFISARIO El sistema hipotálamo-neurohipófisis secreta dos nonapéptidos: la hormona antidiurética (ADH, también llamada arginina vasopresina) y la oxitocina. Estas hormonas se sintetizan en las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular; su prohormona contiene tanto al péptido como a un péptido fijador relacionado, denominado neurofisina; neurofisina I para la oxitocina y neurofisina II para la ADH. Ya que la hormona y la neurofisina se sintetizan a partir de la misma prohormona, los defectos en la expresión genética originan deficiencia de ambos productos. Los receptores de la vasopresina y de la oxitocina pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G. Los receptores de la vasopresina pueden dividirse en dos clases: VP1 y

60  •  Endocrinología clínica de. . .

VP2. La activación de los primeros incrementa el calcio intracelular por la vía del fosfatidilinositol. Se han encontrado dos subtipos de receptores VP1 denominados VP1a, y VP1b o V3. Los VP1a se han demostrado en diversas regiones del sistema nervioso central, en hígado, útero, corteza adrenal, músculo liso de los vasos sanguíneos y en las plaquetas. Los receptores VP1b se encuentran en la hipófisis anterior y se involucran en la liberación de ACTH.

(Capítulo 5)

La activación de los receptores VP2 en el riñón estimula la adenilciclasa, a diferencia de la acción realizada por los receptores VP1. La ADH es un regulador importante del equilibrio hídrico, también es un vasoconstrictor poderoso y tiene actividad en la regulación de la función cardiovascular. La oxitocina causa la contracción del músculo liso, en especial de las células mioepiteliales que recubren los conductos de la glándula mamaria, con lo que ocasiona eyección de la leche.

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6 Hipofunción hipofisaria Julita Norma García Soto

Se denomina hipopituitarismo a la deficiencia en la secreción de una o múltiples hormonas de la hipófisis anterior. Cuando la deficiencia es completa (adenohipófisis y neurohipófisis) se le denomina panhipopituitarismo. La pérdida de la función hormonal hipofisaria ocurre de manera secuencial; la primera hormona afectada es la del crecimiento (GH, por sus siglas en inglés), siguen la deficiencia de gonadotropinas, de hormona estimulante de la tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) y de hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés). Los diferentes tipos de presentación clínica orientan a seleccionar las pruebas de laboratorio iniciales de acuerdo con el órgano diana de que se trate.

Cirugía hipofisaria El desarrollo de hipopituitarismo, posterior a una cirugía de hipófisis, depende de qué tanto tejido se haya resecado y del grado de destrucción del tejido adyacente; si la resección de la glándula es total, es probable la concurrencia de diabetes insípida. Así pues, la evaluación hormonal después de la cirugía es obligatoria para determinar el grado de hipofunción. La función de la hi-

Cuadro 6-1. Causas de hipopituitarismo Tumores hipofisarios Primarios, metastásicos (mama, entre otros) Tumores hipotalámicos, craneofaringioma, meningioma, glioma, hamartoma

ETIOLOGÍA Las causas más frecuentes de hipopituitarismo son adenomas hipofisarios con o sin infarto, cirugía o radioterapia de la hipófisis, síndrome de Sheehan y procesos infiltrativos, entre otras (cuadro 6-1).

Vasculares Infarto posparto (síndrome de Sheehan), infarto de un tumor hipofisario Vasculitis (arteritis temporal), aneurisma de la carótida interna. Trombosis del seno cavernoso Arterosclerosis

Adenomas hipofisarios El hipopituitarismo puede presentarse en pacientes con adenomas funcionantes y no funcionantes de la hipófisis. En 30% o más de quienes padecen macroadenomas (> 10 mm) se observa alguna deficiencia hormonal, sobre todo de GH. En los pacientes con microadenomas hipofisarios (< 10 mm), la deficiencia más frecuente es la secreción de gonadotropinas. Los mecanismos por los que se desarrolla el hipopituitarismo son compresión mecánica del tejido hipofisario normal, alteración del flujo sanguíneo e interferencia con la liberación de las hormonas hipotalámicas a través del sistema porta.

Enfermedades infiltrativas Hemocromatosis, histiocitosis, sarcoidosis Iatrogénicos Glucocorticoides exógenos Radioterapia Hipofisectomía Diversos Fractura de la base del cráneo Silla turca vacía Defecto hipotalámico idiopático Funcional (amenorrea)

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Infecciones Tuberculosis, sífilis, meningitis, malaria

Hipofunción hipofisaria•  63

pófisis puede mejorar después de la adenomectomía en pacientes con macroadenomas. La tasa de recuperación de los distintos ejes hormonales hipofisarios luego de la resección exitosa de un adenoma hipofisario varía entre 15 y 80% en las distintas series. Lo anterior sugiere que, la compresión del sistema portal hipofisario y la consecuente interferencia en la secreción de las hormonas hipotálamicas liberadoras, juega un papel importante en la génesis de la deficiencia de las hormonas de la hipófisis anterior.

Radioterapia a la hipófisis Todos los tipos de radioterapia, incluyendo la radiocirugía, pueden causar deficiencia de una o varias hormonas hipofisarias, en virtud del daño que ocasionan en el tejido sano adyacente al tumor. El tiempo en que ocurre la deficiencia hormonal después de la radioterapia es muy variable; sin embargo, la afectación de uno o varios ejes hormonales es un hecho esperado. A cinco años, la incidencia de deficiencia de GH y de gonadotropinas es mayor de 90%, mientras que los déficit de ACTH y TSH ocurren entre 40 y 70% de los casos.

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Apoplejía hipofisaria El término apoplejía hipofisaria alude a un síndrome clínico caracterizado por el desarrollo súbito de cefalea intensa, alteraciones visuales (disminución de la agudeza visual, anomalías campimétricas y trastornos oculomotores) y datos de colapso hemodinámico, en el contexto de un infarto hemorrágico de la hipófisis. El hallazgo en los estudios de imagen de hemorragia hipofisaria no es sinónimo de apoplejía hipofisaria. La prevalencia de apoplejía en pacientes con adenomas hipofisarios varía entre 3 y 20%, dependiendo de la serie. Con frecuencia, el desarrollo de apoplejía es el primer indicio de la presencia de un adenoma hipofisario. Se trata de una urgencia endocrinológica que sin tratamiento tiene una tasa de mortalidad elevada. Si bien, la fisiopatología de la apoplejía hipofisaria no se conoce con precisión, los mecanismos propuestos incluyen al crecimiento acelerado de un adenoma mismo que rebasa su suministro sanguíneo, la compresión de los vasos hipoifsarios superiores y presencia de vasculopatía intrínseca en los adenomas hipofisarios. Se han descrito varios factores de riesgo o desencadenantes de apoplejía hipofisaria, como el uso de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios, trastornos hemodinámicos y coagulopatías en el contexto del uso de bomba de circulación extracorpórea, el antecedente de pruebas de estimulación hipofisaria con distintos secretagogos y el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, entre otros. La cefalea se explica por la presencia de sangre en el espacio subaracnoideo y se pueden encontrar datos de irritación meníngea. Las alteraciones visuales son resultado de la extensión de la hemorragia hacia el seno cavernoso con la consecuente afección de los nervios craneanos III, IV o VI y se manifiestan por diplopia; la compresión aguda del quiasma óptico puede

producir alteraciones campimétricas y disminución de la agudeza visual. La hipotensión arterial y el colapso hemodinámico es resultado del hipocortisolismo agudo por deficiencia de ACTH y de no ser tratado con rapidez con dosis altas de glucocorticoides puede ocasionar la muerte. En más de 50% de los casos se encuentra evidencia de hipogonadismo o hipotiroidismo de origen central y más de una tercera parte de los pacientes presentan panhipopituitarismo. El tratamiento agudo debe incluir la estabilización hemodinámica con soluciones cristaloides y la administración de glucocorticoides. En casos en los que las alteraciones visuales son graves o progresan con rapidez, o bien, cuando existen alteraciones neurológicas, como convulsiones o trastornos del estado de alerta, la descompresión quirúrgica es fundamental. La evacuación quirúrgica de la hemorragia puede mejorar de manera sustancial los trastornos visuales en una proporción significativa de pacientes; sin embargo, las deficiencias hormonales tienden a ser permanentes.

Síndrome de Sheehan Durante el embarazo, la hipófisis aumenta de volumen por estimulación estrogénica e hiperplasia de las células lactotropas; debido a esto, la glándula hipofisaria es susceptible de sufrir necrosis después de una hemorragia uterina posparto e hipotensión arterial grave, lo que ocasiona vasoconstricción hipotálamo-hipofisaria importante (condición que ocurre con más frecuencia en países en desarrollo). Las pacientes presentan hipopituitarismo agudo en el periodo posparto, o bien el diagnóstico se establece décadas después, ya que las manifestaciones del panhipopituitarismo aparecen en forma gradual: agalactia (ausencia de secreción láctea), amenorrea posparto, caída del vello axilar y púbico, debilidad extrema, hipotensión, pérdida de peso y síntomas de hipotiroidismo. Muchas pacientes diagnosticadas con síndrome de Sheehan son portadoras de hipofisitis linfocítica, que es una alteración endocrina autoinmunitaria que se presenta durante el embarazo o después del parto.

Hipofisitis autoinmunitaria La hipofisitis linfocítica (HL) es un trastorno autoinmunitaria primario de la hipófisis. Se reconocen tres tipos de HL: adenohipofisitis (AHL), tubuloneurohipofisitis (NHL) y panhipofisitis. El marco histopatológico de esta condición es la infiltración linfocítca de la glándula como consecuencia de la acción de diversos autoanticuerpos dirigidos contra distintos antígenos, que incluyen la GH misma, la a enolasa y diversas proteínas de membrana. Como en otras enfermedades autoinmunitarias, el papel de la inmunidad celular es importante, de manera que el infiltrado linofcitario está compuesto tanto por linfocitos B y linfocitos T, CD4 y CD8. La más común de las HL es la AHL, la cual se aparece en la mayor parte de los casos en mujeres durante las útimas semanas de embarazo o en el posparto. Los pacientes se presentan con signos y síntomas resultado del efecto de masa, como cefalea y trastor-

64  •  Endocrinología clínica de. . .

nos campimétricos por compresión del quiasma óptico. Cuando existe extensión del proceso inflamatorio hacia los senos cavernosos, se manifiesta parálisis oculomotora por involucramieno de los nervios craneanos III, IV y VI. El hipopituitarismo puede ser permanente o transitorio. Poco más de 60% de los pacientes tienen deficiencias hromonales. El sistema corticotrópico es el más afectado (56%), seguido por el tiroideo y el gonadal (45%). La deficiencia de prolactina se manifiesta en el posparto como la imposibilidad para lactar. Algunos pacientes tienen hiperprolactinemia por la interrupción del tono dopaminérgico descendente. La diabetes insípida se debe a la destrucción del tallo hipofisario o de la neurohipófisis. Es rara en los adenomas hipofisario, mientras que se considera el hallazgo cardinal en los casos de infundibuloneurohipofisitis. Es importante comentar que en algunos casos de panhipofisitis no suele ser evidente el cuadro de diabetes insípida debido a la insuficiencia adrenal que puede enmascarar las manifestaciones provocadas por concentraciones bajas de hormona antidiurética.

(Capítulo 6)

La deficiencia congénita de GH se debe a mutaciones del gen que codifica esta hormona, o bien, a mutaciones de GHRH o de su receptor. Las mutaciones del gen de GH son autosómico recesivos (deficiencia de GH tipos IA y IB), autosómico dominantes (deficiencia de GH tipo II) o ligadas al cromosoma X (asociadas a hipogammaglobulinemia). El síndrome de Prader Willi se debe a alteraciones moleculares complejas que ocurren en el cromosoma 15 y consiste en la asociación de obesidad mórbida hipotalámica, alteraciones conductuales y de aprendizaje, y talla baja con deficiencia parcial de GH. El hipogonadismo hipogonadotrópico congénito aislado, por lo general se debe a trastornos en la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Cuando ocurre asociado a anosmia o hiposmia, se conoce como síndrome de Kallman, que también se relaciona con otras alteraciones de la línea media, como labio y paladar hendido. El síndrome Kallman se debe a mutaciones de genes que codifican proteínas de adhesión que hacen posible la migración neuronal (Kalig1) y se puede heredar ligado al cromosoma X o en forma autosómica dominante o recesiva.

Silla turca vacía

Hipopituitarismo congénito La citodiferenciación de la hipófisis anterior está mediada por factores de transcripción, los cuales son proteínas nucleares que aumentan o disminuyen a su vez la transcripción de genes específicos. Es así como al final de la semana 12 de gestación los distintos linajes celulares quedan establecidos. Las mutaciones de los genes que codifican estos factores de transcripción resultan en distintas combinaciones de deficiencias hormonales, dependiendo de si el factor de transcirpción es de acción temprana o tardía en la citodiferenciación hipofisaria. La más frecuente de estas alteraciones moleculares es la mutación de PROP1, la cual provoca el síndrome de deficiencia combinada de hormonas hipofisarias, con déficit de GH, LH, FSH y TSH y, en ocasiones, hipoplasia o ectopia de la glándula.

Traumatismo craneoencefálico El traumatismo craneoencefálico (TCE) es una causa común y en ocasiones subestimada de hipopituitarismo. Se pueden desarrollar múltiples deficiencias hormonales años después del TCE, que pudo haber ocurrido en accidentes automovilísticos o deportes con contacto físico. Con frecuencia se trata de sucesos traumáticos en apariencia menores que no resultan en alteraciones del estado de alerta y que pasan desapercibidos hasta que diez o más años después la persona se presenta con datos de deficiencias hormonales y, habiéndose descartado otras condiciones hipotalámo-hipofisarias, se concluye por exclusión que la causa es un traumatismo craneoencefálico en el pasado remoto. El mecanismo por el que se dañan las células hipofisarias se desconoce, pero es muy probable que tenga un componente vascular-isquémico, resultado del desgarro de los vasos del sistema portal hipofisario por movimientos de aceleración-desaceleración. Los ejes afectados más comunes son el gonadotrópico y el somatotrópico. Como es de esperarse, esta situación es más frecuente en hombres que en mujeres y afecta por lo general a adultos jóvenes.

DATOS CLÍNICOS Y PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Hipogonadismo hipogonadotrópico Cuando el hipogonadismo hipogonadotrópico es congénito o de aparición en la infancia temprana, la consecuencia clínica es la ausencia del desarrollo y maduración sexual y dependiendo si está o no asociado a deficiencia de GH, retraso en el crecimiento. En la mujer adulta con hipogonadismo hipogonadotrópico provoca ausencia

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La silla turca vacía se define como la herniación intraselar o supraselar del espacio aracnoideo que produce compresión de la hipófisis contra el piso de la silla turca. La apariencia en los estudios de imagen es la de una silla deformada o aumentada de tamaño, de manera parcial o por completo, que está llena de líquido cefalorraquídeo. Se le conoce también como aracnoidocele y puede ser primario o secundario a cirugía hipofisaria, radioterapia, apoplejía hipofisaria o al uso de agonistas dopaminérgicos o análogos de la somatostatina. La forma primaria se asocia a mujeres con diabetes, obesidad e hipertensión arterial. En ocasiones, los pacientes presentan papiledema (seudotumor cerebral) y rinorrea del líquido cefalorraquídeo debido a fractura del piso selar. Las deficiencias hormonales son menos de 20% de los casos y la afección del eje somatotrópico es la más frecuente, seguida por el hipogonadismo hipogonadotrópico.

Hipofunción hipofisaria•  65

de estrógenos que resulta en amenorrea y atrofia de los tejidos genitourinarios con la consecuente dispareunia y anorgasmia, disminución de la libido, bochornos, irritabilidad emocional, trastornos del sueño e infertilidad. En el hombre, las manifestaciones son: disminución de la libido, disfunción eréctil y oligoazoospermia con las correspondientes en la fertilidad. Desde el aspecto hormonal, el hipogonadismo hipogonadotrópico se caracteriza por concerntraciones bajas o indetectables de estradiol en la mujer y testosterona en el hombre, en presencia de cifras de LH y FSH disminuidas o inapropiadamente normales. En una mujer posmenopáusica en quien las concentraciones de gonadotropinas se elevan en el aspecto fisiológico, el hallazgo de cifras normales de estas hormonas sugiere de manera importante, disfunción del gonadotropo. El diagnóstico hormonal del hipogonadismo hipogonadotrópico en niños es prácticamente imposible; este diagnóstico se establece cuando el paciente no logra progresar hacia la pubertad y las concentraciones de gonadotropinas y esteroides gonadales permanecen muy bajas. La prueba de estimulación con GnRH o con alguno de sus análogos se utiliza poco en la práctica diaria, sin embargo, teóricamente puede distinguir un defecto hipofisario (nula respuesta de LH y FSH a GnRH), de un trastorno hipotalámico (respuesta subóptima de LH y FSH a GnRH).

Cuadro 6-2. Causas de deficiencia de hormona del crecimiento Congénita Múltiples defectos hipofisarios, idiopática Embriológicos (aplasia) familiar Resistencia hormonal Hormona biológicamente inactiva Síndrome de Laron Pigmeos Tumores del SNC Craneofaringioma, germinoma, adenoma hipofisario Enfermedades infiltrativas Sarcoidosis, histiocitosis, hemocromatosis, leucemia, linfoma Infecciones Tuberculosis, meningitis, encefalitis, sífilis, infección micótica Vasculares Aneurismas, infarto hipofisario Radiación cerebral Traumatismo cerebral Deprivación social Ablación quirúrgica

Deficiencia de TSH

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Deficiencia de GH Desde el punto de vista clínico, la deficiencia de GH por causas congénitas o genéticas, se caracteriza por retraso en el crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer, tendencia a hipoglucemia y micropene en el varón. En la infancia, la manifestación clásica es el retraso en el crecimiento con la consecuente talla baja. En el adulto, las consecuencias de la deficiencia de GH son variables y van desde un estado asintomático por completo hasta un síndrome metabólico caracterizado por obesidad central, disminución de la masa muscular, hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteínemia, así como fatiga y una disminución general en la calidad de vida. Las distintas causas de deficiencia de GH se resumen en el cuadro 6-2. Existen diversas pruebas de estimulación de GH, de las cuales, la hipoglucemia inducida por insulina es el estándar de oro. En niños, una respuesta normal a esta prueba es el aumento en las concentraciones de GH a más de 10 ng/mL entre 30 y 90 minutos después de la administración por bolo intravenoso de 0.15 unidades/ kg de insulina rápida. En el adulto, el punto de corte para establecer integridad del eje somatotrópico es una respuesta de GH de 5 ng/mL. La prueba de hipoglucemia está relativamente contraindicada en pacientes ancianos con cardiopatía isquémica o epilepsia. La prueba de estimulación con GHRH se realiza poco en México debido a que no se cuenta con esta hormona. Otras pruebas de estimulación de GH incluyen L-dopa/propranolol, clonidina y ejercicio; todas requieren de estandarización previa. La medición de IGF-1 es altamente sensible en el diagnóstico de deficiencia de GH, en particular, cuando otras hormonas hipofisarias son deficientes.

La consecuencia clínica de la deficiencia de TSH es el hipotiroidismo, que es indistinguible del hipotiroidismo primario, si bien en el hipotiroidismo central no encontramos bocio. El cuadro suele ser subagudo o francamente crónico y el diagnóstico se realiza con base en la demostración de concentraciones bajas de tiroxina libre en presencia de una TSH disminuida o inapropiadamente normal. El patrón bioquímico es similar al encontrado en el síndrome del eutirodeo enfermo, con el que se requiere un diagnóstico diferencial. Se recomienda no utilizar las cifras de tiroxina total en el establecimiento de este diagnóstico, ya que pueden estar disminuidos en casos de alteraciones en la globulina transportadora de tiroides (TBG, por sus siglas en inglés).

Insuficiencia suprarrenal secundaria Los síntomas y signos clínicos de la deficiencia de ACTH son graves y pueden amenazar la vida del paciente, sobre todo en casos agudos, como en la apoplejía hipofisaria; sus características clínicas son semejantes a las de la insuficiencia suprarrenal primaria: debilidad, náuseas, vómito, fiebre e hipotensión postural hasta el estado de choque, hiponatremia y normopotasemia; la diferencia es que no existe hiperpigmentación. La deficiencia de cortisol se manifiesta de 4 a 14 días después de una hipofisectomía y en la apoplejía hipofisaria es inmediata. Si el déficit de la ACTH es gradual, las manifestaciones son más insidiosas, incluyendo pérdida de peso, astenia, debilidad, fatiga, náuseas e hiponatremia dilucional. Concentraciones de cortisol sérico matutino menores a 5 mg/dL

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son altamente sugestivos de hipocortisolismo, mientras que valores por encima de 20 mg/dL, prácticamente descartan el diagnóstico; valores intermedios requieren de la realización de pruebas de estimulación. La prueba de hipoglucemia inducida con insulina es la más confiable para establecer el diagnóstico. Se considera como normal una respuesta de cortisol de más de 20 mg/dL. La prueba de ACTH sintética (cosintropina) es una alternativa a la hipoglucemia inducida por insulina. El protocolo original consistía en la administración de 250 mg de cosintropina, con el que deficiencias parciales de ACTH pueden pasar desapercibidas. Debido a lo anterior, en la actualidad, la prueba de cosintropina se realiza con 1 mg.

(Capítulo 6)

rragia reciente; después del periodo agudo, la hemólisis produce baja densidad. En periodos tardíos, el diagnóstico puede ser difícil de establecer, puesto que la lesión tiende a aparecer como una masa quística no específica y debe realizarse diagnóstico diferencial con quiste, tumor necrótico, craneofaringioma, absceso o lesiones vasculares. En la RMN la apoplejía hipofisaria en etapa aguda se observa como una imagen hiperintensa en secuencias de T1 y T2, por la presencia de hemosiderina. La imagen de RMN y de TC en el síndrome de silla turca vacía se caracterizan por presencia de líquido cefalaorraquídeo o densidad de agua que desplaza la hipófisis al piso de la silla turca, así como desviación del tallo hipofisario.

Diabetes insípida

ESTUDIOS DE IMAGEN Después de la investigación de los datos clínicos y bioquímicos son indispensables los estudios de imagen. La resonancia magnética nuclear (RMN) obtiene imágenes en cortes de 1 a 2 mm, los cuales son coronales y sagitales y se realizan usando una secuencia de corta repetición y corto tiempo de eco que produce imágenes denominadas en T1. El medio de contraste utilizado en este estudio es el gadopantato de dimeglumina (GdDTPA); después de administrarlo se obtienen imágenes en T1 y T2. La señal del lóbulo anterior de la hipófisis es semejante a la de la materia gris, mientras que el lóbulo posterior muestra una señal alta en T1, por lo que se observa como un brillo. Las estructuras supraselares (p. ej., quiasma óptico y nervio óptico, tercer ventrículo y cuerpos mamilares) se identifican de manera adecuada por resonancia magnética. Un microadenoma (< 10 mm) se observa como una zona de bajintensidad en relación con el resto de la glándula y se lo percibe mejor en la fase contrastada. En los macroadenomas hipofisarios la imagen se detecta desde la fase no contrastada por su tamaño y por el desplazamiento de las estructuras adyacentes. El medio de contraste distingue el tumor del tejido residual normal de la hipófisis y detecta posibles extensiones en el seno cavernoso. En la hipofisitis linfocítica, la imagen por RMN de la hipófisis durante la fase de contraste se observa homogénea, aumentada de tamaño, con una señal baja en T1 y una alta en T2; de igual forma, el tallo hipofisario luce aumentado y con extensión inflamatoria al hipotálamo. Los datos encontrados en la tomografía computarizada (TC) para una apoplejía hipofisaria en etapa aguda son una alta densidad en la hipófisis, resultado de hemo-

TRATAMIENTO Es indispensable el reemplazo hormonal de cada una de las deficiencias citadas. Es preciso mantener concentraciones normales de las hormonas. Y, en caso necesario, debe tratar de semejarse el ritmo circadiano o el ciclo de las hormonas. El manejo de la insuficiencia de ACTH es prioritario, sobre todo en los casos de apoplejía hipofisaria, en donde las necesidades de hidrocortisona oscilan entre los 200 a 300 mg diarios. Debe administrarse una dosis de 100 mg de hidrocortisona intravenosa y después 50 mg cada 6 h. El reemplazo continuo con glucocorticoides se realiza con prednisona a dosis de 5 mg diarios en una sola toma o con hidrocortisona, 10 mg cada 12 h. Los pacientes deben portar un brazalete distintivo en el que se advierta que son hipocortisólicos. En casos de situaciones de estrés concomitante, la dosis de reemplazo debe duplicarse mientras dure. En casos de panhipopituitarismo se debe tener cuidado en no reemplazar el eje tiroideo antes del corticotrópico. El reemplazo tiroideo puede ser complicado ya que en estos casos, no se puede utilizar las concentraciones de TSH para ajustar la dosis de levotiroxina. De manera que las dosis se establecen con base en datos clínicos y la medición de tiroxina libre. El hipogonadismo debe tratarse con estrógenos y progestágenos de manera cíclica en la mujer y con alguna de las formulaciones intramsuculares de enantato de testosterona (sea mensual o trimestral) o de geles de testosterona de aplicación dérmica. En casos de que se desee fertilidad, es necesario inducir la ovulación o la espermatogénesis administrando distintas combinaciones de gonadotropina coriónica y FSH recombinante humana. El tratamiento con GH recombinante humana en niños es indispensable para alcanzar una talla lo más cercana posible a la expectativa genética; detalles de ese reemplazo son cubiertos en otro capítulo de este libro. El reemplazo de GH en el adulto es controversial y para algunos, superfluo. Lo que es incontrovertible es que antes de reemplazar GH se debe de optimizar el reemplazo glucocorticoideo, tiroideo y gonadal. Aunque los datos disponibles no son contundentes, el reemplazo con GH mejora la composisción corporal al aumentar la cantidad

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Aparece en forma transitoria o permanente después de una cirugía de hipófisis o por otras causas, como hipofisitis linfocítica. El cuadro clínico característico es poliuria y polidipsia, osmolaridad sérica aumentada y osmolaridad urinaria baja. Es necesario realizar la prueba de deshidratación para confirmar el diagnóstico.

Hipofunción hipofisaria•  67

de masa muscular y disminuir la de grasa y quizá mejora la calidad de vida de estos pacientes; el efecto sobre distintos marcadores de riesgo cardiovascular es poco claro. Tanto en niños como en adultos, la terapia de reemplazo con GH debe ser guiada por mediciones frecuentes de IGF-1 (factor de crecimiento similar a insulina tipo 1). En niños y adolescentes con hipopituitarismo el régimen con hormona del crecimiento se hace indispensable; mientras que en adultos cabe destacar que la expectativa de vida se reduce por mayor riesgo de muerte cardiovascular o enfermedad cerebrovascular en comparación con adultos sanos. Los factores que contribuyen a esto son: uso de esteroides, sobredosis de hormonas tiroideas, inadecuada sustitución de esteroides gonadales y el efec-

to directo de la deficiencia de GH, por alterar el llenado cardiaco y la contractilidad, misma que induce hipercoagulabilidad, obesidad abdominal, resistencia a la insulina, perfil de lípidos desfavorable, disminución de masa muscular, capacidad pulmonar reducida, disfunción endotelial y aterosclerosis. El reemplazo de GH en adultos mejora la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y el perfil de lípidos, y disminuye la obesidad central; incluso se sabe que el tratamiento por deficiencia beneficia la calidad de vida. La dosis recomendada de GH en adultos es 0.2 a 0.3 mg/día en edades de 30 a 60 años; en más de 60 años de edad, a razón de 0.1 a 0.2 mg/día. La contraindicación principal para su uso es una neoplasia activa o antecedente de una neoplasia reciente.

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7 Adenomas hipofisarios Ana Laura Espinosa de los Monteros Sánchez, Paola Arias Rodríguez

Los adenomas de la hipófisis son los tumores intracraneales más frecuentes y se originan a partir de células productoras de hormonas de la hipófisis anterior. En condiciones normales, la hipófisis controla la secreción de hormonas producidas por otras glándulas endocrinas por efecto de TSH (hormona tirotrópica o tirotropina), ACTH (hormona adenocorticotrópica), LH (hormona luteinizante), FSH (hormona foliculoestimulante), GH (hormona de crecimiento) y prolactina. Por lo general, la secreción hormonal se mantiene en concentraciones adecuadas a través de mecanismos que condicionan inhibición o estimulación para su liberación. Este control se logra mediante asas de retroalimentación entre los ejes hipotálamo-hipófisis-órgano diana.

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EPIDEMIOLOGÍA Los tumores hipofisarios representan entre 10 y 15% de las neoplasias intracraneales, su prevalencia varía entre 19 y 28 casos en Reino Unido y 94 casos en Bélgica por cada 100 000, con una incidencia de 0.4 a 8.2 al año; son raros en niños y su incidencia aumenta con la edad. En autopsias se ha reportado una prevalencia de microadenomas hasta de 25% y en estudios radiológicos se detectan pequeñas lesiones en al menos 10% de las personas sin enfermedad hipofisaria conocida.

ETIOLOGÍA Los adenomas de la hipófisis son de origen monoclonal, es decir, se forman como consecuencia de una mutación somática que confiere ventaja selectiva del crecimiento de la célula. En la oncogénesis hipofisaria se presentan mutaciones causantes de alteraciones en la expresión de genes supresores de tumores. La inactivación de estos 69

genes supresores (principalmente Rb y p53) la origina mecanismos genéticos y epigenéticos que promueven aumento de la metilación. La transformación y multiplicación celular es resultado de varios factores, como trastornos en la regulación hormonal y en los receptores de hormonas, estimulación por factores de crecimiento, alteraciones en los reguladores del ciclo celular, interacción entre célula-estroma (figura 7-1).

CLASIFICACIÓN El comportamiento biológico de los tumores de la hipófisis es diferente en lo que respecta a la producción hormonal y a su capacidad de invasión, lo que depende de su citodiferenciación, de ahí que existan diferentes tipos de tumores. Se pueden clasificar según su tamaño en: macroadenomas (mayores de 10 mm) y microadenomas (menores de10 mm). Cerca de 75% de los tumores de hipófisis secretan hormonas de forma autónoma, es decir que no se encuentran bajo el control que normalmente ejercen las asas de retroalimentación negativa, y por lo tanto, producen exceso de hormonas; por el tipo de hormona que producen se clasifican en: prolactinoma, somatotropinoma, corticotropinoma y tirotropinoma. Estos tumores funcionantes se relacionan con condiciones clínicas que resultan del exceso de producción de cada hormona. También existe otro tipo de tumores conocidos como no funcionantes en los que no hay sobreproducción hormonal (cuadro 7-1). Conforme los tumores crecen pueden destruir las células de la hipófisis productoras de otras hormonas, generando síntomas relacionados con la falta de producción de las mismas o efecto de masa, con invasión de estructuras vecinas como los senos cavernosos, con riesgo de parálisis de nervios craneales, cefalea o pérdida visual por compresión del quiasma óptico (figura 7-2).

70  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 7)

Activación de oncogenes Inactivación de genes supresores de tumores Alteración de la regulación del ciclo celular

Factores humorales Factores de crecimiento

to inhibitorio de las altas concentraciones de prolactina en la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), así como en las hormonas hipofisarias LH y FSH que inhiben la esteroidogénesis gonadal. Los síntomas más frecuentes son: oligoamenorrea y galactorrea en mujeres, y disminución de la libido y disfunción eréctil en los hombres. Los pacientes con macroprolactinoma pueden presentar además, síntomas compresivos por el tamaño del tumor, como trastornos visuales por afectación del quiasma óptico, cefalea e hipopituitarismo. Los microprolactinomas se diagnostican de manera más frecuente en mujeres que en hombres. Una posible explicación de este fenómeno es la presentación clínica más evidente en las primeras, mientras que los hombres ignoran sus síntomas y se diagnostican de manera tardía por los signos de compresión del tumor.

Cuadro clínico

El diagnóstico de prolactinoma se sospecha al demostrar concentraciones elevadas de prolactina, sin embargo, es importante descartar causas secundarias como embarazo, hipotiroidismo, insuficiencia renal y uso de algunos medicamentos. La inhibición en la acción de la dopamina debido a interrupción de la vía dopaminérgica por compresión del tallo hipofisario ocasionada por tumores hipofisarios no funcionantes o por lesiones del hipotálamo, también ocasionan hiperprolactinemia. Una concentración de prolactina mayor de 200 ng/mL casi siempre será por un prolactinoma, sin embargo, en el caso de los microprolactinomas, la cifra de prolactina puede estar sólo moderadamente elevada. Es frecuente observar que existe correlación entre la concentración de prolactina y el tamaño del tumor. La confirmación del diagnóstico de prolactinoma requiere de la evidencia radiográfica del adenoma hipofisario, por lo que debe realizarse resonancia magnética (RM) contrastada con gadolinio.

La hiperprolactinemia puede causar hipogonadismo hipogonadotrópico en hombres y mujeres, debido al efec-

Tratamiento

Figura 7-1. Mecanismo de formación de tumores hipofisarios.

Prolactinoma Los prolactinomas son los tumores hipofisarios funcionantes más frecuentes y corresponden a cerca de 40% de los casos. Aparecen con más frecuencia en mujeres entre los 20 y 50 años de edad, con una relación de género femenino:masculino de 10:1. Se caracterizan por exceso en la producción de prolactina la cual, en condiciones normales, se encuentra inhibida por la dopamina (figura 7-3).

Cuadro 7-1. Clasificación de adenomas hipofisarios de acuerdo al tipo de hormona y enfermedad que ocasionan Prolactina

Prolactinoma

Amenorrea, galactorrea, esterilidad

Hormona de crecimiento (GH)

Somatotropinoma

Acromegalia

Cortisol

Corticotropinoma

Enfermedad de Cushing

Tirotropina (TSH)

Tirotropinoma

Hipertiroidismo, bocio

Luteinizante (LH) Foliculoestimulante (FSH)

Gonadotropinoma

Síntomas compresivos (macroadenoma)

Debido a que el curso natural de los microprolactinomas es benigno, el tratamiento dependerá de si hay o no manifestaciones clínicas, tomando en cuenta si hay datos de hipogonadismo y si se desea normalizar la fertilidad. En 90 a 95% de los casos los microadenomas no aumentan su tamaño, de ahí que la supresión del crecimiento no sea un objetivo del tratamiento. En estudios a largo plazo en los que se ha dado seguimiento a pacientes asintomáticos con microprolactinomas no tratados, se ha confirmado que no hay progresión en el tamaño del tumor, no obstante, se sugiere mantener vigilancia ante la probabilidad de que se trate de un macroprolactinoma. El objetivo del tratamiento en pacientes con microprolactinomas será restaurar la función gonadal y sexual; en los pacientes con macroadenomas también es importante el control y reducción del tamaño tumoral.

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Diagnóstico

Adenomas hipofisarios  71

Tumor hipofisario

Patogénesis

Fenotipo

Terapéutica

Hipersecreción hormonal

Efecto de masa

Gigantismo o acromegalia Enfermedad de Cushing Prolactinoma Hipertiroidismo

Cirugía Tratamiento médico Radioterapia

Defecto del campo visual Cefalea Parálisis de nervio craneal Invasión paraselar

Disminuir tamaño tumoral

Insuficiencia hipofisaria por compresión

Hipogonadismo Hipotiroidismo Hipocortisolismo

Reemplazo hormonal

Figura 7-2. Presentación clínica de los tumores hipofisarios.

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La mayoría de los pacientes con prolactinoma que requieren tratamiento se pueden tratar de forma efectiva y segura con agonistas dopaminérgicos y se deben considerar como la primera opción, incluso, cuando se trate de prolactinomas invasivos que ocasionen síntomas compresivos. Los agonistas dopaminérgicos actúan en los receptores tipo D2, son muy eficaces para reducir las

concentraciones de prolactina y restaurar la función gonadal, además de que en 75% de los casos pueden lograr disminución significativa del tamaño del tumor. Entre estos medicamentos están la bromocriptina y la cabergolina. La bromocriptina se puede administrar una o dos veces al día, en una dosis inicial de 7.5 mg/día, pero tiene el inconveniente de que en algunos casos no es bien to-

Hipófisis sana

Prolactinoma

Hipotálamo

Hipotálamo

Dopamina

THR

Hipófisis

Hipófisis

Prolactina

Prolactina Figura 7-3. Regulación del eje de la prolactina.

72  •  Endocrinología clínica de. . .

Enfermedad de Cushing Esta enfermedad fue descrita por primera vez en 1912 por Harvey Cushing en ocho pacientes con obesidad, diabetes, hirsutismo e hiperplasia suprarrenal. Al momento de la autopsia, en seis de ellos fue evidente la presencia de un adenoma basofílico en la hipófisis. En la actualidad, como parte de la oncogénesis, se reconoce la participación de ciertos genes, como ciclina 1, AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein), BMP-4 (bone morphogenic protein 4), CDH1 (cadherina 1), y SOCS1 (suppressor of cytokine signaling 1). Se ha propuesto también una probable resistencia a la inhibición de la retroalimentación negativa ejercida por el cortisol. BRg es una proteína involucrada en la expresión de proopiomelanocortina (POMC) y regulada por el efecto de los glucocorticoides. Se encuentra anormalmente expresada en los tumores corticotropos. También pueden estar involucrados ciertos polimorfismos de receptores de factores de crecimiento como FGFR4 que causan problemas en el crecimiento y en la sensibilidad a la retroalimentación negativa de los glucocorticoides. La enfermedad de Cushing (EC) es consecuencia de la producción autónoma de ACTH, que al interactuar con los receptores MCR2 en las glándulas suprarrenales estimula la producción excesiva de cortisol con afectación de prácticamente todos los órganos y sistemas.

Cuadro clínico La enfermedad de Cushing se reconoce con facilidad cuando el cuadro clínico es notorio. La gravedad del cuadro dependerá del tiempo de exposición al hipercortisolismo y de la magnitud de las concentraciones de esta hormona en sangre. En el cuadro 7-2 se describe el cuadro clínico. Existen algunos casos en los que los signos y síntomas no son tan graves (Cushing leve) y podrían sobreponerse a los de enfermedades diferentes, como el síndrome metabólico y el síndrome de ovarios poliquísticos. En al-

Cuadro 7-2. Datos clínicos en la enfermedad de Cushing Obesidad central

79 a 97%

Estrías abdominales rojas

51 a 71%

Plétora facial

50 a 94%

Edema maleolar

27 a 60%

Intolerancia a la glucosa o diabetes

39 a 90%

Lumbalgia, colapso vertebral o fractura

40 a 50%

Debilidad, miopatía proximal

29 a 90%

Displidemia

25 a 60%

Hipertensión arterial

74 a 87%

Litos renales

15 a 19%

Cambios psicológicos

31 a 86%

Hiperpigmentación

4 a 16%

Fragilidad capilar

23 a 84%

Cefalea

0 a 47%

Hirsutismo

64 a 81%

Exoftalmos

0 a 33%

Oligomenorrea o amenorrea

55 a 80%

Tiña versicolor

0 a 30%

Impotencia

55 a 80%

Acné o seborrea

26 a 80%

gunas condiciones, como el alcoholismo, la obesidad y la depresión hay sobreactivación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS), lo que ocasiona hipercortisolismo clínico y bioquímico leve sin que se trate de enfermedad de Cushing, estado que se conoce como seudocushing.

Diagnóstico Las pruebas para el estudio del paciente con sospecha de EC se dividen en: pruebas de escrutinio y pruebas de localización (figura 7-4). Durante el escrutinio se debe confirmar la presencia de hipercortisolismo, es decir, exceso en la producción de cortisol, después, con las pruebas de localización, el objetivo será diferenciar si la causa del hipercortisolismo es un tumor hipofisario (EC) o una lesión suprarrenal (adenoma, carcinoma o hiperplasia), o un tumor ectópico productor de ACTH. Pruebas de escrutinio. La elevación de cortisol libre urinario (medido en dos ocasiones en orina de 24 h), junto con la ausencia de supresión del cortisol sérico matutino a menos de 1.8 μg/dL, medido a las 8:00 a.m. después de haber administrado 1mg de dexametasona VO la noche previa (a las 23:00 h), confirman el diagnóstico de hipercortisolismo (figura 7-4). La medición de cortisol nocturno en sangre o en saliva (a las 24:00 h) permite hacer el diagnóstico de hipercortisolismo con una mayor sensibilidad en comparación con las pruebas anteriores. Sin embargo, cuando se mide en sangre tiene el inconveniente de que se debe realizar con el paciente hospitalizado y libre de estrés, por lo que es una prueba poco práctica y sólo se recomienda en caso de discordancia en las pruebas de escrutinio antes mencionadas o ante la sospecha de seudocushing (la prueba será positiva cuando la concentración sea mayor de 1.8 mg/dL, o mayor de 7.5 mg/dL). La medición en saliva es sencilla ya que

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lerada por sus efectos en el nivel gástrico. La cabergolina tiene un efecto más prolongado y es mejor tolerada, puede iniciarse en dosis de 0.5 a 1 mg una o dos veces por semana. Estudios comparativos entre bromocriptina y cabergolina han demostrado la superioridad de cabergolina en términos de tolerabilidad, reducción de la secreción de prolactina, restauración de la función gonadal y disminución del volumen tumoral. La resección quirúrgica de los prolactinomas debe considerarse como opción en los casos en los que no exista respuesta al tratamiento médico, o bien, si el medicamento no es tolerado; de igual forma, debe considerarse en los casos en los que exista alguna urgencia como apoplejia hipofisaria o trastornos visuales de rápida progresión, sin embargo, deberá tomarse en cuenta que los índices de recurrencia después del tratamiento quirúrgico son elevados.

(Capítulo 7)

Adenomas hipofisarios  73

Sospecha clínica de hipercortisolismo Cortisol en orina 24 h (x 2) + PSDBD

Cortisol en orina NL + cortisol PSDBD < 1.8 μg/dL

Cortisol en orina alto + cortisol PSDBD > 1.8 μg/dL

Cortisol en orina alto + cortisol PSDBD < 1.8 μg/dL

Cortisol en orina NL + cortisol PSDBD > 1.8 μg/dL

Descarta Cushing

Cortisol en orina alto + cortisol PSDBD > 1.8 μg/dL + sospecha de pseudocushing

Cortisol sérico PM < 1.8 μg/dL

> 7.5 μg/dL

Descarta Cushing

1.8 - 7.5 μg/dL Pseudocushing

Cushing

ACTH > 15 pg/mL

< 5 pg/mL

Cushing suprarrenal

Supresión > 68% cortisol sérico post 8 mg DXM DU + tumor en IRM

Supresión > 68% cortisol sérico post 8 mg DXM DU + no tumor en IRM

Supresión < 68% cortisol sérico post 8 mg DXM DU

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MSPI

ACTH > 3:1

ACTH < 3:1

Cushing hipofisario

Cushing ectópico

Figura 7-4. Protocolo de estudio del síndrome de Cushing. PSDBD = prueba de supresión dosis baja de dexametasona; DXM = dexametasona; NL = normal; MSPI = muestreo de los senos petrosos inferiores.

se colecta con facilidad en el domicilio del paciente y el cortisol es estable en este medio. El inconveniente es que, el criterio de normalidad difiere entre los estudios y no es apropiado para todos los ensayos comerciales, además de que en ocasiones no se encuentra disponible. Pruebas de localización. Durante las pruebas bioquímicas de localización, el paciente con enfermedad de Cushing tiene concentraciones normales o altas de ACTH, sin embargo, esta hormona puede encontrarse

también elevada en los pacientes con síndrome de Cushing ectópico, por lo que se requiere de los siguientes estudios para su diferenciación: • Prueba de supresión con dosis alta de dexametasona (DXM): su fundamento radica en la capacidad de la dexamentasona (administrada en dosis de 8 mg) de actuar sobre los receptores glucocorticoides en el tumor hipofisario, suprimiendo la producción de ACTH

(Capítulo 7)

y, por lo tanto, de cortisol, en tanto que en los casos de Cushing ectópico se presenta resistencia a esta supresión. Según los criterios tradicionales, se considera que una supresión de cortisol mayor de 50% sugiere enfermedad de Cushing, pero con este criterio, la especificidad de la prueba es baja. Cuando se utiliza un criterio mayor de supresión (> 68 o > 80%) la especificidad de prueba puede ser de 100%. • Prueba de estimulación con hormona liberadora de corticotropina (CRH): algunos consideran esta prueba más confiable que la de supresión con dexametasona, pero la CRH no está disponible en todos los sitios ni tampoco es capaz por sí sola de diferenciar entre todos los casos de Cushing hipofisario y ectópico. Cuando la prueba de supresión con dosis alta de dexametasona y la de estimulación con CRH, o ambas, son positivas y existe evidencia de tumor en la RMN de hipófisis, se confirma el diagnóstico de enfermedad de Cushing. • Muestreo bilateral de senos petrosos. Es un estudio de alta especificidad que permite diferenciar la causa del síndrome de Cushing dependiente de ACTH (hipofisario vs ectópico). Su principal indicación es cuando el resultado de las pruebas dinámicas y de RMN, o ambas, no son concluyentes para enfermedad de Cushing. Consiste en la colocación de catéteres en ambos senos petrosos inferiores (central) y en una vena periférica (periférico) para la medición de ACTH antes y después de la administración de CRH o desmopresina y el cálculo del gradiente central: periferia. Un gradiente de ACTH mayor o igual a 2 en las mediciones basales o mayor o igual a 3 después de la estimulación será indicativo de enfermedad de Cushing. Cabe aclarar que al ser un estudio invasivo supone cierto riesgo para los pacientes y es de costo elevado (figura 7-4).

Tratamiento El tratamiento de elección de los pacientes con enfermedad de Cushing es la resección del tumor hipofisario. Los

índices de curación reportados van de 40 a 90%, dependiendo de las características del tumor y de la experiencia del neurocirujano. El seguimiento a largo plazo de los pacientes operados ha permitido observar que de 5 a 25% de los casos presenta recaída, aún cuando se había identificado curación inicial. Entre las alternativas de tratamiento secundario está la radioterapia, la suprarrenalectomía bilateral y los fármacos (cuadro 7-3). La radioterapia es una opción para los pacientes a quienes no se puede practicar una cirugía y para los que persisten con actividad de la enfermedad después de cirugía de hipófisis. Los índices de remisión con radioterapia van de 40 a 70% y su inconveniente es el tiempo que se requiere para lograr una respuesta, que puede ser de algunos meses hasta varios años, además del riesgo de hipopituitarismo hasta en 50% de los casos. La suprarrenalectomía bilateral es un tratamiento altamente eficaz y resulta en remisión del hipercortisolismo de manera rápida, pero los pacientes requerirán tratamiento sustitutivo de por vida con glucocorticoides y mineralocorticoides. En algunos casos puede presentarse, a mediano o largo plazo, síndrome de Nelson, en el que se observa crecimiento del tumor hipofisario otra vez, acompañado de hiperpigmentación y concentraciones altas de ACTH por pérdida de retroalimentación negativa previamente ejercida por el cortisol. Las opciones actuales del tratamiento farmacológico de la enfermedad de Cushing actúa en tres niveles: 1) hipófisis; 2) suprarrenales; 3) receptores de cortisol. Ya que los tumores corticotropos expresan receptores dopaminérgicos (tipo 2) y somatostatinérgicos (tipo 5), la cabergolina (agonista dopaminérgico) y el pasireótido (agonista somatostatinérgico) disminuyen la producción de ACTH y, por lo tanto, del cortisol. Sin embargo, ambos medicamentos tienen un alto costo. El pasireótido tiene una eficacia limitada y puede ocasionar hiperglucemia hasta en 73% de los casos (cuadro 7-3). Los fármacos que actúan en la suprarrenal inhiben la actividad de diferentes enzimas esteroidogénicas. Entre estos están ketoconazol, metirapona, mitotano, etomidato y, en estudio, el compuesto LCI699. El ketoconazol ha sido el más utilizado. Un estudio multicéntrico reciente, realizado en

Cuadro 7-3. Opciones de tratamiento en Cushing persistente o recurrente Opción

Tiempo de reacción

Éxito (%) 50

Eventos adversos

Cirugía

Inmediato

Radioterapia

Años

Cabergolina

Semanas

40

Tolerabilidad

Pasireotide

Semanas

26

Diabetes

Inhibidores suprarrenales Ketoconazol

Inmediato

50

Escape, tolerabilidad Pruebas de función hepática Defecto andrógenos Exceso andrógenos / mineralocorticoides

Suprarrenalectomía

Inmediato

100

Insuficiencia suprarrenal Síndrome de Nelson

Mifepristone

Inmediato

60

Náusea, fatiga, hipopotasemia, engrosamiento endometrial, hipertensión

40 a 70

Metirapona

Hipopituitarismo Hipopituitarismo, complicaciones cerebrales

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74  •  Endocrinología clínica de. . .

Adenomas hipofisarios  75

200 pacientes tratados en 15 centros de Francia, mostró normalización del cortisol urinario en 49% de los casos. El antagonista del receptor glucocorticoide mefiprestone está autorizado en pacientes con diabetes que logra una mejoría de ésta y de la hipertensión arterial en 60 y 38% de los casos.

Acromegalia La acromegalia es una enfermedad rara que se manifiesta como consecuencia del aumento en la producción de GH por un tumor hipofisario. Tiene una prevalencia de entre 40 y 60 casos por cada 1 000 000 de habitantes. El promedio de edad al diagnóstico es de entre 40 y 50 años.

Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas pueden ser sutiles y aparecer en forma insidiosa, por lo que el tiempo que transcurre entre el comienzo de los síntomas y la detección de la enfermedad es de cerca de nueve años. Los signos y síntomas incluyen crecimiento acral, cefalea, hiperhidrosis, acrocordones, artralgias, disestesias, trastornos menstruales, disfunción eréctil, disminución de la libido, apnea del sueño, depresión, trastornos visuales y fatiga. Las comorbilidades más notorias son la diabetes mellitus o intolerancia a carbohidratos y la hipertensión arterial, además de alteraciones ecocardiográficas que revelan crecimiento de ventrículo izquierdo y en casos extremos, cardiomiopatía acromegálica, disfunción diastólica y disminución en la fracción de eyección. Cuando la acromegalia no se trata puede resultar en una alta tasa de mortalidad por causas cardiovasculares, disminuyendo la esperanza de vida de los pacientes que la padecen.

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Diagnóstico La evaluación diagnóstica de la acromegalia incluye la confirmación bioquímica de la hipersecreción de GH y del factor de crecimiento tipo 1 o IGF-1, el cual refleja la secreción de GH durante 24 h. El diagnóstico se establece cuando las concentraciones de IGF-1, ajustados para la edad y género del paciente, están elevados y la GH no suprime a menos de 1 ng/mL después de administrar una carga oral de 75 g de glucosa. Una vez confirmado el diagnóstico, debe solicitarse una resonancia magnética nuclear (RMN) de hipófisis para establecer las características del tumor.

Tratamiento La cirugía transesfenoidal de hipófisis, ya sea sublabial o transnasal, es el tratamiento de elección en la mayor parte de los casos de acromegalia. En circunstancias ideales posibilita la curación bioquímica en cerca de 80% de los microadenomas y de los macroadenomas pequeños

confinados a la silla turca, y en cerca de 50% de los macroadenomas con extensión extraselar. Debido a que los índices de curación no son de 100%, cierto número de pacientes requerirá alguna forma complementaria de tratamiento con fármacos, radioterapia o ambos. Dentro de las alternativas del tratamiento médico de la acromegalia se dispone de los análogos de la somatostina (octreótido y lanreótido), del agonista dopaminérgico cabergolina y del antagonista del receptor de GH, pegvisomant. Estos fármacos están indicados cuando existe contraindicación quirúrgica debido a un alto riesgo cardiovascular, cuando el tumor no es resecable (adenomas invasores con muy poco componente intraselar) y cuando hay persistencia de la enfermedad después de la cirugía de hipófisis. La somatostatina es un péptido que se sintetiza y secreta en varios tejidos dentro y fuera del sistema nervioso central y que desde el aspecto hormonal se considera el “inhibidor universal”. El octreótido LAR y el lanreótido de depósito-autogel son análogos de larga acción de la somatostatina y tienen alta especificidad para los receptores tipo 2 y 5; las tasas de normalización de IGF-1 con estos análogos es de 35%. La cabergolina es útil en 30% de los casos y su uso está indicado sobre todo cuando hay elevaciones moderadas de GH e IGF-1 o en combinación con los análogos de la somatostatina cuando existe respuesta incompleta a estos. El pegvisomant es un antagonista del receptor de GH que impide la dimerización funcional del receptor de GH y, por lo tanto, la generación de IGF-I. Entre 95 y 100% de los pacientes tratados con pegvisomant logran normalizar las concentracione de IGF-I y mejoran clínicamente en forma sustancial, sin embargo es un fármaco de alto costo. La radioterapia está indicada para el tratamiento secundario de los pacientes en los que existe remanente tumoral después de la cirugía y cuando el tratamiento médico no está disponible, no es existoso o no es tolerado. Existen varias modalidades, como la convencional y estereotáctica (gamma-knife, Cyber Knife y acelerador lineal); aunque la eficacia de ambas es similar, el tiempo de remisión es más corto con la radioterapia estereotáctica. Después de administrada, las concentraciones de GH e IGF-1 tardan en descender a límites normales, o seguros, por lo menos dos años y en ocasiones más de cinco; los índices de remisión en pacientes seguidos por casi 15 años van de 10 a 60%. El hipopituitarismo es un efecto que puede ser consecuencia de la radiotarapia en cierto número de pacientes.

Tumores hipofisarios no funcionantes Entre 25 y 30% del total de los tumores hipofisarios son desde el punto de vista clínico no funcionantes o “silentes”; la mayoría son gonadotropinomas. Por sus efectos compresivos, estos tumores pueden ocasionar cefalea y trastornos visuales o deficiencias hormonales, como hipocortisolismo, hipotiroidismo, hipogonadismo o hiposomatotropismo, o bien, ser por completo asintomáticos y detectados por primera vez de manera incidental. Como parte del estudio, además de la RMN, es importante hacer una evaluación hormonal de las concen-

76  •  Endocrinología clínica de. . .

traciones de prolactina, T4 libre, TSH, cortisol, estradiol o testosterona, LH, FSH, GH e IGF-1, así como campimetría computarizada.

Tratamiento La cirugía de hipófisis (por lo habitual transesfenoidal) está indicada cuando existen síntomas compresivos o evi-

(Capítulo 7)

dencia de crecimiento. Cuando el tumor no se ha resecado en forma completa puede considerarse la observación o radioterapia (cada caso deberá ser individualizado). El estudio y seguimiento de los pacientes con adenomas hipofisarios debe llevarse a cabo por un grupo multidisciplinario que incluya al endocrinólogo, radiólogo y neurocirujano. En vista de que en todos los tipos de tumores de hipófisis pueden presentarse recurrencias, es necesario mantener vigilancia periódica de por vida.

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8 Neurohipófisis, vasopresina, oxitocina y sus patologías Moisés Mercado Atri

jos ya que contienen neuronas parvocelulares que sintetizan otros péptidos hipotalámicos como TRH, GnRH, GHRH, CRH, somatostatina, así como opioides, los cuales ingresan directamente en el sistema portal hipofisario, para alcanzar sus células blanco en la adenohipófisis. Estas neuronas parvocelulares también proyectan axones hacia la eminencia media, el tallo cerebral y la médula espinal.

ASPECTOS ANATÓMICOS Y EMBRIOLÓGICOS DE LA NEUROHIPÓFISIS La hipófisis posterior o neurohipófisis está constituida por los axones de neuronas magnocelulares cuyos cuerpos celulares se localizan en los núcleos hipotalámicos supraópticos (SO) y paraventricular (PV). Estos núcleos se desarrollan a partir de células neuroectodérmicas situadas en el piso del diencéfalo, las cuales maduran y se convierten en neuronas magnocelulares que migran lateralmente hacia la pared del tercer ventrículo y cefálicamente por encima del quiasma óptico. Los axones de estas neuronas se proyectan caudalmente como parte del infundíbulo o tallo hipofisario para formar la neurohipófisis que queda localizada justo por detrás de la adenohipófisis en la silla turca. Estos axones contienen numerosos gránulos secretorios de las hormonas oxitocina (OT) y vasopresina (VP), las cuales se almacenan en la porción terminal para ser liberadas en respuesta a estímulos específicos. La migración y maduración de las neuronas magnocelulares ocurre hacia el final de la cuarta semana de gestación de manera que para la semana 20 de gestación la OT y VP ya son detectables en los núcleos SO y PV y poco después en los axones de la neurohipófisis. La irrigación sanguínea de la neurohipófisis deriva directamente de las arterias hipofisarias inferiores que son ramas de las arterias comunicante posterior y de la misma carótida interna. El drenaje venoso es hacia el seno cavernoso y la vena yugular interna. Las aferencias estimulatorias principales de los núcleos PV y SO están mediadas fundamentalmente por glutamato, mientras que las inhibitorias por ácido gamma amino butírico (GABA). En el núcleo SO, 80 a 90% de las neuronas magnocelulares sintetizan VP y casi todos su axones se proyectan hacia la neurohipófisis. Los núcleos PV son más comple-

REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE VASOPRESINA

La VP y OT están codificados por genes independientes aunque continuos situados en el brazo largo del cromosoma 20. Ambas hormonas están evolutivamente conservadas y son químicamente idénticas en prácticamente todos los mamíferos, excepto en el cerdo, en el cual se sintetiza lisina-vasopresina en lugar de arginina-vasopresina. Tanto la VP como la OT son nonapéptidos cuyos primeros seis aminoácidos forman un anillo resultado de un puente disulfuro entre dos cisteínas (figura 8-1). Este anillo es la parte de la molécula que interactúa con los receptores específicos, mientras que los 3 aminoácidos restantes constituyen una “cola” que determina la vida media en circulación (figura 8-1). Los pesos moleculares de la OT y la VP son de 1084 y 1007 daltons, respectivamente y ambas hormonas son sintetizadas como un pre-propéptido que incluye un péptido señal, el nonapéptido correspondiente a la OT o VP, una neurofisina específica, y en el caso de la VP, un glucopéptido adicional (figura 8-2). Este precursor es empacado en gránulos secretores que son transportados a través de los axones hacia la porción terminal de los mismos. Así, los pre-pro78

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Síntesis y acción de la vasopresina

Neurohipófisis, vasopresina, oxitocina y. . .  79

H 2N

H 2N

H

Phe

Gln

Tyr

Asn

Cys

S

S

Cys

Ile

Gln

Tyr

Asn

Cys

S

S

Cys

Phe

Gln

Tyr

Asn

Cys

S

S

Cys

Arginina vasopresina (AVP) Pro

LArg

Gly

NH2

Oxitocina (OT) Pro

Leu

Gly

Estimulación osmótica de la vasopresina

NH2

Desmopresina (dDAVP) Pro

DArg

Gly

tores con la membrana celular y la exocitosis de los mismos al espacio perivascular. Los nonapéptidos circulan libres en el plasma pues a pH fisiológico no hay unión con las neurofisinas. El control de todo este proceso es a nivel transcripcional ya que los estímulos secretorios aumentan los niveles de RNA mensajero en las neuronas magnocelulares.

NH2

Figura 8-1. Estructura química de vasopresina, oxitocina y desmopresina.

péptidos son procesados proteolíticamente en su trayecto hacia la neurohipófisis. Cuando los cuerpos celulares de las neuronas magnocelulares de los núcleos PV y SO reciben un estímulo de secreción, se genera un potencial de acción que se propaga inferiormente por los axones hasta la hipófisis posterior y que resulta en la entrada de calcio, con la consecuente fusión de los gránulos secre-

El término “tonicidad” se refiere al efecto del plasma sobre las células, lo cual está mediado fundamentalmente por las concentraciones de sodio. De manera que la integridad celular depende en gran medida de la capacidad del organismo para regular la salinidad de los fluidos extracelulares. La hipotonicidad hace que las células se hinchen, mientras que la hipertonicidad hace que se deshidraten y encojan. Siendo el sodio (Na) el soluto principal en el espacio extracelular, es fundamental que sus concentraciones se mantengan dentro de límites relativamente estrechos (135-142 mmol/L). Lo anterior se logra gracias al sistema osmorregulador que controla la ingesta y excreción de agua, a través del mecanismo de la sed y de la secreción de VP. En la mayoría de los tejidos el Na atraviesa con facilidad las membranas de los capilares sistémicos. Sin embargo, lo anterior no ocurre en los capilares cerebrales, pues las uniones intercelulares están selladas por procesos o extensiones astrocíticas, lo cual crea una barrera que el Na no puede traspasar. Es por esto que la regulación osmótica en el cerebro depende de la entrada y salida de agua. Dado que las concentraciones plasmáti-

Gli-Lis-Arg Péptido señal

H 2N

AVP

Arg Neurofisina-II

Glucopéptido

COOH

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Peptidasa del péptido señal

Gli-Lis-Arg Péptido señal

AVP

Arg Neurofisina-II

Glucopéptido

COOH

Convertasa de prohormonas

AVP

Gli-Lis-Arg

Neurofisina-II

Arg

Glucopéptido

Carboxipeptidasa E/peptidil glicina monoxigenasa

O AVP

C

Neurofisina-II

Glucopéptido

NH2 Figura 8-2. Biosíntesis y procesamiento de la vasopresina.

80  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 8)

cas de Na afectan profundamente el volumen cerebral, no sorprende que los receptores celulares que registran la osmolaridad estén situados en el cerebro. Las neuronas osmorreceptoras están localizadas en el hipotálamo, cerca de la pared anterior del tercer ventrículo y están perfundidas por capilares fenestrados que se encuentran fuera de la barrera hemato-encefálica. Estas neuronas expresan receptores de tonicidad conocidos como receptores vanilloides transitorios de canales de potencial de cationes o TRPV1 y 4 (del inglés transient receptor potential cation cannel, subfamily vanilloid member). La osmolaridad del fluido extracelular varía entre 280 y 295 mOsm por kg de agua. El vital mantenimiento de la osmolaridad plasmática en este rango, depende de la secreción de VP en respuesta a cambios mínimos en la osmolaridad plasmática, con los consecuentes cambios en la osmolaridad y volúmenes urinarios (figura 8-3). Las concentraciones basales de VP oscilan entre 0.5 y 2 pg/mL. Un aumento o disminución tan mínimo como del 1% en la osmolaridad plasmática, rápidamente resulta en la correspondiente liberación o inhibición de la VP almacenada en la hipófisis posterior (figura 8-3). Así, el incremento en la osmolaridad plasmática produce concentración de la orina, mientras que la disminución de la tonicidad del plasma resulta en una diuresis acuosa. Si bien la relación entre la osmolaridad plasmática y las concentraciones de VP en sangre es lineal, el aumento progresivo de esta hormona incrementa la concentración urinaria hasta que se alcanza la capacidad máxima de concentración en el intersticio de la médula renal por las células de los túbulos colectores que es de 1000 a 1200 mOsm/kg de agua (figura 8-3). En ausencia de VP el volumen urinario de un adulto puede llegar a ser de hasta 20 litros por día. La secreción de cantidades menores de VP (0.5 pg/mL) pueden reducir la diuresis a menos de 4 litros por día.

Presión arterial y volumen circulante El volumen circulatorio y la presión arterial son monitorizados por barorreceptores localizados tanto en la vena cava y aurícula derecha, como en el arco aórtico y los senos carotideos. Los barorreceptores transmiten señales a través de los nervios vago y glosofaríngeo que eventualmente “informan” a los núcleos hipotalámicos del estado del volumen y presión intravasculares. La reducción en el volumen plasmático es, después de los cambios osmóticos, el estímulo más potente de la síntesis y secreción de VP. Se requiere de pérdidas de volumen mayores del 10% para activar este mecanismo, el cual actúa sinérgicamente con el aumento en la osmolaridad plasmática, incrementando la secreción de VP, estimulando el mecanismo de la sed y activando el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Existe evidencia de que la activación de receptores de angiotenisna II contribuye directamente en la estimulación del mecanismo de la sed. Otros estímulos no osmóticos de la secreción de VP incluyen la náusea (independientemente de si existe vómito o no), el dolor, la hipoglucemia, la hipoxemia, la interleucina-6 y el péptido natriurético cerebral.

Receptores de vasopresina La VP interactúa con tres diferentes receptores específicos para lograr sus efectos biológicos. La concentración de la orina resulta de la interacción de la VP con los receptores V2 de las células epiteliales de los túbulos colectores, los cuales son receptores heptahélicos ligados a proteína G estimuladora. Como resultado de esta interacción, se incrementan los niveles de AMPc intracelular

1 000

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0.8

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4.5

5

5.5

6

6.5

Vasopresina en plasma (pg/mL) Figura 8-3. Relación entre la secreción de vasopresina y la osmolaridad urinaria.

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Osmolaridad urinaria (mOsm/kg)

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Neurohipófisis, vasopresina, oxitocina y. . .  81

lo cual estimula a la protein-cinasa A, lo que lleva a un aumento en la transcripción del gen de la aquoporina 2 (AQP2). La AQP2 es un canal que mueve agua del túbulo colector hacia el intersticio de la médula renal hipertónica, produciendo una orina concentrada. Existen receptores V2 extrarenales que inducen la síntesis y liberación de los factores de coagulación VIII y de von Willebrand. La VP ejerce sus efectos vasopresores y promotores de agregación plaquetaria como resultado de su interacción con los receptores V1 que se encuentran localizados en el músculo liso vascular. Un tercer tipo de receptores vasopresinérgicos conocidos como V3 o V1b han sido identificados en los corticotropos de la adenohipófisis, donde la VP estimula la síntesis y liberación de ACTH.

DIABETES INSÍPIDA

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Fisiopatología y presentación clínica La diabetes insípida (DI) se define como un síndrome poliúrico-polidípsico en el cual la excreción de orina diluida (hipostenúrica) excede los 3 L en 24 h, aún a en condiciones de deprivación de agua. En este síndrome la osmolaridad urinaria suele ser inferior a los 250 mOsm/ kg de agua y los volúmenes urinarios se encuentran por arriba de los 40 mL/kg/día en el adulto o 6.6 mL/kg/día en niños. Las formas parciales de DI se definen como la incapacidad para alcanzar una concentración máxima de la orina (750 mOsm/kg de agua), la cual se lograría con la administración de un análogo de la VP. El resultado de lo anterior es el incremento en la osmolaridad plasmática, lo que activa el mecanismo de la sed, con la consecuente necesidad imperiosa de ingerir agua libre. La poliuria es relativamente bien tolerada si la ingesta de agua es suficiente. Si el mecanismo de la sed está alterado o existe concomitantemente alguna alteración en el estado de alerta el riesgo de deshidratación y de colapso circulatorio es inminente. La polidipsia primaria es una condición que ocurre en pacientes con patología psiquiátrica, en los cuales la ingesta de agua se torna en un acto obsesivo que inicia en presencia de una osmolaridad plasmática normal y que continua una vez y a pesar de que ésta haya descendido a niveles peligrosos de hipotonicidad. Mientras que en los pacientes con DI de origen orgánico existe persistencia nocturna de la polidipsia (son frecuentes las alteraciones del sueño en estos casos), en la polidipsia primaria, la ingesta de agua tiende a ocurrir solamente cuando el paciente está despierto.

Evaluación diagnóstica La evaluación de la poliuria de cualquier etiología se dificulta cuando ésta ha estado presente en forma crónica pues inevitablemente resulta en un “lavado” del gradiente de concentración córtico-medular. En vista de que lo anterior produce un estado de resistencia relativa a VP, las respuestas a la prueba de deshidratación y a la

administración de desmopresina pueden ser difíciles de interpretar. La deficiencia de ACTH puede enmascarar la presencia de DI; en estos casos la DI se hace patente una vez que se inicia el reemplazo con glucocorticoides. Cuando el acceso a agua libre es ilimitado, los niveles de Na sérico son normales o quizás discretamente elevados cuando se determinan en ayunas por la mañana. De manera que si la osmolaridad urinaria es menor de 200 mOsm/kg de agua, en presencia de una concentración de Na sérico mayor de 145 mmol/L, el diagnóstico de DI se confirma y no está indicado realizar una prueba de deshidratación, la cual puede incluso ser peligrosa. En estas circunstancias, la medición de los niveles de VP en sangre establece el diagnóstico de manera casi definitiva: en la DI central los niveles estarán por debajo de 2 pg/mL, mientras que en la DI nefrogénica las concentraciones de VP están significativamente elevadas. Por otra parte, la determinación aislada de VP no tiene valor alguno si no se le correlaciona con los niveles de Na sérico y con la osmolaridad plasmática y urinaria. Al igual que en la DI central, en la polidipsia primaria los niveles de VP están marcadamente disminuidos, en presencia de un aumento en la depuración urinaria de agua libre y una disminución en la osmolaridad urinaria. La diferenciación de estas dos condiciones se logra mediante la evaluación de la osmolaridad y el Na plasmáticos, los cuales están disminuidos en la polidipsia primaria y aumentados en la DI central. La medición de VP en sangre es compleja; debido a que se trata de un péptido termo-lábil la muestra debe ser tomada en tubos previamente congelados, transportada en hielo, centrifugada y el plasma separado cuanto antes y almacenado a -70 grados. Si bien existen disponibles varios ensayos comerciales, el costo suele ser elevado. Si la determinación de VP no es posible, una vez que se ha establecido la incapacidad parcial o total para concentrar la orina (osmolaridad urinaria < 250 mOsM/ kg de agua), en presencia de una osmolaridad plasmática y Na séricos elevados, está indicado administrar una dosis de desmopresina. Si con esta prueba de desmopresina no se produce concentración urinaria, se debe considerar la posibilidad de DI nefrogénica. La prueba de deshidratación está indicada en pacientes con poliuria-polidipsia en los que la osmolaridad urinaria está entre 250 y 750 mOsM/kg de agua. Bajo monitorización horaria de peso, frecuencia cardiaca, presión arterial y medición de gasto y osmolaridad urinaria, así como Na y osmolaridad plasmáticos, se le niega al paciente la ingesta de agua durante 6 a 8 h. Durante esta prueba es importante registrar la progresión de la sed. El objetivo fisiológico es aumentar la osmolaridad plasmática mediante la deshidratación para de esta manera forzar la concentración urinaria. La prueba se da por terminada cuando cualquiera de lo siguiente ocurre: 1) Pérdida de peso mayor 3% de la basal; 2) Incremento de la osmolaridad urinaria menor a 30 mOsm/kg de agua en dos horas consecutivas; 3) Cuando se alcanza una osmolaridad urinaria máxima de 750 mOsm/kg de agua; 4) Cuando el Na sérico rebasa los 148 mmol/L. En el momento en que se termina la prueba se administran 2 μg de desmopresina

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por vía subcutánea y 12 h después se evalúa nuevamente el balance hídrico, la osmolaridad plasmática y urinaria y el Na sérico. En una persona normal, la osmolaridad urinaria debe alcanzar los 750 mOsm/kg de agua al término de la prueba de deshidratación y dado que con esto se ha logrado la capacidad máxima de concentración urinaria, la administración posterior de desmopresina resulta en un incremento insignificante de la osmolaridad urinaria (< 9%). En pacientes con DI central completa, a pesar de la deshidratación, la osmolaridad urinaria no rebasa los 250 mOsm/kg de agua, pero la concentración urinaria se incrementa tras la administración de desmopresina. En pacientes con DI parcial la osmolaridad urinaria alcanza un nivel de 250-750 mOsm/kg y su incremento después de la administración de desmopresina es mayor de 10%. En el caso de la DI nefrogénica, no se genera concentración urinaria a pesar de la deshidratación y la respuesta a desmopresina es nula. Una alternativa a la prueba de deshidratación es la prueba de infusión de solución salina hipertónica, sin embargo, ésta cada vez se usa menos, además de que está contraindicada en pacientes hipertensos, con insuficiencia cardíaca o en aquellas personas que de inicio cursan con hipernatremia. La medición de otros marcadores con mayor estabilidad química como la copeptina (porción carboxi-terminal de la pre-provasopresina, la cual se libera en cantidades equimolares a la VP) está limitada en la actualidad a laboratorios de investigación.

(Capítulo 8)

Cuadro 8-1. Causas de diabetes insípida central o neurogénica Adquirida • Tumoral - Menores de 30 años: craneofaringioma, disgerminoma - Mayores de 50 años: metástasis • Después de cirugía hipotálamo-hipofisaria - Transitoria - Permanente • Postraumatismo craneoencefálico - Aceleración-desaceleración • Autoinmunitaria (mediado por IgG4) - Hipofisitis - Túbulo-infundibulitis • Enfermedades infiltrativas - Sarcoidosis - Histiocitosis • Infecciones (tuberculosis, toxoplasma, citomegalovirus, listeria, hongos) • Isquémicas (síndrome de Sheehan) • Tóxicas (alcohol, difenilhidantoína [DFH], veneno de serpiente) Genética • Autosómica dominante - Mutaciones heterocigotas del gen AVP-NPII • Autosómica recesiva - Mutaciones homocigotas del gen AVP-NPII - Síndrome de Wolfram. - Asociada al cromosoma Xq28 Congénita • Holoprosencefalia • Displasia septo-óptica • Agenesia pituitaria

La causa más frecuente de DI central en el adulto es la cirugía de la región hipotálamo-hipofisaria. Dependiendo de qué tan proximal a los somas de las neuronas magnocelulares de los núcleos SO y PV es la lesión axonal, la DI puede ser transitoria o permanente. En la DI postoperatoria transitoria, la poliuria ocurre 24 h después de la cirugía y se resuelve espontáneamente en pocos días. Cuando la lesión es a nivel del tallo hipofisario proximal, la DI puede ser permanente. Cuando la lesión es secundaria a cirugía hipotalámica la respuesta puede ser trifásica: DI que se desarrolla los primeros 5 días, debido a que la lesión axonal produce una inhibición aguda en la síntesis de VP; posteriormente, alrededor del día 5 o 7 posoperatorio, se restaura la secreción de VP pero en forma no regulada y en ocasiones resulta en un verdadero síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética; la tercera fase es la reinstalación definitiva de la deficiencia de VP con la consecuente DI permanente. El cuadro 8-1 resume las distintas etiología de la DI central. Los adenomas hipofisarios (aun los macroadenomas) rara vez se presentan en el preoperatorio con DI. De hecho, la presencia de DI en el contexto de una masa selar o supraselar debe de hacer pensar en otras posibilidades diagnósticas tales como metástasis de primario desconocido, disgerminona, craniofarngiomas, enfermedades inflamatorias como las hipofisitis (más especifícamente la túbulo-infundíbulo-hipofisitis) o enfermedades infiltrativas como la histiocitosis X o la sarcoidosis.

La DI insípida central hereditaria es una condición autosómica dominante causada por mutaciones heterocigotas en el gen argininina-vasopresina-neurofisina II. Se han descrito más de 60 mutaciones, la mayoría en el exón que codifica a la neurofisina. Estas alteraciones moleculares resultan en la síntesis de una proteína anormal que se acumula en el retículo endoplásmico causando degeneración neuronal. Dado que es una condición heterocigota, las neuronas en las que se expresa el alelo sano continúan produciendo VP normal hasta que perecen por los efectos neurotóxicos de la proteína mutante. A lo anterior se debe que los pacientes afectados no desarrollen síntomas al nacimiento, sino hasta después de los 6 meses de edad y en ocasiones, hasta la adolescencia. Varios síndromes neurológicos congénitos tienen como parte de su cuadro clínico a la DI. En esta categoría encontramos al síndrome de Wolfram, también conocido como DIDMOAD, en el que coexisten DI, diabetes mellitus dependiente de insulina y atrofia óptica bilateral progresiva. Los síndromes holoprosoencefálicos están caracterizados por malformaciones cerebrales complejas que incluyen anomalías faciales y retraso mental, DI y otras alteraciones como la deficiencia de GH por hipoplasia de los somatotropos, así como hipoplasia tiroidea y suprarrenal.

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Etiología

Neurohipófisis, vasopresina, oxitocina y. . .  83

Diabetes insípida gestacional El embarazo normal es un estado de hemodilución. La osmolaridad plasmática está disminuida en aproximadamente 10 mOsm/kg y los niveles de Na sérico oscilan entre 133 y 138 mmol/L. Hacia el segundo trimestre, la vida media plasmática de la VP se encuentra reducida debido al efecto de la vasopresinasa placentaria. Esto explica en parte la típica poliuria del embarazo, si bien también ocurre una disminución en el umbral del mecanismo de la sed y un aumento en la liberación de VP. La medición de VP durante el embarazo requiere el uso de penantrolino, un inhibidor de la vasopresinasa. En mujeres con DI conocida la dosis de desmopresina debe de incrementarse a partir del segundo trimestre. La prueba de deshidratación deberá realizarse con cautela y debe incluir monitorización fetal. Independientemente de los cambios fisiológicos gestacionales en la síntesis y depuración metabólica de la VP, en algunas mujeres ocurre una verdadera DI durante el tercer trimestre del embarazo debido a un incremento en las vasopresinasas placentarias. La DI gestacional es resistente a VP pero sensible a desmopresina, ya que este análogo no es degradado por las vasopresinasas. Esta situación es más frecuente en embarazos gemelares como resultado de la presencia de una mayor masa placentaria y se resuelve rápidamente después del parto. La DI puede ser la primera manifestación de complicaciones gestacionales como la esteatosis hepática aguda, la preeclampsia y el síndrome de HELLP, en las que la vasopresina hepática se encuentra activada. La aparición de DI durante el postparto debe hacernos sospechar de condiciones como el síndrome de Shehan, la hipofisitis linfocítica o de la presencia de un tumor hipotálamo-hipofisario.

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Tratamiento de la diabetes insípida Es fundamental establecer el tiempo de evolución del problema. Como se mencionó anteriormente, aún en presencia de un déficit absoluto de VP, los pacientes con DI central crónica toleran bien la poliuria-polidipsia siempre y cuando tengan acceso ilimitado a agua libre, pues compensan en gran medida, las pérdidas urinarias con la ingesta. Sin duda, el producir cantidades a veces descomunales de orina (más de 10 litros) es por demás incómodo e interfiere con la vida cotidiana del paciente, incluyendo el sueño. Si el acceso a agua libre se pierde o si existe alguna otra situación que comprometa el estado de alerta de la persona la deshidratación hipertónica es inevitable. En el caso de la DI posoperatoria, los pacientes con frecuencia no alcanzan a ingerir toda el agua que pierden por la orina y en consecuencia, requieren también de estabilización hemodinámica. En estas circunstancias agudas, es imperativo poder estimar y corregir el estado del volumen intravascular; la hipovolemia debe ser corregida con solución fisiológica, de preferencia bajo monitorización de la presión venosa central. Una vez repletado el volumen intravascular, se debe de calcular el

déficit de agua libre y corregir el mismo con soluciones hipotónicas como el suero glucosado al 5% (Déficit de agua libre=0.6 x Peso en kg × [Na medido/140 -1]). La tasa de corrección debe ser paulatina para evitar daño neuronal osmótico; del déficit calculado se debe de administrar no más del 40% en las primeras 6 h y el resto en el transcurso de los siguientes dos días. Simultáneamente, se debe iniciar reemplazo hormonal con desmopresina, el cual es un análogo de la VP desprovisto de los efectos vasopresores de la hormona pero con mayos acción antidiurética. La dosis y vía de administración, dependerá de las condiciones del paciente. En casos agudos se recomienda administrar la desmopresina por vía subcutánea o intravenosa a razón de 2 μg cada 8 a 12 h; es indispensable monitorizar los volúmenes y densidades urinarias en forma precisa y realizar determinaciones frecuentes de sodio sérico para re-calcular el déficit de agua libre y así modificar el tipo y la cantidad de soluciones intravenosas que deben de administrar. Una vez corregidos el volumen intravascular y el déficit de agua libre, cuando la diuresis ha disminuido a niveles normales, se debe decidir el tratamiento a largo plazo. En los casos de DI central permanente la desmopresina puede ser inhalada por vía intranasal (5 a 20 μg cada 8 a 12 h) o por vía oral (0.1 a 0.2 mg cada 8 a 12 h).

SECRECIÓN INAPROPIADA DE HORMONA ANTIDIURÉTICA (ADH) Fisiopatología y presentación clínica El síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) consiste de los siguientes hallazgos: a) Hiponatremia, b) Osmolaridad plasmática disminuida, c) Osmolaridad urinaria inapropiadamente elevada, d) Sodio urinario elevado; todo lo anterior ocurre en un paciente euvolémico y sin edemas. Dado que se trata de ua hiponatremia dilucional, para establecer el diagnóstico de SIADH se debe además de descartar previamente la presencia de insuficiencia cardíaca, renal y hepática, así como el uso de diuréticos, hipotiroidismo e hipocortisolismo. Se ha estimado que el 30% de los pacientes hospitalizados presentan hiponatremia, independientemente del motivo de la hospitalización. En la mayoría de estos casos, la causa de la hiponatremia es SIADH. La excreción urinaria de Na es relativamente independiente de sus concentraciones plasmáticas y responde a cambios en el volumen intravascular, incrementándose en casos de expansión y disminuyendo en casos de depleción. De manera que la medición de Na en orina ayuda a distinguir SIADH de hiponatremia hipovolémica. Si bien en la SIADH la excreción urinaria de Na restaura la normalidad del volumen extracelular, al mismo tiempo, las pérdidas urinarias hipertónicas exacerban la hiponatremia. La hipotonicidad excesiva rompe las membranas celulares. Los osmolitos orgánicos, también conocidos como osmolitos idiogénicos, son pequeñas moléculas in-

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Evaluación diagnóstica Ante cualquier caso de reducciones importantes en el Na sérico es fundamental descartar hiponatremia hiperglucémica dilucional y seudohiponatremia. En pacientes con diabetes descontrolada, la elevación en las concentraciones plasmáticas de glucosa generan la salida de agua del interior de las células hacia el espacio extracelular para restablecer el equilibrio osmótico, lo cual diluye las concentraciones de Na sérico; se estima que la concentración de Na disminuye 1.6 mmol/L por cada 100 mg/dl de elevación de glucosa por arriba de lo normal. En condiciones normales, el 93% del volumen plasmático está constituido por agua y sólo el 7% restante corresponde a lípidos y proteínas. En casos de hiperlipidemia (como en la hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia familiares) o hiperproteinemia severas (como en el mieloma múltiple o la macroglobulinemia de Waldenstrom), la fracción de agua en el volumen plasmático puede disminuir hasta por debajo del 80%, lo cual provoca que el Na medido se encuentre falsamente reducido también. El diagnóstico de SIADH en un paciente con hiponatremia se establece mediante los criterios de Bartter y Schwartz:

1. Osmolaridad plasmática menor de 275 mOsm/kg 2. Orina inapropiadamente concentrada (> 100 mOsm/kg) 3. Euvolemia 4. Na urinario mayor de 20 mmol/L 5. Eutiroidismo, normocortisolismo, no historia de uso de diuréticos El síndrome cerebral perdedor de sal es un estado de hiponatremia asociada a eventos cerebrales graves como la hemorragia intracerebral o el traumatismo encefálico severo. Aunque la fisiopatología de esta condición no se conoce con precisión, se trata de un estado de diuresis inapropiada aparentemente causada por la liberación excesiva de péptido natriurético cerebral. Los hallazgos en los electrolitos y la osmolaridad plasmática y urinaria son similares a los del síndrome de SIADH, con la diferencia de que en el síndrome cerebral perdedor de sal existe evidencia de hipovolemia.

Etiología El cuadro 8-2 resume las distintas causas del síndrome de SIADH. Frecuentemente varias de estas condiciones están presentes en el mismo paciente. Más aún, debido a que este síndrome es una complicación intrahospitalaria, con frecuencia el cuadro se encuentra agravado por el uso excesivo de soluciones parenterales hipotónicas. Muchos medicamentos pueden causar SIADH; resalta por su frecuencia el uso de cloropropamida, la ciclofosfamida, la carbamacepina, los opiáceos, la amitriptilina, los inhibidores de la monoamino oxidasa, los antinflamatorios no esteroideos y los alcaloides de la vinca. Diversos trastornos del sistema nervioso central son causa frecuente de SIADH, particularmente las neuroinfecciones. En el caso de la diuresis inapropiada que encontramos con frecuencia en el paciente oncológico, se trata de un verdadero síndrome de secreción hormonal ectópica pues neoplasias como el cáncer pulmonar de células pequeñas y diversos tumores neuroendocrinos producen hormona antidiurética de manera autónoma y no regulada. Diversas alteraciones pulmonares se asocian a SIADH, incluyendo las neumonías, independientemente del agente etiológico que las causa; condiciones que aumenten la presión intratorácica como la presión positiva y el neumotórax o el enfisema crónico. El caso de la infección por VIH es emblemático pues combina varias causas potenciales de hiponatremia y SIADH como la neumonía por agentes oportunistas, la insuficiencia suprarrenal, la presencia de neoplasias malignas y el uso de múltiples medicamentos. Algo similar ocurre en el paciente sometido a cirugía mayor, dónde además es frecuente el uso inapropiado de soluciones parenterales hipotónicas. Se han descrito dos síndromes genéticos asociados a SIADH. En uno de ellos, denominado nefrogénico, se han encontrado mutaciones activadoras del receptor vasopresinérgico V2, las cuales resultan en activación

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tracelulares como el glutamato, la taurina y el mioinositol cuya concentración varía sin perturbar la función celular. En condiciones de hipotonicidad del espacio extracelular, estos osmolitos son liberados con el fin de restaurar el equilibrio osmótico. Si bien los disturbios osmóticos afectan a todas las células, las manifestaciones clínicas de la hipo e hipernatremia son fundamentalmente neurológicas y los cambios abruptos en las concentraciones de Na pueden causar daño cerebral, en ocasiones severo e irreversible. La hiponatremia aguda produce edema cerebral lo que resulta en un aumento en la presión intracraneana, lo cual a su vez compromete la circulación cerebral con el consecuente daño isquémico cerebral. En casos muy severos, la hipertensión intracraneana puede producir herniación y muerte. Aunque los cambios en los osmolitos cerebrales protegen la integridad neuronal, también tienen algunas consecuencias deletéreas. Por ejemplo, la liberación adaptativa de glutamato en condiciones de hiponatremia puede aumentar la susceptibilidad a crisis convulsivas. La depleción de este neurotransmisor en las terminaciones nerviosas contribuye a algunos de los síntomas neurológicos de la hiponatremia crónica. El daño cerebral que puede ocurrir tras la corrección rápida de la hiponatremia se manifiesta como una condición bifásica conocida con el nombre de síndrome de desmielinización osmótica. En esta condición, tras una mejoría inicial de los síntomas de hiponatremia aparecen nuevos manifestaciones neurológicas. Estas manifestaciones pueden incluir crisis convulsivas, alteraciones conductuales y movimientos anormales y en casos muy severos culminan en un estado de enclaustramiento en el que el paciente mantiene el estado de alerta pero es incapaz de hablar, moverse o deglutir, a consecuencia de la desmielinización central pontina.

(Capítulo 8)

Neurohipófisis, vasopresina, oxitocina y. . .  85

Cuadro 8-2. Causas de secreción inapropiada de hormona antidiurética Drogas y medicamentos • Quimioterápicos e inmunosupresores - Vincristina, vinblastina, cisplatino, melfalan, metotrexato, ciclofosfamida - Imatinib, interferón alfa y gamma. • Neurotrópicos y psicotrópicos - Antiepilépticos: carbamazepina, oxcarbamazepina, valproato - Antidepresivos y antipsicóticos: amitriptilina, haloperidol, inhibidores de la monoamino oxidasa, inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina - Otros: opiáceos, anfetaminas • Hipoglucemiantes orales e hipolipemiantes: cloropropamida y clofibrato • Antibióticos: ciprofloxacino Enfermedades del sistema nervioso central • Meningitis y encefalitis, virales y bacterianas, absceso cerebral • Hemorragia subaracnoidea y parenquimatosa Neoplasias • Carcinoma pulmonar de células pequeñas • Tumores neuroendocrinos • Tumores de cabeza y cuello, duodeno y páncreas Enfermedades pulmonares • Neumonía bacteriana y viral • Asma bronquial • Ventilación asistida con presión positiva • Atelectasias y neumotórax

constitutiva del mismo, con la consecuente reabsorción excesiva de agua en los túbulos renales. En el otro, denominado hipotalámico, mutaciones inactivadoras del TRPV4 resultan en una falta de supresión adecuada de la secreción de VP cuando la osmolaridad plasmática está disminuida.

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Tratamiento del síndrome de SIADH El manejo de la hiponatremia en general y del síndrome de SIADH en particular es complejo. Por un lado, es importante intervenir agresivamente en casos en los que la hiponatremia ha ocurrido rápidamente o cuando existen datos neurológicos severos, mientras que por otro se debe estar alerta a las potenciales complicaciones que resultan de una corrección excesiva. De manera que es imperativo determinar si el problema es agudo o crónico. Debido a que el tiempo que tardan las células cerebrales en generar osmolitos orgánicos en respuesta al edema cerebral es de aproximadamente 48 h, se considera aguda a la hiponatremia con menos de dos días de evolución. Por lo general, si el paciente se encuentra completamente asintomático, lo más probable es que la hiponatremia sea crónica. Simultáneamente a la corrección del Na, se debe de iniciar el tratamiento de la causa que originó el problema, si bien esto no es siempre posible. En pacientes con hiponatremia crónica, la corrección paulatina es fundamental para evitar el desarrollo de

síndrome desmielinizante. En estos casos la velocidad de corrección no debe exceder los 8 mmol/L por día. Con frecuencia, todo lo que se necesita en estos pacientes es la restricción de la ingesta de líquidos a menos del volumen urinario; usualmente, 800 mL en 24 h. Si a pesar de ser crónica la hiponatremia el paciente se encuentra con síntomas neurológicos, la corrección debe ser más rápida. Es de vital importancia individualizar el tratamiento, tomando en cuenta el gasto urinario y la evolución del Na en suero y en orina. Existen diversas fórmulas para calcular el déficit de Na, sin embargo, ninguna de ellas constituye una guía perfecta para su reposición. La más usada es la siguiente: Déficit de Na=0.6 x Peso (kg) × (Na normal – Na medido). En casos de hiponatremia aguda severa, un incremento de 4 a 6 mmol/L en la concentración de Na plasmática es suficiente para evitar la herniación de estructuras cerebrales o detener las crisis convulsivas. Lo anterior puede lograrse con la infusión de solución salina hipertónica al 3% en forma de bolos de 100 mL (o 2 mL por kg de peso), administrados cada 10 minutos, hasta un máximo de tres dosis. La meta es elevar la concentración de Na en 10 mmol/L durante las primeras 24 h y en menos de 18 mmol/L durante las primeras 48 h. Es importante evitar el uso de soluciones isotónicas para corregir el déficit de Na pues esto puede agravar la hiponatremia. En casos de hiponatremia crónica en los que el estado neurológico del paciente lo permita, se puede reemplazar el déficit con tabletas de NaCl, a dosis de 9 g diariamente. El uso concomitante de diuréticos de asa como el furosemide (20 a 40 mg) puede acelerar la corrección de la hiponatremia dado que interfiere con el mecanismo de concentración de contracorriente disminuyendo la reabsorción de NaCl en el asa ascendente de Henle, con la consecuente excreción de orina isotónica y una considerable pérdida de agua. Esta estrategia es particularmente útil cuando la osmolaridad urinaria es mayor de 500 mOsm/L o cuando es mayor del doble que la osmolaridad sérica. La demeclociclina es un derivado de la tetraciclina que produce resistencia a la VP en los túbulos colectores, lo que resulta en una diabetes insípida nefrogénica. Está indicado en pacientes con hiponatremia crónica, particularmente cuando la causa subyacente del síndrome de SIADH no puede ser tratada, como en los casos terminales de cáncer pulmonar de células pequeñas. Recientemente se han desarrollado antagonistas del receptor vasopresinérgico para el tratamiento de la hiponatremia severa por SIADH. Estos antagonistas incluyen al tolvaptan, el satavaptan y el lixivaptan que son selectivos para el receptor V2, y al canivaptan que bloquea también a los receptores V1 y V1a. Los antagonistas del receptor de VP producen una diuresis acuosa selectiva sin interferir con a excreción de Na o K. Administrados por vía intravenosa, estos medicamentos corrigen rápida y eficazmente los niveles de Na, lo cual obliga a usarlos con mucha cautela para evitar síndrome desmielinizante. Otra de sus desventajas es el incremento de la sed y su elevado costo. Es importante aclarar que no deben de ser usados en pacientes con depleción del volumen intravascular.

86  •  Endocrinología clínica de. . .

OXITOCINA La OT es un nonapéptido que guarda una importante homología con la VP. Al igual que la VP, la OT es sintetizada por las neuronas magnocelulares de los núcleos SO y PV, como un precursor que incluye péptido señal, la OT y una neurofisina específica. Aunque los genes de la OT y la VP son contiguos (alineados “cabeza-a-cola”), el prepropéptido de la OT no contiene la secuencia del glucopéptido terminal, como ocurre con la VP. Las fun-

(Capítulo 8)

ciones más importantes de la OT son la excreción de leche durante la lactancia y la inducción de contracciones uterinas durante el parto. La VP logra sus efectos biológicos mediante su interacción con receptores específicos pertenecientes a la clase I de la familia de receptores asociados a proteína Gs. Las células blanco de la OT son las células mioepiteliales de la glándula mamaria, las cuales al contraerse promueven la salida de leche, y las células miometriales del fondo uterino que son las responsables de las contracciones uterinas durante el parto.

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BIBLIOGRAFÍA

Sección III Tiroides

Capítulo 9. Generalidades de la glándula tiroides................................................................................... 88 Capítulo 10. Tiroiditis............................................................................................................................ 99 Capítulo 11. Deficiencia de yodo, defectos en la utilización tiroidea del yodo y deficiencia de las desyodasas........................................................................... 109 Capítulo 12. Hipotiroidismo en el adulto............................................................................................. 126 Capítulo 13. Tirotoxicosis en el adulto................................................................................................. 135 Capítulo 14. Nódulo y cáncer de tiroides............................................................................................. 144 Capítulo 15. Cirugía de glándula tiroides............................................................................................. 153 Capítulo 16. Orbitopatía tiroidea......................................................................................................... 163

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Capítulo 17. Carcinoma medular de tiroides........................................................................................ 177

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9 Generalidades de la glándula tiroides

pos indígenas prehispánicos utilizaron collares de ámbar para la cura de enfermedades tiroideas. El bocio, en especial, ha sido siempre motivo de gran preocupación, existe evidencia de un documento chino que data del año 3 000 a. de C. que contiene la primera descripción de este padecimiento. En el papiro Ebers del antiguo Egipto (1 500 a. de C.) se describen los primeros procedimientos quirúrgicos del bocio y el uso de sal yodada para su profilaxis. En América, este padecimiento y el hipotiroidismo han sido endémicos y predominaron en los siglos XVIII, XIX y XX; los sitios con mayor prevalencia eran el altiplano andino, donde incluso llegó a llamársele “el mal andino”, en México se observa en las sierras de Oaxaca, Guerrero, Puebla e Hidalgo. Fray Domingo de Santo Tomás, en 1560, identificó la palabra “coto” con el significado de abultamiento de la garganta (bocio) y la asoció con múltiples nombres y vocablos nativos, como coto urco (cerro de cotos), cotoyacu (agua de coto), lo que sugiere que existían factores geográficos y ecológicos relacionados con el bocio. En cuanto al cretinismo, Crotti, en 1918, refirió que los primeros exploradores de Nueva Granada encontraron los bancos del río Magdalena “habitados por una raza de salvajes estúpidos que pasaban el día durmiendo”. Existen múltiples descripciones al respecto, por ejemplo; el padre José Sánchez Salvador, en 1771, dijo: “Se ven muchas personas con papadas disformes que llaman cotos y se caracterizan por ser tontos, mudos e idiotas”. Antonio Acedo y Bejarano señala al respecto: “Tumor grande que nace en la garganta y es endémico en algunos pueblos”. En el aspecto curativo, José María Troya relata el vínculo entre factores geográficos, higiénicos y hereditarios en la etiología del bocio endémico y aporta una clasificación anatómica. Además, se empezó a conocer el beneficio de la sal de “gema” o “de minas”, sal de Tomabela, salinas de Ibarra y salinas de Bolívar, en las que

En este capítulo se expondrá un panorama general que permita comprender los padecimientos tiroideos que se tratan con mayor profundidad en los capítulos siguientes. Se abarcará desde los antecedentes históricos hasta el desarrollo estructural y funcional de la glándula tiroides. La glándula tiroides es un órgano endocrino grande e impar que tiene forma de mariposa; se localiza en la cara anterior del cuello, al alcance de la vista y manos del explorador. Su función es la síntesis y liberación de hormonas tiroideas que se encargan de regular y mantener múltiples procesos metabólicos. La capacidad para metabolizar yodo y de incorporarlo a compuestos orgánicos está presente en diversos animales y vegetales; sin embargo, el tejido tiroideo como tal, es propio de los vertebrados. En los anfibios las hormonas tiroideas son esenciales para la metamorfosis, por lo que es suficiente añadir tiroxina en cantidades mínimas al medio acuoso para provocar su metamorfosis anticipada; por el contrario, la extirpación de la tiroides impide la metamorfosis del renacuajo. En el aspecto filogenético, el tejido tiroideo se relaciona con el sistema gastrointestinal, lo que explica la capacidad de las glándulas salivales y gástricas para concentrar yodo, por lo que puede producirse sialoadenitis o gastritis en los pacientes que reciben tratamiento con yodo radiactivo. La glándula tiroides se puede deteriorar en su morfología, función o padecer cáncer.

RESEÑA HISTÓRICA El bocio y su tratamiento se han descrito desde antes de la era cristiana en China, India, Persia y Egipto. A través del tiempo, la tiroides ha sido objeto de estudio y para su tratamiento ha existido toda gama de prácticas que van desde la utilización del pensamiento mágico hasta investigaciones basadas en el método científico. Así, gru88

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Pedro Torres Ambriz, Alejandro Sosa Caballero, Laura María Moysen Mason, Reyna Genoveva Avelina Mendoza Márquez, Ma. Eugenia Galindo Rujana

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Generalidades de la glándula tiroides  89

análisis posteriores han demostrado un alto contenido en yodo. Es probable que durante la época de la Colonia la ausencia de medidas de control y la desaparición de ciertas costumbres nativas favorecieran el aumento de la enfermedad. En 1867, ya se planteaba la posibilidad de trastornos neurológicos y mentales heredados, relacionadas con el bocio endémico. Avendaño mencionaba que era más frecuente en mujeres de clase social baja y que se combatía con yoduro y buena alimentación. En el siglo XX, los avances en el conocimiento acerca de su etiología, fisiopatología, bioquímica e histología generaron cambios importantes; ya en los decenios de 1920-29 y 1930-39 se propuso el tratamiento quirúrgico y se introdujo el metabolismo basal en el estudio de las enfermedades tiroideas. En el decenio de 1950-59, organizaciones internacionales como la Organización Mundial de la Salud, la Organización Panamericana de la Salud y la UNICEF colaboraron para el desarrollo de estudios nacionales y encuestas epidemiológicas en los diferentes países de América; además, se expidieron leyes para yodación de la sal en casi todo este continente, desde México hasta Argentina, primero en Perú, en 1940, y al final en Bolivia, en 1983. Con respecto al hipotiroidismo congénito, desde hace más de dos siglos se ha reconocido el déficit de hormona tiroidea como causa de retraso en el crecimiento y desarrollo, que puede relacionarse con la deficiencia de otros factores de crecimiento, como el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I. En 1850, Curling describió la primera autopsia de un niño con manifestaciones de hipotiroidismo congénito y ausencia de glándula tiroides; esta relación hoy día se ha llevado al plano molecular. Osler asoció la deficiencia de la función tiroidea y los cambios característicos reflejados en el cretinismo esporádico. En 1944 Bruch y McCune describieron el desarrollo mental de niños con hipotiroidismo que recibieron tratamiento adecuado, concepto que fue ampliado por Smith et al., en 1957, al revisar 128 casos. Klein et al., establecieron que dicho tratamiento antes de los tres meses de edad mejora el pronóstico neurológico de los niños. Jacobsen y Brandt fundamentaron que la falta de signos y síntomas característicos de hipotiroidismo no permite el diagnóstico oportuno. En la actualidad, se reconoce que la sustitución con hormonas tiroideas debe realizarse en los primeros 28 días de nacido, de ahí la importancia del tamiz metabólico al nacimiento. El hipotiroidismo congénito es la causa evitable más frecuente de retraso mental en recién nacidos; razón por la que desde finales del decenio de 1960-69 y en el de 1970-79 se iniciaron los primeros intentos de tamizaje. En forma paralela, en el adulto, el hipotiroidismo es muy frecuente y es causa de disfunción orgánica, alteración en la calidad de vida y aumento en el riesgo cardiovascular. De la hiperfunción de la glándula tiroides destaca el bocio tóxico difuso o enfermedad de Graves-Basedow, en honor a Robert James Graves (1797-1853) y a Karl Adolph von Basedow (1799-1854), a quienes se les atribuye la descripción de este padecimiento por primera

vez. Graves fue un destacado médico clínico irlandés, fundador del Dublin Journal of Medical Science y de la Escuela Irlandesa de Diagnóstico; por su parte Basedow, fue un destacado médico alemán que dominó diversas especialidades dentro de la medicina y escribió más de 60 artículos científicos. Esta enfermedad se caracteriza por ser multisistémica y tener una base autoinmunitaria, puede causar diversas complicaciones si no se trata de manera adecuada y oportuna. Uno de los aspectos importantes en la historia de la patología tiroidea, es el aumento en la incidencia de cáncer de tiroides. Al respecto se debe mencionar el mayor accidente nuclear de la historia ocurrido en Chernobyl en 1986, que ha marcado la vida de millones de personas, ya que la exposición a la radiación se ha relacionado con un incremento significativo en la incidencia de cáncer tiroideo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 1995 en Bielorrusia este padecimiento fue 285 veces más frecuente que antes de la catástrofe y, en Ucrania, enfermedades de todo tipo incrementaron 30% su incidencia. Se piensa que 40% de los niños que tenían menos de un año de edad cuando fueron expuestos a altos niveles de radiación emitidos durante el accidente, desarrollarán cáncer de tiroides. Han ocurrido otros accidentes nucleares, como el de 1999 en Japón, y el de Fukushima, en marzo de 2011 en ese mismo país, éste provocado por un sismo y un tsunami. Aunque se desconocen los efectos de las enormes cantidades de yodo radiactivo, se esperan graves consecuencias a mediano y largo plazo; para el caso, la mejor protección es la toma única de 75 a 150 miligramos de yoduro de potasio. En México hay dos reactores de 654 MW ubicados en Laguna Verde, Veracruz; de ahí que sea indispensable evaluar el impacto que tiene el agua contaminada con residuos radiactivos en la población, para tomar medidas preventivas y de control. La enfermedad tiroidea es muy diversa, aunque se han logrado grandes avances en el conocimiento de su origen, en métodos diagnósticos y terapéuticos de las diferentes entidades involucradas, la investigación continúa a velocidad vertiginosa, por lo que es posible asegurar que en el futuro habrán de encontrarse métodos diagnósticos moleculares y tratamientos más específicos y con menos efectos secundarios.

EMBRIOLOGÍA El esbozo de la glándula tiroides se origina en los embriones de 3 mm como una pequeña invaginación del endodermo situado en el piso de la faringe, detrás del tubérculo lingual medio. La glándula tiroides es el primero de los derivados faríngeos en completar su diferenciación. En los embriones de cuatro semanas se origina, a partir del piso de la faringe, un divertículo medio, en el nivel cefalocaudal, entre la primera y la segunda bolsa. Casi desde su aparición este esbozo tiroideo presenta dos lóbulos. La glándula permanece unida con la parte de la lengua correspondiente al orificio ciego (foramen cecum) mediante un cordón epitelial o conducto tiroglo-

90  •  Endocrinología clínica de. . .

rrante, que con frecuencia aparece en la base de la lengua, justo detrás del agujero ciego, y puede haber enfermedades características de la glándula, incluido el cáncer.

ANATOMÍA La glándula tiroides está conformada por dos lóbulos laterales, un istmo central y un lóbulo piramidal en la porción superior, éste suele ser inconstante y sólo se observa en 50% de las personas. Está localizada en la porción anterior del cuello, va desde la quinta vértebra cervical hasta la primera torácica y dentro del triángulo muscular del cuello. Cuenta con una cápsula de tejido conectivo que infiltra en forma de trabéculas que forman el estroma del órgano y la cápsula verdadera de la glándula; también posee una cápsula falsa que deriva de la aponeurosis pretraqueal, de la que un ensanchamiento fija el cartílago cricoides en la parte posterior de cada lóbulo y forma el ligamento de Berry. La irrigación de la tiroides es abundante y diversa por las múltiples arterias que llevan flujo sanguíneo hacia ella, lo que es un problema serio para el cirujano, por el sangrado que puede haber durante el acto quirúrgico. Las principales arterias de la glándula son las tiroideas superiores e inferiores, además de una arteria media, que suele ser inconstante. La arteria tiroidea superior es una rama de la arteria carótida externa que emerge muy cerca de su bifurcación y desemboca en el polo superior de la glándula; es indispensable mencionar que en parte de su trayecto va paralela al nervio laríngeo superior y más adelante se divide en el polo, donde origina ramas anteriores y posteriores. La arteria tiroidea inferior es rama del tronco tirocervical, aunque en casi 15% de los casos puede serlo de la arteria subclavia. Su trayecto es ascendente por detrás de la arteria carótida y de la vena yugular, penetra la aponeurosis prevertebral, donde se divide en cuando menos dos ramas y cruza ascendente al nervio laríngeo recurrente. La arteria tiroidea media suele ser impar e inconstante, puede nacer del tronco braquicefálico, de la arteria carótida común derecha o del arco aórtico. Existe en menos de 15% de los casos. El drenaje venoso tiende a formar un plexo vascular en la superficie de la glándula por tres pares de venas, la primera es la vena tiroidea superior que acompaña a la arteria del mismo nombre para desembocar en la vena yugular interna o en la vena facial común; la segunda es la vena tiroidea media, puede estar ausente o en ocasiones ser doble y nace en la superficie lateral de la glándula, cruza la arteria carótida común y desemboca en la vena yugular interna; la tercera es la vena tiroidea inferior, suele ser variable y la más grande, además es asimétrica y a veces desemboca en la vena braquicefálica, aunque en ocasiones, forman un tronco común. El drenaje linfático es de suma importancia por las patologías que afectan a la glándula, porque la diseminación metastásica de los tumores malignos por lo gene-

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so, el cual después se atrofia, aunque en casos anormales puede persistir. Al comienzo de la séptima semana la glándula tiroides se encuentra cerca del nivel del esbozo laríngeo; bien diferenciada, la mayor parte de su asa consiste ahora en lóbulos que se extienden a los lados de la línea media con un istmo estrecho de tejido que los une. Las células del cuerpo último branquial originan las células parafoliculares o células C que secretan calcitonina y en las que se puede desarrollar el denominado cáncer medular de tiroides. En grado moderado, a finales del tercer mes, y con mayor intensidad durante el cuarto, comienza a acumularse en el centro de los nidos celulares una sustancia acidófila denominada coloide. Cuando esto ocurre, queda constituido el folículo tiroideo, con su masa central de coloide rodeada por un epitelio cúbico simple o cilíndrico bajo. El tejido conjuntivo entre los folículos es muy vascularizado, lo que facilita la entrada de las hormonas tiroideas al torrente circulatorio. Estudios para determinar la habilidad del tejido tiroideo embrionario para incorporar yodo, así como para formar y secretar hormonas tiroideas, demuestran que esta glándula comienza a funcionar entre las semanas décima y duodécima de gestación. Las hormonas tiroideas desempeñan un papel fundamental en el desarrollo prenatal y posnatal, regulan la síntesis de proteínas y algunas de sus acciones son mediadas –es probable– a través de factores de crecimiento. Desde finales de la vida intrauterina hasta uno o dos años después del nacimiento, las concentraciones apropiadas de estas hormonas son esenciales para el desarrollo normal del cerebro y del organismo en general. En el periodo prenatal la secreción de la hormona tiroidea se incrementa con rapidez como resultado de un aumento en la función del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Conforme avanza el embarazo se elevan, de manera significativa, las concentraciones séricas fetales de hormona estimulante de la tiroides (TSH), tiroxina (T4) globulina fijadora de tiroxina (TBG), T4 libre y total y triyodotironina (T3). Los trastornos en el desarrollo embrionario de la tiroides van desde la hipoplasia y ectopia hasta la agenesia, en éstas influyen factores monogénicos, poligénicos y epigenéticos, que explican, cuando menos, parcialmente, la presencia de algunas enfermedades benignas o malignas que se manifiestan en algunas familias, pueden hacerlo como quiste tirogloso en cualquier sitio del trayecto de migración de la glándula, pero siempre está situado en la línea media del cuello o cerca de ella. Como su nombre lo indica, es un resto quístico del conducto tirogloso. Aun cuando 50% de estos quistes están situados cerca del hueso hioides o debajo de éste, también pueden observarse en la base de la lengua o próximos al cartílago tiroides y, en ocasiones, el quiste tirogloso comunica con el exterior por un conducto. Cuando la glándula no emigra hasta su sitio normal puede ser hipoplásica, pero el niño puede nacer sin tiroides en cuyo caso la medición de tiroglobulina es fundamental para el diagnóstico. En cualquier sitio del trayecto descendente de la glándula tiroides es posible encontrar tejido tiroideo abe-

(Capítulo 9)

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Generalidades de la glándula tiroides  91

ral se da por esta vía. El drenaje superior medio consta de tres a seis vasos que nacen en el margen superior del istmo y de los márgenes medios de los lóbulos laterales, para desembocar en los ganglios digástricos y en los prelaríngeos “délficos”, por arriba del istmo. El drenaje inferior medio se dirige a la porción más baja de éste y a las porciones mediales inferiores para terminar en los ganglios pretraqueales y braquicefálicos. Los drenajes laterales izquierdo y derecho nacen del borde lateral de cada lóbulo, siguen junto con la arteria y vena superiores hacia la vaina carotídea para llegar a los ganglios linfáticos de la cadena yugular interna. El drenaje posterior nace en las superficies medial y superior de los lóbulos laterales para drenar en los ganglios cercanos al nervio laríngeo recurrente. Un principio básico durante cualquier procedimiento quirúrgico de la glándula es la exposición del nervio recurrente, si no es posible localizarlo, el cirujano debe evitar las áreas donde pueda ocultarse, por lo que es importante conocer su trayecto. Los nervios laríngeos recurrentes están muy relacionados con la cirugía de tiroides: el nervio del lado derecho es ramificación del nervio vago a nivel de la arteria subclavia derecha, éste gira alrededor de la arteria y, de atrás hacia delante, asciende en el canal traqueoesofágico, pasa posterior al lóbulo derecho y entra a la laringe detrás de la articulación cricotiroidea y del cartílago tiroides. Los nervios recurrentes izquierdo y derecho son ramas del vago; nacen a la altura de la aorta, viajan por atrás y ascienden de la misma manera. Hay que destacar que puede haber muchas variantes en todo el trayecto de los nervios; estas modificaciones incrementan el riesgo de producir una lesión durante la cirugía de la glándula. Entonces, el nervio forma el borde medial de un triángulo que está limitado en la parte superior por la arteria tiroidea inferior y en la parte lateral por la arteria carótida. Se puede visualizar cuando entra a la laringe detrás del cuerno inferior del cartílago tiroides y en su trayecto inferior puede palparse como una cuerda sobre la superficie traqueal en el nivel del surco que forma con el esófago. El nervio laríngeo superior nace a la altura del ganglio inferior del vago externo, emerge a través del foramen yugular del cráneo y pasa inferior y medial a la arteria carótida; en el nivel del cuerno superior del hueso hioides se divide en una rama laríngea interna que es más grande que la externa; la primera es sensorial, la segunda motora. El porcentaje más alto de las lesiones del nervio laríngeo recurrente sucede a la altura en que el nervio pasa bajo las fibras inferiores del músculo constrictor inferior, donde se convierte en interlaríngeo, y suele ser a causa de la sutura hemostática; por eso, deberá evitarse la ligadura en masa de los vasos sanguíneos en el nivel del polo inferior de la tiroides, porque ahí el nervio puede encontrarse en su porción más anterior; es así mismo recomendable visualizar el nervio antes de ligar la vena tiroidea inferior. En la lesión del nervio recurrente, cuando es unilateral, se observa un cambio en la voz debido a que la cuerda vocal afectada se vuelve paramedial por aducción del

músculo cricotiroideo; cuando se acompaña de lesión del nervio laríngeo superior, la cuerda afectada está en una posición intermedia que produce disfonía e incapacidad para toser; se moverá hacia la línea media con el tiempo y luego la voz mejora, pero se acompaña de estenosis en la vía aérea y es necesaria la traqueostomía. Esto mismo sucede cuando hay lesión bilateral del nervio laríngeo recurrente. Es necesario informar al paciente que, a pesar de todas las precauciones que se tomen durante un procedimiento quirúrgico, siempre existe el riesgo de lesión de los nervios, tanto laríngeos recurrentes como del laríngeo superior, y que hay posibles consecuencias, aun cuando el porcentaje de lesión es < 1% en procedimientos efectuados por cirujanos expertos.

HISTOLOGÍA La unidad funcional de la glándula tiroides es el folículo, tiene forma oval o redonda y está revestido por una sola capa de células epiteliales conocidas como tirocitos o células foliculares, su forma varía dentro de un mismo folículo de planas a cúbicas o cilíndricas (figuras 9-1 a 9-3), dependiendo del estado funcional de la glándula, donde las células planas son las menos activas. Las células foliculares tienen su base en la membrana basal y el vértice dirigido hacia la luz del folículo, su núcleo es oval o redondo y se localiza en el centro, mientras que el nucléolo es excéntrico, el citoplasma es ligeramente eosinófilo, aunque es raro, pero en una glándula normal puede haber células con citoplasma granular, muy eosinófilo, por lo que se las llama oncocitos o células de Hürthle. Entre los tirocitos se encuentran otras células llamadas células C o parafoliculares. El diámetro de cada folículo es de 200 nm en promedio, pero varía según la función de la glándula y la edad del individuo. La luz de los folículos contiene coloide secretado por las células

Coloide

Células foliculares Células C Membrana basal

Capilar sanguíneo Figura 9-1. Histología de la glándula tiroides. (Reproducida con autorización de Halabe J et al.: Tiroides. Guía práctica para el clínico. Cortesía de Editorial El Manual Moderno, 2001).

92  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 9)

de los componentes de la glándula. Se trata de células neuroendocrinas que producen hormona peptídica tirocalcitonina y otras hormonas, pero sólo en pequeñas cantidades y de manera irregular. En tinciones con hematoxilina y eosina, las células C son difíciles de identificar, son poligonales con citoplasma granular poco eosinófilo, más grande y pálido que el de las células foliculares, su núcleo es de redondo a oval con cromatina pálida y nucléolo central. Con técnicas de inmunohistoquímica usando anticuerpos policlonal o monoclonal para tirocalcitonina se identifican con facilidad. Se localizan, de manera individual o en pequeños grupos, dentro de los folículos tiroideos, en su mayoría, en la periferia de la pared del folículo dentro de la membrana basal y sin contacto con la luz del folículo (figura 9-4).

FISIOLOGÍA Y YODOCINÉTICA

foliculares cuyo principal constituyente es la tiroglobulina. Los folículos están separados por estroma de tejido conectivo muy vascularizado. El lobulillo tiroideo está constituido por un grupo de 20 a 40 folículos delimitados por tejido conectivo, e irrigados por una sola rama de una de las arterias tiroideas. Hay una gran malla de vasos linfáticos entre los folículos que desembocan en los linfáticos subcapsulares, los cuales, a su vez, drenan en los troncos colectores. Los vasos linfáticos atraviesan la línea media y conectan un lóbulo con otro. Las células C se encuentran en menor proporción que las células foliculares, son menos de 0.1% del peso

Figura 9-3. Folículos tiroideos normales, revestidos por células cúbicas.

La formación y acción de las hormonas tiroideas implican procesos metabólicos del yodo y mecanismos de formación hormonal, lo que sucede dentro y fuera de la glándula tiroides, esto culmina con la producción de tiroxina y triyodotironina. Además de la conversión periférica de tiroxina a triyodotironina por la acción enzimática de las desyodasas, la función y concentración de hormonas tiroideas son influidas a su vez por la hormona estimulante de la tiroides, secretada por la hipófisis.

Metabolismo del yodo El yodo es un elemento que pertenece a los metales halogenados, se encuentra en la corteza terrestre en una concentración de 0.46 partes por millón (ppm), es escaso en montañas y abundante en zonas bajas como pantanos, lechos de río, costas y en el agua de mar, por eso algas,

Figura 9-4. Tiroides normal del adulto. Distribución de las células C entre las foliculares. Las células más oscuras son las células C.

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Figura 9-2. Folículos tiroideos normales, revestidos por epitelio aplanado.

Generalidades de la glándula tiroides  93

pescados y mariscos pueden contener de 1 000 a 3 000 ppm; existen otros alimentos que también son ricos en yodo (cuadro 9-1). El requerimiento mínimo para una adecuada función tiroidea es de 50 mg/día, pero hay recomendaciones de acuerdo a grupos de edad, embarazo y lactancia (cuadro 9-2). El yodo y los yoduros se absorben en el tubo digestivo e incluso por la piel, mucosas y pulmones, se distribuye en el líquido extracelular (figura 9-5) con una concentración de 1 mg/dL, allí sirve de reserva, el resto lo captan las células foliculares, en la tiroides se pueden almacenar hasta 8 000 mg con un recambio muy lento de solo 1% al día. El yodo pasa de la célula folicular al folículo, donde se une a la tirosina y a la tiroglobulina (figura 9-6). Otra vía de obtención de yodo es la desyodación de T4 a T3 o T3 reversa (rT3), por acción de las enzimas desyodasas, donde la reserva de yodo es de 600 mg. El yodo se excreta por el riñón en 95% (30 mg/ día) y el resto por hígado e intestino, piel, pulmones, leche y saliva.

PRODUCCIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS Está regulada por dos vías: la primera es por retroalimentación negativa de acuerdo con los valores de hormonas tiroideas T4 y T3 que influyen en la producción y acción de la hormona liberadora de tirotropina (TRH), así como en la hormona estimulante de la tiroides (TSH); la segunda es por acción de las desyodasas que se pueden afectar por ayuno, cirugía, glucocorticoides, diabetes mellitus y diversos estados de estrés; sin embargo, es la TSH el principal regulador que interviene en la síntesis, secreción, acción y almacenamiento de las hormonas tiroideas.

Cuadro 9-2. Requerimientos de yodo Grupo

Requerimientos (mg/día)

Niños

50 a 120

Adultos

150

Embarazadas

250

Lactancia

250

las mismas, así como por los glucocorticoides. Su efecto principal es sobre las células tirotropas, a las que se une a través de su receptor en la hipófisis anterior para la síntesis y liberación de TSH; además, tiene un efecto estimulante en la secreción de prolactina y hormona de crecimiento (hGH). La TSH es una glucoproteína de 28 kD, con un ritmo circadiano y pulsátil de secreción de 15 a 30 mg/día, tiene una vida media de 50 a 80 min. Está constituida por la fracción α, cuya estructura es similar a la de las hormonas luteinizante (LH), foliculoestimulante (FSH) y gonadotropina coriónica humana (hCG); esto explica el hipertiroidismo en mujeres que cursan con un coriocarcinoma en el que se produce abundante hCG; la fracción β es específica de TSH. Para la acción biológica se requiere la integridad de ambas subunidades. La producción y liberación de TSH es por la acción de TRH o por una disminución en la concentración de T4 y T3; su inhibición puede ser, en cambio, por el incremento de éstas, así como de dopamina, glucocorticoides, somatostatina o sus análogos. Las hormonas tiroideas no pueden producirse sin la integridad del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (figura 9-7).

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Mecanismo de retroalimentación Tiroides

La TRH es un tripéptido (Glu-His-ProNH2) de 26 kD, producido en el núcleo paraventricular y la eminencia media del hipotálamo, cuyas células contienen desyodasa tipo 2 para convertir T4 en T3 y esto interviene en la síntesis de TRH que tiene una secreción pulsátil y vida media de 5 min; su producción y liberación son favorecidas por una disminución en la concentración sérica de las hormonas tiroideas e inhibidas por incremento de

Yodo

Yodo

Yodo Líquido extracelular

Cuadro 9-1. Alimentos ricos en yodo Sal yodada

Pan

Pescado

Frijoles y tubérculos

Leche

Mariscos

Huevo

Carne

Excreción

Figura 9-5. Metabolismo del yodo. Yodo ionizado (I–), tiroxina (T4), triyodotironina (T3), triyodotironina reversa (rT3).

94  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 9)

V a s o s a n g u í n e o

T i r o g l o b u l i n a

Figura 9-6. Biosíntesis de tiroxina. Yodo ionizado (I–).

Síntesis de hormonas tiroideas Se lleva a cabo en seis pasos (cuadro 9-3 y figura 9-8): 1. Captación de yodo: lo realiza un gradiente químico y eléctrico en cotransporte con el sodio, captación que se efectúa por la acción de TSH en la célula folicular; con esto se logra una concentración de yodo de 20 a 100 veces mayor que en el plasma. La captura se puede inhibir por perclorato, tiocianato, pertecnetato y peróxido de hidrógeno (agua oxigenada), por eso el paciente no debe teñirse el pelo si va a recibir tratamiento con yodo radiactivo o si se le va a realizar gammagrama con este radioisótopo.

Figura 9-7. Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Núcleo paraventricular (NPV); eminencia media (EM); hormona liberadora de tirotrofina (TRH); hormona estimulante de la tiroides (TSH); tiroxina (T4); triyodotironina (T3).

Producción

T4

T3

rT3

Tiroidea

100%

20%

5%

Extratiroidea

0%

80%

95%

2. Oxidación del yodo: se realiza en presencia de peróxido de hidrógeno por la enzima peroxidasa tiroidea. El tiamazol compite con la peroxidasa porque el yodo se une al tiamazol, lo que disminuye o evita la organificación de la tiroglobulina y de esta manera disminuye la producción de hormonas tiroideas; por eso se usa este fármaco para tratar el hipertiroidismo. 3. Acoplamiento: antes del acoplamiento hay un proceso de organificación de la peroxidasa oxidada que participa luego en la yodación de los residuos tirosilo de la tiroglobulina. Los grupos tirosilo unidos a tiroglobulina forman monoyodotirosina (MIT) y al unirse con otro grupo igual se produce diyodotirosina (DIT), se unen entre sí hasta generar las hormonas tiroideas T3 y T4 que tienen actividad biológica. 4. Proteólisis: las hormonas tiroideas unidas a tiroglobulina (TG) se almacenan en el coloide, ingresan a la célula folicular en pequeñas vacuolas, en este proceso interviene la megalina, una lipoproteína de baja densidad que se expresa en la parte apical del tirocito y se concentra en el coloide, en donde se une a la tiroglobulina, así entran a la célula folicular, donde actúan las enzimas lisosomales, las vacuolas se digieren, se liberan las hormonas, unas moléculas de tiroglobulina continúan unidas a la megalina que migran, al igual que las hormonas, hacia la membrana basal donde se secretan al torrente circulatorio. 5. Recambio de yodo: al ser liberadas las hormonas de la vacuola y antes de ser secretadas, algunas moléculas por acción de enzimas de los lisosomas, son convertidas de nuevo en monoyodotirosina o diyodotirosina y se libera yodo que se recicla para formar nuevas hormonas tiroideas. 6. Secreción: es la liberación de las hormonas fuera de la tiroides, se realiza en la membrana basal de las células foliculares, a través de canales en la membrana citoplasmática hacia los capilares, y de allí, a todo el organismo. Todo el proceso lo estimula la TSH. La tiroides produce de 80 a 100 mg/día de T4, que tiene una vida media de 6.7 días. El depósito extratiroideo es de 800 a 1 000 mg contenidos en su mayoría en el líquido extracelular, por lo que, en ausencia de secreción tiroidea, puede haber disposición por varias semanas. La tiroxina es metaboliza por las desyodasas, 40% deriva a T3 y 40% a rT3 que es inactiva; el restante 20% se conjuga con sulfatos, glucurónidos o se desamina y descarboxila para convertirla en ácido tetrayodotiroacético (TETRAC) o productos intermedios que son también inactivos. La producción de T3 diaria es de 30 a 40 mg, es muy activa pero de vida media muy corta. El depósito

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Cuadro 9-3. Hormonogénesis

Generalidades de la glándula tiroides  95

Figura 9-8. Formación intratiroidea de hormonas. Yodo ionizado (I–); peroxidasa tiroidea (TPO); peróxido de hidrógeno (H2O2); tiroglobulina (TG); tiroxina (T4); tironina (T3); desyodasa tipo I (D-I).

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extratiroideo es de sólo 50 mg, la mayoría se encuentra intracelular (figura 9-9). Los fármacos que impiden la producción de hormonas tiroideas son el tiamazol, porque evita de manera indirecta la organificación de tiroglobulina, litio y propiltiouracilo por bloqueo de las desyodasas (cuadro 9-4). Las desyodasas en forma normal convierten T4 a T3 y realizan la regulación extratiroidea de estas hormonas.

Transporte de hormonas tiroideas Se transportan unidas a proteínas y sólo las fracciones libres tienen actividad biológica, pero T3 es más potente que T4. La principal proteína es la globulina fijadora de tiroxina (TBG), pero también intervienen la transtiretina (TTR), albúmina y las lipoproteínas (LP). La TTR tiene mayor afinidad para transportar T4. La albúmina por su alto índice de disociación se convierte en un medio de disposición rápida de hormonas libres para los tejidos (cuadro 9-5). Las alteraciones en las concentraciones de proteínas transportadoras (cuadro 9-6) suelen modificar las cifras totales de las hormonas, mientras que las fracciones libres se mantienen normales, por lo que no suele existir repercusión clínica tiroidea ante padecimientos que cursan con elevación o disminución de proteínas.

Acción de las hormonas tiroideas

Figura 9-9. Distribución de las hormonas tiroideas. Tiroxina (T4), triyodotironina (T3), triyodotironina reversa (rT3), desyodasa tipo I (D-I), desyodasa tipo III (D-III), diyodotironina (T2).

Las hormonas tiroideas actúan en todo el organismo, entran a las diferentes células a través de transportadores específicos. Las enzimas que regulan la acción de las hormonas tiroideas son las desyodasas, la tipo 1 (D1) cataliza predominantemente la conversión de T4 a T3 por eliminación del yodo del anillo externo de T4, una acción similar tiene la desyodasa tipo 2 (D2), las desyodasas se distribuyen por todo el organismo pero hay predominancias en ciertos órganos, D1 se encuentra más en hígado, riñón y piel; D2 en hipófisis, cerebro y grasa parda, so-

96  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 9)

Cuadro 9-4. Desyodasas Desyodasas

Tipo I

Tipo II

Tipo III

Localización

Hígado, cerebro, placenta

Riñón, hipófisis, piel

Tiroides, cerebro

Disminuye

Aumenta

Disminuye

Aumenta

Disminuye

Aumenta

Con glucocorticoides

Disminuye

Disminuye

Con β-bloqueadores

Disminuye

Disminuye

Con propiltiouracilo

Disminuye

Disminuye

Estado de hipotiroidismo Estado de hipertiroidismo

Cuadro 9-5. Distribución sérica de las hormonas tiroideas Hormona

TBG (%)

TBPA (%)

Albúmina (%)

Lipoproteína (%)

Libre (%)

T4

75

10

12

30%

Cretinismo endémico, hipotiroidismo, bocio nodular endémico

20 a 49

Deficiencia moderada

20 a 29.9%

Bocio nodular endémico, bajo CI, hipertiroidismo más a menudo que hipotiroidismo

50 a 99

Deficiencia leve

5.0 a 19.9%

Hipertiroidismo más a menudo que hipotiroidismo, bocio nodular

100 a 199

Suficiencia

< 4 a 9%

Equilibrio óptimo entre varias enfermedades tiroideas

200 a 299

Más de lo adecuado

Autoinmunidad, hipertiroidismo inducido por yodo

> 300

Excesivo

Hipertiroidismo inducido por yodo, bocio difuso, enfermedad de Graves e hipotiroidismo autoinmunitario

ICCIDD/UNICEF/WHO, 2001.

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de carácter poblacional cuando se toma de una muestra representativa de la población. Una mediana de la yoduria por abajo de 100 mg/L indica deficiencia de yodo. La prevalencia de bocio es un indicador que refleja un consumo de yodo en un periodo largo de tiempo, de meses a años. Una prevalencia de bocio en escolares > 5% indica deficiencia de yodo. En el cuadro 11-5 se resume cada uno de los grupos de pacientes de acuerdo a la mediana de la yoduria, la frecuencia de bocio en escolares y las manifestaciones clínicas encontradas en cada uno de los niveles. La tiroglobulina es un indicador que refleja un consumo de yodo en el mediano plazo, de semanas a meses. Por último, TSH es un indicador sensible de la ingesta de yodo en los neonatos. Cuando más de 3% de los neonatos tiene concentraciones de TSH en sangre total, tomada de tres a cuatro días después del nacimiento, por arriba de 5 mU/L (hipertirotropinemia), sugiere deficiencia de yodo en una población. Un estudio realizado en recién nacidos en los estados de Jalisco, Tlaxcala, San Luis Potosí, Oaxaca y Zacatecas se encontró una prevalencia de 9.96% de neonatos con hipertirotropinemia en el periodo de 1999 a 2000.

Deficiencia del yodo, defectos en. . .  •  113

50 40

TSH (mU/L) (

1.0

30 20

0.5

hCG (IU/L x 1 000) (

)

1.5

10

0

5

10 15 20 25 30 Semanas de gestación

35

)

0

0.0 40

Figura 11-1. Cambios en los valores TSH y hCG durante la gestación.

y 500 mg/L. En el cuadro 11-6 se muestra la yoduria en mujeres gestantes en varios países de América y España. Es importante notar que en países desarrollados como EUA, Canadá y España la mediana de yoduria es < 150 mg/L. La Asociación Americana de Tiroides, con base en este tipo de estudios, recomienda a la población de EUA y Canadá que la mujer embarazada debe recibir 150 mg de yodo en los suplementos de vitaminas y de nutrimentos inorgánicos, o ambos. En ciertas regiones de Brasil, México y Venezuela se han reportado datos de mediana de la yoduria que sugieren un consumo suficiente de yodo.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA DEFICIENCIA DE YODO La deficiencia de yodo se relaciona con bocio e hipotiroidismo. Cuando se produce una deficiencia grave durante el embarazo, se asocia con cretinismo y aumento de la mortalidad neonatal e infantil. Además, la deficiencia de yodo leve tiene realación con el crecimiento de la tiroides y en los niños discapacidad en el aprendizaje. Otros factores que pueden exacerbar los efectos de la deficiencia de yodo incluyen falta coexistente de hierro, selenio y vitamina A, y la ingesta de alimentos como yuca o mijo que contienen sustancias bociogénicas. Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de yodo son: Bocio endémico. Esta deficiencia se caracteriza por un aumento en el volumen de la glándula tiroides. Recibe este nombre cuando afecta a más de 10% de la población (OMS) y más de 5% de los niños. Bocio difuso y nodular. La baja ingesta de yodo produce la reducción en la producción de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), lo que resulta en aumento de la secreción de TSH como un intento de restaurar la producción de T4 y T3 a la normalidad. La TSH también estimula el crecimiento de la tiroides; por lo tanto, el bocio se produce como parte de la respuesta compensatoria a la deficiencia de yodo. El bocio es difuso inicialmente pero finalmente se convierte en nodular (figura 11-2) porque las células en algunos folículos tiroideos proliferan más que otros. Por lo tanto, en regiones con deficiencia de yodo, los niños y adolescentes, en general, tienen bocio difuso, en tanto

Cuadro 11-6. Suficiencia nutricional de yodo en mujeres gestantes en América y España País (Ciudad/Localidad)

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Argentina (Buenos Aires) (Córdoba) Brasil (Porto Alegre) (Ribeirao Preto, Sao Paulo)

Año*

N

Trimestre

Yoduria (mg/L)

Consumo de yodo

Referencias

2005

32

3

138

I

Prieto et al., 2005

2011

193

1

130

I

Pearce et al., 2011

2008

147

3

224

A

Soares et al., 2008

2014

191

1, 2, 3

138

I

Ferreira et al., 2014

EUA (Nacional)

2013

415

1, 2, 3

145

I

Pan et al., 2013

Canadá (Toronto)

2013

142

3

221

A

Katz et al., 2013

México (Hidalgo)

Castañeda et al., 2002

2002

300

3

146

I

(Querétaro)

2011

294

1, 2, 3

260

AR

(Xalapa, Veracruz)

2014

212

1, 2, 3

150

A

Olivo et al., 2014

2011

300

1, 2, 3

228

A

Caballero 2011

Venezuela (Trujillo) España (Palencia, Castilla y León)

García-Solís et al., 2011

2009

164

1

92

I

Maldonado et al., 2009

(Sabadell, Cataluña)

2010

600

1

104

I

Álvarez-Pedrerol, 2010

(Costa y Pirineos, Cataluña)

2011

267

1

163

A

Vila et al., 2011

(Ávila, Burgos y Ponferrada, Castilla y León)

2011

1200

1

121

I

González et al., 2011

(Vizcaya, País Vasco)

2013

1322

2

140

I

Aguayo et al., 2013

*Año de Publicación. I: insuficiente; A: adecuado; AR: arriba de los requerimientos.

114  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 11)

que los adultos que vivían en condiciones con deficiencia de yodo desde mucho tiempo atrás, tendrían bocio nodular debido a la evolución. La deficiencia de yodo que favorece la replicación celular de los folículos tiroideos también aumenta la probabilidad de mutaciones en el gen del receptor de TSH, que pueden conducir a su activación constitutiva y a un crecimiento tiroideo TSH-independiente. Con el continuo crecimiento de uno o más nódulos TSH-independientes, puede sobrevenir hipertiroidismo si la deficiencia de yodo no es extremadamente grave. El hipertiroidismo se puede desencadenar en estos pacientes cuando la ingesta de yodo llega a ser suficiente, como lo que ocurre en pacientes con bocios nodulares no tóxicos, que viven en regiones suficientes de yodo y reciben grandes cantidades. El bocio se ha evaluado por la palpación, sobre todo en los estudios de campo. Desde hace una década, el ultrasonido, que permite la estimación precisa del volumen de la tiroides, se ha convertido en el método preferido de evaluación. En las regiones con deficiencia de yodo, el volumen medio de la tiroides a cualquier edad es considerablemente mayor que en las regiones con suficiencia de este elemento. En la actualidad se cuenta con mediciones estandarizadas de volumen de la tiroides por edad, sexo y superficie corporal, basadas en poblaciones yodo suficientes. El volumen tiroideo en sujetos que viven en EUA es menor que en Europa, ya que en muchas regiones de este continente la población tiene una ingesta menor. Para muchas personas, el bocio por deficiencia de yodo es sólo un problema estético. Sin embargo, en los adultos de mayor edad puede ser lo bastante grande como para causar la compresión de la tráquea y el esó-

fago o retrasar el reconocimiento de la coexistencia de cáncer de tiroides; en ambos casos es necesario el tratamiento quirúrgico. Hipotiroidismo. Cuando se manifiesta por una disminución de los valores de T4 y T3, así como un aumento de TSH debido a deficiencia de yodo, es raro. Los adultos tienen las manifestaciones clínicas características de hipotiroidismo y, por lo general, bocio. Para el feto o el bebé en desarrollo, el hipotiroidismo materno no tratado debido a la deficiencia grave de yodo es una catástrofe porque las hormonas tiroideas son esenciales para la maduración normal del sistema nervioso central, en particular, su mielinización, migración neuronal, neurogénesis, maduración cortical, entre otros. Durante las primeras 12 semanas de gestación el feto es completamente dependiente de la T4 materna. De la semana 10 a 12 aparece la TSH fetal y la tiroides puede concentrar yodo y sintetizar HT. Sin embargo, se producen pocas hormonas hasta las semanas 18 a 20. A partir de entonces, la secreción de la tiroides fetal aumenta de manera gradual, por lo que en este punto, y si el feto no presenta un hipotiroidismo congénito, es independiente de las hormonas de la madre, pero sigue siendo dependiente de la su ingesta suficiente de yodo. El hipotiroidismo durante estos periodos críticos de desarrollo conduce a un retraso mental permanente que, en su forma más grave, se conoce como cretinismo. En un ensayo aleatorio y varios estudios basados en la población de mujeres que viven en regiones con gran carencia de yodo, la administración de suplementos con este elemento antes de la concepción o durante el embarazo temprano, se asoció con una mejoría neurológica y los resultados en la evaluación del desarrollo en niños. En un estudio de cohorte realizado en Reino Unido, en

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Figura 11-2. Paciente proveniente de una región del estado de Hidalgo, México, con deficiencia de yodo, tiempo de evolución con el bocio cerca de 30 años.

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Deficiencia del yodo, defectos en. . .  •  115

el que se incluyeron 1 040 mujeres, a las que se tomó muestra de orina del primer trimestre de embarazo y se aplicó una prueba de Coeficiente Intelectual (CI) a los hijos cuando cumplieron ocho años de edad. Se dividieron en dos grupos, el primero según la concentración de yodo en la orina menor a 150 mg/gCr y el segundo, de mujeres con 150 mg/gCr o más de acuerdo con los criterios de la OMS para deficiencia y suficiencia de yodo durante el embarazo, respectivamente. Se analizaron el CI y la habilidad para la lectura a los nueve años de edad, también se incluyeron 21 variables confusoras del tipo socioeconómico, factores parentales y del niño, y se encontró que los hijos de madres con deficiencia, después de haber ajustado para las variables confusoras, tuvieron mayor probabilidad de tener un CI verbal en el cuartil más bajo de la puntuación, con un incremento en el riesgo de 58% y respecto a la habilidad lectora, el riesgo de obtener una puntuación en el cuartil más bajo fue de 69%. En cuanto a la comprensión de la lectura el riesgo fue de 54% comparado con los hijos de mujeres que tuvieron yodo:creatinina (Cr) mayor de 150 mg/gCr. Al subdividir a los niños en grupos en los que su madre tuvo más de 150 mg/gCr, entre 50 y 150 mg/gCr y menos de 50 mg/gCr, las evaluaciones del desempeño cognitivo empeoraron de manera progresiva conforme más baja fue la concentración de yodo. Estos resultados enfatizan la necesidad de una ingesta adecuada de yodo desde etapas tempranas de la gestación. Cretinismo. Además de retraso mental, el cretinismo se acompaña de otros trastornos neurológicos y somáticos irreversibles. El cretinismo se subdivide en tipos neurológico y mixedematoso. El neurológico se caracteriza por retraso mental, sordomudez, lesión del tracto corticoespinal con reflejos osteotendinosos aumentados y diplejia espástica, trastornos de la marcha y espasticidad característicos, estrabismo, estatura casi normal y maduración ósea cercana a la población general, sin hipotiroidismo o hipotiroidismo subclínico. Se cree que es resultado de hipotiroidismo en la madre durante el primer trimestre del embarazo, pero los niños manifiestan un estado eutiroideo después del nacimiento. El cretinismo mixedematoso se caracteriza por retraso mental, baja estatura, retraso en la maduración ósea; es habitual que la tiroides no sea palpable y existe hipotiroidismo bioquímico. Se cree que resulta de la deficiencia de yodo y lesiones de tiroides que se establecen en etapas tardías del embarazo y continúan después del nacimiento. Estos dos síndromes se sobreponen considerablemente, y atribuirlos a periodos específicos del desarrollo es, sin duda, demasiado simplista. Ambos pueden ser prevenidos por la ingesta de yodo materna e infantil adecuada. Mortalidad infantil y neonatal. La deficiencia grave de yodo aumenta la mortalidad neonatal e infantil, un efecto que se puede reducir hasta en 50% con la corrección de la falta del elemento. El mecanismo de este beneficio no se conoce, pero múltiples factores están probablemente involucrados. Los recién nacidos con hipotiroidismo o retraso ​​mental pueden sufrir con más frecuencia traumatismo al nacimiento y ser más propensos a las enfermedades infecciosas y deficiencias nutriciona-

les características de las comunidades rurales pobres en las que la deficiencia de yodo es prominente. Defectos neurológicos subclínicos. Se han descrito, en niños nacidos de madres expuestas una deficiencia de yodo de leve a moderada durante el embarazo, defectos neuropsicológicos menores; los que se pueden detectar con las pruebas neuropsicológicas apropiadas. Sin embargo, los resultados de los ensayos aleatorios con suplementos de yodo en las mujeres embarazadas con leve a moderada deficiencia, han reportado resultados mixtos. En algunos estudios, los suplementos de yodo resultaron en volúmenes más pequeños de la tiroides y las concentraciones de tiroglobulina más bajas en las madres y recién nacidos, o ambos, en comparación con los controles. Sin embargo, no hubo efecto sobre las concentraciones de tiroxina materna o neonatal en la mayor parte de los ensayos. Además, no hay datos de ensayos aleatorios sobre el desarrollo del niño u otros resultados a largo plazo. En dos estudios observacionales de mujeres con deficiencia de yodo leve a moderada e hipotiroxinemia leve, los resultados del desarrollo neurológico fueron mejores en niños cuyas madres recibieron suplementación de 200 a 300 mg de yoduro de potasio al día en comparación con los niños cuyas madres no la recibieron. La suplementación se administró antes de la semana 10 de gestación y los mejores resultados en estudios observacionales pueden estar relacionados con la mejoría de la hipotiroxinemia materna. Tanto la hipotiroxinemia materna leve como la grave, según los informes, se han vinculado con un mayor riesgo de retraso en el lenguaje expresivo en los recién nacidos. La hipotiroxinemia materna grave también predice un mayor riesgo de retraso cognitivo no verbal. Es posible que la suplementación de yodo en mujeres con deficiencia de yodo grave, que causa hipotiroxinemia materna pueda mejorar los resultados del desarrollo neurológico, aunque esto no haya sido evaluado en ensayos aleatorios. Aumento del umbral auditivo. Esta puede ser otra manifestación clínica de deficiencia de yodo. En un estudio de 150 niños en edad escolar en España, 38% tenía bocio. En este grupo hubo una relación inversa entre el umbral auditivo y la excreción urinaria de yodo (es decir, entre más alto fue el umbral de audición, mayor fue la deficiencia de yodo). Por lo tanto, la suplementación de yodo en los niños puede ser importante, no sólo para prevenir el bocio, sino también para evitar cambios en el umbral auditivo. Discapacidad intelectual. La deficiencia de yodo también parece tener efectos adversos sobre el crecimiento y el desarrollo en el periodo posnatal. Los niños y adolescentes en las regiones con deficiencia de yodo están en riesgo de algún grado de discapacidad intelectual. Un metaanálisis de estudios sobre la deficiencia de yodo y su efecto en el desarrollo cognitivo sugiere que causó una pérdida promedio de 13.5 puntos de CI en los sujetos afectados. Los estudios acerca del desarrollo en regiones con deficiencia de yodo tienen muchas limitaciones, incluyendo la incapacidad de distinguir entre los efectos persistentes de la deficiencia de yodo fetal y los de la deficiencia del elemento en la infancia y la

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debajo del deseado para la población estudiada de acuerdo al grupo edad (cuadro 11-5), se hace el diagnóstico de deficiencia de yodo en esa población en específico.

Tratamiento de la deficiencia de yodo Debido a que no existen pruebas individuales para el diagnóstico de deficiencia de yodo, cuando se encuentra que existe en la población, se recomienda tomar medidas de salud pública con el fin de reforzar el consumo cotidiano de alimentos ricos en yodo, como sal yodada, pan, productos lácteos (que sólo son suficientes si el ganado pasta en suelos ricos en yodo o se administran sales enriquecidas con yodo), huevos, multivitamínicos, pescado de agua salada, algas marinas (kelp y nori), mariscos, salsa de soya, etc. Sin embargo, se debe dar atención especial a mujeres embarazadas por la vulnerabilidad en esta etapa y los problemas asociados a la deficiencia en la ingesta, tanto para la madre como para el producto, por lo que se recomienda el consumo durante el embarazo de un multivitamínico que contenga 150 mg de yodo por ración diaria.

PREVENCIÓN DE LA DEFICIENCIA DE YODO La meta de la OMS para eliminar la deficiencia de yodo a través de la yodación universal de la sal, ha sido una medida de salud pública muy eficaz, sin embargo, las campañas, la promoción de la ingesta de sal yodada y la vigilancia epidemiológica deben ser permanentes, con el fin de mantener los resultados en los países en donde se ha logrado un control adecuado de este problema y que las naciones en las que no se ha evitado la deficiencia, adopten medidas eficaces para mejorar las cifras de yoduria en la población y, por lo tanto, disminuir las manifestaciones clínicas. La OMS realizó recientemente una revisión sistemática y un metaanálisis con respecto de los beneficios en la salud obtenidos con la yodación universal, en la que se encontró disminución en el riesgo de aparición de bocio, la prevalencia de cretinismo y la baja excreción urinaria de yodo, asímismo un incremento en el coeficiente de inteligencia. Por tal motivo, la OMS recomienda continuar con la vigilancia de esta medida de salud pública que ha demostrado ser tan eficaz en la prevención de las consecuencias de la deficiencia de yodo en la población.

DIAGNÓSTICO DE LA DEFICIENCIA DE YODO El diagnóstico de forma individual no se lleva a cabo de forma cotidiana en la práctica clínica, debido a que las determinaciones de yodo en orina periódica tiene mucha variación día con día, la mejor forma de determinar la deficiencia es a través de los estudios poblacionales, como se mencionó al principio, con la medición de yodo en orina al azar y la determinación de la mediana de la concentración de yodo, con lo que si se obtiene un valor por

EXCESO EN LA INGESTA DE YODO Debido a la ingesta de sal yodada, múltiples productos procesados y suplementos que contienen yodo, se ha establecido como límite superior de consumo del elemento por día de 1 100 μg/día, ya que un consumo mayor puede provocar disfunción de la glándula tiroides. Se debe vigilar, en forma especial, durante el embarazo y la lactancia ya que el exceso de yodo puede afectar al feto

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adolescencia. Incluso, en los países desarrollados, la suficiencia de yodo marginal puede llevar a un compromiso intelectual. En la provincia de Jaen, España, los escolares con concentraciones de yodo urinario por debajo de 100 mg/L tenían puntuaciones de CI más bajos: 96.4 frente a 99.0 en los escolares con concentraciones de yodo urinario superiores a 100 mg/L. En Australia, los niños nacidos de madres con concentraciones de yodo urinario de menos de 150 mg/L en comparación con > 150 mg/L durante el embarazo, tuvieron puntuación menor en la evaluación de la ortografía, la gramática y el conocimiento del idioma inglés, estandarizando los resultados de las pruebas a la edad de nueve años. Los niños crecieron en una región considerada como suficiente en yodo (mediana de yodo urinario de 108 mg/L), y por lo tanto, los resultados podrían reflejar los efectos durante la etapa fetal, en lugar de una exposición a ingesta deficiente de yodo en la infancia. En una revisión sistemática y de metaanálisis realizada en niños menores de cinco años de edad, en la que se incluyeron cuatro grupos de estudios con intervenciones diferentes: 1) estudios clínicos controlados con suplementación de yodo a las madres; 2) estudios no aleatorios con suplementación a la madre e infantes, o ambos; 3) estudios prospectivos de cohorte estratificados después del estado del yodo en mujeres embarazadas; 4) estudios prospectivos de cohorte estratificados por el estado de yodo del recién nacido. Se encontró que en promedio tenían 7.4 puntos de CI menos con un rango entre 6.9 a 10.2 en los niños con deficiencia de yodo, que se considera como un impacto sustancial en el desarrollo mental. Sin embargo, siempre está la preocupación de que existan problemas metodológicos en los estudios, como diseño de estudios débiles, omisión de variables confusoras importantes, número pequeño de participantes incluidos, falta de análisis por separado de pruebas verbales y no verbales. El deterioro adicional causado por hipotiroidismo posnatal y deficiencia de yodo, o ambos, puede prevenirse o mejorar con reemplazo de hormona tiroidea adecuada y suplementos de yodo, o los dos. Con la administración de aceite yodado vía oral 400 mg en un estudio doble ciego con 310 niños en Albania, la mejoría de la función tiroidea fue significativa (la prevalencia de hipotiroxinemia se redujo de 30 a < 1%), así como el rendimiento en las pruebas cognitivas, como la búsqueda de símbolo, el marcado rápido de objetivo, nombramiento de objetos con rapidez y matrices progresivas de la prueba Raven.

(Capítulo 11)

Deficiencia del yodo, defectos en. . .  •  117

o recién nacido, por lo que la recomendación del límite superior de consumo es de 500 a 1 100 mg/día. Las personas con enfermedad tiroidea preexistente, como tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, nódulos tiroideos no tóxicos, historia de tiroidectomía parcial, entre otras, son susceptibles a efectos adversos por exceso de ingesta de yodo.

DEFECTOS EN LA UTILIZACIÓN TIROIDEA DE YODO

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El hipotiroidismo congénito (HC) tiene una prevalencia de 1 entre 2 000 y 4 000 recién nacidos y constituye el trastorno congénito endocrino más frecuente, así como una causa común de retraso mental prevenible. Ocurre cuando los neonatos son incapaces de producir hormonas tiroideas en cantidades suficientes al nacimiento. Los defectos en la utilización tiroidea del yodo son una causa significativa de hipotiroidismo congénito, e incluyen un grupo de alteraciones heterogéneas, genéricamente conocidas como dishormonogénesis tiroideas (DT). De 15 a 20% de todos los casos de HC se deben a estos trastornos tiroideos. La mayor parte (98%) de este grupo de alteraciones son espontáneas, mientras que sólo 2% son heredadas o familiares. Las DT son causa de hipotiroidismo bociógeno; sin embargo, debido a que las manifestaciones inician en días posteriores al nacimiento, es raro que se observe en neonatos diagnosticados con tamiz neonatal. Las dishormonogénesis las pueden causar mutaciones en cualquiera de los genes que codifican proteínas clave en todos los pasos conocidos en el proceso de síntesis de hormonas tiroideas, descritos a continuación: 1. Deficiencia en la respuesta a TSH. Este tipo de alteraciones se deben a mutaciones tanto en el receptor a TSH (TSHR) como en su vía de señalización y transducción (proteínas G asociadas, principalmente subunidad a). Considerando el grado de respuesta funcional, la alteración en la señalización puede ser total o parcial. 2. Defectos en el transporte de yodo. Este trastorno se encuentra en dos niveles, tanto basal como apical. El simportador sodio-yoduro (NIS, del inglés, Natrium Iodide Symporter) es responsable de la captación tiroidea de yoduro a partir del plasma (transporte basolateral). La inhibición en el transporte activo del yoduro por el NIS mediante el perclorato constituye el fundamento de la “prueba del perclorato”, donde al ser positiva se produce un eflujo de radioyodo libre (no organificado) en sentido contrario, desde la tiroides hacia el plasma. Por otra parte, el responsable del eflujo de yodo de la célula tiroidea hacia el coloide (transporte apical) es la pendrina o PDS. Alteraciones en este gen originan también el síndrome de Pendred, principal causa de sordera sindrómica en el humano, que consiste en sordera congénita de tipo neurosensorial con bocio.

3. Defectos en la síntesis de tiroglobulina. La tiroglobulina (Tg) funciona como matriz de soporte para la síntesis de HT; los defectos en la Tg implican problemas de cantidad como de calidad en su síntesis. 4. Alteraciones en la yodación. Pueden ser causa de disfunción en la enzima responsable de organificar el yodo, la tiroperoxidasa (TPO), o en el sistema generador de H2O2 (proteínas DUOX y DUOXA2), cofactor esencial para la función de la peroxidasa. Las alteraciones en la TPO son la causa más frecuente de dishormonogénesis tirodea reportadas hasta el momento. 5. Deficiencia en el reciclaje de yodo. La enzima yodotirosina deshalogenasa (DEHAL-1, o IYD yodotirosina desyodinasa) es responsable de remover los átomos de yodo de las yodotirosinas, precursores directos en la síntesis tiroidea de HT. Esto permite que el yodo liberado se reutilice para un nuevo ciclo de síntesis hormonal. La deficiencia en la IYD genera pérdida elevada de yodo en forma de yodotirosinas, las cuales salen al plasma y se eliminan por la orina; de esta forma, esta alteración es susceptible al tratamiento con cantidades elevadas de yodo en la dieta. El cuadro 11-7 muestra con mayor detalle los distintos genes y procesos asociados con la dishormonogénesis tiroidea. Para el clínico que trata a pacientes con dishormonogénesis tiroidea, contar con un diagnóstico molecular exacto de la alteración permite el consejo genético como la identificación de familiares portadores asintomáticos de la mutación, que pudieran generar riesgo de hipotiroidismo congénito recurrente. De igual forma brindar las bases para una posible terapia con suplementación de yodo.

DESYODASAS La desyodación enzimática de las hormonas tiroideas es un paso esencial en el proceso de regulación de la actividad hormonal. La actividad de las HT, esto es, su afinidad por sus receptores nucleares, que depende del número y posición específica de los átomos de yodo en la molécula de la hormona. Desde el punto de vista histórico, la existencia de un mecanismo de desyodación extraglandular in vivo para las HT se evidenció al encontrar T3 circulante en pacientes atireóticos suplementados exclusivamente con T4. En efecto, la desyodación de las hormonas se lleva a cabo por la familia de las desyodasas de HT, que consiste en un grupo de selenoenzimas que catalizan la remoción estéreo-específica de los átomos de yodo de la hormona. De esta forma, es posible generar la HT activa T3, como a su isómero inactivo la T3 reversa (rT3) a partir de la hormona T4. Las desyodasas se expresan en prácticamente todos los tejidos del cuerpo, catalizan la desyodación reductiva de las HT, y poseen el aminoácido modificado selenocisteína en su sitio activo. La familia de las desyodasas de HT incluye tres isotipos: desyodasa tipo 1 (D1), tipo 2 (D2)

118  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 11)

Cuadro 11-7. Descripción de las alteraciones asociadas con la dishormonogenesis tiroidea

Respuesta aTSH

Gen/locus

Locus/número de diferentes mutaciones descritas

Hallazgos característicos

Prueba diagnóstica

Indicación de suplementación con yodo

TSHR/ 14q31

Receptor a TSH/110

En la resistencia parcial a TSH hay elevación de esta hormona, pero con valores normales de HT (hipertirotropinemia eutiroidea) En resistencia total a TSH hay hipotiroidismo franco e hipoplasia glandular

Ecosonografía con tejido tiroideo hipoplásico, con gammagrama hipocaptante

No

GSN/ 20q13.2

Proteína Gsα/ 22 TSH elevada, HT disminuidas Puede cursar con pseudohipoparatiroidismo En general también hay resistencia a LH, FSH

Ecosonografía con tejido tiroideo hipoplásico, con gammagrama hipocaptante Otras alteraciones asociadas

No

SLC5A5 (NIS)/19p13

Simportador sodio-yodo/14

Hipotiroidismo o incluso eutiroidismo con bocio Disminución en la captación de radioyodo

Proporción de radioyodo saliva: plasma < 10

Sí

SLC26A4 (PDS)/7q31

Pendrina/ 472

Síndrome de Pendred Bocio moderado, defecto parcial en la organificación de yodo Alargamiento del acueducto vestibular

RMN de huesos temporales con cóclea de Mondini Prueba de perclorato positiva Gammagrama normal o hipercaptante

Sí

Síntesis de tiroglobulina

Tg/8q24

Tiroglobulina/80

Cuadro clínico variable Hipotiroidismo subclínico o franco, bocio Captación de radioyodo elevada

Valores séricos muy bajos o ausentes de Tg

No

Alteraciones en la yodación

TPO/2p25

Tiroperoxidasa/91

Defecto parcial o total en la organificación de yodo Captación de radioyodo elevada

Prueba de perclorato positiva Presencia de Tg en plasma

Sí

DUOX/ 15q15.3

Oxidasa dual 2/60

Prueba de perclorato positiva

Sí

DUOXA2/15q15.3

Factor de maduración de oxidasa dual/5

Defecto parcial en la organificación de yodo Captación de radioyodo elevada

IYD/6q25.1

Deshalogenasa de yodotirosinas/ 4

Transporte de yodo

Deficiencia en el reciclaje del yodo

Hipotiroidismo severo con retraso men- Yodotirosinas en orina tal Prueba de perclorato negaBocio posterior al periodo neonatal, tiva con elevación de TSH Prueba de tamizaje neonatal para HC normal Captación de radioyodo elevada

y tipo 3 (D3). Estas enzimas poseen diferentes propiedades catalíticas y se expresan diferencialmente en los diversos tejidos, así como en distintas etapas del desarrollo. El sitio activo de las desyodasas abarca uno altamente conservado entre ellas (> 70% de identidad), de cerca de 48 aminoácidos que incluye la selenocisteína. Los tres isotipos son enzimas integrales de membrana que funcionan como homodímeros. En la celula, D1 y D3 se localizan en la membrana plasmática, mientras que D2 se encuentra en el retículo endoplásmico. Esta ubicación subcelular, aunada a sus diferencias catalíticas, les permite tener características operacionales distintivas. El cuadro 11-8 muestra las principales características operacionales y funcionales de las desyodasas de HT.

Sí

Sí

Las diferentes hormonas tiroideas se generan a partir de T4 por la remoción secuencial y específica de los átomos de yodo de su molécula (figura 11-3). En este sentido, tanto D1 como D2 remueven un átomo de yodo del anillo externo de la HT, de esta forma permiten la conversión de T4 a T3. A su vez, D3 y D1 remueven yodo del anillo interno de la HT, generando metabolitos inactivos como rT3 a partir de T4. La acción sincronizada de las desyodasas en los tejidos periféricos permite a las células diana regular la cantidad de hormona activa e inactiva en un momento dado, según lo requieren sus demandas metabólicas y necesidades específicas. En este contexto, las desyodasas se consideran como una extensión en el nivel tisular del eje

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Proceso afectado

Deficiencia del yodo, defectos en. . .  •  119

Cuadro 11-8. Principales características bioquímicas y funcionales de las desyodasas de HT Característica

D1

Función

D2

D3

Fuente de T3 plasmática Provee T3 intracelular Protección en contra de exceso Principal fuente de T3 plasmática hormonal Termogénesis Desarrollo

Depuración de T3 y T4 durante gestación Prevención de exceso de T3 intracelular

Locus/residuos de aminoá- 1p32/249 cidos

14q24.2/273

14q32/278

Sitio de desyodación en HT Anillo interno y externo

Anillo interno

Anillo externo

Localización subcelular

Membrana plasmática Sitio activo en citosol

Retículo endoplásmico Sitio activo en citosol

Membrana plasmática Sitio activo extracelular

Distribución tisular

Hígado Riñón Tiroides Hipófisis

Músculo esquelético Hipófisis Cerebro Tejido adiposo pardo

Placenta Piel Cerebro Útero gestante

↑

↓

¿?

↓

↑

↑

Regulación en: hipertiroidismo hipotiroidismo

(hipertiroidismo). Asimismo, esta enzima juega un papel importante en la conservación y reutilización del yodo al expresarse de manera abundante en el hígado, vía principal de depuración del hipertiroidismo. D2 cataliza en forma exclusiva la remoción de átomos de yodo del anillo externo, generando sólo HT activas (figura 11-3). Por lo general, y debido a su localización intracelular, se consideraba que T3, que genera esta enzima, se utiliza para consumo local (intracrino) del órgano que la expresa; sin embargo, se ha comprobado que también contribuye en forma importante a la poza de T3 circulante. La D2 se expresa de manera abundante en músculo-esquelético, hipófisis y cerebro, principalmente en las células gliales, astrocitos y tanicitos. Aquí, la des-

hipotálamo-hipófisis-tiroides, permitiendo así la activación e inactivación de las HT directamente en las células periféricas. Un ejemplo de la importancia del papel de las desyodasas se encuentra en la regulación fina en su expresión, observada en diversos tejidos en el nivel ontogenético, donde su correcta expresión temporo-espacial es crucial para un adecuado desarrollo intrauterino en el humano. La expresión y actividad de D1 es mayor en órganos con un gasto metabólico elevado, como hígado, riñón y glándula tiroides. Las hormonas tiroideas incrementan la expresión del gen que codifica para D1, por lo cual se considera que esta enzima desempeña un papel importante al proteger al organismo frente al exceso de HT

T4

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I HO

I O

I

T3 I

R I

rT3

I

OH

O

I R

HO

I

O

I R

R

HO

I

I O

R

HO

O

R

I

I 3, 5-T2

O I

I HO

I

3, 3´-T2

3´, 5´-T2

Figura 11-3. Vías de desyodación de las HT. A partir de T4 la desyodación secuencial del anillo externo genera hormonas activas (T3 y 3,5-T2; flechas obscuras). Por el contrario, la desyodación del anillo interno origina la formación de hormonas inactivas (rT3; 3’,5’-T2; flechas claras).

yodación catalizada por D2 juega un papel clave en el abastecimiento neuronal de T3, debido a que la principal fuente de esta hormona en la zona intracerebral es la T4 que atraviesa la barrera hematoencefálica. De esta forma, D2 que se encuentra en las células gliales genera T3, que ejerce su efecto en las neuronas. También la expresada en la adenohipófisis es necesaria para generar T3 que inhibe la síntesis y liberación de TSH por parte del tirotropo, permitiendo así ejercer la retroinhibición por las HT en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. D3 cataliza únicamente la desyodación del anillo interno de las HT, generando hormonas inactivas (figura 11-3). Durante la etapa fetal, esta enzima se expresa con abundancia en hígado, cerebro, corazón, pulmón, gónadas, intestino, piel y tracto urinario. De esta forma, la expresión de D3 se eleva, y se considera que desempeña un papel clave protegiendo los tejidos fetales de la exposición prematura en concentraciones elevadas de T3.

DESYODASAS Y METABOLISMO La cantidad de T3 en el hipotálamo, a través de sus conexiones con el sistema nervioso autónomo (simpáticas y parasimpáticas) es un factor clave en la regulación del metabolismo de carbohidratos y lípidos. Se ha reportado que la administración local de T3 en la zona hipotalámica en roedores incrementa la glucemia, insulina, glucagón y corticosterona, de manera independiente de las concentraciones circulantes de T3. Esta respuesta no se observa al realizar simpatectomía selectiva hepática, evidenciando su mecanismo de acción. El papel de las HT en la modulación de la homeostasis energética y del metabolismo intermediario implica, entre otros, su interacción con ligandos de receptores nucleares, como derivados del colesterol y ácidos grasos; acciones mediadas por receptores tipo FXR (receptor del farnesoide X), LXR (receptor X hepático) y PPAR (receptor activado por proliferadores de peroxisomas). Desde el punto de vista experimental, se ha observado que la administración de HT en ratas en el nivel periférico e hipotalámico disminuye la actividad de la proteincinasa activada por el monofosfato de adenosina (AMP), que incrementa la actividad del sistema nervioso simpático con el subsecuente aumento en la actividad termogénica del tejido adiposo pardo (TAP). Se piensa que este mecanismo contribuye en la respuesta del sistema nervioso central que genera un incremento en el metabolismo ante un estado hipertiroideo. Asimismo, la participación de D2 resalta por su importancia en la instauración de la termogénesis adaptativa en el TAP. En este tejido la estimulación adrenérgica y la generación de cAMP activan la transcripción del gen codificante para D2 e incrementa los valores de la enzima con la subsecuente conversión local de T4 a T3. La T3 induce la expresión de UCP1 (proteína desacopladora tipo 1 o termogenina), principal proteína responsable de la respuesta termogénica característica de este tejido. En concordancia con esto, se ha reportado una respuesta termogénica deficiente en ratones a los que se les ha inactivado la expresión del gen codificante para D2 (ratón knockout),

(Capítulo 11)

así como trastornos en el desarrollo del tejido adiposo pardo. De forma similar, la gluconeogénesis hepática se estimula también por catecolaminas y hormonas tiroideas. Se ha reportado que varios fármacos psicoactivos, desde antidepresivos (desimipramina, fluoxetina) hasta neurolépticos (haloperidol) incrementan la expresión de D2 en el SNC en la rata, con el consecuente incremento intracelular de T3, y se ha asociado a una mejoría relativa en la respuesta clínica al tratamiento farmacológico en pacientes con depresión. D2 y D3 están involucradas en el adecuado desarrollo y maduración funcional de las células b pancreáticas. En ratones knockout para D3 se ha reportado una secreción de insulina deficiente inducida por glucosa. Es interesante el incremento en la expresión de D3 que se observa en pacientes en situaciones de estrés, enfermedades agudas, caquectizantes, o cualquiera de éstas, relacionadas con el síndrome de eutiroidismo enfermo. Esto permitiría reducir las concentraciones de hormonas tiroideas activas circulante con la finalidad de disminuir los requerimientos metabólicos en pacientes en condiciones críticas. Se ha descrito también la sobreexpresión aberrante de D3 en ciertos pacientes con hemangioma hepático y tumores del estroma gastrointestinal, asociada a un cuadro de hipotiroidismo consuntivo, generado por la desyodación enzimática de la hormona activa. Se ha observado que la expresión de las desyodasas se modifica en una gran variedad de tumores. De esta forma, la generación de HT activa e inactiva en la célula tumoral se relaciona con tumorigénesis o con progresión de diferentes tipos de tumores. Sin embargo, los resultados reportados en ocasiones son contradictorios, y pocos estudios han informado la medición simultánea de HT y expresión de desyodasas. En el caso de tumoraciones del sistema nervioso central, es común encontrar un incremento en la actividad D2 y D3, aunado a una disminución en D1. Aunque el mecanismo no está claro, una reducción en la expresión y actividad de D1 es un hallazgo común en neoplasias de tiroides, riñón, hígado, pulmón y próstata, entre otros. En las tumoraciones tiroideas se ha reportado en forma consistente una disminución en la actividad D1 y D2 en todos los subtipos histológicos y etapas clínicas del carcinoma papilar. De esta forma, la pérdida en la expresión de D1 se ha propuesto como un marcador de para la diferenciación de este tipo de cáncer. En contraste, se ha reportado una actividad normal o elevada de D1 y D2 en caso de adenoma tiroideo y cáncer folicular. En forma similar, la expresión y actividad de D1 es usualmente reducida o indetectable en muestras de carcinoma renal de células claras, el tipo de cáncer renal más frecuente. En el caso de cáncer mamario, tanto el mRNA como la actividad D1 se encuentran incrementadas de manera significativa, a diferencia del tejido normal no lactante. En el caso de D3, tanto su mRNA como la actividad se incrementan en el carcinoma tiroideo papilar; al igual que en el carcinoma de células basales (CCB), donde además se observa una disminución en la expresión de D2. Cuando la tumoración de CCB se implanta en ratones desnudos, el crecimiento del implante disminuye en forma drástica al inhibir la expresión de

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D3, sugiriendo que la presencia de HT activa reduce la progresión del tumor. Existe evidencia indirecta que sugiere una relación entre la progresión del cáncer con alteraciones en la estructura y función de las desyodasas de HT. En este sentido, estudios epidemiológicos han mostrado que una disminución en la síntesis de selenoproteínas, incluyendo las desyodasas, se asocia con un incremento en la susceptibilidad de cáncer colorrectal, esofágico y prostático, entre otros. Además, en algunos tumores como meningiomas, de ovario, mama, feocromocitomas, pulmón y riñón se han detectado deleciones cromosomales en los genes que codifican para las desyodasas, aunque este hallazgo es muy inespecífico. Como se ha expuesto, la expresión y función de las desyodasas en el nivel tisular determina el tipo y concentración de HT en los tejidos. En este sentido, en términos generales se considera que T3 induce la proliferación de células cancerosas, mientras que el hipotiroidismo parece asociarse con invasividad y crecimiento metastásico del tumor. Asimismo, tanto la T3 como la T4 inducen la expresión de la integrina ανβ3, una glucoproteína/receptor de membrana localizada en las células endoteliales relacionada con la proliferación de células tumorales y la neovascularización. Hasta el momento no se han descrito mutaciones o polimorfismos de nucleótido sencillo (SNP) en los genes que codifican para las desyodasas de HT que se hayan asociado con cáncer. En relación al papel de varios SNP en los genes que codifican para las desyodasas y su efecto sobre el sistema tiroideo, se sabe que en el caso de D1, el rs11206244 (C785T) se relaciona con disminución en la actividad enzimática, encontrándose en estos pacientes concentraciones elevadas de rT3 y una proporción T3/rT3 disminuida. Por otra parte, el rs12095080 (A1814G) y el rs2235544 se asocian con un incremento en la actividad D1, generando un incremento en los valores de T3 libre

y un incremento en la proporción T3/rT3, así como una disminución en las concentraciones de rT3. En relación a D2, estudios en humanos han demostrado asociación entre la existencia del rs7140952 con resistencia a la insulina y baja utilización de glucosa circulante, así como un incremento de 10% en el riesgo para desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Se ha descrito también que la presencia del SNP rs225014 (Thr92Ala) en la D2, se asocia con una disminución en la actividad enzimática y, por lo tanto, en la producción intracelular de T3, así como con retraso mental, enfermedad bipolar, resistencia a la insulina, riesgo incrementado de DM2, obesidad central e hipertensión. También se ha reportado que los pacientes hipotiroideos con terapia de reemplazo con T4 con este SNP requieren una dosis mayor de hormona, y estos mismos pacientes son los que tiene una mejoría significativa al cambiar la terapia de reemplazo de la monoterapia con T4 a la terapia combinada T4/T3. La relevancia funcional de este SNP quedó demostrada al observar una curva de secreción plana de T3 por la tiroides después de la estimulación con TRH en voluntarios. Lo anterior sugiere que en estos pacientes existe una disminución en la conversión intratiroidea de T4 a T3. Se ha descrito también, la presencia de otro SNP (rs12885300) en el gen de D2 que activa la enzima. Este SNP se relaciona con una respuesta aplanada en la curva de secreción de T4 y TSH en la prueba de estimulación con TRH, lo que sugiere que en estos pacientes existe un aumento en la generación local de T3 en la hipófisis, disminuyendo así la liberación de TSH. La relevancia funcional de los SNP en D2 puede ser de mayor trascendencia, sobre todo en aquellos pacientes que tienen terapia de reemplazo exclusivamente con T4. En conclusión, se puede afirmar que la presencia de SNP en las desyodasas explica, al menos en parte, las variaciones observadas en el cuadro clínico y la respuesta al tratamiento con hormonas tiroideas.

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12 Hipotiroidismo en el adulto Anell Hernández García

El síndrome de hipofunción tiroidea es uno de los padecimientos con mayor prevalencia en el adulto. Se estima que ocupa el cuarto lugar en frecuencia entre las enfermedades endocrinológicas después de la obesidad, diabetes mellitus tipo 2 e hiperlipidemia. El hipotiroidismo primario es responsable de 99% de los casos, su fisiopatología ilustra la alteración de la perfecta sincronía del sistema de retroalimentación del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, prototipo de los padecimientos endocrinológicos. Un alto índice de sospecha lleva al diagnóstico de un reducido porcentaje de casos poco frecuentes (hipotiroidismo central e hipotiroidismo periférico) que resultan de lo más interesante en medicina. Es fundamental para el estudiante o el médico general conocer sus diversas formas de presentación y, de acuerdo con una buena interpretación de las pruebas bioquímicas, tomar decisiones acertadas para tratar a los enfermos.

Es la forma más frecuente de hipofunción tiroidea en el adulto cuya causa más común en personas no tratadas previamente, es la tiroiditis crónica autoinmunitaria (tiroiditis de Hashimoto). Seguido por procedimientos terapéuticos, como ablación tiroidea ya sea por cirugía, tratamiento con yodo radiactivo por hipertiroidismo, cáncer de tiroides, enfermedad tiroidea nodular benigna o radioterapia por padecimientos malignos de cabeza y cuello, como linfoma. Otra causa es el uso de fármacos, como yodo inorgánico o medicamentos que contienen altas concentraciones de yodo y causan daño tiroideo, por ejemplo; amiodarona, antitiroideos, como tionamidas (propiltiouracilo, metimazol), perclorato potásico, tiocianato. El litio reduce la secreción de hormonas tiroideas, la interleucina 2 y el interferón a facilitan la expresión del daño tiroideo por tiroiditis. Los inhibidores de tirosincinasa inducen hipotiroidismo por destrucción folicular asociada o no a autoinmunidad, así como cambios microvasculares por inhibición de receptores del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). De igual forma pueden incrementar la actividad de la monodesyodasa 3 (MDY3) y favorecer el desarrollo de hipotiroidismo por consumo de T4 y T3. Varias formas de tiroiditis, incluyendo, tiroiditis posparto, silenciosa, subaguda o inducida por citosinas también pueden causar hipotiroidismo permanente o transitorio. Estas enfermedades se estudian en otro capítulo.

DEFINICIÓN El hipotiroidismo es un padecimiento causado por la ausencia de los efectos de la hormona tiroidea sobre los tejidos corporales. Puesto que las hormonas tiroideas afectan el crecimiento y desarrollo, y regulan una gran cantidad de procesos celulares, su ausencia o déficit tiene importantes consecuencias.

Etiología

Hipotiroidismo secundario o central

Las causas del hipotiroidismo pueden dividirse en tres categorías: hipotiroidismo primario, secundario o central y periférico.

Como en la práctica resulta difícil diferenciar un defecto hipofisario (hipotiroidismo secundario) o hipotálamico (hipotiroidismo terciario) se les ha denominado hipoti126

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Hipotiroidismo primario

Hipotiroidismo en el adulto  127

roidismo central. Ocurre cuando hay producción insuficiente de TSH bioactiva secundaria a tumores hipofisarios o hipotálamicos (incluyendo craneofaringiomas), enfermedades inflamatorias o infiltrativas (hipofisitis linfocítica o granulomatosa), necrosis hemorrágica (síndrome de Sheehan), tratamiento quirúrgico o radioterapia por enfermedad hipofisaria o hipotalámica. Además de la pérdida de tejido funcional, el hipotiroidismo central también puede ser el resultado de defectos funcionales en la biosíntesis o liberación de TSH, debido a mutaciones y fármacos, como la dopamina y los glucocorticoides.

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Hipotiroidismo periférico Se le llama así a la resistencia generalizada de hormonas tiroideas, enfermedad en donde la respuesta tisular es variable de acuerdo con la mutación en el gen que codifica la subunidad b del receptor de hormonas tiroideas, lo que reduce su capacidad de unión a T3. Existen casos menos frecuentes como resultado del consumo de hormonas tiroideas por un exceso de producción de MDY3 en tejidos tumorales, como hemangiomas y tumores del estroma gastrointestinal (cuadro 12-1). La deficiencia de yodo es la causa más común de hipotiroidismo en el mundo. En áreas con suficiencia de yodo, como EUA, lo más frecuente es la tiroiditis crónica autoinmunitaria (tiroiditis de Hashimoto). La enfermedad tiroidea autoinmunitaria (ETA) es 5 a 10 veces más común en mujeres que en hombres. Esta frecuencia varía según las series, y depende de cómo se defina la enfermedad y si es manifiesta o no desde el punto de vista clínico. La ETA se caracteriza por infiltración de linfocitos T sensibilizados y por autoanticuerpos tiroideos. La autoinmunidad de la glándula parece ser un defecto heredado que causa regulación anormal de la respuesta inmunitaria. Una de las claves diagnósticas es determinar la existencia de anticuerpos antitiroideos que incluyen anticuerpos contra tiroglobulina (TgAb), anticuerpos contra peroxidasa tiroidea (TPOAb) y anticuerpos contra el receptor de TSH (TSHRAb). Muchos pacientes con tiroiditis autoinmunitaria crónica son eutiroideos bioquímicos. Sin embargo, 75% tienen títulos elevados de anticuerpos antitiroideos. Una vez presentes estos anticuerpos, por lo general, persisten, su desaparición espontánea es poco frecuente. En adultos sanos que par-

Cuadro 12-1. Clasificación de hipotiroidismo Hipotiroidismo Tiroiditis autoinmunitaria, ablación tiroidea, fárprimario macos Hipotiroidismo Trastornos inflamatorios, infiltrativos, necrosis, central radioterapia o cirugía de hipófisis o hipotálamo Hipotiroidismo Mutaciones génicas que reducen la respuesta tiperiférico sular a hormonas tiroideas o por su consumo,por aumento de MDY3 en neoplasias

ticiparon en la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de EUA, NHANES III se encontraron TgAb positivos en 10.4% y TPOAb en 11.3%. Estos anticuerpos fueron más comunes en mujeres que en hombres y aumentaron a mayor edad de los participantes. Sólo TPOAb se asociaron de manera significativa con hipotiroidismo. Los títulos altos de TPOAb en pacientes con hipotiroidismo subclínico ayudan a predecir la progresión a hipotiroidismo manifiesto (4.3% por año con TPOAb vs 2.6% por año sin TPOAb). En pacientes con bocio difuso o con consistencia aumentada deben medirse TPOAb para identificar tiroiditis autoinmunitaria, ya que el bocio multinodular (BMN) no mediado inmunológicamente es poco frecuente que se relacione con destrucción de tejido tiroideo funcional y progresión a hipotiroidismo. Junto con otras enfermedades autoinmunitarias, como diabetes tipo 1, enfermedad de Addison, alteraciones cromosómicas, como síndrome de Down o síndrome de Turner, pacientes tratados con litio, INFα y amiodarona o exceso en la ingesta de yodo, la medición de TPOAb aporta información que pronostica el riesgo de desarrollar hipotiroidismo.

EPIDEMIOLOGÍA El hipotiroidismo puede ser subclínico (asintomático) o manifiesto (sintomático), la prevalencia varía según las series. Su proporción aproximada es de 5 a 10% en mujeres y 0.5 a 2% en hombres, tomando en cuenta estas dos consideraciones en adultos. El predominio del hipotiroidismo manifiesto es de 1.5% mientras que el subclínico es 10 veces más frecuente. Su prevalencia difiere, según los estudios, entre 6 y 20%, dependiendo de la edad, género, raza y suficiencia de yodo en la población estudiada. El hipotiroidismo subclínico se caracteriza por concentraciones de TSH ligeramente mayores del límite superior normal (entre 4.5 a 10 mIU/L) y T4 libre normal. Se le llama así, siempre y cuando, la función tiroidea se haya encontrado estable por semanas o más, cuando el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides está íntegro y no exista enfermedad crítica. Una concentración de TSH mayor de 10 mIU/L con T4L baja caracterizan al hipotiroidismo manifiesto. En el estudio NHANES III se analizó por 12 años (de 1988 a 1994) a una población no seleccionada usando como límite superior de TSH 4.5 mIU/L. Se encontró una prevalencia de hipotiroidismo subclínico de 4.3% e hipotiroidismo manifiesto en 0.3%. En el estudio de prevalencia de enfermedad tiroidea de Colorado, se observaron individuos que se autoseleccionaron en una feria de salud, el límite superior de TSH fue 5 mIU/L reportando predominio de hipotiroidismo subclínico de 8.5% y manifiesto de 0.4%. En el estudio de Framingham 5.9% de mujeres y 2.3% de hombres mayores de 60 años tuvieron TSH mayor de 10 mIU/L. En la investigación británica Whickham 9.3% de mujeres y 1.2% de hombres tuvieron valores de TSH mayores de 10 mIU/L, en México el hipotiroidismo subclínico se ha encontrado en 3.9% y

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el manifiesto en 1.1%. La incidencia de hipotiroidismo en mujeres fue de 3.5/1 000 sobrevivientes por año y en hombres fue de 0.6/1 000 sobrevivientes por año.

(Capítulo 12)

Sistema endocrino La histología hipofisaria muestra aumento en el número de tirotropos. Las adrenales a menudo son normales, aunque puede observarse atrofia cortical.

HISTOPATOLOGÍA El hipotiroidismo se manifiesta en todos los sistemas orgánicos. Las manifestaciones son independientes del trastorno subyacente, pero ocurren en función del grado de deficiencia de hormonas tiroideas.

Sistema reproductor Es raro que el hipotiroidismo secundario cause atrofia ovárica y amenorrea; en varones puede causar oligospermia.

Piel y anexos

Sistema cardiovascular El espacio pericárdico contiene líquido rico en glucoproteínas. El corazón se dilata y el miocardio se encuentra pálido y flácido, y es común encontrar aterosclerosis. En el miocardio se detectan edema intersticial e inflamación de las fibras musculares con pérdida de las estrías.

Aparato gastrointestinal Se observan atrofia gástrica e infiltración mixedematosa de la pared intestinal. El colon está muy distendido (megacolon mixedematoso) y el volumen del líquido de la cavidad peritoneal está aumentado. El hígado y el páncreas no muestran alteración.

Sistema nervioso En casos de hipotiroidismo no tratado se observan depósitos mucinosos dentro y alrededor de las fibras nerviosas. En pacientes con ataxia cerebelar, los infiltrados mixedematosos neurales de glucógeno y material mucinoso están en el cerebelo. Estos pueden mostrar focos de degeneración e incremento del tejido glial. En los vasos cerebelosos se observa aterosclerosis, aunque es mucho más común si el paciente también es hipertenso.

CUADRO CLÍNICO Y FISIOPATOLOGÍA Como la deficiencia de hormona tiroidea se manifiesta en diferentes órganos y sistemas, la presentación clínica de un paciente con hipotiroidismo depende de la gravedad de la enfermedad, que por lo general está en relación directa con del grado de hipotiroidismo bioquímico, sin embargo, hay una significativa variación individual.

Nutrición y metabolismo En el hipotiroidismo hay regulación a la baja del metabolismo corporal. Disminuye el metabolismo basal y el consumo de oxígeno. De la termogénesis reducida se deriva la intolerancia al frío. Disminuye el apetito y la ingesta de alimentos, pero el peso corporal tiende a aumentar por retención de agua, sal y acumulación de grasa. Aunque la obesidad importante casi nunca se debe a hipotiroidismo. Hay reducción del recambio de proteínas, biosíntesis de ácidos grasos y lipólisis. Hay hipercolesterolemia, con elevación del colesterol total y de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), a causa del reducido número de receptores de LDL. Puede haber hipertrigliceridemia por una disminución de la actividad de lipoproteína lipasa. Las dislipidemias hereditarias empeoran con el hipotiroidismo. Las concentraciones de homocisteína plasmática se elevan. Estos cambios en el metabolismo de lípidos confieren el perfil iatrogénico en el paciente hipotiroideo. Por este motivo, en los pacientes con hipercolesterolemia debe evaluarse la función tiroidea. Puede haber hiponatremia en pacientes con hipotiroidismo grave, secundario a disminución en la excreción renal de agua libre. La creatinina en suero puede estar elevada en algunos pacientes con hipotiroidismo.

Sistema cardiovascular Músculos Las fibras musculares muestran palidez e inflamación, pérdida de las estriaciones normales y separación por depósitos mucinosos. Predominan las fibras musculares tipo I.

Por la reducción de la contractilidad cardiaca hay bradicardia, hipertensión diastólica, reducción del gasto cardiaco, ruidos cardiacos disminuidos de intensidad, flacidez miocárdica, derrame pericárdico. Estos trastornos se correlacionan con bajo voltaje electrocardiográfico y ondas T aplanadas.

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Se desarrolla hiperqueratosis, edema de la dermis y separación de las fibras de tejido conectivo por una cantidad considerable de complejos proteínicos con dos mucopolisacáridos (ácido hialurónico y sulfato de condroitina B). Los glucosaminoglucanos se movilizan durante el tratamiento con hormonas tiroideas, lo que permite el incremento en la excreción de nitrógeno y de hexosaminas.

Hipotiroidismo en el adulto  129

Piel y anexos

Sistema respiratorio

Dentro de los signos característicos de hipotiroidismo se incluyen piel seca, pálida y puede haber un tinte amarillo. El edema lo causa la acumulación de glucosaminoglucanos. El cabello es escaso y frágil, las uñas quebradizas. La presencia de edema pretibial puede ser la pista para hacer el diagnóstico de hipotiroidismo. La sudoración disminuye. La frialdad y sequedad de la piel son frecuentes. Los glucosaminoglucanos, en especial el ácido hialurónico, se acumulan en la piel y los tejidos subcutáneos y causan retención de sodio y agua. Los rasgos son toscos y la cara luce hinchada. La piel tiene aspecto pálido y a veces es escamosa. También puede tener coloración amarillenta por acumulación de caroteno. El pelo no tiene brillo, las cejas se adelgazan y el vello corporal es escaso (cuadro 12-2).

Los cambios en este sistema son secundarios a debilidad de los músculos respiratorios y una respuesta inapropiada a hipotermia e hipercapnia. El hipotiroidismo puede causar apena obstructiva del sueño y también empeorarla.

Sistema nervioso También la somnolencia, los procesos lentos del pensamiento y olvidos, la depresión, las parestesias, la ataxia e hipoacusia son características de hipotiroidismo. Un signo importante es la reducción de la fase de relajación de los reflejos osteotendinosos. También se encuentra con frecuencia síndrome del túnel del carpo, por lo que el hipotiroidismo, en estos casos, juega un papel en el diagnóstico diferencial.

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Cuadro 12-2. Resumen de alteraciones clínicas y bioquímicas del hipotiroidismo en el adulto Sistema nervioso

Olvidos, lentitud de pensamiento, depresión, parestesias, ataxia, hipoacusia. Relajación lenta de reflejos

Sistema cardiovascular

Bradicardia, hipertensión diastólica, gasto cardiaco bajo, derrame pericárdico. Bajo voltaje en ECG y ondas T aplanadas

Sistema respiratorio

Hipoxia, hipercapnia, derrame pleural

Sistema digestivo

Estreñimiento, aclorhidria, ascitis

Sistema renal

Hiponatremia, flujo sanguíneo renal y filtración glomerular bajos, creatinina normal o ligeramente elevada

Aparato locomotor

Artralgias, derrames articulares, calambres musculares, rigidez muscular, CPK elevada

Hematopoyesis

Anemia normocítica normocrómica, anemia megaloblástica

Aparato reproductor

Anormalidades menstruales, amenorrea, galactorrea, infertilidad. Prolactina elevada

Metabolismo

Hipotermia, intolerancia al frío, hipercolesterolemia, aumento de C-LDL y triglicéridos, aumento de peso

Piel y cabello

Piel pálida, fría, seca, escamosa. Edema de cara y ojos. Palmas carotenémicas. Pelo quebradizo y sin brillo. Vello corporal escaso

Sistema gastrointestinal El estreñimiento es un síntoma común en pacientes hipotiroideos, es resultado de motilidad intestinal disminuida. Se observa aclorhidria que suele asociarse a anemia perniciosa y atrofia gástrica. Puede haber ascitis que, al igual que otros derrames serosos en el mixedema, tiene un elevado contenido proteínico.

Sistema reproductivo Los trastornos menstruales como oligoamenorrea o hipermenorrea-menorragia pueden aparecer. En adolescentes es causa de amenorrea primaria. Se puede elevar la prolactina (PRL) por ausencia del efecto inhibidor de la hormona tiroidea sobre la secreción de prolactina causando galactorrea y amenorrea. La hiperprolactinemia puede causar hipogonadismo hipogonadotrópico, por esta razón, también la fertilidad está comprometida. La concentración de testosterona total en varones está reducida en hipotiroidismo, esto es secundario a la disminución del valor de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), por esta razón en estos enfermos medir la testosterona libre es el mejor indicador de su estado gonadal.

Aparato locomotor Se observan artralgias, derrames articulares, calambres y rigidez muscular, la creatina-fosfocinasa (CPK) puede estar muy elevada, en ocasiones hay que hacer diagnóstico diferencial con miopatías.

Hematopoyesis Puede haber anemia de tipo normocítica. La anemia megaloblástica sugiere anemia perniciosa persistente.

Sistema renal La disminución de la excreción de una carga hídrica puede asociarse a hiponatremia. El flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular están reducidos, pero los valores de creatinina sérica son normales, aunque en algunos pacientes puede estar elevada.

130  •  Endocrinología clínica de. . .

El hipotiroidismo manifiesto se encuentra en 1 a 2% de mujeres embarazadas, el hipotiroidismo subclínico, en 2.5%. La mayor parte de los casos de hipotiroidismo en el embarazo tienen la misma etiología del hipotiroidismo en general. En el embarazo hay un aumento en el requerimiento de hormonas tiroideas por incremento del metabolismo de las mismas en el cuerpo materno y a su transporte a través de la placenta, que es esencial para el desarrollo y maduración de los diferentes órganos del feto (la función tiroidea fetal inicia entre la semana 10 y 12 de gestación y las concentraciones de T4 libre y TSH alcanzan valores medios del adulto a las 36 semanas de gestación). Durante el primer y segundo trimestre del embarazo, cuando ocurre el principal desarrollo y la maduración del sistema nervioso central del feto, la hormona tiroidea únicamente es suplementada por la madre. De ahí que el hipotiroidismo manifiesto en la madre durante etapas tempranas del embarazo pueden causar daño grave y permanente en la función neurointelectual del feto, mientras que en etapas más tardías el compromiso neurocognitivo puede ser menos significativo y parcialmente reversible. Por esta razón, las mujeres con trastornos tiroideos conocidos son más susceptibles de desarrollar hipotiroidismo durante el embarazo.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico del hipotiroidismo se basa en el interrogatorio, exploración física que incluya la tiroides y el adecuado análisis de las pruebas de función tiroidea del paciente.

Pruebas de función tiroidea La concentración en suero de tirotropina o TSH y la de tiroxina libre constituyen determinaciones excelentes para el diagnóstico de hipotiroidismo primario. Sin embargo, en el hipotiroidismo central, 25% de los pacientes tienen TSH por encima de 3.7 mUI/L debido a la producción de una molécula de menor actividad biológica, pero inmunológicamente detectable.

Hipotiroidismo subclínico La concentración de TSH en suero (valores normales de 0.4 a 4 mUI/L) puede estar ligeramente elevada (del orden de 4 a 10 mUI/L) y T4 libre normal.

generalmente, baja. Cuando la TSH supera los 20 mUI/L es probable que el hipotiroidismo esté manifiesto.

Hipotiroidismo central Suele asociarse a otros signos de disfunción hipofisaria o hipotalámica. Las concentraciones de T4 libre en suero son bajas y TSH puede encontrarse baja, aunque también en concentraciones normales e, incluso, por arriba del rango de referencia. En algunos pacientes, en especial, aquellos con lesiones hipotalámicas, la TSH en suero está dentro de los valores normales, pero es probable que su actividad biológica esté disminuida. La resonancia magnética (RM) puede demostrar la lesión, casi siempre, de un tumor hipofisario. El aumento de tamaño de la hipófisis también se observa en el hipotiroidismo primario como resultado de hiperplasia de las células tirotropas. En respuesta al tratamiento con hormona tiroidea, el tamaño de la hipófisis vuelve a ser normal (cuadro 12-3).

CONDICIONES ESPECIALES Coma mixedematoso Es una condición grave de hipotiroidismo no tratado. Es el resultado final de un déficit de hormonas tiroideas de larga evolución. Pone en peligro la vida del enfermo y se caracteriza por hipotermia, debilidad extrema, estupor, hipoventilación e hipoglucemia. La descompensación se precipita por infección, enfermedad cerebrovascular o sedación farmacológica de la cual el paciente no despierta. Se encuentra T4 libre muy baja y TSH muy alta. Si no se trata, la mortalidad se acerca a 100% pero se reduce con tratamiento intenso que consiste en la administración de 300 a 500 mg/día de levotiroxina sódica por sonda nasogástrica, ya que en nuestro país no existe el fármaco para administración intravenosa. Es esencial el tratamiento de las enfermedades subyacentes.

Mujeres en edad reproductiva Las mujeres en edad reproductiva con antecedente de pérdidas gestacionales o abortos se deben evaluar con anticuerpos antitiroideos, T4 libre y TSH para normar la conducta terapéutica.

Cuadro 12-3. Patrones bioquímicos en hipotiroidsmo para el estudiante según T4L y TSH Hipotiroidismo subclínico

TSH poco elevada (4 a 10mUI/L) T4L normal

Hipotiroidismo primario

TSH > 10 mUI/L T4L baja

Hipotiroidismo primario Las concentraciones de TSH en suero mayores de 10 mUI/L sugieren una alteración más grave de la función tiroidea, aunque la T4L puede seguir siendo normal, pero

Hipotiroidismo central

TSH normal o baja y 25% alta T4L baja

Hipotiroidismo periférico

TSH normal o alta T4L alta

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HIPOTIROIDISMO Y EMBARAZO

(Capítulo 12)

Hipotiroidismo en el adulto  131

Errores en la interpretación de TSH Los valores de TSH están suprimidos en enfermos en estado crítico, en especial, en aquéllos que reciben infusiones de dopamina o dosis farmacológica de glucocorticoides. También las concentraciones de TSH pueden aumentar en la fase de recuperación de enfermedad no tiroidea, pero por lo general en valores < 20mUI/L. Por estos motivos, la evaluación de TSH en el paciente hospitalizado tiene limitaciones, por lo que el clínico debe guiarse por el contexto del enfermo y su exploración.

MEDIDAS PREVENTIVAS La falta de yodo provoca bocio endémico y cretinismo, pero es una causa poco frecuente de hipotiroidismo en el adulto. Estas medidas preventivas son indiscutibles en mujeres en edad reproductiva, que están embarazadas o planeando embarazo, incluyendo reproducción asistida en un futuro inmediato. Deben tratarse con T4 si tienen o han tenido anticuerpos TPOAb positivos o si la TSH es mayor de 2.5 mIU/L. Diferentes sociedades médicas han propuesto criterios para escrutinio de la función tiroidea en algunas poblaciones, ya que es una condición prevalente y un importante problema de salud. Sin embargo, aun no hay un consenso, y en tanto hay evidencia, es apropiado buscar hipotiroidismo en quienes tengan factores de riesgo.

facial por hipotiroidismo que desaparece después del tratamiento con hormonas tiroideas. Los pacientes con hipotiroidismo primario con TSH mayor de 10 mUI/L deben tratarse. Existen varias revisiones sistemáticas y metaanálisis que demuestran la reducción del riesgo cardiovascular en los pacientes con hipotiroidismo leve o subclínico. Por lo anterior, se debe precisar que en estos casos es posible el beneficio del tratamiento con hormonas tiroideas. Estudios realizados en pacientes con TSH 2.5 a 4.5 mUI/L por una respuesta benéfica en factores de riesgo de aterosclerosis, como la corrección de hiperlipidemias que favorecen la aterogénesis. En las mujeres embarazadas se ha reportado aumento de la tasa de pérdidas gestacionales, incluyendo aborto espontáneo, antes de la semana 20 de gestación y mortinatos después de la semana 20 en pacientes con valores de TSH entre 2.5 a 5mUI/L y anticuerpos negativos (cuadro 12-4). Desde que se demostró en 1970 la generación de T3 biológica activa por conversión periférica de T4 a T3, la monoterapia con levotiroxina sódica sintética es el tratamiento de elección en el hipotiroidismo, porque produce concentraciones séricas estables de T4 y T3. Sin embargo, existe 15% de individuos en los que la administración de levotiroxina no es suficiente y necesitan la coadministración de T3 para mejorar sus síntomas. Estos pacientes tienen polimorfismos de nucleótido único que reducen la actividad de las monodesyodasas y, en consecuencia, la producción de T3.

Dosis TRATAMIENTO

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Los objetivos del tratamiento son resolver los signos y síntomas del hipotiroidismo, restablecer las concentraciones de TSH y T4 libre en rangos normales y evitar el sobretratamiento (tirotoxicosis iatrogénica). En las figuras 12-1 y 12-2 se muestran pacientes con mixedema

La dosis diaria depende de la edad, el género y la masa corporal del paciente. El peso ideal es la mejor predicción de los requerimientos diarios. Con función tiroidea residual 1.6 mg/kg de peso ideal/día. En los pacientes con hipotiroidismo central la dosificación de hormonas tiroideas deberá basarse en la respuesta clínica del paciente,

Figura 12-1. Mujer con hipotiroidismo antes y después del tratamiento con hormonas tiroideas.

132  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 12)

Figura 12-2. Hombre con hipotiroidismo antes y después del tratamiento.

Cuadro 12-4. Concentración de TSH durante el embarazo Primer trimestre

0.1 a 2.5 mUI/L

Segundo trimestre

0.2 a 3 mUI/L

Tercer trimestre

0.3 a 3 mUI/L

El exceso de efectos adversos de la levotiroxina se denomina sobretratamiento y ocurre cuando los valores de TSH son < 0.1 mUI/L. Los efectos deletéreos son fibrilación auricular y osteoporosis en especial en adultos mayores y mujeres después de la menopausia.

Casos especiales Embarazo

Cuando una mujer con hipotiroidismo está embarazada, la dosis de T4 se incrementa lo antes posible hasta lograr TSH < 2.5 mUI/L y T4 libre en el rango de referencia normal para el embarazo. Más aun, cuando una paciente con TPOAb positivos llega a embarazarse, la TSH debe medirse tan pronto sea posible y si es mayor de 2.5 mUI/L y debe iniciarse tratamiento con T4. La T4 libre y TSH se deben evaluar cada cuatro semanas durante la primera mitad del embarazo y al menos una vez entre las semanas 26 y 32 de gestación, para asegurar que no cambie el requerimiento de T4. Es usual que la dosis de hormona tiroidea en el embarazo aumente entre 25 y 50%, después de resolverse el embarazo, la paciente puede volver a la dosis de T4 anterior al embarazo. El hipotiroidismo manifiesto no tratado puede afectar directamente a la madre y al feto aumentando la incidencia de abortos, parto prematuro, parto pretérmino, preeclampsia, hipertensión materna, hemorragia posparto, bajo peso al nacimiento, pérdida fetal, además de deterioro intelectual y psicomotor en el feto (cuadro 12-4).

Adultos mayores

En los pacientes de edad avanzada es mejor suponer que pueden tener cardiopatía isquémica, posiblemente sub-

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así como en la concentración de T3 y T4, ya que la TSH permanecerá inhibida durante el tratamiento. Recién se ha propuesto como un método sencillo del cálculo de la dosis en pacientes con tiroidectomía, la fórmula: dosis de levotiroxina= peso – edad +125, con lo que se alcanza una dosis sustitutiva apropiada en casi 75% de los casos. Los pacientes con hipotiroidismo o después de tratamiento por enfermedad de Graves pueden requerir una dosis menor. La T4 debe administrarse diariamente en ayuno, de 30 a 60 minutos antes de los alimentos o de dormir (4 h después del último alimento) con el estómago vacío. La preparación puede molerse para administrarla por sonda nasogástrica o de gastrostomía. En México no se cuenta con preparaciones de T4 para administración intravenosa. Se recomienda ajustar la dosis cada 6 a 8 semanas hasta alcanzar el objetivo de TSH. En el caso de hipotiroidismo central el objetivo será normalizar la T4 libre, se sugiere por arriba de la media del rango de referencia del ensayo empleado. Algunas manifestaciones clínicas del hipotiroidismo, como cambios crónicos de la piel pueden tardar de 3 a 6 meses en resolverse, aunque la TSH ya se encuentre normal. Los cambios de un producto por otro puede resultar en variaciones en las dosis administradas, por lo cual deben evitarse.

Hipotiroidismo en el adulto  133

clínica, e iniciar el tratamiento sustitutivo con una dosis baja de T4, de 12.5 a 25 mg/día. La dosis puede aumentarse a 25 mg cada cuatro a seis semanas hasta que la TSH se encuentre dentro de los valores normales para la edad del paciente.

PRONÓSTICO El pronóstico de este padecimiento en bueno para la vida y la función. Sólo exige apego al tratamiento de por vida. Una vez alcanzada la dosis adecuada para cada enfermo, el seguimiento es una vez al año. En el caso de mujeres embarazadas se ajustará la dosis de acuerdo al trimestre del embarazo en que se encuentren. La mortalidad por mixedema antes era de 60 a 70%, en la actualidad, el diagnóstico temprano y los avances en la terapia intensiva han reducido la mortalidad entre 20 a 25%.

CONCLUSIONES El hipotiroidismo primario es altamente prevalente, tiene síntomas, signos y alteraciones bioquímicas bien definidas. La mayoría de los médicos pueden diagnosticar y tratar el hipotiroidismo pero se recomienda consultar al endocrinólogo al tratar adultos mayores, en pacientes en los que es difícil mantener un estado eutiroideo, mujeres embarazadas o que planean embarazo, enfermedad cardiaca, con bocio, nódulos o cualquier otro cambio estructural en la glándula tiroides; cambios inusuales en las pruebas de función tiroidea, enfermedad adrenal u otros trastornos hipofisarios y cuando se sospechan causas poco frecuentes de hipotiroidismo inducido por fármacos. No hay ninguna justificación para tratar con levotiroxina a pacientes clínica y bioquímicamente eutiroideos con síntomas inespecíficos, como cansancio, falta de energía, obesidad o depresión.

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13 Tirotoxicosis en el adulto

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Raúl Rivera Moscoso

La homeostasis corporal requiere de un gran número de interacciones entre diversos sistemas y las hormonas son uno de los medios a través de los que dicha señalización puede llevarse de manera armónica. Casi todos los tejidos del cuerpo están influidos en su función por una o varias hormonas; de ahí el hecho de que las manifestaciones de una disfunción hormonal puedan ser tan diversas, como la cantidad de sistemas afectados. Las hormonas tiroideas , en particular, se encargan de la regulación de varias funciones dentro del organismo, tales como la temperatura corporal, el gasto metabólico basal, el metabolismo de proteínas, lípidos y carbohidratos y el adecuado funcionamiento del sistema nervioso autónomo. Cuando esas hormonas se encuentran en concentraciones excesivas en la circulación, producen una serie de manifestaciones clínicas denominadas tirotoxicosis. La magnitud de dichas manifestaciones puede variar en intensidad dependiendo de su concentración plasmática, la densidad de receptores para hormonas tiroideas que cada órgano posea, la duración de la enfermedad, las características clínicas de cada paciente y de la susceptibilidad individual. Esta entidad puede tener múltiples causas e identificarlas en forma adecuada permitirá ofrecer el tratamiento más preciso. Cuando la tirotoxicosis es ocasionada por una producción excesiva de hormonas tiroideas se denomina hipertiroidismo. En otros casos, la tirotixicosis se debe a la liberación, por un fenómeno inflamatorio, de hormonas almacenadas con anterioridad en la glándula (tiroiditis), o bien por ingestión excesiva de las mismas (tirotoxicosis exógena). Con el objeto de hacer más clara la diferenciación, las causas de tirotoxicosis se dividirán en las que son producidas por hiperfunción glandular y las que tienen otro origen (cuadro 13-1). Un elemento de apoyo diagnóstico, que se basa en un aspecto fisiológico, es la captación de yodo radiactivo por la glándula tiroides. Siendo el yodo la materia prima a partir de la cual se sintetizan las hormonas tiroideas, se administra al paciente yodo marcado radiactivamente y 135

mediante un gammagrama tiroideo se cuantifica la captación de dicho elemento por la tiroides. De esa forma se puede precisar si hay hipertiroidismo (captación elevada de yodo radiactivo) o bien tirotoxicosis de otra etiología (captación baja o ausente de yodo radiactivo).

Cuadro 13-1. Causas de tirotoxicosis I. Por hipertiroidismo (captación de yodo radiactivo elevada) 1. Anticuerpos estimulantes (TSHR-SAb): hipertiroidismo autoinmunitario 2. Tejido tiroideo hiperplásico: bocio multinodular tóxico* 3. Mutaciones activadoras del receptor de TSH a. Adenomas tóxicos b. Hipertiroidismo familiar no autoinmunitario c. Algunos casos de bocio multinodular tóxico 4. Dependientes de HGC a. Hiperemesis gravídica b. Enfermedad trofoblástica 5. Producción excesiva de TSH a. Adenomas hipofisarios productores de TSH (tirotropomas) b. Resistencia central a hormonas tiroideas 6. Tejido tiroideo ectópico funcional a. Struma ovarii b. Metástasis funcionantes de carcinoma diferenciado de tiroides II. Sin hipertiroidismo (captación de yodo radiactivo baja o ausente) 7. Endógeno a. Tiroiditis subaguda • Dolorosa: De Quervain o subaguda • Silenciosa: posparto o linfocítica b. Tiroiditis por radiación, yodo radiactivo o traumatismos c. Por fármacos: interferón a, amiodarona, epoprostenol, litio, interleucina 2 8. Exógeno a. Sobresustitución con hormonas tiroideas b. Facticia * Puede haber captación baja en algunos casos.

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El exceso de hormonas circulantes se debe a su producción excesiva por el tejido tiroideo. Este grupo se puede dividir, según su causa: a) Presencia de anticuerpos estimulantes del receptor de TSH: hipertiroidismo autoinmunitario. b) Producción no regulada de TSH: tirotropomas y resistencia a hormonas tiroideas. c) Mutaciones activadoras en el receptor de TSH: adenomas tóxicos. d) Existencia de tejido tiroideo ectópico: struma ovarii y metástasis funcionales de carcinomas bien diferenciados de tiroides. e) Tejido hiperplásico autónomo: bocio multinodular tóxico. f) Estimulación anómala del receptor de TSH: tirotoxicosis del embarazo (por HGC).

Tirotoxicosis sin hipertiroidismo El exceso de hormonas no se asocia a hiperfunción tiroidea. Este grupo se puede dividir, según su causa: a) Liberación de hormonas almacenadas en la glándula por un fenómeno inflamatorio o destructivo: tiroiditis autoinmunitaria, subaguda o viral, mecánica o química. b) Ingestión excesiva de hormonas tiroideas: tirotoxicosis facticia o exógena. Con frecuencia, los términos tirotoxicosis e hipertiroidismo se utilizan de manera indistinta, quizá porque la mayor parte de los casos de tirotoxicosis se deben a hipertiroidismo autoinmunitario. Sin embargo, no es correcto, ya que tanto la etiología como el tratamiento son totalmente diferentes.

ETIOLOGÍA Tirotoxicosis por hipertiroidismo Hipertiroidismo autoinmunitario

Sin duda, el hipertiroidismo autoinmunitario es la causa más común de tirotoxicosis. En este padecimiento, linfocitos sensibilizados producen autoanticuerpos estimulantes del receptor de TSH. Estos favorecen la síntesis de hormonas tiroideas al ocupar su receptor de membrana. Es decir, la estimulación del receptor es independiente de TSH y, por lo tanto, no guarda los mecanismos de regulación habituales. Es importante señalar que no todos los anticuerpos antitiroideos tienen la misma acción, por lo que el desarrollo de hipertiroidismo autoinmunitario requiere de la participación de un anticuerpo estimulante del receptor de TSH (TR-SAb), también conocido como inmunoglobulina estimulante de tiroides (TSI; cuadro 13-2). La enfermedad de Graves es el ejemplo clásico de

hipertiroidismo autoinmunitario y tal vez sea la forma más conocida y más común, de los padecimientos que producen tirotoxicosis. Como gran parte de las enfermedades autoinmunitarias, la enfermedad de Graves es más frecuente en mujeres, hasta cinco veces más que en hombres. Además de hipertiroidismo, las manifestaciones clásicas de la enfermedad de Graves son bocio difuso, oftalmopatía y dermopatía. El bocio se debe a hiperplasia de las células foliculares y a un aumento en la cantidad de coloide como reflejo de la producción excesiva de hormonas tiroideas. Las manifestaciones oculares van desde retracción palpebral hasta deterioro visual, siendo distintivo exoftalmos y alteración de la motilidad ocular. Ciertos fibroblastos, preadipocitos y adipocitos retrooculares sensibilizados son estimulados por los mismos anticuerpos anti receptor de TSH para producir importantes cantidades de ácido hialurónico lo que a su vez conlleva a edema tisular y aumento de volumen de los tejidos retroorbitarios y músculos extraoculares. Ello produce los cambios clínicos característicos de este padecimiento anteriormente enunciados. Esta respuesta inflamatoria es producida por linfocitos T y está mediada por citocinas, como factor de necrosis tumoral (TNF) e interferón g. Si bien no se tiene identificada la relación fisiopatológica, se sospecha que esta respuesta la desencadenan antígenos compartidos entre el tejido retroorbitario y las células

Cuadro 13-2. Anticuerpos antitiroideos Nombre

Función y comentarios

TPO Ab

Anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea Producen daño citotóxico al tirocito Presentes hasta en 90% de pacientes con tiroiditis autoinmunitaria

Tg Ab

No patogénicos Marcadores de autoinmunidad y daño tiroideo Afectan la cuantificación de tiroglobulina

TRAb

También llamados TBII (del inglés, Thyroid Binding Inhibitory Immunoglobulins) Se determinan con técnicas de radioinmunoanálisis o quimioluminiscencia Identifican anticuerpos que ocupan el receptor de TSH, pero no la acción que producen Tomando en cuenta su actividad, se pueden subdividir en: • TSAb Anticuerpos estimulantes del receptor de TSH, también llamados TSI (del inglés, Thyroid Stimulating Immunoglobulins) Se determinan mediante bioensayos que cuantifican la capacidad de estimular el receptor de TSH en preparaciones de células que lo expresan • TBAb Anticuerpos bloqueadores del receptor de TSH Se determinan mediante bioensayos que cuantifican la capacidad de unirse al receptor de TSH sin estimularlo

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Tirotoxicosis con hipertiroidismo

(Capítulo 13)

Tirotoxicosis en el adulto  137

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foliculares tiroideas. El antígeno responsable de esta respuesta inmunitaria compartida parece ser el receptor de TSH, ya que se ha demostrado que fibroblastos y preadipocitos retroorbitarios de pacientes afectados son capaces de producir, tanto el mRNA que lo codifica, como la proteína misma. La afección cutánea característica es el mixedema pretibial, que se manifiesta por placas infiltradas, eritematosas e induradas con aspecto de “piel de naranja”, de distribución simétrica y con más frecuencia en la región pretibial, pero puede verse también en cualquier otra parte de las piernas. Estos cambios cutáneos se deben a la producción de glucosaminoglucanos por fibroblastos que expresan, al igual que los retroorbitarios, el receptor de TSH. La prevalencia de esta manifestación es baja (alrededor de 5% de los casos en población caucásica) y la causa específica de que la afección se produzca en dicha área aún no se conoce, pero se supone que factores mecánicos y alteraciones del flujo linfático favorecen su aparición en este sitio específico de la piel. Otra manifestación poco frecuente en la enfermedad de Graves es la acropaquia, fenómeno en el cual las falanges distales de las manos o pies sufren un engrosamiento perióstico similar al que se presenta en pacientes con hipoxemia crónica; puede presentarse también de los dedos y cambios cutáneos consistentes en hiperpigmentación e hiperqueratosis. De estas manifestaciones, las más frecuentes son bocio difuso, tirotoxicosis y oftalmopatía; probablemente el diagnóstico más temprano impide la expresión de las otras. Es necesario señalar que en la actualidad, el término enfermedad de Graves se utiliza para cualquier paciente con hipertiroidismo autoinmunitario producido por anticuerpos estimulantes del receptor de TSH, independientemente de que no aparezcan las manifestaciones clínicas características de la enfermedad.

Nódulos autónomos y bocio multinodular tóxico

En ambas enfermedades existe una zona de autonomía funcional que produce tirotoxicosis. En el caso de nódulos autónomos o tóxicos, dos mutaciones se han asociado a la proliferación de tejido autónomo: mutaciones activadoras del receptor de TSH y mutaciones activadoras en el gen que codifica para la subunidad α de la proteína G del receptor de TSH. En el bocio multinodular, la proliferación de focos de células que han perdido la regulación de su división celular produce tejido con autonomía funcional (bocio multinodular tóxico); aunque se han identificado también las mutaciones descritas en nódulos autónomos, no es una característica común en dichos casos. Pareciera que en estas otras situaciones, la sola proliferación celular y la hiperplasia pudieran favorecer el desarrollo de células con autonomía funcional; este fenómeno es más frecuente en bocios nodulares de mucho tiempo de evolución y principalmente en pobla-

ciones expuestas a bajas concentraciones de yodo en la dieta (bocio endémico). Aunque en el bocio multinodular la tirotoxicosis se desarrolla de manera independiente, también se origina por la exposición a concentraciones excesivas de yodo inorgánico (fenómeno de Jod-Basedow) como sucede con la aplicación de medios de contraste radiológico, fármacos con altas concentraciones de yodo (como amiodarona) o ingestión excesiva de yodo inorgánico. Esta posibilidad debe siempre tomarse en cuenta en los casos de bocios nodulares tóxicos con captación baja en el gammagrama, la cual no es producida por destrucción del tejido tiroideo, sino por una acumulación intracelular excesiva de yodo en el tirocito que sirve como sustrato para la producción de hormonas tiroideas en el tejido tiroideo autónomo. En estos casos, la tirotoxicosis suele revertir con la eliminación de la fuente de yodo, lo que permite que bajen las concentraciones intracelulares del mismo como sustrato para la formación de hormonas tiroideas. Este es el único caso de tirotoxicosis por hipertiroidismo con captación baja de yodo radiactivo.

Hipertiroidismo central

Una tercera causa de hipertiroidismo es la estimulación excesiva del receptor por TSH endógena, como puede verse en tumores hipofisarios productores de TSH (TSHomas). En esta enfermedad, la proliferación no regulada de las células del tirotropo provoca síntesis exagerada y autónoma de TSH que actúa sobre su receptor en la célula folicular tiroidea. Aun cuando el receptor tiene sensibilidad normal, es el exceso de TSH el que produce la estimulación que induce el hipertiroidismo. Existen casos muy poco frecuentes de falta de inhibición de la síntesis de TSH con concentraciones normales de hormonas tiroideas, atribuida a una disminución en la sensibilidad de los receptores hipofisarios a hormonas tiroideas (resistencia central a hormonas tiroideas). Esto trae como consecuencia una regulación inadecuada de la producción de TSH y, por consiguiente, hipertiroidismo. Debido a que representa una alteración selectiva y el resto de los tejidos muestra sensibilidad normal, las altas concentraciones circulantes de hormonas tiroideas generan síntomas de tirotoxicosis en el nivel sistémico. Al respecto, se debe mencionar que se han identificado un gran número de mutaciones puntuales en el gen que codifica para el receptor b de hormonas tiroideas como causantes de este síndrome. Además, se han descrito eventos de resistencia periférica a hormonas tiroideas en los que el paciente está hipotiroideo desde el punto de vista clínico, a pesar de tener concentraciones normales de hormonas tiroideas, y resistencia generalizada a hormonas tiroideas, en la que el paciente está eutiroideo a pesar de tener un perfil tiroideo con concentraciones elevadas de hormonas tiroideas y TSH normal. Estos casos no se manifiestan como tirotoxicosis, pero son variantes de una entidad poco frecuente con manifestaciones clínicas diversas.

Hipertiroidismo por gonadotropina coriónica (hCG)

Durante el embarazo, hay periodos en los cuales la glándula tiroides está expuesta a estimulantes endógenos diferentes de TSH. La gonadotropina coriónica (hCG) es una molécula con mucha analogía en su estructura con la TSH. Comparte, entre otras cosas, tres enlaces disulfuro que son idénticos en la hCG y la TSH, y son esenciales para la unión con su receptor; lo que hace que en el primer trimestre del embarazo, cuando la hCG se encuentra en concentraciones más altas, exista una ligera elevación de T4 libre con una supresión de TSH, que en general es transitoria y no causa manifestaciones clínicas. Las mujeres que tienen valores muy elevados de hCG, como en el caso de embarazo múltiple, enfermedad trofoblástica o hiperemesis gravídica, pueden tener tirotoxicosis por estimulación del receptor de TSH mediada por hCG. Debido a que la potencia de hCG es 100 veces menor que la TSH en cuanto a su capacidad de estimular el receptor, se requieren concentraciones muy elevadas de dicha hormona para lograr signos que ameriten tratamiento. Es normal que la concentración de hCG disminuya hacia la semana 12, lo que hace que las manifestaciones clínicas y bioquímicas de tirotoxicosis desaparezcan, aún sin tratamiento.

Tejido tiroideo ectópico

Existen dos causas más de tirotoxicosis por hipertiroidismo muy poco frecuentes; lo interesante de estas entidades clínicas estriba en que la tirotoxicosis proviene de tejido tiroideo ectópico. Los ejemplos característicos son: metástasis funcionantes de cáncer diferenciado de tiroides y struma ovarii, padecimiento muy raro en el que hay tejido tiroideo funcional formando parte de un teratoma ovárico maduro. En esos casos, el tejido tiroideo puede producir tirotoxicosis por hiperfunción autónoma, en ocasiones relacionada con mutaciones del receptor de TSH en el tejido ectópico.

Tirotoxicosis sin hipertiroidismo Tiroiditis

La glándula tiroides tiene una particularidad funcional y es que la mayor parte de la hormona que produce se almacena dentro de ella formando parte del llamado coloide y se libera según las necesidades corporales. Una agresión física o química de suficiente magnitud sobre la glándula es capaz de producir tirotoxicosis por liberación de hormonas tiroideas; es decir, la destrucción glandular (tiroiditis) produce la liberación de las hormonas ya sintetizadas y almacenadas en el coloide. Es evidente que en estos casos no hay hiperfunción glandular. Las causas más comunes son: Tiroiditis subaguda. Este tipo de tiroiditis, también conocida como granulomatosa o De Quervain se origina por una infección viral o una reacción posviral. Si bien esto no ha sido comprobado en su totalidad, ya que no se han identificado inclusiones virales en el tejido tiroideo

(Capítulo 13)

inflamado, se ha inducido que una infección viral previa produzca un fenómeno inflamatorio en una población susceptible, como en quienes presenten el complejo HLA-B35. Esta enfermedad es identificable con facilidad porque, además de tirotoxicosis, produce crecimiento y dolor intenso en la glándula tiroides acompañados de respuesta inflamatoria sistémica que se manifiesta por fiebre, afección al estado general, leucocitosis y velocidad de sedimentación globular muy elevada. Tiroiditis autoinmunitaria. La infiltración linfocítica de la tiroides acompañada de concentraciones elevadas de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea es una causa de disfunción tiroidea. La tiroiditis de Hashimoto es el ejemplo característico de un proceso inflamatorio crónico de origen autoinmunitario que resulta en hipotiroidismo; sin embargo, a lo largo de su evolución puede haber brotes de tirotoxicosis (llamados hashitoxicosis) por medio de dos mecanismos: destrucción tisular por anticuerpos citotóxicos o estimulación por coexistencia de anticuerpos estimulantes del receptor de TSH, similares a los que se manifiestan en la enfermedad de Graves. Una forma particular de aparición clínica de tiroiditis linfocítica y tirotoxicosis es la tiroiditis posparto o tiroiditis silenciosa. Representa un proceso inflamatorio que produce tirotoxicosis transitoria por destrucción tisular con liberación de hormonas tiroideas, que ocurre en los primeros seis meses posparto y, de manera característica, tiene una etapa de tirotoxicosis seguida por un periodo más prolongado de hipotiroidismo que se puede resolver y regresar a eutiroidismo. Estudios inmunológicos e histopatológicos de pacientes afectadas apoyan la noción de que la inflamación inicial se debe a un proceso de destrucción tisular de origen autoinmunitario. En las pacientes que sufren este tipo de tiroiditis se ha identificado un aumento en el número y en la actividad de linfoctos asesinos naturales (células NK) y, de hecho, un factor de riesgo para desarrollar tiroiditis posparto, es la existencia de anticuerpos antitiroideos antes del embarazo, aunque no haya indicio de disfunción tiroidea. Tiroiditis inflamatoria. Diversos agentes físicos ocasionan inflamación tiroidea y destrucción tisular; tal es el caso de traumatismos directos, agentes químicos, fármacos inmunomoduladores, radiación externa o yodo radiactivo. En todos los casos, la tirotoxicosis se manifiesta por destrucción tisular y liberación de hormonas. Algunos de estos agentes, como yodo radiactivo, provocan daño permanente de la glándula con el consiguiente hipotiroidismo. Es este efecto de destrucción lo que justifica la administración de yodo radiactivo a pacientes en quienes se busca un control permanente del hipertiroidismo.

Manifestaciones clínicas

La expresión clínica de la tirotoxicosis, al margen de su origen, es muy variada (cuadro 13-3), la magnitud, el tiempo de evolución y, quizá, hasta las características propias del paciente influyen en su aparición. En las personas de edad avanzada, por ejemplo, las manifestaciones

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Tirotoxicosis en el adulto  139

Cuadro 13-3. Manifestaciones clínicas de tirotoxicosis Síntomas Nerviosismo

Palpitaciones

Intolerancia al calor

Fatiga

Irritabilidad

Pérdida de peso

Hiperorexia

Diarrea

Caída del cabello

Debilidad

Angustia

Trastornos menstruales

Insomnio

Onicolisis

Hiperhidrosis

Hiperreflexia

Taquicardia

Hipertensión sistólica

Piel húmeda

Temblor distal

Retracción palpebral

Bocio

Acropaquia

Mixedema pretibial

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Signos

pueden ser escasas y con frecuencia limitadas a un órgano; así, puede haber sólo fibrilación auricular, pérdida de peso o diarrea crónica. La tirotoxicosis refleja un estado de desgaste que no posibilita las expresiones clásicas; por el contrario, el paciente parece desganado y pasivo. Este cuadro se conoce como hipertiroidismo apático. En pacientes jóvenes las manifestaciones clínicas son más variadas e intensas. Además de los efectos en diversos sistemas corporales, las características de la glándula orientan en cuanto a la causa de la tirotoxicosis. La enfermedad tiroidea autoinmunitaria por lo general se acompaña de bocio difuso de tamaño variable y consistencia suave; la presencia de un nódulo único mayor a 3 cm (nódulos únicos pequeños no suelen causar hipertiroidismo) sugiere un adenoma tóxico; varios de ellos, bocio multinodular; tiroides crecida, nodular y muy dolorosa supone tiroiditis subaguda; una glándula apenas palpable es compatible con tirotoxicosis facticia; una glándula pequeña y firme se encuentra en la hashitoxicosis o en tiroiditis silenciosa. Además, las manifestaciones extratiroideas de padecimientos específicos, como oftalmopatía (cuadro 13-4), acropaquia o mixedema pretibial, sin tomar en cuenta el tamaño de la glándula, permiten sustentar el diagnóstico de enfermedades específicas, como la de Graves (figuras 13-1 y 13-2).

Cuadro 13-4. Manifestaciones oculares en la enfermedad de Graves Retracción palpebral Quemosis Proptosis Edema de carúncula Lagoftalmos Ulceración corneal1 Edema periorbitario Visión borrosa1 Restricción de movilidad de Dolor ocular1 músculos extraoculares Parálisis ocular1 Diplopia Disminución de la agudeza visual1 Congestión en inserciones Discriminación alterada de colores1 musculares 1

Síntomas que requieren valoración inmediata por oftalmólogo.

DIAGNÓSTICO Es común que la tirotoxicosis se acompañe de T3 y T4 elevadas con TSH suprimida. En los casos de poca magnitud o incipientes se encuentra sólo elevación marginal de T3 o T4 con supresión de TSH. Existen algunas condiciones específicas que producen otro tipo de alteraciones en los estudios de laboratorio: a) Hipertiroidismo central. En estos casos hay concentraciones de T3 y T4 elevadas con TSH normal o elevada. b) T3 toxicosis. Algunos casos de enfermedad de Graves o nodular tiroidea pueden tener sólo elevación de T3, o bien un pico de T3 desproporcionado con el aumento de T4. Esto se observa también en pacientes con hipertiroidismo que además ingieren medicamentos que afectan la conversión periférica de T4 a T3, como esteroides, β bloqueadores a dosis elevadas o amiodarona. Sin embargo, siempre se debe tomar en cuenta que una de las causas más frecuentes de T3 toxicosis (sin crecimiento tiroideo) es la ingestión de hormonas tiroideas, con frecuencia incluidas en medicamentos para perder peso. Cada vez, con más frecuencia, se identifican pacientes en estudios de escrutinio que tienen TSH suprimida con concentraciones de T3 y T4 libre normales. Ésto se conoce como hipertiroidismo subclínico y representa la fase inicial de un padecimiento tiroideo que, en algunos casos, progresa a tirotoxicosis franca. Si bien, el término subclínico implica que no produce manifestaciones, en un estudio más dirigido es posible identificar algunos signos o síntomas leves compatibles con tirotoxicosis. Debido a que un buen porcentaje de esos pacientes no desarrolla hipertiroidismo franco, la decisión de iniciar un tratamiento debe tomar en cuenta las características individuales como edad, comorbilidades y otros factores de riesgo para el desarrollo de arritmias. Además del perfil tiroideo donde se identifican T3 y T4 elevadas con TSH suprimida, otros estudios pueden ser útiles para discernir la causa de la tirotoxicosis. No es necesario realizarlos todos, pero al conocer sus indicaciones se pueden elegir de manera racional con el fin de llegar a un diagnóstico etiológico. Los estudios adicionales deben solicitarse cuando orienten sobre la causa del problema u ofrezcan elementos pronósticos. En determinados casos, como ante la presencia de oftalmopatía, los estudios adicionales no ofrecen mayor precisión diagnóstica y sólo deben utilizarse cuando contribuyan a tomar decisiones en el seguimiento de los pacientes (cuadro 13-5).

Gammagrama tiroideo y captación de 131I El gammagrama tiroideo con medición de la captación de yodo radiactivo a las 24 h es útil en el diagnóstico diferencial de tirotoxicosis, ya que la síntesis de hormonas tiroideas requiere de yodo como materia prima fundamental. Para este estudio se administra al paciente una

140  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 13)

Figura 13-1. Mujer de 72 años con enfermedad de Graves. Nótese la oftalmopatía que ha provocado una exotropia del globo ocular izquierdo.

ciones elevadas de yodo (medio de contraste radiológico, medicamentos, yodo inorgánico). Ya que la glándula está tan saturada de dicho elemento, capta muy poco del yodo radiactivo administrado. Al liberarse la glándula del exceso de yodo contenido, el hipertiroidismo cede y la captación de 131I vuelve a la normalidad. El antecedente de exposición a fuentes de yodo en pacientes con bocio multinodular permite sospechar este fenómeno.

Figura 13-2. Mujer de 27 años, con enfermedad de Graves.

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pequeña cantidad de yodo radiactivo y se cuantifica el porcentaje del mismo que es captado por la glándula. Los casos de hipertiroidismo se acompañan de captación elevada, mientras que en la tirotoxicosis sin hipertiroidismo (tiroiditis o ingestión de hormonas tiroideas) existe captación disminuida o en límites normales bajos. La excepción es bocio nodular con tejido autónomo, en el que se desarrolla hipertiroidismo por exposición a concentra-

Tirotoxicosis en el adulto  141

Cuadro 13-5. Estudios adicionales para el diagnóstico Estudio

Indicación Siempre

T3 y T4 elevadas, TSH suprimida T3 y T4 elevadas, TSH elevada o normal

Ac rTSH

Sospecha de Graves

Elevados en casos de Graves Elevados en casos de Graves

Bocio sin oftalmopatía Ac TPO

Hashitoxicosis Elevados a títulos altos Enfermedad de Graves Elevados a títulos bajos

Tiroglobulina

Tirotoxicosis facticia Tiroiditis

Disminuida Elevada

Gammagrama

Tirotoxicosis facticia Bocio nodular tóxico

Captación disminuida Captación irregular, disminuida o ausente Hipercaptación focal

Adenoma tóxico Ultrasonido

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Resultado

Perfil tiroideo

Tiroiditis silenciosa Flujo disminuido Embarazo con tirotoxi- Flujo aumentado o crecosis franca cimiento nodular

embarazo donde permite distinguir entre enfermedad de Graves (hay anticuerpos) y tirotoxicosis inducida por hCG (no hay anticuerpos). Asimismo, la existencia de esos anticuerpos puede predecir tirotoxicosis neonatal en productos de madres cuyo hipertiroidismo continúa activo hacia el último trimestre del embarazo.

Tiroglobulina Es una proteína que sintetiza de forma exclusiva las células tiroideas. Su determinación es fundamental en el seguimiento de los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides, ya que permite identificar tejido tiroideo residual o recurrente. Es un estudio muy útil en el diagnóstico diferencial de tirotoxicosis sin hipertiroidismo en quienes padecen tirotoxicosis. Los casos ocasionados por liberación de hormonas tiroideas por destrucción tisular (tiroiditis) suelen mostrar tiroglobulina elevada y baja captación de 131I. En la ingestión de hormonas tiroideas (tirotoxicosis facticia), la tiroglobulina se encuentra disminuida o inhibida, al igual que la captación de 131I. Este último trastorno se relaciona con enfermedades psiquiátricas, por lo que se requieren certeza y experiencia para confrontar al paciente con su trastorno.

Anticuerpos antitiroideos

Ultrasonido tiroideo

La presencia de anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa tiroidea permiten establecer el diagnóstico de enfermedad tiroidea autoinmunitaria, pero no el estado funcional de la glándula. En general, los pacientes con enfermedad de Graves tienen títulos de bajos a poco elevados, mientras que quienes padecen tiroiditis de Hashimoto o tiroiditis posparto suelen mostrar títulos muy elevados. Se considera que los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea, conocidos también como antimicrosomales, tienen un papel patogénico en estos padecimientos al ser citotóxicos; en tanto que los anticuerpos antitiroglobulina son más una consecuencia del fenómeno inflamatorio y, por lo tanto, no causan daño celular tiroideo. La presencia de anticuerpos antitiroideos durante el embarazo son un factor de riesgo para el desarrollo de tiroiditis posparto. Por otro lado, estudios recientes han encontrado asociación entre anticuerpos antitiroideos y mayor frecuencia de partos pretérmino o pérdidas fetales, aun cuando la mujer no tenga trastornos en la función tiroidea. Los anticuerpos estimulantes del receptor de TSH (TSHR-SAb o TSI) están presentes en pacientes con enfermedad de Graves, por lo que su existencia permite ratificar este diagnóstico; no obstante, las características clínicas de este padecimiento hacen que con frecuencia sea innecesario determinarlos. Más que en el diagnóstico inicial, sus títulos pueden ser útiles en el seguimiento de los pacientes. Por ejemplo, su cuantificación ayuda a identificar el momento adecuado para suspender el tratamiento con fármacos de acción antitiroidea luego de una evaluación clínica y bioquímica completas. También contribuyen en el diagnóstico diferencial de ciertos eventos de hipertiroidismo, como en la tirotoxicosis del

Este estudio es de gran utilidad en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con enfermedad nodular tiroidea. Sin embargo, en personas con tirotoxicosis sus indicaciones son limitadas: como complemento diagnóstico y caracterización de nódulos, o bien en el diagnóstico diferencial de algunos casos de tirotoxicosis en donde interesa conocer el flujo tiroideo para distinguir hipertiroidisimo (flujo aumentado) de tiroiditis (flujo disminuido). Esto es en especial útil en casos de tirotoxicosis inducida por fármacos que pueden producir tanto hiperfunción como inflamación tiroidea (v gr. Amiodarona).

Diagnóstico diferencial La abundancia de síntomas en la tirotoxicosis favorece que otros padecimientos puedan compartir algunas manifestaciones clínicas y, por lo tanto, confundirse; ejemplo de ello son estados de ansiedad, crisis de pánico, hipoglucemia, feocromocitoma, trastornos del ritmo cardiaco, pérdida de peso de causa no definida y fármacos con actividad simpaticomimética. El análisis adecuado de cada caso permitirá discernir el origen de los síntomas, lo que menudo debe incluir pruebas de función tiroidea.

Tratamiento El tratamiento de la tirotoxicosis puede dividirse en dos rubros. La disminución de la síntesis de hormonas tiroideas circulantes y el control de las manifestaciones clínicas.

Tratamiento sintomático

β bloqueadores. Este grupo de medicamentos constituye una parte fundamental del tratamiento de pacientes con tirotoxicosis, pues al disminuir la respuesta adrenérgica mejoran los síntomas cardiovasculares, temblor, hiperhidrosis, ansiedad, etc. Los β bloqueadores no selectivos, como el propranolol, tienen además la propiedad de disminuir la conversión periférica de T4 a T3 y, por consiguiente, la magnitud del cuadro clínico. La dosis habitual de propranolol, que es el fármaco de primera elección, es de 40 a 120 mg divididos en tres dosis.

Fármacos que disminuyen la síntesis de hormonas

Fármacos de acción antitiroidea (FAAT). Son los medicamentos de primera elección en el hipertiroidismo. Impiden la unión del yodo oxidado por la peroxidasa tiroidea a los radicales de tirosina de la molécula de tiroglobulina y el acoplamiento de yodotirosinas para formar hormonas tiroideas. Existen tres compuestos disponibles: carbimazol (CBZ, utilizado sólo en Europa), metimazol (MTZ) y propiltiouracilo (PTU); sólo el metimazol está disponible en México. Su mecanismo de acción es similar en los tres, pero el propiltiouracilo además es capaz de inhibir la conversión periférica de T4 a T3. Debido a que no atraviesa la barrera placentaria, ha sido considerado como el de primera elección en mujeres embarazadas, aunque estudios recientes han demostrado que el metimazol es igualmente seguro en esta condición. La dosis diaria habitual de metimazol es de 10 a 45 mg y de propiltiouracilo de 100 a 450 mg. Ambos suelen administrarse 2 a 3 veces al día, pero el metimazol puede darse cada 24 horas. Los pacientes que ingieran fármacos de acción antitiroidea (FAAT) deben conocer los efectos adversos que pueden surgir: urticaria, artralgias-artritis, colestasis y agranulocitosis. Los primeros dos no son indicación para suspender el medicamento, ya que suelen remitir con tratamiento sintomático; la colestasis también puede ser transitoria, pero si progresa o es de gran magnitud es indicación para suspenderlo. La agranulocitosis es el más grave de los efectos adversos, ya que pone al paciente en riesgo de complicaciones graves por infecciones bacterianas comunes, como amigdalitis o infecciones de piel o tejidos blandos. Si bien es un efecto idiosincrásico, en 70% de los casos aparece en el primer bimestre de tratamiento y es más frecuente en pacientes de mayor edad que utilizan dosis altas del medicamento. Además de la suspensión del fármaco, el paciente debe recibir antibioticoterapia de amplio espectro y vigilancia estrecha, ya que puede desarrollar un cuadro de septicemia en corto tiempo. El uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF, del inglés, granulocyte-colony stimulating factor) ha mostrado utilidad marginal, ya que el tiempo de recuperación medular se acorta en promedio sólo 48 h; no obstante, hay una tendencia a recomendar su uso si está disponible. Debido a que cerca de la mitad de los pacientes con estas reacciones lo hacen también con otros FAAT, no es recomendable cambiar el fármaco para evitar el efecto adverso.

(Capítulo 13)

Yodo inorgánico. El yodo inorgánico es de gran utilidad en algunos pacientes con hipertiroidismo autoinmunitario, puesto que concentraciones intratiroideas elevadas producen tanto una suspensión aguda en la síntesis de hormonas tiroideas como en su liberación, fenómeno conocido como Wolff-Chaikoff. Aun con trabajos que demuestran su eficacia a más de 20 semanas de tratamiento, en general se recomienda su uso por periodos cortos, a modo de estrategia para disminuir la magnitud de la tirotoxicosis. Su mecanismo de acción permite su uso combinado con FAAT o sólo en los casos en los que estos últimos medicamentos estén contraindicados o hayan producido un efecto adverso importante. No se recomienda en pacientes con bocio multinodular tóxico, ya que puede incorporarse como sustrato para la síntesis de hormonas tiroideas por las porciones autónomas de la glándula, empeorando la tirotoxicosis (fenómeno de Jod-Basedow). Las presentaciones más utilizadas son la solución de lugol (8 mg de yodo por gota) a dosis de tres gotas con cada alimento o la solución saturada de yoduro de potasio (50 mg de yodo por gota) a dosis de una gota con cada alimento. Esteroides. Dosis elevadas de hidrocortisona (300 mg/día) o dexametasona (8 mg/día) han demostrado utilidad para disminuir la magnitud de la tirotoxicosis de cualquier etiología, en tanto que reducen la conversión periférica de T4 a T3. Su uso se circunscribe a casos de tirotoxicosis grave, como tormenta tiroidea, por lo que no se recomienda en casos de tirotoxicosis de menor intensidad. Yodo radiactivo. La terapia ablativa con yodo radiactivo es una alternativa muy útil en pacientes con hipertiroidismo autoinmunitario y es la de elección en casos de nódulos tóxicos, únicos o múltiples. Al acumularse en la tiroides, el yodo radiactivo produce un fenómeno de destrucción tisular mediado por radiación gamma, por lo que el paciente requerirá posteriormente terapia de sustitución con hormonas tiroideas, situación que debe comunicarse como efecto terapéutico más que como efecto adverso. En los casos en que la tirotoxicosis es de consideración, puede prepararse al enfermo con FAAT por un periodo de seis semanas antes de administrar el yodo radiactivo y suspenderse 3 a 5 días antes, ya que interfieren con la organificación del yodo y, por ende, con la eficacia de esta estrategia terapéutica. En los pacientes con enfermedad de Graves con oftalmopatía activa, puede empeorar con la administración de yodo radiactivo. Por eso, se recomienda utilizar un esquema concomitante de esteroides o, de preferencia, otra medida terapéutica, como fármacos de acción antitiroidea por tiempo prolongado.

Cirugía Mención aparte merece la cirugía de tiroides. En algunos países, como Japón e Italia, ocupa un lugar importante dentro de las preferencias terapéuticas de pacientes con tirotoxicosis por hipertiroidismo. En nuestro país, así

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142  •  Endocrinología clínica de. . .

Tirotoxicosis en el adulto  143

como en EUA y otros países europeos, la cirugía se reserva para casos en los cuales no haya una buena respuesta terapéutica a fármacos o yodo radiactivo; en bocios multinodulares grandes con síntomas compresivos o con baja captación de yodo radiactivo, o bien en casos en los que se sospecha, o se ha confirmado, una neoplasia maligna o hiperparatiroidismo asociados. Los pacientes con oftalmopatía por enfermedad de Graves que se encuentra

muy activa pueden empeorar después de la administración de yodo radiactivo. Por lo tanto, en caso de requerir un tratamiento diferente a FAAT, la cirugía puede ser el tratamiento a elegir. Debe efectuarse, en todos los casos en los que se decide, un tratamiento quirúrgico extenso; es decir, tiroidectomía subtotal en caso de enfermedad benigna o tiroidectomía total o casi total en casos de enfermedad maligna.

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14 Nódulo y cáncer de tiroides

género masculino, extremos de la vida (menores de 30 o mayores de 60 años de edad), historia de exposición a radiación ionizante, crecimiento rápido, fijación a estructuras subyacentes, consistencia firme o dura, parálisis de cuerdas vocales y adenomegalias en el cuello. Una vez diagnosticado un nódulo tiroideo, el primer estudio que debe realizarse es un perfil tiroideo. Debido a que casi todas las alteraciones en la función tiroidea son primarias (es decir, de origen tiroideo y no central), el algoritmo de decisiones se centra tomando la TSH como punto de inicio (elevada en hipotiroidismo y disminuida en hipertiroidismo) que, además de ser clave en la decisión de la ruta diagnóstica, es un factor de riesgo independiente para predecir malignidad en un nódulo tiroideo. En un estudio con 1 500 pacientes, la prevalencia de malignidad fue de 2.8, 3.7, 8.3, 12.3 y 29.7% en pacientes con concentraciones de TSH de 0.4 mU/L, 0.4 a 0.9 mU/L, 1.0 a 1.7 mU/L, 1.8 a 5.5 mU/L y > 5.5 mU/L, respectivamente. Si el perfil tiroideo es de hipertiroidismo primario (TSH suprimida con o sin hormonas tiroideas elevadas) debe realizarse un gammagrama tiroideo. El gammagrama de tiroides es un método de imagen poco sensible ya que en general detecta nódulos > 1.5 cm de diámetro. Sin embargo, la posibilidad de que un nódulo hiperfuncionante o “caliente” sea maligno es < 1% (que se relaciona a hipertiroidismo franco o subclínico). Por lo que de tratarse de un nódulo hiperfuncionante no requiere mayor abordaje diagnóstico y se iniciará tratamiento dependiendo del paciente. Si el nódulo es hipofuncionante (“frío”) o isofuncionante (“tibio”), debe continuarse con el abordaje detallado en los siguientes párrafos (riesgo de malignidad de 5 a 10%). En las figuras 14-1 y 14-2 se observan gammagramas tiroideos con yodo radiactivo con nódulo “caliente” y “frío”. El gammagrama de tiroides se puede realizar con dos radioisótopos: yodo radiactivo o pertecnectato. Cerca

Nódulo tiroideo Un nódulo es una lesión dentro de la tiroides y desde el aspecto radiológico, distinta del parénquima tiroideo circundante.

Epidemiología La prevalencia del nódulo tiroideo depende tanto del método empleado para su detección como de la población estudiada, es mayor el número de casos conforme la edad poblacional aumenta, y se presenta más en mujeres y en áreas con deficiencia de yodo. En población general la prevalencia es de 3 a 7% por palpación, de 19 a 67% por ultrasonido y de 50% por autopsia. No está indicado realizar tamizaje con ultrasonido en población abierta. De los nódulos con cáncer tiroideo, menos de 1% se deben a metástasis; por tanto, casi en su totalidad son neoplasias primarias de tiroides. El 85% de los pacientes con neoplasia maligna tienen cáncer diferenciado de tiroides.

Manifestaciones clínicas y diagnóstico La importancia de la evaluación de un nódulo tiroideo radica en la necesidad de excluir que se trate de una lesión maligna. La frecuencia de cáncer en los nódulos tiroideos es de 4 a 6.5%, lo que es igual a si es sólo un nódulo o un bocio multinodular. Una excepción es el hallazgo de un nódulo por medio de tomografía por emisión de positrones (18FDG TEP), cuyo riesgo de malignidad es de 33% (aunque algunos estudios reportan desde 14 hasta 57%); además, sugieren que el cáncer encontrado por este método de imagen podría ser más agresivo. Los datos clínicos que se relacionan con mayor riesgo de malignidad son: historia familiar de cáncer tiroideo, 144

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Esperanza Valentín Reyes

Nódulo y cáncer de tiroides  145

Figura 14-1. Gammagrama tiroideo con 131I que muestra nódulo “caliente” en el lóbulo tiroideo izquierdo.

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de 5% de los nódulos con cáncer concentran pertecnectato y no yodo radiactivo, por lo que pueden observarse “calientes” o “tibios” en el primero y “fríos” en el segundo (dando así una falsa impresión de benignidad del nódulo tiroideo). Por esta razón se prefiere el yodo radiactivo para el estudio de nódulos tiroideos. La realización de gammagrama tiroideo se contraindica en mujeres embarazadas o en lactancia. Si el perfil tiroideo es normal (TSH y hormonas tiroideas normales) o de hipotiroidismo primario (TSH aumentada con o sin hormonas tiroideas disminuidas) debe realizarse un ultrasonido tiroideo. Si el nódulo tiroideo se encontró por otro método de imagen, debe complementarse el estudio con ultrasonido. El ultrasonido permite detectar nódulos > 3mm de diámetro, difiere con los hallazgos de la exploración física (y por lo tanto cambia la ruta diagnóstica) hasta en 63% de los casos. Las siguientes características ultrasonográficas se asocian con mayor riesgo de malignidad:

Anterior Figura 14-2. Gammagrama tiroideo con 131I que muestra nódulo “frío” en el lóbulo tiroideo derecho.

hipoecogenicidad, bordes irregulares, forma más alta que ancha, microcalcificaciones, invasión de tejidos blandos y aumento de la vascularidad interna. No existe una sola característica que distinga entre nódulos benignos o malignos; sin embargo, a mayor número de características ultrasonográficas sospechosas mayores probabilidades de que dicho nódulo sea maligno (figura 14-3). Los anticuerpos antitiroideos (contra tiroglobulina y peroxidasa) puede orientar la existencia de tiroiditis de Hashimoto (que se asocia con nódulos tiroideos), pero el abordaje diagnóstico no se modifica aunque se encuentren positivos. La determinación de tiroglobulina no tiene utilidad en el abordaje del nódulo tiroideo, ya que no existe ningún valor que ayude a discriminar nódulos benignos de malignos. Encontrar concentraciones elevadas de tiroglobulina puede crear incertidumbre en el paciente y es un hallazgo frecuente en enfermedades benignas. La utilidad de la tiroglobulina radica en el seguimiento de cáncer diferenciado de tiroides después del tratamiento quirúrgico (tiroidectomía total). La calcitonina es un marcador sérico asociado con cáncer medular de tiroides. Su medición no está indicada como parte de la rutina y se realiza sólo en personas con factores de riesgo para esa neoplasia. La biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) es el método con mayor especificidad y sensibilidad para diagnóstico de un nódulo tiroideo y es el de elección para la evaluación de nódulos tiroideos, así como para seleccionar a aquellos pacientes candidatos a cirugía. Debido a la alta prevalencia de nódulos en la población general y a la frecuente coexistencia de dos o más en un mismo individuo, debe realizare una selección para

Figura 14-3. Ultrasonido Doppler tiroideo en el que se observa corte sagital del lóbulo tiroideo izquierdo, donde se encuentra un nódulo con bordes irregulares, extensión a tejidos adyacentes, microcalcificaciones y aumento de la vascularidad interna. El resultado del estudio de patología fue carcinoma papilar de tiroides.

realizar una BAAF. En general se recomienda para todos aquellos nódulos > 1 cm que tengan características ultrasonográficas de malignidad (excepto en personas con factores de riesgo importantes para cáncer de tiroides, ya que el corte es de 0.5 cm). En bocio multinodular el riesgo de cáncer es independiente para cada nódulo, por lo que se debe seleccionar para biopsia el que tenga características de malignidad y no decidir con base en el tamaño (“dominante”). En un estudio se observó que si se realizaba BAAF de los nódulos hipoecoicos que además tuvieran una de las siguientes tres características ultrasonográficas: márgenes irregulares, microcalcificaciones o aumento de vascularidad interna, se lograba identificar 87% de las neoplasias malignas y sólo se realizaba biopsia del 38.4% de los nódulos. También debe realizarse biopsia de nódulos a las personas con alto riesgo de cáncer tiroideo, historia de radiación ionizante, historia familiar de cáncer tiroideo, de hemitiroidectomía con hallazgo de cáncer tiroideo y en quienes se ha detectado el nódulo mediante 18FDG-PET. Es recomendable realizar la BAAF guiada por ultrasonido en nódulos no palpables, quísticos, de localización posterior o en quienes se haya realizado una biopsia previa con material insuficiente. En promedio, la sensibilidad de la BAAF es de 83% (65 a 98%); su especificidad de 92% (72 a 100%) y el valor predictivo positivo de 75% (50 a 96%). El procedimiento tiene alrededor de 5% de falsos positivos y de falsos negativos. Hasta 20% de los aspirados obtenidos mediante BAAF no tienen suficiente material celular para que se establezca un diagnóstico citológico.

Tratamiento y seguimiento El tratamiento de un nódulo dependerá del resultado de la BAAF que debe reportarse con el Sistema Bethesda que considera seis categorías: I. No diagnóstica o insatisfactoria. Para la correcta interpretación de una BAAF de tiroides se requieren como mínimo seis grupos de células foliculares que contengan cada uno de 10 a 15 células. Biopsias que no cumplan con dichas características se consideran no diagnósticas y debe repetirse; por ejemplo, las reportadas como “contenido de quiste” no son valorables y por lo tanto, no descartan malignidad. Se recomienda que el segundo procedimiento sea guiado por ultrasonido. II. Benigno. En esta categoría se incluyen los resultados de bocio, nódulo adenomatoso o hiperplásico, tiroiditis, entre otros. No se requiere mayor abordaje; sin embargo, debe permanecer en vigilancia con revisión clínica y ultrasonido. La indicación para repetir BAAF es el crecimiento mayor o igual a 20% del diámetro del nódulo, pero no debe hacerse si no hay cambios durante el seguimiento. El intervalo entre los estudios dependerá del paciente y las características del nódulo; en un inicio, cada 3 a 6 meses, luego

(Capítulo 14)

cada uno o dos años de forma indefinida mientras persista el nódulo. III. Atipia de significado incierto o lesión folicular de significado incierto. El riesgo de malignidad es de 5 a 10%. Al igual que en el reporte previo, puede realizarse gammagrama tiroideo. Si el nódulo es hipo o isocaptante se recomienda tratamiento quirúrgico. Por su menor riesgo de malignidad que en lesiones foliculares, existen grupos de investigadores que sugieren vigilancia y otra BAAF en 3 a 6 meses para tratamiento definitivo. IV. Neoplasia folicular o sospechosa de neoplasia folicular. La única forma de distinguir entre un adenoma y un carcinoma folicular es por la determinación de invasión vascular y capsular, o ambas, en el segundo. Por lo mismo, la imagen de una BAAF es la misma tanto en un adenoma (benigno) como un carcinoma (maligno). El riesgo de carcinoma folicular en un paciente cuyo resultado de BAAF es lesión folicular está entre 20 y 30%. Si el reporte es de lesión folicular puede realizarse en ese momento un gammagrama tiroideo (de no haberlo efectuado antes). Si el nódulo es hipercaptante se mantiene vigilado (muy bajo potencial maligno); si es hipocaptante, entonces se sugiere tratamiento quirúrgico. V. Sospechosa de malignidad. De igual manera debe realizarse tratamiento quirúrgico. VI. Maligna. El más frecuente es el carcinoma papilar de tiroides y amerita tratamiento quirúrgico. A las categorías III, IV y V se les denomina como biopsias indeterminadas y la realización con marcadores moleculares ha mostrado utilidad, ya sea mediante un sistema clasificador de mRNA o mediante un análisis mutacional. Sin embargo, el costo es elevado y limita su empleo en nuestro país. En la figura14-4 se resume el algoritmo diagnóstico de un paciente con nódulo tiroideo. Un tratamiento clásico para los nódulos benignos es el supresivo, que consiste en administrar hormonas tiroideas hasta tener valores de TSH < 0.1 mU/mL. La respuesta (disminución de > 50% del tamaño del nódulo) se observa entre 17 y 25% de los casos, por lo que las guías internacionales desaconsejan su uso rutinario. También se debe evitar en mujeres posmenopáusicas, hombres mayores de 60 años de edad y pacientes con osteoporosis o enfermedad cardiovascular. Un tipo de nódulos que requieren diferente abordaje son los quísticos puros, ya que el riesgo de malignidad es de 0.5 a 3%. Se recomienda aspiración de un nódulo quístico con fines terapéuticos, en especial los mayores a 2 centímetros. Nódulos con contenido hemático o que vuelven a formarse de manera repetida tras varias punciones terapéuticas, tienen mayores posibilidades de malignidad. Los nódulos a los que no se debe realizar biopsia por aspiración con aguja fina deberán permanecer en vigilancia clínica y ultrasonográfica de forma indefinida (al principio, cada 6 a 12 meses; luego, dependiendo de las características individuales).

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146  •  Endocrinología clínica de. . .

Nódulo y cáncer de tiroides  147

Paciente con nódulo tiroideo

TSH

Normal o h

Baja

Ultrasonido

Gammagrama

Sin criterios de malignidad

Con criterios de malignidad

Vigilancia

BAAF

No diagnóstica Repetir guiada por US

Malignidad Cirugía

Sospechosa de malignidad Cirugía

“Nódulo frío”

“Nódulo caliente”

Tratamiento

Folicular Gammagrama Cirugía

Lesión folicular de significado incierto Gammagrama Cirugía vs vigilancia

Benigno Vigilancia

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Figura 14-4. Algoritmo diagnóstico de un paciente con nódulo tiroideo (US= ultrasonido).

El tratamiento con yodo radiactivo puede utilizarse en pacientes con nódulos hiperfuncionantes, también en pacientes con bocio multinodular no candidatos a tratamiento quirúrgico, en quienes se demuestre captación tiroidea adecuada del fármaco radiactivo. Este tratamiento no tiene utilidad en el manejo de nódulos hipofuncionantes. Se debe recordar que cada paciente es único y que toda decisión se fundamenta en el conocimiento y juicio clínico.

CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES El cáncer de tiroides es el tumor endocrino más frecuente (90%) y representa 1% de todas las neoplasias ma-

lignas. Se encuentra entre los 10 primeros cánceres que afectan al sexo femenino. La incidencia anual de cáncer de tiroides varía en función de la región estudiada, sin embargo, en las últimas décadas ha habido un incremento global; esto parece deberse tanto a una detección más temprana (por un mayor descubrimiento y estudio de nódulos tiroideos) como a la búsqueda más detallada de los patólogos en las glándulas tiroides resecadas. En EUA, la incidencia es de 7.1 a 8.8 casos por cada 100 000 habitantes, lo que representa un aumento de 2.4 veces más de la reportada a principios del decenio de 1970-79. En México existe poca información sobre la epidemiología del cáncer tiroideo. El Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas (RHNM) reportó en 2001 y 2002 una prevalencia de 1.9 casos por cada 100 000

148  •  Endocrinología clínica de. . .

Clasificación 1. Diferenciado. a) Papilar. b) Folicular. 2. Medular. 3. Indiferenciado. 4. Misceláneo. El cáncer diferenciado de tiroides proviene de las células epiteliales foliculares y es el subtipo más frecuente, de 85 a 90% de los casos; de estos, 85% corresponden a cáncer papilar, 10% a cáncer folicular y 3% a cáncer de Hürthle. El pico de incidencia del carcinoma papilar es entre la tercera y cuarta década de la vida y ocurre tres veces más en mujeres que en hombres. La mayoría de los pacientes tienen buen pronóstico, la sobrevida a 10 años del cáncer papilar es de 98% y del folicular de 92%. Los principales factores etiológicos son exposición a radiación ionizante y la expresión de diversas mutaciones puntuales o rearreglos en receptores tirosina cinasa y cinasas serina-treonina, y deleciones en supresores tumorales.

Manifestaciones clínicas y diagnóstico Por lo general, el cáncer diferenciado de tiroides se manifiesta como un nódulo tiroideo, aunque también, en forma menos frecuente; como enfermedad metastásica ganglionar o a distancia. En el pasado, la mayoría de los pacientes se presentaban con una masa tiroidea descubierta de forma incidental por él mismo o el médico en la exploración física. Sin embargo, cada vez es más frecuente encontrar un nódulo tiroideo en un estudio de imagen de cuello, indicado por un motivo diferente a una enfermedad tiroidea y que finalmente se diagnostica como cáncer de tiroides. Por lo anterior, es común que los pacientes estén asintomáticos y eutiroideos. El cáncer diferenciado de tiroides involucra ganglios linfáticos regionales en el momento del diagnóstico entre 20 y 50% de los pacientes. El ultrasonido preoperatorio detecta linfadenopatía sospechosa en 20 a 31% de los casos; no obstante, identifica sólo la mitad de las adenopatías encontradas en la cirugía debido a que la imagen tiroidea se superpone a los ganglios del compartimento VI, que son los más afectados en cáncer papilar de tiroides. Las características ultrasonográficas más relacionadas con metástasis en ganglios linfáticos son: tamaño mayor a 7.5 mm (en niveles II al VI), contenido quístico y microcalcificaciones intraganglionares, forma redonda, relación < 2 entre el eje longitudinal y el transversal, compresión de estructuras vasculares y aumento de la vascularidad periférica identificada con Doppler.

Tanto para el estudio del lóbulo tiroideo contralateral como para la detección de metástasis ganglionares debe realizarse ultrasonido de cuello antes del tratamiento quirúrgico. Existen ciertas variantes histopatológicas del cáncer diferenciado de tiroides que tienen peor pronóstico que el cáncer papilar de tiroides y requerirán tratamiento individualizado. Estas variantes son: • • • •

Cáncer papilar de células altas. Cáncer papilar de células columnares. Cáncer papilar esclerosante difuso. Cáncer papilar con patrón insular difuso.

El reporte histopatológico del cáncer diferenciado de tiroides debe incluir los siguientes datos para su correcta interpretación: tipo de espécimen (en el que se describe la extensión de la cirugía realizada), localización del tumor, distribución (uni o multifocal y si es o no bilateral), extensión (si tiene invasión capsular y extratiroidea, o ambas); tamaño, márgenes, si hay o no invasión vascular, metástasis ganglionares (existencia, número de ganglios afectados y localización), tipo histológico y otros hallazgos (característicos del resto de la glándula tiroides).

Sistemas de estadificación y grupos de riesgo Los sistemas de estadificación permiten conocer el riesgo de mortalidad a mediano y largo plazo en los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides. El sistema más utilizado es el TNM, que describe tres piezas clave de información: T, indica el tamaño y extensión del tumor; N, describe la presencia y ubicación de metástasis ganglionares; y M, señala si hay o no metástasis a distancia (cuadro 14-1). De acuerdo al sistema TNM los pacientes se clasifican en grupos de riesgo de recurrencia o persistencia. En las guías de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología se mencionan los siguientes grupos: • Muy bajo riesgo. Paciente de cualquier edad con neoplastia unifocal < 1 cm, intratiroideo y sin extensión vascular o capsular; con resección quirúrgica completa, sin metástasis, de extirpe histológica no agresiva y sin historia familiar de cáncer papilar ni personal de radiación ionizante. • Bajo riesgo. Tumor > 1 y < 4 cm, con el resto de características mencionadas en muy bajo riesgo. • Alto riesgo. Enfermos de cualquier edad con una o más de las características siguientes: tumor > 4 cm, invasión extratiroidea o vascular, extirpe histológica agresiva, metástasis ganglionares o a distancia, resección quirúrgica incompleta.

Tratamientos Quirúrgico

El tratamiento inicial del cáncer diferenciado de tiroides es quirúrgico y se debe realizar tiroidectomía. Para nódu-

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habitantes, con una frecuencia de 1.89% entre todos los tipos de cáncer informados. El cáncer de tiroides se encuentra entre las 10 principales causas de cáncer que ocurre en las mujeres y contribuye con menos de 1% del total de muertes por neoplasias malignas.

(Capítulo 14)

Nódulo y cáncer de tiroides  149

Cuadro 14-1. Clasificación TNM de AJC/UICC T1: Tumor < 2 cm en su diámetro mayor, limitado a tiroides T1a: Tumor < 1 cm limitado a tiroides T1b: Tumor mayor de 1 cm pero menor de 2 cm en su diámetro mayor, limitado a tiroides T2: Tumor > 2 cm, pero < 4 cm, en su diámetro mayor, limitado a tiroides T3: Tumor > 4 cm en su diámetro mayor, limitado a tiroides, o cualquier tumor con extensión extratiroidea mínima (extensión a músculo esternotiroideo o tejidos blandos peritiroideos) T4a: Tumor de cualquier tamaño con extensión más allá de la cápsula tiroidea, que invade tejidos blandos, laringe, tráquea, esófago o el nervio laríngeo recurrente T4b: Tumor que invade la fascia prevertebral o rodea la carótida o los vasos mediastinales N1a: Metástasis en el nivel VI (ganglios linfáticos pretraqueales, paratraqueales y prelaringeos) N1b: Metástasis ganglionares unilaterales, bilaterales o contralaterales (niveles I a V) o retrofaríngeas o ganglios del mediastino superior (nivel VII) Menor de 45 años

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Estadio I: cualquier T, cualquier N, M0 Estadio II: cualquier T, cualquier N, M1

los con BAAF de malignidad, el procedimiento quirúrgico que se debe efectuar es tiroidectomía total o casi total (dejando menos de 1 g de tejido adyacente a la inserción del nervio laríngeo recurrente al músculo cricotiroideo). Para tumores mayores de 1 cm, la tirodectomía total disminuye la incidencia de recurrencias y mejora la sobrevida a largo plazo. En pacientes con cáncer diferenciado de tiroides con tumor menor de 1 cm, unifocal, de muy bajo riesgo, sin evidencia de adenopatías y sin historia de radiación ionizante, puede ser suficiente una hemitiroidectomía (de utilidad principal en los casos de hallazgo posoperatorio para la decisión de completar o no la tirodectomía). Se encuentran metástasis ganglionares regionales entre 20 y 90% de los pacientes en el momento del diagnóstico de cáncer papilar de tiroides. En caso de ser cervicales disminuye la sobrevida de forma independiente; por ello, si los tumores son primarios avanzados se recomienda la realización de disección profiláctica del compartimento central del cuello (nivel VI). También debe efectuarse disección terapéutica de los compartimentos cervicales en todos los pacientes que se demuestre metástasis ganglionares.

Yodo radiactivo (131I)

El objetivo del tratamiento posoperatorio con 131I es la ablación del tejido tiroideo remanente para destruir el carcinoma residual microscópico. Facilita la detección temprana de recurrencias con la medición de tiroglo-

Igual o mayor de 45 años Estadio I: T1, N0, M0 Estadio II: T2, N0, M0 Estadio III: T3, N0, M0 T1, N1a, M0 T2, N1a, M0 T3, N1a, M0 Estadio IVA: T4a, N0, M0 T4a, N1a, M0 T1, N1b, M0 T2, N1b, M0 T3, N1b, M0 T4a, N1b, M0 Estadio IVB: T4b, cualquier N, M0 Estadio IVC: cualquier T, cualquier N, M1

bulina sérica y el rastreo con 131I. También disminuye el riesgo de recurrencias y la mortalidad asociada a cáncer tiroideo en el seguimiento prospectivo en pacientes con riesgo alto (existe controversia acerca de su utilidad en pacientes con riesgo muy bajo y bajo). Se ha demostrado que el tratamiento con yodo radiactivo reduce 69% las recurrencias locorregionales y 50% la enfermedad metastásica. Para su óptimo desarrollo se requiere de estimulación de TSH, que puede ser endógena (con suspensión del tratamiento con hormonas tiroideas) o exógena (mediante la administración de TSH recombinante). En la antigüedad se realizaba de forma rutinaria gammagrama diagnóstico previo a la dosis terapéutica, pero en la actualidad se utiliza en casos aislados, ya que se asocia con menor efectividad de la dosis terapéutica de yodo radiactivo (fenómeno que se denomina “de aturdimiento”) y tiene poca utilidad en la toma de decisiones. En general, en pacientes de riesgo muy bajo no se recomienda el tratamiento con yodo radiactivo y, en el resto, la dosis dependerá de las características histopatológicas del tumor y del tipo de paciente. Puede variar desde 30 mCi (aunque la tendencia es a utilizar como dosis mínima 70 a 100 mCi) hasta 200 mCi; dosis mayores se pueden emplear con dosimetría, aunque es un método no accesible en nuestro medio. No debe existir exposición a yodo estable en dosis farmacológicas por lo menos dos meses antes de la administración de yodo radiactivo (p. ej., medio de contraste yodado utilizado para tomografía, amiodarona, yodo-

150  •  Endocrinología clínica de. . .

Tratamiento supresivo inicial

El cáncer diferenciado de tiroides expresa el receptor de TSH y, en consecuencia, responde a su estímulo mediante aumento en la tasa de crecimiento. Después del tratamiento quirúrgico, ya sea que se haya utilizado yodo radiactivo o no, a los pacientes se les trata con hormonas tiroideas, con el objetivo de lograr concentraciones de TSH menores a lo normal; esto se relaciona con 50% menos de mortalidad y 25% de disminución de las recurrencias, en especial, en pacientes de alto riesgo. Al inicio se recomienda una meta de TSH menor a 0.1 mU/L en pacientes de riesgo bajo-alto y de 0.1 a 0.5 mU/L en pacientes de riesgo muy bajo.

Seguimiento a largo plazo

Después del tratamiento inicial, 85% de los casos con enfermedad localizada se curan. De 10 a 15% tendrán enfermedad recurrente, que en 75% de ellos se localizará en el cuello, siendo más frecuente en los ganglios linfáticos. El 5% de los pacientes tienen enfermedad metastásica desde el principio y sólo una parte logrará superarla. La detección temprana de recurrencias ofrece la mejor oportunidad para brindar un tratamiento eficaz. El seguimiento se basa en la realización de los estudios siguientes: • Tiroglobulina sérica. La produce sólo las células foliculares tiroideas, por lo que es un marcador muy específico para la presencia de tejido tiroideo residual o neoplásico. Como guía, 1 g de tejido tiroideo normal libera 1 ng/mL de tiroglobulina cuando la TSH es normal o 0.5 ng/mL cuando la TSH es menor a 0.1 mU/L. Pero puede existir variación de los valores detectados conforme la metodología empleada para su medición, por eso se recomienda utilizar siempre el mismo ensayo. Además, los anticuerpos antitiroglobulina pueden interferir en la medición de la tiroglobulina, por lo que es indispensable que sean negativos para utilizar la tiroglobulina como marcador. La prevalencia de anticuerpos antitiroglobulina es mayor en pacientes con cáncer diferenciado de tiroides que en la población general (25 a 30 vs. 10%). En ausencia de anticuerpos antitiroglobulina, la tiroglobulina tiene una alta sensibilidad y especificidad para la detección de cáncer tiroideo, sobre todo después de tiroidectomía total y tratamiento con yodo radiactivo, pero la mayor sensibilidad y especificidad se logra con estimulación por TSH (tanto endógena como exógena). En todos los pacientes debe cuantificarse en tratamiento con hormonas tiroideas, a los seis meses y luego al año de la tiroidectomía y

la ablación con 131I, con estímulo de TSH, de preferencia. Se considera que con la estimulación con TSH la concentración de tiroglobulina es anormal si es mayor a 2 ng/mL después de la administración de rhTSH (TSH exógena), o bien si es > 10 ng/mL después de suspender las hormonas tiroideas (estimulación con TSH endógena). Un ensayo de tiroglobulina muy sensible, con límite de detección de 0.1 ng/mL evita realizar estimulación con TSH. • Ultrasonido de cuello. Ya que el sitio de recurrencias es el cuello, el ultrasonido es una herramienta primordial para la vigilancia de los pacientes con cáncer tiroideo (sensibilidad de 70 a 100%). Además, en ganglios sospechosos de metástasis puede realizarse punción guiada por ultrasonido y medición de tiroglobulina en la muestra obtenida, además del análisis citológico. Un valor de tiroglobulina mayor a 10 ng/ mL en el aspirado de un ganglio linfático tiene > 90% de sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de metástasis por carcinoma diferenciado de tiroides. El ultrasonido tiroideo debe realizarse cada 6 a 12 meses, dependiendo del grupo de riesgo del paciente y el valor de tiroglobulina sérica. • Gammagrama tiroideo. Aunque era la principal herramienta de vigilancia en los pacientes con cáncer tiroideo, su baja sensibilidad comparada con el ultrasonido tiroideo y la medición de tiroglobulina, así como el fenómeno “de aturdimiento”, han hecho que quede en un segundo plano. Se utiliza en casos seleccionados en el seguimiento de cáncer tiroideo y no de forma rutinaria. El empleo de otros métodos de imagen dependerá de cada paciente en particular (p. ej., tomografía computarizada en búsqueda de metástasis pulmonares). La realización de 18 FDG tomografía por emisión de positrones (TEP) tiene como principal utilidad la localización del cáncer de tiroides que no capta 131I. En el tratamiento de las recurrencias influyen diversos factores (estado del paciente, sitio, etc.), por lo que se requiere de la intervención del endocrinólogo y, en caso necesario, de un cirujano con experiencia en el manejo de cáncer tiroideo.

Tratamiento supresivo a largo plazo

En pacientes con enfermedad persistente la TSH debe mantenerse < 0.1 mU/L de forma indefinida si no existe contraindicación. En personas con riesgo bajo y alto libres de enfermedad, la meta de TSH es de 0.1 a 0.5 mU/L por 5 a 10 años. En pacientes libres de enfermedad, pero con riesgo bajo la meta de TSH es de 0.5 a 2 mU/L.

CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES El cáncer medular de tiroides es un tumor neuroendocrino de las células parafoliculares o células C de la glándula tiroides, que representa alrededor de 4% del total de los casos de cáncer de tiroides.

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hidroxicloroquina y lugol), ya que inhibe la captación de 131I. Después de la administración de la dosis ablativa de 131 I debe hacerse un rastreo corporal con las cuentas residuales, 5 a 8 días después, que tiene como finalidad la búsqueda de metástasis no detectadas en el abordaje previo del paciente.

(Capítulo 14)

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Nódulo y cáncer de tiroides  151

En cerca de 80% de los casos es esporádico, la edad de presentación es entre la 5a y 6a décadas de la vida, y es un poco más frecuente en mujeres. Por lo regular se manifiesta como un nódulo tiroideo solitario en la porción superior de un lóbulo tiroideo y, en la mayoría de los pacientes, ya existe enfermedad metastásica al momento del diagnóstico. El 50% tiene adenopatías regionales, 15% síntomas por compresión del tracto digestivo o aéreo y 5%, enfermedad metastásica a distancia. El 20% es de tipo hereditario e incluye carcinoma medular tiroideo familiar (CMTF) y carcinoma medular como parte de la neoplasia endocrina múltiple (NEM) 2A y 2B. Aparece a edad más temprana (tercera década de la vida) y afecta a ambos géneros por igual. Lo causa diferentes mutaciones germinales en el protooncogen RET, que se transmite de forma autosómica dominante. El genotipo específico determina el fenotipo, la edad de aparición y la agresividad del carcinoma medular de tiroides. El NEM 2A corresponde a 75% de las NEM2 y se define por la presencia de carcinoma medular tiroideo (CMT), feocromocitoma e hiperplasia paratiroidea primaria. La NEM 2B, en cambio, se caracteriza por CMT, feocromocitoma, ganglioneuromatosis intestinal, neuromas mucosos e intestinales y rasgos marfanoides; el CMT es más agresivo y se manifiesta a edades más tempranas. El CMTF es una variante de NEM 2A en la que existe predisposición para CMT, pero no para las demás manifestaciones de NEM 2A. El diagnóstico puede hacerse sólo cuando hay 10 o más miembros de la familia que son portadores y varios portadores o afectados tienen más de 50 años de edad. Los pacientes pueden tener síntomas sistémicos por secreción hormonal del tumor (p. ej., ACTH). Una característica del carcinoma medular es que produce calcitonina y es el principal marcador sérico. Algunos tumores producen también antígeno carcinoembrionario que se utiliza, junto con la calcitonina, como marcador tumoral. La biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) tiene sensibilidad diagnóstica de 50%. En todo paciente con diagnóstico preoperatorio de carcinoma medular debe realizarse ultrasonido de cuello; además, en quienes tienen calcitonina basal mayor a 400 pg/mL debe realizarse de forma adicional tomografía contrastada de tórax, cuello e hígado porque existe alta posibilidad de metástasis. Los pacientes con cáncer medular de tiroides sólo se pueden curar si se realiza resección completa del tumor tiroideo y de cualquier metástasis local y regional, por eso la primera cirugía representa la mejor oportunidad para un tratamiento adecuado. Se debe efectuar

tiroidectomía total y disección del compartimento central en todos los casos. La resección profiláctica de otros compartimentos ganglionares en cuello dependerá de las características del paciente. El seguimiento se realiza al principio cada 3 a 6 meses con calcitonina y antígeno carcinoembrionario. En tanto que los estudios de imagen se realizarán dependiendo de esos marcadores, utrasonido para búsqueda de enfermedad regional, tomografía para rastreo de metástasis en tórax y abdomen, y resonancia magnética para metástasis hepáticas. El 18FDG TEP ha mostrado utilidad para metástasis con valores de calcitonina superior a 500 pg/mL. El tratamiento de la enfermedad metastásica es todo un reto, ya que tiene pobre respuesta a la radioterapia y a los esquemas de quimioterapia convencionales. El yodo radiactivo no tiene ninguna utilidad en este tipo de cáncer. Los inhibidores de la tirosina cinasa son una opción para estos pacientes; el vandetanib ha mostrado respuesta parcial entre 20 y 50% de los pacientes, aunque no se ha observado mejoría en la sobrevida. Otros inhibidores de tirosina cinasa utilizados en cáncer medular son cabozantinib, sorafenib y sunitinib.

CARCINOMA ANAPLÁSICO El cáncer anaplásico es el tumor indiferenciado de las células epiteliales tiroideas. Comparado con el cáncer diferenciado de tiroides el anaplásico es muy agresivo, con una mortalidad que se aproxima a 100% y una sobrevida de 4 a 5 meses. Corresponde entre 2 y 5% de todos los cánceres tiroideos, la edad promedio de diagnóstico es de 65 años y 70% son mujeres. En 20% de los pacientes hay historia de cáncer diferenciado de tiroides y 20 a 30% lo tienen de forma coexistente. Estos hallazgos llevan a la hipótesis de que el cáncer anaplásico deriva del cáncer diferenciado de tiroides que ha sufrido diversos eventos de diferenciación. La mayoría de los pacientes se presentan a consulta con una masa anterior en el cuello y 90% tienen metástasis regionales o a distancia en el momento del diagnóstico, mismo que se realiza con análisis citopatológico obtenido por BAAF o, de ser necesario, por biopsia quirúrgica. También deben considerarse estudios de imagen para delimitar la extensión de la neoplasia. Para tumores resecables (casos excepcionales) se debe realizar el tratamiento quirúrgico asociado a quimio-radioterapia; sin embargo, en los pacientes con enfermedad metastásica no tiene utilidad la tiroidectomía. El tratamiento se centra en fines paliativos.

152  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 14)

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15 Cirugía de glándula tiroides Miguel Francisco Herrera Hernández, Elpidio Manuel Barajas Fregoso

Emil Theodore Kocher y Theodore Billroth fueron pioneros en el tratamiento quirúrgico de las enfermedades tiroideas. Sus técnicas quirúrgicas, el conocimiento de la fisiología tiroidea y la implementación de medidas antisépticas permitieron la transición de una cirugía en potencia mortal, a una con una morbilidad mínima.

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ANATOMÍA La glándula tiroides se localiza en la región anterior del cuello, justo por debajo de la laringe, sobre la porción antero lateral de la tráquea. Está cubierta por una cápsula fina de tejido conectivo y fija su cara posterior en el cartílago cricoides, se encuentra unida a los primeros anillos traqueales por el ligamento de Berry. Se relaciona con las vainas carotideas laterales, con el músculo esternocleidomastoideo en su aspecto anterolateral y con los músculos pretiroideos en su cara anterior. Está conformada por dos lóbulos (izquierdo y derecho) unidos por el istmo y un lóbulo piramidal. En el adulto su peso es de 15 a 25 g, cada lóbulo en promedio mide 40 mm de alto, de 15 a 20 mm largo y 20 a 39 mm de ancho. El lóbulo piramidal (Lalouette) está presente en 55% de los individuos, se extiende superior al istmo y puede llegar al nivel del hioides. El crecimiento del borde posterolateral del lóbulo tiroideo que resulta de la fusión del primordio lateral y medial de la tiroides es llamado tubérculo de Zukerkandl, el cual es considerado una marca anatómica para la identificación del nervio laríngeo recurrente y la glándula paratiroides superior. Su irrigación proviene de la arteria tiroidea superior, que constituye la primera rama de la arteria carótida externa, y de la arteria tiroidea inferior, rama del tronco tirocervical. En ocasiones, también la irriga una rama de la arteria innominada o de la aorta, denominada Ima. La arteria tiroidea superior tiene relación cercana con la rama externa del nervio laríngeo superior, en tanto la arteria 153

tiroidea inferior tiene una íntima relación con el nervio laríngeo recurrente (NLR) que inerva la musculatura intrínseca de la laringe, con excepción del músculo cricotiroideo, y provee sensibilidad a la región glótica. Puede bifurcarse o trifurcarse antes de su inserción dentro del músculo cricotiroideo, la rama interna proporciona la función motora. El NLR izquierdo emerge en el nivel del arco aórtico, asciende en la profundidad del surco traqueoesofágico, lateral al polo inferior de la tiroides, de manera usual cruza la arteria tiroidea inferior por detrás. Esta relación puede cambiar por crecimiento del tubérculo tiroideo. El NLR derecho también proviene del vago y rodea la arteria subclavia derecha, entra al cuello en forma oblicua, con un curso menos predictivo que el del lado izquierdo (figura 15-1). Cuando el nervio laríngeo recurrente se dirige a la laringe de forma trasversal se denomina nervio laríngeo no recurrente, y está entre el 0.4 y 0.7% de las personas. Es mucho más frecuente del lado derecho, resultado de malformaciones embriológicas vasculares de los arcos aórticos y de la aorta dorsal, incluyendo la ausencia de la arteria inominada y el paso de la arteria subclavia sobre el esófago. Para la presencia de un nervio laríngeo no recurrente izquierdo se necesita de un arco aórtico derecho asociado a situs inversus. Los nervios laríngeos superiores, derecho e izquierdo, se originan del nervio vago ipsilateral, cursan junto a la arteria tiroidea superior hasta cerca de 1 cm de su contacto con la cápsula del polo superior de la tiroides y es cuando se divide en una rama interna y otra externa. La rama externa envía fibras motoras al músculo cricotiroideo e inerva porciones de la mucosa intralaríngea. Su función es producir tensión en la cuerda vocal, lo cual permite sostener tonos altos de voz. El entendimiento de la relación entre la rama externa, el polo superior de la arteria tiroidea superior y el polo superior de la tiroides es crucial durante la cirugía.

154  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 15)

Nervio laríngeo superior

Lóbulo piramidal

Nervio vago

Lóbulo derecho

Lóbulo izquierdo

Nervio laríngeo recurrente derecho

Nervio laríngeo recurrente izquierdo

Figura 15-1. Relación anatómica de la glándula tiroides con nervios laríngeos recurrentes, y nervios laríngeos superiores.

NOMENCLATURA EN CIRUGÍA DE TIROIDES Antes de analizar la importancia de la cirugía en las diversas enfermedades tiroideas, se describirá la nomencla-

tura utilizada en el ámbito quirúrgico, haciendo referencia tanto a los tipos de resección de la glándula como de los ganglios linfáticos.

1 2 3 4 5

4

1

2

3

Lobectomía Hemitiroidectomía Tiroidectomía subtotal Tiroidectomía casi total Tiroidectomía total

5

Figura 15-2. Disección ganglionar yugular (nivel II-V). Disección ganglionar nivel central (VI y VII).

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El drenaje venoso es por medio de las venas capsulares que forman una red de pared delgada y drena a tres troncos: las venas tiroideas superiores, la vena tiroidea media y la inferior, que a su vez drenan a la vena yugular interna y a la vena innominada. El drenaje linfático es extenso y tiene múltiples direcciones. Existen siete grupos ganglionares en el cuello (figura 15-2). Considerando que los ganglios que con mayor frecuencia se afectan en las neoplasias tiroideas son los del compartimento central, y los de la cadena yugular, las disecciones ganglionares a las que se hará referencia serán las de esos compartimentos. El compartimento central se delimita en su parte superior por el hueso hioides, lateralmente por la arteria carótida común y en la porción inferior por la arteria innominada, justo por debajo de la escotadura supraesternal, corresponde al nivel VI. El compartimento lateral incluye los niveles ganglionares II al V, conocidos también como ganglios de la cadena yugular interna. El compartimento central es la zona primaria de drenaje linfático para todos los tumores tiroideos malignos, a excepción de los situados en los polos superiores.

Cirugía de glándula tiroides  155

Lobectomía Se refiere a la resección completa de un lóbulo tiroideo y cuando además se realiza escisión del istmo se denomina lobectomía con istmusectomía. Considerando que en este procedimiento se extirpa la mitad de la glándula tiroides, también se le llama hemitiroidectomía.

I II

Tiroidectomía subtotal Existen dos tipos de tiroidectomía subtotal, la unilateral y la bilateral. En la tiroidectomía subtotal unilateral se extirpa uno de los lóbulos tiroideos por completo, junto con el istmo y un fragmento del contralateral. En la bilateral se preserva tejido tiroideo en ambos lados de la glándula, por lo general, en la porción posterosuperior. No existe un acuerdo en cuanto a la cantidad de tejido que se preserva en el cuello; sin embargo, en la mayor parte de los casos el peso aproximado del residuo oscila entre 2 y 5 g, siendo en la tiroidectomía subtotal bilateral entre 4 y 10 g.

Tiroidectomía casi total Esta intervención se refiere a la escisión de casi la totalidad de la glándula. Consiste en la resección completa del lóbulo afectado, el istmo y la mayor parte del lóbulo contralateral, manteniendo un remanente de tejido tiroideo inferior a 1 g en la vecindad de la glándula paratiroides superior y la entrada del nervio recurrente a la laringe. Tiene como objetivo evitar lesiones de estas estructuras en pacientes en los que es necesario extirpar toda la glándula, pero cuya anatomía es difícil.

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Tiroidectomía total Implica la escisión completa del tejido tiroideo, identificando y preservando el nervio laríngeo recurrente, el laríngeo superior, las glándulas paratiroides y su aporte vascular. Tomando en cuenta que cuando se practican estudios gammagráficos a pacientes en los que se les ha realizado este tipo de intervención se encuentra con frecuencia captación residual, algunos autores han cuestionado la terminología; sin embargo, la connotación de totalidad se basa en la ausencia macroscópica de tejido residual al terminar la intervención y no a la negatividad de los estudios gammagráficos (figura 15-3).

Disección ganglionar del compartimento central Se denomina disección del compartimento central a la resección del tejido linfovascular que corresponde al nivel VI. Para asegurar la escisión completa de los ganglios de este compartimento, en ocasiones es necesario la resección de una o ambas glándulas paratiroides con auto-

VI III VII

V

IV

Figura 15-3. Compartimentos ganglionares del cuello.

trasplante. El reimplante se practica multifragmentando la glándula y colocando los pequeños fragmentos dentro de bolsitas que se disecan entre las fibras del músculo esternocleidomastoideo. Los implantes se aseguran cerrando las bolsitas con monofilamento fino para evitar sangrado.

Disección del compartimento yugular Comprende la escisión selectiva del tejido linfoide de los niveles ganglionares II, III, IV y V, sin embargo, cuando existe infiltración tumoral en la pared de la vena yugular interna es necesario realizar resección segmentaria de la misma. En este tipo de disecciones es importante la preservación del nervio espinal, del plexo braquial, del nervio frénico, del nervio vago, de la arteria carótida común y del músculo esternocleidomastoideo. Es importante la identificación y preservación de la desembocadura del conducto torácico en el lado izquierdo para evitar la formación de una fistula quilosa; asimismo, es primordial recordar que en un porcentaje pequeño de pacientes se puede identificar un conducto torácico derecho.

ELEMENTOS IMPORTANTES EN LA CIRUGÍA DE TIROIDES Con algunas excepciones, la cirugía tiroidea es un procedimiento electivo, por lo que debe realizarse en las mejores condiciones posibles; e incluye evaluación adecuada de la enfermedad, control de la función tiroidea en pacientes con hiper o hipotiroidismo y realización de laringoscopía preoperatoria en pacientes con disfonía o antecedente de cirugía de cuello para evaluar la función de las cuerdas vocales. La lesión iatrogénica del nervio laríngeo recurrente constituye unas de las complicaciones más importantes en la cirugía, de manera transitoria ocurre con una frecuencia hasta de 7% y permanente de

156  •  Endocrinología clínica de. . .

CIRUGÍA EN ENFERMEDADES DE LA GLÁNDULA TIROIDES En gran medida, las enfermedades de la glándula tiroides se manifiestan por alteraciones en su función, crecimiento por hiperplasia o por el desarrollo neoplásico de sus componentes. La prevalencia de nódulos tiroideos detectables desde el punto de vista clínico es cercana a 5% en mujeres y 1% en hombres, mientras que en estudios de necropsia o en ultrasonidos practicados por causas diferentes a problemas tiroideos puede llegar hasta 60%. Pueden ser solitarios o múltiples, funcionales o no funcionales, benignos o malignos. Uno de los aspectos más importantes en su evaluación es la investigación de un cáncer tiroideo, el cual se manifiesta entre 5 y 15% de los nódulos, dependiendo del contexto clínico y los factores de riesgo asociados.

BOCIO ENDÉMICO Y ESPORÁDICO NO TÓXICO Se considera al bocio como endémico cuando está presente en más de 10% de la población de un área geográfica específica. Por lo general, lo ocasiona la deficiencia de yodo, y alrededor de 13% de la población mundial lo padece. Las mujeres se afectan cinco veces más que los varones y pueden tener extensión intratorácica hasta en 10% de los casos. Tanto el bocio endémico como el esporádico pueden ser difusos o multinodulares. El bocio esporádico afecta a 5% de la población adulta de EUA. Se cree que su origen es multifactorial (genético, ambiental y relacionado con factores de crecimiento tiroideo) afecta tanto la función como el crecimiento de la glándula, que puede ocasionar el desarrollo de síntomas compresivos. El crecimiento rápido de un nódulo debe despertar la sospecha de sangrado o la aparición de un tumor tiroideo poco diferenciado. Su evaluación incluye, además de los estudios de imagen, la evaluación del funcionamiento tiroideo, determinación de anticuerpos antiperoxidasa y antitiroglobulina, y se debe realizar biopsia por aspiración en caso de sospecha de malignidad. Aunque algunos bocios se detectan incidentalmente en estudios de imagen, la mayoría de los pacientes notan crecimiento de la parte anterior del cuello que de progresar, condiciona disnea de esfuerzo, como consecuencia de la compresión traqueal con la consecuente disminución del diámetro de su luz. Con frecuencia se aprecia desplazamiento de la tráquea, del esófago y de los vasos del cuello, que también pueden mostrar cierto grado de compresión. La compresión o desplazamiento de las estructuras del cuello se relaciona con la forma de crecimiento, ya sea simétrico o asimétrico. Shahian propone una clasificación detallada del bocio subesternal: tipo I bocio relacionado con extensión al mediastino anterior, IA extensión al mediastino anterior aislada, IB compromiso al mediastino anterior extensa. Tipo II extensión al mediastino posterior, IIA extensión al mediastino posterior aislada, IIB extensión al mediastino posterior del lado ipsilateral al lóbulo de origen, IIC extensión al mediastino posterior contralateral al lóbulo de origen, con CI curso retro traqueal, C2 retro esofágico. La decisión de tratamiento quirúrgico se basa en los síntomas, la magnitud de la lesión, la repercusión funcional y en muchos casos, la preferencia del paciente. En el caso de bocio subesternal sin síntomas obstructivos se puede recomendar tratamiento quirúrgico con base en los siguientes argumentos: • • • •

Algunos bocios continúan creciendo y de ser así, su resección será más complicada. La terapia de supresión es poco eficaz y en algunos casos difícil de controlar. Si se practican curvas de flujo puede haber obstrucción de la vía aérea hasta en 40% de los pacientes asintomáticos. Se ha hallado cáncer hasta en 22% de los pacientes con componente subesternal, al cual no se puede realizar biopsia o palparse.

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1 a 2%, por lo que la identificación y preservación de los nervios laríngeos recurrentes es de gran importancia. Con la finalidad de ayudar a la identificación de los nervios y a la evaluación de su función, se ha desarrollado la neuromonitorización transoperatoria (IONM), que se realiza en forma continua o intermitente. Para ambos casos se utiliza tubo endotraqueal con electrodos que se colocan en contacto con las cuerdas vocales. Los electrodos reciben los impulsos generados por la estimulación eléctrica de los nervios y la electromiografía resultante permite la interpretación del comportamiento del nervio. Las condiciones en las que se espera mayor utilidad de la IONM son en cirugías de alto riesgo, como en pacientes con cáncer, reoperaciones y bocios de gran tamaño. En un estudio multiinstitucional de 29 998 nervios en riesgo, la neuromonitorización se asoció con una reducción de la lesión permanente del nervio laríngeo recurrente de 1.4 a 0.9%. Otra de las complicaciones potenciales de la tiroidectomía es el desarrollo de hipoparatiroidismo como consecuencia de la resección o devascularización no intencionada de las glándulas paratiroides. Puede ser transitoria o permanente con una frecuencia cercana entre 8 y 1.5%, respectivamente. Un punto importante durante la cirugía es identificar las glándulas paratiroides y la preservación de sus respectivos pedículos vasculares. En el caso de que al terminar el procedimiento las glándulas se encuentren isquémicas o que al revisar la pieza quirúrgica se identifique alguna glándula, deberá autotrasplantarse dentro del músculo esternocleidomastoideo o de la grasa cervical de la región contralateral al tumor, en caso de malignidad. Las células paratiroideas logran neovascularización en tejido sano debido a la liberación del factor de crecimiento de endotelio vascular, y por lo general, recuperan su función entre 6 y 8 semanas después del trasplante. Otras complicaciones que pueden ocurrir en una tiroidectomía son: lesión del nervio laríngeo superior en 4% de los pacientes, disfagia entre 1 y 2%, hemorragia en 1% e infección de herida en 0.3%.

(Capítulo 15)

Cirugía de glándula tiroides  157

•

Existe riesgo de hemorragia dentro del bocio, que puede resultar en obstrucción de la vía aérea.

En la mayor parte de las ocasiones el bocio se puede resecar con abordaje cervical, haciéndose necesario practicar esternotomía parcial o completa en casi 6% de los casos, en general, por antecedente de tiroidectomía cervical previa, bocio subesternal gigante, o cáncer invasor. La magnitud de la resección quirúrgica en estos pacientes es aún motivo de discusión. La tiroidectomía total para la enfermedad benigna está ganando popularidad ante la alta frecuencia de recurrencia a largo plazo en pacientes en quienes se practica tiroidectomía subtotal y a la baja frecuencia de complicaciones de la tiroidectomía total cuando se practica en forma inicial, y contrasta con una frecuencia de complicaciones hasta de 20% en los casos de reoperación. En apoyo a la tiroidectomía subtotal se encuentra el hecho de que la preservación de 2 a 4 g de tejido resulta en un riesgo bajo de recurrencia y que las complicaciones que pudieran ocurrir por una tiroidectomía total practicada de primera intención podrían considerarse injustificadas.

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TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL HIPERTIROIDISMO En esta sección se hace referencia a tres entidades. El bocio tóxico difuso o enfermedad de Graves Basedow, el bocio multinodular tóxico y el adenoma tóxico. El tratamiento del hipertiroidismo consiste en resecar la cantidad de tejido suficiente para reducir la producción de hormonas tiroideas y aliviar los síntomas. La magnitud de la cirugía varía de acuerdo a la causa de la enfermedad y a las características del paciente. La enfermedad de Graves-Basedow, conocida también como bocio tóxico difuso, resulta de un proceso autoinmunitario en el que la producción de anticuerpos contra los receptores de TSH propicia la producción excesiva de hormonas tiroideas de manera autónoma. Los pacientes cursan con manifestaciones de hipertiroidismo, al que a menudo acompaña exoftalmos como consecuencia del crecimiento de los músculos oculares y del acúmulo de tejido retrobulbar. El diagnóstico suele ser clínico y puede detectarse anticuerpos contra los receptores de TSH. El tratamiento de la enfermedad de Graves incluye fármacos antitiroideos, yodo radiactivo o cirugía. La gran mayoría de los pacientes se tratan en forma no quirúrgica y, en general, se considera el tratamiento quirúrgico por las siguientes circunstancias: • • • •

Cuando se busca corrección rápida del hipertiroidismo. En pacientes con bocios grandes (> 80 g). En personas con bocios que ocasionen obstrucción de vía aérea y disfagia. En quienes la enfermedad coexista con nódulos sospechosos de malignidad.

• • • •

En enfermos quienes coexista hiperparatiroidismo. En pacientes con oftalmopatía avanzada. En personas en quienes persisten con hipertiroidismo a pesar de tratamiento con medicamentos antitiroideos y yodo radiactivo. En mujeres que desean un embarazo pronto.

La extensión de la cirugía puede ser tiroidectomía total o subtotal, siendo importante que se extirpe suficiente cantidad de tejido tiroideo para asegurar el control del hipertiroidismo. En un estudio aleatorio comparando tiroidectomía total vs subtotal en enfermedad de Graves, se documentó recurrencia del hipertiroidismo a cinco años en 4.7% de los pacientes a quienes se practicó tiroidectomía subtotal, comparado con ninguno intervenido mediante tiroidectomía total.

ADENOMA TÓXICO Y BOCIO MULTINODULAR TÓXICO Corresponden a la segunda causa de hipertiroidismo después de la enfermedad de Graves. El bocio multinodular tóxico es más frecuente en personas de mayor edad que los adenomas tóxicos. En el bocio tóxico difuso, el exceso de función por hiperplasia de las células foliculares es independiente de la regulación de TSH. Se ha detectado activación somática de los genes de los receptores de TSH, lo que ocasiona activación de la adenilciclasa en ausencia de TSH. El tratamiento del hipertiroidismo en estas dos condiciones comprende el alivio de síntomas y la disminución en la producción de hormonas tiroideas. Los β bloqueadores aminoran la repercusión cardiovascular de los síntomas de hipertiroidismo y se recomienda el uso de β-1 selectivos como el atenolol. El uso de tionamidas disminuye la producción hormonal, sin embargo, su uso se aconseja como preparación previa para la terapia definitiva, ya sea con cirugía o yodo radiactivo. En los pacientes con bocio el tratamiento quirúrgico está indicado cuando hay síntomas obstructivos, en aquellos que requieren corrección rápida y definitiva del hipertiroidismo, y en pacientes en los que coexiste malignidad o hiperparatiroidismo. La intervención consiste en tiroidectomía total o casi total. En pacientes con adenoma se prefiere lobectomía ipsilateral o istmusectomía permitiendo la resección del nódulo y conservar tejido sano, con función residual normal en la mayoría de los pacientes.

NÓDULO TIROIDEO INDETERMINADO De acuerdo con la nueva clasificación de Bethesda, para la interpretación de la BAAF, los nódulos cuyas características citológicas no permiten establecer con seguridad la existencia de una enfermedad benigna o maligna, se ubican en una de las siguientes categorías: atipia folicular de significado incierto, neoplasia o sospecha de neoplasia folicular y tumor sospechoso de malignidad. La frecuencia de malignidad para cada una de estas categorías varía

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QUISTES Los quistes tiroideos verdaderos constituidos de células epiteliales son raros. La mayor parte de estos corresponden a degeneración quística de algún tumor como resultado de hemorragia o infarto, siendo las lesiones más frecuentes los adenomas foliculares y el bocio. Muchos pacientes tienen dolor cervical con efecto de masa. El líquido de los quistes es turbio, espeso, de color café y contiene sangre, pigmentos de hemosiderina y detritus celulares. El diagnóstico citológico es difícil, por lo que se recomienda biopsia por aspiración con aguja fina del componente sólido del quiste. En una serie de 71 nódulos quísticos se encontró que 4% correspondieron a quistes simples, 82% a degeneración quística de adenomas y 14% carcinoma papilar. El tratamiento depende de los

hallazgos citológicos obtenidos de la BAAF, de los síntomas del paciente y de la cantidad de líquido en el quiste. Las lesiones malignas y sospechosas deben tratarse quirúrgicamente, las lesiones quísticas benignas y pequeñas se resuelven con aspiración y se indica la resección quirúrgica en pacientes con quistes recurrentes después de una o más aspiraciones, dolor asociado a la acumulación de líquido o incluso lesiones > 4 cm.

CARCINOMA PAPILAR El carcinoma papilar de tiroides es el tumor maligno más frecuente. Se manifiesta en todas las edades, aunque tiene mayor ocurrencia en mujeres jóvenes. Si bien la mayor parte de los tumores tienen un comportamiento poco agresivo, algunos casos tienen recurrencia local, metástasis a distancia, e incluso, mortalidad. Con la finalidad de poder predecir el pronóstico de las diferentes lesiones se han diseñado diversos sistemas de clasificación (cuadro 15-1). En una revisión de todos los modelos se demostró que el modelo que mejor correlaciona con la supervivencia y recurrencia del tumor es el MACIS, el cual toma en cuenta la metástasis, edad del paciente, extensión de la resección quirúrgica, invasión o no y tamaño. En un estudio realizado en el Instituto Nacional de la Nutrición, en 1996, se demostró que la coexistencia de edad mayor de 40 años al momento del diagnóstico, tumor mayor de 3 cm, invasión local y metástasis a ganglios linfáticos se acompañaba de recidiva tumoral mayor que la encontrada cuando dicha asociación no estaba presente. Una vez establecido el diagnóstico con BAAF, es necesario proceder a la estadificación prequirúrgica, para lo que debe realizar un ultrasonido que evalúe tanto las características de la glándula tiroides como las de los ganglios regionales. En tumores grandes o datos sugerentes de invasión a las estructuras vecinas, la evaluación debe completarse con laringoscopia, endoscopia y tomografía axial computarizada (TAC). El tratamiento para este tipo de tumores es quirúrgico y se recomienda realizar tiroidectomía total en la mayoría de los pacientes. Los argumentos que apoyan la resección completa de la glándula son: • • •

•

Carcinoma papilar multifocal en 30 a 40% de los pacientes. Conocimiento de que cuando se practica cirugía unilateral, entre 5 y 10% de los pacientes experimentan recurrencia en el lóbulo contralateral. La ablación con yodo radiactivo del lecho tiroideo y el tratamiento de enfermedad metastásica, se facilita con la resección de la mayor cantidad de tejido tiroideo posible. La medición de la tiroglobulina sérica y el ultrasonido son más fáciles de interpretar durante el seguimiento.

En pacientes con evidencia de adenopatía, identificada ya sea por clínica, por estudios de imagen o bien como

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en diferentes series, sin embargo, en general va de 5 a 15% para la atipia folicular de significado incierto, de 15 a 30% para la neoplasia folicular o sospecha de neoplasia folicular y de 60 a 75% para los tumores sospechosos de malignidad. Por la incapacidad para establecer un diagnóstico confiable de benignidad en este grupo de pacientes, incluso a pesar de la búsqueda de mutaciones en la biopsia por aspiración, se prefiere el tratamiento quirúrgico en la mayoría de ellos. La finalidad de la intervención es doble, establecer el diagnóstico definitivo de la lesión y proporcionar el tratamiento correspondiente. Existen dos estrategias quirúrgicas en estos pacientes: una es la realización de lobectomía con estudio transoperatorio y la otra, dependiendo del grado de sospecha de malignidad, a partir de la BAAF; las características de la lesión y del paciente, practicar lobectomía diagnóstica o bien tiroidectomía total. La primera opción abre la posibilidad de necesitarse un segundo procedimiento en caso de que se establezca el diagnóstico de cáncer en el estudio definitivo. Las entidades a las que corresponden con mayor frecuencia las lesiones indeterminadas son: bocio multinodular, tiroiditis de Hashimoto, carcinoma papilar, adenoma folicular clásico o de células de Hürtle y carcinoma folicular clásico o de células de Hürthle. Se debe tomar en cuenta que para el diagnóstico diferencial entre adenoma y carcinoma folicular, tanto en su variedad clásica como de células de Hürtle, es necesaria la evaluación de invasión capsular y vascular en múltiples cortes histológicos, se ha cuestionado mucho la utilidad del estudio transoperatorio. Los autores lo encontraron de utilidad, puesto que permite establecer el diagnóstico de carcinoma papilar y bocio multinodular en la mayoría de los casos, así como el diagnóstico de carcinoma folicular florido, reduciendo la necesidad de una segunda intervención, que por lo común, no es bien aceptada por los pacientes e implica un riesgo y un gasto adicional. En enfermos con adenoma folicular solo es necesaria la resección del lóbulo afectado, y en los casos de bocio multinodular podrá o no practicarse la resección parcial del lóbulo contralateral, dependiendo de su tamaño y con nódulos adicionales.

(Capítulo 15)

Cirugía de glándula tiroides  159

Cuadro 15-1. Factores pronósticos del carcinoma papilar de tiroides

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Clasificación

Factores pronósticos utilizados

TNM (2010)

Tamaño del tumor primario Presencia de nódulos linfáticos Metástasis a distancia (edad)

Herrera et al (1996)

Edad Tamaño del tumor Invasión local Nódulos linfáticos

MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (1995)

Edad Tamaño Grado histológico Invasión Nódulos linfáticos Metástasis a distancia

Estadificación de Mazzaferri (1994)

Tamaño del tumor Presencia de ganglios cervicales Tumores múltiples (> 3) Invasión extra tiroidea Metástasis a distancia

MACIS (1993)

Metástasis Edad Resecabilidad completa Invasión local Tamaño tumor

AMES (1988)

Edad Metástasis a distancia Extensión tumoral Tamaño del tumor primario

AGES (1987)

Edad Grado histológico Extensión del tumor Tamaño del tumor primario

hallazgo durante la intervención, debe practicarse linfadenectomía del compartimento involucrado. Quizá el aspecto de mayor controversia en la actualidad sea la disección ganglionar profiláctica del compartimento VI. Se recomienda la disección profiláctica de dicho compartimento en pacientes con tumores mayores de 4 cm, pero no se recomienda la disección profiláctica de los compartimentos laterales en ningún caso. Con esta forma de tratamiento se han demostrado metástasis ganglionares en 20 a 90% de los pacientes, supervivencia de 82% a 14 años en personas sin enfermedad ganglionar y de 79% en quienes tienen metástasis ganglionares.

CARCINOMA FOLICULAR El carcinoma folicular representa 10% de los carcinomas de tiroides. Es tres veces más frecuente en mujeres que en hombres, con mayor frecuencia en población adulta, con un pico mayor de incidencia entre los 40 y 60 años de edad. Los tumores foliculares con frecuencia son uninodulares, y tienen una prevalencia menor de diseminación linfática, la que aparece entre 10 y 15% de los casos.

Su variedad de células oxifílicas, conocida también como de células de Hürthle, tiene características especiales, dentro de las que se encuentran un pronóstico peor y una afinidad menor a la captación de yodo. Algunos estudios han encontrado que el periodo libre de enfermedad a 10 años en la variedad tradicional es cercano a 75% mientras que el de la variedad de células de Hürtle es de 45%. El objetivo del tratamiento quirúrgico es extirpar la totalidad de la tiroides y los ganglios linfáticos metastásicos. Existe una variedad de carcinoma folicular denominada carcinoma folicular mínimamente invasivo en la que en el estudio histológico sólo se demuestra invasión microscópica de la cápsula tumoral sin invasión vascular. Diversos autores han sugerido que el comportamiento de estos tumores corresponde al de una lesión benigna, por lo que no es necesaria la resección completa de la glándula. En una serie italiana de 5 203 pacientes se documentó carcinoma folicular en 2.5% de los casos, de los cuales 50.8% correspondió a carcinoma folicular mínimamente invasivo; no se identificaron diferencias significativas entre el carcinoma invasor y mínimamente invasor en cuanto a edad, género, enfermedad ganglionar, metástasis, enfermedad multifocal y recurrencia.

CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES El carcinoma medular de tiroides (CMT) es un cáncer infrecuente que se origina de las células C o parafoliculares, que son las encargadas de la producción de calcitonina. Corresponde a 3 o 4% del total de cánceres de la glándula tiroides y tiene dos variedades: esporádica y hereditaria. La hereditaria ocurre a su vez como componente único en forma familiar (CMTF) o bien como parte del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2A y 2B), el cual se produce como consecuencia de la mutación del protooncogén RET. En las formas hereditarias el tumor es multifocal y bilateral, mientras que en la variedad esporádica, que ocupa 75% de los casos, es unifocal, limitado a un solo lóbulo. Los tumores esporádicos la expresión clínica es como un nódulo tiroideo, aunque entre 30 y 50% de los pacientes el primer signo puede ser la aparición de adenomegalia cervical. Debido a la particularidad de producir calcitonina, esta hormona se utiliza como marcador tumoral. El pronóstico de los pacientes depende fundamentalmente de que la enfermedad se encuentre confinada a la glándula tiroides o existan ya metástasis ganglionares o a distancia, para lo que el antígeno carcinoembrionario ha demostrado ser un buen marcador. La calcitonina, además de servir para el seguimiento, ayuda a estimar el grado de avance de la enfermedad, y así, cifras muy altas de calcitonina denotan enfermedad avanzada. Con base en la característica multicéntrica del tumor, el tratamiento quirúrgico requiere de tiroidectomía total, incluso en los casos esporádicos. La metástasis en los ganglios cervicales es frecuente, por lo que se recomienda la disección del compartimento central en todos los pacientes. La disección lateral o yugular se indica cuando existe

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CARCINOMA ANAPLÁSICO El carcinoma anaplásico es uno de los tumores más agresivos. Es muy poco frecuente, se presenta en la edad adulta, por lo común cerca de los 65 años y entre 60 y 70% de los tumores ocurren en mujeres. Su manifestación clínica característica es un tumor tiroideo de crecimiento rápido que, por lo general, condiciona síntomas compresivos por invasión a los tejidos circundantes, disfonía, disfagia, disnea, e inclusive, síndrome de vena cava superior. Casi 20% de los pacientes tiene historia de cáncer diferenciado de tiroides o cáncer diferenciado coexistente. Cerca de 10% de los enfermos con carcinoma folicular de células de Hürthle tiene focos de cáncer anaplásico. Es de curso rápido y su mortalidad es de 100% a corto plazo. Debido al estado avanzado de la enfermedad al momento del diagnóstico, la resección completa del tumor rara vez es factible; sin embargo, debe buscarse su escisión completa cuando el tumor está localizado dentro de

la tiroides, y la enfermedad locorregional es resecable, ya que la supervivencia posterior a la resección completa puede llegar a dos años, ya sea sola o acompañada de tratamiento adyuvante. Tomando en cuenta que en la mayoría de los pacientes la finalidad del tratamiento es sólo paliativa, es importante descomprimir, al menos, la cara anterior de la tráquea para eliminar el riesgo de muerte por asfixia. Se ha sugerido complementar la resección quirúrgica con un esquema de radioterapia externa y quimioterapia, o ambas; sin embargo, hasta el momento no se ha logrado aumentar la supervivencia de manera significativa. Los pacientes menores de 60 años de edad con tumores confinados a la glándula tiroides tienen un ligero mejor pronóstico.

LINFOMA PRIMARIO DE TIROIDES Aunque raro, el linfoma tiroideo constituye entre 1 y 2% de los tumores malignos tiroideos y 2% de los linfomas extraganglionares, por lo que debe incluirse dentro del diagnóstico deferencial de los tumores tiroideos. Es muy importante su identificación oportuna, ya que su tratamiento y pronóstico difieren en gran medida de los demás tumores. La edad media del diagnóstico es entre 65 y 75 años de edad. Su variedad más frecuente es el linfoma no Hodgkin y 60 a 80% son de células B difusas. La tiroiditis autoinmunitaria crónica (Hashimoto) aumenta 60 veces el riesgo de presentar linfoma primario de tiroides. En más de 90% de los pacientes la presentación clínica es bocio de crecimiento rápido, que dependiendo de su extensión, ocasiona síntomas obstructivos. Su manifestación es similar a la del carcinoma anaplásico, y tomando en cuenta que la BAAF es poco específica, en muchas ocasiones el diagnóstico es difícil y requiere de un fragmento de tejido para confirmarlo. Una vez establecido el diagnóstico, hay que estadificar la enfermedad con tomografía axial de tórax, abdomen y, en algunos casos, biopsia de médula ósea. El papel fundamental de la cirugía es establecer el diagnóstico y controlar los síntomas compresivos. El tratamiento incluye radioterapia y quimioterapia, en muchos casos a base de CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) + rituximab. Como se vio en este capítulo, diversas enfermedades benignas y casi todas las malignas de la glándula tiroides son tributarias de tratamiento quirúrgico. Existen muchos esfuerzos para establecer un diagnóstico preciso antes de la intervención, así como para cirugía más eficaz y segura. Las intervenciones de la glándula tiroides se acompañan de un riesgo muy bajo de complicaciones cuando se practican en centros especializados.

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adenomegalia, ya sea clínica o por estudios de imagen, y en los casos en los que se confirman metástasis en el compartimento central. Una vez establecido el diagnóstico de carcinoma medular debe investigarse la existencia de feocromocitoma antes de practicarse la tiroidectomía. En caso de demostrarse, la resección del feocromocitoma toma prioridad, pues la hipertensión originada por este tipo de tumores durante una intervención quirúrgica los pone en riesgo grave. El CMT es más agresivo en pacientes con NEM 2B que en NEM 2A o CMTF y la cirugía no es curativa. El precursor de este tumor en pacientes con NEM 2 es hiperplasia de las células C o parafoliculares, cuya penetración es cercana a 100%, por lo que prácticamente todos los pacientes con la enfermedad desarrollarán CMT. Por esta razón se ha recomendado practicar tiroidectomía profiláctica a los enfermos en quienes se identifique la mutación del RET. Considerando los diferentes patrones de agresividad del tumor como consecuencia de diferentes mutaciones, se aconseja realizar tiroidectomía total con disección ganglionar central durante el primer año de vida en pacientes con MEN 2B, asociado a mutación de los codones 634, 883, 918, 804-805, 804-806, 804-904 y realizar la intervención entre los 3 y 6 años de edad; en personas con mutaciones consideradas de riesgo bajo o intermedio, como son los codones 609, 611, 618, 620, 630, 804-778, 533, 649, 666, 768, 790, 791, 804, 891, 912. En virtud de que las células parafoliculares no intervienen en el metabolismo del yodo, la supresión hormonal y el yodo radiactivo no tienen lugar en el tratamiento, tampoco se han encontrado beneficios con la radioterapia externa ni con quimioterapia.

(Capítulo 15)

Cirugía de glándula tiroides  161

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BIBLIOGRAFÍA

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(Capítulo 15)

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16 Orbitopatía tiroidea

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Bernardo Pérez Enríquez, Tamara Sáenz Solís

La orbitopatía asociada con padecimientos tiroideos es una enfermedad autoinmunitaria que se observa en pacientes con disfunción tiroidea y en algunos casos con función tiroidea normal. Se ha sugerido que este padecimiento debe denominarse orbitopatía autoinmunitaria (OA) y no orbitopatía de Graves debido a su origen autoinmunitario y porque también ocurre en pacientes eutiroideos, hipotiroideos o con tiroiditis de Hashimoto. La OA la describió por primera vez Caleb H. Parry en 1786, en una mujer de 37 años que padecía palpitaciones y dolor grave en el área esternal baja. Al examinarla, Parry se encontró con un gran bocio, “que sobresalía hacia delante, antes del margen de la mandíbula inferior”, sus ojos “sobresalían de las órbitas” y el rostro “exhibía una apariencia de agitación y angustia”. Robert J. Graves en 1835 y Karl A. von Basedow en 1840 también describieron la coexistencia del hipertiroidismo y la OA. Sin embargo, von Basedow fue quien en 1840, en su trabajo Exoftalmos por hipertrofia del tejido en la órbita, reconoce que el exoftalmos no se debía a cambios en el globo ocular, sino en el tejido retroocular.

EPIDEMIOLOGÍA Los aspectos epidemiológicos más importantes de la OA indican que cerca de 50% de los pacientes con enfermedad de Graves tienen OA y hasta en 80% se observan alteraciones retrooculares con estudios de tomografía computarizada. Sin embargo, sólo en el 20 al 30% la OA es aparente clínicamente. Esta enfermedad se puede identificar también en 4 a 11% de pacientes con tiroiditis de Hashimoto o hipotiroidismo y entre 6 y 7% de individuos eutiroideos. 163

La OA es más frecuente en personas caucásicas (42%) que en asiáticas (7%) y tiene una prevalencia similar a la del adulto en pacientes con enfermedad de Graves juvenil (33%). En el estudio realizado en el Condado de Olmsted, Minnesota, EUA, se observó que la incidencia de orbitopatía autoinmunitaria ajustada para la edad en mujeres fue de 16 casos por 100 000 habitantes por año y de 2.9 casos en hombres. Se identificó que la OA tenía una aparición bimodal en relación con la edad y el género (40 a 44 años y 60 a 64 años en la mujer en comparación con 45 a 49 años y 65 a 69 años en el hombre). En este contexto, en estudios poblacionales realizados en Europa, China e India, la enfermedad tuvo una prevalencia de entre 0.1 y 0.3%. En un estudio poblacional danés se observó que la incidencia de moderada a grave fue de 16.1 por millón de habitantes por año (26.7 en mujeres y 5.4 en hombres). Con base en los estudios relacionados con el momento de inicio de la OA, se ha concluido que entre 70 y 80% de los casos se inició dentro de los 18 meses antes y 18 meses después del diagnóstico de la disfunción tiroidea. Si se considera la relación temporal entre la OA y el hipertiroidismo, en casi 20% de los casos la OA precede a la manifestación del hipertiroidismo. Entre 20 y 40% de los pacientes la OA es concurrente con la identificación del hipertiroidismo y en 40% de los casos la OA ocurre después del diagnóstico de hipertiroidismo.

Repercusión de la orbitopatía autoinmunitaria en salud pública La OA moderada y grave tiene un impacto significativo en la calidad de vida y en la actividad laboral del paciente.

En un estudio alemán que incluyó a pacientes no seleccionados que tenían OA, se observó que 21.9% de ellos quedaron temporalmente inhabilitados de sus actividades laborales y 5.6% lo estuvieron de manera permanente. Un 2.3% perdió su trabajo y 4.2% tuvo retiro temporal prematuro. La duración de la ausencia laboral correlacionó en forma significativa con la gravedad de la enfermedad (P = 0.015) y la incapacidad laboral con diplopía (P < 0.001). En este estudio se observó también, en consecuencia, que el padecimiento tenía un impacto importante en los costos laborales directos e indirectos.

INMUNOPATOGENIA Los datos clínicos que se observan en los pacientes con OA se deben a la compresión mecánica por el incremento de volumen que sufre el tejido conectivo retroocular y los músculos extraoculares, y al proceso inflamatorio retroocular. Esos cambios tienen un origen autoinmunitario, el cual favorece la diferenciación de algunos grupos celulares hacia un fenotipo proinflamatorio. Como parte de la respuesta autoinmunitaria está la producción de inmunoglobulinas estimulantes del receptor de TSH (TSI). El receptor de TSH, además de expresarse en la tiroides y otros órganos, también se expresa en el tejido retroocular.

TIPO DE CÉLULAS INVOLUCRADAS EN LOS CAMBIOS RETROOCULARES Los fibroblastos son células mesenquimatosas que se encuentran inmersas en el tejido conectivo, cuya función es reparar y remodelar el tejido lesionado. También actúan como células presentadoras de antígenos al expresar HLA-DR. Estas células tienen cambios específicos dependiendo del órgano en donde se encuentren, por lo que la producción de colágeno y de glucosaminoglucanos es diferente. Así, los fibroblastos de la piel son diferentes a otros localizados en diversos órganos. Los fibroblastos que residen en la órbita son células con múltiples prolongaciones y, como característica principal, no expresan el antígeno de superficie CD34 (fibroblastos CD34–). Estos fibroblastos expresan tres tipos diferentes de sintasa de ácido hialurónico (HAS), sin embargo, no expresan la enzima hialuronidasa, por lo que a diferencia de los fibroblastos de la piel, son incapaces de degradar el ácido hialurónico secretado, lo que explica su depósito en los pacientes con orbitopatía autoinmunitaria. En la órbita se encuentran dos subtipos de fibroblastos los que expresan el antígeno de superficie timocito-1 (Thy-1), denominado CD90, y los que carecen de él. Esta diferencia en el fenotipo se asocia con una capacidad de diferenciación distinta. Los fibroblastos Thy-1+ se pueden diferenciar hacia miofibroblastos mediante el estímulo del factor de crecimiento transformante (TGF-b, del inglés, Transforming growth factor b) y se encuentran

(Capítulo 16)

revistiendo los músculos extraoculares. Los fibroblastos Thy-1– se pueden diferenciar hacia adipocitos por estímulo de receptor g activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-ɤ), y se encuentran en el tejido adiposo retroocular. Sólo 30% de los fibroblastos del tejido adiposo son Thy-1+.

Células de la órbita en que se expresa el receptor de TSH Los fibroblastos CD34– de la órbita de individuos sanos no expresan el receptor de TSH. Sin embargo, se ha observado que en el tejido de pacientes con orbitopatía autoinmunitaria existe una población mixta de fibroblastos CD34– y CD34+, en donde sólo aquellos que expresan el marcador CD34, expresan también el receptor TSH (fibroblastos CD34+).

Procedencia de los fibroblastos CD34+ Los fibrocitos son un subtipo de monocitos circulantes que expresan en su superficie el marcador CD34, y que tienen una gran plasticidad fenotípica, como células presentadoras de antígenos, y dependiendo del tejido que infiltren, con capacidad para diferenciarse hacia adipocitos, miofibroblastos u osteoblastos. In vitro, cuando estos fibrocitos periféricos entran en contacto con linfocitos CD4+ no activados modifican su fenotipo al de un fibroblasto (fibroblasto CD34+). En los pacientes con enfermedad de Graves es probable que esta interacción fibrocito-linfocito se lleve a cabo en el espacio retroocular. Los fibrocitos expresan el receptor de TSH, además de proteínas relacionadas con la síntesis de hormonas tiroideas, como tiroglobulina, simportador sodio-yoduro (NIS) y peroxidasa tiroidea (TPO). La expresión NIS y TPO en los fibrocitos es dependiente de la expresión del gen AIRE, que también regula la expresión de factores de transcripción presentes en las células foliculares, como son Pax8 y factor de transcripción tiroidea (TTF-1, del inglés, Thyroid Transcription Factor) que también se encuentran en los fibrocitos. Resulta interesante que los fibrocitos de pacientes sanos cuenten con la maquinaria necesaria para la producción de hormonas tiroideas. Sin embargo, a diferencia de las células foliculares, los fibrocitos no expresan la adenilato-ciclasa y por lo tanto no producen monofosfato de adenosina cíclica (cAMP), que constituye parte de la vía de señalización principal del receptor de TSH en la célula folicular. En los fibrocitos esta vía de señalización está mediada por la producción de proteínacinasa B (PKB/AKT). Al diferenciarse los fibrocitos en fibroblastos, estos conservan la capacidad de expresar el receptor de TSH y el resto de proteínas involucradas en la síntesis de hormonas tiroideas. Los fibrocitos de pacientes con enfermedad de Graves tienen una mayor expresión del receptor de TSH en comparación con fibrocitos de pacientes sanos (70 vs 36%, P < 0.05). Sin embargo, llama la aten-

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Orbitopatía tiroidea  165

ción que en los pacientes con enfermedad de Graves la expresión del receptor de TSH es mayor en los fibrocitos circulantes que en los fibroblastos de la órbita.

Disminución de la capacidad de expresión del receptor de TSH en los fibrocitos al diferenciarse hacia fibroblastos Al evaluar la producción de mRNA del receptor de TSH, en cultivos de tejido retroocular de pacientes con enfermedad de Graves (lo que implica una población mixta de fibroblastos CD34–/CD34+), se observó que la concentración de mRNA fue similar a la observada en cultivos que contenían sólo células CD34–. Sin embargo, al separar las líneas celulares se observó que la concentración de mRNA se elevó en los cultivos con CD34+, mientras que en los cultivos con CD34– se mantuvo una concentración similar a la observada con la población mixta. Esto sugiere que existe una comunicación entre células CD34+ y CD34–, en donde las células CD34– ejercen un efecto inhibidor en la expresión del receptor de TSH en las células CD34+ (regulación paracrina).

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Efecto de la inmunoglobulina estimulante del receptor de TSH al unirse al receptor de TSH de los fibroblastos En pacientes con enfermedad de Graves las concentraciones sanguíneas elevadas de IL-6 se asocian con orbitopatía autoinmunitaria (440 vs 81.6 pg/mL en pacientes con y sin OA, respectivamente), con mayor tiempo de evolución (694 vs 215.8 pg/mL en personas con > 1 año y < 1 año, respectivamente) y con mayor inflamación (513.3 vs 96.9 pg/mL en enfermos con mayor actividad inflamatoria y sin actividad inflamatoria, respectivamente). Tanto los fibrocitos como los fibroblastos producen IL-6. Aunque las concentraciones elevadas de IL-6 observadas en los pacientes con enfermedad de Graves dependen en especial de los fibrocitos, tener una mayor proporción de fibrocitos no se asocia con un mayor grado de actividad. La producción de IL-6 está mediada por la activación del receptor de TSH, por lo que la unión de las TSI al receptor incrementta las concentraciones de IL-6. Dado que la señalización está mediada por PKB, la administración de inhibidores de PKB, así como de dexametasona, disminuyen la producción de IL-6.

Aumento de tejido graso del espacio retroocular A diferencia de los fibroblastos CD34– que pueden diferenciarse en adipocitos mediante el estímulo de PPAR-ɤ, los fibroblastos CD34+ se diferencian en adipocitos mediante el estímulo de IGF-1; los fibroblastos CD34– no expresan el receptor de IGF-1.

En pacientes con enfermedad de Graves, así como en otras enfermedades autoinmunitarias (como artritis reumatoide), existe un segundo autoanticuerpo; una inmunoglobulina estimulante del receptor de IGF-1 (IGF1-SI). Cuando este segundo autoanticuerpo se une al receptor de IGF-1 de los fibroblastos CD34+ favorecen su diferenciación hacia adipocitos. Al diferenciarse en adipocitos se incrementa su capacidad de expresión del receptor de TSH, similar a la observada en los fibrocitos. Esto sugiere que al diferenciarse recuperan su capacidad de síntesis del receptor de TSH.

Desarrollo de la respuesta inmunitaria local Todos los cambios que se dan en la órbita son el conjunto de un proceso continuo de cambios mediados por la producción de citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento. Se describen numerados para facilitar su comprensión (figura 16-1). 1. La interacción fibrocito-linfocito se efectúa a través de la unión del marcador CD40 en los fibrocitos y el ligando de CD40 en los linfocitos. Esta interacción fibrocito-linfocito desencadena la activación del linfocito y con ello el aumento en la producción de IFN-ɤ, éste a su vez estimula a los fibroblastos (CD34+ y CD34–) para que se incremente la expresión de CD40 y con ello se logre la activación de más linfocitos. 2. El estímulo de los IGF1-SI en los fibroblastos CD34+ tiene dos efectos, uno sobre su diferenciación hacia adipocito (con un perfil proinflamatorio), y el segundo sobre la producción de factores quimiotácticos de linfocitos y mastocitos (IL-16 y RANTES). De esta forma se incrementa el número de linfocitos en el tejido retroocular. 3. El aumento en la expresión del receptor de TSH en los adipocitos potencia el efecto de las TSI, con lo que se incrementa la producción de IL-6. 4. Los linfocitos CD4 también expresan el receptor de IGF-1, que al ser estimulados por las IGF1-SI induce un aumento en la producción de citocinas proinflamatorias (IL-2, IL-8 y TNFa). 5. El estímulo de las TSI incrementa la producción de IL-1b, que junto con el efecto de las IGF1SI estimula la síntesis y secreción de ácido hialurónico y otros glucosaminoglucanos. 6. El receptor de TSH se coexpresa con el receptor de IGF-1, es decir, se encuentran formando un complejo. Al agregar un inhibidor del receptor de IGF-1, en presencia de TSH, se induce una disminución en la síntesis de IL-6, tanto en fibrocitos de pacientes con enfermedad de Graves como de individuos sanos. Esta inhibición se da a través de la disminución de PKB. Este efecto inhibitorio también se observa en la síntesis del ácido hialurónico, la cual también disminuye a través de la vía de PKB. Esta serie de procesos explica el efecto potenciador que tienen las IGF1-SI sobre la respuesta de estimulación con las TSI.

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(Capítulo 16)

CD34 Fibrocito

Linfocito T CD4

TSH-R

CD34–

IGF1-R CD40L

CD40

CD34 Fibroblasto

IGF1-R

TSI

CD34+

IGF1-SI

Adipocito Ácido hialurónico

Figura 16-1. Inmunopatogenia de la OA. A partir de sangre periférica el fibrocito ingresa al tejido retroocular y origina el fibroblasto, que posee los mismos marcadores y receptores. Los linfocitos T CD4 estimulan la proliferación de fibroblastos y la producción de interleucinas por el ligando de CD40. Cuando al fibroblasto lo estimula, la TSI aumenta la producción de IL-6. Este fibroblasto se diferenciará a preadipocito y adipocito mediante la inducción de la inmunoglobulina estimulante del receptor de IGF1 (IGF1-SI). La IGF-S1 estimula al fibroblasto para la producción de factores quimiotácticos. Si el fibroblasto posee Thy-1, el estímulo de TGF-b condiciona que se diferencie a miofibroblasto. Tanto las TSI como las citocinas del linfocito T inducen la síntesis y secreción de ácido hialurónico que se localizará entre las fibras musculares, e incrementará el volumen de los músculos extraoculares. Los fibroblastos CD34– pueden inhibir la expresión del receptor de TSH en los fibroblastos CD34+ (puntas de flechas).

Frecuencia de progresión de la OA durante el tratamiento con fármacos de acción antitiroidea El curso natural de la OA lo influye el restablecimiento del eutiroidismo en los pacientes hipertiroideos. Existen pocos estudios de series de casos que evalúan la historia natural de la OA leve durante y después del tratamiento del hipertiroidismo con medicamentos de acción antitiroidea. En tres estudios prospectivos que incluyeron 298 casos se observó que en 47, 58 y 64% de los pacientes hubo mejoría de la OA durante el tratamiento con fármacos de acción antitiroidea. Permaneció estable en 49, 39.6 y 22% de los casos y en 4, 2.4 y 14% la OA progresó de forma moderada a grave, respectivamente. De los datos anteriores se puede concluir que en 95% de los pacientes con OA leve, al inicio del tratamiento del hipertiroidismo con medicamentos antitiroideos, la OA tendrá mejoría o permanecerá estable y en casi 5% existirá progresión a una forma moderada o grave. Uno de estos estudios evaluó un grupo de 194 pacientes hipertiroideos que no tenían OA al inicio de su

tratamiento con medicamentos de acción antitiroidea el cual duró 18 meses. En este grupo 87% permaneció sin OA, 10% tuvo OA leve y 2.6% progresó de OA moderada a grave durante su seguimiento prospectivo.

Cuadro clínico Manifestaciones clínicas de la OA

El incremento del tejido retroocular y de los músculos extraoculares como consecuencia de la producción de glucosaminoglucanos, así como del edema y del proceso inflamatorio local impiden el drenaje venoso adecuado. Al aumentar el volumen retroocular el ojo se desplaza hacia delante desarrollándose la proptosis. A su vez, los músculos extraoculares y palpebrales crecidos y fibróticos, restringen la movilidad ocular y causan diplopía y retracción palpebral respectivamente. La retracción la origina la activación simpática y el hipertiroidismo, así como la retracción refleja del músculo elevador del párpado. En esta última, la fibrosis del músculo recto inferior provoca que se retraiga el párpado superior al tratar de dirigir el globo ocular hacia arriba. Por último, la proptosis impide que el párpado se mueva sobre el ojo, provocando exposición escleral y en caso extremo, hasta luxación del globo ocular.

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HISTORIA NATURAL DE LA ORBITOPATÍA AUTOINMUNITARIA

Orbitopatía tiroidea  167

Los cambios anteriores predisponen al desarrollo de queratitis por exposición corneal, en especial si existe retracción palpebral y falta de oclusión completa durante el parpadeo o al dormir, así como por salida de lágrimas o epífora. El aumento de volumen de los músculos extraoculares en el nivel del ápex de las órbitas puede comprimir al nervio óptico y causar neuropatía óptica, la cual se asocia con el desarrollo de amaurosis en el ojo involucrado si continúa este proceso. El edema de la conjuntiva bulbar (denominado quemosis), la hiperemia conjuntival y edema periorbitario se originan por inflamación local y drenaje venoso inadecuado. Estos cambios son más visibles por la mañana, ya que durante la noche los componentes del compartimento retroocular reducen aún más el drenaje venoso al encontrarse el paciente acostado. Además, puede haber ingurgitación de los vasos en las regiones de inserción de los rectos mediales. El dolor ocular es otro síntoma de la orbitopatía autoinminitaria y se explica por los cambios inflamatorios y congestivos retrooculares, por lo que el paciente lo percibe por detrás de los globos oculares y con el movimiento de la mirada, o ambos.

Evaluación clínica

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Factores de riesgo para la expresión clínica de la OA

Existen diversos factores de riesgo para la susceptibilidad y expresión clínica de la OA. En los caucásicos el alelo de susceptibilidad prominente es el DRB1*03:01 y en los asiáticos el HLA-B*46. En este contexto, en países europeos se han encontrado que el polimorfismo del CTLA-4 (antígeno de linfocitos-T citotóxicos-4) A/G confiere un mayor riesgo de OA. Alrededor de 40% de los pacientes con OA fuman. El tabaquismo confiere un riesgo relativo de 2 a 7.7 veces mayor para el desarrollo de la enfermedad. El riesgo relativo es mayor en fumadores activos que consumen más de 20 cigarrillos al día y se reduce de manera importante en quienes dejan de fumar. El tabaquismo pasivo también puede incrementar el riesgo relativo del padecimiento. Se han identificado como factores de riesgo algunos relacionados con la gravedad del hipertiroidismo (T3 > 5 nmoL o > 325 ng/dL), la existencia de anticuerpos contra el receptor de TSH (TBII con > 50% de inhibición o TSI > 8.8 UI/L) y el hipotiroidismo no tratado en forma adecuada.

Evaluación de la actividad de la OA

La evaluación clínica se realiza junto con un oftalmólogo y de acuerdo con el consenso del grupo EUGOGO (European Group on Graves’ Orbitopathy). La Sociedad Internacional de Enfermedades Oculares Tiroideas desarrolló también un sistema de evaluación que emplean con más frecuencia algunos oftalmólogos que atienden a los pacientes con OA.

Al evaluar a un paciente con OA deben considerarse tanto la actividad como la gravedad de la enfermedad ocular. La actividad denota el proceso inflamatorio y la gravedad establece el grado de déficit funcional o cosmético. Al inicio la actividad clínica de la OA se evalúa a través de siete manifestaciones (dos síntomas y cinco signos) y durante el seguimiento prospectivo del paciente se adicionan tres signos más. Cada una de las manifestaciones clínicas de actividad inflamatoria se califica con un punto basándose en las imágenes de OA moderada o grave. Los criterios para la evaluación inicial de la fase activa de la OA se describen mejor con el puntaje de actividad clínica o CAS (Clinical Activity Score): 1. Dolor orbitario espontáneo. 2. Dolor orbitario con el movimiento de la mirada. 3. Edema palpebral que se considera debido a oftalmopatía activa (fase inflamatoria). 4. Eritema palpebral. 5. Hiperemia conjuntival que se considera por oftalmopatía activa (fase inflamatoria). 6. Quemosis. 7. Inflamación de la carúncula o la plica. En el seguimiento prospectivo del paciente se adicionan al puntaje: • Incremento de > 2 mm en la proptosis. • Disminución en el movimiento ocular en cualquier dirección de > 8 grados. • Disminución en la agudeza visual equivalente a 1 línea de Snellen. Cada uno de los síntomas y signos que evalúa este sistema tiene el valor de un punto. Es importante mencionar que cada punto se otorga sólo si los signos clínicos son moderados o graves (véase atlas del EUGOGO en http:// www.eugogo.eu/clinical_evaluation.php). Si el paciente tiene un puntaje inicial de tres o más, es candidato a tratamiento con esteroides inmunosupresores, ya que se considera que la enfermedad es de moderada a grave y su probabilidad de respuesta favorable es alrededor de 60%; si el CAS es ≥ 4 la probabilidad de respuesta adecuada es cercana a 80%. La decisión de este tratamiento y su duración dependerá de la coexistencia de otras comorbilidades, como se establece en el consenso del EUGOGO.

Evaluación de la gravedad de la OA

La historia natural de la gravedad de la enfermedad la describió por vez primera Francis F. Rundle en 1945, al seguir de forma prospectiva a varios pacientes con este trastorno ocular. Durante el estudio prospectivo observó el desarrollo de una curva ascendente relacionada con la gravedad de la proptosis y que denominó fase dinámica, que permanecía estable por algunos meses y en forma subsecuente se reducía sin desaparecer, dando origen a lo que denominó fase estática. En 1957, Rundle correlacionó la evolución de la proptosis con la movilidad ocular

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(Capítulo 16)

y la retracción palpebral, observando una relación entre una mayor proptosis y retracción palpebral y una menor movilidad ocular durante la fase dinámica. Con esta base, la gravedad considera otras alteraciones oculares coexistentes y no sólo la actividad inflamatoria en la OA. De esta forma existen diversas posibilidades de asociación entre la actividad inflamatoria y la gravedad de la OA. Utilizando como ejemplo situaciones extremas se puede entender mejor la coexistencia de actividad y gravedad de la OA. En un paciente, durante la fase inicial o dinámica de la OA, puede coincidir una actividad inflamatoria moderada con un CAS > 3 y una gravedad importante por diplopía constante y neuropatía óptica, o ambas (figura 16-2). Si un paciente con varios meses de evolución de la OA tiene proptosis > 3 mm asociada con retracción palpebral > 2 mm y exposición corneal leve así como diplopía inconstante y CAS de 1 punto, se consideraría que tiene OA con gravedad moderada y actividad inflamatoria leve (figura 16-3). En el primer ejemplo el tratamiento con esteroides inmunosupresores reducirá la actividad inflamatoria y la gravedad de la OA (figura 16-2) y en el segundo caso las alteraciones oculares no tendrían una respuesta adecuada a ese tratamiento y se podría tratar con cirugía (figura 16-3). La gravedad de la OA establece el grado de déficit funcional o cosmético. Como se muestra en el cuadro 16-1, la gravedad incluye siete elementos clínicos y se considera de grado leve, moderado y grave. En relación con los elementos clínicos de gravedad es importantes precisar algunos aspectos. El de involucro de tejidos blandos se refiere a la actividad inflamatoria

ocular y en consecuencia al puntaje de actividad clínica (CAS). El involucro de tejidos blandos es leve cuando el CAS es hasta 2 puntos, moderado si es de 3 a 4 y grave si es de 5 o más puntos. En población mexicana se considera que existe proptosis cuando el valor medido con exoftalmómetro de Hertel es mayor de 15 mm en mujeres y 17 mm en hombres. Algunos autores sugieren un valor mayor de 17 mm en ambos géneros. Se considera que existe neuropatía óptica si la papila o disco óptico se encuentra edematizado o atrófico o bien existen dos de las siguientes alteraciones: disminución de la percepción del color, pérdida del reflejo de asa aferente (la luz directa en el ojo afectado no es suficiente para mantener la constricción pupilar consensual previamente evocada y la pupila se dilata) y reducción de la agudeza visual, o ambos. Por definición, las alteraciones que ponen en riesgo la visión (ulceración corneal, neuropatía óptica y subluxación del globo ocular) se consideran como graves y requieren atención inmediata.

ESTUDIOS DE LABORATORIO Se debe evaluar el estado de la función tiroidea del paciente realizando pruebas de función tiroidea. En caso de existir disfunción se deberá tratar en forma apropiada y mantener al paciente eutiroideo. Se han identificado diversas variables clínicas y de laboratorio que se asocian con el riesgo de progresión de la enfermedad en pacientes fumadores que recibirán

Mayor severidad

Inmunosupresión

Gravedad

Menor severidad

Cambio en la actividad y severidad Tiempo en meses

Figura 16-2. Curva de Rundle y de actividad de la OA. La curva de línea continua denota la actividad de la OA que a través del tiempo se asocia con diversos niveles de gravedad representada por la curva de Rundle en línea discontinua. Si en el punto de mayor actividad inflamatoria, determinada por un CAS > 3, se administra tratamiento inmunosupresor, el grado de actividad y gravedad se reduce en forma significativa en la mayoría de los pacientes, modificándose el perfil evolutivo, como se muestra en el área de la curva inferior.

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Actividad

Orbitopatía tiroidea  169

Mayor severidad

Actividad

Gravedad

Inmunosupresión

Sin cambio significativo en la gravedad Menor severidad Tiempo en meses

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Figura 16-3. Curva de Rundle y tratamiento inmunosupresor. La administración de tratamiento inmunosupresor en ausencia de actividad inflamatoria (curva de línea continua) no modifica el curso natural de la gravedad (curva de línea discontinua) de la OA.

tratamiento para hipertiroidismo con 131I. Estas variables son T3 > 5 nmoL o > 325 ng/dL y TBII (inmunoglobulina inhibidora de la unión de TSH) con > 50% de inhibición o TSI > 8.8 UI/L; progresión de la OA en los últimos tres meses y el hipotiroidismo no tratado en forma adecuada. Durante los últimos años se ha intentado establecer la actividad de la OA a través de la medición de anticuerpos contra el receptor de TSH, de la concentración de glucosaminoglucanos en sangre y orina, de citocinas en sangre y resonancia magnética cuantitativa y gammagrafía orbitaria. Sin embargo, si bien existe cierta asociación entre dichas variables y la actividad de la OA, ninguna por sí sola es del todo confiable para predecir con precisión la respuesta al tratamiento. En este contexto, un estudio reciente ha propuesto modelos matemáticos ba-

sados en coeficientes de regresión de las variables mencionadas, con el fin de predecir la respuesta o la falla a la radioterapia orbitaria en pacientes candidatos a ese tratamiento. Sin embargo, la aplicación de esos modelos matemáticos es costosa por todas las variables que se requerirían para su aplicación y es innecesaria en la mayor parte de los pacientes.

ESTUDIOS DE IMAGEN En la evaluación clínica y el diagnóstico diferencial de la OA pueden ser de utilidad diversos estudios de imagen. La resonancia magnética (RM) permite detallar la anatomía orbitaria a través de cortes axiales y coronales, y así conocer el estado en que se encuentran las estructu-

Cuadro 16-1. Grado de severidad de la OA de acuerdo con las manifestaciones clínicas del paciente Grado

Retracción palpebral

Tejidos blandos

Proptosis

Diplopía

Exposición corneal

Nervio óptico

Leve

< 2 mm

Leve

< 3 mm

Transitoria o ausente

Ausente

Normal

Moderado

> 2 mm

Moderado

> 3 mm

Inconstante con la mirada extrema

Leve

Normal

Grave

> 2 mm

Grave

> 3 mm

Constante con la mirada primaria

Leve

Normal

Riesgo en la visión

––

––

(Subluxación)

––

Grave

Compresión

ras involucradas en la OA (músculos extraoculares, grasa retroocular y nervio óptico). La RM es el estudio de imagen de mayor utilidad en la evaluación radiológica de la enfermedad, ya que se puede precisar si el involucro de los músculos extraoculares se debe a un proceso inflamatorio activo o bien a un proceso residual sin inflamación activa, mediante la identificación de incremento de la señal en las imágenes en T2 con supresión de grasa y en imágenes en T1 con saturación de grasa a través de la administración de gadolinio. De igual forma, es posible conocer el grosor de los músculos extraoculares así como su inserción en el globo, ya que en la miositis primaria relacionada con la enfermedad inflamatoria orbitaria por IgG4 está involucrada la inserción tendinosa. Asimismo, se puede establecer si existe compresión del nervio óptico por los músculos extraoculares a nivel del agujero óptico, lo que condicionaría neuritis óptica y disminución o pérdida de la visión. También es posible identificar el incremento de la grasa retroocular y en las secuencias axiales en T1 se puede medir con mucha exactitud la proptosis del paciente. La RM se ha utilizado también para determinar, en secuencias T2 y TRIM, si existirá una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento con esteroides y dicha respuesta puede seguirse mediante la intensidad de señal (SI) y la relación de SI (SIR). La RM es de utilidad en el diagnóstico diferencial de otras enfermedades que pueden semejar a la OA o cuando ésta es unilateral, lo que se observa en 15% de los pacientes con enfermedad de Graves. Entre estas enfermedades con involucro orbitario están los procesos inflamatorios, neoplásicos, vasculares, neurológicos, reumatológicos e inmunitarios. La tomografía computarizada helicoidal (TAC-H) de las órbitas es un estudio que en la actualidad se emplea para la planeación del tratamiento quirúrgico de la OA mediante descompresión orbitaria, ya que brinda una imagen clara de las estructuras óseas, del ápex orbitario y de los senos paranasales. También es útil en el seguimiento posoperatorio de la descompresión orbitaria. Se emplea cuando no está disponible la RM. El ultrasonido orbitario es de poca sensibilidad y precisión y el gammagrama con octreoscan es poco específico, tiene una alta variabilidad entre observadores y no ofrece una morfología orbitaria detallada.

TRATAMIENTO Se debe considerar el estado de la función tiroidea, la fase evolutiva en que se encuentra la actividad inflamatoria y la gravedad coexistente, la historia de tabaquismo, las comorbilidades y los factores de riesgo asociados con el tratamiento que se utilizará. Todo paciente con OA moderada o grave deberá referirse a una institución médica donde existan expertos en su tratamiento. En cualquier momento de la evolución de la orbitopatía autoinmunitaria se deberá: 1. Tratar en forma adecuada la disfunción tiroidea para mantener al paciente eutiroideo. Los enfermos con

(Capítulo 16)

hiper o hipotiroidismo son más propensos a tener OA grave que los eutiroideos. El tratamiento del hipertiroidismo con fármacos de acción antitiroidea, manteniendo un estado constante de eutiroidismo (utilizando o no sustitución tiroidea al mismo tiempo), se asocia con una mejoría de la OA leve entre 40 y 60% de los pacientes. 2. Suspender el tabaquismo, ya que favorece el desarrollo y la progresión de la OA preexistente, reduce la eficacia del tratamiento de la OA y favorece la progresión de la OA en los pacientes tratados con 131I. En pacientes con síntomas de exposición corneal se podrán utilizar lágrimas artificiales y geles lubricantes protectores de la córnea durante la noche. En aquellos con fotofobia se sugerirá el uso de lentes oscuras y en quienes tengan diplopía sintomática el uso de prismas, que deberá ser prescrito por un oftalmólogo. El edema palpebral puede mejorar con la elevación de la cabecera de la cama y prescripción de diuréticos.

Tratamiento farmacológico para la OA leve Se han realizado estudios clínicos prospectivos, aleatorios y controlados que han mostrado la utilidad del selenio y la bromocriptina en el tratamiento de la OA leve. El selenio tiene efectos sobre la respuesta inmunitaria (reduce expresión de HLA-DR en las células foliculares y la producción de TSI y anticuerpos antitiroideos, e inhibe la síntesis de citocinas y prostaglandinas) y neutraliza la generación de radicales libres de oxígeno. En un estudio clínico italiano prospectivo, aleatorio y controlado se comparó la utilidad del selenio y pentoxifilina contra placebo, en pacientes con OA leve. En este estudio se observó que el selenio en dosis de 100 mg 2 veces al día por 6 meses en pacientes con OA leve, redujo de manera significativa la actividad inflamatoria (evaluada con CAS) y la progresión de la OA y mejoró la calidad de vida del paciente en un seguimiento prospectivo de 6 a 12 meses. De igual forma se ha utilizado bromocriptina en pacientes con OA leve. También tiene efectos inmunomoduladores (reduce la proliferación de linfocitos T y la producción de inmunoglobulinas por linfocitos B) e inhibe la secreción del factor de crecimiento vascular endotelial. En forma reciente se realizó en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición un estudio clínico prospectivo, aleatorio y controlado en el que se comparó la utilidad de la bromocriptina y pentoxifilina contra placebo en pacientes con OA leve. La bromocriptina se administró en dosis de 2.5 mg, 2 veces al día y se observó disminución significativa de la proptosis y la actividad inflamatoria, así como mejoría en la calidad de vida (figura 16-4). En ambos estudios, la pentoxifilina en dosis de 600 mg y 400 mg, 2 veces al día, respectivamente, también mejoró, aunque en menor cuantía, la proptosis y la actividad inflamatoria en pacientes con OA leve. La pentoxifilina tiene efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores y sobre la expresión de HLA-DR y la secreción de glucosaminoglucanos por los fibroblastos orbitarios.

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Orbitopatía tiroidea  171

Tratamiento de la OA Mantener eutiroideo al paciente Suspender tabaquismo

OA leve Medidas locales Obervar evolución con el paciente eutiroideo Sólo el 3 a 5% progresa a moderada-grave

OA moderada a grave

Activa CAS > 3 Inactiva estable

OA que pone en riesgo la visión (neuropatía óptica)

Inactiva de grado moderado a grave Metil-prednisolona IV

Tratamiento opcional Selenio Bromocriptina

Pobre respuesta en 1 a 2 semanas Metil-prednisolona IV (con o sin RT orbitaria)

Descompresión orbitaria inmediata

Cirugía de rehabilitación

Inactiva estable

Inactiva estable

Aún activa

Metil-prednisolona IV (con o sin RT orbitaria) Figura 16-4. Matriz de decisión terapéutica de la OA (CAS: puntaje de actividad clínica, IV: infusión intravenosa, RT: radioterapia externa).

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Tratamiento de la orbitopatía autoinmunitaria moderada a grave La OA con actividad inflamatoria moderada a grave mejora en forma adecuada en el 60 a 80% de los pacientes tratados con glucocorticoides orales e intravenosos. En algunos de estos casos se ha utilizado radioterapia orbitaria en forma conjunta. En caso de existir neuropatía óptica, el tratamiento debe incluir glucocorticoides intravenosos y si no existe respuesta se deberá realizar descompresión orbitaria. Cuando la respuesta es insuficiente con el tratamiento inmunosupresor y existe una OA moderada o grave inactiva y que condiciona un déficit funcional o cosmético, existen diversos procedimientos quirúrgicos para mejorarla.

Glucocorticoides intravenosos y orales

Los pacientes con actividad inflamatoria importante identificada con un puntaje de actividad clínica CAS > 3, en la evaluación inicial, se deben tratar con bolos intravenosos de metil-prednisolona de acuerdo con lo establecido en el consenso del EUGOGO (figura 16-4). Este tratamiento se debe realizar en centros con experiencia.

La dosis acumulada total no deberá exceder 8 g en un curso de tratamiento. Cuando la dosis de esteroide intravenoso es igual o mayor a 8 g, existe riesgo de mortalidad por insuficiencia hepática aguda, accidente vascular cerebral o embolismo pulmonar. En un estudio clínico prospectivo donde se compararon dosis altas de glucocorticoides intravenosos (dosis total de 8.45 g) para el tratamiento de neuropatía óptica y dosis bajas (dosis total de 4.5 g) para el tratamiento de OA moderada a grave, se observó que el incremento de transaminasas fue mayor en el grupo tratado con dosis altas, se presentó en las primeras seis semanas y fue mayor en la hepatitis viral preexistente. En otros estudios se ha relacionado el uso de glucocorticoides intravenosos con el desarrollo de hepatitis autoinmunitaria. Existen diversos protocolos de tratamiento con bolos intravenosos de metil-prednisolona que se han validado en estudios clínicos, incluso comparativos. El fármaco deberá administrarse en infusión durante 60 a 90 min y se vigilará el pulso y la presión arterial. 1.

Protocolos de dosis bajas. a) Metil-prednisolona 500 mg, 1 vez por semana, durante 6 semanas, seguido de 250 mg, 1 vez

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En cinco estudios clínicos aleatorios se demostró mayor eficacia de los glucocorticoides intravenosos en comparación con los orales (82 vs 53.4%) y menor frecuencia de efectos adversos (42.6 vs 72.8%). En un metaanálisis reciente que evalúa cuatro estudios que comparan la eficacia de los glucocorticoides intravenosos contra los administrados por vía oral, se concluye que los primeros fueron significativamente mejores para reducir la actividad inflamatoria medida por CAS al final del seguimiento (diferencia media estandarizada -0.64, 95% CI -1.11 a -0.17). Esta ventaja se debió principalmente a los resultados obtenidos en pacientes con OA grave con CAS inicial mayor de 5 (diferencia media estandarizada -0.86, 95% CI -1.24 a -0.49). No hubo diferencia en la proptosis, la retracción palpebral ni en la agudeza visual. En un estudio realizado entre los miembros de la Asociación Europea de Tiroides que trataban con esteroides a pacientes con OA, las reacciones adversas no mortales como incremento en el peso, hipertensión arterial y cambios cushingoides fueron más frecuentes en los tratados con glucocorticoides orales. Se reportaron dos casos de mortalidad que se trataron con una dosis total de 2.3 g cada uno. En quienes recibieron esteroides intravenosos, las reacciones adversas fueron menos frecuentes y además ocurrieron síntomas leves de enrojecimiento facial, dispepsia transitoria o palpitaciones durante la infusión o en las primeras 24 horas. Se reportaron tres muertes durante el tratamiento con esteroides intravenosos y cuatro después del mismo. Seis de estos casos recibieron una dosis acumulada de 8 a 15 gramos. De la información derivada de estudios de series de casos que involucraron a 1 045 pacientes tratados con esteroides intravenosos, y en los que se disponía de información sobre reacciones adversas, la morbilidad y mortalidad calculada fue de 6.5 y 0.6%, respectivamente. Considerando estos riesgos se sugiere que los pacientes que se tratarán con dosis altas de glucocorticoides intravenosos deberán ser evaluados en la búsqueda de disfunción hepática, marcadores virales y anticuerpos; la existencia de hipertensión arterial, diabetes mellitus, glaucoma, úlcera péptica e infección urinaria.

Glucocorticoides orales

El uso de glucocorticoides por vía oral para el tratamiento de la OA moderada a grave ha mostrado eficacia en las manifestaciones inflamatorias de tejidos blandos oculares, el involucro muscular de reciente inicio y la neuropatía óptica en 50% de los pacientes. Existen varios esquemas de tratamiento con glucocorticoides orales. Tanto en el consenso del EUGOGO como el de la Clínica Mayo se sugiere una dosis inicial de 1 mg/kg de prednisona durante un mes con una reducción subsecuente del esteroide en los siguientes 2 a 3 meses. La dosis máxima sugerida es de hasta 100 mg de prednisona al día.

Tratamiento profiláctico con esteroides orales en la OA Diversos estudios clínicos de cohorte retrospectiva y aleatorios han identificado un riesgo de entre 15 y 33% para el desarrollo o progresión de la OA después del tratamiento del hipertiroidismo con 131I. Este mayor riesgo puede estar relacionado con el incremento de TSI después del tratamiento con yodo radiactivo. Las personas fumadoras con OA que reciben 131I para el tratamiento de hipertiroidismo tienen una incidencia de presentación o deterioro de la OA de 23 a 40% durante el primer año de seguimiento. De igual forma se han identificado como factores de mayor riesgo de expresión o progresión de la OA una concentración de ≥ 5 nmoL o > 325 ng/dL, anticuerpos contra el receptor de TSH (TBII con > 50% de inhibición o TSI > 8.8 UI/L) o el hipotiroidismo no tratado en forma adecuada. La Asociación Americana de Tiroides y la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos, con base en la evidencia de que la administración concurrente de esteroides y yodo radiactivo puede prevenir el empeoramiento de la OA leve en pacientes fumadores o que tengan cualquiera de los factores de riesgo descritos, recomiendan la administración de prednisona en dosis de 0.4 a 0.5 mg/kg, iniciándose en el día 1 a 3 después del yodo radiactivo, manteniéndose esa dosis por un mes y reduciéndola en los dos meses subsecuentes. Con este tratamiento se ha observado una reducción del riesgo de 25 a 4%. Recientemente se realizó un metaanálisis sobre el tratamiento con dos diferentes esquemas terapéuticos de glucocorticoides orales (0.4 a 0.5 mg/kg con reducción en 3 meses y 0.2 a 0.3 mg/kg durante 2 semanas y reducción en 2 a 4 semanas), para la prevención de la progresión de la OA leve o con factores de riesgo, después del tratamiento con yodo radiactivo. La dosis más alta fue eficaz para la prevención de la progresión de la OA leve a moderada (OR 0.14 [CI 0.06 a 0.35], p < 0.01). La dosis más baja, al compararse contra placebo, tuvo también una buena eficacia (OR 0.20 [CI 0.07 a 0.60], p = 0.004). No hubo diferencia significativa entre las dosis (OR 1.7 [CI 0.52 a 5.52], p = 0.47) y en pacientes sin OA la profilaxis no tuvo efecto (OR 1.87 [CI 0.81 a 4.3]).

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por semana, durante 6 semanas (dosis acumulada de 4.5 g). b) Metil-prednisolona 500 mg diarios, por 3 días, durante 2 semanas, seguidos por 250 mg diarios, por 3 días, durante 2 semanas (dosis acumulada de 4.5 g). 2. Protocolos de dosis altas. a) Metil-prednisolona 15 mg/kg por ciclo, repartida en días 1 y 3; en semanas 1, 3, 5, 7; seguidos de 7.5 mg/kg por ciclo, repartida en días 1 y 3; en semanas 9, 11, 13, 15 (dosis acumulada 4.9 a 7.4 g). b) Metil-prednisolona 15 mg/kg, 1 vez por semana, sin pasar 1 g, durante 4 semanas, seguido de 7.5 mg/kg, 1 vez por semana, durante 8 semanas (dosis acumulada 8 g).

(Capítulo 16)

Orbitopatía tiroidea  173

Tratamiento de pacientes con neuropatía óptica De acuerdo con la sugerencia del EUGOGO, los pacientes con neuropatía óptica deberán recibir en forma inicial bolos de metil-prednisolona (figura 16-4). Si después de 1 a 2 semanas no existe una respuesta adecuada o la dosis y duración del glucocorticoide intravenoso induce reacciones adversas significativas, se efectuará descompresión orbitaria de manera inmediata. La descompresión orbitaria se realizará a pacientes con neuropatía óptica o ulceración corneal que no toleren los glucocorticoides.

Aspectos clínicos adicionales que se deben seguir durante el tratamiento con glucocorticoides En el seguimiento prospectivo de los pacientes con OA que han sido tratados con glucocorticoides, la función tiroidea deberá mantenerse normal y vigilarse la concentración de glucosa y electrolitos en sangre, la función hepática, las manifestaciones neurológicas y la presión arterial. En todos los pacientes que reciban glucocorticoides a largo plazo se recomienda administrar vitamina D3 y calcio, si no existe una contraindicación para su uso. El consenso del EUGOGO recomienda, además, bifosfonatos en aquellos casos que requieren más de tres meses de tratamiento.

cundarios fueron más frecuentes en el grupo tratado con rituximab, siendo moderados a graves en 5 de 8 casos. Dos casos que recibieron rituximab desarrollaron neuropatía óptica y uno en el grupo de placebo. Con estas bases el estudio demostró que el rituximab no tiene beneficios adicionales sobre el placebo y se asoció con un perfil de efectos secundarios no despreciable.

Ventajas de la ablación tiroidea total en la OA leve a moderada Se han realizado algunos estudios clínicos aleatorios en pacientes con OA leve a moderada, en los que se compara la realización de tiroidectomía asociada con dosis altas de esteroides intravenosos con o sin una dosis ablativa subsecuente de yodo radiactivo. La hipótesis de esta combinación de tratamientos considera que la reducción rápida de antígenos tiroideos mejorará el desenlace de la OA. En un estudio clínico prospectivo de aleatorio se observó que el desenlace final fue similar en ambos grupos, pero el tiempo para el mejor desenlace posible fue más rápido en los que recibieron, además, la dosis ablativa de 131 I (3 vs 24 meses, p = 0.0436).

Otros fármacos para el tratamiento de OA Se han empleado otros fármacos, como análogos de somatostatina, inmunoglobulina intravenosa, ciclosporina, ciamexoma, colchicina, triamcinolona intraocular, azatioprina y metotrexato en el tratamiento de la OA, con una eficacia marginal o no probada.

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Rituximab

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humanizado anti-CD20 que depleta linfocitos B en estado de maduración intermedia y células plasmáticas efímeras. Se ha utilizado en el tratamiento de linfomas y enfermedades inmunitarias, como artritis reumatoide. Su empleo también se ha descrito en reportes de caso y en series de casos con OA moderada a grave, algunos de los cuales no habían respondido a la combinación de distintos tratamientos. Estos reportes iniciales mostraron mejoría en la actividad inflamatoria y en la gravedad de la OA. Recientemente la Clínica Mayo realizó un estudio clínico prospectivo, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo para establecer la eficacia del rituximab en pacientes con OA moderada a grave sin neuropatía óptica. El rituximab se administró en dos dosis de 1 000 mg IV separadas por dos semanas en un grupo de 13 pacientes y otro grupo de 12 pacientes recibieron placebo. Los desenlaces en actividad y gravedad se evaluaron a las 24 y 52 semanas respectivamente; los cambios observados en esos periodos no mostraron diferencias significativas entre ambos grupos. La frecuencia de éxito o falla no fue distinta entre los grupos. Existió falla al tratamiento en 69% de los pacientes con rituximab y en 48% de los tratados con placebo (p = 0.75). No hubo tampoco diferencia en los puntajes de calidad de vida. Los efectos se-

Utilidad de radioterapia orbitaria en la OA moderada a grave El fundamento para utilizar radioterapia orbitaria (RTO) en la orbitopatía autoinmunitaria se basa tanto en su efecto antiinflamatorio como en la radiosensibilidad de los linfocitos intraorbitarios, y en la capacidad de la radiación sobre los fibroblastos para reducir la síntesis y secreción de glucosaminoglucanos. La dosis acumulada de RTO que de manera común se utiliza para cada ojo es de 20 Gy (2 000 rads), fraccionada en 10 dosis durante un periodo de dos semanas. Se ha reportado una respuesta similar con una dosis acumulada de 10 Gy en un periodo de 2 semanas y una respuesta ligeramente mejor, con menor frecuencia de efectos secundarios, utilizando un protocolo mas prolongado donde se administró 1 Gy por semana durante 20 semanas. A partir de los estudios clínicos realizados se puede concluir que la RTO no previene la progresión de la OA leve a una forma más grave y no debe emplearse en pacientes con OA inactiva. La RTO tiene efectos positivos sobre las alteraciones de la movilidad ocular de inicio reciente y sobre los tejidos blandos oculares. No tiene efecto sobre la proptosis ni sobre la función muscular que se

174  •  Endocrinología clínica de. . .

encuentre afectada durante largo tiempo. La eficacia de la RTO es incierta en la neuropatía óptica. La RTO tiene un efecto similar a los glucocorticoides sobre la movilidad ocular (46 vs 50% respectivamente) en OA leve a moderada. El efecto positivo de la RTO es mayor si el paciente recibe al mismo tiempo esteroides intravenosos u orales (69 a 87% de respuesta) que cuando se administra sólo esteroides (29 a 38%). La respuesta es mejor y el tratamiento se tolera mejor si el esteroide es intravenoso (87.8 vs 63.4%, p < 0.02). Se sugiere que en pacientes con neuropatía óptica se inicie el tratamiento con glucocorticoides intravenosos y si no existe respuesta en 1 a 2 semanas se administre un segundo curso de esteroides intravenosos junto con radioterapia. La RTO se asocia con cataratas en 10 a 12% de los casos seguidos prospectivamente. El consenso del EUGOGO basado en estudios prospectivos que muestran mayor riesgo de alteraciones microvasculares en diabéticos e hipertensos, establece que la RTO es una contraindicación absoluta en pacientes con retinopatía diabética e hipertensión importante. Por el riesgo teórico de neoplasias a largo plazo, tampoco los pacientes menores de 35 años deberán recibir RTO.

Indicaciones del tratamiento quirúrgico en la OA El objetivo de la cirugía orbitaria de rehabilitación es mejorar la función (diplopía y daño corneal) y reducir la proptosis, retracción palpebral y el prolapso de la grasa orbitaria. La cirugía se realiza cuando la enfermedad está inactiva y estable durante al menos seis meses. Sin embargo, en la OA que pone en riesgo la visión, la cirugía descompresiva se deberá realizar de inmediato.

(Capítulo 16)

La cirugía de rehabilitación orbitaria incluye alguno de los siguientes procedimientos: descompresión orbitaria, corrección de estrabismo, alargamiento palpebral y blefaroplastía. La descompresión orbitaria se realiza en forma inicial debido al efecto que tiene sobre la movilidad ocular y la abertura palpebral. En forma subsecuente se corregirán los músculos extraoculares y por último se realizará la cirugía de párpados. Para la cirugía orbitaria se necesita la evaluación de los huesos de la órbita y los senos paranasales con tomografía computarizada. La resonancia magnética de las órbitas no es necesaria para planear el procedimiento quirúrgico. Sin embargo, permite una mejor evaluación de los tejidos intraorbitarios y de la posibilidad de neuropatía óptica. Existen diferentes procedimientos quirúrgicos para la descompresión orbitaria. La estrategia quirúrgica óptima depende si hay neuropatía óptica y del grado de proptosis. En los pacientes con neuropatía óptica es necesaria la descompresión de la pared orbitaria posteromedial. En los enfermos con proptosis se recomienda remover la pared lateral de la órbita con excisión de la grasa para reducir el riesgo de diplopía posoperatoria. En los casos con proptosis moderada se requiere remover la pared medial y lateral de la órbita (descompresión balanceada), de manera ocasional se requiere remover también la pared inferior de la órbita. La reducción de la proptosis depende del número de paredes removidas sin importar si se retira o no tejido graso intraorbitario. Sin embargo, en caso de proptosis leve se puede remover sólo la grasa intraconal con lo que se reduce en promedio 2 mm y hasta 3 mm si es > 25 mm. Las complicaciones incluyen la restricción de la movilidad ocular con desarrollo de diplopía que principalmente ocurre cuando se retira la pared medial, fuga de líquido cerebroespinal, lesiones del nervio oculomotor, hipoestesia infraorbitaria, lesión del nervio óptico con pérdida de visión.

Almeda-Valdés P, Cuevas-Ramos D, Gómez-Sámano MA, Cárdenas-Velázquez F, Pérez-Enríquez B, Abundes Corona A, Gómez-Pérez FJ: Favorable effect of bromocriptine and pentoxifylline in mild to moderate Graves’ disease orbitopathy. A randomized, controlled, single-blinded, clinical trial. Abstract SUN-435, June 16, 2013. The Endocrine Society’s 95th Annual Meeting and Expo. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, Laurberg P, McDougall IR, Montori VM, Rivkees SA, Ross DS, Sosa JA, Stan MN: Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid 2011;21(6):593646. Bahn RS: Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8): 726-738. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A, Eckstein A, Kendall-Taylor P, Marcocci C, Mourits M, Perros P, Boboridis

K, Boschi A, Currò N, Daumerie C, Kahaly GJ, Krassas GE, Lane CM, Lazarus JH, Marinò M, Nardi M, Neoh C, Orgiazzi J, Pearce S, Pinchera A, Pitz S, Salvi M, Sivelli P, Stahl M, von Arx G, Wiersinga WM: European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO). Eur J Endocrinol. 2008;158(3):273-285. Bartley GB: Rundle and his curve. Arch Ophthalmol 2011;129(3):356-358. Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, Jacobsen SJ, Ilstrup DM, Garrity JA, Gorman CA: The chronology of Graves’ ophthalmopathy in an incidence cohort. Am J Ophthalmol 1996;121(4):426-434. Bolaños Gil de Montes F, Pérez Resinas FM, Rodríguez García M, González Ortiz M: Exophthalmometry in mexican adults. Rev Invest Clin 1999;51(6):341-343. Chen H, Mester T, Raychaudhuri N, Kauh CY, Gupta S, Smith TJ, Douglas RS: Teprotumumab, an IGF-1R blocking monoclonal antibody inhibits TSH and IGF-1 action in

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Orbitopatía tiroidea  175

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(Capítulo 16)

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17 Carcinoma medular de tiroides

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Ceres Araceli Ochoa Sosa

El carcinoma medular de tiroides es un tumor neuroendocrino maligno originado en las células parafoliculares o células C, productoras de calcitonina derivadas de la cresta neural. El primero en describir esta enfermedad fue Jaquet en 1906 y la llamó “bocio maligno con amiloide”. La primera descripción histológica la hizo Hazard en 1959. Más adelante Williams sugirió que estos tumores se originaban de las células productoras de calcitonina. En 1961, Sipple describió la asociación de este tipo de tumor con feocromocitoma, Steiner agregó la presencia de hiperparatiroidismo primario a los otros dos componentes y le llamó neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM2). La frecuencia del carcinoma medular de tiroides es muy baja, sólo 3 a 4% de todos los tumores malignos de tiroides corresponden a este tipo. En 75% de los casos, su manifestación es esporádica; sin embargo, 20 a 25% de los tumores aparecen como enfermedad familiar con transmisión autosómica dominante. Los síndromes heredados con este tumor forman parte de la neoplasia endocrina múltiple 2. A pesar de la baja frecuencia del carcinoma medular de tiroides, no sólo es importante sino también interesante estudiarlo, pues los casos familiares se deben a mutaciones en un gen específico. Con un estudio genético de las familias afectadas es posible identificar a los portadores del gen, para indicar tiroidectomía profiláctica y evitar el desarrollo del tumor. En 1985 se identificó por primera vez, por transfección de una línea celular llamada NIH3T3 con DNA de linfoma humano, un gen que se localiza en el cromosoma 10 región 10q11.2 al que se llamó gen RET (del inglés, REarrenged during Transfection), que codifica para un receptor tirosina cinasa. El receptor codificado por el gen es una proteína transmembrana de un sólo paso, contiene en su porción 177

extramembranal cuatro dominios de adhesión celular dependientes de calcio llamados cadherina, que sirven para inducir estabilización y cambios conformacionales, necesarios para la interacción con los ligandos y correceptores; una región yuxtamembranal rica en cisteína con varios sitios de glucosilación, responsable de la estructura terciaria del RET y de la dimerización y una región intracelular con dos subdominios tirosina cinasa TK1 y TK2, involucrados en la activación de numerosas vías de transducción intracelular. Existen tres isoformas distintas del receptor: 9, 43 y 51, con diferente número de aminoácidos. En la figura 17-1 se muestra una representación esquemática del receptor. En etapas tempranas del desarrollo embrionario, una población craneal de las células de la cresta neural expresan este tipo de receptor, más adelante se encuentra en núcleos del sistema nervioso central en neuronas motoras y catecolaminérgicas. Un grupo de células migra caudalmente a través del mesénquima intestinal y origina los ganglios sensitivos y autónomos del sistema nervioso periférico, al sistema nervioso entérico de la pared del aparato gastrointestinal; otras van al riñón y a los testículos, en donde son importantes para la espermatogénesis, y por último, otras crean las células cromafines de las glándulas adrenales y células C de la tiroides. En el tejido adulto se observan valores altos de receptor RET en el cerebro, el timo, los nervios periféricos e intestinales, las neuronas sensitivas y simpáticas y los testículos. En condiciones normales estos receptores están involucrados en procesos celulares esenciales como proliferación, diferenciación, movilidad y supervivencia; sin embargo, mutaciones activadoras del gen que codifica para este receptor ayudan a la aparición de neoplasias. El receptor RET lo activa un complejo de correceptores y ligandos que pertenecen a dos grupos de proteí-

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(Capítulo 17)

Receptor RET

Dominio cadherina Dominios de adhesión celular dependientes de calcio

Estructura terciaria y dimerización del receptor

Estructura terciaria y dimerización del receptor

Membrana celular

TK 1 Activación de señales intracelulares de transducción

(Dominio tirosincinasa) TK 2

nas: la familia de ligandos (GFLs) del factor neurotrófico de células de la glia GNDF, y los correceptores GFRa1-4. La activación lleva a dimerización del receptor, se desencadenan un complejo grupo de señales que promueven crecimiento celular, diferenciación, proliferación, migración, quimiotaxis, liberación de calcio y transporte intracelular. Se han identificado por lo menos 18 sitios específicos de fosforilación de residuos tirosina (Y) o serina (S) en el receptor, que cuando se activan de manera aberrante puede aparecer varios tipos de cáncer, entre ellos, el carcinoma medular de tiroides. En 1987 se identificó que el defecto genético de la NEM2 se localizaba en el cromosoma 10. En 1993 se describió de manera más clara que una mutación activadora de un gen localizado en el cromosoma 10 que codifica para un receptor tirosina cinasa, al que se denominó RET oncogén, era el responsable de la aparición de la enfermedad. Desde entonces, se han identificado una gran cantidad de diferentes mutaciones en líneas germinales, responsables de prácticamente 100% de los carcinomas medulares hereditarios. Además se ha encontrado que entre 25 y 50% de los pacientes con carcinoma medular esporádico también tienen mutaciones del RET oncogén pero en células somáticas. El reconocimiento de estas mutaciones como la principal causa del carcinoma medular de tiroides ha despertado gran interés en el estudio de este receptor, de

sus principales funciones y de las mutaciones que condicionan transformación celular y resultan en neoplasias. Este descubrimiento creó un nuevo paradigma en el manejo del cáncer determinado genéticamente. La identificación temprana de los portadores de los genes mutados hace posible indicar la extirpación quirúrgica de los órganos en riesgo de malignizarse, como prevención primaria del cáncer. Esta información ha permitido también desarrollar con fines terapéuticos fármacos que actúen en el nivel del receptor alterado.

CLASIFICACIÓN Según su aparición, el carcinoma medular de tiroides puede clasificarse en esporádico y familiar.

Carcinoma medular de tiroides esporádico Es la forma más común, 65 a 75% de los casos, no se asocia con mutaciones en líneas germinales del RET oncogén, ni con hiperplasia de células C, feocromocitoma o neoplasia endocrina múltiple (NEM). Se origina de novo como resultado de una mutación en una célula parafolicular única (origen monoclonal) o por otros mecanismos no definidos. Por lo general, es unicéntrico, su

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Figura 17-1. Representación esquemática del receptor RET.

Carcinoma medular de tiroides  179

frecuencia en hombres y mujeres es la misma, alrededor de la cuarta década de la vida. La forma más común de aparición es como nódulo tiroideo único y frío, pues las células parafoliculares no concentran yodo. El diagnóstico se hace con biopsia por aspiración, aunque puede ser difícil la interpretación de la misma y confundirse con carcinoma poco diferenciado o, aún, con tumor de paratiroides. Las metástasis a los ganglios linfáticos regionales son muy comunes, hasta en 80% de los casos en tumores mayores a un centímetro. El patrón más común es a los ganglios ipsilaterales de los compartimentos ganglionares II a IV. Hasta en 40% de los casos hay metástasis contralaterales o a los ganglios mediastinales. Las metástasis ganglionares pueden crecer, infiltrar y comprimir la vía aérea contribuyendo a la tasa alta de morbilidad y mortalidad observadas. Las metástasis a distancia son generalmente vasculares, aparecen en hígado, esqueleto y pulmones, en estos casos los pacientes tienen concentraciones de calcitonina superiores a 5 000 pg/mL. Las metástasis al hueso son líticas, causan dolor intenso, fracturas patológicas y compresión medular, aunque raramente hipercalcemia. Alrededor de 50% de los pacientes con tumor esporádico tienen mutaciones RET en células somáticas. De los pacientes con tumor diagnosticado como esporádico, de 6 a 7% tienen mutaciones RET de líneas germinales que es indicativo de enfermedad hereditaria, por lo que se recomienda en todos los casos realizar estudio genético para buscar mutaciones del RET oncogén en células de línea germinal.

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Carcinoma medular de tiroides hereditario El carcinoma medular de tiroides forma el componente más importante de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2, se transmite de manera autosómica dominante, tiene una frecuencia de 1 por cada 30 000 a 50 000 nacidos vivos. Se asocia con mutaciones activadoras del RET oncogén en células de línea germinal, por lo general es multifocal, puede manifestarse en hiperplasia simple, difusa o nodular de células C. Aparece en la mayoría de los casos antes de los 20 años de edad, con frecuencia existe historia familiar de carcinoma medular, feocromocitoma o NEM2, el tipo y localización de las metástasis es semejante al del carcinoma esporádico. Existen tres tipos o variantes de neoplasia endocrina múltiple 2. La NEM2A o síndrome de Sipple caracterizada por cáncer medular de tiroides (CMT), hiperparatiroidismo y feocromocitoma, es la más frecuente, 80% de los casos. La NEM2B ocurre con cáncer medular de tiroides, feocromocitoma y habitus marfanoide, corresponde a 5% de los casos de carcinoma medular hereditario y es la forma con peor pronóstico. El carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF) aislado que no se acompaña de las otras enfermedades y constituye 15% de los casos, aunque no todos los autores aceptan incluirlo dentro de la NEM2 (figura 17-2).

Clasificación de NEM 2, ocurrencia de CMT, tumores asociados y otras enfermedades Subtipo

% del total de casos

CMT

FEO

MEN 2A 50 a 80 (A.D.)

> 90

50

10 a 25 – Hirschsprung – Liquen cutáneo

100

––

––

100

50

CMTF

35

MEN 2B 9 a 20

HPT

Enfermedades asociadas

–– – Ganglioneuromatosis – Habitus marfanoide

Figura 17-2. Clasificación de neoplasia endócrina múltiple 2. CMT = carcinoma medular de tiroides, FEO = feocromocitoma, HPT = hiperparatiroidismo.

Neoplasia endocrina múltiple tipo 2A Es la variante más común. El carcinoma medular de tiroides aparece en más de 90% de los portadores del gen, feocromocitoma en 50% e hiperparatiroidismo entre 10 y 20%. Existen tres subtipos. El primero se manifiesta con enfermedad de Hirschsprung acompañando a las otras enfermedades. Los niños con esta variedad desarrollan enfermedad de Hirschsprung en la infancia, la ausencia congénita de inervación entérica les condiciona obstrucción intestinal desde edades muy tempranas, es una forma poco común. La mutación RET responsable del Hirschsprung causa pérdida de la función y es distinta a la responsable del carcinoma medular. Hay pacientes con Hirschsprung sin carcinoma; sin embargo, Mulligan encontró que la enfermedad de Hirschsprung cosegrega con la mutación activadora del RET responsable del carcinoma medular de tiroides, en estos casos la mutación se encuentra siempre en el exón 10. El segundo subtipo se acompaña con liquen cutáneo amiloidótico. Estos pacientes desarrollan una forma de amiloidosis cutánea pruriginosa durante la 2a o 3a décadas de la vida. El síntoma inicial clásico es prurito interescapular intenso con hiperpigmentación en el mismo nivel, la biopsia de piel revela depósito de amiloide y calcitonina. La figura 17-3 es un ejemplo de este tipo de lesión. En estos casos la mutación se localiza en el codón 634, exón 11. El tercer subtipo, aunque algunos autores no lo incluyen en la NEM2A, es el carcinoma medular de tiroides familiar que no se acompaña de otras manifestaciones. En general, tiende a ser la forma menos agresiva de las tres. La neoplasia endocrina múltiple 2B (NEM2B) es la menos común, aproximadamente 20% de los casos; sin embargo, es la forma más característica y la de peor pronóstico. El carcinoma aparece en 100% de los afectados, feocromocitoma en 50% al igual que en la 2A, y hasta 90% de los pacientes tienen ganglioneuromas mucosos

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(Capítulo 17)

Figura 17-3. Liquen cutáneo amiloidótico.

en la porción distal de la lengua, párpados y aparato gastrointestinal, engrosamiento de nervios corneales y habitus marfanoide, que es lo más característico en todos los afectados por la mutación. La identificación temprana de estos pacientes es muy importante, pues puede haber metástasis desde el primer año de vida. La mayoría de los casos representan mutaciones de novo. En la figura 17-4 se presentan dos pacientes con habitus marfanoide. Figura 17-4. Habitus marfanoide.

Correlación genotipo-fenotipo

Aunque se han informado de manera aislada otras mutaciones, son tan poco frecuentes que deben ser interpretadas con precaución.

Mutaciones somáticas en cáncer medular de tiroides esporádico En el carcinoma medular esporádico se encuentran mutaciones somáticas del RET protooncogén entre 25 a 50% de los casos. La más común es la sustitución de metionina por treonina en el codón 918, idéntica a la mutación de MEN2B, pero en células somáticas y no en células germinales. Esta mutación se asocia con una forma muy agresiva del tumor, mayor extensión de la enfermedad, mayor frecuencia de metástasis y menor sobrevida, alrededor de 50% a 10 años. También se han descrito casos con mutaciones somáticas en los codones 631, 634, 766, 768, 876, 804, 883, 884, 901, 922 y 930. Es importante reconocer que las mutaciones somáticas son heterogéneas, algunos focos del tumor pueden tener un tipo de mutación y el tumor primario no tenerla, lo que sugiere que la adquisición de la mutación es un elemento involucrado en la falta de diferenciación del tumor y en la progresión de las metástasis.

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La figura 17-5 muestra de manera esquemática las mutaciones del RET oncogén descritas hasta ahora. Se señalan los síndromes clínicos asociados con estas mutaciones. Las mutaciones comúnmente identificadas en carcinoma medular se localizan en el dominio extracelular rico en cisteína. La mutación más frecuente es la que ocurre en el codón 634, es responsable de más de 80% de los casos de NEM2, existe sustitución de cisteína por arginina o por cualquier otro de los aminoácidos señalados, es además la única que se asocia con liquen cutáneo. Alrededor de 10 a 15% de familias afectadas con NEM2A tienen mutaciones de los codones 609, 611, 618, 620 o 630, estos pacientes pueden tener cualquiera de las otras dos variantes, Hirschsprung o carcinoma medular familiar. Mutaciones de los codones 768 y V804M se asocian invariablemente con carcinoma medular de tiroides familiar. Mutaciones en los codones 790, 791, V804L y 891 pueden tener sólo carcinoma medular de tiroides familiar o asociarse con otros de los componentes del síndrome. La mutación más común en NEM2B es la que afecta los codones 883, 918 y 922 y corresponde entre 3 y 5% de todas las mutaciones RET, estas mutaciones se localizan en el dominio tirosina cinasa intracelular del receptor, la más frecuente es M918T responsable de 90% de los casos de NEM2B.

Carcinoma medular de tiroides  181

Exón 5 8

10

11

13

14 15 16

Codón-mutación G321R G533C R600Q K603E Y606C C609R/G/s/Y C611R/G/F/S/W/Y C618R/G/F/S/Y C620R/G/F/S/W/Y C630R/F/S/Y C634R/G/F/S/W/Y S649L K666E E768D Q781R L790F Y791F N777S V804L/M A883F S891A R912P M918T 922

CMT NEM2 A

HRSC

LA

HPT

NEM2 B Dominio cadherina

10-15% Dominio cisteína 80%

TK 1 3-5% TK 2 3-5% (95%)

Figura 17-5. Correlación genotipo-fenotipo de diferentes mutaciones germinales del RET-protooncogén. CMT = carcinoma medular de tiroides; NEM2 = neoplasia endocrina múltiple2A; HRSC = enfermedad de Hirschsprung; LA = liquen amiloidótico; HPT = hiperparatiroidismo. NEM2B = neoplasia endocrina múltiple 2B.

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TRATAMIENTO DEL CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES La frecuencia del carcinoma medular de tiroides hereditario es prácticamente de 100%, por lo que todos los portadores de la mutación se deben evaluar y tratar. Según la edad en la cual aparezca el carcinoma y de acuerdo a la mutación, se infiere la agresividad del mismo. Se han clasificado las distintas mutaciones en riesgo intermedio, riesgo alto y riesgo muy alto, con la finalidad de definir a qué edad debe recomendarse la tiroidectomía. En 2009, la American Thyroid Association propuso una clasificación semejante pero con letras. Se consideran mutaciones de menor riesgo o A, las que se localizan en los codones 768, 790, 791, 804 y 891 que corresponden generalmente a carcinoma medular de tiroides familiar. En algunas de las familias afectadas nunca ha habido una muerte relacionada con cáncer de tiroides y en algunas inclusive, las metástasis son poco frecuentes, en estos casos y de acuerdo a los antecedentes de la familia en particular, se puede posponer la tiroidectomía hasta después de los cinco años de edad. Algunos autores recomendaban realizar prueba de estimulación con pentagastrina y medición de calcitonina para decidir el momento de la cirugía, en general, en sujetos normales las concentraciones de calcitonina alcanzadas en suero después de la estimulación con pentagastrina eran inferiores a 100 pg/

mL, en la actualidad la pentagastrina ya no está disponible, en su lugar se utiliza gluconato de calcio. Las mutaciones en los codones 609, 611, 618, 620 y 630 se clasifican como B o de riesgo moderado, al igual que en el grupo A, de acuerdo a los antecedentes familiares se puede esperar hasta los cinco años de edad para realizar la tiroidectomía. Se considera de riesgo alto o C, mutaciones en el codón 634, aproximadamente 80% de los carcinomas medulares de tiroides hereditarios, los portadores son candidatos a tiroidectomía total con disección nodal central antes de los cinco años de edad. Las mutaciones de riesgo muy alto o D son las de los codones 883 y 918, responsables de la NEM2B, predisponen a tumores muy agresivos que inician, e inclusive, provocan metástasis en el primer año de vida. Los portadores son candidatos a tiroidectomía total con disección ganglionar central en el primer mes de vida, o tan pronto se identifique la mutación. La información genética también se puede utilizar para estimar el riesgo de feocromocitoma, individuos con las mutaciones 609, 611, 618, 620, 630, 634, 790, V804L, 883, 891, 918 o 922 deben someterse a pruebas de escrutinio para este padecimiento con medición de catecolaminas y metanefrinas; o ambas, de manera periódica y antes de realizar cualquier evento quirúrgico. Aunque se tiene información de que en las mutaciones

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I Cadenas ganglionares NIVEL I submentoniano y submandibular II-IV cadena yugular V triángulo posterior VI central VII mediastínico

Cirugía Hasta este momento, el único tratamiento curativo para el carcinoma medular de tiroides es la cirugía. Para decidir el procedimiento más adecuado es importante clasificar a los pacientes de acuerdo a la extensión de la enfermedad en uno de los tres grupos siguientes: 1. Enfermedad localizada: incluye aquellos pacientes sin evidencia de metástasis regionales por ultrasonido, sin evidencia de enfermedad fuera del cuello con base en la tomografía axial computarizada (TAC) de tórax y abdomen, y gammagrafía ósea. La calcitonina es inferior a 100 y la curación es posible mediante cirugía. 2. Enfermedad regional: incluye aquellos casos con enfermedad metastásica limitada al cuello, la curación aún es posible. 3. Enfermedad avanzada: incluye a los pacientes con enfermedad metastásica fuera del cuello, la curación es poco probable. El procedimiento quirúrgico apropiado para los pacientes del primer grupo es tiroidectomía total con disección nodal central nivel VI. En el grupo dos se recomienda además, la disección nodal lateral bilateral niveles II a V, si se ha documentado previo a la cirugía con estudios de imagen de la metástasis en ese nivel, y sólo en ausencia de metástasis a distancia (figura 17-6). Aunque la curación quirúrgica (calcitonina menor a 5 pg/mL) es difícil, hasta 25% de los casos lo logran. En los casos con calcitonina mayor a 500 pg/mL, en donde tal vez existan metástasis a distancia, no está tan bien definido hasta donde llegar, lo más adecuado parece ser que se retire todo el tumor identificable a fin de proteger la vía aérea, y dada la poca posibilidad de curación, se evitan cirugías más agresivas, en particular en niños pequeños por la posibilidad de complicaciones, como hipoparatiroidismo o lesión del nervio recurrente, más frecuentes y difíciles de tratar en este grupo de pacientes. En las personas con metástasis a distancia, en quienes la calcitonina por lo común es superior a 5 000 pg/ mL, que cursan con frecuencia con diarrea y síntomas vasomotores, se realiza tiroidectomía para quitar el tumor identificable y para proteger la vía aérea. Si existen ganglios en el mediastino superior o en el área perihiliar

II III

VI IV

V

VIII Figura 17-6. Cadenas ganglionares cervicales.

que puedan comprometer la vía aérea, se debe considerar la disección de los mismos. De manera reciente, Machens et al., publicaron un estudio en donde se evaluó la utilidad de la medición preoperatoria de ACE en pacientes con carcinoma medular de tiroides y observaron que había correlación directa entre las concentraciones de antígeno carcinoembrionario, el tamaño del tumor, metástasis ganglionares y a distancia. Si el ACE no es detectable se considera del grupo uno y se propone que la cirugía sea la mencionada para ese grupo; concentraciones inferiores a 30 ng/mL que correlacionen con metástasis ganglionares tanto en el compartimento central como en el lateral, por lo que se debe hacer tiroidectomía y disección de esas zonas. Concentraciones superiores a 30 ng/mL sugieren enfermedad avanzada con metástasis a distancia, y como se mencionó, dado que la curación es improbable la cirugía es paliativa.

Quimioterapia Se han intentado diversos esquemas de quimioterapia con pocos resultados, algunos estudios con combinación de varios agentes han mostrado reducción de la masa tumoral en casi 30% de los casos, pero sin mejoría en la sobrevida.

Inhibidores de tirosina cinasa Existen varias estrategias posibles para inhibir al receptor RET; actuar en el sitio de unión de los ligandos para impedir la formación del ligando-correceptor mediante el uso de antagonistas de los ligandos o a través de anticuerpos antirreceptor; utilizar inhibidores de la dimerización del receptor; impedir la autofosforilación del

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768 y V804M es poco probable que se manifieste feocromocitoma. De las mutaciones 532, 533 o 912 se tiene poca información, por lo que es prudente vigilar clínicamente a los pacientes y, en caso de manifestaciones que sugieran presencia de enfermedad, se deben realizar medición de catecolaminas. En pacientes con NEM2A el hiperparatiroidismo aparece en la edad adulta; no obstante, hay informes de casos en los que se manifiesta desde los 13 años de edad. En pacientes con mutaciones 603, 618, 630 y 634 debe medirse de manera anual el calcio corregido para albúmina o calcio ionizado

(Capítulo 17)

Carcinoma medular de tiroides  183

receptor con uso de inhibidores de tirosina cinasa, que son los fármacos que actualmente se están probando en estudios clínicos. Los inhibidores de tirosina cinasa son un grupo de pequeñas moléculas orgánicas que compiten con el sitio de unión del trifosfato de adenosina (ATP) en el dominio catalítico de la tirosina cinasa, impiden así la autofosforilación y activación del receptor, y por lo tanto impulsan las señales intracelulares desencadenadas por la activación del receptor. Los resultados de los estudios fase II realizados en los últimos años son favorables con respuesta tumoral parcial en 10 a 45% de los casos o la estabilización de la enfermedad hasta en 60% de los pacientes de acuerdo con algunos estudios; sin embargo, los eventos adversos observados que incluyen diarrea, náusea, erupción, fatiga, hipertensión arterial y prolongación del segmento QT, así como la falta de evidencia de seguridad a largo plazo, han limitado su uso. En los últimos dos años la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, del inglés, Food and Drug Administration) aprobó el uso de vandetanib y cabozantinib en el tratamiento de pacientes con cáncer medular de tiroides avanzado, es probable que en los próximos años estos medicamentos se utilicen de manera más amplia en el manejo de este tipo de tumor.

Se debe considerar siempre que existen otros factores que elevan la calcitonina, como el embarazo, los anticonceptivos orales, el bocio, y otros tumores como de mama y pulmón. Es importante recordar que la secreción de calcitonina es episódica, se modifica por el ejercicio y la estimulación con gastrina. En los casos en los que se observa disparidad entre la masa tumoral y las concentraciones de calcitonina se pueden deber a que los tumores muy poco diferenciados pierden la habilidad para producirla. El ACE también es un marcador de este tipo de tumor; sin embargo no es específico, se produce en el aparato gastrointestinal e hígado, puede elevarse por otras neoplasias y el tabaquismo. Si durante el seguimiento se elevan los marcadores tumorales es necesario establecer con pruebas de gabinete TAC, IRM o PET la ubicación del tumor. Desde 2012 se informó de la utilidad del gammagrama con Ga68DOTA para localizar la recurrencia tumoral en el carcinoma medular de tiroides, este método parece tener mayor sensibilidad que el PET-CT con 18F-fluorodeoxiglucosa para ubicar metástasis ganglionares. Ya está disponible en México.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS Otras opciones terapéuticas

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Otro tipo de tratamiento utilizado para el cáncer es la radioterapia, muy útil como adyuvante o paliativo, en especial en las metástasis óseas para disminuir los síntomas, pero no ha probado mejoría en sobrevida. Los bifosfonatos parenterales también se han utilizado, pues mejoran los síntomas condicionados por las metástasis óseas y reducen la hipercalcemia en caso de que se desarrolle. Se han intentado otros agentes terapéuticos como el interferón a, análogos de somatostatina, radioinmunoterapia con 131I y anticuerpos monoclonales contra ACE, con resultados desalentadores por lo que en la actualidad no se recomienda su uso.

SEGUIMIENTO La calcitonina y el ACE los produce el tumor en cantidades excesivas y se utilizan como marcadores tumorales en el seguimiento de los pacientes. Las concentraciones preoperatorias se correlacionan con el tamaño del tumor y la extensión de la enfermedad. Se consideran cifras normales de calcitonina concentraciones inferiores a 10 pg/mL. En tumores mayores a 2.5 cm la calcitonina es superior a 100 pg/mL, valores por arriba de 400 pg/mL son indicativos de metástasis a distancia. Es importante contar con una medición basal antes de la cirugía y repetirla cuatro meses después para valorar el comportamiento de este marcador. Más que una medición aislada, es importante el comportamiento durante el seguimiento, el duplicar las cifras en menos de dos años es de mal pronóstico.

El síndrome de Cushing ectópico por producción excesiva de ACTH, CRH o péptidos precursores por el tumor se ha observado como complicación endocrina rara. El cáncer medular de tiroides es responsable de 2 a 6% de los casos de este síndrome. El tratamiento consiste en extirpar el carcinoma medular, pero en un caso con metástasis avanzadas y Cushing grave, pueden administrarse fármacos, como ketoconazol, mifepristona, aminoglutetimida, metirapona, mitotane, y aunque es cuestionable, en pocos casos se puede requerir adrenalectomía bilateral. Se ha informado también de algunos casos en los que se hizo evidente producción de insulina, glucagón y péptido relacionado con PTH por el tumor, con las manifestaciones clínicas correspondientes.

PRONÓSTICO La sobrevida con carcinoma medular de tiroides y el pronóstico no son tan favorables como en los otros dos tipos de carcinoma diferenciado de tiroides, en general, se establece la sobrevida de 53% a 10 años y 50% a 20 años; sin embargo, depende fundamentalmente del tipo de mutación y de la extensión de la enfermedad al momento del diagnóstico. Para tumores limitados a la tiroides, la sobrevida a 10 años es de 95%, alrededor de 75% para los casos con metástasis regionales y 40% cuando existen metástasis a distancia. Se espera que con la identificación temprana de los portadores de la mutación se pueda realizar tratamiento preventivo oportuno y se logre disminuir la incidencia y mortalidad asociada a este tipo de tumor.

184  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 17)

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Sección IV Hueso

Capítulo 18. Metabolismo del calcio y el fósforo y sus alteraciones...................................................... 186 Capítulo 19. Osteoporosis en el adulto................................................................................................ 202 Capítulo 20. Hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo............................................................... 215 Capítulo 21. Hiperparatiroidismo primario.......................................................................................... 227

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Capítulo 22. Cirugía de la glándula paratiroides................................................................................... 239

185

18 Metabolismo del calcio, fósforo y sus alteraciones

neuromuscular, disfunción del sistema nervioso central (SNC), disminución del flujo plasmático renal, calcificaciones de tejidos blandos y trastornos esqueléticos. El fósforo es también un elemento esencial de la dieta, se almacena en el hueso en forma de complejos con calcio (pirofosfato). En la sangre se encuentra en forma ionizada o ácido fosfórico, llamado fósforo inorgánico (Pi). En la circulación el Pi se localiza principalmente en su forma ionizada, sólo 20% está unido a proteínas en forma de complejos con cationes. A diferencia del Ca2+, el fosfato se incorpora en forma covalente o sólo en múltiples grupos fosfato, así los tejidos blandos contienen 10 veces más fosfato que calcio. En algunas situaciones de daño tisular causa hiperfosfatemia, forman complejos con el Ca2+ y ocasiona hipocalcemia. El fosfato es un componente intracelular esencial. La unión del fosfato de alta energía de trifosfato de adenosina (ATP) conserva la vida. La fosforilación y desfosforilación de proteínas, lípidos, segundos mensajeros y cofactores representa el punto de regulación y de señalización más importante de numerosas vías metabólicas, el fosfato también se encuentra en la estructura de los ácidos nucleicos.

HOMEOSTASIS DEL CALCIO Y EL FÓSFORO El calcio (Ca2+) y el fosfato (Pi) son esenciales para la vida humana, cumplen una función estructural en tejidos como dientes y huesos; se encargan de la regulación y la señalización en diversas vías metabólicas. Las dos fuentes principales del Ca2+ y Pi circulantes son la dieta y el esqueleto. La paratohormona (PTH) y la 1,25 dihidroxivitamina D (también llamada calcitriol) regulan la absorción intestinal de Ca2+ y Pi, y su liberación a la circulación después de la resorción ósea. Estas hormonas regulan la excreción renal e intestinal de Ca2+ y Pi, así como la formación ósea. Otras hormonas y factores de crecimiento tienen una función importante en la regulación de la homeostasis de estos elementos.

FUNCIONES DEL CA2+ Y Pi La fuente de ingreso de calcio al organismo es la dieta. Los huesos son el principal reservorio de calcio en el humano, donde se almacena aproximadamente 1 kg de éste y lo aporta durante restricciones dietéticas e incremento de demandas, como en el embarazo y la lactancia. El calcio circulante se encuentra en tres formas: calcio ionizado (Ca2+), calcio unido a proteínas y complejos con aniones (fosfato, bicarbonato y citrato). La forma ionizada representa 50% del calcio circulante, es la forma activa para muchas funciones celulares. Tiene control hormonal directo y se conserva en concentraciones normales en un rango muy estrecho. Una mínima reducción del Ca2+ (hipocalcemia: calcio total por debajo de 8.5 mg/dL o iónico 2.1 mM) o una elevación (hipercalcemia: calcio total por arriba de 10.5 mg/dL o iónico 2.6 mM) en la sangre produce cambios fisiopatológicos, incluyendo disfunción

CA2+ Y Pi EN EL HUESO El hueso representa un depósito masivo y dinámico de proteínas y minerales principalmente Ca2+ y Pi. La masa ósea máxima que logra el individuo adulto en su esqueleto, se remodela constantemente mediante el proceso de resorción y formación que se mantiene en equilibrio en una persona sana, físicamente activa y con buen estado nutricio (figura 18-1). De aproximadamente 1 kg de calcio depositado en el hueso 0.05% se moviliza cada día. El proceso de remodelación del hueso está regulado por la ganancia o pérdida neta de Ca2+ y Pi de la sangre, 186

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Victoria Mendoza Zubieta, Virgilio Melgar Manzanilla, José Antonio Márquez López

Metabolismo del calcio, fósforo y, . . .  187

Precursores osteoblásticos

Osteoclasto

Osteoblastos

Superficie ósea en reposo

Osteoclasto activado BMU unidad multicelular básica Osteocito

Activación

Resorción

Línea de cementación

Células de revestimiento

Reversión

Aproximadamente 3 semanas

Osteoide

Formación

BMU calcificada

Mineralización

Aproximadamente 3 a 4 meses

Figura 18-1. Ciclo de remodelación ósea.

respuesta a la actividad física, dieta, edad y la regulación hormonal. La integridad del hueso es absolutamente dependiente del Ca2+ y Pi, las alteraciones crónicas en la regulación de las concentraciones o de las hormonas que regulan el Ca2+ y Pi originan los diversos cambios patológicos en el hueso.

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HISTOLOGÍA DEL TEJIDO ÓSEO El esqueleto está formado por tejido conjuntivo especializado, dinámico en extremo, en constante adaptación durante toda la vida, este proceso de adaptación involucra, sobre todo, la modelación y remodelación ósea. El hueso realiza tres funciones principales. 1. Mecánica o locomoción: el hueso forma un armazón donde se insertan los tendones musculares, es ligero y sólido; esto permite la locomoción y el soporte de la carga mecánica. 2. Protección: protege cavidades y órganos vitales, como tórax, cráneo y médula ósea. 3. Metabólica: el hueso es un tejido metabólicamente activo en constante recambio. Constituye el principal depósito de calcio, magnesio, fósforo, sodio y otros iones necesarios para las funciones homeostáticas. Participa en el equilibrio ácido-básico, tiene capacidad para captar toxinas y metales, actúa como salvaguarda en procesos de intoxicación. En estudios recientes se le han atribuido efectos reguladores del metabolismo energético, hematopoyesis, angiopoyesis y sistema inmunitario. El hueso trabecular o esponjoso lo forman delgadas láminas o trabéculas que están en contacto con la médula ósea y cubiertas por hueso cortical. Comprende 25% de todo el esqueleto, se encuentra en la parte distal de los huesos largos, en los cuerpos vertebrales, la pelvis y

los huesos planos. Participa en el soporte mecánico, sobre todo de las vértebras, y es metabólicamente más activo que el hueso cortical, proporciona minerales en estados de deficiencia aguda. El hueso cortical o tejido óseo compacto comprende 75% del esqueleto y constituye la parte externa de todos los huesos. Lo conforman células y fibras de colágeno tipo 1; el mineral óseo está dispuesto en láminas paralelas o concéntricas alrededor de los vasos (sistemas de Havers) y se extienden en forma longitudinal al hueso. Su función principal es la protección y puede participar en la respuesta metabólica, en particular, cuando el déficit mineral es grave y prolongado. En el adulto, la remodelación ósea durante el proceso de resorción libera Ca2+ y Pi, se hidrolizan proteínas de la matriz ósea (osteoide). A este proceso le sigue la síntesis de osteoide en el sitio de resorción con calcificación subsecuente por el aporte sanguíneo de Ca2+ y Pi. La remodelación ósea ocurre en forma continua en casi 2 millones de sitios (unidad básica multicelular, UBM) con la participación de las células óseas (figura 18-1). El proceso de remodelación ósea es muy estructurado en el que los osteoblastos ocupan el papel principal en la iniciación y regulación de la resorción ósea. El osteoblasto es una célula cuya función principal es la síntesis y secreción de la matriz ósea orgánica. Se origina a partir de la célula precursora mesenquimatosa que tiene la capacidad de diferenciarse en osteoblastos, condrocitos, músculo o adipocitos. Diversos factores locales y sistémicos regulan su diferenciación, como las proteínas morfogénicas óseas (PMO) y la vía de señalización WNT. Las células osteo-condroprogenitoras se identifican por la expresión de Runt-related transcripción factor 2 (Runx2), Distal-less homeobox 5 (Dlx5) y Osterix

(Osx), este último es blanco de la acción de Runx2. El gen SOX9 es el encargado de la diferenciación de los condroblastos en tanto que el Runx2 es el principal responsable de la diferenciación de los osteoblastos. Otros genes relacionados con las funciones del osteoblasto son los que codifican para el colágeno tipo 1 (ColIA1), fosfatasa alcalina (ALP o FA), sialoproteína ósea (BSP), osteocalcina o proteína GLA (BGLAP), osteopontina (spp1), factor de crecimiento de fibroblastos 18 (FGF18), ligando de RANK y receptor de la vitamina D (VDR). Los ratones con deleción homocigota del Runx2 carecen de osteoblastos y no presentan osificación. La forma heterocigota, en los humanos, muestra retraso importante de la osificación intramembranosa (huesos planos), retraso en el cierre de las suturas craneales, e incluso, agenesia de la clavícula, síndrome llamado displasia cleidocraneal. Otros factores de crecimiento como el factor de crecimiento de fibroblasto (TGFβ), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y los factores de crecimiento tipo insulina IGF-I e IGF-II; interleucinas como la IL-1 e IL-6 y factor de necrosis tumoral α (TNFα); prostaglandinas, hormona paratiroidea (PTH), hormona de crecimiento (GH), esteroides gonadales, 1,25(OH)2 vitamina D, glucocorticoides, vía de la WNT-b-catenina y hormonas tiroideas participan en la homeostasis del calcio mediante receptores específicos expresados en el osteoblasto y regulan el remodelamiento óseo. En fecha reciente se han descrito nuevas funciones de los osteoblastos. La osteocalcina, producida principalmente por los osteoblastos y odontoblastos, existe en dos formas: la forma carboxilada y la descarboxilada. La forma carboxilada es parte de los cristales de hidroxiapatita de calcio y cuando el hueso se resorbe, la osteocalcina se libera en su forma descarboxilada para actuar como hormona sobre tres principales tejidos diana: páncreas, testículo y tejido adiposo. El tejido adiposo y páncreas se han relacionado con la resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa cuando sus concentraciones están disminuidas, mientras que en los testículos, estimula a las células de Leydig para sintetizar testosterona. En el sistema hematopoyético, un subgrupo de osteoblastos (spindle-shaped N-cadherin+/CD45- osteoblast) están relacionados con la regulación de las células madre hematopoyéticas. Al final de la fase de formación ósea, los osteoblastos tienen uno de los siguientes destinos: convertirse en osteocitos, convertirse en osteoblastos inactivos o células de recubrimiento, o sufrir apoptosis. Los osteocitos son las células más abundantes del hueso (90 a 95%) y derivan de una subpoblación de osteoblastos. El proceso de transición de osteoblasto a osteocito se divide en varias etapas, una vez encerrado en el osteoide el osteocito-osteoide inicia el proceso de mineralizacion y se convierte en osteocito maduro. Aunque este proceso de maduración parecería pasivo, es altamente dinámico y se acompaña de cambios drásticos en la morfología de la célula y en la expresión diferencial de genes. Entre los cambios morfológicos más importantes se encuentra la formación de proyecciones citoplasmáticas que le permiten al osteocito adquirir forma de una célula

(Capítulo 18)

dendrítica. En este proceso de transformación participa E11/gp 38, una de las primeras proteínas especificas del osteocito. Esta proteína se encarga de regular la función del citoesqueleto de los osteocitos para permitir la formación de las proyecciones dendríticas que junto con E11/gp 38 participa la metaloproteinasa de la matriz tipo 1, membrana tipo 1 (MT1-MMP, del inglés, membrane type 1 matrix metalloproteinase), que es una colagenasa y degrada la matriz extracelular facilitando la formación de las proyecciones dentríticas de los osteocitos. Más adelante, durante la maduración del osteocito se activan otros genes, como SOST, PHEX, DMP1, FGF23 y proteínas relacionadas con la resistencia a la hipoxia. La mayoría de estos genes codifican para proteínas importantes en la regulación del metabolismo del fósforo. En este proceso de transformación del osteoblasto a osteocito participan la vitamina D y la PTH. Las proyecciones dendríticas de los osteocitos forman un sincitio altamente dinámico, interconectado por uniones de hendiduras, monómeros de conexinas, la más importante es la conexina 45 (Cx45). La Cx45 permite el paso de segundos mensajeros y la comunicación de una célula con otra. Entre las funciones de este sincitio de osteocitos se encuentra la mecanotransducción de señal, regulación del osteoblasto y de la homeostasis mineral. Una de las principales proteínas involucradas en la mecanotransducción de señal y regulación de los osteoblastos es la esclerostina, producto del gen SOST. Esta proteína es una de las inhibidoras más importantes de la vía anabólica WNT/b-catenina e inhibe la diferenciación de los osteoblastos. El anticuerpo monoclonal romosozumab dirigido contra la esclerostina está en investigación como tratamiento anabólico para osteoporosis. Asimismo, se ha encontrado que en condiciones de alto recambio óseo, como durante la lactancia y el hiperparatiroidismo primario, los osteocitos expresan fosfatasa ácida tartrato resistente (TRAcP), y producen osteólisis osteocítica. Los osteoclastos son células multinucleadas cuya función principal es la resorción ósea. Se originan de precursores hematopoyéticos de la línea monocito-macrófago, precursor común de los macrófagos y osteoclastos. Los osteoblastos expresan factores que inducen la diferenciación y maduración de los osteoclastos, liberan el factor estimulador de colonias de monocitos (M-CSF) que es una citosina que se une a su receptor c-Fms, que se encuentra expresado en los precursores de osteoclastos. El M-CSF induce el inicio del proceso de diferenciación de los precursores de osteoclastos. Otra citosina, el ligando del receptor activador del factor nuclear kB (RANKL), lo secreta también el osteoblasto y promueve la osteoclastogénesis al unirse a su receptor (RANK) que se expresa en la membrana de los precursores de los osteoclastos. El RANK está estructuralmente relacionado con los receptores del TNFα, su vía de señalización es del factor nuclear kB. El RANKL, al unirse a su receptor RANK en las células precursoras, estimula la diferenciación y maduración de los osteoclastos. El anticuerpo monoclonal humano (denosumab), dirigido contra el RANKL se usa en la actualidad como tratamiento antirresortivo para la osteoporosis.

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Metabolismo del calcio, fósforo y, . . .  189

Los osteoclastos se ubican en la superficie endóstica, en los conductos de Havers, en la superficie de las trabéculas óseas y en el periostio, sobre todo, en los sitios de mayor recambio óseo (metáfisis de los huesos en crecimiento). La diferenciación y activación de los osteoclastos se debe a la expresión de una diversidad de genes, estos incluyen el factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF) y su receptor (Csf1r/c-Fms), el factor de transcripción PU.1 (PU.1); RANKL, RANK, TRAF6, c-Fos y NF-kB, c-Src, ClC-7, Atp6i, cathepsin K y LTBP3. Estos últimos genes codifican proteínas que participan en la regulación del citoesqueleto, así como para canales de iones y enzimas proteolíticas. El proceso de diferenciación de los osteoclastos involucra la fusión de varios precursores que originan una célula multinuclear (10 a 20 núcleos). La membrana del osteoclasto se adhiere a la superficie ósea tan estrechamente que sella el área de contacto formando prolongaciones (borde en cepillo) donde secreta sus enzimas catepsina y ácido clorhídrico que disuelven los cristales calcificados, hidrolizan colágeno tipo 1 y otros componentes osteoides. Después de dos semanas, los osteoclastos reciben diversas señales de los osteoblastos vecinos. Esta señal es la osteoprotegerina (OPG) que actúa como un receptor trampa soluble que se une al RANKL reduciendo la actividad de los osteoclastos. Durante la fase reversa, los osteoclastos se reclutan en sitios adyacentes al hueso formando una cavidad de resorción llamada cono de resorción. De manera alterna algunos osteoclastos sufren apoptosis o muerte. Los osteoblastos adyacentes migran dentro del área resorbida e inician la síntesis de osteoide. Algunos de los componentes del osteoide secretados por el osteoblasto, como la osteocalcina y la fosfatasa alcalina promueven la calcificación. Este proceso requiere Ca2+ y Pi obtenido de la circulación sanguínea y se depositan como complejos de fosfato de calcio o cristales de hidroxiapatita. El hueso está organizado en capas o lamelas concéntricas alrededor del conducto de Havers que contiene capilares nutricios, el área de hueso nuevo se denomina cono cerrado. El sistema RANKL/RANK/OPG ha permitido conocer el complejo mecanismo molecular que regula la interacción entre el osteoblasto y osteoclasto, las dos células principales de la remodelación ósea. El RANKL lo expresan los osteoblastos que se unen a su receptor RANK expresado en los precursores de osteoclastos y estimula la diferenciación y activación de los osteoclastos. La OPG es una glucoproteína producida también por los osteoblastos cuya función principal es atrapar al RANKL, neutralizar sus efectos e inhibir la resorción. Las alteraciones en la proporción de RANKL/RANK/ OPG forman parte de la patogenia de diversas enfermedades óseas. Así, algunas mutaciones en genes de RANK y osteoprotegerina se asocian con deformidades óseas. La pérdida de RANKL en ratones causa osteopetrosis por ausencia de osteoclastos. De manera inversa, la pérdida de osteoprotegerina ocasiona osteoporosis por falta de la inhibición de la actividad de los osteoclastos.

REGULACIÓN FISIOLÓGICA DEL CA2+ Y Pi Hormona paratiroidea La PTH es la hormona más importante que protege contra la hipocalcemia. Los principales órganos diana de la PTH son el hueso y los riñones. La PTH también funciona como un asa de retroalimentación positiva para la producción renal de la 1,25-hidroxivitamina D.

Glándulas paratiroideas En la quinta semana de gestación se desarrollan del endodermo faríngeo las paratiroides superiores que se derivan de la cuarta bolsa braquial y las inferiores derivan de la tercera, siguen la porción caudal del conducto tirogloso, las superiores migran junto con la tiroides y se localizan de manera más estable en la cara posterior. Las inferiores migran junto al timo y su localización es variable. Un 10% tiene localización ectópica, que abarca desde el ángulo de la mandíbula en la parte superior hasta el cayado de la aorta en la parte inferior. Su irrigación depende de ramas de la arteria tiroidea inferior. El 10% de los humanos tienen una quinta glándula paratiroidea. Las células principales (o células claras) son las células predominantes del parénquima paratiroideo. Con la edad aparece un tipo de células grandes eosinofílicas ricas en mitocondrias o células oxifílicas. Ambas originan adenomas productores de PTH. La PTH se secreta como un polipéptido de 84 aminoácidos (aa). La PRH se sintetiza como una prepro-PTH, por proteólisis origina la pro-PTH en el retículo endoplásmico, pasa al aparato de Golgi y se secreta en vesículas como PTH. La PTH en la circulación tiene una vida media menor a 5 minutos, sufre destrucción proteolítica en fragmentos amino y carboxilo terminales, que se excretan vía renal. Los métodos antiguos de determinación sérica de PTH detectan ambas, los fragmentos y la PTH 1-84 o PTHi, concentraciones anormalmente elevadas eran detectados en los pacientes con enfermedad renal. En la actualidad se utilizan dos anticuerpos que reconocen epítopes terminales detectando la molécula intacta 1-84. El principal estímulo para la secreción de PTH es la concentración baja de calcio circulante. Las concentraciones extracelulares de calcio son sensadas por las células paratiroideas principales a través del receptor sensor del calcio (CaSR). El CaSR es un miembro de la superfamilia de receptores de 7 asas transmembrana acopladas a la proteína G. El CaSR se encuentra también expresado en las células C productoras de calcitonina, en las células tubulares renales, osteoblastos, intestino, cerebro, entre otros. En la glándula paratiroidea el incremento de Ca2+ extracelular, al unirse al CaSR activa en forma incompleta, toda la señalización posreceptor incrementa el calcio intracelular y reprime la secreción de PTH. Así, la secreción basal de PTH (secreción de PTH en ausencia de la señalización del CaSR) se inhibe por concentracio-

190  •  Endocrinología clínica de. . .

directa la actividad osteoblástica y de manera indirecta la actividad osteoclástica, a través de factores paracrinos producidos por los osteoblastos (M-CSF, RANKL). La administración intermitente de dosis bajas de PTH tiene efecto óseo anabólico, promueve la sobrevida de los osteoblastos e incrementa la formación ósea y la densidad mineral. En contraste, las concentraciones elevadas y persistentes como en el hiperparatiroidismo, incrementa la actividad osteoclástica la resorción ósea y liberación de Ca2+ al torrente sanguíneo con la consiguiente pérdida de la densidad ósea. La regulación de la remodelación ósea por la PTH requiere concentraciones normales de 1,25-dihidroxivitamina D. En casos de deficiencia de vitamina D, la curva de respuesta de PTH al Ca2+ se desvía a la derecha. De esta forma, las concentraciones normales de Ca2+ son menos eficaces para suprimir la secreción de PTH, se eleva la PTH y se incrementa el recambio óseo. El receptor de vitamina D se expresa en el osteoblasto y las concentraciones normales de 1,25-dihidroxivitamina D son necesarias para la síntesis y calcificación del osteoide. En individuos con deficiencia de vitamina D, el osteoide no está bien calcificado y el hueso es débil. En los niños la deficiencia de vitamina D produce raquitismo, en el que el crecimiento de los huesos largos sufre deformaciones características. En el adulto, produce osteomalacia y se caracteriza por pobre osificación del osteoide y se asocia con dolor óseo e incremento de fracturas (figura 18-2).

VITAMINA D Es una pro-hormona que ingresa al organismo por medio de la síntesis cutánea y los alimentos vegetales, como los hongos (vitamina D2) o animales, como el salmón (vi-

Figura 18-2. Paciente con raquitismo hereditario resistente a vitamina D. Mujer con alopecia y antecedente de dolor óseo, hipoplasia de esmalte y afección dermatológica. Dos terceras partes de los pacientes afectados por esta enfermedad presenta alopecia, que no se modifica con el tratamiento.

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nes elevadas de Ca2+ extracelular que se unen al CaSR y señalizan. En forma normal, la unión del Ca2+ extracelular al CaSR tiene una baja afinidad relativa, sin embargo, es en extremo sensible a los cambios en la concentración de Ca2+ extracelular. La relación entre la secreción de PTH y la concentración de calcio extracelular sigue una función sigmoide. Un descenso de la calcemia se traduce en una gran estimulación de la secreción de PTH. Si la hipocalcemia es prolongada además se produce un incremento del mRNA y proliferación celular. En situaciones de hiperparatiroidismo secundario grave se necesitan valores más elevados de calcio para inhibir la secreción de PTH. Esto se refleja en la curva sigmoide que se desplaza hacia la derecha. El set point de la curva PTH-Ca2+ es la concentración del calcio sérico necesario para disminuir 50% la máxima secreción de PTH. El CaSR también se estimula por las concentraciones elevadas de magnesio, así la hipermagnesemia también inhibe la secreción de PTH. Los pacientes con hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna (FBHH) o el hiperparatiroidismo neonatal grave resultan de mutaciones inactivadoras del CaSR heterocigotas y homocigotas, respectivamente. En estos pacientes, el CaSR no inhibe en forma adecuada la secreción de PTH como respuesta a elevaciones del Ca2+. El CaSR también juega un papel importante en la reabsorción del calcio renal. La hipocalciuria en pacientes con FBHH se debe a la capacidad reducida del CaSR tubular de percibir el calcio sanguíneo y responder con un incremento en la excreción renal de calcio. La PTH se regula por la transcripción de genes. El gen de la prepro-PTH lo reprime el elemento de respuesta del calcio dentro del promotor de este gen. Así, la vía de señalización que se activa por la unión del Ca2+ con el CaSR y por último se reprime el gen de la prepro-PTH y por lo tanto, la expresión y síntesis de PTH. El gen de la prepro-PTH también lo reprime la 1,25-hidroxivitamina D (a través del elemento de respuesta a la vitamina D). La capacidad reguladora de la 1,25-hidroxivitamina D en la expresión del gen de la PTH está reforzada por su efecto estimulador de la regulación y expresión del CaSR por la respuesta positiva del elemento de respuesta a vitamina D en el promotor del gen del CaSR. La PTH se secreta al torrente sanguíneo y actúa en órganos diana a través del receptor de PTH. El receptor de PTH pertenece también a la familia de receptores de 7 asas transmembrana acopladas a la proteína G. Este receptor también puede unirse al PTHrP (proteína relacionada con la PTH). El receptor PTH/PTHrP acoplado a la proteína G señaliza la vía que incrementa el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) dependiente de Gp/11 fosfolipasa C. Este receptor se expresa en los osteoblastos, en los túbulos renales proximales y distales y en otros tejidos con importante función parácrina, cartílago de crecimiento, placenta, páncreas, entre otros. La hormona calciotrópica PTH es el principal regulador endocrino de la remodelación ósea en adultos. El receptor PTH/PTHrP se expresa en los osteoblastos pero no en los osteoclastos. Así, la PTH estimula de manera

(Capítulo 18)

Metabolismo del calcio, fósforo y, . . .  191

En la piel: 17-dehidrocolesterol

Dieta y suplementos

Rayos ultravioleta

Ergocalciferol (vitamina D2)

Colecalciferol (vitamina D3)

Hígado (25 hidroxilasa)

25 hidroxivitamina D (calcidiol)

Riñón (1α hidroxilasa)

1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol)

24,25 dihidroxivitamina D

1. Aumento de la absorción intestinal de calcio y fósforo 2. Aumento de la resorción ósea 3. Disminución de la excreción renal de calcio y fósforo 4. Inmunomodulador y otros

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Figura 18-3 . Activación metabólica de la vitamina D y su efecto en la homeostasis del calcio y fosfato.

tamina D3). Necesita 2 hidroxilaciones, una hepática y otra renal, para su forma activa 1,25-dihodroxivitamina D (calcitriol, figura 18-3). La vitamina D tiene una función importante en la absorción del Ca2+, y en menor proporción en la absorción de Pi en el intestino delgado. La vitamina D regula también la remodelación ósea y la reabsorción en el túbulo renal de Ca2+ y Pi.

Estructura, síntesis y transporte de los metabolitos activos de la vitamina D La vitamina D3 (colecalciferol) es un esteroide sintetizado por efecto de la luz ultravioleta (UV B) en la capa basal de la piel (queratinocitos) a partir de la 7-dehidrocolesterol. La radiación UV rompe el anillo B del colesterol y genera la vitamina D3 que se somete a una isomerización dependiente de la temperatura. La vitamina D2 (er-

gocalciferol) lo producen las plantas. Ambas vitaminas las aporta la dieta y son igualmente eficaces después de su primera hidroxilación. El pigmento melanina de la epidermis y las latitudes elevadas del globo terráqueo convierten en menor proporción la 7-dehidrocolesterol en vitamina D3. En las regiones altas el estado de vitamina D depende del aporte en la dieta. Ciertos productos como la leche los enriquecen con vitamina D3. En algunas poblaciones, como ancianos internados en asilos, pacientes postrados, niños desnutridos, el aporte es insuficiente con frecuencia y tienen mayor riesgo de desarrollar deficiencia de vitamina D. La vitamina D3 se transporta por vía sanguínea de la piel al hígado. La vitamina D2 y D3 de la dieta llegan al hígado directamente a través de la circulación portal e indirectamente por los quilomicrones. En el hígado se hidroxilan en la posición del carbono 25 originando la 25-hidroxivitamina D. La 25-hidroxilasa hepática se ex-

192  •  Endocrinología clínica de. . .

Figura 18-4. Paciente con raquitismo hereditario resistente a vitamina D. Afección dermatológica en la paciente.

diente de PTH. Las dietas bajas en fosfato incrementan la secreción hipofisaria de hormona de crecimiento (GH) y la actividad de la 1α-hidroxilasa renal es dependiente de esta hormona.

Receptor de la vitamina D (VDR) Las acciones de la 1,25-dihidroxivitamina D se realiza a través de la unión con su receptor nuclear. El VDR es una proteína de 50-kDa, un miembro de la superfamilia de las hormonas con receptores nucleares, que incluye los esteroides, las hormonas tiroideas y otros receptores metabólicos, como los PPARs. El VDR es un factor de transcripción y unión de secuencias de DNA (elementos de respuesta de vitamina D) como un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR). Así, una acción primaria de 1,25-hidroxivitamina D es la regulación de la expresión de genes en sus tejidos diana, incluyendo intestino delgado, hueso, riñones y glándula paratiroides.

INTESTINO DELGADO EN LA REGULACIÓN DE CA2+ Y Pi En general el efecto de la PTH y 1,25-dihidroxivitamina D en las concentraciones del Ca2+ y Pi es por medio de su efecto en intestino, hueso, riñones. Las concentraciones de calcio en la dieta varía, el requerimiento promedio es de 1.5 g al día. De éste, aproximadamente 200 mg los absorbe el intestino delgado proximal. La absorción de calcio la estimula la 1,25-dihidroxivitamina D. El Ca2+ se absorbe en el duodeno y yeyuno por la regulación hormonal, el transporte activo por la ruta transcelular y difusión pasiva paracelular. El Ca2+ entra en la ruta transcelular a través de la membrana apical del enterocito intestinal. El movimiento del Ca2+ del lumen del tracto gastrointestinal (GI) hacia el enterocito, lo favorece ambos, por la concentración, el gradiente enteroquímico y los canales epiteliales apicales del Ca2+, llamados TrpV5 y TrpV6. Los iones de Ca2+ se unen en el citoplasma a la proteína calbindina-Ds específicamente calbindina D9k en el intestino humano. La calbindina D9k sirve para mantener una baja concentración citoplasmática de Ca2+ libre, para preservar el gradiente de concentración lumen-enterocito durante la comida favorable. La calbindina D9k tiene una función en el transporte apical a basolateral del Ca2+. El Ca2+ es activamente transportado a través de la membrana basolateral contra un gradiente de concentración electroquímico por el calcio ATPasa (PMCA) de la membrana plasmática. Un intercambio Na/Ca2+ contribuye al transporte activo de Ca2+ fuera de los enterocitos. La 1,25-dihidroxivitamina D estimula la expresión de todos los componentes involucrados en la captación del calcio por el intestino delgado (canales TrpV, calbindina9k y PMCA). La PTH modifica la absorción del calcio en el intestino en forma indirecta por estimulación de la actividad renal de la 1α-hidroxilasa.

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presa de manera elevada y constante, las concentraciones de la 25-hidroxivitamina D (calcidiol) representa el estado de vitamina D en el individuo. La 25-hidroxivitamina D después se hidroxila en las mitocondrias de los túbulos proximales del riñón en la posición carbón-1α o en el carbón-24. La 1α-hidroxilasa (CYP1α en humanos) genera la 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) que es la forma más activa de la vitamina D. La hidroxilación en el carbón-24 genera la 24,25-dihidroxivitamina D y la 1,24,25-trihidroxivitamina D que son las formas inactivas (figura 18-4). La vitamina D y sus metabolitos circulan en la sangre principalmente unida a la proteína transportadora de vitamina D (DBP) y a otras proteínas. La DBP es una glucoproteína sérica de 60 kDa sintetizada en el hígado, > 85% de la 25-hidroxivitamina D y 1,25-hidroxivitamina se unen a la DBP. Sólo 0.4% de los metabolitos activos circulan como esteroides libres. La DBP permite el movimiento de esta molécula lipofílica dentro del torrente sanguíneo y tiene función de reservorio. La 25-hidroxivitamina D llega al túbulo renal por vía sanguínea y por el filtrado glomerular. En la membrana apical del túbulo proximal se expresa la proteína megalina, la cual es miembro de la superfamilia de receptores de la lipoproteína de baja densidad (LDL-R), cuya función es la recaptura de las proteínas del filtrado glomerular, La megalina se une a la DBP-25-hidroxivitamina D e internaliza el complejo vía receptor mediado por endocitosis. La 1α-hidroxilasa renal representa el factor más importante en la regulación de la acción de la vitamina D. Es un producto del asa de retroalimentación en la cual la 1,25-hidroxivitamina D inhibe la expresión de la 1α-hidroxilasa y estimula la expresión de la 24 hidroxilasa. El Ca2+ es también un importante regulador de la 1α-hidroxilasa renal. Las concentraciones bajas de Ca2+ indirectamente estimulan la expresión de la 1α-hidroxilasa renal e incrementa las concentraciones de PTH, mientras que la elevación de Ca2+ inhibe la actividad de la 1α-hidroxilasa directamente a través del CaSR en el túbulo renal. Una reducción del fosfato en la dieta estimula también la 1α-hidroxilasa renal de una manera indepen-

(Capítulo 18)

Metabolismo del calcio, fósforo y, . . .  193

Casi 70% del fosfato se absorbe en el yeyuno de manera constante y tiene una menor regulación hormonal por la 1,25-dihidroxivitamina D. El proceso de la absorción transcelular de Pi es limitado a través del transporte apical en el borde en cepillo por una isoforma del co-transportador sodio-Pi, NPT2.

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FUNCIÓN DEL RIÑÓN EN LA REGULACIÓN DEL CA2+ Y Pi El riñón de manera normal filtra una proporción importante de Ca2+ cada día (casi 10 g), gran parte del filtrado lo reabsorbe la nefrona. La excreción renal normal es de 200 mg de Ca2+ al día por lo que está en equilibrio con la absorción intestinal diaria de aproximadamente 200 mg al día. El Ca2+ se reabsorbe en el túbulo proximal en forma pasiva por la vía paracelular. Al igual que en el duodeno, el transporte transcelular renal de Ca2+, involucra la expresión de canales de calcio en el epitelio apical (Trp-V5, Trp-V6), proteína intracelular transportadora-Ca2+ (calbindina) y extrusión activa Ca2+ (por PMCA y NCx) en la membrana basolateral. Al contrario de la nefrona proximal, la captación de Ca2+ por la porción ascendente del asa de Henle y el túbulo contorneado distal ocurre sólo por la vía transcelular. La reabsorción activa de Ca2+ por la nefrona distal es estimulada por PTH. El riñón tiene una importante función en la regulación de las concentraciones de fosfato circulante. El fosfato se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal vía la regulación hormonal transcelular. Al igual que en el intestino, el fosfato entra a la superficie apical en el túbulo proximal en forma regulada por el cotransportador sodio-fosfato (NPT). En contraste a las isoformas de NPT expresadas en el intestino, en el riñón se expresa una isoforma adicional, NPT2a, que tiene una estricta regulación hormonal. La PTH regula a la baja la expresión de NPT2a en la membrana apical de las células tubulares renales, por tanto, incrementa la excreción de fosfato. El factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) secretado por los osteocitos, junto con su correceptor Kloto, inducen la fosfaturia a través de la internalización y degradación del cotransportador NPT2a. Como contraste, la 1,25-dihidroxivitamina D incrementa la expresión del gen de NPT2a en el túbulo proximal, aumentando la reabsorción tubular de fosfato.

OTROS FACTORES HORMONALES QUE REGULAN EL EQUILIBRIO CA2+ - Pi Factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) Es una hormona fosfatúrica producida principalmente por los osteocitos y su principal órgano diana fisiológico es el riñón. Actúa como un factor fosfatúrico y ejerce su efecto reduciendo la reabsorción renal de Pi al suprimir la expresión de los cotransportadores NAPi2a y 2c de la

membrana del borde en cepillo del túbulo proximal. Asimismo, el FGF23 suprime la expresión de la 1α-hidroxilasa renal, reduciendo de esta manera la producción renal de la 1,25-dihidroxivitamina D y también aumenta la expresión de la 24 hidroxilasa renal que convierte la vitamina D en sus metabolitos inactivos. El FGF 23 disminuye el Pi plasmático por supresión de su reabsorción renal e intestinal. Un incremento del FGF 23 causa hipofosfatemia y deficiencia de 1,25-hidroxivitamina D. Los trastornos del metabolismo del Pi por incremento del FGF23 y su interacción con su correceptor Kloto, como ADHR (raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante), ARHR (raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo), XLH (hipofosfatemia ligada a X) y TIO (osteomalacia inducida por tumor) se caracterizan por hipofosfatemia grave debida a la pérdida renal de Pi, concentraciones inapropiadamente normales o bajas de 1,25-dihidroxivitamina D y raquitismo u osteomalacia.

Calcitonina La calcitonina se produce, en primer lugar, en las células C parafoliculares de la tiroides y en otros tejidos, como cerebro, tracto gastrointestinal, vejiga, timo y pulmones. La secreción en otros tejidos por modificaciones postraduccionales produce un péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) un vasodilatador potente. Su papel fisiológico de la calcitonina en el metabolismo óseo del ser humano es poco claro. La deficiencia posterior a la tiroidectomía total o el exceso, como en el cáncer medular de tiroides (donde se encuentra muy elevado), no parece afectar el equilibrio del calcio. El mayor estímulo para su secreción es la hipercalcemia. La calcitonina inhibe la diferenciación del osteoclasto a dosis farmacológica. Es un potente inhibidor de la resorción ósea y reduce las concentraciones de calcio sérico. En los pacientes con hipercalcemia tratados con calcitonina exógena, su efecto es transitorio debido a que se produce el fenómeno de “escape” o taquifilaxia y después de 48 a 72 h recurre su efecto. Se piensa que este fenómeno es por la regulación descendente de los receptores expresados en la membrana celular de los osteoclastos.

Hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas (tiroxina T4 y triyodotironina T3) son esenciales para mantener el crecimiento esquelético y la remodelación normal, ya que tienen interacción positiva con IGF-1, actúan en la formación del cartílago durante la vida embrionaria y estimulan la resorción ósea por incremento de la actividad del osteoclasto. Los pacientes con hipertiroidismo pueden cursar con hipercalcemia discreta (calcio iónico elevado hasta en 50%). El efecto del hipertiroidismo en el recambio óseo se caracteriza por incremento en el número de osteoclastos y de los sitios de resorción ósea; la duración del ciclo de remodelación se reduce y hay una menor formación, con un equilibrio negativo del remodelado

194  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 18)

Esteroides gonadales

Factores de riesgo

Tienen un efecto profundo en el hueso. Los estrógenos actúan en los osteoclastos y osteoblastos, e influyen en el desarrollo del tejido óseo en los dos sexos. En la pubertad disminuyen el recambio óseo, inhiben la resorción y son necesarios para el cierre de las epífisis en ambos sexos. Así, los hombres con alteraciones genéticas o con pérdida de la función del receptor de estrógenos o de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos en estrógenos, tienen retraso en la edad ósea, en el cierre de las epífisis y osteoporosis. Los esteroides sexuales, estrógenos y andrógenos son importantes en la maduración y crecimiento del esqueleto. Los esteroides gonadales previenen la pérdida ósea y disminuyen la resorción por inhibición de la síntesis de IL-1 e IL-6 y el incremento de la osteoprotegerina, que regulan dicha resorción. La falta de estrógenos se asocia a un incremento de la actividad osteoclástica, mayor resorción y pérdida de la masa ósea, como ocurre durante la menopausia

Entre los principales factores de riesgo asociados con el desarrollo de raquitismo destacan: dietas vegetarianas, poca exposición a la luz solar, desnutrición energético-proteínica, uso de anticonvulsivos y esteroides, malabsorción intestinal, disfunción hepática, insuficiencia renal (depuración > 30 mL/min/1.73 m2) y piel oscura. También se ha observado que la ropa oscura de lana interfiere más con la generación de la vitamina D que el uso de ropa blanca y de algodón. El uso exclusivo de seno materno sin suplementos de vitamina D en los niños mayores de seis meses de edad favorece la aparición de raquitismo, ya que la leche materna tiene muy pocas cantidades de vitamina D, de 20 a 40 U/L.

Alteraciones del metabolismo del calcio y fósforo Los trastornos más frecuentes son: hiperparatiroidismo primario (capítulo 21) hipoparatiroidismo (capítulo 20), por deficiencia de vitamina D, síndrome hipercalcémico y alteraciones óseas en la enfermedad renal crónica.

RAQUITISMO

Epidemiología Según con algunos estudios realizados en niños mexicanos, 24% de los preescolares tienen deficiencia de vitamina D (x < 50 nmoL/L), mientras que en escolares se encuentra hasta en 10%. La deficiencia grave de esta vitamina (x < 20 nmoL/L) fue muy baja (0.03%). La incidencia de raquitismo carencial es muy variable, se ha documentado un mayor número de casos en áreas urbanas que en áreas rurales, esto se debe a que los niños prefieren jugar más dentro de casa con videojuegos o redes sociales y esto disminuye la exposición al sol.

Etiología Las principales causas de raquitismo se pueden agrupar en dos categorías, las hereditarias y las adquiridas (cuadros 18-1 y 18-2).

Introducción

Definición El raquitismo es una enfermedad producida por mineralización defectuosa de la placa de crecimiento y que aparece en la población infantil. La osteomalacia es una alteración en la mineralización del hueso cortical y trabecular ya formado, motivo por el que se presenta en los adultos principalmente, aunque en los niños también puede observase asociada a raquitismo.

Fisiopatología Las causas que impiden la mineralización adecuada del osteoide y provocar raquitismo son múltiples. En los siglos pasados, la causa más frecuente era la deficiencia de vitamina D. Esta vitamina de origen vegetal (colecalciferol) o sintetizada en la piel (ergocalciferol) se hidroxila inicialmente por la 25 hidroxilasa hepática y después por la 1a-hidroxilasa renal, lo que al final origina la 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol). El 50% de la absorción intestinal de calcio se atribuye a las acciones del calcitriol en el nivel de su receptor intranuclear, por lo que sin la ayuda de la vitamina D sólo se podría absorber de 10 a 15% del calcio contenido en los alimentos. La medición de la 25(OH) vitamina D se utiliza para evaluar el grado de suficiencia o insuficiencia de esta vitamina. En la actualidad no hay consenso sobre las concentraciones óptimas de vitamina D y algunos lo definen como la concentración sérica que provoca la máxima supresión de PTH. En algunos estudios realizados en ancianos, el punto más bajo en la secreción de PTH ocurre cuando las concentraciones de 25(OH) vitamina D son

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El raquitismo es una enfermedad muy antigua, inclusive Caravaggio, en 1608, muestra con gran detalle varias manifestaciones clínicas del raquitismo en su pintura “Amorcillo durmiente”. Fue a mediados de 1600 en que se hicieron epidémicas las manifestaciones clínicas del raquitismo en niños que residan en ciudades industrializadas del norte de Europa, cuando desarrollaron graves deformidades óseas, retraso en el crecimiento y debilidad muscular. En 1822, Sniaecki reconoció la importancia de exponerse al sol para prevenir y curar el raquitismo.

Metabolismo del calcio, fósforo y, . . .  195

Cuadro 18-1. Principales formas hereditarias de raquitismo Tipo

Causa

Cuadro 18-2. Causas adquiridas de raquitismo

Mecanismo de herencia

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Raquitismo depen- Deficiencia de la Autosómico recesivo diente de vitamina enzima 1α-hidroxiD tipo I lasa, por lo que no existe conversión de 25 (OH) vitamina D hacia a 1,25 (OH)2 vitamina D Raquitismo depen- Mutaciones en el diente de vitamina nivel del gen que D tipo II codifica el receptor de 1,25(OH)2 vitamina D localizado en 12q13-14

Autosómico recesivo

Raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria

Mutación del cotransportador NaPi en los túbulos

Variable, en algunos casos dominante y en otros recesivo

Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante

Mutación del gen Autosómica que codifica FGF- nante 23, que lo hace más resistente a la degradación enzimática y le confiere mayor actividad de fosfatonina

domi-

Raquitismo hipofosfatémico ligado aX

Mutación del gen PHEX. Es la causa más frecuente de raquitismo genético

Dominante aX

ligada

Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo

Mutación en el gen de la dentina, que inhibe la transcripción de FGF-23

Autosómico recesivo

Raquitismo asociado a tubulopatías

Síndrome de Toni-Debré-Fanconi Acidosis tubular renal

Autosómica nante

Mecanismos

Ejemplos

Disminución en la síntesis de vitamina D en la piel

Piel muy oscura, exceso de melanina Envejecimiento Grandes quemaduras

Disminución en la biodisponibilidad de la vitamina D

Síndromes de malabsorción Obesidad: secuestro de vitamina D

Aumento en el catabolismo de la vitamina D

Anticonvulsivos Glucocorticoides Terapia antirretroviral

Alimentación exclusiva a seno materno

domi-

de casi 75 nmol/L (30 ng/mL), sin embargo, en otros estudios se ha visto que la concentración de PTH disminuye cuando los valores de 25 (OH) vitamina D llegan a los 100 nmol/L. Es habitual que las manifestaciones del raquitismo y la osteomalacia son evidentes cuando la concentración de 25(OH) vitamina D es muy bajas, cercanas a 15 nmol/L (6 ng/mL). En el cuadro 18-3 se muestran los diferentes puntos de corte establecidos para clasificar la deficiencia de vitamina D2.

Cuadro clínico Depende de la edad de presentación y la gravedad del cuadro. La forma de presentación clínica prevalente en lactantes, menores de seis meses de edad, fueron las convulsiones hipocalcémicas por tetania (27.7%) mientras que el retraso pondoestatural fue el hallazgo más fre-

Ablactación tardía sin suplementos de vitamina D

Disminución en la síntesis de 25 (OH) vitamina D

Insuficiencia hepática

Aumento en las pérdidas urinarias

Síndrome nefrótico

Disminución en la síntesis de 1, 25 (OH)2 vitamina D

Enfermedad renal crónica etapas 4 y5

Trastornos adquiridos

Osteomalacia inducida por tumores Hiperparatiroidismo primario Enfermedades granulomatosas: aumento en la conversión de 25 (OH) Vitamina D a 1, 25 (OH)2 Vitamina D

cuente en infantes de 6 a 12 meses (47.6%). En niños mayores de 12 meses el diagnóstico se establece principalmente por deformidades óseas (68%) y retraso en el crecimiento (12.5%). Es importante comentar que las manifestaciones son más intensas y evidentes en el género masculino. Desde el punto de vista bioquímico se reconocen tres etapas en el raquitismo carencial las cuales se mencionan en el cuadro 18-4. El raquitismo en los niños produce secuelas como talla baja, fracturas, insuficiencia respiratoria y deformi-

Cuadro 18-3. Grados de deficiencia de vitamina D Grado

25(Oh)D

1, 25 (Oh) D

Incremento de PTH

Histología del hueso

Deficiencia grave

< 12.5 nmol/L < 5 ng/mL

Baja

> 30 %

Poco recambio Ostomalacia

Deficiencia

12.5 a 25 nmol/L 5 a 10 ng/ mL

Normal

15 a 30%

Alto recambio

Insuficiencia

25 a 50 nmol/L 10 a 20 ng/ mL

Normal

5 a 15 %

Normal o alto recambio

Repleto

> 50 nmol/L > 20 ng/mL

Normal

-------

Normal

196  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 18)

Cuadro 18-4. Etapas del raquitismo según sus manifestaciones bioquímicas y clínicas Etapa Cambios hueso

Grave

Tipo de presentación

Manifestaciones clínicas y radiológicas

Moderada La desmineralización de la matriz de colágeno favorece la inflamación

Cambios graves macroscópicos en el hueso

Temprana: aparece en los primeros 12 meses de vida

Craneotabes con ablandamiento en el nivel temporal y occipital, suturas anchas, con retraso en el cierre Dentición retrasada con hipoplasia del esmalte Ensanchamiento de muñecas y tobillos Rosario raquítico con uniones costocondrales prominentes Tórax reblandecido con reborde de Harrison Neumopatía raquítica restrictiva

Tardía: aparece después del año de edad

Rosario raquítico, tórax reblandecido y neumopatía restrictiva El reblandecimiento vertebral produce cifoescoliosis Piernas en genu valgum o genu varum por deformidad del fémur y la tibia Desarrollo psicomotor retrasado

Temprana en

Cambios bioquímicos

Osteopenia

Cuadro 18-5. Signos radiológicos de raquitismo

H i p o c a l c e m i a Aumento en Hipocalcemia subclínica tran- la secreción grave sitoria de PTH para corregir la hipocalcemia

dades óseas que requieren tratamiento quirúrgico, así como disminución de la masa ósea, situación que favorece el riesgo de osteoporosis en la vida adulta. En mujeres, el raquitismo afecta la anatomía de la pelvis ósea y favorecer el desarrollo de distocias.

Diagnóstico diferencial Dentro de las enfermedades que pueden confundirse con raquitismo en la infancia destacan la hipofosfatasia, el síndrome de Jansen, las displasias metafisiarias y la hipocalcemia grave crónica.

Hallazgos de laboratorio Las concentraciones de calcio sérico (en especial la fracción ionizada) en fases tempranas de la enfermedad pueden ser bajas, sin embargo, en poco tiempo se normalizan por el aumento de la secreción de PTH. Las concentraciones séricas de calcidiol (25-hidroxivitamina D) son bajas y las de calcitriol pueden ser normales o elevadas debido al exceso de PTH. Los valores de fósforo tienden a ser bajos y los de fosfatasa alcalina están elevadas.

Manifestaciones radiológicas En el raquitismo por deficiencia de vitamina D los centros de osificación se observan desgastados e irregulares y se retrasa su aparición. El espacio radiolúcido entre las metáfisis y epífisis aumenta, ya que el hueso sigue creciendo, pero existe mayor proporción de cartílago sin calcificar. Las zonas metafisiarias se ensanchan y se observa una imagen en copa, que se evidencia clínicamente en muñecas y tobillos. La corteza se adelgaza e inclusive se observan pequeñas roturas corticales en la superficie convexa de la deformidad. En el nivel del hombro se observa aplanamiento de la glenoides (omoplato) y en la pelvis también puede haber seudofracturas (cuadro 18-5, zonas de Looser o fracturas de Milkman y figuras 18-5 y 18-6).

En la mayor parte de los casos, el tratamiento debe incluir aporte de calcio, pues, aunque habitualmente se encuentra dentro de límites normales, existe un déficit absoluto del mismo. En el raquitismo por deficiencia en el aporte o síntesis de vitamina D se requieren al inicio 1 000 a 2 000 U/día hasta que se resuelvan los datos clínicos, bioquímicos y radiológicos. En etapas iniciales del tratamiento hay elevación de fosfatasa alcalina que se normaliza de 2 a 4 semanas, también se ha encontrado elevación en las concentraciones de fósforo sérico a las 96 h y evidencia de mejoría radiológica a los siete días de iniciado el tratamiento con vitamina D en los casos de raquitismo carencial, situación que no ocurre en el raquitismo hipofosfatémico familiar. En la actualidad se considera que debe intentarse uso de dosis altas de vitamina D en todos los casos de raquitismo hereditario resistente a 1,25-dihidroxivitamina D. Las dosis pueden ser tan altas como 600 000 UI/día o 12.5 a 20 g/día. El calcitriol sólo debería usarse en raquitismos que se acompañan de una disminución de la 1a-hidroxilación de la vitamina D, ya que tiene una vida media corta. El seguimiento del tratamiento requiere de radiografías cada 1 o 2 años, observándose mejoría en los primeros meses de tratamiento, manifestándose incremento en la calcificicación del cartílago de crecimiento. Una vez que se evidencia la curación radiológica se puede reducir de manera gradual la dosis. Para el tratamiento del raquitismo y la osteomalacia también se requieren suplementos de calcio; en la actualidad se dispone de carbonato, glubionato o citrato de calcio. En general, los niños con raquitismo necesitan unos 1 000 mg de calcio elemental al día y los adultos con osteomalacia de 1 000 a 1 500 mg de calcio elemental al día.

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Tratamiento

Metabolismo del calcio, fósforo y, . . .  197

Figura 18-5. Mujer de 20 años afectada con secuelas de raquitismo y acidosis tubular renal. Tiene talla baja. Nótese la deformación distal de los huesos del antebrazo, así como el adelgazamiento en los huesos del cráneo.

Medidas de prevención en niños

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La exposición a la radiación ultravioleta es la principal fuente de producción de vitamina D, ya que sólo 10% de la vitamina D circulante proviene de la dieta. Se sabe que 30 minutos de exposición al sol por semana de un niño con pañal y, por lo menos, dos horas de exposición por semana de un niño vestido sin sombrero, pueden mantener concentraciones adecuadas de vitamina D > 27.5

ng/L (11 ng/mL). Las recomendaciones sobre la ingesta de vitamina D se muestran en el cuadro 18-6.

SÍNDROMES HIPOCALCÉMICOS Los síndromes hipocalcémicos son un conjunto de signos y síntomas provocados por la disminución en la concentración sérica de calcio (menor de 8.9 mg/dL).

Figura 18-6. En la misma paciente se observa discreta escoliosis, adelgazamiento de la diáfisis humeral y curvatura de las diáfisis femorales de manera bilateral.

198  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 18)

Cuadro 18-6. Recomendaciones diarias de vitamina D Institutos de medicina (μg/día)*

Sociedad de endocrinología EUA (μg/día)

Sociedad europea

0 a 1 año

10

10 a 25

10 (infantes)

1 a 18 años

15

15 a 25

0 a 10 (4 a 10 años)

19 a 70 años

15

37.5 a 50

0 a 10 (18 a 64 años)

Más de 70 años

20

37.5 a 50

10

Mujer embarazada o en lactancia

15

37.5 a 50

10

Cuadro 18-7. Diagnóstico diferencial de los síndromes hipocalcémicos Etiología Trastornos en la glándula paratiroides

Trastornos relacionados con la vitamina D

Ejemplos Hipoparatiroidismo

Congénito o adquirido

Secreción de PTH

Hipomagnesemia Mutación en el gen Sensor de Ca

alterada

Resistencia al órgano diana

Hipomagnesemia Pseudohipoparatiroidismo

Deficiencia de vitamina D

Carencia o malabsorción

Pérdida acelerada

Alteración en la circulación enterohepática Anticomiciales

Alteración de la 25 hidroxilación

Enfermedad hepática Isoniacida

* 1 μg de vitamina D equivale a 40 UI de vitamina D.

Las causas de hipocalcemia son múltiples, pero para fines prácticos se han agrupado en tres tipos: las relacionadas con afección paratiroidea (hipoparatiroidismo congénito o adquirido); las que se asocian con alteraciones en la vitamina D y las de causas diversas. De las primeras, la más frecuente es la posquirúrgica durante la cirugía de cuello (tiroidectomía o paratiroidectomía) enfermedades autoinmunitarias (síndrome poliglandular tipo I) y por destrucción o infiltración de las paratiroides (hemocromatosis, Wilson, carcinoma). La agenesia congénita de las paratiroides es poco frecuente y se debe a microdelecciones cromosómicas 22q 11, lo que conlleva diversos defectos embriológicos que se superponen (síndrome de DiGeorge, velocardiofacial, síndrome CATCH 22). Recientemente se ha propuesto que las mutaciones activadoras del gen que codifica el sensor de calcio son una causa importante de hipocalcemia, de las cuales 33% pueden ser asintomáticas y 29% con hipocalcemia grave. Los factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad en el paciente hospitalizado pueden ser diversos, los más importantes son los trastornos de malabsorción (diarrea, enfermedad intestinal), uso de fármacos (anfotericina, aminoglucósidos, diuréticos, pentamidina, ciclosporina y cisplatino); alimentación parenteral, uso de quelantes y transfusiones masivas de productos sanguíneos, deficiencia de vitamina D por periodos de internamiento prolongado y comorbilidades, como insuficiencia renal (cuadro 18-7). El síndrome de hueso hambriento se relaciona con el desarrollo de hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia y se debe al depósito óseo acelerado de calcio después de cirugía de paratiroides en pacientes con hiperparatiroidismo, es proporcional a la enfermedad ósea. En los casos de pancreatitis aguda, la fijación del calcio en las áreas de necrosis pancreática, el aumento en los valores de calcitonina, glucagón, interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral a favorecen la hipocalcemia. La hipocalcemia neonatal temprana se define cuando el calcio total es menor a 8 mg/dL para productos con un peso mayor a 1 500 g y menor a 7 mg/dL, cuando pesan menos de 1 500 g. Entre los factores de riesgo para

Raquitismo tipo I dependiente de vitamina D

Diversas

Osteomalacia oncogénica

Producida por tumores mesenquimatosos

Resisntencia de los órganos diana

Raquitismo tipo II dependiente de vitamina D Fenitoína

Deposición ósea excesiva

Neoplasias osteoblásticas Síndrome de hueso hambriento

Quelación

Foscarnet Infusión de citrados sanguíneos

Enfermedades graves

Pancreatitis Choque séptico Pacientes críticos

Hipocalcemia natal

Antecedente de madre diabética, prematuridad, asfixia perinatal

neo-

Infección por VIH

Terapia farmacológica Deficiencia de vitamina D

el desarrollo de esta complicación destacan: premadurez, asfixia perinatal y ser producto de madre diabética. La evaluación del paciente con hipocalcemia debe incluir calcio sérico total, calcio iónico, fósforo, magnesio y creatinina, dependiendo de la posible causa. Con base en los resultados de la historia clínica y los hallazgos a la exploración física se solicitará PTH, 25-hidroxivitamina D y determinaciones de calcio y fósforo en orina de 24 horas.

Hipocalcemia aguda Los signos y síntomas predominantes de la hipocalcemia se derivan de la irritabilidad neuromuscular e incluyen

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Edad

Metabolismo del calcio, fósforo y, . . .  199

Cuadro 18-8. Manifestaciones de la hipocalcemia aguda Neuromusculares

Neurológicas

Parestesias, fatiga, espasmos musculares, tetania, crisis convulsivas, blefaroespasmo, Chvostek y Trousseau Irritabilidad, trastornos de personalidad, ansiedad, incremento de presión intracraneal, papiledema, desorientación

Generales Sistema central

Fatiga, irritabilidad, ansiedad, depresión nervioso

Calcificaciones de ganglios basales, en región frontal y cerebelo, coreoatosis o parkinsonismo

Dental

Hipoplasia de esmalte, retraso en dentición Piel seca, cabello frágil, psoriasis, impétigo

Cardiovasculares

Prolongación del ST, prolongación del QT, hipotensión arterial, arritmias, cardiomiopatía

Piel y anexos Oftalmológicas

Catarata subcapsular

Gastrointestinales

Disfagia, dolor abdominal, diarrea

Respiratorias

Disnea

Músculo-esqueléticas

Calcificación de ligamentos paravertebrales, rosario raquítico, dolor óseo, genu valgum o varum

parestesias periorales, espasmos en los dedos y, en casos graves, tetania; esta última se evidencia al percutir el nervio facial por debajo del arco cigomático, lo que produce contracción ipsilateral del músculo facial, lo que se le denomina signo de Chvostek; en otros casos, al ejercer una presión que ocluya la circulación del antebrazo mediante el brazalete de un esfigmomanómetro por tres minutos se induce un espasmo carpiano doloroso, signo conocido como Trousseau. En el electrocardiograma se encuentran anormalidades como intervalos QT prolongados y cambios en los segmentos QRS y ST, que pueden simular un infarto del miocardio; hay otras complicaciones, aunque poco frecuentes, como arritmias ventriculares e insuficiencia cardiaca congestiva que mejora al corregir la hipocalcemia (cuadro 18-8). Entre las complicaciones más graves de la hipocalcemia destacan el laringoespasmo y las convulsiones de tipo gran mal, que requieren protección de la vía aérea y reposición inmediata de calcio intravenoso.

Hipocalcemia crónica © Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.

Cuadro 18-9. Manifestaciones de la hipocalcemia crónica

En estos casos los síntomas pueden ser más leves o incluso, asintomáticos. La hipocalcemia de larga duración acompañada de hiperfosfatemia resulta en calcificación

de los ganglios basales, y trastornos extrapiramidales y convulsiones; mientras que los depósitos de calcio en el cristalino pueden provocar la formación de cataratas (cuadro 18-9).

Tratamiento La hipocalcemia aguda es una urgencia endocrinológica que requiere manejo inmediato. Cuando el calcio sérico es menor de 7.5 mg/dL o el calcio iónico menor de 0.9 mmol/L, o existan datos de irritabilidad neuromuscular (crisis convulsivas, tetania, laringoespasmo, broncoespasmo o signos electrocardiográficos) debe iniciarse el manejo con calcio intravenoso. Se recomienda el uso de gluconato de calcio de 1 a 2 ampolletas diluidas en 50 mL de solución glucosada al 5% y pasar en un lapso de 10 a 15 min (administración en bolo); después, infusión de gluconato de calcio para mantener estable el valor de calcio sérico, ya que el bolo sólo puede ser eficaz de modo transitorio por 120 minutos. Preparación de infusión con gluconato de calcio para corregir una hipocalcemia: utilizar solución glucosada al 5% 500 mL más seis ámpulas de gluconato de calcio, cada una contiene 10 mL, cuyo aporte es de 93 mg de calcio elemental. Esta preparación tiene 1 mg/mL de calcio elemental. Se administra de 0.5 a 2 mg/kg/h y, por lo

Cuadro 18-10. Hipercalcemia asociada a procesos malignos: frecuencia y etiología Tipo

Frecuencia %

Metástasis óseas

Agentes causales

Tipos de tumor

Hipercalcemia humoral maligna

80

Mínimas o ausentes

PTHrP

Ca de células escamosas (cabeza, cuello, esófago, cuello del útero, pulmón) Ca de riñón, ovario, endometrio, mama; linfoma asociado a HTLV

Hipercalcemia osteolítica local

20

Extensas

Citocinas: IL-1, TNF, IL6, TGF

Mieloma múltiple, Ca de mama, linfoma

Linfomas productores 1,25(OH)2D

20% debe valorarse administrar tratamiento farmacológico. La herramienta FRAX no se ha validado en pacientes con tratamiento farmacológico para osteoporosis, los pacientes sin tratamiento durante uno o más años pueden considerarse sin tratar. El juicio clínico es fundamental durante la valoración e interpretación de las puntuaciones de FRAX, se deben considerar factores individuales incluyendo las preferencias del paciente, comorbilidades de riesgo no consideradas por FRAX, como el riesgo de caídas.

Tratamiento de osteoporosis

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Cuenta con dos recomendaciones: 1) las medidas generales, aplicables a todos los pacientes, cuya finalidad es la preservación de la densidad mineral ósea (DMO); 2) el tratamiento farmacológico con medicamentos que actúan en distintos niveles de la fisiopatología de la enfermedad y que se seleccionan de acuerdo a las características de cada paciente. Entre las recomendaciones generales se incluye una ingesta adecuada de calcio y vitamina D, realizar ejercicio (en el que el paciente soporte su propio peso e incremente la fuerza muscular), modificaciones en el estilo de vida (cese del alcoholismo y tabaquismo) y prevención de caídas. A continuación, se describirán cada una de ellas.

MEDIDAS GENERALES Ingesta adecuada de calcio y vitamina D Se debe insistir al paciente con osteoporosis en la importancia de una ingesta adecuada de calcio y vitamina D. La obtención de dichos nutrimentos a través de una dieta balanceada, rica en productos lácteos de bajo contenido graso, frutas y vegetales. Esta dieta constituye una medida segura y costo-efectiva para ayudar a reducir el riesgo de fractura. Sin embargo, en caso de que no se pueda obtener una cantidad suficiente de calcio y vitamina D de la dieta, se indica el uso de suplementos hasta lograr la ingesta diaria recomendada (IDR). La IDR recomendada por el Instituto de Medicina (IOM) de EUA es de 1 000 mg/día para hombres de 50 a 70 años y de 1 200 mg/día para mujeres de 51 años de edad en adelante, así como para hombres mayores de 71 años. No existen datos en la literatura que sustenten el consumo de mayores cantidades de calcio, así, se ha demostrado que el consumo de 1 200 a 1 500 mg/día o mayores de calcio incrementan el riesgo de desarrollar litiasis renal, enfermedad cardiovascular y enfermedad cerebrovascular. En cuanto a la vitamina D, que tiene un papel preponderante en la absorción de calcio, el desempeño muscular, mantenimiento del equilibrio y prevención de caídas, la Fundación Nacional de Osteoporosis (NOF) de EUA recomienda una ingesta de 800 a 1 000 UI/día para adultos a partir de los 50 años. Debido a que los pacientes con osteoporosis constituyen una población de riesgo para desarrollar insuficiencia/deficiencia de vitamina D (personas sedentarias, residentes de casas hogar o asilos, enfermos crónicos o que consumen otros fármacos que aceleran la degradación de la vitamina D, como anticonvulsivos) se recomienda determinar la concentración de 25-hidroxivitamina D [25(OH)-D], la cual debe mantenerse por arriba de 30 ng/mL (75 nmol/L), para lo que podrían requerirse dosis de vitamina D superiores a las recomendadas para la población general. La dosis máxima de vitamina D para la población adulta es de 4 000 UI/día.

Cuadro 19-5. Factores de riesgo clínico que incluye la OMS en el cálculo del riesgo de fractura por FRAX • Edad avanzada • Género • Fractura osteoporótica previa (incluyendo fractura vertebral asintomática) • Tratamiento con glucocorticoides a largo plazo prednisona ≥ 5 mg/dL > a 3 meses • Peso corporal bajo índice de masa corporal (IMC) inferior a 18 kg/m2 • Antecedente familiar de fractura de cadera • Tabaquismo actual • Exceso de consumo de alcohol (3 o más copas al día) • Artritis reumatoide • Osteoporosis secundarias: DM 1, osteogénesis imperfecta, hipertiroidismo prolongado, hipogonadismo, menopausia prematura (< 40 años de edad), malnutrición crónica, malabsorción y enfermedad hepática crónica • Densidad mineral ósea (DMO) de cuello femoral (opcional, no es indispensable para calcular el riesgo por FRAX)

Ejercicio de soporte de peso y fortalecimiento muscular Dentro de los muchos efectos benéficos de la realización de ejercicio se encuentran: incremento de la agilidad y fortaleza del paciente, así como mejoría en el equilibrio y postura, lo que en conjunto puede reducir el riesgo de caídas. Asimismo, puede incrementar en forma modesta la densidad mineral ósea (DMO). Los ejercicios recomendados son aquellos en los que la persona soporta su propio peso, como caminata, trote, Tai-Chi, baile y tenis. En cuanto a los ejercicios recomendados para que el paciente incremente fuerza muscular se encuentran el levantamiento de pesas, yoga y pilates. El plan de ejercicio debe ser individualizado con base en

210  •  Endocrinología clínica de. . .

la condición física actual del paciente, sus comorbilidades y de preferencia, posterior a una evaluación médica.

Prevención de caídas En el cuadro 19-6 se describen los factores de riesgo de caídas. Las intervenciones a este respecto son multifactoriales y se basan en la individualización de cada caso. Incluyen programas de ejercicio, evaluación del grado de seguridad del domicilio del paciente, así como la realización de modificaciones en el mismo (retiro de tapetes, creación de áreas libres de obstáculos y bien iluminadas, así como uso de cuartos y baños en planta baja) y corrección de factores inherentes al paciente (uso de implementos auditivos y visuales, protectores de cadera y disminución gradual de medicamentos psicotrópicos).

Modificaciones en el estilo de vida Se debe insistir, en cada una de las consultas de seguimiento del paciente con osteoporosis, en la importancia del cese del tabaquismo y el consumo excesivo de alcohol (más de dos bebidas al día para mujeres y tres al día para hombres), ya que ambos tienen efectos deletéreos sobre la salud ósea.

(Capítulo 19)

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO A diferencia de las medidas generales descritas, la administración de fármacos para el tratamiento de la enfermedad se reserva para pacientes con alguno de los siguientes criterios: • • •

Antecedente de fractura de cadera o vertebral (clínicamente aparente o detectada con estudios de imagen). T-score inferior a -2.5 DE en el cuello femoral, cadera total o columna lumbar. T-score de -1.0 a -2.5 DE en el cuello femoral, cadera total o columna lumbar con riesgo de fractura mediante FRAX mayor de 3% a 10 años para fractura de cadera o mayor de 20% a 10 años para fractura osteoporótica mayor.

Para el tratamiento farmacológico se deben emplear medicamentos aprobados para dicho fin por la FDA, como los bifosfonatos (ácido zoledrónico, alendronato, ibandronato y risedronato), calcitonina, estrógenos, agonistas/antagonistas de estrógenos (raloxifeno), complejos estrogénicos específicos de tejido (bazedoxifeno), teriparatida e inhibidores del ligando de RANK (denosumab). Su eficacia se ha demostrado en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica con información limitada en cuanto a su efectividad en la enfermedad inducida por glucocorticoides y osteoporosis en hombres.

Cuadro 19-6. Factores de riesgo de caídas Factores ambientales – Falta de elementos de apoyo en los baños – Presencia de alfombras o tapetes – Iluminación inapropiada – Presencia de obstáculos en pasillos – Pisos resbaladizos Factores médicos – Edad – Agitación y ansiedad – Arritmias – Deshidratación – Depresión – Insuficiencia/deficiencia de vitamina D – Desnutrición – Medicamentos que provoquen sedación (narcóticos, anticonvulsivos) – Hipotensión ortostática – Disminución de la agudeza visual – Caídas previas – Disminución de la capacidad resolutiva – Incontinencia urinaria Factores musculoesqueléticos y neurológicos – Cifosis – Pérdida del equilibrio – Disminución de la movilidad – Disminución de la propiocepción – Sarcopenia – Condiciones asociadas a pérdida de la densidad mineral ósea (DMO)

Son análogos del pirofosfato. Contienen dos grupos de fosfonato unidos a un átomo de carbón central que reemplaza al oxígeno del pirofosfato. Tienen una alta afinidad por el tejido óseo, especialmente en zonas de remodelado. Con base en sus cadenas laterales pueden dividirse en bifosfonatos de primera, segunda y tercera generación. Los de primera generación (clodronato, etidronato y medronato) contienen cadenas laterales mínimamente modificadas o un grupo clorafenilo y son los de menor potencia antirresortiva. Los de segunda generación, también conocidos como amino-bifosfonatos (alendronato, ibandronato y pamidronato) contienen un átomo de nitrógeno en la cadena lateral, y son entre 10 y 100 veces más potentes que los de primera generación. Por último, los de tercera generación, como el ácido zoledrónico y el risedronato contienen un átomo de nitrógeno incluido en un anillo heterocíclico y son hasta 10 000 veces más potentes que los de primera generación. El ácido zoledrónico (Zometa) se encuentra aprobado por la FDA para la prevención y el tratamiento de osteoporosis posmenopáusica (5 mg en infusión intravenosa para 15 min una vez al año [tratamiento] y cada dos años [prevención]), así como para su administración en osteoporosis en hombres y para pacientes que reciben glucocorticoides por más de un año. Además, su uso se encuentra indicado para la prevención de nuevas fracturas en pacientes de ambos géneros que han sufrido de una de cadera relacionada con osteoporosis. Reduce el

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Bifosfonatos

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Osteoporosis en el adulto  211

riesgo de fractura vertebral hasta en 70%, de fractura de cadera en 40% y de fractura de sitios no vertebrales en 25% a tres años. El alendronato de sodio (Fosamax Plus, Kalosten) se encuentra aprobado por la FDA para la prevención (tabletas de 5 y 35 mg [para administración diaria y semanal, respectivamente]) y tratamiento (tabletas de 10 y 70 mg [para administración diaria y semanal, respectivamente]) de osteoporosis posmenopáusica. Está aprobado para incrementar la densidad mineral ósea en hombres con osteoporosis y mujeres que consumen glucocorticoides. Logra una reducción de la incidencia de fractura de cadera y columna de hasta 50% a tres años en pacientes sin antecedente de fractura. El ibandronato de sodio (Bonviva) aprobado por la FDA para el tratamiento (tabletas de 150 mg para administración mensual y dosis trimestral de 3 mg administración intravenosa) de osteoporosis posmenopáusica. Reduce la incidencia de fracturas vertebrales en 50% a tres años, aunque no se ha documentado disminución del riesgo de fractura no vertebral. El risedronato de sodio (solo: Actonel, Enospag, Natolox, Seralis, Tecnodron; en combinación: Actonel Trío) está aprobado por la FDA para la prevención y tratamiento de osteoporosis posmenopáusica (tabletas de 5 mg/día; tableta semanal de 35 mg), así como para el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides y en hombres. Reduce el riesgo de fractura vertebral entre 40 a 50% y no vertebral en 35% a tres años. El alendronato y el risedronato deben ingerirse en ayuno, con un vaso de 250 mL de agua, y el paciente debe permanecer de pie al menos 30 min, así como abstenerse de tomar alimentos o medicamentos durante el mismo tiempo. El ibandronato debe tomarse en ayuno, y el periodo de tiempo en que el paciente debe permanecer de pie y sin ingerir alimentos o bebidas es de 60 min. En cuanto al ácido zoledrónico, se debe diluir en 100 mL de solución salina al 0.9% y administrarse en un periodo de 15 min, cada 1 o 2 años. Puede producir una reacción de fase aguda consistente en artralgias, cefalea, fiebre y mialgias, que se previene con acetaminofeno; la reacción aparece principalmente después de la primera aplicación del fármaco (35% después de la primera dosis, 7% luego de la segunda y 3% en la tercera dosis). Los efectos adversos de los bifosfonatos orales son gastrointestinales principalmente (problemas en la deglución del fármaco, inflamación esofágica y estomacal). Todos los bifosfonatos afectan la función renal y están contraindicados en pacientes con una tasa de filtrado glomerular (TFG) menor de 30 a 35 mL/min. Otros de sus efectos adversos son osteonecrosis de mandíbula y fracturas femorales atípicas, son poco comunes y por lo general se presentan después de periodos de prolongados de uso (más de cinco años).

te similar al calcio unido al ácido ranélico. Se distribuye más en hueso trabecular que cortical y de preferencia en el hueso nuevo que en el viejo. Se administra en dosis de 2 g/día por vía oral, de preferencia antes de dormir, 2 h después de cenar. Mostró reducción de fracturas vertebrales en 49% al año de tratamiento y 41% a los tres años de tratamiento, la reducción de fracturas no vertebrales fue de 16% y las de cadera de 19%. En las mujeres con mayor riesgo de fractura (74 años de edad o más), con un T-score menor de -3.0 DE (-3.1, -3.2, etc.) redujo el riesgo de fractura de cadera en 36% y las fracturas vertebrales sin fractura previa en 45%. Los efectos adversos reportados son reacciones cutáneas, enfermedad tromboembólica e infarto de miocardio. En 2014, la Agencia Europea de Medicamentos, por las últimas evidencias de los efectos adversos recomienda la restricción en el uso de este medicamento. Sugiere su indicación sólo en los casos que no se pueden tratar con otros medicamentos disponibles para osteoporosis.

Calcitonina La calcitonina es una hormona polipeptídica de cadena simple de 32 aminoácidos con un puente disulfuro que se produce en las células C de la tiroides. La calcitonina de salmón (Miacalcic), que difiere respecto a la humana en al menos la mitad de los residuos de aminoácidos, la aprobó la FDA para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica (al menos cinco años posteriores a la menopausia) cuando otros tratamientos han fallado o existen contraindicaciones para su uso. Reduce la incidencia de fracturas vertebrales en 30% en pacientes con antecedente de fractura vertebral, pero no se ha demostrado reducción de las fracturas en sitios no vertebrales. Se administra vía intranasal a dosis de 200 UI/día. Como efectos adversos puede producir rinitis, epistaxis y reacciones alérgicas.

Estrógenos La terapia de reemplazo hormonal (HT, por sus siglas en inglés) está aprobada por la FDA para la prevención de osteoporosis, resolución de los síntomas vasomotores y atrofia vulvo-vaginal asociada a menopausia. Las mujeres que no han tenido histerectomía requieren terapia hormonal que también contenga progestina para proteger contra la hiperplasia endometrial. En el estudio WHI (Women’s Health Iniciative) encontró que cinco años con terapia de reemplazo redujo el riesgo de fracturas vertebrales clínicas y de cadera en 34% y otras fracturas osteoporóticas 23%.

Ranelato de estroncio

Agonistas/antagonistas de estrógenos

Se considera como un fármaco de acción dual con efecto antirresortivo y anabólico. El ranelato de estroncio contiene dos átomos de estroncio estable: un catión divalen-

Como grupo farmacológico, los agonistas/antagonistas de estrógenos se unen a los receptores de estrógenos α y β inhibiendo en forma competitiva la unión del estradiol a

212  •  Endocrinología clínica de. . .

Complejos estrogénicos tejido específicos La FDA aprobó el bazedoxifeno (Duavee) para mujeres posmenopáusicas con síntomas vasomotores moderados o graves y para la prevención de osteoporosis. Combina estrógenos conjugados con un agonista/antagonista de estrógenos (bazedoxifeno) con lo que se disminuye el riesgo de hiperplasia endometrial, y elimina la necesidad de emplear progestágenos. Está disponible en presentación oral de 0.45/20 mg (estrógenos conjugados/bazedoxifeno) para administración diaria. Sólo se indica su uso en el caso de mujeres posmenopáusicas que tienen útero. Los efectos secundarios incluyen espasmos musculares, náusea, diarrea, dispepsia, dolor epigástrico y orofaríngeo, mareo y lumbalgia.

Teriparatide (hormona paratiroidea recombinante humana PTHrh1-34) Contiene los primeros 34 aminoácidos de la hormona paratiroidea (PTH) humana y se administra en forma subcutánea una vez al día (dosis de 20 μg/día). Estimula la formación ósea, incrementa la masa ósea y reduce el riesgo de fractura vertebral y no vertebral. Aprobado por la FDA para uso en osteoporosis posmenopáusica y en hombres con alto riesgo de fractura, así como en osteoporosis inducida por glucocorticoides. Reduce el riesgo de fractura vertebral en 65% y de fractura por fragilidad en sitio no vertebral 50% después de 18 meses de tratamiento. En caso de interrumpirse el tratamiento se produce una pérdida acelerada de densidad mineral ósea, y su uso se recomienda por un máximo de dos años. Entre sus efectos adversos están calambres, náuseas y mareo. Por su efecto anabólico se recomienda que luego de dos años de empleo de teriparatida se use un medicamento con función antirresortiva, usualmente un bifosfonato, para mantener e incrementar la DMO. No se administre a niños, pacientes con antecedentes previos de radioterapia, enfermedad de Paget o elevaciones de la fosfatasa alcalina de causa no establecida.

na transmembranal que se expresa en gran cantidad en los osteoblastos. Su receptor, RANK se encuentra en la membrana celular de los osteoclastos y preosteoclastos. La unión del ligando de RANK a RANK estimula la formación, actividad y supervivencia de los osteoclastos con el consecuente incremento de la resorción ósea. La osteoprogeterina es un receptor falso para el ligando de RANK que se sintetiza en el osteoblasto. Al unirse al ligando de RANK inhibe la resorción ósea. El denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado del subtipo IgG2 con una alta afinidad y especificidad por el ligando de RANK, que actúa en forma similar a la osteoprogeterina. Se administra en forma subcutánea, con una dosis semestral de 60 mg. Reduce el riesgo de fractura vertebral 68%, de fractura de cadera en 40% y de fracturas en sitios no vertebrales 20% en un periodo de tres años. Entre sus efectos adversos se encuentra la hipocalcemia, celulitis importante (incluso en zonas lejanas al sitio de aplicación del fármaco) y erupción.

Duración del tratamiento Los bifosfonatos tienen efectos residuales que perduran después de su suspensión, a diferencia del resto de los medicamentos, cuyos efectos benéficos en el metabolismo óseo comienzan a decaer luego de discontinuarlos. En cuanto a la información disponible, no existe evidencia de un efecto benéfico del empleo de estos fármacos por un periodo mayor a cinco años, mientras que la incidencia de efectos adversos raros (como osteonecrosis de mandíbula y fracturas femorales atípicas) se incrementa a partir de ese de tiempo. Como no existe una evidencia clínica extensa, la duración del tratamiento deberá individualizarse. Se recomienda una reevaluación del riesgo de fractura después de 3 a 5 años de tratamiento, periodo durante el que el paciente puede tener un “periodo vacacional” del tratamiento farmacológico si su riesgo de fractura no está incrementado.

Terapia combinada La terapia combinada (por lo general un bifosfonato con un no-bifosfonato) proporciona pequeños aumentos adicionales en la densidad mineral ósea en comparación con la monoterapia; sin embargo, el impacto de la terapia combinada en la incidencia de fractura es desconocido. El costo adicional y los efectos secundarios potenciales se deben valorar con relación al costo y beneficio.

INVESTIGACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO FUTURO DE OSTEOPOROSIS

Inhibidores del ligando RANK (denosumab)

Inhibidores de esclerostina

El denosumab (Prolia) está aprobado por la FDA para el tratamiento de osteoporosis posmenopáusica con alto riesgo de fractura. El ligando de RANK es una proteí-

La esclerostina la producen los osteocitos e inhibe la formación de hueso. En ratones knock-out para esclerostina han incrementado la formación y masa ósea. En modelos

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dichos receptores. El raloxifeno (Evista, Zotralox) lo aprobó la FDA para la prevención y tratamiento de osteoporosis posmenopáusica. La presentación es de tabletas de 60 mg para administrarse con o sin alimentos. Reduce el riesgo de fracturas vertebrales 30% en pacientes con una fractura vertebral previa y hasta en 55% a tres años en personas sin antecedente de fractura vertebral. No se ha documentado reducción del riesgo de fractura en sitios no vertebrales con el raloxifeno. En cuanto a la seguridad del fármaco, incrementa el riesgo de trombosis venosa profunda en magnitud similar a la del uso de estrógenos.

(Capítulo 19)

Osteoporosis en el adulto  213

animales, y en un ensayo en fase I en adultos sanos, la administración de anticuerpo monoclonal contra esclerostina (romosozumab) incrementa la masa ósea. En un ensayo en fase 2, en mujeres posmenopáusicas demostró aumento de la densidad mineral ósea en columna y cadera.

Antagonistas de integrinas Las integrinas median la adhesión de los osteoclastos a la superficie ósea, una etapa inicial importante durante la resorción ósea.

Inhibidores de catepsina K Es una proteasa expresada en los osteoclastos que tienen participación en la resorción ósea mediada por los osteoclastos. La catepsina K degrada la matriz ósea orgánica, principalmente de tipo 1 de colágeno. Los inhibidores de la catepsina K, como odanacatib, inhiben la disolución de la matriz, disminuyen la resorción ósea y mejoran la densidad mineral ósea en estudios en fase 1 y 2.

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20 Hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo Claudia Alejandra De la Riva Espinoza, Alfredo Adolfo Reza Albarrán

La deficiencia en la secreción de hormona paratiroidea (PTH) se origina a partir de un grupo heterogéneo de condiciones en las que la hipocalcemia y la hiperfosfatemia juegan un papel central. Las causas más comunes son secundarias a paratiroidectomía o a daño de las glándulas paratiroideas, ya sea por enfermedad autoinmunitaria que se catalogaría como una forma adquirida, o bien, por alteraciones genéticas.

El incremento de la irritabilidad neuromuscular a causa de hipocalcemia se demuestra a través de los signos de Chvostek o Trousseau. El signo de Chvostek se considera positivo cuando existe contracción refleja de los músculos faciales en respuesta a la percusión de la región preauricular. El signo de Trousseau es positivo cuando existe espasmo carpopedal inducido por insuflación del manguito del baumanómetro 20 mm Hg por encima de la presión arterial sistólica (PAS) por un lapso de tres minutos.

Manifestaciones clínicas

Exámenes de laboratorio

Los signos y síntomas del hipoparatiroidismo se deben a hipocalcemia, e incluyen, hiperexcitabilidad neuromuscular latente o evidente, que puede agravarse por la aparición concomitante de hiperpotasemia o hipomagnesemia. La gravedad de los síntomas varía, desde adormecimiento perioral, calambres, parestesias de la parte distal de las extremidades, contracturas musculares que pueden progresar a espasmo carpopedal o tetania; o bien llegar a situaciones críticas como laringoespasmo y convulsiones, o ambas. El cuadro también tiene manifestaciones menos específicas, como fatiga, irritabilidad y trastornos de la personalidad. Cuando la hipocalcemia es grave se relaciona con intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma, se observan también cambios de cardiomiopatía más extensa manifestados por dolor torácico con incremento de creatinina cinasa (CPK), insuficiencia ventricular izquierda e inversión de la onda T, sugerente de infarto del miocardio. Es común que los pacientes con hipocalcemia crónica tengan calcificación de los ganglios basales, por lo general, con síntomas extrapiramidales acompañantes. La cronicidad de la hipocalcemia también determina la aparición de cataratas subcapsulares, queratopatía en banda y trastornos de la dentición.

En el hipoparatiroidismo las concentraciones del calcio sérico están disminuidas y las de fósforo incrementadas. Los valores de PTH son bajos o indetectables (a excepción de la resistencia a PTH, en la que se pueden encontrar elevados). Por lo general, las concentraciones de 1,25 dihidroxivitamina D son bajas, con actividad de fosfatasa alcalina normal. Pese a un incremento en la fracción excretada de calcio, la absorción intestinal y la resorción ósea están suprimidas. La carga renal de calcio está disminuida y su excreción urinaria de 24 h, reducida; la reabsorción de fosfato está elevada y la excreción nefrogénica de cAMP disminuida. La prueba de Ellsworth-Howard se utilizó para distinguir la resistencia a la paratiroidea de la hipofunción glandular, en donde la administración parenteral de PTH biológica activa a los pacientes con seudohipoparatiroidismo, no provocaba incremento en el cAMP plasmático ni urinario y tampoco del fósforo inorgánico.

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HIPOPARATIROIDISMO PRIMARIO

215

Causas de hipoparatiroidismo primario El término hipoparatiroidismo idiopático se ha usado para describir casos aislados de hipofunción glandular sin causa obvia ni historia familiar. A pesar de eso, el hipopa-

ratiroidismo es una característica común en muchos síndromes hereditarios y que también pueden presentarse de novo; por ejemplo, las causas congénitas, como hipoplasia-aplasia de glándulas paratiroideas se asocian o no a otras anormalidades congénitas, como facies dismórfica, inmunodeficiencia, linfedema, nefropatía, sordera neurosensorial o malformaciones cardiacas. Por esta razón, en pacientes con hipoparatiroidismo sin causa evidente se debe realizar una revisión meticulosa de las características craneofaciales y del estado de los sistemas endocrino, renal y cardiaco. El hipoparatiroidismo también puede ser una enfermedad endocrina aislada, o bien, coexistir con otras deficiencias endocrinas, como síndrome poliglandular autoinmunitario. Un número significativo de pacientes con hipoparatiroidismo idiopático e hipercalciuria, sin otras anormalidades, tienen mutaciones activantes de novo del gen del receptor-sensor de calcio (CASR). Por las implicaciones en el tratamiento se recomienda su análisis molecular.

Causas de hipoparatiroidismo Hipoparatiroidismo aislado familiar (HIF, del inglés hypoparathyroidism isolated familial). Puede clasificarse de la siguiente manera: con herencia autosómica dominante, recesiva o bien ligada al cromosoma X. En algunos casos se ha encontrado una mutación en el gen de PTH (MIM# 168450 =OMIM). En una familia se ha identificado una mutación sin sentido (c18R) en la secuencia señal del precursor de pre pro PTH con el subsecuente procesamiento defectuoso de pre pro PTH a pro PTH; con herencia autosómica dominante. Estudios en células transfectadas mostraron que la forma mutante de la proteína se queda atrapada en el retículo endoplásmico causando estrés oxidativo y apoptosis de las células paratiroideas. En algunos casos de hipoparatiroidismo con herencia autosómica recesiva se ha identificado una mutación homocigota diferente de la secuencia señal (S23P) que determina el estado de afectado, en este caso la mutación condiciona un clivaje defectuoso del péptido señal durante el procesamiento de la proteína naciente. En otros casos, con el mismo tipo de herencia, se ha identificado una mutación de sitio de empalme en la unión del exón 2 e intrón 2 del gen de PTH; esta mutación permite la fuga de un exón y la pérdida del exón 2 que contiene el codón de inicio y la secuencia señal del mRNA de la pre pro PTH. Se han descrito familias multigeneracionales con hipoparatiroidismo con herencia asociada al cromosoma X, con agenesia paratiroidea y subsecuente hipocalcemia neonatal, este arreglo fue mapeado en la región 906-Kb en la parte distal de Xq27 que contiene tres genes que incluyen SOX3; sin embargo, no se han identificado mutaciones intragénicas (MIM# 307700). Asimismo se ha encontrado río abajo del gen SOX3 una inserción-deleción intersticial que involucra los cromosomas 2p25.3 y Xq27.1, sitio involucrado en el desarrollo de las glándulas paratiroideas.

(Capítulo 20)

En las glándulas paratiroideas la activación del receptor del sensor del calcio suprime la secreción de PTH e induce hipercalciuria en el riñón, que contribuye a la hipocalcemia. Se han identificado mutaciones activantes del gen del receptor–sensor de calcio (CASR, MIM#601199) en algunas familias con hipocalcemia autosómica dominante (MIM# 601198), hipoparatiroidismo autosómico dominante (MIM# 241400) e hipocalcemia hipercalciúrica (MIM#146200). En muchos casos de hipocalcemia autosómica dominante con historia familiar positiva, se han identificado mutaciones de novo. En pacientes sanos se ha descrito mosaicismo para las mutaciones de novo, lo que explicaría algunos casos de enfermedad recesiva, y su conocimiento permitiría guiar la consejería genética para riesgo de recurrencia. Se han identificado más de 70 mutaciones activantes (casi todas sin sentido) y aparecen casi igualmente divididas entre el tercio aminoterminal del dominio extracelular y en el dominio transmembranal del receptor-sensor de calcio. El clúster de las mutaciones del dominio extracelular (A116T a C131W), resulta de especial interés, dado que dichas mutaciones causan un incremento en la sensibilidad del calcio extracelular, sugiriendo que esta región es crítica para la activación del receptor. Dicho clúster se sobrepone a los dos residuos de cisteína (129 y 131) involucrados en la interfaz del dímero de la proteína madura. El FIH autosómico recesivo puede ocurrir con mutaciones del gen de la célula glial perdida-2 (GCM2, del inglés, glial cell missing-2 gene; MIM#603716). El gen GCM2 se ha identificado en el cromosoma 6p24.2, codifica un factor de transcripción y se expresa en las células secretoras de PTH de las glándulas paratiroideas, siendo crítico para su desarrollo. Se ha descrito el caso de un paciente con hipoparatiroidismo neonatal homocigoto para una deleción parcial adquirida de ambos padres, y también se ha reportado en un par de hermanos mutaciones homocigotas. Estudios adicionales han identificado mutaciones inactivantes de GCM2 en casos autosómicos recesivos de FIH. Las mutaciones heterocigotas que causan mutantes GCM2 dominantes negativas se han identificado en pacientes con hipoparatiroidismo autosómico dominante. Sin embargo, los defectos genéticos que afectan la función de GCM2 tienen una prevalencia baja en FIH. Un estudio reciente investigó 20 casos no relacionados con este desorden (10 familiares y 10 esporádicos), sin poder identificar ninguna mutación de GCM2.

HIPOPARATIROIDISMO CON MÚLTIPLES MALFORMACIONES El síndrome de DiGeorge (MIM#188400) se caracteriza por microdeleciones de 22q11.2, con la subsecuente falta de desarrollo del tercer y cuarto arco faríngeo, ocasiona agenesia o hipoplasia paratiroidea y tímica; además de malformaciones cardiacas. Es común que los pacientes tengan convulsiones por hipocalcemia neonatal, infecciones importantes y defectos conotruncales del corazón. Pueden existir trastornos craneofaciales, como paladar hendido, insuficiencia faríngea y facies levemen-

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Hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo  217

te dismórfica. En la mayoría de los pacientes existe cierto grado de déficit intelectual, con una fuerte predisposición a enfermedades psiquiátricas (esquizofrenia o trastorno bipolar) que se manifiestan en la adolescencia y edad adulta. Por la presencia de la microdeleción se ha perseguido de manera exhaustiva la identificación de nuevos genes del desarrollo en la región 22q11. Se usaron modelos en ratones con haploinsuficiencia del factor de transcripción Tbx1, para establecer la participación de éste en el desarrollo conotruncal; sin embargo, parece que la expresión completa del síndrome de DiGeorge compromete la pérdida de otros genes contiguos. Así, las deleciones 22q11 son responsables de un amplio espectro de condiciones clínicas que incluyen cardiopatías congénitas aisladas y síndrome velocardiofacial, donde las anormalidades anatómicas de la faringe son prominentes, con voz hipernasal por alteraciones de la musculatura faríngea con o sin paladar hendido El defecto 22q11.2 es una de las microdeleciones más comunes (de 1 en 3 000 a 1 en 6 000 nacidos vivos) y puede no reconocerse en sus formas leves o incompletas. La mayoría de los casos clínicos son resultado de mutaciones esporádicas nuevas, pero patrones familiares son evidentes en más de 10% de los casos. Aunque muchos de los casos del síndrome de DiGeorge ocurren de novo, no se conoce una herencia autosómica dominante. Los eventos in útero pueden ser importantes para determinar las manifestaciones clínicas, ya que se han reportado casos de gemelos monocigotos con fenotipos discordantes. Las fenocopias ocurren con embriopatía diabética, síndrome de alcoholismo fetal y embriopatía retinoide. Se han informado casos raros en los que un progenitor fenotípicamente normal puede transmitir una microdeleción a su descendencia, esos progenitores son portadores de una duplicación de 22q11 en el segundo cromosoma, y una combinación de duplicación y deleción de los alelos en un padre genera un estado equilibrado que se denomina dosis de compensación del gen. Aunque el hipoparatiroidismo afecta a 50% de los portadores, por lo general no es importante, y con frecuencia el tratamiento de la hipocalcemia neonatal puede disminuirse o hasta retirarse en la infancia, o bien los pacientes pueden permanecer asintomáticos hasta la adolescencia y sólo tener clínica evidente después de momentos de estrés (cirugías de corrección cardiaca o infecciones), sugiriendo que el seguimiento de la función paratiroidea es importante. En la actualidad el diagnóstico de la microdeleción 22q11.2 requiere estudios citogénicos específicos, habitualmente se usan la prueba de fluorescencia locus específica con hibridación in situ (FISH) o técnicas basadas en reacción en cadena de la polimerasa (PCR), mismas que pueden identificar deleciones grandes y comunes que involucran regiones de repeticiones de un número bajo de copias. Los análisis basados en colecciones de microarreglos (del inglés array tests) sugieren que entre 15 y 30% de las microdeleciones que son atípicas se pierden, por lo que se prefieren los métodos de microarreglos. Puesto que las manifestaciones clínicas son tan variables y la prevalencia alta, el estudio de microdeleciones 22q11.2

debe considerarse en el contexto de un hipoparatiroidismo en donde no se encuentra una causa evidente. Asimismo, es importante considerar que una minoría pero significativa (~ 10%) de pacientes tendrán asociada una enfermedad autoinmunitaria, quizá, en parte, debida al defecto de la función de las células T mediada por el timo. Entre las enfermedades no endocrinas más comunes relacionadas se encuentran: artritis reumatoide, celíaca, y hematológicas autoinmunitarias, entre las que destaca la púrpura trombocitopénica idiopática. La enfermedad tiroidea autoinmunitaria se ha reportado asociada a estados de hipo e hiperparatiroidismo. Se ha sugerido que la instauración tardía del hipoparatiroidismo es de origen autoinmunitario, en lugar de ser secundaria a trastornos del desarrollo. Las características de esta enfermedad también ocurren con otras anormalidades citogénicas, como las de la haploinsuficiencia del cromosoma 10p. El hipoparatiroidismo puede ser parte del síndrome Barakat (hipoparatiroidismo, sordera neurosensorial y displasia renal; MIM#146255). Deleciones de dos regiones no sobrepuestas del cromosoma 10p contribuyen a un fenotipo similar al del síndrome de DiGeorge (la región II crítica de DiGeorge en 10p13-14) y al síndrome de hipoparatiroidismo, sordera neurosensorial e hipoplasia renal (síndrome de Barakat; 10p14-10); este último se debe a haploinsuficiencia del gen GATA3 (MIM#131320) que codifica un factor de transcripción de doble dedo de zinc, es esencial para el desarrollo normal de las paratiroides, sistema auditivo y riñones. Desde su descripción original, se han expuesto algunas otras mutaciones con pérdida de función de GATA3. Los ratones heterocigotos deficientes de GATA3 tienen anormalidades en el desarrollo de las paratiroides evidenciadas tras el reto con dieta hipocalcémica y deficiente de vitamina D, debidas a la falla en la regulación del factor de transcripción paratiroideo específico, Gcm2. Los embriones GATA3 en E12.5 carecen de la expresión de Gcm2 y tienen defectos mayores en la cuarta bolsa faríngea, que incluyen ausencia del primordio del timo y de las paratiroides. La transactivación del promotor de Gcm2 por GATA3, forma parte de una cascada transcripcional esencial para la diferenciación y supervivencia de las células progenitoras paratiroideas.

Síndrome de Kenny-Caffey Éste es otro trastorno congénito en el que el hipoparatiroidismo se halla asociado a un cuadro de retraso del crecimiento, osteoesclerosis, engrosamiento de la cortical de los huesos largos, y retardo en el cierre de la fontanela anterior. Se ha observado herencia dominante y recesiva (MIM#127000 y MIM#244460, respectivamente).

Síndrome de Sanjad Sakati (MIM# 241410) Es una enfermedad con herencia autosómica recesiva en la que coexisten hipoparatioroidismo, convulsiones, retraso del desarrollo y crecimiento y rasgos dismórficos (ojos hundidos, puente nasal deprimido, filtrum largo, la-

bio superior delgado, micrognatia y orejas con lóbulos largos y flexibles). Los exámenes radiológicos evidencian estenosis medular reminiscente. La herencia recesiva de los síndromes de Kenny-Caffey y Sanjad Sakati se ha localizado en 1q42-43, y mutaciones causativas en el gen de la chaperona E de tubulina (TBCE), proteína que une microtúbulos y proteosomas, generando protección contra estrés por acoplamiento defectuoso en el desarrollo de las paratiroides.

HIPOPARATIROIDISMO POR ENFERMEDADES METABÓLICAS El hipoparatiroidismo es un componente de las neuromiopatías causadas por defectos mitocondriales, entre las que está el síndrome de Kearns-Sayre que consisten en oftalmoplejia, degeneración retiniana y defectos de conducción cardiaca; MIM# 530000; el síndrome del páncreas medular de Pearson que se manifiesta con acidosis láctica, neutropenia, anemia sideroblástica y disfunción pancreática exocrina; MIM#557000 y encefalopatía mitocondrial MIM#540000. El rango de defectos mitocondriales varía desde deleciones largas y duplicaciones del genoma mitocondrial en muchos tejidos, hasta mutaciones de un par de bases de genes del RNA de transferencia encontradas sólo en un número restringido de células (MIM#590050). El papel de estas mutaciones en la patogénesis del hipoparatiroidismo aún está por especificarse, sin embargo, la hipomagnesemia por pérdida renal puede aparecer con síntomas similares a hipocalcemia y ambas pueden coexistir en estos trastornos. La deficiencia hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD, del inglés long–chain hydroxyacyl–CoA dehydrogenase; MIM#600890) es un error innato del metabolismo oxidativo de los ácidos grasos que puede acompañarse de hipoparatiroidismo. Son necesarios más estudios para saber si la enfermedad paratiroidea está directamente relacionada con la deficiencia enzimática, o bien, si es secundaria a enfermedad mitocondrial. Los trastornos metabólicos hereditarios que llevan a un depósito excesivo de hierro (hemocromatosis, talasemia, anemia de Diamond-Blackfan) o de cobre (enfermedad de Wilson) en ocasiones son causa de insuficiencia paratiroidea e hipocalcemia. En muchos casos existe una disfunción similar en otros órganos endocrinos y, por lo general, la enfermedad paratiroidea es leve. Sin embargo, el reconocimiento del estado de hipoparatiroidismo puede ayudar a explicar otros síntomas poco específicos y auxiliar en un manejo integral de estas enfermedades multisistémicas.

HIPOPARATIROIDISMO AUTOINMUNITARIO: ADQUIRIDO Y HEREDADO En 38% de pacientes con hipoparatiroidismo aislado se han separado anticuerpos contra glándulas paratiroideas y en 40% de los enfermos en los que se combina hipopa-

(Capítulo 20)

ratiroidismo y otras deficiencias endocrinas. Se ha identificado NALP5 (NACHT del inglés, leucine-rich-repeat protein 5), una proteína selectiva asociada con el proceso autoinmunitario en las paratiroides. Se han encontrado títulos elevados de anticuerpos en la mitad de los pacientes con hipoparatiroidismo autoinmunitario, con o sin otras enfermedades autoinmunitarias, pero es poco frecuente su hallazgo en otras enfermedades que no se asocien a hipoparatiroidismo. En más de la mitad de los pacientes con síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 1 (SPA–1 o APECED, del inglés autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; MIM# 240300) o con hipoparatiroidismo adquirido relacionado con hipotiroidismo autoinmunitario, se han identificado anticuerpos contra el dominio extracelular del receptor del sensor de calcio de las paratiroides. Sin embargo, estudios de larga escala de SPA-1 no han logrado mostrar la preponderancia significativa de su positividad. El uso clínico de ensayos para medir anticuerpos contra el receptor de sensor de calcio en casos de hipoparatiroidismo adquirido aun es controversial. En la actualidad existe evidencia de anticuerpos activadores funcionales del receptor del sensor de calcio, induciendo así hipoparatiroidismo. En algunos pacientes se ha encontrado la coexistencia de destrucción autoinmunitaria y supresión por activación del receptor del sensor de calcio. En el SPA-1 las manifestaciones más comunes asociadas son hipoparatiroidismo con candidiasis mucocutánea y enfermedad de Addison. Otras entidades relacionadas son anemia perniciosa, hepatitis crónica activa, alopecia, queratitis, insuficiencia gonadal, enfermedad tiroidea, insuficiencia pancreática y diabetes. El fenotipo es altamente variable y los pacientes pueden no expresar todos los elementos de la triada básica; por lo general, se inicia en la infancia con candidiasis oral crónica, seguida de hipoparatiroidismo en la primera década de la vida, y luego la instauración de insuficiencia suprarrenal en la tercera década. La prevalencia del hipoparatiroidismo en las mujeres es de 100% y en los varones de 60%, a pesar de que la insuficiencia suprarrenal afecta por igual a ambos sexos. Las personas que desarrollan de primera instancia insuficiencia suprarrenal (por lo común mujeres) no desarrollarán hipoparatiroidismo subsecuente. El gen responsable, AIRE (del inglés, autoimmune regulator), en 21q22 codifica en regulador transcripcional. En ausencia de la proteína AIRE no se expresan los autoantígenos de tejido específicos en el timo y se desarrolla autoinmunidad multiorgánica por selección negativa de las células T contra los autoantígenos defectuosos. Muchos pacientes con SPA-1 han mostrado herencia autosómica recesiva del defecto de AIRE, los heterocigotos obligados pueden tener trastornos autoinmunitarios comunes, sin embargo, no se ve síndrome poliglandular autoinmunitario (APECED, del inglés autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy). Una fenocopia que resulta en SPA-1 que ocurre cuando el gen AIRE es silenciado por una neoplasia tímica. El SPA -1 se ha asociado con más de 200 mutaciones del gen AIRE.

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218  •  Endocrinología clínica de. . .

Hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo  219

SÍNDROMES DE RESISTENCIA PARATIROIDEA Seudohipoparatiroidismo Algunos trastornos clínicos caracterizados por resistencia órgano específico a PTH se han descrito con el término de seudohipoparatiroidismo (PHP). Estos se asocian a hipocalcemia, hiperfosfatemia e incremento de la PTH circulante.

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Osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO, del inglés, Albright Hereditary Osteodystrophy) Fuller Albright reconoció por primera vez que la causa del hipoparatiroidismo en PHP se debe a ausencia constitutiva de respuesta de los tejidos diana de PTH. En muchos pacientes la resistencia a PTH se acompaña con un patrón físico específico denominado osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO; MIM#300800); es característico que los enfermos tengan talla baja, facies redonda, braquidactilia, obesidad y osteoma cutis. Son comunes las calcificaciones intracraneales, cataratas y queratopatía en banda, calcificaciones subcutáneas e hipoplasia dental, todas, consecuencia de la hipocalcemia crónica. La braquidactilia puede ser asimétrica o no, e involucrar una o las dos manos o los pies. El cuarto y quinto metacarpianos (o metatarsianos) están con frecuencia acortados de manera desproporcionada con respecto al resto de los dedos. Aunque los enfermos tienen talla baja en la edad adulta, su edad ósea en la infancia puede estar avanzada y tener un crecimiento acelerado con respecto a sus pares. Los pacientes con AHO están predispuestos a hipertensión, además de sordera conductiva-neurosensorial, compresión medular secundaria a malformaciones de la columna vertebral y movimientos anormales por calcificación de ganglios basales. Las características de AHO pueden ser sutiles en la infancia temprana y en algunos adultos no ser evidentes. La cara redonda, el cuello corto, y el puente nasal bajo y achatado, generalmente se asocian a un cuadro de resistencia plurihormonal (seudohipoparatiroidismo tipo 1a; PHP1a). Las personas con braquidactilia, retraso mental y otras características asociadas a AHO son portadores de microdeleciones de 2q27 (BDMR; brachydactyly–mental retardation MIM#600430). La haploinsuficiencia de HDAC4 (MIM#605314) que codifica una histona desacetilada que regula la expresión de genes durante el desarrollo de muchos tejidos, incluyendo el hueso, es responsable de la braquidactilia y el retraso mental. La braquidactilia aislada tipo E (BDE, MIM#113300) se ha asociado en casos esporádicos con mutaciones en HOX13 (MIM#168470) y mutaciones en el gen PTHLH (MIM#168470) en 12p11.2 que codifica PTHrp. En una familia con BDE autosómica, un sitio regulatorio cis regula a la baja PTHLH en la translocación t(8;12)(q13;p11.2) y también regula a la baja su diana

ADAMTS-7 y ADAMTS-12 llevando a alteraciones en la diferenciación condrogénica. Los individuos afectados en una familia grande con BDE se caracterizan por talla baja y dificultades en el aprendizaje, y han mostrado microdeleciones de ~ 900 bp que abarcan PTHLH.

Seudohipoparatiroidismo tipo 1a (PHP1a) En los pacientes con PHP1a, caracterizado por AHO, resistencia PTH, y evidencia de resistencia en órganos diana a otras hormonas, usualmente muestran una reducción en la actividad de la subunidad Gsα, que es parte de la membrana celular que se halla relacionada con un complejo heterotrimérico de proteína G que traduce señales entre la proteína G acoplada a receptor y adenilato ciclasa; esta última cataliza la síntesis del segundo mensajero cAMP, y por eso los pacientes con PHP1a tienden a una disminución en la generación de cAMP en algunos tejidos en particular. Esta deficiencia se evidenciaba al medir la excreción urinaria de cAMP en respuesta a la administración de PTH. Los genes GNAS (MIM#168470) codifican los mapas de proteínas Gsα en 20q13.2-13.3 y tiene al menos cuatro alternativas de sitios de iniciación transcripcional y un transcrito en contrasentido (NESPas). Los tres exones que regulan a la alta y las regiones promotoras precedentes están genéticamente impresas a través de una metilación específica en un alelo. El promotor del transcrito Gsα, usa el exón 1 que es ametilado. Diferente a otros productos de GNAS, la expresión de Gsα es bialélica, excepto en una pequeña cantidad de tejidos, donde Gsα se deriva predominantemente del alelo materno. En estos tejidos la expresión monoalélica Gsα influye la penetrancia del fenotipo de PHP. La transmisión materna de la resistencia hormonal en PHP1a puede explicarse por el silenciamiento del alelo paterno de Gsα, el cual, de otra manera, permite la expresión de 50% la proteína Gsα. Así, la expresión completa de una mutación codificadora de GNAS, que ocurre en los casos de transmisión materna, lleva a AHO más resistencia hormonal (PHP1a), mientras que la mutación de transmisión causa sólo AHO (seudoseudohipoparatiroidismo; PPHP). A pesar de la evidencia clínica que apoya la impronta genómica (imprinting) en porciones del túbulo renal, ha sido difícil confirmarlo de manera experimental en humanos. La impronta genómica de GNAS es un complejo que involucra múltiples regiones diferenciadas por metilaciones (DMR). A pesar de que la impronta genómica clave de 1A DMR es un evento primario que ocurre durante la gametogénesis y que se mantiene a partir de entonces, es tejido específica y varía con el estado del desarrollo. La ablación de Gsα en ratones ortólogos (Gnas) ha confirmado que la transmisión materna, y no la paterna, del alelo delecionado desencadena resistencia a PTH. La deleción homocigota de GNAS es incompatible con la vida. La comparación de la expresión de Gsα en ratones con disrupción materna vs paterna ha demostrado que la expresión de Gsα en la corteza renal es predominantemente materna.

220  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 20)

Mat

NESP

fin de descartar mutaciones de la región reguladora o la existencia de deleciones grandes, es de ayuda un estudio de la bioactividad de Gsα en eritrocitos. Es habitual que el PHP1a se asocie con resistencia a múltiples hormonas, incluyendo TSH y gonadotropinas, causando hipotiroidismo e insuficiencia gonadal respectivamente. El hipotiroidismo puede expresarse antes que la hipocalcemia y la sustitución tiroidea desde el nacimiento no parece prevenir el retraso mental característico en el PHP1a. En las mujeres el hipogonadismo es parcial, y los anticonceptivos orales ayudan a regularizar el ciclo menstrual, sin embargo, los estrógenos antagonizan la resorción ósea y exacerbar la hipocalcemia, asimismo, durante el embarazo la síntesis placentaria de 1,25 dihidroxivitamina D permite a las mujeres estar normocalcémicas. También se han reportado anormalidades en el eje de la somatotropina con incremento subnormal de la hormona de crecimiento luego de la estimulación con L arginina o de la administración de hormona liberadora de hormona de crecimiento. El tratamiento con hormona de crecimiento en esta población puede ser de utilidad cuando se administra de manera temprana.

Seudohipoparatiroidismo 1b (PHP1b) El PHP1b no se ha relacionado con AHO o disminución generalizada de la expresión de Gsα. Los pacientes con PHP1b muestran un defecto en la señalización renal de PTH, pero una respuesta ósea normal a PTH. Los individuos afectados son, por lo tanto, funcionalmente hipoparatiroideos, pero muestran un desarrollo y arquitectura esquelética normal. Pese a una respuesta ósea intacta a PTH, de manera ocasional se pueden ver enfermedad ósea hiperparatiroidea (fibrosis quística ósea), lo que complica el cuadro clínico. Se han documentado anormalidades bioquímicas sugerentes de resistencia a TSH, y alteraciones en el metabolismo de ácido úrico, aunque la significancia clínica se restringe a la resistencia de PTH. Por la resistencia hormonal limitada a PTH, en un tiempo se pensó que estos hallazgos se podían explicar por un defecto en el receptor tipo 1 de PTH (PTHR1,

Metilado

Metilado

XLαs

1A

1

2-13

XLαs

1A

1

2-13

Metilado Pat

NESP

Figura 20-1. Región de GNAS y sus transcritos.

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Los promotores NESP55 y XLαs se imprimen de manera opuesta: NESP55 se expresa desde el alelo materno y su región promotora es metilada en el alelo paterno, mientras que XLαs se expresa desde el alelo paterno y su región promotora es metilada en el alelo materno. La proteína NESP55 no está relacionada a Gsα y su región codificadora se localiza por completo en su primer exón. Por otra parte, las proteínas XLαs y Gsα tienen dominios COOH-terminales (codificados por los exones del 2-13), mientras su único dominio NH2-terminal es codificado por su primer exón. El exón 1A no tiene un sitio de inicio de transducción, pero es activo desde el aspecto transcripcional. La pérdida de la impronta genómica imprinting del exón 1A (metilación) se relaciona con disminución de la expresión de Gsα en el túbulo proximal renal y otros tejidos endocrinos, siendo la causa característica del PHP1b (figura 20-1). Se ha identificado una variedad de mutaciones inactivantes en la porción del gen de GNAS codificador de Gsα en pacientes con PHP1a. El espectro incluye mutaciones sin sentido, mutaciones puntuales que comprometen la eficiencia y precisión del empalme splicing y mutaciones de inserción/deleción. La deleción 4bp en el exón 7 (DGACT 188/190) se asocia en múltiples casos no relacionados, sugiriendo que podría ser un punto crítico. Algunas otras mutaciones se han observado en más de un familiar, indicando que pueden existir más regiones susceptibles. La identificación de un mosaicismo germinal de novo es consistente con el hecho de que la mayor parte de los casos esporádico comprenden nuevas mutaciones, pero la separación de estos últimos de los casos familiares, en los cuales existe una supresión del fenotipo por la impronta genómica, puede ser difícil sin estudios moleculares detallados. Se han descrito casos de PHP1a en los que no se han encontrado mutaciones de los genes de GNAS después de un análisis de los exones codificadores de Gsα. Esto podría ser porque la mutación se encuentra en una región reguladora del gen que aún no se ha examinado o porque una deleción grande no permite la amplificación del alelo mutante. En casos en los que no se hayan identificado mutaciones codificadoras de GNAS, con el

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Hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo  221

MIM#168468), pero la secuenciación en pacientes con PHP1b no mostró mutaciones en las proteínas codificadoras de exones o en regiones promotoras, y estudios en familias afectadas no han mostrado relación con PTHR1. La mayor parte de los casos de PHP1b son esporádicos, pero también existe una forma familiar de PHP-1b con herencia autosómica dominante (AD-PHP-1b), en donde se ha establecido la asociación al cromosoma 20q13.3, que es la misma región que incluye el locus de GNAS. En estas familias, el patrón de transmisión sugiere un despaternal imprinting y la herencia es la misma que para PHP1a. Un estudio describió a 13 pacientes con PHP1b, algunos de los que mostraban respuesta ósea a PTH, todos sin metilación del exón alternante 1A, un defecto epigenético que inhibe la expresión del exón 1 funcional que contiene el transcrito de Gsα únicamente en el tejido renal; por lo que la pérdida de metilación del exón 1A del alelo materno silencia al alelo Gsα materno y paterno, causando resistencia a PTH en las células del túbulo renal proximal específicamente. Los análisis genéticos indicaron que las mutaciones en una región regulatoria a cierta distancia de los exones codificantes de GNAS se asociaban a un único defecto de impronta genómica (imprinting) en PHP1b. Una búsqueda para la mutación mostró una microdeleción de 3kb que se segregó con la enfermedad en 12 casos familiares de AD-PHP1b y que también ocurrió en cuatro casos esporádicos. La deleción, flanqueada por repeticiones directas, remueve tres exones del gen STX16, el cual codifica sintaxina-16. Más tarde se reportó un único caso de ADPHP1b familiar, la existencia de otra deleción en STX16 que remueve los exones del 2 al 4. En todos estos casos, la herencia materna, pero no paterna, de la deleción de STX16 llevan a la resistencia de PTH. Porque STX16 no se imprime, la pérdida de una copia de este gen no se predice como causa de la patogénesis. En su lugar, estas deleciones presumiblemente interrumpen un elemento de acción–cis de la impronta genómica de GNAS del exón 1A. En otros dos tipos de PHP1b familiar se identificaron deleciones casi idénticas de NESP55 DMR en los exones 3 y 4. No obstante en este caso, 1A DMR no fue la única región para perder la metilación materna diferencial requerida para permitir la expresión materna de Gsαs en el riñón, dado que también se perdió en las regiones de XLαs y promotores NESPas. Los casos esporádicos de PHP1b muestran un margen amplio de defectos epigenéticos de GNAS que involucran 1A. En algunos de estos casos se ha reportado como una causa probable de PHP1b una disomía paterna de 20 segmentos cromosómicos. En casi todos los casos esporádicos de PHP1b, las causas de los defectos epigenéticos y la resistencia a PTH resultan desconocidas. De acuerdo con un reporte, no se han podido establecer diferencias clínicas según el patrón de defectos epigenéticos, aunque las concentraciones de PTH eran significativamente mayores en mujeres con defectos extensos de metilación en GNAS, con respecto a aquellas con un defecto de metilación aislado de 1A. En contradicción al clásico entendimiento de que las características de AHO son únicas a PHP1a, algunos es-

tudios han identificado pacientes con resistencia a PTH y características de AHO, que muestran defectos epigenéticos de GNAS más que mutaciones en la codificación de Gsα, indicando sobreposición entre las características clínicas y moleculares del PHP1a y del PHP1b. Es posible que las características de AHO observadas en pacientes con defectos epigenéticos de GNAS resultan desde un mecanismo genético similar al de la resistencia a hormonas en pacientes con PHP1a, por ejemplo, a través de la expresión mono alélica de Gsα en tejidos adicionales. Una familia con PHP1b, con una mutación nueva de Gsα, con deleción de isoleucina-382 en el extremo carboxilo terminal (llevando al desacoplamiento desde PTHR1 y resistencia aislada de PTH) mostró transmisión a través de tres generaciones consistente con impronta genómica paterna. Sin embargo, estas mutaciones de exones codificantes de Gsα son raras.

Seudohipoparatiroidismo tipo 1c (PHP1c) y seudohipoparatiroidismo tipo 2 (PHP2) Los pacientes con PHP1c tienen resistencia hormonal múltiple con actividad Gsα normal. El defecto puede estar en otros componentes del sistema adenilato ciclasa del receptor, como por ejemplo, en la unidad catalítica, sin embargo, algunos casos de PHP1c se reportan como portadores de mutaciones codificantes de Gsα, que hacen a la proteína Gsα incapaz de mediar la generación cAMP en respuesta a la activación del receptor, sin afectar la actividad basal estimuladora de la adenilato ciclasa o su habilidad de activarse por análogos de GTP hidrolizables. Así, algunas formas de PHP1c parecen ser una variante alélica de PHP1a. Los pacientes con PHP2 tienen una respuesta urinaria de cAMP normal al estímulo con PTH, con una respuesta fosfatúrica alterada. El defecto podría estar en la proteína cinasa dependiente de cAMP (PKA), o bien en una de sus dianas o sustratos, o bien en uno de los componentes de la vía de señalización de PTH-PKC. En fecha reciente se ha descubierto una mutación heterocigota del codificador de la subunidad reguladora de PKA (PRKAR1A) en tres pacientes con resistencia múltiple a hormonas y acrodisostosis (MIM#101800), una forma de displasia esquelética que incluye braquidactilia grave tipo E y otros hallazgos que remedan los encontrados en AHO. Esta mutación, p.R368X, que lleva a la formación de un residuo COOH terminal de 14 residuos truncado, altera la unión de cAMP a la subunidad reguladora, bloqueando así la activación de PKA. Además de la acrodisostosis, los pacientes portadores de esta mutación tienen resistencia a PTH, TSH, hormona liberadora de hormona de crecimiento y gonadotropinas, pero estos hallazgos se acompañan de concentraciones basales elevados de cAMP, plasmáticos y urinarios, y con una respuesta aparentemente normal de cAMP a la administración exógena de PTH. En el cuadro 20-1 se resumen las características de los diferentes tipos de PHP.

222  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 20)

Cuadro 20-1. Características de los diferentes tipos de PHP Tipo de PHP

AHO

Ca/P

PTH

Resistencia plurihormonal

Gsa mutada

cAMP U pos PTH

Fosfaturia por PTH

1-a

Sí

òñ

ñ

Sí

Sí

No

No

1-b

No

òñ

ñ

No

No

No

No

1-c

Sí

òñ

ñ

Sí

No

No

No

2

No

òñ

ñ

No

No

Sí

No

PPHP

Sí

N/N

No

Sí

Sí

Sí

En contraste con el fenotipo de PHP asociado a mutaciones inactivantes de GNAS, la displasia fibrosa poliostótica, una forma esporádica diferente de enfermedad ósea, resulta de mutaciones de novo de GNAS que causan activación constitutiva de Gsα. La displasia fibrosa panostótica se ha descrito como una forma más grave caracterizada por raquitismo hiperfosfatúrico con hiperfosfatasa. Los pacientes portadores de estas mutaciones activantes tienen mosaicismos para células mutantes y no mutantes, lo que indica que la mutación es adquirida durante el desarrollo poscigótico. Estas mutaciones afectan el residuo de arginina en la posición 201 (exón 8) y en ocasiones el residuo glutamina en la posición 227 (exón 9) e inhiben la actividad intrínseca de GTP hidrolasa de Gsα, generando así activación constitutiva. Estas mutaciones activantes constitutivas de GNAS se han encontrado en una variedad de tumores endocrinos y no endocrinos, como adenomas productores de hormona de crecimiento. Una mutación sin sentido en el exón 13 (A366S) lleva a la formación de una proteína Gsα que es inestable a 37° C, pero constitutivamente activa a temperaturas menores. Los pacientes afectados tienen PHP por resistencia a PTH y pubertad precoz (testitoxicosis) por una activación constitutiva de los receptores de LH a una temperatura menor a la de los testículos. En pacientes con diarrea neonatal y resistencia a PTH se ha descrito otra mutación de Gsα con las repeticiones de aminoácidos Ala-Val-Asp-Thr en el dominio de unión de guanina. En este caso, la proteína mutante es inestable y se sitúa en el citoplasma en lugar de estar en la membrana celular, lo que explica la resistencia a hormonas; esta mutación incrementa la relación del intercambio de GDP-GTP y así se confiere sobreactividad. El incremento de la actividad de Gsα parece ser evidente en el intestino durante el periodo neonatal, donde el mutante se localiza en la membrana plasmática, así se explica la diarrea en este fenotipo. En pacientes con osteoma cutis congénito y heteroplasia ósea progresiva (POH), se han identificado mutaciones inactivantes, sugiriendo que estas condiciones del tejido conectivo son otra variante en el espectro del fenotipo de la enfermedad relacionada a GNAS. No se ha

revelado una correlación genotípica-fenotípica, en estos trastornos, dado que la misma mutación puede relacionarse con características de AHO u osificación importante con compromiso de tejido conectivo y músculos. No obstante, los pacientes con POH heredan la mutación de GNAS de la rama paterna o la adquieren de novo en el alelo paterno de GNAS. La herencia paterna de la mutación lleva a POH, mientras la herencia materna lleva a AHO. Por lo que se deduce que las alteraciones en la actividad de los productos del GNAS paterno, como XLαs, contribuyen a la patogénesis de POH.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y CONSEJERÍA GENÉTICA Los pacientes con características dismórficas que asemejen AHO necesitan una evaluación cuidadosa para confirmar y determinar la forma de PHP. Los estudios deben abarcar también a los familiares, ya que pueden existir variaciones bioquímicas y clínicas entre miembros de una misma familia. Si el PHP1a con AHO se establece, la consejería genética puede añadir información valiosa para el entendimiento de la naturaleza multisistémica de esta enfermedad, sobre todo en relación del crecimiento y desarrollo, e instauración tardía de complicaciones conectivas. La consejería genética extensa en los casos de PHP1a o PHP1b es indispensable para explicar en forma clara las implicaciones de la impronta genómica paterna para establecer el riesgo de recurrencia progenitor-específica de los hijos. Se ha reportado también mosaicismo de la línea germinal, el cual es importante para determinar el riesgo de recurrencia de los hermanos dentro de una misma familia. Por la complejidad molecular, bioquímica y de las características físicas del PHP1a y PHP1b la prueba molecular es importante para llegar a un diagnóstico claro y validar el patrón de herencia en una familia dada.

Receptor de PTH y displasias esqueléticas El receptor1 de PTH (PTHR1) pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G que produce señalización a través de diferentes proteínas G, incluyendo Gsα.

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OTROS FENOTIPOS ASOCIADOS CON MUTACIONES GNAS

Hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo  223

Responde a dos ligandos: PTH y PTHrp (péptido relacionado a PTH). Sus mutaciones pueden llevar a resistencia a PTH y a un defecto de la acción de PTHrp. Los polimorfismos funcionales en PTHR1 se asocian con la talla y densidad mineral ósea, enfatizando el papel, que el receptor y sus ligandos, tienen en la formación endocondral de hueso. Mutaciones inactivantes de PTHR1 se han implicado en la patogénesis molecular de la condrodisplasia letal de Blomstrand (BLC; Blomstrand lethal chondrodysplasia; MIM#215045) y otras displasias y anormalidades esqueléticas. La BLC es una enfermedad con herencia autosómica recesiva que se caracteriza por malformaciones craneofaciales, enanismo, anasarca, pulmones hipoplásicos y coartación de la aorta. Los huesos muestran osificación endocondral acelerada y remodelado deficiente. La enfermedad de Blomstrand se ha subdividido recientemente en tipo I, la que hace referencia a la forma clásica y grave, y tipo II que hace referencia a una variante relativamente indolente, la diferencia en la gravedad está marcada a la inactivación completa o incompleta del gen de PTHR1, respectivamente.

tomas agudos de hipocalcemia y prevenir complicaciones crónicas. Las concentraciones requeridas para este propósito están, por lo general, en el rango normal bajo. La hipocalcemia aguda y sintomática amerita infusión endovenosa de calcio. La dosis inicial es de 2 a 5 mmol de calcio elemental, se puede administrar en forma de sal de gluconato de calcio en un periodo de 10 a 20 min, seguidos de 2 mmol de calcio elemental por hora como dosis de mantenimiento y se ajusta de acuerdo a los síntomas y la respuesta bioquímica. Se debe tener cuidado para asegurar que la infusión no se extravase, además de vigilar con regularidad las concentraciones de calcio total e ionizado. Las dosis a administrar en niños entre 5 a 14 años se debe ajustar al peso corporal; por debajo de los cinco años las necesidades se ajustan a la edad. De haber hiperfosfatemia, alcalosis e hipomagnesemia deben tratarse de manera simultánea. En la actualidad la hipocalcemia grave posquirúrgica es rara y de presentarse, por lo general, es transitoria luego de un manejo adecuado. Puede llegar a ser un problema significativo si la indicación de la cirugía era por hiperparatiroidismo crónico (con posterior desarrollo de síndrome de hueso hambriento).

Síndrome de Eiken (MIM#600002) Con herencia autosómica recesiva es una forma leve de displasia esquelética asociada a mutaciones de PTHR1. Mutaciones en la acción de PTHR1 se han identificado también en encondromatosis (enfermedad de Ollier, MIM#166000), un trastorno familiar con herencia autosómica dominante caracterizada por tumores cartilaginosos múltiples y predisposición a osteocarcinomas, sin embargo, es genéticamente heterogénea, ya que se han descrito casos sin mutaciones de PTHR1.

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Encondromatosis simétrica Con herencia autosómica dominante se asocia con duplicación de 12p11.23 a 12p11.22 que incluye el gen PTHLH codificador de PTHrp y sugiere que una señalización anormal de PTHR1 puede estar detrás de esta forma poco usual de encondromatosis.

Hipomagnesemia Suprime de forma discreta la secreción de PTH y genera cierto grado de resistencia periférica a la misma. Aunque no se conoce con seguridad el mecanismo, es indispensable recordar medir el magnesio (Mg) cuando se está frente a un caso de hipocalcemia con PTH disminuida, en particular en recién nacidos.

TRATAMIENTO DEL HIPOPARATIROIDISMO Calcio y vitamina D El objetivo del tratamiento del hipoparatiroidismo es elevar lo suficiente el calcio sérico para aminorar los sín-

Tratamiento crónico de mantenimiento Consiste en la administración de calcio y vitamina D que se deben iniciar lo antes posible para permitir el traslape desde la infusión endovenosa. El calcio oral viene en diferentes formas, siendo el carbonato de calcio el más accesible por su bajo costo. Un total de 20 a 80 mmol de calcio elemental diarios (2 a 8 g de carbonato de calcio al día) es una dosis eficaz que se debe administrar en dosis divididas y ajustarse según la tolerancia gastrointestinal, los síntomas y la respuesta bioquímica. Se prefiere la administración de vitamina D, como calcitriol, (0.25 a 1 mg al día), pero si el costo es un factor que condicione su administración, dosis farmacológicas de colecalciferol, ergocalciferol o calcidiol pueden resultar igual de eficaces. La actividad del colecalciferol y ergocalciferol tiene una duración más larga por lo que pueden resultar en toxicidad sostenida. Por eso es apropiado instaurar una dosis inicial de 25 000 UI/día e incrementar paulatinamente hasta 100 000 UI/día con vigilancia de parámetros óseos en suero y orina, con un seguimiento a lo largo de 6 a 12 meses, aunque el paciente se encuentre asintomático. Ante cualquier evento, cuando se inicia la terapia, se debe vigilar en forma cuidadosa el calcio sérico y la excreción urinaria de 24 h, y continuarla hasta que el paciente se estabilice. La hipercalciuria que ocurre cuando el tratamiento se inicia, aun antes de la normalización del calcio sérico, se debe descartar nefrocalcinosis con ultrasonido (mayor sensibilidad). Para disminuir el riesgo de insuficiencia renal por hipercalciuria crónica, el objetivo terapéutico es realizar calcio sérico a su concentración inferior de normalidad; sin necesidad de normalizarlo a toda costa, dado que muchos pacientes se sienten bien con un incremento discreto. En el seudohipoparatiroidismo, la vigilancia de las concentraciones de PTH durante el tratamiento es im-

224  •  Endocrinología clínica de. . .

Terapia de reemplazo hormonal En la actualidad se cuenta con la forma recombinante teriparatida (PTH 1-34) y una forma completa de PTH (PTH 1-84). Estudios con administración subcutánea (SC) en días alternos de teriparatida han mostrado reducción de los requerimientos de calcio y calcitriol. En otros estudios con PTH 1-84 se ha demostrado reversión del remodelado óseo anormal sin efectos adversos mayores. Aunque ambos agentes hormonales son bien tolerados en cursos de administración corta, la exposición a largo plazo y a dosis altas en animales ha mostrado asociación con formación de tumores. Aunque no hay evidencia de un mayor riesgo con la administración de dosis de sustitución, se debe tener cuidado con su uso especialmente en niños. En el caso del hipoparatiroidismo por mutaciones activantes del receptor del sensor de calcio, se deben equilibrar los riesgos de daño renal progresivo asociado a hipercalciuria excesiva, que pueden exacerbarse con el uso de calcio y vitamina D. Aunque la evidencia es limitada, parece que la sustitución es segura y una opción benéfica en algunos pacientes. Sin embargo, se necesita un mejor criterio basado en datos de seguridad a largo plazo para recomendar el uso de terapia hormonal recombinante en pacientes con hipoparatiroidismo.

Calciolíticos Son medicamentos antagonistas del receptor del sensor de calcio y promueven la secreción de PTH, son una alternativa prometedora para pacientes con glándulas paratiroideas íntegras pero hipofuncionantes. Cuando se administran a adultos saludables, los antagonistas del receptor del sensor de calcio, ATF936, causan una elevada dosis dependiente de PTH.

Otras terapias Si el calcio sérico se mantiene por debajo del rango normal pese a tratamiento con calcio y calcitriol, y el paciente persiste sintomático, entonces se puede considerar la administración de un diurético tiazídico con la finalidad de reducir la hipercalciuria, y así incrementar las concentraciones de calcio sérico. La eficacia de esta medida terapéutica es mayor en las formas de hipocalcemia autosómica dominante por mutaciones activantes del receptor del sensor de calcio, dado que el transportador sensible a tiazida, SLC12A3 (MIM#600968), se regula a la baja por la activación del receptor del sensor de calcio en el riñón. Por razones poco claras, las tiazidas logran una respuesta adecuada en algunos pacientes y en otros no.

CONSIDERACIONES FINALES A medida que el calcio sérico se normaliza, las concentraciones de fosfato sérico disminuyen en general, y los quelantes de fósforo rara vez son necesarios. Los pacientes con calcificaciones intracraneales experimentan convulsiones relacionadas con cambios neuropáticos, por lo que en algunas ocasiones es necesario añadir medicación antiepiléptica. En todos los pacientes con hipocalcemia crónica se debe realizar una revisión oftalmológica de manera periódica.

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portante con la finalidad de normalizarlos o reducirlos lo más que se pueda. Puesto que concentraciones sostenidas de PTH por largos periodos de tiempo causan resorción ósea. La hipercalciuria, como resultado del tratamiento con calcitriol y calcio, representa una menor preocupación dado que las acciones de PTH en el túbulo distal son funcionales, previniendo la pérdida de calcio en la orina. Es importante notar que el calcitriol –y no otras formas de vitamina D–, debe usarse en el tratamiento, puesto que la resistencia de PTH en el túbulo proximal no permite una síntesis eficiente de 1,25(OH)2D desde 25-hidroxivitamina D.

(Capítulo 20)

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Hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo  225

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(Capítulo 20)

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226  •  Endocrinología clínica de. . .

21 Hiperparatiroidismo primario Anabel Rodríguez Romo, Alfredo Adolfo Reza Albarrán

DEFINICIÓN El hiperparatiroidismo primario (HPT1) es un trastorno que resulta de la secreción autónoma de la hormona paratiroidea (PTH), independiente de la concentración de calcio circulante, debido a un adenoma o a hiperplasia de las glándulas paratiroideas.

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EPIDEMIOLOGÍA El HPT1 es una enfermedad endocrina relativamente común. La mayoría de los pacientes son mujeres posmenopáusicas. Se manifiesta en la primera década de la menopausia pero puede aparecer a cualquier edad. Su incidencia y prevalencia es difícil de establecer porque existen numerosos casos asintomáticos no diagnosticados. La incidencia encontrada en Rochester en el año 2001 fue de 15.7 de cada 100 000 personas por año, aunque la frecuencia varía con la edad llegando a 99 por cada 100 000 personas por año, en mujeres de 65 a 74 años. También varía según el sexo. La relación de la incidencia en mujeres con respecto a los hombres es de 3 a 1 a la edad de 55 años; sin embargo, a edades más tempranas (< 45 años) la incidencia es similar en ambos sexos. La prevalencia es variable según la población reportada, en sujetos escandinavos mayores de 25 años se encontró 1.07% y en mujeres, 2.6% de entre 55 y 75 años de edad.

ETIOLOGÍA El HPT1 lo causa un adenoma, en 80 y 85% de los casos, hiperplasia de las cuatro glándulas paratiroideas de 10 a 15%, y por adenomas múltiples o carcinoma paratiroideo menos de 1% de los casos. En la mayoría ocurre proliferación clonal; sin embargo, los factores relacionados con 227

la génesis de la proliferación son desconocidos, en gran parte. Se piensa que los adenomas resultan de la proliferación clonal de células con anormalidades genéticas. En la mayor parte de los adenomas paratiroideos se sugiere un defecto en el gen que controla el crecimiento de las células paratiroideas o la expresión de PTH. Se han descrito deleciones cromosómicas en las células de adenomas paratiroideos que afectan con más frecuencia al cromosoma 11 y presenta mutaciones con ganancia de función en el oncogén CCND1 o mutaciones inactivantes en el gen MEN1 que codifican para ciclina D1 y menina respectivamente. También se ha descrito la participación de factores de crecimiento como el factor b transformador del crecimiento (TGF-b) en la génesis de los adenomas paratiroideos. Las bases moleculares que participan en el desarrollo del HPT1 no son del todo conocidas; sin embargo, más de 10% de los pacientes con esta enfermedad tendrán una mutación genética en algún oncogén, gen supresor u otros genes (cuadro 21-1). Esas mutaciones son responsables de la proliferación monoclonal u oligoclonal observada en las neoplasias paratiroideas: 1) oncogenes como ciclina D1 y RET; 2) genes supresores tumorales como MEN1 y HRPT2; 3) otros genes como el receptor sensor del calcio (CaSR) y correceptor LRP5. 1. Oncogenes ciclina D1 y RET. En el cromosoma 11q13 se encuentra un oncogén que codifica para la proteína ciclina D1, ésta es un importante regulador del ciclo celular que permite la transición de la fase G1 (que sigue a la mitosis) a la fase S (relacionada con la síntesis de DNA) del ciclo. La expresión de ciclina D1 muta o se amplifica en diversas neoplasias. Entre 20 y 40% de los adenomas paratiroideos esporádicos hay una sobreexpresión de la proteína ciclina D1 que 5% de las veces resulta de una recolocación

228  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 21)

Cuadro 21-1. Mutaciones genéticas de oncogén, gen supresor u otros Patología Adenoma

Trastorno HPT1

Esporádica/ familiar

AD/AR

Esporádica

Gen/proteína

Localización

CCND1

11q13 11q13

Gen Oncogén

Adenoma

NEM1 (célula somática)

Familiar

AD

Menina

Adenomas múltiples

HP-tumor mandíbula

Familiar

AD

CDC73, HRTP2 1q31.2

Supresor

Hiperplasia

NEM1 (célula germinal)

Familiar

AD

Menina

Supresor

11q13

Supresor

Hiperplasia

NEM2

Familiar

AD

RET

10q11.2

Oncogén

Hiperplasia

NEM4

Familiar

AD

CDKN1B

12p13

Supresor

11q13

Hiperplasia

Hiperplasia familiar aislada

Familiar

AD

Menina

Hiperplasia

Hiperplasia familiar aislada

Familiar

AD

CDC73, HRTP2 1q31.2

Supresor Supresor

Hiperplasia

Hiperplasia familiar aislada

Familiar

AD

CaSR

3q21.1

Otro

Hiperplasia

Hiperplasia familiar aislada

Familiar

AD

CDKN1A

6p21.2

Supresor

Hiperplasia

Hiperplasia familiar aislada

Familiar

AD

CDKN2B

9p21

Supresor

Hiperplasia

Hiperplasia familiar aislada

Familiar

AD

CDKN2C

1p32

Supresor

Hiperplasia policlonal no neoplásica

HHF1

Familiar

AD

CaSR

3q21

Otro

Hiperplasia policlonal no neoplásica

HHF2

Familiar

AD

GNA11

19p13

Otro

Hiperplasia policlonal no neoplásica

HHF3

Familiar

AD

AP2S1

19p13.2-q13.3 Otro

Hiperplasia policlonal no neoplásica

HP grave neonatal

Familiar

AD/AR

CASR

3q21.1

Otro

Carcinoma

Carcinoma

Familiar/es- AD porádica

CDC73, HRTP2 1q31.1

Otro

del gen de la ciclina 1 en el cromosoma 11. En ratones transgénicos, la sobreexpresión de ciclina D1 en las paratiroides resulta en la formación de adenomas y luego en hipercalcemia. Esto indica que el defecto primario en el hipotiroidismo (HP) es un efecto tumorigénico y no la alteración en el set-point de la curva PTH-calcio. Las mutaciones germinales del protooncogén RET (10q11.2) resultan en neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM2). Del 20 al 30% de los pacientes con NEM2A cursa con hipotiroidismo por hiperplasia de las glándulas paratiroideas. En adenomas paratiroideos no se ha encontrado esta mutación. 2. Genes de supresión tumoral MEN1 y HRTP2. Se han encontrado mutaciones inactivantes en el gen MEN1 entre 10 y 15% de casos esporádicos de adenomas paratiroideos. MEN1 se localiza en el cromosoma 11q13 y es un gen supresor tumoral que codifica para la proteína menina, esta proteína inhibe la activación del factor de transcripción JunD. Las mutaciones de MEN1 en células germinales resultan en neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1), mientras que las mutaciones homocigotas somáticas se han encontrado en 16% de los adenomas paratiroideos esporádicos. Se han descrito mutaciones germinales inactivantes del gen HRPT2 (1q25-32) en el síndrome de HPT1 asociado con tumor mandibular. Es un síndrome de herencia autosómica dominante en el que

el HPT1 lo produce adenomas múltiples y quísticos que se relacionan con tumores fibrosos de los maxilares superior e inferior. Del 10 al 15% de los pacientes con carcinoma paratiroideo y pueden tener también lesiones renales como quistes, hamartomas, carcinomas y tumor de Wilms. 3. Otros genes CaSR y correceptor LRP5. La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) se manifiesta con hipercalcemia, excreción normal o baja de calcio y valores normales o altos de hormona paratiroidea (PTH). Tiene herencia autosómica dominante y ocurre por una resistencia parcial a los efectos del calcio en las paratiroides y riñones. Esto provoca hiperplasia policlonal no neoplásica de las paratiroides. Cuando se origina por mutaciones germinales inactivantes del gen CaSR (3q21.1) se denomina HHF1 Existe también la HHF2 que se originan por mutaciones con pérdida de función de GNA11 y la HHF3 que resulta de una mutación en AP2S1. En adenomas e hiperplasias paratiroideas puede existir una señalización anormal de la vía Wnt, con mutaciones del gen del correceptor LRP5 y acumulación de β-catenina. En el HPT1 familiar aislado existe hiperplasia de las glándulas paratiroideas sin asociación con otros tumores endocrinos. Se han encontrado mutaciones heterocigotas en células germinales en los genes MEN1, CaSR y muy raro HRPT2. Otros genes, como el del VDR y del CaSR, se han estudiado

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Mutaciones en el exón 3 de la b-catenina y deleciones en el gen del correceptor LRP5 se asocian con señalización anormal de la vía Wnt por acumulación de b-catenina y se han encontrado tanto en adenomas como en hiperplasias.

Hiperparatiroidismo primario  229

en adenomas paratiroideos esporádicos sin encontrar ninguna mutación patogénica.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Existen diferentes formas de presentación clínica del HPT1 condicionadas por el tiempo de evolución al momento del diagnóstico y por su relación con otros síndromes endocrinos, como: hiperparatiroidismo primario clásico, hipercalcemia asintomática, neoplasia endocrina múltiple tipos 1 y 2, hiperparatiroidismo primario familiar, adenomatosis paratiroidea quística familiar, hiperparatiroidismo primario neonatal, hiperparatiroidismo primario normocalcémico. La forma más frecuente de presentación era HPT1 clásico; sin embargo, en la actualidad por el diagnóstico más temprano, la forma más común es la hipercalcemia asintomática en la que los pacientes no tienen síntomas específicos ni evidencia de daño en órganos diana. En Asia y América Latina el HPT1 tiende a ser más sintomático que en Europa y Norte América. En el HPT1 clásico aparece osteítis fibrosa quística, nefrolitiasis, síntomas neuromusculares, manifestaciones gastrointestinales y cardiovasculares.

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HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO CLÁSICO La osteítis fibrosa quística se caracteriza por dolor óseo y hallazgos radiológicos específicos como resorción subperióstica en el tercio distal del radio, falanges medias y distales, adelgazamiento de la clavícula distal, aspecto de sal y pimienta en el cráneo, quistes óseos y tumores pardos en huesos largos. La osteítis fibrosa quística se observa en 5% de los pacientes con HPT1. Los tumores pardos son el resultado de la desmineralización ósea con activación de osteoclastos, microhemorragias y microfracturas, y reciben su nombre por la coloración secundaria a depósitos abundantes de hemosiderina. En la actualidad, la manifestación esquelética más común es la disminución en la densidad mineral ósea (DMO), con un riesgo de fracturas incrementado, tanto de las vertebrales (trabecular) como de las no vertebrales (cortical). La incidencia de nefrolitiasis, aunque ha disminuido, sigue siendo la complicación más frecuente del HPT1, se presenta en 15 a 20% de los casos. Se forman cálculos de oxalato de calcio como consecuencia de la hipercalciuria. Otra manifestación es la nefrocalcinosis en la que existe un depósito de fosfato de calcio en el parénquima renal. La hipercalciuria se observa entre 30 y 40% de los pacientes como consecuencia de un aumento en la carga filtrada de calcio que excede la capacidad de reabsorción. Algunos pacientes presentan disminución de la depuración de creatinina. Los síntomas neuromusculares también han cambiado en su forma de presentación, antes la manifestación solía ser miopatía proximal y ahora aparece fatiga o sensación de debilidad, deterioro intelectual y disminución de la agudeza mental. Los síntomas de depresión y

ansiedad también son frecuentes. Hasta el momento, la información disponible no aporta evidencia de que los síntomas neuropsiquiátricos mejoren después del tratamiento quirúrgico. En cuanto a los síntomas gastrointestinales puede haber anorexia, náuseas, vómito y estreñimiento. Un cuadro de pancreatitis también se observa en muy raras ocasiones, y en asociación con NEM se puede desarrollar úlcera péptica.

MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES La información acerca de las manifestaciones cardiovasculares (CV) del HPT1 es inconsistente debido, en parte, a una disminución en la gravedad de la enfermedad y al hecho de que los estudios reportados se han realizado en poblaciones de pacientes asintomáticos y sintomáticos. En lugares donde los pacientes son sintomáticos es más frecuente que se tengan trastornos cardiovasculares; sin embargo, aún en personas con enfermedad leve tienen manifestaciones sutiles CV, como aumento de la masa ventricular, cambios en la función endotelial, endurecimiento arterial y disfunción diastólica. La hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) es el hallazgo cardiovascular más consistente y aparece en HPT1 leve o sintomático. Entre los trastornos cardiovasculares en pacientes HPT1 sintomáticos se han descrito: hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) con disfunción diastólica (DD), hipertensión arterial (HAS), disfunción vascular (endotelial y de músculo liso), aterosclerosis, engrosamiento de las capas íntima y media con endurecimiento arterial que conllevan a enfermedad de arteria coronaria e infarto agudo del miocardio (IAM), arritmias, calcificaciones miocárdicas, valvulares y vasculares con el consiguiente aumento de mortalidad cardiovascular (CV). También se ha documentado en estos pacientes alteración en las concentraciones de óxido nítrico, aldosterona y factor activador del plasminógeno. Las alteraciones electrocardiográficas causadas por hipercalcemia son acortamiento de QT y bloqueos AV de primer grado. El riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular es mayor en pacientes con HPT1 y se atribuye a disfunción miocárdica y endotelial. En la mayor parte de los estudios con que se ha evaluado la masa ventricular de pacientes con HPT1 se encontró hipertrofia del ventrículo izquierdo, tanto en pacientes sintomáticos como asintomáticos. La frecuencia que se ha encontrado varía de 65 a 82% llegando a ser de 100% en pacientes que además del HPT1 tienen HAS. En estudios para evaluar la masa ventricular posterior al tratamiento quirúrgico con paratiroidectomía se encontró regresión en diferentes magnitudes en todos, excepto en uno en quien el seguimiento fue a muy corto plazo, dos a tres meses después de la cirugía. La regresión fue mayor en los pacientes normotensos y se observó a partir de los seis meses. Stefenelli reportó una disminución de la masa ventricular izquierda cuatro años posteriores a la paratiroidectomía en sujetos normotensos sin enfermedad cardiaca. Se ha encontrado cardiomiopatía

230  •  Endocrinología clínica de. . .

con un peor pronóstico en pacientes con insuficiencia cardiaca documentada. Los mecanismos de daño miocárdico que se han propuesto por estudios in vitro y clínicos son: 1. Hipertrofia del ventrículo izquierdo por acción de la PTH en receptores PTHrP que inducen el flujo de calcio y activación de proteína cinasa C que promueven efectos hipertróficos. La HVI se relaciona más con las concentraciones de PTH que con las de calcio, vitamina D o presión arterial. 2. Disfunción endotelial mediada por PTH que precede al desarrollo de aterosclerosis. 3. Disfunción del músculo liso por una alteración de la reactividad del músculo liso secundaria a hipercalcemia. 4. Engrosamiento por calcificación de las túnicas íntima y media por la hipercalcemia, que a su vez altera la vasodilatación coronaria. Hay argumentos que favorecen el tratamiento quirúrgico temprano de pacientes asintomáticos, y más aún, por la mayor utilización de la técnica mínima invasiva, pero se necesitan estudios que documenten el impacto en calidad de vida, riesgo CV y densidad ósea. Al acortar el tiempo entre la aparición de la enfermedad, el diagnóstico y el tratamiento quirúrgico, los pacientes se habrán expuesto a periodos más cortos de hipercalcemia y quizás a concentraciones más bajas de calcio, lo que resultará en menor daño cardiovascular. Esto es importante, ya que los estudios parecen mostrar que cuando se instalan cambios estructurales, como engrosamiento de las capas íntima y media, calcificaciones e hipertensión, la cirugía no tiene un efecto en la regresión de esos cambios, pero pudiera detener la progresión de los mismos. Por otro lado, posterior a la cirugía sí se presenta regresión en cuanto a los cambios funcionales como disfunción diastólica y endotelial, al igual que para hipertrofia del ventrículo izquierdo. Un ecocardiograma se puede incluir en la evaluación de pacientes con HPT1 antes y después de la cirugía para evaluar el involucro cardiaco y su respuesta posquirúrgica. Sin embargo, las guías de manejo de pacientes con HPT1 asintomático que se establecieron en el cuarto taller internacional no recomiendan evaluación cardiovascular, ni sugieren tratamiento quirúrgico para evitar desenlaces CV.

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO NORMOCALCÉMICO Una variante del HPT1 hipercalcémico es el hiperparatiroidismo normocalcémico que consiste en la elevación de PTH con calcio sérico total y ionizado normal en la ausencia de causas secundarias de elevación de PTH como: deficiencia de vitamina D, enfermedad renal crónica con índice de filtración glomerular < 60 mL/ min, uso de medicamentos, como tiazidas, bifosfonatos, denosumab y litio; hipercalciuria y síndromes de malab-

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hipertrófica en personas con aumento de PTH y calcio sérico normal. Tanto el calcio sérico como la PTH se han asociado con hipertrofia ventricular izquierda. La HVI se considera un indicador fuerte de morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular; sin embargo, falta esclarecer si el tratamiento quirúrgico y regresión de la HVI disminuye el riesgo de muerte por enfermedad CV. La función sistólica no parece afectarse en pacientes con HPT1, mientras que sí se ha documentado disfunción diastólica en pacientes sintomáticos y asintomáticos, siendo más evidente en los primeros. Lo que falta dilucidar es si la paratiroidectomía mejora la función diastólica, ya que existen estudios que muestran evidencia en ambos sentidos, aunque pareciera ser que predominan los estudios que muestran un efecto positivo de la resolución quirúrgica del HPT1 en la función diastólica. Otro trastorno cardiovascular encontrado con frecuencia en pacientes con HPT1, es la disfunción endotelial que aparece también en pacientes sintomáticos y asintomáticos y que experimentan mejoría posterior a la cirugía. La disfunción endotelial es un evento temprano en la patogénesis de la aterosclerosis; sin embargo, el hecho de que mejore después de la cirugía sugiere una relación con el aumento del calcio y PTH. Nilson informó que el aumento agudo de calcio resultó en alteración de la función vasodilatadora endotelial y elevación de la presión arterial en voluntarios a los que se administró calcio en infusión para producir un estado de hipercalcemia estable. De igual forma, Kosch encontró disfunción endotelial que mejoró a los seis meses posquirúrgicos, sin encontrar engrosamiento de la capa íntima y media; por lo que concluye que la disfunción endotelial ocurre sin trastornos estructurales de la pared arterial, por lo que parece una alteración temprana y reversible. Las alteraciones de la función de la pared vascular se asocian con morbilidad cardiovascular aumentada y se puede evaluar por técnicas no invasivas como ecocardiograma. El engrosamiento de las capas íntima y media de la arteria carótida se considera un marcador de aterosclerosis sistémica y que se ha reportado en pacientes con HPT1 sintomáticos y asintomáticos; aunque estos informes resultan contradictorios, ya que su relación con hiperparatiroidismo no se ha podido demostrar en algunos otros estudios. También la regresión posterior al tratamiento quirúrgico ha resultado contradictoria. En los estudios en que sí se reportó EIM, se asoció a concentraciones elevadas de PTH y no a hipercalcemia. Las calcificaciones, que pueden ser miocárdicas, valvulares y vasculares, son otros trastornos estructurales encontrados en el HPT1. Las calcificaciones miocárdicas se registraron en 69% de los pacientes, en tanto que las valvulares aórtica y mitral en 46 y 39% respectivamente. Las calcificaciones no desaparecen después de la cirugía, pero tampoco muestran progresión en un seguimiento de 41 meses. En conclusión, el aumento de PTH y calcio producen alteraciones tanto funcionales como estructurales en el sistema cardiovascular. Los pacientes con mayor elevación de PTH y calcio, por un periodo prolongado, tienen mayor daño cardiovascular. El aumento de PTH se asocia

(Capítulo 21)

Hiperparatiroidismo primario  231

sorción. El diagnóstico debe incluir mediciones de calcio total, calcio ionizado y PTH en varias ocasiones, con al menos dos mediciones en un periodo de 3 a 6 meses, adicionales a la medición inicial. En 4 a 10% el ionizado estará elevado y hasta en 19% se desarrollará hipercalcemia en un periodo de seguimiento a tres años. Los pacientes con HPT1 normocalcémico se deben vigilar con determinaciones de calcio y PTH anuales, así como densitometría cada 1 a 2 años. Si en algún momento hay progresión a hipercalcemia se deben seguir las guías para determinar si es necesario el tratamiento quirúrgico o se debe permanecer en vigilancia. Por el contrario, si la progresión ocurre en el esqueleto con fracturas o reducción progresiva en la densidad mineral ósea (DMO) o renal con litiasis o nefrocalcinosis, se debe indicar cirugía. Con el uso más frecuente de ultrasonido del cuello se han encontrado incidentalomas paratiroideos y una tercera parte de estos pacientes tendrán aumento de PTH con calcio sérico normal.

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DIAGNÓSTICO El diagnóstico de HPT1 se establece con estudios de laboratorio y se confirma cuando hay hipercalcemia o calcio corregido en rango normal/alto, con de PTH elevada o inapropiadamente normal. Entre 8 a 12% de pacientes con HPT1 tendrán valores de PTH en el rango normal, generalmente en la mitad superior del rango, sólo 1% tendrán valores de PTH menores a 40 pg/mL. Además de las alteraciones en las concentraciones de calcio y PTH se observan también otras modificaciones de laboratorio, como tendencia del fósforo sérico a estar en límites bajos con hipofosfatemia franca en un tercio de los pacientes. Puede observarse aumento en los marcadores de formación y resorción ósea o valores en el límite superior dependiendo del involucro óseo. Se aprecia hipercalciuria en 30 a 40% de los pacientes. También hipercloremia y disminución en las concentraciones de bicarbonato con acidosis metabólica secundaria a una inhibición de la reabsorción de bicarbonato por la PTH. La deficiencia de vitamina D es frecuente en HPT1 (50% leve). Es probable que la causa sea 24 hidroxilación inducida por un aumento en 1,25 vitamina D y quizá por la PTH misma. Por el contrario, los valores de 1,25 vitamina D están elevados en 24% de los pacientes y se asocian con una mayor excreción de calcio urinario y menor DMO. Se recomienda sustituir con vitamina D antes de la cirugía para llevar las concentraciones a 20 ng/mL, ya que existen consecuencias de la deficiencia de vitamina D, como mayor tamaño del adenoma paratiroideo, mayor aumento en la concentración de PTH y marcadores de remodelamiento óseo, mayor actividad de la fosfatasa alcalina que puede contribuir a una prevalencia superior de osteítis fibrosa quística y tumores pardos, menor DMO en el cuello femoral, radio y del cuerpo total, y más crecimiento del ventrículo izquierdo. La densitometría es esencial en la evaluación de pacientes con HPT1 y muestra una disminución en la DMO

en sitios en donde prevalece el hueso cortical como el tercio distal del antebrazo, en general, se respeta la columna vertebral por su contenido de hueso trabecular y en cadera existe involucro intermedio. Las radiografías simples no aportan información, a menos que se sospeche osteítis fibrosa quística.

ENSAYOS DE PTH La PTH es una hormona polipeptídica de 84 aminoácidos con un peso molecular de 9 500 Da y compuesta por un fragmento aminoteminal (1-34 aa) y otro carboxiteminal (50-84 aa). Está codificada por un gen que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15) y se secreta por la glándula paratiroides en respuesta a la disminución de calcio iónico extracelular. La glándula paratiroidea secreta PTH 1-84 y también fragmentos carboxilo terminales; en estados de hipocalcemia el cociente C-PTH/PTH 1-84 baja, mientras que en hipercalcemia se invierte y se producen más fragmentos C-terminales. El hígado metaboliza PTH 1-84 y produce fragmentos C-terminales que, por ser producto del metabolismo hepático, no dependen de la concentración de calcio iónico extracelular. El riñón se encarga del metabolismo y la eliminación de los fragmentos C-terminales, los cuales aumentan en pacientes con insuficiencia renal. En personas sanas 80% de la PTH circulante corresponde a fragmentos C-terminales y 20% a PTH entera debido a su vida media corta. De este 20%, el 70 corresponde a la molécula completa PTH 1-84, 22% a la no 1-84 PTH y 8% a la N-PTH (figura 21-1). Además de la PTH 1-84 existen porciones incompletas de la PTH que pueden contener fragmentos carboxilo o amino-terminal. La PTH 1-84 tiene una vida media de 2 a 4 min, mientras que la vida media de los fragmentos carboxilo es mayor 5 a 10 veces. Con los ensayos de PTH se mide: PTH 1-84, PTH N-terminal, PTH no 1-84 y fragmentos carboxilo. •

•

•

La PTH 1-84 es la hormona biológicamente activa y ejerce su efecto a través de la interacción de los primeros 34 aa con el receptor de PTH: PTHR1. Está compuesta por 84 aminoácidos, para su actividad es necesaria la secuencia amino-terminal constituida por los primeros 34 aa, donde la región 25 a 34 es fundamental para la fijación al receptor. La PTH N-terminal está compuesta de 84 aminoácidos también, pero se encuentra fosforilada en la región 17 que corresponde a un residuo de serina y representa de 8 a 10% del valor total de PTH. Esta molécula la sintetiza la glándula paratiroides y se desconoce su efecto. En hiperparatiroidismo grave y carcinoma paratiroideo puede ser producida en exceso. La no 1-84 PTH es una PTH truncada en la porción N-terminal. Son fragmentos muy largos que han perdido una serie de aa en algún lugar del segmento comprendido entre los aa 1 a 34. Comienzan su

232  •  Endocrinología clínica de. . .

3a generación

(Capítulo 21)

2a generación

PTH bio-activa

1a generación

Media

PTH intacta

Carboxilo

Carboxilo

1-6

13-------------34

49-53

Amino-terminal (N)

58-----------69

76--84

Carboxi-terminal (C)

PTH circulante

PTH 1-84 Ser-17 N-PTH 4-7-10-15

NO 1-84 PTH 34-37-38-45 Fragmentos carboxilo

•

extremo N-terminal en las posiciones 4, 7, 8, 10 y 15; de estos, el fragmento 7-84 es el más abundante. La PTH 7-84 interactúa con distintos receptores, en particular, con un receptor específico de la porción C-terminal de PTH (receptor C-PTH) y parece tener una función importante en la regulación de resorción ósea, inhibiendo la resorción ósea inducida por 1,25 vitamina D, prostaglandina E2 e interleucina 11, también inhibe la formación de osteoclastos maduros. Por lo anterior pudiera tener un efecto hipocalcémico indirecto. Los fragmentos C-terminales son aquellos a los que les falta el segmento 1-34 y comienzan en la posición 34, 37, 41 y 43 y, en menor medida, en la posición 35 o 38. Provienen de la producción intraglandular o de la degradación periférica de la hormona.

El primer ensayo inmunoquímico para la cuantificación de PTH sérica lo describieron Yalow y Berson en 1963. Se utilizó radioinmunoanálisis (RIA) con un anticuerpo dirigido contra la región media o carboxiteminal de la PTH. Los ensayos de RIA se consideran de primera generación y detectan la PTH 1-84, PTH N-terminal, PTH no 1-84 y principalmente los fragmentos C. Con este ensayo se sobreestima el valor de PTH, especialmente en insuficiencia renal. En el decenio de 1980-89 se introducen los ensayos inmunométricos o tipo sándwich (IMA) y posteriormente los ensayos inmunoradiométricos (IRMA). Estos

ensayos se conocen como de segunda generación o PTH intacta y emplean dos anticuerpos: uno de captura contra un epítopo en la región C-terminal y otro de detección marcado con isotopos radiactivos o sustancias quimioluminiscentes contra un epítopo en la región N-teminal. Estos detectan la PTH 1-84, PTH N-terminal y la PTH no 1-84. Los ensayos de tercera generación o PTH biointacta (bioactiva) se distinguen de los de segunda generación en que el anticuerpo de detección se dirige contra los primeros 4 o 5 aa de la molécula de PTH y, por lo tanto, con esta técnica se detecta sólo la PTH 1-84 y la PTH N-terminal. Otros ensayos pueden diferenciar PTH oxidada (menos activa) y PTH no oxidada. Y pueden tener utilidad en pacientes en diálisis, ya que contienen una gran proporción de PTH oxidada, que se remueve del plasma y se mide posteriormente la no oxidada. Los resultados de PTH pueden variar, incluso usando ensayos de la misma generación, pero que son producidos por diferentes fabricantes. Existe también variabilidad producto de los cambios en la ingesta de calcio y en la función renal. Es importante destacar que los ensayos inmunométricos en general (incluidos los de PTH) pueden interferir con anticuerpos heterófilos, presentes en 11% de la población y pueden resultar en falsos positivos. La PTH intacta y PTH bioactiva pueden usarse indistintamente para el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario, ya que tienen una excelente correlación

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Figura 21-1. Ensayos de hormona paratiroidea.

Hiperparatiroidismo primario  233

(r = 0.922) y la sensibilidad diagnóstica es similar. Es importante tener un rango de referencia para cada ensayo, ya que las concentraciones de PTH con los ensayos de tercera generación tienden a ser menores que con los de segunda. Asimismo, el rango normal de referencia de PTH está influido por los valores de vitamina D.

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EVALUACIÓN GENÉTICA

¿Qué mutaciones investigar? Por probabilidad:

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Más de 10% de los pacientes con HPT1 tendrán una mutación genética en algún oncogén, gen supresor u otros genes. El HPT1 puede ocurrir en forma sindrómica con aparición familiar o no sindrómica, que puede ser familiar o esporádica. La forma sindrómica (familiar) se hereda de manera autosómica dominante y comprende los síndromes de neoplasia endocrina múltiple 1 a 4 (NEM 1a 4) y el síndrome de hiperparatiroidismo asociado a tumor mandibular. La forma no sindrómica familiar comprende hiperparatiroidismo aislado familiar que se debe a una mutación heterocigota en células germinales del gen MEN1, HRPT2 o receptor sensor del calcio. Estas mismas mutaciones se deben considerar en la forma no sindrómica esporádica cuando el HPT1 aparece antes de los 45 años de edad y en pacientes entre la 6a y 9a década de la vida se deben considerar mutaciones germinales del gen que codifica el inhibidor de cinasa dependiente de ciclina. Rara vez coexiste hipercalcemia hipocalciúrica familiar e HPT1o y la cirugía en estos casos resulta en disminución o normalización de la hipercalcemia . La evaluación genética es de utilidad para: a) Confirmar el diagnóstico y proceder con pruebas de escrutinio para los tumores asociados. b) Elegir el tratamiento adecuado: cirugía temprana en HPT1 asociada con tumor mandibular o cirugía subtotal en formas sindrómicas familiares. c) Identificar a los miembros de la familia afectados y no afectados. d) Diferenciar HPT1 de hipercalcemia hipocalciúrica familiar cuando la relación calcio-creatinina urinaria se encuentra entre 0.01 y 0.02, realizando análisis mutacional de los genes CaSR, GNA11 y AP2S1. Hasta 20% de pacientes con hipercalcemia hipocalciúrica familiar tienen aumento de PTH y 20% tienen una relación calcio-creatinina urinaria > 0.01. Además pacientes con HPT1 pueden tener < 0.01 cuando existe deficiencia de vitamina D, insuficiencia renal o son pacientes de origen afroamericano (cuadro 21-2).

Cuadro 21-2. Indicaciones para análisis genético Edad < 45 años Enfermedad multiglandular Carcinoma Adenoma atípico Historia familiar de HPT1, NEM, HHF o HPT1 asociado a tumor mandibular • Hallazgos clínicos de NEM, HHF o HPT1 asociado a tumor mandibular • MEN1 • CaSR, AP2S1, GNA11 • HRPT2 (CDC73) • CDKN 1A, 1B, 2B, 2C • RET • PTH

co es mayor a 1 mg/dL por arriba del límite normal superior, T-score menor a -2.5 en cualquier sitio, fracturas vertebrales, disminución de la depuración de creatinina menor a 60 mL/min, hipercalciuria con valores de calcio urinario mayores a 400 mg/día, nefrolitiasis o nefrocalcinosis y edad menor a 50 años (cuadro 21-3). La recomendación de cirugía en pacientes asintomáticos con estas características se basa en el riesgo de progresión de la enfermedad en el tiempo. La cirugía será siempre una opción para los enfermos no candidatos a paratiroidectomía, ya que es el único tratamiento que ofrece curación de fracturas, disminuye la frecuencia de litiasis en quienes tienen historia previa de litaisis y es probable que mejore la disfunción neurocognitiva. Antes de la cirugía es importante realizar estudios de localización. Se utilizan para identificar una posible ubicación ectópica de las glándulas paratiroideas y elegir candidatos a una cirugía con mínima invasión. Las técnicas más utilizadas son gammagrafía con tecnesio 99-sestamibi con o sin tomografía computarizada con emisión de fotón único (SPECT) y ultrasonido. Estas técnicas son mejores para glándulas en localización habitual, o continuas a la glándula tiroides, en tanto que

Cuadro 21-3. Indicaciones de cirugía en pacientes con HPT1 asintomático Guías de manejo: cuarto taller internacional Calcio

• 1 mg/dL por arriba de límite normal superior

Esqueleto

• T-score < -2.5 en columna, cadera, cuello femoral o radio distal • Fractura vertebral por rayos X, TAC, RMN o evaluación de fractura vertebral

Renal

• Depuración de creatinina < 60 mL/min • Calcio urinario en 24 h > 400 mg/día y riesgo de litiasis aumentado • Nefrolitiasis o nefrocalcinosis por radiografía, US o TAC

Edad

• < 50 años

TRATAMIENTO La cirugía es el único recurso de curación en el HPT1 y está indicada en pacientes con síntomas clásicos de hiperparatiroidismo, como enfermedad ósea, litiasis renal, hipercalcemia que ponga en peligro la vida. En enfermos asintomáticos se recomienda la cirugía si el calcio séri-

la tomografía y resonancia magnética nuclear son mejores para identificar glándulas de localización ectópica. En pacientes en quienes falló el tratamiento quirúrgico se recomienda realizar al menos dos estudios diferentes para tratar de localizar las glándulas paratiroideas. En pacientes no candidatos a cirugía se recomienda medición del calcio sérico 1 o 2 veces al año, creatinina e índice de filtración renal anual, si hay sospecha de litiasis renal: perfil de litiasis e imágenes renales por radiografía, ultrasonido o tomografía y densitometría anual o bianual. Esta vigilancia tiene como finalidad detectar cambios en la concentración del calcio sérico, disminución en la DMO, aparición de fracturas o cambios en los parámetros renales que justifiquen en ese momento la intervención quirúrgica. El seguimiento de p no candidatos a cirugía demostró que el calcio, PTH y 1,25 vitamina D séricos, así como la excreción de calcio urinario y la DMO permanecieron estables durante un periodo de seguimiento de 10 años. Un 37% tuvo disminución en la densidad mineral ósea del radio y la cadera en periodos de seguimiento más prolongados. Los pacientes menores de 50 años de edad tuvieron mayor probabilidad de progresión de la enfermedad que los mayores de 50 (65 vs 23%). El tratamiento médico es una opción para los pacientes con contraindicación para cirugía, en quienes falló el tratamiento quirúrgico o bien en los que rechacen la cirugía. En estos pacientes deben emplearse fármacos cuando se desee disminuir la concentración de calcio, aumentar la DMO, o ambos. No se recomienda restringir el calcio de la dieta y debe evitarse una ingesta mayor a 1 g/día en pacientes con concentraciones altas de 1,25 vitamina D. Se debe suplementar con vitamina D a todos los pacientes que tengan valores por debajo de 20 ng/mL. Pueden utilizarse estrógenos en la posmenopausia cuando se desee controlar los síntomas. En un estudio prospectivo a dos años, controlado con placebo, se observó un aumento en la DMO del cuello femoral de 3.4%

(Capítulo 21)

y en columna lumbar de 5.2%; en este mismo estudio la actividad de la fosfatasa alcalina disminuyó 22%, la excreción urinaria de hidroxiprolina y N-telopéptidos disminuyó 42 y 54%, respectivamente. La excreción urinaria de calcio disminuyó 45%, y no se observaron cambios en las concentraciones de calcio y PTH. No hay información acerca del riesgo de fracturas. Con lo anterior se concluyó que los estrógenos suprimen la resorción ósea, disminuyen el calcio urinario y aumentan la DMO en pacientes con HPT1 leve. Los estudios con raloxifeno no permiten realizar conclusiones de su efecto en pacientes con HPT1. Se puede utilizar un bifosfonato para mejorar la DMO. Existe evidencia de que la administración de alendronato mejora la DMO en la columna lumbar y cadera sin alterar la concentración del calcio sérico, al tiempo que disminuyen los marcadores de recambio óseo. No hay datos disponibles acerca del riesgo de fractura. El cinacalcet aumenta la afinidad del receptor sensor de calcio de la célula paratiroidea, esto produce un aumento en el calcio intracelular y disminución en la síntesis y secreción de PTH. Normaliza los valores de calcio en 80 a 90% de los pacientes con HPT1 en los primeros seis meses de tratamiento. Las concentraciones de calcio han permanecido estables hasta por 5.5 años de uso continuo. La dosis de cinacalcet utilizada en los estudios ha variado entre 30 a 180 mg/día. Los efectos adversos son: artralgias 38%, mialgias 27%, diarrea 22%, síntomas de vías respiratorias altas 20% y náuseas 20%. El cinacalcet se puede utilizar para disminuir las concentraciones de calcio en sangre y aumentar el fósforo sérico con un efecto modesto en los valores de PTH (disminución de 5 a 29.8%) y sin efecto alguno en la DMO. También se logra reducción en la excreción urinaria de calcio probablemente resultado de una disminución de la carga filtrada de calcio. La combinación de cinacalcet y alendronato se puede administrar a pacientes en quienes se desea disminuir la concentración de calcio sérico y mejorar la DMO.

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Hiperparatiroidismo primario  235

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22 Cirugía de las glándulas paratiroides Juan Pablo Pantoja Millán, Elpidio Manuel Barajas Fregoso

Las glándulas paratiroides las identificó por primera vez Sir Richard Owen en los rinocerontes en el año de 1850, y no fue sino hasta 1880, cuando Ivar Sandstrom las identificó en seres humanos. La primera cirugía de paratiroides la describió Felix Mandl en 1929. El éxito de la paratiroidectomía depende principalmente de un buen diagnóstico clínico, bioquímico y una buena técnica quirúrgica, respaldada por el conocimiento profundo de la anatomía, con las implicaciones embriológicas que sugieren las variantes de la misma.

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Embriología Las glándulas paratiroides provienen del endodermo. Se originan en el ala dorsal de la 3a y 4a bolsa faríngeas (inferiores y superiores, respectivamente) durante la 5a y 12a semana de gestación. La quinta bolsa faríngea es rudimentaria y se incorpora a la cuarta bolsa, contribuyendo a la formación del último cuerpo braquial (tiroides lateral). Debido a la migración limitada de las glándulas superiores, se localizan en la cara posterior de la glándula, rodeadas de un halo graso y con movilización libre en la cápsula tiroidea. El ala dorsal de la tercer bolsa faríngea origina las paratiroides inferiores, en el ala ventral nace el timo durante la quinta semana de gestación, ambas glándulas primitivas se separan de la pared faríngea uniéndose al timo en su descenso caudal y medial, esta migración ocasiona que las glándulas paratiroides inferiores puedan tener localización ectópica en una zona más extensa del cuello o el mediastino.

ANATOMÍA La primera descripción anatómica de las glándulas publicada la hizo Welsh en 1898 y, subsecuentemente Halsted y Evans en 1907, haciendo distinción en superiores e in239

feriores. De forma característica existen cuatro glándulas paratiroides, sin embargo, se han reportado glándulas supernumerarias hasta en 20% y menos de cuatro glándulas de 3 a 13%. El peso combinado de las glándulas es de 130 a 168 mg en mujeres, 106 a 166 mg en hombres, y cada una de 30 a 40 mg, con dimensiones de 3 a 4 mm, de forma ovoide como una lenteja. La arteria tiroidea inferior aporta la mayor parte de flujo arterial tanto para las glándulas superiores como para las inferiores en 70 a 80% de los casos, en 15% las paratiroides superiores reciben su irrigación por la arteria tiroidea superior. En la mayor parte de los casos las glándulas paratiroides se localizan de forma simétrica en el cuello, sobre todo las superiores, hasta en 80%. Las glándulas paratiroides superiores se localizan de forma común en la cara posterolateral, en el tercio medio o superior del lóbulo tiroideo, posterior al nervio laríngeo recurrente, y con frecuencia dentro de la capsula tiroidea, justo superior y medial del tubérculo de Zuckerkandl. Otra localización es 1 o 2 cm craneal al cruce del nervio laríngeo recurrente con la arteria tiroidea inferior, y a 1 cm del punto de unión del nervio dentro del ligamento de Berry y cartílago cricoides. Pueden no estar descendidas, parafaríngeas, retrofaríngeas o retrotraqueales, cuando las glándulas paratiroides superiores muestran crecimiento, descienden a través del surco traqueoesofágico o en el espacio retrofaríngeo. Las glándulas paratiroides inferiores se encuentran con mayor frecuencia en el polo inferior de la glándula tiroides, anterior al nervio laríngeo recurrente (figura 22-1). Las glándulas ectópicas inferiores se localizan en cualquier parte correspondiente a su área de descenso, 42% en cara anterolateral o posterolateral del polo tiroideo inferior, 39% en proximidad con tejido tímico; 15% lateral a la glándula tiroides, 2% dentro del tejido tímico mediastinal, por lo que la exploración del mediastino superior forma parte importante durante la intervención quirúrgica de las glándulas paratiroides. La incidencia de glándula paratiroides intratiroidea se reporta de 0.7 a 3.6%.

240  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 22)

Paratiroides inferior

Paratiroides superior

Tubérculo de Zuckerlandl

Nervio laríngeo recurrente Arteria tiroidea inferior

Figura 22-1. Relación del nervio laríngeo recurrente, glándulas paratiroides y arteria tiroidea inferior.

El diagnóstico de hiperparatiroidismo se sospecha de primera instancia por el hallazgo de concentraciones elevadas de calcio sérico. Una vez corroborado se debe iniciar el protocolo de estudio para el diagnóstico diferencial de hipercalcemia. El diagnóstico de hiperparatiroidismo primario se realiza identificando concentraciones elevadas de paratohormona (PTH) e hipercalcemia, hipofosfatemia y excreción urinaria de calcio elevada o normal. Entre 80 y 85% de los casos, el hiperparatiroidismo primario (HPT1) lo causa un adenoma; doble adenoma de 2 a 5%, hiperplasia nodular entre 10 y 15% y secundario a carcinoma de paratiroides en menos de 1%. Aunque la forma de presentación más común del hiperparatiroidismo primario es asintomática, puede manifestarse con polidipsia, poliuria, nefrolitiasis, osteoporosis, fracturas por desmineralización ósea, osteítis fibrosa quística, pancreatitis crónica, enfermedad ulcerosa péptica y deterioro neurológico (cuadro 22-1), además, existen manifestaciones atípicas que van desde crisis hipercalcémica hasta hiperparatiroidismo primario normocalcémico. Las pruebas de laboratorio pueden ayudar a distinguir apariciones atípicas de otras enfermedades, como hipercalcemia por enfermedades malignas, hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) e hiperparatiroidismo secundario y uso de medicamentos, como tiazidas o litio (cuadro 22-2). En la actualidad, el consenso internacional es que todo paciente con hiperparatiroidismo primario, sintomático y asintomático, que cumplan criterios y tengan factores de riesgo de progresión de la enfermedad, con confirmación bioquímica del diagnóstico, se trate con paratiroidectomía. Desde el año 2002 los Institutos Nacionales de Salud en EUA (NIH, Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism) desarrollaron los criterios para realizar paratiroidectomía, cuya revisión actual (2008) señala que aquel paciente con cualesquiera de los siguientes puntos se debe intervenir quirúrgicamente: •

Elevación de más de 1 mg/dL de los valores normales de concentración de calcio sérico.

• • • •

< 60 mL/min de la depuración de creatinina. T-score < -2.5 en cadera, columna lumbar o radiodistal y fracturas por fragilidad, o ambos. Edad menor a 50 años. En las revisiones anteriores también se consideraba > 400 mg/24h de calcio urinario.

La intervención quirúrgica se puede retrasar en pacientes mayores de 50 años de edad que sean asintomáticos o mínimamente sintomáticos de manera mínima y con concentraciones de calcio sérico < 10 mg/dL por encima del límite superior de lo normal, y en pacientes que

Cuadro 22-1. Manifestaciones clínicas de hipercalcemia Renales Poliuria Polidipsia Insuficiencia renal aguda y crónica Litiasis renal Nefrocalcinosis Acidosis tubular renal Diabetes insípida nefrogénica Gastrointestinales Náuseas Vómito Anorexia Pancreatitis crónica Enfermedad ulcerosa péptica Cardiovasculares Acortamiento del intervalo QT Bradicardia Hipertensión arterial Neurológicas Confusión Fatiga Alteración del estado de alerta Musculoesqueléticas Osteopenia/osteoporosis Dolor óseo Debilidad muscular

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HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

Cirugía de las glándulas paratiroides  241

Cuadro 22-2. Causas de hipercalcemia Mediadas por paratohormona Hiperparatiroidismo primario Hiperparatiroidismo familiar Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y 2A Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Hiperparatiroidismo familiar aislado Hiperparatiroidismo secundario y terciario

diagnósticos de hiperparatiroidismo, ni para determinar la necesidad de cirugía, además estudios donde se observe padecimiento localizado en una glándula, no excluyen enfermedad paratiroidea multiglandular.

Centellografia Sestamibi combinada con SPECT

No dependientes de paratohormona Malignidad PTHrp Activación extrarrenal de 1a-hidroxilasa Metástasis óseas osteolíticas Intoxicación por vitamina D

La SPECT tiene el valor predictivo positivo más alto de las técnicas de imágenes disponibles en la actualidad, pero no se encuentra disponible en muchos de los centros hospitalarios, por lo que el uso del Sestamibi planar es, muchas ocasiones, el estudio inicial de localización.

Medicamentos Tiazidas Litio Toxicidad por teofilina

Sestamibi

Otras Hipertiroidismo Feocromocitoma Insuficiencia adrenal Acromegalia Síndrome de leche álcali

clínicamente no sean aptos para la cirugía. Dentro de las contraindicaciones quirúrgicas están lesión del nervio laríngeo recurrente en el lado contralateral a la lesión, enfermedad discal cervical sintomática e hipercalcemia hipocalciúrica familiar (cuadro 22-3).

Tecnecio 99-methoxyisobutylisonitrilo (99mTc-sestamibi o MIBI) se usó por primera vez en una centellografía cardiaca, donde se documentó concentración en adenomas paratiroideos, el fármaco radiactivo es captado tanto por la tiroides como por las paratiroides, sin embargo, las células oxifílicas de las paratiroides retienen el fármaco radiactivo por más tiempo, debido a eso se realizan imágenes planares de forma temprana a las dos horas, lo que permite la identificación de tejido hiperfuncionante. Se reportan falsos negativos de 12 a 25%, esto se incrementa con el empleo de bloqueadores de canales de calcio, glándulas reducidas de tamaño y tejido oxifílico pobre. Una de las mayores desventajas de este estudio es que ofrece detalle anatómico deficiente (figura 22-2).

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ESTUDIOS DE LOCALIZACIÓN Los estudios de localización preoperatoria de la glándula junto con la medición de hormona paratiroidea (PTH) intraoperatoria, ayudan a reducir la extensión en la cirugía, identificar la glándula patológica y disminuir la enfermedad persistente o recurrente, así como reconocer el tejido paratiroideo ectópico. Cabe señalar que los estudios de localización no se deben usar como métodos

Cuadro 22-3. Indicaciones para cirugía de paratiroidectomía Variables

1990

2008

Calcio sérico mayor al límite normal

1 a 1.6 mg/dL

1.0 mg/dL

Calcio urinario en 24 h

> 400 mg/dL

No indicado

Depuración de creatinina

Reducción en más de 30%

Reducción en más de 60%

Densidad ósea

Puntación Z < -2.0

T score < -2.5 o fracturas por fragilidad ósea

Edad

< 50 años

< 50 años

SPECT Es un escaneo tridimensional con Sestamibi que provee imágenes de mayor resolución permitiendo ilustrar la profundidad de las glándulas paratiroides con relación a la tiroides, e identifica glándulas ectópicas que facilita la paratiroidectomía mínima invasiva. La sensibilidad del SPECT es de 92 a 98 vs 71 a 79% de la centellografia planar con Sestamibi. En un estudio prospectivo donde se incluyeron 338 pacientes con hiperparatiroidismo primario, el SPECT detectó con éxito 96% de los adenomas solitarios y 83% de los dobles adenomas. El SPECT-CT agrega la posibilidad de discriminar adenomas paratiroideos de otras estructuras anatómicas, facilitando el procedimiento quirúrgico, con 17% de falsos negativos vs 27% en el SPECT solo (figura 22-3).

Ultrasonido Las características ultrasonográficas incluyen áreas delimitadas homogéneas e hipoecogenicidad, con vasos nutricios extratiroideos con vascularidad periférica. Tiene el inconveniente de ser operador dependiente y su sensibilidad para detectar crecimiento de las paratiroides es de

242  •  Endocrinología clínica de. . .

Inicial 20 min

(Capítulo 22)

Tardía 120 min

A

Inicial 20 min

Tardía 120 min

B

Figura 22-2. Estudio de gammagrafía con MIBI. A) Se identifica captación del fármaco radiactivo en fase inicial y en la fase tardía captación en el polo inferior derecho de la glándula tiroides. B) En la fase inicial se observa captación homogénea, en la fase tardía con captación en el polo inferior izquierdo de la glándula tiroides.

Tomografía computarizada 4D La tomografía computarizada de cuatro dimensiones utiliza la característica de las glándulas paratiroides de captación rápida de medio de contraste y lavado, mejorando

la precisión de la localización anatómica, documentándose una sensibilidad de 88%, comparada con 54 y 21% del Sestamibi y ultrasonido, respectivamente.

Resonancia magnética (RM) Los adenomas de paratiroides en la RM se caracterizan por ser hipointensos en fase T1 e hiperintensos en fase T2. Los ganglios linfáticos tienen características radiológicas similares a los adenomas, por lo que se limita la precisión de la RM. En las reintervenciones quirúrgicas la sensibilidad para identificar tejido paratiroideo anormal es de 40 a 85%.

Figura 22-3. SPECT-CT. Se observa captación del fármaco radiactivo compatible con adenoma paratiroideo, retrotraqueal y retroesofágico.

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72 a 89%. En pacientes con nódulos tiroideos, la detección de glándulas patológicas es menor, que aparecen en 30% de los pacientes con hiperparatiroidismo. Se debe mencionar que en pacientes con glándulas paratiroides de tamaño pequeño, obesos o con glándulas mediastinales, la eficacia del ultrasonido para identificación de glándulas anormales disminuye de forma significativa.

Cirugía de las glándulas paratiroides  243

Tomografía con emisión de positrones/CT La combinación de tomografía con emisión de positrones con 11C metionina y CT (MET-PET-CT) utiliza como radio trazador la metionina con la finalidad de identificar tejido paratiroideo patológico con un valor predictivo positivo de 93%.

TERMINOLOGÍA QUIRÚRGICA

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La paratiroidectomía se define como la escisión quirúrgica de una o más glándulas paratiroides. En caso de realizar la resección de tres glándulas y media recibe el nombre de paratiroidectomía subtotal. Existen múltiples abordajes quirúrgicos que se describen a continuación. Exploración cervical: la exploración bilateral de cuello ha permanecido como el estándar de oro en el abordaje quirúrgico de la enfermedad paratiroidea, tiene como característica la identificación de las cuatro glándulas paratiroideas y permite reconocer glándulas supernumerarias. Permite excluir o demostrar enfermedad multiglandular con índices de cura de 95 a 99%. Se indica en caso de obtener estudios de localización negativos o cuando se detectan focos bilaterales. La existencia de hiperparatiroidismo familiar o asociado a neoplasia endocrina múltiple, hiperparatiroidismo secundario o terciario, persistencia o recurrencia y por presencia de patología tiroidea concomitante que requiera de tratamiento quirúrgico. Paratiroidectomía localizada: las técnicas de invasión mínima permiten excelentes resultados, equiparables a la exploración bilateral, con una tasa de curación de 98%. Para pensar en el uso de esa técnica son imprescindibles estudios de imagen de localización de la glándula afectada, se puede utilizar una escala descrita por Kebebew et al., donde se toman en cuenta los siguientes factores como predictivos de enfermedad uniglandular: • • • • •

Calcio sérico total mayor a 12 mg/dL. PTH dos veces por arriba del límite superior normal. Ultrasonido positivo para crecimiento glandular. Sestamibi positivo para crecimiento glandular. Concordancia de lateralidad en el ultrasonido y Sestamibi.

Cada uno de estos factores tiene un valor de un punto, si el resultado final es igual o mayor a 3, la prueba tiene una especificidad y un valor predictivo positivo de 100% para enfermedad uniglandular. Este abordaje se limita a la extirpación de una sola glándula sin necesidad de explorar el resto de las paratiroides. La incisión pequeña y la limitación en la extensión de la disección permiten un mejor control del dolor y menor incidencia de hipocalcemia posquirúrgica por isquemia. Una vez tomada la determinación de intervención quirúrgica, se debe decidir entre exploración quirúrgica bilateral o si el abordaje localizado con mínima invasión es el adecuado, tomando en consideración que el objetivo es la cura bioquímica, la cual se define como la

eucalcemia a los seis meses posteriores a la paratiroidectomía. Debido a que 15% de los pacientes con hiperparatiroidismo primario pueden tener un doble adenoma, el cirujano debe valorar la posibilidad de enfermedad multiglandular. El abordaje estándar era considerado la exploración bilateral, sin embargo, con el mejoramiento de las técnicas de imagen de identificación prequirúrgica, el desarrollo y dominio de técnicas quirúrgicas y la vigilancia transoperatoria de la PTH, el abordaje con mínima invasión es considerado el método de elección ante evidencia de enfermedad uniglandular, reduciendo el tiempo quirúrgico hasta en 50%,y disminuyendo las tasas de hipoparatiroidismo. La disminución de las concentraciones de PTH en 50% a los 10 min de haber extirpado la glándula afectada, posee una sensibilidad de 96% y una especificidad de 100% con un valor predictivo positivo de 97% para la cura del hiperparatiroidismo. Los pacientes con persistencia (antes de los seis meses posquirúrgicos) y recurrencia (después de los seis meses posquirúrgicos) de la enfermedad se deben evaluar minuciosamente y después de la confirmación de la enfermedad, la indicación de una nueva intervención quirúrgica se debe replantear. La reintervención se asocia con mayor riesgo de lesión del nervio laríngeo recurrente, hiporatiroidismo permanente, así como altos índices de fracaso, por lo anterior, la realización de estudios de localización con una descripción adecuada de la ubicación glandular son de vital importancia. En la mayoría de las reoperaciones por persistencia o recurrencia, el reto es identificar la existencia de glándulas ectópicas, las cuales pueden estar dentro de la profundidad del surco traqueoesofágico, intratímicas, mediastinales o glándulas no descendidas.

HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO Y TERCIARIO El hiperparatiroidismo secundario y terciario es usual que resulte de la hiperplasia de la glándula paratiroides que produce un exceso de hormona paratiroidea. El hiperparatiroidismo secundario más común ocurre en pacientes con enfermedad renal crónica. La mayor parte de los factores responsables por el estímulo de la función de las glándulas paratiroides en pacientes con insuficiencia renal son hipocalcemia, disminución de las concentraciones de 1,25-dihidroxivitamina D e hiperfosfatemia. Otras causas de hiperparatiroidismo secundario incluyen osteomalacia, raquitismo y malabsorción. La regresión de la hiperplasia establecida ocurre de forma lenta por la tasa baja de apoptosis en las glándulas paratiroides. Además mutaciones somáticas en la proliferación de las células paratiroideas conducen a la expansión monoclonal o transformación adenomatosa que causa hiperparatiroidismo refractario por falta de respuesta de las células adenomatosas al estímulo supresor de la concentración de calcio sérico y calcitriol. El manejo del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) etapas

244  •  Endocrinología clínica de. . .

INDICACIONES QUIRÚRGICAS Pacientes que presentan ERC con PTH marcadamente elevada, concentraciones de PTH elevadas refractarias a la terapia médica y signos y síntomas relacionados, son por lo general referidos para paratiroidectomía. Los nefrólogos refieren a sus pacientes cuando los valores de PTH son mayores de 1 000 pg/mL en forma persistente. En pacientes sintomáticos se debe tener en cuenta que muchos de los síntomas, como dolor, debilidad y prurito aparecen en quienes son sometidos a diálisis, y no necesariamente al hiperparatiroidismo, por tanto, la paratiroidectomía está indicada cuando las concentraciones de PTH son mayores de 800 pg/mL, descartando otra causa que explique los síntomas. Los siguientes signos y síntomas justifican paratiroidectomía en enfermos con valores de PTH elevados en ausencia de otra etiología conocida. • • • •

Hipercalcemia grave. Enfermedad ósea debilitante y progresiva. Calcificación extraesquelética progresiva o calcifilaxis. Miopatía inexplicable.

La paratiroidectomía trata eficazmente la hipercalcemia relacionada con el hiperparatiroidismo, la hiperfosfatemia, el dolor óseo, el prurito y la miopatía; sin embargo, no ha mostrado un efecto benéfico sobre la calcifilaxis. En pacientes asintomáticos el manejo quirúrgico es más controversial, la paratirodectomía está indicada en personas específicas, por ejemplo, menores de 65 años de edad y con pocas comorbilidades. El valor de PTH para indicar la intervención en pacientes asintomáticos aún no se conoce. No existen estudios aleatorios que comparen los efectos a largo plazo del tratamiento médico con el quirúrgico, sin embargo, estudios observacionales muestran que existe un incremento en la supervivencia a largo plazo con la cirugía debido a la reducción de la enfermedad cardiovascular, mejor control de la presión arterial y disminución del uso de medicamentos para el hiperparatiroidismo y la hiperfosfatemia (los cuales podrían incrementar el riesgo cardiovascular).

Otros beneficios potenciales de la paratiroidectomía incluyen mejoría de la densidad ósea con la consecuente reducción del riesgo de fracturas. Algunos estudios sugieren alivio de la anemia resistente a la eritropoyetina, además de mejora del estado nutricional y de la inmunidad celular y humoral. Los pacientes en espera de trasplante son otro grupo que puede beneficiarse con la paratiroidectomía, las decisiones en este grupo de personas deben tomarse en conjunto con el centro de trasplantes. La mayoría de los expertos sugieren realizar paratirodectomía en pacientes con hiperparatiroidismo refractario y síntomas de moderados a graves, en especial, si el trasplante no es inminente. Las recomendaciones para personas con síntomas leves o asintomáticas son variables. Una de las razones por las que no está indicada la intervención previa al trasplante, es que el hiperparatiroidismo se resuelve en la mayoría de los casos después del trasplante. Se debe tener en cuenta que la intervención quirúrgica realizada después del trasplante se asocia con deterioro abrupto de la función del injerto. Los abordajes más comunes utilizados son la paratiroidectomía subtotal o total con autotrasplante de tejido paratiroideo en el antebrazo no dominante. Técnicas como la vigilancia intraoperatoria de PTH y la cirugía radioguiada han llevado al avance de esos procedimientos quirúrgicos. Mientras la cirugía sigue siendo la única cura para los pacientes con HPT terciario, el tratamiento del HPT secundario es predominantemente médico.

HIPERPARATIROIDISMO FAMILIAR Las formas hereditarias del hiperparatiroidismo pueden ocurrir como un espectro dentro de la neoplasia endocrina multiple (NEM) o de forma familiar aislado (HPTF), de manera característica los pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y 2 se asocian con enfermedad multiglandular, sin embargo, el crecimiento uniglandular pude aparecer. Para el tratamiento quirúrgico de esta entidad clínica se recomienda la exploración cervical bilateral, paratiroidectomía subtotal o considerar la total con autotransplante en antebrazo con criopreservación, además es recomendable la resección de los cuernos del timo por el riesgo de una quinta glándula hasta en 15% de los casos, la tasa de curación informada para este abordaje es de 89% a los tres años.

CÁNCER DE PARATIROIDES El carcinoma paratiroideo representa cerca de 1% de las causas de hiperparatiroidismo, se desarrolla en pacientes con una edad media de 44 a 55 años, concentraciones séricas de calcio mayores a 14 mg/dL hasta en 75% de los casos, con enfermedad ósea de 34 a 73%, tumor cervical 24 a 52%, y como pancreatitis crónica hasta en 15%. La cirugía es el pilar del tratamiento. En la actualidad se recomienda realizar una paratiroidectomía en bloque que incluye resección del tumor paratiroideo y el tejido adyacente invadido por el tumor, hemitiroidectomía ipsilate-

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KDOQI 3 a 5, no sometidos a diálisis, incluye la restricción del fósforo en la dieta, la administración de quelantes del fósforo, vitamina D y derivados de la vitamina D, suplemento de calcio y calciomiméticos, o ambos. En la actualidad, el uso de los últimos no está aprobado para pacientes que aún no están en diálisis. El HPT terciario ocurre con más frecuencia en el trasplante renal, cuando los pacientes con HPT secundario siguen manteniendo valores elevados de PTH después de recibir un aloinjerto renal. Sin embargo, el HPT terciario puede desarrollarse después de un periodo de muchos años de hipocalcemia como los observados con diálisis crónica o malabsorción gastrointestinal, en estos pacientes, la hipocalcemia prolongada también causa hiperplasia paratiroidea y el exceso de PTH.

(Capítulo 22)

Cirugía de las glándulas paratiroides  245

ral, en algunos centros hospitalarios recomiendan incluir una disección ganglionar central y lateral ipsilateral, es importante evitar al máximo la violación de la cápsula para impedir la diseminación tumoral. En los casos en que el diagnóstico de carcinoma de paratiroides se realice en el posoperatorio, se recomienda una reintervención para completar el procedimiento descrito. En los casos de recurrencia o metástasis tumoral se debe evaluar en forma objetiva la posibilidad de resección local-regional en una reintervención quirúrgica, la cual ofrece una medida paliativa para la hipercalcemia, sin embargo, esta medida se asocia a parálisis cordal en 32% de los casos. La función del tratamiento adyuvante es pobre, tanto la radioterapia como la quimioterapia tienen bajos resultados en el manejo del cáncer de paratiroides. La experiencia en radioterapia es limitada a estudios observacionales pequeños, en general, la radiación tiene efectos

desfavorecedores, aunque en una serie de seis pacientes que recibieron radiación local posterior a la cirugía, no presentaron recurrencia a los cinco años de seguimiento; en otras series de 26 pacientes con enfermedad local invasiva, sólo 1 de 6 que recibió radioterapia adyuvante tuvo recurrencia local, comparada con 10 pacientes con recurrencia de 20 que no recibieron. Por la baja frecuencia del cáncer de paratiroides, la evaluación de la quimioterapia adyuvante es difícil de evaluar, se ha descrito el uso combinado de dacarbazina, ciclofosfamida y 5-FU en el tratamiento de enfermedad metastásica pulmonar, con normalización de la calcemia a los 13 meses de seguimiento. El uso de agentes biológicos como parafibromin, un inhibidor de la proliferación celular, azidotimidina inhibidor de la telomerasa, constituyen tratamientos novedosos en la actualidad, cuyos resultados clínicos se están evaluando.

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(Capítulo 22)

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246  •  Endocrinología clínica de. . .

Sección V Suprarrenales

Capítulo 23. Glándulas suprarrenales................................................................................................... 248 Capítulo 24. Hipercortisolismo e insuficiencia suprarrenal................................................................... 259 Capítulo 25. Alteraciones de la secreción de mineralocorticoides......................................................... 268 Capítulo 26. Médula suprarrenal.......................................................................................................... 275

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Capítulo 27. Incidentaloma suprarrenal............................................................................................... 281

247

23 Glándulas suprarrenales José de Jesús Pérez Arteaga

sintetasa (CYP11B2, que cataliza la producción de aldosterona); b) La zona fasciculada (intermedia) que expresa desmolasa y 11β-hidroxilasa (CYP11B1, que cataliza la reacción final en la biosíntesis de cortisol y corticosterona); la región más interna, la zona reticular, es evidente al segundo año de vida. La corteza externa fetal degenera con rapidez y al año de edad ha desaparecido.

GENERALIDADES Las glándulas suprarrenales o adrenales son órganos pares que, desde el punto de vista funcional, constan de tres diferentes tejidos, cada uno de los cuales tiene un control independiente. La corteza externa, controlada sobre todo por el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que regula la liberación de aldosterona, la cual afecta la homeostasia de sodio y de potasio. La corteza interna, controlada por el sistema hormona liberadora de corticotropina (CRH) –corticotropina (ACTH)– cortisol, que regula la respuesta fisiológica al estrés mediante la liberación de cortisol y también produce andrógenos. La médula, que forma parte del sistema nervioso simpático y elabora adrenalina.

Las glándulas adrenales tienen forma piramidal y su posición es posteromedial con respecto a los riñones. En promedio miden 2 cm de ancho, 5 cm de largo y tienen 1 cm de espesor. Por lo regular cada una pesa 4 g, pero en estado de estrés pueden llegar hasta 22 g. Con frecuencia, la médula alcanza 10% del peso total de la glándula. En los adultos sanos, 3% de las glándulas tienen nódulos macroscópicos y hasta 65%, microscópicos, que constituyen variantes normales; los primeros pueden ser autónomos o estar condicionados por la estimulación anormal de la glándula. En diversas estructuras (plexo celíaco, hilio esplénico, ligamento ancho, escroto, hígado, vesícula biliar y cráneo) es posible encontrar tejido suprarrenal ectópico, compuesto de manera exclusiva por células corticales. La irrigación de las suprarrenales la proporcionan 10 a 12 ramas arteriales pequeñas derivadas de la aorta, las renales, intercostales, frénicas y, en ocasiones, la ovárica o espermática izquierda; éstas se anastomosan y forman un plexo vascular subcapsular que emite pequeñas arterias radiales que penetran la glándula. En la zona reticular se forma un plexo sinusoidal que drena en una vena central. La médula recibe irrigación independiente de la que alimenta a la corteza. La vena suprarrenal derecha es corta y drena en forma directa en la vena cava; la vena suprarrenal izquierda, más larga, drena en la vena renal ipsilateral. La inervación la constituye neuronas simpáticas eferentes del plexo torácico y lumbar, neuronas preganglio-

EMBRIOLOGÍA Cada glándula adrenal consiste de dos regiones diferentes: la corteza y la médula. La corteza deriva de las células mesenquimatosas unidas a la cavidad celómica en proximidad al pliegue urogenital, y tiene un origen embriológico común con el riñón y las gónadas; entre los factores de trascripción que permiten su diferenciación están GLI3, SALL1, FOXD2, WT1, PBX1, WNT4 y ACD que regulan la actividad de la telomerasa. Es posible distinguirla desde los dos meses de gestación y a partir de ese momento comienza la invasión por las células neuroectodérmicas que conformarán la médula. La corteza adrenal fetal aumenta de tamaño con rapidez, llegando a ser mayor que el riñón hacia los cinco meses de gestación, momento en el que se distingue ya en dos zonas, la definitiva y la fetal (transitoria); esta última produce grandes cantidades de dehidroepiandrosterona (DHEA) y de su sulfato (DHEAS). Al momento del nacimiento, la corteza externa definitiva se diferencia en dos zonas: a) La zona glomerulosa (externa) que expresa la enzima desmolasa (CYP11A1, que cataliza la primera reacción en la síntesis de esteroides) y la aldosterona 248

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ANATOMÍA

Glándulas suprarrenales  249

nares y eferentes parasimpáticas de la rama celíaca del nervio vago. Estas inervaciones forman un plexo medial a la glándula que entra a ésta junto con las arteriolas, atraviesa la corteza y termina en la médula. Algunas fibras inervan los vasos sanguíneos y regulan el flujo arterial.

HISTOLOGÍA La corteza se divide para su estudio en tres zonas concéntricas:

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1. Glomerulosa (externa): constituye 15% de la corteza adulta, pero varía de acuerdo a la ingesta de sodio. Consta de una capa poco delimitada y está en contacto con la cápsula. Las células de esta zona son pequeñas, tienden a agruparse en estructuras esféricas, su núcleo es pequeño en relación con las otras zonas de la corteza. El núcleo cuenta con más cromatina que las otras dos capas. 2. Fasciculada (intermedia): conforma 75% de la corteza. No tiene una demarcación clara con respecto a la zona glomerulosa, e incluso, la atraviesa y puede llegar a la cápsula. Las células de la zona fasciculada son grandes, con una relación citoplasma-núcleo alta; muestran una cantidad considerable de inclusiones lipídicas en el citoplasma. Esas células tienden a formar cordones. 3. Reticular (interna): está bien diferenciada de la zona fasciculada y de la médula. Se compone de células que forman cordones irregulares, con una relación citoplasma-núcleo intermedia y abundantes gránulos de lipofucsina en el citoplasma. Se ha descrito una población de células progenitoras entre la zona glomerulosa y la fasciculada que ayudan a mantener el tamaño de la glándula. Estas células migran y maduran en la zona fasciculada y sufren apoptosis en la zona reticular, pero se desconocen los factores que regulan este mecanismo de regeneración adrenal. La zona glomerulosa produce aldosterona, mientras que la zona fasciculada y la reticular producen cortisol y dehidroepiandrosterona (DHEA), la cual se sulfata en la zona reticular.

ACTH hipofisaria hacia la circulación sistémica, desde donde llega a la corteza suprarrenal para estimular la producción de cortisol y otros esteroides. El control de la secreción de esteroides se realiza por un mecanismo de retroalimentación negativa, donde el cortisol ejerce un efecto inhibitorio sobre la síntesis y liberación de CRH, ADH y ACTH (figura 23-1). Las citocinas proinflamatorias, sobre todo la interleucina-1 (IL-1), IL-6 y el factor a de necrosis tumoral (TNFa) también incrementan la secreción de ACTH, ya sea directamente o mediante estimulación de CRH; esto explica la respuesta de todo el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal a los estímulos inflamatorios (estrés) y es una muestra de las interacciones endocrino-inmunitarias. La CRH hipotalámica 41 aminoácidos (aa) al unirse a receptores específicos en los corticotropos hipofisarios induce la activación de la adenilciclasa y estimula de esta manera la síntesis de la POMC (proopiomelanocortina), un precursor de 241 aa que, además de contener las secuencias de la ACTH, posee las de las lipotropinas, hormonas estimulantes de los melanocitos (α, β y γ) y β-endorfinas). La ACTH consta de 39 aa de los cuales, los primeros 24 son los mismos para todas las especies estudiadas.

CRH (hipotálamo)

(–)

Ritmo diurno Estrés Hipoglucemia Hipertensión Fiebre Trauma Cirugía

(+)

ACTH (hipófisis)

(–)

ADH Citocinas

(+)

Cortisol (adrenales)

FISIOLOGÍA Eje hipotálamo-hipófisis- suprarrenal (HHS) Este eje regula la secreción de glucocorticoides por interacciones entre hipotálamo (CRH), hipófisis (ACTH) y adrenales (cortisol), además de que participan estímulos neuronales y de otro tipo, incluido el estrés; todo esto conduce a que en el nivel hipotalámico (núcleo paraventricular) se libere CRH y arginina-vasopresina (AVP, hormona antidiurética, ADH) y otros agentes que incluyen angiotensina II, colecistocinina, péptido natriurético auricular y otros péptidos vasoactivos, que al liberarse al sistema portal hipofisario estimulan la liberación de

Metabolismo ↑ Gluconeogénesis ↑ Glicogenólisis ↑ Proteólisis ↑ Lipólisis

Sistema CV ↑ Contractilidad cardiaca ↑ Gasto cardiaco ↑ Efecto presor de catecolaminas

Figura 23-1. Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. La ACTH hipofisaria se libera con base en la estimulación de CRH hipotalámica y de AVP, aunque otros factores, como citocinas, también influyen. La CRH se regula por el ritmo diurno circadiano y diversos estímulos a través del hipotálamo y otros centros superiores. Ambas hormonas se inhiben por la retroalimentación negativa del cortisol.

La actividad biológica reside en los primeros 18 aa en el extremo aminoterminal. La ACTH estimula la liberación suprarrenal de glucocorticoides, andrógenos y, en menor grado, de mineralocorticoides. Las características de la secreción de ACTH y, por ende, de cortisol en sujetos sanos, son cuatro: secreción pulsátil, ritmo circadiano, aumento de la secreción inducida por estrés y retroalimentación negativa por los glucocorticoides. La ACTH se secreta de manera pulsátil con un ritmo circadiano, con pulsos de mayor amplitud en las primeras horas de la mañana y que disminuyen conforme avanza el día, de tal manera que sus concentraciones son máximas al despertar y decaen a lo largo del día, teniendo su nadir al anochecer, dos horas después de iniciado el sueño. La frecuencia de los pulsos es mayor en hombres que en mujeres (18 vs 10 pulsos/24 h); conforme aumenta la edad del individuo se desarrolla mayor asincronía en la secreción de ACTH y cortisol; en ancianos, por ejemplo, el pico de secreción de cortisol se produce tres horas antes en la mañana, en comparación con sujetos jóvenes. También se ha observado que la ingesta de alimentos ricos en proteína provoca un incremento de la secreción de ACTH, y por lo mismo, de cortisol. El ritmo diurno normal se observa en niños a partir de un año de edad y queda bien establecido a partir de los tres años. Al medir las concentraciones salivales de cortisol en infantes, se ha observado que se ajustan a un ritmo circadiano desde las 20 semanas de vida. En todos los vertebrados la secreción circadiana de ACTH y cortisol están reguladas en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo anterior. Asimismo, esta secreción es sensible a influencias derivadas de la exposición a la luz y a otras hormonas hipotalámicas. De hecho, cuando ocurren cambios bruscos de horario (p. ej., jet lag) es factible restablecer el ritmo circadiano con exposición a la luz brillante o con la ingestión de melatonina, pero puede tomar hasta dos semanas restablecerse de manera completa. A pesar de todos estos factores que regulan la secreción de ACTH, el estímulo más potente para la secreción de la misma es la CRH; sin embargo, esta hormona no es indispensable para el ritmo circadiano, ya que para que se modifique la respuesta de cortisol a ACTH también intervienen en el proceso la AVP, y es probable que lo hagan los cambios en la irrigación suprarrenal. El estrés agudo, orgánico o psicológico, activa el eje HHS resultando en incremento de las concentraciones de ACTH y cortisol. Cierto es que la definición de estrés no es todo lo precisa que debiera ser, ni tampoco puede cuantificársele, pero este factor ejerce sus efectos en el hipotálamo mediante la liberación de múltiples secretagogos de ACTH, sobre todo CRH y ADH. Además, en esta acción participan, entre otros, adrenalina, noradrenalina, endotoxinas, interleucinas (IL-1, IL-2, IL-6 y TNFα) y óxido nítrico. Las variedades de estrés físico incluyen traumatismo grave, quemaduras, infecciones sistémicas, cirugía mayor, hipoglucemia, fiebre, hipotensión, ejercicio y exposición al frío; la respuesta al estrés depende del grado de daño que éste origine (p. ej., extensión de quemaduras o intensidad del ejercicio).

(Capítulo 23)

Los glucocorticoides, al unirse de manera específica a su receptor, ejercen de manera directa un efecto inhibitorio en la secreción de CRH y ACTH, fenómeno conocido como retroalimentación negativa (del inglés, negative feedback). Los glucocorticoides inhiben la transcripción de POMC en la hipófisis anterior y la secreción y síntesis del ácido ribonucleico mensajero (mRNA) que codifica para CRH y ADH en el nivel hipotalámico. La anexina 1 (antes denominada lipocortina 1) también regula la inhibición de CRH y ACTH. El impacto de la retroalimentación negativa depende de la dosis, vida media, tiempo de administración y potencia del esteroide empleado, y tiene consecuencias diagnósticas y terapéuticas. La supresión del eje HHS con la administración de esteroides a dosis farmacológicas puede durar meses y debe anticiparse una probable crisis adrenal con la supresión de estos fármacos. En el aspecto diagnóstico, este mecanismo de retroalimentación negativa explica las concentraciones elevadas de ACTH en la insuficiencia adrenal (enfermedad de Addison) y de valores muy bajos, a veces indetectables, cuando existe un adenoma adrenal productor de cortisol o con la administración exógena de esteroides. El cortisol también tiene un efecto inhibitorio sobre la ADH, de tal manera que la deficiencia de cortisol resulta en un incremento en su liberación, lo que contribuye a la retención hídrica e hiponatremia observada en los pacientes con insuficiencia adrenal.

Sistema renina-angiotensina- aldosterona La aldosterona se secreta en la zona glomerulosa y sus principales secretagogos son angiotensina II (ATII, que varía de manera inversa con el volumen plasmático), potasio sérico, y en menor medida ACTH. Entre los factores que inhiben su secreción están somatostatina, heparina, péptido natriurético auricular y dopamina (figura 23-2); sus efectos incrementan la reabsorción de sodio y cloro, y elevan la excreción de potasio e hidrógeno en la nefrona distal. La secreción de aldosterona se limita a la zona glomerulosa por la expresión exclusiva de la enzima CYP11B2 (aldosterona sintetasa) en esa zona. La corticosterona y desoxicorticosterona (DOC) pueden actuar a su vez como mineralocorticoides en algunos tumores adrenales o en pacientes con hiperplasia adrenal congénita. Aunque el cortisol circula en concentraciones mucho mayores que la aldosterona y se une con igual afinidad que ésta al receptor de mineralocorticoides (MR), no actúa como tal debido a que en las células diana de la aldosterona (p. ej., túbulos colectores) la enzima 11β-hidroxilasa (HSD11B2) se encuentra en altas concentraciones, de tal manera que facilita la degradación de cortisol a cortisona; sin embargo, en situaciones en que esta enzima está disminuida, como en casos de hipertensión, enfermedad renal o producción ectópica de ACTH, el cortisol puede tener efectos mineralocorticoides y generar síntomas de hiperaldosteronismo (hipertensión, hipopotasemia y alcalosis metabólica). Este fenómeno

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250  •  Endocrinología clínica de. . .

Glándulas suprarrenales  251

↓ Perfusión renal ↑ Acción β adrenérgica ↑ Prostaglandinas

(–) (+) Hígado

Riñones

Angiotensinógeno

↑ Volumen extracelular ↑ Presión arterial renal ↑ Na+ (retención hídrica) ↓ K+ (excreción)

↓ K+ extracelular Renina

Angiotensina I

Aldosterona

Pulmón

Adrenales

(–)

Angiotensina II

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Figura 23-2. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. La renina se libera en las células yuxtaglomerulares como respuesta a la disminución de la presión de la arteria renal; la renina convierte el angiotensinógeno en angiotensina I, que a su vez se transforma en angiotensina II en los pulmones por efecto de la enzima convertidora de angiotensina (ECA); esto conlleva a la liberación de aldosterona que aumenta la absorción tubular de Na+, con incremento en el volumen extracelular. El potasio extracelular es un potente inhibidor de la secreción de aldosterona.

también se observa con la ingesta crónica de sustancias que contienen ácido glicirretínico (capítulo 25). El volumen circulante afecta la secreción de aldosterona por medio del sistema renina-angiotensina; es decir, un incremento en la ingestión de sodio genera expansión del volumen circulante e inhibe la secreción de renina y de aldosterona. Estos cambios permiten que el exceso de sodio se excrete al reducir la reabsorción en el túbulo proximal (el sitio de acción de la angiotensina II) y en los túbulos colectores corticales y papilares (sitio de acción de la aldosterona). El efecto contrario ocurre cuando disminuye el volumen circulante, aumenta la secreción de renina y, en consecuencia, de aldosterona al incrementarse la reabsorción tubular de sodio aumenta el volumen intravascular. A su vez, la concentración sérica de potasio es un estímulo muy potente para la secreción de aldosterona que aumenta su liberación a partir de cifras mayores a 3.5 mEq/L, e incluso con aumentos de 0.1 mEq/L, dada su peculiar sensibilidad. Estos efectos ocurren de manera directa en la zona glomerulosa. La ACTH estimula la secreción de aldosterona de manera muy limitada, ya que no tiene efectos sobre la actividad de la aldosterona sintetasa; la administración aguda de un bolo de ACTH incrementa las fases iniciales de la esteroidogénesis, y las concentraciones de aldosterona se incrementan de 10 a 20%; sin embargo, la estimulación crónica con ACTH no tiene efecto, incluso, puede disminuir las concentraciones de aldosterona, ya

sea mediante una expresión a la baja de los receptores o un efecto inhibitorio en la secreción de ATII por el efecto mineralocorticoide del cortisol, la corticosterona o DOC. Estos diferentes mecanismos de control, mediante el HHS para la secreción de glucocorticoides y por el sistema RAA para la secreción de mineralocorticoides tienen importantes consecuencias clínicas; en caso de insuficiencia adrenal primaria, el paciente va a tener deficiencia tanto de cortisol como de aldosterona, mientras que en casos de deficiencia de ACTH por enfermedad hipofisaria se encontrará insuficiencia de glucocorticoides, pero concentraciones normales de aldosterona, ya que el sistema RAA está intacto.

Secreción adrenal de andrógenos Los andrógenos adrenales representan hasta 50% de los andrógenos circulantes en la mujer premenopáusica, pero en los hombres significa una pequeña fracción, debido a la producción testicular. En un adulto la producción diaria de DHEA es de 4 mg; de DHEAS de 7 a 15 mg; de androstenediona 1.5 mg y sólo 0.05 mg de testosterona.

Biosíntesis de las hormonas esteroideas El colesterol es el sustrato para la síntesis de todas las hormonas esteroideas. En humanos la principal fuente de

252  •  Endocrinología clínica de. . .

Biosíntesis de cortisol La esteroidogénesis involucra la acción concertada de varias enzimas, incluyendo algunas del citocromo P450 (enzimas P450). Se les llama así porque cuentan con una absorbancia máxima a 450 nm en presencia de monóxido de carbono –la absorbancia, también llamada extinción, es el logaritmo vulgar del recíproco de la transmitancia de un disolvente puro–. La transmitancia es la cantidad de energía radiante transmitida por la solución sometida a análisis mediante espectroscopía de absorción–. La función de esas enzimas consiste en transferir electrones provenientes de fosfato de dinucleótido de adenina nicotinamida (NADPH) mediante proteínas transportadoras de moléculas de oxígeno, de modo que se oxigenan varios sustratos. Estas enzimas se clasifican en dos tipos según su localización subcelular; enzimas mitocondriales (tipo I) incluyen, desmolasa, 11β-hidroxilasa y aldosterona sintetasa. Las enzimas microsomales (tipo II) localizadas en el retículo endoplásmico, incluyen 17a-hidroxilasa, 21-hidroxilasa y P450 aromatasa. La nomenclatura ha cambiado con el tiempo; la denominación genética actual, la anterior y la común se muestran en el cuadro 23-1. Los sustratos de las enzimas P450 son átomos de carbono de los cuatro anillos estructurales del colesterol (figura 23-3): desmolasa, corta la cadena lateral del C21; 11β-hidroxilasa, cataliza la hidroxilación en C11. Dos enzimas microsomales (17α-hidroxilasa y 21-hidroxilasa) catalizan, respectivamente, la hidroxilación en los átomos C17 y C21. La 3β-hidroxiesteroidedeshidrogenasa II (3β-HSD II), también presente en el retículo endoplasmático liso, cataliza la conversión de pregnenolona a progesterona.

Cuadro 23-1. Nomenclatura antigua, actual y usual de las enzimas Nueva denominación genética

Designación anterior

Nombre común

CYP11A1

P450scc

Desmolasa, enzima de escisión (desprendimiento [SCC]) de la cadena lateral de colesterol

HSD3B2

3β-hidroxiesteroide 3β-hidroxiesteroide deshideshidrogenasa drogenasa

CYP17A1

P450c17

17a-hidroxilasa/17,20-liasa

CYP21A2

P450c21

21-hidroxilasa

CYP11B1

P450c11

11β-hidroxilasa

CYP11B2

P450c11as

Aldosterona sintetasa, corticosterona metiloxidasa

El paso limitante en la síntesis de cortisol es el transporte del colesterol citoplasmático libre a la mitocondria, lugar en el que se ubica la enzima desmolasa. Este proceso lo regula la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (StAR, del inglés, Steroidogenic Acute Regulatory Protein), sometida, a su vez, a la influencia de la ACTH y otros factores nucleares. Luego de que el colesterol ingresa en la mitocondria se remueve la cadena lateral de la posición C20 y forma pregnenolona; esto sucede en tres pasos regulados por la enzima desmolasa. La enzima 3-β-HSD en el citosol convierte la pregnenolona en progesterona, esta enzima sólo se expresa en las suprarrenales y las gónadas. La 17α-hidroxilasa, por su parte, cataliza la hidroxilación de progesterona y pregnenolona (actividad en C17) y también remueve la cadena lateral de dos carbonos (actividad 17,20-liasa). La función dual de esta enzima permite que la esteroidogénesis se dirija a diferentes vías metabólicas. Los sustratos de la actividad 17α-hidroxilasa, con la cadena lateral intacta, son precursores de glucocorticoides, mientras que la generación de esteroides C19, modificados por la actividad de 17α-hidroxilasa y de 17,20-liasa, produce esteroides sexuales (andrógenos y estrógenos). La zona glomerulosa carece de esta enzima, por lo que aquí la pregnenolona se convierte en aldosterona. La progesterona y 17α-OH-progesterona son 21 hidroxiladas por la enzima 21-hidroxilasa para formar, respectivamente, 11-desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol. A esta enzima la pueden inhibir los fitoestrógenos contenidos en las legumbres y la soya, al disminuir la síntesis de cortisol e incrementar la de los andrógenos. Al parecer, este efecto sólo ocurre cuando se consumen grandes cantidades de soya. El paso final en la síntesis de cortisol es la conversión del 11-desoxicortisol a cortisol por 11β-hidroxilasa, una enzima mitocondrial similar a la desmolasa en su estructura (figura 23-3).

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colesterol corresponde a las lipoproteínas de baja densidad (LDL, del inglés, Low Density Lipoproteins) y las captan receptores específicos. En la esteroidogénesis humana también participan de manera activa las lipoproteínas de alta densidad (HDL, del inglés, High Density Lipoproteins) y la síntesis de novo a partir de acetato. La cantidad de colesterol intracelular la regulan mecanismos de tipo metabólico. La ACTH estimula el número de receptores de LDL y de receptores SR-B1 (del inglés, Scavenger Receptor, class B, type 1) para HDL e incrementa la actividad de la enzima colesterol esterasa, que libera colesterol libre a partir de los ésteres de colesterol almacenados. A su vez, la expresión de receptores de LDL disminuyen la actividad de 3-hidroximetilglutaril-CoA reductasa, la enzima limitante en la biosíntesis de colesterol, además de facilitar su esterificación (figura 23-3). Los principales tipos de hormonas producidas en la corteza adrenal son tres: glucocorticoides (cortisol, corticosterona), mineralocorticoides (aldosterona, desoxicorticosterona), y esteroides sexuales (básicamente andrógenos). Todos derivan de la molécula del ciclopentanoperhidrofenantreno (que consta de tres anillos de ciclohexano y uno de ciclopentano; figura 23-4). Los glucocorticoides y progestágenos son moléculas con 21 átomos de carbono (derivados C21), en tanto que los andrógenos son C19 y los estrógenos C18.

(Capítulo 23)

CYP11B2

Corticosterona

CYP11B2

Aldosterona

CYP11B2

18OH-corticosterona

CYP11B1

Cortisona

HSD11B2

Figura 23-3. Síntesis de esteroides suprarrenales.

CYP11B1

Cortisol

CYP11B1

11-desoxicortisol

11-desoxicosticosterona

17OH-progesterona

HSD3B2

17OH-pregnenolona

CYP21A2

CYP17A1

CYP17A1

Membrana mitocondrial

Fasciculada

CYP21A2

Progesterona

HSD3B2

Pregnenolona

CYP11A1

Colesterol

StAR

Colesterol

Zona glomerular

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HSD17B

=

=

deshidrogenasa

17-hidroxiesteroide

17α-hidroxilasa/17,20 liasa

21-hidroxilasa

deshidrogensa 11β-hidroxilasa

=

CYP21A2

3β-hidroxiesteroide

Desmolasa

CYP17A1

=

HSD3B2

Testosterona

HSD17B

Androstenediona

HSD3B2

Dehidroepiandrosterona

CYP11B1/B2 =

=

CYP11A1

21-desoxicortisol

CYP17A1

CYP17A1

Reticular

Glándulas suprarrenales  253

254  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 23)

20 18 12 11

17 13

C

19

16

D 14

1 10

2

A 3

8

B 7

5 4

15

9

6

Figura 23-4. Estructura básica de las hormonas esteroideas (ciclopentanoperhidrofenantreno).

La androstenediona, otro andrógeno débil, se produce a partir de la remoción de la cadena lateral de la 17α-OH-progesterona por la 17α-hidroxilasa, y luego la convierte en testosterona la 17-cetoesteroide reductasa en los tejidos periféricos. La producción suprarrenal de testosterona es insignificante (figura 23-3). Se ha demostrado que la producción de DHEA se somete a la influencia de los linfocitos T. En pacientes que reciben fármacos inmunosupresores disminuyen las concentraciones de DHEA, mientras que, en cultivos celulares, los linfocitos T estimulan la producción de DHEA por las células suprarrenales. Esto hace posible la existencia de mecanismos de comunicación directa entre el sistema inmunitario y las suprarrenales. Los defectos congénitos en las enzimas que intervienen en la síntesis de cortisol producen un conjunto de síndromes que se agrupan con el nombre genérico de hiperplasia suprarrenal congénita. Estos síndromes se caracterizan por: • •

Biosíntesis de aldosterona La progesterona también es el sustrato para la síntesis de mineralocorticoides. En la zona glomerulosa la desmolasa la convierte en desoxicorticosterona. Los tres pasos finales para la producción de aldosterona (11α-hidroxilación, 18-hidroxilación y 18-metiloxidación) los regula la enzima mitocondrial aldosterona sintetasa, que es 90% homóloga con 11β-hidroxilasa y regula el paso final en la síntesis de cortisol (figura 23-3). En sujetos sanos la angiotensina II y los incrementos del potasio sérico son los estímulos primarios para la liberación de aldosterona. La zona glomerulosa posee adaptaciones específicas que facilitan la producción de aldosterona: • • •

Cuenta con una baja concentración de 17α-hidroxilasa, enzima que facilita la producción de cortisol y andrógenos. Es la única zona de la corteza que dispone de la enzima necesaria para la conversión secuencial de desoxicorticosterona a aldosterona. La expresión de la enzima aldosterona sintetasa está limitada. Si esta expresión ocurriera en la zona fasciculada, la aldosterona estaría sujeta a regulación por la ACTH (como en pacientes con aldosteronismo remediable con glucocorticoides).

Biosíntesis de andrógenos suprarrenales Los esteroides C19 con actividad androgénica los sintetizan las suprarrenales. De hecho, la DHEA y su sulfato (DHEAS) son los productos liberados con mayor abundancia por estas glándulas. Se forman en la zona reticular, la cual carece de actividad 3-β-HSD, a partir de 17α-OH-pregnenolona por la actividad de 17,20-liasa.

•

Disminución en la síntesis de cortisol y producción incrementada de ACTH como mecanismo compensatorio. En algunos casos, disminución en la síntesis de aldosterona. Síntesis excesiva de precursores esteroides debido al incremento de ACTH. Esto puede resultar en aumento de hormonas androgénicas (e inducir virilización), o bien, la síntesis de desoxicorticosterona, que ejerce actividad mineralocorticoide y puede causar hipertensión.

MECANISMO DE ACCIÓN Los esteroides (cortisol y aldosterona) ejercen sus efectos metabólicos después de la captación de la hormona libre y su unión con receptores intracelulares que son, respectivamente, el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR). El gen del GR, designado NR3C1 en la nomenclatura de la Organización del Genoma Humano, se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5 (5q31), mide 80 kb e incluye 10 exones. El gen del MR, NR3C2, se ubica en el brazo largo del cromosoma 4 (4q31.1) y también consta de 10 exones. Estos receptores pertenecen a la superfamilia de factores de transcripción de receptores de hormonas tiroideas/esteroides y constan de tres dominios: un dominio de unión para el esteroide en el extremo carboxilo, un dominio central de unión a secuencias específicas de DNA en los genes diana, en el cual existe una zona rica en cisteína (410 a 444 aa) que condiciona la presencia de dos dedos de Zn y, por último, una región amino terminal hipervariable. Aunque estos receptores (GR y MR) se codifican en genes únicos, se han reportado variantes en su transcripción, así como modificaciones postranslacionales (p. ej., fosforilación, ubiquitinación), que contribuyen a la gran variedad de acciones observadas con los esteroides. El RNA mensajero (mRNA) transcrito como resultado de la activación del GR codifica dos isoformas: la α

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Glándulas suprarrenales  255

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posee 777 aa y pesa 94 kDa. La isoforma β del receptor no exhibe capacidad funcional y se piensa que inhibe a la isoforma activa α. El complejo glucocorticoide-receptor activa la transcripción genética uniéndose a zonas específicas del DNA, conocidas como elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE, del inglés, Glucocorticoid Response Elements), los cuales muestran una estructura particular de hexanucleótidos (CGTACAnnnTGTACT) que se unen con gran afinidad a los dedos de Zn que están en el sitio de unión al DNA (vide supra), lo que permite la estabilización del complejo RNA-polimerasa II, facilitando la transcripción genética. Además, son necesarias otras proteínas nucleares (coactivadores) en el sitio AF-2 del receptor para la activación exitosa de los genes diana. Empero, se ha probado que en algunas circunstancias se puede llevar a cabo la función de los receptores sin que se unan al DNA. En ratones modificados genéticamente, en los cuales no puede unirse el receptor al DNA (GR-dim/dim), se ha observado que lo hace a otros factores de transcripción nucleares y el animal se desarrolla de manera normal. En contraste, los ratones en los que se ha eliminado el receptor (GR-/-) mueren al poco tiempo de nacer. Esto demuestra que existen mecanismos independientes a la unión al DNA para que el GR pueda ejercer su acción. El GR y MR comparten una homología notable, de 57% en el dominio de unión al esteroide y 94% en el dominio de unión al DNA, por lo que no sorprende que exista unión de aldosterona –y el mineralocorticoide sintético fludrocortisona– con el GR, así como unión del cortisol al MR. En lo que respecta al MR, se une con igual afinidad a aldosterona, corticosterona y cortisol; la afinidad del MR por aldosterona, entonces, se produce por el metabolismo pre-receptor de cortisol, mediante la enzima HSD11B2, que inactiva el cortisol y la corticosterona a metabolitos 11-ceto, lo que permite que la aldosterona se una al MR, protegiéndolo del estímulo del cortisol.

METABOLISMO DE LOS GLUCOCORTICOIDES El principal sitio de degradación del cortisol es el hígado, donde a través de varios procesos, como reducción, oxidación e hidroxilación de la molécula y su ulterior conjugación con ácido glucurónico o sulfato, se logra la producción de metabolitos hidrosolubles que se eliminan por la orina. En este proceso intervienen enzimas del retículo endoplásmico y del citosol. En el riñón, el cortisol se degrada a cortisona por la enzima HSD11B2, que muestra una gran afinidad por el primero, con lo cual protege al MR del estímulo del glucocorticoide. Hay algunas enfermedades que provocan alteraciones en el metabolismo del cortisol; en los individuos obesos la excreción de metabolitos de cortisol se incrementa, pero como hay un aumento compensatorio en la síntesis, los valores plasmáticos no se alteran. En el hipertiroidismo la depuración de cortisol se incrementa, pero al haber

un aumento en la secreción, se mantienen concentraciones séricas normales; mientras que en el hipotiroidismo la depuración de cortisol está disminuida, así como su secreción por las adrenales. Este equilibrio se logra debido a que el eje CRH-ACTH-cortisol funciona de manera adecuada y permite ajustes en la secreción de ACTH. En la vejez también se observa una disminución en el metabolismo de cortisol, así como en la excreción urinaria de sus metabolitos, pero los valores plasmáticos permanecen normales.

METABOLISMO DE ALDOSTERONA La aldosterona se metaboliza sobre todo por mecanismos de reducción y mediante la conjugación con ácido glucorónico se elimina por la orina. En los pacientes que tienen cirrosis y ascitis la producción y las concentraciones plasmáticas de aldosterona están elevadas como consecuencia de una actividad plasmática de renina incrementada, además de que por la hepatopatía la capacidad de metabolizarla disminuye.

METABOLISMO DE LOS ANDRÓGENOS ADRENALES El esteroide que produce en mayor cantidad la corteza adrenal es la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su éster sulfatado (DHEAS); por oxidación, la mayor parte de la DHEA se convierte en androstenediona, la cual, por reducción, se degrada a androsterona y etiocolanolona que, a su vez, se reducen y conjugan para eliminarse por la orina. El DHEAS se elimina en forma directa en la orina.

METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES EN LOS TEJIDOS DIANA La enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 se encuentra en casi todos los tejidos diana de los glucocorticoides, incluyendo la hipófisis. Se piensa que regula la cantidad intracelular de cortisol a la que se expone la célula. En modelos murinos se ha observado que cuando se incrementa la expresión de esta enzima en el tejido adiposo se desarrolla obesidad y trastornos metabólicos similares al síndrome metabólico descrito en los humanos. En las células del sistema inmunitario esta enzima se encuentra presente y se postula que pudiera participar en mecanismos autocrinos, paracrinos o en ambos. Por último, en ratones en los que se anula la expresión de esta enzima en el tejido cerebral se ha observado menor disminución en funciones como memoria y aprendizaje, relacionadas con el envejecimiento

EFECTOS METABÓLICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES (CORTISOL) Los glucocorticoides tienen diversos efectos sobre todos los tejidos del organismo. Son necesarios, en con-

256  •  Endocrinología clínica de. . .

Efectos en hueso, músculo y tejido conjuntivo En concentraciones fisiológicas el cortisol ejerce efectos benéficos sobre el hueso, puesto que induce la diferenciación hacia osteoblastos maduros. Si existe hipercortisolismo (ya sea endógeno o iatrógeno) se producen los trastornos siguientes: Inhibición de la función osteoblástica y reducción en la formación ósea. Esta acción la media la disminución en la producción del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1, del inglés Insulin-like Growth Factor 1) y en la acción de la testosterona. • Antagonismo en la acción de la hormona paratiroidea que disminuye la proliferación de osteoblastos y la formación ósea. • Incremento de la apoptosis de osteoblastos. • Inhibición del crecimiento óseo y, por tanto, disminución de la masa ósea. • Disminución en la expresión del receptor de vitamina D que condiciona menor absorción de calcio en el intestino. • Aumento en la excreción renal de calcio. • En el músculo, inducción de un recambio acelerado con liberación de aminoácidos gluconeogénicos, catabolia muscular y, a la postre, miopatía esteroide. •

Todas estas acciones condicionan una menor masa ósea que provocará osteopenia y osteoporosis, y que puede afectar hasta 50% de los individuos que han ingerido esteroides por al menos un año; sin embargo, la complicación más temida es la osteonecrosis, también conocida como necrosis avascular, que provoca deterioro rápido y focal en la densidad ósea por apoptosis de los osteocitos, sobre todo en la cabeza femoral, que produce dolor intenso y fractura, requiriendo con frecuencia el reemplazo articular total. La osteonecrosis puede afectar a cualquier individuo que toma esteroides, incluso a dosis bajas, y, es importante señalar que no se aprecia en la radiografía convencional, pero sí es evidente en la imagen de resonancia magnética (IRM), incluso en fases tempranas. En el tejido conjuntivo, los glucocorticoides inhiben la síntesis de RNA y proteínas en los fibroblastos, lo que causa adelgazamiento del tejido subcutáneo y retardo en la cicatrización, lo que explica la aparición de equimosis y estrías de color púrpura en el síndrome de Cushing.

Efectos en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas Los efectos sobre el metabolismo intermedio son muy variados y complejos. La función esencial del cortisol se hizo evidente cuando se demostró que animales adrenalectomizados no preservaban sus reservas hepáticas de glucógeno ni la euglucemia si se les mantenía en ayuno. Estos cambios se revertían al administrarles cortisol. El cortisol incrementa y la insulina disminuye la producción hepática de glucosa. El cortisol actúa, al menos en parte, al aumentar la disponibilidad de sustrato con el estímulo de la proteólisis, liberando entonces aminoácidos gluconeogénicos del músculo; también activa de manera directa enzimas clave en la gluconeogénesis hepática, como la glucosa-6-fosfatasa y la fosfoenolpiruvato cinasa (PEPCK), así como inhibiendo la glucógeno-fosforilasa que hidroliza al glucógeno hepático. Algunas hormonas gluconeogénicas (p. ej., la adrenalina y el glucagón) requieren el efecto permisivo del cortisol para actuar. Además de estimular la movilización de aminoácidos gluconeogénicos, el cortisol inhibe la captación y utilización de glucosa por los tejidos periféricos. Esto se debe, en alguna medida, a la inhibición del transporte de glucosa en estos tejidos. El cortisol disminuye la síntesis de transportadores de glucosa en los adipocitos e inhibe el transporte de glucosa mediado por insulina en el músculo esquelético, pero no el número de transportadores en este tejido. Todos estos efectos se traducen en resistencia a la insulina e incremento en las concentraciones plasmáticas de glucosa. Los esteroides inducen la lipólisis, por lo que aumentan las concentraciones de triglicéridos y de colesterol total, aunque el colesterol HDL disminuye; al suprimir en forma aguda las concentraciones de cortisol (después de adrenalectomía), se produce una disminución en la actividad lipolítica y, por tanto, en la concentración de ácidos grasos libres. Estos efectos desaparecen con la administración de cortisol. En periodos prolongados de hipercortisolismo ocurren cambios notorios en la distribución de la grasa en el organismo: aumenta el volumen de tejido adiposo visceral, además de depositarse tejido graso en la región dorsocervical (giba de búfalo), regiones supraclaviculares, tronco, mediastino y mesenterios con disminución del tejido adiposo y muscular en las extremidades; estos cambios pueden deberse a la expresión aumentada del GR y de HSD11B1 en la grasa visceral, comparada con el tejido subcutáneo.

Efectos en el desarrollo fetal La glándula adrenal fetal produce poco cortisol hasta etapas avanzadas de la gestación. Sus principales productos son el sulfato de pregnenolona y el DHEAS, los cuales se detectan alrededor de la semana 25 de gestación. La función del DHEAS es incierta; puede actuar como un antagonista del cortisol y, de esta manera, proteger al

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centraciones adecuadas, para conservar la homeostasia y para contar con una respuesta pertinente ante el estrés. La exposición crónica a concentraciones inadecuadas (altas o bajas) de cortisol produce cambios considerables, la mayor parte reversibles, en una amplia gama de tejidos y órganos. Estos cambios conducen a las manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing o de insuficiencia adrenal (enfermedad de Addison). A continuación se describen los cambios sobre algunos tejidos que producen las concentraciones anormales de cortisol.

(Capítulo 23)

Glándulas suprarrenales  257

embrión de los efectos catabólicos de esta sustancia, además de que, al parecer, estimula la apoptosis en algunos tejidos. Los glucocorticoides interactúan tanto con el GR como con el MR. Los estudios en los que se ha provocado la ausencia del GR han puesto en evidencia la importancia de éste en el desarrollo normal del feto, sobre todo con respecto a pulmones, hígado, timo y médula suprarrenal. En contraste, la eliminación del MR permite el desarrollo fetal normal, aunque los animales con los que se ha experimentado en este sentido, fallecen al poco tiempo de nacidos por deshidratación, debido a un incremento notorio en la excreción renal de sal.

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Efectos en las funciones leucocitaria e inmunitaria Los glucocorticoides disminuyen la respuesta inmunológica, lo que ha originado el desarrollo de potentes esteroides farmacológicos que se emplean para el manejo de enfermedades autoinmunitarias y diversos procesos inflamatorios; estos efectos inhibitorios ocurren en diversos niveles. En sangre periférica provocan disminución aguda de linfocitos (el subtipo T se afecta más que el subtipo B) en la redistribución de la sangre periférica de estas células hacia el bazo, ganglios linfáticos y médula ósea; también los eosinófilos disminuyen de manera aguda; mientras los neutrófilos se incrementan mediante tres mecanismos: mayor liberación por la médula ósea, mayor vida media y disminución de su movilidad fuera del compartimento intravascular. Las acciones inmunológicas de los glucocorticoides incluyen una disminución en la síntesis de inmunoglobulinas, estimulación de la apoptosis linfocitaria y disminución en la producción de citocinas, sobre todo IL-1, mediante la inhibición de NF-kB (un factor nuclear que estimula la transcripción de genes que regulan la síntesis de citocinas); efectos adicionales incluyen reducción de la respuesta inflamatoria local por inhibición de la liberación de histamina y del activador del plasminógeno; así como el incremento en la producción de lipocortinas que inhiben la fosfolipasa A2, que a su vez origina disminución de la producción de prostaglandina. También inducen una menor migración de neutrófilos hacia sitios de lesión tisular, disminuyen la conversión de monocitos a macrófagos, la fagocitosis y la actividad citotóxica de los mismos, lo cual explica el potente efecto antiinflamatorio y la susceptibilidad incrementada a infecciones relacionadas con la administración crónica de glucocorticoides.

Efectos en el sistema cardiovascular Los glucocorticoides incrementan la presión arterial, al aumentar el gasto cardiaco y el tono vascular al facilitar la acción de otros vasoconstrictores (p. ej., adrenalina, angiotensina II), así como al reducir la vasodilatación inducida por el óxido nítrico y regular la expresión de receptores adrenérgicos.

Efectos en la función renal En la nefrona distal, el cortisol provoca retención de sodio y pérdida de potasio, además aumenta la tasa de filtración glomerular e incrementa el trasporte de sodio en el nivel tubular proximal, lo que junto con los efectos en el sistema cardiovascular, contribuye a la hipertensión observada en el hipercortisolismo.

Efectos en el sistema nervioso central El exceso de glucocorticoides produce, al inicio, euforia. Sin embargo, la exposición prolongada genera otros síntomas (irritabilidad, labilidad emocional, depresión y trastornos en la memoria y la concentración) y, en raras ocasiones, comportamiento maníaco y psicosis. El hipocortisolismo crónico genera apatía y depresión. Se ha descrito que los glucocorticoides inducen apoptosis neuronal, sobre todo en el hipocampo, y su bloqueo se ha asociado a una mejoría en la función cognitiva; esto ha generado una corriente de investigación en la manipulación de estas sustancias en enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer).

Efectos en otras hormonas En exceso, los glucocorticoides tienen efectos notorios en la función tiroidea. Producen disminución en la síntesis y liberación de hormona estimulante de la tiroides (TSH), aunque las concentraciones séricas se mantienen normales. Los valores de T4 total se encuentran en límites normales bajos, debido a decremento en la globulina transportadora de tiroxina (TBG), en tanto que los valores de T4 libre son normales. Las concentraciones de T3 total pueden ser bajos, debido tanto a disminución de la TBG como a reducción en la conversión de T4 a T3 por inhibición de la desyodasa 5´, junto con mayor conversión a T3 reversa. Pese a estos cambios, los datos de hipotiroidismo son raros. Los glucocorticoides provocan una disminución en la pulsatilidad de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), lo que causa disminución en la secreción de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH); esto se traduce en concentraciones bajas de testosterona (hombres) y de estrógenos y progesterona (mujeres), con inhibición de la ovulación y amenorrea.

Efectos oculares Los glucocorticoides, al inducir la producción de humor acuoso y el depósito de proteínas en la matriz intersticial, aumentan la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto, además de favorecer la formación de cataratas.

258  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 23)

Efectos en el tubo digestivo

glucocorticoides se asocia al desarrollo de pancreatitis con necrosis grasa.

El empleo prolongado, pero no agudo, de esteroides, puede provocar úlcera gástrica péptica. El exceso crónico de

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BIBLIOGRAFÍA

24 Hipercortisolismo e insuficiencia suprarrenal Alfredo Adolfo Reza Albarrán, Cristina Martínez Sibaja

mineralocorticoide clásico (reabsorción de sodio y agua, excreción de potasio y de iones hidrógeno). La enzima 11β-hidroxiesteroide-dehidrogenasa tipo I efectúa la conversión de cortisona a cortisol.

GENERALIDADES

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Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal La secreción de cortisol, el principal glucocorticoide en humanos, la regula el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. El hipotálamo produce hormona liberadora de corticotropina (CRH) que a través del sistema portahipofisario llega a la hipófisis, lugar en el cual aumenta la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH); ésta es un producto de una prohormona mayor llamada proopiomelanocortina, que también origina la β-endorfina y la hormona estimulante de los melanocitos (MSH). La ACTH, por medio de la estimulación de su receptor de membrana, estimula la producción de cortisol en la corteza suprarrenal (figura 24-1). Las glándulas suprarrenales se sitúan arriba de los riñones, tienen una corteza y una médula. La corteza consta de tres capas: la más externa (glomerulosa) produce aldosterona, el principal mineralocorticoide en humanos; la capa fascicular produce cortisol y la reticular, precursores androgénicos (dehidroepiandrosterona [DHEA], que en forma periférica puede convertirse en testosterona) y pequeñas cantidades de estrógenos. La producción de DHEA y de estrógenos en las suprarrenales ocurre en ambos sexos. La médula suprarrenal produce catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) que participan en la regulación del tono vascular y, en consecuencia, en la presión arterial sistémica. En los tejidos diana, el cortisol se une a su receptor localizado en el interior de la célula (intranuclear) en el que modifica la transcripción de genes y, de esa manera, ejerce sus efectos fisiológicos. El cortisol se une con la misma afinidad al receptor glucocorticoide y al receptor de aldosterona (receptor mineralocorticoide), pero en los túbulos renales distales es inactivado a cortisona por la 11β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo II, por lo cual la aldosterona queda “sin competencia” y ejerce el efecto 259

SÍNDROME DE CUSHING El exceso de acción glucocorticoide se conoce como síndrome de Cushing. La causa más frecuente es la ingestión de medicamentos con acción glucocorticoide, situación llamada síndrome de Cushing iatrogénico (cuadro 24-1). Las consecuencias clínicas del hipercortisolismo se deben a las acciones fisiológicas excesivas de los glucocorticoides, en especial, el aumento en la producción he-

Hipotálamo

(–)

CRH Hipófisis

(–)

ACTH

Corteza suprarrenal CORTISOL

Figura 24-1. El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y su retroalimentación negativa.

Cuadro 24-1. Principales causas del síndrome de Cushing 1. Exógeno (iatrogénico) 2. Endógeno a. Dependiente de ACTH • Tumor productor de ACTH en hipófisis (enfermedad de Cushing) • Tumor ectópico productor de ACTH, con o sin producción concomitante de CRH (a menudo, carcinoide) b. Independiente de ACTH • Adenoma suprarrenal • Carcinoma suprarrenal • Hiperplasia adrenal macronodular independiente de ACTH

pática de glucosa (sobre todo por incremento de la gluconeogénesis), la inhibición de la síntesis de glucógeno, la elevación de la proteólisis, la disminución de la síntesis proteínica y aumento en la síntesis de tejido adiposo en ciertas localizaciones (grasa intraabdominal, huecos supraclaviculares y parte alta de la espalda), mientras que en otras se observa inhibición (extremidades). Los glucocorticoides disminuyen el proceso de cicatrización (quizás al interferir con la síntesis proteínica) y causan resistencia a la insulina, esto último favorece la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). De las causas mencionadas de Cushing endógeno, la más frecuente es la enfermedad de Cushing, es decir, un tumor de hipófisis productor de ACTH. En niños no son raros los carcinomas suprarrenales. Existen otras causas mucho menos comunes de síndrome de Cushing endógeno, la variedad incluye el producido por hiperplasia macronodular independiente de ACTH (AIMAH) y al inducido por displasia micronodular pigmentada bilateral de las suprarrenales. La AIMAH incluye Cushing “dependiente de alimentos”, el dependiente de estímulo β-adrenérgico, el causado por vasopresina, por LH, por leptina o por serotonina; en dichos casos, existen receptores aberrantes en la corteza suprarrenal que responden a la hormona respectiva: por ejemplo, en el Cushing inducido por alimentos existen receptores al péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), de tal manera que cada vez que el individuo ingiere alimento, el GIP liberado en el tubo digestivo se une a receptores aberrantes en la corteza adrenal y se induce la producción de cortisol. En el caso de la displasia pigmentada bilateral, a menudo existe asociación con el complejo de Carney, entidad que cursa con lentigo peribucal y mixomas cardiacos, entre otros trastornos.

Manifestaciones clínicas Incluyen cara redonda, obesidad troncal con relativo adelgazamiento de las extremidades, astenia, fatiga de músculos de las cinturas escapular y pélvica (una queja frecuente es la dificultad para subir escaleras), equimosis que aparecen con traumatismos leves, giba dorsal, huecos supraclaviculares llenos, estrías violáceas en el abdomen

(Capítulo 24)

(en ocasiones también en mamas y parte proximal de las extremidades), caída del cabello y piel delgada. Es normal que aparezcan o empeoren la diabetes mellitus e hipertensión arterial. El hipercortisolismo también causa osteoporosis secundaria y por tanto, mayor riesgo de fracturas. La depresión o un franco cuadro psicótico también pueden ser manifestaciones clínicas (figuras 24-2 y 24-3).

Diagnóstico y diagnóstico diferencial Debe sospecharse síndrome de Cushing con los datos clínicos mencionados; es importante destacar la existencia de cuadros subclínicos en los cuales las manifestaciones no son perceptibles, aunque exista un adenoma suprarrenal y las pruebas dinámicas sean anormales. Esto puede ocurrir cuando se detecta de forma incidental un nódulo en una suprarrenal durante la realización de un estudio de imagen de abdomen (tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear) solicitado por una indicación médica del todo independiente. Existen varias pruebas dinámicas que se usan con fines diagnósticos. Las que un médico general debe conocer son las siguientes: mediciones basales de cortisol sérico por la mañana (8:00 am) y por la tarde (4:00 pm), registro de las concentraciones séricas de ACTH y de cortisol urinario de 24 h; esto se realiza junto con la determinación de creatinina en orina de 24 h, con el propósito de comprobar que la colección de orina haya sido adecuada: una colección adecuada contiene entre 10 y 20 mg de creatinina urinaria/kg de peso. En general, la creatinina urinaria depende de la masa muscular, por lo que tiende a ser mayor en hombres que en mujeres. Después de cerciorarse que las mediciones de cortisol sérico y el cortisol urinario son anormales, y luego de determinar la concentración sérica de ACTH a las 8:00 am, el resto de las pruebas diagnósticas debe solicitarlas un endocrinólogo. Las concentraciones séricas de cortisol se ajustan a un ritmo circadiano. Es normal que las medidas a las 4:00 pm sean menores que las medidas a las 8:00 am (el valor pm es de alrededor de 1/3 a 2/3 con respecto al am). Con frecuencia, en casos de síndrome de Cushing endógeno se pierde el ritmo circadiano de cortisol, además de que se elevan los valores absolutos en la mañana y en la tarde. Es importante saber con qué método se está midiendo el cortisol y cuál es la reproducibilidad del ensayo. En casos de síndrome de Cushing iatrogénico las determinaciones de cortisol se encuentran bajas en forma apropiada, debido a que el eje hipotálamo-hipófisis suprarrenal detecta una acción glucocorticoide externa (el esteroide exógeno actúa sobre los receptores de glucocorticoides en hipotálamo e hipófisis, inhibiendo en consecuencia, la secreción de CRH y ACTH y, por tanto, la producción endógena de cortisol). Debido a que los esteroides exógenos más utilizados en la clínica no son detectados mediante la prueba que mide cortisol, una persona con síndrome de Cushing exógeno muestra datos clínicos de hipercortisolismo, pero sus determinaciones séricas

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Figura 24-2. Paciente masculino con síndrome de Cushing secundario a producción ectópica de ACTH por un tumor carcinoide de pulmón. A-E) Cambios clínicos característicos del síndrome de Cushing (mencionados en el texto). F) TAC de tórax que evidencia un área hiperdensa en el parénquima del pulmón derecho, sugerente de un tumor pulmonar. G) Aspecto macroscópico de la pieza producto de la resección del tumor carcinoide pulmonar productor de ACTH. (Cortesía de la Dra. Julita Norma García Soto).

Figura 24-3. Aspecto de una paciente con síndrome de Cushing. La fotografía de la izquierda fue tomada antes del inicio del cuadro clínico, la del centro ilustra los cambios característicos de la enfermedad y la de la derecha muestra la progresión de estos cambios (cortesía de la Dra. Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar).

de cortisol son menores que las normales. Una excepción a esta regla ocurre cuando se utiliza hidrocortisona como esteroide exógeno. Hidrocortisona es el nombre farmacológico asignado al cortisol cuando se le utiliza como medicamento. Desde el punto de vista químico, cortisol e hidrocortisona son lo mismo. Si una persona emplea hidrocortisona puede desarrollar datos clínicos de hipercortisolismo con valores séricos que sugieren un origen endógeno, a diferencia de lo que ocurre cuando se utilizan todos los demás glucocorticoides. En México se dispone de hidrocortisona por vía oral en muy pocos lugares, mientras que la presentación parenteral está disponible. La primera pregunta que debe hacerse a una persona con datos de hipercortisolismo es si está empleando algún medicamento; si la respuesta es afirmativa debe identificarse el fármaco en cuestión para cerciorarse si contiene o no un glucocorticoide. La indagación debe extenderse al empleo de medicamentos por cualquier vía, pues los glucocorticoides pueden encontrarse en cremas, aerosoles, comprimidos o ampolletas. En el caso de los medicamentos parenterales, el interrogatorio debe abarcar incluso la utilización no reciente de ámpulas, pues algunos glucocorticoides aplicados por vía intramuscular o intraarticular ejercen una acción farmacológica duradera. El paciente puede no dar importancia al empleo intramuscular intermitente de un medicamento, aunque es factible que sea la causa del problema por el que busca atención médica. Los valores normales de cortisol en muestras sanguíneas obtenidas por la mañana (cortisol am) son de 70 a 240 ng/mL (7 a 24 mg/dL). Un valor de cortisol am bajo (p. ej., 4 mg/dL), en presencia de datos de síndrome de Cushing, sugiere que la causa es la administración de un medicamento glucocorticoide. Luego de descartar esto

(Capítulo 24)

(lo más frecuente en clínica) por interrogatorio y en caso necesario, por medición de cortisol sérico, el siguiente paso será observar si se presenta ritmo circadiano en los valores séricos de cortisol am y pm, realizar una determinación de cortisol urinario, en cuyo caso los valores normales dependen del método de medición empleado. La mayoría de los individuos sanos muestra valores de cortisol urinario de 24 h < 100 mg/día. El médico general debe enviar a un paciente con síndrome de Cushing con un endocrinólogo luego de comprobar que el individuo tiene valores altos de cortisol sérico y pérdida de ritmo circadiano, además de haber determinado las cifras séricas de ACTH y de comprobar que son altas las concentraciones de cortisol urinario. En la enfermedad de Cushing los valores de ACTH son normales o altos, mientras que en casos de adenomas o carcinomas suprarrenales la cifra está suprimida (se sitúa por debajo de los parámetros normales). Las concentraciones más altas se observan en casos de tumores ectópicos. Como es de esperarse, el síndrome de Cushing iatrogénico se acompaña de valores bajos de ACTH y de cortisol. Es necesario destacar que las determinaciones de ACTH están sujetas a errores de medición debido a que la muestra debe obtenerse y procesarse con determinados cuidados para obtener un resultado confiable. La jeringa con la cual se toma la muestra debe mantenerse en hielo y debe usarse ácido etilendiamino tetra acético (EDTA). Luego de la toma de la muestra, debe centrifugarse de inmediato y mantener el suero en congelación hasta el momento en que la muestra sea procesada. Dadas estas limitaciones técnicas, no se puede estar seguro de la confiabilidad de los resultados de las mediciones de ACTH si el médico no ha estado presente para verificar que el proceso se haya llevado a cabo en forma correcta. Otro punto importante es conocer si la medición de ACTH se ha efectuado por radioinmunoanálisis (RIA) o por ensayo inmunorradiométrico (IRMA). Se ha sugerido que si las muestras se miden por IRMA, un valor < 5 pg/ mL indica que el síndrome de Cushing es independiente de ACTH, mientras que el hipercortisolismo es dependiente de ACTH si el resultado es > 15 pg/mL. Los casos con valores entre 5 y 15 pg/mL son dudosos. El endocrinólogo es quien realiza las pruebas de inhibición con dexametasona; éstas se basan en el hecho de que, en un individuo sano la administración de dosis bajas de este glucocorticoide inhibe el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y, por tanto, la producción de cortisol, mientras que en los casos de hipercortisolismo endógeno, la inhibición del eje ocurre en un punto de ajuste (setpoint) diferente, tal y como sucede en la enfermedad de Cushing, o bien, en definitiva, la inhibición no ocurre; según se observa en casos de tumores suprarrenales secretores de cortisol. En la enfermedad de Cushing se inhibe la secreción de cortisol cuando se administran dosis altas de dexametasona, pero no cuando se administran dosis bajas. Ésto ocurre también en casi 50% de los casos de síndrome de Cushing causado por tumores ectópicos carcinoides productores de ACTH, CRH, o ambas. El restante 50% de los tumores ectópicos se comporta desde el punto de vista bioquímico como lo haría un adeno-

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ma suprarrenal, es decir, sin inhibición de la secreción de cortisol con dosis bajas ni con dosis altas de dexametasona. Al igual que los adenomas, los carcinomas adrenales no muestran inhibición con dosis bajas ni altas de dexametasona. Algunas pruebas de inhibición se aplican con dosis bajas y altas por vía oral durante unos días o sólo por una noche. En otra prueba de inhibición con dexametasona se administra vía intravenosa, como infusión, lo cual evita las variaciones en la absorción intestinal del medicamento. Esta última prueba no requiere hospitalización del paciente y resulta de gran utilidad en el estudio de los enfermos. Se recomienda que en todos los pacientes se realicen las pruebas nocturnas y la prueba de infusión continua. En el capítulo de tumores hipofisarios se muestra el algoritmo recomendado por la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología para el estudio de los pacientes con hipercortisolismo endógeno. Los estudios de imagen se realizan después de establecer el diagnóstico bioquímico. Las imágenes por resonancia magnética nuclear (IRM) de hipófisis han desplazado a la tomografía axial computarizada (TAC) en la identificación de tumores de hipófisis y en determinar su tamaño y relación con estructuras vecinas (p. ej., quiasma óptico y vasos sanguíneos). Se prefieren las IRM por su mayor sensibilidad en la detección de tumores, pero aun así debe recordarse que dicha técnica sólo identifica cerca de 50 a 70% de los casos de tumores de hipófisis causantes de enfermedad de Cushing. Éstas y otras técnicas diagnósticas pueden utilizarse para identificar adenomas (figuras 24-4 y 24-5) y carcinomas suprarrenales y, en casos dudosos, para saber si existe crecimiento bilateral; también se emplean para localizar carcinoides productores de ACTH y CRH bronquiales, tímicos o pancreáticos. Los carcinomas suprarrenales son mucho menos frecuentes que los adenomas; en estos, los estudios de imagen ayudan a valorar la extensión de la enfermedad y la posibilidad de metástasis.

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Tratamiento El tratamiento del síndrome de Cushing depende de su causa. Si el origen es iatrogénico, la suspensión gradual del esteroide exógeno (de ser posible) soluciona el problema. Además de tratar la causa específica del síndrome de Cushing, sus complicaciones también deben tratarse, tal es el caso de diabetes, hipertensión arterial, osteoporosis, depresión e hiperlipidemia. Al eliminar el hipercortisolismo el control de estos problemas puede mejorar, pero los trastornos relacionados no desaparecen por completo. Los tumores productores de ACTH, causa de la enfermedad de Cushing, se tratan con procedimientos quirúrgicos. Entre 65 y 90% de los microadenomas (tumores menores de 1 cm) se consigue remisión de la enfermedad con cirugía, en el caso de los macroadenomas las tasas de remisión son menores a 65%, además el riesgo de recurrencia puede alcanzar 25% tres años después de la operación, lo que deja claro que las recaídas o la falta de remisión de la enfermedad son frecuentes. Ante

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B Figura 24-4. TC suprarrenal en síndrome de Cushing. A) Paciente con síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Las glándulas suprarrenales no están anormales en este procedimiento. La suprarrenal derecha curvilínea (flecha negra) se muestra posterior a la vena cava inferior (V) entre el lóbulo derecho del hígado y el ligamento cruzado derecho del diafragma. La suprarrenal izquierda (flecha blanca) tiene una apariencia de Y invertida anteromedial al riñón izquierdo (K). B) Un adenoma suprarrenal izquierdo de 3 cm (flecha blanca) se muestra anteromedial al riñón izquierdo (K). (Tomada de Greenspan: Endocrinología básica y clínica, 6a. ed., © 2005, Editorial El Manual Moderno, S.A. de C.V.; Korobkin MT et al.: Computed tomography in the diagnosis of adrenal disease. Am J Roentgenol 1979;132:231).

esto, es necesario utilizar tratamientos adicionales, como pueden ser una segunda cirugía o la administración de radioterapia externa, la cual puede fraccionarse durante varias semanas o en sólo 1 o 2 sesiones (tal y como ocurre al emplear el gamma knife o el acelerador lineal). Cabe mencionar que la radioterapia requiere de un largo tiempo (hasta 10 años) para que se presente la respuesta completa, además puede ocasionar hipopituitarismo como efecto secundario.

Figura 24-5. Gammagrama con datos sugerentes de adenoma suprarrenal derecho (flecha) en un paciente con síndrome de Cushing (cortesía de la Dra. Julita Norma García Soto).

En ocasiones, puede ser necesario extirpar las dos suprarrenales para controlar el exceso de cortisol que es la causa de la morbilidad y mortalidad de los pacientes. Una complicación potencial de la suprarrenalectomía bilateral es el síndrome de Nelson, que consiste en crecimiento del tumor de hipófisis (que, incluso, podría no haberse detectado antes de la intervención), hiperpigmentación cutánea y elevación marcada de las concentraciones de ACTH (causa de la hiperpigmentación). Estos casos requieren cirugía de hipófisis, aunque en el futuro el pasireótido podría ser una opción a considerar en estos casos. No ha quedado claro si la radioterapia de hipófisis, administrada como profilaxis, disminuye la incidencia del síndrome de Nelson en casos de enfermedad de Cushing tratados mediante suprarrenalectomía bilateral. Está disponible en la actualidad un fármaco que es ligando del receptor de somatostatina y que tiene una alta afinidad por los receptores tipo 5 (sstr5), que es el subtipo más abundante en los tumores causantes de la enfermedad de Cushing. Este agente, llamado pasireótido, ha demostrado en estudios de fase III reducción de las concentraciones de ACTH, cortisol libre urinario y tamaño del tumor hipofisario, con mejoría en los síntomas y signos de hipercortisolismo. Dentro de los efectos secundarios destacan diarrea, cefalea, náusea, colelitiasis, dolor abdominal, fatiga y diabetes. No todos los pacientes responden al pasireótido, lo que tal vez pueda explicarse porque hasta 40% de los adenomas pituitarios secretores de ACTH no expresan sstr5, sin embargo el porcentaje de respuesta es aceptable. La principal limitante para el uso de este fármaco en nuestro medio es su muy alto costo, sin embargo, puede considerarse como una opción de tratamiento en pacientes que no son candidatos a cirugía o que fallaron a ésta y que se encuentran en espera del efecto de la radioterapia. Están en estudio otros fármacos de acción central para el tratamiento de los adenomas productores de ACTH, entre estos la cabergolina, el ácido retinoico y la

(Capítulo 24)

temozolomida, pero falta demostrar su eficacia y seguridad a largo plazo. Se ha reportado también el uso de fármacos que inhiben la esteroidogénesis en el nivel suprarrenal en pacientes con enfermedad de Cushing, por ejemplo: ketoconazol y mitotane entre otros, pero pueden ocasionar efectos secundarios graves cuando se utilizan a largo plazo, por lo que su uso más racional es a corto plazo durante la preparación prequirúrgica, sobre todo en los enfermos a quienes se practicará cirugía suprarrenal. Por último, se debe mencionar la mifepristona, un antagonista competitivo de receptores de andrógenos, progesterona y glucocorticoides. Por su mecanismo de acción, el cortisol y la ACTH no se pueden usar para evaluar la respuesta al tratamiento, ya que aumenta las concentraciones circulantes de ambas hormonas. Este fármaco está aprobado por la FDA para el control de la hiperglucemia en adultos con hipercortisolismo secundario al síndrome de Cushing que no son candidatos a cirugía o cuando ésta ha fallado. Los adenomas suprarrenales productores de cortisol se tratan con suprarrenalectomía unilateral. A menudo se observa un periodo de insuficiencia suprarrenal después de la intervención, debido a la supresión crónica de la producción de cortisol a la que ha estado sometida la suprarrenal sana, y es necesario tratarla. El tratamiento de los carcinomas es semejante, pero la intervención incluye la resección amplia del tejido tumoral y de estructuras vecinas que pudieran estar implicadas en una invasión local. Los tumores ectópicos (por lo regular, carcinoides) se tratan con cirugía; son raros y, por su pequeño tamaño, a menudo no se localizan, incluso cuando ya se han desarrollado manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing. Pueden resecarse si se les ha identificado mediante TAC (figura 24-5), IRM o un gammagrama con octreótido. La reciente disponibilidad del estudio PET-TC (tomografía por emisión de positrones acoplada o “fusionada” a tomografía computarizada) puede ser de utilidad cuando no se ha localizado el tumor con el uso de TAC o IRM, pero tiene el inconveniente de su alto costo. Cuando no es posible localizarlos, no es raro que deba optarse por suprarrenalectomía bilateral, manteniendo en vigilancia al paciente ante la eventual posibilidad de que el tumor pudiera identificarse y resecarse.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL La insuficiencia suprarrenal es primaria cuando la causa es una alteración intrínseca de las glándulas que conduce a hipocortisolismo. Si la alteración en la secreción glucocorticoide se debe a un trastorno en la hipófisis que impide una secreción adecuada de ACTH, la insuficiencia es de tipo secundario. Los problemas en la secreción de CRH originan las insuficiencias terciarias. A menudo, las insuficiencias suprarrenales secundarias y terciarias coexisten con otras insuficiencias en la secreción de hormonas de la hipófisis y del hipotálamo. La deficiencia aislada en la secreción de ACTH es rara.

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Hipercortisolismo e insuficiencia suprarrenal  265

La insuficiencia primaria en la secreción glucocorticoide puede tener varias causas, las más usuales incluyen: tuberculosis, insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria y suprarrenalectomía bilateral como consecuencia del tratamiento de la enfermedad de Cushing. Es probable que una hemorragia intraabdominal provoque insuficiencia suprarrenal aguda. En la insuficiencia suprarrenal por tuberculosis, por lo general no se observan datos de enfermedad activa en otro sitio; es por eso que la ausencia de fiebre o de infiltrados pulmonares no descarta el origen fímico de la entidad. La insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria puede ocurrir de manera aislada o en relación con otras entidades autoinmunitarias (diabetes tipo 1, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, ooforitis autoinmunitaria, hipoparatiroidismo, entre otras). Ahora bien, cuando la insuficiencia suprarrenal está relacionada con hipoparatiroidismo y candidasis mucocutánea, a la entidad se le denomina síndrome APECED (por las siglas en inglés de poliendocrinopatía autoinmunitaria, candidiasis y distrofia ectodérmica), el cual se debe a una mutación en un gen regulador autoinmunitario (AIRE); esta entidad constituye el antes llamado síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 1. La adrenoleucodistrofia y la adrenomieloneuropatía las causa una alteración metabólica de origen genético; se trata de enfermedades raras en las que existe acumulación de ácidos grasos de cadena larga; su presencia debe sospecharse en los casos de insuficiencia suprarrenal de aparición en edades tempranas, con agregación familiar y asociadas a síntomas neurológicos. Otra entidad rara, también causada por alteraciones genéticas, es la asociación de hipogonadismo hipogonadotrófico e insuficiencia suprarrenal primaria, entidad debida a alteraciones en el gen DAX.

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Manifestaciones clínicas En su inicio, la enfermedad es asintomática. En fases tardías aparecen astenia, hiperpigmentación, tendencia a hipotensión y pérdida de peso. La hiperpigmentación ocurre en insuficiencia suprarrenal de origen primario; es decir, cuando la enfermedad afecta el tejido suprarrenal y no los corticotropos o las células productoras de CRH. La tendencia a la hipotensión empeora con el ortostatismo. La primera manifestación clínica por la que un paciente pudiera buscar atención médica es una crisis suprarrenal, situación que pone en peligro la vida y que consiste en estado de choque, deshidratación, hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis metabólica. Aunque es posible que estas alteraciones electrolíticas se desarrollen en pacientes con insuficiencia suprarrenal sin crisis, en general, son menos marcadas que en los enfermos con crisis suprarrenal. Tales alteraciones se deben a insuficiencia en la acción mineralocorticoide en los túbulos renales (reabsorción de sodio y agua y excreción de potasio y de iones H+), por lo que son más comunes ante insuficiencia suprarrenal primaria. En ésta, se encuentran alteradas la secreción de cortisol y la de aldosterona. En contraste, son menos usuales ante insuficiencia suprarrenal secun-

daria, en la cual la principal deficiencia radica sólo en la producción de cortisol, mientras que la secreción de aldosterona se mantiene preservada debido a que otros factores que regulan su producción se conservan normales; de estos, el principal es el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Aunque la ACTH cumple una función permisiva en la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal, la angiotensina y las concentraciones de potasio son factores importantes que regulan la producción de aldosterona (figura 24-6). La hiperpigmentación en los casos primarios se debe a la falta de retroalimentación negativa (falta de inhibición) sobre la secreción de ACTH, cuyo exceso (y de MSH) causa el aumento de la pigmentación cutánea, situación semejante a la observada en el síndrome de Nelson.

Diagnóstico La astenia inexplicable debe hacer descartar insuficiencia suprarrenal, sobre todo si se acompaña de hiperpigmentación de piel y mucosas y de hipotensión ortostática, o ambas. Es muy útil buscar cicatrices antiguas para ver si están hiperpigmentadas. Debe solicitarse medición de electrólitos séricos (la hiperpotasemia, con o sin hiponatremia, es frecuente) y medición de cortisol sérico a las 8:00 am y de ACTH. Un valor bajo de cortisol am y uno alto de ACTH sugieren insuficiencia suprarrenal primaria; si ambos fuesen bajos, el diagnóstico probable es insuficiencia suprarrenal secundaria. Un valor disminuido de cortisol ante uno “normal” de ACTH (más frecuente que los dos valores bajos) también sugiere origen secundario, puesto que tal medida de ACTH es normal en forma inapropiada ante un cortisol bajo; antes bien, debería encontrarse ACTH elevada por falta de retroalimentación negativa. Luego de medir las concentraciones de electrólitos, cortisol am y ACTH, el médico general debe enviar al paciente con un endocrinólogo para la confirmación del diagnóstico y la institución del tratamiento. Si el cuadro clínico es característico y las mediciones de cortisol y ACTH confirman el diagnóstico (cortisol muy bajo y ACTH elevada), por lo regular no se requiere ya de más estudios bioquímicos. En casos dudosos, el endocrinólogo debe realizar una prueba dinámica consistente en la estimulación con ACTH (midiendo cortisol) o la hipoglucemia inducida por insulina. Aunque se ha discutido en la literatura acerca de la información obtenida con cada una de estas pruebas, en general se acepta que la que mide la integridad completa del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal es la prueba de hipoglucemia, mientras que la de estimulación con ACTH no puede descartar por completo insuficiencia suprarrenal de origen secundario. La prueba de hipoglucemia tiene ciertas contraindicaciones (cardiopatía isquémica, epilepsia), muestra el inconveniente de someter al paciente a los síntomas de hipoglucemia y sólo debe ser llevada a cabo por un especialista; su fundamento es que ésta es una fuente de estrés para el sistema, lo que incrementa la secreción de CRH y por tanto, de ACTH y cortisol. Así pues, es

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(Capítulo 24)

Riñón

Hígado

Disminución del flujo sanguíneo renal Aumento de K sérico Disminución de sodio

Aumenta la renina Angiotensinógeno

Angiotensina I

Enzima convertidora de angiotensina

Angiotensina II

Suprarenales

K sérico elevado

Aldosterona

normal que la hipoglucemia incremente en forma notable las concentraciones de cortisol sérico. Una situación importante es la supresión del eje por el empleo crónico de glucocorticoides; esto es la causa más frecuente de insuficiencia suprarrenal secundaria, caso en el que es por demás usual que no se detecten datos clínicos francos de síndrome de Cushing. Si el paciente suspende de forma súbita los glucocorticoides, la supresión en la producción endógena por la utilización crónica del medicamento origina datos de insuficiencia suprarrenal que incluso pueden manifestarse como una crisis suprarrenal. Cuando un paciente utiliza de manera crónica esteroides y se considera que estos pueden suspenderse porque la indicación médica que llevó a su administración se ha controlado o resuelto, la suspensión debe ser en forma gradual y pausada, con reducción lenta de la dosis, hasta su eliminación. El esquema de reducción del medicamento esteroide puede durar meses. Después de utilizar un agente esteroide en dosis farmacológicas durante más de dos semanas, debe considerarse que el eje se ha suprimido. Si se desea suspender la administración, es necesario un esquema de reducción gradual. Por otra parte, las dosis farmacológicas de un glucocorticoide por menos de una semana no alcanzan a suprimir por completo la función del eje y no es necesaria

la reducción gradual de la dosis. Después de suspender el empleo crónico de esteroides, el eje puede tardar hasta un año en recuperarse por completo, por lo que una persona con antecedentes de uso crónico de un glucocorticoide puede tener un episodio de crisis suprarrenal durante los primeros 12 meses de haberlo suspendido; para hacer frente a esta situación, el paciente debe tener al alcance de la mano la prescripción de una ampolleta de 100 mg de hidrocortisona y saber que debe aplicársela por vía intramuscular si durante el periodo de 12 meses tiene un evento de estrés grave de cualquier tipo (quirúrgico, anestésico, traumatismo) y ser conducido de inmediato a un hospital. Aunque el estándar de oro de la recuperación completa del eje es una prueba de hipoglucemia normal, debido a que en la práctica del médico general ésta es una prueba que no se realiza, una manera de estimar que el paciente no requiere una dosis crónica de mantenimiento (pequeña) de un glucocorticoide por vía oral, ante el antecedente de administración crónica de esteroides, es la medición de cortisol sérico am: si el valor de éste es > 10 mg/dL (100 ng/mL) y el paciente tiene como antecedente haber utilizado un glucocorticoide y lo ha suspendido, en ese momento no requiere el uso crónico de dosis bajas de un esteroide; sin embargo, dicha medición no descarta que en situaciones de estrés grave pueda tener insuficiencia suprarrenal agu-

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Figura 24-6. Sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Hipercortisolismo e insuficiencia suprarrenal  267

da, pues los requerimientos de cortisol en dichos casos son mucho mayores que la producción normal diaria de cortisol (9 a 13 mg/m2 de superficie corporal). En general, si además de tener un valor de cortisol am > 10 mg/ dL, el paciente muestra una respuesta normal a la prueba de hipoglucemia, ya no requiere glucocorticoides, ni siquiera en situaciones de estrés grave. La TAC de suprarrenales puede detectar calcificaciones que orientan a un origen fímico de la enfermedad. Las enfermedades autoinmunitarias coexistentes sugiere que la insuficiencia suprarrenal es autoinmunitaria.

Tratamiento El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal crónica consiste en la administración de un glucocorticoide por vía oral. Por lo general, es adecuada una dosificación de 2.5 mg de prednisona por la mañana y 2.5 mg por la tarde, aunque, debido a que la prednisona no posee una actividad mineralocorticoide importante, el paciente puede desarrollar hipotensión ortostática. Es común la necesidad de un medicamento con actividad mineralocorticoide cuando la insuficiencia suprarrenal es prima-

ria, en cuyo caso es útil agregar 0.1 mg/día de fluorhidrocortisona con vigilancia de la presión arterial. De entre los glucocorticoides más comunes, 5 mg de prednisona equivalen a alrededor de 20 mg de hidrocortisona y a 0.5 a 0.75 mg de dexametasona, ésta, no obstante, no se aconseja para reemplazo en insuficiencia suprarrenal ni por periodos prolongados, dada su larga duración de acción, lo cual puede llevar a datos de síndrome de Cushing si se le utiliza durante un largo periodo. Es preferible la hidrocortisona a la prednisona, pues la primera ejerce mejor efecto mineralocorticoide. Cuando se utiliza hidrocortisona la dosis crónica recomendada es 10 mg en la mañana y 10 mg en la tarde, aunque también pueden administrarse 15 mg en la mañana y 5 mg en la tarde. El paciente debe estar consciente de que tiene que duplicar la dosis durante episodios de estrés leve (p. ej., durante un cuadro gripal). También debe conservar una ampolleta de 100 mg de hidrocortisona para aplicación parenteral si ocurre un episodio de estrés grave. El contenido de la ampolleta se aplica por vía intramuscular, tras lo cual es preciso llevar de inmediato el enfermo a un hospital. La demostración de tuberculosis activa exige tratamiento, así como cualquier enfermedad autoinmunitaria coexistente.

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25 Alteraciones de la secreción de mineralocorticoides Ceres Araceli Ochoa Sosa, Juan Eduardo García García

Los mineralocorticoides son hormonas esteroides que se producen en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal. El más importante es la aldosterona, que tiene un papel central en la regulación del sodio (Na+) corporal, promueve su transporte unidireccional a través de los epitelios de los túbulos colectores de la corteza renal, glándulas salivales y sudoríparas, así como la porción distal del colon. Su función es retener sodio y eliminar potasio (K+). Por esta razón, exceso o deficiencia de la misma tienen efectos importantes en los electrólitos séricos, en la presión arterial, la función renal, el músculo esquelético y cardiaco. Los mineralocorticoides actúan mediante receptores citoplasmáticos específicos, el principal es el receptor mineralocorticoide (tipo 1), en su estructura es parecido al receptor de glucocorticoides (tipo 2) y puede también ser activado por glucocorticoides; sin embargo, esto no ocurre, pues los tejidos específicos para aldosterona tienen concentraciones particularmente elevadas de 11bSD tipo 2, enzima que se encarga de convertir el cortisol a la forma inactiva cortisona, evitando la activación del receptor mineralocorticoide. La función de esta enzima es muy importante, pues las concentraciones de cortisol son 100 veces mayores que las de aldosterona, y de faltar esta enzima, el cortisol activa al receptor mineralocorticoide originando alteraciones hidroelectrolíticas. La regulación de la secreción de aldosterona se da por varios mecanismos, el más importante es el sistema renina-angiotensina-aldosterona. La angiotensina II (ATII) estimula de manera directa las suprarrenales para la producción y secreción de aldosterona. Otros factores que estimulan la secreción de aldosterona son la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y la hiperpotasemia, aunque su papel es de menor importancia. La ingestión baja de sodio, por su parte, estimula la secreción de aldosterona, tanto por activación del sistema renina-angiotensina, como por aumentar el efecto de la ATII en la zona glomerulosa suprarrenal.

Angiotensinógeno

K

ACTH

Renina Angiotensina-I ECA

Aldosterona

Angiotensina-II Dieta alta en sal Dieta baja en sal

Factores moduladores

Figura 25-1. Mecanismos reguladores de la secreción de la aldosterona.

268

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La renina se secreta como prorrenina en las células yuxtaglomerulares de la arteriola aferente, se convierte en renina por efecto de la catepsina-B o de una serina-proteasa, su función es promover la conversión de angiotensinógeno en angiotensina I y, por lo tanto, hace posible la conversión de ésta (por efecto de la enzima convertidora de angiotensina ECA) en ATII. Los principales factores que estimulan renina son: baja de presión arterial, posición erecta, depleción de sal, estimulación β-adrenérgica, opiáceos, prostaglandinas vasodilatadoras, calcitonina, factores de crecimiento (TNFα, IL-I), dieta alta en proteínas y noradrenalina liberada en los nervios simpáticos yuxtaglomerulares y en músculo liso de arteriola aferente glomerular (figura 25-1). Los principales síndromes con exceso de producción de mineralocorticoides se mencionan en los cuadros 25-1 y 25-2. En el cuadro 25-1 se anota el porcentaje aproximado con que contribuyen cada una de las diferentes enfermedades al total de los casos informados de hiperaldosteronismo primario (HAP). A continuación se

Alteraciones de la secreción de mineralocorticoides  269

Cuadro 25-1. Causas de exceso de mineralocorticoides Porcentaje aproximado I. Hiperaldosteronismo primario 1. Adenoma productor de aldosterona 2. Hiperplasia suprarrenal bilateral (aldosteronismo idiopático) • Bilateral multinodular • Bilateral simétrica 3. Hiperplasia unilateral 4. Hiperaldosteronismo suprimible con glucocorticoides 5. Carcinoma productor de aldosterona 6. Hiperaldosteronismo familiar 7. Carcinoma ovárico productor de aldosterona

35 53 6 1 1 6 cm

total

Figura 27-1. Etiología según el tamaño del incidentaloma.

Tamaño del incidentaloma

Porcentaje de carcinomas

< 4 cm

2%

4.1 a 6 cm

6%

> 6 cm

25 %

tomografía por emisión de positrones no ha demostrado, hasta este momento, alguna ventaja. El diagnóstico citológico del material obtenido por biopsia por aspiración con aguja fina no excluye malignidad, no se recomienda su empleo; sin embargo, puede ser de utilidad cuando se sospecha metástasis.

60

la visualización de las suprarrenales. Con el ultrasonido sólo se detectan 65% de las lesiones menores de 3 cm, comparado con la detección de 100% con TAC o RMN. La gammagrafía con radiomarcadores tiene utilidad en las sospecha de malignidad o de feocromocitomas y la

Cuadro 27-4. Asociación entre atenuación > 10 UH y riesgo de carcinoma • Estudios de imagen - Por estudio de tomografía axial computarizada una lesión con una atenuación > 10 UH, significa una lesión maligna

Sensibilidad

100.0%

Especificidad

89.3%

Valor predictivo positivo

85.7%

Valor predictivo negativo

100.0%

Proporción falsos positivos

10.7%

Proporción falsos negativos

0

Exactitud

93.5%

50 40 Atenuación (UH)

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Cuadro 27-3. Tamaño del incidentaloma y riesgo de cáncer

30 20 10 0 -10 -20

Figura 27-2. Relación entre atenuación UH y malignidad. En esta gráfica se aprecia que ninguna de las 36 lesiones malignas tuvieron atenuación en unidades Hounsfield menor de 10, en tanto que de las 56 lesiones benignas solo tuvieron una medición mayo de 10 UH.

284  •  Endocrinología clínica de. . .

El tratamiento de algunos incidentalomas es quirúrgico y las indicaciones son: • • •

Todos los adenomas funcionantes. Todos los incidentalomas de más de 6 cm. Todos los incidentalomas menores de 6 cm con una atenuación en unidades Hounsfield mayor de 10.

Los adenomas no funcionantes menores de 4 cm y características benignas deben ser reevaluados a los 3, 6 y cada 12 meses por 1 o 2 años. La evaluación hormonal

(Capítulo 27)

se realiza al momento del diagnóstico y luego anualmente durante cinco años. Los seguimientos a largo plazo muestran que casi todas las lesiones permanecen con un tamaño estable (más de 40%), aumentan de tamaño de 2 a 20% y disminuyen sólo 3 a 4%. El 20% de los pacientes desarrollan hipersecreción durante su seguimiento, siendo la de cortisol la más frecuente y ocurre dentro de los primeros 3 a 4 años del seguimiento. No existe recomendaciones claras para seguimientos mayores a cinco años.

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Sección VI Síndrome metabólico

Capítulo 28. Tejido adiposo: principal regulador del equilibrio energético, de la homeostasia de la glucosa y del metabolismo de los lípidos...................................... 287 Capítulo 29. Obesidad en el adulto...................................................................................................... 305 Capítulo 30. Dislipidemias................................................................................................................... 311 Capítulo 31. Endotelio......................................................................................................................... 331 Capítulo 32. Aterosclerosis................................................................................................................... 342 Capítulo 33. Síndrome metabólico....................................................................................................... 355

286

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Capítulo 34. Hígado graso no alcohólico.............................................................................................. 368

28 Tejido adiposo: principal regulador del equilibrio energético, de la homeostasia de la glucosa y del metabolismo de los lípidos

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Valentín Sánchez Pedraza, Juan Carlos López Alvarenga, Raúl Bastarrachea Sosa

Durante muchos años el tejido adiposo lo ignoró la comunidad médica y científica, ya que lo consideraban, erróneamente, como un simple depósito para el almacenamiento de energía con nulas cualidades fisiológicas relevantes. En los últimos dos decenios, este hecho ha cambiado de manera drástica, y en la actualidad existe una intensa actividad científica para estudiar la biología celular del adipocito, secundaria al bien documentado aumento en la prevalencia de la obesidad, sus devastadoras comorbilidades, y principalmente, por su profunda influencia en integrar varias vías fisiológicas relacionadas con el equilibrio nutricional y metabólico. Ahora se sabe que el adipocito se involucra en la respuesta inmunitaria, el control de la presión arterial, la hemostasia, el metabolismo del recambio óseo mineral, las funciones tiroideas y reproductoras. Estos procesos se coordinan a través de la síntesis y secreción de hormonas peptídicas desde el adipocito. Los adipocitos también secretan ácidos grasos hacia la circulación general y portal, y los utilizan la mayor parte de los órganos de la economía como fuente de energía cuando la glucosa se encuentra en cantidades limitadas. Estos ácidos grasos se producen a través del desdoblamiento de los triacilgliceroles, que contienen más energía por unidad de masa comparados con los carbohidratos y se pueden almacenar en forma anhidra. En contraste, el glucógeno sólo aporta la mitad del contenido en energía por unidad de masa y necesita para su almacenamiento asociarse con agua, situación que disminuye aún más su eficacia. Los mamíferos, pájaros, reptiles, anfibios y casi todos los peces tienen células que se identifican con facilidad como adipocitos, aunque 287

su localización anatómica varía de manera considerable entre dichas especies. La mayoría de los mamíferos tienen sus depósitos de grasa localizados en todo el organismo. Algunos parecen ser exclusivamente estructurales, proporcionando soporte mecánico y contribuyendo en menor relación al equilibrio. Algunos ejemplos incluyen los cojines grasos de los talones, los dedos de las manos y de los pies, y la grasa periorbital que ayuda al soporte de los ojos. Otros adipocitos se localizan por debajo de la piel y se denominan grasa subcutánea, y son blanco de procedimientos cosméticos, como la liposucción. También existen distintos y abundantes depósitos de grasa en el organismo, como los que rodean al corazón y otros órganos asociados al mesenterio intestinal y en el retroperitoneo. Algunos se conocen como grasa visceral y drenan directamente hacia la circulación porta; se han vinculado a muchas de las comorbilidades asociadas a la obesidad, incluyendo diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. En este documento se describe los componentes del equilibrio energético en mamíferos, revisa cómo los adipocitos regulan los componentes de este sistema, y proporciona una visión general acerca del papel del tejido adiposo en el control de la homeostasia de la glucosa. Asimismo presenta la integración del control de ambos procesos fisiológicos a través de mecanismos endocrinos y no endocrinos. Estos mecanismos involucran una amplia variedad de moléculas secretadas por el tejido adiposo conocidas como adipocinas, conexiones neurales y cambios en la fisiología corporal secundarias a alteraciones primarias en la biología celular del adipocito.

ADIPOCITOS Y EQUILIBRIO ENERGÉTICO El equilibrio energético en animales se rige por la primera ley de la termodinámica, que a menudo se expresa como una ecuación simple: ingesta energética = energía utilizada + energía almacenada. Por lo tanto, los lípidos almacenados en el tejido adiposo representan un exceso en la ingesta calórica relativa a la energía utilizada. Aunque esta ecuación es fundamentalmente verdadera, esta simple representación pasa por alto algunas características claves de la homeostasia energética in vivo. En primer lugar, aunque la ingesta de alimentos es relativamente fácil de medir, no es el parámetro que con más exactitud determina la cantidad de energía ingresada al sistema. Es en realidad la eficiencia de la absorción calórica en el sistema gastrointestinal, que es muy difícil de medir y, por lo general, es ignorada en la práctica, la que con precisión proporciona la cantidad exacta de calorías ingresadas. Una segunda consideración es que la respuesta del organismo a las alteraciones en el gasto de energía no es estática y en general, la homeostasia energética se regula para defender el peso máximo que se ha conseguido obtener. Por lo tanto, las reducciones voluntarias en la ingesta de alimentos son contraequilibradas por reducciones involuntarias en el gasto energético, dando lugar, en consecuencia, a que la pérdida de peso y mantener esa pérdida, sea sumamente difícil comparado con la simple interpretación de dicha ecuación. Además, el equilibrio energético responde a varios factores que incluyen hormonas, impulsos del sistema nervioso, así como factores psicológicos y culturales. Por lo anterior, aunque la ingesta calórica se cuantifica casi por completo como secundaria a la ingesta de calorías en forma de alimentos (menos cualquier cantidad que falla en absorberse en el tracto intestinal), el gasto energético tiene más componentes que incluyen: el metabolismo basal, la actividad física voluntaria e involuntaria y la termogénesis adaptativa, que incluye las pequeñas cantidades de energía utilizadas durante el momento de absorber y procesar los alimentos ingeridos, conocida como termogénesis inducida por dieta; así como la energía utilizada para mantener la temperatura corporal en un ambiente frío. En conclusión, el tejido adiposo es un integrador crítico del equilibrio energético a través de regular, tanto la ingesta calórica como el gasto energético.

ADIPOSIDAD El tejido adiposo alberga la mayor parte de la energía almacenada en los seres humanos sanos. Un hecho importante y poco apreciado parece indicar que tener una mayor cantidad de células grasas (adipocitos), no necesariamente implica que un animal sea más obeso. En efecto, ante la ausencia de un equilibrio energético alterado, un aumento en la adipogénesis dará lugar a células adiposas más pequeñas sin cambio en la adiposidad total. Por el

(Capítulo 28)

contrario, una reducción en el número de adipocitos sin un cambio en el equilibrio energético, ocasionaría células adiposas más grandes, pero no una menor cantidad de masa adiposa total. Por ejemplo, la remoción quirúrgica de grasa puede tener efectos cosméticos, pero no cambia la ecuación del equilibrio energético. Estudios selectos efectuados en animales han demostrado que la grasa corporal total se recupera generalmente después de su remoción quirúrgica. Uno de los aspectos más relevantes en el estudio del adipocito se relaciona con la investigación de las células pluripotenciales precursoras de preadipocitos y adipocitos maduros, ya que estas células madre precursoras en los diferentes depósitos de grasa corporal tienen diferentes potenciales de replicación y diferenciación, distintos atributos en su desarrollo y diversas respuestas a señales hormonales; las bases moleculares y genómicas para determinar estas distinciones se encuentran en proceso de dilucidarse. Estas diferencias moleculares específicas entre los distintos depósitos de grasa están en estudio, con el objeto de esclarecer otra distinción entre los adipocitos de la grasa normal y común encontrada en las personas adultas, denominada blanca, y la grasa con alto contenido mitocondrial, muy escasa en los adultos humanos, denominada parda. Los adipocitos de la grasa parda se encuentran exclusivamente en mamíferos y se diferencian fundamentalmente de los adipocitos blancos más característicos y abundantes, en que las células pardas expresan una proteína especifica llamada proteína desacoplante-1 (UCP-1 del inglés, uncoupling protein-1), cuya función es disipar el gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial interna producido por la acción de la cadena de transporte de electrones, generando calor y energía. Desde el aspecto morfológico, los adipocitos pardos son multiloculares, contienen mucho menor número de vacuolas lipídicas que sus contrapartes blancas y se encuentran llenos de abundantes mitocondrias. En los roedores se puede detectar un depósito de tejido adiposo pardo distintivo en la región interescapular, en tanto que en los seres humanos, el tejido adiposo pardo rodea el corazón y los grandes vasos en la etapa de la infancia, y tiende a desaparecer a medida que el individuo crece, y en la vida adulta sólo pueden encontrarse muy escasas células adiposas pardas dentro del tejido adiposo blanco. Los depósitos de grasa son abundantemente inervados por fibras simpáticas. La activación de estas fibras se asocia a lipólisis incrementada. Estos nervios también regulan la celularidad de los depósitos de grasa, ya que se ha podido demostrar que la denervación de depósitos específicos resulta en una sustancial elevación en el número de adipocitos. Estudios recientes han sugerido que las señales aferentes nerviosas, desde el tejido adiposo hacia el cerebro, podrían regular la adiposidad. Recién, también se ha demostrado que el microbioma humano tiene efectos en la concentración de ácidos grasos de cadena corta en el intestino, y que éste, a su vez, puede tener efectos en las células L, secretoras de péptido similiar al glucagón tipo 1 (GLP-1), con lo que se modula la secreción de estas incretinas.

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288  •  Endocrinología clínica de. . .

Tejido adiposo: principal regulador del. . .  289

HORMONAS PEPTÍDICAS SINTETIZADAS Y SECRETADAS POR EL TEJIDO ADIPOSO

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Leptina La leptina fue la primera adipocina descubierta que demostró tener una función en la modulación de la adiposidad, y sigue siendo la hormona más estudiada. La leptina se secreta casi exclusivamente por la grasa, y actúa como un adipostato o señal de saciedad, inhibiendo la ingesta de alimentos y promoviendo el gasto energético. Los animales y los seres humanos con mutaciones en el gen que expresa la leptina o en el receptor de leptina, desarrollan obesidad. El receptor de leptina se expresa en valores muy escasos en numerosos tejidos, pero se expresa en forma abundante en el hipotálamo mediobasal, en particular, en el núcleo arqueado, el núcleo ventromedial y el dorsomedial. La activación del receptor de leptina en estos sitios causa profunda inhibición de las vías orexigénicas (anabólicas), representadas por el neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado con la proteína agouti (AgRP), y al mismo tiempo induce una fuerte estimulación de las vías anorexigénicas (catabólicas), representadas por la proopiomelanocortina (POMC) y el neurotransmisor llamado transcriptoma, regulador de cocaína y anfetamina (CART, por sus siglas en inglés). La utilización de leptina exógena recombinante para tratar la obesidad común, compleja, altamente prevalente en humanos, ha sido decepcionante. Esta situación se debe a que en los obesos la expresión de leptina desde la grasa es apropiada, pero la señalización molecular de la misma en su receptor, tanto central como periférico, es deficiente y al parecer cursan con resistencia a sus acciones. Sin embargo, la leptina es una proteína multifuncional, cuyas acciones van más allá del control del hambre y la saciedad. La leptina ejerce efectos notables en la homeostasia de la glucosa y se ha demostrado que corrige la hiperglucemia en roedores ob/ob, mucho antes de que su peso corporal sea corregido. La leptina también mejora la homeostasia de la glucosa en ratones lipodistróficos (carentes de tejido adiposo) y en humanos con lipodistrofia o con una deficiencia congénita de leptina. Las acciones antihiperglucémicas de la leptina son mediadas a través de diversos órganos. La leptina mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo. Se ha demostrado que reduce las concentraciones intramiocelulares de lípidos, a través de inducir directamente la activación de la proteína cinasa AMPactivada (AMPK) y de acciones indirectas mediadas por vías neurológicas centrales. Estos efectos sobre el metabolismo de los lípidos explican la sensibilidad incrementada a las acciones de la insulina, siguiendo la idea actual, esto indica que los lípidos intracelulares contribuyen a la resistencia a la insulina. La leptina también mejora la sensibilidad a la insulina en el hígado, un efecto visto con la administración periférica o intracerebroventricular de esta hormona. Como en el músculo, la leptina funciona en parte reduciendo las concentraciones intracelulares hepáticas de triacilgliceroles. En fechas recientes han surgido novedosos e impactantes conceptos que postulan a la leptina como la prin-

cipal hormona liporreguladora al mantener una homeostasia lipídica intracelular normal, de la misma forma que la insulina se requiere para una glucorregulación normal. En efecto, la leptina, al unirse a su receptor OB-R en la membrana celular, induce la fosforilación de una proteína denominada STAT-3 que al activarla penetra al núcleo y regula la actividad transcripcional de los genesgenes que controla la leptina. Por lo tanto, la leptina disminuye la actividad de los factores de trascripción lipogénicos, principalmente las peroxisomas gamma tipo 2 (PPARg2) y en el hepatocito, la proteína transportadora del elemento regulador de esteroles (SREBP-1c, del inglés, sterol regulatory element binding protein). De esta manera, induce una disminución en la expresión de las enzimas lipogénicas acetil CoA carboxilasa (ACC) y la sintetasa de ácidos grasos (FAS), incrementando la expresión de enzimas clave en la oxidación de los ácidos grasos, como la acil CoA oxidasa (ACO) y la carnitin-palmitoil transferasa (CPT-1), en especial en el adipocito. Al mismo tiempo, la leptina incrementa la actividad de la AMP cinasa (AMPK), cuya acción es bloquear la formación de ACC. Éste es el paso clave de su efecto antiesteatósico (figura 28-1. Nótese el asterisco [*]). Al bloquear ACC, bloquea al mismo tiempo la formación de malonil CoA, enzima que constituye el primer paso para la síntesis de triglicéridos y ácidos grasos. Si la expresión de malonil CoA se inhibe, se desinhibe a su vez la expresión de la enzima CPT-1, provocando una adecuada oxidación mitocondrial de ácidos grasos. La leptina incrementa también la expresión intracelular del coactivador-1α de PPARg (PGC-1α), incrementando de esta manera la actividad enzimática mitocondrial para la oxidación de ácidos grasos y la biogénesis mitocondrial (figura 28-1). Cuando existe resistencia a la leptina, la AMPK no ejerce su inhibición sobre ACC, con lo que se sobreexpresa la enzima malonil CoA y se incrementa la síntesis de triglicéridos y ácidos grasos, bloqueándose en forma simultánea su oxidación al inhibir a la CPT-1 (figura 28-2). Estas anormalidades moleculares secundarias a una falla en la señalización de la leptina en su receptor, integra en sí, la fisiopatología de la obesidad común poligénica en los humanos, que se caracteriza por un exceso de ácidos grasos circulantes, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia, que son los componentes claves en la patogénesis del síndrome metabólico. La acumulación de lípidos en el interior de la célula b pancreática, del músculo esquelético y el hepatocito, son, al parecer, los detonantes en inducir resistencia a la insulina periférica y hepática, y en propiciar una secreción de insulina inadecuada. Estas observaciones han fortalecido la hipótesis unificada de la lipotoxicidad, que implica que la diabesidad la causa una acumulación de triglicéridos y ácidos grasos de cadena larga en el interior de tejidos claves (páncreas, músculo, hígado). Una apropiada señalización de la leptina en su receptor parece revertir o prevenir esta esteatosis. La activación alostérica de AMPK con un análogo de adenosina denominado AICAR, ha demostrado producir beneficios metabólicos completos que, principalmente,

290  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 28)

Antiesteatosis

Membrana celular

Leptina

P Jack (+)

Receptor de leptina OB-R

SREBP-1c (+)

*

STAT-3 (+) AMPK PGC-1α ACC

Núcleo

Malonil Co A

FA-CoA

Oxidación de ácidos grasos ACC FAS

ACO

CO2 + H2O

CPT-1

TG (+) Antiesteatosis Sensibilidad a las insulina adecuada Normoglucemia

CPT-1 Mitocondria

incluyen la inhibición de la producción hepática de glucosa y un aumento en la captación de glucosa muscular. Dos compuestos clasificados como inhibidores de la sintetasa de ácidos grasos (FAS), denominados cerulenin y el compuesto sintético C75, causaron significativa pérdida de peso e inhibición del apetito al administrarlos a roedores por vía sistémica o por vía intracerebroventricular. Se pudo observar que C75 en especial inhibió la señal profágica del neuropéptido Y en el hipotálamo, actuando de manera independiente a las acciones de la leptina, al parecer por mecanismos relacionados con la malonil-coenzima A. Un aspecto sobresaliente de estos conceptos recientes en genética y biología molecular de la liporregulación, ha derivado en esclarecer el exacto objetivo molecular de la ampliamente utilizada metformina. Todo parece indicar que el mecanismo de acción por el que la metformina inhibe la producción hepática de glucosa y atenúa la esteatosis hepática es, precisamente, activando la AMPK (figura 28-2).

Adiponectina Hoy en día, el tejido adiposo maduro se considera como un órgano endocrino y paracrino que secreta una variada

cantidad de hormonas y substancias bioactivas que controlan las funciones de otros órganos. Muchas de estas sustancias se han caracterizado perfectamente y su sobreexpresión en modelos roedores transgénicos induce aterosclerosis, diabetes tipo 2 y síndrome metabólico. Por provenir en grandes cantidades desde el adipocito, se han denominado adipocitocinas o adipocinas y ejercen una influencia importante en los fenómenos proinflamatorios y protrombóticos que desencadenan el proceso ateromatoso. Una de las más importantes adipocinas expresada por el tejido adiposo en la circulación es una proteína conocida como adiponectina. En 1998, el grupo de Toruh Funahashi y Yuji Matsusawa de Osaka, Japón, en colaboración con el grupo de genetistas bajo la dirección de Anthony G. Comuzzie en San Antonio, Texas, iniciaron estudios encaminados a esclarecer los mecanismos moleculares que causan enfermedades secundarias a la obesidad visceral. Se caracterizó el tejido adiposo y las diferencias de expresión genética entre la grasa visceral y la grasa subcutánea. Para caracterizar los genes que se asocian con alguna enfermedad en particular, se tienen dos diferentes enfoques: el que se efectúa a través del DNA (leucocitos) y del mRNA (tejidos). Cuando se utiliza el enfoque del mRNA, se compara la expresión de los genesgenes entre

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Figura 28-1. Fisiología molecular de la liporregulación. Antiesteatosis secundaria a una adecuada señalización de la leptina (*paso clave del efecto antiesteatósico).

Tejido adiposo: principal regulador del. . .  291

Metformina

Lipotoxicidad

(+)

Resistencia a la leptina X Membrana celular Jack(-)

Receptor de leptina OB-R

SREBP-1c

PGC-1 α STAT-3

AMPK

(-)

ACC Núcleo Malonil Co A

Inhibicion de la oxidación de ácidos grasos CO2 + H2O

FA-CoA

ACC

ACO

FAS

CPT-1

+

(+) TG

CPT-1 Mitocondria Hiperleptinemia Resistencia a la Insulina Hipoadiponectinemia

Hipertrigliceridemia Lipotoxicidad Lipoapoptosis

Diabesidad

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Figura 28-2. Fisiopatología molecular de la liporregulación. Resistencia a la leptina como factor central en el desarrollo de diabesidad a través de precursores que dan lugar a generadores primarios, como hiperleptinemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, lipotoxicidad, hipoadiponectinemia y lipoapoptosis.

diferentes tejidos en un mismo individuo, o mejor aún, entre individuos enfermos o sanos. De todas las proteínas secretorias expresadas por genes en el tejido adiposo, estos investigadores identificaron una en particular, que se expresaba en forma muy abundante. La molécula codificada por el gen Apm1 que se ha mapeado en el cromosoma 3 (3q27) y se denominó adiponectina y es una proteína de 244 aminoácidos cuya estructura contiene un dominio N-terminal fibrilar semejante al colágeno y un dominio C-terminal globular semejante al factor de complemento C1q. Hasta el momento parece que se expresa exclusiva y específicamente en el adipocito, ya que no se detecta en otros tejidos. Las concentraciones séricas en humanos son de entre 5 a 10 μg/mL, y se encuentra inversamente relacionado con la cantidad de grasa visceral, es decir, a mayor acumulación de grasa visceral me-

nor adiponectina circulante. Lo contundente para considerar al tejido adiposo como un órgano endocrino, es que Matsusawa et al., encontraron que hasta entre 20 y 30% de las proteínas expresadas en el tejido subcutáneo y visceral, respectivamente, eran proteínas secretorias que ejercen sus acciones en otros órganos. Se ha determinado que el factor de necrosis tumoral α (TNFα) es un potente inhibidor del gen promotor de la adiponectina. Por esta razón, en la actualidad se pueden vincular con más certeza los aspectos fisiopatológicos de la resistencia a la insulina y la aterosclerosis con la grasa visceral. Es claro que ante un exceso de grasa corporal, principalmente intraabdominal, existe un exceso en la expresión de leptina y de substancias protrombóticas y proinflamatorias, como el TNFα, la proteína C-reactiva (PCR) y el inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1) y

este perfil deletéreo en la actividad endocrina del adipocito se acompaña de concentraciones disminuidas de adiponectina. Estudios epidemiológicos han demostrado que los valores de adiponectina se encuentran muy disminuidos en pacientes diabéticos cuando se comparan con los de sujetos sanos. También se ha documentado que los diabéticos que cursan con macroangiopatía las concentraciones de adiponectina son mucho menores que en quienes no tienen macroangiopatía. Estos datos sugieren fuertemente que la hipoadiponectinemia es un factor de riesgo muy importante en el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Los valores de adiponectina circulante en los indios Pima son mucho menores cuando se comparan con los de la población en general. Lo anterior permite especular, con base epidemiológica, que concentraciones elevadas de adiponectina son protectores para el desarrollo de diabetes tipo 2. Pero quizá el dato más significativo fue demostrar que las cifras de esta proteína están disminuidas en la enfermedad isquémica coronaria. El riesgo en un individuo de cursar con un proceso isquémico aterotrombótico coronario aumenta considerablemente cuando sus concentraciones de adiponectina son menores a 4 μg/mL. Estos datos sugieren que la hipoadiponectinemia podría convertirse en un factor de riesgo muy importante para predecir síndrome isquémico coronario. Estudios efectuados en conejos con exámenes inmunohistoquímicos con anticuerpos antiadiponectina han demostrado que no existe adiponectina en la pared vascular normal y saludable de estos animales. Pero cuando a sus controles se les lesiona esta pared vascular con balones intravasculares para provocarles daño endotelial, se puede detectar que las arterias lesionadas se tiñen inmunohistoquímicamente de manera positiva, implicando la entrada de la adiponectina desde el torrente sanguíneo a la pared vascular. Parece ser que la adiponectina tiene la capacidad única de unirse al colágeno subendotelial expuesta a la circulación del vaso arterial lesionado, provocando su entrada al espacio subendotelial de la pared para intentar repararla. Al analizar con detenimiento la anatomía microscópica de la placa ateromatosa, se detectan tres elementos importantes que causan la estría grasa: partículas de LDL oxidadas, macrófagos y células de músculo liso vascular que han migrado desde la capa media hacia la intima. La LDL oxidada indica la relación entre el metabolismo y la conversión cruzada del adipocito y el endotelio vascular que integran el eje adipovascular. Los macrófagos muestran que el sistema inmuniatario está involucrado en la génesis del proceso ateromatoso. Estos macrófagos han evolucionado a partir de los monocitos que han cruzado la pared vascular desde el torrente sanguíneo. Son los carroñeros (del inglés scavengers) que tratan de limpiar la zona. Son el equivalente a los macrófagos alveolares y a las células de Von Kupfer del hígado. El último integrante es la huella digital del proceso ateromatoso: células activadas de músculo liso vascular que han migrado desde la media hacia el endotelio, hacia la parte más protuberante y más vulnerable de la placa en riesgo de rotura, y representan el resultado de la expresión alterada de la

(Capítulo 28)

cascada de genes ateromatosos que sintetizan factores de crecimiento y proteínas proinflamatorias y protrombóticas endoteliales. Desde 1986, el grupo de JP Despres en Laval University, Québec, presentó un amplio y atento panorama de cómo la pérdida del efecto antilipolítico de la insulina en el tejido adiposo causa un exceso en la liberación de ácidos grasos libres que vienen desde la grasa corporal, principalmente la visceral, y al alcanzar el hígado por vía de la circulación portal (ácidos grasos portales) afectan el camino metabólico común de las lipoproteínas, provocando concentraciones disminuidas de HDL, exceso de triglicéridos y valores muy elevados de LDL densas y pequeñas, altamente aterogénicas, que al permanecer por más tiempo en la circulación, penetran al endotelio vascular, se oxidan y son englobadas por los macrófagos para formar las células espumosas. Los monocitos atraviesan la pared endotelial por la acción de la molécula de adhesión intracelular y molécula de adhesión a la célula vascular (ICAM y VCAM). Estas moléculas permiten la entrada de los monocitos, que en el interior de la pared vascular, se exponen a la proteína quimiotáctica de macrófagos tipo 1 (MCP-1) y al factor estimulante de la colonia de macrófagos (MCSF) y los convierten en macrófagos activados. Las células espumosas que contienen macrófagos y LDL oxidado se acumulan en la pared endotelial originando la estría grasa. Estos macrófagos expresan cantidades abundantes de receptores carroñeros (scavengers), que son de dos clases: A y B (CD36). La adiponectina y el TNFα actúan como opuestos en su influencia sobre los macrófagos, interviniendo en la inflamación endotelial a través de las vías de señalización de la insulina involucradas en la etiopatogénesis de la diabetes tipo 2. A mayor cantidad de TNFα en los adipocitos, menor es la expresión de adiponectina. Y a mayor cantidad de adiponectina en los macrófagos, menor es la expresión de TNFα. Los ácidos grasos libres, que provienen desde la grasa visceral, inducen sus efectos deletéreos en el músculo y el endotelio a través de estimular la expresión de TNFα. Cuando el exceso de este factor señaliza su mensaje al interior del citosol del miocito y la célula endotelial, induce la expresión de dos tipos de segundos mensajeros citosólicos denominados JNK (Janus-C-terminal cinasas) y MAPK cinasas (cinasas activadoras de la mitogénesis), que bloquean las acciones de la insulina al impedir la señalización de su receptor para facilitar el transporte de glucosa. Además, provocan una expresión aumentada de la vía inflamatoria más potente conocida como la vía IKK. Esta vía activa al factor nuclear kappa beta (NF-κβ), que induce en el nivel genómico estrés oxidativo,disfunción mitocondrial, alteraciones en el transcriptoma (retículo endoplasmático), incremento en la expresión de las moléculas de adhesión, resistencia a la insulina, disfunción endotelial, intolerancia a la glucosa y aterogénesis. Todas estas acciones las bloquean las concentraciones elevadas de adiponectina. En otras palabras, el TNFα y la adiponectina son antagonistas moleculares citosólicos, así como la insulina y el cortisol son antagonistas fisiológicos.

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Tejido adiposo: principal regulador del. . .  293

La interacción molecular de la adiponectina y el TNFα, a través del potente sistema proinflamatorio de la vía IKK-NF-κβ, que controla la expresión de las moléculas de adhesión ICAM y VCAM y los procesos de estrés oxidativo mitocondrial, se han demostrado perfectamente en macrófagos y células endoteliales. También se ha mostrado que la presencia de adiponectina inhibe la expresión de NF-κβ y de las moléculas ICAM y VCAM en la célula endotelial, inhibe la proliferación y migración de células de músculo liso vascular hacia la íntima, y bloquea la expresión del receptor carroñero tipo A en macrófagos, inhabilitándolos para englobar LDL oxidadas. Al parecer, la adiponectina viaja desde la grasa por el torrente sanguíneo y penetra en el endotelio vascular para bloquear los tres pasos más importantes de la formación de la placa ateromatosa: a) bloquea la migración y activación de las células de músculo liso vascular; b) impide la expresión de las moléculas de adhesión ICAM y VCAM, bloqueando, de esta manera, la penetración de monocitos al endotelio y la formación de macrófagos; c) inhibe en los macrófagos mismos, la expresión de sus receptores carroñeros y de esta manera evita la captura de LDL oxidadas y la formación de la célula espumosa. Se han descubierto dos tipos de receptores que ejecutan la vía de señalización de esta hormona. El más estudiado comprende dos proteínas similares transmembrana que demuestran homología con los receptores acoplados de proteína G. Estos receptores de adiponectina se conocen como adipoR1 y adipoR2. Una segunda molécula denominada T-cadherina que carece de un dominio transmembrana, se ha propuesto como el correceptor para la forma de peso molecular elevado de adiponectina, tanto en células endoteliales como en células de músculo liso. La adiponectina circula en concentraciones extraordinariamente altas, que corresponde a 0.01% de toda la proteína plasmática circulante. Al contrario de las otras adipocinas, los valores de adiponectina se encuentran inversamente relacionados con la masa corporal: a mayor grasa, menor cantidad de adiponectina. La administración de adiponectina a ratones obesos diabéticos estimula la actividad de la AMP cinasa (AMPK) en el hígado y músculo esquelético, causando efectos profundos en la oxidación de los ácidos grasos e incrementando la sensibilidad a la insulina. También se ha demostrado que parte del efecto antidiabético de las tiazolidinedionas (TZD) requiere de adiponectina.

Visfatina La conexión entre la adiposidad visceral y la resistencia a la insulina ha llevado a varios grupos a trabajar en la identificación de productos de secreción derivados de este depósito omental. La primera proteína identificada fue la visfatina, que ya se había identificada años antes en células del sistema inmunitario, como el factor estimulador de la colonia de células pre-B (PBEF, por sus siglas en inglés). Los investigadores que descubrieron esta hormona detectaron sorprendentes aspectos en su mecanismo de acción, siendo el más importante, la corroboración de

que esa hormona no promueve la resistencia a la insulina; por el contrario, tiene un efecto positivo sobre la captación de glucosa mediada por insulina al unirse directamente y activar el receptor de insulina, aunque este sitio de unión al parecer es diferente al sitio de unión de la insulina. La visfatina circula en concentraciones muy por debajo de los de la insulina (menos de 10%). El estado de ayuno y la alimentación no regulan su expresión, poniendo en duda que la visfatina por sí misma sea un factor importante en la señalización del receptor de insulina. La visfatina no tiene ninguna secuencia de señalización y se ha demostrado que posee actividad enzimática como una niconamida fosforibosiltransferasa con residencia en el núcleo y en el citosol. Aún no está claro si existe una secreción regulada de visfatina o si las concentraciones en suero reflejan su salida de las células muertas o dañadas.

Omentina Es otro péptido secretado predominantemente por la grasa visceral. Como la visfatina, también posee efectos positivos sobre la captación de la glucosa, aunque al parecer la omentina funciona como un sensibilizador a la insulina y no posee propiedades insulinomiméticas. Contrario a la visfatina, la omentina parece ser manufacturada por las células del estroma vascular en el tejido adiposo, y no en el adipocito. Curiosamente, la omentina se produce en cantidades considerables por el tejido adiposo en seres humanos y macacos, pero no en roedores. El mecanismo de acción de la omentina, incluyendo sus tejidos diana, su receptor o alguna vía relevante de señalización o transducción aun no se ha clarificado. Estudios recientes han dilucidado que la omentina actúa como un factor endocrino, modulando el metabolismo sistémico; incorporando las acciones de la insulina en la grasa superficial, y como un factor autocrino y paracrino cuya función es colaborar en la regulación de la biología del tejido adiposo visceral. La omentina la produce principalmente la grasa visceral y sus concentraciones en la grasa omental son mucho mayores que las encontradas en la grasa superficial (subcutanea) o la circulación. Por lo tanto, en el nivel local, dentro del depósito graso omental, la omentina quizá actúe como un factor paracrino que incrementa la sensibilidad a la insulina y mejora el metabolismo de la glucosa, y a su vez podría servir como un modulador de la distribución de grasa corporal entre los compartimentos viscerales y subcutáneos. El gen de la omentina se localiza en las regiones cromosómicas 1q22-q23 donde se han reportado ligamientos para diabetes tipo 2. Estos datos sugieren que la omentina es un gen candidato posicional para la susceptibilidad de diabetes tipo 2 en humanos. En conclusión, se ha visto que la omentina, también llamada intelectina, expresada también por las células de Paneth del intestino y las células endoteliales, es un factor de secreción nuevo del depósito graso visceral. La omentina mejora el transporte de glucosa estimulado por la insulina en el tejido adiposo subcutáneo y omental, estando implicada en la patogénesis de la obesidad y sus comorbilidades.

Proteína vinculadora a retinol-4 La ablación específica del transportador 4 (glut4) de la glucosa en el tejido adiposo de roedores por técnicas de ingeniería genética denominadas knock out, causa una profunda reducción al transporte facilitado de glucosa al interior de la célula y disminuye ostensiblemente la sensibilidad de las acciones de la insulina. Por el contrario, la sobreexpresión transgénica del gen glut4 en adipocitos tiene el efecto opuesto: aumenta diametralmente la captación de glucosa y la sensibilidad a la insulina en este tejido. Dada la magnitud de este efecto, se ha podido establecer un efecto endocrino; los perfiles de expresión transcripcional en estos roedores ha llevado a descubrir que un miembro de la superfamilia de las lipocalinas denominado proteína secretoria vinculada a retinol-4 (RBP4, por sus siglas en inglés) es regulada de manera precisa y coordinada por cambios en las concentraciones de glut4 en el adipocito. Estudios subsecuentes demostraron que la sobreexpresión de RBP4 deteriora las acciones de la insulina en el hígado y músculo, y que los roedores Rbp4-/tienen sensibilidad aumentada a las acciones de la insulina. La fenretinida es un fármaco que incrementa la depuración de RBP4, dando como resultado aumento de la sensibilidad a la insulina en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Valores elevados en suero de RBP4 se asocian a resistencia a la insulina en seres humanos obesos, así como con diabetes tipo 2. También se encuentran cifras elevadas en personas delgadas no diabéticas y con una historia familiar de diabetes tipo 2.

Resistina Es otra molécula inflamatoria, pequeña, con acciones hiperglucémicas. Esta molécula es también conocida como FIZZ3 y pertenece a la familia de moléculas semejantes a resistina ricas en cisteína (RELM, por sus siglas en inglés). La resistina se descubrió como un producto de secreción de los adipocitos de roedores que era bloqueado por las TZD. Las concentraciones de resistina se encuentran elevados en muchos modelos de obesidad en ratones. La resistina reduce e inhibe la captación de glucosa en el músculo y tejido adiposo, pero principalmente en el hígado. Los valores de resistina en humanos parecen ser producto de los macrófagos u otras células del estroma vascular en el tejido adiposo.

INFLAMACIÓN, RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO Y TEJIDO ADIPOSO La respuesta inflamatoria normal requiere de un apropiado soporte metabólico y de una eficaz redistribución de energía, en particular, la movilización de las reservas de grasa juega un papel muy importante en el combate a las infecciones durante la respuesta de fase aguda. De esta manera, la respuesta inflamatoria básica, favorece un

(Capítulo 28)

estado catabólico y suprime las vías anabólicas, como la altamente conservada y poderosa vía de señalización de la insulina. La integración de la respuesta inmunitaria y de un equilibrio metabólico adecuado, que en condiciones normales es benéfico para el mantenimiento de un buen estado de salud, puede convertirse en deletéreo en circunstancias de demanda metabólica alterada. La respuesta inflamatoria en la obesidad es de bajo grado y progresa muy lento, por lo que incrementa el riesgo de dañar múltiples sistemas, incluyendo a aquellos involucrados en la homeostasia de la glucosa. Varias líneas de evidencia claves han surgido para establecer con firmeza que la inflamación crónica tiene un papel patológico en la obesidad y diabetes mellitus 2 (DM2): a) Está claro que la sobreproducción de TNFα en el tejido adiposo es una característica importante de la obesidad y que contribuye significativamente a la resistencia a la insulina. La administración de TNFα recombinante en cultivos celulares o en animales resulta en resistencia a las acciones de la insulina, en tanto que un bloqueo bioquímico, farmacológico o genético a las acciones del TNFα, causan sensibilidad a la insulina muy incrementada. b) Estudios clínicos y epidemiológicos han relacionado a los mediadores inflamatorios con el desarrollo de resistencia a la insulina y DM2. Se ha observado que concentraciones elevadas de TNFα, interleucina-6, proteína C-reactiva e inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1) se encuentran en individuos obesos con resistencia a la insulina y DM2, así como en sus familiares de primer grado. c) Las enfermedades inflamatorias crónicas, como artritis reumatoide o hepatitis, incrementan en forma significativa el riesgo de desarrollar resistencia a la insulina, DM2, o ambas; estableciendo una relación importante y adicional entre los estados inflamatorios crónicos y una resistencia a las acciones de la insulina en humanos. d) Se ha determinado la existencia y colocalización de macrófagos y adipocitos en el tejido adiposo de pacientes obesos. El alto nivel de coordinación entre la inflamación y las vías metabólicas es muy evidente por las funciones biológicas sobrepuestas y compartidas entre macrófagos y adipocitos en la obesidad. Los macrófagos capturan y almacenan lípidos hasta convertirse en células espumosas de las placas ateromatosas en el endotelio vascular. Los preadipocitos, en ciertas circunstancias, pueden exhibir propiedades fagocíticas y antimicrobianas, y parece que se diferencian en macrófagos en un ambiente apropiado, sugiriendo un papel potencial inmunológico de los preadipocitos. En términos de la respuesta inmunitaria, la integración de los macrófagos y los adipocitos tiene un perfecto sentido, dado que ambos tipos celulares participan en la respuesta inmunitaria innata: los macrófagos en su papel de células inmunitarias cuyas acciones se dirigen a destruir patógenos y secretar citocinas inflamatorias y quimiocinas; y los adipocitos en sus funciones de liberar lípidos que

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pueden modular el estado inflamatorio o participar en la neutralización de dichos patógenos. e) Hormonas que son altamente específicas, producidas por el tejido adiposo, como adiponectina, resistina, omentina y visfatina, actúan también en la interfase de los sistemas metabólico e inmunitario. Visto en conjunto, parece existir sin lugar a dudas, un consenso general respecto al origen inflamatorio de la obesidad y la DM2. En la mayoría de los individuos obesos con resistencia a la insulina inducida por el exceso de grasa corporal o diabetes de diagnóstico reciente, el principal defecto en las acciones de la insulina se localiza en el interior del citosol en la vía de señalización del receptor de la insulina. Se ha podido establecer que la forma primaria por la que las cascadas inflamatorias bloquean mecánicamente las acciones de la insulina es a través de la inhibición de las vías de señalización molecular intracitosólica del receptor. Numerosos estudios han documentado que la fosforilación inhibitoria del sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) en los residuos de serina es un evento clave en alterar (bloquear) las acciones de la insulina en su receptor, cuando los tejidos o células que los conforman son expuestos a altas concentraciones séricas de TNFα o ácidos grasos libres (FFA) incrementados en el contexto de un exceso de tejido adiposo y ante la presencia de resistencia fisiológica a las acciones de la insulina en animales y humanos. Esta fosforilación de serina del IRS-1 reduce la de la tirosina del IRS-1 en respuesta a la insulina, suprimiendo de esta manera la señalización molecular intracitosólica apropiada de esta hormona, causando resistencia a sus acciones. La búsqueda de mediadores enzimáticos en estas modificaciones clave han resultado en el descubrimiento de señales críticas dentro de las bases mecánicas moleculares de la resistencia a la insulina. Varias cinasas de serina-treonina que activan los estímulos inflamatorios o de sobrecarga (estrés), contribuyen a la inhibición de la señalización de la insulina. Éstas incluyen la cinasa de c-jun NH2-terminal (JNK), el inhibidor de la cinasa del factor nuclear kappa beta (IKK) y la cinasa de proteína C-θ. La activación de estas cinasas inflamatorias en la obesidad y su participación en las acciones de la insulina ilustran la estrecha relación entre las vías metabólica e inmunitaria. En particular, las cinasas IKK y JNK controlan las vías de respuesta inflamatoria más relevantes, las activan por una amplia variedad de señales de sobrecarga (estrés), y median la respuesta inmunitaria innata. Tanto la JNK como el IKK son esenciales, requiriéndose de su constante activación y expresión genética para que el TNFα induzca resistencia a la insulina en las células. Asimismo, la supresión o bloqueo de una o la otra, incrementa la sensibilidad a las acciones de la insulina. Las tres enzimas (JNK, IKK y PKC-θ) incrementan fuertemente la fosforilación de serina-IRS-1 y alteran perfiles deletéreos de expresión genética inflamatoria. El retículo endoplasmático (ER) tiene una función esencial en la biosíntesis de proteínas destinadas a la secreción o inserción en membranas en células eucariotas.

Este organelo unido a la membrana nuclear puede reclutar ribosomas para transloción de proteínas, translocar péptidos a su lumen, promover una amplia variedad de modificaciones postransduccionales y facilitar eventos de ensamblaje proteínico facilitado por chaperones. Por servir como el sitio primario por el que proteínas clientelares penetran al compartimiento secretorio, y por ser el sitio de ensamblaje y síntesis de la membrana bilipídica, el ER controla indirectamente la capacidad y habilidad del sistema endomembrana-endocítico completo. Ya que es considerado la fábrica productora de proteínas de células en mamíferos, el retículo endoplasmático es un importante sensor de la sobrecarga (estrés) metabólico que puede, en un momento dado, volver ineficaces las acciones de la insulina para mantener el sistema homeostático de la glucosa en límites normales, por poner un ejemplo. Las agresiones biológicas, como infección, hipoxia, deprivación nutrimental y exposición a toxinas químicas o un exceso de lípidos pueden trastornar o alterar la homeostasia del ER, provocando una actividad errónea en el ensamblaje proteínico, causando que estas proteínas mal ensambladas se acumulen en gran cantidad en el lumen del ER, dando como resultado sobrecarga (estrés) o congestión proteínica. En condiciones fisiológicas, al aumentar las demandas metabólicas, como sería un aumento progresivo en la acumulación de grasa o una demanda aumentada de secreción de insulina en la célula β, aumenta, en consecuencia, la carga de trabajo de esta fábrica de proteínas. Para aliviar esta sobrecarga, el retículo endoplasmático inicia un programa transcripcional denominado respuesta a malensamblaje proteínico (UPR, del inglés, unfolded protein response) diseñado específicamente para disminuir o detener la síntesis proteínica y promover la degradación de proteínas con mayor rapidez. La respuesta UPR combina la habilidad del ER para ensamblar y procesar proteínas clientelares (capacidad), con las facultades y suficiente competencia del organelo para poder manejar la carga de proteínas que se acumulan en su lumen en un momento dado (demanda). O sea, mantiene un equilibrio entre la capacidad y la demanda. Esta capacidad la establece la agenda fisiológica de la célula y la influyen mutaciones que afectan la habilidad del ER para poder ensamblar proteínas. La demanda la determinan las enzimas complementarias y los componentes estructurales que llevan a cabo muchas funciones del ER, y que se encargan de tener listas las proteínas desde el punto de vista funcional o prepararlas para su degradación en el proteasoma. En resumen, las condiciones de sobrecarga (estrés), acumulación excesiva o congestión proteínica que interfiere con la homeostasia del ER, inician una respuesta de señalización interna denominado UPR que resulta en una disminución de la tasa de traducción o síntesis de proteínas para prevenir la acumulación posterior de proteínas mal ensambladas y una disrupción de la homeostasia en el ER. De manera simultánea, factores de trascripción se activan para inducir la expresión de chaperones residentes en el ER, que se hacen cargo de los agregados proteínicos que se han acumulado. Estas proteínas chaperones trabajan conjuntamente con un

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(Capítulo 28)

aparato o sistema interno específico del ER para degradar proteínas, que se activa al mismo tiempo, y se encarga de eliminar las proteínas desnaturalizadas. Esta respuesta coordinada detiene la síntesis y acumulación de proteínas y da tiempo para la eliminación de las proteínas mal ensambladas, reestableciendo de esta manera, la homeostasia celular. Este complejo sistema de respuestas fisiológicas, sensor inmediato y constante a la sobrecarga del ER, lo regula sólo unos cuantos genes que expresan proteínas transmembrana: la proteína reclutadora de inositol 1 (IRE-1, de inglés, inositol requiring 1), la cinasa del retículo endoplasmático semejante a PKR/cinasa pancreática eIF2α (PKR-like, del inglés, endoplasmic reticulum kinase/pancreatic eIF2α kinase o PERK/PEK) y el factor de transcripción activador 6 (ATF6, por sus siglas en inglés, activating transcription factor 6). En organismos multicelulares, si las respuestas adaptativas no son suficientes para aliviar la carga de proteínas mal ensambladas (sobrecarga o estrés del ER), la célula se programa para activar cualquiera de las vías de muerte celular programada, apoptosis o necrosis. Se ha obtenido evidencia muy reciente avalando que la respuesta UPR no sólo promueve la supervivencia de las células en respuesta a la sobrecarga (estrés) del ER, sino que también proporciona un

Glucosa

Insulina

Obesidad

PI-3K

IRS-1 (-)

Estrés inflamatorio

P

Disfunción mitocondrial Lipotoxicidad ROS, estrés oxidativo Lep SREBP, AMPK Citosol

§§§§§§§§§§§§§§§§§§ XBP1 (-) PERK (-)

Bloqueo y resistencia a las acciones de señalización de la insulina

SEPS1 (-)

ER estrés (sobrecarga)

JNK

Eje molecular metabólico-inflamatorio SEPS1-JNK

Figura 28-3. Obesidad como causa de estrés (sobrecarga) del retículo endoplasmático.

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(-)

Estrés metabólico FFA, GLU, INS

xx

Receptor de insulina/IGF-1

xx

GLUT 4

mecanismo esencial para detectar nutrimentos y promover la diferenciación celular (figura 28-3). El mecanismo de señalización para la respuesta UPR sigue esta secuencia: cuando empieza una acumulación excesiva de proteínas mal ensambladas en el lumen del ER, se activa el factor ATF6, moviéndose al aparato de Golgi y migrando al núcleo para activar genes de respuesta transcripcional, principalmente el gen que expresa la proteína fijadora de la caja X (XBP1, del inglés, X-box-binding-protein); ese gen modula la respuesta UPR y la hace más eficaz. En paralelo, IRE-1 dimeriza y activa su propiedad de endoribonucleasa. Su acción se centra en desmembrar su sustrato, el mRNA de XBP1, eliminándole un pequeño intrón, que cambia el marco de lectura transduccional del XBP1. Al mismo tiempo, PERK es activado y fosforila eI F2α. La dimerización y autofosforilación de PERK, junto con la fosforilación de eI F2α resulta en la inhibición generalizada de la traducción, siendo éste un paso clave en detener la síntesis proteínica (figura 28-3). La obesidad impone un exceso de trabajo y un esfuerzo extremo y constante en la maquinaria del ER, al grado de desencadenar una serie de respuestas moleculares intracitosólicas inapropiadas que activan la JNK, la NF-κβ, y la PKC-θ, alterando de esta manera, las vías de

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señalización de la insulina. El soporte de esta hipótesis proviene de modelos genéticos en roedores en los cuales la respuesta a la sobrecarga del ER se ha modificado alterando la expresión del sensor proximal de sobrecarga del ER, el IRE-1 o alterando la del XBP1, el factor de trascripción que modula la respuesta secundaria al ensamblaje inapropiado de proteínas. En fibroblastos cultivados de embriones de ratones deficientes de IRE-1, a los que se les bloquea la expresión genética de esta proteína por técnicas de knock out, cuando se exponen sus retículos endoplasmáticos a sustancias químicas que se conoce causan sobrecarga (estrés) en los mismos, nunca se pudo activar JNK, y por consiguiente, las células fueron protegidas para no desarrollar resistencia a la insulina. Efectos protectores similares se observaron en cultivos de células hepáticas que sobreexpresaron XBP1, por lo que dichas células estuvieron mejor preparadas para adaptarse a una sobrecarga (estrés) del ER. En estas células, un incremento de XBP1 pudo prevenir la activación de la JNK en respuesta al daño químico experimental, presumiblemente debido a una mejor modulación de la respuesta UPR. Más aún, la eliminación heterocigota de XBP1 en una cepa de ratones normalmente resistentes a diabetes inducida por dieta, ocasionó que dichos roedores desarrollaran diabetes. El incremento en la susceptibilidad de estos ratones heterocigotos que no expresaban la proteína XBP1 se asoció a sobrecarga crónica del ER, hiperactivación de la JNK y alteración en la señalización de la insulina en el hígado. Estos hallazgos también demuestran cómo la sobrecarga del ER podría explicar las alteraciones en los tejidos asociados a la aparición de la diabetes. En efecto, la interrupción de los eventos de señalización involucrados en aliviar la sobrecarga del ER, como sería la fosforilación de eI F2α por PERK, resulta en una alteración funcional de las células β del páncreas importante. Estos preceptos demuestran que desde el aspecto molecular las respuestas a la sobrecarga del ER se relacionan estrechamente a la señalización del receptor de insulina y a las acciones de esta hormona, y que la alteración o modificación de la respuesta UPR tiene un impacto significativo en la sensibilidad a la insulina sistémica. En todos estos modelos el incremento en la sobrecarga del ER se relacionó con una alteración en la señalización del receptor de insulina en sus tejidos diana. Estos resultados también demuestran que la sobrecarga (estrés) del ER es un elemento central en la obesidad desde el punto de vista de su biología molecular y un mecanismo genómico clave para entender las bases celulares de la resistencia a la insulina y la diabetes en el contexto de una acumulación excesiva de tejido adiposo. Un excelente modelo animal para el estudio de la obesidad y la DMT2 es la rata del desierto israelí Psamommys obesus (P. obesus). Estos animales son nativos del norte de África y Medio Oriente y, en estado salvaje, son delgados y normoglucémicos. En cautiverio o alimentados en forma convencional con una dieta de laboratorio, 50% de los adultos desarrolla obesidad a las 16 semanas de edad, y de todos esos, 30% desarrolla finalmente DM2. Usando técnicas de desplegado diferencial

por reacción en cadena de polimerasa (ddPCR, del inglés, differential display) de RNA en este modelo animal, se ha encontrado un nuevo gen con propiedades que parecen jugar un papel clave en la fisiopatología de la DM2. Este nuevo gen fue llamado tanis, que en hebreo significa “ayuno”. Su expresión primaria es en el hígado y está de manera significativa incrementado en las ratas P. obesus diabéticas en estado de ayuno. La secuencia completa del mRNA de tanis en P. obesus se ha obtenido y consiste en 1 155 pares de bases y la proteína codificada consta de 189 aminoácidos. El gen humano correspondiente se ha localizado en el cromosoma 15q26.3 y la proteína humana tanis/ SEPS1 se estimó en 187 aminoácidos de largo, con un peso molecular de 21 kDa. El homólogo humano de tanis se identificó poco después como la selenoproteína de mamíferos S, codificada por SEPS1, también llamado SELS o VIMP. La expresión hepática de tanis secundaria a 24 h de ayuno en P. obesus diabéticos, mostró un incremento tres veces mayor en comparación con el grupo control de ratas del desierto no diabéticas. Un análisis de regresión linear múltiple demostró que sólo las concentraciones de glucosa sanguínea tuvieron asociación independiente con la expresión genética de tanis. Tomando estos datos en conjunto, los resultados demostraron fuerte evidencia indicando que las concentraciones de glucosa son los reguladores clave de la expresión hepática de tanis y que este gen se expresa diferencialmente en la DM2. Una observación muy interesante es la interacción importante entre la proteína tanis y el reactante de fase aguda hepático denominado amiloide sérico A (SAA). Parece ser que tanis tiene propiedades de receptor que le permiten unirse a la proteína inflamatoria SAA. Ésta y otras proteínas de fase aguda (fibrinógeno, proteína C-reactiva) se han vuelto recientemente el centro de atención como marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular aterotrombótica. Los autores sospechan que tanis y la proteína de fase aguda SAA pueden ser un vínculo mecánico importante entre la obesidad, la DM2, la inflamación y la enfermedad cardiovascular. Los hallazgos y preceptos aplicados para tanis se confirmaron tiempo después para su homologo humano SEPS1 en estudios de tejido adiposo humano, proveniente de individuos diabéticos y no diabéticos después de estimulación insulínica in vivo. Estos resultados sugieren que SEPS1 y su producto proteínico, la selenoproteína S, tienen una función preponderante en las vías inflamatorias. También sugieren que este gen interviene de manera importante en la respuesta a la sobrecarga (estrés) del ER, vinculada a las vías de señalización de la inmunidad y la inflamación. El papel crucial de SEPS1 en proteger la integridad funcional del ER contra elementos que le producen sobrecarga (estrés), ha sido recientemente aclarado (figura 28-4). SEPS1 se ha clasificado como una nueva proteína de membrana del ER que participa en el procesamiento y remoción de proteínas mal ensambladas desde el retículo endoplasmático hacia el citosol, donde son poliubiquinadas y degradadas a través del proteasoma. Como se mencionó, la eliminación de proteínas mal ensambladas del ER por retrotranslocación es una adaptación fisiológica importante a la sobrecarga del ER.

OBESIDAD o Tejido adiposo no funcional

Estrés (sobrecarga) del retículo endoplasmático

Expresión disminuida de SEPS1 Expresión aumentada de JNK

Activacion de vías moleculares proinflamatorias (NF-κβ, PKC-θ vs. PPARy -LXRα

Inflamación crónica del tejido adiposo Hipoadiponectimenia – hiperleptinemia Infiltración de macrófagos (MCP1, TNF-α, IL-6, IL1-β Lipólisis localizada – ácidos grasos libres

Lipólisis sistémica – lipotoxicidad Resistencia a la leptina en tejidos no adiposos Expresión de genes lipogénicos Inhibición de genes lipooxidativos

Disfunción mitocondrial – estrés oxidativo

Resistencia a la insulina sistémica

Diabetes tipo 2 Enfermedad cardiovascular aterosclerosa

Figura 28-4. Nuevos modelos en la comprensión de las bases moleculares y genómicas, así como la patogénesis de la obesidad y la diabetes tipo 2.

La importancia del concepto de sobrecarga del ER en entender la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular, la obesidad, la diabetes, y el cáncer entre otras enfermedades altamente prevalentes y devastadoras, enfatiza la necesidad de una comprensión profunda de este mecanismo de retrotranslocación que parece aclarar una buena parte de las bases biológico-moleculares involucradas en la génesis de estos padecimientos. El bloqueo de la retrotranslocación, causa congestión o acumulo proteínico intraluminal en el ER que desencadena la respuesta fisiológica UPR, que es una colección de vías de señalización que permite a todas las células del organismo adaptarse, poder lidiar y hacer frente a una sobrecarga de proteínas en el ER. Uno de los componentes mejor caracterizados de la maquinaria de retrotranslocación, es el gen que expresa la proteína ATPasa p97 citosólica (también llamada VCP o, en levaduras, Cdc48). Esta proteína interactúa con un complejo proteínico de cofactores que consiste en las proteínas Ufd1 y Np14. Cualquier sustrato que se transporta por retrotranslocación desde el ER hacia el citosol, es inmediatamente poliubiquinado y después reconocido

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por esta proteína ATPasa p97 citosólica y sus cofactores. Experimentos previos han demostrado la asociación en la membrana del ER entre la ATPasa p97 y sus cofactores proteínicos Ufd1/Np14, sugiriendo la existencia de un receptor de membrana para acoplarlos. La ATPasa p97 quizá “jala” al sustrato hacia afuera de la membrana del ER hacia el citosol por un mecanismo similar al propuesto para las proteasas AAA en la mitocondria y las bacterias. En fechas recientes se descubrió otra proteína relacionada con la familia Der1 (por degradación en el ER). Se identificó en un tamiz genético donde se esclarecían cuáles eran los componentes proteínicos requeridos para la degradación de proteínas mal ensambladas en el lumen del ER. En esencia, se conoce muy poco acerca de las funciones de esta nueva proteína, excepto que es necesaria para la degradación de otros sustratos y que es sobreexpresada cuando existe sobrecarga del ER. Los autores denominaron a este homólogo de Der1, Derlin-1 para indicar que es similar a Der1. Homólogos de Der-1 se han encontrado en todos los organismos eucariotas. Parece que la proteína Derlin-1 de mamíferos tiene cuatro segmentos transmembrana con ambas terminales amino y carboxi en el citosol. Se ha identificado una proteína más en vertebrados secundaria a la búsqueda de proteínas que contienen selenocisteína. El primer gran impacto en su identificación radica en su estrecha interacción con la proteína ATPasa p97, que como se sabe, interactúa en la membrana del ER y es integrante primordial de la maquinaria de retrotranslocación. Parece que esta nueva proteína atraviesa la membrana del ER con un segmento corto luminal y un dominio largo citosólico de ~ 132 aminoácidos. Esta proteína se ha llamado VIMP para relacionarla con VCP (que es el otro nombre aceptado para la ATPasa p97, banco de genes ID: AY618665). El segundo gran impacto en su identificación fue comprobar que el gen que codifica VIMP es exactamente el mismo gen que codifica SEPS1 o selenoproteína S. Se ha acordado que es más apropiado referirse a este gen como SEPS1, ya que el producto proteínico codificado es la selenoproteína S. Las interacciones entre Derlin-1 y SEPS1 con la ATPasa p97 se han confirmado y dilucidado, sugiriendo que SEPS1 forma un complejo proteínico de membrana con Derlin-1 que sirve como receptor para la ATPasa p97. Por mucho, la parte estructural molecular más importante del complejo para integrar al receptor desde el punto de vista funcional es SEPS1, ya que también regula el equilibrio celular redox y protege al ER de los efectos deletéreos del estrés oxidativo. Una alteración funcional de SEPS1 en la membrana del ER da como resultado la inducción de la expresión del factor de trascripción NF-κβ. Una vez activado este factor se transfiere entonces al núcleo, donde activa la trascripción de genes, incluyendo los que codifican las citocinas proinflamatorias. En la actualidad se puede establecer un panorama completo del mecanismo de retrotranslocación para eliminar proteínas mal ensambladas, desde el reconocimiento de dicho sustrato en el ER hasta su degradación por el proteasoma en el citosol. Primero, la proteína mal

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ensamblada se reconoce en el lumen del ER y se dirige hacia la membrana, específicamente hacia el punto donde se encuentra localizado Derlin-1, en el canal que forma el receptor para comunicar el lumen del ER con el citosol como parte del mecanismo de retrotranslocación. Como paso clave, el complejo citosólico de ATPasa p97 lo recluta SEPS1 para unirse a Derlin-1. Las proteínas mal ensambladas salen al citosol, donde las captura el complejo ATPasa p97. A estas proteínas defectuosas se les unen cadenas de poliubiquitina que reconocen los dominios de p97 y sus cofactores proteínicos Ufd1/Np14. Al final, y ya fuera del ER, p97 hidroliza ATP para mover dentro del citosol el complejo con la proteína defectuosa dirigiéndola a su degradación en el proteasoma (figura 28-3).

LIPOTOXICIDAD

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Direcciones futuras y conclusiones En la actualidad, el tejido adiposo se reconoce como un órgano multifuncional, ya que además de cumplir su función de almacén de los depósitos de grasa, el adipocito maduro se considera un órgano endocrino y paracrino que secreta substancias bioactivas que controlan las funciones de otros órganos. Se han denominado adipocinas, y ejercen una profunda influencia en los fenómenos proinflamatorios y protrombóticos que desencadenan el proceso ateromatoso y la diabetes tipo 2. Estas substancias bioactivas incluyen ácidos grasos libres, prostaglandinas, hormonas, proteínas involucradas en la regulación del equilibrio energético, el control del hambre y saciedad, el metabolismo de los lípidos, la sensibilidad a las acciones de la insulina, el sistema alternativo del complemento, la homeostasia vascular, la regulación de la presión arterial y la angiogénesis. La obesidad, por definición, implica un exceso de grasa corporal. Este exceso de grasa corporal, principalmente visceral, se correlaciona con la aparición de la enfermedad de la arteria coronaria. También parece ser el factor desencadenante de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria, consideradas como el factor central en la fisiopatología del síndrome metabólico. Aunque la evidencia epidemiológica y fisiopatológica es contundente, apenas se han establecido algunos mecanismos en el nivel molecular y genómico que con claridad explique la ocurrencia de estos trastornos metabólicos y hemodinámicos que relacionan el metabolismo del tejido adiposo con la disfunción endotelial (figura 28-4). Se ha observado recientemente que tanto la glucotoxidad como lipotoxicidad son condiciones que inducen apoptosis y disminución de células b. Además, se ha creado una línea de células b conocida como 1.1B4 que es sensible a las concentraciones de ácidos grasos y que actualmente contribuye a investigar la respuesta celular a los lípidos. Se ha analizado la relación entre el retículo endoplasmático y la apoptsis, estudiando una cantidad interesante de trascritos que podrían ser biomarcadores.

Es por esto, que el estudio de la obesidad debe incluir niveles de comprensión que, como un abanico, transporten desde el conocimiento genómico que implica la causa última de la enfermedad, hasta sus datos clínico-patológicos para diagnosticarla y tratarla en la práctica diaria. Básicamente, cinco niveles son suficientes para entender con solidez qué significa la obesidad en la actualidad: 1) nivel genómico, incluye el transcriptoma; 2) nivel molecular; 3) nivel fisiológico, implica la fisiopatología; 4) nivel clínico; 5) nivel farmacológico, abarca el farmacogenómico. 1. Nivel genómico. El primer nivel involucra comprender cómo y qué se hereda de los ancestros y familiares que predisponen a padecer esta enfermedad. Entender que la clave de la herencia se encuentra en el núcleo celular que contiene 22 pares de autosomas y un par de cromosomas sexuales. Estos cromosomas son grandes unidades lineales que se dividen en locus o regiones, que contienen lo más importante a considerar: los genes (genoma). Estos genes son secuencias de DNA que codifican y dan la orden para la síntesis o trascripción de proteínas (transcriptoma), y se dividen en segmentos denominados alelos. Entender también cuáles son los tres tipos más generales de alteraciones hereditarias que comprenden: a) las enfermedades en donde un sólo gen es el alterado, como son fibrosis quística o hemofilia; b) las aberraciones cromosómicas, cuya representatividad se manifiesta por el ejemplo del síndrome de Down; c) las enfermedades poblacionales poligénicas complejas comunes, altamente prevalentes entre las que sobresale la obesidad como el arquetipo de este tipo de padecimientos. La búsqueda de genes que predisponen a obesidad se divide en dos estrategias generales: 1) buscar alteraciones en humanos en un gen específico que ha demostrado expresar o bloquear la expresión de un producto alterado en modelos roedores causando obesidad, a través de la asociación de personas obesas comparadas con delgadas, diabéticas comparadas con normoglucémicas para determinar si la alteración observada en los modelos animales está presente en los humanos enfermos y ausente en los sanos, como causa del padecimiento; 2) el segundo enfoque proviene de reclutar grandes árboles genealógicos de familias que comprendan como mínimo tres generaciones, para que las mediciones que reflejan la actividad y expansión del tejido adiposo, denominadas antropométricas (peso, talla, índice de masa corporal [IMC]), hemodinámicas (presión arterial), bioquímico-metabólicas (glucosa, colesterol, leptina, adiponectina, entre otras) también denominadas fenotipos por los genetistas, variables por quienes llevan las estadísticas, factores de riesgo por los epidemiólogos, o parámetros clínicos por los médicos y nutriólogos, sean vinculadas con escaneos (barridos) genómicos en el DNA extraído de los leucocitos de cada integrante del árbol genealógico. Ese barrido pretende detectar locus o regiones cromosómicas a

través de marcadores polimórficos, donde definitivamente se encuentran los genes con variantes alélicas poblacionales vinculadas con los fenotipos que se utilizan para medir la obesidad. 2. Nivel molecular. Este nivel ejemplifica cómo desde el genoma y transcriptoma, si conocemos la biología del gen en cuestión, se establece la conversión cruzada normal o alterada entre el núcleo celular (a través de la expresión de receptores denominados factores nucleares en la membrana nuclear), para interactuar en el citosol con las señales posreceptor dentro de las células, que transmiten el mensaje desde los receptores de las membranas celulares, integrando la información desde el medio externo que baña cada célula, a través de mensajeros a distancia: citocinas, factores de crecimiento u hormonas circulantes. En la actualidad esta conversión cruzada entre el núcleo con sus factores nucleares, el citosol con sus moléculas denominadas segundos mensajeros y la membrana celular a través de sus receptores, ha aclarado con bastante precisión cómo se relaciona la disfunción endotelial con las bases moleculares y celulares del tejido adiposo. a) Los ácidos grasos libres penetran al músculo y bloquean la señalización de la insulina aumentando la expresión de la proteína cinasa C-θ (PKC-θ), inhibiendo la expresión de la molécula intracitosólica fosfoinositol 3-cinasa (PI3K,la molécula más proximal e importante al receptor de insulina que actúa como segundo mensajero en el citosol), impidiendo por consecuencia la expresión y translocación de GLUT4 para bloquear el transporte facilitado de glucosa hacia la célula. De esta manera se desencadena un estado hiperglucémico. b) Al existir una mayor acumulación de grasa hay una menor expresión de adiponectina, que es la adipocina expresada exclusivamente en el adipocito. El TNFα es una molécula altamente deletérea involucrada en la inflamación y disfunción endotelial y en la resistencia a la insulina, y la expresa el macrófago, el endotelio y el adipocito. Es un antagonista fisiológico molecular de la adiponectina. En el endotelio, el TNFα provoca que la adiponectina al viajar desde la grasa y penetrar a la célula endotelial, no pueda inhibir la expresión del factor proinflamatorio más potente denominado NF-κβ, y no pueda ejercer sus acciones de inhibir la producción de moléculas de adhesión ICAM y VCAM, impedir la migración de músculo liso vascular hacia la íntima, inhibir la conversión de monocitos a macrófagos, e imposibilitar que estos macrófagos engloben LDL oxidadas, originando las células espumosas y la placa ateromatosa. La interacción de TNFα, adiponectina y NF-κβ es clave para entender el eje adipo-vascular desde un punto de vista molecular. c) Un exceso de grasa implica un exceso de leptina circulante. Esta hormona no puede cumplir sus

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acciones liporreguladoras en los tejidos no adiposos (músculo, hígado, célula β del páncreas), ya que su falta de señalización impide que se exprese AMPK, y estimula la sobreexpresion de SREBP-1c, dando lugar a que los genes lipogénicos (ACC, FAS) acumulen triglicéridos y ácidos grasos libres, y los lipooxidativos (CPT-1, ACO) no estimulen la mitocondria para oxidarlos, resultando en lipotoxicidad, lipoapoptosis y resistencia a la insulina. d) La enzima 11bHSD1 que convierte cortisona a cortisol activo parece ser clave en explicar esta resistencia a la leptina en los tejidos no adiposos, provocando lipotoxicidad y resistencia a la insulina. e) La producción incrementada de citocinas inflamatorias por el tejido adiposo en exceso (TNFα, IL-6, CRP, PAI-1) y los reactantes de fase aguda (amiloide sérico A, haptoglobina) ha provocado que se postule a la obesidad como un estado inflamatorio crónico de bajo grado. Esta inflamación crónica subclínica del adipocito es semejante a la infamación crónica subclínica del endotelio que caracteriza al síndrome metabólico. f) El tráfico de ácidos grasos dentro del mismo adipocito es otro paradigma que empieza a esclarecerse, ya que las proteínas transportadoras de ácidos grasos denominadas FABP, específicamente las Ap2, cuya función exclusiva es transportar las grasas en el medio acuoso citosólico del adipocito; cuando se bloquean en roedores con ingeniería genética por técnicas de knock out, evitan de manera sorpresiva el desarrollo de diabetes tipo 2, aún en presencia de obesidad. 3. Nivel fisiopatológico. Este nivel permite entender que los órganos involucrados en la génesis de la diabetes tipo 2 y la enfermedad vascular aterosclerosa han aumentado desde el famoso triunvirato (célula β, músculo e hígado), pasando por la importante inclusión del adipocito como el cuarto mosquetero, hasta su segunda generación (célula endotelial, macrófago y sistema nervioso) comunicándose entre sí, a través de hormonas de la adipocidad (leptina, insulina), del eje hipotálamo-pituitario-adrenal con su producto final cortisol, los sistemas anabólicos y catabólicos intrahipotalámicos, las citocinas proinflamatorias y protrombóticas y los factores de crecimiento circulantes. Además recientemente se ha demostrado que en murinos la lipotoxicidad es capaz de romper la homeostasis esperada para la liberación de insulina a través de una menor respuesta a GLP-1, que se observa en subpoblaciones de células b. 4. Nivel clínico. Comprender la obesidad y sus comorbilidades es poder interpretar los criterios clínicos del síndrome metabólico, como la interacción de vías endocrino-metabólicas, protrombóticas y proinflamatorias secundarias a un exceso, disfunción, o ambos, del tejido adiposo, o en su caso, a una hipoadi-

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ponectinemia (independiente de la acumulación de grasa corporal), que provocan inflamación crónica subclínica endotelial, secundaria a hinchazón de bajo grado crónica y subclínica en el tejido adiposo, que involucra al sistema cardiovascular, nervioso central e inmunológico, por la influencia de factores genéticos, sociales y culturales. 5. Nivel farmacogenómico. Un análisis profundo y cuidadoso conduce a reflexionar sobre los enfoques farmacológicos actuales para tratar las comorbilidades más importantes de la obesidad (diabetes, hipertensión arterial, dislipidemias) y obliga a reconocer que dichos enfoques se desarrollaron en ausencia de objetivos moleculares definidos, o más aún, sin un sólido conocimiento de las bases moleculares íntimas de estas enfermedades.

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En los últimos años ha existido una explosión en el conocimiento de las vías bioquímicas y genéticas relacionadas con el desarrollo de obesidad. Este conocimiento ha proporcionado una inmensa variedad de objetivos moleculares farmacológicos, basados en la identificación de sus funciones biológicas involucradas en aspectos claves en la patogénesis de este padecimiento, situación que ha propiciado la propuesta de considerar categorías mecánicas para clasificar nuevos enfoques farmacológicos en el tratamiento de la diabesidad. Dichas categorías son: a) fármacos para disminuir la adiposidad y corregir la lipotoxicidad; b) medicamentos reductores de la producción excesiva de glucosa hepática; c) fármacos que incrementan la secreción de insulina estimulada por glucosa; d) medicamentos específicos para objetivos moleculares en la vía de señalización de la insulina. Un ejemplo contundente para poder traducir los niveles genómicos, moleculares, fisiopatológicos y clínicos, y entender la obesidad; sería descifrar, de acuerdo con estos niveles de comprensión, qué es lo que sucede al estar frente a un individuo con obesidad reflejada por un IMC mayor a 30, concentraciones de glucosa en ayuno mayores a 100 mg/dL (disglucemia-prediabetes), circunferencia abdominal mayor a 102 cm, y triglicéridos por

arriba de 150 mg/dL. Integrar el diagnóstico de síndrome metabólico y obesidad conlleva a determinar que esta persona tiene mayor riesgo de desarrollar enfermedad de arteria coronaria prematura al compararla con otro sujeto de la misma edad, peso, índice de masa corporal y estatura sin criterio alguno del síndrome, por el simple hecho de que la persona detectada con los criterios establecidos, parece estar cursando con una inflamación crónica subclínica de bajo grado tanto del lecho endotelial como del tejido adiposo (nivel clínico). Es válido suponer que este cuadro clínico es el reflejo de un aumento de las vías que estimulan la ingesta de alimentos en el hipotálamo, un aumento en los depósitos de grasa corporal, resistencia a la insulina, e hiperinsulinemia y un exceso de acumulación de triglicéridos en tejidos no adiposos secundario a lipotoxicidad e hiperleptinemia, a aumento en la actividad funcional del eje hipotálamo-pituitario-adrenal y a disfunción e inflamación crónica de la célula endotelial (nivel fisiopatológico). Esta actividad nula de leptina e insulina en sus receptores en hígado, músculo, endotelio, páncreas y adipocito no es capaz de inhibir la expresión de los genes lipogénicos que resultan en disfunción mitocondrial y estrés oxidativo, alterando la expresión genética de los productos proteínicos desde el núcleo hacia el retículo endoplasmático (nivel molecular). Es por lo que, en la actualidad, se pretenden diseñar fármacos antiobesidad con base en preceptos moleculares y genéticos sólidos (nivel farmacogenómico), que aunque no sean capaces de curar y prevenir la aparición de la enfermedad, mejoren mucho su pronóstico a largo plazo. Estas vías metabólicas son ahora blancos terapéuticos que se investigan intensamente para definir si es posible encontrar fármacos como nuevas alternativas de tratamiento. Aunque aún no se han encontrado genes con variantes alélicas específicas (nivel genómico) a las que se les atribuya ser las causantes de la obesidad en el nivel poblacional, variantes que se supone se encuentran en el o los genesgenes (oligogenes) responsable de esta pandemia, y que serían consideradas como la causa última de la enfermedad en la población en general. Constatar cuánto se ha avanzado en los últimos 10 años, produce optimismo.

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304  •  Endocrinología clínica de. . .

29 Obesidad en el adulto Ceres Araceli Ochoa Sosa

La obesidad es el problema de salud más frecuente en el mundo, en su desarrollo influyen factores genéticos, biológicos, ambientales, y de manera principal, la sobrealimentación y estilo de vida sedentario. La prevalencia de obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus y sus complicaciones, así como las enfermedades cardiovasculares han aumentado de manera alarmante en los últimos años en todo el mundo, pero principalmente en los países en desarrollo, dentro de los que se encuentra México. De acuerdo con estadísticas recientes provenientes de diferentes países, está proyectado que para el año 2020, 60% del aumento en la prevalencia de enfermedades crónicas ocurrirá en este grupo de países, y que la mortalidad por causas cardiovasculares se triplicará en las próximas dos décadas en América Latina, India y la región sur de África.

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DEFINICIÓN En el adulto, el sobrepeso y la obesidad se definen de acuerdo al índice de masa corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso (kg) entre la talla (m2). Se considera un IMC normal entre 18.5 y 24.9. El sobrepeso se define como el índice de masa corporal que se ubica entre 25 y 29.9. Se habla de obesidad cuando el IMC es de 30 o más. Se considera obesidad grado I de 30.0 a 34.9, grado II de 35 a 39.9 y grado III cuando el IMC es superior a 40. Se prefiere evitar el término de obesidad mórbida por lo inespecífico de su significado clínico, cuando se habla de obesidad.

EPIDEMIOLOGÍA

a 19.6% en el decenio de 1990-99 en los países en desarrollo. Los datos de la OMS muestran que el predominio de obesidad se triplicó en los últimos 20 años en ese mismo grupo de países. Para EUA, la obesidad también representa un grave problema de salud, aunque en la última década se observó una discreta desaceleración en el aumento de obesidad, 35.3% de las mujeres y 33.3% de los hombres estadounidenses son obesos. La Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas (ENEC, 1993) informa que la prevalencia de obesidad en adultos en México era 21.2%; para el año 2000 la Encuesta Nacional de Salud (ENSA) mostró que había aumentado a 25.1%, y en el año 2006 había llegado a 31.3% (25.3% en hombres y 35.5% en mujeres). Con respecto a los datos de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT, 2012), la prevalencia combinada de sobrepeso y obesidad fue de 73% para mujeres y 69.4% para los hombres, la prevalencia de obesidad de acuerdo a IMC para ambos sexos fue de 34%, discretamente mayor para el sexo femenino. De acuerdo a la circunferencia de cintura 82.8% de las mujeres y 64.5% de los hombres incluidos en esa encuesta tenían obesidad abdominal. En México se ha observado también una ligera disminución en el incremento de obesidad y sobrepeso en adultos a partir del año 2006. Entre 2000 y 2006 se registró un incremento de 24.7% para obesidad y 2.9% para sobrepeso, en comparación con 10.7 y 0.2% respectivamente para el periodo 2006-2012 (figura 29-1). No se observó diferencia entre el medio rural y el urbano en el sobrepeso, la obesidad sí fue más frecuente en el medio urbano 34 vs. 26.5% .

FISIOPATOGÉNESIS

De acuerdo con la OMS existen alrededor de 1 500 millones de adultos con sobrepeso y 310 millones con obesidad en el mundo. En 1998, Popkin y Doak encontraron que la prevalencia de obesidad había aumentado de 2.3 305

La obesidad es una enfermedad de origen multifactorial y en su desarrollo influyen factores genéticos, hormonales y ambientales, de estos últimos, no sólo la dieta y el

306  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 29)

86* 47* 46* 57* 56* 27* 26* 7* 6* ENEC 1993

ENSA 2000

ENSA 2006

ENSANUT 2012

grado de actividad física juegan un papel muy importante; también los factores socioeconómicos y sociales tienen injerencia. Factores genéticos. Desde la descripción del gen LEP (antes conocido como OB), en el ratón y en el humano ahora conocido como el gen de la leptina, diversos grupos de investigadores han buscado alteraciones genéticas que expliquen el desarrollo de la obesidad, se ha encontrado que existen, por lo menos 22 genes que se han vinculado con obesidad de manera concordante en cinco o más estudios, relacionados con la regulación de leptina, melanocortina, citocinas y proteínas desacoplantes, pero que afectan a un número tan pequeño de casos que no explican la prevalencia actual de obesidad. Entre los genes descritos en la actualidad se encuentra el gen FTO (asociado a masa grasa y obesidad). Estudios de asociación genómica hallaron que un grupo de variantes en los alelos del primer intrón del FTO se asocian de manera estadísticamente significativa con obesidad, los individuos homocigotos para los alelos de alto riesgo pesan en promedio 3 kg más que los individuos con los alelos de bajo riesgo. El producto de este gen parece ser una enzima involucrada en la desmetilación del DNA en los núcleos hipotalámicos involucrados en el equilibrio de energía. El gen del receptor de leptina es otro candidato, Faroqui, en un estudio de 300 sujetos con obesidad grave de inicio tardío, pertenecientes a familias en donde había consanguinidad; encontró que 3% de los obesos tenían mutaciones del gen de leptina, con una frecuencia mayor que la observada en la población general. Herbert, por su parte, en un estudio realizado con participantes del estudio de corazón de Frammingham, encontró variantes genéticas cercanas al gen INSIG2 (insulin-induced gene 2) en 10% de la cohorte, que se relacionan con el metabolismo de los triglicéridos y promueven obesidad. Los sujetos afectados tenían en promedio 2 kg más que los sujetos sin el gen de riesgo. Se han descrito en otras poblaciones un gran número de mutaciones o genes candidatos en obesos, sin embargo, la diferencia en peso conferida por las alteraciones genéticas, aunque estadísti-

camente significativa, es mínima. No se puede descartar la existencia de otros genes aún no identificados, o bien, que un conjunto de genes actúen de manera coordinada para dar propensión al desarrollo de obesidad. Existen además síndromes genéticos como el de Prader Willi, en el que una de las manifestaciones más importantes es la obesidad, la causa de este síndrome es la ausencia de un gen en el cromosoma 15 paterno, la obesidad se debe a la alteración en la regulación hipotalámica del apetito, por lo que estos pacientes cursan también con hipogonadismo; el síndrome no es heredable. Existen por lo menos otros 30 síndromes que se acompañan de obesidad, incluido el síndrome de Down; sin embargo, tampoco contribuyen de manera importante a la prevalencia actual de obesidad. Microbiota. Se ha propuesto la flora intestinal como responsable de la obesidad. Estudios en humanos y en ratones han encontrado que la flora intestinal de los obesos está enriquecida en firmicutes y es deficiente en bacteroidetes. Otros estudios en animales encontraron que trasplantar flora de ratones obesos a ratones de peso normal promovía la ganancia ponderal. Los humanos que pierden peso cambian su flora hacia una más parecida a la de personas con peso normal, pero no está bien claro si estos cambios son causa o consecuencia del tipo de dieta y del equilibrio de energía. Factores ambientales. Tienen una contribución mucho mayor en el aumento de la prevalencia de obesidad observada en las últimas décadas, ya que la transición nutricional, demográfica, epidemiológica y socioeconómica que ha ocurrido en los países en vías de desarrollo ha transformado los usos y costumbres de la población, ha habido incremento en la disponibilidad de alimentos, pero también en el consumo de alimentos de alto contenido energético, ha disminuido la actividad física debido al uso excesivo de vehículos motorizados, tanto para transporte como para la realización de diferentes tipos de trabajo y por la inseguridad, entre otros factores; paralelamente ha aumentado el tiempo de utilización de computadoras, televisores y juegos electrónicos. Con la

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Figura 29-1. Prevalencia de obesidad en México de 1993 a 2012 (* ENEC= Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas. ENSA= Encuesta Nacional de Salud. ENSAUT= Encuesta Nacional de Salud y Nutrición).

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Obesidad en el adulto  307

incorporación cada vez mayor de la mujer a la vida laboral y profesional, con los horarios prolongados de trabajo y la distancias que hay que recorrer en la mayoría de las ciudades, ha disminuido el hábito de comer de manera bien estructurada, con horarios adecuados, y ha aumentado el consumo de “comida rápida”, alimentos industrializados con alto contenido energético, sin un horario predeterminado, y sin un lugar específico para comer. Como apoyo a la importancia de los factores ambientales en el desarrollo de la obesidad está el estudio de Christakis y Fowler, quienes investigaron el papel de las redes sociales en el desarrollo de la obesidad en 12 000 sujetos de la cohorte de Frammingham. Se pidió a los participantes informaran quiénes eran su cónyuge y amigos, se hizo un seguimiento de 30 años y se registró el desarrollo de obesidad. Al final del estudio se encontró que el riesgo de desarrollar obesidad se incrementaba 57% si alguno de los amigos desarrollaba obesidad, el riesgo también era mayor, aunque menos importante, si el esposo o la pareja cursaban con obesidad. Tipos de obesidad. El IMC es un indicador general del grado de adiposidad, sin embargo existen diversos compartimentos de grasa que se asocian a distintos grados de riesgo metabólico, la obesidad central o androide (tórax y abdomen) se asocia a un mayor riesgo metabólico y cardiovascular que la obesidad de tipo ginecoide (caderas, glúteos y muslos). El IMC correlaciona bien en estudios poblacionales con la grasa corporal total, pero tiene limitaciones para predecir el exceso de grasa asociado al riesgo para la salud en un individuo en particular. Se ha identificado que el exceso de grasa abdominal tiene mayor peligro para la salud y se relaciona más con dislipidemia, factores protrombóticos, proinflamatorios y depósito de grasa en el hígado, que la grasa periférica. El perímetro de la cintura es la medida más práctica de adiposidad abdominal, se toma como punto de corte 88 cm para la mujer y 102 cm para el hombre, aunque se ha sugerido que en poblaciones con menor talla se deben considerar puntos de corte más bajos. Se ha descrito también la existencia de dos compartimentos de tejido adiposo localizados en el abdomen, el tejido adiposo visceral y el tejido adiposo subcutáneo. El primero se asocia con mayor riesgo metabólico. La proporción de grasa en cada uno de los compartimentos está determinado por factores hormonales (estrógenos y testosterona), factores genéticos, edad, sedentarismo y consumo de azúcares simples. En 3 000 participantes del estudio de corazón de Frammingham, se midió el tejido adiposo visceral por tomografía y se observó que este compartimento correlacionaba más con hipertensión arterial (HTA), alteraciones de la glucosa y dislipidemia que el tejido adiposo subcutáneo. La obesidad altera los principales procesos metabólicos. El metabolismo de la glucosa y de los lípidos. Al provocar resistencia a la insulina favorece la hipertensión arterial, lleva a un estado de inflamación crónica que favorece la elevación de sustancias procoagulantes, todo lo anterior condiciona disfunción endotelial y finalmente la

aparición de complicaciones cardiovasculares. La obesidad también causa trastornos osteoarticulares y favorece el desarrollo de algunos tipos de cáncer. En un estudio publicado por Adams, realizado en 500 000 sujetos de entre 50 a 71 años de edad, no fumadores y sin enfermedad preexistente, seguidos durante 10 años, se demostró aumento de 20 a 40% en la mortalidad en los sujetos con sobrepeso y riesgo 2 a 3 veces mayor en los obesos. En hombres, pero no en mujeres, el sobrepeso se asocia a elevación en el riesgo de presentar enfermedad cardiovascular, y en ambos sexos la obesidad se relaciona con riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular.. La obesidad produce además reducción de la capacidad funcional. Un estudio de Alley en el 2004, basado en los datos del NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) evaluó cómo los cambios en el peso afectan la capacidad funcional para realizar actividades físicas y cotidianas, 42.2% de los sujetos obesos informaron algún grado de disfuncionalidad física comparado contra 26.6% de los individuos con peso normal; 5.5% de los pacientes obesos mencionaron algún tipo de incapacidad para realizar funciones de la vida diaria contra 3.5% de los sujetos con peso normal.

EVALUACIÓN DEL PACIENTE OBESO En el abordaje del paciente obeso, como en cualquier otro padecimiento, es importante realizar historia clínica completa, investigar antecedentes familiares de obesidad, enfermedad cardiovascular, incluyendo hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipidemias, disfunción tiroidea y neoplasias que puedan influir en la predisposición del paciente para desarrollar este tipo de complicaciones. Se debe obtener información de la dieta actual del paciente, ingesta de alcohol, ocupación, actividad física, historia de ganancia de peso, tratamientos previos para bajar de peso; síntomas que orienten a trastornos del sueño, problemas respiratorios, enfermedad articular e insuficiencia venosa. Se debe evaluar el estado emocional del paciente, interrogar intencionadamente sobre trastornos en la conducta alimentaria y datos que orienten a depresión. En el examen físico, además de las medidas antropométricas peso, talla, perímetro de cintura (punto medio entre la última costilla y la cresta iliaca); evaluar el tipo de obesidad de acuerdo al patrón de acumulación de grasa, también se deben buscar datos clínicos que orienten a posibles causas de la obesidad, en particular, el síndrome de Cushing (giba dorsal, estrías abdominales, distribución centrípeta de la grasa) o disfunción tiroidea. Investigar clínicamente comorbilidades comúnmente asociadas a obesidad, medir la presión arterial con un brazalete adecuado al grosor del brazo del paciente, buscar acantosis nigricans (hiperpigmentación en cuello, axilas y pliegues), datos de crecimiento hepático que indiquen esteatosis, insuficiencia venosa, dificultad respiratoria (polipnea, hipoventilación basal) y trastornos cardiacos, así como evaluar pulsos periféricos y datos de insuficiencia venosa.

EXÁMENES DE LABORATORIO Se debe solicitar medición de glucosa e insulina en ayuno y hemoglobina glucosilada en busca de diabetes o resistencia a la insulina, también de azoados y ácido úrico, pruebas de función hepática, biometría hemática para investigar policitemia, perfil de lípidos en busca de dislipidemia y examen general de orina. Si existen datos clínicos que indiquen hipotiroidismo o síndrome de Cushing se debe solicitar los exámenes hormonales correspondientes.

TRATAMIENTO Para obtener resultados satisfactorios en el manejo del paciente obeso se tiene que entender, y explicar al paciente que la obesidad es una enfermedad o condición crónica provocada por muchos factores, biológicos, psicológicos y de estilo de vida, se requiere de una motivación y convicción verdadera del paciente que necesita cambiar la manera de comer e iniciar un programa de actividad física que le permita quemar más calorías de las que ingiere, se debe comprender que como en toda enfermedad crónica, los cambios deben ser de por vida, que las estrategias a corto plazo no tienen cabida en el tratamiento de la obesidad. Es importante que el paciente, e idealmente la familia, se involucren en el plan de tratamiento, se debe investigar junto con el paciente qué conductas de alimentación y de actividad física lo llevaron a desarrollar obesidad. El segundo paso es establecer metas realistas y explicar los beneficios que en salud física y mental se pretenden y se pueden alcanzar con reducciones de peso de 5 a 10% del peso inicial. Cambios en estilo de vida. Los pacientes enfrentan muchos retos para lograr bajar de peso, incluyendo la adquisición de habilidades y conductas que le permitan romper con los viejos hábitos de vida que lo llevaron al peso actual, parte fundamental del papel del médico es ayudar al paciente a aprender estas habilidades. Dieta. Se debe prescribir un programa de alimentación con un contenido de calorías diario menor a los requerimientos del paciente, usualmente entre 1 200 a 1 500 Kcal/día para la mujer y 1 500 a 1 800 Kcal para el hombre, ajustar para el peso actual del paciente, talla y nivel de actividad física. Se puede también estimar el requerimiento de energía para cada caso, en general de 25 a 30 kcal de peso ideal, y prescribir un déficit de energía de 500 kcal/día o 30% por abajo del requerimiento diario. Otra opción que también resulta efectiva para empezar un programa de alimentación, es no prescribir una dieta hipocalórica, pero eliminar ciertos grupos de alimentos de alta densidad energética. En general, se logra reducción de peso de 4 a 10 kg durante el primer año, aunque en la mayor parte de los casos se observa recuperación de 5 a 6 kg a los dos años si el paciente no continúa con un programa de mantenimiento. Con respecto al tipo de dieta, existen una gran cantidad de opciones, lo importante es la disminución que se logre en el consumo de calorías, idealmente con base en una dieta bien

(Capítulo 29)

balanceada. El estudio de la A a la Z, de Gardner 2007, comparó la eficacia de cuatro dietas: ATKINS baja en carbohidratos, ORNISH alta en carbohidratos y baja en grasa, LEARN modificaciones conductuales, y la dieta de la ZONA alta en proteínas y moderada en grasa, en 311 mujeres premenopáusicas obesas o con sobrepeso con un año de seguimiento. Se logró entre 55 y 88% de permanencia en el estudio, las mujeres de todos los grupos perdieron peso, la pérdida mayor fue con la dieta baja en carbohidratos (CHO, 5.5%), sin embargo, más que el tipo de dieta, el factor determinante fue la adherencia y el tiempo de permanencia en la misma. Ejercicio. Aunque es difícil que el ejercicio por sí mismo es difícil que produzca pérdidas importantes de peso, sí es una piedra angular en el tratamiento del paciente obeso, porque ayuda positivamente a motivar a la persona para que inicie un cambio global en el estilo de vida, mejora su estado emocional, al liberar endorfinas disminuye la ansiedad y depresión frecuentes en el sujeto obeso y mejora la composición corporal. Los programas de intervención en estilo de vida recomiendan aumentar la actividad física de manera gradual, se puede empezar por caminar rápido 150 min por semana (30 min cinco días de la semana), o si la persona lo prefiere, realizar cualquier otra actividad o ejercicio aeróbico (bailar, nadar, montar bicicleta, entre otros). Se ha demostrado que niveles mayores de actividad física entre 200 a 300 min a la semana logran mejor efecto en el peso. Church et al., 2007, examinaron la relación dosis-respuesta entre ejercicio y fitness (aptitud para el desempeño físico) en 464 mujeres posmenopáusicas sedentarias con sobrepeso u obesidad en tres niveles de ejercicio, evaluaron tres puntos finales relacionados con la salud. Se observó una mejoría directamente proporcional (dosis-respuesta) entre ambos parámetros, aún con nivel modesto de ejercicio. Blair en estudio prospectivo de 2 600 adultos mayores de 60 años de edad, seguidos durante 12 años demostró aumento en el riesgo de mortalidad en sujetos con cintura mayor a lo deseable, el riesgo disminuía si se reducía la cintura con ejercicio, los niveles mayores de desempeño físico se asociaron de manera inversa con mortalidad por todas las causas, tanto en sujetos sanos como en obesos, después de ajustar por variables confusas. Medicamentos. El médico puede también, en caso necesario y siempre acompañado por un programa estructurado de dieta y ejercicio, prescribir medicamentos que ayuden al manejo de la obesidad. En años pasados, en México y otros países, se utilizó la sibutramina con buenos resultados en reducción de peso, sin embargo, fue retirada del mercado por los efectos cardiovasculares adversos observados, sobre todo en pacientes con riesgo cardiometabólico muy probablemente relacionado con mala selección de los pacientes. Más adelante se utilizaron bloqueadores del receptor canabinoide 1 como el rimonabant, que lograban reducción de 5% del peso en comparación con placebo, de manera similar los efectos adversos como depresión, ansiedad, ideación suicida y toxicidad en el SNC provocaron que saliera del mercado.

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Obesidad en el adulto  309

En México, en la actualidad, el único fármaco aprobado por la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología y por la Secretaría de Salud, es el inhibidor de las lipasas pancreática e intestinal, orlistat, que actúa impidiendo la absorción de alrededor de 30% de la grasa ingerida en los alimentos, su eficacia ha sido probada en múltiples estudios, logra reducciones de peso de alrededor de 3 a 5 kg/año, sus principales efectos indeseables son en el nivel gastrointestinal, produce en algunos pacientes malestar intestinal, escape involuntario de grasa o diarrea. Recientemente se ha aprobado en EUA el uso de medicamentos combinados que a través de diferentes mecanismos inhiben apetito y favorecen modificaciones conductuales, como lorcaserina, fentermina + topiramato, naltrexona + bupropión, fentermina + bupropión, zonisamida + bupropión; sin embargo, aún no se dispone de estos medicamentos en nuestros país. Estos fármacos, en general, logran pérdida de peso en promedio de 5%, sin embargo, como ha pasado antes con otros medicamentos su seguridad a largo plazo está por ser probada en la vida real. En caso necesario, de acuerdo al grado de obesidad y a las comorbilidades físicas y mentales del paciente, debe considerarse referirlo con un nutriólogo capacitado, un psicólogo o psiquiatra, y de manera ideal con un grupo profesional, multidisciplinario para el tratamiento de la obesidad. Sólo con la evaluación y atención de un grupo especializado puede considerarse la indicación de alguno de los procedimientos quirúrgicos que se describen a continuación. Cirugía bariátrica. Logra reducción de peso mayor que las otras opciones terapéuticas, sin embargo, los beneficios a largo plazo y el efecto en mortalidad aún están por definirse. La cirugía bariátrica está indicada en pacientes con IMC mayor a 40 o a 35 con comorbilidades que no han respondido a la dieta y cambios en estilo de vida, con o sin farmacoterapia. En adultos obesos la cirugía bariátrica produce mayor pérdida de peso y logra mantener la reducción de mejor manera que el tratamiento médico convencional. Los resultados son variables dependiendo del tipo de procedimiento y del peso inicial, en promedio se logran reducciones de 25 a 30% del peso inicial. Se logra también reducir las concentraciones de glucosa e insulina en ayuno, la incidencia de diabetes a 10 años, y en algunos casos se logra remisión de la diabetes. Los parámetros lipídicos también mejoran, principalmente las concentraciones de triglicéridos y col-HDL, los resultados en colesterol total y colesterol de LDL son variables. Se ha informado también mejoría en calidad de vida de los pacientes en evaluaciones realizadas 2 y 10 años después de la cirugía. Los principales eventos adversos informados son mortalidad en 0.2% de los casos, trombosis venosa profunda o tromboembolia pulmonar en 0.4%, necesidad de reoperación entre 3 y 5%. La diferentes opciones quirúrgicas con las que se cuenta actualmente, de menor a mayor agresividad, pero también de menor a mayor efectividad son: banda gás-

trica ajustable, gastroplastía vertical en banda, by-pass gástrico en Y de Roux y derivación biliopancreática con o sin switch duodenal. Existen varias publicación que han informado los resultados de distintas series de cirugía bariátrica. El estudio SOS prospectivo que incluyó a 4 000 pacientes, la mitad en tratamiento médico para obesidad y la mitad con cirugía, en la mayor parte de los casos, procedimientos restrictivos que no se usan en la actualidad por su poca eficacia y mayor riesgo, mostró reducción de 30% en la mortalidad comparado con el grupo de tratamiento médico, dado sobre todo por reducción en muertes por causa cardiovascular (CV) y cáncer. Otro estudio retrospectivo es el de Adams et al., en el que analizaron los datos de 9 949 sujetos con by-pass gástrico contra un grupo control, y observaron reducción de 40% en mortalidad, 92% de disminución en mortalidad por diabetes y 60% en mortalidad por cáncer; sin embargo, la mortalidad por accidentes o suicidio fue 58% mayor en el grupo de cirugía, el número total de eventos fue pequeño por lo que no influyó en la mortalidad total. Dixon, en un estudio realizado en Australia en 60 sujetos diabéticos a quiénes se les colocó una banda gástrica, demostró disminución de peso de 20.7%, y remisión de la diabetes con HbA1c > 6.2% en 73% del grupo tratado. Si bien la cirugía bariátrica es hoy considerada como el tratamiento de elección para la obesidad grado III, en los últimos años ha quedado claro que los procedimientos bariátricos están lejos de ser una solución completa. La revisión de la literatura en la que se da seguimiento después de la cirugía por un periodo prolongado ha mostrado datos preocupantes. Sólo 0.3% de los pacientes incluidos en series quirúrgicas publicadas en la literatura tuvieron un seguimiento de al menos dos años. No se dispone de información que incluya la tasa de remisiones, la falla en la pérdida de peso, y los casos de reganancia en series con seguimiento por más de dos años. Los mecanismos identificados como responsables de reganancia de peso posquirúgico son: dieta inadecuada (elecciones inapropiadas, mala calidad de los alimentos y ausencia de estructura), trastornos mentales (atracones, comer nocturno y picoteo constante), sedentarismo, alteraciones endócrinas (hipoglucemia reactiva), y factores relacionados directamente con la cirugía (movilización de la banda, dilatación de la manga gástrica, distensión de la bolsa en los casos de gastroplastía en banda, dilatación del estoma de la bolsa y fístula gastrogástrica). Los aspectos psicológicos parecen ser determinantes en pacientes con trastorno de la conducta alimentaria previo, tal y como se concluye en una evaluación de un serie de casos en los que desde el punto de vista psicológico se observó exacerbación de los trastornos de la conducta alimentaria luego de la cirugía, en 25% de los casos que tuvieron reganancia de peso se informó episodios bulímicos y 12% de los casos reconocieron provocarse vómito para mantener el peso. Se deben conocer las indicaciones, los pro y contra de la cirugía bariátrica, como opción en los casos más graves de obesidad.

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Independientemente del tipo de tratamiento elegido, se deben conocer e identificar los daños potenciales de la pérdida de peso y los riesgos inherentes a los tratamientos farmacológicos o quirúrgicos, como colelitiasis o hiperuricemia con ataque de gota. No se debe olvidar que la pérdida de peso en las mujeres produce mejoría en la

(Capítulo 29)

fertilidad, por lo que se debe informar a las paciente para evitar embarazos no deseados. En enfermos con tratamiento hipoglucemiante o antihipertensivos deberán ajustarse los medicamentos de acuerdo a la baja de peso para evitar el riesgo de hipoglucemia o hipotensión.

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BIBLIOGRAFÍA

30 Dislipidemias Carlos Alberto Aguilar Salinas, Rita Angélica Gómez Díaz

Los compuestos lipídicos, por sus características hidrofóbicas, requieren de vehículos que los conviertan en hidrosolubles para su transporte en la sangre. Esta problemática se resolvió con la inclusión de los lípidos en partículas conocidas como lipoproteínas. Éstas son complejos con superficie externa hidrofílica y una región central formada por lípidos hidrofóbicos. Anormalidades en el metabolismo de las lipoproteínas ocasionan padecimientos tan diversos como aterosclerosis, alteraciones en la embriogénesis o en el desarrollo del sistema nervioso central. En esta revisión se presentan algunos de los aspectos básicos para entender el metabolismo de las lipoproteínas y el abordaje del paciente con dislipidemias.

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METABOLISMO NORMAL DE LAS LIPOPROTEÍNAS El transporte de los lípidos se realiza con dos destinos finales. La primera vía tiene por objeto transportarlos de los sitios donde se producen o se absorben (hígado e intestino) hacia los tejidos donde se utilizan o almacenan (músculo, grasa, glándulas, entre otros). Con fines didácticos, este proceso se divide en dos: el originado en el hígado y el iniciado en el intestino. La mayor diferencia entre ambos procesos es la proteína que da estructura a las lipoproteínas. En el caso del hígado, es la apoproteína B-100; para el intestino, la apoproteína B-48. Esta diferencia permite a las lipoproteínas producidas en el intestino una capacidad mayor para transportar triglicéridos y una síntesis/catabolismo más rápido. La segunda vía metabólica tiene por objeto transportar los lípidos de los tejidos periféricos hacia el hígado para su depuración en la bilis. Las partículas responsables de este proceso son las lipoproteínas de alta densidad (HDL, del inglés, High density lipoprotein). 311

Existen múltiples interrelaciones entre estas vías, las cuales tienen por objeto una depuración más eficiente de los lípidos del plasma; el objeto de describirlas por separado es facilitar su comprensión

GENERALIDADES SOBRE LÍPIDOS Los lípidos son moléculas insolubles en agua. La mayor parte de estos se encuentra en membranas celulares. Los lípidos también sirven como almacén energético (p. ej., triglicéridos), como precursores de hormonas esteroides y ácidos biliares (p. ej., colesterol) y como mensajeros intracelulares y extracelulares (p. ej., prostaglandinas y fosfatidilinositol). Hay tres clases principales de lípidos complejos: triglicéridos, fosfolípidos y colesterol. En la mayor parte de los casos, los ácidos grasos se unen en forma covalente a esos. Los lípidos complejos más abundantes son los triglicéridos, que constituyen la forma principal de almacenamiento y transporte de ácidos grasos; consisten en tres moléculas de ácidos grasos esterificadas a una molécula de glicerol. El colesterol está constituido por un hidrocarbono de cuatro anillos, con una cadena lateral de ocho carbonos. Es un componente estructural de las membranas celulares y un precursor en la síntesis de hormonas esteroides y ácidos biliares. En la sangre, cerca de dos terceras partes del colesterol están esterificadas con ácidos grasos.

Estructura y función de las lipoproteínas Las lipoproteínas son complejos macromoleculares hidrosolubles formados por lípidos (triglicéridos, colesterol, ésteres de colesterol, fosfolípidos, vitaminas y cualquier otro compuesto liposoluble) y una o más proteínas específicas, conocidas como apolipoproteínas (apo). Tienen

(Capítulo 30)

forma esférica, con una superficie externa hidrofílica, donde se encuentran las apoproteínas, una membrana de fosfolípidos y moléculas de colesterol libre y una porción central o núcleo, de carácter hidrofóbico, debido a su contenido de ésteres de colesterol y triglicéridos (figura 30-1). Las apolipoproteínas de estos complejos determinan el destino de la lipoproteína mediante su interacción con algunas enzimas específicas o con ciertos receptores. Las lipoproteínas plasmáticas humanas se dividen en seis clases principales, mismas que a su vez tienen subdivisiones. La manera básica de diferenciarlas es por su densidad. En el cuadro 30-1 se muestran las características fundamentales de las lipoproteínas.

TRANSPORTE DE LÍPIDOS ABSORBIDOS EN EL INTESTINO Los triglicéridos y el colesterol de la dieta se absorben hacia el interior de los enterocitos en forma de ácidos grasos, glicerol y colesterol libre. La absorción de este último la regula los transportadores de membrana; algunos participan en la absorción de colesterol (como la proteína relacionada con la proteína de Niemann-Pick tipo 1, la cual es indispensable para la función de ezetimibe) y otros en regresar el colesterol a la luz intestinal (como los transportadores ABC-G5 y ABC-G8, cuya deficiencia es causa de la sitosterolemia). En las células de la mucosa del intestino delgado, los ácidos grasos y el colesterol se esterifican para formar otra vez triglicéridos y ésteres de colesterol. Estos lípidos hidrofóbicos se incorporan al interior de las lipoproteínas conocidas como quilomicrones, de los que su principal apoproteína es la apoB-48, aunque también contienen pequeñas cantidades de apoA-I y apoA-IV. La apoB-48 resulta de la modificación postranscripcional del RNA mensajero de la apoB-100, esto lo efectúa una enzima

Colesterol esterificado

Triglicéridos

Apolipoproteínas Figura 30-1. Esquema de una lipoproteína.

que sólo se encuentra en el intestino del humano, conocida como APOBEC-1; es una citidina deaminasa que contiene zinc y su acción modifica un radical citosina de modo que lo vuelve en uracilo en la posición 6666. Este cambio traduce un codón de paro y ocasiona la síntesis de una proteína que contiene 48% de la apoB-100, lo que posibilita la síntesis de lipoproteínas en menor tiempo y con una mayor capacidad de transportar lípidos por partícula. Sin embargo, la apoB-48 no contiene la región de la proteína que reconoce los receptores encargados de la remoción de los quilomicrones, por eso, la depuración de los quilomicrones depende en casi todo de la presencia de otras apoproteínas (apoE), las cuales adquieren por su interacción con otras lipoproteínas en el plasma. La unión de los lípidos a la apoB-48 ocurre al momento en que la apoproteína se sintetiza. Su incorporación permite estabilizar la proteína e impide que se degrade. Este fenómeno depende de la acción de la enzima MTP (proteína de transferencia microsomal, actual diana de tratamiento mediante RNA de interferencia); su ausencia resulta en la incapacidad para absorber lípidos y vitaminas liposolubles en el intestino. Es la causa de la abetalipoproteinemia, enfermedad que se manifiesta por malabsorción intestinal y diversos trastornos neurológicos debidos a la deficiencia de vitamina E en los primeros meses de vida. Una vez que se forma un complejo de lípidos y apoB48 de suficiente tamaño para ser secretado, se le fusionan triglicéridos provenientes del retículo endoplásmico liso, lo que deriva en una lipoproteína de gran tamaño. Los quilomicrones del intestino entran en la circulación linfática mesentérica y de ahí al torrente sanguíneo a través del conducto torácico. Durante el paso por la linfa y el plasma los quilomicrones experimentan una serie de cambios; después de su secreción adquieren apoC-II, apoC-III y apoE transferidas de HDL. Los triglicéridos de los quilomicrones se hidrolizan en el plasma por la acción de la enzima lipasa lipoproteínica (LPL), localizada en la luz de los capilares y sintetizada en las células endoteliales, donde existen proteínas chaperonas (como LMF1, factor 1 de maduración de lipasas) que la protegen de ser degradada en su camino hacia la luz del endotelio. La LPL la activa la apoC-II (la cual mantiene abierto el sitio activo de la enzima) y la inhibe la apoC-III, los ácidos grasos libres y la ANGPTL3 (proteína similar a la angiopoyetina tipo 3). La apoA-V es uno de los determinantes mayores de la acción de la LPL y facilita la interacción de la lipoproteína con el sitio catalítico de la enzima; polimorfismos o mutaciones en ella tienen efectos significativos en la concentración de triglicéridos. Otro factor que participa en el transporte y anclaje de la LPL a la luz del endotelio es GPIHBP1 (proteína 1 de unión de las HDL ligada a glucosilsulfato inositol); mutaciones de esta proteína son causa de hipertrigliceridemia grave. Por la acción de la LPL, las partículas liberan triglicéridos y, en forma progresiva, se tornan más densas, con menos triglicéridos y algo más ricas en colesterol. Los quilomicrones, al ser metabolizados, cambian su nombre por el de remanentes de quilomicrones. Estas partículas adquieren colesterol proveniente de otras

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Dislipidemias 313

Cuadro 30-1. Algunas características físicas y químicas de las lipoproteínas Clase

Mobilidad electroforética

Apoproteínas principales

Permanece en sitio de origen

B-48, A-I, A-II (E y Cs de HDL)

Tg

Remanentes de qui- < 0.95 lomicrones

b

B-48, E

Tg, Col

VLDL

0.95 a 1.006

Pre-b o a2

B-100, E y Cs

IDL

1.006 a 1.019

Pre-b

B-100 y E

LDL

1.019 a 1.063

b

HDL

1.063 a 1.21

a1

HDL2

1.063 a 1.125

HDL3

1.125 a 1.21

Pre-b lenta

Apo(a), B-100

Quilomicrones

Densidad (g/mL) < 0.95

HDLC

1.063 a 1.125

Lp(a)

1.05 a 1.12

Lípidos principales

% Tg

% de Col

80 a 95

2a7

Tg

55 a 80

5 a 15

Tg, Col

20 a 50

20 a 40

B-100

Col

5 a 15

40 a 50

A-I, A-II, Cs

PL, Col

5 a 10

15 a 25

A-I, E Col

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Cs = grupo de diferentes apolipoproteínas C (I,II o IV); Tg = triglicéridos; Col = colesterol; VLDL = lipoproteínas de muy baja densidad; IDL = lipoproteína de densidad intermedia; LDL = lipoproteínas de baja densidad; HDL = lipoproteínas de alta densidad; PL = fosfolípidos.

lipoproteínas (las HDL y en menor medida de las LDL) por acción de la enzima proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP, del inglés, Cholesteryl ester transfer protein). El objetivo de este proceso es transferir moléculas de colesterol de lipoproteínas con una vida media larga (HDL) a otras que se depuran en menos de 24 h (remanentes de quilomicrones). Por el resultado de esta acción, el remanente de quilomicrón contiene la misma proporción de colesterol y triglicéridos en su interior. Esta característica permite identificar su acúmulo en el plasma al encontrar en un paciente valores similares de colesterol y triglicéridos (por lo general, alrededor de 300 mg/dL). La apoE es una apoproteína con una función esencial en el metabolismo de los remanentes de quilomicrones; tiene tres isoformas: E3, E2 y E4. La isoforma E3 es la más común, está presente entre 70 y 80% de la población. La isoforma E4 tiene mayor afinidad por las lipoproteínas que lo transportan resultando en un aumento de la depuración de las partículas; sin embargo, este fenómeno aumenta la concentración de colesterol en el hepatocito causando que éste reduzca el número de receptores LDL. Como consecuencia, los pacientes tienen valores de colesterol total mayores que los que tiene la isoforma E3. Por último, la isoforma E2 tiene menor afinidad al receptor; eso provoca acumulación de partículas en el plasma. Cuando una causa de dislipidemia coexiste en un paciente con apoE2, se desarrolla dislipidemia primaria, llamada disbetalipoproteinemia, que se caracteriza por acúmulo de remanentes en el plasma. Sin importar el tipo de isoforma, la apoE se une a tres tipos de receptor: LRP (proteína relacionada con el receptor LDL), receptor LDL y heparán sulfato del espacio de Diese. La afinidad por cada uno de ellos varía entre las distintas isoformas; la contribución mayor la aporta el receptor LRP y la interacción con el heparán sulfato. De-

bido a estos mecanismos las partículas se depuran en el hígado o en los tejidos periféricos (figura 30-2).

TRANSPORTE DE LOS LÍPIDOS SINTETIZADOS EN EL HÍGADO Esta vía comprende el metabolismo del grupo de partículas que contienen la apoB-100. El inicio de esta vía es similar a lo descrito con los quilomicrones. Los lípidos se adhieren a la apoB-100 hasta alcanzar un tamaño que permita su secreción. Sin embargo, la mayoría de las apoB-100 sintetizadas no alcanzan este estadio, siendo degradadas antes de su secreción. La insulina es un inhibidor de la secreción de la apoB, hecho que permite alternar al hígado y al intestino como fuentes primarias de lipoproteínas a lo largo del día. La secreción de las lipoproteínas hepáticas, en particular, depende de la cantidad de lípidos que contiene el hepatocito. El aumento en la concentración de los ácidos grasos o el de la expresión de las SREBP (proteínas que unen a los elementos reguladores de los esteroles) son los estímulos principales para incrementar la síntesis y secreción de lipoproteínas en el hígado. También participan en el proceso las vías metabólicas coordinadas por los factores nucleares receptor hepático X (LXR), receptor de flavonoides X (FXR) y paroxisomas alfa (PPAR-α). Las partículas resultantes se conocen como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Contienen en promedio cinco veces más triglicéridos que colesterol, pero su tamaño y contenido de triglicéridos es mucho menor que la de los quilomicrones. Existen tres subclases de VLDL (1, 2 y 3); en tanto que las dos primeras las secreta el hígado, la tercera resulta del metabolismo de las dos primeras. Las VLDL tipo 2 son la subclase más abundante; las tipo 1 se producen cuando existe hipertrigliceridemia o una sínte-

314  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 30)

Quilomicrones

Enterocito ApoB-48 + TG APOBEC mRNA ApoB-100

ApoC-II, ApoC-III, ApoE

TG

Lipasa lipoproteínica

Ácidos grasos ApoA-1 Triglicéridos apoE Colesterol

HDL

Remanentes de quilomicrones Receptor LDL LRP Heparán sulfato

sis excesiva de lípidos en el hepatocito. En su superficie se encuentran otras apoproteínas que adquieren del plasma, como las apoC-I, apoC-II, apoC-III y apoE. Una vez en el plasma, las VLDL interactúan con la LPL de manera similar a los quilomicrones; así, se vuelven más pequeñas y adquieren mayor densidad; sin embargo, la afinidad por la LPL depende de su contenido de triglicéridos, las partículas más ricas en triglicéridos tienen menor afinidad por la enzima. Esta característica tiene importancia, ya que en enfermedades como la hipertrigliceridemia familiar o la diabetes, las VLDL permanecen en el plasma por tiempo prolongado, sin tener vías de depuración. El metabolismo de las VLDL continúa convirtiéndose en lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). Estas partículas contienen la misma cantidad de colesterol y triglicéridos y se depuran con rapidez por la presencia de la apoE en su superficie; pese a eso, un porcentaje considerable permanece en el plasma, así continúa la hidrólisis de sus triglicéridos y recibe colesterol de otras partículas por la acción de la CETP. En este caso, la lipólisis se debe a la acción de otra lipasa, la lipasa hepática. El resultado final de estos cambios es la conversión en lipoproteínas de baja densidad (LDL). El proceso entre la síntesis de la apoB y la aparición de las LDL toma en promedio 24 h. Las LDL se subdividen en varias subclases (1 a 6 o 1 a 3 de acuerdo con la clasificación consultada). Las primeras en formarse se conocen como grandes o ligeras (de 1.019 a 1.030 g/L), contienen bajas concentraciones de apoE en su superficie, lo que acelera su depuración; de no ser eliminadas se convierten en las subclases pequeñas o densas, las cuales tienen una vida media larga, ya que sólo se pueden eliminar por su interacción con

el receptor LDL. Estas últimas tienen concentraciones de colesterol menores y están enriquecidas en triglicéridos; su contenido de antioxidantes es menor comparado con otras lipoproteínas. Todas estas características favorecen su depósito en las placas de ateroma. Las LDL son el principal medio de transporte del colesterol en el plasma. Entre 50 y 70% del catabolismo de las LDL ocurre por medio del receptor LDL, cuya deficiencia es causa de hipercolesterolemia familiar, una de las dislipidemias con mayor riesgo cardiovascular. Esta proteína se localiza más a menudo en el hígado y los tejidos que sintetizan hormonas y su concentración depende de la cantidad de colesterol intracelular; cuando es baja, aumenta la expresión del receptor LDL, con el objetivo de captar colesterol de las LDL. Las hormonas tiroideas son uno de sus principales reguladores. Los receptores se internalizan al unirse a las LDL. En su reciclaje participan proteínas como ARH (gen causal de la hipercolesterolemia familiar autosómica recesiva) y MYLIP (proteína activada por LXR que determina la destrucción del receptor LDL). Otro ligando del receptor LDL es la proteína PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina similar a la kexina-9), que circula en el plasma, al unirse al receptor el complejo se destruye en los endosomas. Mutaciones activantes de PCSK9 son una de las causas de la hipercolesterolemia familiar autosómica dominante. Mutaciones inactivantes resultan en concentraciones bajas de colesterol LDL y menor riesgo de tener aterosclerosis, sin otras comorbilidades mayores. Por eso se han desarrollado medicamentos (anticuerpos o RNA de interferencia) que inactivan la proteína y como consecuencia aumentan el número de receptores LDL disponibles para depurar lipoproteínas aterogénicas.

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Figura 30-2. Transporte de lípidos absorbidos en el intestino.

Dislipidemias 315

Una tercera parte de la depuración de las LDL la median receptores distintos al LDL; como los que se localizan en el hígado, en los macrófagos y en el sistema retículo endotelial. A diferencia del receptor LDL, su concentración no está regulada por el colesterol intracelular. En conjunto se les conoce como receptores scavenger. Existen dos subgrupos denominados como SR-A y SR-B, de los que, a su vez, hay varios subtipos. Participan en el acúmulo de colesterol en las placas de ateroma. Algunos intervienen en otras vías metabólicas como la regulación de los osteoblastos o la depuración de las HDL (figura 30-3).

TRANSPORTE DE LÍPIDOS DESDE TEJIDOS PERIFÉRICOS HACIA EL HÍGADO El colesterol no se degrada en los tejidos periféricos, por lo que requiere ser transportado hacia el hígado para reutilizarse o excretarse. Al movimiento de colesterol de los tejidos periféricos hacia el hígado se le denomina transporte inverso de colesterol. El medio de transporte son las HDL. El proceso inicia con la transferencia de colesterol de las membranas celulares hacia la apoA-I, principal apoproteína de las HDL, lo que se realiza por varios mecanismos; el principal lo media un transportador transmembrana conocido como ABC-A1, proteína con la actividad enzimática de una flipasa; une al colesterol en la parte interna de la membrana y gira hasta transportarlo al exterior de la célula, donde se une a la apoA-I libre. Esta interacción permite la síntesis de las HDL. La deficiencia completa de ABC-A1 causa la enfermedad de

Tangier, que se caracteriza por valores muy bajos de colesterol HDL y placas amarillentas (depósitos de colesterol) en el tejido reticuloendotelial. La deficiencia parcial de ABC-A1 ocasiona hipoalfalipoproteinemia familiar, enfermedad asociada a valores bajos de colesterol HDL y cardiopatía isquémica prematura. La función de exportar lípidos a las HDL se completa por la acción de otros transportadores (ABCA7 para fosfolípidos, ABCG1 y ABCG8 (cuyos aceptores son HDL de tamaño intermedio) y SRB1 (para las HDL de mayor tamaño). La apoA-I se sintetiza en el hígado y el intestino, de donde la exportan con los quilomicrones y las VLDL. La apoproteína se libera a la circulación por la acción de la LPL. Las partículas que captan preferentemente el colesterol son HDL pequeñas, ricas en fosfolípidos. Al inicio tienen forma de disco y se convierten de manera progresiva a formas esféricas (HDL2) al incorporar mayores cantidades de colesterol; para que esto suceda, se requiere de la acción de la enzima lecitincolesterol aciltransferasa (LCAT), que actúa en el plasma y forma ésteres de colesterol, el cual en su forma no esterificada se intercambia con facilidad entre las lipoproteínas; en cambio, al esterificarse, disminuye su difusión hacia los tejidos y se forma un gradiente que facilita su retención en las HDL. Los ésteres de colesterol se transfieren de las HDL2 a otras lipoproteínas (VLDL, IDL, LDL) por la acción de la CETP, enzima que intercambia ésteres de colesterol con triglicéridos en proporción 1:1; como resultado, las HDL2 se enriquecen de manera progresiva en triglicéridos. Esta característica las hace susceptibles a la acción de la lipasa hepática que degrada las partículas, de modo que se libera apoA-I a la circulación. En su forma libre, el riñón capta con celeridad la apoproteína

Insulina

Ácidos grasos ApoA-1

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Ácidos grasos VLDL1, 2

ApoC-II, ApoC-III, ApoE

Lipasa lipoproteínica

apoE Triglicéridos

apoE IDL

Colesterol

LDL grandes LDL pequeñas

Lipasa hepática

Figura 30-3. Transporte de lípidos sintetizados en el hígado.

HDL

316  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 30)

y la elimina de la circulación, por eso el resultado final de la acción de la lipasa hepática es disminuir el colesterol HDL. Las HDL2 que no se degradan, las captan receptores localizados en el hígado, el principal es un receptor scavenger llamado SRB1, su interacción provoca que las HDL se internalicen en el hepatocito; su deficiencia genera valores altos de colesterol HDL. Algunas HDL se pueden eliminar por la interacción de la apoE con sus receptores. Las HDL maduras contienen apoA-II y otras enzimas en su interior (p. ej., paraoxonasa) que le otorgan acciones antiinflamatorias o que limitan los efectos tóxicos de otras lipoproteínas aterogénicas (figura 30-4). Existen más de 75 proteínas distintas transportadas en las HDL. Su distribución es distinta entre las subpoblaciones de las HDL. Tal característica sugiere que las subclases de HDL ejercen múltiples actividades biológicas.

EPIDEMIOLOGÍA DE LAS DISLIPIDEMIAS EN MÉXICO La Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) 2006 incluyó la medición de la concentración de los lípidos sanguíneos en los adultos mayores de 20 años de edad. La hipoalfalipoproteinemia es la dislipidemia más común (población total 60.5%, hombres 68.1%, mujeres 53.9%). Este padecimiento es más frecuente en el sur del país en individuos con sobrepeso o diabetes. La hipercolesterolemia fue la segunda anormalidad más común (población total 43.6%, hombres 39.3%, mujeres 47.2%). El número de casos aumentó en forma representativa entre

las mujeres mayores de 50 años de edad. Sólo 8.6% de los casos con hipercolesterolemia se habían diagnosticado; su prevalencia fue mayor en el norte y el centro del país. El 21.5% de la población tenía concentraciones de colesterol LDL mayores de 130 mg/dL; esta característica los hace candidatos potenciales para recibir tratamiento con una estatina. Un 26.5% adicional tiene concentraciones de colesterol LDL entre 100 y 130 mg/dL; esta población requerirá de tratamiento hipolipemiante si tiene una enfermedad que confiera riesgo cardiovascular alto (como diabetes). La prevalencia de hipertrigliceridemia fue 31.5%, la encontrada en los hombres (36.9%) fue mayor que la informada en las mujeres (26.9%). El 18.2% de los participantes tenía hiperlipidemia mixta; un porcentaje similar (18.3%) tuvo la combinación hipertrigliceridemia/colesterol HDL bajo. Los datos descritos demuestran la magnitud que tienen las dislipidemias como problema de salud. A pesar de eso, la mayor parte de los casos no se diagnostica o tratan en forma superficial.

PRESENCIA DE LIPOPROTEÍNAS EN PLACAS DE ATEROMA La aterogenicidad de las lipoproteínas séricas tiene variaciones significativas entre ellas. Su capacidad para causar disfunción endotelial, migrar al espacio subendotelial y depositarse en las placas de ateroma depende de su tamaño, carga, afinidad por distintos receptores, su resistencia a la oxidación y de su contenido de diversas enzimas y antioxidantes. Todas las lipoproteínas aterogénicas

Intestino, hígado, lipasa lipoproteínica

Colesterol

SRBI

CETP PLTP

LCAT

apoA-II paroxonasa HDL-2

HDL-3

Lipasa hepática

apoA-I libre

Riñón Figura 30-4. Transporte de los lípidos de los tejidos periféricos hacia el hígado.

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apoA-I

ABC-A1

Dislipidemias 317

tienen en común la presencia de la apoproteína B. Como se muestra en la figura 30-5, la posibilidad de depositarse en las placas de ateroma aparece a partir de los estadios conocidos como VLDL 3, para las lipoproteínas secretadas por el hígado, y como remanentes, para las secretadas por el intestino. El acúmulo de las lipoproteínas aterogénicas se detecta por la concentración de colesterol y triglicéridos, con base en el conocimiento de la composición de las lipoproteínas (cuadro 30-1). Cifras altas de triglicéridos acompañadas de concentraciones normales de colesterol (o menores a 20% de la concentración de triglicéridos en caso de triglicéridos mayores de 1 000 mg/dL) se deben a acumulación de las lipoproteínas de muy baja densidad, quilomicrones o ambos. Estas partículas tienen pocas posibilidades de depositarse en las arterias, por lo que este tipo de perfil se relaciona con un bajo riesgo aterogénico. Concentraciones altas de colesterol con cifras normales de triglicéridos sólo se deben a aglomeración de LDL o HDL; ambas posibilidades son distinguidas entre sí al medir cualquiera de estos parámetros. El acúmulo de las LDL se considera como una de las dislipidemias más aterogénicas; por eso, diversos autores han seleccionado al colesterol-LDL como el principal parámetro a normalizar. La elevación simultánea de colesterol total y triglicéridos se explica por la acumulación de partículas ricas en ambos, como lo son los remanentes y las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), o por aumento en la concentración de una partícula rica en triglicéridos (p. ej., VLDL) más otra rica en colesterol (LDL). Por tanto, sin importar cuál es el origen, la elevación simultánea de colesterol y triglicéridos, estado conocido como una dislipidemia mixta, implica

la acumulación de una o más subclases de lipoproteínas aterogénicas. Aún más, debido a que las IDL, los remanentes y las LDL compiten entre sí para eliminarse del plasma (por medio del receptor LDL), con frecuencia el paciente con dislipidemias mixtas tiene concentraciones altas de la mayoría de las lipoproteínas aterogénicas; es así que la presencia de una dislipidemia mixta aumenta de manera significativa el riesgo de la aparición y progresión de placas de ateroma.

EVIDENCIA EPIDEMIOLÓGICA Múltiples estudios han demostrado que la elevación de la concentración de colesterol sérico es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cardiopatía isquémica. Esta aseveración es aplicable a casi cualquier grupo de la población, incluyendo ancianos, sujetos con diabetes o mujeres. La uniformidad de los resultados es coherente con la aterogenicidad de las lipoproteínas que transportan al colesterol. Por desgracia, la mayor parte de los estudios epidemiológicos en los que se han medido el riesgo cardiovascular al que se asocian las concentraciones de colesterol y triglicéridos lo han hecho asumiendo que los lípidos son variables independientes entre sí y que las causas por las que estos parámetros se elevan tienen una aterogenicidad similar. No se tomó en cuenta que lo que se estaba midiendo era el tipo y cantidad de diversas clases de lipoproteínas con capacidades distintas para depositarse en una placa de ateroma. Por estos errores conceptuales, durante las últimas tres décadas se ha puesto en

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Hígado

Intestino

VLDL-1,-2

Quilomicrones

VLDL-3 IDL

Remanentes LDL

Figura 30-5. Depósito de lipoproteínas en las placas de ateroma.

duda el valor de los triglicéridos como factor de riesgo cardiovascular. Al analizar las causas posibles de la hipertrigliceridemia es obvio que el riesgo relativo que se obtenga dependerá del tipo de paciente que se incluya. Si la población analizada está compuesta por pacientes con valores altos de triglicéridos debidos al acúmulo de IDL, remanentes y VLDL-3, o ambos (como sucede en la diabetes o en la hiperlipidemia familiar combinada), la hipertrigliceridemia se identificará como un factor de riesgo independiente, pero si se incluyen sujetos jóvenes con consumo elevado de azúcares simples, dietas vegetarianas, alcohol o que utilicen anticonceptivos con estrógenos (casos en que la anormalidad se debe a las VLDL-1 o 2), la hipertrigliceridemia no se catalogará como un factor de riesgo. El análisis se complica aún más por el hecho de que la aterogenicidad de la hipertrigliceridemia deriva en parte de efectos indirectos sobre otras lipoproteínas, como la aparición de las LDL pequeñas y densas y la disminución de la concentración del colesterol-HDL (en especial, la subclase HDL2). El estudio PROCAM (del inglés, Prospective Cardiovascular Münster) es uno de las pocas pruebas epidemiológicas prospectivas en las que se ha analizado la magnitud del riesgo relacionado con las distintas dislipidemias. Se incluyeron 17 426 hombres y 8 061 mujeres, empleados de 52 compañías alemanas, en quienes se evaluaron múltiples factores de riesgo cardiovascular al ingreso al estudio y 6 a 7 años después. Los autores del estudio midieron el impacto de los factores de riesgo sólo en los hombres entre 40 y 65 años de edad, debido a que fue el único grupo en que se presentaron un número suficiente de enfermedades cardiovasculares (186 casos en 4 407 sujetos). El riesgo cardiovascular relacionado con cada dislipidemia fue compatible con la aterogenicidad de las lipoproteínas responsables de la alteración. Los pacientes con dislipidemias mixtas tuvieron una incidencia de enfermedades cardiovasculares a seis años de 179 por 1 000 casos, la cual es 13.76 veces mayor que la de los sujetos con lípidos séricos normales. El riesgo asociado a este grupo sólo fue menor al observado en los casos con dislipidemias graves (303 por 1 000 casos) y similar al de los pacientes con hipercolesterolemia moderada (250 a 300 mg/dL). El riesgo es mayor en los pacientes en que coexisten concentraciones bajas de colesterol-HDL (< 35 mg/dL) con una dislipidemia mixta. Poco o ningún riesgo se observó en sujetos con elevaciones moderadas de triglicéridos y concentraciones normales de colesterol.

MODIFICACIÓN DE LA MORTALIDAD CARDIOVASCULAR POR MEDIO DE LA REDUCCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DE LOS LÍPIDOS SÉRICOS El empleo de diversas estatinas y algunos fibratos se ha asociado a disminución de la mortalidad causada por enfermedadess cardiovasculares y la reducción de la pro-

(Capítulo 30)

gresión de las placas de ateroma. Incluso, en aquellos estudios en que se incluyó un mayor número de pacientes, se observó una reducción en la mortalidad total. El efecto principal de estos fármacos es reducir la concentración sérica de diversas clases de lipoproteínas aterogénicas.

EVALUACIÓN CLÍNICA DEL PACIENTE CON DISLIPIDEMIAS A principios del decenio de 1990-99, diversas organizaciones propusieron recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias; de esas, la que ha recibido mayor aceptación es el Programa Nacional de Educación en Colesterol (NCEP) de EUA. Se han publicado tres versiones, la última en 2001, con una actualización en 2004. En el año 2013, el lugar del NCEP lo tomó un comité organizado por la Asociación Americana del Corazón y el Colegio Americano de Cardiólogos, que propusieron una nueva guía. Estas recomendaciones sugieren la medición del colesterol total (CT), triglicéridos y colesterol-HDL después de un ayuno de 9 a 12 h. Debido a que estas anormalidades no causan síntomas, su concentración debe ser medida en todos los adultos de 20 años de edad o mayores, por lo menos una vez cada cinco años. La medición no se debe practicar en personas que en las últimas seis semanas hubiesen sufrido un evento de estrés físico, lo que incluye enfermedades intercurrentes agudas, embarazo, cirugía o pérdida de peso. En caso de practicarlos, los valores encontrados serán menores a las concentraciones que por lo regular tiene la persona. En los pacientes que han sufrido un infarto del miocardio, la medición puede ser practicada en las primeras 24 h de evolución; en caso de encontrarse valores altos de manera anormal en una muestra tomada en los siguientes días, de seguro la concentración habitual será aún mayor, lo que justifica el inicio del tratamiento sin la necesidad de esperar seis semanas para tomar una muestra representativa. Con el fin de disminuir la variabilidad biológica en las mediciones, es recomendable que antes de tomar la muestra, el sujeto de estudio permanezca 5 min sentado y la aplicación del torniquete no exceda 1 min. La variación de la concentración de colesterol atribuible a causas biológicas puede llegar a ser hasta de 5%. Variaciones circadianas y ultradianas explican parte de la fluctuación. Los elementos del perfil de lípidos, medidos como mg/dL, se utilizan para estimar el colesterol LDL obtenido con la fórmula de Friedewald. Colesterol LDL = colesterol total - (colesterol HDL + TG/5)

Esta fórmula no es útil en personas con hipertrigliceridemia o diabetes, en quienes se recomienda el uso del colesterol no-HDL, que se obtiene con la fórmula: Colesterol no-HDL = colesterol total - colesterol HDL

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318  •  Endocrinología clínica de. . .

Dislipidemias 319

Una segunda alternativa es el empleo de la versión modificada de la fórmula de Friedewald propuesta por Martin et al, en la que el factor por el que se divide la concentración de triglicéridos se selecciona dependiendo de los valores de colesterol no-HDL y triglicéridos (cuadro 30-2). Por ejemplo, el factor de conversión que se emplea para una concentración de triglicéridos y de colesterol no-HDL de 320 y 160 mg/dL es 7, en vez de 5 como se

Cuadro 30-2. Factor por el que debe dividirse la concentración de triglicéridos en la fórmula de Friedewald tomando en cuenta la concentración del colesterol no HDL y triglicéridos

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Triglicéridos (mg/dL)

propone en la versión original de la fórmula. Este ajuste disminuye en forma significativa el porcentaje de error que ocurre cuando los triglicéridos son mayores de 200 mg/dL. El laboratorio al que se envíen las muestras debe ser confiable y contar con un programa de control de calidad interno y externo. La mayor parte de los laboratorios cuentan con procedimientos automatizados para la medición de los lípidos séricos; sin embargo, pocos manejan programas externos de control de calidad. Por eso, los valores reportados en una misma muestra pueden ser distintos al medirse en dos diferentes laboratorios. Para conocer si el laboratorio es confiable se recomienda enviar al laboratorio dos muestras del mismo individuo tomadas en el mismo momento. Con estos datos se obtiene el rango relativo que se deriva de la fórmula: Rango relativo = (concentración mayor - concentración menor)/ promedio de las muestras

Colesterol No-HDL (mg/dL) < 100

100 a 129

130 a 159

160 a 189

190 a 219

> 220

7 a 49

3.5

3.4

3.3

3.3

3.2

3.1

50 a 56

4.0

3.9

3.7

3.6

3.6

3.4

57 a 61

4.3

4.1

4.0

3.9

3.8

3.6

62 a 66

4.5

4.3

4.1

4.0

3.9

3.9

67 a 71

4.7

4.4

4.3

4.2

4.1

3.9

72 a 75

4.8

4.6

4.4

4.2

4.2

4.1

76 a 79

4.9

4.6

4.5

4.3

4.3

4.2

80 a 83

5.0

4.8

4.6

4.4

4.3

4.2

84 a 87

5.1

4.8

4.6

4.5

4.4

4.3

88 a 92

5.2

4.9

4.7

4.6

4.4

4.3

93 a 96

5.3

5.0

4.8

4.7

4.5

4.4

97 a 100

5.4

5.1

4.8

4.7

4.5

4.3

101 a 105

5.5

5.2

5.0

4.7

4.6

4.5

106 a 110

5.6

5.3

5.0

4.8

4.6

4.5

111 a 115

5.7

5.4

5.1

4.9

4.7

4.5

116 a 120

5.8

5.5

5.2

5.0

4.8

4.6

121 a 126

6.0

5.5

5.3

5.0

4.8

4.6

127 a 132

6.1

5.7

5.3

5.1

4.9

4.7

Si el resultado es menor a 0.16, el laboratorio es confiable, ya que su coeficiente de variación analítico es menor a 3%.En el cuadro 30-3 se muestran los puntos de cohorte de normalidad para las concentraciones de los lípidos séricos. El consenso europeo del año 2011 propone clasificar a los pacientes en cuatro categorías: • Muy alto riesgo: personas con enfermedad cardiovascular demostrada, infarto del miocardio, enfermedades coronarias agudas, revascularización, infarto cerebral isquémico o enfermedad arterial de miembros inferiores; diabetes tipo 2, diabetes tipo 1

Cuadro 30-3. Puntos de cohorte para interpretar un perfil de lípidos Colesterol LDL (mg/dL)

113 a 138

6.2

5.8

5.4

5.2

5.0

4.7

139 a 146

6.3

5.9

5.6

5.3

5.0

4.8

< 100 100 a 129 130 a 159 160 a 189 > 190

147 a 154

6.5

6.0

5.7

5.4

5.1

4.8

Colesterol total

155 a 163

6.7

6.2

5.8

5.4

5.2

4.9

< 200 200 a 239 > 240

164 a 173

6.8

6.3

5.9

5.5

5.3

5.0

174 a 185

7.0

6.5

6.0

5.7

5.4

5.1

186 a 201

7.3

6.7

6.2

5.8

5.5

5.2

202 a 220

7.6

6.9

6.4

6.0

5.6

5.3

< 40 > 60

Óptimo Cercano a lo óptimo Alto limítrofe Alto Muy alto

Deseable Alto limítrofe Alto

Colesterol HDL (mg/dL)

221 a 247

8.0

7.2

6.6

6.2

5.9

5.4

Triglicéridos (mg/dL)

248 a 292

8.5

7.6

7.0

6.5

6.1

5.6

293 a 399

9.5

8.3

7.5

7.0

6.5

5.9

> 400

11.9

10.0

8.8

8.1

7.5

6.7

< 150 150 a 199 200 a 499 > 500

Bajo Alto

Normal Alto limítrofe Alto Muy alto

•

•

•

con daño tisular (como ocurre cuando existe microalbuminuria), insuficiencia renal moderada/grave (definida por una filtración glomerular < 60 mL/ min/1.73 m2) o riesgo de sufrir un enfermedad coronaria mortal (usando la escala SCORE) > 10%. Alto riesgo: sujetos con dislipidemias primarias, hipertensión grave o riesgo de sufrir un enfermedad coronaria mortal (usando la escala SCORE) > 5 y < 10%. Riesgo moderado: individuos con riesgo de sufrir un enfermedad coronaria mortal (con la escala SCORE) > 1 y < 5, adultos con obesidad abdominal, historia familiar de cardiopatía isquémica, HDL-C bajo, hipertrigliceridemia, concentraciones altas de proteína C reactiva, fibrinógeno, Lp(a), homocisteína o apolipoproteína B. Riesgo bajo: personas con riesgo de sufrir un enfermedad coronaria mortal (usando la escala SCORE) < 1%.

La herramienta SCORE se usa para estimar el riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular mayor (muerte cardiovascular, infarto del miocardio mortal). Integra la información obtenida de edad, género, colesterol total y presión sistólica. Esta herramienta no es aplicable para poblaciones de otro origen. Como alternativa se recomienda usar la herramienta Globorisk, que se calibró para la población mexicana. El “Reporte 2013 sobre el tratamiento de la hipercolesterolemia para disminuir la enfermedad cardiovascular por aterosclerosis en adultos” es la versión más reciente de las guías aplicables en EUA. En opinión del autor, las recomendaciones europeas tienen ventajas sobre las norteamericanas. Las guías norteamericanas han sido motivo de críticas debido al empleo de una nueva herramienta predictiva, que resulta en una sobreestimación del riesgo. La identificación de la causa de una dislipidemia inicia al hacer un diagnóstico sindromático. Cualquier anormalidad del perfil de lípidos se puede catalogar como alguno de los síndromes siguientes: • Hipercolesterolemia aislada: colesterol total > 200 mg/dL y triglicéridos < 150 mg/dL. Se clasifica como grave si el colesterol es > 300 mg/dL. • Hiperlipidemia mixta: colesterol total > 200 mg/dL y triglicéridos > 150 mg/dL. • Hipertrigliceridemia aislada: triglicéridos > 200 mg/ dL más colesterol total < 200 mg/dL. Se clasifica como grave si los triglicéridos > 1 000 mg/dL. • Hipoalfalipoproteinemia: colesterol HDL < 40 mg/ dL. Se clasifica como aislada si los triglicéridos < 150 mg/dL. La valoración de un paciente con dislipidemia incluye: Historia clínica completa. Se debe incluir una búsqueda intencionada de enfermedades cardiovasculares en el individuo o en sus familiares, historia familiar de muertes por padecimientos cardiovasculares prematuros, pancreatitis, hipertensión arterial, diabetes, obesidad o

(Capítulo 30)

dislipidemia; historia personal de pancreatitis, hipertensión arterial, diabetes, obesidad o dislipidemias; consumo de fármacos que alteran el perfil de lípidos, tabaquismo (definido por el consumo regular de 10 o más cigarros al día), alcoholismo, causas secundarias de dislipidemias, evaluación de la dieta y de la actividad física. En la exploración física debe buscarse: 1. Xantomas: hay tres variedades de xantomas que sugieren el tipo de dislipidemia existente. Los xantomas tendinosos son protuberancias localizadas con frecuencia en el tendón de Aquiles o en el de los extensores de las manos. Su presencia establece el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar. Su identificación basta con la flexión del pie y una palpación cuidadosa; en caso de los tendones extensores de las manos, la flexión de los dedos facilita su reconocimiento. Los xantomas eruptivos son pápulas pequeñas, de borde eritematoso con centro blanquecino, a menudo confluentes, que aparecen en los sitios de presión. Su existencia da diagnóstico de concentraciones de triglicéridos por arriba de 1 000 mg/ dL. Los xantomas tuberosos son nódulos que aparecen en los codos y rodillas, son de formas irregulares y poco móviles, aunque no se encuentran fijos a estructuras profundas. Su manifestación sugiere el diagnóstico de disbetalipoproteinemia. En pocas ocasiones pueden observarse depósitos lipídicos de color amarillento en los pliegues de las manos. A esta alteración se conoce como xanthomata estriata palmaris y se observa en pacientes con disbetalipoproteinemia o colestasis. 2. Soplos carotídeos. 3. Disminución en la intensidad de los pulsos poplíteos, pedios y tibiales posteriores. 4. Anormalidades en el examen de fondo de ojo. 5. Distribución centrípeta de la grasa corporal: la forma más sencilla de evaluarla es medir la circunferencia de la cintura. 6. Hipertensión arterial. 7. Índice de masa corporal (peso/talla2): se considera como óptimo entre 18.5 y 24.9. De acuerdo con el consenso europeo, obesidad grado I se define por un IMC entre 25 y 29.9; grado II, entre 30 y 39.9 y grado III, por arriba de 40. Otras recomendaciones como las de los institutos nacionales de salud de EUA (NIH), le llaman sobrepeso entre 25 a 29.9 y obesidad por arriba de 30. La evaluación se complementa con el estudio de la familia. Es útil cuando se sospechan hiperlipidemias primarias y permite detectar con mayor probabilidad nuevos pacientes afectados y facilitan la participación de sus miembros en el tratamiento. Al estudiar a una familia deben registrarse los siguientes datos de cada uno de sus miembros: edad, manifestación de complicaciones vasculares, otros factores de riesgo; edad de aparición de la afección vascular y los lípidos séricos. De los miembros de la familia que han fallecido es conveniente recabar la edad del deceso y su causa.

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320  •  Endocrinología clínica de. . .

Dislipidemias 321

Exámenes de laboratorio: se recomienda la realización de química sanguínea, fosfatasa alcalina, examen general de orina y hormona estimulante de la tiroides (TSH). Algunas de las dislipidemias primarias merecen una descripción por separado.

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Hipercolesterolemia familiar Es la dislipidemia monogénica más común y la que se relaciona con un mayor riesgo de aterosclerosis. Su patrón de herencia puede ser autosómico dominante o recesivo. Se estima que su prevalencia en la población general es de 1:500. En algunas poblaciones como la de Sudáfrica y Quebec la incidencia es mayor debido a un efecto “fundador”; es decir, los europeos que colonizaron estas regiones tenían la enfermedad y la transmitieron a las generaciones siguientes. La anormalidad principal es la elevación de colesterol-LDL como consecuencia, en la forma autosómica dominante, de mutaciones del gen del receptor LDL o de la apoB, que ocasionan un defecto de su catabolismo. También se ha demostrado que mutaciones activantes de la PCSK9 (del inglés, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, la cual participa en el reciclaje del receptor LDL) es causa de hipercolesterolemia familiar autosómica dominante. Existe una variante autosómica recesiva (relacionada con mutaciones del gen ARH). La gravedad de la enfermedad es modulada por el tipo de mutación. En general, las mutaciones que eliminan la producción del receptor LDL se relacionan con un cuadro clínico más grave que las mutaciones que resultan en formas truncadas o anormales de la proteína. Diversos factores genéticos o ambientales, como el peso, modulan la expresión de la gravedad de la dislipidemia. Los casos debidos a mutaciones en la apoproteína B tienen concentraciones de colesterol menores que los causados por defectos en el receptor LDL. La diferencia es atribuible a que un porcentaje de las LDL contiene en su superficie a la apoproteína E, la cual puede servir como ligando para que las partículas las depure el receptor LDL. Sin embargo, esas diferencias no son lo suficiente grandes como para distinguir en cuanto a lo clínico las dos causas conocidas de hipercolesterolemia. La diferencia principal entre las mutaciones causantes de hipercolesterolemia familiar se encuentra en los sujetos homocigotos. En los homocigotos con defectos en la apoproteína B se observan concentraciones de colesterol similar a la de los heterocigotos. Pero por el contrario, un cuadro peor se observa en los homocigotos por defectos en el receptor LDL. Genes adicionales quizás están involucrados en la fisiopatología de la enfermedad. Existen dos formas de presentación: la heterocigota y la homocigota. La forma heterocigota es la más común, se caracteriza por tener valores de colesterol entre 300 a 400 mg/dL. El arco corneal y los xantomas tendinosos son característicos de esta enfermedad. La aparición de los xantomas depende de la edad, por lo que no es extraño que personas jóvenes no los tengan. El sitio de apa-

rición inicial es el talón de Aquiles, aunque también se presentan en los tendones de las manos y de los codos. Se observan síntomas coronarios en los hombres en 45% a los 50 años, 75% a los 60 años y más de 80% a los 70 años de edad. Los porcentajes correspondientes en las mujeres son 20, 45 y 75%; además 40% de los casos puede tener cuadros de tendinitis o poliartritis. Pocas enfermedades elevan la concentración de colesterol por arriba de 300 mg/dL, por lo que su diagnóstico diferencial sólo incluye hipotiroidismo, síndrome nefrótico, colestasis y, algunas veces, hiperlipidemia familiar combinada cuando coexiste con una causa secundaria de dislipidemia.

Hipercolesterolemia poligénica En esta alteración las elevaciones del colesterol LDL son modestas (menores de 190 mg/dL) y no tienen xantomas. El defecto genético permanece sin estar bien definido. El diagnóstico se establece cuando el paciente y, por lo menos dos familiares de primer grado, tienen colesterol-LDL de alrededor de 190 mg/dL en ausencia de xantomas. Este tipo de trastorno también se relaciona con cardiopatía isquémica.

Hiperlipidemia familiar combinada Es una de las dislipidemias más frecuentes. Su prevalencia es de alrededor de 1 a 2% de la población. Es responsable de 30 a 50% de los casos familiares con cardiopatía isquémica prematura y casi de 10% de todos los casos con cardiopatía isquémica. Es un síndrome caracterizado por hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, o ambas. El tipo de herencia es variable con diversos grados de penetrancia. Es un síndrome en el que para su certero diagnóstico se requiere de la presencia de al menos un familiar con concentraciones altas de colesterol, otro con valores anormales de triglicéridos y otro con ambos defectos; por lo que es necesario el estudio de cuantos miembros de la familia sea posible. Otras características de la enfermedad son concentraciones altas de apoproteína B, la elevación de colesterol-LDL y triglicéridos, o ambos, es moderada (pocas veces arriba de 300 mg/dL), presencia en un alto porcentaje de los casos de predominio de las LDL pequeñas y densas, ausencia de xantomas, patrón de herencia autosómico dominante e historia familiar de cardiopatía isquémica prematura. Con frecuencia se observan fluctuaciones espontáneas en las concentraciones de colesterol y triglicéridos, por lo que puede encontrarse alternancia entre hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia mixta o incluso normalización de la concentración de los lípidos séricos en el mismo individuo sin que exista ningún cambio en sus condiciones clínicas. Los valores de colesterol-HDL tienden a ser menores de 40 mg/dL aun en ausencia de hipertrigliceridemia. La existencia de colesterol, triglicéridos muy elevados, o de ambos, debe sugerir la coexistencia de una dislipidemia secundaria. En más de la mitad de los casos es posible demostrar que hay resistencia

322  •  Endocrinología clínica de. . .

Hipertrigliceridemia familiar Se caracteriza por valores de triglicéridos mayores de 250 mg/dL, con colesterol-LDL normal o bajo. Su gravedad aumenta cuando se asocia a obesidad, diabetes, alcoholismo, uso de glucocorticoides y, cabe resaltar que es una causa frecuente de pancreatitis y xantomas eruptivos, complicaciones que se observan cuando la cifra de triglicéridos es mayor de 1 000 mg/dL. El diagnóstico se establece cuando el paciente y uno más de sus familiares tiene este patrón de dislipidemia. Es frecuente en México y se caracteriza por tener concentraciones normales de la apoproteína B, si bien no se relaciona con un riesgo aterogénico mayor. Por lo común coexiste en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y, en ocasiones, aparece antes del desarrollo de la hiperglucemia.

Disbetalipoproteinemia Éste es un tipo menos frecuente de hiperlipidemia familiar. Su manifestación clínica más común es la hiperlipidemia mixta. Se caracteriza por el acúmulo en el plasma de remanentes de quilomicrones y lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) debido a defectos en la depuración de estas partículas, lipoproteínas que, se debe mencionar, son aterogénicas en potencia. Su concentración es demostrable por medio de la electroforesis de lipoproteínas, donde se encuentra un patrón conocido como b ancha. La disbetalipoproteinemia se debe, en la mayor parte de los casos, a la presencia de una isoforma de la apoproteína E (apoE-2) que tiene una pobre afinidad por los receptores a los que se une la apoE. Para que la enfermedad se exprese, debe coexistir otra causa de dislipidemia que disminuya el número o la función del receptor LDL, debido a que los remanentes también se pueden eliminar de la circulación por la unión de su apo-

proteína B con dicho receptor. Entre las causas precipitantes más frecuentes están obesidad, diabetes mellitus, hipotiroidismo y algunos fármacos, como b bloqueadores y diuréticos. La prevalencia de la isoforma E2 es baja en la población mexicana (alrededor de 3% son heterocigotos y menos de 1% son homocigotos), lo cual explica la poca frecuencia con que se observa esta enfermedad en nuestro país. Debe sospecharse su diagnóstico en casos con elevaciones simultáneas de colesterol y triglicéridos en el rango de 300 mg/dL; eso se confirma al encontrar en la electroforesis de lipoproteínas un patrón tipo III o, si se cuenta con métodos de ultracentrifugación, una relación colesterol-VLDL/triglicéridos > 0.3. En algunos laboratorios de investigación puede determinarse la isoforma de la apoproteína E existente por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Su respuesta al tratamiento es mayor a lo observado en otras causas de dislipidemias. De hecho, la normalización del perfil de lípidos en un paciente con dislipidemia mixta con una dosis baja de una estatina o un fibrato debe hacer sospechar la enfermedad. El empleo de un fibrato o una estatina y la eliminación de la causa precipitante, o ambas, por lo regular normalizan los lípidos séricos sin importar la magnitud de la dislipidemia al diagnóstico. Las causas de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hiperlipidemia mixta se muestran en el cuadro 30-4. En las figuras 30-6 a 30-8 se presentan esquemas de flujo para hacer el diagnóstico diferencial de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hipoalfalipoproteinemia.

TRATAMIENTO El objetivo final del tratamiento es prevenir la aparición o la recurrencia de enfermedades cardiovasculares. La normalización de la concentración de los lípidos séricos es sólo una meta intermedia y una parte de la estrategia global para reducir el riesgo cardiovascular. El consenso europeo 2011 propone metas estratificadas en la concentración del colesterol LDL y no HDL basado en el riesgo cardiovascular (cuadro 30-5). En caso de usarse el colesterol no-HDL debe agregarse 30 mg/ dL a los valores mostrados para el colesterol LDL. Para el grupo con muy alto riesgo es recomendable alcanzar una reducción de 50% de la concentración basal del colesterol LDL, mientras que para los casos con riesgo intermedio la meta recomendada es 115 mg/dL. El consenso europeo reconoce en la apolipoproteína B un objetivo terapéutico secundario (< 80 mg/dL para los casos con riesgo muy alto y < 100 mg/dL para los sujetos con riesgo alto). No hay objetivos definidos para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y la hipoalfalipoproteinemia; sin embargo, se recomienda su corrección, en especial en los casos con riesgo alto y muy alto. Más de la mitad de los pacientes dislipidémicos atendidos en un hospital general pueden alcanzar las metas de tratamiento sin el empleo de fármacos hipolipemian-

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a la insulina y su frecuencia es mayor en la diabetes tipo 2. La etiología de la enfermedad se desconoce, aunque diversos grupos han buscado los genes causantes. En la mayor parte de los casos se ha demostrado un aumento de producción y secreción hepática de la apoproteína B (y, en consecuencia, de las VLDL). Un subgrupo pequeño de pacientes no tiene aumento en la tasa de secreción hepática de lipoproteínas. Existe evidencia también de la participación de varios loci entre distintas familias y entre distintas poblaciones. Los genes candidatos más estudiados son el complejo de apoproteínas AI/CIII/ AIV y el gen USF1, cuya asociación se ha demostrado en varias poblaciones, incluyendo la mexicana. La hiperlipidemia familiar combinada ejemplifica la importancia de establecer un diagnóstico etiológico de la dislipidemia a tratar, pues la magnitud de la hiperlipidemia suele ser moderada, pero su aterogenicidad es alta. El médico puede dar la falsa seguridad al paciente de que la hiperlipidemia no es grave, permitiendo que el paciente siga expuesto a un riesgo cardiovascular alto por un tratamiento insuficiente.

(Capítulo 30)

Dislipidemias 323

Cuadro 30-4. Diagnóstico diferencial de las dislipidemias Hipercolesterolemia Causas secundarias: diabetes mellitus tipo 1 en descontrol metabólico, síndrome de resistencia a la insulina, diuréticos, retinoides, corticosteroides, ciclosporina, esteroides anabólicos, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, colestasis, anorexia nerviosa, consumo alto de grasas saturadas, colesterol o de ambos Causas primarias: hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia familiar combinada, hipercolesterolemia poligénica Hipertrigliceridemia Causas secundarias: diabetes mellitus en descontrol metabólico, cetoacidosis diabética, obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, alcoholismo, diuréticos, β bloqueadores, corticosteroides, esteroides anabólicos, estrógenos, alimentación parenteral, insuficiencia renal, hemodiálisis, diálisis peritoneal, consumo alto de azúcares simples, dietas vegetarianas, embarazo, bulimia, glucogenosis, autoinmunidad, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, antirretrovirales Causas primarias: hiperlipidemia familiar combinada, hipertrigliceridemia familiar, disbetalipoproteinemia, deficiencia familiar de lipasa lipoproteínica o de apo CII Hiperlipidemias mixtas Causas secundarias: diabetes mellitus en descontrol metabólico, obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, diuréticos, β bloqueadores, corticosteroides, esteroides anabólicos, alimentación parenteral, insuficiencia renal con albuminuria, hemodiálisis, diálisis peritoneal, consumo alto de azúcares simples y grasas saturadas, embarazo, glucogenosis Causas primarias: hiperlipidemia familiar combinada, disbetalipoproteinemia

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Hipoalfalipoproteinemia Causas secundarias: cualquier etiología de hipertrigliceridemia secundaria, tabaquismo, obesidad, ejercicio anaeróbico, andrógenos, progestágenos, probucol, glucocorticoides, diuréticos, eventos de estrés agudo, infecciones, desnutrición, hepatopatías Causas primarias: cualquier causa de hipertrigliceridemia primaria, hipoalfalipoproteinemia familiar, deficiencia de apoA-I, deficiencia de LCAT, enfermedad de Tangier

tes. Es el método con la mejor relación costo/beneficio, aunque es el que tiene el mayor índice de fracasos a largo plazo. Pese a eso, son la piedra angular en el tratamiento, en especial en el manejo de la hipertrigliceridemia. Siempre deben recomendarse, aun en los pacientes que reciben fármacos hipolipemiantes. Esta modalidad terapéutica incluye:

Suspensión del tabaquismo, alcoholismo y de cualquier fármaco que afecte el perfil de lípidos El consumo crónico de tabaco es una de las causas más frecuentes de colesterol-HDL bajo. La participación de un especialista en tabaquismo y el empleo adecuado de fármacos, como los parches de nicotina, propician el éxito del tratamiento. La reducción en el consumo de bebidas alcohólicas permite asimismo disminuir la concentración de los triglicéridos séricos. La cantidad máxima permisible es una

ración al día equivalente a 350 mL de vino o cerveza, o 30 mL de una bebida destilada. Su consumo está prohibido en casos con triglicéridos séricos por arriba de 1 000 mg/dL por el riesgo de precipitar una pancreatitis aguda.

Pérdida de peso Independiente de la causa de la dislipidemia, la pérdida de peso disminuye la concentración de colesterol total, triglicéridos, colesterol-LDL y apoproteína. En pacientes con obesidad centrípeta, una pérdida tan pequeña como 3% de su peso inicial es suficiente para normalizar o reducir de manera significativa los lípidos séricos. Por eso, la eliminación del sobrepeso es un objetivo fundamental en el tratamiento del paciente diabético y dislipidémico. Un consenso reciente por parte de los NIH de EUA postula que la coexistencia de comorbilidades, como la dislipidemia, en el paciente obeso agrava el riesgo cardiovascular y es una justificación para el empleo de medidas complementarias a la dieta como fármacos o incluso cirugía en casos y centros seleccionados. El tratamiento de la obesidad es una parte complementaria fundamental de estas enfermedades y quizá la única alternativa que permite la eliminación a largo plazo de la necesidad de emplear fármacos para alcanzar las cifras deseadas de lípidos.

Optimización del control glucémico Uno de los pasos más importantes es normalizar la glucemia antes de emplear 2 o 3 hipolipemiantes para normalizar el perfil de lípidos. El método empleado para conseguir el control glucémico quizá no sea tan relevante, pero las biguanidas y la pioglitazona tienen un efecto marginal adicional en la disminución de los triglicéridos. Los casos tratados con insulina y control adecuado con frecuencia tienen concentraciones mayores de colesterol HDL. El efecto de las sulfonilureas es polémico; en la mayoría de los casos es nulo o con un mínimo descenso del colesterol HDL. En pacientes con cetoacidosis, la corrección de la acidosis con líquidos e insulina es suficiente para resolver las elevadas concentraciones de triglicéridos observados en estos casos.

TRATAMIENTO DIETÉTICO La modificación de la alimentación es fundamental en el manejo de las dislipidemias. Su importancia es aún mayor en sujetos con hipertrigliceridemia o hiperlipidemias mixtas y es la razón más frecuente por la que el tratamiento falla. Por la cronicidad de las dislipidemias, el tratamiento dietético es permanente; así, el paciente debe entenderlo como la forma en que debe alimentarse y no como un régimen temporal. De acuerdo con las recomendaciones del NCEP, el tratamiento dietético se basa en el cálculo de las calorías con base en el peso;

324  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 30)

Colesterol > 200 mg/dL

Triglicéridos > 150 mg/dL

Triglicéridos < 150 mg/dL

Hiperlipidemia mixta

Colesterol HDL

< 60 mg/dL

Glucemia, creatina, examen general de orina, TSH, fosfatasa alcalina

Resultados normales

Colesterol LDL > 160 mg/dL

Colesterol LDL < 160 mg/dL Hipercolesterolemia secundaria

Hiperalfalipoproteinemia (descartar hipotiroidismo)

Busqueda de xantomas, estudio de la familia. Probable hipercolesterolemia familiar

Las causas ambientales (dieta, obesidad, fármacos) son las causas más frecuentes. La hiperlipidemia familiar combinada es la causa primaria a descartar

Figura 30-6. Diagnóstico diferencial de la hipercolesterolemia.

el consumo de menos de 200 mg/día el colesterol y las grasas deben representar < 30% de las calorías. Las grasas saturadas se restringen a < 7% de las calorías totales. Un elemento crítico de la dieta es la reducción del contenido de los azúcares simples (< 10% de las calorías totales), los cuales se encuentran en alimentos de uso común (p. ej., jugos, en los cítricos, golosinas, refrescos, arroz, pastas). Su exceso en la dieta es una de las causas más frecuentes de falta de respuesta al tratamiento en pacientes con hi-

pertrigliceridemia. Se debe incluir al menos 20 g de fibra soluble. El primer paso en la terapia dietética es evaluar los hábitos de alimentación actuales por medio de una encuesta de dieta habitual. Antes de realizar la prescripción dietética, es necesario conocer el peso habitual del paciente, peso máximo, peso mínimo, ganancia o pérdida de peso reciente (seis meses), tratamientos dietéticos llevados con anterioridad, uso de fármacos para bajar de

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Resultados anormales

> 60 mg/dL

Dislipidemias 325

Triglicéridos < 150 mg/dL

Triglicéridos normales. Verifique el colesterol y el colesterol HDL

Triglicéridos 150 a 300 mg/dL

Triglicéridos 300 a 1 000 mg/dL

Busque causas secundarias de primera intención

Colesterol < 200 y colesterol HDL > 35 mg/dL

Probable dislipidemia no aterogénica

Triglicéridos > 1 000 mg/dL

Busque causas primarias de primera intención

Colesterol > 200 o colesterol HDL < 35 mg/dL

Riesgo de pancreatitis

Causas primarias: hipertrigliceridemia familiar. Deficiencia de lipasa lopoproteínica Deficiencia de apo CII con o sin dislipidemias secundarias

Probable dislipidemia la aterogénica

Historia clínica, evaluación de la dieta, estudio de la familia, apoB, electroforesis de lipoproteínas (o genotipo de la apoE)

Causas secundarias más probables: diabetes, obesidad, fármacos, insuficiencia renal, dieta rica en azúcares simples, grasa o ambos

Causas secundarias más probables: fármacos, alcohol, dietas vegetarianas

Causas primarias: hipertrigliceridemia familiar

Causas primarias: hiperlipidemia familar combinada, disbetalipoproteinemia, deficiencia parcial de lipasa lipoproteínica

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Figura 30-7. Diagnóstico diferencial de la hipertrigliceridemia.

peso e intensidad de su actividad física. Se deben considerar algunos datos referentes a los hábitos alimentarios de la persona, como ingestión energética, proporción de macronutrimentos, volumen, horarios, sitio y número de comidas al día.

EJERCICIO El ejercicio de poca intensidad y larga duración es un complemento fundamental del tratamiento. La meta es realizarlo durante una hora, cinco días de la semana. Su implementación debe ser gradual, debe acompañarse de vigilancia en la frecuencia cardiaca, no rebasar la máxima recomendada (frecuencia cardiaca máxima = (220 – edad) × 0.7) y, además, tomar todas las precauciones necesarias para prevenir lesiones o hipoglucemias (en personas con diabetes).

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Está indicado cuando, a pesar del tratamiento dietético, el ejercicio y la modificación de otros factores que elevan la concentración de los lípidos séricos, no se alcanzan las metas. Su empleo es necesario en un alto porcentaje de los casos con diabetes. Los medicamentos de elección son estatinas y fibratos.

Fibratos En promedio disminuyen los triglicéridos 40%, el colesterol total 18%, el colesterol-LDL 15% y aumentan el colesterol-HDL 20%. El efecto clínico principal de estos fármacos es modificar la concentración y la composición de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de densidad intermedia (IDL), para llegar a la disminución

326  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 30)

Colesterol HDL < 40 mg/dL

Triglicéridos > 150 mg/dL

Secundaria a hipertrigliceridemia

Triglicéridos < 150 mg/dL

Hipoalfalipoproteinemia aislada

Sí Evento de estrés agudo en las 6 semanas previas

Repetir muestra en 8 a 12 semanas

No Tabaquismo Sí

No Búsqueda de los componentes del síndrome metabólico

Suspenderlo

Presentes Alcanzar peso ideal, ejercicio aeróbico

Ausentes Búsqueda de otros familiares afectados Presentes

Ausentes Búsqueda de otras causas secundarias (p. ej. , fármacos) o causas primarias poco comunes (si el colesterol-HDL es menor de 20 mg/dL)

Hipoalfalipoproteinemia familiar

en la concentración de triglicéridos en ayuno y posprandiales. Están indicados para disbetalipoproteinemia, hiperlipidemias mixtas, dislipidemias secundarias a diabetes, resistencia a la insulina, daño renal o cualquiera otra que se caracterice por acúmulo de estas lipoproteínas. Su beneficio clínico se demostró en el estudio VA-HIT, en que el tratamiento con gemfibrozilo redujo la incidencia de complicaciones cardiovasculares 22% en pacientes con prevención secundaria con triglicéridos altos, HDL bajo y colesterol normal. Otros estudios que han incluido casos con hipercolesterolemia no han demostrado beneficios del empleo de los fibratos; sin embargo, esto se explica por la incapacidad de estos fármacos para alcanzar las metas deseables del colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia. Un metaanálisis, que conjunta todos los estudios controlados con desenlaces clínicos, concluyó que la terapia con fibratos disminuye

13% (IC 95% 7-19%) el riesgo de sufrir un desenlace cardiovascular. Además de sus efectos sobre los lípidos séricos, los fibratos tienen otras acciones que pueden modificar la progresión de una placa de ateroma; en su mayoría, reducen la concentración de algunos factores de coagulación, mejoran la fibrinólisis y disminuyen la reactividad plaquetaria; además, reducen la concentración de triglicéridos, aumentando la eliminación y bajando la producción de algunas de las lipoproteínas que los transportan. Estos fármacos se unen al receptor nuclear PPAR-α (receptor de los activadores de la proliferación de los peroxisomas α), que pertenece a la superfamilia de receptores de hormonas esteroides. Una vez activado por el ligando (en este caso, un fibrato) el receptor PPAR-α se une al receptor RXR y el complejo se une a secuencias de DNA conocidas como elementos de respuesta a los PPAR (PPRE); éstas consisten en repeticiones de purina-

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Figura 30-8. Diagnóstico diferencial de la hipoalfalipoproteinemia.

Dislipidemias 327

Cuadro 30-5. Recomendaciones para el tratamiento de las dislipidemias de acuerdo con el Consenso europeo 2011 Categoría de riesgo cardiovascular (usando SCORE)

< 70 mg/dL

70 a < 100 mg/dL

100 a < 155 mg/dL

155 a < 190 mg/dL

> 190 mg/dL

Riesgo bajo (< 1%)

No requiere

No requiere

Modificaciones estilo de vida

Modificaciones estilo de vida

Modificaciones del estilo de vida más tratamiento farmacológico si no se alcanza un valor menor de 190 mg/dL

Evidencia clase/nivel

I/C

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Riesgo intermedio: Modificaciones riesgo de sufrir un estilo de vida padecimiento mortal 1 a 5%

I/C del

Modificaciones estilo de vida

del

del

del

I/C

I/C

IIa/A

Modificaciones del estilo de vida más tratamiento farmacológico si no se alcanza un valor menor de 100 mg/dL

Modificaciones del estilo de vida más tratamiento farmacológico si no se alcanza un valor menor de 100 mg/dL

Modificaciones del estilo de vida más tratamiento farmacológico si no se alcanza un valor menor de 100 mg/dL

Evidencia clase/nivel

I/C

I/C

IIa/A

IIa/A

IIa/A

Riesgo alto: riesgo de sufrir una enfermedad mortal > 5%

Modificaciones del estilo de vida. Considere tratamiento farmacológico

Modificaciones del estilo de vida. Considere tratamiento farmacológico

Modificaciones del estilo de vida más tratamiento farmacológico

Modificaciones del estilo de vida más tratamiento farmacológico

Modificaciones del estilo de vida más tratamiento farmacológico

Evidencia clase/nivel

IIa/A

IIa/A

IIa/A

IIa/A

IIa/A

Riesgo muy alto: riesgo de sufrir un padecimiento mortal > 10%

Modificaciones del estilo de vida. Considere tratamiento farmacológico

Modificaciones del estilo de vida más tratamiento farmacológico

Modificaciones del estilo de vida más tratamiento farmacológico

Modificaciones del estilo de vida más tratamiento farmacológico

Modificaciones del estilo de vida más tratamiento farmacológico

Evidencia clase/nivel

IIa/A

IIa/A

I/A

I/A

I/A

GG-T-C-A espaciadas entre sí por un nucleótido. Una vez unido el complejo al DNA, se activa o reprime la expresión del gen al que pertenece el PPRE. La activación o represión ocurre por interacción con los componentes del aparato de transcripción o mediante otras proteínas o coactivadores que unen al receptor con el aparato de transcripción; de esta manera, con una sola señal es posible regular la expresión de diversos genes y vías metabólicas. Los ligandos naturales de estos receptores son diversos ácidos grasos y eicosanoides.

fármacos que causen daño muscular como estatinas, ácido nicotínico o en enfermedades, como hipotiroidismo e insuficiencia renal. Pueden alterar las pruebas de función hepática y al clofibrato se le ha atribuido la propiedad de aumentar la actividad litogénica de las vías biliares, mas llega a potenciar los efectos de la warfarina en pacientes anticoagulados, por lo que se debe de vigilar en forma periódica el tiempo de protrombina. Los fibratos desplazan la tolbutamida y la difenilhidatoína de sus sitios de unión con la albúmina, por lo que pueden aumentar sus efectos terapéuticos o tóxicos.

EFECTOS ADVERSOS E INTERACCIONES Los efectos adversos son poco frecuentes. Se manifiestan en 5% de los pacientes y se constituyen, principalmente por molestias gastrointestinales (náusea, malestar abdominal), aunque también hay registro de prurito, urticaria y dolor muscular. Pueden causar elevaciones plasmáticas de la enzima muscular creatina-fosfocinasa, sobre todo en aquellos pacientes con insuficiencia renal, ya que los derivados del ácido fíbrico se eliminan casi por completo como glucorónidos a través del riñón. La incidencia de miopatía relacionada a fibratos es mayor que la observada con las estatinas. En algunos casos, el daño muscular puede ser grave (rabdomiolisis), pero esto se observa con el uso concomitante de otros

INHIBIDORES DE LA HMG-COA REDUCTASA O ESTATINAS Las estatinas son inhibidores competitivos de la HMGCoA reductasa, la enzima limitante en la síntesis de colesterol. Son fármacos potentes para disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol-LDL y además poseen pocos efectos adversos. Se han propuesto dos mecanismos fisiopatológicos por los cuales los inhibidores de HMG-CoA reductasa disminuyen los valores de LDL colesterol: a. Incremento en el catabolismo de LDL y de sus precursores (VLDL y remanentes).

b. Disminución en la producción de LDL apoB, lo cual puede resultar de una baja en la producción hepática de VLDL apoB o en una reducción en la conversión de IDL y VLDL apoB a LDL. Las estatinas tienen una eficacia similar pero distinta potencia: 20 mg de lovastatina equivalen a 40 mg de pravastatina, 10 mg de simvastatina y 40 mg de fluvastatina y 5 mg de rosuvastatina. Con las dosis mencionadas, el porcentaje de reducción de los valores de LDL es de 30% en promedio. Las reducciones máximas del colesterol-LDL reportadas se han obtenido con rosuvastatina (40 mg/día = 53%) y atorvastatina (80 mg/día = 46%). En promedio, por cada vez que se duplique la dosis de una estatina, se obtendrá una reducción adicional de 6% en la concentración de colesterol-LDL. Reducciones similares se producen en las concentraciones de la apoB y en el colesterol total. Las estatinas tienen un efecto corto sobre la concentración de colesterol-HDL. El porcentaje de cambios es menor a 10% en la mayor parte de los estudios. La selección de la estatina deberá basarse en el colesterol-LDL basal y la meta a alcanzar, por eso no existen estatinas de primera o segunda elección. Para los casos con colesterol-LDL basal menor a 160 mg/dL, cualquiera de las dosis iniciales de las estatinas será suficiente para alcanzar la meta de tratamiento. En situaciones con hipercolesterolemia grave, deberá iniciarse el tratamiento con dosis intermedias o altas de las estatinas con mayor potencia. Múltiples estudios prospectivos han confirmado su eficacia para reducir la mortalidad cardiovascular, enfermedades cardiovasculares totales, insuficiencia cardiaca, revascularizaciones, angioplastía, hospitalizaciones totales, angina inestable y episodios de angor (angina de pecho). Las estatinas son útiles en todas las formas de hipercolesterolemia, como la hipercolesterolemia familiar heterocigota, hipercolesterolemia poligénica, hiperlipidemia familiar combinada y disbetalipoproteinemia. En Canadá se aprobó, en 2005, el uso de atorvastatina en niños y niñas (después de la aparición de la primera menstruación) de 10 a 17 años años con hipercolesterolemia familiar si su colesterol LDL fuese mayor a 190 mg/dL o a 160 mg/dL con historia familiar de cardiopatía isquémica prematura o de dos o más factores de riesgo cardiovascular. El mejor ejemplo de la utilidad de las estatinas es la hipercolesterolemia familiar. En casos sin cardiopatía isquémica sintomática, el tratamiento con lovastatina por 10 años resultó en prolongación de la esperanza de vida y disminución en costos. En Holanda, la detección y el tratamiento previene 26 enfermedades coronarias agudas por cada 100 personas tratadas (adultos de 20 a 60 años de edad) por 10 años y la expectativa de vida aumenta 3.3 años. En otras condiciones médicas existen múltiples análisis que se adentran en la relación costo-beneficio de las estatinas. En la mayor parte de los casos, las estatinas se consideran como tratamientos costo-eficaces, lo cual se considera cuando hay costo menor a 50 000 dólares por cada año de vida ganada. En el estudio Greek Atorvasta-

(Capítulo 30)

tin and Coronary Heart Disease Evaluation, el costo fue 8 350 dólares. La cantidad aumenta en relación inversa con el riesgo absoluto de la población; de este modo, el costo en el estudio 4S (que incluyó casos de muy alto riesgo) varió de 9 000 a 30 000. Otros estudios, como el CARE y LIPID, que incluyeron casos en prevención secundaria, informaron costos entre 13 000 y 25 000 dólares por año de vida ganada. Las estatinas son medicamentos seguros, bien tolerados, sus efectos adversos más frecuentes incluyen: insomnio, fatiga, intolerancia gástrica y cambios en la función intestinal; el de mayor importancia es el daño muscular. Su incidencia es difícil de medir con precisión en estudios fase III, ya que las condiciones que se conoce aumentan el riesgo de sufrirlas por lo que son excluidas. Por eso, los registros de sistemas de seguridad social (en Europa) o de aseguradoras resultan el método más confiable. En EUA, un informe que resume los datos de 11 aseguradoras colectó la información de 252 460 casos tratados con diversos hipolipemiantes. La incidencia de rabdomiolisis por 10 000 personas/año fue 0.44 (IC 95% 0.2 a 0.84) para la atorvastatina, pravastatina y simvastatina; 5.34 (IC 95% 1.46 a 13.68) para la cerivastatina; 2.82 (IC 95% 0.58 a 8.24) para el gemfibrozilo y 16.86 (IC 95% 0.43 a 93.6) para la combinación atorvastatina/ fenofibrato. El número de casos que requieren ser tratados para que ocurra un caso de rabdomiolisis fue 22 727 para una estatina; en contraste, en grupos de riesgo (p. ej., 484 para adultos mayores con diabetes tratados con la combinación estatina/fibrato), es mucho menor. Se han propuesto definiciones para los diversos grados de daño muscular resultante de las estatinas: “miopatía”, aplica para cualquier grado de daño muscular o síntoma relacionado; “miopatía sintomática”, se refiere a dolor muscular, debilidad y calambres. Los síntomas casi siempre se limitan a músculos grandes proximales, son bilaterales y se resuelven antes de dos meses de la suspensión del fármaco. Pueden aparecer en cualquier momento y no son exclusivos del inicio del tratamiento. “Miopatía asintomática”, aplica para cualquier elevación de creatina-fosfocinasa (CPK) en ausencia de síntomas musculares. “Elevación leve de CPK”, se define como valores altos pero menores a 10 veces el límite superior normal. “Elevaciones moderadas de CPK”, se definen por concentraciones entre 10 y 50 veces el límite superior normal. “Elevaciones graves de CPK”, son aquellas que rebasan 50 veces el límite superior normal. El Programa Nacional de Educación en Colesterol define rabdomiolisis como valores de CPK 10 veces mayores al límite superior normal en daño renal agudo. Las estatinas se deben suspender en todo caso con síntomas musculares hasta conocer el valor de CPK. El tratamiento puede continuar si los síntomas no modifican la calidad de vida y el valor de CPK es menor a 10 veces el límite superior normal. El tratamiento deberá suspenderse si los síntomas impiden las actividades habituales (sin importar el valor de CPK) o si existen elevaciones mayores de 10 veces el límite superior normal. Una vez que los síntomas desaparecen, puede intentarse una estatina distinta. Sin embargo, existen casos en que el efecto ad-

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328  •  Endocrinología clínica de. . .

Dislipidemias 329

verso ocurre con todos los fármacos de este grupo. No se recomienda realizar una biopsia muscular; la suspensión del medicamento es suficiente para resolver los síntomas.

EZETIMIBE Es un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol en el intestino, para cuya acción es indispensable la proteína NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like 1); por eso, se cree que regula la absorción de colesterol. Ezetimibe sufre una rápida glucuronidación en el intestino e hígado, lo que le permite su incorporación a la circulación entero-hepática, de tal suerte que extiende su vida media a 22 h y permite su administración una vez al día. La dosis de 10 mg/día reduce 54% la tasa de absorción de colesterol. Como resultado, disminuye la concentración sanguínea de colesterol 15 a 20%. Su efecto hipolipemiante es limitado debido a que la pérdida de colesterol en las heces es compensado por un aumento en la tasa de síntesis de colesterol en el hígado (> 89%). La principal utilidad de ezetimibe es su empleo combinado con una estatina, la cual, al mediar la inhibición de la HMG-CoA evita el aumento de la producción hepática de colesterol asociado a ezetimibe; en consecuencia, las estatinas y la ezetimibe potencian sus efectos. Como resultado, al agregar ezetimibe, dosis pequeñas de una estatina reducen el colesterol-LDL en una proporción similar a lo obtenido con la dosis máxima del mismo fármaco. Por ejemplo, 80 mg de simvastatina reduce la concentración de colesterol-LDL en 45%; en contraste,

la combinación simvastatina 10 mg + ezetimibe 10 mg aporta una reducción de 42%. Aún no existen estudios con desenlaces clínicos que demuestren que la combinación estatina/ezetimibe reduce la mortalidad cardiovascular; la recomendación vigente es usarlo sólo en casos que no alcanzan el objetivo terapéutico con la estatina a dosis máxima.

TRATAMIENTO DE HIPOALFALIPOPROTEINEMIA El tratamiento más eficaz de las concentraciones bajas de colesterol-HDL es reducir la cifra de triglicéridos. Al normalizar este parámetro, en promedio 6 a 12 semanas después, el colesterol-HDL alcanza sus concentraciones normales; no obstante, en los casos con triglicéridos normales, el tratamiento farmacológico ofrece pocos beneficios. En esos, la eliminación de factores que afectan este parámetro es el tratamiento de elección. La suspensión del tabaquismo, el inicio gradual de ejercicio isotónico y evitar fármacos que reducen el colesterol-HDL son la base del tratamiento. En caso de no obtenerse los resultados deseados, el empleo de fármacos es polémico. En el consenso del NCEP no se recomienda su empleo en pacientes sin cardiopatía isquémica. En la prevención secundaria se recomienda reducir el colesterol-LDL para mejorar la relación colesterol/colesterol-HDL. Los fibratos y, en especial, el ácido nicotínico aumentan en alrededor de 10% el colesterol-HDL. Las estatinas tienen poco efecto sobre dicho parámetro.

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(Capítulo 30)

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31 Endotelio

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Magdalena del Carmen Teresita Moreno Todd, Raúl Soto Lares

El endotelio es un órgano endocrino con metabolismo muy activo, formado por una monocapa de células endoteliales que constituyen una barrera de contención interna de los vasos sanguíneos y linfáticos; está en contacto directo con los elementos de la sangre y de la linfa. Regula el flujo sanguíneo, la hemostasia y la trombosis, el tono vascular y su permeabilidad. Es un importante modulador inmunológico en la inflamación y angiogénesis. Permite el transporte de moléculas entre el plasma y el intersticio en la microcirculación en los capilares. El endotelio forma parte de la pared vascular, sus células están ancladas a la lámina basal que es una plataforma continua constituyendo la capa íntima de los vasos; es una barrera funcionalmente muy activa y adherida a una matriz de colágeno, proteoglucanos y laminina, que por fuera se rodea de células de músculo liso vascular (CMLV) en arterias y venas, o de pericitos en los capilares, están rodeadas por una delgada capa de lípidos y de tejido conectivo, la adventicia. Las proteínas que constituyen el subendotelio o membrana basal las sintetizan las células endoteliales (CE), elaboran metaloproteinasas, enzimas necesarias en su remodelación capaces de degradar la matriz extracelular durante los mecanismos de plasticidad vascular y angiogénesis. Entre las CE existen uniones estrechas integradas por proteínas: integrinas, selectinas y moléculas de adherencia celular con funciones inmunológicas en la coagulación y embriogénesis (figura 31-1) .

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN El endotelio vascular está integrado por células mesenquimatosas indiferenciadas, planas y delgadas, ligeramente elongadas, orientadas en el mismo eje y en paralelo al flujo sanguíneo circulatorio, minimizando la fricción de 331

la fuerza circulante. Éstas miden entre 50 y 70 mm de largo, entre 10 y 30 mm de ancho y de 0.1 a10 mm de grosor y tapizan al sistema cardiovascular de los vertebrados. Su forma es variables de acuerdo a los tejidos y a su lecho vascular. En órganos linfoides y en endotelio venosos poscapilar son cuboides y permiten el paso de linfocitos. En el humano, el endotelio es un órgano endocrino, paracrino y autocrino más grande, mide entre 300 y 1 000 m2 y pesa 2 kg en promedio. Ocupa un lugar estratégico interfase: sangre-endotelio para intercambio y transferencia, y varía en su morfología, fenotipo y funciones según sea el vaso sanguíneo. Visto con microscopio electrónico se aprecian las diferentes uniones intercelulares: endotelio continuo, discontinuo y fenestrado (figura 31-1), siendo más común el endotelio continuo en arterias y venas de cerebro, piel, pulmones corazón y músculos. El endotelio fenestrado muestra poros amplios trascelulares de 50 a 60 mm selladas por un diafragma grueso y se aprecian en tejidos con elevado transporte de filtración como glándulas, exocrinas, endocrinas, aparato gastrointestinal, plexos coroideos, glomérulo renal y partes de los túbulos renales. El endotelio discontinuo cuenta con una membrana basal escasamente estructurada con amplias fenestraciones y sin diafragma, como el lecho vascular sinusoidal del hígado, bazo y médula ósea. La heterogeneidad endotelial se manifiesta en las uniones intercelulares delgadas con sus canales y adherencias (figura 31-1) que excluyen a las células hemáticas, está condicionada por factores extrínsecos e intrínsecos microambientales y expuesta a fuerzas mecánicas de roce circulatorio, a la compresión y estiramiento de los vasos, al contacto e interacción con la matriz extracelular con la sangre y expuesta a los cambios de pH, a PO2 y a mediadores solubles. El endotelio regula la hemostasia, proceso que mantiene la integridad de un sistema circulatorio cerrado, de alta presión aún después del daño en su pared vascular,

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(Capítulo 31)

Subendotelio: matriz extracelular y membrana basal

Selectinas

Integrinas

Uniones adherentes - con escotaduras

Endocítica (transcitosis)

evitando la permanente extravasación de sangre circulante al autorrepararse en la cicatrización. Sintetiza y expresa moléculas para mantener la sangre en su estado líquido (quiescente), que en circunstancias condicionantes opera en la cascada de la coagulación y en la formación de trombo. Mantiene una permeabilidad selectiva en el tránsito de leucocitos. Regula el tono vascular. Participa en angiogénesis e inmunidad. Responde y exhibe señalizaciones con propiedades funcionales de habilidad para generar calcio intracelular y trasmitirlo a células vecinas induciendo movimientos interendoteliales y de movilizar a las células del músculo liso vascular (CMLV), activar plaquetas y leucocitos.

ORIGEN Y PROPIEDADES Las células endoteliales y las hematopoyéticas derivan del mesodermo y por diferenciación de la misma célula precursora: el hemangioblasto, del que se originan los angioblastos o progenitoras endoteliales, que se diferencian en células endoteliales de arterias, venas y capilares con un patrón de expresión fenotípico, o inducido epigenéticamente por metilación de histonas y acetilación, en las primeras fases de su diferenciación y por cambios microambientales no trasmitidos durante la mitosis. La plasticidad del endotelio es impresionante con un trillón de células endoteliales en nuestro cuerpo, con su individualidad fenotípica. Cada una es distinta según se sensibiliza y adapta a su propio microambiente. Los vasos sanguíneos son cruciales en el control de la hemostasia, trombosis e inflamación, con su endotelio en intimidad con la circulación formando una barrera de células endoteliales, las únicas capaces de expresar y sintetizar moléculas tromborreguladoras en dos fases: una

temprana y otra tardía con respecto a los estímulos, que expresa moléculas de adhesión proinflamatorias si se alteran. En las etapas iniciales de la formación del trombo participa en el depósito de plaquetas y regulan el estado contráctil de la pared muscular por acción de óxido nítrico (ON), eicosanoides y las ecto-ADP-asa/CD 39. Si sobreviene una rotura vascular, los mecanismos de hemostasia se expresan en las células endoteliales a través de moléculas tromborreguladoras tempranas; el óxido nítrico, el más potente vasodilatador, inhibidor de la agregación plaquetaria, es un gas evanescente (6”) muy reactivo que se forma por fosforilación oxidativa de L-arginina en ON y citrulina y en presencia de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH, del inglés, Nicotinamide adenine dinucletoide phosphate) y cinasas se transforma en dióxido nítrico (ON2) y el catión estable ON+. Las células endoteliales producen eicosanoides, que son hidrocarbones derivados de ácidos grasos, que impiden la acumulación de plaquetas e inducen relajación de CMLV. Las ecto-ADP-asa/CD39 son proteínas de las membranas con acción en el difosfato de adenosina (ADP) que evitan el reclutamiento de trombocitos adicionales al tapón hemostático, manteniendo las células endoteliales un fenotipo anticoagulante, fibrinolítico y antiagregante (quiescente). Si los factores de estrés hemodinámico persisten por tiempo largo inducen mutación y proliferación por mecanismo de transducción y modulación determinados por el ambiente. Los tromborreguladores tardíos modulan la generación de trombina, neutralizando o lisando el trombo. El óxido nítrico disminuye cuando aumenta la hipertonicidad vascular, la endotelina tipo 1 (ET-1) es un vasoconstrictor de acción prolongada que se sintetiza en las células endoteliales. Si por acción enzimática de óxido

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Figura 31-1. Esquema de los tipos de endotelio.

Endotelio 333

nítrico sintetasa (ONS) se produce un exceso de ON en estados anormales y diferentes a la producción constitutiva de eONS, pueden provocar un estado de choque. Las sustancias vasodilatadoras endoteliales son: óxido nítrico prostaciclinas y factor relajante derivado del endotelio (EDHF). Las vasoconstrictoras son: angiotensina II, endotelina tipo-1 (ET-1) y factor constrictor del endotelio (EDCF). La antitrombina es un anticoagulante natural, inhibidor circulante de trombina y del FXa, por la acción de heparán sulfato, un proteglucano cofactor. La actividad del sistema trombomodulina/proteína C, activado por el receptor endotelial de la proteína C (EPCR) actúa en la hemostasia por acción directa sobre la trombina.

HEMOSTASIA, TROMBOSIS Y FIBRINÓLISIS En el endotelio del corazón, arterias, venas y capilares, la sangre permanece en estado líquido como fluido. Las células endoteliales en la superficie luminal mantienen el estado quiescente, son genéticamente las más estables y durante su vida media de 100 días, mantiene una actividad funcional no proliferativa, anticoagulante y no trombogénica. Sin que plaquetas, leucocitos o eritrocitos se adhieran al endotelio. Sintetizan macromoléculas trombogénicas localizadas en el subendotelio y manteniendo un equilibrio entre Protrombótica

trombosis, hemostasia y tromborresistencia. Durante la hemostasia (figura 31-2) las plaquetas se reclutan y se agregan en el sitio de lesión siendo el componente mayor en la formación del coágulo. Se inicia con la exposición al factor tisular (FT) y con la generación de trombina y fibrina culminando con la formación del trombo. Si la continuidad del endotelio se pierde, exponiendo a la sangre, la matriz subendotelial y fibras de colágeno, activan moléculas de adhesión PECAM-1; las plaquetas circulantes se atraen por quimiotaxis. Se adhieren en una interfase plaqueta-endotelio. El calcio intracelular plaquetario y endotelial se moviliza durante la activación de las plaquetas reclutadas y agrupadas por medio de un factor activador de plaquetas (PAF) y por el factor de von Willebrand (vWF), ambos sintetizados en las células endoteliales. El vWF es determinante durante la agregación plaquetaria, en la formación del trombo y cuando el endotelio se expone a un flujo circulatorio intenso con estrés de fricción; es una proteína multimérica que se almacena en el citoplasma de las células endoteliales en los cuerpo de Weibel Palade y se libera a la sangre para estabilizar al factor VIIIa uniéndose a una glucoproteína receptora del colágeno en el subendotelio, al ser expuesto. La secreción de integrinas y selectinas, acoplándose a receptores en plaquetas permite su adherencia a la matriz extracelular expuesta con fibrinoconectinas y lamininas. Las plaquetas se degranulan y modifican liberando serotonina e histamina y en respuesta el endotelio libera

Trombina

PAF TXA2

vWF

PAI-1 13HODE PAR-1

Wedell Palade cuerpos

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Selectina E Selectina P

ICAM-1 COX VCAM-1

Músculo liso Ectonucleotidasa

Receptor de proteína C

eNOS

Gránulos ON

uPA tPA

PGI

ADP AMP

Inhibidor de la vía de TF FVa FVIIa

Antitrombótica

Proteína S Proteína C

Antitrombina

Figura 31-2. Factores endoteliales protrombóticos y antitrombóticos.

Trombomodulina

334  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 31)

ADP, ATP, tromboxano A2 (TXA2), vWF y fibrinógeno, etc., (figura 30-2), amplificando la agregación y reclutamiento a células vecinas, activando la contracción del músculo liso vascular por medio de la interacción calcio-calmodulina, facilitando la formación del coágulo hemostático. Las células endoteliales saludables no expresan factor tisular y en respuesta a mediadores como bradicinina, histamina, acetilcolina y el roce circulatorio liberan prostaciclinas (PGI2) y óxido nítrico, potentes vasodilatadores que limitan una potencial trombosis. En condiciones anormales y en respuesta a ADP, ATP y serotonina pueden liberar metabolitos de ácido araquidónico (AA) como TXA2 en respuesta a la trombina y siguiendo a la activación de receptores de proteasa (PAR) liberan vWF y expresan al factor tisular regulado por una disulfidoisomerasa (PDI) en la matriz extracelular del subendotelio y en la adventicia. Al exponerse el factor tisular a la circulación, se une al FVIIa e inicia la cascada de la coagulación (figura 31-3), el complejo FT-VIIa convierte a FIX y FX circulantes en enzimas activadas, FXa cataliza la generación de trombina (FIIa) en una enzima que transforma al fibrinógeno en fibrina, que se polimeriza en una malla de fibrina que junto con las plaquetas agregadas forman el trombo o coágulo. La trombina causa la propagación de la coagulación activando a FV, FIII, FXI y FXIII. Si se inhibe PDI se bloquea la acumulación de plaquetas y la generación de fibrina evitando la trombosis. Al interactuar con receptores (PAR-1) en plaquetas adherentes activadas, a través de selectina P, se conjugan

con leucocitos que expresan selectina L en su superficie. Los factores Xa y Va refuerzan la expresión endotelial que promueve la activación de la trombina y reducen la de trombomodulina. El endotelio expresa moléculas de adhesión intercelular tipo 1 (ICAM-1), moléculas de adhesión vascular tipo 1 (VCAM-1) y selectinas E y P que refuerzan la adhesión de plaquetas, leucocitos y aún de eritrocitos que se adhieren al endotelio lesionado restringiendo la circulación.

FLUIDEZ DE LA SANGRE Un endotelio sano previene la trombosis cuando expresa ácido13 hidroxioctadecadienoico (13 HODE) en la superficie de células endoteliales por la liberación de PGI2 y ON, vasodilatadores que inhiben la agregación plaquetaria, activando en sinergismo a guanil y adenilciclasa, al inactivar ADP-ATP por medio de ectonucleotidasas y, así, evitando la acumulación del potente agregante celular trombina. El óxido nítrico es un anticoagulante natural y se expresa en el endotelio, trombomodulina como receptor de trombina que unidos activan proteína C y junto con la proteína S frenan la cascada de coagulación inactivando a FVa y FVIIIa. La superficie de las células endoteliales es rica en moléculas de glucosaminoglucanos sulfatados similares a heparina, el heparán sulfatado es un cofactor que activa la antitrombina III inhibidora de trombina y al FXa que sintetizan al inhibidor del factor tisular (TFPI) y del complejo FT-FVIIa.

Lesión vascular F XIa

TF–F VIIa

Instalación:

FX

F Xa

FV

F IXa

F Va

Amplificación:

F IX

F VIIIa

F II

F XI

F VIII

TROMBINA F IIa

Coagulación:

Fibrinógeno

Fibrina α2 antiplasmina

Plasminógeno Fibrinólisis:

PA|1

Plasmina

tPA uPA

Productos de degradación de fibrina

Figura 31-3. Cascada de la coagulación y sistema fibrinolítico.

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Endotelio 335

FIBRINÓLISIS (FIGURA 31-3) Al finalizar la hemostasia, un sistema fibrinolítico disuelve el coágulo y restaura el patrón vascular por medio de una pro-enzima inactiva: el plasminógeno por medio de dos activadores. a) El activador tisular del plasminógeno (tPA) y b) el activador de plasminógeno tipo urocinasa (uPA). Cuando la plasmina degrada la fibrina que compone el trombo en productos solubles de degradación, tPA se libera por el endotelio constitutivamente o por inducción de estímulos mecánicos, como el roce o en forma química por agonistas, como trombina o bradicinina y en respuesta a citocinas (IL-1 y TNFa) y a factores de crecimiento. Su función en fibrinólisis es preponderante y su actividad se encuentra regulada por PAI-1, una proteína inhibidora de tPA y uPA, constitutivamente secretada por células endoteliales y activada por trombina. Su aumento es un factor de riesgo en enfermedad cardiovascular.

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DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Por estímulos ambientales, el endotelio se activa para controlar una hemorragia, reparar daño tisular, septicemias, etc. En situaciones de anormalidad por enfermedad crónica o defectos potenciales de células endoteliales se desvía el delicado equilibrio a trombosis y de esta forma contribuye a padecimientos, como aterotrombosis, enfermedad cerebrovascular, coronariopatías, oclusiones arteriales visceral y periférica, coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa y microangiopatía trombótica. En el control de hemostasia-trombosis e inflamación los vasos sanguíneos son cruciales, las células endoteliales, que en intimidad con la sangre circulante, forman una barrera interna y son las únicas que expresan y regulan moléculas tromborreguladoras. En un ambiente proinflamatorio-protrombótico, las citocinas son moléculas bioactivas que promueven respuestas inflamatorias-trombóticas. La degranulación de los mastocitos en sitios de lesión tisular liberan histamina estimulando a las células endoteliales para expresar P-selectina en su superficie y por fusión, los cuerpos de WP a la membrana plasmática liberan vWF, inducen a exocitosis en plaquetas para expresar P-selectinas, glucoproteínas receptoras que ligan leucocitos en interacción adhesiva con el rodaje de estos sobre la superficie endotelial y expresando L-selectinas e integrinas para permitir enlentecimiento y su migración por diapédesis, modificando su conformación y a través de uniones interendoteliales o transendotelial sin rotura. El PAF secretado en mastocitos y leucocitos en eventos de inflamación activa neutrófilos y débilmente a plaquetas, permitiendo el reclutamiento de leucocitos rodando sobre leucocitos por medio de moléculas de adhesión PECAM/CD31. Debido al aumento del calcio dentro del citoplasma de las células endoteliales se genera la transmigración de ICAM-1 y VCAM-1 que se unen a receptores de integrinas leucocitarias, restableciendo uniones interendoteliales.

La inducción de respuesta endotelial a IL-1 y TNFa, inicia un programa genético que establece un fenotipo inflamatorio procoagulante con síntesis de proteínas adhesivas por mRNA, como E selectina, IL-8 durante 4 a 6 h, pero pudiéndose mantener en presencia de interferón g, expresando P-selectinas, estímulo temporal de trombina e histamina. La presencia de interferón gamma (IFNg) expresa por varios días el complejo principal de histocompatibilidad tipo II (MHC II), moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad que estimula CD4 en células T. Las plaquetas se unen a linfocitos por medio de P-selectinas que facilitan el rodaje sobre el endotelio y albergan linfocitos en nódulos linfáticos en ausencia de L-selectina. Las integrinas del neutrófilo se unen al fibrinógeno en las plaquetas activadas promoviendo a la coagulación y se estimula la síntesis del factor tisular en las células endoteliales y en monocitos durante la migración a la matriz colágena en los siguientes días y se diferencian en células dendríticas inmaduras que retroceden al lumen del vaso. En la superficie de monocitos FT es procoagulante y se produce la conversión de fibrinógeno en fibrina, las integrinas de monocitos se unen a fibrinógeno y al factor X activándolo, FXa. Si las causas de estrés hemodinámico persisten durante largo tiempo inducen fenotipo de plasticidad con mutaciones proliferativas. La inflamación aumenta el factor tisular, las citocinas IL-1 y TNFa e IFNg activan inmunoglobulinas y PECAMs. Las nucleotidasas son proteína cinasas como cinasa activada por monofostato de adenosina cíclico (AMPK), que es monfosfato de adenosina activado (AMP) y que favorece la disponibilidad de óxido nítrico y reduce la producción de especies reactivas de oxígeno ROS/ONOO en el endotelio. La adiponectina y la ghrelina estimulan la formación de AMPK.

PERMEABILIDAD VASCULAR Siendo el endotelio una membrana semipermeable, una barrera entre la sangre y el intersticio, controla la transferencia de solutos y macromoléculas, dentro y fuera de la sangre a través de las paredes vasculares. La permeabilidad básica ocurre en los capilares, el mayor sitio de intercambio en el lecho vascular. Es inducida en condiciones de inflamación afectando principalmente las vénulas poscapilares. Los líquidos y pequeños solutos atraviesan pasivamente la pared capilar o por vías paracelulares y a través de hendiduras permeables a iones de calcio, que están formadas por subunidades proteínicas: las conexinas, que consisten en miles de canales individuales sensibles a diferencias de voltaje. Las macromoléculas usan rutas transcelulares o paracelulares. El transporte transcelular incluye puentes de membrana y mecanismos de pinocitosis que migran a través de células endoteliales de capilares y desplazan macromoléculas desde la sangre al intersticio, involucrando en su función receptores de membrana como albúmina unida a proteína GP60 o por

mecanismos independientes como transcitosis fase líquida. Existen moléculas de señalización que optimizan sus funciones e inician la inducción de fusión y de fisión de las vesículas unidas a la membrana como en endocitosis la transmigración de la vesícula a través de la membrana endotelial y por último, exocitosis en el espacio intersticial, requiriéndose enzimas como proteína G cinasa, ONS, y la tirosina-fosforilación de caveolina que permite transportes alternos para albúmina. La permeabilidad en endotelio fenestrado y continuo está reforzada por el transporte transcelular para macromoléculas; mientras que en endotelio sinusoidal discontinuo, los solutos, líquidos y macromoléculas difunden a través de canales o brechas intercelulares o por puentes de unión fuerte y adherente que interactúan con el citoesqueleto de actina endotelial que impone barreras restrictivas para grandes moléculas, y que en condiciones patológicas inducen retracciones celulares ampliando los espacios entre las células y consintiendo la permeabilidad de proteínas plasmáticas que generan edema. Las enfermedades inflamatorias en lesión térmica, diabetes, septicemia, etc., afectan sobre todo las vénulas poscapilares, y por mediación de factores de crecimiento derivados del endotelio (VEGF) se alteran arteriolas y capilares para angiogénesis, aterosclerosis y metástasis de tumores. Varios mediadores están implicados: histamina, serotonina, trombina, bradicinina, substancia P, PAF, citocinas, VEGF y especies reactivas de oxígeno (ROS) o radicales libres que inducen retracción celular ampliando los espacios entre las células del endotelio y permitiendo el paso de solutos y de proteínas plasmáticas. El edema y la disfunción tisular sucede cuando la extravasación excede a la reabsorción y a la capacidad del sistema linfático para remoción de líquidos del espacio intersticial. La integridad de la barrera endotelial está determinada por fuerzas adhesivas, moléculas cadherinas que conectan a sus células entre sí y con el subendotelio, y cateninas que se ligan a la actina del citoesqueleto y transmembrana en su conformación. La activación de actina interactuando con miosina determina la función contráctil de células endoteliales, en una función dependiente del ión calcio activada por mediadores inflamatorios. La tracción ejercida por fuerzas externas causan disrrupción de uniones adhesivas precipitando una retracción celular en un proceso dinámico y reversible que restaura la integridad de la barrera con una permeabilidad adecuada. Cuando la permeabilidad del endotelio es inducida por mediadores inflamatorios por vía transcelular implica organelos vesículo-vacuolares y forman poros transendoteliales para la fuga de macromoléculas y tráfico de leucocitos.

TRÁNSITO DE LEUCOCITOS La interacción funcional entre los leucocitos y el endotelio vascular o patofisiológica en su momento, contribuyen a la respuesta inmunológica, a la reparación de heri-

(Capítulo 31)

das y a trombosis, en la inflamación aguda y crónica; que transfiere leucocitos desde la sangre a los tejidos vecinos a través de la adhesión y el rodaje de los leucocitos a superficie endotelial, permitiendo su captura y transmigración por diapédesis, predominantemente en las vénulas poscapilares y nódulos linfáticos siguiendo a la activación de señales celulares que se expresan en leucocitos y células endoteliales, como glucoproteínas: selectina E, selectina P y selectina L, moléculas de adhesión ICAM-1 y VECAM-1. Las selectinas regulan la adhesión leucocitaria y el rodar lentamente y estableciendo contacto íntimo con la superficie endotelial permitiendo una firme adhesión y captura por quimiocinas e integrinas, activándose por fuerzas de roce circulatorio y mecánicas e inflamación, o ambos. La selectina L es constituida en linfáticos, las integrinas de los leucocitos pertenecen a las inmunoglobulinas e interactúan con sus ligandos endoteliales, PECAM-1, VECAM-1 e ICAM-1 son moléculas de adhesión de unión interendotelial. La diapédesis de los leucocitos a través de las uniones interendoteliales o por vía paracelular o por ruta transcelular infiltrandose (figura 31-1) es por intervención de estas moléculas, con rotura de selectinas y su posterior reestructuración. El tránsito transmigratorio endotelial leucocitario es necesario en la respuesta inmunitaria de células T en órganos linfoides y en la homeostasis hematopoyética que mantiene leucocitos en número circulantes.

VASCULOGÉNESIS, ANGIOGÉNESIS Y ARTERIOGÉNESIS Los eventos iniciales en el desarrollo vascular se llaman vasculogénesis, con la migración de precursores de células endoteliales que se diferencian y ensamblan en un primitivo retículo vascular. Después del nacimiento, la vasculogénesis posnatal sucede siguiendo el reclutamiento de células endoteliales progenitoras derivadas de la médula ósea e incorporadas a los vasos nacientes, liberando estímulos proangiogénicos. La angiogénesis es el brote de nuevos capilares y vasos sanguíneos derivados de células endoteliales preexistentes, que es fundamental en reproducción, desarrollo y reparación. La arteriogénesis es la estabilización y maduración funcional de estos vasos recién formados asociándose a las células del músculo liso vascular y a pericitos. Durante la vasculogénesis, los hemangioblastos derivados del mesodermo migran al saco yema y se forman islas de sangre que al fusionarse forman los vasos sanguíneos extraembrionarios con precursores de células endoteliales, limitando espacios que contienen progenitores hematopoyéticos en el embrión. Las células progenitoras endoteliales se diferencian y maduran en CE y reemplazan a aquellas senescentes o lesionadas, restaurando la integridad del endotelio. Las células endoteliales (CE) progenitoras contribuyen a la vasculogénesis posnatal y son el alberge de neovascularización. La movilización y reclutamiento de progenitores derivados de médula ósea

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hacia sitios de vasculoangiogénesis requieren de factores de crecimiento, de moléculas de adherencia, de metaloproteinasas y de citocinas que poseen propiedades proliferativas (MAPK). Al formarse a través de vasculogénesis un retículo primitivo, se expande y remodela en una vasculatura organizada de angiogénesis con brotes de microvasculatura de vasos preexistentes y después del nacimiento, la angiogénesis continuará contribuyendo al crecimiento de órganos, donde las CE regulan su tamaño. En los individuos adultos, la angiogénesis con heterogeneidad vascular es necesaria en la fisiología de la reproducción, en la reparación de heridas y en respuestas a hipoxia e inflamación. Algunas enfermedades se relacionan con una exagerada y proliferativa angiogénesis o a una insuficiente. En tejidos sometidos a hipoxia, las células endoteliales degradan su matriz extracelular, proliferan y migran resultando en defectos angiogénicos. En el reclutamiento de células de músculo liso vascular y de pericitos la presencia de factores de crecimiento, PDGF, de angiopoyetina 1, de PIGF y TGF-b es determinante para arterio/angiogénesis.

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METABOLISMO Y CATABOLISMO La resistencia a la insulina es comórbida a la disfunción endotelial. La acción de insulina como vasodilatador la regula la enzima fosfatidil inositol 3 cinasa (PI3K) estimulando la producción de óxido nítrico en las células endoteliales. La homeostasis hemodinámica y el metabolismo acoplados en condiciones saludables, pero en estados de inflamación y lipo-glucotoxicidad se altera la insulina como vía de señalización dependiente de PI3K, lo que contribuye al síndrome metabólico de resistencia a la insulina con disfunción endotelial. Las células endoteliales están relacionadas con intensas y diversas actividades metabólicas, dependiendo del sitio, del tamaño y lecho vascular o microambiente. Si la disponibilidad de glucosa mediada por la acción metabólica de insulina se reduce y se inhibe la PI3K disminuyendo la síntesis de óxido nítrico en células endoteliales expresará su producción por la fosforilación de eNOS por otras enzimas AKT, AMPK y PKA en forma independiente. El óxido nítrico difunde al músculo liso vascular adyacente activando guanilciclasa y aumentado las concentraciones de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), con acción miorrelajante. Si se eleva el calcio intracelular que interacciona con calmodulina aumenta la actividad de eNOS. En hiperinsulinemia se estimula la expresión de endotelina a través de una proteína cinasa activadora de mitogénesis (MAPK), del inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1) en células endoteliales y se expresan moléculas de adhesión como ICAM-1 y VCAM-1 así como E-selectinas y vWF que conducen a resistencia a la insulina y aterosclerosis. Las vías de señalización de PI3K dependiente de insulina en endotelio vascular, músculo esquelético y tejido adiposo muestran un paralelismo metabólico y modulan la acción de vasodilatación capilar incrementando el flujo sanguíneo dependiente de la actividad del óxido nítrico,

con dilatación arteriolar y reforzamiento capilar en pocos minutos, mejorando la circulación en extremidades y en un máximo de dos horas. La insulina incrementa la perfusión 25% del volumen circulatorio capilar y la incorporación de glucosa al músculo esquelético. PI3K estimula en 40% la translocación de glucosa por el transportador GLUT4 y al aumentarse la perfusión habrá una mayor disponibilidad del sustrato energético, en condiciones saludables. En personas con dislipidemia, hipertensión arterial, diabetes, obesidad e inactividad las condiciones de glucotoxicidad, lipotoxicidad, estrés oxidativo e inflamación interactuando causan disfunción endotelial e hiperinsulinemia debido a la producción de RAS-MAPK, para compensar y mantener la euglucemia. Esto causa un desequilibrio en MAPK con estados tóxicos de resistencia a insulina (RI) dependiente o no del endotelio. El desequilibrio en rutas metabólicas de PI3K/AK/eNOS/ ON y MAPK/ET-1, altera la acción vascular y metabólica de insulina y promueve la acción de citocinas inflamatorias, dislipidemia e hiperglucemia. La hiperglucemia e hiperinsulinemia da resistencia a la insulina activa MAPK e inactiva PI3K, causa aterogénesis por daño al endotelio y eleva los marcadores de inflamación. La acumulación de grasa visceral es un estado proinflamatorio asociado a resistencia a la insulina. Las citocinas inflamatorias: factor de necrosis tumoral a (TNFa) activado por cinasas en receptor IL-b aumenta la fosforilación de resistinas que disminuyen la vía PI3K/ AKT/eNOS inducida por insulina en las células endoteliales y aumenta MAPK/ET-1. La IL-6 y las resistinas inhiben la actividad de eNOS/ON en CE causan vasoconstricción arteriolar en músculo. Las hormonas de adipocitos: leptina y adiponectina actúan en el endotelio. La adiponectina es vasodilatadora al estimular la biodisponibilidad de eNOS/ON, disminuye la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), bloquea al sistema renina/angiotensina y a ET-1 y sensibiliza la acción de la insulina. Pero en obesidad, diabetes, hipertensión y resistencia a la insulina disminuye y eleva el riesgo de disfunción endotelial. La leptina es un regulador del apetito y el peso corporal, en el equilibrio energético, es activa en vasculatura cerebral e induce vasodilatación dependiente de PI3K/ATK/eNOS endotelial; se opone a la vasoconstricción simpática inducida por angiotensina II, pero cambia en presencia de citocinas inflamatorias, como TNFa y en resistencia a la insulina que eleva angiotensina II por actividad simpático-adrenérgica, entonces la leptina potencia hiperinsulinemia y riesgo coronario, y sólo en bajas concentraciones se conserva como vasodilatador. La resistina es un péptido proinflamatorio que se expresa en macrófagos humanos, leucocitos mononucleares y células de la médula ósea, estimula la producción de ET-1 en las células endoteliales, eleva las concentraciones de ácidos grasos libres (AGL) que favorecen en 30% la agregación plaquetaria y la incorporación de glucosa mediada por insulina que favorece el síndrome de resistencia a la insulina.

Las células endoteliales también expresan monoaminooxidasas (MAO) y catecol-O-metiltrasnferasa (COMT) que inactivan epinefrina y serotonina, enzima convertidora de angiotensina II (ACE) y degrada bradicinina, substancia P y encefalinas (ACE 2), endopeptidasas, enzima convertidora de endotelina (ECE); dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), neuropéptido Y, catepsinas y superoxidodismutasa, etc. Al aumentar los radicales libres ROS en condiciones de glucotoxicidad por hiperglucemia, glucocilación y actividad de proteína C cinasa (PKC) se inhibe la síntesis del óxido nítrico vía PI3K/ AKT/eNOS en CE y se genera ion superóxido. La IL-6 se sintetiza en el tejido adiposo en 40%, reduce la producción de insulina como TNFa con resistencia a la insulina, afecta al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal con hipocortisolemia.

TONO VASCULAR La concentración intracelular de calcio en las células de músculo liso vascular (CMLV) y en las endoteliales es muy importante para mantener el tono vascular, en la síntesis y liberación de factores vasoactivos. Los iones de calcio se secuestran en sitios de almacén en el retículo sarcoplasmático y mitocondrias, o bien los expulsa el sistema de transporte endoplasmático al espacio extracelular. El ion calcio actúa como segundo mensajero e interviene en la regulación celular al unirse a calmodulina con actividades contráctiles o secretoras. El tono de las CMLV depende de la actividad de canales iónicos (Kv) con eventos de señalización celular regulados por proteína cinasa A y su patrón de expresión depende del tamaño y caracteres funcionales del lecho vascular. Se activan por despolarización en la difusión iónica transmembrana, principalmente en los canales dependientes de voltaje de ion potasio (Kv) y activados por ion calcio, conservando una autonomía regulatoria y manteniendo un potencial de membrana que lo protege de una contracción muscular excesiva o vasoespasmo y en respuesta a mediadores físicos o neurohumorales; el tono miogénico lo induce la presión intraluminal de la sangre y sufre cambios por acción de noradrenalina, endotelina y angitensina II. Cuando el calcio intracelular disminuye ocurre una relajación muscular o vasodilatación. Los canales iónicos de calcio son independientes del voltaje y sensibles a calmodulina, si aumenta el calcio endotelial se activan los Kv y se produce una hiperpolarización de células endoteliales que favorecen el tránsito de este ion y su entrada es activando enzimas sensibles, como la sintetasa de ON (eNOS) que afecta también a CMLV. Estos canales endoteliales de potasio (IKCa y SKCa) son importantes en la generación de ON y EDHF y regulan su respuesta. La familia de canales de potasio rectificantes (Kir) mantiene el tono vasomotor, determinada genéticamente y es, junto con la bomba de Na/K ATP-asa, sensor metabólico causante de vasodilatación. Cuando el potasio

(Capítulo 31)

aumenta en la circulación por actividad neuronal o por ejercicio físico. Los canales de cloro permiten la difusión pasiva de aniones por gradientes electroquímicos ligados a receptores de glicina y de ácido g aminobutírico (GABA), los genes que codifican calcio, activan canales de cloro y se activan por estímulos físicos. La homeostasis del calcio es determinante en la función de regulación de CMLV, en su contractilidad inducida por agonistas vasoconstrictores, mediadores neurohumorales y estímulos mecánicos de presión y estiramiento, con flujos de calcio transmembrana fuera y dentro de la célula. Con la heterogeneidad funcional particular en cada estructura vascular. La comunicación intercelular se establece por acoplamiento eléctrico y puentes intermembranales electroquímicos que comunican su citoplasma con liberación de mediadores hormonales y químicos, permeables a calcio y a segundos mensajeros como cAMP, IP3, nucleótidos, pequeños péptidos y pequeños RNA de interferencia (siRNA). Las substancias vasoactivas derivadas del endotelio, como prostaciclinas y adenosina, controlan el tono de CMLS vecinas, con acciones de relajación y contracción. El óxido nítrico es un radical libre gaseoso. Su liberación es muy controlada en una reacción dependiente de calcio-calmodulina, su precursor es L arginina, un aminoácido semiesencial y por medio de enzimas constitutivas la eNOS que se encuentra en el endotelio, miocitos cardiacos y plaquetas la activan neurotrasmisores en neuronas (nNOS) inducida por citocinas en fibroblastos, leucocitos y mastocitos (iNOS). La transcripción de eNOS es en control epigenético y está regulado por estímulos físicos, químicos y farmacológicos, reforzado por el roce laminar y oscilatorio, por la acción de peróxido de hidrógeno (H2O2), inhibición de desactilasa de histona, mRNA, estatinas y posiblemente estrógenos. Coordina la regulación del tono vascular, pues la expresión de sus genes promueve un fenotipo antitrombótico, antiinflamatorio y de vasodilatación. El ON es gas radical muy reactivo con vida breve inactivado por eritrocitos. La producción en CE afecta la homocisteína. Responde iONS ante estímulos inflamatorios, macrófagos lipopolisacaridos bacterianos e interferón g. Con capacidad para eliminar células tumorales y bacterias, al reaccionar con anión superóxido para formar peroxinitrito, de lo contrario es inactivado con rapidez por oxihemoglobina o para formar nitratos y metahemoglobina. Induce vasodilatación, y en hipoxia, la hemoglobina actúa como sensor del oxígeno y activa la generación de ON, de los nitritos, con vasodilatación; regula la respiración mitocondrial y la actividad del miocito cardiaco protegiéndolo de isquemia. Reduce ON a la concentración del calcio intracelular e inhibe la actividad plaquetaria causando relajación vascular por captación de calcio en retículo sarcoplasmático ATPasa. El ácido acetilsalicílico refuerza la activación de eNOS por acetilación, mecanismo independiente de la inhibición de ciclooxigenasa. La mayor parte de los efectos de ON se asocian a la activación de guanilciclasa soluble, generando cGMP.

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La gran afinidad de esta enzima con ON le permiten una expresión celular muy sensible y transitoria. Los vasos sanguíneos se encuentran bajo el control excitatorio e inhibitorio neurológico nON expresado en nervios no colinérgicos, no adrenérgicos por un neurotrasmisor inhibitorio. El iON es responsable de hipotensión sistémica grave en el choque tóxico por vasodilatación importante. Existe un sistema de vasodilatación compensador con las tres isoformas de óxido nítrico. El endotelio mantiene el equilibrio entre vasodilatación y vasoconstricción, entre inhibición y promoción de la proliferación y migración de células de músculo liso, en prevención y estimulación de la adhesión y agregación de plaquetas y leucocitos, como trombogénesis y fibrinólisis, ON se relaciona directa o indirectamente en todas estas funciones y alterar este delicado equilibrio ocasiona disfunción endotelial. En enfermedades cardiovasculares como hipertensión, el estrés oxidativo es el común denominador de la disfunción endotelial y está relacionado con ON disminuido en su producción o en su biodisponibilidad. Hay evidencias en favor de que el peróxido de oxígeno sea un factor hiperpolarizante/relajante derivado del endotelio (EDHF), procede de la observación en que en algunos vasos sanguíneos, como en las arterias coronarias de los humanos expuestas a inhibidores de ON sintetasa y ciclooxigenasas son parcial o totalmente sensibles a la enzima catalasa que dismuta H2O2 en agua y oxígeno, si en las mismas arterias se agregan H2O2 aparecen respuestas de dilatación e inducción del flujo circulatorio por activación de Kca. Los agonistas que inducen relajación por hiperpolarización se asocian a producción de H2O2 sensible a catalasa endotelial. En arterias de pacientes con enfermedad cardiovascular, la generación de H2O2 puede compensar parcialmente la producción disminuida de ON, como relajador dependiente del endotelio y liberación de potasio cálcico desde almacenes endoteliales. Los estudios han sostenido la hipótesis de que H2O2 se relaciona con respuestas mediadas por EDHF aunque no siempre se asocia a la hiperpolarización de CMLV con la apertura de canales de potasio. Las especies oxígeno-reactivas tienen una función importante en la autorregulación coronaria y en ser cardioprotectores en lesiones isquémicas con reperfusión. Así como el gas ON atraviesa las membranas lipídicas y difunde homogéneamente de manera no polarizada desde sus sitios de producción y se le considera el primer regulador gaseoso de las substancias neurohumorales, existen otros compuestos de bajo peso molecular, como monóxido de carbono (CO), sulfito de hidrógeno (H2S) y posiblemente dióxido sulfúrico (SO2). La fuente biológica principal de CO es de la degradación de heme (hemoglobina, mioglobina, citocromo 450, etc.) por una oxidasa heme, generando biliverdina, ion ferroso libre y monóxido de carbono. Biliverdina se convierte en bilirrubina y el ion ferroso es pronto secuestrado por ferritina. Estos pigmentos biliares tienen propiedades antioxidantes y protegen a las células vasculares del estrés oxidativo. El CO es un potente vasodilatador

en la mayoría de los lechos vasculares por estimulación de guanilato ciclasa, inhibición de citocromo P450 y por activación de canales de potasio. Este regulador gaseoso es menos potente que ON. Una producción de CO, contribuyente a la relajación de músculo liso de la pared vascular en respuesta a substancias neurohumorales en un número limitado de arterias regulando el tono en condiciones de aterosclerosis, de manera que las moléculas de CO tienen efectos vasodilatadores, antiisquémicos y antiinflamatorios.

METABOLISMO DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO Las prostaglandinas y los leucotrienos son eicosanoides de gran actividad biológica hemostática y en la inflamación, mediadores lipídicos derivados del ácido araquidónico (AA) que es liberado por fosfolipasas al actuar sobre fosfolípidos en la membrana celular. Generados por las isoenzimas ciclooxigenasa y 5 lipooxigenasa respectivamente actúan a través de receptores acoplados a proteína G. Los eicosanoides son derivados de los ácidos grasos libres (AGL) compuestos de 20 carbonos. Son productos oxigenados poliinsaturados de cadena larga que se producen en todas las células sin almacenarse, actúan como lípidos reguladores autocrinos y paracrinos. El AA, un ácido graso esencial, es el primer precursor eicosanoide que se produce cuando las células se activan por traumatismo, inflamación, factores de crecimiento o estímulo de citocinas, colágeno, ADP en las plaquetas y por bradicinina y trombina en CE. El AA se mantiene esterificado hasta que lo movilizan fosfolipasas (cPLA2). En el retículo endoplasmático y la membrana nuclear, la cPLA2 translocada presenta al AA a la sintetasa de prostaglandin H (PGHS) referida coloquialmente como ciclooxigenasa (COX) que se metaboliza a prostaglandina PGH2 (inducida) en inflamación o PGH1 (constitutiva). También se sintetizan tromboxano A2 (TXA2) en plaquetas y en macrófagos, una molécula vasoconstrictora proagregante, PGI2 en CE, PGD en mastocitos y en cerebro, PGF en útero. La biosíntesis de los leucotrienos es predominante en células inflamatorias, como leucocitos polimorfonucleares, macrófagos, mastocitos y se activan por complejos inmunitarios, por péptidos bacterianos. LTB4 es un fuerte quimioatrayente de neutrófilos que estimula la adherencia de leucocitos al endotelio y regula la migración dendrítica en nódulos linfáticos. LTC4, LTD4 y LTE4 son leucotrienos que contraen al músculo liso en forma lenta y sostenida. Las prostaglandinas son liberadas de las células mediante transportadores. TXA2 y PGI2 son evanescentes con duración breve de segundos a minutos y deben actuar cercanos al sitio de síntesis en receptores de membrana plasmática o nuclear, acoplados a proteína G (GPCR) o en DP2 aumentando el cAMP y el calcio intracelular con efectos contráctiles sobre CMLV. PGH1 se expresa por el roce de la circulación sobre CE y PGH2 sobreexpresado por citocinas y cAMP, para producir prostaciclinas y TXA2, de acuerdo con los factores y mecanismos estimulantes y la cronicidad de estos.

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TROBOXANO A2 El tromboxano A2 (TXA2) es un compuesto inestable de la conversión de prostaglandina G2, sintetizado en CE y en CMLV, ejerce varias reacciones: agregación plaquetaria y amplificación de la respuesta a otros agentes agregantes, así como en la contracción y la proliferación del músculo liso vascular, está involucrado en alergias, en la regulación de la inmunidad adquirida, aterogénesis, neovascularización y metástasis de células cancerosas. TXA2 se liga al receptor TP de la vía endoperóxido/prostaglandina, se liga a proteína G y activa la fosfolipasa C. La activación de receptor TP causa vasoconstricción y agregación plaquetaria estando implicado en respuestas de inflamación crónica y contribuye al daño en la enfermedad vascular aterosclerótica estimulando la expresión de VCAM-1 principal mediador de la adhesión de los leucocitos al endotelio. En hiperglucemia las CE humanas refuerzan la expresión de VCAM-1, mientras TNFa incrementa ICAM-1. Las CE pueden sintetizar numerosos péptidos: endotelinas, péptido intestinal vasoactivo, substancia P, péptido relacionado con el gen de calcitonina, neuropéptido Y, péptido natriurético tipo C, posiblemente angiotensina II, entre otros, y provocan relajación de CMLV, sólo endotelinas, urotensina y angiotensina II son poderosos vasoconstrictores.

ENDOTELINA Junto con anión superóxido, endoperóxidos y tromboxano A2, la endotelina (ET-1) es sintetizada y secretada en CE primordialmente como péptido vasoconstrictor, refuerza la mitogénesis de MAPK e induce, en la matriz extracelular de pared vascular, inflamación y favorece la aterosclerosis. Tienen receptores en células de músculo liso vascular donde inducen sus acciones vasoconstrictoras, proliferativas e hipertróficas. En las arterias es el vasoconstrictor predominante. Interactúan ET-1 con eNOS/ON en los vasos con inhibición de retroalimentación. En enfermedades cardiovasculares y senectud, la acción amortiguadora de ON en la producción e inhibición de ET-1 desaparece.

ANGIOTENSINA II El sistema renina-angiotensina (RAS) es tradicional en sistema circulatorio. La renina producida en los riñones induce al angiotensinógeno hepático para formar angiotensina I y circular por la sangre donde se convierte en angiotensina II, activando sus receptores en CE con vasoconstricción y proliferación de CMLV, promueve la reabsorción tubular de sodio directamente o por acción de aldosterona en la nefrona distal y mantiene el volumen de líquido extracelular en caso de deshidratación o pérdida de líquidos, aunque pudiera favorecer hipertensión arterial y favorecer estrés oxidativo activando NADPH oxidasa. Deterioran la relajación regulada por ON y EDHF y refuerzan ROS, la contracción dependiente de COX llevando a disfunción endotelial. La generación de ROS activa RAS-MAPK y exacerba el daño de aterosclerosis asociada a hipertensión. La angiotensina puede ser generada también en endotelio para el control autocrino y paracrino de la resistencia vascular. Se origina en tejidos como corazón, cerebro, páncreas y tejido adiposo. El sistema renina-angiotensina-aldosterona es crucial en el control homeostático cardiovascular.

NEUROPÉPTIDO Y Es un péptido aminoácido que funciona en la regulación del apetito, ritmo circadiano, ansiedad, motilidad gastrointestinal, frecuencia cardiaca, flujo de sangre regional, angiogénesis y crecimiento de CMLV. Se expresa, en particular, en endotelio y células endocárdicas, cerebro, médula adrenal y nervios periféricos del sistema autónomo simpático para modular el control del tono vascular. Las funciones del endotelio vascular se multiplican y continúan en investigación con la finalidad de mejores opciones terapéuticas.

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La prostaglandina E2 (PGE2) es la más abundante en los humanos y regula la secreción y motilidad gástrica. La formación ósea, dolor, inflamación, función de reproducción femenina, temperatura corporal, actividad sueño-vigilia, funciones renales y de presión arterial: velocidad de filtración glomerular, transporte tubular de agua y sal; liberación de renina, tono vascular en la circulación renal La PGE2 controla la relajación y contracción de CMLV y en CE en la microcirculación es el derivado de COX2. Las prostaglandinas pueden potencialmente entrar por traslocación al núcleo celular y activar receptores hormonales como PPARg que están relacionados con la diferenciación de adipocitos y también es expresado por CE y CMLV e interviene en la regulación de función vascular y presión sanguínea. Los agonistas de PPARg, previenen la proliferación y migración de CMLV e inhiben la interacción entre leucocitos y CE con efectos de protección vascular y reducen el estrés oxidativo. Por el contrario, mutaciones en PPARg causan resistencia a la insulina e hipertensión de inicio temprano. Las COX están involucradas en la generación endotelial de especies oxígeno reactivas (ROS) que disminuyen la biodisponibilidad de ON y al difundirse en CMLV estimulan PGHS y la producción de más prostanoides contráctiles e hidroperóxidos.

(Capítulo 31)

Endotelio 341

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32 Aterosclerosis

tener relevancia, como obesidad, estrés, estrato socioeconómico, tipo de dieta y elevación de las concentraciones séricas de algunos marcadores, como homocisteína, proteína C reactiva ultrasensible, fibrinógeno, lipoproteína A, lipoproteína asociada a la fosfolipasa A2 y otros. En México hay alta prevalencia de dislipidemias, hipertensión y diabetes, la mayor parte de las personas no sabe que tiene esta alteración y quienes ya están diagnosticados no llevan el tratamiento en forma adecuada, por esta razón no se ha logrado disminuir la mortalidad cardiovascular, como lo han hecho otros países con mejor cobertura preventiva. La incidencia en México de los factores modificables de riesgo mayor se obtiene de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición que se ha realizado en los años 1993, 2000, 2006 y 2012. Los datos referentes a diabetes, dislipidemias e hipertensión se limitan a personas mayores de 20 años de edad. Las concentraciones medias de los lípidos sanguíneos en la población mexicana adulta reportados más recientemente derivan de la encuesta realizada en 2006 y fueron los siguientes: colesterol total 198.5 mg/dL, triglicéridos 139.6 mg/dL, colesterol de alta densidad (C-HDL) 39 mg/dL y colesterol de baja densidad (C-LDL) 131.5 mg/dL. La anormalidad lipídica encontrada con más frecuencia fue hipoalfalipoproteinemia (C-HDL < de 40 mg/dL) con 60.5% de la población, le sigue hipercolesterolemia (colesterol total > 200 mg/dL) con 43.6% e hipertrigliceridemia (TG mayor de 150 mg/dL) en el 31% de las personas. La frecuencia de hipertensión arterial en 1993 fue de 23.8%, en el año 2000 de 30.08%, en el año 2006 de 30.8% y en el año 2012 de 31.5%, la prevalencia va en aumento conforme a la edad, de tal manera que a los 70 años llega a 63.5% de la población. Existe una relación directa entre la prevalencia de hipertensión y el índice de masa corporal (IMC), obesidad abdominal y diagnóstico previo de diabetes e hipercolesterolemia. Casi la mitad

DEFINICIÓN El término aterosclerosis proviene de los vocablos griegos athere (pasta) y skleros (duro), y se originó por el aspecto pastoso del contenido lipídico de las lesiones ateromatosas. El término se utiliza, en la actualidad, para designar el engrosamiento focal de la capa íntima de las arterias medianas y grandes como consecuencia del depósito crónico, en un principio de colesterol y posteriormente de células de músculo liso, colágena, calcio y otros elementos que van formando una estructura conocida como placa aterosclerosa. La placa, al inicio, remodela la arteria en forma excéntrica engrosando sólo la pared, y con el tiempo invade y estrecha la luz del vaso. Esta placa puede erosionarse o romperse aun cuando no esté muy grande y ocluir el vaso en forma súbita, sin manifestar necesariamente síntomas previos, o bien crecer y ocluir el vaso en forma paulatina produciendo indicios que ayudan a efectuar el diagnóstico antes de la oclusión total. La arteria más comúnmente afectada es la aorta y sus ramas, dañando principalmente al corazón, cerebro, riñones y miembros inferiores. El término aterosclerosis debe diferenciarse de arterioesclerosis, ya que este último se refiere, en general, al endurecimiento y pérdida de la elasticidad de las grandes arterias, relacionándose con la rigidez y calcificación de la pared arterial común en la edad avanzada.

DATOS EPIDEMIOLÓGICOS EN MÉXICO Los factores de riesgo mayores que favorecen el desarrollo de lesiones aterosclerosas se clasifican en no modificables y modificables. Los no modificables son la herencia, la edad y el género; los modificables, y por eso los de mayor interés médico, son el tabaquismo, la diabetes, las dislipidemias y la hipertensión arterial. Existen otros factores de menor importancia, que en algunos casos pueden 342

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César Rodríguez Gilabert, Elsa Verónica De la Chesnaye Caraveo, Gerardo Rodríguez Diez

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Aterosclerosis 343

de los pacientes hipertensos ya tenían el diagnóstico previo, 73.5% tomaba algún medicamento pero sólo 45.4% tenía presión arterial controlada ( 204 mg/dL y C-HDL < de 34 mg/dL a pesar de tomar simvastatina. En cuanto a la niacina, un medicamento que principalmente disminuye triglicéridos, aumenta el C-HDL y disminuye levemente el C-LDL, se usaba poco por los efectos adversos a la vasodilatación secundaria que el medicamento produce y dejó de comercializarse desde que se publicó en 2011 el estudio AIM-HIGH, en que se comparó el uso de estatinas sola y la combinación de estatina-niacina, el estudio se suspendió en fase temprana

por exceso de enfermedad cerebrovascular en el grupo de la combinación. Cuando se duplica la dosis de estatinas para llegar a las metas deseadas, sólo tiene la capacidad de incrementar alrededor de 6 a 7% la disminución del C-LDL, de tal forma que una estrategia para aumentar el efecto de la estatina es agregar un inhibidor de la absorción intestinal de colesterol llamado ezetimibe, que aumenta entre 15 y 20% la reducción del C-LDL, sin embargo, aunque comercializado desde hace varios años solo y asociado a estatina, había sido cuestionado en cuanto a su capacidad para la reducción de eventos cardiovasculares comparado con la estatina sola, pero recientemente se presentaron los resultados del estudio IMPROVE-IT en el que se compara la combinación de ezetimibe asociado a una estatina (simvastatina) contra simvastatina sola en pacientes posinfarto del miocardio con C-LDL menor de 125 mg/dL, al final del estudio que duró nueve años, la combinación logró un C-LDL promedio de 53.7 mg/dL contra 69.5 mg/dL en los pacientes que sólo tomaron estatina, observándose reducción significativa de nuevos casos de infarto del miocardio y enfermedad cerebrovascular isquémica, apoyando el concepto de que lograr cifras muy bajas de C-LDL con medicamentos se traduce en menores eventos cardiovasculares y que ezetimibe utilizado para aumentar la potencia de la estatina puede ofrecer en ciertos pacientes más beneficio que la estatina sola. Las estatinas disminuyen la síntesis intracelular de colesterol inhibiendo la enzima hidroxi- metil-glutaril-coenzima-A-reductasa, la cual cataliza la reacción para formar colesterol a partir del mevalonato, las más potentes pueden reducir los valores de C-LDL hasta en 60%, los triglicéridos en 15 a 20% y elevar el C-HDL entre 10 y 15%, son en general bien tolerados, están contraindicados en mujeres embarazadas y debe vigilarse la posibilidad de que produzcan alteraciones musculares, principalmente cuando se usan dosis altas o se mezclan con otros medicamentos, como fibratos y antimicóticos, también se relacionan con un pequeño incremento en casos nuevos de diabetes, sin que esto contraindique su uso en personas con riesgo de diabetes, ya que el beneficio en prevención cardiovascular es muy superior. Los efectos secundarios rara vez son graves, aunque deben vigilarse, si se sospecha daño muscular deben medirse los valores séricos de creatina-fosfocinasa (CPK). La decisión de usar estatinas para disminuir la aterosclerosis se basa en el riesgo individual del paciente para cursar con eventos cardiovasculares secundarios a aterosclerosis, el enfoque es la reducción del colesterol aunque el paciente no tenga alteraciones en sus concentraciones séricas (dislipidemias), ya que si se enfoca sólo a los pacientes con dislipidemias se dejarían a muchos enfermos sin el beneficio del tratamiento, ya que se sabe que las personas con aterosclerosis con frecuencia tienen valores de lípidos en cifras óptimas que por sí mismos no calificarían para tratamiento. Las recomendaciones publicadas más recientemente están avaladas por el Colegio Americano de Cardiología (ACC) y la Asociación Americana del Corazón (AHA) y se conocen como “Guías

(Capítulo 32)

para el tratamiento del colesterol sérico para reducir el riesgo cardiovascular ateroscleroso en adultos”. Estas guías proponen usar estatinas potentes (atorvastatina 80 mg o rosuvastatina 20 a 40 mg) en todos los adultos entre 40 y 75 años de edad con C-LDL mayor de 70 mg/ dL si ya tuvieron algún evento ateroscleroso o son de alto riesgo. Se señalan también algunas sugerencias para reducir las dosis, cómo es que el C-LDL llegue a menos de 40 mg/dL en personas de edad avanzada o que tengan efectos secundarios con dosis altas. Estas guías son para personas entre 40 y 75 años con base en los estudios que los autores revisaron; sin embargo, aunque no hay estudios enfocados exclusivamente a personas mayores, nada indica que ellos no puedan beneficiarse con el tratamiento si su riesgo individual lo justifica. La Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Aterosclerosis proponen un manejo conceptual semejante para los pacientes con aterosclerosis clínica o de muy alto riesgo, indican que deben usarse los medicamentos necesarios para llegar a una meta de C-LDL menor de 70 mg/dL o al menos reducir en 50% del valor basal de C-LDL sin fijar límites de edad. La meta de C-LDL menor de 70 mg/dL o, al menos reducción de 50% del valor inicial, están basados en estudios que demuestran que a partir de esas cifras se logra mayor reducción de la placa aterosclerosa. En personas con hipercolesterolemia primaria mayores de 21 años de edad con C-LDL > 190 mg/dL ambas guías están de acuerdo en usar estatinas potentes, ya que estos pacientes pueden tener eventos aterosclerosos antes de los 40 años de edad y entran en el grupo de dislipidemias. La principal discrepancia entre las guías americanas y las europeas está en el método para calificar el riesgo que indiquen estatinas en prevención primaria. Las guías americanas proponen un nuevo método denominado riesgo ASCVD (del inglés, atherosclerotic cardiovascular disease) que calcula en 10 años la posibilidad de muerte cardiovascular, infarto no mortal y enfermedad cerebrovascular mortal y no mortal en personas sin datos clínicos de enfermedad aterosclerosa (prevención primaria), si el riesgo para eventos aterosclerosos es mayor de 7.5% en 10 años y el C-LDL es mayor de 70 mg/dL se indica usar estatinas, esto tiene la ventaja de que muchos pacientes con enfermedad aterosclerosa no detectada y con colesterol normal pueden beneficiarse con el tratamiento, pero por otro lado puede sobreestimar el riesgo y usar el medicamento en personas en quien no hay evidencias de beneficio, por ejemplo; con este método para calcular el riesgo todas las personas mayores de 65 años aún con parámetros óptimos de factores de riesgo califican para uso de estatinas, esto aumenta en forma muy importante el universo de personas que teóricamente deben tomar el medicamento, lo que incrementa la carga económica de los servicios de salud sin evidencias sólidas de beneficio. La guía europea aconseja tratamiento en prevención primaria sólo cuando los pacientes tienen cifras de C-LDL no óptimas y el riesgo del paciente lo justifica. El método para calcular el riesgo que proponen es el denominado SCORE (por sus siglas en inglés, Systematic Coro-

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Aterosclerosis 349

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nary Risk Evaluation), que se basa en población europea, señala el riesgo para muerte cardiovascular en 10 años y tiene fórmulas para poblaciones de bajo y alto riesgo, por lo que puede adecuarse con más facilidad a diferentes países. Para indicar hipolipemiantes debe relacionarse el riesgo individual con los valores de C-LDL, tomando en cuenta que la concentración de colesterol per se es el factor de riesgo a modificar, de tal forma que, si bien, la edad es un factor que influye en el riesgo sólo se indican medicamentos si el C-LDL está por arriba de ciertas cifras de acuerdo a su riesgo individual, el valor más bajo en que se indican estatinas en prevención primaria y sólo para los pacientes de muy alto riesgo es de 100 mg/dL o más, mientras que la guía americana marca 70 mg/dL o más. Las principales diferencias entre las guías americanas y las europeas se muestran en el cuadro 32-1. Las tablas para el cálculo de riesgo SCORE pueden obtenerse en la página web http://www.escardio. org/communities/EACPR/toolbox/health-professionals/ Pages/SCORE-Risk-Charts.aspx, y las del riesgo ASCVD la página web http://tools.cardiosource.org/ASCVD-Risk-Estimator En conclusión, en los pacientes de alto riesgo o que ya han tenido un evento ateroscleroso los valores de C-LDL deben bajarse a menos de 70 mg/dL, y es posible que en el futuro puedan ser menores a 60 mg/dL, el tratamiento debe mantenerse durante toda la vida y en caso de no obtenerse las metas deseadas puede agregarse otro hipolipemiante, en este momento se tienen evidencias positivas sólo para ezetimibe. En prevención primaria la indicación se debe basar en el riesgo individual del paciente y probablemente en los valores de C-LDL. Para tomar la decisión el médico debe estar familiarizado con los métodos para calcular el

riesgo y discutirlo con el paciente con base en el costo, los posibles efectos secundarios y el beneficio que puede obtenerse a largo plazo.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS La aterosclerosis puede permanecer asintomática durante muchas décadas, los síntomas se presentan cuando el padecimiento está avanzado y los más frecuentes están en relación con la enfermedad coronaria (angina de pecho, infarto del miocardio) enfermedad arteria-cerebral (isquemia cerebral transitoria, trombosis cerebral) y arterias iliacas y femorales (claudicación intermitente), desafortunadamente en muchas ocasiones el primer síntoma puede ser un evento grave, como infarto del miocardio, infarto cerebral o muerte súbita, por lo que el manejo de factores de riesgo en población asintomática es lo más importante para prevenir las secuelas de la enfermedad. La consecuencia más grave de la aterosclerosis coronaria es el infarto del miocardio que tiene alta mortalidad y, en el mejor de los casos, el paciente queda con limitaciones físicas, con alto riesgo de un nuevos eventos y con tratamiento farmacológico intensivo de por vida. Se considera que alrededor de 50% de los pacientes que sufren infarto del miocardio mueren rápidamente sin atención hospitalaria, en la mayoría de los casos la muerte se debe a taquiarritmias ventriculares (taquicardia o fibrilación ventricular), 80% de las muertes súbitas de origen cardiaco se deben a cardiopatía isquémica por aterosclerosis. En EUA se calcula alrededor de 300 000 muertes súbitas anuales fuera de un hospital, muchas recuperables con atención inmediata, por eso es tan importante la prevención y los programas de desfibriladores externos en luga-

Cuadro 32-1. Comparación entre las guías de la Sociedad Europea de Cardiología y las del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón en las recomendaciones para reducir el colesterol como estrategia en el tratamiento de la aterosclerosis Categoría de riesgo

Guía europea 2011 Cifra de C-LDL mg/dL para iniciar tratamiento con estatinas y meta

AHA/ACC 2013 Cifra de C-LDL mg/dL para iniciar tratamiento con estatinas

Prevención secundaria

Inicio > 70 mg meta < 70

Inicio ≥70 Estatinas dosis altas sin meta

Alto prevención primaria

Riesgo 5 a < 10% Inicio > 100 meta < de 100

Riesgo > 7.5% y diabetes Inicio > 70 estatina potencia alta sin meta

Moderado prevención primaria

Riesgo 1 a < 5% Todos los diabéticos independiente del riesgo Inicio > 100 si no hay control con dieta con meta Inicio C-LDL > 70 < 100 Estatinas potencia media sin meta

Bajo prevención primaria

Riesgo < 1% Riesgo > 7.5% Inicio > 190 si no hay control con dieta con meta Inicio C-LDL > 70 < 160 Estatinas potencia media sin meta

En la guía europea se utiliza para calcular el riesgo el método SCORE que predice muerte cardiovascular en 10 años e indica el tratamiento sin precisar el tipo de estatina en adultos de acuerdo al nivel de C-LDL y el riesgo individual. La guía de la Asociación Americana del Corazón (AHA) y el Colegio Americano de Cardiología (ACC) utilizan la tabla de riesgo ASCVD que predice riesgo de eventos de aterosclerosis coronarios, cerebrales, y vasculares en 10 años e indica tratamiento con estatinas si el riesgo es > de 7.5% en todas las personas entre 40 y 75 años con C-LDL > 70 mg/dL, de acuerdo al riesgo se indica estatina de alta potencia o de potencia media.

350  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 32)

res públicos, ya que un choque eléctrico es la única manera de revertir la arritmia a ritmo normal. En el primer minuto del evento la posibilidad de reversión es superior a 90%; sin embargo a los 10 min la posibilidad de recuperación es menor a 10%, y los que llegan a sobrevivir quedan con secuelas graves derivadas de la hipoxia y falta de circulación sanguínea. Se puede calcular la posibilidad de que una persona tenga lesiones aterosclerosas significativas asintomáticas con base en la suma de sus factores de riesgo, incluso en edades tempranas. El estudio PDAY determinó el porcentaje de lesiones aterosclerosas grado IV o V en la arteria descendente anterior en personas menores de 35 años de edad muertas por accidentes. Desde los 15 años se encontraron algunas lesiones y ya entre 20 y 35 años de edad aparecían en 20% de los hombres y 8% de las mujeres, pudiendo calcularse la posibilidad de presentarlas de acuerdo con sus factores de riesgo, el principal factor en esta edad para la manifestación de la enfermedad es el tabaquismo, principalmente en las mujeres. La detec-

I

ción y tratamiento de estos factores puede modificar la evolución de la enfermedad, pero debe abarcarlos todos y mantenerlos con control por toda la vida, poco beneficio se obtiene si se administra un medicamento para disminuir el colesterol sólo por unos meses o años, o bien si únicamente se trata la hipertensión o la dislipidemia y el paciente continúa fumando. En el caso del infarto del miocardio, que es la causa de muerte más frectuente atribuible a aterosclerosis, el cuadro clínico depende del grado y el tiempo de obstrucción de la arteria coronaria. Cuando una placa se erosiona o se rompe, se forma un coágulo, inicialmente su principal componente son las plaquetas, si éste no ocluye completamente la arteria o la ocluye unos minutos, no se produce en el electrocardiograma elevación del segmento ST (signo de lesión subepicardica) permanente, ni necrosis identificable por medio de onda Q anormal (figura 32-4), y se le llama infarto del miocardio sin elevación ST (antes llamado no Q), se diagnostica por dolor en el pecho, alteraciones cambiantes en el electrocardiograma

aVR

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A

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I

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Sin elevación del segmento ST

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Figura 32-4. A) Infarto agudo del miocardio con elevación de ST correspondiente a una obstrucción total aguda de una arteria coronaria. B) Infarto agudo del miocardio sin elevación de ST, generalmente no queda onda Q de necrosis y corresponde a una obstrucción parcial de la arteria coronaria o microinfarto por embolia intracoronaria.

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Elevación del segmento ST II

Aterosclerosis 351

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y elevación de enzimas marcadoras de necrosis muscular (troponina y creatina-fosfocinasa), o ambas. En estos casos es urgente establecer tratamiento con mezcla de antiadhesivos plaquetarios potentes (clopidogrel, prasugel o ticagrelor, más ácido acetilsalicílico e inhibidores de la glucoproteína IIb IIIa), todo esto con el fin de evitar que progrese el coágulo, ya que en estos casos la adhesión y agregación plaquetaria es el principal mecanismo para que evolucione el coágulo. En los pacientes inestables o catalogados de alto riesgo, además es necesario practicarles cateterismo cardiaco con fines diagnóstico-terapéuticos. Cuando la obstrucción de la arteria es completa se le llama infarto del miocardio con elevación ST (figura 32-4), es fácil de reconocer ya que la imagen electrocardiográfica es típica y mayor la elevación de enzimas. En este caso el tratamiento está encaminado a abrir rápidamente la arteria, dado que el principal componente en estos casos es la fibrina, se deben administrar fibrinolíticos (estreptocinasa o activador tisular del plasminógeno), o bien, realizar angioplastía primaria llevando al paciente lo más pronto posible a una sala de hemodinámica para realizar cateterismo y tratar de abrir la arteria ocluida con un catéter balón y si es necesario colocar un dispositivo metálico en forma de espiral denominado endoprótesis, que pueden tener adheridos fármacos que inhiben la proliferación celular, lo cual ayuda a mantener abierta la arteria con mayor posibilidad. Si se logra abrir la arteria en la primera hora de iniciado el infarto, ya sea con fibrinólisis o con angioplastía, el pronóstico es bueno, si pasan más de 6 h, aunque se logre abrir la arteria el beneficio es mínimo y el pronóstico depende de la arteria afectada y la extensión del daño miocárdico, estos pacientes deben recibir estatinas y antiadhesivos plaquetarios de por vida, ya que el procedimiento disminuye el

A

riesgo inmediato de infarto pero no influye en la evolución de la aterosclerosis, la cual siempre es progresiva lo que hace que con el tiempo la arteria vuelva a ocluirse, o bien, otras arterias afectadas. En pacientes con sospecha de aterosclerosis significativa, aunque no tengan un cuadro agudo, pueden realizarse estudios radiológicos con medio de contraste que permitan identificar la lesión y tratarla antes de que se presente un evento agudo. El estudio considerado más específico es la angiografía coronaria, un método invasivo pues deben canalizarse las arterias coronarias a través de la arteria femoral o radial, si el diagnóstico se comprueba, en el mismo proceso se realiza la dilatación de la arteria (angioplastía), este procedimiento se indica cuando ya se realizaron otros métodos no invasivos para demostrar isquemia miocárdica (prueba de esfuerzo, medicina nuclear, eco estrés) y se tiene cierta seguridad de que existe una lesión obstructiva significativa. En caso de que existan dudas diagnósticas y no se desee llegar a la angiografía coronaria, puede realizarse angiotomografía computarizada con tomógrafo helicoidal multicorte, idealmente de 128 canales o más, realizado por un operador entrenado; tiene la ventaja de que sólo se utiliza una inyección intravenosa de material de contraste aproximadamente de 70 mL, obteniéndose imágenes adecuadas para el diagnóstico, permite visualizar la luz y la pared del vaso y cuantificar la cantidad de calcio coronario; tiene un importante valor pronóstico (figura 325). Aunque este estudio es poco invasivo, el paciente está expuesto a radiación, por lo que debe estar bien indicado y repetirlo sólo en casos excepcionales. En caso de que el infarto del miocardio sea extenso y derive en dilatación ventricular e insuficiencia cardiaca sistólica es importante la evaluación del paciente y la necesidad de colocar un desfibrilador automático implantable (DAI), que es un

B

Figura 32-5. A) Angiotomografía flash 256. Arterias coronarias con bordes irregulares, se aprecia una lesión importante que ocluye el 80% de la luz del vaso. B) Angiotomografía flash 256. La misma proyección se aprecia en la arteria coronaria izquierda y sus ramas normales.

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EL FUTURO La enfermedad aterosclerosa es un padecimiento complejo con muchos componentes, que acompaña al ser humano durante toda su vida con diferentes formas individuales de expresión, por lo tanto, existen diversas líneas de investigación para encontrar nuevos métodos diagnósticos y terapéuticos, lo más prometedor a corto plazo está encaminado en tres campos:

a) Mejoría de los métodos diagnósticos no invasivos En imagen lo más prometedor son técnicas que emitan menor radiación que la tomografía axial computarizada, como es la resonancia magnética nuclear de alta resolución, tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía por emisión de fotones únicos (SPECT) con técnicas de imagen molecular. En marcadores bioquímicos se están estudiando varios, como fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2), la cual es secretada principalmente por macrófagos/monocitos, células cebadas y linfocitos T. Esta enzima favorece la oxidación de las LDL, tiene propiedades inflamatorias y atrayentes de monocitos y su elevación se ha relacionado con incremento de eventos coronarios en varios estudios, recientemente fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EUA (FDA) para uso clínico como marcador de riesgo principalmente en mujeres y afroamericanos. De los muchos marcadores en estudio destacan la determinación de moléculas de adhesión, interleucina 6, MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) y metaloproteinasas.

b) Nuevos fármacos para modificar los lípidos El mipomersen es un oligonucleótido que específicamente altera al mRNA para la síntesis de apoB-100, lo que disminuye significativamente los valores de C-LDL,

no tiene estudios que avalen reducción de eventos clínicos, es de alto costo y tiene diversos efectos secundarios principalmente hepáticos, por lo que sólo está autorizado para administrarse a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. Un medicamento muy prometedor que en los estudios publicados parece ser muy efectivo y seguro para reducir el C-LDL y que se espera que pronto esté disponible en el mercado, es un anticuerpo monoclonal contra la PCSK9 (del inglés, proprotein convertasa ubtilisin/Kexin tipo 9), que es una serin proteasa producida principalmente en el hígado que al unirse al receptor de las LDL facilita su degradación, de tal forma que al inhibirla hay más receptores disponibles y se logra reducciones importantes del C-LDL. Los estudios muestran que agregado a una estatina logra incrementos adicionales al de la estatina en alrededor de 60%. Por el momento, los estudios publicados están limitados a pacientes con hipercolesterolemia familiar o aquellos con alto riesgo que no están en metas con dosis altas de estatinas. Los fármacos inhibidores de CETP (del inglés, colesteril ester transfer protein) pueden elevar los valores de HDL hasta en 80%. Los que se han estudiado son dalcetrapib, anacetrapib, torcetrapib y evacetrapid, aunque si bien han demostrado su eficacia para elevar C-HDL, no han probado que disminuyan los eventos clínicos y que sean seguras, por lo que aún no se han autorizado. Otra alterativa que ha mostrado elevar HDL y reducir la placa aterosclerosa es la infusión intravenosa de Apo A1 Milano y HDL reconstituida, los estudios publicados hasta la fecha muestran que en unas cuantas semanas se reduce la placa en pacientes con enfermedad coronaria evaluados con ultrasonido intracoronario; sin embargo, estos medicamentos aún están en estudio y no han sido aprobados. Otros fármacos en estudio, principalmente para hipercolesterolemias familiares graves, incluyen inhibidores de MTP (por sus siglas en inglés, microsomal transfer protein) y miméticos de hormona tiroidea con selectividad hepática.

c) Intervenciones para inhibir el proceso inflamatorio Se han probado experimentalmente en animales con cierto éxito fármacos para inhibir citocinas proinflamatorias buscando inhibir la adhesión de monocitos y la modificación de las lipoproteínas, los estudios en humanos no han tenido éxito, aunque aún hay investigaciones en este campo. Se ha documentado la disminución de eventos cardiovasculares en pacientes con artritis reumatoide que reciben inhibidores del FNTa.

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marcapaso con funciones adicionales que permiten identificar taquiarritmias ventriculares y entregar un choque eléctrico para revertir a ritmo normal. Según los criterios del estudio MADIT-II, si el paciente tiene fracción de expulsión ventricular izquierda de 30% o menor y antecedentes de cardiopatía isquémica requiere la colocación de un DAI, ya que el número de pacientes a tratar para salvar una vida es de 17 en 2 años y 6 pacientes en 8 años.

(Capítulo 32)

Aterosclerosis 353

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(Capítulo 32)

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354  •  Endocrinología clínica de. . .

33 Síndrome metabólico

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Jazmín Chiu Ugalde, Juan Carlos López Alvarenga

El síndrome metabólico (SM) es una entidad clínica formada por grupos de síntomas y signos en cuya base fisiopatológica radican la obesidad central y la resistencia a la insulina. La obesidad es la enfermedad con más frecuencia asociada al SM. Esta observación la realizó en 1947 Vague, quien estaba interesado en la distribución corporal de grasa de acuerdo al sexo. La correlación entre obesidad e hipertrigliceridemia y posteriormente, entre obesidad e hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e hipertensión arterial se describió en el decenio de 1970-79. Per Björntörp fue el primero en describir la asociación del cociente (CC, circunferencia de cintura/circunferencia de cadera) y la enfermedad cardiovascular. La resistencia a la insulina (RI) se identificó como el elemento común entre obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e hipertensión arterial (HTA). Gerald Reaven (1988) reunió conceptualmente estas anormalidades y sugirió que la RI era un componente clave para explicar la enfermedad cardiovascular (ECV) independiente a concentraciones elevadas de colesterol LDL. Parte de la fisiopatología del SM la explicó DeFronzo (1988), quien vertió el concepto “tejidos responsables de la RI”, a aquellos que llamó el triumvirato: músculo, tejido adiposo y páncreas. Las alteraciones fisiopatológicas en estos tejidos son las que mejor explican el desarrollo de la RI; sin embargo, se ha demostrado que para desarrollar DMT2, no es suficiente cursar con RI, lo que sugiere una mayor complejidad etiológica. Tanto la susceptibilidad genética como los factores ambientales juegan un papel importante en la predisposición para desarrollar cada componente del síndrome metabólico.

BASES PARA UNA DEFINICIÓN DEL SÍNDROME METABÓLICO Debido a su heterogeneidad fenotípica ha sido difícil llegar a un acuerdo universal para el diagnóstico del SM. Varios grupos de expertos han desarrollado criterios de identificación del síndrome, basándose en la experiencia 355

clínica y en la revisión profunda de la literatura científica (Third Report of the National Cholesterol Education Program, 2002; World Health Organization, 1999; Balkau y Charles, 1999). Las guías difieren en los criterios y están influidas por la visión particular del grupo de expertos que las elabora, pero su objetivo final es el mismo: la identificación temprana de personas en riesgo de desarrollar DMT2, ECV y esteatohepatitis no alcohólica (NASH, del inglés, Non-Alcoholic Steatohepatitis) Los diferentes grupos concuerdan en los componentes principales del SM: obesidad central, glucemia elevada, dislipidemia e hipertensión arterial. Las diferencias consisten en la combinación de indicadores asociados a estos componentes (p. ej., IMC o CC como indicador de obesidad; glucemia plasmática en ayuno o posprandial como indicador de intolerancia a la glucosa o DMT2) y en los puntos de corte que determinan riesgo para cada indicador. Por lo tanto, la prevalencia del SM en una población determinada variará en función de la clasificación utilizada para el diagnóstico y de los puntos de corte considerados. Cuando los puntos de corte se acercan a la normalidad, se hacen más sensibles y poco específicos, y la prevalencia aumenta; por el contrario, si los puntos de corte se alejan de la normalidad, el diagnóstico se hace menos sensible y más específico y la prevalencia disminuye. La Sociedad Mexicana de Endocrinología y Nutrición acepta, por lo general, los criterios del Panel de Expertos en Colesterol (2002); sin embargo, existen otros grupos que han descrito criterios para el SM (cuadro 33-1). Ante la pregunta de cuál es el mejor criterio, la respuesta es que no existen aún estudios prospectivos que ayuden a definir esto para la población mexicana. De manera general, los criterios de la Federación Internacional de Diabetes (IDF, del inglés, International Diabetes Federation) y el Programa Nacional de Educación en Colesterol (NCEP, del inglés, National Cholesterol Education Program) son los más sensibles, mientras que los de la OMS son los más específicos.

356  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 33)

Componente OMS (resistencia a la insulina y 2 de los siguientes) Obesidad abdominal/central Relación cintura/cadera > 0.90 Hombres > 0.85 mujeres

NCEP (al menos 3 de los siguientes)

Hipertrigliceridemia > 150 mg/dL

> 150 mg/dL

C-HDL bajo < 35 mg/dL hombres

< 40 mg/dL hombres

< 40 mg/dL hombres

< 39 mg/dL mujeres

< 50 mg/dL mujeres

< 50 mg/dL mujeres

Circunferencia de cintura > 102 cm hombres, > 88 cm mujeres

IDF (obesidad central más 3 de los siguientes) Circunferencia de cintura > 94 cm hombres, > 80 cm mujeres

> 100 mg/dL

Componente

> 100 mg/dL o DM2

* OMS = Organización Mundial de la Salud; NCEP = National Cholesterol Education Program; IDF = International Diabetes Federation.

En el año 2005, la IDF en conjunto con participantes de la OMS, la NCEP y expertos de los cinco continentes, elaboró una herramienta de diagnóstico para SM, con la intención de generar un criterio universal que permitiera comparar prevalencias entre diferentes poblaciones. Los criterios establecidos (cuadro 33-2) se basaron principalmente en la clasificación de la NCEP, pero se sugirió utilizar puntos de corte raza-específicos para la CC, para el índice de masa corporal (IMC) de 25 a 30. La sugerencia para poblaciones centro y sudamericanas fue utilizar puntos de corte de CC determinados para asiáticos por la OMS, hasta contar con datos más confiables: 90 cm para hombres y 80 cm para mujeres (WHO, 1999). Esta recomendación puede parecer igual de arbitraria que las preexistentes, pero al menos reconoce la necesidad de ajustar ciertos criterios de acuerdo a la población de interés. No obstante, esta clasificación no ha sido adoptada del todo en estudios clínicos posteriores y siguen existiendo divergencias y críticas a la definición operacional del SM. Es importante recordar que el concepto de SM es imperfecto y que debe considerarse más un paradigma para guiar temas de investigación que como una entidad clínica definida e incuestionable.

Indicador

Obesidad central

Circunferencia de cintura (puntos de corte raza-específicos)*

Triglicéridos

> 150 mg/dL o tratamiento farmacológico para hipertrigliceridemia

HDL

< 40 hombres < 50 mujeres

Presión arterial

Sistólica > 130 mm Hg o diastólica > 85 mm Hg o tratamiento antihipertensivo o diagnóstico previo de HTA

Glucosa en ayuno‡

> 100 mg/dL o diagnóstico previo de DM o si la glucosa en ayuno es > 100 mg/dL, la CTGO es altamente recomendada, pero no necesaria para establecer la presencia de SM

> 150 mg/dL

Hipertensión arterial > 130/85 mm Hg o > 130/85 mm Hg o > 140/90 mm Hg tratamiento antihi- tratamiento antihio tratamiento antihi- pertensivo pertensivo pertensivo Glucosa de ayuno Intolerancia a la glucosa (por curva de tolerancia a la glucosa), alteración de la glucosa de ayuno, resistencia a la insulina o DM2

Cuadro 33-2. Definición mundial de SM de acuerdo a la IDF. Se diagnostica SM cuando obesidad central, más dos de los otros factores están presente

* Si el IMC es > 30, entonces se asume obesidad central y la circunferencia de cintura no se tiene que medir. ‡ En la práctica clínica, la intolerancia a la glucosa oral también es aceptable, pero todos los reportes de prevalencia de SM, deberán usar sólo la glucosa en ayuno y la presencia de DM previamente diagnosticada para evaluar este criterio. Estudios que también incorporen el resultado de glucosa a las 2 h pueden agregarse como resultados complementarios.

COMPONENTES DEL SÍNDROME METABÓLICO COMO AGENTES CAUSALES DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR El síndrome metabólico ha recibido diferentes nombres, algunos un poco teatrales como el de cuarteto mortal o síndrome X. También se le conoce como síndrome cardiometabólico debido a que predispone a ECV. La figura 33-1 muestra una guía simplificada de cómo el SM se relaciona con el desarrollo de ECV. Además de la ECV y la diabetes mellitus, el SM también se ha asociado al desarrollo de otros desórdenes degenerativos, como NASH o incluso, ciertos tipos de cáncer.

Obesidad central La obesidad es el componente más común del SM. De manera más específica, la acumulación central de tejido adiposo se correlaciona de manera importante con mayor riesgo de alteraciones cardiovasculares y es un factor predictivo para diferentes componentes del SM. Diversos estudios poblacionales han demostrado de manera consistente que existe un riesgo incrementado de enfermedades crónicas de acuerdo al aumento progresivo IMC. El IMC es un indicador muy utilizado a nivel mundial para determinar el grado de obesidad, y se calcula utilizando el peso y la estatura (o talla) del individuo. Sin embargo, dado que existe una amplia heterogeneidad en

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Cuadro 33-1. Criterios diagnósticos de síndrome metabólico de acuerdo con la OMS, NCEP e IDF* La OMS incluye tasa de excreción de albúmina urinaria > 20 µg/min o relación alb:cr > 30mg/mL. C-HDL: colesterol de lipoproteínas de alta densidad

Síndrome metabólico  357

Factores genéticos

Inflamación

Factores ambientales

Obesidad visceral

Disfunción endotelial

Resistencia a la insulina hiperinsulina

Homocisteína

Microalbuminuria

Dislipidemia

Intolerancia a la glucosa

Hemostasia anormal

Hipertensión arterial

Enfermedad cardiovascular

Figura 33-1. Teoría de cómo la grasa visceral produce resistencia a la insulina y los mecanismos de producción de enfermedad cardiovascular. Hay que resaltar que los factores genéticos y ambientales influyen no sólo en la grasa visceral sino en la respuesta y metabolismo de prácticamente todos los cuadros de la figura.

la composición corporal entre individuos con el mismo IMC, algunas clasificaciones recomiendan utilizar la CC como indicador más preciso de obesidad central. La CC y el IMC tienen una alta correlación (r = 0.90). Esto significa que se pueden utilizar en forma casi intercambiable, sobre todo en pacientes con IMC > 30, ya que 95% de ellos presentará un CC mayor al considerado de riesgo.

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Resistencia a la insulina A pesar de que la RI se considera con frecuencia un componente clave del SM, sólo 78% de personas con el síndrome presentan RI y 48% de los resistentes tiene SM. El concepto de RI implica una falla o disminución en la capacidad de la insulina para estimular la captación de glucosa en los órganos periféricos. La insulina es una hormona pleiotrópica que además de estimular el transporte de glucosa, también regula otras funciones celulares fundamentales, como el crecimiento celular, el equilibrio de energía y la regulación de la expresión génica. Al inicio, los individuos con RI mantienen la homeostasis de glucosa a través de hiperinsulinemia compensatoria, pero la constante hiperproducción de insulina induce insuficiencia en las células β del páncreas y predispone a intolerancia a la glucosa y DMT2. Esto explica en parte la glucemia elevada en algunos de los pacientes con SM, aunque la predisposición genética también juega un papel importante. Varios estudios longitudinales han demostrado que la RI, determinada por pinza hiperinsulinémica-euglucémica o por curva de tolerancia oral a

la glucosa (CTOG), está presente muchos años antes de que la DMT2 se manifieste con todos sus síntomas. Diversos mecanismos se han propuesto para explicar el desarrollo de la RI, entre los más importantes se encuentran una deficiente señalización de la cascada de insulina causada por mutaciones o modificaciones postraduccionales de su receptor celular o bien de moléculas efectoras río abajo, la predisposición genética, una función mitocondrial disminuida y el estrés oxidativo. Buena parte de la evidencia sugiere que la RI es secundaria a la acumulación excesiva de tejido adiposo visceral. Los ácidos grasos libres y sus metabolitos, así como el factor de necrosis tumoral α (TNFα) y otras citocinas secretadas en exceso por el tejido adiposo son los principales candidatos que podrían inducir una señalización deficiente de la insulina. Estudios a nivel molecular muestran que el incremento de ácidos grasos libres puede alterar la expresión del receptor de insulina, su unión a la hormona o bien su estado de fosforilación. La RI guarda relación con otros dos aspectos con frecuencia asociados a SM: inflamación crónica y aterogénesis. El estado proinflamatorio crónico en pacientes con SM se ha asociado con RI en diversos modelos animales. Este proceso también se relaciona con la sobreexpresión de TNFα y proteínas proinflamatorias producidas por el tejido adiposo que actúan como reactantes de fase aguda. La proteína C reactiva, el fibrinógeno y la cuenta de células blancas se relacionan con resistencia a la insulina y son buenos marcadores de enfermedad cardiovascular (independientes de la RI).

Hipertensión arterial La hipertensión arterial es otro de los componentes del síndrome metabólico que también tiene bases genéticas. Varios mecanismos independientes podrían explicar su manifestación en sujetos con SM. El primero y más evidente es la obesidad. Desde el decenio de 1970-79, se ha documentado que los sujetos obesos presentan HTA con más frecuencia que individuos con peso normal. También se ha demostrado que incrementos ponderales de peso se asocian a aumento en la presión arterial diastólica y sistólica, y esas elevaciones son mayores cuando la obesidad es de tipo central. La obesidad promueve la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con lo que aumenta la actividad del sistema simpático. Tanto en modelos animales de estudio para obesidad como en las personas con obesidad se ha observado un aumento del tamaño de los riñones, lo que se debe a proliferación endotelial y a depósitos intrarrenales de lípidos y hialuronato. El estudio MONICA mostró que los pacientes con obesidad abdominal tienen riesgo de microalbuminuria parecido al de los enfermos con hipertensión arterial. La obesidad persistente produce alteraciones renales que provocan pérdida de nefronas funcionales. La hiperinsulinemia secundaria a RI es otro de los mecanismos propuestos para explicar HTA en individuos con SM. Pero la relación entre hiperinsulinemia e HTA no es obvia y existen datos contradictorios. La

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Dislipidemia y factores de riesgo cardiovascular Los factores lipídicos asociados a enfermedad cardiovascular se han descrito en el reporte final del Panel de Expertos en Colesterol. El más conocido es la concentración en suero de colesterol LDL (C-LDL), ya que está directamente asociada a mayor riesgo de ECV. Por eso, la reducción de esa concentración suele ser el objetivo primario de diversas estrategias de tratamiento dirigidas a reducir el riesgo de ECV. Sin embargo, es importante aclarar que la concentración sérica del C-LDL tiene una alta carga genética. Es un genotipo con alta penetrancia, por lo tanto, las hiperlipidemias primarias (LDL > 200 mg/dL) suelen ser generalmente independientes del peso del sujeto. El C-LDL tiene un comportamiento en forma de U invertida con respecto al IMC, es decir, la concentración de colesterol LDL aumenta a medida que el IMC incrementa, pero disminuye cuando el IMC está por arriba de 35. Los triglicéridos pueden elevarse con obesidad, inactividad física, ingestión de alcohol, consumo de cigarro o dietas altas en hidratos de carbono. La hipertrigliceridemia también puede acompañar otras enfermedades como DMT2, insuficiencia renal o síndrome nefrótico. Además algunos medicamentos, como corticosteroides, inhibidores de proteasas, bloqueadores adrenérgicos o estrógenos pueden incrementar la concentración sérica de triglicéridos. Los valores aceptables de triglicéridos deben ser menores de 150 mg/dL. Los mismos factores que suelen incrementar los triglicéridos séricos inducen la disminución del colesterol HDL. El colesterol HDL se considera disminuido cuando es menor de 40 mg/dL para ambos sexos. Sin embargo, cuando las mujeres tienen este tipo de colesterol por debajo de 50 mg/dL se les considera de alto riesgo. Cuando el colesterol HDL es mayor de 90 mg/dL se considera un factor protector. Otros factores de riesgo cardiovascular son tener más de 45 años en hombres o más de 55 años de edad en mujeres, historia familiar de infarto prematuro (antes de los 55 años en el padre o en otro familiar de primer grado de sexo masculino o antes de 65 años de edad en la madre o un familiar de primer grado de sexo femenino).

Fumar sigue siendo un factor de riesgo muy importante que tiene fuerte asociación con enfermedad coronaria.

SÍNDROME METABÓLICO EN MÉXICO El SM tiene alta frecuencia en México, la figura 33-2 compara la prevalencia de la Ciudad de México con respecto a otros grupos estudiados. Se observa que la prevalencia en México es una de las más importantes cuando se emplean los criterios de la NCEP y la IDF, que son los más sensibles. El concepto de heredabilidad (h2) se refiere a la proporción de la varianza de un fenotipo que se explica por los genes. Valores de h2 cercanos a cero sugieren que la mayor parte de la variación fenotípica está explicada por factores ambientales, mientras que aquellos más cercanos a uno tienen una mayor influencia genética. En este capítulo se expone el primer reporte de heredabilidad (h2) realizado en México. Los datos se obtuvieron del estudio GEMM. El cuadro 33-3 muestra que la heredabilidad de los componentes del SM es entre 23% para los triglicéridos y 68% para la glucemia en la población estudiada. Es necesario realizar un escaneo genómico para determinar las regiones cromosómicas asociadas a estos fenotipos en México. El Estudio de Diabetes de la Ciudad de México encontró que 16% de mujeres y 14.2% de hombres desarrollaron SM en seis años de seguimiento, y que de estos, 46% de las mujeres y 44% de los hombres manifestaron diabetes. En este análisis, la elevación de proteína C reactiva predijo el desarrollo del síndrome en mujeres, pero no en hombres. Estos y otros estudios sirven para ejemplificar la diversidad de fenotipos entre los sujetos con SM. Por ejemplo, la prevalencia de SM en mujeres árabes provenientes de cinco diferentes pedigríes omaneses y es mayor a la de los hombres de la misma población. Además, al evaluar por separado cada componente del síndrome, las prevalencias son diferentes entre sexos. Los hombres se caracterizan por mayor presión arterial sistólica y HDL bajo, mientras que en las mujeres las CC son mucho mayores, correlacionando positivamente con el número de embarazos. Las diferencias fenotípicas no sólo se explican por sexo, sino por diferencias raciales y étnicas. Estos datos corroboran que es necesario disgregar los componentes del SM en subgrupos para asignarles valores predictivos de riesgo cardiovascular, de manera población-específica.

ASPECTOS PRÁCTICOS DEL DIAGNÓSTICO Historia clínica Cuando un paciente con sospecha de SM visita al médico por primera vez, deberá investigarse la magnitud del riesgo cardiovascular que tiene. En el cuadro 33-4 se presenta una lista de factores de riesgo que se puede utilizar para evaluar a los enfermos. En la historia clínica

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hiperinsulinemia aguda provoca reabsorción de sodio y retención de líquidos por estimulación de la Na-KATPasa y por incremento de la actividad simpática aumentada, lo que podría derivar en HTA. Sin embargo, en estados crónicos de hiperinsulinemia, por ejemplo, en casos de insulinoma o cuando se realiza infusión crónica de insulina en modelos animales no se ha observado un incremento significativo de la presión arterial. Esto sugiere que la relación insulina-presión arterial se modifica con RI. Se ha demostrado, por ejemplo, que el efecto vasodilatador inducido por insulina está impedido en RI por defectos de señalización intracelular. Otros datos sugieren que la reabsorción renal inducida por insulina está incrementada en la RI.

(Capítulo 33)

Síndrome metabólico  359

0.7 NCEP IDF

Prevalencia de síndrome metabólico

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

O

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Es

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ña

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0.0

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Figura 33-2. Prevalencia de síndrome metabólico en diferentes grupos étnicos y de acuerdo con los criterios diagnósticos de la IDF y NCEP. Obsérvese que la zona urbana de la Ciudad de México ocupa un lugar de alta prevalencia cuando se compara con otros grupos.

hay que obtener información sobre los antecedentes familiares de obesidad, diabetes e hipertensión arterial. El SM se debe ver como una enfermedad familiar y considerar que en el grupo familiar donde hay un caso es muy probable encontrar otro. El paciente deberá responder desde cuándo padece de obesidad. La RI se puede modificar de acuerdo al tiempo de aparición de la obesidad. En México las personas con obesidad tienen modificadores de RI, por ejemplo, los sujetos obesos desde la infancia tienen mayor sensibilidad a la insulina que personas que fueron

delgadas en la infancia y adolescencia pero que ganaron peso en la edad adulta. La historia de trastorno menstrual en mujeres también guarda relación directa con el grado de obesidad. Las alteraciones más comunes en mujeres mexicanas son la amenorrea y la oligomenorrea.

Examen físico El peso de la persona se debe registrar en una báscula calibrada. El sujeto deberá usar lo mínimo de ropa y

Cuadro 33-3. Heredabilidad de los componentes del síndrome metabólico Fenotipo estudiado

Heredabilidad (h2)

Error estándar

0.68

0.09

Presión arterial sistólica (mm Hg)

0.46

0.09

Colesterol (mg/dL)

0.39

0.11

IMC

0.36

0.10

Circunferencia de cintura (cm)

0.33

0.13

Presión arterial diastólica (mm Hg)

0.29

0.09

Triglicéridos (mg/dL)

0.23

0.10

Glucemia (mg/dL)

h2 = grado en que las diferencias genéticas individuales contribuyen a las diferencias fenotípicas individuales.

Cuadro 33-4. Criterios muy sensibles para síndrome metabólico. El colesterol de HDL es menos estricto para mujeres Mujeres

Hombres

1. Obesidad abdominal/central

> 80 cm

> 90 cm

2. Hipertrigliceridemia

> 150 mg/dL

> 150 mg/dL

3. C-HDL bajo

< 40 mg/dL

< 40 mg/dL

4. Presión arterial alta

140/90 mm Hg

140/90 mm Hg

5. Glucosa de ayuno

> 100 mg/dL

> 100 mg/dL

Tres o más criterios diagnostican síndrome metabólico.

360  •  Endocrinología clínica de. . .

Exámenes de laboratorio y gabinete En todo paciente con sospecha de SM deberá realizarse un conteo de células sanguíneas y hematocrito. El hallazgo de policitemia, junto con los hallazgos clínicos, ayuda a establecer la presencia de hipoxia crónica debido a apnea del sueño, en pacientes con IMC mayor de 35. En un paciente obeso se debe evaluar con carga oral de glucosa. Si se diagnostica diabetes (glucosa mayor de 200 mg/dL a las 2 h) debe considerarse enfermedad cardiovascular establecida. Es muy común también que los enfermos con SM tengan intolerancia a la glucosa (glucemia entre 140 y 200 mg/dL a las 2 h); esto permite determinar el tipo de tratamiento nutricional y farmacológico más adecuado. La COG se realiza con 75 g de glucosa disueltos en 200 mL de agua. La aparición de NASH tiene una estrecha relación con SM. El hígado graso no alcohólico (NAFL, del inglés, Non-Alcoholic Fatty Liver) es una entidad más general que incluye NASH. El NAFL tiene una prevalencia considerable en personas con bajo riesgo de SM (3%), pero ésta aumenta cuando se consideran sujetos de alto riesgo

(93%). Entre las personas con hígado graso, 30% muestra algún grado de fibrosis al momento del diagnóstico. Las pruebas de función hepática tienen muy baja sensibilidad para diagnosticar NAFL o NASH, la mayoría de los pacientes con el problema tienen las transaminasas dentro de rangos normales. El ultrasonido es el método con mayor sensibilidad para detectar el padecimiento.

ASPECTOS PRÁCTICOS DEL TRATAMIENTO Actividad física El efecto de la actividad física sobre la pérdida de peso es modesto cuando no se acompaña de una disminución en la ingestión de energía. Sin embargo, con independencia de la reducción de peso, el ejercicio de tipo aeróbico aporta beneficios sobre la función cardiovascular, el metabolismo de lípidos e hidratos de carbono. En general, existe una asociación inversa entre riesgos de salud y cantidad de actividad física, aparte del peso del individuo. Además, la actividad física parece de importancia trascendental para el mantenimiento del peso después de cualquier intervención de reducción.

Alimentación Es recomendable la asistencia de un profesional en nutrición para guiar con precisión al paciente en los cambios de hábitos alimentarios. Una reducción moderada de peso (5 a 10%) puede lograrse realizando modificaciones en la dieta, lo que ayuda a mejorar el perfil metabólico del paciente con SM. Las recomendaciones generales incluyen realizar cinco tiempos de alimentación, las tres comidas habituales más dos colaciones, que consisten en porciones pequeñas de alimento entre comidas. Se deberá incentivar a la persona a reducir los alimentos ricos en grasa o sustituirlos por alimentos con menos grasa; elegir carne magra, pescado, pollo, frijol y otras leguminosas. Deben evitarse ayunos prolongados, así como consumir fruta y jugos de fruta en ayunas. Para las colaciones es mejor la elección de raciones pequeñas de pan o cereal integral acompañada de un alimento rico en proteínas y moderado en grasa. Comer fuera de casa es común, por lo que se deberá recomendar revisar el menú para ver si hay opciones apropiadas. Es conveniente elegir un lugar donde haya varias opciones de alimentos.

USO DE MEDICAMENTOS PARA COMPONENTES DEL SÍNDROME METABÓLICO Obesidad En la actualidad existen pocos medicamentos en el mercado mexicano para el tratamiento de la obesidad. La seguridad y eficacia de algunos en el uso a largo plazo se ha cuestionado, como lo fue en el caso de sibutramina

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haber evacuado la vejiga antes de subir a la báscula. Dos medidas consecutivas deberán coincidir con una diferencia máxima de 0.1 kg. La estatura debe tomarse con un estadímetro de pared. La persona deberá estar de espaldas a la pared, con los talones juntos. Se debe vigilar que los talones, glúteos, hombros y cabeza se encuentren en contacto con el segmento vertical del estadímetro. Es preferible un cursor en forma de escuadra que haga contacto con el vértice de la cabeza y se registra la medición en el 0.1 cm más cercano. Con estas dos mediciones se obtiene el IMC que es igual al peso en kilogramos/estatura en metros2. El denominador no debe confundirse con la superficie corporal, que es un área y también se expresa como metros cuadrados. Aunque la OMS clasifica la obesidad a partir de un IMC mayor a 30, el consenso Mexicano de Obesidad considera obesas a las personas con IMC mayor de 27, o incluso mayor de 25 si la talla es baja. Dos personas pueden tener el mismo IMC, pero el de baja estatura tendrá mayor porcentaje de grasa corporal. La medición de la circunferencia de cintura deberá hacerse en la línea transversal situada entre el borde inferior de la parrilla costal y el borde superior de la cresta ilíaca. El sujeto deberá encontrarse en espiración al momento de la medición. La acantosis nigricans en el cuello es un marcador fácil de evaluar. En la población mexicana se ha observado que se asocia a RI, en especial en personas con piel clara. La utilidad de la acantosis nigricans para predecir un índice de sensibilidad a la insulina menor de 3.5 es de 67%, con una especificidad de 83% y valor predictivo positivo de 91%. La acantosis en el cuello es la más importante y no se relaciona con acantosis en otras zonas del cuerpo, como en rodillas, codos o nudillos. La acantosis nigricans en niñas con IMC > 25 tienen mayor riesgo de cursar con diabetes tipo 2.

(Capítulo 33)

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Síndrome metabólico  361

(inhibidor de la recaptura de serotonina) y rimonabant (agonista inverso del receptor cannabinoide tipo 1), ambos retirados del mercado por la Comisión Federal para la Prevención de Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) entre 2009 y 2010. La sibutramina se evaluó a través del controversial estudio SCOUT (del inglés, Sibutramine Cardiovascular OUTcomes), que incluyó sujetos de alto riesgo en los que el uso del fármaco estaba contraindicado; los resultados mostraron un aumento en el riesgo de infartos cardiacos y enfermedad cerebrovascular no mortales, que culminó en la decisión del retiro de sibutramina a nivel mundial. En el caso de rimonabant, informes de estudios independientes sugirieron una elevada frecuencia de depresión severa y pensamientos suicidas en los usuarios, lo que culminó en su retiro del mercado mundial. La tetrahidrolipstatina es el único fármaco indicado en forma exclusiva para obesidad en México. Es un medicamento de acción local en el intestino. Previene la absorción de lípidos en 30%. Se emplean 120 mg luego del primer bocado de cada uno de los tres alimentos. El efecto a largo plazo sobre la prevención de las complicaciones de la obesidad no se ha establecido. Es el único medicamento aprobado por la FDA (del inglés, Food and Drug Administration) para utilizarse en adolescentes entre 12 y 16 años. En 2010, la FDA aprobó una etiqueta revisada de este medicamento que incluye información reciente sobre casos de daño hepático grave con necrosis hepatocelular o insuficiencia hepática aguda reportados con su uso. Esta revisión de la FDA se basó en el análisis de 13 casos de daño hepático grave que han sido reportados tras la comercialización del medicamento. También se ha reportado que la tetrahidrolipstatina interfiere con la absorción de otros medicamentos, lo que resulta en concentraciones subterapéuticas y efectividad clínica disminuida. Los ejemplos más conocidos son vitaminas solubles en grasa, warfarina, amiodarona, ciclosporina, lamotrigina, ácido valproico, vigabatrina, gabapentina y tiroxina. Lorcaserina es un agonista selectivo de los receptores de serotonina 5-HT2C, localizados en el hipotálamo, que activan la producción de proopiomelacortina (POMC) provocando saciedad. Lorcaserina ha mostrado no tener los efectos asociados a enfermedad cardiaca valvular observados con otros fármacos similares. En estudios preclínicos y clínicos, la pérdida de peso inducida mostró ser dosis-dependiente. La eficacia y seguridad de lorcaserina se ha corroborado en tres estudios clínicos controlados fase III. En pacientes obesos, la administración de lorcaserina (10 mg, 2 veces al día) ha mostrado una modesta reducción de peso (1.2 a 3.2 kg) que es mayor a la alcanzada en el grupo control con placebo. Los eventos adversos más comunes asociados a lorcaserina son consistentes con su mecanismo de acción e incluyen visión borrosa, mareo, somnolencia, dolor de cabeza, molestias gastrointestinales y náusea. En la actualidad este medicamento sólo lo ha aprobado la FDA. El bupropión se ha combinado con zonisamida, una sulfonamida usada como anticonvulsivante para el trata-

miento concomitante en adultos con crisis parciales. Se observó que zonisamida inducía pérdida de peso al usarse en ensayos clínicos para tratar epilepsia. Un estudio aleatorio controlado en sujetos con obesidad demostró una pérdida de peso superior con zonisamida comparado con placebo. El mecanismo por el cual este medicamento induce pérdida de peso no se conoce con exactitud. Un estudio fase IIIb, diseñado para probar la eficacia de la sustancia, mostró que al ser combinada con bupropión, la pérdida de peso incrementa aún más contra placebo. En la actualidad continúan algunos estudios fase III. Bupropión con naltrexona. El bupropión (antes conocido como anfebutamona) es un inhibidor de la recaptura de dopamina y noradrenalina utilizado como antidepresivo. La naltrexona es un antagonista opioide no selectivo usado en un principio para tratamiento de intoxicación aguda por opiáceos. El mecanismo de acción conjunto que induce pérdida de peso no se ha descrito a detalle aún. Un estudio aleatorio controlado demostró que tres dosis diferentes de naltrexona (16, 32 y 48 mg) combinadas con bupropión (400 mg) producen reducción significativa de peso, contra placebo. Se han realizado estudios fase I a III, y la solicitud de nueva aplicación fue sometida a la FDA durante el 2010. La eficacia y seguridad de bupropión con naltrexona se han determinado en cuatro estudios clínicos. Fentermina con topiramato de liberación prolongada. La Fentermina es un supresor del apetito de la familia de las anfetaminas y las fenetilaminas que induce liberación de catecolaminas. Está aprobado por la FDA como coadyuvante para control de peso cuando se utiliza a corto plazo, por lo general en individuos que tienen riesgos de salud debido a su peso, y en combinación con otras estrategias de control de peso (ejercicio y dieta). Topiramato es un anticonvulsivo. Los ensayos clínicos han incluido la combinación a dosis baja (3.75 mg fentermina/23 mg topiramato de liberación prolongada), intermedia (7.5/46 mg) y completa (15/92 mg) comparado con placebo o cualquiera de las monoterapias. En general, se ha observado que los pacientes que reciben la combinación logran una pérdida de peso significativamente mayor en comparación con cualquier monoterapia o placebo. La combinación a dosis media demostró mayor eficacia en pérdida de peso que cualquiera de las dosis altas en monoterapia (fentermina 15 mg o topiramato de liberación prolongada de 92 mg). Los eventos adversos reportados con más frecuencia son: sequedad de boca, estreñimiento, insomnio, palpitaciones, mareos, parestesia, trastornos de la atención, acidosis metabólica y cálculos renales, dolor de cabeza, distorsión del sentido del gusto, alopecia e hipocalcemia.

Hiperglucemia La metformina es el medicamento hipoglucemiante que disminuye la producción hepática de glucosa, reduce su absorción intestinal y mejora la sensibilidad a la insulina, aumentando la utilización periférica de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce

362  •  Endocrinología clínica de. . .

acción de la DPPIV incrementan la vida media de las incretinas endógenas. Estos medicamentos se diseñaron con base en la estructura de la DPPIV, que es una serina-proteasa. Los inhibidores disponibles de la DPPIV son bastante similares en eficacia clínica, con ligeras diferencias en cuanto a su selectividad; las principales diferencias de estos medicamentos radican posiblemente en cuanto a su perfil de seguridad.

Hipertensión arterial La hipertensión arterial es una de las condiciones para la que existe un gran número de opciones terapéuticas. Los medicamentos más utilizados son los antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). De uso más reciente son los bloqueadores de angiotensina II que actúan sobre los receptores AT1, evitando vasoconstricción y retención de líquidos. Estos medicamentos logran un efecto final parecido al de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La mayor parte tienen metabolismo hepático y se excretan en la bilis y, a diferencia de los inhibidores de la IECA se pueden utilizar en pacientes con tos seca como efecto secundario de los IECAS. Entre estos están azilsartán, losartán, valsartán, irbesartán, olmesartán, telmisartán y el candesartán. No deben utilizarse en caso de embarazo. El uso de estos medicamentos contribuye a evitar el daño renal asociado a la hipertensión misma y diabetes mellitus tipo 2.

Dislipidemia Fibratos. La tríada de dislipidemia del síndrome metabólico está formada por hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo y LDL pequeñas y densas elevadas. Los derivados del ácido fíbrico son útiles para el tratamiento de estas condiciones, en especial para el tratamiento de hipertrigliceridemia. Casi todos los derivados del ácido fíbrico tienen efectos antitrombóticos potenciales que se deben vigilar. Estatinas. Son inhibidores de la HMG-CoA reductasa indicadas para el tratamiento de hipercolesterolemia. Se han estudiado numerosas moléculas con propiedades inhibidoras de la HMG-CoA reductasa. Los estudios de fase IV han revelado algunos riesgos de uso, por lo que se ha retirado del mercado, algunos miembros de esta familia de fármacos. En la actualidad existen a la venta al menos ocho tipos diferentes.

SÍNDROME METABÓLICO EN GRUPOS ESPECIALES Programación fetal y SM en el embarazo El fenotipo del adulto es la suma de los factores genéticos del ambiente fetal y posnatal. Investigaciones recien-

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hipoglucemia en sujetos normales o con diabetes tipo 2. Está indicada para diabetes tipo 2 y ha sido aprobada por la FDA para utilizarse desde los 10 años de edad. Aunque se emplea en pacientes con síndrome metabólico, no parece tener efecto sobre la prevención de diabetes en personas susceptibles. Su utilización en otras alteraciones asociadas con resistencia a la insulina, como en el caso de ovarios poliquísticos, ha mostrado efectividad para recuperar la ovulación en un poco más de un mes. Los pacientes que mejor responden son los que tienen menor concentración inicial de andrógenos. Las glitazonas mejoran la sensibilidad a la insulina de los pacientes, incluso en sujetos con NASH, hay evidencia de mejoría. Un evento asociado al uso de glitazonas es el aumento de peso a los pacientes. ¿Cómo es posible que haya mejoría en la sensibilidad a la insulina a pesar del aumento de peso? En primer lugar, no todos los pacientes aumentan de peso. Por otro lado, la lipotoxicidad es una condición que se acompaña de grasa en tejidos donde por lo regular no se acumula, como en músculos, hígado, páncreas. Las glitazonas tienen gran afinidad por los receptores activados de proliferación de peroxisomas (PPAR-γ), se considera que estos receptores son los responsables de mejorar la sensibilidad a la insulina, pero el mecanismo de cómo lo hacen aún es desconocido. Las glitazonas estimulan la proliferación de adipocitos, por lo que redistribuyen la grasa intracelular hacia los adipocitos disminuyendo la lipotoxicidad. Inducen la redistribución de grasa del espacio visceral hacia el tejido subcutáneo. Las incretinas son una serie de hormonas que se producen en el intestino en respuesta a la ingestión de alimentos. Uno de sus efectos más importantes es la secreción de insulina por el páncreas y la concomitante disminución de los valores de glucosa. El péptido similar al glucagón (GLP-1) es una hormona secretada por las células L del intestino, debido al estímulo de sustratos, luego de la ingestión de alimentos. El GLP-1 induce disminución de los valores de glucosa y potencia la producción de insulina por las células β del páncreas; asimismo, disminuye la secreción de glucagón y ralentiza el vaciado gástrico. También provoca pérdida de peso, quizá por acción central inhibiendo el apetito. La vida media del GLP-1 es corta debido a la enzima dipeptidilpeptidasa IV (DPPIV). Algunos análogos del GLP-1, como el exenatide (exendin-4), tienen gran afinidad por el receptor de GLP-1 y son resistentes a la acción de la DPPIV. Estudios en roedores muestran disminución de la esteatosis hepática en animales obesos debido al aumento de la oxidación de ácidos grasos o inhibición de la lipogénesis de novo. Los análogos de incretinas, liraglutide y exenatide, en particular de GLP-1, de manera similar a las incretinas, inducen la producción de insulina posprandial y la disminución en la producción de glucagón; reducen la velocidad del vaciamiento gástrico y causan saciedad. Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (DPPIV), enzima que degrada las incretinas, hormonas gastrointestinales que estimulan la síntesis de insulina en las células β del páncreas. Los fármacos que actúan inhibiendo la

(Capítulo 33)

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Síndrome metabólico  363

tes sugieren que las condiciones maternas influyen en la manera cómo se desarrollará el embrión hasta la vida adulta. Barker describió la correlación entre bajo peso al nacimiento y el riesgo de enfermedad coronaria en la vida adulta. La influencia nutricional durante el embarazo se considera un determinante de la programación fetal. La desnutrición materna activa el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal con lo que se produce aumento en la concentración del cortisol plasmático. La desnutrición en el embarazo se acompaña de alteraciones en la síntesis de 11β-hidroxilasa tipo 2 de origen placentario. Esta enzima protege al feto del efecto del cortisol y estudios en animales sugieren una correlación directa con la actividad de la enzima. Los niños con bajo peso al nacer tienen mayor predisposición a padecimientos metabólicos en la vida adulta. En un estudio no se encontró que la estatura en la edad adulta se asociara a riesgo importante de cursar con hipertensión arterial. En otro estudio, donde se incluyeron jóvenes con historia de desnutrición durante el primer año de vida, con peso al nacimiento mayor de 2.5 kg, comparado con sujetos sin historia de desnutrición, se observó que la resistencia a la insulina (medida por pinza metabólica) fue mayor en el grupo de desnutridos. No hubo diferencias por IMC, aunque los desnutridos presentaban menor estatura. Otros estudios han encontrado que el peso elevado al nacimiento se asocia a mayor IMC, por lo que los factores in utero para el peso al nacer pueden asociarse a riesgo de obesidad en la edad adulta. Los estudios en animales sugieren que la hiperinsulinemia fetal puede alterar la expresión hipotalámica de neurotransmisores, ocasionando hiperfagia y aumento de peso en el producto.

cinco años de edad de ambos sexos es de 5.5%. No se reporta prevalencia de obesidad para este grupo. La incidencia nacional combinada de sobrepeso y obesidad en escolares (5 a 11 años de edad), utilizando los criterios de la IOTF (del inglés, International Obesity Task Force), fue de 26% para ambos sexos, 26.8% en niñas y 25.9% en niños, lo que representa un incremento de 40% en este grupo de edad en los últimos siete años. En el grupo de 12 a 19 años, la prevalencia combinada de sobrepeso y obesidad por IOTF fue de 32.5% en mujeres y 31.2% en varones. Se ha observado que la diabetes tipo 2 aparece cada vez con mayor frecuencia en niños y adolescentes. La historia familiar de niños mexicanos se asocia a mayor nivel de presión arterial y a mayor concentración de insulina en suero, cuando el niño tiene obesidad. El SM adquiere especial relevancia en población pediátrica por ser el principal predictor de las complicaciones en la vida adulta. Varios autores han propuesto clasificaciones de SM para población pediátrica; éstas se han resumido por la IDF (del inglés, International Diabetes Federation; cuadro 33-5). La razón cintura/talla ha mostrado ser un buen predictor de riesgo en niños de diferentes nacionalidades. Encontrar puntos de corte que correlacionen con componentes del SM en muestras representativas de niños mexicanos será de utilidad para determinar riesgo. La experiencia con niños o adolescentes utilizando medicamentos que sólo se han aprobado en adultos, es aún escasa. El tratamiento experimental en grupos de adolescentes o niños deberá ser cuidadoso y realizarse por personas con experiencia en el área.

SÍNDROME METABÓLICO EN NIÑOS

CONCLUSIÓN

La frecuencia de obesidad en niños ha venido aumentando en las últimas cuatro décadas. La obesidad en la adolescencia está muy asociada a la obesidad en la edad adulta. La prevalencia nacional de sobrepeso (puntaje z de peso para la talla > 2), de acuerdo con la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006, en niños menores de

La definición del síndrome metabólico es controversial, e incluso puede que no sea un síndrome en el sentido clínico estricto. Los ácidos grasos libres se deben considerar una característica del SM más que un mecanismo que unifique los componentes del mismo, la resistencia a la insulina en estos pacientes está más relaciona a la falta de supresión de ácidos grasos libres que a la mala utilización

Cuadro 33-5. Criterios diagnósticos de síndrome metabólico para población pediátrica de acuerdo a la IDF Edad (años)

Obesidad (por CC)

Triglicéridos (mg/dL)

6 a < 10

> percentil 90

10 a < 16

> percentil 90 o punto > 150 de corte para adultos si es menor

16 o más

Usar criterio de la IDF 2006 para adultos

Colesterol HDL

Presión arterial

Glucosa (mg/dL)

No se puede diagnosticar SM. Hacer mediciones posteriores en caso de historia familiar de SM, DM2, dislipidemia, ECV, HTA u obesidad < 40

Sistólica > 130 Diastólica > 85 mm Hg

> 100 mg/dL o diagnóstico previo de DM2 (se recomienda confirmación con CTOG

DM2: Diabetes mellitus; ECV: enfermedad cardiovascular; HTA: hipertensión arterial; IDF: International Diabetes Federation; HDL: lipoproteínas de alta densidad; CTOG: curva de tolerancia oral a la glucosa.

364  •  Endocrinología clínica de. . .

de glucosa. Incluso, cada uno de los componentes del síndrome se debe tratar en forma individual. A pesar de todos estos problemas, la lista de componentes de síndrome metabólico tiene utilidad para identificar personas con riesgo de diabetes o ECV. Si se pueden identificar subgrupos de individuos que tengan verdadero riesgo de desarrollar diabetes o ECV, se pueden realizar intervenciones preventivas de bajo costo, en

(Capítulo 33)

lugar de tamizajes en la población general. El SM, como está definido hoy, se compone de marcadores de estadiaje tardío en vez de temprano. Sin embargo, dar tratamiento o inducir cambios en el estilo de vida cuando el paciente tiene estos componentes, puede ser el método adecuado para lograr la prevención de enfermedades más complicadas o letales como la diabetes y el infarto del miocardio.

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34 Hígado graso no alcohólico Cristina Martínez Sibaja

estos hallazgos. Desde entonces, el interés por esta enfermedad ha crecido en forma exponencial debido al notable incremento en su prevalencia.

El término hígado graso no alcohólico (NAFLD, del inglés, Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) se refiere a un espectro de enfermedades del hígado que van desde la sola esteatosis (infiltración del hígado por grasa) a la esteatohepatitis (esteatosis con inflamación y necrosis de los hepatocitos), e incluso, a la cirrosis y sus complicaciones. En 1980, Ludwig y su equipo, acuñaron el término esteatohepatitis no alcohólica (NASH, del inglés, Non-Alcoholic Steatohepatitis) para un síndrome clínico-patológico más frecuente en personas obesas o con diabetes mellitus, sin antecedente de abuso de alcohol, pero con cambios histopatológicos muy parecidos a los que se observan en la hepatitis alcohólica. El hígado graso no alcohólico es una causa común de elevación de enzimas hepáticas en adultos y explica el 70% de los casos de cirrosis que no se deben a hepatitis viral, abuso de alcohol, exposición a toxinas, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades hepáticas congénitas o por obstrucción del flujo vascular o del tracto biliar. El NAFLD primario se relaciona con resistencia a la insulina y ocurre de manera frecuente como parte de los cambios metabólicos que acompañan a la obesidad, diabetes e hiperlipidemia. Es una compleja condición metabólica en la que tienen un papel patogénico el estilo de vida y factores genéticos.

DEFINICIÓN El término NAFLD equivale a que el contenido de grasa en el hígado es mayor a 5% del peso del órgano, en pacientes que no tienen historia de un consumo excesivo de alcohol (menos de 20 g de alcohol al día en mujeres y menos de 30 g al día en varones) y en los que se han excluido otras causas de enfermedad hepática; el espectro del padecimiento va desde esteatosis simple (grasa sin inflamación significativa y sin lesión hepatocelular) a esteatohepatitis (grasa con lesión e inflamación hepática) hasta fibrosis avanzada y cirrosis.

El hígado graso no alcohólico es la causa más común de enfermedad hepática crónica en la mayoría de los países occidentales, se presenta en todos los grupos étnicos y de edad, y se considera que ocurre entre 14 a 30% de la población general en EUA y en 20 a 30% de los adultos en países occidentales, cifras que aumentan a 70% en pacientes con diabetes tipo 2, e incluso, a más de 70% en personas con obesidad mórbida. Las notables diferencias en la prevalencia reportada de NAFLD en diferentes estudios se deben a varios factores, entre estos, grado de obesidad o frecuencia de diabetes en la población estudiada o diferencias raciales, pero también es importante tomar en cuenta que los criterios que se han utilizado para establecer el diagnóstico son diferentes. Algunos estudios toman como criterio las enzimas hepáticas y pueden subestimar el diagnóstico, ya que no todos los pacientes con NAFLD presentan elevación de enzimas; otros estudios utilizan el ultrasonido, que a pesar de ser más sensible que las aminotransferasas para el diagnósti-

HISTORIA En el decenio de 1970-79, algunos pacientes que se sometieron a cirugía de derivación yeyuno-ileal por obesidad mórbida, desarrollaron esteatohepatitis e incluso insuficiencia hepática después de la rápida pérdida de peso. La histología hepática fue similar a la que se observa en los alcohólicos, con esteatosis macrovesicular, cuerpos de Mallory, necrosis focal de los hepatocitos, inflamación lobular mixta y fibrosis. Hubo después hallazgos similares en obesos que no tenían un consumo significativo de alcohol. Como se mencionó, Ludwig et al., propusieron el término esteatohepatitis no alcohólica para describir 368

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EPIDEMIOLOGÍA

Hígado graso no alcohólico  369

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co de NAFLD, tiene su limitante en la baja sensibilidad para detectar NAFLD leve (contenido de grasa en el hígado < 33%). La prevalencia de NAFLD aumenta conforme aumenta el peso corporal. Hasta dos tercios de las personas con un índice de masa corporal (IMC) > 30 y más de 90% de los pacientes con un IMC > 39 tienen esteatosis. Se estima que 65% de los enfermos con valores elevados de alanino-aminotransferasa pueden explicarse por sobrepeso y obesidad; es importante señalar que el aumento de grasa visceral (obesidad central), que puede ser valorado con la medición de la circunferencia de cintura (> 94 cm en varones y > 80 cm en mujeres), es un muy importante factor de riesgo, aun en pacientes con un IMC normal. La NASH tiene una prevalencia estimada de 2 a 3% en la población general y > 18% en pacientes con obesidad importante. Es difícil conocer su frecuencia real, ya que la única manera de establecer el diagnóstico es con una biopsia hepática, procedimiento muy invasivo que no se recomienda realizarlo en individuos asintomáticos, por lo que las prevalencias reportadas se estiman a partir de análisis de autopsias. Algunos estudios indican que NAFLD es más común en varones. En EUA la mayor prevalencia de NAFLD/ NASH la tienen los hispanos y la más baja los afroamericanos. En el cuadro 34-1 se señalan algunos factores de riesgo para NAFLD. Lo niños también pueden padecer NAFLD, informaron Dowman JK et al., en 2011, esta enfermedad en 3% de la población general pediátrica y 53% de niños obesos. Schwimmer y su equipo, en el año 2006, encontraron una prevalencia cercana a 13% en población pediátrica general y de 46% en niños y adolescentes con sobrepeso u obesidad. Los individuos con NAFLD y NASH, en especial aquellos con síndrome metabólico tienen mayor mortalidad total, cardiovascular y relacionada con el hígado en comparación con la población general. La cirrosis hepática secundaria a NAFLD es ahora la segunda indicación más común para trasplante de hígado en pacientes obesos.

ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA Existe evidencia sólida de una asociación etiológica entre NAFLD primario y resistencia a la insulina-síndrome metabólico, tanto en pacientes obesos como en no obesos. Los estudios también han mostrado que los pacientes con NASH son más resistentes a la insulina que los enfermos que sólo tienen esteatosis. Es por eso que muchos investigadores consideran que NAFLD es la manifestación hepática del síndrome metabólico. La fisiopatología de NAFLD no se conoce en su totalidad, pero el dato de que no todos los pacientes con esteatosis desarrollan inflamación hepática y daño hepatocelular ha dirigido a la hipótesis de que diferentes factores patogénicos ocasionan primero esteatosis (primera agresión o “primer hit”) y de modo secundario daño hepático (segunda agresión o “segundo hit”).

Cuadro 34-1. Factores de riesgo para NAFLD Constitucionales

Género Masculino Ser hispano Obesidad visceral Resistencia a la insulina

Genéticos

PNPLA3 (rs738409) GCKR (rs1260326)

Dietéticos

Ingesta excesiva de fructosa Ingesta excesiva de sacarosa Alto consumo de ácidos grasos poliinsaturados omega 6 Bajo consumo de ácidos grasos omega 3

La acumulación de grasa en el hígado (esteatosis) está ligada a la resistencia a la insulina (RI), que se considera el mecanismo fisiopatológico primario en NAFLD. La RI aumenta la lipólisis en los tejidos periféricos incrementando el aporte de ácidos grasos libres al hígado, además, promueve la síntesis de triglicéridos (TG), disminuye la cantidad de apolipoproteína B-100 e inhibe la oxidación de los ácidos grasos en el hígado, todo ésto en conjunto promueve la acumulación hepática de TG. La hiperinsulinemia ocasionada por la resistencia a la insulina, genera una elevación de SREBP-1c (proteína de unión al elemento regulador de los esteroles 1c), esto a su vez aumenta la expresión de los genes lipogénicos, incrementa la síntesis de ácidos grasos y acelera la acumulación de grasa en el hígado. El 60% de los TG hepáticos procede de la lipólisis del tejido adiposo, 26% de lipogénesis de novo y 14% deriva de la dieta y remanentes de quilomicrones. No sólo la cantidad sino la calidad de la grasa de la dieta juegan un papel en el desarrollo de NAFLD. Es posible que un desequilibrio en la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados omega 6 y omega 3 (cuadro 34-2) contribuya al desarrollo de un perfil metabólico desfavorable que participe en la patogénesis de NAFLD. El omega 6 es con facilidad transformado por el cuerpo en omega 9 que se incorpora en los TG o es convertido en ácido araquidónico, molécula clave en la producción de sustancias reguladoras del proceso inflamatorio, como prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos. Otro factor de la dieta que contribuye al desarrollo de NAFLD es la fructosa, existe evidencia fuerte de que el alto consumo de fructosa da como resultado un aumento de la lipogénesis de novo, resistencia a la insulina, dislipidemia y obesidad en humanos. La lipogénesis hepática estimulada por fructosa y glucosa está mediada por ChREBP (proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos). ChREBP aumenta la lipogénesis por inducir la expresión de genes lipogénicos durante el consumo de una dieta alta en carbohidratos. Variaciones genéticas también pueden ser factores patogénicos importantes en NAFLD. El gen PNPLA3 codifica para una hidrolasa de TG que se expresa en hígado y tejido adiposo. El polimorfismo rs738409 de este gen se ha asociado con esteatosis hepática en una cohorte mul-

Cuadro 34-2. Factores que participan en la fisiopatología de la esteatosis y la esteatohepatitis Esteatosis

Resistencia a la insulina - Consumo excesivo de omega 6 y fructosa - Factores genéticos

Esteatohepatitis

Aumento de ROS Aumento de citocinas inflamatorias: - TNFα, IL-6 - Leptina - Resistina Otros: - Disminución de adiponectina - Regulación a la baja de PPAR-a - Interacción AGE-RAGE - Microbiota intestinal

ROS: radicales libres derivados del oxígeno. TNFa: factor de necrosis tumoral a. IL-6: interleucina 6. PPAR-a: receptor del activador de la proliferación del peroxisoma a. AGE: productos finales de la glicación avanzada. RAGE: receptor de AGE.

tiétnica de niños y adultos. En apariencia, la alteración de la actividad del gen PNPLA3 por el polimorfismo se modula por factores ambientales, como obesidad visceral o el alto consumo de ácidos grasos omega 6 y es posible que los efectos desfavorables que ocasiona puedan disminuir en forma considerable con pérdida de peso. Otro polimorfismo que aumenta la susceptibilidad a NAFLD es el rs1260326 en el gen de la proteína reguladora de la glucocinasa (GCKR). En la etapa de esteatosis, los pacientes tienen una condición benigna, aunque algunos desarrollarán esteatohepatitis y fibrosis. No se sabe por qué sólo una fracción de los pacientes evoluciona a NASH ni cuál es el mecanismo exacto que ocasiona dicho avance. Una teoría es que estos hepatocitos cargados de lípidos son susceptibles a una segunda agresión. Se desconoce cómo el “segundo hit” desencadena el daño hepático, pero se han implicado varios factores, en especial el estrés oxidativo. La esteatosis hepática “primer hit” aumenta la sensibilidad del hígado a las citocinas inflamatorias o al estrés oxidativo “segundo hit”, dirigiendo al desarrollo de esteatohepatitis. El estrés oxidativo es el resultado de un importante desequilibrio entre las defensas antioxidantes disminuidas y la formación excesiva de especies reactivas de oxígeno (del inglés, ROS ) o de nitrógeno (RNS). El ROS es un término que describe una variedad de especies de radicales libres derivados del oxígeno molecular, como superóxido, peróxido de hidrógeno e hidroxil. En las células, las mitocondrias son la principal fuente de generación de ROS. Para compensar el exceso de grasa almacenada en el hígado, la captación hepática aumentada de ácidos grasos libres estimula la oxidación de estos ácidos en individuos obesos. La oxidación mitocondrial de ácidos grasos en el hígado persiste hasta que la respiración mitocondrial llega a dañarse en forma grave. La

(Capítulo 34)

β-oxidación acelerada no sólo causa un flujo excesivo de electrones en la cadena de transporte, sino que también ocasiona un aumento de la producción de ROS y puede ocasionar disfunción mitocondrial por daño oxidativo del DNA y la membrana mitocondrial. El receptor nuclear PPAR-α (receptor del activador de la proliferación del peroxisoma-α), tiene una función importante en el control transcripcional de muchas enzimas involucradas en la β-oxidación de los ácidos grasos. Estudios recientes han propuesto una regulación a la baja de PPAR-α en casos de esteatosis hepática y obesidad relacionada a resistencia a la insulina, esto favorece lipogénesis sobre oxidación. La adiponectina es responsable de la expresión de PPAR-α en las células hepáticas. Se ha relacionado a PPAR-γ con la prevención de la expresión de genes de citocinas proinflamatorias. El estrés oxidativo propicia también una producción anormal de citocinas, en particular, factor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleucina 6 (IL-6), ambas proinflamatorias; éstas se encuentran en concentraciones séricas más altas en pacientes con NASH que en enfermos con esteatosis pura. La combinación de peroxidación de lípidos y producción de citocinas resultan en la muerte del hepatocito y así se perpetúa un proceso inflamatorio crónico de bajo grado. La adiponectina aumenta la sensibilidad a la insulina y previene inflamación y progresión de la aterosclerosis, así como el acumulo de grasa en el hígado, inhibiendo la síntesis y captación de ácidos grasos por el hepatocito y estimulando la oxidación de los ácidos grasos; evita también la necroinflamación y la fibrosis hepática; reduce la expresión de TNFα en el hígado y la de otras citocinas en las células estelares hepáticas. Está demostrado que la cantidad de esta hormona benéfica está disminuida en el suero de pacientes con obesidad visceral y en pacientes con NASH. La leptina es otra adipocina que tiene, en teoría, un papel crucial en el desarrollo de fibrosis hepática: aumenta el TNFα, factor de crecimiento transformante B1 (TGF-B1), expresión de colágeno de tipo 1 en el hígado y fibrosis. Las células estelares hepáticas responsables de los cambios fibróticos, producen leptina. El TNFα favorece el proceso inflamatorio, la necrosis y la resistencia a la insulina; aumenta la producción de ROS que, a su vez, incrementa la producción de TNFα. Es secretado por hepatocitos, células de Kupffer y otros tipos celulares como respuesta a la actividad inflamatoria crónica. Se sabe que activa moléculas de señalización intracelular, incluyendo cinasas proinflamatorias como Jun-N-terminal cinasa (JNK) e inhibidor de la cinasa del factor nuclear kB (IKK). La adiponectina antagoniza la producción y la actividad de TNFα, por tanto, sus acciones se potencian cuando disminuye el efecto de la adiponectina; además, el TNFα por sí mismo inhibe la adiponectina y activa las células estelares hepáticas e inhibe su apoptosis, lo que confirma su papel en la fibrosis hepática. Murad et al., descubrieron que los pacientes con esteatosis moderada a grave tenían valores de resistina más altos que aquellos con esteatosis leve. La resistina

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puede exacerbar la inflamación ocasionada por TNFα e IL-6 secretados por las células estelares hepáticas y también puede inducir la secreción de TNFα e IL-12 por los macrófagos. Entre otras citocinas, IL-1α e IL-1β han demostrado tener un papel en la transformación de esteatosis a esteatohepatitis y fibrosis hepática. En pacientes con hiperglucemia aumenta la cantidad de productos finales de la glucosilación avanzada (del inglés, AGE) y es de particular interés el aumento de los AGE tóxicos más abundantes (TAGE) que son derivados del gliceraldehido. La evidencia sugiere que la unión de TAGE con su receptor (RAGE), induce daño oxidativo, promueve inflamación y causa cambios en la señalización intracelular y en la expresión de ciertos genes en diferentes poblaciones celulares, incluyendo hepatocitos y células estelares hepáticas, lo que podría facilitar la patogénesis de NASH. Los pacientes con NASH tienen concentraciones de TAGE séricas y hepáticas más altas que los individuos con esteatosis simple o los controles sanos. Las interacciones TAGE-RAGE se asocian a inducción de estrés oxidativo y aumento del potencial fibrogénico de las células estelares hepáticas humanas en cultivo, lo que sugiere que la señalización TAGE-RAGE con la subsecuente producción de ROS juega un papel en el empeoramiento de la enfermedad observada en NASH. En años recientes se ha señalado que la microbiota intestinal (MI) puede participar en la fisiopatología de NAFLD-NASH a través de varios mecanismos. Los monosacáridos producidos por la fermentación bacteriana pueden absorberse y transferirse a través de la vena porta al hígado, donde activan ChREBP que incrementa la transcripción de varias proteínas involucradas en la lipogénesis hepática. El crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado puede aumentar la permeabilidad intestinal y promover la translocación de bacterias o lipopolisacáridos (LPS) bacterianos a la circulación portal, lo que puede inducir inflamación de bajo grado y daño hepático. El receptor de membrana TLR4 (receptor tipo “toll” 4) es esencial para el desarrollo de NASH. Las células de Kupffer que expresan los valores más altos de TLR4 son las primeras células en el hígado inflamado que responden a los LPS y lo hacen produciendo citocinas inflamatorias (principalmente TNFα) y ROS. Las células estelares hepáticas son el principal tipo de célula fibrogénica en el hígado dañado y se ha demostrado que son diana a través de la cual TLR4 promueve fibrogénesis vía aumento de la señalización del factor transformante del crecimiento tipo β (TGF- β). La MI produce enzimas que pueden transformar la colina de la dieta en sus metabolitos tóxicos, dimetil y trimetilamina. El hígado capta estos metabolitos y los transforma en trimetilamina-N-óxido que induce inflamación en el hígado. Concentraciones adecuadas de colina en la dieta facilitan la exportación de ácidos grasos desde el hígado en forma de lipoproteínas, principalmente de muy baja densidad (VLDL). Si la microbiota intestinal convierte cantidades excesivas de colina en trimetilamina, disminuye la colina biodisponible y esto contribuye al hígado graso.

El receptor farnesoide X (FXR), un receptor nuclear de ácidos biliares, tiene un papel clave en el control de la lipogénesis de novo y en la exportación de triglicéridos en VLDL. La microbiota intestinal puede promover de manera indirecta esteatosis hepática y peroxidación de lípidos a través de la estimulación de cambios en los ácidos biliares hacia compuestos tóxicos o proinflamatorios. Por último, la microbiota intestinal produce compuestos potencialmente hepatotóxicos, como etanol, fenoles y amonio, que se transportan al hígado por el sistema porta. Estas toxinas estimulan las células de Kupffer para producir óxido nítrico y citocinas como TNFα.

HISTORIA NATURAL La historia natural de NAFLD se puede dividir en tres fases: a) esteatosis; b) esteatohepatitis (inflamación, necrosis y fibrosis en diferentes grados); y c) cirrosis, que puede complicarse con hipertensión portal, insuficiencia hepática o carcinoma hepatocelular. No es posible predecir con precisión qué pacientes están en riesgo de progresión de la enfermedad hepática, pero parece ser determinado por la gravedad del daño histológico. Hasta 90% de los individuos con esteatosis pura en la biopsia hepática tienen un buen pronóstico, con una mortalidad por enfermedad hepática similar a la de la población general de la misma edad y sexo; la mayoría de los pacientes con esteatosis sin inflamación permanece sin cambios histológicos durante el seguimiento y más de 10% pueden presentar mejoría o incluso resolución espontánea de la alteración hepática. El 10% de los enfermos o más tienen la posibilidad de progresar de NAFLD a NASH. De 25 a 40% de quienes cursan con NASH presentará fibrosis progresiva y pueden desarrollar cirrosis entre 20 y 30% de los casos. Una vez desarrollada la cirrosis, 40% de los pacientes morirá de enfermedad hepática en un periodo de 10 años. Las personas que desarrollan cirrosis pueden llegar a padecer carcinoma hepatocelular (riesgo 2.6%/año). Los pacientes con NASH tienen mayor riesgo de muerte por causa cardiovascular. No se sabe qué factores determinan la progresión de NASH a cirrosis ni cuáles enfermos progresarán a enfermedad hepática terminal o carcinoma hepatocelular. Se ha reportado que el síndrome metabólico predispone a un alto riesgo de fibrosis y se asocia en potencia a enfermedad hepática progresiva y grave. También se ha encontrado que un escaso control glucémico en pacientes con diabetes se relaciona con un riesgo alto de esteatohepatitis y fibrosis hepática progresiva y que la diabetes es un factor de riesgo de muerte en pacientes con NAFLD.

DIAGNÓSTICO El NAFLD es, en esencia, una condición asintomática que la mayor parte de las veces suele ser detectada en quienes se presentan por algún otro problema médico, como hipertensión, enfermedad coronaria, diabetes,

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(Capítulo 34)

obesidad, apnea obstructiva del sueño o colelitiasis. El diagnóstico se establece con frecuencia cuando un ultrasonido, tomografía o resonancia magnética (IRM) de abdomen realizado por una indicación no relacionada, revela esteatosis hepática o cuando las enzimas hepáticas se encuentran elevadas. El incremento leve a moderado de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa (ALT o AST), o ambos, es el hallazgo más común, con la relación AST/ALT < 1. Sin embargo, se ha demostrado que el grado de elevación de ALT no correlaciona con la histología del hígado, hasta 80% de los pacientes tiene esta enzima en un rango normal y en aquellos casos en que está elevada, la ALT suele disminuir y la AST puede aumentar conforme la fibrosis progresa a cirrosis. Utilizar sólo las enzimas hepáticas alteradas para sospechar el diagnóstico, puede hacer que se deje pasar la oportunidad de intervención temprana en muchos casos. Es mejor utilizar criterios clínicos para pensar en la enfermedad, como obesidad visceral, síndrome metabólico y diabetes (figura 34-1) ya que de 50 a 80% de estos pacientes tiene NAFLD en estudios de imagen. Las molestias referidas por los pacientes sin datos de daño hepático avanzado suelen ser vagas: fatiga, malestar, dolor mal definido en hipocondrio derecho; el signo más común a la exploración física es la hepatomegalia no dolorosa. En algunos casos pueden encontrarse eritema

palmar, angiomas cutáneos y esplenomegalia, datos que sugieren cirrosis. El diagnóstico de NAFLD requiere la confirmación de esteatosis hepática por un estudio de imagen o por biopsia y la exclusión de una ingestión de alcohol > 20 g/ día en mujeres y > 30 g/día en varones, así como de otras enfermedades hepáticas, por ejemplo: hepatitis viral, enfermedad hepática autoinmunitaria, hemocromatosis, enfermedad de Wilson y disfunción hepática inducida por fármacos. Es posible que coexistan enfermedad hepática por resistencia a la insulina (NAFLD, NASH) y otra condición que también pueda dañar al hígado, como por ejemplo, hepatitis viral C o alcoholismo y, en este caso, el efecto aditivo o sinérgico de ambos padecimientos podría acelerar el daño hepático o aumentar el grado de lesión del hígado. El ultrasonido, la tomografía o la IRM pueden confirmar esteatosis con un buen grado de precisión. El ultrasonido es un estudio económico y de fácil acceso, por eso es la modalidad de imagen más usada para el diagnóstico de NAFLD; no obstante, es poco sensible para detectar esteatosis leve (menor de 33%) o para realizar el diagnóstico en pacientes muy obesos, por lo que un ultrasonido negativo no descarta NAFLD. La tomografía computarizada y la resonancia magnética también pueden detectar

Paciente con factores de riesgo: obesidad central, diabetes o síndrome metabólico con o sin elevación de transaminasas

Esteatosis en el ultrasonido

Realizar los estudios no invasivos que estén disponibles (ver texto). Con base en los resultados decidir si se requiere biopsia (pacientes con diagnóstico incierto o con estadio indeterminado por pruebas no invasivas)

Sin esteatosis en ultrasonido

Considerar resonancia magnética vs cambios en el estilo de vida y seguimiento. Si se demuestra esteatosis realizar estudios no invasivos disponibles

Figura 34-1. Evaluación de pacientes en riesgo de NAFLD.

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Realizar ultrasonido de hígado. En caso de enzimas elevadas descartar otras causas de enfermedad hepática

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esteatosis, siendo esta última y la espectroscopía por resonancia magnética de protón, los métodos no invasivos más precisos en NAFLD, con la ventaja de que pueden detectar incluso pequeñas cantidades de grasa en el hígado. Una nueva técnica que se basa en ultrasonido, denominada parámetro de atenuación controlada (CAP, por sus siglas en inglés), sirve para medir en forma simultánea esteatosis y rigidez del hígado usando elastografía transitoria; sin embargo, los umbrales diagnósticos para NAFLD no han sido claramente definidos. La biopsia hepática es el estándar de oro para el diagnóstico y es el único estudio capaz de distinguir sin equívocos entre esteatosis pura y NASH, así como de determinar el grado de fibrosis. Se ha demostrado en estudios de cohorte que el grado de fibrosis más que el grado de inflamación es lo que predice el desenlace. Sin embargo, la biopsia hepática es un procedimiento invasivo y costoso, difícil de estandarizar debido a una alta variabilidad intra e inter patólogo y variabilidad en el diagnóstico dependiendo del sitio de muestreo y del número de muestras estudiadas, además de ser susceptible de complicaciones. El número de pacientes con NAFLD es elevado y está en constante aumento, por lo que la biopsia hepática no es una herramienta práctica para identificar a los sujetos con riesgo de NASH y fibrosis avanzada. Es por eso que algunos investigadores han tratado de identificar marcadores no invasivos de daño hepático en pacientes con NAFLD. En la actualidad un buen número de pacientes con NAFLD se pueden diagnosticar y clasificar en la etapa adecuada usando estrategias no invasivas.

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CÓMO DISTINGUIR ENTRE NAFLD Y NASH Saber si un paciente tiene esteatosis simple o NASH es muy importante por el pronóstico diferente. Desde el punto de vista clínico, el riesgo de esteatohepatitis aumenta con el número de factores metabólicos de riesgo: 70% de los enfermos diabéticos e hipertensos con obesidad central tienen esteatohepatitis en la biopsia hepática. Por eso, el perfil de factores metabólicos de riesgo debe usarse para identificar personas que requieren mayor estudio. NASH se relaciona con aumento de la apoptosis, por lo que se investigan marcadores séricos de apoptosis que puedan ser de útilidad para distinguir entre esteatosis simple y NASH. La apoptosis de los hepatocitos libera a la sangre citoqueratina 18 (CK-18), una de las proteínas principales de los hepatocitos que funciona como filamento intermedio y que se detecta con un análisis inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Algunos estudios han demostrado que los fragmentos de CK-18 adheridos o intactos en el plasma fueron un predictor independiente de NASH. Se requiere mayor validación de estos estudios; sin embargo, en algunos grandes centros se ha empezado a incorporar esta prueba en los algoritmos de investigación para pacientes con NAFLD. Otro posible marcador sérico de NASH que requiere validación es el péptido terminal de procolágeno tipo III (PIIINP).

Conocer el grado de fibrosis hepática es esencial en todo paciente con NAFLD para identificar sujetos con enfermedad avanzada que están en riesgo de complicaciones. La albúmina baja, trombocitopenia y tiempo de protrombina prolongado son una prueba de fibrosis avanzada e implican, por lo tanto, un mal pronóstico, estos estudios no son caros y deben realizarse en todo paciente con NAFLD. Otro dato que permite señalar fibrosis avanzada es una relación AST/ALT > 0.8. La precisión de este último parámetro aumenta cuando se combina con otras características clínicas y bioquímicas, así se han desarrollado sistemas de evaluación simples, no invasivos para fibrosis, entre estos están: a. Puntaje BARD: método simple, diseñado para identificar pacientes con NAFLD con un bajo riesgo de enfermedad avanzada, combina tres variables: IMC, relación AST/ALT y diabetes tipo 2, en una suma ponderada que genera un puntaje de 0 a 4 puntos (IMC > 28 = 1 punto, relación AST/ALT > 0.8 = 2 puntos, DM = 1 punto). Una puntuación de 2 o mayor se asocia a una razón de momios para fibrosis avanzada de 17 con un valor predictivo negativo de 96%. El puntaje BARD es fácil de calcular y representa una herramienta simple para tratar de excluir fibrosis avanzada en pacientes con NASH. Sin embargo, en una cohorte típica de NAFLD, una gran proporción de pacientes con enfermedad leve tienen, por lo menos, 2 puntos debido a obesidad y diabetes, por lo que la utilidad en la práctica clínica es limitada. b. El puntaje de fibrosis para NAFLD (http://www.nafldscore.com/) es un sistema validado en el que se realiza el cálculo de un puntaje mediante un programa de computadora y en el que se incluyen seis variables: edad, hiperglucemia, IMC, cuenta de plaquetas, albúmina y relación AST/ALT. Este método se construyó utilizando un grupo grande de pacientes (733) con NAFLD probado por biopsia, que habían sido captados en diversos centros de todo el mundo. Puede excluirse fibrosis avanzada usando el punto de corte inferior (< 1.455) con buena precisión y hacerse el diagnóstico usando el punto de corte alto (> 0.676). c. El puntaje FIB-4 (http:/gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score/) parece ser una de las pruebas no invasivas más útiles para diagnosticar fibrosis avanzada en NAFLD, se validó en un grupo de 541 pacientes con NAFLD confirmado por biopsia; los parámetros que incluye el análisis son edad, AST, cuenta de plaquetas y ALT. Los tres métodos no invasivos comentados tienen buenos valores predictivos negativos, por lo que pueden excluir fibrosis avanzada en los pacientes con NAFLD que tienen puntuaciones bajas y son una buena herramienta para identificar pacientes con enfermedad leve. Los pacientes con puntuaciones altas o intermedias requieren mayor investigación para confirmar fibrosis avanzada, ya

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entre simple hígado graso y NASH, y consiste en sumar el puntaje de esteatosis (que va de 0 a 3), el de inflamación (0 a 3) y el de degeneración globoide de los hepatocitos (0 a 2); el puntaje total posible es de 0 a 8. Los casos con puntaje de 0 a 2 se consideran negativos para NASH y aquellos con puntaje de 5 o más, diagnósticos de NASH. En caso de que la puntuación sea de 3 a 4 puede ser NASH si hay esteatosis y degeneración globoide de los hepatocitos. La esteatosis se divide en grados de 0 a 3, donde S0 se refiere a esteatosis menor a 5%; S1 de 5 a 33%; S2 > 33 a 66% y S3 > 66%. El grado de fibrosis se valora de acuerdo con los parámetros siguientes: etapa 0 = no fibrosis; etapa 1 = fibrosis perisinusoidal o periportal (F1), con tres diferentes patrones: 1A = leve, zona 3, perisinusoidal; 1B = moderada, zona 3, perisinusoidal; 1C = fibrosis portal/periportal; etapa 2 = fibrosis perisinusoidal y portal/periportal (F2); etapa 3 = bandas de fibrosis (F3); etapa 4 = cirrosis (F4). Las figuras 34-2 y 34-3 muestran la imagen histológica en un caso de NAFLD.

TRATAMIENTO A continuación se revisarán en forma breve diferentes estrategias de tratamiento que se han evaluado en NAFLD.

Reducción de peso La pérdida de peso moderada y el ejercicio se asocian con mejoría en la sensibilidad a la insulina, por lo que

Figura 34-2. Tinción de hematoxilina-eosina que muestra la infiltración grasa en el parénquima hepático en una paciente con hígado graso (aumento 10X) (cortesía del Dr. Federico Roesch Dietlen).

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que el valor predictivo positivo de estas pruebas es modesto. Un estudio radiológico, la elastografía (Fibroscan), es un método no invasivo para valorar fibrosis hepática, emplea tecnología basada en ultrasonido para medir la rigidez del hígado. En un metaanálisis de herramientas diagnósticas en NAFLD, la elastografía demostró una muy buena sensibilidad y especificidad para diagnosticar fibrosis moderada (etapa F2), fibrosis grave (etapa F3) o cirrosis (etapa F4). Este estudio se ha validado para su uso en pacientes con NAFLD y representa una herramienta útil para realizar una evaluación no invasiva rápida del grado de fibrosis del hígado. Sin embargo, el estudio tiene limitaciones: no se puede obtener una adecuada valoración en pacientes con obesidad central importante (IMC mayor de 35), diabéticos tipo 2 y en pacientes mayores. Para pacientes obesos se ha desarrollado el Fibroscan XL, que se asocia a menos fallas en la evaluación, pero aún con este método hasta 10% de los pacientes con IMC > 28 tienen una diferencia hasta de más de 2 etapas de fibrosis entre la elastografía y la biopsia hepática. Un equivalente de la elastografía realizado mediante resonancia magnética ha demostrado una excelente precisión diagnóstica para detectar todos los grados de fibrosis y se ha asociado a una tasa de éxito técnico mayor que la obtenida mediante elastografía por ultrasonido, está en proceso de validación en NAFLD. Otra técnica de imagen que tiene potencial para evaluar la fibrosis en una forma precisa y no invasiva, se llama impulso por fuerza de radiación acústica (ARFI, del inglés, Acoustic Radiation Force Impulse). Esta técnica usa un ultrasonido convencional en modo B para generar un pulso ultrasónico y medir la respuesta del tejido hepático analizando la velocidad de la onda; la velocidad media, medida por ARFI, se incrementa conforme aumenta el grado de fibrosis. Esta técnica en estudio tiene el potencial para evaluar el grado de fibrosis en el momento en el que se realiza el ultrasonido hepático. Existen en el mundo pruebas comerciales no invasivas para fibrosis, por ejemplo, la conocida como ELF, un panel comercial de marcadores de recambio de matriz: inhibidor tisular de metaloproteinasa de matriz tipo 1 (TIMP1), ácido hialurónico y PIIINP; esta prueba es ligeramente mejor que el puntaje de fibrosis para NAFLD para diagnosticar fibrosis moderada y fibrosis avanzada. El Fibrotest® es otro panel comercial de marcadores bioquímicos de fibrosis ampliamente usado en Francia, que muestra precisión moderada para el diagnóstico de fibrosis avanzada. La decisión de realizar una biopsia hepática debe ser individualizada, puede ser útil cuando no hay certeza diagnóstica, por ejemplo, ante parámetros de hierro elevados, autoanticuerpos o sospecha de toxicidad por fármacos coexistente; o para tener elementos que ayuden a elaborar un pronóstico mediante la determinación del grado de fibrosis cuando los parámetros no invasivos no son concluyentes. Para la clasificación histológica, el método más utilizado es el puntaje de actividad de NAFLD, que distingue

(Capítulo 34)

Hígado graso no alcohólico  375

Figura 34-3. Infiltración grasa en el hígado (aumento 40X) (cortesía del Dr. Federico Roesch Dietlen).

es segura, no es cara y tiene múltiples beneficios para la salud, debe permanecer como la primera línea de tratamiento en pacientes con NAFLD que tienen sobrepeso u obesidad. La dieta recomendada debe ser con restricción calórica para promover pérdida de peso gradual, rica en fibra, con un contenido de carbohidratos equivalente al 40 a 50% del total de calorías (principalmente granos enteros, legumbres, frutas y vegetales con un bajo índice glucémico) y con un contenido de grasas saturadas entre 7 y 10% del total de calorías. Los pacientes con NAFLD y peso normal también tienen resistencia a la insulina, por lo que pueden beneficiarse de una dieta isocalórica acompañada de ejercicio, el cual se sabe aumenta la sensibilidad a la insulina y se ha demostrado que puede disminuir los valores de aminotransferasas y el contenido hepático de triglicéridos medido por resonancia magnética nuclear, incluso en ausencia de pérdida de peso.

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SENSIBILIZADORES A LA ACCIÓN DE LA INSULINA son modalidades de tratamiento lógicas para NAFLD en pacientes con sobrepeso u obesidad. Se recomienda que la reducción de peso se consiga por restricción calórica, ejercicio físico o mejor aún, la combinación de ambos, aunque también puede ser útil la cirugía bariátrica en pacientes que sean candidatos a este tipo de intervención. Debe destacarse, sin embargo, que la rápida pérdida de peso inducida por dietas muy bajas en calorías se relaciona con aumento de la inflamación periportal y debe, por tanto, evitarse. Las guías de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas, recomienda una pérdida de peso de por lo menos 3 a 5% para mejorar la esteatosis y las variables cardiometabólicas, y una pérdida de hasta 10% del peso puede requerirse para mejorar la necrosis e inflamación. Al menos tres estudios han documentado mejoría histológica de la esteatosis y la inflamación en pacientes con NAFLD sometidos a pérdida de peso, incluyendo un estudio en niños. Además se ha reportado un estudio controlado de intervención, con cambio del estilo de vida en NASH: dieta, ejercicio y cambios conductuales comparado con un grupo control, con una meta de 7 a 10% de reducción de peso. El desenlace principal fue la mejoría histológica en el puntaje de actividad de NAFLD después de 48 semanas. El grupo de intervención (n = 21), tuvo un promedio de pérdida de peso de 9.3% y el grupo control (n = 10) 0.2%. Al final el puntaje de actividad de NAFLD fue más bajo en el grupo de intervención y aquellos pacientes que perdieron más de 7% de su peso corporal tuvieron mejorías significativas en la esteatosis (p < 0.001), en la inflamación lobular (p = 0.03) y en el puntaje de actividad de NAFLD (p < 0.001), aunque no hubo diferencias en fibrosis. Otros estudios han demostrado reducción de la esteatosis por resonancia magnética con la reducción de peso. Por lo comentado y debido a que la pérdida de peso supervisada por un nutriólogo o un médico entrenado

Metformina. Un metaanálisis publicado en 2010 concluyó que 6 a 12 meses de tratamiento con metformina mas cambios en el estilo de vida no mejoraron en mayor grado los valores de aminotransferasas ni la histología hepática en comparación con cambios en el estilo de vida solos. También se ha reportado un estudio en niños con NAFLD confirmado por biopsia hepática, en el que tampoco se encontró un efecto favorable del medicamento en la reducción de ALT ni en la histología hepática después de 96 semanas de tratamiento con 1 000 mg de metformina al día. Por eso, no se recomienda como tratamiento para la enfermedad hepática en pacientes con NASH, pero puede y debe utilizarse si está indicada para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Tiazolidinedionas (TZD). En algunos estudios bien diseñados se ha reportado que la pioglitazona administrada a dosis de 30 a 45 mg al día, mejora los valores de ALT, AST, esteatosis e inflamación hepática en comparación con la cifra basal. La prueba más grande hasta el momento, diseñada para investigar el papel de las tiazolidinedionas en el tratamiento de NASH confirmado por biopsia, ha sido el estudio PIVENS (pioglitazona, vitamina E o placebo para esteatohepatitis no alcohólica). Incluyó 247 pacientes no diabéticos elegidos en forma aleatoria para recibir 30 mg al día de pioglitazona, 800 mg al día de vitamina E o placebo, durante 96 semanas. El principal desenlace a evaluar fue la mejoría histológica de NASH. El tratamiento con pioglitazona se asoció a disminución de la esteatosis, inflamación y degeneración globoide de los hepatocitos, así como mejoría de las concetraciones de enzimas hepáticas y disminución de la resistencia a la insulina. Sin embargo, no hubo mejoría en los puntajes de fibrosis y hubo aumento de peso. Otro ensayo clínico controlado con pioglitazona se realizó en pacientes con NASH e intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2. Hubo también aumento significativo de peso, mejoría en los valores de aminotransferasas, esteatosis e

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ANTIOXIDANTES Los estudios en los que se ha utilizado vitamina E sola en pacientes con NAFLD han dado resultados discordantes, parece disminuir los valores de aminotransferasas y mejorar la esteatosis e inflamación, pero su papel en la mejoría de la fibrosis es incierto. En un estudio japonés retrospectivo se usaron 300 mg/día de vitamina E por más de dos años en 17 pacientes con NASH probado por biopsia, se encontró disminución de la fibrosis hepática en siete pacientes, empeoramiento en cinco y otros cinco permanecieron sin cambios. La vitamina E la recomienda la AASLD como primera línea de tratamiento farmacológico en pacientes no diabéticos con NASH confirmada por biopsia. Esta recomendación surge a partir de los resultados del estudio PIVENS, en el que los pacientes que recibieron 800 mg de vitamina E al día, mostraron reducción de la esteatosis, de la inflamación hepatocelular y de las pruebas de función hepática.

AGENTES HEPATOPROTECTORES Una variedad de estos agentes utilizados en otras enfermedades hepáticas se han evaluado en pacientes con NAFLD. En una revisión sistemática se encontró que la pentoxifilina disminuye las concentraciones de transaminasas y puede ocasionar mejoría en la histología hepática, disminuyendo los índices de esteatosis, inflamación y necrosis. En un ensayo clínico controlado de 55 adultos que padecían NASH confirmado por biopsia, 26 recibieron 400 mg 3 veces al día de pentoxifilina durante un año y 29 recibieron placebo. Los pacientes que recibieron pentoxifilina mostraron mejoría significativa de esteatosis e inflamación lobular. Desafortunadamente los estudios son pequeños y no se ha identificado el mecanismo por el cual pueden conseguirse efectos benéficos. La betaína es un donador de metilos que protege contra la acumulación de lípidos en el hígado; en algunos estudios pequeños se ha encontrado disminución de los valores de aminotransferasas y mejoría de esteatosis e inflamación con este agente. Varios estudios clínicos aleatorios han encontrado que la silimarina puede ser útil

para disminuir los valores de aminotransferasas y reducir el grado de esteatosis, además es bien tolerado; sin embargo, los problemas asociados a la estandarización, la formulación y la dosis no se han resuelto aún, por lo que estos aspectos deben ser estudiados. El ácido ursodesoxicólico (UDCA) disminuye la secreción de colesterol en la bilis, tiene propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antiapoptóticas. Después de los resultados promisorios de varios estudios piloto de UDCA en el tratamiento de NAFLD, dos estudios aleatorios controlados con placebo no encontraron beneficio en la bioquímica hepática ni en la histología en los pacientes tratados. Estudios subsecuentes han informado beneficios metabólicos, en la bioquímica y en la histología hepática con el tratamiento combinado UDCA más vitamina E. Hasta el momento no hay datos suficientes para apoyar o refutar el uso de UDCA en pacientes con NAFLD/NASH y las guías de tratamiento no lo recomiendan.

ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA La angiotensina II genera resistencia a la insulina y fibrosis hepática en modelos animales. La supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona mejora la señalización intracelular de la insulina a través de los PPAR-γ y previene la inflamación hepática y la fibrogénesis. En un estudio piloto que incluyó siete sujetos con NASH, el losartán, un antagonista del receptor de angiotensina II (ARA II), a dosis de 50 mg/día disminuyó las aminotransferasas, los marcadores séricos de fibrosis y las concentraciones de TGF-B1, una citocina profibrótica. Se ha reportado mejoría histológica en pacientes tratados con losartán durante 48 semanas. Otros ARA II también han demostrado efectos benéficos en ensayos pequeños. Aún no se cuenta con estudios que puedan avalar el uso de esta familia de fármacos en el tratamiento de NAFLD, pero parece conveniente tratar con este tipo de medicamentos a los pacientes en los que coexisten hipertensión e hígado graso, asociación frecuente en el escenario clínico.

HIPOLIPEMIANTES La asociación de hipertrigliceridemia y HDL bajo con resistencia a la insulina es una situación común en pacientes con NAFLD, por eso, varios investigadores han utilizado hipolipemiantes para tratar a estos pacientes. Algunos estudios han mostrado mejoría de las enzimas hepáticas, normalización de los valores de lípidos y disminución de la inflamación hepática pero sin efecto en la fibrosis con atorvastatina 10 a 80 mg/día durante 6 a 12 meses. En un estudio en Grecia de 186 pacientes no diabéticos con síndrome metabólico y NAFLD, se reportó que la combinación terapéutica atorvastatina más fenofibrato, en conjunto con el tratamiento de otros componentes

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inflamación. Un problema con este tratamiento es que el retiro de la tiazolidinedionas causa recurrencia inmediata de NASH, por lo que debe demostrarse la seguridad del tratamiento con pioglitazona a largo plazo en estos pacientes, sobre todo, tomando en cuenta el antecedente de complicaciones con su uso crónico en personas con diabetes tipo 2 (edema, insuficiencia cardiaca congestiva, osteoporosis, aumento de peso). La Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) recomienda este medicamento (TZD) como primera línea de tratamiento farmacológico en pacientes con NAFLD y diabetes tipo 2, sin embargo, su papel en el tratamiento de pacientes que no tienen diabetes no ha sido claramente establecido.

(Capítulo 34)

Hígado graso no alcohólico  377

del síndrome metabólico como la hipertensión y la alteración de la glucosa de ayuno, dirigió a la resolución de la evidencia bioquímica y ultrasonográfica de NAFLD. En estudios de seguimiento de pacientes que toman estatinas se ha observado una reducción significativa en la esteatosis hepática. Algunos estudios observacionales han reportado una reducción del riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis de cualquier causa (NAFLD, hepatitis B o C) tratados con estatinas, lo que debe ser demostrado en estudios apropiados con seguimiento a largo plazo. Una situación que puede preocupar al clínico es la hepatotoxicidad potencial que pueden tener los fármacos para el tratamiento de la dislipidemia, en especial en pacientes con enfermedad hepática subyacente. La evidencia disponible sugiere que el tratamiento hipolipemiante es seguro en pacientes con NAFLD/NASH, por lo que los pacientes con dislipidemia se deben tratar. Sin embargo, se requieren ensayos clínicos controlados de suficiente duración y con un adecuado tamaño y desenlaces histológicos bien definidos, para establecer el lugar del tratamiento hipolipemiante en pacientes con NAFLD/NASH con y sin dislipidemia, ya que no hay evidencia suficiente para recomendar el tratamiento del hígado graso per se con hipolipemiantes. Es importante recordar que el paciente con NAFLD tiene uno o varios componentes del síndrome metabó-

lico (diabetes o intolerancia a carbohidratos, obesidad visceral, dislipidemia o hipertensión), estas condiciones se deben identificar y tratar de manera apropiada para intentar disminuir el elevado riesgo cardiovascular. Con el avance en el conocimiento de la fisiopatología del hígado graso y en particular de los factores que determinan su progresión, están en estudio y surgiendo nuevas e interesantes opciones para el tratamiento de esta enfermedad; por ejemplo, probióticos, prebióticos y antibióticos, análogos de GLP-1, anticuerpos monoclonales anti TNFα, inhibidores de caspasas, agonistas PPARα/δ, agonistas del receptor farnesoide X, entre otros; el tiempo dirá si alguna de estas opciones en estudio llega a establecerse como un tratamiento eficaz para NAFLD. Es necesario destacar que en la actualidad ninguna de las alternativas farmacológicas descritas cuenta con evidencia suficiente para poder recomendar ampliamente su uso para NAFLD, por lo que el tratamiento de primera línea sigue siendo la reducción gradual de peso con dieta y ejercicio en todos los casos. Los pacientes con NASH se deben valorar por un especialista, idealmente en centros de investigación, donde por su alto riesgo de progresión de la fibrosis se les proponga alguno de los tratamientos que parecen tener mejor evidencia, brindando un seguimiento protocolizado, lo que permitirá aumentar la experiencia con los fármacos en estudio y analizar los resultados.

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Sección VII Diabetes mellitus

Capítulo 35. Páncreas normal.............................................................................................................. 382 Capítulo 36. Epidemiología y perspectivas de la diabetes mellitus tipo 2 en México......................................................................................................................... 391 Capítulo 37. Aspectos genéticos de diabetes mellitus tipo 1 y 2........................................................... 397 Capítulo 38. Fisiopatología de la diabetes mellitus............................................................................... 406 Capítulo 39. Diagnóstico y clasificación de la diabetes mellitus........................................................... 417 Capítulo 40. Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus................................................................ 422 Capítulo 41. Tratamiento con insulina.................................................................................................. 443 Capítulo 42. Actividad física, salud y diabetes...................................................................................... 455 Capítulo 43. Diabetes y nutrición........................................................................................................ 464

Capítulo 45. Hipoglucemia en el paciente con diabetes....................................................................... 477 Capítulo 46. Cetoacidosis diabética..................................................................................................... 484 Capítulo 47. Síndrome hiperosmolar hiperglucémico.......................................................................... 493 Capítulo 48. Acidosis láctica................................................................................................................ 502 Capítulo 49. Macroangiopatía en el paciente con diabetes................................................................... 510 Capítulo 50. Oftalmopatía en el paciente con diabetes mellitus........................................................... 515 Capítulo 51. Nefropatía diabética........................................................................................................ 528 380

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Capítulo 44. La educación en diabetes................................................................................................. 471

SECCIÓN VII. Diabetes mellitus  381

Capítulo 52. Neuropatía diabética somática......................................................................................... 535 Capítulo 53. Neuropatía diabética visceral........................................................................................... 544 Capítulo 54. Pie diabético.................................................................................................................... 556 Capítulo 55. Disfunción eréctil y diabetes mellitus.............................................................................. 566

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Capítulo 56. Repercusiones dermatológicas de la diabetes.................................................................. 574

35 Páncreas normal

El páncreas comprende dos órganos con funciones distintas: el páncreas exocrino, encargado de sintetizar las enzimas digestivas necesarias para permitir la digestión de los alimentos ingeridos; y el páncreas endocrino, productor de insulina, glucagón, somatostatina, polipéptido pancreático (PP) y grelina, hormonas que modulan diversos aspectos de la nutrición celular, desde la tasa de absorción de los alimentos hasta el almacenamiento y metabolismo celular de nutrientes.

homeótico en la yema pancreática dorsal depende de la influencia de la notocorda (Kim), pero su expresión en la yema ventral es independiente de la misma. A partir de este momento, las distintas señales ambientales y las respuestas intracelulares producen la diferenciación de dos líneas celulares, las exocrinas y las endocrinas. En la fase inicial de desarrollo, el páncreas dorsal es de mayor tamaño que el ventral. Al mismo tiempo, el duodeno gira hacia la derecha y origina un asa en forma de C, con lo que el páncreas ventral y el colédoco quedan detrás de él y dentro del mesenterio dorsal. El páncreas ventral establece contacto con el dorsal, fusionándose y los conductos principales de ambos primordios se anastomosan. La porción del conducto pancreático dorsal que queda entre la anastomosis y el duodeno tiene regresión y la porción proximal del conducto dorsal forma el conducto de Santorini. Esto convierte al conducto principal del páncreas ventral (de Wirsung) en la vía de salida definitiva de las secreciones pancreáticas. El conducto de Santorini se comunica con el conducto de Wirsung y drena la cabeza por separado a través de una papila menor situada 2 cm proximal a la ampolla de Vater. La porción exocrina consiste en un gran número de acinos conectados con el sistema de conductos secretores. El componente endocrino está formado por los islotes de Langerhans, muy vascularizados y dispersos entre los acinos. En determinadas células progenitoras pancreáticas la acción de moléculas transductoras de señales, como folistatina y factor de crecimiento fibroblástico (FGF, por sus siglas en inglés) del mesodermo circundante, junto con la activación del sistema receptor de Notch, promueven su diferenciación en células exocrinas. Éstas secretan las enzimas digestivas amilasa y carboxipeptidasa, responsables de la morfogénesis macroscópica del páncreas. Durante la fase de evaginación y crecimiento, el epitelio glandular exocrino y los conductos del páncreas se forman a partir de gemación secuencial de cordones celulares derivados de la población de células pancreáticas primarias. La diferenciación de los acinos se divide en tres fases: en la primera, llamada estado prediferenciado, se establece una población de células pancreáticas pri-

PÁNCREAS ENDOCRINO Embriología El páncreas es un órgano derivado del endodermo, a partir de dos yemas pancreáticas que crecen de las paredes dorsal y ventral del intestino, antes del comienzo de la tercera semana de gestación, después de la formación hepática. La yema dorsal surge del endodermo duodenal inducida por la notocorda (que se encuentra en contacto directo) mediante señales de activina y factor de crecimiento fibroblástico (FGF, del inglés, Fibroblast Growth Factor); y la ventral se origina del endodermo del divertículo hepático inducida por el mesodermo hepático. La actividad de SHH (Sonic Hedgehog: proteína que tiene una función esencial en la regulación de la organogénesis de los vertebrados) en el endodermo dorsal se debe reprimir para que se produzca la diferenciación pancreática. El inicio del desarrollo del páncreas depende de la actividad del factor de transcripción Ptf-1a (del inglés, Pancreatic Transfiction Factor-1a). Durante las primeras etapas de formación de la yema pancreática dorsal, las células progenitoras pancreáticas expresan los factores de transcripción Pdx-1 (del inglés, pancreatic-duodenal homeobox gene-1) y Hoxb-9 (del inglés, Homeobox protein Hox-B9). El gen Islet-1 también se expresa en forma temprana y es necesario para la formación del mesodermo pancreático dorsal y de los islotes. La expresión de ambos genes, así como la de Pax-6 (del inglés, paired box protein-6) gen 382

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Michelle De Puy Conte, Alinna Yuraí Ruiz García, José Gotés Palazuelos, Francisco J. Gómez Pérez

Páncreas normal  383

marias que no producen enzimas digestivas. Las yemas pancreáticas crecen y el epitelio experimenta transición hacia un segundo estado protodiferenciado, en el cual las células exocrinas tienen valores bajos de enzimas. El tercer estado, diferenciado, se caracteriza por un aparato de síntesis proteínica y las formas inactivas de enzimas se almacenan como gránulos de zimógeno en el citoplasma. La acción de los glucocorticoides suprarrenales fetales estimula la producción de enzimas digestivas. Los islotes de Langerhans se forman a partir de grupos celulares que se desprenden de las células acinares epiteliales durante la fase protodiferenciada, alrededor de las semanas 8 a 11 de gestación. Se requiere la expresión del factor de transcripción neurogenina 3 (Ngn3) e islet-1 (Isl-1) para que los progenitores endocrinos se diferencien hacia células maduras de los islotes. La secuencia de aparición de los tipos de células está bien definida. Las primeras en diferenciarse (semana 8 a 9) son las células α que secretan glucagón. A continuación aparecen las células β productoras de insulina. Durante el estado protodiferenciado los valores de síntesis de glucagón exceden varias veces a los de insulina. La tercera población de células en diferenciarse son las células d secretoras de somatostatina, y en cuarto lugar las células PP que producen polipéptido pancreático. Hacia la fase diferenciada, los gránulos secretorios son evidentes en el citoplasma. La insulina y el glucagón están presentes en la circulación fetal hacia la semana 20.

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Anatomía El páncreas es un órgano de color rosa asalmonado, de forma alargada de 12 a 15 cm de longitud, de consistencia firme y superficie lobulada, localizado en el nivel de L2, pesa entre 75 y 100 gramos. Se divide en cuatro porciones principales: cabeza, cuello, cuerpo y cola. Posee un lóbulo accesorio, el proceso uncinado, que es anatómica y embriológicamente distinto. El páncreas se encuentra dentro de la curva que forman la primera, segunda y tercera porciones del duodeno, y se extiende transversal y ligeramente hacia arriba, a través de la pared posterior del abdomen, hacia el hilio esplénico, detrás del estómago; es por lo tanto, un órgano retroperitoneal que hace una curva sobre la columna vertebral, formando una superficie anterior convexa, de tal forma que el cuello y el cuerpo medial son las partes más anteriores. La cabeza mantiene relación con la columna vertebral y el duodeno, se extiende hacia abajo, hacia el proceso uncinado que se relaciona con las asas de íleon y yeyuno. Hacia la línea media se une con el cuello y su unión está marcada por la arteria gastroduodenal y las arterias pancreaticoduodenales superior e inferior que descienden en la parte anterior. El cuello mide cerca de 2 cm y se encuentra por delante de la vena porta. En la parte distal, el cuello se une con el cuerpo en el sitio donde la confluencia de la vena esplénica con la vena mesentérica superior forma la vena porta. Estas relaciones son importantes durante la cirugía pancreática y al considerar invasión vascular de los tumores pancreáticos que puede hacer imposible su resección.

El cuerpo es la porción más larga del páncreas, tiene una forma triangular en la que se identifican tres superficies y tres bordes. La superficie anterosuperior está cubierta por peritoneo que se extiende hacia adelante para formar el omento mayor y está separado del estómago por el omento menor. La superficie posterior carece de peritoneo y está en relación directa con la cara anterior de la aorta abdominal y el origen de la arteria mesentérica superior, la vena esplénica, la cruz del diafragma, la glándula suprarrenal, el riñón y los vasos renales izquierdos. La superficie anteroinferior está cubierta por peritoneo que se continúa hacia la hoja posterior del mesocolon transverso. Guarda relación hacia abajo con la cuarta porción del duodeno, la flexura duodeno yeyunal y las asas de yeyuno. El borde superior se relaciona con el tronco celiaco, la arteria hepática común hacia la derecha y la arteria esplénica. El borde anterior es el sitio de divergencia de las dos hojas del mesocolon transverso. El borde inferior se relaciona con la vena y la arteria mesentérica inferior. La cola del páncreas es la zona más delgada y más lateral, se encuentra entre las hojas del ligamento esplenorrenal hacia el hilio esplénico. En la parte posterior se relaciona con las ramas de la arteria esplénica y las tributarias de la vena esplénica. El páncreas tiene una irrigación arterial extensa (que debe conocerse para interpretar la estimulación con calcio intraarterial en la localización de insulinomas). El lóbulo posterior recibe su irrigación sanguínea de la arteria mesentérica superior, el resto del páncreas deriva la mayor parte de su irrigación sanguínea del tronco celiaco. La arteria pancreaticoduodenal inferior se deriva de la arteria mesentérica superior o su primera rama yeyunal. Se divide en dos ramas, anterior y posterior. Ambas ramas irrigan la cabeza, el proceso uncinado y la segunda y tercera porción duodenal. La arteria pancreaticoduodenal superior usualmente es doble. La arteria anterior es la rama terminal de la arteria gastroduodenal, irriga la cabeza pancreática y se anastomosa con la rama anterior de la arteria pancreaticoduodenal inferior. La rama posterior emerge de la arteria gastroduodenal y desciende en posición anterior a la vena porta y el conducto hepático común. Se anastomosa con la división posterior de la arteria pacreaticoduodenal inferior. De igual forma irrigan la cabeza y las porciones segunda y tercera del duodeno. La arteria esplénica es el origen de múltiples ramas pancreáticas que irrigan el cuerpo y la cola del páncreas. Una rama dorsal, emergente de la arteria mesentérica superior, de la arteria cólica media, de la arteria hepática o raramente de la arteria celiaca, desciende por la parte posterior del páncreas y se divide en ramas derecha e izquierda. La rama derecha es doble y circula entre el cuello y el proceso uncinado para formar el arco arterial prepancreático que se anastomosa con una rama de la arteria pancreaticoduodenal superior anterior. La rama izquierda corre en el borde inferior de la cola pancreática, donde se anastomosa con la gran arteria pancreática (arteria pancreática magna) y la arteria de la cola del páncreas (arteria caudae pancreatis); este sistema en conjunto proporciona irrigación al cuerpo y la cola

del páncreas. Una rama pequeña innominada emerge de la primera arcada yeyunal de la arteria mesentérica superior y las ramas arteriales de los vasos retroperitoneales, dando origen a pequeñas arterias que corren a lo largo del borde inferior y superior. El drenaje venoso del páncreas es principalmente a través del sistema portal. La cabeza y el cuello drenan por las arterias pancreaticoduodenales superior e inferior. El cuerpo y la cola drenan a través de venas pequeñas hacia la vena esplénica a lo largo de la pared posterior de la glándula, y en ocasiones directamente a la vena porta. Existen pequeños canales venosos entre todas las partes de la glándula y las venas retroperitoneales, que por finalmente drenan a las venas lumbares, las cuales pueden hipertrofiarse y volverse, desde el aspecto clínico, significativas en casos de hipertensión portal. El drenaje linfático del páncreas es extenso, múltiples grupos de ganglios reciben el drenaje de cada región de la glándula, lo que explica parcialmente el mal pronóstico de los tumores pancreáticos malignos. Los capilares linfáticos se originan alrededor de los acinos pancreáticos. Los vasos linfáticos de mayor tamaño siguen el trayecto de las arterias y drenan en los ganglios linfáticos alrededor del páncreas y en los grupos de ganglios adyacentes. Los linfáticos del cuerpo y la cola drenan a los ganglios pancreatoesplénicos y a los ganglios preaórticos. Los linfáticos del cuello y la cabeza drenan extensamente los ganglios alrededor de las arterias pancreatoduodenal, hepática y mesentérica superior, y algunos a los ganglios preaórticos y del tronco celiaco. No hay evidencia de canales linfáticos dentro de los islotes pancreáticos. Los sistemas nerviosos simpático y parasimpático inervan el páncreas, en términos generales se dice que el sistema parasimpático estimula la secreción endocrina y exocrina, y el simpático la inhibe. Pequeñas ramas se distribuyen formando plexos alrededor de los islotes. Las fibras con frecuencia hacen sinapsis con células acinares antes de inervar los islotes, sugiriendo una unión estrecha entre el control neural de los componentes endocrino y exocrino. Múltiples fibras entran a los islotes con las arteriolas. Los ganglios parasimpáticos residen en el tejido conectivo dentro y entre los lóbulos y están comúnmente asociados a las células de los islotes, formando complejos neuroinsulares que involucran, tanto a las células a como a las b. Existen dos tipos de terminales nerviosas dentro de los islotes: las terminales colinérgicas que tienen vesículas agranulares con un diámetro de 30 a 50 nm y las terminales adrenérgicas que tienen vesículas densamente granuladas con diámetro de 30 a 50 nm. Los neurotransmisores acetilcolina y noradrenalina tienen efectos opuestos sobre los islotes pancreáticos. La acetilcolina aumenta la secreción de insulina y glucagón, la noradrenalina inhibe la secreción de insulina inducida por glucosa y puede afectar las células localizadas en la periferia de los islotes (α y PP).

Histología El páncreas endocrino consta de alrededor de un millón de islotes de Langerhans. El volumen de los islotes repre-

(Capítulo 35)

senta entre 1 y 2% de la masa total del páncreas y pesa de 1 a 1.5 g en los adultos. Cada islote mide de 100 a 200 micras. El número de islotes es mayor en la parte distal del cuerpo y la cola. En los islotes se encuentran distribuidos cuatro tipos celulares principales y dos secundarios, las células principales son las β, α y PP (cuadro 35-1, figura 35-1c). Los dos tipos celulares menos frecuentes son las células D1 o d y las enterocromafines. Pueden diferenciarse morfológicamente por sus propiedades tintoriales, las características ultraestructurales de sus gránulos y su contenido hormonal en inmunohistoquímica (figura 35-1). Las células β producen insulina y se encuentran en la porción más central de los islotes. Los gránulos intracelulares poseen una matriz cristalina con un perfil rectangular rodeado por un halo. Las células α se distribuyen de forma periférica en el islote y secretan glucagón, sus gránulos son redondeados, están rodeados por membranas y tienen centro denso. Las células δ contienen somatostatina, sus gránulos son grandes, pálidos y están estrechamente rodeados por membranas. Estas células se distribuyen en la periferia del islote. Las células PP o γ residen en los islotes que se localizan en el lóbulo posterior de la cabeza del páncreas (originado en la yema ventral) y no sólo se encuentran en los islotes, sino que también están dispersas en el páncreas exocrino. Poseen gránulos pequeños y oscuros. Contienen un único polipéptido pancreático que ejerce diversos efectos gastrointestinales, como la estimulación de la secreción de enzimas gástricas e intestinales y la inhibición de la motilidad intestinal. Las células D1 elaboran el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) capaz de inducir glucogenólisis e hiperglucemia, estimula la secreción de líquido gastrointestinal y provoca diarrea secretora. Las células enterocromafines sintetizan serotonina y son el origen de los tumores pancreáticos que causan síndrome carcinoide. Los islotes están extensamente vascularizados y reciben 5 a 10 veces más circulación sanguínea que el tejido exocrino. Cada islote está rodeado por un entramado de células astrogliales y se encuentra inervado por neuronas simpáticas, parasimpáticas y sensoriales.

Cuadro 35-1. Poblaciones celulares en los Islotes de Langerhans Tipo celular

% Volumen en islotes

Productos

Célula a

20 a 25

Glucagón, proglucagón

Célula b

55 a 68

Insulina, péptido C, proinsulina, GABA

Célula d o D

10

Somatostatina-14

Célula e

3

Grelina

Célula PP o g

2a5

Prolipéptido pancreático

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384  •  Endocrinología clínica de. . .

Páncreas normal  385

A

B

C

D

Figura 35-1. Páncreas humano normal. A) Distribución normal de los islotes entre los acinos pancreáticos. B) Islote de Langerhans teñido con H/E (hematoxilina y eosina). C) Inmunohistoquímica para insulina, mostrando la densidad y distribución de células b hacia la región central del islote. D) Inmunohistoquímica para glucagón, mostrando la distribución periférica de las células a.

Fisiología del páncreas

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Los islotes pancreáticos se componen de diversas células con funciones distintas (secreción de insulina, glucagón, somatostatina, grelina, polipéptido pancreático) cuya interacción intercelular es crucial para la secreción de dichas hormonas. A continuación se discute acerca de las tres hormonas principales, su biosíntesis, secreción y función.

INSULINA La insulina es una hormona con funciones anabólicas sobre el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. •

• •

Estimula la síntesis de glucógeno, aumenta el transporte de glucosa al músculo y tejido adiposo e induce glucólisis, inhibe glucogenolisis y la gluconeogénesis hepática. Induce lipogénesis: síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, y su captación por los tejidos. Aumenta la síntesis de proteínas y el transporte de aminoácidos a los tejidos.

La secreción basal de insulina en un individuo sano varía entre 0.25 y 1.5 U/h, lo que permite mantener la euglucemia basal. Las concentraciones arteriales o venosas de insulina de un individuo normal van de 3 a 15 mU/mL

(0.12 a 0.6 ng/mL). Cerca de 60% de la insulina secretada se elimina por el hígado y 40% por el riñón. Mantener concentraciones estables de glucosa está determinado por la sensibilidad del hígado y los tejidos periféricos a la insulina y la sensibilidad del islote a la glucosa.

Biosíntesis La síntesis ocurre en los ribosomas del retículo endoplasmático rugoso (RER). El primer transcrito es la preproinsulina. El péptido señal es rápidamente degradado muy rápido por peptidasas en la membrana luminal del RER. Ahí, la proinsulina adopta su estructura, incluyendo la formación de tres puentes disulfuro; se transportan con rapidez al aparato de Golgi, en donde pasan a las vesículas secretoras y los escinden las enzimas proconvertasas en insulina y péptido C. También se almacenan en estos gránulos secretores pequeñas cantidades de proinsulina y polipéptido amiloide insular.

Secreción El principal regulador de la secreción de insulina es la concentración de glucosa en sangre. La fosforilación de la glucosa por la glucocinasa, la cual tiene una Km alta para la glucosa, regula el flujo metabólico a través de la glucólisis.

386  •  Endocrinología clínica de. . .

res muscarínicos en las células β incrementa la actividad de fosfolipasas, que aumenta el diacilglicerol (DAG) que activa PKC. En cuanto PKA, hormonas intestinales como péptido intestinal vasoactivo (VIP), péptido semejante al glucagón tipo 1 (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), por medio de receptores acoplados a proteínas G activan la adenilato ciclasa, aumentando AMP cíclico (cAMP), que activa la PKA. Esas hormonas ocasionan mayor liberación de insulina en la primera fase que el estímulo sólo de glucosa. La primera fase está controlada por la relación ATP/ ADP, el calcio citosólico y el potencial de membrana. La segunda fase, además de estar mediada por estos, también lo está por las otras señales inducidas por glucosa (malonil CoA, PKA, PKC, DAG, fosfolipasas, fosfoinosítidos, ácidos grasos de cadena larga).

Otros estímulos normales sobre la secreción de insulina Aminoácidos: la arginina es un potente estímulo para la liberación de insulina. También se ha visto que el glutamato generado por las mitocondrias, por el metabolismo de la glucosa, incrementa la respuesta de secreción de insulina estimulada por calcio. Sin embargo, este efecto es muy débil. Grasas: hay un pequeño incremento en la secreción de insulina luego de la ingestión de triglicéridos de cadena media. Polipéptidos gastoenteropancreáticos: el glucagón estimula la secreción de insulina, mientras que la somatostatina la inhibe (alteración de la actividad eléctrica de la membrana, impidiendo el desarrollo del potencial de acción y afectando la exocitosis de los gránulos de insulina). Otras hormonas, como gastrina, colecistocinina y secretina estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa. Las incretinas (GIP, GLP-1), además de su efecto de estimular la secreción de insulina dependiente de glucosa, también tienen efectos sobre la diferenciación y proliferación de células β, y de protección contra apoptosis. Éstas actúan por medio de la vía de cAMP y PKA. El efecto de las incretinas es lo que explica por qué hay una mayor secreción de insulina con una carga de glucosa oral intravenosa. Regulación neural: se han identificado receptores α-2 adrenérgicos en las células de los islotes, por medio de los cuales las catecolaminas ejercen un efecto inhibitorio sobre la liberación de insulina durante eventos de estrés y ejercicio. Se ha encontrado que el efecto ocurre por una disminución en la producción de cAMP. Se estimula la secreción de insulina por medio de receptores β adrenérgicos, aunque el efecto que predomina es el de los receptores α-2. La estimulación parasimpática, probablemente mediada por el vago, resulta en incremento de la secreción de insulina.

GLUCAGÓN El efecto de glucagón lo media la activación de la adenilato ciclasa. El hepatocito es la principal diana, causan-

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Los canales de potasio ATP-dependientes (KATP) determinan el estímulo de la glucosa sobre las células β. Estos están abiertos en células β no estimuladas, que junto a la Na+/K+ ATPasa, mantienen un potencial de membrana de -65mV. El mecanismo propuesto para que se mantengan abiertos está en la relación trifosfato de adenosina y difosfato de adenosina (ATP/ADP) intracelular, siendo ADP un potente agonista de estos canales. También se ha propuesto una función de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) en la activación endógena de los canales KATP; sin embargo, hay otros fosfoinosítidos y lípidos, como ácido araquidónico y acil CoA, que lo activan. La entrada y metabolismo de la glucosa ocasiona incremento de la relación ATP/ADP al disminuir entre 30 a 50% la concentración intracelular de ADP, lo cierra los canales KATP y despolariza la membrana celular, con posterior apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje, permitiendo el incremento de calcio citosólico que media la exocitosis de los gránulos de insulina listos para su liberación. Esto explica la primera fase de secreción de insulina. En la segunda fase, más lenta, ocurre reclutamiento de los gránulos preformados que están en reserva para su posterior liberación. La glucosa la transportan dentro de la célula β los transportadores GLUT2. La fosforilación de la glucosa por la glucocinasa es el primer paso en la vía glucolítica. Dicha enzima se activa por la relación de monofosfato de adenosina y difosfato de adenosina (AMP/ADP) y fructosa 2,6-bifosfato, e inhibida por ATP y citrato. Más de 95% de ATP producido en las células b ocurre en la mitocondria, regulado por la disponibilidad de sustrato (piruvato, a-glicerofosfato), determinados a su vez por la relación ATP/ADP sobre la fosfofructocinasa. En las células β, la glucosa aumenta la relación ATP/ADP y dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADH) mitocondrial antes del incremento en calcio citosólico. Una vez elevado el calcio citosólico se activa el transporte mitocondrial de electrones, incrementando el calcio libre de la matriz mitocondrial, ocasionando un aumento en la producción de ATP por piruvato deshidrogenasa y deshidrogenasas mitocondriales. A medida que continúa aumentando el calcio mitocondrial se despolariza la membrana mitocondrial interna inhibiendo la síntesis de ATP. Estas oscilaciones de ADP y ATP son las que mantienen la actividad de los canales de potasio ATP-dependientes, el potencial de membrana y los canales de calcio dependientes de voltaje. La secreción de insulina también la media la actividad de proteína cinasa A y C (PKA, PKC); esto se conoce como la vía independiente de los canales KATP. Otro de los mecanismos es por el incremento en malonil CoA inducido por el metabolismo de la glucosa, inhibiendo a la carnitina palmitoil transferasa 1 (CPT1), disminuyendo la oxidación de ácidos grasos e incrementando los ácidos grasos de cadena larga en el citosol que activan a la PKC, e induce exocitosis de los gránulos de insulina mediada por calcio. También se ha descrito un mecanismo independiente de calcio, probablemente por efecto combinado de PKA y PKC o exocitosis mediada por trifosfato de guanosina (GTP). La acetilcolina por medio de recepto-

(Capítulo 35)

Páncreas normal  387

do un incremento en la producción hepática de glucosa (estimula glucogenólisis y gluconeogénesis, inhibe la síntesis de glucógeno). El aumento intracelular de cAMP también reduce la actividad de la acetil-CoA carboxilasa, disminuyendo la concentración de malonil CoA, inhibiendo la síntesis de ácidos grasos y convertidos en cuerpos cetónicos. El glucagón también tiene efecto sobre los adipocitos induciendo lipólisis.

Biosíntesis El precursor preproglucagón se produce en las células α del páncreas, células L en yeyuno y colon, y neuronas del núcleo del tracto solitario. Este precursor en las células intestinales se escinde en GLP-1 y GLP-2, al igual que en neuronas del sistema nervioso central. La enzima proconvertasa 2 es la que actúa en las células α para generar glucagón.

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Secreción Se proponen tres mecanismos de cómo la hipoglucemia estimula la secreción de glucagón. Uno es por efecto directo sobre las células α del páncreas, sin embargo, no parece tener un efecto muy importante porque aunque en estudios de páncreas in vitro sí se ha demostrado, no se ha visto en células α aisladas que estimulen la secreción de glucagón. Otro mecanismo es el efecto inhibitorio sobre las células β. La producción de insulina, así como GABA y zinc, por la célula β, inhibe la producción de glucagón. Y el otro mecanismo es por activación autonómica (nervios simpáticos, parasimpáticos y adrenalina circulante). El glucagón se secreta de manera pulsátil, actuando rápidamente en pocos minutos y desapareciendo de la misma manera. Las células α contienen diversos canales de sodio, calcio y potasio que generan potenciales de acción durante hipoglucemia. Al igual que en las células β, hay presencia de canales KATP, los cuales tienen mayor sensibilidad a ATP. Estos, durante hipoglucemia, generan un potencial de acción de ~ 60 mV, lo que hace que se abran canales de sodio y calcio, despolarizando la membrana, permitiendo mayor flujo de calcio al citosol y así inducir la secreción de glucagón. El incremento de glucosa extracelular produce un aumento de la relación ATP/ADP que bloquea los canales de potasio ATP-dependientes e inhibe la secreción. Ciertos ácidos grasos, como palmitato y oleato, incrementan la secreción de glucagón al estimular mayor entrada de calcio a través de los canales y bloqueando el efecto inhibitorio de la somatostatina. También, aminoácidos como arginina, alanina y glutamina son potentes estimulantes de glucagón, mientras que la isoleucina tiene un efecto inhibitorio. La somatostatina causa hiperpolarización de la membrana celular activando canales de potasio y, por tanto, afectando el flujo de calcio. En el cuadro 35-2 se muestran los factores estimulantes e inhibitorios del glucagón.

Cuadro 35-2. Factores estimulantes e inhibidores de glucagón Factores estimulantes Hipoglucemia Hiperaminoacidemia Estimulación adrenérgica durante estrés o ejercicio Estimulación vagal GIP Hormona de crecimiento Hipocalcemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia

Factores inhibitorios Hiperglucemia Hiperinsulinemia Altos niveles de ácidos grasos circulantes GLP-1 Secretina Estrógenos Calcio y magnesio

SOMATOSTATINA La somatostatina tiene un amplio rango de funciones en todo el cuerpo, principalmente de tipo inhibitorias. De los cinco subtipos de receptores de somatostatina (SSTR), el SSTR2 se expresa en células α mientras que el SSTR1 y SSTR5 se expresan en células β del páncreas. La somatostatina inhibe la secreción basal estimulada por alimentos de insulina y glucagón, también impide la secreción de polipéptido pancreático, gastrina, GIP y motilina. Casi todas sus acciones inhiben la digestión y absorción, también reduce directamente el transporte de glucosa, aminoácidos y triglicéridos a través de la mucosa intestinal.

Biosíntesis La preprosomatostatina está conformada por prosomatostatina más una secuencia amino terminal como péptido señal. En el páncreas se escinde en la forma SRIF14 y en las células de la mucosa intestinal predomina la forma SRIF-28. La somatostatina también se sintetiza en células de la mucosa intestinal, principalmente cuerpo y antro gástrico, y neuronas del sistema nervioso central, plexos mientéricos y submucosos.

Secreción La liberación de somatostatina depende de cAMP y PKC, también hay canales KATP que modulan la secreción de somatostatina estimulada por glucosa, glucagón y deficiencia de insulina (probablemente a través del aumento de glucosa, glucagón, ácidos grasos libres y 3-hidroxibutirato). Otros secretagogos son aminoácidos, secretina, colecistocinina, péptidos opiodes y acetilcolina. La propia somatostatina se inhibe a sí misma.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS SOBRE LA SECRECIÓN DE INSULINA Dinámica de la secreción de insulina La célula β del páncreas posee una maquinaria especializada para la regulación, producción y secreción de in-

388  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 35)

sulina. Este sistema es complejo y su alteración puede generar cambios significativos en el metabolismo de la glucosa. La secreción de insulina inducida por glucosa (SIIG) es el método primordial de generación y liberación de insulina de la célula β. La glucosa promueve un incremento energético intracelular con predominio de moléculas de ATP. Debido a eso, los canales de potasio sensibles a ATP (K + ATP) de la membrana celular se cierran promoviendo la despolarización de la célula que favorece la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje (Ca2+V) provocando un influjo de calcio (Ca2+) que dispara la secreción de insulina 2. Se ha postulado que la glucosa posee una acción directa (a través del ATP) sobre los K + ATP y por eso sobre la liberación de insulina, en tanto que se han señalado mecanismos de secreción independientes de los K + ATP3, cuyo efecto primordial sería la amplificación de la SIIG por efectos neurohormonales (figura 35-2). Todas las alteraciones que afecten el delicado equilibrio de la regulación en la secreción de insulina gene-

rarán diversos trastornos, que en última instancia desencadenan una falla en la función de la célula β, uno de los mecanismos predominantes en la diabetes mellitus (DM). Por tanto, el conocimiento de las vías de señalización en la célula β, facilita el entendimiento en el manejo racional de dicho padecimiento. Los mecanismos de acción farmacológica sobre la célula β están basados en las vías de señalización mencionadas. Los objetivos de cada fármaco son distintos y su uso debe de ir acompañado de un profundo conocimiento fisiopatogénico para maximizar los beneficios que cada uno de los medicamentos otorga. Los objetivos del tratamiento farmacológico para el manejo de la DM se han modificado en los últimos años. En un inicio, el tratamiento estaba diseñado para el control de las concentraciones de glucosa plasmática con la idea de reducir los efectos deletéreos de la glucotoxicidad y las complicaciones asociadas con hiperglucemia crónica. Sin embargo, en fechas recientes, se ha establecido la importancia de preservar la masa de células β para aminorar las consecuencias de la DM y en algunos casos, su desarrollo. De lo anterior

Ca2+ Ca2+ Ca2+ KATP SUR1

K+

Ca2+v

Despo la memb rización rana

Ligandos hormonales (GLP-1, GIP, etc)

á ATP:ADP

* GLUT2

AC

ATP

Acetilcolina

Glc-6P

AMPc DAG Núcleo PKC

*

Insulina

Figura 35-2. Secreción de insulina inducida por glucosa (SIIG) y otros ligandos.

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Glucosa

is

Glucólis

G

Ca2+

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Páncreas normal  389

se desprende que la generación de nuevos medicamentos antidiabéticos posean idealmente dos características: disminuir la hiperglucemia y mantener la función de la célula β pancreática el mayor tiempo posible. A continuación se hace una breve descripción de los principales fármacos antidiabéticos con efecto sobre la célula β. Enseguida, se expondrán las acciones farmacológicas que podrían ser de importancia para mantener la masa de células β. Sulfonilureas y meglitinidas. Son secretagogos de insulina. La glucosa y su metabolismo promueven un incremento energético de la célula β, que se puede caracterizar por el aumento en la relación ATP/ADP. El ATP como segundo mensajero se une a los dominios intracelulares del receptor de sulfonilurea (SUR) del KATP, inhibiendo su apertura. Las sulfonilureas se unen con gran afinidad a SUR y son capaces de generar una inhibición máxima de 60 a 80% de la corriente del KATP2. Su bloqueo no es completo, sin embargo, es suficiente para desencadenar la despolarización de membrana que dispara la apertura de los Ca2+V. El influjo de Ca2+ permite un incremento regulado de sus concentraciones intracelulares, magnificado por la movilización del mismo, afuera del retículo endoplasmático. Dichos efectos permiten el acoplamiento de los gránulos de secreción de insulina a la membrana celular (proteínas SNARE específicas) con la consecuente liberación. Hasta el momento se han descrito cuatro subunidades de SUR, siendo SUR1 y SUR2 las que tienen relevancia clínica, ya que son el sitio de unión de todas las sulfonilureas hasta ahora desarrolladas. Cada sulfonilurea posee mayor o menor especificidad para SUR1 y SUR2, por ejemplo, glibenclamida y glimepirida son capaces de interactuar con ambas subunidades, pero se unen con mayor afinidad a SUR1. Las diversas interacciones son las que determinan la potencia de inhibición del KATP, siendo las afines a SUR1 más potentes que aquellas para SUR2. Las meglitinidas ejercen su efecto secretor a través de la unión equitativa con SUR1 y SUR2, situación que pudiera explicar la mayor rapidez y menor duración de su efecto en relación con las sulfonilureas. Incretinas (análogos de GLP-1 e inhibidores de la DPP-4). El efecto incretina describe la proporción de insulina que se secreta por la inducción por factores intestinales en respuesta a una carga de glucosa. Productos hormonales de secreción intestinal, como el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido semejante al glucagón tipo1 (GLP-1) son los responsables de la amplificación de la secreción de insulina.

La célula β del páncreas posee receptores acoplados a proteínas G para ambos péptidos. La unión de los ligandos a esos receptores es de gran afinidad, generando un cambio de conformación de la molécula, y así se facilita la activación de la adenilato ciclasa acoplada a la proteína G. Lo anterior genera un incremento en la tasa de producción de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), que a su vez estimula la proteína cinasa A y al factor de intercambio guanina nucleótido II regulado por cAMP (cAMP-GEFII). Estos segundos mensajeros se encargan de favorecer el cierre de los KATP, además de mantener abiertos los Ca2+V para prolongar los potenciales de acción y, por último, favorecen la liberación de los depósitos intracelulares de Ca2+, que conduce a aumentar el sistema de exocitosis insulínica. En conjunto, los efectos de dichas hormonas son amplificar la SIIG. Dada la importancia de este sistema en la regulación de la secreción de insulina, se han desarrollado medicamentos que poseen injerencia directa e indirecta sobre ésta, como son los análogos de GLP-1 y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4). En fechas recientes se ha reconocido su potencial para mantener la función, e incluso, preservar la masa de células β, que como se sabe, su deterioro y pérdida son determinantes para el desarrollo de DM.

PRESERVACIÓN DE LA CÉLULA b DEL PÁNCREAS En pacientes con DM, la disminución en la función de la célula β pancreática y después la destrucción de la misma (por un incremento en la tasa de apoptosis) produce alteraciones en las fases de secreción de insulina con la consiguiente afección del metabolismo de carbohidratos. Por tanto, se ha intentado encontrar fármacos que sean capaces de mantener la homeostasis de la célula β y así evitar su pérdida. Modelos animales de falla de célula β han mostrado que los análogos de GLP-1, como liraglutide y exenatide son capaces de reducir la apoptosis celular, manteniendo así la masa de células β, e incluso, se han relacionado al incremento de la masa celular. Los inhibidores de DPP4 también han demostrado efectos similares. Aún están pendientes los estudios en humanos; sin embargo, estos medicamentos son prometedores para el manejo inicial de los pacientes con DM por sus beneficios hipoglucemiantes y de preservación celular.

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36 Epidemiología y perspectivas de la diabetes mellitus tipo 2 en México Agustín Lara Esqueda

La diabetes mellitus, en la actualidad, se está convirtiendo en un problema de salud global. La Organización Mundial de la Salud (OMS), estima que en menos de 20 años las cifras se han triplicado. En conjunto con las enfermedades cardiovasculares (ECV) y la diabetes son las principales causas de muerte en el Continente Americano, incluyendo México, además de ser una causa común de discapacidad, muerte prematura y gastos excesivos para su prevención, control y tratamiento de las complicaciones. Afectan con mayor intensidad a los grupos de población de escasos recursos, más vulnerables, y cuando se presentan, empobrecen a las personas y a sus familias.

DEFINICIÓN

GENERALIDADES

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principales determinantes que inciden en el desarrollo de la enfermedad. Los factores de riesgo (cuadro 36-1) que inciden en la distribución y frecuencia de la diabetes y sus complicaciones son bien conocidos; no obstante, y a pesar de que México cuenta con un Programa de Acción Específico de Diabetes Mellitus, teniendo como marco la Estrategia Nacional para la Prevención y el Control del Sobrepeso, la Obesidad y la Diabetes, aún existen serias limitaciones que impiden la contención efectiva y eficaz de este padecimiento.

El Programa de Prevención y Control de Diabetes 20002006 estableció prioridades y estrategias orientadas a reducir la morbilidad y mortalidad por diabetes en México; así como la instauración de lineamientos homogéneos de aplicación sectorial y la unificación de criterios para el diagnóstico y manejo de los casos detectados. Las acciones estratégicas incluyeron, ante todo, el desarrollo de campañas de difusión sobre medidas de autocuidado de la salud, aplicación de encuestas de factores de riesgo a población de más de 20 años de edad, desarrollo de competencias y metodologías didácticas para el personal de salud, y acceso a la información entre el personal de salud y la población general. En la actualidad, la prevención y el control de la diabetes representan un reto para los responsables de la salud pública del país, ya que al igual que otras enfermedades crónicas, es el resultado de estilos de vida no saludables (modificables), como los hábitos de alimentación deficientes, sedentarismo, tabaquismo y consumo excesivo de alcohol. Estos, sumados a la carga genética (no modificable), el estrés psicosocial, constituyen los 391

La diabetes mellitus (DM) es un padecimiento complejo catalogado como un síndrome de evolución crónica, en el que existe insuficiencia pancreática que ocasiona una alteración cualitativa, cuantitativa, o ambas, de la insulina y que en sus diferentes etapas de evolución puede ocasionar daño micro o macrovascular comprometiendo el control en los pacientes y los consecuentes trastornos en la calidad de vida, muertes prematuras e incremento en los costos de atención y tasas de hospitalización.

EPIDEMIOLOGÍA De acuerdo con la OMS, las enfermedades crónicas son la principal causa de mortalidad y representan más de 60% del total de las defunciones en el mundo. Tan sólo en el último año este tipo de padecimientos causaron 36 millones de defunciones en todo el planeta, lo que significó el doble de muertes ocasionadas en conjunto por enfermedades infecciosas, maternas, perinatales y por desnutrición. Dentro de las enfermedades crónicas,

Cuadro 36-1. Factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 1

Mayor de 45 años de edad

2

Tener familiares de primer grado con diabetes: padres, hermanos, hijos

3

Diámetro de cintura abdominal > 90 cm en hombres Diámetro de cintura abdominal > 80 cm en mujeres Índice de masa corporal (IMC) > 25 kg/m2

4

Tener hijos que hayan pesado más de 3 800 g al nacer, haber presentado diabetes gestacional

5

Poca o nula actividad física diaria

6

Niveles altos de presión arterial: por encima de 140/90 mm Hg

7

Colesterol HDL en sangre < 40 mg/dL Triglicéridos en sangre igual o > a 150 mg/dL

8

Mujeres con síndrome de ovario poliquístico

9

Glucosa en ayuno entre 100 y 125 mg/dL

10

Otras condiciones clínicas asociadas con insulinorresistencia, como obesidad grave (IMC > 30) o acantosis nigricans

la DM es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. La epidemia de la DM la reconoce la OMS como una amenaza mundial. Se calcula que en el mundo existen más de 347 millones de personas con diabetes (OMS), y es probable que esta cifra aumente a más del doble para 2030. En 2012, 1.5 millones de muertes se debieron a diabetes, de las cuales alrededor de 80% ocurrieron en países de ingresos bajos o medios, que en su mayoría se encuentran menos preparados para enfrentar esta epidemia. En México, la DM ocupa el primer lugar en número de defunciones por año. Las tasas de mortalidad muestran una tendencia ascendente en ambos sexos, con más de 70 000 muertes anuales. En incidencia y prevalencia la tendencia es ascendente, más de 400 000 casos nuevos al año. Comparativamente la proporción reportada en la Encuesta Nacional de Salud (ENSA) 2000 (5.8%) y en la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) 2006 (7%), siendo que la prevalencia en adultos con diagnóstico médico previo por esta causa fue de 9.2% (ENSANUT, 2012) lo que representa que 6.4 millones de personas adultas viven con esta enfermedad, de la totalidad, 1.8 millones manifiestan complicaciones y tan sólo 1.6 millones tienen un buen control. Al igual que otros países, México enfrenta problemas diversos que limitan la eficacia de los programas institucionales para la contención de esta enfermedad. Destacan por su importancia: insuficiente abasto de medicamentos, baja insulinización, equipo inadecuado y obsoleto en las unidades de salud, inaccesibilidad a exámenes de laboratorio, deficiencias en el sistema de referencia y contrarreferencia de pacientes, limitaciones

(Capítulo 36)

de los servicios de apoyo psicológico, nutricional, nula promoción de actividad física, deficiente actualización y capacitación de los profesionales de la salud y escasa supervisión de los servicios para alcanzar la adherencia terapéutica. El descontrol metabólico y las consecuentes complicaciones se agravan cuando en los servicios de salud no se realiza una detección oportuna y un seguimiento de grupos con factores de riesgo eficiente, aunado a que en la población hay una percepción inadecuada y desconocimiento del riesgo para desarrollar diabetes. Lo anterior ocasiona que no se realice un diagnóstico a tiempo y no se dé la incorporación pronta de los pacientes detectados. Se debe señalar la asociación de altas tasas de comorbilidad que inciden en la gravedad de diabetes y la presencia cada vez mayor de complicaciones micro y macrovasculares por la falta de diagnóstico y tratamiento oportunos, y de seguimiento a los pacientes. La escasa utilización de intervenciones eficaces deriva en que, hasta el momento, no se ha utilizado la evidencia científica disponible en la materia como base para una mejor atención. La insuficiencia de recursos es otro de los factores que inciden en la magnitud de la diabetes en México y en el cumplimiento de los objetivos de los programas estatales. La utilización de mono y polifármacos preventivos para el tratamiento de pacientes, la innovación en la prestación de los servicios con modelos de manejo integral, el impulso a las competencias del personal de salud; las campañas de promoción, educación para la salud, comunicación de riesgos y comunicación social; también la incorporación del sector privado y la sociedad civil, la sistematización de indicadores y mecanismos de seguimiento, desde luego prácticas gerenciales exitosas, son algunas medidas estratégicas que pueden contribuir al fortalecimiento de las acciones institucionales de lucha contra la DM. Un ejemplo de lo anterior se refleja en los resultados alcanzados en el uso de la polipíldora en India, que ha demostrado su eficacia para disminuir la mortalidad por enfermedad cardiovascular. El número de muertes y las serias complicaciones causadas por diabetes y enfermedad cardiovascular podrían reducirse si todos los pacientes recibieran un polifármaco de bajo costo con medicamentos utilizados para tratar la enfermedad. El uso de metformina en EUA, India, Japón, Gran Bretaña como estrategia para la prevención de diabetes en personas con factores de riesgo, ha demostrado su utilidad al haberse observado una disminución de la incidencia de diabetes y retraso en la aparición de la enfermedad. La focalización de acciones a través de modelos de atención integral de la diabetes, como es el caso del Plan Integral de Diabetes de Andalucía, España, constituye una experiencia valiosa al aportar elementos para la mejora en el acceso a la información del público, desarrollo de competencias en el personal de salud y fomento de la investigación. Como parte de otras experiencias gerenciales para la mejora continua de los programas de prevención y control de DM y otras enfermedades no transmisibles,

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se han establecido mecanismos de seguimiento e indicadores específicos que han demostrado su utilidad en la efectividad de las acciones de prevención y control, tal y como lo demuestra el modelo de indicadores utilizado por el Programa de Diabetes en Arizona. El modelo mexicano de evaluación y seguimiento Caminando a la Excelencia, también ha probado su utilidad para el seguimiento de resultados y la toma de decisiones en el marco del Programa Sectorial. México ha logrado avances moderados en el tamizaje de enfermedades crónicas, como diabetes e hipertensión, que han incidido en una mayor cobertura de diagnóstico oportuno de diabetes con respecto a años anteriores al tratamiento. Las Encuestas Nacionales de Salud y Nutrición han permitido conocer la magnitud de la diabetes en los distintos grupos de población; sin embargo, se reconoce la necesidad de mejorar estos y otros mecanismos de información y vigilancia epidemiológica para un óptimo conocimiento de la misma. Lo que también ha contribuido la Red Nacional de Grupos de Ayuda Mutua de Enfermedades Crónicas, el diseño y difusión de normas y guías clínicas para la estandarización de los criterios en la atención de pacientes, las Unidades de Especialidades Médicas para Enfermedades Crónicas (UnEMeEC), actualmente Sistema de Información en Crónicas (SIC). También, se ha logrado incrementar la cobertura de atención de la diabetes en población mayor de 20 años de edad a través del Sistema de Protección Social en Salud, en todos los estados del país. México requiere de una figura jurídica y esquemas de reingeniería en su organización y funcionamiento sectorial e interinstitucional, con la incorporación de nuevas tecnológicas y el fortalecimiento de los recursos financieros para atender con mayor eficacia la problemática de la diabetes en el país.

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MORTALIDAD En 1940, la diabetes no formaba parte de las principales causas de mortalidad en México al registrar una tasa de 4.2 defunciones por cada 100 000 habitantes. El padecimiento era, por tanto, considerado como una enfermedad de baja frecuencia, ya que sólo afectaba a 1 de cada 100 personas adultas. Su importancia se reflejaba en la población de más de 20 años de edad. La trascendencia y magnitud de la enfermedad se incrementó en forma correspondiente al proceso de transición epidemiológica que afectó al país en las últimas décadas del siglo pasado, en que empezó a formar parte de las principales causas de muerte en el país. En 1980 y en 1990, las tasas de mortalidad por diabetes se incrementaron a 21.8 y 31.7 defunciones por cada 100 000 habitantes, ocupando el 9o y 4o lugar, respectivamente. En 2000, la tasa aumentó a 46.8; en la actualidad se estima en 70.0 por cada 100 000 habitantes, siendo la segunda causa de muerte en ese año. A partir del año 2000, la DM es la primera causa de muerte en mujeres. En varones fue la segunda después de la cardiopatía isquémica, padecimiento relacionado

con frecuencia a la diabetes. En 2006, representó 13.8% de todas las muertes ocurridas en el país, con una edad promedio al morir de 66 años. El análisis de las tasas de mortalidad estandarizada muestra una tendencia ascendente entre 2001 y 2010, es decir, pasó de 79.9 a 118.84 por 100 000 habitantes en mujeres, y de 73.7 a 119.57 en hombres, con una variación prácticamente igual. La mortalidad por diabetes ha tenido un ritmo de crecimiento de 6% en los últimos siete años. En su análisis por regiones geográficas, se aprecia un patrón de comportamiento que concentra las tasas más altas en los estados del centro y norte del país, con un rango de tasas que van de 29 a 96 defunciones por cada 100 000 habitantes, respectivamente, en 2006. Este mismo patrón se observó en años previos, aunque la magnitud de las tasas es algo menor. En su distribución por grupos de edad, la diabetes afecta sobre todo a adultos en edad productiva y a población adulta mayor.

MORBILIDAD En relación con la morbilidad, la diabetes tipo 2 representa 97% del total de casos nuevos registrados. En general, se reconoce un alza significativa de la incidencia en las últimas décadas. En el periodo 2001-2012, se aprecia un incremento de 23% al pasar de una tasa de 291.0 a 358.2 por 100 000 habitantes. No obstante, en los últimos cuatro años se supone una estabilización de las tasas de incidencia respectivas. En el año 2012 se reportaron 417 632 casos nuevos, de los cuales un tercio corresponde a población abierta (36.46%) y más de la mitad a población derechohabiente (57.56%). Los estados con las tasas más altas fueron Morelos, Coahuila, Durango, Jalisco y Sinaloa. Al analizar la información por región geográfica, se observa un incremento de la incidencia en las distintas regiones del país, en comparación con las cifras registradas en el año 2000.

PREVALENCIA Según los resultados de la Encuesta Nacional de Salud (ENSA) 2006, la prevalencia nacional de DM para adultos de más de 20 años de edad fue de 7.0% (IC 95% 7.1 a 7.9), lo que representa 3.6 millones de casos prevalentes, de los cuales, 77% contaba con diagnóstico médico previo. La prevalencia fue un poco mayor en mujeres (7.3%) con respecto a los hombres (6.5%). La Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) 2012, del total de la población de adultos en México, 9.17% (IC 95, 8.79 a 9.54%) reportó tener un diagnóstico previo de diabetes por un médico, lo que equivale a  6.4 millones de personas. Por sexo, este porcentaje fue de 8.60% (IC 95, 8.00, 9 a 20%) entre los hombres y 9.67% (IC 95, 9.13 a 10.22%) entre las mujeres, lo que equivale a 2.84 millones de hombres y 3.56 millones de mujeres. En el caso de los hombres las entida-

des con mayor proporción de individuos con diagnóstico de diabetes son: Distrito Federal (12.7%), Estado de México (11.5%) y Veracruz (10.7%), en tanto que para las mujeres, las entidades con mayor proporción de personas con diagnóstico de diabetes son Nuevo León (15.5%), Tamaulipas (12.8%) y Distrito Federal (11.9%). En la población urbana la prevalencia fue mayor (8.1%) que en la población rural (6.5%). La enfermedad fue más frecuente en la región norte del país (8.4%) y en el área metropolitana de la ciudad de México (8.1%). La prevalencia de diabetes se agudiza (11.4%) en población con antecedentes familiares (padre, madre o ambos) en comparación con quienes carecen de familiares afectados (5.6%). La población con obesidad, según su índice de masa corporal (IMC) y circunferencia de la cintura, presentó una prevalencia mucho mayor que aquella sin obesidad. La población con enfermedades crónicas concomitantes, ya sea por diagnóstico médico previo, ya detectadas mediante la encuesta, reveló una mayor prevalencia en comparación con la población no afectada, lo que incluye hipertensión arterial (13.7%), hipercolesterolemia (23.3%), microalbuminuria (15.5%) y enfermedad renal (12.3%). Referente a la determinación de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en población de 20 años de edad y más, con diagnóstico médico previo de diabetes de acuerdo con resultados de ENSANUT 2012, a 9.6% se les realizó esta prueba en los últimos 12 meses, 10% de mujeres y 9.1% de hombres. El porcentaje más bajo en mujeres fue en el grupo de edad de 80 años y más (6.0%) y el más alto en el grupo de 30 a 39 años (11.4%), en cambio en los hombres el más bajo se observó en el grupo de 20 a 29 años (5.2%) y el más alto para el de mayores de 80 años de edad (20%); los datos detectados a través de esta encuesta reflejan que 1 de cada 5 pacientes con DM (19.6%) tienen cifras menores a 8% de hemoglobina glucosilada (HbA1c); 40.0% oscila entre 8 y 12%, y el resto (40.4%) registra cifras mayores a 12%, lo que refleja una cobertura de control de 20% en el país. En cambio, los datos por institución permiten identificar que la cuarta parte (24.7%) de las personas con diabetes adscritas al Seguro Popular registró cifras de control adecuadas, en contraste con 18.8% en derechohabientes del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), 18.5% del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), 17.8% de población no asegurada y 17.4% de otras instituciones de seguridad social. Los datos arrojados de esta misma fuente permiten inferir que las personas con diabetes no controlada tienen un riesgo más alto (25 a 40%) de sufrir amputación de miembros inferiores con una frecuencia de hospitalización alta. Un alto porcentaje sufre hipertensión arterial, concentraciones anormales de colesterol, triglicéridos, colesterol HDL y LDL antes de la aparición de la hiperglucemia (concentración de glucosa aumentada en sangre). En resumen, la diabetes inicia con el incremento de peso que ocurre años previos al diagnóstico mismo, se relaciona con resistencia a la insulina y la consecuente hiperglucemia, riesgo de aterosclerosis manifestada por infarto del miocardio y embolias cerebrales, principal causa de insuficiencia renal, ceguera, amputaciones no

(Capítulo 36)

traumáticas, incapacidad prematura, lo cual explica el 30% de la mortalidad general. Sumado a lo anterior, la enfermedad consume un porcentaje muy elevado del presupuesto en salud. En 2005, los costos en montos fueron equivalentes a un tercio del presupuesto para la atención del IMSS (34%). Se estima que las erogaciones anuales se duplicarán en los siguientes cinco años. De no implementar intervenciones oportunas, la diabetes podría llevar a un colapso económico y a saturación de los servicios de salud en el país. En 2005, la DM ocupó el noveno lugar como causa de egreso hospitalario en el Sector Salud, con 130 223 casos que representaron 3% del total de egresos en las instituciones del Sector Salud. De acuerdo con la información obtenida por el Sistema de Vigilancia Epidemiológica, los principales motivos de ingreso asociados a diabetes durante 2006 fueron: complicaciones crónicas (33%) y afecciones agudas (32%); así como procesos infecciosos (11%). Según esta misma fuente de información llegan al hospital sin ninguna referencia y el promedio de estancia hospitalaria es de siete días, lo que refleja la ausencia de un sistema adecuado de referencia y contrarreferencia para la atención oportuna de casos; lo que incide en los costos de atención. En cuanto al pie diabético, se le considera como un problema de salud pública por su trascendencia social y económica en la población afectada. La frecuencia registrada varía de la úlcera a la amputación en casi todos los pacientes en su estancia hospitalaria, reflejo de un diagnóstico parcial, falta de acciones en detección temprana, falta de higiene, pobreza y otros determinantes, como el caminar descalzo, lo que incrementa el riesgo de lesiones en los pies. En México, los egresos hospitalarios por pie diabético se incrementaron 10% entre 2004 y 2005. Los procedimientos quirúrgicos relacionados con amputaciones por diabetes también aumentaron 4% en el mismo periodo. El informe de resultados de la Rendición de Cuentas, en el periodo de referencia, permite identificar avances importantes en el logro de las metas institucionales y el desarrollo de los mecanismos y acciones de rectoría hacia la mejora continua del Programa en sus distintos componentes. Destaca la conformación y activación de la Red Nacional de Grupos de Ayuda Mutua de Enfermedades Crónicas en las entidades federativas como base para la educación, control metabólico y adherencia terapéutica de las personas con diabetes que forman parte de la red. Los grupos de ayuda mutua son una estrategia educativa esencial para mejorar el control de la enfermedad, ya que las personas con diabetes, sobrepeso u obesidad, o hipertensión arterial desempeñan un papel activo en la adherencia terapéutica al igual que en la prevención de estos padecimientos. Los pacientes que forman parte de esos grupos logran mayores beneficios en el control glucémico. Hasta 2006 se registraron 11 040 grupos activos con un total de 308 400 integrantes en todo el país. En la actualidad funcionan 7 059 grupos de ayuda mutua haciendo un total de 172 595 integrantes, con un logro de 2 116 gru-

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pos acreditados y un promedio de 172 124 integrantes beneficiados. Un grupo de ayuda mutua para personas con diabetes es la organización educativa de retroalimentación y capacitación a estos pacientes que permite el intercambio de experiencias entre los enfermos y familiares, apoyados en los cambios conductuales requeridos para el control de la enfermedad, facilitando el cumplimiento de las metas de tratamiento y la acreditación del grupo como actividad indispensable. En 2006 se realizaron 40 millones de tamizajes, 2.5 veces más que en 2000, lo que redujo de 35 a 22% las personas que desconocían su enfermedad. Durante el 2012 se realizaron 11 069 836 de detecciones sólo para diabetes, y conforme a la ENSANUT, 1 de cada 5 adultos acudió a realizarse pruebas de determinación de glucosa en sangre, en contraste con 10% de adultos que demandó dichos servicios en el 2000. Se avanzó en la actualización de la NOM-015SSA2-2010 Norma Oficial Mexicana para la Prevención, Tratamiento y Control de la Diabetes en la Atención Primaria; así como en el uso de insulinas en el tratamiento de la enfermedad, con aval de las sociedades mexicanas e instituciones de salud; sin embargo, se requiere un mayor esfuerzo de difusión entre el personal de salud de las instituciones del sector. Estas acciones se fortalecieron con la elaboración y distribución de guías de práctica clínica y material de actualización para el personal de salud de todo el sector. De los retos derivados de la problemática y necesidades en torno a la diabetes, se desprende la importancia de establecer estrategias para realizar 40 millones de tamizajes, 2.5 veces más, que permitan atender, con esquemas de manejo integral la diabetes y sus complicaciones. En este marco de necesidades, es indispensable contar con una nueva estructura de organización con un esquema de reingeniería, para una mayor eficacia dando prioridad a: Desarrollo y mejoramiento continuo de la estructura para la atención y realización de 40 millones de tamizajes en el Sistema Nacional de Salud. – Modelos innovadores para la detección temprana, lo que permitirá disminuir el crecimiento de la mortalidad por DM, con respecto a la tendencia observada en los años anteriores. – Integración efectiva de los mecanismos innovadores de promoción para la modificación de hábitos dirigidos a la prevención. • Introducción de intervenciones y modelos innovadores basados en las mejores evidencias, que garanticen la eficacia en el control metabólico y la funcionalidad del programa en sus distintos niveles de operación. • Coadyuvar en la modificación de los patrones de consumo de alimentos con baja densidad energética, bajo contenido de grasa animal así como de sal; incremento de la actividad física, disminución del tabaquismo (activo y pasivo), así como moderar el consumo de alcohol, además de promover el acceso y utilización de los servicios de salud.

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•

• Fortalecimiento de habilidades y competencias del personal de salud como estrategia para mejorar la calidad de la atención a los usuarios de servicios y garantizar la oportunidad y adherencia al tratamiento. • Organización de los servicios de salud y creación de mecanismos rectores para mejorar la capacidad de respuesta institucional, con el fin de brindar una mayor cobertura y atención integral a las personas con diabetes y propiciar cambios en el comportamiento y la autonomía para el autocuidado de la salud. • Ampliar y mejorar la infraestructura de recursos humanos, financieros y equipamiento en salud; así como garantizar el abasto oportuno, suficiente y permanente de medicamentos que permitan la cobertura universal de atención especial a grupos vulnerables. • Mejorar la cobertura de detección y control de pacientes con diabetes en las unidades del Sistema Nacional de Salud. • Establecer y consolidar un sistema nacional de indicadores de seguimiento para verificar la eficacia y eficiencia del Programa en los distintos niveles de operación. • Garantizar la expansión de la Red Nacional de Unidades de Especialidades Médicas en Enfermedades Crónicas, para la infraestructura de recursos humanos y el desarrollo de modelos basados en el paciente y su familia para el cambio de estilo de vida: alimentación y actividad física mediante un trabajo integral e interdisciplinario (médicos, psicólogos, nutriólogos, educadores en diabetes, trabajadores sociales y personal de enfermería) que otorgue atención integral. Esta estrategia requiere de la participación de las instituciones de seguridad social, considerando su disponibilidad de infraestructura en el primer nivel de atención. El cuidado de las personas con diabetes necesita de profesionales de la salud a través de diferentes escenarios, como la promoción de la salud, la comunidad, los hospitales y las instituciones privadas. Se requiere trabajar en forma individual con el paciente para modificar los comportamientos, orientar y educar de una manera consciente, para modificar lo que en el año 2000 se logró, permitiendo reducir de 35 a 22% las personas que desconocían su enfermedad.

CONCLUSIONES Indudablemente la DM es un problema de salud pública mundial, de causa multifactorial, que repercute no sólo física sino emocionalmente en el individuo y personas cercanas, a la que se debe dedicar especial atención con acciones preventivas y oportunas para evitar su aparición o detenerla mediante una serie de intervenciones integrales, multidisciplinarias de todos los sectores: público, empresarial, industrial y de la sociedad misma.

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(Capítulo 36)

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37 Aspectos genéticos de diabetes mellitus tipo 1 y 2

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Saúl Lira Albarrán

México ha sufrido una transición epidemiológica en los últimos dos decenios, caracterizada por el cambio de padecimientos prevalentes como malnutrición y enfermedades infecciosas y parasitarias, hacia un perfil actual dominado por diabetes mellitus (DM), obesidad y otras enfermedades no transmisibles relacionadas con la alimentación. Durante el periodo de 1980-2000 se reportó un incremento alarmante de 47% en las tasas de mortalidad por DM en nuestro país y de manera paralela entre 1988 y 2006, la tasa de prevalencia anual de obesidad (índice de masa corporal, IMC > 30 kg/m2) aumentó en los adultos en casi 2% por año, el incremento más grande documentado a nivel mundial. Por lo anterior, la DM y la obesidad representan un problema de salud pública en México, más aún, cuando investigaciones recientes sugieren que la prevalencia y mortalidad por diabetes continuarán incrementándose en el futuro en nuestra población. La clasificación de DM se encuentra en constante evolución a medida que se conoce más de la patogénesis de las formas principales, lo que permite plantear conceptos útiles sobre la etiología, historia natural, genética, componente hereditario (heredabilidad), fenotipo clínico y tratamientos óptimos para esta enfermedad. En la actualidad, el término DM comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, resultado de defectos en la acción o secreción de insulina, o de ambas situaciones. En general, el concepto prevalente para la clasificación de DM es la existencia de dos tipos principales de esta enfermedad: autoinmunitaria (tipo 1) y no autoinmunitaria (tipo 2). Los avances en la terminología de su clasificación incluyen la evolución del concepto de diabetes autoinmunitaria, transitando por los términos de diabetes juvenil, dependiente de insulina hasta el actual de diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Sin embargo, esta clasificación, en constante cambio, ahora subdivide la DM1 en tipos 1a y 1b, dependiendo de la positividad o negatividad a anticuerpos. En el caso de la 397

diabetes mellitus tipo 2 (DM2), caracterizada por resistencia a la insulina y deficiencia relativa a la insulina, en 2013 se sugirió denominarla hiperglucemia idiopática. En el presente capítulo se describe la genética de la DM tipo 1 y 2, además de algunas de sus complicaciones, con base en su modo de herencia multifactorial, producto de la interacción gen-ambiente, haciendo referencia a las formas monogénicas y sindrómicas de DM cuando sirvan como modelos biológicos para explicar la fisiopatología de la enfermedad. Para el caso de DM1 se plantea un posible escenario del asesoramiento genético de un paciente con familiares afectados. Además, se hace énfasis en el componente epigenético durante la historia natural de DM, para comprender la importancia de la medicina preventiva a fin de limitar sus complicaciones. En forma complementaria, se analizan algunas de las aportaciones recientes realizadas por grupos de investigadores mexicanos en colaboración con consorcios internacionales con el objetivo de dilucidar las bases genéticas de DM2 mediante el uso de tecnologías de última generación, que permiten estudiar la heredabilidad perdida de esta enfermedad tan prevalente en nuestro país.

EPIDEMIOLOGÍA DE DIABETES MELLITUS TIPO 1 La incidencia de DM1 se incrementa a nivel mundial. Sin embargo, existen pocos datos sobre la prevalencia o la incidencia de esta enfermedad en niños. En México, un estudio demostró una tendencia de incremento significativa en la incidencia de DM1 diagnosticada durante el periodo 2000-2010 entre niños menores de 19 años de edad, probablemente secundaria a factores, como infecciones perinatales, incremento ponderal en los primeros meses de vida y el aumento en la edad materna. En Latinoamérica, la información sobre la epidemiología de DM1 es menor comparada con la descrita para DM2, de-

bido a que esta última representa un mayor número de casos. No obstante, está claro que la incidencia y la prevalencia de DM1 es menor en países latinoamericanos al compararlos con regiones de Europa, América del Norte, sureste Asiático y norte de África. Al respecto, diversos factores biológicos y metodológicos pudieran explicar la menor contribución de DM1 a la totalidad de los casos de diabetes mellitus. Por ejemplo, la exposición a posibles factores ambientales “protectores” o la ausencia de aquellos dominantes en una región, justificarían el menor número de casos de DM1 observados en países de América Latina. Sin embargo, es necesario destacar las limitaciones en el número y calidad de los registros en esta región. Al estudiar en población adulta mexicana la asociación entre DM1 y síndrome metabólico (SM), denominado doble diabetes, el último definido con base en los criterios de la American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute (AHA/NHLBI) y del National Cholesterol Education Program: Adult Treatment Panel III (NCEP:ATPIII), 37.5 y 14% de los pacientes tuvieron SM utilizando 3 o 4 criterios diagnósticos de la primera clasificación, respectivamente; mientras que el 25 y 11.5% de los casos cumplieron criterios diagnósticos de la segunda clasificación, respectivamente, lo que pone de manifiesto la aparición de SM en sujetos con DM1. En la actualidad, el tratamiento intensivo con insulina es el estándar de oro para el cuidado del paciente con DM1 y los avances en la administración de esta hormona, así como la vigilancia de las concentraciones circulantes de glucosa ayudan en el seguimiento de la enfermedad. Sin embargo, el control glucémico aún es subóptimo para la mayoría de los pacientes con DM1 y las complicaciones agudas y crónicas de la diabetes persisten, reduciendo la esperanza de vida. Por lo tanto, es necesario mejorar este parámetro a través de la búsqueda de factores genéticos y biomarcadores relacionados con el riesgo de complicaciones de diabetes, con el objetivo de mejorar las estrategias de medicina preventiva a través de un enfoque personalizado.

INMUNOGENÉTICA DE DIABETES MELLITUS TIPO 1 La DM1 es una enfermedad autoinmunitaria que se origina por la interacción compleja de factores, tanto genéticos como inmunológicos. De manera similar a la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias, la DM1 tiene un comportamiento de recaídas y remisiones, y se caracteriza, específicamente, por la respuesta de las células T y de autoanticuerpos dirigidos a los autoantígenos de los islotes del páncreas. En este sentido, el diagnóstico inmunológico de DM1 se fundamenta en la detección de autoanticuerpos en suero, en particular 1 de 4 autoanticuerpos positivos a antígenos de la célula b, como los dirigidos en contra de células de los islotes, la isoforma de 65 kDa del ácido glutámico, el anticuerpo contra el antígeno 2 del insulinoma o los autoanticuerpos a la insulina. Sin embargo, el significado inmunológico de es-

(Capítulo 37)

tos anticuerpos permanece incierto, aún cuando tienen la ventaja de servir como marcadores subrogados para predecir el inicio clínico de enfermedad. Por lo tanto, la autoinmunidad es un mecanismo para el desarrollo de las manifestaciones de DM1, pero no es la causa primaria debido a que se manifiesta en individuos genéticamente susceptibles, quizá como resultado de un desencandenante ambiental. En general, DM1 se considera una enfermedad poligénica con un pequeño número de genes que tienen grandes efectos, como el caso del sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA, del inglés, Human Leucocyte Antigen) y un gran número de genes que tienen pocos efectos. Sin embargo, otros autores consideran a DM1 casi como una enfermedad monogénica por su importante ligamiento a la región HLA. Esta región, localizada en el cromosoma 6p21, se considera el principal locus de susceptibilidad para DM1 con una razón de momios (OR, del inglés, Odds Ratio) mayor de 6 y se estima que 30 a 50% del riesgo genético de DM1 es atribuible a esta región. El riesgo de progresión de DM1 lo confieren alelos específicos (formas alternativas de un gen) HLA DR/DQ (p. ej., DRB1*03-DQB1*0201 [DR3] o DRB1*04-DQB1*0302 [DR4]). En contraste, algunos alelos HLA, como DQB1*0602 se asocian a una protección dominante de DM1 en múltiples poblaciones; incluso, la genotipificación del HLA puede ayudar a distinguir entre DM1 y DM2 en población pediátrica, ya que en ocasiones los autoanticuerpos son positivos en pacientes con DM2 y negativos en casos con DM1. Un estudio realizado en niños mexicanos reportó diferencias significativas en el perfil de HLA a expensas de una mayor frecuencia de HLA-DRB1*08 y una menor frecuencia de HLA-DRB1*04 en casos de DM2 comparados con casos de DM1. Además, en este último grupo se observó una mayor frecuencia de HLA-DR3 y HLA-DR4 en comparación con sujetos control. Los estudios genéticos poblacionales y basados en familias realizados en los últimos 30 años han proporcionado una explicación para cerca del 80% de la heredabilidad de DM1, definida formalmente como una razón de varianzas, en específico, como la proporción de la varianza total en una población para una medición particular, estudiada en un momento o edad específicos, atribuible a la variación en valores genéticos aditivos o totales. Sin embargo, con el advenimiento de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, del inglés, Genome Wide Association Studies), dirigidos a evaluar el potencial ligamiento de marcadores genéticos localizados a lo largo del genoma con un rasgo específico, más de 50 marcadores de genes de susceptibilidad no-HLA se han asociado a DM1. La mayoría de estos loci parecen tener efectos en el sistema inmunitario, y llama la atención que el gen que codifica la insulina (INS) y un gen que participa en la vía de señalización del receptor de células T (PTPN22) mostraron la asociación más fuerte con DM1 (OR cercano a 2), pero ésta es notablemente menor comparada con la región HLA. La identificación de estos marcadores genéticos diferentes al sistema HLA ha permitido predecir la posibilidad de desarrollar DM1 en sujetos con genotipos

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HLA-DR, DQ asociados a alto riesgo de padecer la enfermedad. En un estudio prospectivo (DAISY, del inglés, Diabetes Autoimmunity Study in the Young) que evaluó el desarrollo de autoinmunidad a los islotes pancreáticos y DM1 en niños, se identificó que el añadir los resultados del análisis de polimorfismos de un sólo nucléotido (SNP, del inglés, Single Nucleotide Polymorphism) en los genes PTPN22 y UBASH3A (del inglés, Suppressor of T-cell Receptor Signaling 2) a la genotipificación de HLADR y DQ, mejoró la predicción de riesgo de desarrollar DM1. No obstante, es necesario destacar que este estudio se realizó en población caucásica no hispana. La evidencia epidemiológica muestra que la tasa de concordancia para DM1 entre gemelos monocigóticos es casi de 50%, mientras que en gemelos dicigóticos es cercana a 10%. Sin embargo, con más tiempo de seguimiento, la enfermedad se desarrolla en gemelos discordantes. Una tasa de discordancia mayor de 50% entre gemelos monocigóticos sugiere la posible participación de factores ambientales en el desarrollo de una enfermedad. En este sentido, en la actualidad, DM1 se considera una enfermedad compleja, producto de la interacción de factores genéticos, epigenéticos y ambientales. Entre los últimos destacan las infecciones por enterovirus o retrovirus endógenos, a pesar de que la información que asocia las infecciones al desarrollo de DM1, aún no se ha establecido de manera precisa. Otros factores ambientales sugeridos son el consumo de proteínas de la leche, la influencia de contaminantes ambientales, las variaciones en la flora intestinal y la exposición a vitamina D. Un hecho interesante es que la epigenética definida como el estudio de los cambios heredables en la expresión génica que no involucra alteraciones en la secuencia del DNA, ha identificado distintos tipos de cambios en pacientes con DM1, como metilación del DNA, modificaciones postraduccionales (MP) de histonas catalizadas por enzimas, así como desregulación de microRNA (miRNA). Se analizó la metilación del DNA que es un mecanismo epigenético esencial tejido específico de respuesta celular al estrés para regular la expresión de genes, al estudiar el sitio de inicio de la trancripción del gen INS (el segundo locus más importante asociado a DM1) en leucocitos de pacientes con DM1. En este estudio se identificó un perfil de metilación diferencial en dinucleótidos de citosina-guanina (CpG) en casos con DM1 comparados con sujetos control. Además, al analizar de forma simultánea 27 458 sitios CpG en 14 475 promotores en un estudio de asociación de epigenoma completo realizado en 15 pares de gemelos monocigotos discordantes para DM1, se identificaron en sus monocitos 132 sitios CpG que correlacionaron con el estado de la enfermedad, demostrando que un perfil de metilación específico antecede a las manifestaciones clínicas de DM1. Los factores genéticos y ambientales participan en el desarrollo de DM1 y, al respecto, la cromatina nuclear es la interface entre ambos, además de ser el principal portador de información epigenética. En este sentido, las modificaciones postraduccionales en el extremo amino terminal de los aminoácidos de las histonas, que incluyen

acetilación, metilación, fosforilación o ubiquitinación, se relacionan con cambios en regiones promotoras/potenciadoras de múltiples genes. En el caso de los genes de susceptibilidad a DM1, un estudio en linfocitos demostró por medio de análisis bioinformático (IPA, del inglés, Ingenuity Pathway Analysis) un perfil alterado de metilación de histonas en genes clave que son componentes de vías biológicas relacionadas con DM1. Después se reportó en monocitos de pacientes con DM1, un estado alterado de acetilación de histonas específicas en HLA-DRB1 y HLA-DQB1 comparado con controles, lo que puede ser relevante en su regulación y respuesta transcripcional hacia estímulos externos. Por lo tanto, la arquitectura del promotor/potenciador así como el estado de la cromatina de loci de susceptibilidad claves para DM1, pueden ser determinantes importantes en su asociación funcional con la susceptibilidad a la enfermedad. Al analizar, posteriormente, si las MP de histonas se relacionan con los efectos beneficiosos a largo plazo (memoria metabólica) del tratamiento intensivo comparado con el convencional durante el estudio DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) en el nivel de la progresión de desenlaces microvasculares, se observó una asociación entre las concentraciones de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y marcas epigenéticas, lo cual representa una posible explicación para la memoria metabólica en humanos. Se ha sugerido en fechas recientes que la capacidad de las moléculas de RNA no codificante (microRNA, miRNA) para asociarse a la región 3´no traducida de RNA mensajeros (mRNA) diana y así reprimir su traducción, es necesaria para el desarrollo y función de la célula b. En este sentido, primero se observó en modelos murinos que los miRNA maduros los pueden liberar las células al compartimento extracelular y de esta manera podrían utilizarse como marcadores de muerte de la célula b, convirtiéndolos en predictores potenciales de diabetes antes del inicio de los síntomas. Después se confirmó en seres humanos que la cuantificación de miRNA específicos puede ser de utilidad en identificar a personas en riesgo de DM1, lo que permitiría realizar medidas preventivas para la enfermedad. De manera adicional, recientemente se reportó que la cuantificación de miRNA con importancia patofisiológica en diabetes y otras enfermedades cardiovasculares y renales, presentan un perfil diferencial en muestras de plasma y orina de pacientes pediátricos con DM1 en comparación con sujetos control. Por lo tanto, los cambios observados en los miRNA pueden sugerir disfunción endotelial en curso o enfermedad renal preclínica en estos pacientes, lo que refleja la importancia del estudio de miRNA como marcador de progresión de complicaciones en el caso de la DM1. A pesar de la extensa investigación de la naturaleza autoinmunitaria de la DM1 aún persisten interrogantes relacionadas con la etiología y progresión de esta enfermedad, cuyo inicio clínico se considera que es el resultado de una combinación de la destrucción y disfunción de la célula b, que condiciona una menor producción de insulina y al final su déficit total. Se han descrito dos síndromes en los que una forma de diabetes mediada por

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EPIDEMIOLOGÍA DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 La diabetes mellitus es uno de los desórdenes metabólicos más comunes en el mundo, y su prevalencia en adultos se ha incrementado en la última década. Una de las causas de esta tendencia es la urbanización que ha generado cambios drásticos en el estilo de vida, asociados a factores de riesgo para DM2, en particular en países en

Cuadro 37-1. Riesgo empírico de diabetes mellitus tipo 1 (DM1)* Población Bajo riesgo Sin FPG** afectados, positivo para genes HLA de protección Sin FPG afectados Con FPG afectado, positivo para genes HLA de protección Riesgo intermedio Sin FPG afectados, positivo para genes HLA de riesgo Un FPG afectado Padre con DM1 Madre con DM1 Hermano con DM1 Alto riesgo Un FPG afectado, positivo para genes HLA de alto riesgo Múltiples FPG afectados Muy alto riesgo Múltiples FPG afectados, positivo para genes HLA de alto riesgo Hermano afectado, positivo para genes HLA de alto riesgo Gemelo idéntico afectado

% de riesgo de DM1 0.01 0.4 0.3

4 5 3 5 8 10 a 20 20 a 25 50 30 a 70 50 a 70

* El riesgo de desarrollar DM1 en población general sin familiares en primer grado (FPG) afectados es menor de 1%. A medida que más FPG manifiesten la enfermedad, el riesgo empírico aumenta. Sin embargo, 80% de los casos de DM1 ocurren en individuos sin historia familiar aparente de la enfermedad. ** FPG = Familiares en primer grado. Reproducido con autorización de: Morran MP, Vonberg A, Khadra A, Pietropaolo M: Immunogenetics of type 1 diabetes mellitus. Mol Aspects Med. 2015;42:42-60. Copyright © Elsevier, Ltd.

vías de desarrollo, como México. En 2013, 382 millones de personas tenían diabetes en el mundo y se estima que esta cifra incrementará a 592 millones en el año 2035, en gran parte a expenas del aumento en el número de casos de DM2 en países como el nuestro. Al respecto, en un análisis reciente realizado por la Federación Internacional de Diabetes (IDF, del inglés, International Diabetes Federation) que incluyó a México en la región de América del Norte y el Caribe (NAC, del inglés, North America and The Caribbean), nuestro país tuvo la mayor prevalencia de diabetes ajustada por edad en la población de 20 a 79 años (12.6%) comparada con la observada en EUA (9.2%), Canadá (7.9%) e islas del Caribe (9.6%). Sin embargo, este incremento en los casos de DM2 no es exclusivo de la población adulta, puesto que también se ha observado en niños y adolescentes a la par del aumento del sobrepeso y obesidad infantil. También se estima que hasta 70% de individuos con alteración de la tolerancia a la glucosa (ATG) desarrollarán DM2, y por lo tanto, se encuentran en alto riesgo de progresión de la enfermedad. En adultos de la región NAC, la prevalencia de ATG fue de 13.2% en 2013. La DM2 puede pasar desapercibida y no diagnosticarse hasta que los síntomas son evidentes. En fecha

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un proceso inmunitario se manifiesta como resultado de un sólo defecto genético. Estos síndromes se denominan síndrome poliglandular autoinmunitario tipo 1 (APS-1, del inglés, Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1) o poliendocrinopatía-candidasis-distrofia ectodérmica autoinmunitaria (APECED, del inglés, Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy) y la poliendocrinopatía con disfunción inmunitaria y diarrea ligada al X (XPID, del inglés, X-linked Polyendocrinopathy, Immune Disfunction and Diarrhea). En el síndrome APS-1 la candidasis mucocutánea es característicamente el primero de los tres componentes principales en manifestarse, por lo general, a los cinco años de edad. Después aparece hipoparatiroidismo a la edad de 10 años y precede a la enfermedad de Addison que se manifiesta a los 15 años. En este síndrome, la DM1 se identifica en 12 a 33% de los pacientes. El APS se hereda de manera autosómica recesiva y se identifican mutaciones en el gen AIRE (Autoimmune Regulator), que controla la expresión de una serie de antígenos “periféricos” en el timo, incluyendo la insulina. Se considera que este gen protege contra los desórdenes autoinmunitarios, incluyendo DM1, a través de su influencia en mecanismos que participan en la tolerancia central a células T. El síndrome XPID lo ocasiona una mutación en el gen FOXP3 que codifica un factor de transcripción (FT) maestro para el desarrollo de células T reguladoras y se caracteriza por interaccionar con otros FT, además de acetiltransferasas y desacetilasas de histonas. La inmunopatología de la deficiencia de FOXP3 es resultado de la activación no supervisada de células T secundaria a la perdida de células T reguladoras que actúan de manera dominante para suprimir la activación de células T. En síntesis, ambos síndromes son modelos únicos para comprender los mecanismos que participan en la pérdida de la tolerancia a autoantígenos en la diabetes autoinmunitaria y sus desórdenes autoinmunitarios órganos-específicos asociados. De manera complementaria, un número creciente de modelos animales de estas enfermedades han ayudado en gran medida a dilucidar los mecanismos inmunológicos que conducen a la diabetes autoinmunitaria. En el cuadro 37-1 se presenta el riesgo empírico de DM1 obtenido a partir de estudios epidemiológicos que documentaron la agregación familiar de esta enfermedad en población caucásica de Norteamérica, y que da una idea general para el asesoramiento genético de DM1 de un sujeto con familiares en primer grado con diagnóstico de DM1 que cuente o no con genotipificación de HLA.

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reciente, se estimó que más de una cuarta parte de los adultos con DM en la región NAC no han sido diagnosticados, lo que puede ocasionar complicaciones graves y costos importantes a los sistemas de salud. Incluso, la diabetes en México ha sido la principal causa de mortalidad en ambos géneros desde el año 2000, con 14% de los fallecimientos. También la DM es responsable de morbilidad importante porque se relaciona con complicaciones macrovasculares (enfermedad cardiovascular) y microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía). En 2009, 31% de personas con diabetes en México tenían una complicación crónica, siendo las más frecuentes enfermedad vascular periférica (14%) y nefropatía diabética (11%). Las concentraciones alteradas de glucosa en sangre forman parte de los criterios diagnósticos de SM. Detectar este síndrome es relevante porque permite la identificación sencilla de pacientes que se encuentran en riesgo de desarrollar DM2, aterosclerosis y comorbilidades asociadas, o ambas, y que tienen un mayor riesgo de mortalidad por estas causas. En una revisión sistemática, la media ponderada de la prevalencia de SM en países de America Latina fue de 24.9% con un intervalo de 18.8 a 43.3% en sujetos de ambos géneros de 18 a 65 años de edad, y en el caso particular de México, fue de 26.6%. La definición de SM en población pediátrica es controversial y existen diferentes propuestas. Entre éstas, el consenso de la IDF establece que este síndrome no debe ser diagnosticado en niños menores de 10 años de edad; sin embargo, a partir de esta edad se puede diagnosticar y, en particular, después de los 16 años se sugiere utilizar los criterios de la IDF para adultos. En población de 12 a 16 años de edad de la Ciudad de México, se reportó una prevalencia de 12.5% de SM en adolescentes de ambos géneros y la frecuencia de glucosa elevada en ayuno fue de 1.7%.

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GENÉTICA DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 La DM2 se manifiesta, en su mayoría, en la población adulta, pero en la actualidad no es infrecuente identificar casos en adolescentes en países de alto riesgo como el nuestro. Al respecto, el riesgo de por vida de desarrollar DM2 es de 40% para sujetos que tienen un progenitor afectado y de 70% para quienes tienen a ambos progenitores enfermos. A diferencia de la DM1, el riesgo es mayor si la madre es la afectada. Además, la tasa de concordancia en gemelos monocigóticos con DM2 es de 70%, mientras que la concordancia en gemelos dicigóticos es de 20 a 30%. Estas observaciones, aunadas a las grandes diferencias en la prevalencia de DM2 entre grupos étnicos, apoyan el importante papel de los factores genéticos en la susceptibilidad para el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, la constitución genética de las poblaciones no explica per se la epidemia de DM2. En este sentido, el incremento a nivel mundial de la obesidad durante los últimos 30 años ofrece una explicación, de tal manera que se ha sugerido que la selección genética ha favorecido a los genotipos preservadores de energía (genotipo

ahorrador). Aunque esta hipótesis proporciona una explicación interesante a la epidemia de obesidad y DM2, al sugerir una ventaja de supervivencia de genes ahorradores durante periodos de hambruna, no existe una prueba formal de la misma. Al momento de estudiar el componente genético de DM2, primero es necesario seleccionar los casos con este diagnóstico. Sin embargo, a diferencia de DM1 no existe una definición formal de DM2. Por lo tanto, los pacientes que no cumplen criterios para DM1, LADA (del inglés, Latent Autoimmune Diabetes in Adults), diabetes secundaria o formas monogénicas de diabetes (p. ej., MODY, del inglés, Maturity Onset Diabetes of the Young) se consideran con DM2. Un punto interesante es el concepto actual de que DM1 y DM2 representan los extremos de un continuum con autoinmunidad, deficiencia de insulina y DM1 por un lado, y de metabolismo disfuncional, síndrome metabólico y DM2, por el otro. No obstante, ambas formas de diabetes pueden compartir mecanismos patogénicos. Una de las primeras estrategias para estudiar el componente hereditario de DM2 fueron los estudios de ligamiento genético. Este tipo de análisis se utiliza para identificar genes potenciales asociados a una enfermedad, iniciando el estudio en familias y después evaluando un pequeño número de individuos con relación genética. Al respecto, la genotipificación de marcadores genéticos en miembros de una familia con o sin DM2 permitió reconocer regiones de DNA que contienen loci asociados al riesgo de esta enfermedad. Por el ligamiento se identificó, en un inicio, la asociación de DM2 al gen CAPN10 que codifica para proteasa calpaína 10 y su posterior asociación al gen TCFTL2 que codifica para un factor de transcripción que contiene una caja con un grupo de alta movilidad electroforética. Las variantes de ambos genes en individuos afectados incrementa el riesgo de DM2 en casi 1.5 veces. No obstante, para el caso de CAPN10, ninguno de los GWAS ha identificado asociación de este gen con DM2. Otra estrategia utilizada fue investigar variantes genéticas dentro de genes candidatos funcionales que codifican para una o unas proteínas, con importantes implicaciones para la homeostasis de glucosa, y genes candidatos posicionales que tienen una asociación genética con base en un estudio de ligamiento previo. Esta estrategia experimental se aplica a estudios de asociación en poblaciones más que en familias. Los estudios de genes candidatos funcionales representan una de las estrategias más poderosas debido a que el mecanismo patogenético de cualquier anormalidad genética sería fácilmente explicado. La limitante de esta estrategia es que se enfoca en forma exclusiva en un gen a la vez. A pesar de que muchos estudios han reportado asociaciones de genes candidatos posicionales y funcionales, sólo algunos de estos mostraron asociación significativa y reproducible con la enfermedad. El primer gen asociado a DM2 en forma reproducible fue PPARG (del inglés, Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma) que codifica al receptor nuclear PPAR-g, que es un factor transcripcional con una función relevante en la diferenciación y función del

adipocito. Este receptor es una diana molecular de las tiazolidinedionas, una clase de agentes sensibilizadores a la insulina utilizados para tratar DM2, convirtiéndolo en un gen candidato muy importante. Además, recién se reportó que algunos polimorfirmos de un solo nucleótido (SNPs) en PPARG contribuyen a disminuir la sensibilidad a la insulina y al deterioro concomitante en la función de la célula b en población mexicoamericana en riesgo de DM2. Por el avance en las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento para genotipificación de los SNPs se logró la genotipificación simultánea de cientos a miles de estos, lo que permitió novedosas posibilidades de estudios de asociación. En forma simultánea, el proyecto HapMap demostró que la genotipificación de cerca de 500 000 SNPs es suficiente para cubrir cerca de 75% de las variantes comunes (frecuencia alélica menor > 5%) en el genoma. Con estas bases se pudieron diseñar GWAS de diabetes y el primero utilizó una cohorte francesa con pacientes con DM2 de inicio temprano. Este estudio identificó cuatro loci que contienen variantes que confieren riesgo para DM2, además de confirmar la asociación conocida con TCF7L2. Los loci identificados incluyeron a un polimorfismo no sinónimo en el transportador de zinc SLC30A8, que se expresa de manera exclusiva en las células b, además de dos bloques de desequilibrio de ligamiento que contienen genes potencialmente involucrados en el desarrollo o función de esta célula, como lo es HHEX. Posteriormente, se publicaron cuatro estudios europeos con diseño de tipo casos y controles que incluyeron pacientes con DM2 clásica e identificaron nuevos loci: CDKN2A/2B, IGFBP2 y CDKAL1, además de confirmar varios de los previos. De manera complementaria a estos estudios, se investigó el componente genético de la obesidad. Al respecto, un GWAS de DM2 identificó una variante común en el gen FTO (FaT mass and Obesity associated) que predispone a DM2 a través de su efecto en el IMC. Los adultos homocigotos para esta variante tuvieron 1.67 de incremento en la probabilidad de desarrollar obesidad, comparado con quienes no heredaron el alelo de riesgo. Esta asociación se observó a partir de los 7 años de edad y refleja un aumento específico en la masa grasa. No obstante, debido a que el efecto de FTO en diabetes es a través de la obesidad, no se detectó en otros GWAS de DM2 pareados por IMC. Un segundo estudio identificó un grupo de SNPs en el primer intrón de FTO que se asoció en forma consistente a obesidad grave y de inicio temprano, tanto en adultos como en niños con ancestros europeos. El haplotipo de riesgo tiene un riesgo atribuible de 22% para obesidad común. La primera oleada de GWAS de DM2 se complementó con una segunda oleada caracterizada por combinar los estudios existentes con nuevos GWAS a través de metaanálisis, que incluyeron a más de 50 000 individuos. Estos metaanálisis “gigantes” han proporcionado más de 50 loci para DM1 y DM2, así como para rasgos relacionados con glucosa o insulina. Sin embargo, para lograr este tamaño de muestra se necesitó de la colaboración de múltiples investigadores mediante consorcios,

(Capítulo 37)

como DIAGRAM (DIAbetes Genetics Replication and Meta-analysis Consortium), MAGIC (Meta-Analysis of Glucose and Insulin-related traits Consortium) y TIDGC (del inglés, Type 1 Diabetes Genetics Consortium). Al respecto, en nuestro país el consorcio SIGMA (del inglés, Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas Type 2 Diabetes Consortium) identificó un nuevo locus asociado a DM2 con significado en el nivel de genoma completo que comprende genes que codifican acarreadores de solutos (SLC16A11 y SLC16A13; OR = 1.29). Esta asociación fue mayor en personas más jóvenes y delgadas con DM2, además de replicarse en muestras independientes (OR = 1.20). El haplotipo de riesgo porta cuatro sustituciones de aminoácidos, todas en SLC16A11, cuyo gen que lo codifica se expresa en hígado con una probable función en el metabolismo de triacilgliceroles. Es posible que variantes en genes responsables de formas monogénicas o sindrómicas de diabetes influyan en la susceptibilidad para DM2. Incluso, durante mucho tiempo se debatió si los genes relacionados con MODY pudieran portar variantes comunes menos penetrantes que incrementaran el riesgo de DM2; en la actualidad éste parece ser el caso para la mayoría de ellos, incluyendo, HNF1A, HNF4A, HNF1B, GCK, PDX1, etc. En este sentido, el consorcio SIGMA identificó mediante secuenciación de exóma completo, una sola variante de sentido equivocado (c.1522G >A [p.E508K]) asociada con la prevalencia de DM2 (OR = 5.48; intervalo de confianza a 95%: 2.83 a 10.61) en el gen que codifica al factor nuclear de hepatocitos 1a (HNF1A), responsable de la diabetes MODY tipo 3. En análisis experimentales, la proteína HNF1A con la mutante P.E508K demostró actividad de transactivación disminuida del promotor comparada con una proteína de tipo silvestre. Es interesante que los portadores y no portadores de la variante no mostraron diferencias significativas en la edad de inicio de la enfermedad e IMC. Sin embargo, la asociación observada tiene potenciales implicaciones clínicas, ya que los pacientes con MODY3 son sensibles a las sulfonilureas y tienen mejor respuesta con gliclazida comparada con metformina. Si éste fuera el caso para los portadores de la variante identificada, apoyaría el cambio hacia el tratamiento con sulfonilureas para 2% estimado de pacientes latinoamericanos con DM2 que portan esta variante. No obstante, esta respuesta puede depender de factores genéticos o ambientales adicionales. Los estudios genéticos han sido capaces de explicar menos de 15% de la heredabilidad de DM2, asumiendo que las estimaciones de heredabilidad sean correctas. Esto puede no siempre ser el caso porque con frecuencia se infiere de estudios en gemelos o en familias, mientras que los GWAS se han realizado en poblaciones no consanguíneas con poca evidencia de agregación familiar de la enfermedad. Por lo tanto, es muy posible que se haya sobreestimado la heredabilidad en los estudios actuales. Evidencia reciente de la interacción gen-gen que ocasiona heredabilidad fantasma pudiera contribuir marcadamente a la heredabilidad perdida, definida como aquel componente genético de un padecimiento no determinado aún con la metodología actual. Otra potencial

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explicación para este fenómeno es que los GWAS sólo detectan variantes comunes compartidas por muchas personas afectadas en todo del mundo; incluso, la restante heredabilidad perdida se puede explicar por variantes comunes aun no mapeadas, transmisión de alelos de riesgo distorsionada por el origen parental, variantes raras, polimorfismos estructurales (p. ej., variaciones en el número de copias), interacciones gen-gen o gen-ambiente, o ambos, en las que los efectos epigenéticos pudieran ser importantes. Los mecanismos epigenéticos pueden desempeñar un papel en la progresión de la DM2 a través de inducir glucotoxicidad en los islotes y predisponer a complicaciones asociadas a diabetes. La glucosa elevada es un prerrequisito para esta condición y está bien establecido que las células pueden memorizar los cambios en las concentraciones de glucosa. La hipótesis de “la memoria metabólica” sugiere que la glucosa puede inducir modificaciones de histonas en células endoteliales que pueden ser almacenadas a largo plazo. Diversos estudios han implicado a los miRNA en diabetes e inflamación, y varios SNPs comunes cambian la secuencia diana de miRNA en varios de los genes de susceptibilidad identificados por los GWAS, tanto para DM1 como para DM2. Otras formas de RNA no codificantes, como piRNA (PIWI-interacting RNA), snoRNA (small nucleolar RNA), lincRNA (long intergenic non-coding RNA) y el grupo más heterogéneo de lncRNA (long non-coding RNA), pudieran también contribuir al desarrollo de diabetes. Este último grupo representa una parte integral de los mecanismos transcripcionales que regulan el desarrollo del páncreas y la función de la célula b, de tal manera que pudiera explotarse para incrementar la reparación de esta célula como tratamiento de diabetes. Incluso, varios SNPs en una región del cromosoma 9 muestran asociación con DM2, riesgo cardiovascular y otros trastornos. Esta región incluye un lncRNA, ANRIL (non-protein coding CDKN2B-AS1 CDKN2B antisense

RNA 1), que en potencia puede modificar y explicar algunas de estas asociaciones. En la actualidad, las estrategias basadas en vías o redes se han utilizado para identificar genes asociados con varias enfermedades. Por lo tanto, es probable que una estrategia integrada con diversos tipos de datos permita distinguir genes de enfermedad que de otra manera no serían identificados mediante el uso de GWAS; lo que se demostró en un estudio reciente de islotes humanos que identificó genes nuevos asociados con DM2 basado en la diferencia de expresión y coexpresión con genes conocidos para DM2, así como análisis de interacción proteína-proteína que pudiera explicar 24% de la variación en la HbA1c. La integración de los datos de GWAS con esta información facilitará un mejor entendimiento basado en biología de sistemas sobre los mecanismos patogénicos de DM2.

CONCLUSIONES En el caso de DM2, que representa un problema de salud pública, la importancia de determinar la variación en la susceptibilidad génica se fundamenta en que puede contribuir a su prevención, diagnóstico y tratamiento. Al respecto, recién se reportó que la genotipificación de 798 SNPs se puede utilizar para obtener un mejor modelo predictivo para riesgo de DM2 comparado con los establecidos a partir de parámetros clínicos tradicionales, e incluso, si se suman estos al modelo genético se incrementa su poder predictivo. En el caso de la DM1, el conocimiento de la fisiopatogénesis en el nivel molecular ya establecido, permite realizar medidas preventivas a partir de determinar el riesgo de desarrollar este padecimiento, tomando en cuenta la agregación familiar de la enfermedad, así como el momento en que se activa DM1 y, por lo tanto, la posibilidad de limitar sus complicaciones crónicas con seguimiento estrecho de la enfermedad.

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38 Fisiopatología de la diabetes mellitus

La diabetes mellitus es la principal endocrinopatía en México. Su prevalencia aumentó de 8.2% en 1993 (Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas, ENEC) a 14.4% en 2006 (Encuesta Nacional de Salud y Nutrición, 2006, ENSANUT). En la ENSANUT se encontró que existe 9% de pacientes con diabetes previamente diagnosticada y se estima que por cada persona que conoce su diagnóstico existe uno que no lo sabe, por lo que la prevalencia se incrementa a rangos de 18% de los adultos mayores de 20 años de edad. A nivel mundial, se valora que ha llegado ya hasta 6% en adultos. De los distintos tipos, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la que ocupa entre 90 y 95% de los casos; su desarrollo se debe a la resistencia a la insulina y a una falla de la célula β para secretarla. El presente capítulo comprende un resumen sobre la secreción y acción de la insulina, la activación de su receptor y los procesos posreceptores; los efectos en el metabolismo de glucosa, lípidos, proteínas y hormonas contrarreguladoras; el papel de la inflamación y de los riñones en el control glucémico. También se expone un análisis de cómo estos factores intervienen en la resistencia a la insulina para tener un panorama acerca del desarrollo y la fisiopatología, tanto de DM2 como de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) desde la predisposición genética, factores ambientales involucrados, cambios inmunológicos e integración de los elementos, que culmina en la destrucción de la célula β y, por consiguiente, en deficiencia de insulina.

sulfuro entre las cisteínas A7 y B7, A20 y B19, A6 y A11 (figura 38-1). Pertenece a una superfamilia de hormonas en la que se encuentran los factores 1 y 2 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1, IGF-2) y la relaxina, ambos, insulina e IGF, son similares en sus estructuras primaria y secundaria, y participan en la regulación del metabolismo y del crecimiento. El gen que codifica la biosíntesis de la insulina se localiza en la región p13 del brazo corto del cromosoma 11; lo conforman tres exones y dos intrones, que transcriben un RNA mensajero de 600 nucleótidos cuya traducción final origina un péptido de 109 aminoácidos con un peso molecular de 11.5 kDa: la preproinsulina. Ésta contiene 25 aminoácidos en su extremo amino terminal que favorece su unión a ribosomas y que luego se secciona en el retículo endoplasmático rugoso para dar paso a la formación de proinsulina, un péptido de 86 aminoácidos con un peso de 9 000 Da. Una vez formada la proinsulina, se dobla y se forman los puentes disulfuro para establecer su estructura final. La proinsulina se transporta hacia el aparato de Golgi, proceso que requiere de energía, y que se realiza mediante las redes de microfilamentos y microtúbulos; ahí es donde inicia la conversión de proinsulina a insulina y continúa en el gránulo de secreción. La proinsulina pierde los aminoácidos 31 y 32 que sirven para unir la cadena B con el péptido C, luego se remueven los residuos de los que unen la cadena A con el péptido C mediante la endoproteasa PC2, formándose la des 64,65 proinsulina; el producto final es el péptido C y la insulina secretados en concentraciones equimolares. Una vez liberada la insulina, los aminoácidos responsables de la unión a su receptor son A1, A5, A19, A21 B12, B16, B23, B24 y B25.

INSULINA Composición La insulina es un polipéptido constituido por 51 aminoácidos, con un peso molecular de 5 808 Da; cuenta con dos cadenas peptídicas: la cadena A, de 21 aminoácidos, y la cadena B, de 30 aminoácidos; tiene tres puentes di-

Secreción Durante el día, la secreción de insulina ocurre en dos periodos, uno de estimulación y otro basal; el primero 406

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José Roberto Gómez Cruz

Fisiopatología de la diabetes mellitus  407

Grb2

mSoS Ras inactivo

Ras inactivo

RAF inactivo

RAF inactivo

P-85

P110

Pl3 cinasa Pl3 PDK 1

AkT

MEK inactivo

MEK inactivo

MAPK inactivo

MAPK inactivo

Expresión génica Mitogénesis

IRS -1 IRS -2 IRS -3 IRS -4

ToR p70rak

Glucógeno sintetasa

Proteincinasa C

Síntesis de proteínas

Síntesis de glucógeno

Transporte de glucosa GLUT 4

PDE

Antilipólisis

BAD

Regulación Apoptosis

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Figura 38-1. Acción de la insulina por medio de su receptor.

sucede cuando se ingieren alimentos y se realiza una sincronización perfecta entre las concentraciones de glucosa y las de insulina plasmática. El segundo aparece durante los periodos de ayuno, conlleva una secreción promedio de 0.25 a 1.5 UI/h y constituye cerca de 50% de la secreción total de insulina en 24 h, la cual se realiza en forma pulsátil, con una frecuencia de 5 a 8 minutos. Varias sustancias estimulan la secreción de insulina, sin embargo, la glucosa representa el factor fisiológico más importante; ésta se difunde a través de la membrana plasmática de la célula β del páncreas mediante un transportador específico, la proteína facilitadora del transporte de glucosa tipo 2 (GLUT-2), que la introduce y equilibra las concentraciones intra y extracelulares. Una vez dentro de la célula β, la glucosa se metaboliza vía glucólisis. Como primer paso, es fosforilada en la posición 6 por la hexocinasa o por la glucocinasa (ésta tiene un papel decisivo en su metabolismo intracelular, de donde la hipótesis de que representa un glucosensor, regulador de la secreción de insulina en la célula β); tras eso, y como parte de la actividad metabólica, se produce trifosfato de adenosina (ATP), aumentando la relación ATP/difosfato de adenosina (ADP); esto ocasiona el cierre de los canales de potasio de la membrana celular despolarizando la célula β y condiciona la apertura de los canales lentos de calcio con el consiguiente paso del Ca2+ dentro de la célula β, su acumulación genera cambios en la calmodulina, agregación de microtúbulos y liberación de los gránulos de insulina. Es importante mencionar que la secreción de insulina estimulada por una carga de glucosa intravenosa presenta

dos fases, una temprana o fase 1 y una tardía o fase 2. La primera, se inicia 1 min después de que el bolo de glucosa tiene su pico (entre 3 y 4 min) y dura cerca de 10 min; esto depende de la reserva de insulina ya formada y almacenada en la célula β. La fase tardía inicia enseguida del bolo intravenoso, pero se hace evidente hasta 10 min más tarde y persiste durante todo el tiempo en el que la glucosa permanezca elevada.

Factores que influyen en la secreción de insulina Incretinas

Las incretinas son hormonas secretadas por las células endocrinas intestinales en respuesta a la ingesta de alimentos. Se han identificado dos principales: el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Las células L del íleon sintetizan y liberan GLP-1 y las células K del yeyuno, GIP. El GLP-1 es responsable de la casi todo el efecto incretina. Las incretinas regulan la homeostasis de glucosa a través de múltiples acciones, incluyendo la secreción de insulina dependiente de glucosa, supresión posprandial del glucagón y enlentecimiento del vaciado gástrico. Las identificaron cuando se descubrió que la glucosa administrada por vía oral producía mayor estimulación de la liberación de insulina que cuando se alcanzaba una concentración de glucosa equivalente con infusión intra-

venosa. El efecto incretina es responsable de 60% de la liberación total de insulina después de una comida.

Aminoácidos

Los aminoácidos estimulan la secreción de la célula β, aun en ausencia de glucosa. Los catiónicos, como la arginina, al entrar a dicha célula la despolarizan activando los canales de calcio y la secreción de insulina. Por su parte, la leucina, un aminoácido aniónico, se metaboliza totalmente dentro de la célula β e induce secreción de insulina, incluso sin presencia de glucosa.

Grasas

Los triglicéridos, los ácidos grasos libres y los cuerpos cetónicos estimulan con debilidad la secreción de insulina; esto es consecuencia de aumento de la concentración de calcio intracelular.

Hormonas

Diversas hormonas intervienen en la secreción de insulina favoreciendo o inhibiendo su secreción. Entre las que contribuyen a la secreción se encuentran: glucagón, catecolaminas (estímulo β-adrenérgico), polipéptido inhibidor gástrico, colecistocinina, péptido intestinal vasoactivo, GLP-1, secretina, gastrina, péptido liberador de gastrina, acetilcolina, hormonas sexuales. Entre las hormonas que impiden la secreción de insulina están: neuropéptido Y, galanina, somatostatina y catecolaminas a través del estímulo α (cuadro 38-1).

Acción de la insulina La insulina aumenta el transporte de glucosa en los tejidos adiposo y muscular e inhibe su producción hepática.

Cuadro 38-1. Hormonas y péptidos que estimulan o inhiben la secreción de la insulina Estimulan secreción

Inhiben secreción

Glucagón

Neuropéptido Y

Catecolaminas (estímulo β-adrenérgico)

Catecolaminas a través del estímulo α

Polipéptido inhibidor gástrico

Galanina

Péptido intestinal vasoactivo

Somatostatina

Colecistocinina GLP-1 Secretina Gastrina Péptido liberador de gastrina Acetilcolina Hormonas sexuales

(Capítulo 38)

Esto se logra a través de la unión con su receptor, que pertenece a una subfamilia de receptores tirosina cinasa que incluyen al factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-I) y al relacionado con el receptor de insulina (IR), cuyo gen está en el cromosoma 19. El receptor de insulina se metaboliza y degrada de manera continua, tiene una vida media de 7 a 12 horas. Su síntesis se efectúa en el retículo endoplasmático rugoso a manera de un péptido de cadena sencilla que luego se glucosila en el aparato de Golgi. El precursor del IR tiene 1 382 aminoácidos y un peso molecular 190 000 Da, es una proteína tetramérica constituida por dos subunidades α y dos β. Las primeras se conforman de 735 aminoácidos y se unen de manera covalente por puentes disulfuro, se encuentran fuera de la membrana celular e inhibe la actividad de tirosina cinasa de la subunidad β. A las β las constituyen 193 aminoácidos, un dominio transmembrana de 23 aminoácidos y 1 intracelular de 402 aminoácidos y están inmersas en la membrana celular. Una vez que la insulina se une a la subunidad α se inhibe la tirosina cinasa y se produce una transfosforilación de la subunidad β, con un cambio en su configuración, lo que aumenta la actividad de la enzima. El proceso de autofosforilación activa la tirosina cinasa del IR, lo que fosforila las proteínas con residuos de tirosina (Tir), mismos que sirven de puntos de acoplamiento para otros efectores.

Sustratos del receptor de insulina (IRS)

Existen cuatro sustratos del IR, los cuales, una vez fosforiladas las tirosinas, actúan como sitios de unión para los dominios SH2 (regiones proteínicas de alrededor de 100 aminoácidos, homólogas a las de la oncoproteína viral Src). Tienen, según estudios con ratones knock out, una participación complementaria y redundante en las señales del IR: para IRS-1 esos roedores sufren retraso en el crecimiento pre y posnatal, resistencia a la insulina en los tejidos periféricos e intolerancia a la glucosa; en tanto, para IRS-2 aparece resistencia a la insulina hepática y periférica, así como defectos en el crecimiento de ciertas áreas (cerebro, islotes y retina); los que no presentan expresión de ISR-3 y 4 muestran metabolismo de glucosa y crecimiento normal. Las vías que siguen las señales del IR son básicamente dos: la cinasa, activada por mitógenos (MAP), y la fosfatidil inositol 3 cinasa (PI3-K). El inicio de MAP depende de la unión de los IRS con la proteína de unión del receptor de crecimiento 2 (Grb2), la cual a su vez se une a la proteína de intercambio de nucleótidos de guanina (Sos). El complejo Grb2-Sos activa la proteína GTPasa interruptora (proteína Ras), la que se une a la región amino terminal de treonina cinasa serina (Raf), culminando con su fosforilación y activación. Ahora bien, Raf-1 fosforila la proteína MERK1, misma que activa la cinasa regulada por señal extracelular (EKR) 1 y 2. Éstas son las responsables del crecimiento promovido por la insulina mediante la inducción de genes. La respuesta metabólica inducida por insulina depende de la vía de la PI3-K, que se activa una vez que se

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Fisiopatología de la diabetes mellitus  409

unen los IRS con el complejo p85/p110 de esa vía, cuya actividad forma 3,4,5 trifosfato de inositol (PIP3), el cual se une a la cinasa dependiente de PI3-K 1 (PDK) y a la dependiente de proteínas Ser/Tre (Akt); esta última regula la translocación de GLUT-4; participa en la síntesis de glucógeno vía glucógeno sintetasa (GSK-3); regula la síntesis de proteínas y tiene un efecto antilipolítico y antiapoptótico (figura 38-1).

Efectos metabólicos La insulina tiene efecto en el metabolismo de la glucosa, los lípidos y las proteínas; en el primero de los casos favorece la captación de glucosa en los tejidos muscular y adiposo, estimulando la oxidación de ésta, vía glucólisis; activa la síntesis de glucógeno; inhibe la gluconeogénesis y tiene un efecto neto en la disminución de glucosa sanguínea (figura 38-2). En el metabolismo de lípidos inhibe la lipólisis y favorece la lipogénesis aumentando los depósitos grasos. En el nivel muscular favorece la síntesis de proteínas. Por todo esto, la insulina es la hormona anabólica por excelencia. A continuación se detallan estas acciones.

Transporte de glucosa

Una vez que la insulina se une a su receptor en las subunidades α, éstas liberan la subunidad β, y empieza la actividad de la tirosina cinasa, de cuyos residuos se produce fosforilación en el mismo receptor y en sus sustratos, los cuales activan PI3-K con la generación de PIP 3, que acciona la cinasa Akt, misma que hace que los transportadores de glucosa tipo 4 GLUT-4 se desplacen del citosol celular a la membrana celular e inicie el transporte de la glucosa. Esto ocurre en el tejido muscular y adiposo.

Existen varios tipos de transportadores de glucosa (GLUT), como GLUT-1, GLUT-2, GLUT-3, GLUT-5; sin embargo, sólo el GLUT-4 es dependiente de insulina para ejercer su efecto y se encuentra en ambos tejidos: muscular y adiposo. Respecto de estos, el GLUT-1 se encuentra en todos los tejidos y es muy importante en el paso de glucosa a través de la barrera hematoencefálica. El GLUT-3 se distribuye en todo el organismo y es el principal transportador de glucosa en el nivel cerebral. Tanto GLUT-1 como GLUT-3 tienen la capacidad de transportar glucosa dentro de la célula, a pesar de poseer concentraciones bajas en la sangre. GLUT-2 se relaciona con el transporte de glucosa en las células β del páncreas y los hepatocitos. En tanto, el GLUT-5 se involucra en el transporte de fructosa y se expresa en intestino delgado.

Glucólisis

La insulina favorece la utilización de glucosa para la generación de energía, esto lo logra estimulando la glucólisis. En el tejido muscular se oxida 50% de la glucosa captada, 35% se almacena como glucógeno y el resto termina su metabolismo como lactato y alanina, que pueden servir como sustratos para la generación de glucosa en el nivel hepático. Coadyuva en la conversión de piruvato a acetil CoA aumentando la actividad de piruvato deshidrogenasa (elemento fundamental en la tasa de oxidación de la glucosa); se consigue inhibiendo la β oxidación mitocondrial que ocasiona disminución en las concentraciones de acetil CoA mitocondrial y reducción de la inhibición de piruvato deshidrogenasa, de modo que se incrementa su actividad. La acetil CoA generada a través de piruvato participa en el ciclo de Krebs y en la síntesis de ácidos grasos.

Tasa de secreción de insulina

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Gluconeogénesis

Sujetos normales

Sujetos diabéticos

En el funcionamiento hepático, la insulina inhibe la producción y liberación de glucosa, bloqueando la gluconeogénesis y la glucogenólisis; la primera tiene tres barreras energéticas que obstruyen la reversión simple de la glucólisis: a) entre piruvato y fosfoenolpiruvato, b) entre fructosa 1,6 difosfato y fructosa-6-fosfato y c) entre glucosa-6-fosfato y glucosa; es en este nivel que la insulina impide la transcripción del gen que codifica la enzima fosfoenolpiruvato carboxilasa, disminuye la transcripción de los genes que codifican la fructosa 1-6 difosfatasa, pasos limitantes de la gluconeogénesis e inhibe al gen de la glucosa-6-fosfatasa, enzima necesaria para la liberación de la glucosa del hepatocito hacia el torrente circulatorio.

Síntesis de glucógeno y glucogenólisis Concentración de glucosa plasmática, durante una carga oral de glucosa Figura 38-2. Sensibilidad de la célula β a la carga oral de glucosa, diferencia entre sujetos normales y diabéticos.

La insulina induce la síntesis de glucógeno, activando la glucógeno sintetasa, mediante su desfosforilación, favoreciendo su actividad; entre tanto, el glucagón o la adrenalina, a través de su segundo mensajero AMP cíclico, activa a la fosfatasa, que inhibe la glucógeno sintetasa y promueve la degradación del glucógeno (glucogenóli-

410  •  Endocrinología clínica de. . .

Regulación de la síntesis y degradación de lípidos

La insulina promueve la síntesis de lípidos y disminuye su degradación. Estos cambios requieren de la activación del SREBP-1c (del inglés Steroid Regulatory Element-Binding Protein). En los adipocitos, la glucosa se almacena como lípidos, lo que aumenta su captación y la activación de enzimas lipogénicas como piruvato deshidrogenasa, sintetasa de ácidos grasos y acetilcolina carboxilasa. Así pues, la insulina inhibe la lipólisis en los adipocitos, inhibiendo la lipasa sensible a hormonas.

Hormonas contrarreguladoras Las hormonas contrarreguladoras tienen la función de elevar la glucemia sanguínea provocando la degradación hepática de glucógeno al incrementar la síntesis de glucosa en el nivel hepático y al disminuir su captación en el tejido periférico. Cortisol: su efecto contrarregulador lo ejerce por varios caminos: aumenta la producción hepática de glucosa incrementando la gluconeogénesis, disminuye la acción de la insulina en los tejidos periféricos por una acción en el posreceptor; agudiza la lipólisis con incrementos en la concentración de ácidos grasos libres involucrados en la resistencia a la insulina.

Hormona de crecimiento

La hormona de crecimiento (GH) inhibe la captación periférica de glucosa; multiplica los ácidos grasos libres y la obtención de aminoácidos. Uno de los principales estímulos para su liberación es la hipoglucemia.

Catecolaminas

Las catecolaminas reprimen la secreción de insulina, acción mediada por los adrenorreceptores α, posiblemente los subtipos α2a y α2c, cuya estimulación inhibe la adenilato ciclasa, lo que disminuye la concentración de AMP cíclico de la célula β, abre los canales de K, causando una repolarización de la membrana plasmática, que minimiza la entrada de calcio y condiciona una inhibición de la exocitosis de la insulina; favorece la degradación de glucógeno y posibilita la síntesis de glucosa hepática.

Glucagón

El glucagón es la hormona contrarreguladora más potente y la secreta las células α de los islotes pancreáticos. En el tejido hepático estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis con efecto inmediato; en el páncreas ayuda en la secreción de insulina.

Resistencia a la insulina La resistencia a la insulina es un estado patológico en el cual existe una falta de respuesta del tejido diana, Se asocia a varias enfermedades crónicas, como obesidad, hipertensión y diabetes. En el nivel molecular se manifiesta por mutaciones en su molécula o por problemas en el receptor o posreceptor. Se debe señalar que, si bien existen enfermedades asociadas a defectos en la unión de la insulina con su receptor y de la actividad de la fosforilación del receptor, estos no tienen un papel importante en la fisiopatogénesis de DM2 o la obesidad. Diversos estudios sugieren que el problema, sobre todo en DM2, se encuentra en el posreceptor, ya que la actividad de tirosina cinasa del IR está disminuida en pacientes con diabetes, lo cual puede ser consecuencia de un aumento en la actividad de la tirosina fosfatasa o en la fosforilación de la Ser/Tre del receptor de la insulina (IR). Los fármacos que fosforilan Ser/Tre del IR impiden la fosforilación de Tir lo que inhibe la acción de la insulina. En los pacientes con diabetes, la síntesis de glucógeno está marcadamente disminuida en el tejido muscular; además, hay reportes de que el transporte de la glucosa estimulado por insulina está reducido; esto se acompaña de una merma en la fosforilación de tirosina del IRS y de la asociación de IRS a PI3-K, por lo que la resistencia a la insulina puede atribuirse a un desacoplamiento del IR con sus sustratos, debido –es probable– a un exceso en la fosforilación de Ser/Tre. En el tejido muscular y adiposo de los pacientes con obesidad o diabetes los IRS muestran una disminución en la fosforilación de tirosina y una menor asociación con PI3-K.

Factor de necrosis tumoral α y su participación en la resistencia a la insulina

La obesidad en humanos y modelos animales incrementa la expresión del factor de necrosis tumoral α (TNFα) en grasa abdominal y músculo. El grado de expresión se asocia de manera directa a obesidad, concentraciones elevadas de insulina y su resistencia. Asimismo, el TNFα correlaciona directamente con los valores de leptina y de ácidos grasos libres, ambos vinculados con la resistencia a la insulina. El TNFα tiene un efecto directo sobre la cascada de señales de la insulina. En cultivos celulares incrementa la fosforilación de serina de los IR 1 y 2, reduciendo la capacidad de autofosforilación del IR, en la actividad de la tirosina cinasa del IR y en la capacidad de acoplamiento de los IRS, lo que ocasiona disminución del trifosfato de inositol y del transporte de glucosa. Estudios con animales a los que se administra inmunoglobulina G (IgG) contra el receptor de TNFα muestran que se neutraliza su efecto y baja la resistencia a la insulina, esta neutralización se relacionó con una mejoría en la acción de la insulina.

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sis) y la consecuente liberación de la glucosa al torrente circulatorio.

(Capítulo 38)

Fisiopatología de la diabetes mellitus  411

Papel de los peroxisomas gamma (PPARγ)

La familia peroxisomas (PPAR) incluye los receptores nucleares PPARα, δ y g que heterodimerizan con el receptor de ácido retinoico (RXR), participan en la transcripción de una gran variedad de genes y son responsables de la regulación de los que intervienen en la adipogénesis y en la acción de la insulina. También mejoran la sensibilidad a la insulina en los tejidos adiposo, muscular y hepático, efecto que, tal vez, sea consecuencia de la disminución de los ácidos grasos libres y del aumento de la expresión de los GLUT-4.

siguientes defectos de la célula β: al inicio la secreción en ayunas y estimulada de insulina aumenta en proporción de la resistencia periférica a la insulina, sin embargo, la hiperglucemia crónica daña la secreción de insulina y, en consecuencia, disminuye; la sensibilidad a la glucosa de la célula β se reduce de 20 a 30%, lo que explica la deficiencia de la secreción de insulina por la célula β y es el espectro que va desde la tolerancia normal a la glucosa, la intolerancia y finaliza con DM2; la baja sensibilidad de la célula β refleja su ineficiencia en la secreción de insulina ante los cambios agudos de glucosa y, posiblemente, también exista compromiso en el efecto incretina.

Papel de los ácidos grasos libres (lipotoxicidad)

Los valores de ácidos grasos libres (FFA) son altos tanto en pacientes obesos como con DM2. El mecanismo exacto de la producción de resistencia a la insulina ocasionada por los FFA no se ha definido totalmente, pero se sabe que inducen defectos en la captación de glucosa en la actividad de la glucosa-6-fosfatasa y en la síntesis de glucógeno en el músculo. Se debe señalar que tanto la resistencia a la insulina como la deficiencia en su secreción son factores independientes para el desarrollo de DM, aunque en la DM2 hay una alteración en la secreción de la célula β aunada a resistencia a la insulina, la cual se mide con la pinza hiperinsulinémica euglucémica. Está bien documentado que la captación de glucosa en pacientes con DM2 u obesidad es menor comparada con sujetos sanos, aunque nunca llega a cero. Asimismo, en estudios efectuados en familiares de primer grado de pacientes con DM2, con peso y glucemia normales en ayuno, se tiene registro de una agregación familiar de la resistencia a la insulina.

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Papel de la célula β

El páncreas endocrino está constituido aproximadamente por un millón de islotes de Langerhans que tienen alrededor de 1 000 células β, con peso total de 900 g y una reserva de 200 a 250 unidades de insulina. Los islotes pancreáticos se encuentran perfectamente organizados conteniendo células β, α y γ. El flujo circulatorio en apariencia tiene una dirección β, α y γ. La función de las células β es compleja y muy sofisticada, la insulina que secreta debe mantener los valores de glucosa dentro de rangos muy estrechos, minuto a minuto durante todo el día. De hecho, la secreción de insulina se debe acoplar a cambios agudos, como la composición y frecuencia de los alimentos, y a cambios crónicos, como sensibilidad de los tejidos a la insulina. Cuando se analiza la secreción de insulina ante una carga de glucosa oral o una infusión de glucosa intravenosa se observa que la secreción de insulina es mayor con el estímulo oral que con el intravenoso y que la secreción es mayor en los sujetos sanos que en los pacientes con diabetes; de hecho, en los últimos se pierde la fase de secreción aguda. La sensibilidad de la célula β a la glucosa representa la tasa de secreción de insulina ante un valor de glucosa disminuida en los pacientes con diabetes (figura 38-2). En los pacientes diabéticos, la resistencia periférica a la insulina se acompaña de los

Papel renal en la homeostasis de la glucosa

En general, al riñón se le ha asignado el papel de ser un órgano de eliminación y de control hídrico, iónico y electrolítico; no obstante, es un importante regulador de la homeostasis de la glucosa, donde participa de dos maneras: en la gluconeogénesis y en la filtración y reabsorción de glucosa; además, asume el 25% de la producción de ésta en el nivel posabsortivo. Entre las primeras 14 a 16 horas de ayuno, la glucosa sanguínea deriva 50% de glucogenólisis y otro 50% de gluconeogénesis; de ésta última, la mitad se produce en el riñón. Si el ayuno continua, toda la glucosa proviene de gluconeogénesis y tanto la participación hepática como la renal es de 50%. Con esto se asegura el aporte vital de glucosa para tejidos, como el del cerebro. Los riñones de un adulto sano filtran alrededor de 180 g de glucosa por día, de los cuales, prácticamente 100% se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal por medio de los transportadores de glucosa acoplados a sodio (SGLT). En el tejido renal participan básicamente dos SGLT, SGLT1 que tiene una alta afinidad y poca capacidad de transporte de glucosa, su distribución en la economía es más general y en el riñón se encuentra en el tercio distal del túbulo contorneado proximal, participa con 10% de la reabsorción de glucosa; y SGLT2 que posee baja afinidad pero alta capacidad de transporte de glucosa y sólo se encuentra en la parte proximal del túbulo contorneado proximal, es el responsable de 90% de la reabsorción de la glucosa filtrada. En condiciones óptimas, cuando la carga de glucosa en el túbulo es de 120 mg/min o menor, no existe glucosa detectable en la orina, pero al exceder los 220 mg/min se satura la capacidad de transporte de SGLT y aparece la glucosa en la orina. La glucosuria por muchos años ha sido un marcador de mal control glucémico y un factor de riesgo para desarrollar infecciones de vías urinarias.

FISIOPATOLOGÍA EN LA DIABETES TIPO 1 (DM1) Tanto DM1 como DM2 se caracterizan por elevación de la glucosa sanguínea; sin embargo, el sustrato fisiopatológico es diferente: en la primera existe un proceso autoinmunitario específico con destrucción de las células

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FORMAS MONOGÉNICAS Pocas mutaciones en un sólo gen condicionan la aparición de diabetes autoinmunitaria. Tal es el caso de las ocurridas en los genes reguladores de autoinmunidad AIRE y Foxp3, éste tiene una función reguladora sobre las células T, cuando existen mutaciones en su gen se desarrolla autoinmunidad multiorgánica manifestada como síndrome de desregulación inmunitario, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al X (IPEX); por eso, cerca de 80% de los niños afectados manifiestan diabetes autoinmunitaria y fallecen de manera temprana. El gen AIRE participa en la expresión de moléculas periféricas dentro del timo, con lo que se genera tolerancia inmunológica a éstas. Un defecto en este gen provoca condiciones autoinmunitarias graves, como el síndrome poliglandular autoinmuniario tipo 1 y, en 20% de los casos, causa DM1.

Antígeno leucocitario humano (HLA) El complejo mayor de histocompatibilidad tiene un papel fundamental en la susceptibilidad hacia las enfermedades autoinmunitarias y, en particular, a desarrollar DM1, cuyo gen se localiza en el cromosoma 6p21. Después de varias décadas de un continuo progreso en el conocimiento de la relación de DM1 con HLA, se sabe que básicamente los genes de la clase II son lo que contribuyen a la susceptibilidad o a la protección de DM1; sobre todo la combinación de los haplotipos HLA DQ2/ DQ8 con HLA DR3/DR4 aumenta el riesgo de padecer la enfermedad en población caucásica. La fuerza de vinculación de un haplotipo específico no es la misma en distintos grupos étnicos y que HLA sólo tiene un papel permisivo en el desarrollo de DM1, pues la enfermedad puede ocurrir sin relación con un haplotipo que se considere de riesgo.

GEN DE LA INSULINA El gen de la insulina está en el cromosoma 11, donde los polimorfismos de la región 5´ se asocian con DM1 en

caucásicos. Ahora bien, los polimorfismos del VNRT del gen promotor de la insulina se vinculan con el riesgo de desarrollar DM1, en particular los polimorfismos 1, en los cuales la serie de repeticiones es corta; los polimorfismos 3, con repeticiones largas, tienen menor riesgo de desarrollar la enfermedad; de hecho, los linfocitos T reactivos a insulina son eliminados con mayor eficacia en el timo de los pacientes con la variante VNRT III.

Otros Otras mutaciones se han involucrado con la susceptibilidad para desarrollar DM1; tal es el caso de PTPN22, que codifica para la proteína linfoide de la fosfatasa de tirosina (LYP), proteína que es un importante regulador negativo de la señalización de los receptores de las células T. Las variaciones en el alelo del receptor α de interleucina 2 (IL2) también están implicadas en el riesgo de DM1. En cuanto a la proteína 4, en relación con linfocitos citotóxicos (CTLA-4), es una molécula que proporciona una regulación negativa de la respuesta inmunitaria; por ende, alteraciones en el alelo de la CTLA-4 se relacionan no sólo con la DM1, sino también con otros padecimientos autoinmunitarios, como esclerosis múltiple, lupus eritematoso generalizado y artritis reumatoide.

Apotosis de célula b Al momento del diagnóstico, los pacientes con diabetes tipo 1 tienen una disminución de 70 a 80% de la masa de células b, sin embargo, el grado variable de insulinitis y la pobre detección de necrosis de las células b, sugieren una pérdida paulatina de las mismas. La apoptosis es un proceso altamente regulado, se activa o modifica por señales extracelulares e intracelulares (valores de ATP, cascadas de fosforilación y expresión de genes apoptóticos o antiapoptóticos). Las citocinas liberadas por los macrófagos activados, el aumento del óxido nítrico (ON) y de FasL aumentan caspasa 3, sintetasa inducible de ON (ION) y condicionan microarreglos en genes que llevan a apoptosis de la célula β. Tanto en células de islotes de roedores como de humanos IL-1b activa el factor de transcripción nuclear κB (NK-κB) un determinante de la apoptosis celular; si se bloquea su activación con un “super represor” (el inhibidor-κB), la célula beta se protege contra la apoptosis inducida por citocinas. La exposición de las células productoras de insulina a IL-1b más interferón gamma (INF-g) o factor de necrosis tumoral α incrementa la actividad de la proteína cinasa activada por estrés c-Jun (JNK), si se agregan péptidos que inhiban JNK se previene la apoptosis inducida por estas citocinas. La citocinas pueden activar p38 MAPK y la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), su inhibición farmacológica disminuye la muerte de las células del islote de ratas. No se puede dejar de mencionar al retículo endoplasmático (ER) y a las mitocondrias, ya que la exposición a citocinas condiciona la producción de proteínas proapoptóticas (Bid, Bak y caspasa-3) conduciendo

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β y la consecuente falta de insulina, mientras que en la segunda lo que predomina es la resistencia a la acción de esta hormona. La DM1 es ejemplo de una enfermedad autoinmunitaria crónica que termina con la destrucción de las células β del islote pancreático y deficiencia de insulina; dentro de su patología tenemos que considerar factores genéticos, desde mutaciones puntuales hasta participación de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad, pasando por el gen de la insulina, la apoptosis de la célula β y, por supuesto, considerar los factores ambientales que desencadenan este proceso, en el cual la respuesta inmunitaria celular es la última responsable. En esta revisión se tocará cada uno de los temas mencionados y se finalizará con una integración temporal del proceso.

(Capítulo 38)

Fisiopatología de la diabetes mellitus  413

la comunicación entre el núcleo, ER y las mitocondrias que puede terminar por decidir la apoptosis de la célula β. Recién se documentó la participación de microRNA (miR) en particular la sobre expresión de miR-29ª/b/c disminuye la secreción de insulina dependiente de glucosa y la apoptosis de células de los islotes de ratones. Como se aprecia, la exposición de la célula β a citocinas liberadas por los macrófagos activados induce una cascada de respuestas intracelulares en donde NK-kB, JNK, p38 MAPK, estrés de ER, daño mitocondrial y sobre expresión de miR conducen a una muerte programada de la célula β, que tiene una gran participación en la disminución de la masa de las células del islote productoras de insulina.

Factores ambientales

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Desde 1926 se sabe que los factores ambientales tienen un papel fundamental en el desarrollo de DM1, a partir de los reportes de oscilaciones estacionales del inicio de la enfermedad, lo que de alguna manera sugería su asociación a infecciones virales, por ejemplo; enterovirus, en particular coxsackievirus (CXV), que son los principales candidatos, puesto que se ha encontrado una mayor prevalencia de títulos de anticuerpos contra CXV en pacientes con DM1 recién diagnosticados que en controles sanos; coxsackievirus B4 (CXVB4, aislado del páncreas de niños con DM1 de reciente diagnóstico), por su parte, puede infectar las células β y provocar insulitis en cepas de ratones susceptibles. Aunado a lo anterior, hay que tomar en cuenta los estudios prospectivos realizados en Finlandia que encontraron asociación entre infecciones por enterovirus y el desarrollo de DM1. Es pertinente aclarar que se ha encontrado asociación, mas no causalidad, entre CXVB4 y DM1.

Otro factor a considerar es la exposición temprana a la leche de vaca, pues la lactoalbúmina puede generar anticuerpos con una reacción cruzada contra ICA-1 (una proteína de superficie de la célula β). Un estudio que apoya esta relación el TRIGR (Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk), en el que se observó disminución en el riesgo de desarrollar DM1 en sujetos genéticamente predispuestos, alimentados con una fórmula infantil hidrolizada, al compararlos con los que recibieron una elaborada con leche de vaca, cuyo papel en el desarrollo de DM1, a pesar de estos datos, aún es débil de sustentar. La vitamina D es otro factor a considerar, además de su función en la homeostasis del calcio, el metabolismo mineral y óseo, toma parte en la inmunidad al inhibir la diferenciación de las células dendríticas y la activación inmunitaria. Valores bajos de esta vitamina se registran en pacientes con DM1 de reciente diagnóstico; pero un aumento en su ingesta merma la incidencia de DM1 en ratones y en humanos.

Integración La DM1 es una enfermedad autoinmunitaria crónica que se desencadena en los sujetos con predisposición genética que se exponen a ciertos factores ambientales. Ya desde el modelo postulado por Eisenbarth, en 1986, se propone una declinación lineal de la masa de células β; los sujetos genéticamente susceptibles en algún momento se exponen a un agente externo que desencadena todo el proceso autoinmunitario, desarrollando autoanticuerpos (p. ej., anticuerpos contra células de los islotes [ICAS], anticuerpos antiinsulina [IAA], anticuerpos contra la descarboxilasa 65 del ácido glutámico [GAD65], entre otros), esto origina infiltración linfocitaria de las células

Glucosa

Músculo Páncreas

Síntesis de glucógeno

Captación de glucosa síntesis de proteínas

Insulina Glucogenólisis gluconeogénesis

Producción hepática de glucosa Efecto: disminución de glucemia aumento de oxidación de glucosa anabolismo

Captación de glucosa lipogénesis Lipólisis Tejido adiposo

Figura 38-3. Efecto de la insulina.

414  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 38)

Glucosa

Músculo Páncreas

Síntesis de glucógeno

x

Captación de glucosa Síntesis de proteínas

x Insulina

Glucogenólisis Gluconeogénesis

x

Producción hepática de glucosa

Captación de glucosa Lipogénesis

Efecto: aumento en la glucemia, disminución de la oxidación de glucosa, catabolismo, aumento de ácidos grasos libres

Tejido adiposo

de los islotes de Langerhans, destrucción de las células β y, por ende, disminución de la masa de las mismas, intolerancia a la glucosa, diabetes y, por último, una completa pérdida de la función de dicha célula manifestada como ausencia de péptido C.

CONCLUSIÓN El metabolismo de la glucosa se mantiene con delicadeza dentro de parámetros muy estrechos. Su aumento en la sangre incrementa la concentración intracelular de glucosa en la célula β del páncreas, lo que estimula la secreción de insulina, en el tejido hepático, inhibe la degradación de glucógeno y la síntesis de glucosa, favorece su vía oxidativa, con un efecto decreciente neto en la producción hepática de glucosa; en el tejido muscular favorece la captación y la oxidación de glucosa, así como la síntesis proteínica; en el tejido adiposo aumenta la captación de glucosa la lipogénesis y disminuye la lipólisis. El resultado final es una disminución en la glucemia sanguínea, en la utilización de la glucosa para formar energía y en la estimulación del anabolismo (figura 38-3).

Cuando existe una deficiencia en la secreción (falla de la célula β) o en la acción de la insulina (resistencia a la insulina), aumenta la producción de glucosa hepática, disminuye su captación en músculo y tejido adiposo, y aumentan la proteólisis y lipólisis. Todo esto se traduce en una elevación de la glucemia sanguínea y en una tendencia al catabolismo (figura 38-4). La fisiopatología de la DM2 es compleja, tanto la resistencia a la insulina como los defectos en su secreción son los componentes principales y ambos son marcadores de progresión a diabetes, aunque aún no es posible diferenciar en cuál de ellos radica el defecto primario. No obstante, el conocimiento de las vías moleculares involucradas en la homeostasis de la glucosa aumenta cada día, lo que favorece la comprensión de eventos patológicos subyacentes en DM2 y ofrece nuevas perspectivas para su prevención y tratamiento. La fisiopatología de DM1 recae en la destrucción autoinmunitaria de las células β con una deficiencia absoluta de insulina. El conocimiento sobre los factores genéticos y desencadenantes involucrados abre una gran cantidad de líneas de investigación encaminadas a prevenir el desarrollo de esta enfermedad.

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Figura 38-4. Resistencia a la insulina y defecto en su secreción.

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Fisiopatología de la diabetes mellitus  415

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(Capítulo 38)

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39 Diagnóstico y clasificación de la diabetes mellitus

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Rafael Campuzano Rodríguez

El mejor entendimiento en la etiología y fisiopatología de la diabetes mellitus (DM), han llevado a una nueva clasificación, más apegada al conocimiento etiológico y no tomando en cuenta sólo la edad y el tipo de tratamiento al que es sometido el paciente, ya que esto provocaba errores en la asignación que se daba en cuanto a clasificar a un enfermo. La epidemia global de obesidad que afecta al mundo y a la que la población infantil no se ha escapado, ha llevado a un aumento creciente de niños con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e, igualmente, se han encontrado casos con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) en pacientes mayores de 30 años de edad. Asignar un tipo determinado de DM a un paciente depende, en buena medida, de las circunstancias al momento del diagnóstico, aunque no llene estrictamente los criterios diagnósticos que se mencionarán, y es y será, la evolución de la enfermedad la que finalmente determine su clasificación. Un cambio relevante en la clasificación actual consiste en reconocer que existen fases evolutivas de la enfermedad. 1) Tolerancia a la glucosa normal. 2) Glucemia de ayuno alterada e intolerancia a la glucosa. 3) Diabetes mellitus. Los valores de glucemia normales caracterizan a la primera y las concentraciones elevadas de glucosa son característicos de las dos últimas. En este capítulo se analizarán los criterios de clasificación y diagnóstico apegados a las guías de la Asociación Americana de Diabetes (ADA).

CLASIFICACIÓN La diabetes mellitus se puede clasificar, como se muestra en el cuadro 39-1, en donde se muestra que: 1) La DM1 se puede deber a un proceso autoinmunitario o idiopático, pero en la que siempre hay destrucción de la célula b y deficiencia prácticamente total de insulina. 2) La DM2 aparece como un defecto progresivo en la secreción de la insulina, con base de resistencia a la insulina. 3. La diabetes mellitus gestacional (DMG), la que aparece y desaparece con el embarazo y no incluye aquellas mu417

jeres a las que se les diagnosticó DM antes de ese estado fisiológico.

Otros tipos específicos de DM Síndromes diabéticos monogénicos, enfermedades del páncreas exógeno (fibrosis quística), DM inducida por fármacos, químicos o virus.

DESCRIPCIÓN DM1 autoinmunitaria. Esta forma de diabetes, antes conocida como diabetes mellitus juvenil o diabetes insulinodependiente, se debe a la destrucción de la célula b, mediada por autoinmunidad celular, es la forma menos frecuente (1 a 2%) en México, habitualmente se presenta con cetoacidosis y se comporta con mucha inestabilidad glucémica. Tiene una fuerte asociación a marcadores del sistema HLA (genes DQA-DQB). Los marcadores inmunológicos de DM1 son los autoanticuerpos a dexcarboxilasa del Ac glutámico (GAD 65), anticuerpos a tirofosfatasas 1A-2 y 1A-2B y anticuerpos al trasportador de zinc 8 (ZnT8). La velocidad a la cual se destruyen las células b es muy variable, pudiendo ser muy rápido, como sucede en los niños y adolescentes, y más lento entre los adultos; sin embargo, el riesgo de cetoacidosis por destrucción prácticamente total de las células b ocurre a cualquier edad incluso, en la octava y novena décadas de la vida. El tratamiento con insulina es indispensable. Diabetes tipo 1 idiopática. Este tipo de pacientes se presentan con mucha predisposición a cetoacidosis, sin embargo, no se puede detectar alteración autoinmunitaria alguna, no se asocia a los marcadores del sistema HLA, ocurre de manera familiar y aunque es rara, es más frecuente en africanos y asiáticos. Requieren de insulina para su control.

Cuadro 39-1. Clasificación etiológica de la diabetes mellitus 1. Diabetes mellitus tipo 1 a. Autoinmunitaria b. Idiopática 2. Diabetes mellitus tipo 2 3. Diabetes mellitus gestacional 4. Otros tipos específicos a. MODY 1 (cromosoma 20 HNF-4α) b. MODY 2 (cromosoma 7 glucocinasa) c. MODY 3 (cromosoma 12 HNF-1α) d. Otras formas muy raras de MODY (MODY 4 cromosoma 13 factor promotor de insulina 1, MODY 6 cromosoma 2 neuro D1, MODY 7 cromosoma 9 lipasa éster carboxilo) 5. Diabetes neonatal transitoria 6. Diabetes neonatal permanente (responde a sulfonilureas) 7. Defectos genéticos en la acción de la insulina a. Resistencia a la insulina tipo a b. Leprechaunismo c. Diabetes lipoatrófica d. Otras 8. Enfermedades del páncreas exocrino a. Pancreatitis b. Traumatismos, pancreatectomía c. Neoplasias d. Fibrosis quística e. Hemocromatosis f. Otras 9. Enfermedades endocrinas a. Acromegalia b. Síndrome de Cushing c. Hipertiroidismo d. Feocromocitoma e. Aldosteronoma f. Glucagonoma, somatostatinoma 10. Inducidas por medicamentos o sustancias químicas a. Glucocorticoides b. Pentamidina c. Vacor d. Hormonas tiroideas e. Diazóxido f. Agonistas β-adrenérgicos g. Interferón a h. Otros 11. Infecciones a. Rubeola congénita b. Citomegalovirus c. Otros 12. Formas poco comunes de diabetes mediadas por alteraciones inmunológicas a. Síndrome del “hombre tieso” b. Anticuerpos antirreceptor de insulina c. Otros 13. Otros síndromes genéticos que en ocasiones se relacionan con diabetes a. Down b. Klinefelter c. Turner d. Wolfram e. Ataxia de Friederich f. Ataxia de Huntington g. Prader–Willi h. Otros

Diabetes mellitus tipo 2. Esta forma de DM, antes conocida como DM del adulto o diabetes mellitus no insulinodependiente, es la forma más frecuente, se calcula una incidencia de 97 a 98% en México. Inicia con frecuencia entre la cuarta y quinta década de la vida, y

(Capítulo 39)

el riesgo de padecerla aumenta con la edad, obesidad, falta de ejercicio, sedentarismo y en mujeres que hayan padecido previamente DMG. Los síntomas aparecen de manera insidiosa, lo que habitualmente hace que se retarde el diagnóstico, la mayoría de los pacientes (80%) son obesos y tiene resistencia a la insulina. El conocimiento reciente en la fisiopatología de DM, no sólo muestra que tienen defectos en la sensibilidad a la insulina y pérdida de la función de la célula b, sino que también tienen disfunción de la célula del páncreas, defectos en el sistema de incretinas, aumento de la expresión del trasportador de glucosa y sodio a través del túbulo contorneado proximal de la nefrona, alteraciones en el sistema de neurotransmisores cerebrales y aumento en la producción hepática de la glucosa, lo que hace a este tipo de DM una enfermedad compleja y con mucha frecuencia difícil de controlar. Al principio los pacientes no requieren de insulina para su control, pero la historia natural de DM2 ha enseñado que, con el paso del tiempo, la mayoría de estos enfermos requerirán insulina para mantener concentraciones de glucemia dentro de lo aceptable. Se manifiesta de una manera familiar y es más frecuente en ciertos grupos étnicos, como son hispanolatinos, afroamericanos, indioamericanos y asiáticoamericanos. Diabetes mellitus gestacional. Se definió como cualquier tipo de intolerancia a la glucosa detectada durante el embarazo, sin importar si ya había hiperglucemia anterior al embarazo, esto evidentemente era impreciso, máxime, que tampoco se contemplaba si continuaban con el padecimiento posterior al parto. La definición más exacta es, la hiperglucemia que aparece y desaparece con el embarazo, por lo general después de las semanas 24 a 28 de embarazo. Las cifras diagnósticas de hiperglucemia se mencionan en la sección de diagnóstico. Con la creciente prevalencia de obesidad, la DG ha aumentado notablemente, con la consecuente morbilidad y mortalidad materno-infantil que esta entidad supone. La DMG aparece en 2% de todos los embarazos en países industrializados; sin embargo, la situación en México es diferente y los estudios de prevalencia calculan una frecuencia de 6 a 11% de todos los embarazos. Además, 50% de estas mujeres padecerán DM2 en los próximos cinco años. Lo anterior obliga a establecer medidas de prevención más estrictas en este tipo de pacientes.

Otros tipos específicos de diabetes Defectos genéticos de la función de las células b. Incluyen los defectos atribuibles a un sólo gen que afectan la capacidad funcional de la célula b. Los dos principales son diabetes neonatal y diabetes monogénica (MODY, del inglés Maturity Onset Diabetes of the Young). Representan un fracción muy pequeña de pacientes con DM (< 5%) y se manifiesta, habitualmente a edades muy tempranas. La DM neonatal se diagnostica antes de los seis meses de edad, no es autoinmunitaria, puede ser permanente o transitoria. La permanente se asocia a defectos en el gen que codifica para la subunidad Kir 6.2 de los canales

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Diagnóstico y clasificación de la diabetes mellitus  419

de K-ATP de la célula b. Su diagnóstico es importante por las implicaciones terapéuticas que tiene, ya que estos pacientes suelen responder perfectamente bien a las sulfonilureas. Diabetes tipo MODY. Se caracteriza por un defecto en la secreción de insulina con mínimo o sin defecto en la acción de la misma, se han identificado seis diferentes defectos en loci de diferentes cromosomas y se hereda en una forma autosómica dominante, la forma más común está asociada a mutaciones en el cromosoma 12 del factor nuclear 1a del hepatocito (HNF-1a). Ésta se le conoce como MODY 3. Otra alteración frecuente es la relacionada con el gen de la glucocinasa en el cromosoma 7p (MODY 2). Otra alteración es la relacionada con el factor nuclear 4a del hepatocitos (HNF-4a), en el cromosoma 20q (MODY 1). Otras dos formas de MODY son las relacionadas con el factor promotor de insulina IFP-1 (MODY 4) y el HNF-1b (MODY 5). También se han descrito mutaciones en el DNA mitocondrial asociado a DM y sordera. Es importante realizar el diagnóstico correcto desde el punto de vista genético en estos pacientes, ya que pueden ser mal diagnosticados como DM1 o DM2 e incorrectamente tratados y retardar el diagnóstico en otros miembros de la familia. Se debe sospechar el diagnóstico de diabetes monogénica en: 1) DM diagnosticada en los primeros seis meses de vida. 2) Historia familiar positiva sin los hallazgos clásicos de DM2 (obesidad, grupo étnico, etc.). 3) Hiperglucemia moderada, 100 a 150 mg/dlL en jóvenes delgados. 4) DM2 sin obesidad ni resistencia a la insulina. Enfermedades del páncreas endocrino. Cualquier padecimiento que altere el páncreas en forma difusa puede producir DM. Las alteraciones más frecuentes son: pancreatitis, pancreatectomía, infecciones, hemocromatosis, fibrosis quística, traumatismos y cáncer de páncreas. Por último, se debe mencionar que muchas enfermedades endocrinas (cuadro 39-1) se acompañan de hiperglucemia. La mayoría de las veces es hiperglucemia que mejora cuando se trata esas alteraciones endocrinas, pero hay casos en que DM persiste a pesar de haber tratado la enfermedad de base. Las más frecuentes son las relacionadas con las hormonas contrarreguladoras (catecolaminas, cortisol, hormona de crecimiento y glucagón). También existen muchos medicamentos que afectan tanto la secreción como la acción de la insulina y que en pacientes con cierta predisposición a DM producen hiperglucemia con concentraciones de diagnóstico de diabetes mellitus.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de DM con base en los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y que fueron adoptados por la norma oficial mexicana (NOM), se muestran en el cuadro 39-2. Es conveniente hacer algunos comentarios a este respecto.

Prueba de hemoglobina glucosilada (A1c). Lo ideal en la medición de la A1c es realizarla con un método que sea altamente específico y sensible. La ADA recomienda utilizar un método que sea certificado por el Programa Nacional Estandarizado de Glucohemoglobina (NGSP), aunque desafortunadamente en México hay dificultad para dicha certificación, por lo que se recomienda utilizar un método que sea lo más confiable posible. La medición de la A1c tiene ciertas ventajas, contra la glucemia de ayuno y la prueba oral de tolerancia a la glucosa, por ejemplo, no se requiere de ayuno para su toma y tiene menos variación día-día a pesar del estrés o ciertas enfermedades; sin embargo, es más cara y tiene una incompleta correlación entre A1c y el promedio de las glucemias en ciertos individuos. Hay que tomar en cuenta la edad, el origen étnico y la aparición de hemoglobinopatías cuando se decide utilizar la A1c como diagnóstico. Los estudios epidemiológicos están hechos en población adulta, por lo que el punto de corte para diagnóstico de DM puede no ser el mismo para adolescentes y adultos; los grupos de afroamericanos tienen concentraciones más altas de A1c que los de los caucásicos, a pesar de que los valores de glucemia son similares y, por último, tanto la anemia o ciertas hemoglobinopatías, presentan problemas para una medición fidedigna de A1c. Lo mismo sucede con pacientes con recambio rápido de eritrocitos (embarazo, sangrado reciente, transfusión, tratamiento con eritropoyetina y hemólisis), lo recomendable en estos casos es hacer el diagnóstico sólo con valores séricos de glucosa. En cuanto a la glucemia de ayuno y la glucemia 2 h poscarga, la concordancia entre éstas es imperfecta, como lo es la A1c con las pruebas basadas en valores de glucemia. Numerosos estudios han demostrado que la glucemia 2 h poscarga identifica más pacientes con DM que la glucemia de ayuno o A1c. A menos que el paciente tenga síntomas claros de DM y su glucemia a cualquier hora del día resulte arriba de 200 mg/dL, con lo que se establece el diagnóstico, es recomendable repetir las pruebas de glucemia de ayuno, A1c y 2 h poscarga, en otra muestra y otro día para confirmar el diagnóstico. Si una prueba resulta por arriba del punto de corte para diagnóstico y otra resulta en límites normales, lo razonable es repetir la que se encuentra arriba del valor deseado. Cuando haya dudas, siempre hay

Cuadro 39-2. Criterios para el diagnóstico de diabetes* 1. A1c mayor de 6.5% (esta prueba debe ser usando el método NGSP) 2. Glucosa plasmática de ayuno mayor de 125 mg/dL (el ayuno es definido como, no tomar alimento por lo menos 8 h previas) 3. Glucemia mayor de 200 mg/dL posterior a 2 h de la ingesta de una carga de 75 g de glucosa anihdra disuelta en agua. 4. En pacientes con síntomas clásicos de hiperglucemia y una glucosa plasmática arriba de 200 a cualquier hora del día o bien pacientes con crisis hiperglucémicas * Siempre será conveniente repetir los resultados, sobre todo cuando no hay síntomas claros de la enfermedad.

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(Capítulo 39)

Cuadro 39-3. Categorías de mayor riesgo para diabetes (prediabetes)

Cuadro 39-4. Pruebas para tamizaje y diagnóstico de DG*

A. Glucemia de ayuno alterada (glucosa plasmática en ayuno entre 100 a 125 mg/dL) B. Intolerancia a la glucosa (glucemia entre 140 a 199, 2 h posterior a una carga de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua C. A1c entre 5.7 a 6.4%

1. Estrategia de un paso Realizar una prueba de tolerancia oral, con 75 g de glucosa anhidra, posterior a un ayuno de 8 h, entre las semanas 24 y 28 de gestación. Después de la carga de glucosa medir las concentraciones de glucemia plasmática a la 1 y 2 horas. Esta prueba deberá realizarse en mujeres sin diagnóstico previo de DM El diagnóstico de DG deberá realizarse cuando se alcancen o excedan cualquier de los siguientes valores de glucemia plasmáticos: 1. Ayuno 92 mg/dL 2. 1 hora 180 mg/dL 3. 2 horas 153 mg/dL 2. Estrategia de dos pasos El primer paso se realiza en mujeres embarazadas entre las semanas 24 y 28, sin diagnóstico previo de diabetes. Se administra 50 g de glucosa anhidra por vía oral y se toman muestras de glucemia plasmática a la hora, si los valores de glucemia exceden los 140 mg/dL, se procede al: Segundo paso que consiste en administrar 100 g de glucosa anhidra por vía oral, la paciente en ayuno de 8 h. Y se toman muestras a los 0-1 a 2 y 3 horas. El diagnóstico de DG se establece si 2 o más de los valores de glucemia plasmática son iguales o exceden a: Carpenter/Coustan1 o NDDG2 Ayuno 95 mg/dL 105 mg/L 1 hora 180 mg/dL 190 mg/dL 2 horas 155 mg/dL 165 mg/dL 3 horas 140 mg/dL 145 mg/dL * Algunos autores recomiendan para la prueba de primer paso que el valor de glucemia sea de 130 mg/dL, sobre todo en pacientes de grupos étnicos de alto riesgo (p. ej., hispanos). 1 DG (diabetes mellitus gestacional). 2 NDDG (Grupo Nacional de Datos de Diabetes EUA).

CONCLUSIONES En resumen, el diagnóstico de diabetes mellitus, aunque en la gran mayoría de los casos, es fácil de realizar, en la actualidad se debe considerar, no tan sólo la edad como se hacía, sino otras características del paciente como índice de masa corporal (IMC), acantosis nigricans, anticuerpos antiislotes y, en ciertos casos, estudios genéticos, sobre todo en personas con sospecha de MODY. Con relación a la diabetes gestacional, también es muy conveniente estar claros en las cifras de glucemia para diagnóstico, ya que de esto depende, en gran medida, los desenlaces materno-fetales que puedan tener los pacientes.

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que tomar en cuenta la posibilidad de error del laboratorio. Prediabetes. A parte de los criterios diagnósticos de DM, existen dos posibilidades, con relación a los valores de glucemia, tanto en ayuno como 2 h posteriores a la carga de 75 g de glucosa anihidra; esos estados se consideran como categorías de mayor riesgo para padecer DM y enfermedad cardiovascular, se asocia más frecuente a obesidad abdominal, hipertrigliceridemia y valores bajos de HDL-C y son: glucemia de ayuno alterada e intolerancia a la glucosa, y se relacionan con valores de glucemia posterior a un ayuno de 8 h entre 100 y 125 mg/dL y una concentración de 2 h poscarga de 75 g de glucosa anhidra entre 140 y 199 mg/dL (cuadro 39-3). Es conveniente mencionar que estos no deben considerarse como entidades propiamente dichas, sino como categorías de riesgo para padecer DM y que seguramente son las situaciones que mayor riesgo implican para la aparición de DM. Por último la DG, es la intolerancia a la glucosa que aparece y desaparece con el embarazo y no incluye a mujeres que ya padecían DM. Deberán realizarse los pasos diagnósticos que se describen en el cuadro 39-4. Se recomienda realizar pruebas de tamizaje a todos los individuos asintomáticos con algunas de las siguientes características: 1) sujetos con sobrepeso y obesidad, máxime si son sedentarios; 2) con parientes de primer grado con obesidad y si pertenecen a una etnia con riesgo de diabetes, como los hispanos; 3) mujeres con productos macrosómicos y DG en embarazo previos; 4) pacientes con hipertensión arterial, hipertrigliceridema y concentraciones bajas de HDL-C. 5. Mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos. 6. Individuos con valores de glucemia en rangos de prediabetes o acantosis nigricans. Se sugiere iniciar el tamizaje a los 45 años de edad si el resultado es normal, las pruebas deberán realizarse como mínimo cada tres años y más frecuentes si el resultado así lo indica, los individuos con prediabetes deberán hacerse la prueba cuando menos cada año.

Diagnóstico y clasificación de la diabetes mellitus  421

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Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care January 2014 37:S81-S90; doi:10.2337/dc14-S081 García de Guadiana Romualdo L, González Morales M, Albaladejo O et al. The value of hemoglobin A1c for diagnosis of diabetes mellitus and other changes in carbohydrate metabolism in women with recent gestational diabetes mellitus, Endocrinol Nutr 2012;59:362-366 [in Spanish]. Kahn R, Alperin P, Eddy D et al.: Age at initiation and frequency of screening to detect type 2 diabetes: A cost effectiveness analysis. Lancet 2010;375:1365-1374. Kumar PR, Bhansali A, Ravikiran M et al.: Utility glycated hemoglobin in diagnosing type 2 diabetes mellitus: A community-based study. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2832-2835. Moran A, Brunzell C, Cohen RC et al.: CFRD Guidelines Committee. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: A position statement of the American Dia-

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40 Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus Roopa Mehta, Paloma Almeda Valdés

El tratamiento de la diabetes debe ser integral e incluir la educación del paciente, el control adecuado de la glucemia, el manejo de los factores de riesgo cardiovascular, como suspensión del tabaquismo, normalización de las cifras de presión arterial y lípidos, así como el tratamiento de las complicaciones micro y macrovasculares. Para lograr un manejo integral se debe contar con la participación de un equipo multidisciplinario. Las guías de tratamiento de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y del Grupo Europeo del Estudio de Diabetes (EASD) recomiendan un abordaje individualizado centrado en el paciente, definido como: “un cuidado que es respetuoso y en respuesta a las preferencias individuales, necesidades y valores de cada paciente, asegurándose que todas las decisiones clínicas sean guiadas por las preferencias del paciente”. El tratamiento debe ser con decisiones compartidas entre el médico y el paciente, intercambiando información y discutiendo las opciones, ya que finalmente es en el paciente en quién recae la responsabilidad de llevar a cabo las indicaciones.

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MANEJO NO FARMACOLÓGICO En individuos con diabetes mellitus (DM) son necesarios los cambios en el estilo de vida, incluyendo un plan de alimentación adecuado y la realización de actividad física para el mantenimiento de un peso saludable, para lograr un control metabólico apropiado. El plan de alimentación de una persona debe considerar los siguientes aspectos:

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Ingesta calórica balanceada de acuerdo al gasto energético. Consistencia, día a día, en la ingesta de hidratos de carbono en las comidas y colaciones.

• 422

Una dieta que incluya hidratos de carbono (la proporción ideal no se ha establecido) provenientes de frutas, verduras, granos enteros y leguminosas. El consumo de alimentos de índice glucémico bajo puede ser de beneficio. Los patrones de alimentación específicos, como dieta mediterránea, vegetariana, baja en grasas o baja en hidratos de carbono son aceptados. La calidad de las grasas consumidas tiene más importancia que la cantidad. Las grasas saturadas y trans deben de evitarse porque contribuyen al desarrollo de enfermedad coronaria y sustituirse por grasas mono y poliinsaturadas. El colesterol total consumido en un día debe ser menor a 300 mg. El porcentaje de calorías proveniente de proteínas debe ser de 10 a 25% del consumo energético total diario. Se recomienda sustituir la carne roja rica en grasa por carne magra, pescado, huevo, frijoles, chícharos, productos de soya, nueces o semillas. Se recomienda ingerir 14 g de fibra por cada 1 000 kcal consumidas. Reducir la ingesta de sodio a 2 300 mg al día. Los alimentos con sucrosa se pueden sustituir por cantidades isocalóricas de otros tipos de hidratos de carbono. El consumo de alcohol debe limitarse a no más de una bebida al día las mujeres y no más de dos los

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Las guías de la ADA en cuanto al manejo nutricio en individuos con diabetes incluyen los siguientes aspectos:

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Contenido nutricional. Horarios establecidos de los alimentos y las colaciones.

Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus  423

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hombres, y acompañado de alimento. Evitar el consumo de bebidas azucaradas que contengan sucrosa y jarabe de maíz rico en fructosa, incluyendo refrescos, jugos, té helado y bebidas energéticas.

La reducción de 5 a 10% del peso corporal contribuye a alcanzar las metas de control glucémico y mejorar otros factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, el beneficio persiste sólo si se mantiene un equilibrio energético negativo y la reducción de peso. Esto se puede alcanzar con un plan de alimentación, medicamentos o cirugía bariátrica. La actividad física en forma regular confiere un beneficio independiente de la pérdida de peso, por lo que se recomienda realizarla durante un mínimo de 150 minutos a la semana y que incluya ejercicios aeróbicos, de resistencia y flexibilidad. Los programas intensivos de intervenciones en el estilo de vida que involucran pérdida de peso, actividad física y modificaciones del comportamiento han demostrado tener mayor éxito que los programas tradicionales. En el estudio Look AHEAD más de 5 000 individuos con DM2 e índice de masa corporal (IMC) > 25 kg/m2 fueron asignados al azar a una intervención intensiva (restricción calórica, actividad física moderada a intensa y sesiones individuales o grupales con dietistas, psicólogos y especialistas en ejercicio) o educación estándar. Después de una media de seguimiento de 9.6 años la pérdida de peso fue mayor en el grupo de intervención, siendo mayor después de un año (-8.6 contra -0.7%) y con atenuación durante el resto del estudio, pero manteniéndose mayor significativamente (-6 contra 3.5%). El control glucémico fue mejor en el grupo de intervención intensiva comparado con el de educación estándar durante el primer año, con reducción de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 7.3 a 6.6% contra 7.3 a 7.2%, respectivamente. Sin embargo, al final del estudio aunque la HbA1c se mantuvo menor, esta diferencia no fue significativa. No se encontraron diferencias en los desenlaces cardiovasculares entre los dos grupos. Por otra parte, la intervención intensiva redujo las complicaciones microvasculares.

MANEJO FARMACOLÓGICO Biguanidas La metformina es la única biguanida disponible en la actualidad. De acuerdo a la Norma Oficial Mexicana y a las guías internacionales este fármaco es el agente de primera línea para el tratamiento de pacientes con DM2 en ausencia de contraindicaciones. Esto se debe a que la metformina ha demostrado ser segura, tiene efecto neutro en el peso corporal y probablemente confiere un beneficio cardiovascular. El mecanismo de acción principal de la metformina es la disminución de la producción hepática de glucosa a través de la reducción de la gluconeogénesis. Además, aumenta la utilización de glucosa mediada por insulina

en tejidos periféricos (músculo e hígado), incrementa la señalización de la vía de la insulina, reduce la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, y aumenta la beta-oxidación de los ácidos grasos. Ya que la metformina no estimula la secreción de insulina no se asocia a hipoglucemia o hiperinsulinemia. Los mecanismos moleculares de los efectos de la metformina no se han aclarados totalmente. Sin embargo, se acepta que el principal mecanismo es la fosforilación y activación de la proteína cinasa activada por monfosfato de adenosina (AMPK) en el hígado. Aunque estudios recientes sugieren que la reducción de la gluconeogénesis hepática puede ser tanto por mecanismos dependientes como independientes de la activación de AMPK. La metformina se absorbe con rapidez del intestino delgado, obteniéndose concentraciones pico a las dos horas después de su ingesta. No se une a las proteínas en plasma, no se metaboliza y su principal ruta de eliminación es la secreción activa tubular renal. La dosis habitual eficaz es entre 1 500 y 2 000 mg/ día y la dosis máxima es de 2 550 mg/día. Se sugiere que la dosis se incremente en forma progresiva y con lentitud. En términos generales el fármaco disminuye la HbA1c en casi 1.5%. Sin embargo, la respuesta de la glucemia es variable entre individuos. Algunos estudios han identificado variantes en los genes de los transportadores de metformina en hígado y túbulo renal (OCT1 y 2, del inglés, Organic Cation Transporter) asociadas a la variabilidad de la respuesta. El beneficio del tratamiento con este fármaco con respecto a los desenlaces macrovasculares fue evidente en el estudio del Reino Unido (UKPDS). En éste se observaron reducciones absolutas durante 10 años en el número de muertes relacionadas con diabetes (5%), mortalidad por cualquier causa (7%), infarto del miocardio (6%) y enfermedad cerebrovascular (3%) en los pacientes con DM2 de reciente diagnóstico asignados a tratamiento con metformina en comparación con los grupos asignados a insulina o sulfonilureas. Los principales efectos adversos de metformina son gastrointestinales, incluyendo sabor metálico, anorexia leve, náusea, molestias abdominales y evacuaciones disminuidas de consistencia o diarrea. La acidosis láctica es un efecto adverso muy raro, sin embargo, el uso de metformina debe evitarse en individuos con factores de riesgo para desarrollar esta condición, como alteración de la función renal grave, insuficiencia cardiaca congestiva que requiere tratamiento farmacológico y edad avanzada (> 80 años) con deterioro de la función renal. Los valores precisos de creatinina y de filtración glomerular para el uso seguro de metformina no se han determinado. En general, se sugiere evitar el uso del fármaco en mujeres con creatinina > 1.4 mg/dL y en hombres >1.5 mg/dL o con filtración glomerular < 30 mL/min.

Sulfonilureas Las sulfonilureas son ampliamente utilizadas en el tratamiento de DM2. La unión de las sulfonilureas a su

424  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 40)

Cuadro 40-1. Características de las sulfonilureas Fármaco

Duración del efecto biológico

Dosis diaria habitual (mg)

Dosis por día

Primera generación Clorpropamida

24-72

250-500

1

Tolbutamida

14-16

1 000-2 000

1 o dividida

14-16

2.5-10

1 o dividida

Segunda generación Glipizida Glicazida Glibenclamida (gliburida) Glimepirida

24

40-240

1

20-mayor a 24

2.5-10

1

Mayor a 24

2-4

1

otros antidiabéticos orales y enfermedad cardiovascular. Al analizar los resultados se encontró una relación significativa entre el uso de sulfonilureas y muerte cardiovascular (RR 1.27, IC 1.18-1.34) así como con el desenlace cardiovascular compuesto, incluyendo infarto del miocardio, enfermedad cerebrovascular, hospitalización relacionada con eventos cardiovasculares y muerte cardiovascular (RR 1.10, IC 1.04-1.16). El mecanismo potencial es el efecto de las sulfonilureas sobre los canales de potasio dependientes de ATP en las células cardiacas y vasos coronarios. Es posible que durante un evento isquémico las sulfonilureas eviten la vasodilatación coronaria resultando en un área de daño del miocardio más grande. Otras hipótesis incluyen la interferencia con el preacondicionamiento cardiaco o efectos arritmogénicos. Las nuevas sulfonilureas, como gliclazida, son selectivas para los receptores en páncreas y no parecen estar relacionadas con aumento de mortalidad cardiovascular. En un metaanálisis de estudios que compararon la monoterapia con sulfonilureas de segunda generación con otros antidiabéticos orales no encontró diferencia en la mortalidad por cualquier causa o cardiovascular.

Meglitinidas Las meglitinidas (repaglinida y nateglinida) actúan en forma similar a las sulfonilureas pero son en su estructura diferentes. A pesar de que se unen a un receptor diferente en forma similar a las sulfonilureas aumentan la secreción de insulina, a través de la regulación de los canales de potasio dependientes de ATP en las células b. En un metaanálisis de 15 estudios comparando el tratamiento con meglitinidas contra placebo, metformina o en combinación con insulina se reportó que repaglinida era superior a nateglinida en la reducción de HbA1c (0.2 a 2.1 contra 0.2 a 0.6%, respectivamente). La mejoría del control glucémico es mayor si se combinan con metformina. La dosis inicial de repaglinida es 0.5 mg y la dosis máxima 4 mg antes de cada alimento. La dosis recomendada de nateglinida es 120 mg antes de cada alimento. El efecto adverso más común es la hipoglucemia. En un estudio, el tratamiento con repaglinida no se asoció con aumento de riesgo y mortalidad cardiovascular (RR 0.97, IC 0.81-1.15). La nateglinida se metaboliza en el hígado y su metabolito activo se excreta por el riñón. Este fármaco debe de usarse con precaución en individuos con insuficiencia renal por el riesgo de hipoglucemia. La repaglinida se metaboliza principalmente por el hígado y ya que sólo se excreta por el riñón en muy baja cantidad, no parece haber el mismo riesgo de hipoglucemia en insuficiencia renal. Se recomienda utilizarlas con cautela en individuos con insuficiencia hepática moderada y grave.

Tiazolidinedionas Las tiazolidinedionas son agonistas del receptor del activador de la proliferación de peroxisomas gamma

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receptor causa la inhibición del canal de trifosfato de adenosina (ATP) dependiente de potasio (KATP) en las células b. Esto altera el potencial en reposo de la célula ocasionando la entrada de calcio y la estimulación de secreción de insulina. Así, las sulfonilureas sólo son útiles en pacientes con función pancreática residual. El canal KATP es un complejo funcional que incluye al receptor de sulfonilurea 1 (SUR1) y a la subunidad del canal rectificador de la entrada de potasio Kir6.2. De acuerdo con sus características farmacocinéticas y estructurales las sulfonilureas se han categorizado en dos generaciones (cuadro 40-1). A pesar de las diferencias en su absorción, metabolismo y dosis recomendada, todas son igualmente eficaces para disminuir la concentración de glucosa. Aquéllas con vida media más larga, como clorpropamida y glibenclamida pueden administrarse una vez al día, sin embargo, se asocian a incremento del riesgo de hipoglucemia. Las sulfonilureas se pueden utilizar como monoterapia, en combinación con otros hipoglucemiantes orales o insulina. Por lo general reducen la glucosa en 20% y la HbA1c entre 1 y 2%. En un metaanálisis reciente que incluyó 31 estudios, se concluyó que la monoterapia con sulfonilureas reduce la HbA1c en 1.51% comparada con placebo, mientras que cuando se agregan a otros tratamientos orales la disminución es de 1.62%. Su efecto adverso más común es la hipoglucemia, en especial con las de vida media larga. Otros, poco frecuentes, incluyen náusea, reacciones en la piel y alteración de las pruebas de función hepática. La clorpropamida se asocia a una reacción caracterizada por malestar y rubor (flushing) si se consume con alcohol y puede causar hiponatremia por aumento de la acción de la vasopresina. La evidencia de la asociación entre sulfonilureas y enfermedad cardiovascular no es consistente. El primer estudio que sugirió una asociación entre tolbutamida y el aumento de mortalidad por enfermedad cardiovascular fue el del Grupo Universitario de Diabetes (University Group Diabetes Program). Un metaanálisis que incluyó 33 estudios con seguimiento de hasta 10.4 años evaluó la asociación entre el uso de sulfonilureas comparado con

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Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus  425

(PPAR-γ). Incrementan la sensibilidad a la insulina y en consecuencia aumentan la utilización periférica de glucosa. El mecanismo exacto de su acción no es claro, los receptores PPAR-γ se encuentran predominantemente en el tejido adiposo, células b del páncreas, endotelio vascular, macrófagos y sistema nervioso central. Al unirse a los receptores PPAR-γ las tiazolidinedionas regulan la expresión de genes que codifican proteínas involucradas en el metabolismo de glucosa y lípidos. En tejido adiposo, además de promover la diferenciación de preadipocitos a adipocitos, aumentan la captación de ácidos grasos y la lipogénesis. En músculo e hígado, las tiazolidinedionas estimulan el metabolismo no oxidativo de glucosa y suprimen la gluconeogénesis, respectivamente. La troglitazona fue el primer fármaco comercializado de esta clase, pero se retiró del mercado debido a que causaba insuficiencia hepática. Rosiglitazona y pioglitazona son las dos tiazolidinedionas disponibles en la actualidad. En 2010, la Agencia Europea de Medicinas (EMA) suspendió la venta de rosiglitazona debido a la preocupación sobre los riesgos asociados. En EUA, en ese mismo año, la Food and Drug Administration (FDA) impuso restricciones para su prescripción. Sin embargo, en 2013 la FDA retiró algunas de estas restricciones. Las tiazolidinedionas se pueden emplear como monoterapia, disminuyendo la HbA1c de 0.5 a 1.5%. También se han estudiado en combinación con insulina, sulfonilureas y metformina con buen resultado. La mayoría de los estudios en los que se han utilizado demuestran que incrementan el colesterol HDL entre 5 y 10%, pero al parecer este incremento es predominantemente de las partículas pequeñas menos protectoras o HDL-3. En relación con la concentración del colesterol LDL, la pioglitazona no incrementa este parámetro, en tanto que rosiglitazona lo aumenta entre 8 a 16%. El efecto sobre triglicéridos es variable y en la mayor parte de los estudios utilizando pioglitazona ha demostrado una disminución de entre 10 a 20%, mientras que rosiglitazona no muestra este efecto. Con respecto a los efectos adversos de las tiazolidinedionas, se asocian a ganancia de peso de 2 a 6 kg durante los primeros 6 a 12 meses de tratamiento, retención de líquidos, incremento de incidencia de insuficiencia cardiaca e infarto del miocardio (RR de 1.4). En el estudio The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) se evaluó el efecto de rosiglitazona en eventos cardiovasculares y mortalidad. Los resultados demostraron un incremento del riesgo de insuficiencia cardiaca (HR 2.10, IC 95% 1.35-3.27) asociado a su uso. El efecto en infarto del miocardio no fue concluyente (HR 1.14, IC 95% 0.801.63). Además, el uso de tiazolidinedionas se ha relacionado con incremento de fracturas osteoporóticas. Se estima un riesgo 1.5 veces (IC 95% 1.28 a 1.73) mayor que en personas sin diabetes y de 1.3 veces (IC 95% 1.08 a 1.47) mayor en personas con diabetes en tratamiento con otros hipoglucemiantes. Estudios en animales han mostrado que las tiazolidinedionas pueden inducir la formación de lipomas, tumores de vejiga benignos y malignos, tumores

vasculares (hemangiomas y hemangiosarcomas) y crecimiento de leiomiomas uterinos (FDA). También pueden promover el desarrollo de cáncer de colon y pólipos. Por este motivo, se sugiere evitar la prescripción de estos fármacos en personas con riesgo de pólipos colónicos (familias con poliposis adenomatosa familiar). En la actualidad existe investigación sobre el desarrollo de agonistas duales del receptor PPAR (α y γ).

Inhibidores de a-glucosidasa Los inhibidores de a-glucosidasa disminuyen la glucosa posprandial inhibiendo a-glucosidasa intestinal que convierte polisacáridos a monosacáridos. Los agentes conocidos en esta categoría incluyen: acarbosa, miglitol y voglibosa. Los estudios clínicos que evalúan la eficacia de acarbosa, en general, demuestran una reducción mayor en HbA1c que en la glucosa en ayuno, consistente con el efecto sobre la glucosa posprandial predominante (reducción promedio en HbA1c entre 0.4 y 0.9% y en glucosa posprandial 63 mg/dL). En el estudio Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) en pacientes con intolerancia a la glucosa, la acarbosa se asoció a regresión a tolerancia normal en forma significativa (P < 0.0001). Además, en un análisis secundario se asoció con una reducción del desenlace cardiovascular compuesto de 49% (HR 0.51% CI 0.28 a 0.95). La reducción mayor fue en el riesgo de infarto y de desarrollo de hipertensión. Los principales efectos adversos de estos fármacos son flatulencia y diarrea, por lo que se reduce el apego. El inicio con dosis bajas con incremento progresivo minimiza estos efectos secundarios.

Sistema de incretinas El efecto incretina se refiere a la observación de que una dosis oral de glucosa produce un mayor incremento en la secreción de insulina que una dosis equivalente de glucosa administrada por vía intravenosa. Las incretinas son hormonas intestinales que potencian la secreción de insulina en forma dependiente de glucosa. Las dos incretinas más conocidas son el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). El GLP-1 lo producen las células L del intestino delgado y grueso, y el GIP, las células K localizadas en duodeno y yeyuno proximal. Ambas incretinas son también producidas en el SNC. En el cuadro 40-2 se enumeran los efectos principales de GLP-1. El GLP-1 incrementa la secreción de insulina dependiente de glucosa e inhibe la secreción de glucagón después de los alimentos. Estudios in vitro y en modelos animales han mostrado que GLP-1 estimula la proliferación y diferenciación de células b e inhibe su apoptosis. En individuos con DM2 hay alteración de la liberación de insulina en respuesta a GLP-1, posiblemente por reducción de su secreción posprandial.

426  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 40)

Secreción de insulina dependiente de glucosa

Aumento

Secreción de glucagón

Reducción

Apoptosis de células β

Reducción

Ingesta de nutrientes

Reducción

Gasto energético

Reducción

Peso corporal

Reducción

Vaciamiento gástrico

Reducción

Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (DDP-4)

La enzima DPP-4 degrada al GIP y GLP-1 entre otros péptidos. Los inhibidores de DDP-4 son fármacos orales que al evitar la degradación de GLP-1 permiten prolongar el efecto incretina. Existen diferentes inhibidores disponibles para el tratamiento de DM2 incluyendo sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina y vildagliptina. En general, los fármacos de esta categoría no son de primera línea para pacientes con diabetes, pero pueden utilizarse en combinación o como monoterapia cuando hay contraindicaciones o intolerancia a otros fármacos. La reducción en la HbA1c es similar entre estos fármacos y va de 0.4 a 0.6% cuando se emplean como monoterapia. En combinación con metformina, la disminución en HbA1c es de entre 0.5 y 1%. En el cuadro 40-3 se exponen las dosis habituales de los diferentes inhibidores de DPP-4.

Cuadro 40-3. Dosis habituales de inhibidores de DPP-4 Inhibidor de DPP-4

Dosis habitual en monoterapia o en combinación

Sitagliptina

100 mg 1 vez al día 50 mg con filtración glomerular entre 30 a 50 mL/min 25 mg con filtración glomerular < 30 mL/min

Saxagliptina

5 mg 1 vez al día 2.5 mg con filtración glomerular < 50 mL/min o tomando inhibidores del citocromo P450 (p. ej., ketoconazol)

Vildagliptina

50 mg 2 veces al día 50 mg 1 vez al día en combinación con sulfonilurea o con filtración glomerular < 50 mL/min

Linagliptina

5 mg 1 vez al día No se requiere ajuste con insuficiencia renal o hepática (eliminación por vía enterohepática) No se recomienda su uso con inductores del CYP3A4 o glucoproteína P (p. ej., rifampicina) por reducción de su eficacia

Alogliptina

25 mg 1 vez al día 12.5 mg 1 vez al día con filtración glomerular entre 30 y 60 mL/min 6.25 mg 1 vez al día con filtración glomerular < 30 mL/min o diálisis

Efectos adversos

Este grupo de fármacos son bien tolerados, no se asocian con riesgo de hipoglucemia cuando se utilizan como monoterapia y tienen un efecto neutral en el peso corporal. Los efectos adversos más comunes incluyen dolor de cabeza y nasofaringitis. En reportes después de la comercialización de estos fármacos se han documentado algunos casos de reacciones de hipersensibilidad, anafilaxis y angioedema. Comparados con otros hipoglucemiantes orales no se asocian con reacciones adversas gastrointestinales. Existen reportes de pancreatitis aguda (hemorrágica mortal o necrozante) asociada con el uso de estos fármacos. En un análisis basado en datos de reportes de eventos adversos en la FDA, el uso de sitagliptina aumentó el riesgo para pancreatitis seis veces comparado con otros tratamientos (RM 6.74, IC 95% 4.61 a 10). Singh reportó una asociación entre sitagliptina y mayor riesgo de hospitalización por pancreatitis aguda. Sin embargo, esta relación no se ha confirmado en un metaanálisis reciente, por lo que esta información se debe interpretar con precaución, ya que no hay evidencia de una asociación causal. No se recomienda el uso de inhibidores de DPP-4 en individuos con historia de pancreatitis. De igual forma, los profesionales de salud deberán informar a los pacientes, a quienes se prescriben estos fármacos, sobre los síntomas de pancreatitis aguda. En marzo de 2013, tanto la FDA como la EMA, hicieron notar los hallazgos del grupo de Butler que demostraron cambios celulares precancerosos en el páncreas de siete pacientes tratados con sitagliptina. Estos hallazgos se basaron en muestras de tejido pancreático obtenido de donadores de órganos con o sin DM2 (n = 20 y n = 14, respectivamente). Es importante destacar que el estudio tuvo limitaciones metodológicas importantes, incluyendo el tamaño pequeño de la muestra y pareamiento inadecuado de los casos y controles. Después de una revisión de los datos disponibles, la FDA y la EMA coincidieron en que la evidencia es insuficiente para confirmar un incremento del riesgo de cáncer pancreático. Sin embargo, continúa la vigilancia de efectos adversos pancreáticos. La eliminación de la mayoría de los inhibidores de DPP-4 es por vía renal. Por este motivo, como se indicó, en casos de disminución moderada o grave de filtración glomerular es necesario disminuir la dosis. Existen reportes aislados de empeoramiento de la función renal en pacientes tratados con sitagliptina (algunos de estos con dosis no ajustada). Aunque poco frecuentes, hay casos reportados de alteración de la función hepática, incluyendo hepatitis e incremento de enzimas hepáticas en pacientes en tratamiento con vildagliptina y alogliptina. Se recomienda la evaluación de la función hepática al iniciar el tratamiento y cada tres meses durante el primer año. Si hay incremento persistente mayor de tres veces el límite superior de las enzimas hepáticas se debe suspender el tratamiento. Los estudios de seguridad cardiovascular no demuestran incremento o reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular con el uso de inhibidores de DPP-4. Aun-

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Cuadro 40-2. Efectos principales de GLP-1

Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus  427

que en un estudio controlado con placebo en 16 500 pacientes con riesgo cardiovascular elevado y mediana de seguimiento de 2.1 años, el uso de saxagliptina se asoció a mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca, sin relacionarse con incremento de eventos isquémicos. Estudios retrospectivos evaluando eventos cardiovasculares asociados al uso de sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y linagliptina no han demostrado una diferencia en la incidencia de estos eventos entre los inhibidores y los comparadores. Se están llevando a cabo estudios a largo plazo con sitagliptina y linagliptina para comprobar la seguridad cardiovascular de estos fármacos.

Agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) Los agonistas del receptor de GLP-1 son resistentes a la degradación por la enzima DPP-4, por lo que tienen una vida media más prolongada. Se unen al receptor de GLP-1 y estimulan la liberación de insulina dependiente de glucosa. Los agonistas del receptor de GLP-1 que se han aprobado por la FDA son los siguientes: • •

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•

Acción corta - Exenatide (aplicación dos veces al día) - Lixisenatide (aplicación una vez al día) Acción intermedia - Liraglutide (aplicación una vez al día) Acción prolongada - Exenatide LAR - Albiglutide - Dulaglutide

Además, se están desarrollando combinaciones de agonistas del receptor de GLP-1 con insulina. Los agonistas del receptor de GLP-1 de acción corta tienen mayor efecto sobre la glucemia posprandial, mientras que los de acción prolongada tienen mayor efecto sobre la glucosa en ayuno. Este grupo de fármacos se asocian a disminución de lipemia posprandial y presión arterial sistólica. En el cuadro 40-4 se exponen algunas características importantes de estos fármacos.

Exenatide

El exendin-4 es un componente de la saliva del monstruo de Gila y comparte 53% de homología con el GLP-1, es resistente a la degradación por DDP-4. El exenatide es la forma sintética de exendin-4, tiene una vida media de 2.4 h y ha demostrado disminuir la glucosa después del desayuno y de la cena en mayor grado que después de la comida. Este hallazgo es esperado debido a su perfil farmacocinético. En los estudios, exenatide mostró efectos gastrointestinales con una frecuencia significativamente mayor que con los comparadores. Diversas investigaciones han demostrado la eficacia clínica de exenatide (cuadro 40-5).

Cuadro 40-4. Características de los agonistas del receptor de GLP-1 Característica

Acción corta

Acción intermedia y prolongada

Efecto en glucosa en ayuno

Modesto

Importante

Efecto en glucosa posprandial

Importante

Modesta

Frecuencia de aplicación

Diaria/2 veces al día

Semanal/diaria

Grosor de la aguja

Delgada (31G, 32G)

Gruesa (23G exenatide LAR)

Reacciones en el sitio de inyección

Raras

Más comunes (acción prolongada)

Pérdida de peso

Eficaz

Eficaz

Síntomas testinales

gastroin-

Más comunes

Menos comunes

Aumento de frecuencia cardiaca

Menos común

Más común

Formación de anticuerpos

Relativamente (exenatide)

alta

Relativamente alta (exenatide LAR)

Lixisenatide

El lixisenatide es un péptido de 44 aminoácidos de estructura similar a exendin-4, la diferencia principal es que tiene 6 residuos de lisina agregados en el extremo C-terminal. En el cuadro 40-6 se muestran los estudios clínicos principales con lixisenatide.

Liraglutide

El liraglutide es un agonista del receptor de GLP-1 modificado con la adición de una cadena lateral de lípidos que permite su unión a la albúmina, resultando en una degradación más lenta. Por su acción intermedia, liraglutide mejora tanto la glucosa en ayuno como la posprandial, con reducción en HbA1c de entre 1.1 y 1.8%. Además, ha mostrado beneficio al reducir peso, presión arterial sistólica y se asocia a menor producción de anticuerpos. La dosis inicial es de 0.6 mg una vez al día durante una semana y después de una semana se incrementa a 1.2 mg una vez al día. La titulación gradual es para reducir los efectos adversos gastrointestinales. Si la glucosa persiste por arriba de la meta, la dosis se puede aumentar a 1.8 mg una vez al día. En el programa clínico fase III con liraglutide se evaluó su desempeño en pacientes con diabetes tipo 2, tanto en monoterapia como en combinación con otros hipoglucemiantes. Se comparó la eficacia y seguridad del liraglutide con sulfonilureas, tiazolidinedionas, insulina glargina y exenatide. En todos los estudios la dosis de liraglutide se aumentó progresivamente de 0.6 a 1.8 mg al día. En el cuadro 40-7 se muestra un resumen de estos estudios.

428  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 40)

Cuadro 40-5. Estudios clínicos principales con exenatide Grupos de tratamiento

Resultados

Norris SL, 2009

Metaanálisis 17 estudios Exenatide 10 mg 2 veces/al día + - sulfonilurea - metformina - sulfonilurea + metformina - tiazolidinedionas contra placebo + - sulfonilurea - metformina - sulfonilurea + metformina - tiazolidinedionas

Disminución de HbA1c - 1, (IC 95% - 1.6 a - 0.9), p = 0.0001 Pérdida de peso - 1 a - 2.5 kg

Heine RJ, 2005

Exenatide 10 mg 2 veces/día contra glargina

Reducción de HbA1c - 1.1% en ambos grupos (diferencia entre grupos 0.017% (IC 95% - 0.123 a - 0.1457) Mayor reducción de glucosa posprandial con exenatide Mayor reducción de glucosa en ayuno con glargina Cambio en peso - 2.3 kg con exenatide y + 1.8 kg con glargina Hipoglucemia sintomática similar entre grupos e hipoglucemia nocturna menos frecuente con exenatide 0.9 contra 2.4 eventos/ paciente/año

Gallwitz B, 2012

Exenatide 10 mg 2 veces al día contra glimepirida

Falla del tratamiento menos frecuente con exenatide (41 contra 54% (RR 0.748 IC 95% 0.62-0.90), p = 0.002 Tiempo promedio de falla 180 contra 142 semanas para exenatide y glimepirida, respectivamente Reducción de peso con exenatide (p < 0.0001) Hipoglucemia sintomática, nocturna y no nocturna menor con exenatide

Buse JB, 2011

Exenatide 10 mg 2 veces al día + - glargina - glargina + metformina - glargina + pioglitazona contra placebo + - glargina - glargina + metformina - glargina + pioglitazona

Disminución de HbA1c - 1.7% con exenatide contra 1.04% con placebo, p < 0.001 Reducción de peso - 1.8 kg con exenatide contra - 1.0 kg con placebo Aumento promedio en dosis de insulina 13 unidades/d con exenatide y 20 unidades/d con placebo Hipoglucemia similar entre los grupos

Exenatide de liberación prolongada

El exenatide de liberación prolongada (exenatide-LAR) es una formulación de exenatide modificada acoplada a microesferas que sufren hidrólisis espontánea después de su administración subcutánea, permitiendo una liberación lenta y sostenida. El exenatide-LAR tiene vida media de dos semanas, la dosis es de 2 mg vía subcutánea una vez a la semana. En el cuadro 40-8 se exponen los estudios clínicos con exenatide de liberación prolongada.

Albiglutide

El albiglutide se generó con la fusión de un dímero de GLP-1 unido a albúmina. Su vida media es de entre 5 y 7 días. En el cuadro 40-9 se exponen los estudios principales con albiglutide.

Dulaglutide

El dulaglutide se generó conjugando GLP-1 con el fragmento Fc de IgG, logrando una vida media larga. El cuadro 40-10 menciona los estudios principales con du-

laglutide. Tiene una vida media de cuatro días, lo que permite su administración una vez por semana.

Efectos colaterales y precauciones de uso con agonistas del receptor de GLP-1 Los efectos adversos de los agonistas del receptor de GLP-1 son principalmente gastrointestinales, incluyendo náusea, vómito y diarrea. Se observan en 10 a 50% de los pacientes. La náusea puede desaparecer con el tiempo de tratamiento y minimizarse titulando la dosis. La duración de acción de los diferentes análogos parece influir en la aparición de estos efectos. El retraso del vaciamiento gástrico después de la administración de una infusión continua con análogos de GLP-1 se pierde después de cinco horas debido a la modulación de la actividad vagal. Así, en el caso de análogos de larga acción el efecto en el retraso del vaciamiento gástrico es menor, la náusea y el vómito son menos frecuentes. Tomando esto en consideración, exenatide y lixisenatide no se deben utilizar cuando exista gastroparesia grave.

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Autor/año

Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus  429

Cuadro 40-6. Estudios clínicos principales con lixisenatide Autor/año

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Grupos de tratamiento

Resultados

Fonseca V, 2012 (GetGoal Mono)

Dos pasos: Lixisenatide 10 mg 1 vez/día durante 1 semana, 15 mg 1 vez/día durante 1 semana, 20 mg 1 vez/día durante 10 semanas contra placebo Un paso: Lixisenatide 10 mg 1 vez/día durante 2 semanas, 20 mg una vez/día durante 10 semanas contra placebo

12 semanas Reducción en HbA1c - 0.54% con dos pasos contra - 0.66% con un paso (p < 0.0001) Disminución mayor de glucosa en ayuno y posprandial (- 75%) con lixisenatide contra placebo Reducción en peso - 2 kg con ambos pasos

Pinget M, 2013 (Getgoal-P)

Lixisenatide 20 mg 1 vez/día + pioglitazona ± metformina contra placebo + pioglitazona ± metformina

24 semanas Disminución de HbA1c -0.56% contra placebo; p  1 500 mg/día) + glimepirida (4 mg/día) + albiglutide 30 o 50 mg 1 vez por semana contra metformina (> 1 500 mg/día) + glimepirida (4 mg/día) + pioglitazona 30 o 45 mg/día contra metformina (> 1 500 mg/día) + glimepirida (4 mg/día) + placebo

52 semanas HbA1c albiglutide contra placebo -0.87% (p < 0.001), albiglutide contra pioglitazona -0.25% No se demostró no inferioridad de albiglutide comparado con pioglitazona Hipoglucemia 14, 25 y 14% con albiglutide, pioglitazona y placebo, respectivamente Peso -0.42 kg con albiglutide, +4.4 kg con pioglitazona y + 0.4 con placebo

Rosenstock J, 2014 (HARMONY-6)

Glargina ± hipoglucemiantes orales + albiglutide 30 o 50 mg SC 1 vez por semana comparado con glargina ± hipoglucemiantes orales + insulina lispro 3 veces al día

26 semanas HbA1c -0.82% con albiglutide contra -0.66% con lispro (p < 0.0001) Peso -0.73 kg con albiglutide comparado con +0.81 kg con lispro Hipoglucemia sintomática 15.8% con albiglutide contra 29.9% con lispro Náusea, vómito y reacciones en sitio de inyección más comunes con albiglutide

Pratley RE, 2014 (HARMONY-7)

Hipoglucemiantes orales + albiglutide 50 mg SC 1 vez por semana contra hipoglucemiantes orales + liraglutide 1.8 mg

32 semanas HbA1c -0.78% con albiglutide contra -0.99% con liraglutide No se demostró no inferioridad de albiglutide. Reacciones en el sitio de inyección 12.9% comparado con 5.4% con albiglutide contra liraglutide (p = 0.0002) Reacciones adversas GI más frecuentes con liraglutide (p= 0.0001)

El SGLT-1 se ubica en la superficie luminal del segmento tres del túbulo proximal. La glucosa reabsorbida por SGLT se libera a la circulación por la acción de los transportadores GLUT localizados en la membrana basolateral de las células de los túbulos proximales (GLUT-2 en los segmentos S1 y S2 y GLUT-1 en el segmento S3). El transporte de glucosa por los SGLT es un proceso activo utilizando energía, mientras que el transporte de glucosa por los GLUT es pasivo y no requiere de energía. La cantidad de glucosa en el filtrado glomerular aumenta en forma lineal conforme aumenta la concentración de glucosa en plasma. La reabsorción de glucosa filtrada también se incrementa de forma proporcional hasta que se alcanza la capacidad de reabsorción máxima. Esto se refiere al umbral renal de reabsorción de glucosa que ocurre con una glucosa plasmática aproximada de 198 mg/dL y equivale a un transporte máximo (Tm) de

glucosa de 260 a 350 mg/min. Por arriba de esta concentración de glucosa plasmática, el porcentaje de glucosa excretada en la orina aumenta y se produce glucosuria. La glucosuria renal familiar se debe a una mutación en el gen SLC5A2 que codifica al SGLT-2. Los individuos afectados pierden más de 100 g de glucosa en la orina diariamente y por lo común son asintomáticos, sin hipoglucemia ni infecciones de vías urinarias.

Cambios en la homeostasis renal de glucosa en diabetes

En individuos con DM2 hay incremento de la producción renal de glucosa en ayuno. De hecho, el aumento en la gluconeogénesis renal es significativamente mayor que en la hepática (300 contra 30%). En forma semejante, en estado posprandial la liberación de glucosa se incrementa

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Cuadro 40-9. Estudios clínicos principales con albiglutide

Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus  433

Cuadro 40-10. Estudios clínicos principales con dulaglutide Autor/año

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Grupos de tratamiento

Resultados

Wysham C, 2014 (AWARD-1)

Metformina 1 500 a 3 000 mg/día + pioglitazona 30 a 45 mg/día + dulaglutide 1.5 mg/sem, metformina 1 500 a 3 000 mg/día + pioglitazona 30 a 45 mg/día + dulaglutide 0.75 mg/sem, metformina 1 500 a 3 000 mg/día + pioglitazona 30 a 45 mg/día + exenatide 10 mg 2 veces/día contra metformina 1 500 a 3 000 mg/día + pioglitazona 30 a 45 mg/día + placebo

52 semanas Cambio en HbA1c -1.51, -1.30, -0.99 y -0.46% con dulaglutide 1.5 mg, dulaglutide 0.75 mg, exenatide y placebo, respectivamente Superioridad de dulaglutide comparado con exenatide Hipoglucemia menor con dulaglutide contra exenatide Efectos adversos GI transitorios con dulaglutide

Giorgino F, 2014 (AWARD-2)

Metformina + glimepirida + dulaglutide 1.5 mg/ 78 semanas sem contra metformina + glimepirida + dulaglu- Reducción de HbA1c similar demostrando no inferioridad de dutide 0.75 mg/sem contra metformina + glimepilaglutide rida + glargina Pérdida de peso con dulaglutide

Umpierrez G, 2014 (AWARD-3)

Dulaglutide 1.5 mg/sem contra dulaglutide 0.75 mg/sem comparado con metformina

26 semanas Cambio en HbA1c -0.78, -0.71 y -0.56% con dulaglutide 1.5 mg, dulaglutide 0.75 mg y metformina, respectivamente Superioridad de dulaglutide contra metformina Reducción en peso comparable entre grupos

(AWARD-4)

Glargina + lispro contra dulaglutide 1.5 mg/sem + lispro comparado con dulaglutide 0.75 mg/ sem + lispro

52 semanas HbA1c < 7% en mayor proporción con dulaglutide Reducción de 30% de dosis total de insulina con dulaglutide Menor aumento de peso e hipoglucemia con dulaglutide

Nauck M, 2014 (AWARD-5)

Metformina + dulaglutide 1.5 mg/sem contra metformina + dulaglutide 0.75 mg/sem contra metformina + sitagliptina 100 mg/día

52 semanas HbA1c -1.10, -0.87 y -0.39% con dulaglutide 1.5, 0.75 mg y sitagliptina, respectivamente Superioridad de dulaglutide comparado con metformina Cambio en peso -3.03 kg, -2.6 kg y -1.53 kg con dulaglutide 1.5, 0.75 mg y sitagliptina, respectivamente

Dungan K, 2014 (AWARD-6)

Metformina > 1 500 mg/día + dulaglutide 1.5 mg/sem contra metformina > 1 500 mg/día + liraglutide 1.8 mg/día

26 semanas Disminución en HbA1c -1.42 y -1.36% con dulaglutide y liraglutide No inferioridad de dulaglutide comparado con liraglutide Efectos adversos gastrointestinales e hipoglucemia similares entre grupos

más en individuos con diabetes por la disminución de la secreción de insulina y resistencia a la insulina. Un porcentaje importante se debe a la liberación de glucosa de origen renal. La captación renal de glucosa está incrementada en individuos con DM2 en estado de ayuno y posprandial. La glucosuria en individuos con diabetes ocurre con concentraciones de glucosa plasmática normalmente no producen glucosuria en individuos sanos. Esto es resultado de un incremento en la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular en personas con diabetes. El Tm de glucosa aumenta y aparece glucosuria cuando hay concentraciones de glucosa más elevadas. En un estudio, el transporte máximo se incrementó de 350 mg/min en individuos sanos a 420 mg/min en personas con diabetes. Además, en personas diabéticas existe sobreexpresión de los transportadores SGLT-2.

Inhibidores de SGLT-2

Floricina es un inhibidor no selectivo de SGLT-1 y SGLT-2 que incrementa la glucosuria y reduce la hiperglucemia. En modelos animales con DM2 con pancreatectomía parcial, la administración de floricina se asocia a normaliza-

ción de la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, floricina no se puede utilizar en humanos porque la inhibición de SGLT-1 provoca malabsorción intestinal de glucosa y galactosa, apareciendo diarrea; también bloquea el transportador GLUT-1. Por este motivo se desarrollaron inhibidores con especificidad alta para SGLT-2. Estos fármacos reducen la concentración de glucosa plasmática al disminuir el umbral renal de glucosa induciendo glucosuria. Los efectos de esta categoría de fármacos en la glucosa son independientes de insulina y de la función de la célula b, por este motivo se asocian a bajo riesgo de hipoglucemia. Además, el efecto glucosúrico se relaciona con pérdida de peso y un efecto diurético osmótico. En el cuadro 40-11 se enumeran las características de esta clase de fármacos. Los inhibidores de SGLT-2 disponibles en la actualidad comparten características farmacocinéticas. Tienen una rápida absorción después de su administración oral, vida media prolongada permitiendo su administración una vez al día. Su metabolismo es por vía hepática y no hay interacciones de importancia con otros fármacos. La selectividad para la inhibición de los cotransportadores varía entre los diferentes fármacos (cuadro 40-12).

434  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 40)

Parámetro

Cuadro 40-13. Características de inhibidores de SGLT-2 Empagliflozina

Efecto

HbA1c

Disminución

Glucosa en ayuno

Disminución

Glucosa posprandial

Disminución

Peso corporal

Disminución

Presión arterial

Disminución

Colesterol-LDL

Aumento

Colesterol-HDL

Aumento

Triglicéridos

Disminución o sin efecto

Infecciones genitales

Aumento

Infecciones de vías urinarias

Aumento o sin efecto

En el cuadro 40-13 se enumeran algunas características de los inhibidores de SGLT-2 disponibles en México en la actualidad.

Dapagliflozina

En el cuadro 40-14 se muestran algunos de los estudios del programa clínico de dapagliflozina.

Canagliflozina

100 y 300 mg

5 y 10 mg

D o s i f i c a c i ó n 10 mg diario recomendada por la mañana. Se puede incrementar a 25 mg

Iniciar con 100 mg antes del desayuno. Puede incrementarse a 300 mg

Iniciar con 5 mg por la mañana

Reducción promedio de HbA1c*

-0.07 a -0.85%

-0.12 a -1.16%

-0.69 a -1.0%

Reducción promedio de glucosa plasmática en ayuno*

-11 a -36 mg/ dL

-9 a -43 mg/dL

-4 -a 33 mg/dL

Reducción en peso corporal*

-1.8 a -4.8 kg

-1.7 a -4.7 kg

-1.0 a -4.7 kg

Límite de tasa de filtrado glomerular para su uso

< 45 mL/min/ 1.73 m2 No se requiere ajuste de dosis

< 45 mL/min/ 1.73 m2 Iniciar con 100 mg con depuración entre 45 a 59 mL/ min

< 60mL/min/ 1.73 m2

Efecto en presión arterial

Presión arterial sistólica: reducción aproximada 4 mm Hg Presión arterial diastólica: reducción aproximada 1.6 mm Hg

Uso con otros fármacos

No se requiere ajuste de dosis

Utilizar dosis No se requiere alta (300 mg/ ajuste de dosis día) con inductores de enzima glucoronil transferasa (UGT), p. ej., rifampicina Aumento de concentración máxima (36%) de digoxina (vigilar concentraciones)

Efectos adversos GI

No

Posiblemente

Triglicéridos

La mayoría de los estudios reportan incremento pequeño en HDL-C, sin cambio en triglicéridos y pequeños aumentos o sin cambio en LDL-C

R e d u c c i ó n -0.9 a -10.6% modesta variable

Empagliflozina

En el cuadro 40-16 se muestran los estudios del programa clínico con empagliflozina.

Fármaco

Selectividad para SGLT-2 (veces mayor que para SGLT-1)

Canagliflozina

155*

Dapagliflozina

1 242*

Empagliflozina

2 680*

Ipragliflozina

1 770

Tofogliflozina

2 912

Floricina

HDL-C LDL-C

254

Luseogliflozina

6

* Inhibidores de SGLT-2 en la actualidad disponibles en México.

Dapagliflozina

Presentacio- 10 y 25 mg nes

Los principales estudios clínicos con canagliflozina se enumeran en el cuadro 40- 15.

Cuadro 40-12. Selectividad de los diferentes inhibidores de SGLT-2

Canagliflozina

No

+1 a +9%

+2.1 a +9.3%

+2 a +12%

-0.5 a +9.5%

100 mg: 7.2% 300 mg: 5.1%

5 mg: 2.8%

I n f e c c i o n e s 11 a 14% genitales micóticas Infecciones de vías urinarias

≥ 2%

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Cuadro 40-11. Efecto de los inhibidores de SGLT-2 en diferentes parámetros

Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus  435

Cuadro 40-14. Principales estudios clínicos con dapagliflozina Autor/ año

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Grupos de tratamiento

Resultados

Ferrannini E, 2010

Placebo comparado con dapagliflozina 2.5, 5 o 10 mg

24 semanas Cambio en HbA1c -0.58, -0.77 y -0.89% con 2.5, 5 y 10 mg, respectivamente (p significativa contra placebo) Signos y síntomas de infecciones urinarias y genitales más frecuentes con dapagliflozina No eventos de hipoglucemia grave

Bailey CJ, 2010

Dapagliflozina 2.5 o 10 mg/día + metformina > 24 semanas 1 500 mg/día contra placebo + metformina > Disminución de HbA1c -0.3, -0.67, -0.7 y -0.84% con placebo, 1 500 mg/día dapagliflozina 2.5, 5 y 10, respectivamente Hipoglucemia 2 a 4% con dapagliflozina y 3% con placebo Signos y síntomas de infección urinaria o genital 8 a 13% con dapagliflozina contra 5% con placebo

Strojek K, 2011

Dapagliflozina 2.5, 5 o 10 mg + glimepirida 4 mg/día contra placebo + glimepirida 4 mg/día

24 semanas Disminución en HbA1c -0.13, -0.58, -0.63 y -0.82% con placebo, dapagliflozina 2.5, 5 y 10 mg, respectivamente Hipoglucemia 4.8 contra 7.1 a 7.9% en placebo contra dapagliflozina Eventos sugerentes de infección urinaria 6.2 contra 3.9 a 6.9% y genital 0.7 contra 3.9 a 6.6% en placebo y dapagliflozina, respectivamente

Nauck MA, 2011

Metformina + dapagliflozina 10 mg contra metformina + glipizida 20 mg

52 semanas Reducción de HbA1c -0.52 contra -0.52% con dapagliflozina y glipizida, demostrando no inferioridad Cambio en peso -3.2 y +1.2 kg (p < 0.0001) con dapagliflozina y glipizida, respectivamente Hipoglucemia 3.5 y 40.8% con dapagliflozina y glipizida, respectivamente (p < 0.0001) Infecciones genitales y urinarias más frecuentes con dapagliflozina

Rosenstock J, 2012

Dapagliflozina 5 o 10 mg + pioglitazona > 30 mg contra dapagliflozina 5 o 10 mg + placebo

24 semanas Reducción de HbA1c -0.42, -0.82 y -0.97% con placebo, dapagliflozina 5 y 10 mg, respectivamente Ganancia de peso +3 kg con placebo + pioglitazona contra +0.7, -1.4 kg con dapagliflozina + pioglitazona Eventos sugerentes de infección genital 8.6 a 9.2% con dapagliflozina contra 2.9% con placebo Sin diferencia en eventos sugerentes de infecciones de vías urinarias Hipoglucemia, insuficiencia cardiaca y fracturas raras

Jabbour SA, 2014

Sitagliptina 100 mg ± metformina > 1 500 mg + dapagliflozina 10 mg contra sitagliptina 100 mg ± metformina > 1 500 mg + placebo

24 semanas Disminución de HbA1c -0.5 contra 0% con dapagliflozina y placebo, respectivamente Reducción de peso -2.1 y -0.3 kg con dapagliflozina y placebo, respectivamente Infecciones genitales 9.8 contra 0.4% con dapagliflozina y placebo, respectivamente Sin diferencias en infecciones de vías urinarias

Wilding JP, 2012

Insulina glargina > 30 unidades/día ± hipoglucemiantes orales (máximo 2) asignados a placebo, 2.5, 5 o 10 mg de dapagliflozina

24 semanas Disminución de HbA1c -0.79, -0.96% contra -0.39% con dapagliflozina y placebo, respectivamente Cambio de dosis de insulina -0.63 a -1.95 unidades con dapagliflozina y +5.65 unidades con placebo Cambio en peso -0.92 a -1.61 kg con dapagliflozina y +0.43 kg con placebo Hipoglucemia, eventos de infección genital y urinaria más frecuentes con dapagliflozina (56.6 contra 51.8%, 9 contra 2.5% y 9.7 contra 5.1% respectivamente)

Efectos adversos Los efectos adversos potenciales de esta categoría de fármacos incluyen desequilibrio hidroelectrolítico, infecciones genitales micóticas y de vías urinarias. En los

estudios clínicos con dapagliflozina, en 5 478 pacientes se reportaron nueve casos de cáncer de vejiga comparados con un caso en 3 136 controles. Hubo nueve casos de cáncer mama en 2 223 comparados con un caso en 1 053 controles. La seguridad cardiovascular a largo pla-

436  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 40)

Cuadro 40-15. Estudios clínicos principales con canagliflozina Autor/año Stenlöf K, 2013

Grupos de tratamiento Canagliflozina 100 o 300 mg contra placebo

Resultados 26 semanas Reducción de HbA1c -0.77, -1.03, +0.14% con canagliflozina 100, 300 mg y placebo, respectivamente (p < 0.001) Disminución significativa de peso, presión arterial sistólica, glucosa en ayuno y posprandial con ambas dosis de canagliflozina contra placebo Infecciones genitales, urinarias y diuresis osmótica más frecuentes con canagliflozina Eventos adversos de hipoglucemia raros

Wilding JP, 2013

Metformina + sulfonilurea + canagliflozina 100 o 300 mg contra metformina + sulfonilurea + placebo

52 semanas Reducción de HbA1c -0.74, -0.96 y 0.01% con canagliflozina 100, 300 mg y placebo, respectivamente Reducción de peso y glucosa plasmática en ayuno con canagliflozina Mayor frecuencia de infecciones genitales micóticas y diuresis osmótica con canagliflozina

Schernthaner G, 2013

Metformina + sulfonilurea + sitagliptina 100 mg/ día contra metformina + sulfonilurea + canagliflozina 300 mg/día

52 semanas Reducción de HbA1c -1.03 y -0.66% con canagliflozina y sitagliptina, respectivamente Mayor reducción de glucosa plasmática en ayuno, peso corporal y presión arterial sistólica con canagliflozina (p < 0.001) Mayor incidencia de infecciones genitales micóticas y diuresis osmótica con canagliflozina Hipoglucemia similar entre los grupos

Cefalu WT, 2013

Metformina + canagliflozina 100 o 300 mg comparado con metformina + glimepirida 6 u 8 mg

52 semanas No inferioridad de canagliflozina 100 mg contra glimepirida y superioridad de canagliflozina 300 mg contra glimepirida Infecciones genitales micóticas, infecciones urinarias, diuresis osmótica y poliuria más frecuentes con canagliflozina

Forst T, 2014

Metformina + pioglitazona + canagliflozina 100 o 300 mg contra metformina + pioglitazona + placebo

26 semanas Reducción de HbA1c -0.86, -1.03 y 0.26% con canagliflozina 100, 300 mg y placebo, respectivamente (p < 0.001) Reducción de peso -2.5, -3.5 kg con canagliflozina 100 y 300 mg, respectivamente (p < 0.05) Mayor reducción de glucosa en ayuno y presión arterial sistólica con canagliflozina (p < 0.05) Mayor incidencia de infecciones genitales micóticas y diuresis osmótica con canagliflozina

zo de esta clase terapéutica se está investigando en estudios clínicos.

CONCLUSIONES En este capítulo se revisaron las diferentes clases terapéuticas no insulínicas para el tratamiento de DM2.

Recientemente se publicaron las guías de tratamiento de la ADA y EASD en donde se reconoce la necesidad de un adecuado control glucémico. También se destaca la importancia de un enfoque integral para la reducción de factores de riesgo cardiovascular, como suspensión de tabaquismo, cambios en el estilo de vida, control de la presión arterial, tratamiento de dislipidemia y antiplaquetario. Las guías enfatizan que el tratamiento debe ser individualizado equilibrando los beneficios del control glucémico y ries-

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Lavalle-Gonzalez FJ, Metformina + canagliflozina 100 o 300 mg con- 52 semanas 2013 tra metformina + placebo (26 semanas) compa- Reducción de HbA1c -0.73, -0.88, -0.73 con canagliflozina 100, rado con metformina + sitagliptina 100 mg (52 300 y sitagliptina, respectivamente demostrando no inferioridad semanas) con 100 mg y superioridad con 300 mg de canagliflozina contra sitagliptina Reducción en peso -3.8, -4.2 y -1.3% con canagliflozina 100, 300 mg y sitagliptina, respectivamente Mayor reducción de glucosa en ayuno y presión arterial sistólica con canagliflozina comparado con sitagliptina (p < 0.001) Hipoglucemia, infecciones genitales y diuresis osmótica más frecuentes con canagliflozina

Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus  437

Cuadro 40-16. Estudios clínicos principales con empagliflozina

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Autor/año

Grupos de tratamiento

Resultados

Roden, 2013

Empagliflozina 10 mg contra empagliflozina 25 24 semanas mg comparado con sitagliptina 100 mg contra Disminución de HbA1c -0.74, -0.85, -0.73% con empagliflozina 10, placebo 25 mg y sitagliptina 100 mg, respectivamente

Häring HU, 2014

Metformina > 1 500 mg + empagliflozina 10 mg contra metformina > 1 500 mg + empagliflozina 25 mg contra metformina > 1 500 mg + placebo

24 semanas Disminución de HbA1c -0.13, -0.7, -0.77% con placebo, empagliflozina 10 mg y 25 mg, respectivamente Cambio en peso -0.45, -2.08, + 2.46 kg con empagliflozina 10 mg, 25 mg y placebo, respectivamente Eventos de infección de vías urinarias 4.9, 5.1 y 5.6% con placebo, empagliflozina 10 y 25 mg, respectivamente Eventos de infección genital 0, 3.7 y 4.7% con placebo, empagliflozina 10 y 25 mg, respectivamente

Häring HU, 2013

Metformina > 1 500 mg + sulfonilurea + empagliflozina 10 mg contra metformina > 1 500 mg + sulfonilurea + empagliflozina 25 mg contra metformina > 1 500 mg + sulfonilurea + placebo

24 semanas Disminución en HbA1c -0.17, -0.82 y -0.77% con placebo, empagliflozina 10 y 25 mg, respectivamente Disminución significativa de glucosa promedio diaria, peso y presión arterial sistólica con empagliflozina comparado con placebo Infecciones de vías urinarias 8, 10.3 y 8.3% con placebo, empagliflozina 10 y 25 mg, respectivamente Infecciones genitales 0.9, 2.7 y 2.3% con placebo, empagliflozina 10 y 25 mg, respectivamente

Kovacs CS, 2014

Metformina > 1 500 mg + pioglitazona > 30 mg 24 semanas + empagliflozina 10 mg contra metformina > Disminución de HbA1c -0.1, -0.6 y -0.7% con placebo, empagliflozi1 500 mg + pioglitazona > 30 mg + empaglina 10 y 25 mg, respectivamente flozina 25 mg contra metformina > 1 500 mg + Cambio en peso +0.34, -1.62 y -1.47 con placebo, empagliflozina pioglitazona > 30 mg + placebo 10 y 25 mg, respectivamente Hipoglucemia y otros efectos adversos semejantes entre grupos

Rosenstock J, 2014

Pacientes con IMC promedio 34.8 kg/m2 múltiples dosis de insulina (promedio 92 U/ día) ± metformina + empagliflozina 10 mg contra múltiples dosis de insulina ± metformina + empagliflozina 25 mg contra múltiples dosis de insulina ± metformina + placebo

52 semanas Cambio en HbA1c -0.81, -1.18 y -1.27% con placebo, empagliflozina 10 y 25 mg, respectivamente HbA1c final 7.5, 7.2 y 7.1% con placebo, empagliflozina 10 y 25 mg, respectivamente Reducción en dosis de insulina y peso (cerca de 2.5 kg) con empagliflozina

Ridderstrale M, 2014

Metformina + empagliflozina 25 mg contra metformina + glimepirida 1-4 mg

104 semanas Empagliflozina mostró no inferioridad comparado con glimepirida (cambio promedio en HbA1c entre glimepirida y empagliflozina 0.11%) Hipoglucemia 2 y 24% con empagliflozina y glimepirida, respectivamente Otros eventos adversos sin diferencias entre grupos

gos potenciales, tomando en cuenta efectos adversos de fármacos hipoglucemiantes, edad del paciente, estado de salud, comorbilidades y costo del tratamiento, entre otros factores. Asimismo, enfatizan la importancia de escalonar el tratamiento cada tres meses si no se logran las metas de control glucémico. Se recomienda al lector revisar estas guías o sus actualizaciones, para lograr la

combinación de tratamiento adecuada para cada paciente particular. Se requiere información adicional con respecto al impacto cardiovascular de las nuevas clases terapéuticas que estarán disponibles en los próximos años. Como consecuencia, las recomendaciones cambiarán a medida que esta información se encuentre disponible.

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Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus  439

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440  •  Endocrinología clínica de. . .

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Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus  441

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(Capítulo 40)

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442  •  Endocrinología clínica de. . .

41 Tratamiento con insulina

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Juan Rosas Guzmán, Juan Rosas Saucedo

La insulina es una de las hormonas anabólicas más importantes, se produce en las células β de los islotes de Langerhans del páncreas en respuesta a diferentes estímulos, siendo la ingestión de nutrientes y el efecto directo de carbohidratos y aminoácidos los más importantes. Esta respuesta la media, en gran parte, las hormonas intestinales (incretinas) péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), producidas en las células L (íleon y colon) y las células K (duodeno y yeyuno), respectivamente. La función de la insulina en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos es fundamental para mantener la integridad estructural y funcional de todas las células del organismo. Su ausencia total es incompatible con la vida. El descubrimiento y desarrollo de la insulina en el decenio de 1920-29 marcó el inicio de la era moderna en el tratamiento y manejo de la diabetes mellitus (DM); sin embargo, fue en el decenio de 1990-99, con los resultados de los estudios DCCT (del inglés Diabetes Control and Complictions Trial) y UKPDS (del inglés United Kingdom Prospective Diabetes Study), cuando hubo una actualización en las indicaciones y el manejo de todo paciente con DM, en particular los tratados con insulina, al encontrarse evidencia de una menor morbilidad y mortalidad para quienes logran tener un buen control metabólico. La clasificación de DM vigente desde 1997 y revisada anualmente analiza su etiología y tratamiento de tal forma, que para diabetes mellitus tipo 1 (DM1), todos los pacientes requieren insulina, por la ausencia total o casi total de su producción. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) presentan una combinación de resistencia a la insulina con deficiencia relativa de la insulina (cada vez mayor con el paso del tiempo) y deben recibir suministro de la misma para lograr con más facilidad metas de control en algún momento de su evolución. En la diabetes secundaria a lesiones extensas del páncreas (p. ej., pancreatitis, cirugía, entre otras), se amerita la aplicación de insulina de modo inmediato. Hay situacio443

nes clínicas que podrían indicar su uso en forma transitoria, como tratamiento con glucocorticoides, cirugía, infecciones graves, etcétera. La diabetes gestacional que no se logra controlar con dieta y ejercicio es una indicación para la aplicación de insulina; sin embargo, el uso de metformina en el embarazo está siendo ampliamente considerado para algunas pacientes. Existe evidencia de su confiabilidad en el uso durante el embarazo, aún así, será necesario demostrar su seguridad sobre los productos de los embarazos a largo plazo. Cualesquiera que sean las causas de diabetes, el grado de control de la glucemia, medida con el estudio de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c, es habitual < 7%, y dependiendo de las condiciones clínicas de los pacientes: < 8%, para personas con riesgo elevado de hipoglucemia o patología cardiovascular o 6.5% para personas sin factores de riesgo relevantes), es crucial para evitar morbilidad y mortalidad. A continuación se comentan en forma breve dos de los estudios más importantes en que se ha utilizado insulina en forma intensiva, logrando cambiar el pronóstico de la persona con diabetes. El DCCT fue un estudio multicéntrico publicado en 1993, el cual confirmó que, alcanzando una normalización de la glucemia (reflejada en los valores de HbA1c 6.5%), se retrasa la aparición de complicaciones de la DM1 en el grupo de pacientes tratados en forma intensiva con dosis múltiple de insulina. Asimismo, se encontró que logrando la meta de control señalada: 1) el tratamiento intensivo con dosis múltiples de insulina o bomba de infusión redujo el riesgo de desarrollo de retinopatía en 76% comparado con el tratamiento convencional con una a dos aplicaciones de insulina; 2) se retardó el avance de retinopatía en 54%; 3) disminuyó el riesgo de desarrollar albuminuria en 54% de los pacientes; 4) se presentó 60% menos riesgo de neuropatía clínica. De igual modo, se reducen las complicaciones agudas, pero con una mayor frecuencia de hipoglucemias, en comparación con el tratamiento convencional.

444  •  Endocrinología clínica de. . .

RESPUESTA FISIOLÓGICA DE LA INSULINA Y EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES En condiciones de normalidad metabólica existe una producción basal de insulina por las células β del páncreas cercana a 0.5 U/h, que ayuda a mantener el equilibrio entre el anabolismo y el catabolismo. Esta cantidad de insulina no llega a suprimir la producción basal hepática de glucosa mediada por glucagón, asegurándose así su disponibilidad aun durante periodos de ayuno. Con cada alimento se produce la liberación de insulina en dos fases: en la primera, la respuesta rápida de insulina se lleva a cabo en los primeros 5 min de la ingestión del alimento, está mediada por las incretinas (GLP-1 y GIP); la segunda fase se prolonga de 2 a 4 h y en total “libera en condiciones normales” una cantidad de insulina 5 a 10 veces superior a la basal. El tratamiento del paciente que requiere la administración de insulina debe llevarse a cabo con la finalidad de lograr las concentraciones de esta hormona en las cifras más cercanas a la respuesta fisiológica normal para asegurar un buen control, no sólo en condiciones basales sino también en las etapas posprandiales.

FARMACOLOGÍA DE LA INSULINA En la actualidad existen diversos tipos de insulinas con diferentes mecanismos de acción para lograr objetivos de tratamiento. Entre las diferentes presentaciones de insulina se encuentran insulinas humanas y análogos de insulina, solas o en diferentes combinaciones. Con la aparición de los análogos y la amplia disponibilidad de las insulinas humanas, aquéllas de origen animal, que llegaron a ser una opción de tratamiento, se encuentran prácticamente en desuso. Aunque se puede administrar por diversas vías: subcutánea, intramuscular e intravenosa, la subcutánea es la más práctica; ésta puede ser en varias regiones del cuerpo, de preferencia en brazos, abdomen y muslos. El sitio de la inyección debe cambiarse diario para tener una mejor absorción y evitar lipodistrofia. La aplicación intravenosa es exclusiva para las insulinas rápida y aspártica, y se usarán en el paciente hospitalizado y ante complicaciones agudas, cirugía o enfermedades intercurrentes que descontrolan la diabetes. En los pacientes con insuficiencia hepática y, en particular, en insuficiencia renal, hay que ajustar las dosis para evitar el riesgo de hipoglucemia. La aplicación de insulina en el paciente anciano debe ser muy cuidadosa y vigilada con glucemias capilares tan frecuente como sea requerido. Se recomienda que la insulina se mantenga en refrigeración, aunque puede estar a temperatura ambiente hasta 30 días para la mayoría de las insulinas (evitando temperaturas extremas y la exposición a la luz solar) sin perder su potencia. Antes de cargar la jeringa se debe girar el frasco (o el dispositivo que la contenga) entre las manos con suavidad para tener una mezcla homogénea. La insulina se presenta en unidades internacionales y está envasada en frascos ámpula, en cartuchos para cargarse en equipos en forma de pluma o bien en dispositivos desechables, también en forma de pluma. Se aplica utilizando los dedos índice y pulgar de la mano para formar un pliegue cutáneo, donde se inyectará introduciendo la aguja por completo y en un ángulo de 45 grados. Con las agujas de 0.6 a 1 cm de longitud se aplicará en forma perpendicular a la piel (90°) y sin necesidad de hacer algún pliegue. Existen varias complicaciones con el uso de insulina, entre las cuales destaca la hipoglucemia, otros efectos negativos son: resistencia a la insulina, alergia, lipodistrofia; problemas que se observan cada vez con menor frecuencia por el uso de insulina humana biosintética o con análogos de insulina. En algunos países, donde continúan usándose las insulinas bovinas, porcinas o ambas, estos efectos secundarios son más comunes. Es muy importante la prevención de hipoglucemia, así que debe insistirse en la administración adecuada realizando autovigilancia cotidiana con glucosa capilar (una o más veces por día) y sobre todo, cuando el paciente sospeche su presencia. En el cuadro 41-1 se resume el tiempo de acción de las insulinas. A continuación se mencionarán algunas de las características de cada una de éstas.

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En el estudio Kumamoto, realizado en Japón, con seguimiento durante seis años, se incluyeron 110 pacientes con DM2 de reciente inicio, quienes se agruparon en dos: los tratados con insulina en forma intensiva (dosis múltiples) contra administración de insulina como tratamiento estándar (1 a 2 dosis por día), para evaluar la prevención primaria y secundaria de las complicaciones de la diabetes. En el grupo de prevención secundaria para nefropatía diabética (en quienes ya tenían nefropatía), ésta progresó en 11.5% en quienes estaban con dosis múltiples de insulina contra 32% de quienes tenían sólo dos dosis de insulina. En cuanto a la retinopatía, su aparición fue de 7.7% contra 32%, respectivamente, y en el grupo que ya tenía retinopatía, la progresión fue de 19.2% con tratamiento intensivo contra 44% de los pacientes con tratamiento convencional. La diferencia fundamental en los resultados anteriores derivó del excelente control de la glucosa en el grupo de tratamiento intensivo, en oposición del grupo de control aceptable, cuyos integrantes sólo recibieron de una a dos dosis de insulina NPH (del inglés Neutral Protamine Hagedorn). Estos resultados se reflejan del promedio de HbA1c de 7% en el grupo con dosis múltiple de insulina y 9% del grupo con tratamiento estándar. También se demostró la importancia de la glucemia posprandial (menor a 180 mg/dL a las 2 h) en la prevención de la aparición temprana de las complicaciones mencionadas. La conclusión más importante de estos estudios ha sido la comprobación de que el grado de normalización de la glucemia en ayuno, posprandial y de HbA1c del paciente con diabetes, tanto tipo 1 como tipo 2, disminuirá el riesgo de desarrollar las principales complicaciones microvasculares, como retinopatía, nefropatía y neuropatía.

(Capítulo 41)

Tratamiento con insulina  445

Cuadro 41-1. Características de los diferentes tipos de insulina disponibles en Latinoamérica Insulina

Inicio de acción

Pico de acción

Duración

Rápida o regular

30 a 60 min 2 a 3 h

6a8h

Aspártica

5 a 15 min

30 a 90 min

3a5h

Lispro

5 a 15 min

30 a 90 min

3a5h

Glulisina

5 a 15 min

30 a 90 min

3a5h

Intermedia o NPH

2a4h

4 a 10 h

12 a 18 h

Glargina

2a4h

No hay

~ 24 h

Detemir

2a4h

No hay

~ 24 h

Humana bifásica 70/30

0.5 a 1 h

2a4hy6a 12 h

10 a 16 h

Bifásica aspártica 70/30

5 a 15 min

1a2hy6a 12 h

10 a 16 h

Bifásica lispro 75/25

5 a 15 min

1a2hy6a 12 h

10 a 16 h

Bifásica lispro 50/50

5 a 15 min

1a2hy6a 12 h

10 a 16 h

Insulina premezclada

Degludec

2a4h

No hay

> 42 h

Existe la presentación de insulinas humana biosintética premezclada de acción rápida e intermedia, siendo la más comercial la que contiene 30% de insulina de acción rápida y 70% de acción intermedia (30/70), utilizada con objeto de tener el efecto de ambas insulinas con una sola aplicación. Ya no se dispone de otras combinaciones, como 20/80, 10/90 y 15/85. Suelen indicarse en dos aplicaciones al día: antes del desayuno y antes de la merienda, con lo cual se logra un efecto inmediato y también tardío por la farmacocinética de ambos componentes (figura 41-1).

INSULINA DE ORIGEN ANIMAL En la actualidad se utiliza muy poco la insulina de origen bovino o porcino, ya que en general se emplea sólo insulina humana biosintética o sus análogos.

INSULINAS HUMANAS

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efecto residual se puede prolongar de 18 a 20 h. No se recomienda combinarla (al igual que la NPH) con insulina rápida a menos que se aplique en forma inmediata, porque se modifica el tiempo de acción de la insulina cristalina. Se utiliza para tener un valor basal de insulina y, por lo general, se aplica una a dos veces por día. No se debe administrar por vía intravenosa.

Insulina ultralenta o de acción prolongada A la molécula de insulina regular se le ha adicionado mayor cantidad de protamina y zinc, dándole un tiempo más largo para su absorción (PZI). La insulina de acción prolongada casi no está disponible en México. Se utiliza muy poco y, con la llegada de los análogos de la insulina de acción prolongada (glargina, detemir y degludec) su uso casi ha desaparecido.

Insulina rápida o cristalina

ANÁLOGOS DE INSULINA

La insulina de acción rápida o cristalina tiene un aspecto transparente, como su nombre lo indica; se absorbe en pocos minutos y su efecto principal dura de 2 a 3 h y termina con una acción residual entre 6 y 8 h cuando se administra por vía subcutánea. Se recomienda que se administre de 15 a 30 min antes de iniciar el alimento correspondiente para sincronizar su pico de acción con la absorción de los alimentos ingeridos. Puede ser combinada con los otros tipos de insulina, con algunas recomendaciones si se mezcla con la insulina lenta. Es una de las dos presentaciones que se pueden aplicar por vía intravenosa, inicia su efecto de inmediato y, por tanto, está indicada para el manejo de complicaciones como cetoacidosis diabética o descontrol grave.

Como parte de los avances en el tratamiento, a la molécula de insulina (figura 41-2) se le ha modificado con ingeniería genética, provocando cambios sustanciales en su farmacocinética, los cuales ayudan a optimizar el control del paciente que la requiere; así ha nacido toda una nueva generación de compuestos denominados análogos de insulina. En el cuadro 41-2 se ilustra la farmacocinética de los análogos de insulina.

Insulina NPH o intermedia e insulina lenta La insulina de acción intermedia NPH resulta de la unión de protamina a la insulina cristalina para hacer más lenta su absorción. Su pico de acción es de 6 a 10 h después de administrarse por vía subcutánea. Cuando se combina la insulina además con zinc se llama insulina lenta. Su tiempo inicial de acción es similar a la NPH, pero su

Figura 41-1. Efecto de insulina intermedia e insulina rápida, administrada antes del desayuno y antes de la cena.

446  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 41)

S

S – COOH

Gli

Ile

1

2

Val Glu Gln Cis Cis 3

4

5

6

Tre Ser

7

8

9

Ile

Cis

10

11

Ser Leu Tir

Gln Leu Glu Asn Ti r Cis Asn

12

15

13

14

16

17

18

19

20

21

S

S

S

S

NH2– Fen Val Asn Gln His Leu Cis 1

2

3

4

5

6

Gli

7

8

Ser His Leu Val 9

10

11

12

Glu Ala Leu Tir 13

14

15

16

Leu Val Cis 17

18

19

Gli

Glu Arg Gli

20

21

22

23

Fen Fen 24

25

Tir

Tre Pro

Lis

Tre

26

27

29

30

28

Figura 41-2. Estructura de la insulina humana.

A continuación se presenta en forma breve su farmacología.

Análogos de acción ultrarrápida Insulina lispro recombinante

Ha sido el primero de un grupo de análogos de insulina cuya disponibilidad es amplia y por sus cualidades

farmacológicas ha tenido importantes ventajas mediante la técnica de DNA recombinante, utilizando Escherichia coli no patógena, se produce y se invierte la posición de los aminoácidos 28 y 29 (prolina y lisina, figura 41-2) de la cadena β de la insulina y se conoce como insulina lispro recombinante. Su aspecto es cristalino y se recomienda administrar al inicio de los alimentos, pues alcanza su pico de acción entre 30 y 90 min después de su aplicación subcutánea. Se utiliza en bolos preprandiales

Cuadro 41-2. Farmacocinética de la insulina y de los análogos de insulina Tipo de insulina

Efecto máximo (pico)

Duración del efecto (horas)

30 a 60 min

2a3h

6a8h

Subcutánea Intravenosa

Lispro

5 a 15 min

30 a 90 min

3a5h

Subcutánea Intravenosa

Aspart

10 a 20 min

30 a 80 min

4a6h

Subcutánea Intravenosa

Inhalada en polvo

15 a 40 min

120 a 140 min (1 a 2 h)

4a6h

Inhalada pulmonar

NPH ("N")

1a2h

6 a 12 h

18 a 20 h

Subcutánea

Lenta ("L")

1a3h

6 a 12 h

18 a 22 h

Subcutánea

Glargina

4a6h

Ninguno

24 h

Subcutánea

Detemir

1h

Ninguno

17 a 24 h

Subcutánea

Degludec

2a4h

Ninguno

Más de 42 h

Subcutánea

Insulina 70/30 (NPH-Regular)

30 a 60 min

2 a 4 y 6 a 12 h

16 a 18 h (2 dosis)

Subcutánea

Insulina 75/25 (NPL) Lispro-protamina/LISPRO

0 a 15 min

1 a 2 y 6 a 12 h

18 a 22 h (2 dosis)

Subcutánea

Insulina 70/30 aspart-protamina/ ASPART

0 a 15 min

1 a 2 y 6 a 12 h

18 a 22 h (2 dosis)

Subcutánea

Insulina 70/30 aspart-protamina/ ASPART

5 a 15 min

1 a 2 y 6 a 12 h

18 a 22 h (2 dosis)

Subcutánea

Degludec 70% / ASPART 30%

5 a 15 min

1 a 2 y 18 a 24 h

18 a 24 h

Subcutánea

Rápida

Inicio de acción

Vías de administración

Intermedia

Prolongada

Premezcla

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Ultrarrápidas

Tratamiento con insulina  447

(justo antes de iniciar los alimentos y no de 15 a 30 min antes, como la insulina rápida), con lo que se evita en forma más eficaz la hiperglucemia posprandial. Los análogos de acción rápida se utilizan en bombas de insulina y no han tenido problemas por su aplicación durante el embarazo. Puede considerarse también para un esquema con dos dosis, utilizándose como mezcla con un análogo de acción intermedia, con aplicación preprandial en la mañana y en la noche. En la actualidad existe la presentación de lispro de acción rápida premezclada con lispro de acción intermedia (NPL) en una proporción de 25 y 75, en forma respectiva, lo cual permite tener un buen control con dos dosis en un buen número de pacientes, administrándose de inmediato antes del desayuno y de la cena. Se dispone en frascos ámpula, cartuchos para pluma y en dispositivos desechables KwikPen®. Ahora también se tiene la combinación 50/50, útil con pacientes con resistencia a la insulina con horarios variables en sus alimentos. No se recomienda mezclarla con análogos de acción ultralenta o con insulina humana.

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Insulina aspártica

Es un análogo de insulina de acción rápida y muy similar en todas sus características farmacocinéticas a lispro. En su estructura química hay una sustitución de ácido aspártico por prolina en la posición 28 de la cadena β (figura 41-2). Esta sustitución reduce la habilidad de la molécula para formar hexámeros, por lo que se absorbe con gran rapidez después de su aplicación subcutánea, logrando un buen control de la glucosa en el posprandio inmediato. Su inicio de acción es en los primeros 15 min y tiene un pico entre los 30 y 90 minutos. Ya se dispone de una premezcla de insulina aspártica de acción rápida 30% y de acción intermedia 70%. Al igual que los otros tipos de insulina, no debe congelarse, sí conservarse en refrigeración entre 4 y 6 °C. Puede mantenerse en temperatura ambiente (fuera de la luz del sol) hasta por 28 días. Se presenta en frascos ámpula y dispositivos prellenados FlexPen® desechables. Este análogo es, junto con la insulina rápida, la otra presentación disponible para administración intravenosa en caso de descontrol grave y con necesidad de tratamiento intrahospitalario.

Análogos de acción prolongada Insulina glargina

Se ha desarrollado un tipo de análogo de insulina que tiene la propiedad de lograr un valor sérico basal y constante, sin tener ningún pico durante 18 a 24 horas. Con esta farmacocinética se ha buscado tener la misma concentración plasmática lograda con las bombas de infusión de insulina y un efecto constante sobre el cual puede adicionarse dosis de insulina de acción rápida (o análogo de acción rápida) preprandial y así tener un efecto óptimo sobre la glucemia cuando sea necesario; esto es, un esquema de tratamiento denominado basal bolo (figura 41-3). La insulina glargina ha ocupado el lugar de la insulina de acción prolongada al lograr que su absorción se realice en un periodo cercano a 24 horas. Su producción es por el método de DNA recombinante, en el cual la asparagina es sustituida por glicina en la posición 21 de la cadena β y con la adición de dos argininas en el aminoácido terminal de dicha cadena (figura 41-2). Este análogo es de aspecto transparente, con un pH de 4, tiene adicionado zinc, lo cual hace más estable su estructura en forma de hexámero y, por tanto, se absorbe con más lentitud. No debe mezclarse con otras insulinas ya que se alteraría la farmacocinética de cada una de éstas. Puede iniciarse la administración en los pacientes con DM2 que no han logrado un control adecuado de glucemia, sumándose a los hipoglucemiantes orales que esté recibiendo. Cuando se ha comparado con la administración de insulina intermedia, glargina produce una menor frecuencia de hipoglucemias nocturnas. No debe administrarse por vía intravenosa. Se presenta en cartuchos, viales y en un dispositivo desechable SoloSTAR®.

Insulina detemir

Es otro análogo de insulina de acción prolongada que reúne las características farmacocinéticas para administrarse cada 24 h y lograr una concentración basal del efecto insulínico. En su estructura también se ha modificado la secuencia de algunos aminoácidos y se le ha agregado un ácido graso para prolongar su tiempo de acción. No tiene un pico máximo de actividad, siendo su periodo activo de 18 a 24 h, iniciando su acción biológica después de

Insulina glulisina

Es un análogo de acción rápida que, al igual que los anteriores, tiene un inicio de acción entre 5 y 15 min cuando se administra vía subcutánea; su pico es de 30 a 90 min, con una duración de acción de 3 a 5 horas. Su estructura química es el resultado de la modificación en la insulina humana del ácido aspártico en la posición 3 de la cadena beta (3β) por lisina y la lisina de la posición 29β se cambia por ácido glutámico. Desde el punto de vista químico puede denominarse insulina humana 3βlisina – 29βácido glutámico. Hay experiencia y seguridad para su administración en bombas de insulina y en esquemas intensivos de tratamiento. Está disponible en frasco ámpula o en dispositivo precargado SoloSTAR®.

*

*

*

* Lispro, aspártica o glulisina

Glargina o detemir

Figura 41-3. Estructura de la insulina humana.

448  •  Endocrinología clínica de. . .

Insulina degludec

La insulina degludec es un análogo de insulina basal de duración ultra larga desarrollada para su aplicación una vez al día. La insulina degludec se forma tras la acilación del residuo de lisina en la posición β29 de la insulina desβ30, con una cadena de ácido hexadecanoico a través de una unión de L-γ-glutamato. Esta modificación estructural permite la formación de dihexámeros estables en su formulación farmacéutica, sin embargo después de la inyección permite la formación de multihexámeros. Posteriormente los hexámeros terminales se disocian en monómeros permitiendo su liberación y absorción de manera lenta y constante, logrando así un paso gradual de la insulina del espacio subcutáneo a la circulación. Por este mecanismo de acción, la insulina degludec tiene una vida media terminal de más de 25 h en pacientes con diabetes tipo 1 y 2, con un tiempo de acción que excede las 42 h en la mayoría de los pacientes. Además, ha mostrado una variabilidad individual relativamente pequeña que no se ha visto afectada en pacientes con daño renal o hepático. Debido a su vida media, se requieren tres días de aplicación para alcanzar un estado estable y evitar la acumulación de la insulina. Una vez alcanzado este plateau, y siguiendo las recomendaciones de aplicación, la acumulación no ocurre. Se encuentra en dos presentaciones, mediante pluma inyector FlexTouch® de 100 U/mL y 200 U/mL. Ahora también se encuentra disponible en una combinación fija con insulina aspártica: 70% de insulina degludec y 30% de aspártica, dando la opción de tratamiento para pacientes que requieren un mayor efecto posprandial. Para todos los dispositivos desechables para administrar insulina o sus análogos se recomienda utilizar agujas de 6 mm de longitud (31G o 32G).

Insulina inhalada

Recientemente fue aprobada para su uso comercial una nueva formulación de insulina inhalada, insulina technosfera. Esta nueva presentación está compuesta por un polvo seco de insulina humana recombinante diseñada para su absorción pulmonar. Después de su inhalación, el polvo se disuelve con rapidez para entregar insulina y alcanzar concentraciones pico a los 15 min de su administración. Debido a su rápida absorción a la circulación se utiliza como insulina rápida. Una vez en la circulación, el metabolismo y la eliminación es similar a la insulina administrada por vía subcutánea. A pesar de su velocidad de absorción no se ha demostrado una diferencia en el inicio de acción cuando se compara con insulina lispro.

Se han realizado múltiples estudios para demostrar la no inferioridad de esta insulina comparada con el tratamiento convencional, con resultados diferentes hasta el momento, pero con tendencia a favorecer al tratamiento convencional con bolos de insulina subcutánea. Se deberá tomar en cuenta el estado pulmonar de los pacientes candidatos a este tipo de insulina por una alta incidencia de broncospasmo y exacerbaciones en pacientes asmáticos; en personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) presentó una disminución significativa del volumen de espiración forzada en el primer segundo (FEV1), aunque de manera transitoria, en comparación con los pacientes sanos. Es por eso que en estas personas este tipo de insulina está contraindicada. En cuanto a los pacientes fumadores activos, no existen datos suficientes para emitir recomendaciones, por lo que no se aconseja su uso en este momento. Y en cuanto a las reacciones adversas, se asoció, con frecuencia, a tos, irritación de la vía aérea e infecciones de vías aéreas superiores, aunque mantuvo una aceptación mayor que otras opciones terapéuticas que involucraban administración inyectada. Hasta el momento esta presentación de insulina no se encuentra disponible en México.

Nuevas insulinas En el futuro próximo se tendrá ampliada la gama de opciones de insulinas. Se dispondrá de insulina glargina en concentraciones U300 y U500 para utilizar menos volumen en cada una de las aplicaciones, no esperando cambios significativos en su farmacodinamia. Asimismo, se espera la combinación de insulina glargina con lixisenatida (análogo de GLP-1 de acción corta) en dosis fijas en un mismo cartucho para potenciar sus efectos; en la actualidad en estudios de fase III. También se esperan otras combinaciones de insulina de acción prolongada con análogos de GLP-1. Otra nueva presentación en desarrollo es la lispro pegilada (LY2605541). Consiste en insulina lispro modificada con la adición de un polietilenglicol en la posición B29. La pegilación (efecto del polietilenglicol sobre la molécula de insulina) ayuda a enmascarar el fármaco del sistema inmunitario, aumenta el tamaño hidrodinámico de la molécula y así se reduce la depuración renal y extiende la vida media de la insulina (retrasando la tasa de absorción subcutánea). La vida media es de 24 a 45 h y su duración de acción es mayor de 36 (el tiempo a etapa de equilibrio es 7 a 10 días). No la afecta la insuficiencia renal.

METAS DEL TRATAMIENTO Aunque en el tratamiento del paciente con diabetes son múltiples las metas y retos para el médico y para él, hay que considerar lo siguiente en forma importante, tomando en cuenta que debe haber en todo momento una alimentación adecuada y la persona tiene que estar haciendo ejercicio en forma regular. De hecho, en cada

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2 h de su administración subcutánea. Se recomienda también como insulina basal, aplicándose una o dos veces al día. Los estudios con detemir han mostrado una menor posibilidad de hipoglucemia que la insulina intermedia y, quizás, un menor aumento de peso con su utilización. La adición de detemir a fármacos orales favorece la llegada a metas de control en un gran grupo de pacientes. Se adquiere en dispositivos desechables FlexPen®.

(Capítulo 41)

Tratamiento con insulina  449

consulta debe analizarse si se están llevando bien estas recomendaciones. Aunque el médico debe buscar la normalización de todos los parámetros fisiológicos que puedan estar alterados, es importante puntualizar estas metas de control: 1. Tener al paciente asintomático y sin complicaciones agudas o crónicas. 2. Control de los valores de glucosa sérica y HbA1c: a. Lograr cifras de glucemia de ayuno meta 80 a 130 mg/dL. b. Glucemia posprandial de 2 h: 140 a 180 mg/dL. c. HbA1c 7.0%. Considerar meta 6.5 o 8% de acuerdo a características individuales de los pacientes. 3. Control integral del paciente. a. Control del sobrepeso y obesidad buscando lograr IMC 25 kg/m2. b. Presión arterial 130/80 mm Hg. Considerar 130/80 pacientes seleccionados de tensión arterial sistólica (TAS) en pacientes seleccionados. c. Tratamiento de alta, media o baja intensidad con estatinas de acuerdo a edad y riesgo cardiovascular d. Triglicéridos > 500 mg/dL evaluar causas secundarias e iniciar tratamiento. Triglicéridos > 150 mg/dL intensificar modificación del estilo de vida y control glucémico. e. Vigilancia y manejo de microalbuminuria.

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TRATAMIENTO ACTUAL CON INSULINA Durante más de siete decenios el tratamiento con insulina incluyó tres tipos de insulina: cristalina o de acción rápida, de acción intermedia y de acción prolongada. Ahora, con la disponibilidad de los análogos de insulina las alternativas disponibles para cada paciente permiten hacer esquemas de tratamiento personalizados para lograr un excelente control de glucemia de ayuno y posprandial. La administración de insulina se hace de manera absoluta en el paciente con DM1. Los pacientes con DM2 pueden requerir administración de insulina de acuerdo a su reserva pancreática, resistencia a la insulina, enfermedades o fármacos asociados. El paciente que tiene diabetes autoinmunitaria del adulto (LADA, del inglés, Latent Autoimmune Diabetes in Adults) y con un componente autoinmunitario en su fisiopatología, temprano en su evolución requerirá una combinación de fármacos orales e insulina y al final, insulinización completa. En general, los requerimientos de insulina son de 0.5 a 1 U/kg/día. La dosis final dependerá del tipo de diabetes, patologías asociadas, alimentación, ejercicio, requerimientos transitorios por cirugía, embarazo, entre otros. Como se analiza a continuación, hay pacientes con gran labilidad y suelen requerir pequeños ajustes de sus dosis, incluso, en niños pequeños puede ser necesario utilizar dosis de insulina con fracciones intermedias de las unidades. En forma contraria, también hay pacientes con

cierta capacidad de producción endógena de insulina y que logran mantener valores de glucemia normales con dosis bajas. Es muy importante conocer a fondo la farmacocinética de las insulinas para poder decidir las dosis, momento de su administración y predecir su respuesta como se señala en los cuadros 41-2 y 41-3.

Inicio del tratamiento con insulina en DM1 Una vez que se ha decidido iniciar la administración de insulina (cuadro 41-4) es necesario seleccionar el tipo, la dosis y la estrategia para cada paciente. En los pacientes con DM1 de reciente inicio y que no presentan alguna complicación aguda, se debe considerar una de las posibilidades siguientes (aunque pueden existir otras estrategias): 1. Iniciar con dos dosis de una mezcla de insulina lispro rápida e intermedia 25/75 o insulina aspártica rápida e intermedia 30/70. Se distribuye la dosis inicial de 0.5 a 1 U/kg/día en 2/3 justo antes del desayuno y 1/3 antes de la cena (figura 41-3). Se puede adicionar a las dos dosis de premezcla una aplicación de análogo de acción rápida antes de la comida del mediodía, en caso de tener glucemia capilar elevada en ese momento, con el fin de evitar la hiperglucemia vespertina. Hay pacientes que, incluso, pueden requerir una cantidad mayor de análogo de acción rápida antes de cada uno de los alimentos, además de las dos dosis de la premezcla, para lograr un efecto posprandial adecuado. Se recomienda el siguiente esquema complementario de análogo de acción rápida para esta última eventualidad: adicionar 1 U por cada 50 mg de glucosa preprandial que excedan los 150 mg/ dL para cada dosis programada; dependiendo de la respuesta individual, algunos pacientes requerirán 1 unidad por cada 25 mg/dL, y otros, 1 unidad por cada 100 mg/dL por arriba de 150 mg/dL. De acuerdo con el momento y frecuencia de requerimiento, se podrá ajustar las dosis de la premezcla. En pacientes que persistan sin tener una buena respuesta, puede optimizarse el manejo adicionando una tercera dosis de premezcla antes de la comida y fraccionándola

Cuadro 41-3. Insulina y análogos de insulina • Rápida • NPH • Lenta • Ultralenta • NPH 70/30 • Transdérmica • Inhalada

• Lispro • NPL • Lispro MIX 75/25 • Lispro MIX 50/50 • Aspart • Aspart MIX 70/30 • Glargina • Detemir • Degludec • Degludec 70%/Aspart 30% • Oral

450  •  Endocrinología clínica de. . .

Indicaciones tes

permanen- Diabetes mellitus tipo 1 Cetoacidosis diabética Diabetes de inicio reciente con pérdida de peso

Indicaciones que pueden Diabetes de inicio reciente con síntoser transitorias mas graves y cetosis Descontrol (HbA1c > 9%) a pesar de dosis máxima de hipoglucemiantes orales Estado hiperosmolar Diabetes gestacional Cirugía Infecciones Ingestión inadecuada de hipoglucemiantes orales Diabetes bien controlada, pero con peso bajo

en: 2/5 antes del desayuno, 2/5 antes de la comida y 1/5 antes de la merienda (figura 41-3). Se puede adicionar a las dos dosis de premezcla una aplicación de análogo de acción rápida antes de la comida del mediodía, en caso de tener glucemia capilar elevada en ese momento, con el fin de evitar la hiperglucemia vespertina. Hay pacientes que, incluso, pueden requerir una cantidad mayor de análogo de acción rápida antes de cada uno de los alimentos, además de las dos dosis de la premezcla para lograr un efecto posprandial adecuado. Se recomienda el siguiente esquema complementario de análogo de acción rápida para esta última circunstancia: adicionar 1 U/50 mg de glucosa preprandial que excedan 150 mg/dL para cada dosis programada, que deberá ser ajustada. De acuerdo con el momento y frecuencia de requerimiento, se podrá ajustar las dosis de la premezcla de análogo de acción rápida y se recomienda para médicos con experiencia en el manejo del paciente con DM1. 2. Otra alternativa es iniciar con insulina humana (0.5 a 1 U/kg/día) de acción intermedia con dos dosis, también distribuida en 2/3 en ayunas y 1/3 antes de la merienda para ajustarse según la respuesta. Deberá adicionarse una dosis de insulina rápida o cristalina antes de cada alimento, de acuerdo a sus valores de glucemia preprandial. En caso de utilizar sólo insulina humana deberá administrarse de 20 a 30 min antes de cada uno de los alimentos. En promedio se aplican de 6 a 8 U de insulina de acción rápida o cristalina, según un patrón habitual de alimento, adicionadas a las dosis de NPH. La valoración cotidiana y el tipo de alimentación harán que el médico modifique las dosis en función de sus requerimientos. En los pacientes que con frecuencia requieran mezclar estos dos tipos de insulina, es viable la utilización de una premezcla ya preparada, como insulina humana 30/70 (30% de insulina rápida y 70 de insulina

intermedia). En caso de usar una premezcla, puede adicionarse en forma preprandial insulina rápida: 1 U/50 mg de glucosa que excedan los 150 mg/dL de la glucemia preprandial y ajustarse posteriormente. Conforme el momento y frecuencia de requerimiento de insulina rápida, podrá ajustarse las dosis basales. 3. En la actualidad, se tiene también la posibilidad de contar con los análogos de insulina de acción prolongada glargina, detemir y degludec. Es posible lograr un buen control administrándolas cada 24 h (algunos pacientes responden mejor si se les administra cada 12), adicionándole insulina cristalina o análogo de acción rápida preprandial, esquema intensivo conocido como basal bolo (este esquema es el que se prefiere en pacientes con DM1). Al igual que en todos los esquemas, debe considerarse el requerimiento diario de insulina de 0.5 a 1 U/kg/día. Se recomienda dejar de 40 a 60% de la dosis para administrarse en forma basal, en una o dos aplicaciones. La dosis restante podrá aplicarse calculando en dosis individuales preprandiales de insulina cristalina o análogo de acción rápida, según la carga de carbohidratos que el paciente calcula consumir, a razón de 1 U por cada 15 g de carbohidratos como dosis inicial, con posterior ajuste de acuerdo a los requerimientos individuales de cada paciente. Como puede apreciarse, en todo paciente es de vital importancia la vigilancia cotidiana de la glucosa capilar para tener un perfil de glucemia que permita ajustar el esquema de tratamiento que se haya seleccionado. En general, es recomendable tener al menos una a dos cuantificaciones de glucosa cotidianas, una en ayunas y otra antes de la cena, o mejor aún, la medición preprandial. También será importante el análisis 2 h después de las comidas para controlar los picos posprandiales y hacer ajustes de las dosis preprandiales. Cuando se presenta una complicación aguda (cetoacidosis o estado hiperosmolar) se inicia insulina de acción rápida como se describe en los capítulos correspondientes.

Tratamiento con insulina en DM2 Para el paciente con DM2 en quien no se logra un buen control con hipoglucemiantes orales puede recurrirse a las estrategias siguientes: 1.

Adicionar una dosis nocturna de insulina intermedia 0.1 a 0.3 U/kg/dosis, sin suspender sus hipoglucemiantes orales. Esta maniobra logra el control en quienes tienen valores de glucemia cercanos a meta de control, como resultado de aumentar la captación de la glucosa en los tejidos y disminuir la producción hepática de glucosa durante la noche. Se recomienda iniciar con la dosis baja (0.1 U/ kg) y escalarla cada semana vigilando la posibilidad

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Cuadro 41-4. Indicaciones para el tratamiento con insulina

(Capítulo 41)

Tratamiento con insulina  451

2.

3.

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4.

de hipoglucemia. En caso de no tener una buena respuesta con este método, puede adicionarse una segunda dosis de insulina intermedia antes del desayuno, sin suspender los hipoglucemiantes orales, o cambiar a una aplicación de insulina de acción prolongada, escalándola hasta lograr el control como una tercera maniobra terapéutica. Si no se logran buenos resultados, iniciar esquema como se describe para pacientes con DM1. Ante descontrol importante (HbA1c > 9%), pérdida de peso, síntomas graves y tendencia a la cetosis a pesar de dos o tres fármacos orales, estos deberán suspenderse e iniciar con una mezcla fija de insulinas o de análogos. Los análogos de acción prolongada también están indicados en los pacientes con DM2 que no logran un buen control con dosis adecuadas de fármacos orales. En los pacientes que por primera vez reciben insulina se sugiere iniciar con una dosis nocturna de 10 U por vía subcutánea y ajustar según amerite cada paciente (2 a 4 U cada semana) sin suspender hipoglucemiantes orales. Algunos pacientes requieren que la dosis de estos análogos se divida en dos aplicaciones para optimizar su resultado. La dosis promedio eficaz a la que se puede escalar para lograr metas de control es entre 30 y 50 U por día. Los análogos de acción prolongada no deben mezclarse con otros análogos o insulinas. En caso de hipoglucemias reducir de 2 a 4 U y vigilar. Otra opción para los pacientes en quienes ya se ha administrado análogo de acción prolongada y persiste con excursiones glucémicas posprandiales, es utilizar los esquemas basal bolo, como se describió, o basal plus. Este esquema adiciona un bolo de insulina de acción rápida o ultra rápida con la comida del día con mayor excursión posprandial calculando la dosis inicial de acuerdo a la cantidad de carbohidratos a consumir con un ajuste posterior de acuerdo a los requerimientos individuales.

En general, los pacientes con DM2 con el paso de los años van teniendo una reducción de la producción de insulina por falla o apoptosis de las células β, de tal forma que después de alrededor de cinco años de evolución, 50% de los pacientes que tuvieron un buen control inicial ameritan cambiar o incluir insulina para lograr glucemias en metas de control (figura 41-4). Las indicaciones para el tratamiento con insulina se resumen en el cuadro 41-4.

Bomba de infusión de insulina En la actualidad, el método que proporciona una de las mejores posibilidades de control es la bomba de infusión de insulina. A estos equipos se les puede programar de acuerdo con el estilo de vida de cada paciente, con una infusión basal (40 a 50% de los requerimientos diarios en infusión continua) de insulina o análogo de insulina

Figura 41-4. Historia natural del tratamiento con insulina en el paciente con DM2.

(lispro, aspart o glulisina), de tal manera que en periodos de ejercicio, o bien durante la madrugada, pueda modificarse la dosis de la infusión continua para tener el valor de insulina necesario de acuerdo a la autovigilancia. Mediante la técnica de cuenta de carbohidratos, el paciente hace un análisis de los alimentos que va a ingerir, selecciona la cantidad de insulina, administrándose un bolo preprandial inmediato (p. ej., 1 U de insulina/15 g de carbohidratos). Las bombas de insulina actuales pueden manejarse incluso a control remoto y tener la función de enviar el bolo de insulina antes de los alimentos en diferentes velocidades, de acuerdo con el contenido de nutrientes de la comida que se va a ingerir para tener una mejor respuesta metabólica. Los nuevos equipos de infusión ahora tienen la capacidad de realizar monitoreo del valor de glucemia en tiempo real, e incluso, con alarmas advierten de tendencias a hipoglucemia o a hiperglucemia. Así, el paciente podrá enviar dosis complementarias de insulina para corrección de glucemia en el periodo posprandial. Las situaciones en que puede considerarse el uso de bomba de infusión son: pacientes con descontrol a pesar de dosis múltiple de insulina, variaciones amplias de glucemia, hipoglucemias frecuentes, descontrol por fenómeno de Dawn (fenómeno de alba o amanecer), ejercicio, embarazo, gastroparesia diabética, trabajo foráneo del paciente, estilo de vida muy activo y en pacientes con DM2 que ya tienen falla casi total de las células β. Además de la indicación médica, debe haber habilidad técnica e intelectual del paciente, quien además debe estar motivado y tener los recursos económicos suficientes para llevar este tipo de manejo. Aún cuando sería posible utilizar más estos dispositivos terapéuticos, la principal limitante es el costo del equipo y de los aditamentos que se requieren en forma regular. El adiestramiento es fundamental para tener un buen resultado; en este sentido, las compañías distribuidoras cuentan con un buen soporte técnico que apoya y orienta al paciente.

AUTOVIGILANCIA DEL PACIENTE DIABÉTICO En la actualidad no es posible pensar en tratamiento con insulina sin tomar en cuenta la autovigilancia con glucemia capilar una o varias veces al día. Según las condiciones de cada paciente y las indicaciones de su médico, se deberán realizar de una a siete cuantificaciones de glucemia al día, en las cuales se incluyan determinaciones preprandiales, posprandiales y, en algunos casos, en la madrugada (03:00 am), con lo que se asegura la posibilidad de un buen control, pues pueden ajustarse de manera fina las dosis de insulina para evitar tanto hiperglucemia como hipoglucemia. De manera muy general, el resultado de la glucemia en ayunas refleja la eficacia de la dosis nocturna y la glucosa capilar antes de la cena, la acción de la insulina aplicada en las mañanas o al mediodía. Los ajustes resultantes en las dosis antes del desayuno o antes de la cena deberán realizarse, si es necesario, con adiciones de 2 a 4 unidades. Se recomienda evaluar la resultante de dichos cambios y volver a ajustar la insulina si fuera necesario en periodos entre una y cuatro semanas en el paciente estable. Con frecuencia, se considerará la glucemia antes del alimento para decidir una dosis complementaria de insulina (o análogo de insulina) en ese momento. También es de gran utilidad cuando el paciente manifiesta alguna enfermedad concomitante para aumentar las dosis de insulina debido a sus mayores necesidades en ese momento. Por lo regular, los pacientes con alguna infección, cirugía, fracturas, etc., tienen descontrol metabólico, por lo que requieren dosis complementarias de insulina y pueden necesitar entre 10 y 30% más de su dosis usual. Con el fin de aprovechar el uso de tiras reactivas, se puede hacer un esquema y recomendar al paciente dos determinaciones por día, una preprandial y otra posprandial para el desayuno. Al día siguiente, hacer lo mismo pero con la comida y, al tercer día, con la cena. Repetir el esquema en forma continua. Así se tendrá un panorama glucémico de diferentes momentos que ayudará a seleccionar ajustes de dosis o bien cambiar a algún esquema de tratamiento o complementarlo. El control debe ser optimizado, no sólo con la medición de glucosa capilar una o más veces por día, sino también, y de manera relevante, en la cuantificación de la HbA1c, determinada cada tres a seis meses.

HIPOGLUCEMIA Es la principal complicación del tratamiento con insulina. Debe considerarse cuando los valores de glucemia sean < 70 mg/dL, aunque muchas personas muestran síntomas sólo con valores < 50 mg/dL. Suele manifestarse con dos grupos de síntomas: 1) Adrenérgicos: taquicardia, diaforesis, palidez, temblor y ansiedad. 2) Neurológicos o neuroglucopénicos: somnolencia, mareo, disminución de la fuerza, confusión que pueden llegar a un estado de coma, convulsiones y muerte. Las causas más comunes son: exceso en la dosis de insulina, falta de ingestión de alimento en las horas pre-

(Capítulo 41)

vistas de acuerdo con la aplicación de insulina, exceso de actividad física o bien una equivocación en la dosis o tipo de insulina. Con frecuencia hay una combinación de las causas. Las personas que están con un control estricto son más susceptibles, pero la autovigilancia con glucemias capilares y el conocimiento del paciente de esta entidad logran evitar hipoglucemias graves. Es muy peligrosa la hipoglucemia nocturna poco sintomática, por lo que tanto el paciente como su familia deben estar preparados para su tratamiento, que incluye la ingestión de líquidos apropiados con carbohidratos (p. ej., jugos), la aplicación de urgencia de glucagón (todo paciente al que se le aplica insulina debe tener una ampolleta precargada en su casa) o incluso, tener en mente su traslado de urgencia a un centro hospitalario cercano. El médico debe estar alerta con pacientes de más de 10 años de evolución, quienes, por neuropatía autonómica tienen incapacidad para una respuesta adrenérgica y suelen manifestar hipoglucemia sólo con síntomas neurológicos, desde somnolencia a estado de coma. Con la llegada de los análogos de insulina se ha observado una menor posibilidad de tener hipoglucemias graves. En particular, ha ayudado el cambio de insulina NPH por glargina, detemir o degludec, que prácticamente no tienen ningún pico sérico y el riesgo es menor. Si se indican análogos de acción prolongada, hay que considerar el costo de este tipo de fármacos para evitar la interrupción de las dosis de insulina. En los pacientes con evolución larga, además de corregir la hipoglucemia, se deberá realizar un estudio de la función renal. La disminución de la función renal manifestada por depuración de creatinina 30 mL/min, traduce una reducción de la eliminación de la insulina o fármacos hipoglucemiantes y favorece hipoglucemias.

ADMINISTRACIÓN DE INSULINA DURANTE CIRUGÍA O ENFERMEDAD El paciente que vive con diabetes, al igual que cualquier otra persona, está expuesto a padecer todo tipo de enfermedades, aunque siempre habrá que tener presente que sus requerimientos de insulina pudieran ser mayores a los habituales. Por otro lado, no ajustar con oportunidad la dosis ocasionará descontrol grave y favorecerá una mala evolución de la enfermedad por las alteraciones metabólicas, deshidratación, acidosis, entre otras. Se debe mantener un aporte adecuado de calorías para evitar cetosis y tener al paciente en anabolismo. De preferencia, habrá que continuar con la ingesta de alimentos o con soluciones que contengan los nutrimentos adecuados con las cantidades suficientes. Durante cualquier enfermedad asociada se incrementará la autovigilancia con glucosas capilares preprandiales o, incluso, con cuantificaciones cada 4 h en pacientes en estado crítico. De esta forma, seguirá la administración de la insulina basal (insulina NPH, lenta, glargina, detemir o degludec) y se aplicarán en forma preprandial o cada 4 h dosis adicionales de insulina o

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Tratamiento con insulina  453

análogo de acción rápida. La dosis extra que se puede administrar varía de 0.5 a 3 U/50 mg de aumento en los valores de glucemia normal antes de cada alimento, o bien cada 4 horas. Durante una cirugía dependerá del tipo de esquema terapéutico que tenga el paciente. La mayoría de los casos se manejan con dosis basal de insulina intermedia o prolongada en la mañana de la cirugía, se vigila durante la misma y se administra insulina rápida intravenosa o subcutánea por requerimientos cada 4 horas. También puede iniciarse una infusión de insulina durante la cirugía a razón de 0.5 a 1 U/h, con vigilancia continua de glucemia cada 1 a 2 h, lo cual ayudará a ajustar la velocidad. El paciente con DM2 que se encuentra controlado con dieta, ejercicio e hipoglucemiantes orales, al tener una enfermedad asociada, cirugía, etc., puede requerir la administración de insulina en forma transitoria. En caso de que siga alimentándose y presente descontrol leve a moderado, sería suficiente adicionar una dosis de insulina intermedia o prolongada nocturna para ajustar sus valores de glucemia. Sin embargo, en algunas situaciones tendrá que someterse a un esquema de los señalados antes y, al corregirse la causa de su descontrol, volver a su tratamiento habitual.

¿POR QUÉ EL MÉDICO NO PRESCRIBE DE MANERA OPORTUNA INSULINA EN EL PACIENTE DIABÉTICO QUE ASÍ LO REQUIERE? Con mucha frecuencia, en la consulta diaria es necesario prescribir insulina a los pacientes con DM. En la DM1 sin ninguna duda se hace la indicación. En el paciente con DM2 que no logra tener un buen control de la gluce-

mia y de HbA1c, es común que se retrase mucho el inicio de la insulina por diversas razones inherentes tanto al médico como al paciente, por lo que éste permanece con un descontrol crónico y expuesto a un riesgo acelerado de complicaciones. Las barreras que deberán superarse para tener muy claro el momento de tratar al paciente se relacionan con las siguientes interrogantes que todo médico debe saber responder: ¿criterios de control?, ¿se asocian control metabólico y complicaciones?, ¿se piensa en glucosa posprandial?, ¿se asocia hiperglucemia posprandial con riesgo cardiovascular?, ¿el descontrol afecta la calidad de vida y reduce la expectativa de vida? Una respuesta favorable hará que el médico haga su mejor esfuerzo para la insulinización óptima del paciente. En caso de no dominar la información al respecto, es necesario investigar a fondo el tema para estar preparados para el buen manejo del paciente, quien espera del médico el tratamiento que le ayude a conservar su salud y le evite la morbilidad y la mortalidad relacionadas con DM.

CONCLUSIONES En general, los pacientes con DM que requieren insulina para lograr un buen control se deberán tratar o supervisar por el endocrinólogo, internista o un médico que tenga experiencia en el manejo con insulina. Ante la necesidad de lograr metas de control en los valores de glucemia, en el último decenio se han multiplicado los estudios que evalúan la búsqueda de mejores y más seguros esquemas terapéuticos. Se están probando diferentes vías para la administración de insulina (oral, inhalada y transcutánea) y con técnicas cada vez más refinadas, se trabaja en un páncreas artificial (generando un circuito cerrado entre el monitoreo continuo de glucosa en tiempo real y la bomba de infusión de insulina), y el trasplante de células β y células madre.

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42 Actividad física, salud y diabetes

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Gilberto Mauricio Leguízamo

La Organización Mundial de la Salud (OMS) señala que la vida sedentaria constituye una de las 10 principales causas de mortalidad y discapacidad a nivel mundial. Más de dos millones de muertes anuales pueden atribuirse a la inactividad física. Entre 60 y 85% de los adultos de todo el mundo no hacen ejercicio en la medida necesaria para que su salud se beneficie. Así, los estilos de vida sedentaria intensifican las causas de mortalidad, duplican el riesgo de enfermedades cardiovasculares, diabetes y obesidad, y aumentan de manera sustancial el riesgo de cáncer de colon, hipertensión arterial sistémica, depresión y ansiedad. Hay pruebas indiscutibles que demuestran el peligro que representan el exceso de peso y la obesidad para la salud de las personas. En estudios de población se indica que hasta 80% de los casos de cardiopatía coronaria y hasta 90% de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) podrían evitarse cambiando algunos elementos del modo de vida, manteniendo un peso normal y practicando ejercicio durante toda la vida.

ANTECEDENTES El término ejercicio fue empleado durante muchos años como sinónimo de actividad física. En la actualidad, se reconoce que actividad física es un concepto más amplio, que es todo movimiento corporal producido por los músculos que requiere un gasto energético, el cual puede ser estructurado, programado y repetido con el propósito de mantener o mejorar el estado de bienestar físico, social, psicológico y la calidad de vida de una persona. Ante la falta de actividad física o cuando ésta no alcanza el mínimo necesario para mantener un estado saludable, se habla de sedentarismo, causa importante de mortalidad, morbilidad y discapacidad. 455

Los cambios sociales y económicos en los países desarrollados han influido con rapidez en los estilos de vida de las personas, en particular, los hábitos alimentarios y la actividad física, lo que ha contribuido al aumento progresivo de patologías, como la obesidad. La mayoría de los niños durante la infancia y adolescencia mantienen un nivel de actividad física más que suficiente a través de los juegos y las actividades deportivas dentro y fuera de la escuela. Sin embargo, las motivaciones y las oportunidades de practicar una actividad física se reducen a medida que la edad avanza. A los 12 años, 70% de los niños realizan una actividad física, pero a la edad de 21 años este porcentaje decae a 40% en varones y 30% en mujeres. La actividad física ha formado parte de todas las culturas: grecorromana, maya, china, entre otras. Ya a finales del decenio de 1970-79 se recomendaba la actividad física vigorosa e intensa (por lo menos durante 20 min) tres veces por semana para obtener resultados cardiovasculares favorables. Más tarde, como alternativa para la población pasiva, se recomendó ejercicio regular y de moderada intensidad (caminata) tres o más veces por semana, durante 30 minutos. La respuesta fisiológica a la actividad física involucra los sistemas músculo esquelético, cardiovascular, respiratorio y endocrino. También se ha mencionado que parece reducir la depresión y ansiedad (figura 42-1). En los últimos años, los análisis epidemiológicos con respecto a los beneficios de la actividad física han alcanzado conclusiones contunentes acerca de los mismo por su práctica regular. A pesar de eso, la prevalencia de estilos de vida sedentarios sigue aumentando, por lo que son necesarias intervenciones de promoción de la actividad física que permitan alcanzar el objetivo de practicarla al menos 30 min con intensidad moderada de cinco a siete días de la semana.

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(Capítulo 42)

Figura 42-1. Grupo de ejercicio cardiovascular para diabéticos.

que tiene un volumen alto, pero intensidad baja. En la actividad física anaeróbica, la aportación de energía se lleva a cabo en ausencia de oxígeno, es de alta intensidad y bajo volumen. Corresponde a una vía energética más rápida y menos duradera que la actividad física aeróbica (cuadro 42-1).

CLASIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD FÍSICA La actividad física puede clasificarse según el tipo de movimiento o contracción muscular, en isométrica e isotónica. En la actividad física isométrica no existe movimiento, en el sentido de que no se observa variación en la longitud del músculo que se contrae. Aquí, la resistencia es mayor a la fuerza que puede aplicarse, como empujar contra la pared. La actividad física isotónica, conocida también como ejercicio dinámico, es aquella en la que la longitud del músculo varía, acortándose al momento de la contracción. La actividad física también se puede clasificar según el criterio metabólico, de acuerdo con el sistema energético que se utiliza, en aeróbica y anaeróbica. Se habla de actividad física aeróbica cuando la aportación de energía se realiza en presencia de una cantidad suficiente de oxígeno. Se trata de actividad dinámica de carácter general

Efectos de la actividad física en la salud La mayoría de las personas puede obtener los beneficios de la práctica de la actividad física realizada en forma regular. En la actualidad existe evidencia suficiente que demuestra que las personas que mantienen una vida activa pueden obtener un sinnúmero de beneficios para su salud, como: • • •

Mejora la función del sistema cardiovascular al conseguir un incremento de la función cardiaca para un nivel de esfuerzo menor al máximo. Disminuye la presión arterial. Este efecto no se asocia a pérdida de peso, lo cual sugiere que la actividad física actúa como factor independiente. Mejora el perfil de lípidos en sangre, aumenta el valor de colesterol HDL y disminuye el colesterol LDL

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Más aún, estudios observacionales han puesto de manifiesto una asociación directa entre los estilos de vida sedentarios y la incidencia de DM2 e intolerancia a los carbohidratos.

Actividad física, salud y diabetes  457

Cuadro 42-1. Características de la actividad física aeróbica y anaeróbica Actividad física aeróbica • Es de baja intensidad y larga duración como caminar, correr, nadar, andar en bicicleta, entre otras Características: • Las necesidades metabólicas de oxígeno son satisfechas por el aparato cardiovascular y respiratorio Nutrimentos utilizados: • Grasas y carbohidratos. La glucosa se metaboliza por las vías aeróbicas y no se produce mucho lactato Determinación: • Frecuencia cardiaca de menos de 80% del máximo según edad y concentraciones de lactato en sangre por debajo del umbral anaeróbico (menos de 4 mmol/L) Actividad física anaeróbica • Es de gran intensidad y corta duración como carreras de velocidad, levantamiento de pesas y picos de actividad en otros deportes, como fútbol o tenis Características: • Las necesidades metabólicas de oxígeno no son satisfechas por el aparato cardiovascular y respiratorio Nutrimentos utilizados: • Carbohidratos. La glucosa se metaboliza por vía anaeróbica y se produce mucho lactato Determinación: • Frecuencia cardiaca mayor de 80% del máximo según edad y valores de lactato en sangre por encima del umbral anaeróbico (más de 4mmol/L)

betes debe lograr un equilibrio entre las fuerzas de cada uno de los tres caballos que tiene al frente. La investigación clínica ha clarificado la influencia favorable de la actividad física sobre el control de la hiperglucemia en el manejo integral de la persona con diabetes. La actividad física requiere la rápida movilización y redistribución de la glucosa, combustible metabólico del organismo, para asegurar un complemento energético adecuado para la contracción muscular. Al inicio de una actividad física, el consumo de la energía por el músculo aumenta en forma inmediata. El glucógeno muscular es la fuente de energía en los primeros minutos, éste no depende de la respuesta circulatoria para su movilización, ya que lo proporciona el propio tejido contráctil. Si la persona continúa realizando la actividad física inicial, la glucosa circulante se convierte en la principal fuente de energía. Este aumento en el consumo de glucosa por el músculo se compensa con rapidez por un incremento en la producción hepática de glucosa, que mantiene un valor de glucosa sanguínea constante. Esto se logra por el aumento en la glucogenólisis hepática y de la gluconeogénesis. La respuesta de la actividad física, realizada de manera regular, en la persona con diabetes, además de los beneficios señalados, se manifiesta de las siguientes formas: •

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y triglicéridos, lo que tiene efecto protector en la arteriosclerosis. Favorece la pérdida de peso. Disminuye el riesgo de desarrollar DM2. Aumenta la sensibilidad a la insulina. Mejora la regulación de la glucemia basal y posprandial. Mejora el tránsito intestinal y la digestión. Disminuye el riesgo de padecer cáncer de colon. Contribuye a mantener y mejorar la fuerza y la resistencia musculares. Ayuda a mantener la estructura y la función de las articulaciones. La actividad física de intensidad moderada no produce daño en las articulaciones y por el contrario, mejora la condición de la osteoartrosis. Promueve cambios en el estilo de vida, con la sensación subjetiva de bienestar físico y psicológico.

Actividad física y diabetes El éxito de la atención de la persona con diabetes se puede simbolizar con la medalla Joslin (Boston, EUA), que tiene grabados tres caballos enganchados uno al lado del otro que tiran una troica. Estos tres caballos, que representan a la insulina, el ejercicio y la dieta, pretenden llevar la troica a la victoria. Es evidente que estos caballos no sólo son fuertes, y por ello eficaces, sino que, además, muestran una tendencia de tirar a la derecha o la izquierda. Para que el conductor de la troica, el propio paciente con diabetes, pueda o no conseguir la victoria, deberá mantener la troica en línea recta. La persona con dia-

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Aumenta la captación de glucosa muscular y disminuye la secreción y las necesidades de insulina (con un concomitante aumento en la concentración de las hormonas contrarreguladoras: catecolaminas, glucagón, hormona del crecimiento y cortisol) o ambas. Aumenta la sensibilidad a la insulina. Disminuye la glucemia durante y después de la actividad física. Mejora el control glucémico basal y posprandial. Participa en la reducción del valor de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Aumenta la síntesis de glucógeno. Aumenta la actividad enzimática oxidativa. Aumenta el glucagón plasmático (sólo si la actividad física se efectúa en forma prolongada).

En la actualidad aumenta el interés respecto a la práctica de la actividad física en las personas con diabetes. Se ha considerado que esto influye con un efecto terapéutico propio y específico en el control metabólico de glucosa. El objetivo de la recomendación de la actividad física en el paciente diabético será obtener el mayor beneficio por su práctica, así como el nivel máximo de complacencia y disfrute de esa actividad física regular.

Actividad física con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) La sustitución fisiológica de la insulina, además de la alimentación, constituye la parte más importante en el tratamiento de la persona con DM1. La respuesta a la actividad física en este tipo de diabetes depende del grado de control metabólico al inicio de la misma.

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Actividad física con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) El efecto de la actividad física en la persona con DM2 dependerá de las características y del tratamiento de la misma; si el paciente mantiene el control metabólico a través del programa de selección de alimentos (dieta), toma fármacos antihiperglucemiantes, hipoglucemiantes, sensibilizadores de insulina o se aplica insulina para su control. Cuando se trata de una persona con DM2 que mantiene el control glucémico sólo con la alimentación, fármacos antihiperglucemiantes o ambos, se observa reducción de glucemia durante y después de la actividad física. La insulina plasmática disminuye en su situación basal y posprandial, y mejora la sensibilidad a la insulina. Si la persona con diabetes toma algún fármaco hipoglucemiante o secretagogo, se logra la disminución de glucemia, pero no de insulina plasmática. Aquí, la insulinemia es resultado de la acción liberadora de insulina (consecuencia de los fármacos), misma que no se interrumpe durante la actividad física. En la persona con DM2 con resistencia a la insulina y que toma medicamentos sensibilizadores, la actividad física participa en el mejor control de glucemia con incremento de la sensibilidad periférica de la insulina y aumento de la unión de la insulina al receptor. Si la persona con DM2 requiere insulina para su control glucémico, los efectos de la actividad física son similares a los observados en las personas con DM1.

RECOMENDACIONES PARA LA PRÁCTICA DE LA ACTIVIDAD FÍSICA El objetivo de la actividad física es mejorar la salud a través del desarrollo equilibrado de elementos, como resistencia, fuerza, flexibilidad y velocidad de una persona. De esta manera se logra una mejoría del acondicionamiento físico y se crea un hábito y estilo de vida activa que permite contrarrestar los riesgos del sedentarismo y complementar el tratamiento de patologías, como diabetes. Un programa de actividad física debe ser personalizado, adaptado a las condiciones individuales de edad, sexo, limitaciones, como complicaciones de diabetes, condiciones familiares y laborales, situación fisiológica. Las recomendaciones podrán variar de acuerdo con el tipo de diabetes y el tratamiento mismo. Es muy importante que la persona con diabetes se sienta con la libertad de elegir un programa de actividades. La asesoría del equipo médico de salud respecto a la práctica de una actividad física deberá ser precedida por una clara información acerca de los beneficios de la misma, lo cual debe lograrse a través de la educación en diabetes. A continuación se listan algunas recomendaciones generales para el adiestramiento del paciente con diabetes: •

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Realizar una historia clínica y examen físico completos antes de que la persona inicie un programa de actividad física. Evaluar el control glucémico, descartar retinopatía proliferativa y enfermedad cardiovascular. Prescribir una intensidad inicial moderada que se aumentará en forma progresiva. Recomendar la autodeterminación de la glucemia capilar para identificar el efecto de la actividad física en las diferentes circunstancias, ya que pueden requerirse cambios en la administración de insulina o en la toma de alimentos antes de iniciar dicha actividad. Animar a la persona con diabetes a realizar la actividad física siempre a la misma hora cada día, y de ser posible con la misma intensidad y duración. No recomendar la actividad física durante el pico de acción máximo de la insulina. Los pacientes que se aplican insulina deben evitar la administración de la misma en los miembros que van a ser ejercitados. Informar al paciente de la posibilidad de cursar con hipoglucemia inducida por la actividad física durante, después o inclusive varias horas más tarde de la realización del ejercicio. Insistir en que el paciente lleve siempre complementos “azucarados” (tabletas de glucosa, jugo, dulces, entre otros). Las personas con diabetes no deben realizar actividad física estando solas, sino siempre acompañadas. Deben llevar una identificación. Dependiendo el caso, indicar la ingesta de 10 g de carbohidratos antes y después del ejercicio.

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La respuesta fisiológica a la actividad física en personas con DM1, con buen control metabólico, es muy semejante a la de las personas sin diabetes. Si el paciente con DM1 no tiene un buen control glucémico; es decir, que se cuenta con una menor cantidad de insulina a la requerida, la actividad física provocará un aumento de la glucosa sanguínea con la subsiguiente formación de cuerpos cetónicos. El consumo de glucosa por el músculo no puede llevarse a cabo porque esta acción es dependiente de insulina y, ante la deficiencia de la misma, el aumento normal de la captación y utilización de la glucosa por el músculo no sucede. Además, la deficiencia de insulina desencadena un aumento exagerado de producción hepática de glucosa que, al incorporarse al torrente sanguíneo, provoca incremento de la glucemia. En contraste, cuando la actividad física se realiza con exceso de insulina, la glucosa tendrá un descenso significativo, hasta provocar, si no se corrige, la hipoglucemia inducida por el ejercicio. La mayor concentración plasmática de insulina origina inhibición de la producción de glucosa por el hígado. A pesar de que el consumo de glucosa por el músculo aumenta con la actividad física, el hígado es incapaz de incrementar la producción de la misma para compensar y responder a las pérdidas de glucosa sanguínea, por lo que se produce la caída de glucemia. La autodeterminación de glucemia capilar por la persona con diabetes permite al propio paciente modificar su esquema de tratamiento para evitar tanto hiperglucemia como hipoglucemia inducida por el ejercicio.

(Capítulo 42)

Actividad física, salud y diabetes  459

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Mantener una continua precaución y cuidado higiénico de los pies.

La actividad física más adecuada es aquella que incluye el movimiento de grandes grupos musculares de forma rítmica y continua, con una intensidad y duración moderadas, como caminar, trotar, nadar, andar en bicicleta, etcétera. La cuantificación de la intensidad del ejercicio se puede hacer de muchas formas: porcentaje de VO2máx, METmáx o de la frecuencia cardiaca máxima. Se aconseja que la frecuencia cardiaca (FC) durante el ejercicio no sobrepase 70 a 75% de la frecuencia cardiaca máxima para la edad del paciente. La fórmula más sencilla para el cálculo de frecuencia cardiaca máxima (Fcmáx) es: FCmáx = 220 – edad (la edad del paciente)

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La intensidad y progresión del acondicionamiento físico pueden vigilarse anotando las frecuencias cardiacas logradas durante el desarrollo de la actividad física medidas con pulsómetro o autopalpación. Al cabo de unas semanas el paciente realizará el mismo ejercicio con menor frecuencia cardiaca o podrá incrementar la intensidad del ejercicio con la misma frecuencia cardiaca. En todas las personas, sobre todo en las de más edad, el entrenamiento debe incluir adiestramiento de la fuerza para desarrollar musculatura. Esto se puede lograr con pesas o máquinas que oponen resistencia al movimiento. En general, se recomienda para el entrenamiento de fuerza con fines saludables, un mínimo de 8 a 10 movimientos que incluyan los grupos musculares de las extremidades inferiores, extremidades superiores y abdominales. Una actividad física programada debe de contemplar las siguientes etapas: a) Precalentamiento: duración de 5 a 10 min, que tiene como objetivo evitar lesiones y producir una adaptación hemodinámica gradual. Movimientos con una frecuencia cardiaca de 10 a 20 latidos por encima de los registrados en reposo. b) Fase principal: duración aproximada de 40 a 50 min en la que se ejecutan los ejercicios programados. Volver a la calma, 10 min de duración permite la relajación y la vuelta gradual al estado hemodinámico inicial. La progresión del entrenamiento para el desarrollo de la actividad física dependerá de la capacidad de cada persona, de su estado de salud y de los objetivos propuestos. Hay tres fases de progresión: 1. Etapa de inicio: con duración promedio de cuatro a seis semanas. Las características del ejercicio deben ser: tres veces por semana, menos de 45 min cada vez y no superar 50% de la FCmáx. 2. Fase de mejora: con una duración promedio de cinco o seis meses. Se incrementa progresivamente la intensidad hasta lograr el objetivo de 70 a 80% de la FCmáx, el tiempo de práctica se incrementa en

forma progresiva hasta los 60 min y la frecuencia aumenta a más de tres días a la semana. 3. Fase de mantenimiento: a partir del cuarto o sexto mes se mantiene el ritmo de intensidad y frecuencia, pudiendo aumentar ligeramente la intensidad o la duración según las posibilidades de cada persona. Esta fase debe de durar toda la vida. Hay que hacer un seguimiento de los resultados del entrenamiento. En el caso de la persona con diabetes debe centrarse la atención para evaluar el grado de control metabólico, detección de la aparición o progresión de complicaciones, mejora de las condiciones antropométricas (índice de masa corporal y perímetro de cintura) y estado cardiovascular.

Excusas para no practicar la actividad física La excusa o el pretexto más frecuente para no practicar la actividad física es que en realidad la actividad física tiene una connotación negativa: “que tiene que doler o se debe sudar para ser efectiva”, “que es muy cansada”, “que aumenta la sensación de hambre”, entre otras. En realidad sólo son condicionantes para postergar los beneficios de la practica regular de la actividad física. Veamos cuáles son las excusas más comunes para no practicar la actividad física y cómo superarlas: 1. Es muy costosa. Requiere ropa, calzado y equipos especiales. Elegir subir o bajar por las escaleras en lugar de utilizar el elevador, o caminar en lugar de abusar de los medios de transporte motorizados son actividades físicas complementarias, que sólo requieren un cambio de actitud. La actividad física puede llevarse a cabo casi en cualquier lugar, sin ocupar ropa o equipos especiales. 2. Requieren instalaciones especiales. En todas las ciudades y poblaciones se dispone de parques, jardines, unidades deportivas o andadores que resultan adecuados para pasear, caminar, correr o practicar un deporte. Caminar es la actividad física más practicada, y también la más recomendada, además de ser gratuita. Para mantenerse activo no es necesario acudir al gimnasio de moda, a un club deportivo, a la alberca de algún balneario o a otras instalaciones deportivas especiales. 3. Demanda mucho tiempo y yo estoy muy ocupado. El beneficio de la actividad física para mejorar y mantener la salud, puede lograrse con sólo 30 min diarios de caminata con energía y entusiasmo. Para eso no será necesario renunciar a sus actividades diarias. El ejercicio puede integrarse a su vida cotidiana, en el hogar, en la escuela, en el trabajo o durante el tiempo de descanso. Además, si no se dispone de tiempo, no es necesario que la actividad física se practique en forma continua durante los 30 min, sino que puede acumularse a lo largo del día: 15 min de caminata con energía dos veces al día, o 10 min tres veces al día, o 10 min por la mañana y 20 min por la tarde. Si se quiere se puede.

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te para deshacerse del sedentarismo. Recordar que caminar es la actividad física más sencilla y está al alcance de todos. Caminar alrededor de la manzana donde se habita o del sitio de trabajo, estableciendo distancias para caminar normal o acelerando el paso es muy conveniente. De igual manera, se puede caminar mientras se habla por teléfono, jugar con los hijos, subir escaleras en lugar de tomar el elevador, etcétera.

GUÍA DE ACTIVIDAD FÍSICA Los siguientes ejercicios pueden ser de gran ayuda para quienes no han realizado una actividad física habitual o para complementar una rutina de ejercicios practicados con anterioridad. Es necesario recordar que todos y cada uno de los movimientos deberán realizarse en forma lenta y rítmica.

Figura 42-2. Antes de empezar debe hacerse una respiración profunda y expulsar el aire despacio

Figura 42-2A. Apoye las manos en el respaldo de una silla y flexione las dos piernas a la vez, doblando las rodillas. Repetir cinco veces. Con el mismo apoyo, mueva ambos pies parándose en punta y apoyando el talón en forma alternada.

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4. Los niños no necesitan practicar una actividad física. La televisión, la computadora, los juegos informáticos están sustituyendo los juegos y los pasatiempos al aire libre que requieren actividad física. Los niños, a pesar de contar con gran energía y ser por naturaleza dinámicos, también deben ser orientados para practicar una actividad física regular, esa actividad permite desarrollar una mejor socialización, mejor coordinación neuromuscular, mantener un peso corporal normal. La práctica de una actividad física, como los juegos, andar en bicicleta o los deportes les ayuda a adquirir seguridad y confianza en sí mismos. La adquisición del hábito para la práctica de una actividad física durante la infancia tiene más probabilidades de realizarse a lo largo de toda la vida. 5. Las personas de la tercera edad ya no deben practicar una actividad física. La actividad física no es exclusiva de los jóvenes, puede mejorar la calidad y el estilo de vida de las personas de cualquier edad. Su efecto benéfico puede observarse aun cuando se inicie en una etapa tardía de la vida. Si bien, mantenerse activos desde la niñez, adolescencia o juventud puede ayudar a prevenir enfermedades (p. ej., obesidad, DM2), la actividad física regular en las personas de la tercera edad contribuye a aliviar las molestias y la discapacidad asociadas a padecimientos comunes del adulto mayor, como osteoartritis degenerativa, hipertensión arterial sistémica y osteoporosis. 6. Me duele la espalda o la rodilla. Si este es el caso, la cuestión no debería ser la interrogante de si practicar o no una actividad física, sino qué actividades puede realizar. La bicicleta requiere menos esfuerzo en las articulaciones y músculos que trotar. Por esto, es posible y necesario consultar a un médico o profesional de actividad física para encontrar la mejor opción. 7. Por ser obeso me da vergüenza moverme. Por el contrario, las personas verán un ejemplo de actitud para contrarrestar lo que están viendo. Practicar una actividad física le ayudará a mejorar su salud y bienestar, es algo de lo que se debe estar orgulloso. Si emocionalmente cuesta trabajo hacer actividad física frente a otros, comience a hacerlo en casa hasta ganar confianza, o pida a un amigo que lo acompañe. La presencia de un acompañante hará la experiencia más agradable. 8. Provoca mucha hambre y no quiero engordar. En algunas personas la actividad física despierta la sensación de una necesidad de comer o apetito. Si se selecciona lo que se come, el resultado será beneficioso; es seguro que las calorías gastadas con la actividad física serán menores que las incorporadas con la comida. Tomar 500 mL de agua después de practicar la actividad física mejorará la hidratación, a la vez que dará la sensación plenitud. De igual manera, la ingesta posterior a la actividad física deberá de iniciar con una ensalada. 9. No se tiene tiempo. Es la excusa más frecuente. No hay necesidad de ir y pasarse las horas en el gimnasio o en el club deportivo para ser más activo. Con caminatas de 5 a 10 min tres veces por día, es suficien-

(Capítulo 42)

Actividad física, salud y diabetes  461

Figura 42-2B. En la misma posición, manteniéndose de pie, llevar la rodilla al pecho. Repetir cinco veces con cada pierna, en forma alternada.

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Figura 42-2C. Colocarse a un costado de la silla y sostenerse con una mano. Mover una pierna hacia delante y hacia atrás. Repetir cinco veces sin tocar el piso. Después realizar el movimiento con la otra pierna.

Figura 42-2D. Pararse con las piernas separadas y los brazos extendidos. Rotar los hombros hacia atrás varias veces.

Figura 42-2E. Sin cambiar de posición levantar los brazos sobre la cabeza, lo más alto posible. Flexionar el cuerpo llevando los brazos hacia el suelo, sin doblar las rodillas, hasta donde llegue, sin esforzarse. Repetir el movimiento cinco veces.

Figura 42-2F. En la misma posición, con una mano en la cintura, estirar el otro brazo hacia arriba y flexionar la cintura hacia el lado contrario. Repetir el movimiento ocho veces en forma alternada hacia ambos lados.

Figura 42-2G. Recostarse de lado sobre una colchoneta, apoyar la cabeza sobre el brazo que descansa en el suelo. El otro brazo a lo largo del cuerpo. Levantar la pierna estirada lo más que se pueda y colocar el brazo por encima de la cabeza.

462  •  Endocrinología clínica de. . .

Figura 42-2I. En la misma posición, elevar la pierna estirada y bajarla con lentitud. Repetir el ejercicio con la otra pierna, alternando tres veces con cada una.

Figura 42-2K. Estirar las piernas y levantar al mismo tiempo la cabeza y los hombros, de tal manera que se vea los pies. Mantener la posición durante 5 segundos. Volver a la posición inicial. Repetir el ejercicio cuatro veces.

Figura 42-2L. Terminar la rutina descansando unos minutos acostado. Realizar movimientos suaves y acompasados, sin exigir el cuerpo al límite ni exceder la cantidad de veces recomendada para cada ejercicio. Incorporarse con lentitud.

CONCLUSIONES

Figura 42-2J. Acostarse boca arriba con los brazos a lo largo del cuerpo y las rodillas sobre el pecho. Estirar las piernas hacia arriba y volver a la posición inicial. Hacer seis repeticiones.

La prescripción de la actividad física en la persona con diabetes debe estar dirigida para conseguir el máximo beneficio con el mínimo riesgo. Hay que considerar que la practica de la actividad física tiene efecto favorable tanto en la prevención como en el tratamiento del padecimiento. La prescripción y recomendación de la actividad física debe tener en cuenta todos los elementos para mejorar la condición física de la persona relacionados con su salud, principalmente, mejorar la condición cardiorrespiratoria. De igual manera, hay que considerar los movimientos o rutinas dirigidos a la mejora de la flexibilidad, ya que con ellos se obtendrá un incremento y facilidad del desplazamiento de la persona con la consecuente mejoría en la calidad de vida.

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Figura 42-2H. Acostarse boca arriba con las manos bajo la nuca y las piernas estiradas. Llevar una rodilla al pecho y volver a la posición inicial. Repetir tres veces con cada pierna alternándolas.

(Capítulo 42)

Actividad física, salud y diabetes  463

BIBLIOGRAFÍA

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43 Diabetes y nutrición Nora Luz Avilés Morelos Zaragoza

• Elaborar un programa de alimentación individual. c) Personas con situaciones específicas: • Para pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2) jóvenes, proporcionar el aporte calórico que asegure su crecimiento, desarrollo y control metabólico. Para DM2 facilitar los cambios alimenticios que reduzcan la resistencia a la insulina y mejoren su control metabólico. • Para la mujer embarazada o lactando proporcionar el contenido calórico que asegure un buen término. • Para los adultos en plenitud proporcionar la cantidad de energía que cubra sus necesidades según su edad. • Para los pacientes que emplean insulina y otros antidiabéticos dar la flexibilidad necesaria para su estilo de vida. La Asociación Americana de Diabetes incluye en las recomendaciones del programa de alimentación las siguientes:

a) Individuos con riesgo de padecer diabetes o prediabetes: • Disminuir el riesgo de conversión a diabetes. • Reducir el riesgo cardiovascular. • Promover un estilo de alimentación sano que permita una pérdida de peso moderada sin que exista recuperación del peso perdido. b) Sujetos con diagnóstico de diabetes: • Lograr un control metabólico casi normal (cuadro 43-1). • Disminuir el riesgo de descompensaciones agudas graves. • Aliviar los síntomas. • Conseguir un perfil de lípidos que disminuya el riesgo de enfermedad cardiovascular. • Prevenir y tratar las complicaciones crónicas. • Mejorar la salud con los cambios alimenticios.

•

•

• •

464

Cubrir las necesidades individuales de alimentación respetando las preferencias personales y culturales del individuo, el acceso a alimentos saludables y las habilidades necesarias para realizar cambios ambientales y superar las barreras que impiden los cambios. Mantener el gusto y el placer por los alimentos dando mensajes positivos sobre las elecciones de los alimentos y limitando sólo aquéllos de los que se disponga evidencia sólida. Proporcionar a los pacientes con diabetes herramientas prácticas para la elección cotidiana de sus alimentos. Para diseñar un plan o programa de alimentación se debe realizar una serie de actividades ordenadas y sistematizadas, como evaluación del estado de nutri-

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La diabetes mellitus (DM) es un conjunto de anormalidades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia ocasionada por defectos en la secreción o en la acción de la insulina. Se acompaña de alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y grasas. Un mal control crónico produce lesiones en órganos diana. El tratamiento nutricional es una de las piedras angulares para lograr un adecuado control metabólico. Con la información generada en el último decenio, se puede asegurar que el tratamiento nutricional previene, o al menos retrasa, el desarrollo de diabetes mellitus en pacientes con riesgo, favorece el adecuado control de quien ya la padece y retrasa la aparición de las complicaciones crónicas de esta patología. El tratamiento nutricio lo debe elaborar un profesional de la salud con capacitación adecuada, es decir, licenciados en nutrición, quienes deben desarrollar el programa de alimentación para:

Diabetes y nutrición  465

Cuadro 43-1. Metas de control en el paciente diabético AACE

ADA

Glucosa en ayuno

80 a 110 mg/dL

90 a 130 mg/dL

Glucosa posprandial

140 mg/dL

180 mg/dL

HbA1c

< 6.5%

< 7%

Colesterol LDL

100 mg/dL

100 mg/dL

Triglicéridos

150 mg/dL

150 mg/dL

PA

130/85 mm Hg

130/80 mm Hg

Pérdida de peso

5 a 7%

5 a 7%

Cuadro 43-3. Tipos de dietas Dieta de líquidos claros Dieta líquida Dieta en papilla o puré Dieta suave Dieta blanda Dieta mecánica Dieta normal Dieta hipoproteínica Dieta modificada en carbohidratos Dieta alta en fibra Dieta modificada en el contenido de agua Dieta modificada en sodio Dieta modificada en potasio Dieta modificada en fósforo Dieta modificada en lípidos

ción del paciente, valoración dietética, clínica, antropométrica y bioquímica (cuadro 43-2). Una vez realizada la evaluación del paciente se debe considerar el tipo de dieta que se administrará (cuadro 43-3).

mujeres el GEB se multiplica por 1.7, 2.2 y 2.8 respectivamente.

CÓMO CALCULAR EL PROGRAMA DE ALIMENTACIÓN

CÁLCULO ENERGÉTICO (CAL/KG)

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Una vez realizada la evaluación nutricional se procede al cálculo de las calorías y la distribución energética. El cálculo calórico se puede realizar de varias maneras, con la fórmula de Harris-Benedict (cuadro 43-4) o al estimar las calorías por kilogramo de peso ideal. Si bien existen procedimientos más exactos, como la calorimetría indirecta, su alto costo la hace poco práctica para el uso cotidiano. Además del gasto energético basal (GEB) es importante considerar el factor de actividad física. El comité de expertos de la FAO/OMS/ONU considera que en los varones el GEB se debe multiplicar por 1.7 en el caso de actividad física leve, 2.7 si se realiza actividad moderada y 3.8 en los casos de actividad física intensa. En las

Cuadro 43-2. Actividades para diseñar el plan de alimentación Evaluar el estado de nutrición del paciente • Evaluación dietética Estimar cantidad y calidad de los alimentos Hábitos de alimentación (recordatorio de 24 h). Frecuencia de los alimentos • Evaluación clínica Exploración física e interrogatorio de los síntomas relacionados con el estado de nutrición (diarrea, vómito, estreñimiento, gastritis, adoncia parcial o total, entre otros) • Evaluación antropométrica Datos de la composición corporal (talla, peso, pliegues cutáneos, perímetro cefálico, IMC, relación cintura y cadera, entre otros) • Evaluación bioquímica Evaluar la reserva de nutrimentos, concentración plasmática y excreción por orina y heces fecales (hemoglobina, hematócrito, albúmina, transferrina, creatinina, leucocitos, colesterol total, triglicéridos, glucosa, HbA1c, entre otros)

Parámetros: • • • • •

25 cal/kg de peso ideal en pacientes con sobrepeso. 30 cal/kg de peso ideal en pacientes con actividad moderada. 35 cal/kg de peso ideal en pacientes con actividad intensa. Embarazo: 30 cal/kg ideal más ajuste trimestral (150 cal). Disminuir de 500 a 600 Kcal/día sobre los requerimientos calóricos en el paciente obeso.

Con las calorías totales por administrar es fundamental efectuar la distribución energética, es decir, qué porcentaje de las calorías calculadas se cubrirán con carbohidratos, cuál con lípidos y qué porcentaje con proteínas (cuadro 43-5).

NUTRIMENTOS Los nutrimentos principales son carbohidratos, proteínas, lípidos, vitaminas, nutrimentos inorgánicos, fibra. De cada uno de estos grupos se mencionarán los requerimientos necesarios a continuación.

Cuadro 43-4. Cálculo de calorías totales Método de Harris-Benedict Varones: GEB = 66.47 + (13.76 × P) + (5 × T) - (6.75 E) Mujeres: GEB = 655.1 + (9.56 × P) + (1.85 × T) - (4.68 E) Donde GEB = Gasto energético basal; P = peso en kilogramos; T = talla en metros; y E = edad en años

Cuadro 43-5. Distribución energética • Carbohidratos: 40 a 50% • Proteínas: 20% • Grasas: 30 a 40% • Fibra más de 30 g

Hasta el momento no se ha encontrado una distribución calórica ideal, la evidencia no es lo suficientemente sólida al respecto, por consiguiente estas son algunas recomendaciones generales que pueden servir en la práctica cotidiana. 1. Los carbohidratos son la fuente principal de energía. Las frutas, como mango, plátano y naranja contienen hidratos de carbono simples así como azúcar, miel, jaleas y refrescos. Los cereales, como tortilla, pan, arroz, elote, avena, tubérculos (papa y camote) y las leguminosas (frijol, haba, lenteja y alubia) contienen hidratos de carbono complejos, éstas son preferidas a las primeras. Los carbohidratos proporcionan 4 cal/g y se recomienda que constituyan de 40 a 50% de las calorías ingeridas. Sustituir alimentos con alto índice glucémico por alimentos con bajo índice tiene un efecto modesto en el control de la glucosa. El consumo de fructuosa se debe limitar a 12% del total de las calorías calculadas. Las personas con diabetes deben limitar o evitar la ingesta de bebidas azucaradas (cualquier edulcorante calórico, incluido jarabe de maíz rico en fructuosa). 2. Las proteínas son polímeros de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos, participan como componentes estructurales en reacciones enzimáticas y como sustratos en la gluconeogénesis. Se encuentran en carnes rojas, aves, pescados, mariscos, leche, quesos, clara de huevo (proteína de origen animal) y en leguminosas, como frijol, haba, lenteja y soya (proteína de origen vegetal). Proporcionan 4 cal/g y se recomienda que aporten 20% del total de calorías. En pacientes con diabetes sin daño renal no existen datos que su restricción proporcione alguna ventaja. En personas con microalbuminuria o macroalbuminuria tampoco existen datos que sustenten la reducción proteínica, ya que esto no impacta en el control glucémico, riesgo cardiovascular o curso de la enfermedad renal. A los pacientes con hemodiálisis o con diálisis peritoneal se les debe ajustar la cantidad de proteínas de acuerdo con sus requerimientos. 3. Los lípidos están representados por los triglicéridos, los ácidos grasos libres y el colesterol, son fuente y reservas de energía. El colesterol forma parte estructural de las membranas celulares, es base de las hormonas esteroides, sales biliares y factor de riesgo principal en el desarrollo de aterosclerosis. Las grasas de la alimentación son de tres tipos: saturadas, monoinsaturadas y poliinsaturadas. El excesivo consumo de las primeras se asocia a mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Se encuentran sobre todo en las grasas de carnes, tocino, lácteos no des-

(Capítulo 43)

cremados, manteca, mantequilla, crema, margarina hidrogenada y manteca vegetal. Deben preferirse las grasas monoinsaturadas que se encuentran en el aguacate, aceite de oliva, cacahuates y nueces, y las grasas poliinsaturadas de los aceites vegetales, como el de girasol, maíz, cártamo, soya y los aceites de pescado. Los ácidos grasos proporcionan 9 cal/g y se recomienda que aporten entre 30 y 40% del total de calorías (colesterol < 300 mg/día). Los ácidos grasos trans se deben evitar y de preferencia eliminar del programa de alimentación. Las vitaminas y los oligoelementos son importantes para el crecimiento y la formación celular, ayudan a mantener la piel saludable, a tener buena visión, y dientes y huesos fuertes. El cuerpo requiere proporciones bastante pequeñas de estos elementos que no aportan energía. Los oligoelementos que más abundan en el organismo son: calcio, fósforo, sodio, potasio, cloro, azufre y magnesio. Las frutas y verduras son ricas en vitaminas y oligoelementos. Estos últimos componentes se encuentran en leche, carnes y verduras. Por lo general, quien tiene una alimentación equilibrada no necesita complementos de vitaminas. La fibra en la dieta proviene en parte de las plantas que nuestro organismo no digiere y, en consecuencia, no absorbe; proporciona volumen y residuo a la dieta, pero sin aportar calorías. Esto ayuda a satisfacer el apetito, porque da sensación de saciedad. El tránsito de las heces fecales a través del intestino mejora si, además de incluir fibra en las comidas, se toma suficiente agua. Se recomienda una ingesta de 14 g de fibra por cada 1 000 calorías, lo que equivale de 25 a 30 g de fibra al día, de la cual de 7 a 13 g deben ser de fibra soluble.

PLANES DE ALIMENTACIÓN CON DIFERENTE DISTRIBUCIÓN ENERGÉTICA Se recomienda consumir una dieta balanceada en carbohidratos, proteínas, grasas y micronutrimentos (cuadro 43-6 para ejemplos de menú y colaciones). En las últimas décadas se ha sugerido que el porcentaje de carbohidratos, grasas y proteínas de la dieta sea 50-30-20; además, se ha dado libertad para distribuir el resto de las calorías entre los carbohidratos y las grasas poliinsaturadas y monoinsaturadas, dependiendo de la valoración nutricional del paciente y las metas individuales del tratamiento. Diversos estudios han comparado dietas altas con bajas en carbohidratos (50 a 60 -20 a 30 -20 contra 40-40-20 respectivamente). Las dietas bajas en carbohidratos favorecen una mayor pérdida de peso inicial, sin diferencias al año de seguimiento, menor excursión glucémica posprandial, reducción en las cifras de triglicéridos, incremento del colesterol de HDL y discreto incremento del colesterol de LDL. No hay datos que apoyen una menor morbilidad o mortalidad a largo plazo con alguna u otra dieta, lo principal es que el paciente se adhiera a las recomendaciones.

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Diabetes y nutrición  467

Cuadro 43-6 Ejemplo de Menú y ejemplos de colaciones (1 200 cal) Desayuno: 1 huevo a la mexicana (1 cucharada de aceite) 2 tortillas 1 manzana Verduras al gusto Comida: Consomé sin grasa al gusto ½ taza de frijoles 1 pieza de pollo en mole verde 1 tortilla Ensalada de lechuga con jitomate 1 durazno Cena: 1 yogur natural 2 quesadillas con ensalada 1 pera

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Ejemplos de colaciones: 4 galletas bajas en calorías o integrales + 30 g de queso panela 1 paquete de galletas de maíz o trigo horneadas + 30 g de queso panela 1 rebanada de pan integral + 30 g de jamón con lechuga y jitomate 1 rebanada de pan integral + ¼ de taza de atún 1 quesadilla 1 yogur natural + 6 fresas 1 elote mediano + 30 g de queso fresco 3 tazas de palomitas de maíz sin mantequilla

Los programas de alimentación con un exceso de carbohidratos (60 a 70% del total de las calorías) pueden ser benéficos en algunos pacientes por su bajo aporte de grasas, sin embargo, en la mayoría predispondría a hipertrigliceridemia, hiperglucemia posprandial y mayor demanda de insulina, por lo que, en general, no se recomiendan en el personas con diabetes. Las grasas monoinsaturadas (aceite de oliva, aguacate, entre otras de sus fuentes principales), mejoran el control glucémico y metabolismo lipídico, reducen la resistencia a la insulina, disfunción endotelial y estado procoagulante característico del paciente con diabetes, razón por la que este tipo de grasa podría incrementarse hasta 15% o más del total de las calorías. Se recomienda aumentar el consumo de fibra hasta 35 g/día o más, reducir el consumo de colesterol a menos de 300 mg/día y bajar la ingesta de sodio a 1 000 mg por cada 1 000 kcal, con un máximo de 3 000 mg al día. El sistema de equivalentes es una herramienta útil para la orientación y el diseño de un programa de alimentación, permite calcular ese programa de una manera sencilla, sin olvidar que el valor nutricio es una aproximación a la media, más o menos dos desviaciones estándar del grupo al que el alimento pertenece. También posibilita adaptar el programa de alimentación a los usos y costumbres del paciente, así como a la disponibilidad de alimentos de la región. En México se ha desarrollado el Sistema Mexicano de Alimentos Equivalentes, que contempla los grupos de alimentos siguientes: a) verduras, b) frutas, c) cereales y

tubérculos, d) leguminosas, e) carne, f) leche, e) aceites y f) azúcares. Este último grupo no es recomendable en pacientes con sobrepeso, diabetes, intolerancia a la glucosa o hipertrigliceridemia. La dieta mediterránea reduce los factores de riesgo cardiovascular y mejora el control glucémico de los pacientes con diabetes. Esta alimentación esta constituida principalmente por alimentos vegetales (frutas, verduras, panes, otras formas de cereales, frijol, nuez y semillas); los cuales son frescos y cultivados localmente, no incluye alimentos procesados; las frutas frescas como postre típico diario y azúcares o miel concentrados consumidos sólo para ocasiones especiales; aceite de oliva es la principal fuente de lípidos de la dieta; productos lácteos (principalmente queso y yogur) que se consumen en cantidades bajas a moderadas; menos de cuatro huevos a la semana; carne roja consumida con poca frecuencia y cantidades; y el consumo de vino en cantidades bajas a moderadas en general, con las comidas. Por la frecuencia con que se emplean en los pacientes con diabetes, es necesario mencionar alimentaciones con restricción de sodio, potasio, fósforo y lípidos.

DIETA MODIFICADA EN SODIO La ingesta de sodio en la dieta se controla para mantener el estado de hidratación, para impedir retención de líquidos o hipertensión arterial y para facilitar el manejo de insuficiencia hepática, renal y cardiaca.

Clasificación • • • • •

3 g de sal: alimentación normal. 2 g de sal: restricción leve. 1 g de sal: no agregar sal a los alimentos. 500 mg de sal: restricción alta. 250 mg de sal: restricción estricta.

DIETA MODIFICADA EN POTASIO Se proporciona con el fin de prevenir hiper o hipopotasemia. Para determinar el contenido en la dieta se debe considerar la concentración de potasio en suero, su excreción en orina y los medicamentos que esté tomando el paciente. La cetoacidosis diabética, catabolismo y estrés pueden aumentar el potasio sérico.

Clasificación • • •

Normal: 2.5 a 3.5 g/día. Baja: 1.5 a 2.4 g/día. Alta: 3.5 g/día.

Alimentos altos en potasio: orejones, durazno, chabacano, higo, manzana, ciruela pasa, plátano, melón, guayaba, aguacate, agua de coco, kiwi, mango, papaya y jitomate.

468  •  Endocrinología clínica de. . .

Se indica en pacientes con problemas renales. Alimentos altos en fósforo: leche y sus derivados, y leguminosas. Los antiácidos precipitan el fósforo en el intestino e impiden que se absorba. Se recomienda dar una alimentación de 800 a 1 800 mg de fósforo/día.

DIETA MODIFICADA EN LÍPIDOS Los lípidos constituyen cerca de 30% del valor calórico total del plan de alimentación. Se prefieren las grasas mono y poliinsaturadas, así como reducir al máximo las grasas trans. El colesterol 300 mg diarios. En caso de esteatorrea dar suplementos de vitaminas liposolubles. Se utiliza para reducir los lípidos séricos en pacientes con dislipidemias y problemas cardiovasculares. Disminuir los síntomas de esteatorrea por mala absorción. Problemas hepáticos y pancreáticos.

CUENTA DE CARBOHIDRATOS Consiste en una nueva clasificación de los alimentos en función de la cantidad de hidratos de carbono que contienen, a la que se denomina cuenta o conteo de carbohidratos. En el estado posprandial inmediato, los únicos alimentos que elevan las cifras de glucosa en sangre son aquéllos que contienen azúcares o carbohidratos. Las grasas y proteínas, por su parte, tienen contenido calórico importante, pero, por lo general, no elevan la glucosa después de las comidas. Aprender a contar carbohidratos, aunque es sencillo, requiere cierta destreza y disciplina, y debe ser una de las metas a lograr en el manejo intensivo de todo paciente con DM1. En general, se asume que una unidad de insulina de acción rápida o ultra rápida puede cubrir, dependiendo de cada paciente en forma individual, entre 10 a 25 g de carbohidratos (p. ej., una ración de leche tiene 12 g, una de verduras 5 y las de fruta y pan 15). Con el apoyo de este método se puede proponer una dieta mucho más libre (permite comer casi todo tipo de alimento), con ajustes en la insulina, en función de la cantidad de carbohidratos que se van a ingerir. Con los nuevos métodos de aplicación de insulina utilizando análogos de acción ultra rápida y cuando además se utiliza una insulina basal, contar carbohidratos se vuelve imprescindible (capítulo 62). En pacientes con bomba de infusión continua de insulina también es el sistema que se emplea para apoyar el plan de alimentación. Cuando se utiliza la cuenta de carbohidratos también hay un factor de corrección para decidir la dosis adicional de insulina que se requiere en función del valor de glucosa antes de cada alimento (capítulo 62). Siempre se debe considerar la vía de alimentación, la frecuencia de los alimentos, revisar las interacciones con los fármacos, estimar las necesidades energéticas, orientar al paciente y a la familia, y evaluar la aceptación y cumplimiento del plan alimenticio.

CONSIDERACIONES AL ELABORAR UN PROGRAMA DE ALIMENTACIÓN a. Alimentos altos en sodio • Caldos y consomés caseros. • Productos enlatados (atún, sardina, verduras, entre otros). • Carnes secas, congeladas o ahumadas. • Quesos maduros (manchego, suizo, amarillo y otros). • Productos que tengan conservadores. • Mariscos, pescado seco, congelado o ahumado. b. Alimentos altos en colesterol • Huevo: yema. • Carnes: no magras. • Leche: entera. • Mariscos. • Embutidos. • Quesos maduros. • Grasas (manteca, mayonesa, queso crema, crema, paté, mantequilla). c. Para bajar los triglicéridos, evitar el consumo de: • Tubérculos (papa, camote, yuca). • Frutas (mango, uvas, plátano, naranja). • Jugos de frutas. • Alimentos altos en carbohidratos simples (azúcar, miel, mermeladas, cajeta, dulces y otros). • Bebidas alcohólicas. Sustituir los endulzantes calóricos por los no calóricos puede reducir la cantidad de calorías y de carbohidratos ingeridos, sin embargo, publicaciones recientes encontraron modificación de la microbiota intestinal y alteraciones metabólicas con su consumo.

EFICACIA DEL TRATAMIENTO NUTRICIO Los estudios clínicos en donde se evalúa la eficacia del tratamiento nutricio han demostrado que en pacientes con DM1 y DM2 disminuyen la HbA1c 1% y entre 1 a 2%, respectivamente. En un metaanálisis reciente se asentó que el tratamiento nutricio disminuye de 15 a 25 mg/dL de colesterol LDL.

CONCLUSIONES El tratamiento médico nutricio es un pilar en la atención del paciente diabético y debe ser individualizado y elaborado por un profesional de la salud capacitado en el área. Si bien no existe el programa ideal, su elaboración debe contemplar la cantidad de calorías y su restricción si se necesita, una distribución adecuada de hidratos de carbono, proteínas y lípidos, respetar las preferencias y costumbres del paciente con el fin de contribuir a lograr las metas de control metabólico, prevenir, retrasar o tartar las complicaciones crónicas y permitir un estilo de vida saludable y pleno. 

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DIETA MODIFICADA EN FÓSFORO

(Capítulo 43)

Diabetes y nutrición  469

FÓRMULAS ÚTILES EN NUTRICIÓN

Peso ideal (PI)

Conversión de miliequivalentes a miligramos

PI = 50 + 0.75 (talla en cm - 150) PI Varones = Talla - 40 / 2 PI Mujeres = Talla - 45 / 2

Dividir los miligramos entre el peso atómico y después multiplicar por la valencia: (Miligramos/peso atómico) valencia = miliequivalentes

Peso ideal Mujeres = (Talla) 2 × 21.5 Varones = (Talla) 2 × 23

GEB método FAO/OMS/ONU Varones

Kcal/día

0 a 3 años

(60.9 × P) - 54 =

3 a 10 años

(22.7 × P) + 495 =

10 a 18 años

(17.5 × P) + 651 =

19 a 30 años

(15.3 × P) + 679 =

31 a 60 años

(11.6 × P) + 879 =

Más de 60 años

(13.5 × P) + 487 =

Mujeres

Kcal/día

0 a 3 años

(61.0 × P) - 51 =

3 a 10 años

(22.5 × P) + 499 =

10 a 18 años

(12.2 × P) + 746 =

19 a 30 años

(14.7 × P) + 496 =

31 a 60 años

(8.7 × P) + 829 =

Más de 60 años

(10.5 × P) + 596 =

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Método rápido para VET (valor energético total) Para reducir peso: 20-25 Kcal × kg Para mantener peso: 25-30 Kcal × kg Para aumentar peso: 30-35 Kcal × kg

% de peso ideal = peso actual/ peso ideal 3 100 80-90% = Desnutrición leve 70-79% = Desnutrición moderada < 69% = Desnutrición grave 90-120% = Normal

Índice de masa corporal o de Quetelet IMC = Peso (kg)/(Estatura)2 en m 20.0-24.9 Normal 25.0-27.0 Sobrepeso 27.1-29.9 Obesidad I 30.0-39.9 Obesidad II Más de 40 Obesidad III

Complexión Complexión = estatura (cm)/circunferencia de muñeca (cm)

Varones Mujeres

Pequeña

Mediana

Grande

> 10.4 > 10.9

10.4-9.6 10.9-9.9

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44 La educación en diabetes Gilberto Mauricio Leguízamo

Hay signos evidentes de que la diabetes es uno de los principales retos para la salud pública en el nuevo milenio. El envejecimiento de la población, los cambios en los patrones dietéticos, la aparición de obesidad, la genética de población y el estilo de vida cada vez más sedentario son los factores responsables de este alarmante incremento. Aunado a ésto, y en forma lamentable, a pesar de los grandes esfuerzos y del conocimiento cada vez más amplio y profundo acerca de la diabetes, la atención actual de la persona con este padecimiento no ha podido, en la mayoría de los casos, mejorar su calidad y expectativa de vida, lo cual tiene como consecuencia que se sigan presentando las complicaciones tardías por el mal control de la patología (ceguera, insuficiencia renal y amputación de miembros inferiores), mismas que podrían evitarse.

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ANTECEDENTES En 1977, el doctor Ingelfinger, en aquel entonces editor de la revista New England Journal of Medicine, criticó el fracaso para mejorar las condiciones en la atención de la diabetología clínica, no obstante los evidentes progresos de las diferentes áreas de investigación acerca de la diabetes. Esta crítica fue el reflejo de las frustraciones y exigencias con respecto a la notoria incapacidad en el control de la diabetes para prevenir y disminuir las, cada vez más frecuentes, complicaciones agudas y tardías de la patología. En fechas más recientes, a través de la Encuesta Internacional de Pacientes realizada por la Federación Internacional de Diabetes en Europa (IDF-Europa) y la Lions Clubs International Foundation (LCIF), se pudo conocer cuál es la opinión de las personas con diabetes con respecto a su patología: a 60% de los encuestados no les preocupa quedarse ciego o perder una extremidad; 40% 471

manifestó que las complicaciones tardías de la enfermedad se producirían a pesar de cualquier medida preventiva. Ante estos sorprendentes resultados, mientras el doctor James Gavin III, director científico del programa para profesores en investigación del NIH (del inglés National Institute Health) de EUA, opinó: “… nos muestra lo que podemos ver a diario en las consultas”. El director médico de la IDF-Europa, el doctor Helmut Henrichs, expresó: “El gran reto estriba, claramente, en transformar las energías malgastadas por el fatalismo y la negación hacia el autocuidado diario y cambios significativos en las actitudes acerca de las complicaciones y su gestión”. Ante estos dos escenarios, ya que por un lado encontramos las exigencias y reclamos de la sociedad para lograr una mejoría en cuanto al control de la diabetes y, por el otro, la actitud pasiva y negativa de las personas con diabetes con respecto a su participación en el tratamiento, obligan a plantear las interrogantes siguientes: 1° ¿Cómo pueden incorporarse los conocimientos y los avances de la tecnología en la aplicación práctica para el control de la diabetes? 2° ¿Cómo puede motivarse a las personas con diabetes para que participen de manera activa en su tratamiento? 3° ¿Cómo pueden las personas con diabetes mantener la conducta o actitud adecuada para el “autocuidado” de su enfermedad? 4° ¿Cómo se puede motivar a la sociedad para mejorar su condición de salud y así poder prevenir enfermedades como diabetes? A finales del decenio de 1970-79, la diabetología mostró una carencia de innovaciones, mientras que la atención se dirigía al establecimiento de normas dietéticas con patrones estrictos e impracticables, y en ocasiones inhumanos, como la “cama de Procusto”. Por fortuna, ya para

la mitad del decenio de 1980-89 se observó un progreso acelerado en la atención de la persona con diabetes. Este desarrollo, inesperado y sorprendente, fue resultado de la recopilación de los hechos ocurridos durante el decenio anterior, hechos que permitieron sentar las bases para el desarrollo del tratamiento actual de la diabetes. Los acontecimientos más sobresalientes son: 1. Establecimiento de la relación causal entre hiperglucemia y desarrollo de las complicaciones microvasculares. Los resultados obtenidos hasta aquel entonces, establecieron con claridad que el control deficiente de la glucemia es la causa del desarrollo de retinopatía, nefropatía y neuropatía diabética, relación que ya se había avalado mucho tiempo atrás por reconocidos diabetólogos, como Elliot Proctor Joslin, Constam, Robin D Lawrence y J Pirat. Los estudios retrospectivos y de largo plazo, DCCT (del inglés, Diabetes Control and Complications Trial) y UKPDS (del inglés, UK Prospective Diabetes Study), han sido contundentes al demostrar la relación entre un buen control glucémico y el retraso en la aparición de las complicaciones micro y macrovasculares. En la actualidad, no cabe la menor duda de que la relación directa entre el control de glucemia y el desarrollo o prevención de las complicaciones de la diabetes obliga a aspirar a un valor de glucemia normal (o lo más cercano posible a lo normal). 2. Introducción de los métodos para determinar hemoglobina glucosilada (HbA1c). Hace ya cerca de 40 años que fue posible, por primera vez, evaluar la calidad del control glucémico a largo plazo. En la actualidad sería inconcebible la atención clínica de las personas con diabetes sin la determinación regular de HbA1c. La historia reporta que Huisman y Meyering, en 1958, observaron un incremento en una de las fracciones menores de la hemoglobina en cuatro pacientes con diabetes mellitus. Ésta, en 1968 se consideró como una glucoproteína por Bookchin y Gallop. Samuel Rahbar, en 1969, durante un estudio para detectar hemoglobinas anormales que incluía cerca de 1 200 pacientes, se percató que dos pacientes con antecedentes de diabetes mostraban un movimiento anormal en una de las fracciones de la hemoglobina. Ésto los inspiró a estudiar, en 1969, a 47 personas con diabetes con mal control glucémico. En todos ellos se observó una banda anormal que llamó “componente diabético” de la hemoglobina. Después se demostró que este componente tenía características cromatográficas muy similares a la fracción A1c. El uso de la hemoglobina A1c para la vgilancia del control del metabolismo de glucosa en pacientes diabéticos, fue propuesto por Anthony Cerami, Ronald Koenig et al., en 1976, ya que permite obtener una valoración aproximada de las concentraciones de glucosa sanguínea en los últimos dos a tres meses debido al tiempo de vida media del eritrocito en los individuos y a la exposición de la hemoglobina intraeritrocitaria a los valores de hiperglucemia.

(Capítulo 44)

3. Autodeterminación de glucemia y glucosuria. Debido a la introducción de materiales y procedimientos confiables fue posible que los pacientes lograran su propia determinación de glucemia capilar y de glucosa en orina. En ese momento se inició el desarrollo del concepto del autocuidado, mismo que se aceptó con gran entusiasmo, en especial por los pacientes, mas no por aquéllos médicos tradicionalistas, quienes consideraban que el paciente era incapaz de realizar un autocuidado de su padecimiento, o quienes sentían la pérdida de autoridad y control sobre el paciente. Sin embargo, pronto fue evidente que las personas necesitaban ser instruidas en el manejo de los materiales y técnicas para la autodeterminación de glucemia capilar, glucosuria o ambas, y lo que fue más importante, los pacientes requirieron de una enseñanza especial para interpretar los resultados y modificar, momento a momento, su tratamiento. 4. Revisión de la forma de administrar la insulina. Durante el decenio de 1970-1979, la diabetología, basada en un mayor conocimiento acerca de la fisiología de la secreción y liberación de insulina, así como el subsiguiente desarrollo de métodos confiables para la determinación de las concentraciones de insulina circulante, redescubrió la forma en cómo la insulina se puede administrar de tal manera que intente imitar el patrón fisiológico de secreción de la hormona –modo que comprobó ser mucho mejor que la administración de una o dos aplicaciones de insulina de acción intermedia al día–. Más tarde, y como consecuencia de ese conocimiento, se desarrollaron diferentes modelos para la aplicación de la insulina, los cuales pretenden separar las necesidades basales de insulina con respecto a las necesidades prandiales de la misma. A estos modelos más adelante se les conoció como terapia intensiva con insulina o terapia de aplicación múltiple con insulina; no obstante, algunos médicos prefieren denominarle “terapia sustitutiva con insulina”. 5. Educación del paciente y sus familiares. Los avances de la investigación clínica, la ciencia y la tecnología podrían haber sido inútiles si los médicos no se hubiesen preocupado por la información y las técnicas disponibles para el mejor control metabólico de diabetes de sus pacientes. Este procedimiento logró lo que quizá fue el adelanto más relevante de la diabetología moderna: el redescubrimiento de la importancia de la educación diabetológica; la enseñanza estructurada y sistematizada de los pacientes, con la finalidad de capacitar a la persona con diabetes para que ella misma efectúe las determinaciones del control metabólico, así como la adaptación responsable y consecuente de su tratamiento. Es muy importante conocer que los esquemas de aplicación de insulina y la educación del paciente no son modalidades nuevas. Estos conceptos, producto de la investigación clínica, fueron llevados a cabo y difundidos a finales del decenio de 1920-29 y principios del siguiente, por médicos como Elliot P. Joslin, Karl

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La educación en diabetes  473

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Stolte y Robin D. Lawrence, conceptos que, desafortunadamente para los pacientes, habían caído en el olvido durante muchos años. Uno de estos médicos, el pediatra alemán Karl Stolte, durante el decenio de 1930-39, aplicó el concepto de la terapia intensiva con insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 utilizando la determinación preprandial de glucosuria y la estimación de los carbohidratos contenidos en los alimentos. Su meta era, lo que en aquellos años era lo adecuado, mantener un control metabólico óptimo, representado por la no presencia de glucosuria. De igual forma, el doctor Stolte elaboró un “programa de alimentación liberal”, con alimentos que contenían carbohidratos (prohibidos de manera estricta en aquel momento), lo cual permitía a los pacientes tener una comida más variada con la adaptación de su dosis de insulina de acuerdo con las necesidades individuales. Esta terapia comprendía la participación del paciente dentro de un programa intensivo y estructurado de educación, así como la colaboración conjunta y una excelente comunicación entre médico y paciente. Es de suponer que el doctor Stolte pretendía evitar las hospitalizaciones de sus pacientes a través de conferir una independencia en su tratamiento para el control de la diabetes. Sin embargo, el conocimiento y la experiencia adquiridos durante esos años fueron modificados en forma sorprendente después de la Segunda Guerra Mundial. En esos años, los médicos encargados de la atención de la persona con diabetes declararon que la autodeterminación de la glucosuria era inútil y perjudicial. Además, a los pacientes ya no les estaba permitido modificar la dosis de insulina sin la aprobación de su médico tratante. Por intervención de la fundación del Grupo de Estudio para la Educación en Diabetes, como parte de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, en Génova, en 1979, se dio inicio a ese redescubrimiento de la importancia de la educación como herramienta terapéutica de los pacientes, dando como resultado el diseño y la evaluación de los diferentes tratamientos y sistemas de educación en toda Europa. Debido a las diferencias existentes entre los sistemas de salud de los países europeos, los programas de educación terapéutica en diabetes fueron diseñados de diversas maneras. No obstante, se acordó la necesidad de conservar dos objetivos principales, mismos que siguen vigentes en la actualidad: 1. La regularización del control glucémico mediante la inducción de los valores de la glucemia hacia la normalidad (o lo más cercano a lo normal). Con eso se pretendía prevenir las complicaciones microvasculares, pero a su vez se mantendría vigilancia para evitar las complicaciones agudas de diabetes. 2. La disminución, en la medida de lo posible y de acuerdo con los recursos de cada país, de las limitaciones que el tratamiento implica, para mejorar la calidad y el estilo de vida de la persona con diabetes. De igual manera, conferir al paciente una indepen-

dencia con respecto al médico o equipo de salud a través de la enseñanza de la autodeterminación de los parámetros metabólicos, con la subsiguiente adaptación del tratamiento. El propósito de estos dos objetivos implicaba una visión clara de que la terapia de diabetes y la educación de los pacientes no son entidades que se encuentran separadas, sino que ambas son etapas de un sistema estructurado para la atención de la persona con ese padecimiento. En la actualidad, se reconoce que todo programa estructurado de educación diabetológica, de educación terapéutica para el autocuidado de la persona con diabetes debe cumplir, cuando menos, los objetivos siguientes: 1. Proporcionar a la persona con diabetes y su familia, el conocimiento actualizado acerca de la enfermedad. El paciente debe conocer el origen de su padecimiento, el programa actual de selección de alimentos (no las “dietas prohibitivas”), los fármacos que utiliza, los efectos benéficos de la actividad física, las posibilidades de tener complicaciones agudas y tardías de diabetes, los métodos y equipos o materiales para la determinación de glucemia o glucosuria, pero, sobre todo, que existen alternativas para el control de su padecimiento. La participación activa del paciente será casi imposible si no conoce su patología. 2. Adiestrar a la persona con diabetes y a su familia en la adquisición de las habilidades para el manejo de los materiales y equipos para la determinación de glucosuria, cetonuria y glucemia capilar. El paciente deberá realizar en forma correcta las determinaciones del autocontrol de su enfermedad para, una vez con eso, modificar, si es necesario, el tratamiento en ese preciso momento. Es decir, el paciente podrá aumentar o disminuir la dosis de insulina de acuerdo con el resultado de la determinación de glucemia capilar y la cantidad de carbohidratos que va a ingerir. 3. Disminuir las limitaciones que el propio tratamiento presupone. Este objetivo se refiere, en particular, a la necesidad de que la persona con diabetes pueda vivir, a lo sumo, como persona sana. Que tenga la posibilidad de seleccionar una alimentación sana sin que lo límite para comer los alimentos tradicionales o regionales, aun cuando estos contengan una cierta cantidad de carbohidratos o una cantidad razonable de grasas. 4. Motivar a la persona con diabetes a un cambio de actitud con respecto a su patología. Una vez adquirido el conocimiento acerca del padecimiento, el educador en diabetes o el equipo de salud deberá buscar la “participación activa del paciente”. La persona con diabetes deberá comprender que la modificación de su conducta y, por consiguiente, la actitud hacia la patología, sólo será con la finalidad de aprender a vivir de una manera sana. 5. Conferir el sentido de independencia. El pedagogo Paulo Freire se refiere a una educación verdadera, como la praxis, reflexión y acción del hombre sobre el mundo para transformarlo; además agrega: la educación es un acto de amor, de coraje; es una

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El grupo de estudio para la educación terapéutica en diabetes establece que los programas de educación diabetológica para los pacientes y su familia, pueden impartirse en forma individual, como parte integral de la relación persona a persona (de tú a tú) entre el paciente y el personal de salud o en grupo. La educación en grupos pequeños, de 10 a 15 personas, es más adecuada para los ejercicios prácticos de la enseñanza. El lugar de reunión puede variar según las posibilidades de la localidad. La duración del programa y su distribución en cuanto al tiempo también pueden variar, pero, en general, se considera que el tiempo mínimo necesario para lograr una adecuada asimilación de la información es de 10 a 15 h durante cinco días. Cuando la educación se pretende impartir a grupos más numerosos pueden ser útiles conferencias abiertas al público en general. También puede llegarse hasta ellos a través de los medios de comunicación. El equipo de salud encargado de la educación del paciente con diabetes deberá evaluar las ventajas y las desventajas de la educación individual o grupal antes de iniciar un programa educacional.

EDUCACIÓN INDIVIDUAL Ventajas El programa de educación se puede adaptar a las necesidades, aptitudes, intereses y conocimientos que ya posee el paciente. Ofrece la oportunidad para mantener un diálogo directo con la posibilidad de mantener componentes dinámicos y emocionales. Al paciente le permite expresar temas que, tal vez, no mencionaría en grupo o en público.

Desventajas La educación individual consume mucho tiempo. Los pacientes pueden sentirse inclinados a no escuchar ni a aprender durante sus sesiones. Los encargados de la educación que están muy ocupados pueden dudar en dedicar la atención a un sólo paciente. La falta de tiempo para escuchar y explicar es la causa principal del disgusto entre los pacientes y por tanto, de una mala aceptación.

Indicaciones La enseñanza individual es, tal vez, más apropiada como medida de ayuda inicial en el momento del diagnóstico de diabetes. Es entonces, cuando se vuelve indispensable transmitir al paciente y a su familia las nociones básicas, como pueden ser el carácter vitalicio de la diabetes, la posibilidad de un control satisfactorio, las reglas dietéticas, la necesidad de una participación activa de la persona con diabetes y su familia en el tratamiento, y aquellas destrezas técnicas, como la determinación de glucemia capilar o aplicación de insulina.

EDUCACIÓN EN GRUPO Ventajas Los pacientes están en una situación favorable para aprender porque para eso se han reunido. La asistencia en grupo favorece el intercambio de conocimientos y experiencias que son poderosas armas educativas. Pertenecer a un grupo de personas con diabetes ayuda a que él y su familia maduren, contribuye a aceptar el padecimiento y origina una actitud activa.

Desventajas El educador debe adquirir habilidades para la comunicación con el fin de llegar a convertirse en un catalizador eficaz de las reacciones en la comunicación entre los diversos miembros del grupo. Resulta difícil adaptar el programa educativo y su presentación a pacientes con diversos niveles de conocimiento, puesto que no siempre es posible seleccionar a las personas de niveles más o menos parecidos. También pueden causar problemas los participantes que llegan tarde a las reuniones, los que no participan o, por lo contrario, aquéllos que monopolizan las sesiones.

Indicaciones Es probable que la educación en grupo sea la más apropiada para una enseñanza con detenimiento. Es muy re-

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práctica de la libertad dirigida hacia la realidad, a la que no teme, más bien busca transformarla, por solidaridad, por espíritu fraternal. En este sentido, la independencia debe entenderse como la necesidad que existe para que la persona con diabetes adquiera la libertad como ser humano; no debe estar sujeto o supeditado a los tratamientos convencionales en los que el médico o el equipo de salud mantienen una actitud autoritaria y el paciente una actitud pasiva. La persona con diabetes, una vez que ha participado en un curso estructurado de educación y tratamiento de diabetes, que mantiene una actitud participativa, es acreedora a la “libertad con responsabilidad y/o responsabilidad con libertad”. 6. Mejorar la calidad y el estilo de vida de la persona con diabetes. Este padecimiento debe ser considerado como una “enfermedad social”, ya que puede participar, de manera positiva o negativa, en la armonía de la dinámica familiar, laboral y social. Si la persona con diabetes ha aprendido a controlar su padecimiento, esto significa que ella o él han aprendido a vivir de manera sana, por lo que su calidad y estilo de vida deberán haber mejorado en forma sustancial.

(Capítulo 44)

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La educación en diabetes  475

comendable en aquellas situaciones en que se necesita el apoyo del grupo para conseguir un cambio de actitud ante la patología. El mejor momento para iniciar esta formación es cuando la persona con diabetes ya ha aceptado su padecimiento, lo que suele suceder al cabo de unos meses. Los mejores resultados se obtienen en grupos pequeños, con un equipo de salud organizado, coordinado y que preste particular atención a las necesidades y capacidades individuales del paciente. El personal médico encargado de este tipo de educación debe estar dispuesto a modificar el programa de acuerdo con las necesidades más apremiantes del paciente o su escasa preparación. Aquí es muy importante obtener una respuesta continua del paciente para lograr los cambios de actitud requeridos. Si fuera necesario escoger un sólo factor como el más importante en la educación individual o de grupo, se insistiría en la calidad de la interacción entre el paciente y el educador. Ambos ganarán de esta forma. La comprensión del padecimiento por parte de la persona mejorará el cuidado de la misma, le dará independencia y le ayudará a adoptar un nuevo estilo de vida. En cuanto al educador y su equipo, el hecho de mejorar e incrementar la relación con sus pacientes redundará en una gran satisfacción profesional. El reconocimiento de que las complicaciones tardías de diabetes pueden evitarse si la persona centra su atención en el grado de control metabólico (es decir, cuando el paciente logra alcanzar un valor normal o lo más cercano a lo normal en su glucosa en sangre) ha permitido reevaluar el tratamiento tradicional de diabetes. Por lo que, si se desea que el diabético logre y mantenga un control de su valor de glucosa, este grado de control metabólico no podrá conseguirse si no existe una participación activa, consciente y responsable del propio paciente, lo que tampoco podrá lograrse si la persona con diabetes y su familia no han recibido un programa estructurado de educación diabetológica. También puede afirmarse que la mejoría en la calidad de atención de la persona con diabetes no depende de la aparición futura de nuevos fármacos, de nuevas insulinas, ni de los mejores equipos para la determinación de glucosa en sangre; tampoco del aumento en el número de especialistas, ni del incremento de los recursos materiales y económicos otorgados por los gobiernos para la atención de las personas con diabetes, sino de, en primer lugar, el cambio de actitud de todos aquellos profesionales encargados de la atención de los diabéticos, quienes deberán reconocer al paciente y su familia como un elemento indiscutible en la elaboración de las estrategias para la atención de la salud. Debido a que son muchos e importantes los esfuerzos que a todos niveles se realizan por el bien del diabético, miles trabajan, organizan, discuten, investigan, todo el “mundo no diabético” (por llamarlo de una forma) decide lo que es mejor para el “diabético”, menos el propio paciente, el más interesado en mejorar su condición como ser humano. En el modelo tradicional de atención a la persona con diabetes, el médico, enfermera, nutriólogo, trabaja-

dora social o educador en diabetes transmiten innumerables mensajes a los pacientes, diciéndoles lo que deben y no deben hacer, lo que deben y no deben comer. Les prohíben cosas y los etiquetan insistiendo en que él es un diabético que debe seguir al pie de la letra las indicaciones recibidas. Si el paciente no logra el control de su glucemia –aun cuando ésto sea producto de un mal asesoramiento por parte del equipo de salud, como cuando a la persona con diabetes mellitus tipo 2 se le indican dosis máximas de fármacos hipoglucemiantes sin alcanzar el control glucémico, en lugar de iniciar en forma temprana con insulina–, entonces se le catalogará como un diabético indisciplinado, que no cumple, que no se adhiere al tratamiento; por lo que se le amenaza con que se quedará ciego o le amputarán un pie, entre otras circunstancias. Así, los pacientes con diabetes, en la mayor parte de los casos, no cuentan con otra información más que la recibida por el médico, el equipo de salud que le atiende o ambos, que suelen transmitirle la carga negativa del padecimiento sin dar la oportunidad de escuchar las alternativas de tratamiento para controlarla y evitar sus complicaciones tardías. Además, no se debe ignorar que la persona con diabetes se ve envuelta por la ya pesada carga crítica y acusadora transmitida por el resto de la sociedad: “no puedes comer eso”; “acuérdate que estás enfermo y tienes que guardar la dieta o te quedarás ciego”; “a ella no le sirvas, ella tiene diabetes y no puede comer de eso”; “él es un buen prospecto, pero tiene diabetes”; “¿que ya tienes diabetes?, no, compadre, ya te amolaste”. En vista de que el contexto de la información que reciben las personas con diabetes es negativo, lo único que se puede esperar es una actitud negativa hacia el cuidado de su estado: “para qué me cuido si de todas formas me voy a morir”. Los pacientes desconocen su derecho a que se les enseñe. Tampoco están conscientes de que la diabetes requiere enseñanza especial para su atención y manejo; es decir, de una educación para su autocuidado, porque en sus manos está decidir su estilo y calidad de vida. Por lo general, se conforman con exigir un fármaco y una dieta, como si esto fuera la solución mágica que les permitiera lograr el control de su padecimiento.

CONCLUSIONES La educación terapéutica en diabetes debe redescubrirse para atender una demanda social real y manifiesta que el modelo tradicional de atención médica ha descuidado, ya sea por la propia inercia de su desarrollo o por su poca visión o sensibilidad para darse cuenta y entender las nuevas necesidades que los avances científicos y tecnológicos han ido generando en el área de la diabetología. Sin embargo, la educación diabetológica debe ser integral, holística, humanista, centrada en el desarrollo total de la persona, que establezca un nexo real entre las metas educativas proyectadas y los valores emocionales, sociales, culturales, económicos y demográficos de la persona con diabetes. Debe contemplar este sentido humanista o de lo contrario será un modelo inestable e ineficaz, que

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se reduzca a un simple proceso de adiestramiento. No hay que educar para “saber hacer” sino para “saber ser”. Cuando los objetivos educativos sólo contemplan los aspectos científicos y técnicos algo muy importante se estará dejando de hacer. El éxito de la educación en diabetes se basa, en primer lugar, en que el paciente sea capaz de aplicar el conocimiento adquirido a la vida diaria y, en segundo término, en transmitir a la persona con diabetes la responsabilidad de su propio cuidado. Capacitar, habilitar y responsabilizar a la persona con diabetes significa enseñarle a tomar decisiones para enfrentar y resolver las dificultades que la patología le puede presentar. Las personas con diabetes, al igual que todos los seres humanos, necesita convivir con los demás, estudiar, intimar, trabajar, buscar su desarrollo personal y profesional, sentirse seguro y esforzarse para que el mañana sea una

(Capítulo 44)

promesa de cosas buenas. Sus derechos y obligaciones están ahí, pero si no se le enseña a vivir con diabetes y comprender que su padecimiento es un aspecto más de su vida y no un factor que impida su desarrollo, se le estará privando de manera permanente de su derecho a sentirse bien. La educación terapéutica en diabetes, emocionalmente inteligente, con sentido humanista favorece cambios importantes en la actitud del paciente, le permite dejar a un lado esa posición sumisa que le ha obligado a trabajar de manera subordinada y en la que sólo aprende a obedecer. Al educarle, se le devuelve la dignidad, la posibilidad de guiar su propio proceso de aprendizaje y de asumir su responsabilidad en el tratamiento diario de su padecimiento, para que, de esta manera, pueda mejorar su calidad y estilo de vida, haciéndose acreedor, por siempre, al derecho que tiene de sentirse bien.

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45 Hipoglucemia en el paciente con diabetes

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Israel Lerman Garber, Mariana Rosales Calderón

La hipoglucemia en pacientes que viven con diabetes se puede definir como cifras de glucemia por debajo de los rangos normales (< 70 mg/dL), asociadas o no a síntomas de hipoglucemia que desaparecen con la administración de glucosa. Es una complicación frecuente en el paciente con diabetes, en particular en aquél con diabetes tipo 1 (DM1) en un programa de control intensivo (que lo expone a mayor riesgo de bajas de azúcar). El paciente con diabetes tipo 2 (DM2), en las fases tempranas del padecimiento, en algunos casos puede cursar con hipoglucemia posprandial tardía como consecuencia de la pérdida de la primera fase de secreción de insulina y una liberación tardía excesiva de ésta. Suele producir síntomas leves y por lo común se resuelve al indicar al paciente ingerir colaciones entre los alimentos y reducir la cantidad de carbohidratos en cada comida, evitando con eso grandes excursiones posprandiales de glucemia. El paciente con DM2 en tratamiento con sulfonilureas, metiglinidas e insulina, o ambas, también puede cursar con hipoglucemia. La hipoglucemia es la urgencia metabólica más común en las personas que utilizan insulina. Casi todo paciente con DM1 en tratamiento intensivo manifiesta hipoglucemias, la mayor parte son asintomáticas y surgen durante la noche. De modo desafortunado, tal y como se demostró en el estudio DCCT (del inglés Diabetes Control and Complications Trial), 27% de los pacientes en control muy estricto de glucemia desarrollaron, por lo menos, un episodio de hipoglucemia por año que requirió ayuda de otra persona y 11% tuvieron episodios de hipoglucemia grave, con pérdida del estado de conciencia por más de 10 a 20 min o crisis convulsivas. Por fortuna, a pesar de su frecuencia, ninguno de estos episodios se acompañó de secuelas neurológicas. La mayor parte sucedió durante el sueño, por lo que eran difíciles de reconocer por los pacientes. La hipoglucemia en DM2 ocurre en tan sólo 2 a 3% de los pacientes y en particular, en aquéllos que toman algún fármaco secretagogo (sulfonilureas y metiglinidas) o se aplican insulina. La hipoglucemia es más frecuente conforme transcurren los años y los pacientes se acercan 477

a un estado de deficiencia de insulina. La administración de metformina, inhibidores de α-glucosidasa, tiazolidinedionas, agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) e inhibidores de enzima dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP-4), por lo general no se asocian con hipoglucemia cuando se emplean en forma aislada. Un mejor control glucémico se relaciona con mayor incidencia de hipoglucemia sintomática en los pacientes con DM2. En tres grandes estudios (ACCORD, ADVANCE y VADT) la hipoglucemia fue más frecuente en los grupos de tratamiento intensivo (HbA1c de 6.4 a 6.9%). En el estudio ACCORD, en particular, se presentaron más muertes en el brazo de tratamiento intensivo; dentro de las posibles explicaciones se ha sugerido que periodos de hipoglucemia asintomática pudieron haber ocasionado arritmias. En pacientes con manejo intensivo, que utilizaron dispositivos para realizar vigilancia continua de glucosa se detectaron hipoglucemias, la gran mayoría no sintomáticas en un promedio de dos a tres horas al día en DM1 y una hora al día en DM2, ocurriendo la mayor parte de los episodios durante la noche. En circunstancias normales, la glucosa es el principal sustrato energético del sistema nervioso central, el cual requiere un aporte de 1 a 1.2 mg/kg/minuto. Este tejido no es capaz de almacenar glucosa y su funcionamiento depende de que existan concentraciones séricas suficientes de la misma y de la eficacia de sus proteínas transportadoras situadas en la barrera hematoencefálica, que facilitan su difusión hacia el sistema nervioso. La hipoglucemia leve o moderada puede ser asintomática o manifestarse de modo exclusivo por signos y síntomas adrenérgicos. En algunos casos puede acompañarse de datos de disfunción neurológica reversibles, que van desde mareos y disminución en la capacidad cognitiva hasta datos de focalización y alteraciones en los nervios periféricos, en tanto que la hipoglucemia prolongada (mayor de 10 a 20 min) y grave, en particular si se acompaña de convulsiones, puede causar disfunción encefálica aguda y daño permanente en el sistema nervioso central, aunque esto es muy raro.

El límite inferior de glucemia: a) fluctúa durante el día según la ingesta calórica de cada comida y la duración del ayuno; b) se modifica con la existencia de procesos que elevan las demandas metabólicas (como la realización de ejercicio) o por la coexistencia de procesos infecciosos; c) sus síntomas o consecuencias también dependen del flujo cerebral efectivo que puede modificarse con la edad o la existencia de aterosclerosis y d) en pacientes con excelente control pueden crearse “adaptaciones al estado hipoglucémico habitual” y lo opuesto ocurre en pacientes con descontrol crónico. Con base en lo anterior puede explicarse por qué algunos pacientes manifiestan hipoglucemia con cifras de glucosa sérica mayores de 60 a 70 mg/dL, en tanto que otros permanecen asintomáticos con valores menores de 40 a 50 mg/dL, o por qué disminuciones bruscas de las concentraciones de glucemia (de cifras de 300 a 100 mg/dL) pueden percibirse en el nivel encefálico como aporte insuficiente y relacionarse con apariciones de hipoglucemia, sobre todo cuando las demandas encefálicas aumentan en tanto el flujo sanguíneo cerebral efectivo disminuye, o en ambos casos.

REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DE GLUCOSA En sujetos sanos, el contenido extracelular de glucosa lo regula la insulina y el glucagón. Tan pronto las concentraciones de glucosa se incrementan después de consumir alimentos, la glucosa entra a las células β del páncreas con ayuda de proteínas facilitadoras del transporte de glucosa tipo 2 y tipo 1(GLUT-2 y GLUT 1) en la membrana celular. Dentro de las células, la glucocinasa, enzima que fosforila la glucosa a glucosa-6-fosfato, actúa como un sensor de glucosa e inicia una secuencia de eventos que favorecen la entrada pasiva de calcio y la liberación secundaria de insulina. La insulina restaura el estado de normoglucemia mediante tres diferentes mecanismos: disminuye la producción hepática de glucosa al reducir la glucogenólisis y la gluconeogénesis; incrementa la utilización de glucosa por el músculoesquelético y el tejido adiposo al translocar los transportadores de glucosa hacia la superficie celular. Por último, por medio de su acción antiproteolítica y antilipolítica, disminuye el aporte al hígado de precursores gluconeogénicos como la alanina y el glicerol. La insulina también inhibe la secreción pancreática de glucagón. El efecto neto de todos estos procesos es inhibir en más de 50% la producción hepática de glucosa y su utilización periférica, retornando las cifras de glucosa a sus valores normales en algunas horas.

RESPUESTA A HIPOGLUCEMIA EN SUJETOS NORMALES Y EN PACIENTES CON DIABETES La habilidad para suprimir la liberación de insulina es un componente muy importante en la respuesta a hipoglu-

(Capítulo 45)

cemia. Esto no ocurre por lo común en un paciente con diabetes que recibe insulina o agentes hipoglucemiantes que promueven la secreción de insulina, como las sulfonilureas. La principal defensa contra hipoglucemia es la liberación de hormonas contrarreguladoras que estimulan la producción de glucosa y reducen su utilización periférica, esto es, antagonizan la acción de la insulina. Los siguientes son los umbrales reconocidos en sujetos sanos a partir de los cuales se inicia la liberación de hormonas contrarreguladoras. Glucagón y adrenalina se liberan a concentraciones de glucosa plasmática por debajo de 65 a 70 mg/dL y hormona del crecimiento y cortisol con valores menores de 60 mg/dL. La insulina desciende a valores muy bajos, con cifras de glucosa por debajo de 80 mg/dL. En relación con la aparición de signos y síntomas de hipoglucemia, las manifestaciones adrenérgicas suelen ser valores menores de 60 mg/dL; los datos de neuroglucopenia leve son de alrededor de 50 mg/dL; los registros más graves, con cifras por debajo de 45 mg/dL, pérdida del conocimiento alrededor de los 30 mg/dL y crisis convulsivas si se llega a cifras de 20 mg/dL. La respuesta de glucagón a hipoglucemia es normal al inicio de la diabetes, pero se va perdiendo conforme transcurren los años en los pacientes con DM1 y en la mayor parte de los casos la respuesta de glucagón desaparece después de 15 a 20 años con la enfermedad. Esto hace al paciente más vulnerable y dependiente de la respuesta mediada por la liberación de adrenalina. Las personas que pierden la capacidad de producir ambas hormonas tienen un riesgo de hasta 25 veces mayor de tener un episodio grave de hipoglucemia. En el DCCT, 91% de los pacientes sin manifestaciones de alarma de hipoglucemia tuvieron episodios de coma en comparación con sólo 18% de aquéllos con sensibilidad y respuesta normal a hipoglucemia. La administración de β bloqueadores puede suprimir los síntomas de alarma, motivo por el que están contraindicados en este tipo de pacientes. La hipoglucemia es mucho menos común en pacientes con diabetes tipo 2, debido a que el déficit de glucagón o adrenalina no suele aparecer y el control metabólico estricto, que predispone disminución frecuente de glucosa, es más difícil de alcanzar en estos pacientes. Los umbrales para la liberación de todas las hormonas contrarreguladoras tienden a ser también entre 10 y 20 mg/ dL más altos en estos sujetos. En un estudio retrospectivo de 14 000 participantes con DM2, mayores de 65 años de edad tratados con sulfonilureas, los episodios de hipoglucemia grave fueron raros, con una mayor incidencia en aquéllos que tomaron glibenclamida (19.9 episodios por cada 1 000 personas). La clorpropamida, contraindicada en pacientes con deterioro de la función renal o edad muy avanzada, ha mostrado en otros estudios una incidencia similar a la glibenclamida. Las sulfonilureas de acción más corta, como glipizida, se relacionan con una incidencia de hipoglucemia un poco menor. Conforme la DM2 progresa y se desarrolla deficiencia de insulina, hay un mayor riesgo de hipoglucemia por el tratamiento empleado, porque también se pierde algo de las respuestas de adrenalina y glucagón a hipoglucemia, como ocurre en DM1. Se ha descrito insuficiencia autonómica asocia-

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Hipoglucemia en el paciente con diabetes  479

da a hipoglucemia que ocurre en pacientes que suelen manejar cifras muy bajas de glucosa en forma frecuente y que por lo mismo suelen responder en menor grado a episodios de hipoglucemia, con problemas de liberación de hormonas contrarreguladoras en forma defectuosa y episodios frecuentes de hipoglucemia no detectada por el individuo y que son muy evidentes con el uso de sensores continuos de glucosa. Recién se ha demostrado que la mayor presencia de actividad residual de células b en pacientes con DM1 de larga evolución o trasplante de islotes se asocian con un menor riesgo de hipoglucemia.

SIGNOS Y SÍNTOMAS Las manifestaciones de hipoglucemia (cuadro 45-1) pueden describirse en dos categorías:

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1. Adrenérgicas o que se deben a un aumento en la actividad del sistema nervioso autónomo y que se asemejan a los síntomas que percibe cualquier persona durante ataques de pánico o de ansiedad, como hacer una presentación en público o tener un fuerte susto, y que en general todos sentimos después de un prolongado ayuno. Para la mayoría de los individuos, las manifestaciones adrenérgicas aparecen a partir de valores de glucemia que condicionan la liberación de las hormonas contrarreguladoras. La sensibilidad y la respuesta adrenérgica varían de individuo a individuo. En un estudio con 600 mujeres, sanas en apariencia, y a quienes se practicó una curva de tolerancia a la glucosa, 10% tuvieron cifras de glucosa menores o iguales a 50 mg/dL, casi todas asintomáticas; esto se consideró una variación fisiológica normal. Además de los síntomas adrenérgicos también hay síntomas colinérgicos, como diaforesis, hambre y náuseas. 2. Neuroglucopénicas o cuya causa es disminución de la actividad o disfunción del sistema nervioso central y que pueden ser similares a las que presenta cualquier persona después de un daño craneoencefálico. Aunque las manifestaciones adrenérgicas suelen preceder a las neuroglucopénicas, existen variaciones indivi-

Cuadro 45-1. Signos y síntomas de hipoglucemia Adrenérgicos Cansancio Sudoración Taquicardia Palpitaciones Temblor Ansiedad o nerviosismo Irritabilidad Sensación de hambre Náuseas Vómito Palidez Parestesias

Neuroglucopénicos Cambios de humor Cefalea Cansancio Hipotermia Alteraciones visuales Depresión Confusión Incapacidad para articular palabras Enuresis Coma Crisis convulsivas Datos de focalización neurológica transitoria

duales, e incluso en el mismo sujeto, entre dos episodios de hipoglucemia, respecto a la secuencia o velocidad de aparición, que dependen de las condiciones en las que se encuentre el paciente (tiempo de ayuno, tipo, intensidad y duración del ejercicio, procesos infecciosos relacionados, ingesta de alcohol o de fármacos, entre otros). En estudios controlados en población no diabética, una disminución de glucosa de 110 a 50 mg/dL se asocia a alteraciones en pruebas neuropsicológicas. El grado de control también influye en la concentración de glucemia que desencadena los mecanismos contrarreguladores y en la que aparecen los síntomas adrenérgicos. Se han propuesto las siguientes definiciones de hipoglucemia para los sujetos con diabetes mellitus: Hipoglucemia grave: un evento que requiere la asistencia de otra persona que administre carbohidratos, glucagón o glucosa, de manera habitual, pero no necesariamente, por vía parenteral. Estos episodios pueden asociarse con neuroglucopenia grave con pérdida del conocimiento, convulsiones, o ambas. Puede no existir la posibilidad de medir la glucosa capilar en ese momento pero la restauración de las manifestaciones neurológicas con la administración de glucosa o glucagón es suficiente evidencia de que la causa fue hipoglucemia. Hipoglucemia sintomática documentada: evento con síntomas característicos de hipoglucemia acompañado de una medición de glucosa < 70 mg/dL. Hipoglucemia asintomática: es un evento sin síntomas típicos de hipoglucemia, pero con una medición de glucosa < 70 mg/dL. Hipoglucemia sintomática probable: evento con síntomas característicos de hipoglucemia sin una determinación de glucosa que la confirme. Hipoglucemia relativa o seudohipoglucemia: evento con síntomas típicos de hipoglucemia, pero con una medición de glucosa > 70 mg/dL (puede ocurrir en pacientes con mal control glucémico crónico cuando los valores de glucosa disminuyen al rango fisiológico). En fecha reciente se ha discutido la conveniencia de modificar o no estos criterios dado que cifras menores de 70 mg/dL incrementan mucho el número de pacientes que experimentan hipoglucemia y algunos expertos en el tema insisten que un episodio de hipoglucemia debiera definirse por cifras < 62 mg/dL. Los episodios prolongados de hipoglucemia grave con convulsiones, en particular en niños pequeños, pueden producir daño en el desarrollo psicomotriz, incluyendo evolución de epilepsia secundaria. Los episodios transitorios pueden tener implicaciones importantes para el desarrollo de actividades sociales y escolares, incluso la posibilidad de disminuir el estado de alerta, causar déficit cognitivo, sufrir heridas o accidentes y sentir miedo a sufrir hipoglucemia, tanto en el paciente como en sus familiares, con el consecuente impacto en la dinámica familiar y deterioro del control glucémico. El riesgo de hipoglucemia se relaciona con la duración de la diabetes y es mayor en ancianos, quienes tienen más manifestaciones neuroglucopénicas (mareo, debilidad, confusión) que adrenérgicas (sudoración, temblor).

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CAUSAS Las principales causas de hipoglucemia en un paciente diabético son: a) aplicación inadecuada de insulina, que se observa con mayor frecuencia en niños que en adultos. El adulto con DM2 que requiere insulina, tiende a ser resistente a la acción de la misma y, por lo tanto, tiene menor riesgo de desarrollar hipoglucemia sobre todo en las etapas tempranas; b) consumo bajo de calorías en relación con sus requerimientos, sobre todo cuando los pacientes se someten a programas para bajar de peso que no son supervisados por el médico o al cursar con poco apetito, vómitos y diarrea, o ambos, y no ajustar sus dosis de insulina; c) realización de actividad física excesiva y a menudo sin planeación; d) consumo de alcohol, fármacos hipoglucemiantes (en particular, sulfonilureas y a dosis inadecuadas); e) antecedentes de hipoglucemias previas; f) hemoglobina glucosilada A1c menor a 6%; g) pérdida de los mecanismos de contrarregulación por diabetes mal controlada o de larga duración y h) evidencia de daño renal, hepático o insuficiencia cardiaca congestiva.

Aplicación inadecuada de insulina o toma incorrecta de hipoglucemiantes orales La aplicación de insulina o la ingesta de hipoglucemiantes en dosis mayores a las recomendadas (por error al dosificar la cantidad en la jeringa o de manera intencional) o una dosis equivocada para la cantidad de alimento ingerido o ejercicio realizado. Algunas ocasiones, la hipoglucemia puede asociarse a una absorción más rápida de la insulina, como al inyectarse en las piernas y ponerse a correr. El uso de sulfonilureas se relaciona con hipoglucemias moderadas a graves en sólo 1 a 2% de los pacientes y

suele derivar de no hacer un ajuste apropiado en la dosis al disminuir la ingesta de alimentos por algún otro problema intercurrente o practicar actividad física inusual. En otros casos puede obedecer a no reducir las dosis del fármaco conforme se alcanzan los objetivos terapéuticos al diagnóstico de diabetes. Cuando las sulfonilureas se utilizan en forma apropiada y se hacen los ajustes necesarios es muy raro que se asocien a hipoglucemias moderadas o graves. El uso de fármacos secretagogos del tipo de nateglinida y repaglinida se acompaña de un menor riesgo de hipoglucemia que con sulfonilureas.

Consumo bajo de calorías La causa más frecuente es la prolongación accidental del ayuno por aumento del tiempo de traslado entre la escuela o trabajo y la casa, durante viajes (sobre todo por vía terrestre), durante reuniones sociales, laborales o escolares, por prolongación del periodo de sueño o falta de asistencia, como puede ocurrir en el anciano o en situaciones de deprivación social. El consumo y aprovechamiento de los alimentos puede disminuir de manera considerable durante infecciones gastrointestinales, con manifestaciones, como vómito y diarrea, entre otras. Especial mención requieren los pacientes que deciden modificar su patrón de alimentación habitual con el propósito de perder peso mediante la disminución de la ingesta calórica o el consumo de productos elaborados con sustitutos no energéticos de azúcar, sin ajustar sus fármacos hipoglucemiantes o insulina.

Realización de actividad física inadecuada Aunque a todo paciente diabético se le recomienda realizar ejercicio aeróbico y programado, es frecuente que las personas prolonguen de manera inconsciente su tiempo de actividad física o realicen ejercicios anaeróbicos sin modificar su programa de alimentación, con lo que se produce un desequilibrio entre la ingesta y los requerimientos corporales. Cuando existe una cantidad adecuada de insulina circulante, el ejercicio produce disminución de la glucemia, ya sea antes, durante o incluso varias horas después de haber realizado el ejercicio. El grado de disminución es muy variable y su gravedad depende de muchos factores. Las recomendaciones deben individualizarse con base en la edad, peso, estatura y experiencias previas. Antes de realizar ejercicio leve o por corto tiempo se recomienda ingerir carbohidratos de absorción rápida. Si el ejercicio es intenso, prolongado o extenuante, se debe vigilar los valores de glucosa y asegurar que la dosis de insulina y consumo de alimentos sean los adecuados. Se debe ingerir en una o más ocasiones carbohidratos de absorción rápida y es recomendable, asimismo, disminuir la dosis de insulina y tomar una ración extra de carbohidratos complejos de absorción lenta con contenido normal de grasas y proteínas, en particular al momento de acostarse. En actividades acuáticas, ciclismo, montañismo y excursionismo es importante diseñar

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En ellos, además, la hipoglucemia grave se ha asociado a mayor riesgo de demencia y los episodios de hipoglucemia leve pueden favorecer riesgo elevado de caídas y fracturas. Con frecuencia, los episodios de hipoglucemia nocturna son prolongados debido a que el paciente y sus familiares no detectan el episodio; causa alteraciones en el patrón del sueño, además de que los mecanismos contrarregulatorios son menos rápidos y eficaces durante el sueño. Debe sospecharse si las mediciones de glucemia previas al desayuno son muy bajas o muy altas, si al despertar existe confusión o letargia, cambios de humor, cefalea o si se sufre convulsiones en la madrugada. Para confirmar, se debe realizar una vigilancia frecuente de glucemia capilar durante varias noches seguidas, en particular antes de cenar, dos horas después de cenar y en la madrugada. No siempre se puede predecir los valores de glucemia en la madrugada. En la práctica clínica, cifras menores a 120 mg/dL antes de acostarse se vinculan con mayor riesgo de hipoglucemia en pacientes con DM1 o con DM2 insulinodependientes, por lo que, en esos casos, se recomienda una colación adicional antes de dormir.

(Capítulo 45)

Hipoglucemia en el paciente con diabetes  481

medidas preventivas y adiestrar a los acompañantes para que sepan reconocer y manejar un episodio de hipoglucemia.

Cuadro 45-2. Fuentes de glucosa Jugo de naranja

66 mL (100 mL proporcionan 15 g)

Jugo de uva

50 mL (100 mL proporcionan 20 g)

Leche entera1

180 mL (cada 100 mL proporcionan 5.5 g)

Azúcar comercial

4 cucharadas

Miel

1 cucharada

Tabletas de glucosa

2 piezas (cada tableta proporciona 5 g)

Consumo de alcohol o fármacos Se deben destacar dos situaciones importantes en relación con el alcohol: el consumo de alcohol inhibe la gluconeogénesis y causa hipoglucemia en las siguientes 6 a 24 h de su consumo, situación que es más frecuente si se incrementó la actividad física (p. ej., reuniones sociales en las que se bailó por tiempo prolongado) o se disminuyó el consumo energético. Siempre debe recomendarse consumir alimentos si se va a beber alcohol. Algunos fármacos, como salicilatos en dosis de 4 a 6 g al día, antagonistas β adrenérgicos (que además enmascaran las manifestaciones adrenérgicas de la hipoglucemia), sobre todo aquéllos con acción sistémica, como propranolol, sulfadiazina, sulfisoxazol, cloranfenicol, bishidroxicumarina, fenilbutazona y clofibrato potencian de manera discreta los efectos hipoglucemiantes de sulfonilureas e insulina. Esto no contraindica el empleo de esos fármacos. La insuficiencia renal y hepática aumentan la vida media de los hipoglucemiantes orales, insulina y fármacos que los pueden potenciar, por lo que ante estas alteraciones debe modificarse la cantidad y el intervalo de administración. Con base en lo anterior, es conveniente advertir al paciente la necesidad de poder prevenir episodios de hipoglucemia, al tomar en cuenta la dosis de los fármacos hipoglucemiantes orales o insulina, la cantidad, tipo y duración del ejercicio, la frecuencia y cantidad de la ingesta alimentaria o de alcohol.

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PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO La prevención de la hipoglucemia requiere de la evaluación de factores de riesgo y el ajuste del tratamiento. Reducir el riesgo de hipoglucemia mientras se logra mantener o mejorar el control glucémico requiere educación del paciente, mediciones frecuentes de glucosa capilar, flexibilidad en el esquema de tratamiento, individualizar metas de control y apoyo al paciente. Las concentraciones de hemoglobina glucosilada deben ajustarse al individuo, tomando en cuenta los pros y contras de disminuir el riesgo de complicaciones crónicas contra el de hipoglucemia. En personas con historia de hipoglucemia grave, expectativa de vida limitada a menos de cinco años, niños pequeños o ancianos, se requiere de metas en el control glucémico menos estrictas. En caso de sospechar hipoglucemia, estas son las recomendaciones a seguir: •

Si la persona está conciente y puede deglutir de manera normal, dar líquidos azucarados, 120 a 180 mL de jugo de frutas o de refresco dulce (no de dieta), cuatro cubitos o tres cucharadas de azúcar diluidas en agua o dos tabletas de glucosa (cuadro 45-2).

1

No es recomendable para el tratamiento de un episodio agudo de hipoglucemia.

• •

Averiguar la causa: ¿exceso de ejercicio, fármacos, insulina u omisión de algún alimento? Si es posible, confirmar la hipoglucemia con una medición de glucemia capilar con tiras reactivas y glucómetro antes de tratarla; si no es posible, hay que tomar la lectura inmediatamente después.

Ingerir azúcar en la forma recomendada aumenta los valores de glucosa en forma rápida; el paciente debe mantenerse en reposo y, si persisten los síntomas después de 10 a 15 min, será necesario repetir el procedimiento. Si la persona está inconsciente nunca debe ingerir líquidos o alimentos, ya que existe el riesgo de broncoaspiración. En caso de que el paciente lleve consigo tabletas de glucosa, es viable la administración de una o dos tabletas vía sublingual, ya que al contacto con la saliva se diluyen y absorben con facilidad. La administración sublingual de miel es mucho menos eficaz, pero puede realizarse ante una situación de urgencia girando la cabeza del paciente hacia un lado para evitar broncoaspiración en caso de vómitos. Si la hipoglucemia es grave y origina pérdida del estado de conciencia, convulsiones o vómito, debe aplicarse glucagón vía intramuscular o subcutánea (0.5 mg en menores de 12 años, 1 mg en mayores de 12 años o 0.1 a 0.2 mg/kg, previa mezcla del liofilizado. Por lo general, este fármaco actúa en 5 a 10 min, pero en algunos pacientes su efecto se retarda hasta por 15 a 20 min. Si el paciente recuperó el estado de conciencia debe ingerir de inmediato glucosa para evitar una nueva crisis y tomar alimentos cuando sea posible; en caso contrario, requiere pronta atención médica. El glucagón produce vómitos hasta en una tercera parte de los individuos a los que se les aplica y es mucho menos eficaz en pacientes con padecimientos hepáticos. Los valores de glucosa sérica se encuentran en límites normales durante la media hora posterior al uso de glucagón. La hipoglucemia secundaria al uso de sulfonilureas casi siempre persiste por más tiempo que la secundaria a insulina y, por tanto, la vigilancia y en su caso las modificaciones alimentarias o la administración intravenosa de glucosa deben continuar por varias horas y, en algunos casos, hasta por tres días. El paciente sólo debe hospitalizarse para su vigilancia si aparecen alteraciones mentales

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frutas azucaradas en conserva y otras preparaciones que suelen ingerirse como postre, ya que a pesar de contener una cantidad alta de calorías suelen ser preparadas con grasas, las cuales retrasan la velocidad de absorción enteral de los azúcares. Las crisis de hipoglucemia son un riesgo en todo paciente que se encuentre muy bien controlado y no es fácil evitarlas por completo, pero las posibilidades de lesión neurológica son mínimas y, en general, no se relacionan con lesiones irreversibles ni graves, en particular si se cuenta con el adiestramiento necesario para que la misma persona sea capaz de identificarlas y tratarlas de manera oportuna y adecuada, además de identificar sus propios factores de riesgo (alimentación, ejercicio, fármacos y padecimientos que lo predisponen). El paciente debe tener toda la información sobre la prevención de las complicaciones agudas y su tratamiento ambulatorio apropiado, en caso de que éstas lleguen a aparecer. Deben considerarse otros dos aspectos importantes con relación a las crisis de hipoglucemia: a. Cerca de 20% de los pacientes son incapaces de identificar el episodio de hipoglucemia porque no tienen manifestaciones adrenérgicas (los objetivos o metas de control deberán ser diferentes en estos pacientes). Si las crisis de hipoglucemia se producen en un horario hasta cierto punto similar y constante, es conveniente realizar determinaciones de glucemia capilar para identificar los valores de glucosa sanguínea y, con base en eso, aplicar medidas preventivas adecuadas y útiles para cada caso. Incluso estas mediciones deben efectuarse durante la madrugada (entre las 2:00 y 4:00 de la mañana) si las crisis se producen durante el sueño. Es indispensable la educación del paciente y sus familiares para: • • •

•

RECOMENDACIONES ADICIONALES Es importante sugerirle al paciente que utiliza insulina tener siempre en su bolsa una colación, en particular cuando practique ejercicio, misma que podrá utilizar para prevenir y tratar de inmediato, si aparecen síntomas de hipoglucemia. También es importante que siempre lleve consigo una identificación donde señale que padece diabetes, su nombre, dirección y teléfono. Debe evitarse, como una medida para corregir hipoglucemias, el consumo de pasteles, galletas, helados,

Detectar pronto los signos y síntomas sugerentes de hipoglucemia. Conocer la utilidad de la vigilancia de glucemia, predecir los efectos del aumento de ejercicio en tiempo o duración y saber utilizar colaciones. Reconocer las situaciones de riesgo para que aparezca hipoglucemia, como fiestas, viajes, días de enfermedad y capacitarlos para cambiar o fraccionar el esquema de aplicación de insulina o de alimentación, reducir la dosis de hipoglucemiante, así como para administrar de inmediato alguna fuente de glucosa. Usando una variedad de esquemas para modificar conductas, los pacientes pueden adquirir mayor habilidad para reconocer y tratar a tiempo la hipoglucemia, lo que favorece la posibilidad de mantener un excelente control glucémico con menor riesgo.

Pautas para ajustar la dosis de insulina En caso de presentar episodios repetidos de hipoglucemia (durante varios días consecutivos y a las mismas horas) se sugiere al paciente seguir estas recomendaciones:

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o motoras, o en caso de no contar con apoyo de algún familiar que pueda mantener su vigilancia en casa. En caso de que el paciente no reaccione se deberá trasladar a un centro hospitalario para administrarle suero glucosado en forma parenteral. Aunque puede recibir glucosa o miel sublingual de manera ambulatoria, al tener atención en una unidad médica es necesario dar 25 g de glucosa intravenosa en infusión continua, para pasar en 3 a 5 min (50 mL de solución glucosada al 50%). En niños es preferible diluir 50 mL de solución glucosada al 50% en 50 mL de solución fisiológica o agua estéril, e infundirla en 5 minutos. En niños y adolescentes, a diferencia del adulto, es frecuente que el paciente tenga edema cerebral secundario a hipoglucemia si no recupera el estado de conciencia con rapidez después de la administración de glucosa intravenosa o si la hipoglucemia tuvo una duración prolongada. Es conveniente valorar el uso de dexametasona intravenosa a dosis de 4 a 6 mg cada 6 h, e incluso, la aplicación de 200 mL de manitol intravenoso al 20% para infundir en 20 a 30 minutos. En relación con el impacto que tienen los episodios graves de hipoglucemia, en el DCCT, al comparar el grupo en tratamiento convencional con el grupo en tratamiento intensificado (grupo con mayor número de episodios de hipoglucemia grave), no se encontraron diferencias en múltiples parámetros psicosociales y neurológicos. No obstante, preocupa precisar con mayor claridad el impacto de estos episodios, ya que tal vez los métodos utilizados en las evaluaciones no son lo sensibles que deben ser. Algunos estudios sí han demostrado como secuela un mínimo déficit en capacidades motoras o visuales. El miedo a la hipoglucemia puede ser una barrera muy importante para lograr un control glucémico adecuado. Se debe insistir en que es poco probable que exista pérdida de la conciencia como resultado de hipoglucemia y que es rarísima la posibilidad de secuelas neurológicas o muerte súbita. Una hipoglucemia grave ocurre sólo cuando se han pasado por alto los síntomas tempranos y la condición ha permanecido sin tratamiento. Es indispensable investigar la causa que originó la hipoglucemia y prevenir nuevos episodios. En la actualidad, con los nuevos tipos de insulina (con los que no se contaba al momento del DCCT) y también con el empleo de bombas de infusión continua con o sin sensores de glucosa, la incidencia de hipoglucemia ha disminuido en forma significativa en pacientes que tienen un manejo intensivo y alcanzan cifras de HbA1c cercanas a 6.5%.

(Capítulo 45)

Hipoglucemia en el paciente con diabetes  483

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Realizar cambios en el esquema de insulina. Para eso debe cerciorarse primero de la causa de hipoglucemia: ¿se deriva de un plan de alimentación inapropiado, falta de colaciones, práctica de ejercicio intenso sin realizar los ajustes indicados? Tomar en cuenta los momentos en que tienen mayor acción los diferentes tipos de insulina y con base en eso establecer recomendaciones para reducir la dosis de insulina que tiene su pico al momento en que ocurren los episodios de hipoglucemia.

CONCLUSIONES En todo paciente se debe tomar una historia detallada sobre las características, frecuencia y causa de los episodios de hipoglucemia. Hacer de su conocimiento y de sus familiares que el riesgo y, por ende, la necesidad de medidas preventivas es mayor en un tratamiento inten-

sificado. Enseñar cómo reconocer y tratar hipoglucemias. No siempre es posible prevenir las crisis de hipoglucemia, lo cual exige un compromiso y trabajo adicional del paciente y sus familiares. Esto siempre será preferible a cursar con un descontrol crónico y mayor riesgo de complicaciones tardías a largo plazo. Uno de los campos de la diabetes a los que se destina mayor presupuesto en la investigación en la actualidad es en encontrar sensores o alarmas para detectar hipoglucemia y hallar mejores alternativas de terapias que permitan alcanzar los objetivos de control sin mayor riesgo de hipoglucemia. En pacientes con DM1 en manejo intensivo en países desarrollados es cada vez más frecuente el uso de bombas de infusión de insulina. En estos pacientes, entre 2 y 4% ya utilizan sensores para vigilancia continua de glucosa. La versión más reciente de estas bombas de infusión al recibir la señal de hipoglucemia por el sensor, puede detener automáticamente la administración de insulina. En México se cuenta ya con esta bomba de infusión.

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46 Cetoacidosis diabética

La cetoacidosis diabética (CAD) es una complicación aguda de la diabetes que representa una deficiencia casi absoluta de insulina y se caracteriza por la triada de hiperglucemia, cetonemia y acidosis metabólica.

pañadas de la disminución de la utilización de glucosa por el hígado, músculo y tejido adiposo. Los mecanismos que favorecen el aumento de la gluconeogénesis hepática incluyen disminución de insulina y concentraciones elevadas de cortisol que ocasionan reducción de la síntesis de proteínas y aumento de la proteólisis con incremento de aminoácidos, como alanina y glutamina, que sirven como sustratos para la gluconeogénesis. Además, la glucogenólisis transforma al glucógeno del músculo en ácido láctico que también sirve como sustrato para la gluconeogénesis en el hígado. Por último, el incremento de glucagón, catecolaminas y cortisol junto con deficiencia de insulina estimulan enzimas gluconeogénicas, en especial, carboxicinasa de fosfoenolpiruvato (PEPCK). La disminución de la utilización de glucosa se exacerba por el incremento de la concentración de ácidos grasos libres y catecolaminas. El exceso de catecolaminas y la deficiencia de insulina existentes en CAD favorecen la transformación de los triglicéridos a ácidos grasos libres y glicerol, que son sustratos para la formación de cuerpos cetónicos y gluconeogénesis, respectivamente. La elevación de ácidos grasos libres ocasiona aumento de la producción de cuerpos cetónicos a través de la b-oxidación y también aumento de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). La cetogénesis se exacerba por la disminución de malonil coenzima A (malonil-CoA), resultado del incremento del glucagón. La malonil-CoA inhibe la carnitina palmitoilaciltransferasa (CPT1), enzima limitante de la cetogénesis. Así, la reducción de malonil-CoA ocasiona estimulación de CPT1 y aumento de la cetogénesis. El aumento de cuerpos cetónicos (acetoacetato y b-hidroxibutirato) ocasionan cetonemia y acidosis metabólica con anion gap elevado. En CAD es habitual que aparezca déficit de casi 6 L de agua. La hiperglucemia presente en CAD constituye una carga osmótica que favorece la deshidratación intracelular y diuresis osmótica. La hiperglucemia produce salida de agua y potasio de las células hacia el espacio extracelular y la entrada de potasio a las células está disminuida por la falta de acción de insulina. La náusea y el vómito inducidos por la cetonemia contribuyen a la pérdida de líquidos y al estado hipovolémico.

EPIDEMIOLOGÍA La CAD se presenta entre 2 y 10% de los pacientes con diabetes tipo 1 y es menos frecuente en pacientes con diabetes tipo 2. En México, la CAD fue la causa de ingreso de 6.9% del total de hospitalizaciones en individuos con diabetes tipo 2 en el 2013. En EUA, en 2009 se reportó una incidencia anual de CAD de 7.1 episodios por 1 000 admisiones de pacientes con diabetes. En un estudio multicéntrico en individuos con diabetes, menores de 20 años de edad, la prevalencia de CAD al diagnóstico fue mayor a 25%.

FISIOPATOLOGÍA La fisiopatología de CAD consiste en un desequilibrio hormonal que incluye: 1. Deficiencia de secreción de insulina. 2. Aumento de hormonas contrarreguladoras (glucagón, catecolaminas, cortisol y hormona de crecimiento). 3. Hiperglucemia. 4. Estimulación de vías lipolíticas con producción de ácidos grasos libres oxidados a cuerpos cetónicos (acetona, acetoacetato y 3-b-hidroxibutirato).

ALTERACIONES METABÓLICAS Y HEMODINÁMICAS La hiperglucemia que caracteriza a CAD es el resultado del aumento de gluconeogénesis y glucogenólisis acom484

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Paloma Almeda Valdés

Cetoacidosis diabética  485

La diuresis osmótica favorece la pérdida de minerales y electrolitos incluyendo sodio, cloro, potasio, calcio, magnesio, cloro y fosfato. El déficit de insulina contribuye a las pérdidas renales de agua y electrólitos por falta de reabsorción de sodio y agua mediada por insulina en el túbulo renal.

ESTADO PROINFLAMATORIO Y PROTROMBÓTICO La CAD se acompaña de incremento de citocinas proinflamatorias y factores procoagulantes, como el inhibidor del activador del plasminógeno 1 y proteína C reactiva que se normalizan con el tratamiento y corrección de la hiperglucemia.

FACTORES DESENCADENANTES

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La búsqueda del factor precipitante del episodio de CAD es imprescindible. La corrección de la causa es parte del tratamiento y se asocia con un mejor pronóstico. La causa desencadenante identificada más comúnmente, entre 25 y 56% de los casos, son los procesos infecciosos. Otros desencadenantes y el porcentaje de casos en los que se han descrito incluyen: 1. Factores psicológicos-sociales. a. Omisión o reducción de la dosis de insulina (1530%). b. Anorexia. c. Transgresión dietética (9%). 2. Patologías gastrointestinales (5%). Pancreatitis. 3. Otras causas (5%). a. Infarto agudo del miocardio. b. Consumo excesivo de alcohol. c. Uremia. d. Enfermedad cerebrovascular. e. Hipertiroidismo. f. Embarazo. g. Traumatismos. 4. Fármacos que afectan en metabolismo de la glucosa (5%). a. Corticosteroides. b. Tiazidas. c. Simpaticomiméticos (dobutamina, terbutalina). d. Antipsicóticos. 5. Disfunción de bomba de infusión continua de insulina. En entre 20 y 30% de los casos no es posible encontrar un evento desencadenante específico. En los casos en los que la causa es la omisión o reducción de la dosis de insulina, con frecuencia existen otros factores psicológicos asociados, como trastornos de la conducta alimentaria o negación de la enfermedad, que condicionan un mal apego.

CUADRO CLÍNICO La CAD se establece con rapidez, por lo general, en un periodo de 24 horas. Los síntomas más tempranos, como poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso y debilidad reflejan hiperglucemia. Hasta en 80% de los casos puede aparecer vómito. Otros síntomas incluyen anorexia, náusea, visión borrosa, contracturas musculares y dolor abdominal. El dolor abdominal está asociado con la gravedad de la acidosis metabólica. Mientras que se manifiesta en 86% de los individuos con bicarbonato < 5 mEq/L, ocurre sólo en 13% de quienes tienen bicarbonato > 15 mEq/L. Entre 50 y 75% de los casos el dolor abdominal puede simular un cuadro de abdomen agudo. Entre las causas potenciales del dolor abdominal se encuentran retraso del vaciamiento gástrico e íleo paralítico. En ausencia de acidosis, la falta de resolución del dolor abdominal con el tratamiento o un dolor localizado debe investigarse y descartar otras causas. A medida que el grado y la duración de la hiperglucemia progresan, se manifiestan síntomas neurológicos, incluyendo signos focales y obnubilación que pueden progresar a coma. Las alteraciones neurológicas aparecen con mayor frecuencia en el estado hiperosmolar, sin embargo, pueden ocurrir hasta en 30% de los casos de CAD. La alteración del estado mental rara vez ocurre con osmolaridad menor a 320 mOsm/kilogramos. A la exploración física es frecuente encontrar taquicardia, hipotensión arterial y datos de deshidratación, como resequedad de la mucosa oral y disminución de la presión venosa yugular. La respiración de Kusmaul, caracterizada por ser profunda y forzada, aparece cuando el pH es < 7.2. El pH < 7 puede asociarse con depresión respiratoria. Puede presentarse aliento afrutado por el incremento de cetonas. Otros signos y síntomas incluyen hipotermia o fiebre, íleo paralítico, distensión gástrica e hiporreflexia.

HALLAZGOS EN ESTUDIOS DE LABORATORIO En general, CAD se acompaña con cifras de glucosa entre 300 y 350 mg/dL pero menores de 800. El grado de hiperglucemia no determina la gravedad de CAD. Los factores que contribuyen a que haya menor grado de hiperglucemia en CAD en comparación con el estado hiperosmolar no cetósico incluyen: 1. Síntomas como dolor abdominal y disnea, que propician que se solicite atención médica en etapas más tempranas. 2. Edad de aparición más temprana que se asocia a filtración glomerular mayor, que permite excreción de glucosa considerable en comparación con pacientes de edad más avanzada. En el examen general de orina se detecta glucosuria y cetonuria. En etapas iniciales la cetonuria es a expensas

486  •  Endocrinología clínica de. . .

DIAGNÓSTICO El diagnóstico CAD debe sospecharse con base en la historia clínica, signos y síntomas, pero los estudios de laboratorio son necesarios para confirmar el diagnóstico. La obtención de una medición de glucosa capilar es el pri-

Cuadro 46-1. Valores promedio de parámetros al ingreso en pacientes con cetoacidosis en varias series de la literatura Kitabchi (n = 123) Glucosa (mg/dL)

606

Foster (n = 88) 476

INCMNSZ* (n = 98) 439

Sodio (mEq/L)

135

132

138

Potasio (mEq/L)

5.7

4.8

4.4

Bicarbonato (mEq/L)

6.3

6.1

5.6

BUN** (mg/dL)

29

25

41

Osmolaridad

316

310

311

pH

7.11

-

7.22

* INCMNSZ = Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. ** BUN = Nitrógeno ureico sanguíneo.

mer paso. Otras pruebas básicas iniciales incluyen cetonas en orina o (idealmente) en suero, sodio, potasio, cloro, bicarbonato, nitrógeno ureico, creatinina, glucosa, lactato y gases arteriales. Se deberán solicitar estudios adicionales de acuerdo al cuadro clínico que pueden incluir enzimas cardiacas, gonadotropina coriónica humana, concentración de ácido acetilsalicílico y acetaminofeno, pruebas de función hepática y tiroidea; lipasa y concentraciones de etanol. Otros estudios que pueden considerarse incluyen perfil toxicológico en orina, examen general de orina, análisis de líquido cefalorraquídeo, coprocultivo, cultivo de expectoración y hemocultivo. Los estudios de imagen, como radiografía de tórax, tomografía de cerebro, abdomen y pelvis o tórax pueden proporcionar información relevante. El diagnóstico se realiza con una cifra de pH menor a 7.3, bicarbonato menor a 18 mEq/L, glucosa, por lo general, > 250 mg/dL y cetonas en suero u orina. Puede haber cetoacidosis con cifras menores de glucosa, por lo común se observan en pacientes con embarazo, tratados con bombas de infusión de insulina y en alcohólicos. En el cuadro 46-2 se muestran los criterios diagnósticos de CAD y su clasificación en leve, moderada y grave. La gravedad de CAD depende de la velocidad de la producción de los cetoácidos, duración del aumento de la producción y velocidad de su excreción en la orina.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Existen otras condiciones que pueden tener algunas características similares a CAD, como: estado hiperosmolar no cetósico, cetoacidosis alcohólica y rabdomiólisis. Otras causas de acidosis con anion gap elevado incluyen acidosis láctica, insuficiencia renal crónica avanzada e intoxicaciones por salicilato, metanol y etilenglicol. Estas condiciones y los hallazgos asociados se enumeran en el cuadro 46-3.

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de b-hidroxibutirato por lo cual puede no detectarse debido a que las tiras reactivas utilizan la reacción de nitroprusiato que detecta sólo acetoacetato. Por esta razón, la medición de cetonas en orina no es el método ideal para indicar la respuesta al tratamiento ya que b-hidroxibutirato se convierte a acetoacetato durante el tratamiento y la prueba puede detectar valores elevados, sugiriendo un falso deterioro de cetonemia. En plasma los valores de b-hidroxibutirato y acetona están incrementados, sin embargo, su medición no está disponible en la mayor parte de los centros hospitalarios. Es frecuente encontrar hiponatremia debido a diuresis osmótica inducida por glucosuria y al movimiento de agua hacia afuera de las células por aumento de osmolaridad por hiperglucemia. Se recomienda corregir la cifra de sodio medido, utilizando un factor de corrección de 1.6 mEq/L de disminución en la concentración de sodio por cada 100 mg/dL de incremento en la glucosa. En casos de hipertrigliceridemia se encontrarán concentraciones de sodio falsamente disminuidos. En general existe un déficit de potasio, aunque pueden observarse cifras normales en 45% de los casos, bajas en 15% y elevadas en 40%. Los valores normales bajos o bajos de potasio en la evaluación inicial sugieren una deficiencia grave de potasio requiriendo vigilancia cardiaca y reposición inmediata para la prevención de arritmias. Es frecuente encontrar leucocitosis, sin embargo, cifras mayores a 25 000 sugieren un proceso infeccioso concomitante. Tanto la amilasa como la lipasa se encuentran, con frecuencia, elevadas en el contexto de CAD, sin que esto implique pancreatitis. La hiperamilasemia tiene correlación con el valor de pH y con osmolaridad sérica y su origen puede ser salival. Se puede manifestar elevación de lipasa en 16 a 25% de los casos. Debido a lo anterior, si se sospecha pancreatitis, el diagnóstico se deberá fundamentar con base en hallazgos clínicos y tomográficos. En el cuadro 46-1 se mencionan los valores promedio de los parámetros en 98 casos de CAD que se trataron en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” (INCMNSZ) en un periodo de 15 años. La edad promedio de los pacientes incluidos en este estudio fue de 35 ± 14 años, con edad promedio al diagnóstico de 27 ± 14 y duración de la diabetes de 10 años. Los valores de pH fluctuaron entre 6.9 y 7.22 y de bicarbonato entre 3 y 10 mEq/L. La mayoría tuvo acidosis con anion gap promedio de 30.4. Las concentraciones de potasio se encontraron normales en 70% de los casos, las de sodio disminuidas en 41.2% y normales en 44.3%.

(Capítulo 46)

Cetoacidosis diabética  487

Medidas generales

Cuadro 46-2. Criterios diagnósticos y clasificación de cetoacidosis

El tratamiento inicial de CAD incluye las siguientes medidas generales:

Cetoacidosis Parámetro

Leve

Moderada

Grave

Glucosa (mg/dL)

> 250

> 250

> 250

pH arterial

7.25 a 7.30

7.00 a < 7.24

< 7.00

Bicarbonato (mEq/L)

15 a 18

10 a 14

< 10

Cetonas en orina

Positivas

Positivas

Positivas

Cetonas en suero

Positivas

Positivas

Positivas

Variable

Variable

Osmolaridad efectiva Variable (mOsm/kg)* Anión gap+

> 10

> 12

> 12

Estado neurológico

Alerta

Alerta/somnolencia

Estupor/ coma

* Osmolaridad efectiva en mOsm/kg = 2 (sodio en mEq/L) + glucosa en mg/ dL/18 + Anión gap en mEq/L = Na – (Cl– HCO3) (valor normal 12 ± 2)

1. Mantenimiento de una vía área permeable que, de acuerdo al estado del paciente, puede ser con suplemento de oxígeno a través de puntas nasales o de ventilación mecánica. 2. Establecer una vía intravenosa adecuada, para lo cual en la mayor parte de los casos se requerirá la colocación de un catéter central para la medición de la presión venosa central. Esto es necesario principalmente en pacientes con cardiopatía, adultos mayores y nefropatía. 3. Colocación de sonda de Foley en casos de oliguria, estado de choque, alteración del estado de alerta o vejiga neurogénica. 4. Colocación de sonda nasogástrica en casos con distensión gástrica, sospecha de oclusión intestinal o de pancreatitis.

Trastorno desencadenante TRATAMIENTO Las metas del tratamiento son mejorar el volumen circulatorio y la perfusión tisular, reducir, en forma gradual, la concentración de glucosa, corregir el desequilibrio electrolítico, resolver la cetosis e identificar y tratar la causa precipitante.

Desde el primer momento se debe iniciar la búsqueda de la causa precipitante del cuadro de CAD. Los procesos infecciosos más comunes pueden documentarse mediante un examen físico cuidadoso, realización de estudios específicos, como urocultivo y radiografía de tórax. En pacientes adultos se indica realizar un electrocardiograma con la finalidad de descartar isquemia coronaria como desencadenante.

Cuadro 46-3. Diagnóstico diferencial de cetoacidosis diabética

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Condición

pH

Glucosa

Glucosuria

Cetonas

Anion gap

Osmolaridad

Ácido úrico

Otros

Ayuno

Normal

Normal

Negativa

Elevación leve

Elevación leve

Normal

Normal

CAD

Disminución

Elevación

Positiva

Elevación

Elevación

Elevación

Elevación

Acidosis láctica

Disminución

Normal

Negativa

Normal

Elevación

Normal

Normal

Acidosis urémica

Disminución leve

Normal

Negativa

Normal

Elevación leve

Elevación

Normal

Cetosis alcohol

Elevación o Disminución disminución o normal

Negativa

Elevación leve a moderada

Elevación

Normal

Elevación

Elevación de etanol

por

Elevación de lactato

Intoxicación por salicilatos

Disminución

Normal o dis- Negativa minución

Normal

Elevación

Normal

Normal

Valores vados

ele-

Intoxicación por etilenglicol

Disminución

Normal o dis- Negativa minución

Normal

Aumento

Normal

Normal

Valores vados

ele-

Estado hiperosmolar

Normal

Elevación

Positiva

Normal o elevación leve

Normal

Elevación

Normal

Rabdomiólisis

Disminución leve

Normal

Negativo

Normal

Elevación

Normal o elevación leve

Elevación

Mioglobinuria

488  •  Endocrinología clínica de. . .

En CAD existe un déficit de volumen de 6 a 9 L (70 a 100 mL/kg). La reposición inicial debe realizarse con solución salina isotónica al 0.9% con el objetivo de restaurar el volumen intravascular, elevar la presión arterial y mejorar la perfusión renal. En general, la reposición se inicia con una infusión de 15 a 20 mL/kg por hora o 1 a 1.5 L durante la primera hora. Después de la mejoría en el estado de hidratación, la cifra de sodio corregida debe utilizarse como guía para la selección de la solución. En caso de hiponatremia se debe continuar con solución salina al 0.9% a una velocidad de infusión de entre 250 y 500 mL/h. Cuando el sodio sérico es > 150 mEq/L, deberá utilizarse solución salina hipotónica al 45%, preparada con la mitad de agua destilada inyectable y la mitad de solución salina isotónica. La meta es lograr reemplazar la mitad del déficit de agua estimado en las primeras 12 a 24 h. La hidratación disminuye la glucosa por aumento de su excreción renal. La meta es obtener una diuresis de entre 0.5 a 1 mL/kg/h. Además, la hidratación disminuye los valores de cortisol, adrenalina y noradrenalina, que también contribuye a la disminución de las cifras de glucosa. Se deberá agregar solución glucosada al 5% cuando se alcance una glucosa capilar de entre 200 y 250 mg/dL. Es importante vigilar la función cardiopulmonar durante la reposición de líquidos, sobre todo en pacientes de edad avanzada, con compromiso renal o cardiaco.

Insulina El objetivo del tratamiento con insulina es dual, por una parte disminuir la concentración de glucosa y por otra la reducción de la producción de cetonas. La insulina no debe administrarse si la concentración de potasio es < 3.3 mEq/L. En general, se administra insulina de acción rápida o ultra rápida a través de una infusión continua vía intravenosa, con una bomba de infusión, preparando una solución de 100 mL de solución salina con 100 unidades de insulina rápida. Es importante purgar el equipo desechando los primeros 30 a 50 mL para saturar la superficie del equipo. Puede administrarse un bolo inicial de 0.1 unidades/kg de peso y continuar con una infusión a 0.1 unidades/kg/h o bien iniciar la infusión a 0.14 unidades/kg/h sin administrar un bolo inicial. Después del inicio de la infusión de insulina se debe medir la glucosa capilar cada hora. Se espera una disminución entre 50 y 70 mg/dL/h en las cifras de glucosa y se deberá duplicar la velocidad de infusión hasta que se logre esta meta. En ocasiones se requieren dosis mayores por resistencia a la insulina, infección, anticuerpos antiinsulina o en pacientes con hipotensión y grados importantes de deshidratación. Cuando la glucosa alcanza cifras de 200 mg/dL se debe disminuir la velocidad de infusión de insulina a entre 0.02 y 0.05 unidades/kg y se administra junto con la solución salina una solución glucosada al 5%. La meta es mantener cifras de glucosa entre 150 y 200

mg/dL. Debe evitarse una reducción muy rápida de los valores de glucosa por el riesgo de hipoglucemia y efectos deletéreos en el sistema nervioso central por cambios súbitos en la osmolaridad. En caso de no contar con la posibilidad de administrar insulina en infusión continua se puede hacer en forma de bolos horarios por vía intravenosa. El esquema de administración en bolos por vía intravenosa es el siguiente: 1. Un bolo inicial de 10 unidades. 2. Bolos de 5 unidades (o de 0.1 unidades/kg en personas con peso menor de 50 kg) cada hora. La desventaja de este esquema es que su uso podría relacionarse con un efecto “en olas”, ya que la vida media de la insulina circulante es de 4 a 5 min y la vida media eficaz en los tejidos, de 20 minutos. Sin embargo, en un estudio (cuadro 46-4) el efecto de la infusión continua no fue diferente con respecto al de la administración de insulina en bolos, y se considera que el método es útil cuando no se cuenta con una bomba de infusión porque la insulina se deposita directamente, casi en forma íntegra, en el torrente circulatorio. El uso de análogos de acción ultra rápida (lispro o aspart) por vía subcutánea cada 1 a 2 horas es una alternativa segura y eficaz en el tratamiento de CAD no complicada, asociada a un costo 30% menor. La dosis inicial en este esquema es de 0.2 unidades/kg seguidas de 0.1 unidades/kg cada hora o una dosis inicial de 0.3 unidades/kg seguidas de 0.2 unidades/kg cada 2 horas. La administración de insulina por vía intramuscular no se recomienda, ya que además del inconveniente de ser más dolorosa, tiene una absorción menos predecible, sobre todo en individuos con hipotensión arterial y conlleva también un riesgo de una acción tardía por su acumulación con liberación posterior, una vez corregida la hipotensión. Durante el seguimiento del cuadro de CAD se deben de tomar muestras de sangre cada 2 a 4 horas y continuar la administración de insulina hasta la resolución de CAD, indicada por los siguientes criterios:

Cuadro 46-4. Efecto comparativo de infusión intravenosa continua de insulina y administración en bolos por vía intravenosa Infusión

Bolos

Pacientes (n)

9

10

Tiempo hasta la recuperación (h)

6.1

8.3

Dosis de insulina (U)

58.8

66.4

Descenso de glucosa por hora (mg/dL)

50

36

Fallas

0

0

Muertes

0

0

Hipoglucemia

1

1

Hipopotasemia

2

2

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Reposición de volumen

(Capítulo 46)

Cetoacidosis diabética  489

1. 2. 3. 4.

Glucosa < 200 mg/dL. Anion gap < 12 mEq/L. pH venoso > 7.3. Bicarbonato > 18 mEq/litro.

Al suspender la infusión de insulina por vía intravenosa se debe iniciar su administración por vía subcutánea cada 4 a 6 h, sobreponiendo la infusión intravenosa con la administración subcutánea durante 1 a 2 horas. Al interrumpir la infusión de insulina por vía intravenosa también se debe hacer con la infusión de solución glucosada. La dosis de insulina rápida subcutánea puede ser un cuarto de la dosis utilizada por el paciente antes del cuadro de CAD o de 6 a 10 unidades si no se cuenta con esta información. La dosis subsecuente dependerá de la respuesta de los valores de glucosa capilar. Es apropiado realizar determinación de glucosa capilar cada 2 horas en la etapa inmediata después de la suspensión de la infusión. Se debe indicar un esquema de insulina basal-bolos al iniciar con dieta.

Reposición de potasio

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Independiente a la concentración de potasio sérica inicial en los individuos con CAD, existe déficit de potasio debido a acidosis, proteólisis, insulinopenia, pérdidas urinarias y gastrointestinales. En los casos en los que el potasio se encuentra elevado en forma inicial se debe al movimiento de potasio hacia afuera de las células por deficiencia de insulina e hiperosmolaridad. El tratamiento con insulina, corrección de acidosis y expansión de volumen disminuyen la concentración de potasio entre las primeras 2 y 4 h del inicio del tratamiento con insulina. La disminución de potasio se explica por: 1. Aldosteronismo secundario a la deshidratación. 2. Entrada de potasio a las células por corrección de acidosis. 3. Efecto de la insulina en la captación de glucosa en tejido adiposo, músculo e hígado, relacionada con mayor ingreso de potasio. La reposición de potasio se debe de iniciar con cifras < 5 mEq/L, después de documentar diuresis adecuada (50 mL/h). Se agregan entre 20 y 40 mEq de potasio a cada litro de solución administrada. Debido al efecto irritante de las sales de potasio sobre el endotelio de los vasos se recomienda utilizar grandes vasos. Asimismo, es conveniente la vigilancia electrocardiográfica cuando se administran cantidades elevadas de potasio. La meta es mantener una cifra de potasio entre 4 y 5 mEq/L. En el cuadro 46-5 se muestra una guía para la administración de potasio.

Reposición de fosfato y magnesio Es característico que los pacientes con CAD tengan déficit de fósforo en promedio de 1 mmol/kg. Esto lo causa

Cuadro 46-5. Reposición de potasio en cetoacidosis diabética < 2 mEq/L

40-60 mEq por L de solución

2-4 mEq/L

30-40 mEq por L de solución

4-5 mEq/L

20 mEq por L de solución

> 5 mEq/L

No reponer hasta su disminución

la disminución de la ingesta y la fosfaturia por diuresis osmótica. A pesar de lo anterior, se encuentra hipofosfatemia en sólo 11% de los casos debido a que la deficiencia de insulina y la acidosis metabólica ocasionan que el fósforo salga de las células. Al iniciar el tratamiento con insulina se observa una disminución rápida de los valores de fósforo. Cuando las concentraciones de fósforo son menores a 0.5 mg/dL se producen repercusiones en el metabolismo y la función de diversos órganos. Otra consecuencia de la hipofosfatemia es la reducción del 2, 3-difosfoglicerato en los eritrocitos, lo cual aumenta la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y condiciona hipoxia tisular. La mayoría de los pacientes no tienen complicaciones relacionadas con hipofosfatemia y la reposición de fósforo no ha demostrado ser de beneficio. Una excepción a lo anterior es la disminución extrema de los valores de fósforo, por debajo de 1 mg/dL, ya que se relaciona con insuficiencia respiratoria, debilidad de músculos estriados, rabdomiólisis y disfunción del sistema nervioso central. En estos casos, para la reposición de potasio puede utilizarse cloruro de potasio y fosfato de potasio por partes iguales. Cuando se administra fosfato de potasio es necesaria la vigilancia de los valores de calcio, ya que la administración de fosfato puede asociarse a hipocalcemia. En cuanto al magnesio, su concentración se encuentra elevada en 68% y baja en 25% de los casos de CAD. En general, la concentración de magnesio se reduce después del tratamiento y son bajas en 55% de los pacientes, aunque no es necesaria su reposición. En raras ocasiones la reducción del magnesio puede producir arritmias cardiacas.

Reposición de bicarbonato La reposición de bicarbonato en CAD es un aspecto controvertido. La acidosis metabólica puede producir depresión cardiaca, respiratoria y vasodilatación periférica. Por otra parte, la corrección rápida de la acidosis con suplementos de bicarbonato puede condicionar hipopotasemia, hipoxia tisular, edema cerebral y acidosis paradójica. Los estudios aleatorios en pacientes con CAD con pH entre 6.9 y 7.1 demostraron que el tratamiento con bicarbonato no se asoció con riesgo o beneficio. En el caso de pH entre 6.9 y 7 se puede considerar la administración de bicarbonato. En este caso el pH se revalúa cada 2 h y el tratamiento puede repetirse hasta que el pH sea mayor a 7. El cuadro 46-6 muestra las guías generales para la administración de bicarbonato.

Cuadro 46-6. Guías para la administración de bicarbonato en cetoacidosis diabética pH

Dosis de bicarbonato

6.9-7

50 mEq + 10 mEq de KCl en 200 mL de agua en 2 horas

< 6.9

100 mEq + 20 mEq de KCl en 400 mL de agua en 2 horas

SEGUIMIENTO DURANTE EL TRATAMIENTO En los casos de CAD es conveniente registrar los resultados de los estudios de laboratorio, de glucosa capilar y dosis de insulina utilizando una hoja de concentración de datos. Este registro permite la valoración rápida de la situación actual. Al ingreso se deberá realizar la determinación de glucosa, nitrógeno ureico, creatinina, electrólitos séricos, gasometría arterial, biometría hemática, examen general de orina, electrocardiograma, urocultivo y radiografía de tórax. Se deberá realizar medición de glucosa capilar cada hora hasta que se suspenda la infusión de insulina por vía intravenosa. Durante el seguimiento deberán realizarse determinación de electrólitos séricos, glucosa y gasometría cada dos a cuatro horas. Después de la gasometría arterial inicial se puede utilizar el pH venoso para evaluar el estado ácido base agregando 0.03 para estimar el pH arterial. Con cada determinación de electrólitos se debe calcular el anion gap utilizando la siguiente fórmula: (Na + K) – (Cl + HCO3). El valor normal es entre 12 y 20 mEq/L y este parámetro es un estimado de los valores de cetonas. Su normalización refleja la desaparición de cetonas en suero y, por lo tanto, la corrección de CAD. La cetonemia y cetonuria pueden persistir por más de 36 h debido a que la eliminación de acetona es lenta. Se puede considerar que CAD se ha resuelto cuando la glucosa es < 200 mg/dL y se cumplen dos de los siguientes criterios: 1. Bicarbonato > 18 mEq/L. 2. pH > 7.3. 3. Anion gap < 12 mEq/L. En el cuadro 46-7 se enumeran los puntos clave y los errores frecuentes durante el tratamiento de CAD.

COMPLICACIONES La hipoglucemia e hipopotasemia, asociadas con el tratamiento, son las complicaciones más frecuentes de CAD. Durante la fase de recuperación es frecuente el desarrollo de acidosis hiperclorémica con anion gap normal causada por la pérdida de cantidades grandes de cetoaniones y el exceso de infusión de líquidos con cloro durante el tratamiento. Esta alteración no se asocia a consecuencias clínicas significativas.

(Capítulo 46)

Cuadro 46-7. Puntos clave y errores frecuentes durante el tratamiento de CAD 1. Identificar la causa. La mayor parte de los casos de CAD son provocados por infección o administración inadecuada de insulina. La obtención de una historia completa, interrogatorio por aparatos y sistemas, así como una exploración física adecuada son útiles para la identificación de la causa precipitante 2. Evitar hipopotasemia. Se recomienda medir el potasio antes de la administración de insulina ya que el inicio del tratamiento con insulina puede precipitar hipopotasemia y causar arritmias, crisis convulsivas o edema cerebral 3. Evitar hipoglucemia. Es necesaria la medición de glucosa con frecuencia y mantener valores entre 150 y 200 mg/dL 4. Evitar la corrección rápida de volumen. El déficit de agua es entre 6 y 9 litros y se debe corregir en las primeras 24 a 48 horas. Los cambios rápidos de volumen contribuyen al desarrollo de edema cerebral y la administración de cantidades grandes de solución salina se asocian a acidosis metabólica hiperclorémica 5. Evitar suplementos innecesarios de fosfato. La hiperfosfatemia puede causar hipocalcemia, por lo cual el fosfato sólo se debe reponer en individuos con debilidad muscular o rabdomiólisis 6. Evitar uso de bicarbonato. El uso de bicarbonato se recomienda sólo cuando el pH es de 7 o menor, ya que puede retrasar la resolución de cetonemia, contribuir a hipopotasemia y edema cerebral 7. Sobreponer la infusión de insulina intravenosa y la administración de insulina subcutánea 1 a 2 horas. Después de la resolución de CAD es inapropiado suspender la infusión de insulina e iniciar la insulina vía SC sin un periodo de traslape. Esto puede causar recaída de CAD 8. Reexplorar y solicitar estudios de laboratorio cada 1 a 2 horas permite identificar signos de descompensación

Los fenómenos trombóticos son otra complicación potencial de CAD. Aunque cualquier vaso puede afectarse, las trombosis arteriales cerebrales, coronarias y de abdomen son las que se relacionan con desenlaces más graves. Esta complicación es común que aparezca horas o días después del inicio del tratamiento. Entre los factores condicionantes se encuentran deshidratación, aumento de la viscosidad sanguínea, disminución del gasto cardiaco, alteraciones locales de la perfusión, trastornos neuropáticos autonómicos, elevación de la agregación y adhesividad plaquetarias, hipoxia y liberación de tromboplastina. El uso profiláctico de heparina puede ser útil. El edema cerebral es una complicación rara, se presenta en niños (1 en 200 episodios) y excepcionalmente en pacientes > 20 años de edad. En estos casos, los signos neurológicos se aparecen varias horas después del inicio del tratamiento. La manifestación clínica más temprana es cefalea seguida de la alteración del estado de conciencia. Esta complicación puede ocasionar daño neurológico permanente y muerte en hasta 70% de los casos, con recuperación sin déficit neurológico sólo entre 7 y 15%. El tratamiento debe ser oportuno y consiste en administración de dexametasona, manitol y ventilación mecánica. Para su prevención deben evitarse cambios abruptos de

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490  •  Endocrinología clínica de. . .

Cetoacidosis diabética  491

osmolaridad que se pueden ocasionar por dosis masivas de insulina y grandes cantidades de soluciones hipotónicas.

La mortalidad relacionada con CAD ha disminuido de forma importante debido a los avances en el conocimiento de su fisiopatología y su tratamiento. En EUA, la mortalidad disminuyó 22% entre 1980 y 2001.

MORTALIDAD La mortalidad general reportada asociada a CAD es menor a 2%. En niños es de 0.15 a 0.30%, siendo edema cerebral la causa entre 60 a 90% de las muertes. En adultos la mortalidad relacionada con CAD con frecuencia se vincula con los factores precipitantes o concomitantes, como septicemia, neumonía, hipopotasemia, infarto agudo del miocardio y síndrome de insuficiencia respiratoria. En la serie de casos de CAD del INCMNSZ ocurrieron tres muertes (6.5%), dos casos se atribuyeron a broncoaspiración y un caso a edema pulmonar agudo.

PREVENCIÓN La educación de las personas con diabetes y sus familiares es un elemento primordial para la prevención de los episodios de CAD. La información sobre el manejo de diabetes en días de enfermedad, el contacto con el médico en caso de datos de alarma, uso de insulina y nutrición apropiada son elementos importantes. De igual forma, el seguimiento frecuente (cada tres o cuatro meses) de los individuos con diabetes ha demostrado disminuir el número de admisiones por CAD. Es primordial la educación del paciente y sus familiares para prevenir episodios de CAD.

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(Capítulo 46)

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492  •  Endocrinología clínica de. . .

47 Síndrome hiperosmolar hiperglucémico Ma. Ludivina Robles Osorio

El estado hiperglucémico hiperosmolar no cetósico es una de las complicaciones agudas más graves de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que se caracteriza por hiperglucemia > 600 mg/dL, deshidratación y ausencia de acidosis debida a cuerpos cetónicos. En algunos casos se registra una leve acidosis, en su mayoría a causa de ácido láctico. A este trastorno se le ha denominado también síndrome hiperosmolar hiperglucémico (SHH).

El 24.5 y 35% de los casos de SHH no cuenta con diagnóstico previo de DM. Un punto que vale la pena destacar es que existe una sobreposición importante entre cetoacidosis y SHH en cuanto a sus características. De acuerdo con Wachtel et al., en pacientes con este tipo de complicaciones, 33% de los casos registró características tanto de cetoacidosis diabética como de SHH.

FACTORES PRECIPITANTES

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EPIDEMIOLOGÍA En un reporte de México de 2012, relacionado con el total de egresos hospitalarios en los hospitales del sistema de salud pública por complicaciones agudas de diabetes se registraron 6 220 casos durante ese año, 82.1% fueron casos de SHH, con una tasa de 1 caso por cada 1 000 egresos; 56.8% fueron mujeres con una mediana de edad de 54 años. También en EUA 1 de cada 1 000 admisiones hospitalarias se debió a SHH. Se estima que 1% de los ingresos a hospital por diabetes son por SHH. La mortalidad es alta (15 a 60% en diferentes series), sobre todo, porque ocurre en una proporción importante en personas mayores de 65 años de edad. Después de los 70 años, la mortalidad se incrementa, a menudo por otras patologías que al agudizarse desencadenan esta complicación. En los casos con menor mortalidad, ésta parece deberse al reconocimiento y tratamiento oportunos. Es importante mencionar que en años recientes se ha reportado un incremento en la aparición del SHH en menores de 18 años de edad, en particular en adolescentes. En un estudio en el que se reporta la incidencia en niños y adolescentes de 0 a 18 años, registrada del informe del diagnóstico de SHH al alta del hospital en todo el país (EUA) entre 1997 y 2009, el porcentaje de hospitalizaciones por SHH subió en 54% (de 2.1 a 3.2 por 1 000 000), por lo que no debe considerarse una complicación exclusiva de la población adulta. 493

La causa más común del SHH son las infecciones, cuya frecuencia va de 32 a 60%. Las infecciones principales son neumonía y del tracto urinario. Alrededor de 25% de los casos, incluso un mayor porcentaje en otras series, se desencadena por poco o nulo apego al tratamiento, así como por tratamiento inadecuado. En cuanto a condiciones metabólicas deben tomarse en cuenta como desencadenantes más usuales pancreatitis, obstrucción intestinal e insuficiencia renal. Las causas relacionadas con patologías endocrinas incluyen DM no diagnosticada, principalmente en personas de edad avanzada, síndrome de Cushing y tirotoxicosis. Además, algunos fármacos pueden acelerar estado hiperosmolar, entre estos, los que disminuyen la acción o la secreción de insulina (p. ej., tiazidas, diuréticos de asa, bloqueadores de los canales de calcio, diazóxido, propranolol, esteroides, inmunosupresores, fenitoína, cimetidina). Debido al riesgo de desarrollar esta complicación, los pacientes que reciben nutrición parenteral total se deben vigilar con todo cuidado, ya sea porque se han diagnosticados previamente como diabéticos o porque tienen carga genética importante para diabetes o antecedentes de descontrol metabólico en estados de estrés. Otro tipo de pacientes vulnerables son los que se han sometido a cirugías ortopédicas, cardiacas o del SNC. Sobre todo cuando se les administran soluciones osmóticas con glucosa o fármacos, como fenitoína y glucocorticoides. En este último grupo se incluyen los receptores de trasplantes (cuadro 47-1).

494  •  Endocrinología clínica de. . .

Infecciones • Neumonía • Infección de vías urinarias • Septicemia Enfermedades coexistentes • Insuficiencia renal • Obstrucción intestinal • Pancreatitis aguda • Diálisis peritoneal Fármacos • Esteroides • Tiazidas • Diuréticos de asa • Bloqueadores H2 • Bloqueadores de los canales de calcio • Cimetidina • Fenitoína • Antipsicóticos (clorpomazina, olanzapina, clozapina, risperidona, loxapina) • Interferón a • Ribavirina • Inhibidores de proteasa • Nutrición parenteral • Inmunosupresores

La patogénesis de hipertonicidad debida a hiperglucemia es ocasionada porque la glucosa se comporta como un osmol efectivo y un soluto impermeable por la deficiencia de insulina que provoca diuresis osmótica. Lo que induce de forma directa hipertonicidad por glucosa en el líquido extracelular, y también el incremento de ésta como resultado de la pérdida renal de líquidos hipotónicos por diuresis osmótica. La hiperglucemia produce un movimiento osmótico de agua fuera de las células que genera hiponatremia por dilución y pérdidas urinarias. Además, la diuresis osmótica ocasiona pérdida importante de H2O libre y exceso de Na+ sérico. Este fenómeno incrementa la osmolaridad plasmática. En la mayor parte de las situaciones, la hiperglucemia se desarrolla de modo progresivo durante días a semanas, y esto da pauta para mayor pérdida de Na+, K+, H2O y otros electrólitos. De igual forma, conforme más tiempo transcurre, se generan en el SNC moléculas intracelulares osmóticamente activas como mecanismo compensatorio, como mioinositol y taurina, entre otros. La hiperosmolaridad de estos individuos tiene una correlación positiva con el deterioro del estado de alerta; es decir, a mayor osmolaridad corresponde mayor deterioro del estado de alerta del paciente:

Endocrinas • Tirotoxicosis • Exceso de glucocorticoides • Acromegalia • DM no diagnosticada • Omisión o mal apego al tratamiento

320 a 350 mOsm/kg = alerta. 350 a 380 mOsm/kg = obnubilado. Más de 380 a 400 mOsm/kg = estupor. Más de 400 mOsm/kg = coma.

Otras • IAM • Hipotermia • Alcoholismo • Uso de cocaína • Quemaduras graves • Posoperatorio (cirugías ortopédicas o cardiacas)

Cada vez existe mayor evidencia de que la hiperglucemia en pacientes con SHH está asociada con un estado inflamatorio grave caracterizado por elevación de citosinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral) interleucina 6 y 8, proteína C reactiva, especies reactivas de oxígeno y peroxidación lipídica; así como factores de riesgo cardiovascular, como inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo 1 y ácidos grasos libres. Estos cambios se han observado aún en ausencia de una patología infecciosa o cardiovascular obvia. Estos parámetros regresan casi a rangos normales a las 24 h del tratamiento basado en insulina e hidratación.

FISIOPATOGÉNESIS Uno de los mecanismos fisiopatogénicos básicos es la reducción del efecto neto de la insulina circulante. Es decir, las concentraciones de insulina son inadecuadas para facilitar la utilización de glucosa por los tejidos, pero suficientes para prevenir lipólisis y, en consecuencia, cetogénesis; sin embargo, hay que destacar que una tercera parte de los pacientes tienen elevación de cetonas y, en consecuencia, disminución del pH sanguíneo. En forma simultánea se elevan las hormonas contrarreguladoras (glucagón, catecolaminas, cortisol y hormona de crecimiento), las que a su vez contribuyen a un mayor incremento de glucemia por inducción de gluconeogénesis, glucogenólisis y disminución en la utilización de glucosa. El descontrol metabólico de estos pacientes, sumado en determinados casos a patologías coexistentes, así como a la poca o nula disponibilidad de líquidos para beber (p. ej., en ancianos o personas con trastornos mentales) los hace vulnerables a esta complicación y facilita el desarrollo de un estado hiperosmolar.

DATOS CLÍNICOS Al inicio, el cuadro clínico es característico de descontrol metabólico con síntomas, como fatiga, visión borrosa, polidipsia, poliuria, calambres musculares y pérdida de peso. Estos se desarrollan de manera progresiva en el transcurso de días a semanas para, al fin, evolucionar hasta SHH. En la exploración física se detectan signos de deshidratación, como disminución en la turgencia de la piel y sequedad de mucosas. Conforme aumenta la pérdida de volumen se observan más datos de hipovolemia, como hipotensión, taquicardia, hasta llegar al grado de choque con hipoperfusión tisular y disminución de volúmenes urinarios. También se pueden encontrar signos y síntomas abdominales (náuseas, vómito, dolor y ausencia de ruidos intestinales) que sugieren patología intraabdominal. Se recomienda una investigación cuidadosa

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Cuadro 47-1. Condiciones que favorecen la aparición del síndrome hiperosmolar hiperglucémico (SHH)

(Capítulo 47)

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Síndrome hiperosmolar hiperglucémico  495

en cuanto a si el dolor se desarrolló antes del cuadro de hiperglucemia, por lo que, en consecuencia, podría ser la causa de SHH como en el caso de un abdomen agudo. Los pacientes con descontrol crónico son proclives a hígado graso y, por distensión de la cápsula de Glisson cursan con dolor en el cuadrante superior derecho. Una clave en el diagnóstico de estos casos es que, si el dolor se relaciona con SHH, los síntomas mejoran en forma notable después de iniciar el tratamiento apropiado. De acuerdo al grado de hiperosmolaridad pueden existir alteraciones en el estado de alerta. Las más comunes son letargia y desorientación, incluso, pueden llegar a estado de coma. Las manifestaciones neurológicas focales son por igual frecuentes y al parecer reflejan un incremento de la insuficiencia vascular cerebral en áreas en las que existía disminución del flujo sanguíneo. Esto hace sospechar que se trata de enfermedad cerebrovascular (EVC), las manifestaciones cuando se deben a hiperosmolaridad remiten con el tratamiento para SHH. Cuando el trastorno no se detecta de manera temprana se observa irritabilidad del SNC, con convulsiones (focales o generalizadas) hasta en 25% de los pacientes. La epilepsia parcial continua se ha reportado en 6% de los casos con SHH en la fase temprana, cuando la osmolaridad es aún < 330 mOsm/L. Las convulsiones relacionadas con SHH a menudo son resistentes al tratamiento con anticonvulsivantes. Debe subrayarse que la difenilhidantoína puede exacerbar las crisis. Las convulsiones, hemiparesia, confusión y coma pueden retrasar el diagnóstico de SHH y, en consecuencia, el tratamiento apropiado. Por ello, resulta tan importante sospechar esta complicación cuando se observan alteraciones en el estado de alerta, ya que el diagnóstico tardío supone una mortalidad más elevada. Las manifestaciones más frecuentes son letargo o disminución en la atención. A diferencia de lo que antes se pensaba, el coma es menos común y depende de osmolaridad sérica, lo que significa hipernatremia e hiperglucemia mayores. La fisiopatología de estas manifestaciones neurológicas aún no se ha aclarado. Para explicarla se han postulado varias causas, entre ellas, deshidratación cerebral, cambios en los neurotransmisores e isquemia cerebral. Si existe hipotensión con fiebre y taquipnea debe sospecharse infección, principalmente septicemia por gramnegativos. Aunque la infección es un factor precipitante, los pacientes pueden estar normotérmicos, o incluso hipotérmicos, debido a vasodilatación periférica. La hipotermia es un signo de mal pronóstico. La distensión abdominal con náuseas, vómitos y dolor puede ser producto de neuropatía autonómica o hipertonicidad. La gastroparesia se resuelve en forma espontánea con la reposición de líquidos. Como se mencionó, una tercera parte de los casos tienen cetoacidosis y por lo tanto, sus manifestaciones clínicas.

DATOS DE LABORATORIO Las pruebas de laboratorio recomendadas para evaluación inicial son glucemia, creatinina, nitrógeno ureico,

cetonas en orina, bicarbonato y electrólitos (Na+, K+, CI–, P y Mg). La concentración de K+ puede estar elevada por la deficiencia de insulina y la hipertonicidad. Los pacientes con K+ normal/bajo o bajo suelen experimentar un déficit notable de K+ corporal total y requieren vigilancia cuidadosa de los valores séricos de potasio por el riesgo de arritmias, sobre todo si se va a iniciar tratamiento con insulina, dado que induce movimiento de K+ al espacio intracelular. La gasometría también es un auxiliar indispensable en la evaluación. Todos estos exámenes de laboratorio sirven para corroborar el grado de hiperglucemia y el estado del equilibrio ácido-base, calcular osmolaridad sérica, brecha aniónica y percatarse de cetosis, en caso de que ésta aparezca. También es útil practicar pruebas adyuvantes en la búsqueda del factor desencadenante de la complicación (biometría hemática, examen general de orina en busca de datos de infección de vías urinarias, en cuyo caso debe realizarse urocultivo; si se registra fiebre o hipotermia es recomendable realizar un hemocultivo). Debido a las características de estos pacientes se recomiendan, además, un electrocardiograma de enzimas cardiacas seriadas y radiografía de tórax, por la posibilidad de infarto agudo del miocardio (IAM) o neumonía como factores precipitantes. La leucocitosis es común en el SHH, las cifras fluctúan entre 12 y 20 000 leucocitos/mm3 como respuesta al estrés y deshidratación; sin embargo, más de 30 000 leucocitos/mm3 es altamente sugerente de infección. Es común que creatinina sérica se encuentre elevada al principio, las causas pueden ser patología renal preexistente, en especial, en pacientes geriátricos, DM, o ambos, con largo tiempo de evolución, puede tratarse también de una hiperazoemia prerrenal en el contexto de la hipovolemia, secundaria a deshidratación en estos casos, o bien una falsa elevación debida a la interferencia de cuerpos cetónicos incrementados con la medición de creatinina. El tratamiento dirigido a restaurar el volumen intravascular o resolución de cetosis o ambos, conducirá a una reducción progresiva de los valores de creatinina en caso de que no exista nefropatía. Si el paciente está anúrico o tiene condición renal preexistente, deberá vigilarse en forma estrecha con el fin de evitar sobrecarga de volumen durante el tratamiento, por lo que es de gran utilidad colocar un catéter central que facilite la vigilancia del estado de volumen; así como observar anormalidades de electrólitos y equilibrio ácido-base por el daño renal que pueden poner en riesgo la vida del paciente. En el SHH están elevadas ciertas enzimas, como transaminasas hepáticas, deshidrogenasa láctica, creatinina fosfocinasa, amilasa y lipasa, cuyas concentraciones descienden conforme se corrige el desequilibrio. Conviene, asimismo, calcular las concentraciones de Na+ corregidas de acuerdo con los valores de glucosa. Así, por cada 100 mg/dL de glucosa por arriba de los límites normales, la medición de Na+ en suero disminuye 1.6 mEq/L. Es posible establecer la corrección mediante la siguiente fórmula: Na+ corregido = Na+ reportado + [(1.6) (glucosa – 100)/100]

496  •  Endocrinología clínica de. . .

Na+ corregido = 140 + [(1.6) × (950 - 100)/100] Na+ corregido = 140 + 13.6 = 153.6mEq/L

Cuadro 47-3. Características bioquímicas de los pacientes con estado hiperosmolar hiperglucémico Prueba de laboratorio

Concentraciones encontradas

Glucemia (mg/dL)

> 600

pH arterial

> 7.3

Bicarbonato sérico (mEq/L)

> 18

Cetonas urinarias

Muy bajas o ausentes

Cetonas séricas

Muy bajas o ausentes

Osmolaridad sérica efectiva (mOsm/kg)

> 320

Brecha aniónica

< 12

Es fundamental corregir el Na , puesto que ésta sería la cifra al revertir la hiperglucemia. Esto significa que se han perdido líquidos hipotónicos por orina; en cambio, si el Na+ corregido es normal, indica que las pérdidas han sido isotónicas. Cuando no ha ocurrido pérdida importante de líquidos, el Na+ calculado se encuentra bajo a raíz del desplazamiento de H2O del espacio intracelular al extracelular. En el cuadro 47-2 se resumen algunas fórmulas útiles en la evaluación de pacientes con SHH. En caso de que se sospeche de algún desencadenante del SHH, es importante de forma simultánea, realizar los estudios pertinentes, tanto de laboratorios como de gabinete, para confirmarlo o descartarlo.

de los pacientes con SHH se representa en la figura 47-1, de acuerdo con las recomendaciones de la ADA.

DIAGNÓSTICO

Líquidos

De acuerdo con la American Diabetes Association (ADA), el diagnóstico se establece, en primera instancia, por las características clínicas que incluyen un cuadro de varios días a semanas de evolución, a diferencia de la cetoacidosis diabética, la cual, por lo regular, se establece en menos de 24 h. Este cuadro clínico implica polidipsia, poliuria, pérdida de peso, deshidratación, alteración del estado de alerta y, por último, coma. Los criterios de laboratorio que confirman el diagnóstico se mencionan en el cuadro 47-3.

El tratamiento con líquidos disminuye la glucemia, concentraciones de hormonas contrarreguladoras y restituye el volumen. Por lo general, los pacientes tienen en promedio de 9 a 10 litros de déficit de agua. Debido a hiperosmolaridad, de manera inicial, se utiliza solución salina normal al 0.9% si el Na+ corregido es normal o bajo. Si está elevado, se emplea una solución hipotónica al 0.45% de la siguiente manera:

+

TRATAMIENTO Las guías para el tratamiento del SHH incluyen reposición de volumen para una mejorar perfusión tisular, corregir osmolaridad plasmática y alteraciones electrolíticas, así como en su caso, inhibir cetogénesis. El manejo

Cuadro 47-2. Fórmulas utilizadas para cálculos de SHH Na+ - (Cl– + HCO3)

Brecha aniónica Déficit de ACT (litros) Hombres Mujeres

0.6 × peso × [1- (140/Na sérico corregido)] 0.5 × peso × [1- (140/Na sérico corregido)]

Osmolaridad sérica (mOsm/L) Osmolaridad (mOsm/L)

sérica

2 (Na+ + K+) + gluc/18 + BUN/2.8

efectiva 2 (Na+ + K+) + gluc/18

Na+ = sodio (mEq/L); Cl– = cloro (mEq/L); HCO3 = bicarbonato (mEq/L) = ACT = agua corporal total (L); peso (kg); potasio (mEq/L); gluc = glucosa plasmática (mg/dL); BUN = nitrógeno ureico sanguíneo (mg/dL).

1 500 mL en la primera hora. 1 000 mL/h para la segunda y tercera horas. 500 a 750 mL/h para la cuarta hora. Cuando la osmolaridad efectiva alcanza < 320 mOsm/L, en caso de haber iniciado con solución hipotónica, se cambia a solución salina normal al 0.9% y se valoran las concentraciones de cloro (Cl–); en caso de que éstas se encuentren elevadas, se recomienda continuar con solución salina hipotónica por el riesgo de acidosis metabólica hiperclorémica. Si el paciente está hipotenso, el tratamiento temprano consiste en administrar 2 000 mL/h de soluciones. En caso de que no se observe respuesta a los líquidos cristaloides, puede considerarse el empleo de coloides o vasopresores. Para vigilancia y guía del tratamiento en lo que se refiere a volumen, se recomienda colocar un catéter central con el fin de medir presión venosa central, y cuando esté indicado, instalar un catéter para medir la presión capilar pulmonar en cuña. Una vez que la glucemia se ha reducido a < 250 mg/dL se recomienda iniciar la administración de solución glucosada al 5%, la cual puede combinarse con solución salina, en el caso de que aún no se haya repuesto en su totalidad el déficit de volumen. Los cambios inducidos en la osmolaridad no deben superar los 3 mOsm/kg/h con el fin de evitar cambios drásticos que generen complicaciones neurológicas, como alteraciones en el estado de alerta. En general, se recomienda

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Si la glucosa medida es de 950 mg/dL y Na+ 140 mEq/L:

(Capítulo 47)

Síndrome hiperosmolar hiperglucémico  497

Completar la evaluación inicial. Iniciar el manejo con soluciones: 1 litro de solución salina al 0.9% para la primera hora

Líquidos IV

Determinar el estado

Choque hipovolémico

Potasio

Insulina

Rápida, 0.15 U/kg en bolo IV

Choque cardiogénico

Insulina rápida 0.1 U/kg/h en infusión continua

Hipotensión leve Administrar 1 L de solución salina/h, evaluar necesidad de expansores del plasma

Monitoreo hemodinámico

Evaluar sodio corregido

Na sérico alto

Na sérico normal

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Solución salina al 0.45% (4 a 14 mL/kg/h, dependiendo del estado de hidratación)

Monitorear glucosa cada hora, vigilar que disminuya aproximadamente 50 a 70 mg/dL/h, si no se logró, duplicar la dosis de insulina hasta lograr 50 a 70 mg/dL de reducción de glucemia por hora

Na sérico bajo

Solución salina 0.9% (4 a 14 mL/kg/h, dependiendo del estado de hidratación)

Si el K es < 3.3 mEq/L, no iniciar insulina y dar 40 a 60 mEq de K en cada litro de solución administrada si es mayor de 40 mEq por una vía central (2/3 como KCL y 1/3 como KPO4) hasta que el K sea > 3.3 mEq/L

Si el K es mayor a 5.5 mEq/L no administrar IV y tomar concentraciones cada 2 h

Si el K está entre 3.3 y 5.5, iniciar administrando 20 a 30 mEq/L, en cada solución (mantener el K entre 4 y 5 mEq/L 2/3 de KCl y 1/3 d KPO4)

Una vez que la glucemia llega a 250 mL/dL, cambiar a solución glucosada al 5% más salina al 0.45% y la insulina a 0.05 a 0.1 U/kg/h, para mantener la glucemia entre 250 y 300 mg/dL, hasta que la osmolaridad sérica sea > a 315 mOsm/L y el paciente está alerta

Necesitamos monitoreo con química sanguínea y electrólitos cada 4 h hasta que se encuentre estable y al mismo tiempo continuar investigando el desencadenante del EHH

Una vez resuelto el EHH , iniciar insulina a 0.5 a 0.8 U/kg de peso corporal por día dividida entre insulina basal NPH o glargina en 2 o 1 administración al día respectivamente y rápida antes de los alimentos según se requiera de acuerdo al monitoreo de las glucemias en ayunas y postpandriales

Figura 47-1. Manejo de pacientes adultos con síndrome hiperosmolar hiperglucémico, modificado de la ADA.

administrar 50% del déficit de H2O en las primeras 12 h de tratamiento y el resto en forma más lenta, para, por último, administrar con más lentitud en las siguientes 24 a 36 h. Con el fin de valorar si el tratamiento es eficaz, debe vigilarse el estado hemodinámico (normalización de la presión arterial). También se debe revisar el equilibrio de líquidos con ingresos y egresos (gasto urinario), así como el estado clínico de hidratación con el fin de evitar una sobrecarga de volumen importante en pacientes con patología cardiaca o renal. En cuyo caso se deben administrar las soluciones adoptando todas las precaucio-

nes pertinentes. En caso de que el paciente haya sufrido hipotensión grave con consecuencia en la perfusión renal, la observación del gasto urinario permitirá vigilar la recuperación, o bien, sospechar necrosis tubular aguda, secundaria a hipotensión.

Insulina Los pacientes con SHH son muy sensibles a la insulina exógena. Sin embargo, una inyección subcutánea de insulina durante la fase aguda del tratamiento es de poco va-

498  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 47)

Cuadro 47-4. Déficit de electrólitos y H2O corporal total en pacientes con síndrome hiperosmolar hiperglucémico Electrólito H2O total (L) 1

Déficit aproximado 9

H2O (mL/kg)

100 a 200

Na+ (mEq/L)

5 a 13

–

Cl (mEq/L)

5 a 15

K+ (mEq/L)

4a6

PO (mmol/kg)

3a7

Mg2+ (mEq/L)

1a2

2+

Ca (mEq/L) 1

Por kg de peso corporal.

1a2

administración subcutánea a la mitad, e iniciar infusión de solución glucosada al 5% para evitar hipoglucemia. Si la glucemia llega a ser menor a 60 mg/dL se recomienda suspender la infusión de insulina por media hora y reiniciarla. En caso de que continúe siendo consistentemente menor a 100 mg/dL se sugiere reducir la dosis de insulina a 0.05 UI/kg/h (no menos de esta cantidad). Si a pesar de estas medidas sigue siendo < 100 mg/dL, cambiar a solución glucosada al 10% para mantener la glucemia < 250 mg/dL, idealmente entre 120 a 180 mg/dL. Deberá tenerse precaución de no iniciar insulina a pacientes con potasio menor a 3.3 mEq/L si no se ha iniciado reposición para alcanzar valores mayores y evitar que con la administración de insulina, que ocasiona entrada de potasio a las células, las concentraciones de potasio bajen de manera importante y tenga como consecuencia arritmias, disfunción cardiovascular, debilidad muscular e insuficiencia respiratoria.

Electrólitos Se recomienda su reposición de acuerdo con el déficit aproximado, según se resume en el cuadro 47-4 y conforme a las concentraciones séricas.

Potasio Antes de decidir la reposición de K, es necesario asegurarse de que el paciente tiene un gasto urinario adecuado. Es usual que, en promedio, durante las primeras 4 h de tratamiento se requiera reemplazo de potasio. Esta medida se instituye porque el inicio del tratamiento supone el descenso en las concentraciones de K+. Las guías recomendadas para reponerlo son las siguientes de acuerdo al valor de potasio sérico: K+ > 5 mEq/L = no requiere administración de K. K+ de 4 a 5 mEq/L = requiere 20 mEq/L en cada litro de solución para reposición. K+ de 3 a 4 mEq/L = requiere 30 a 40 mEq/L en cada litro de solución para reposición. K+ < 3 mEq/L = requiere 40 a 60 mEq/L en cada litro de solución para reposición (debido a que es una dosis alta debe administrarse por vía central, dada la probabilidad de que cause molestias, como flebitis). Después de iniciar el manejo con soluciones, se recomienda vigilancia frecuente (cada 2 a 4 h) de las concentraciones de K+, sobre todo, cuando se utiliza insulina, ya que descienden con rapidez, incluso, en los casos en que al inicio el potasio se encontraba elevado. Se sugiere administrar en combinación fosfato o acetato de potasio con el fin de evitar que la aplicación de cloro sea excesiva y disminuir la posibilidad de acidosis hiperclorémica de brecha aniónica normal. Además, es útil cuando el fósforo está bajo para evitar las complicaciones que se mencionan en el siguiente punto. En forma ideal, deben

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lor debido a que existen presiones de perfusión muy bajas, resultando absorción insuficiente por lo que no debe administrarse por esta vía en pacientes con hipotensión hasta que se haya recuperado el estado de perfusión y, en su caso, administrarse por vía intravenosa. Sin embargo, cuando las condiciones no permiten la administración de una infusión continua de insulina intravenosa, se recomienda hacerlo vía subcutánea a dosis de 0.1 unidades por kilogramo de peso corporal cada hora y, de acuerdo a la respuesta, se podrá aumentar si no ha disminuido al menos 50 mg/dL la glucemia o reducir si bajó más de 70 mg/dL. Los pacientes pueden no requerir insulina para corrección de hiperglucemia, ya que una vez que se inicia la hidratación con soluciones, la glucemia desciende considerablemente. Sin embargo, debido a que revierte la cetoacidosis si se trata de un estado mixto, tiene la función de suprimir lipólisis, inhibir gluconeogénesis hepática e incrementar el paso de glucosa a la célula; está indicada como parte esencial del tratamiento del SHH, siempre teniendo la precaución de rehidratar suficiente al paciente antes de iniciar la insulina, ya que si se administra cuando la persona aún está hipotensa o el estado de perfusión es deficiente, al incrementar el transporte de glucosa al espacio intracelular, también aumenta el paso de líquidos junto con la glucosa, llegando a transportarse de 2 a 3 litros fuera del espacio intravascular. Se recomienda iniciar con una dosis baja en infusión intravenosa continua, calculando 0.05 UI/kg/h, de preferencia con una bomba de infusión para mayor exactitud en la dosis y, con eso, evitar la aplicación de dosis inadecuadas. Es posible conectar la infusión con la línea para administrar soluciones. Si la glucemia no ha disminuido en las siguientes 1 a 2 h después del inicio del tratamiento con insulina, se recomienda incrementar a 0.1 UI/kg/h, evitando un descenso súbito en los valores de glucosa. Es importante la reevaluación del paciente cada hora. Conforme el individuo se rehidrata, si la velocidad de descenso de la glucosa se acelera, al alcanzar 250 mg/ dL de glucemia se recomienda reducir la infusión o la

Síndrome hiperosmolar hiperglucémico  499

reponerse 2/3 en forma de KCl y 1/3 de fosfato de potasio (KPO4).

Fosfato A pesar de que el déficit promedio de fosfatos en estos pacientes es de 3 a 7 mmol/L, el fosfato sérico puede encontrarse en cifras normales. Para evitar disfunción de los músculos cardiaco y esquelético, así como depresión respiratoria por hipofosfatemia y rabdomiólisis. Se recomienda reposición de fosfato en personas con disfunción cardiaca, anemia o depresión respiratoria, o bien, si las concentraciones séricas son < 1 mg/dL. En una reposición se sugiere agregar 20 a 30 mEq/L de fosfato a la solución que se esté administrando, puede ser en forma de fosfato de potasio.

Bicarbonato No existe indicación para emplear bicarbonato en el SHH, a menos que el pH sanguíneo sea < 7, ya que es usual que la acidosis tiende a recuperarse una vez iniciada la rehidratación y el tratamiento con insulina.

después de iniciar el régimen de insulina subcutánea. Un error frecuente es la descontinuación de la infusión de insulina de manera prematura, lo que lleva a un rebote de acidosis por lo que se recomienda la siguiente secuencia de indicaciones: Iniciar insulina de acción rápida 30 min antes de suspender la infusión. • Considerar iniciar la dosis de insulina basal (de acción intermedia o prolongada) para cubrir los requerimientos. Se recomienda 1 a 2 h antes de suspender la infusión intravenosa de insulina, administrar insulina basal para evitar descompensación. • Iniciar la ingesta de alimentos después de la administración de la insulina subcutánea, de preferencia desayuno o cena. En caso de que el paciente aún no vaya a iniciar el consumo de alimentos por vía oral, no se recomienda iniciar el esquema de insulina subcutánea. • En pacientes que utilizarán insulina por primera vez, calcular 0.5 a 0.8 UI/kg de peso ideal/día de insulina basal distribuida de la siguiente manera: 2/3 partes antes del desayuno y 1/3 parte antes de la cena. • Pacientes con régimen previo de insulina, decidir la dosis de acuerdo al grado de control previo. • Si durante el seguimiento posterior los requerimientos son mínimos, considerar la posibilidad de cambiar a régimen con hipoglucemiantes orales. •

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Heparina Debido a que en estos pacientes son más frecuentes trombosis arterial y venosa, y embolización, se recomienda anticoagulación profiláctica con heparina o con heparina de bajo peso molecular, la segunda es una opción más práctica, porque no requiere seguimiento con tiempos de coagulación. Si aparecen algunos de estos trastornos, debe iniciarse manejo con dosis completa de cualquiera de los dos tipos de heparina.

COMPLICACIONES DEL SÍNDROME HIPEROSMOLAR HIPERGLUCÉMICO Y SU TRATAMIENTO

Búsqueda y tratamiento de la causa precipitante

•

En el manejo de los pacientes con SHH siempre debe intentarse la identificación de los factores desencadenantes y, al mismo tiempo, iniciar tratamiento. Es decir, los datos de infección (detectados por clínica o laboratorio) involucran el inicio del tratamiento antibiótico apropiado. De igual forma, en el caso de un infarto agudo del miocardio o bien de un cuadro de abdomen agudo.

Las complicaciones más graves son tromboembolismo de grandes vasos, coagulación intravascular diseminada, rabdomiólisis (con o sin necrosis tubular aguda) y edema cerebral.

Inicio de la ingesta de alimentos y régimen de insulina

La patología vascular oclusiva, como infarto cerebral, infarto miocárdico, embolismo pulmonar, trombosis mesentérica y coagulación intravascular diseminada son complicaciones serias e importantes del SHH. Los factores que predisponen estos trastornos son la deshidratación con incremento de la viscosidad sanguínea y las anormalidades en la vía de la coagulación características de las complicaciones agudas de diabetes que ocasionan

Una vez que el paciente está controlado con osmolaridad normal, brecha aniónica y bicarbonato dentro de rangos de referencia en el caso de haberse tratado de un estado mixto, así como tener la causa desencadenante controlada, se debe considerar el inicio de la ingesta de alimentos

Las complicaciones más comunes del SHH son: • •

Hipoglucemia (por exceso en la administración de insulina). Hipopotasemia (por el manejo con insulina e hidratación). Hiperglucemia (luego del cambio de régimen a hipoglucemiantes orales).

Tromboembolismo y coagulación intravascular diseminada

500  •  Endocrinología clínica de. . .

Rabdomiólisis Esta complicación es producto de la destrucción de miocitos y salida de su contenido de las células musculares hacia el plasma, lo cual se manifiesta en plasma con una elevación particular importante de creatinina cinasa (más de 1 000 UI/L), lo que permite establecer el diagnóstico en ausencia de IAM, EVC o insuficiencia renal. En series de pacientes con SHH o cetoacidosis diabética que desarrollaron rabdomiólisis, la osmolaridad fue notablemente mayor a su ingreso respecto de los pacientes que no experimentaron rabdomiólisis (386.5 ± 2.4 mOsm/ kg comparado con 351 ± 2.4 mOsm/kg; p < 0.05). En quienes desarrollaron rabdomiólisis, también se observó elevación en las concentraciones de creatinina (4.45 ± 2.4 contra 2.97 ± 0.1; p < 0.05). En esas series la mortalidad por SHH fue de 26.7% y con rabdomiólisis de 38.5% (p < 0.05). A mayor edad mayor mortalidad, así el promedio de edad en quienes fallecen es 62, mientras los que sobreviven, 40 años.

Edema cerebral Esta complicación se manifiesta de manera casi exclusiva en pacientes jóvenes con cetoacidosis diabética y es muy rara en adultos con SHH. Existe cierta preocupación en relación con la posibilidad de edema cerebral cuando se administran muy rápido soluciones durante el tratamiento del SHH. Sin embargo, en este aspecto no se ha demostrado ventaja de la administración lenta de soluciones. También se ha atribuido a isquemia cerebral que conduce a edema vasogénico. Además, en los pacientes subtratados se registra un incremento en la mortalidad, por lo que la meta del tratamiento siempre debe ser la corrección rápida de la osmolaridad efectiva a < 320 mOsm/L y de glucemia a límites situados entre 250 y 300 mg/dL. Eso difiere de los objetivos del tratamiento en los casos de cetoacidosis diabética. Desde el punto de vista clínico, el edema cerebral se caracteriza por deterioro del grado de conciencia, letargia y cefalea. El deterioro neurológico puede ser rápido, con convulsiones, incontinencia, cambios pupilares, edema de la papila, bradicardia y paro respiratorio. Estos signos progresan conforme se desarrolla herniación del tallo cerebral. En ocasiones, la progresión es tan rápida que impide la aparición de edema de papila. Luego de la aparición de signos clínicos diferentes de letargia y cambios en el comportamiento, la mortalidad es alta (hasta 70%) y de entre quienes se recuperan sólo 7 a 14%

supera el evento sin secuelas permanentes. Aunque aún se desconoce el mecanismo causal del edema cerebral, es probable que sea resultado del movimiento osmótico de H2O hacia el espacio intracelular del SNC cuando la osmolaridad plasmática se reduce con particular rapidez durante el tratamiento del SHH. La mayor parte de la información existente proviene de niños con cetoacidosis diabética, por lo que las recomendaciones para adultos se basan más en el juicio clínico que en evidencia científica. Para prevenir el edema cerebral se recomienda un reemplazo gradual del déficit de H2O y Na en pacientes con estado hiperosmolar, la reducción no debe ser > 3 mOsm/kg/h. Se inicia con solución glucosada al 5% en cuanto la glucemia alcanza 250 mg/dL. Se recomienda mantenerla entre 250 y 300 mg/dL hasta que la hiperosmolaridad y el estado mental mejoren, y el paciente alcance estabilidad clínica. Si el diagnóstico se confirma se debe iniciar 0.5 a 2 g/kg de manitol y repetir la dosis según sea necesario.

Mortalidad El porcentaje de mortalidad es alto y se incrementa mientras mayor sea la edad: • • •

De 10% en menores de 75 años. De 19% entre 75 y 84 años. De 35% en mayores de 85 años de edad.

También es mayor la mortalidad conforme mayor sea la osmolaridad efectiva: • • • •

De 7% cuando ésta es menor a 350 mOsm/L. De 14% si es de 350 a 374 mOsm/L. De 32% entre 375 y 399 mOsm/L. De 37% si es mayor a 400 mOsm/L.

La mortalidad es temprana si se presenta en las primeras 72 h, o tardía cuando acontece después de este periodo. La mortalidad temprana se debe, sobre todo a septicemia, estado de choque o patología subyacente. En cambio, la tardía suele ser resultado de eventos tromboembólicos o efectos del tratamiento. En un estudio realizado por Huang Ch et al., en pacientes mayores de 65 años la mortalidad en 30 días estuvo asociada a ciertos factores de riesgo independientes, como infección, sin taquicardia durante la atención en el servicio de urgencias (frecuencia cardiaca menor de 100 latidos/min), historia de cáncer y estado de alerta con puntuación en las escala de coma de Glasgow menor de 8. En el caso de pacientes que manifiestan las cuatro características tienen una mortalidad de 100%, pero en quienes no tienen ninguna, no hay mortalidad.

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un estado protrombótico. Con hidratación agresiva se reduce la incidencia de estas complicaciones a menos de 2%.

(Capítulo 47)

Síndrome hiperosmolar hiperglucémico  501

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48 Acidosis láctica Paloma Almeda Valdés, Roopa Mehta

El uso de los valores de lactato como herramienta pronostica surgió en 1964, con Broder y Weil, quienes observaron que una concentración de lactato mayor de 4 mmol/L se asociaba con desenlaces negativos en pacientes en estado de choque. La elevación del lactato se puede manifestar en una gran variedad de condiciones. Tanto el valor inicial como la persistencia de concentraciones elevadas durante la evolución del padecimiento son factores de mal pronóstico asociados con mortalidad.

de piruvato en condiciones aeróbicas ocurre por descarboxilación oxidativa a acetil-coenzima A (acetil-CoA), catalizada por la enzima piruvato deshidrogenasa. La acetil-CoA producida puede entrar al ciclo del ácido tricarboxílico (ciclo de Krebs) y a la vía de fosforilación oxidativa/transferencia de electrones para su oxidación completa a CO2 y agua o bien utilizarse en otras vías biosintéticas. La segunda vía aeróbica mitocondrial para piruvato es la gluconeogénesis, o síntesis de glucosa en el hígado y en la corteza renal (figura 48-1). Aunque todos los tejidos producen lactato durante la glucólisis, sólo algunos contribuyen sustancialmente a la concentración de lactato del líquido extracelular durante circunstancias aeróbicas normales. En el cuadro 48-1 se mencionan los tejidos que producen lactato.

GENERALIDADES Los términos lactato y ácido láctico se utilizan de forma indistinta. La sustancia que se mide en la sangre es lactato, una base débil, mientras que el ácido láctico es el ácido correspondiente. Existen dos isómeros de lactato: L-lactato y D-lactato. El principal isómero en humanos es L-lactato. A diario se producen 20 mmol/kg de peso corporal de lactato, principalmente en el músculo esquelético y se elimina con rapidez por el hígado y en menor cantidad por los riñones. El hígado es responsable de la eliminación de 70% de lactato. La producción y consumo de lactato son equivalentes, lo que permite mantener una concentración sanguínea estable. El lactato se forma cuando el piruvato reacciona con dinucleótido de nicotinamida reducido (NADH) y se convierte otra vez a piruvato al reaccionar con el dinucleótido oxidado (NAD+). La reacción para la generación o consumo del lactato es la siguiente:

El término acidosis láctica se utiliza para indicar un valor elevado de lactato acompañado de acidosis (pH < 7.35). Es resultado de la acumulación de lactato y protones. La elevación de lactato causa disminución en la concentración de bicarbonato, similar en magnitud a su incremento. En general, la acidosis láctica se asocia con pronóstico desfavorable y con una mortalidad tres veces mayor cuando acompaña estados de hipoperfusión o septicemia. No está claro si la hiperlactatemia por sí misma altera la función celular. Algunos estudios sugieren que puede disminuir la contractilidad cardiaca. En cambio, la acidosis puede reducir la contractilidad cardiaca, gasto cardiaco, presión arterial y perfusión tisular. Puede sensibilizar al miocardio a arritmias y atenuar la respuesta a catecolaminas. Se ha definido un valor alto de lactato como una concentración mayor a 4 mmol/Litro.

Piruvato + NADH + H+ ↔ lactato + NAD+

La interconversión de piruvato y lactato ocurre en el citosol y la cataliza la enzima lactato deshidrogenasa. El índice lactato: piruvato normal es 10:1. La principal producción de piruvato es por glucólisis anaerobia (vía de Embden-Meyerhof). El consumo

ETIOLOGÍA La elevación del lactato puede ser por aumento de su producción, disminución de su eliminación o una combi502

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DEFINICIÓN

Acidosis láctica 503

Piruvato

Glucosa

Ciclo de Cori Piruvato Ácido láctico

Tiamina Piruvato deshidrogenasa

Metabolismo anaerobio

Acetil CoA Metabolismo aerobio ATP Ciclo de Krebs O2

Figura 48-1. Metabolismo aerobio y anaerobio.

nación de ambas situaciones. En el cuadro 48-2 se muestran diferentes etiologías de la elevación del lactato.

Septicemia y choque séptico

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El choque séptico ocasiona disfunción circulatoria que se asocia con disminución de la extracción de oxígeno y nutrientes de los tejidos periféricos. Los valores de lactato son un marcador de hipoperfusión tisular y también son

Cuadro 48-1. Tejidos que producen y consumen lactato en condiciones basales Productores

Consumidores

Piel

Hígado

Eritrocitos

Corteza renal

Cerebro

Corazón

Músculo esquelético

Glándulas salivales

Mucosa intestinal Leucocitos Plaquetas Médula renal Tejidos oculares (córnea, cristalino, retina)

una meta de la resucitación en pacientes con septicemia y choque séptico. En un estudio, las concentraciones de lactato estratificaron en forma correcta a los pacientes de acuerdo a la mortalidad: los valores de 0 a 2.4, 2.5 a 3.9 y 4 o mayores se relacionan con mortalidad de 4.9, 9 y 28.4%, respectivamente.

Paro cardiaco La causa de elevación de los valores de lactato después de un paro cardiaco es isquemia, ocasionada por falta de flujo sanguíneo durante el paro así como inflamación inducida por el daño isquemia-reperfusión. Las causas de la elevación persistente de lactato en el periodo después del paro, incluyen respuesta inflamatoria sistémica, hipoxia tisular, aturdimiento cardiaco asociado con choque cardiogénico, una etiología no corregida del paro y daño mitocondrial.

Traumatismo La hipoperfusión secundaria a pérdida sanguínea es común en pacientes con traumatismo. La elevación de lactato puede ser útil para identificar a pacientes con signos vitales normales que enmascaran hipoperfusión tisular. En un estudio se reportó sensibilidad de 84% y especificidad de 86% para muerte en pacientes con traumatismo y una concentración de lactato mayor a 4 mmol/Litro.

504  •  Endocrinología clínica de. . .

Cuadro 48-2. Causas de elevación de lactato y mecanismos relacionados Causa

Mecanismo

Choque cardiogénico Disminución de suministro de O2 a tejio hipovolémico, insu- dos, estimulación del receptor β2 adreficiencia cardiaca gra- nérgico puede contribuir ve, traumatismo grave Septicemia

Estimulación del receptor β2 adrenérgico inducida por adrenalina con o sin disminución de suministro de O2 a tejidos, disminución de eliminación de lactato.

Hipoxemia grave

Disminución de suministro de O2 a tejidos

Envenenamiento por Disminución de suministro de O2 a tejidos, monóxido de carbono interferencia de fosforilación oxidativa Anemia grave

Disminución de suministro de O2 a tejidos

(Capítulo 48)

Exceso de actividad muscular La elevación de lactato debido a la actividad muscular intensa es resultado del metabolismo anaerobio. La elevación de lactato en asma se ha atribuido a este mecanismo, de igual forma, el uso de sujeción se ha asociado con producción de lactato por actividad muscular e hipoxia tisular.

Isquemia regional La isquemia regional, como mesentérica, peritonitis bacteriana y pancreatitis aguda pueden causar elevación de lactato.

Ejercicio intenso, crisis Incremento del requerimiento de O2 convulsivas, temblor No claro

Neoplasias

Aumento de actividad glucolítica del tumor (efecto Warburg), hipoxia del tejido tumoral, disminución de la eliminación de lactato (con metástasis hepáticas)

Insuficiencia hepática

Disminución de eliminación de lactato

Feocromocitoma

Disminución de suministro de O2 a tejidos, estimulación del receptor β2 adrenérgico por epinefrina

Metformina

Interferencia con fosforilación oxidativa, supresión de gluconeogénesis hepática

Inhibidores nucleósi- Interferencia con fosforilación oxidativa dos de la transcriptasa reversa Cocaína

Disminución de suministro de O2 a tejidos, estimulación del receptor β2 adrenérgico por epinefrina

Alcoholes tóxicos, metanol, etilenglicol

Interferencia con fosforilación oxidativa

Propilenglicol

D-lactato y L-lactato son productos de su metabolismo

Salicilatos

Interferencia con fosforilación oxidativa

Cianuro

Interferencia con fosforilación oxidativa

Agonistas β2

Estimulación de glucólisis aerobia

Propofol

Interferencia con fosforilación oxidativa

Deficiencia de tiamina

Alteración de la actividad de piruvato deshidrogenasa

Quemaduras e inhalación de humo En quemaduras graves, las concentraciones iniciales de lactato y su eliminación predicen el desenlace. La inhalación de humo es un factor de riesgo para elevación de lactato por inhalación de cianuro o monóxido de carbono.

Cetoacidosis diabética Puede haber elevación de lactato en el contexto de cetoacidosis diabética. En un estudio se encontró que 40% de pacientes con cetoacidosis tuvieron un valor de lactato mayor a 4 mmol/Litro. En este mismo estudio la elevación de lactato no se asoció con desenlaces desfavorables. La causa de la elevación de lactato en cetoacidosis no es clara y parece que se debe tanto a hipoperfusión como a alteración del perfil metabólico.

Deficiencia de tiamina La tiamina es un cofactor para la enzima piruvato deshidrogenasa, esencial en el ciclo del ácido tricarboxílico y en el metabolismo aeróbico de los hidratos de carbono (figura 48-1). En ausencia de tiamina, hay predominio del metabolismo anaeróbico y se incrementa la producción de lactato.

Neoplasias Crisis convulsivas La elevación de lactato secundaria a crisis convulsivas es transitoria, ya que una vez que se resuelve la crisis, la producción de lactato se detiene y se elimina con rapidez. La elevación persistente 1 a 2 h después de una crisis sugiere una etiología diferente o concomitante de la elevación del lactato.

La mayoría de los pacientes con neoplasias que cursan con elevación de lactato lo hacen en el contexto de metástasis hepáticas. La patogénesis no está entendida por completo, pero se relaciona con la sobreexpresión de algunas enzimas glucolíticas, disfunción mitocondrial, alteración de la eliminación hepática de lactato y desnutrición asociada con deficiencia de tiamina.

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Diabetes mellitus

Acidosis láctica 505

Insuficiencia hepática El hígado es responsable de gran parte de la eliminación de lactato. En la insuficiencia hepática su eliminación puede estar alterada. Además, en casos de que esta patología sea aguda, el hígado puede ser una fuente de lactato.

Errores congénitos del metabolismo En la población pediátrica la elevación de lactato se puede deber a alteraciones genéticas que afectan procesos metabólicos, incluyendo gluconeogénesis, piruvato deshidrogenasa, ciclo del ácido tricarboxílico y cadena respiratoria.

Agentes farmacológicos y toxinas En el cuadro 48-3 se mencionan los fármacos asociados con elevación de lactato. Metformina y acidosis láctica. La biguanida fenformina se retiró del mercado por su asociación con ele-

vación de lactato. La metformina es la única biguanida disponible en la actualidad para el tratamiento de diabetes mellitus. Este fármaco se relaciona con aumento del riesgo de la elevación de lactato, el mecanismo propuesto incluye inhibición de gluconeogénesis y alteración de la función mitocondrial. La mortalidad vinculada con acidosis láctica asociada con metformina va de 10 a 45%. De acuerdo con la FDA, en 1996 la frecuencia reportada de elevación de lactato (> 5 mmol/L) relacionada con el tratamiento con este fármaco fue de 5 casos por 100 000 pacientes. Se ha informado una asociación entre la mortalidad de esta complicación y el grado de acidosis, y se observa en individuos con otros factores coexistentes que afectan la eliminación de metformina o metabolismo energético, como insuficiencia renal o insuficiencia cardiaca congestiva, deshidratación, insuficiencia hepática o respiratoria, uso de fármacos concomitantes, como antiinflamatorios no esteroides, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antirretrovirales o sobredosis de metformina. La incidencia de acidosis láctica asociada con metformina difiere en distintas publicaciones. Un metaanálisis concluyó que no había incremento del riesgo de ele-

Cuadro 48-3. Fármacos y toxinas relacionados con elevación de lactato

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Fármaco/toxina

Factores de riesgo

Mecanismo

Tratamiento

Metformina

Insuficiencia cardiaca conges- Inhibición de gluconeogénesis hepática, tiva, insuficiencia renal, insufi- alteración mitocondrial, inhibición de elimiciencia hepática, sobredosis nación de lactato

Considerar hemodiálisis

Acetaminofén

Sobredosis

Alteración de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, hepatotoxicidad y efectos sistémicos

Carbón activado enteral y N-acetilcisteína

Linezolid

Uso prolongado en adultos mayores

Toxicidad mitocondrial directa

No hay tratamiento específico

Agonistas β2-adrenérgicos

—

Estimulación β2-adrenérgica que causa aumento de glucogenólisis, glucólisis y lipólisis La lipólisis incrementada con aumento de ácidos grasos libres puede inhibir piruvato deshidrogenasa

Dependiendo del contexto clínico puede continuarse el agonista β2

Propofol

Uso prolongado a dosis altas

Alteración de la cadena de transporte de electrones mitocondrial y oxidación de ácidos grasos

Tratamiento de soporte y hemodiálisis potencial

Adrenalina

—

Estimulación β2-adrenérgica

Dependiendo del contexto clínico puede continuarse la adrenalina

Teofilina

Sobredosis

Aumento de catecolaminas

Carbón activado, hemodiálisis en casos graves

Alcoholes (etanol, metanol, propilenglicol)

Inhibición de piruvato deshidrogenasa por aumento de NADH debido a metabolismo de etanol

Tratamiento de comorbilidades (incluyendo administración de tiamina)

Cocaína

Estimulación β2-adrenérgica, vasoconstricción asociada con isquemia

Tratamiento de soporte y benzodiacepinas

Monóxido de carbono

Disminución de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre

Oxigenación hiperbárica a alto flujo, considerar exposición a cianuro

Cianuro

Inhibición no competitiva de citocromo C oxidasa con disfunción mitocondrial e incapacidad de usar oxígeno

Hidroxicobalamina o antídoto para cianuro (nitrito de sodio, amil nitrito, tiosulfato de sodio), considerar exposición a monóxido de carbono

506  •  Endocrinología clínica de. . .

vación de lactato en pacientes tratados con metformina al compararse con otros tratamientos hipoglucemiantes. Sin embargo, en otros reportes se han publicado incidencias desde 9 hasta 47 casos por 100 000 personas-año.

(Capítulo 48)

normales de potasio porque la entrada de lactato y protones a la célula evita la salida de potasio para mantener la electroneutralidad. También puede disminuir el potasio en condiciones en las que exista estimulación de los receptores β2 adrenérgicos.

CLASIFICACIÓN En términos generales la elevación de lactato se puede clasificar en tipo A, casos en los que la causa de la elevación es hipoperfusión o hipoxemia y tipo B, donde la hipoxemia está ausente. El primer grupo incluye todas las formas de choque e isquemia regional. En el tipo B se incluyen los casos asociados con fármacos, crisis convulsivas, neoplasias y deficiencia de tiamina. Las causas más frecuentes de elevación de lactato son choque cardiogénico o hipovolémico, insuficiencia cardiaca grave, traumatismo importante y septicemia.

CUADRO CLÍNICO La presentación clínica de la acidosis láctica es muy variable y determinada por las manifestaciones de la condición base. No obstante, su desarrollo, por lo común se acompaña de malestar general, debilidad, anorexia, vómito y deterioro del estado mental. Los signos incluyen hiperventilación, taquicardia, hipotensión e inestabilidad circulatoria.

TRATAMIENTO En individuos con elevación de lactato se debe realizar un abordaje integral, ya que esta elevación no indica algún diagnóstico específico y se debe analizar en conjunto con el cuadro clínico. En el cuadro 48-4 se muestran los elementos indispensables en la evaluación del paciente con elevación de lactato. En casos en los que se deba a hipoxia e hipoperfusión, en general, el tratamiento debe estar encaminado a mejorar la perfusión de los tejidos afectados incluyendo resucitación con volumen, vasopresores e inotrópicos, dependiendo de la etiología. En los casos en los que la elevación de lactato no es resultado de hipoperfusión sino por una disfunción del metabolismo celular o sobreproducción por aumento del metabolismo o trabajo muscular, el tratamiento se enfoca a detener o revertir al agente agresor, con posibilidad de diálisis. Realizar un diagnóstico diferencial adecuado de la elevación de lactato es de gran importancia. Para restaurar la perfusión tisular, las soluciones cristaloides o coloides son útiles. En el caso de las soluciones coloides se sugiere albúmina. La administración de solución salina puede generar o exacerbar una acidosis sin anión gap elevado y reducir los valores de calcio, que se

DIAGNÓSTICO

Cuadro 48-4. Evaluación del paciente con elevación de lactato Evaluar hipoperfusión y restaurar la perfusión adecuada • Choque: distributivo, cardiogénico, hipovolémico y obstructivo • Asumir existencia de hipoperfusión hasta no demostrar lo contrario Evaluar si hay isquemia tisular local • Isquemia mesentérica, isquemia de extremidad, quemaduras, traumatismos, síndrome compartamental, infecciones necrotizantes de tejidos blandos • Considerar valoración quirúrgica temprana Detener/revertir agentes agraviadores potenciales • Fármacos: linezolid, inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa, metformina, valproato, teofilina, adrenalina, propofol, isoniazida y salicilatos • Drogas y toxinas: cocaína, alcohol, monóxido de carbono y envenenamiento por cianuro Considerar deficiencia de tiamina • Pacientes con desnutrición, con frecuencia alcohólicos Considerar actividad muscular anaeróbica • Ejercicio intenso, convulsiones, trabajo respiratorio excesivo Considerar otras alteraciones metabólicas • Cetoacidosis diabética • Enfermedad mitocondrial • Insuficiencia hepática

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La presencia de enfermedad cardiopulmonar grave, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, traumatismo grave o depleción de volumen hacen sospechar acidosis láctica. La elevación de lactato en sangre es esencial para realizar el diagnóstico. El límite inferior del intervalo normal de lactato es 0.5 mmol/L, en tanto que el límite superior puede variar de acuerdo al laboratorio desde 1 hasta 2.2 mmol/Litro. La elevación del anión gap (en especial mayor a 30 mmol/L) apoya el diagnóstico, sin embargo, es necesario descartar otras causas de elevación del anion gap, como cetoacidosis e intoxicación por alcoholes tóxicos. Un anión gap normal no descarta acidosis láctica. La corrección del anión gap con albúmina puede mejorar su sensibilidad. La definición tradicional de acidosis láctica incluye, además de la elevación del lactato, pH de 7.35 o menor y bicarbonato de 20 mmol/L o menor. Sin embargo, la ausencia de una o ambas características no descarta acidosis láctica. La alcalosis respiratoria concomitante puede incrementar el pH mientras que la alcalosis metabólica puede resultar en hiperbicarbonatemia y alcalemia. Es frecuente encontrar elevación de la concentración de potasio en individuos críticamente enfermos debido a insuficiencia renal o liberación de potasio de tejidos dañados. Sin embargo, la acidosis láctica por crisis convulsivas tónico-clónicas se asocia con concentraciones

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Acidosis láctica 507

asocia con depresión de la función cardiaca. Además, las soluciones ricas en cloro se relacionan con daño renal. Las soluciones cristaloides que contienen bicarbonato o precursores, como Hartmann con lactato, no se asocian con acidosis y pueden reducir el riesgo de daño renal, pero pueden causar alcalosis metabólica. Se necesitan más estudios para determinar cuál es la solución más eficaz y segura. Si es necesario deben agregarse inotrópicos. La acidemia evita la respuesta a catecolaminas lo cual hace necesario incrementar las dosis. Sin embargo, las dosis altas pueden reducir la perfusión tisular o sobre estimular los receptores β2 adrenérgicos agravando la hiperlactatemia. Se sugiere transfundir paquetes globulares para mantener la hemoglobina mayor a 7 g/dL. En forma similar se debe mantener una PO2 adecuada con intubación endotraqueal y ventilación mecánica en caso necesario. La dobutamina, acetilcolina y nitroglicerina han demostrado mejorar la perfusión microvascular independientemente del estado hemodinámico sistémico, reducir la hiperlactatemia y mejorar el pronóstico. La causa o causas de acidosis láctica se deben tratar. Estas medidas incluyen tratamiento de septicemia con antibióticos apropiados, así como de arritmias, intervención coronaria, cirugía, diálisis, suspensión de fármacos, entre otras. El papel del tratamiento con bicarbonato en pacientes con acidosis láctica es controvertido. Se sugiere su uso en casos de acidemia grave (pH < 7.1). Este grado de acidemia puede producir inestabilidad hemodinámica por disminución de la contractilidad ventricular, vasodilatación arterial y alteración de la respuesta a catecolaminas. Sin embargo, el papel en mortalidad o mejoría de la hemodinamia no se ha comprobado debido a la acidificación intracelular por acumulación de dióxido de carbono después de la infusión de bicarbonato y disminución de calcio ionizado (modulador de la contractilidad cardiaca) dependiente de pH. Se ha reportado el uso de diálisis para suministrar bicarbonato, evitar sobrecarga de líquidos, hiperosmolaridad y eliminar sustancias asociadas con acidosis (como metformina). La detección de hipoxia tisular es importante para evaluar la eficacia de la resucitación. La medición de lactato en sangre se puede utilizar, sin embargo, la hiperlactatemia no siempre es equivalente a hipoxia tisular. La saturación de oxígeno venoso pudiera utilizarse como un parámetro complementario con una meta mayor a 70% La medición de lactato en sangre cada 2 a 6 h es el principal parámetro para vigilar la evolución de acidosis metabólica, puede medirse en sangre arterial o venosa. En el cuadro 48-5 se muestran algunas de las metas te-

Cuadro 48-5. Parámetros y metas de tratamiento Parámetro Hemodinámicos Presión arterial media Frecuencia cardiaca Presión venosa central Presión pulmonar en cuña

Meta

Diuresis

65 a 70 mm Hg < 100 latidos por min 8 a 12 mm Hg 12 a 15 mm Hg en ventilación mecánica > 0.5 mL/kg/h

Mediciones sanguíneas relacionadas con entrega de O2 Hemoglobina Saturación arterial de O2 Saturación venosa central de O2

> 7 g/dL (en algunos casos > 10 g/dL) > 92% > 70%

Mediciones de estado ácido-base

En sangre arterial pH > 7.2, PaCO2 apropiada para [HCO3–], en ventilación se mantiene en valores de hipercapnia

Lactato en sangre

Disminución a intervalo normal (< 1 a 2 mmol/L)

PaCO2 = presión arterial parcial de dióxido de carbono, PCO2 = presión parcial de dióxido de carbono.

rapéuticas utilizadas para el seguimiento de acidosis láctica.

PRONÓSTICO La hiperlactatemia persistente se asocia con un pronóstico desfavorable. Entre mayor sea el valor de lactato mayor es el riesgo de muerte; sin embargo, esta asociación varía cuando el paciente se clasifica de acuerdo con el padecimiento. Por ejemplo con un mismo punto de corte de 4 mmol/L la mortalidad es de cero en casos de cetoacidosis diabética y casi de 75% en individuos que tuvieron paro cardiaco.

CONCLUSIONES Las etiologías de acidosis láctica son diversas y se deben considerar desde la evaluación inicial. También pueden coexistir varias causas de elevación de lactato en un mismo paciente. A pesar de estas observaciones, el lactato es una herramienta que proporciona información útil cuando se interpreta en forma adecuada en el contexto clínico. La elevación de lactato no es específica para un diagnóstico o pronóstico y se debe considerar en forma global con el cuadro clínico.

508  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 48)

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49 Macroangiopatía en el paciente con diabetes Rutila Castañeda Limones, Luis Ignacio Mejía Solís

La macroangiopatía aterosclerosa secundaria a diabetes mellitus (DM) es causante de la mayor parte de enfermedad cerebrovascular, de más de la mitad de las muertes de los pacientes por infarto (arteriopatía coronaria), de la excesiva morbilidad por insuficiencia cardiaca y de más de 50 de todos los casos de amputaciones no traumáticas de miembros inferiores. En diabetes mellitus tipo 2 (DM2) existe un aumento del doble o triple en la mortalidad, en especial de origen cardiovascular. Esta tendencia entre los pacientes con DM2 no la explica sólo los factores de riesgo convencionales. La DM per se, y aun con control glucémico estricto, tiene riesgos no atribuibles a hiperglucemia. En realidad, la vulnerabilidad a la aterotrombosis puede adquirirse mucho antes de que ocurra hiperglucemia, aunque ésta es el principal factor de riesgo para microangiopatía y participa también en el aumento del riesgo de macroangiopatía. El riesgo relativo de enfermedad coronaria es de dos a tres veces mayor en hombres con diabetes y de tres a cinco veces mayor en mujeres que la padecen. Existe un aumento de 10 en la mortalidad por cada incremento de 1 del valor normal de la hemoglobina glucosilada (HbA1c). La hiperglucemia contribuye al desarrollo de macroangiopatía aterosclerosa por varias vías: aumento del estrés oxidativo, disfunción endotelial, generación de estado de trombogénesis aumentada por elevación del inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1) y factor de Von Willebrand, entre otros. La resistencia a la insulina se asocia con dislipidemia aterogénica, aumenta la producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), se incrementan los triglicéridos, disminuyen las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y aumentan las lipoproteínas de baja densidad (LDL), en especial de la subclase de partículas pequeñas y densas que son más aterogénicas. La coexistencia de otros factores de riesgo cardiovascular facilitan el desarrollo acelerado de aterosclerosis en pacientes con diabetes; estos factores son hiperten-

sión arterial, dislipidemias y tabaquismo; por eso, las dos primeras se deben identificar y tratar oportunamente en forma estricta; en cuanto al tabaquismo, debe insistirse en la suspensión en cada consulta.

a tasa anual de enfermedad vascular cerebral (EVC) se ha incrementado de manera progresiva. En el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), en 1994, 15% de los casos se presentaron en pacientes menores de 54 años, es decir, en edad productiva. La mortalidad durante un infarto agudo, que se define como un déficit neurológico focal de inicio súbito que dura más de 24 horas, es de 25 a 30%; en el primer año post infarto mueren un 15 a 25% adicional y hasta el 60% de los pacientes ha muerto a los cinco años del evento. En el IMSS, en el año mencionado se registraron 8 130 hospitalizaciones, lo cual representó 11 173 días/cama, con un costo cercano a los 26 millones de pesos, sin tomar en cuenta gastos por incapacidades prolongadas, pensiones, medicamentos para el estado crítico y ambulatorio, métodos de diagnóstico, así como medicina física y de rehabilitación. En el año 2010 se realizó un estudio para determinar la carga global de la enfermedad en 187 países, uno de estos fue México y al revisar las bases de datos del INEGI desde 1999 a 2010, se identificó que la enfermedad cerebrovascular representó: 326 526 años de vida saludable (AVISA) perdidos por muertes prematuras en hombres y 300 586 en mujeres. En este mismo estudio, se estimó la carga atribuible a la exposición de diferentes factores de riesgo, los cuales son determinantes para la aparición de estos problemas de salud. Para el caso de los varones, destacaron el consumo de alcohol, sobrepeso y obesidad, hiperglucemia, hipertensión arterial y tabaquismo, como los factores de riesgo más importantes y responsables de 35.6, de los AVISA perdidos en 2010. 510

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ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR

Macroangiopatía en el paciente con diabetes  511

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CARDIOPATÍA ISQUÉMICA La cardiopatía isquémica es una de las principales causas de muerte a nivel mundial. En México, ocupa el primer lugar como causa de muerte desde hace 20 años. La transición epidemiológica con el incremento de la esperanza de vida, ha ocasionado un aumento en la prevalencia de enfermedades crónicas como DM2, hipertensión arterial esencial, dislipoproteinemia y obesidad que tienen también como factor causal el cambio en el estilo de vida que ha ocurrido en las últimas décadas: modificación en los hábitos de alimentación, sedentarismo y estrés. Cuando se analizó el modelo de predicción de cardiopatía isquémica en 1996, se advirtió que ésta se conservaría como primera causa de muerte en el lapso comprendido entre 1990 y 2020, tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo, seguida de enfermedad cerebrovascular. La cardiopatía isquémica es una complicación común en pacientes diabéticos de larga evolución, con frecuencia particular, en quienes cursan con DM2 y su principal factor causal es aterosclerosis coronaria. No es raro que en las lesiones obstructivas fijas ocasionadas por aterosclerosis aparezcan también eventos agregados de espasmo coronario. Debe tomarse en cuenta que en DM se manifiesta de manera temprana una alteración en la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio, que induce vasoconstricción paradójica como respuesta a acetilcolina en lugar de la respuesta vasodilatadora normal; dicha respuesta paradójica es consecuencia de daño o disfunción endotelial, fenómenos que es probable aparezcan en DM mucho tiempo antes de las complicaciones microvasculares de la enfermedad. En el paciente con diabetes, las manifestaciones clínicas asociadas con cardiopatía isquémica pueden aparecer de manera atípica. Además, la cardiopatía isquémica silente puede ser más frecuente en diabéticos que en no diabéticos y los datos clínicos “equivalentes anginosos”, como disnea, deben alertar sobre la posibilidad de cardiopatía isquémica subyacente. A continuación se hará referencia a la enfermedad isquémica coronaria, que es la causa principal de muerte de los pacientes con diabetes.

DIAGNÓSTICO Los pasos iniciales son interrogatorio y exploración física. En las personas con diabetes, sobre todo en aquellas con larga evolución del padecimiento, debe tenerse un alto índice de sospecha de cardiopatía isquémica. El paciente diabético puede tener un cuadro típico de angina estable, es decir, dolor torácico anterior, de tipo opresivo, irradiado al hombro o al brazo izquierdo, asociado con síntomas de descarga adrenérgica, con duración de pocos minutos, o un cuadro con esas características pero de larga duración en el caso de un síndrome coronario agudo; sin embargo, puede no haber dolor ni datos de hiperactividad simpática debido a neuropatía autonómica, en estos casos las manifestaciones agudas de insuficiencia cardiaca (disnea, edema, hipotensión arterial) o de arrit-

mias de nueva aparición obligan a descartar cardiopatía isquémica subyacente. Es importante mencionar que no se recomienda realizar estudios encaminados al diagnóstico de enfermedad isquémica coronaria en pacientes asintomáticos, ya que no se modifica con ello el pronóstico ni la supervivencia. En un paciente con diabetes con síntomas compatibles con angina o “equivalentes anginosos”, los primeros exámenes deben incluir electrocardiograma en reposo y radiografía de tórax; el primero puede mostrar alteraciones en la onda T o en el segmento ST y no es raro encontrar ondas Q patológicas por un infarto del miocardio antiguo que no fue detectado en la clínica; también permite detectar trastornos del ritmo, crecimiento de cavidades cardiacas o bloqueos de conducción. La radiografía de tórax puede mostrar datos compatibles con insuficiencia cardiaca. Puede ser, sin embargo, que no se detecten datos patológicos en ambos estudios. En este punto, existan o no alteraciones en los estudios mencionados, en un paciente con diabetes en quien se sospecha enfermedad isquémica coronaria, es necesario solicitar la valoración por un cardiólogo. El especialista, para confirmar el diagnóstico, puede realizar otros estudios, como ecocardiografía de reposo, prueba de esfuerzo, gammagrafía con talio y dipiridamol, ecocardiograma con dobutamina. El ecocardiograma de reposo permite valorar la función contráctil y descartar zonas de hipocinesia o acinesia que pudieran relacionarse con alteraciones en la perfusión miocárdica. La prueba de esfuerzo tiene sensibilidad y especificidad mayores a las del electrocardiograma de reposo; esta prueba puede realizarse también con uso concomitante de talio, lo que aumenta su sensibilidad diagnóstica. La gammagrafía con talio y dipiridamol es una opción cuando la capacidad física del paciente es baja o cuando existen impedimentos físicos para la realización de una prueba de esfuerzo en banda sinfín (p. ej., pacientes con enfermedad articular degenerativa o amputados). La ecocardiografía con dobutamina también tiene sensibilidad y especificidad altas y permite la detección de áreas hipocinéticas o acinéticas, y la evaluación de la función contráctil en una situación de “estrés inducido por fármacos” (como dobutamina), que intenta semejar lo que ocurre “en lo fisiológico” en condiciones de estrés físico o mental en el paciente. La dobutamina aumenta los requerimientos cardiacos de oxígeno y puede hacer evidentes defectos en la perfusión que no son visibles en situaciones basales. El objetivo del uso de dipiridamol durante el gammagrama con talio es semejante al del uso de dobutamina con ecocardiograma; esto es, aumentar la sensibilidad y la especificidad. Dipiridamol puede ocasionar un fenómeno de robo coronario (es decir, incrementar la perfusión de áreas no afectadas y hacer más evidente el defecto de zonas hipoperfundidas). Están en estudio otras opciones no invasivas de diagnóstico, como angiotomografía coronaria y la angiorresonancia magnética. Estos dos estudios han evolucionado en los últimos años con el avance de la tecnología y es posible que en un futuro lleguen a ser una alternativa a la coronariografía.

La angiografía coronaria sigue siendo considerada el estándar de oro en el diagnóstico de la cardiopatía isquémica; debe reservarse para casos que se puedan considerar como potenciales candidatos a tratamiento de revascularización coronaria. Es un estudio invasivo y su indicación debe realizarse por un cardiólogo. Tiene la desventaja de no diferenciar de manera adecuada lesiones “estables” (pobres en lípidos y ricas en fibrosis) de aquellas “inestables” (ricas en lípidos y pobres en tejido fibroso); éstas últimas son las que presentan mayor tendencia a sufrir el fenómeno conocido como rotura de la placa, con la consecuente agregación focal de plaquetas y formación de un trombo in situ, situación que es, por lo general, el antecedente de angina inestable e infarto del miocardio. El ultrasonido endovascular coronario es un estudio invasivo que puede ayudar en la identificación de lesiones inestables, desafortunadamente no está disponible en la mayoría de los centros hospitalarios.

TRATAMIENTO La complicación aguda se requiere atender en un servicio de urgencias o de terapia intensiva en un hospital y el tratamiento lo debe dirigir, en esos casos, un cardiólogo. En un paciente con enfermedad isquémica crónica, el tratamiento incluye la indicación de medidas no farmacológicas que tiendan a modificar el estilo de vida y el uso de fármacos específicos. Dentro de las medidas no farmacológicas se incluyen la prescripción de ejercicio, con aumento gradual de la intensidad. Las condiciones físicas específicas del paciente deben considerarse en la recomendación del ejercicio; en general, caminar durante 10 a 15 min al día puede ser una recomendación inicial aplicable a la mayoría; la meta puede estar alrededor de 30 min de caminata al día, al menos durante tres a cinco días de la semana. Otras medidas no farmacológicas incluyen un programa adecuado de alimentación que favorezca el control glucémico y el perfil de lípidos, que promueva la pérdida de peso en pacientes obesos y que indique restricción moderada de sal, sobre todo en casos de insuficiencia cardiaca o hipertensión arterial sistémica. Otro aspecto importante del estilo de vida es la suspensión del tabaquismo. Las medidas farmacológicas incluyen los siguientes grupos de medicamentos: Ácido acetilsalicílico: ha demostrado ser útil en la prevención de eventos isquémicos y su costo es muy bajo. Se recomienda el uso de alrededor de 80 mgdía; a esa dosis, su efecto antiagregante plaquetario está ya presente y el riesgo de daño en la mucosa gástrica puede ser menor que el asociado con dosis mayores del fármaco. Cuando el ácido acetilsalicílico se encuentra contraindicado, se puede usar clopidogrel, fármaco que disminuye la agregación plaquetaria inducida por adenosina; la dosis es de 75 mgdía. Anticoagulación oral: existe controversia en cuanto a su papel exacto en el manejo a largo plazo de la cardiopatía isquémica. Algunos casos muy específicos de pacientes que han tenido infarto del miocardio con frac-

(Capítulo 49)

ción de expulsión muy baja podrían ser candidatos a su uso. Su papel en el manejo de personas con fibrilación auricular coexistente es mucho más claro. Nitratos: actúan como venodilatadores, vasodilatadores coronarios y dilatadores arteriolares modestos. Son muy útiles en el control de la angina estable. Sus principales efectos colaterales son cefalea y rubicundez, que tienden a disminuir con el uso a largo plazo. Puede aparecer tolerancia si no se deja un periodo sin medicamento durante el día. Antagonistas del receptor IibIIIa plaquetario: han demostrado ser útiles en la reducción del riesgo de complicaciones isquémicas después de angioplastia y de colocación de endoprótesis, tanto en diabéticos como en no diabéticos. En la actualidad no existe una recomendación clara para su uso en pacientes externos con cardiopatía isquémica crónica. β bloqueadores: también son de utilidad en el manejo de la angina estable. Estos fármacos disminuyen la tasa de reinfarto y mejoran la sobrevida en pacientes con infarto del miocardio previo. Su uso no está contraindicado en diabéticos y es posible que la aseveración de que enmascaran datos de hipoglucemia y de que empeoran el control glucémico, se relacione sólo con el uso de dosis altas, situación que debe evitarse. Los b bloqueadores con efecto vasodilatador, como carvedilol y nebivolol han demostrado que son mejor tolerados que los b bloqueadores no vasodilatadores, además, los agentes mencionados no afectan la resistencia a la insulina. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y del receptor de angiotensina II: se ha observado un efecto benéfico con el uso de IECA iniciado en las primeras 36 h después de un infarto del miocardio, tanto en diabéticos como en no diabéticos. No tienen efecto antiisquémico directo, por lo que no son útiles en el manejo de los síntomas de angina, pero su uso a largo plazo es recomendable, sobre todo en casos de hipertensión arterial sistémica. Los antagonistas del receptor de angiotensina II es probable que tengan casi todos los efectos benéficos observados con el uso de IECA, por lo que son una opción en los pacientes que no toleran los inhibidores de convertasa. Antagonistas de los canales del calcio: han demostrado beneficio en el control de la angina. Ha existido cierta controversia acerca de los efectos de dihidropiridinas de acción corta. El verapamilo es inotrópico negativo y disminuye la conducción auriculoventricular. Sus efectos colaterales potenciales incluyen bloqueo cardiaco, empeoramiento de insuficiencia cardiaca y estreñimiento. Las dihidropiridinas (nifedipino, nicardipino, amlodipino) son potentes vasodilatadores con menor efecto en la contractilidad y en la conducción auriculoventricular; pueden causar rubor, mareo y edema en tobillos. El diltiazem tiene efectos intermedios; es un fármaco con un ligero efecto inotrópico negativo y vasodilatador, tiene menos efectos colaterales que los otros antagonistas de los canales de calcio. En general, se recomienda que la asociación de un β bloqueador con verapamilo o diltiazem se evite por la posibilidad de generar con la combinación problemas serios en la conducción auriculoventricular.

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Macroangiopatía en el paciente con diabetes  513

Un metaanálisis del uso de β bloqueadores, bloqueadores de los canales del calcio y nitratos de acción larga, incluyó 90 estudios aleatorios o cruzados. Los principales hallazgos fueron: 1. No hubo diferencias en el pronóstico (muerte cardiaca e infarto del miocardio) entre nitratos y β bloqueadores o entre nitratos y bloqueadores de los canales del calcio. 2. Hubo 0.31 episodios menos de angina por semana con β bloqueadores que con antagonistas de calcio como grupo y 0.63 episodios semanales menos que con nifedipino. 3. Los antagonistas de los canales de calcio de acción corta (p. ej., nifedipino de liberación normal) se asociaron con un incremento de 0.44 en los episodios de angina por semana en comparación con β bloqueadores, en tanto que los antagonistas de los canales de calcio de acción larga disminuyeron la frecuencia de angina en 0.08 episodios por semana. Es importante comentar, que los antagonistas de los canales de calcio de acción corta, por su efecto vasodilatador rápido pueden ocasionar taquicardia compensadora, que a su vez, aumenta el consumo miocárdico de oxígeno y eso puede desencadenar un episodio de angina en un sujeto que padece isquemia miocárdica. 4. A pesar de las variaciones en la frecuencia de angina, no hubo diferencias en el uso de nitroglicerina o en la duración del ejercicio en las pruebas en banda sinfín entre β bloqueadores y antagonistas de los canales de calcio. 5. Los β bloqueadores fueron mejor tolerados que los antagonistas de los canales de calcio, en especial, que nifedipino.

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Hipolipemiantes: el uso de fármacos que produzcan la normalización de los valores de lípidos es importante; las

personas con diabetes y diagnóstico de cardiopatía isquémica requieren de una estatina de las que se han definido como de “alta intensidad” para conseguir la meta recomendada de colesterol de LDL (menor de 70 mgdL). La hipertrigliceridemia se asocia con partículas de LDL pequeñas y densas, y a HDL bajo, por lo que en caso de no corregir la cifra de triglicéridos con cambios en el estilo de vida, debe valorarse el uso concomitante de un fibrato, que bien puede ser fenofibrato o ciprofibrato. La DM se asocia con aterosclerosis difusa y afección de la microcirculación, por lo que la decisión de revascularización coronaria no es fácil en esos casos. En DM, el pronóstico de la revascularización no es tan bueno como en los no diabéticos y los resultados parecen favorecer a la cirugía de bypass sobre la angioplastia. La decisión final de revascularización debe tomar en cuenta el pronóstico del paciente y su situación médica global, no sólo la anatomía coronaria.

PREVENCIÓN La mejor estrategia para la prevención de enfermedad macrovascular en pacientes con DM es el control intensivo de todos los factores de riesgo. En el estudio Steno-2 se buscó con intensidad alcanzar metas de hemoglobina glucosilada, colesterol, triglicéridos, presión arterial sistólica y diastólica en un grupo de pacientes y se compararon los resultados con otro grupo aleatorio a tratamiento convencional de esas metas. El seguimiento fue de 7.8 años y el desenlace primario incluyó una serie de eventos agrupados, como infarto agudo del miocardio no mortal, enfermedad cerebrovascular no mortal, revascularización percutánea o por cirugía de bypass, revascularización de la pierna, amputación o muerte relacionada con enfermedad cardiovascular. El resultado mostró una reducción de 53 (95 CI 27-76) en el riesgo relativo del desenlace en los pacientes en tratamiento intensivo.

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50 Oftalmopatía en el paciente con diabetes mellitus Jorge César Sáenz Cabrera

Las complicaciones microvasculares, llamadas también microangiopatía, son los padecimientos que afectan a las arterias pequeñas y capilares por diferentes mecanismos. Dentro de estas patologías se reconocen las siguientes: retinopatía, neuropatía y nefropatía. En este capítulo se abordará la retinopatía. La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas más comunes en el mundo y la patología sistémica de mayor importancia en la oftalmología por su impacto en las diferentes estructuras del ojo. Es la causa principal de casos nuevos de ceguera en personas de entre los 20 y 74 años de edad, por lo que es muy importante ampliar la comprensión del padecimiento y sus complicaciones para lograr una adecuada prevención, un diagnóstico oportuno y el tratamiento temprano de las alteraciones oculares. Se mencionarán tres de las complicaciones oculares más importantes:

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1. Retinopatía diabética. 2. Catarata. 3. Glaucoma.

RETINOPATÍA DIABÉTICA La retinopatía diabética es la complicación ocular más grave de DM y es el trastorno vascular retiniano más frecuente. Se manifiesta en diabetes tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2), y se define como el conjunto de alteraciones anatómicas y fisiológicas que se producen en la retina y el vítreo, como consecuencia de la patología.

Epidemiología La retinopatía diabética es la primera causa de nuevos casos de ceguera en México y en gran parte del mundo, 515

siendo la responsable de 12% cada año. Los pacientes con DM tienen 25 veces más riesgo de ceguera que la población no diabética, es lamentable que la mayoría de estos casos ocurran en personas en edad productiva, ocasionando un alto costo para las familias y la sociedad.

Factores de riesgo Tiempo de evolución de diabetes. Es el factor que se relaciona en forma más clara con la prevalencia y gravedad de retinopatía diabética en pacientes con DM1 o DM2. Ya que la mayor prevalencia ocurre después de varios años de evolución del padecimiento; la retinopatía, al igual que nefropatía y neuropatía diabética, se considera una de las complicaciones tardías. La retinopatía afecta a 2% de los pacientes con DM1 y menos de dos años de evolución y hasta 98% de aquellos con 15 años o más de evolución. En estos casos, la retinopatía proliferativa, que es la forma más grave, no suele aparecer en los primeros cinco años, pero aparece en 56% de las personas que tienen más de 20 años con diabetes. En DM2, la prevalencia de retinopatía a los dos años es de 20%; a los 15 sube a 58%. Control metabólico. La retinopatía diabética es consecuencia de hiperglucemia crónica, por lo que un mal control de diabetes aumenta el riesgo y la gravedad de esa complicación. El riesgo de progresión de retinopatía se incrementa de manera exponencial conforme aumenta la concentración de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Raza. Existen estudios realizados por la American Diabetes Association (ADA) que demuestran mayor incidencia de retinopatía diabética en pacientes mexicoamericanos comparados con pacientes caucásicos no hispanos. En la actualidad, ser mexicano se considera un factor de riesgo para desarrollar diabetes y retinopatía.

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Patogénesis La retinopatía diabética es una complicación microvascular, es decir, se trata de una microangiopatía. La hiperglucemia crónica es la causa común a todas las alteraciones que se desencadenan en diferentes tiempos y que ocasionan el establecimiento del padecimiento. El sistema vascular retiniano tiene ciertas características que lo diferencian del resto de la circulación general; sus propiedades de autorregulación del flujo sanguíneo y la impermeabilidad de sus vasos por las uniones estrechas entre sus células endoteliales, que crean una barrera hematorretiniana, son indispensables para la homeostasis de la retina, tejido de muy alta demanda metabólica. Sin embargo, estas mismas características especiales hacen a la vasculatura retiniana muy susceptible de daño por hiperglucemia sostenida. El exceso de glucosa en sangre y dentro de las células endoteliales y pericitos (células murales que revisten a los capilares retinianos y que guardan estrecha relación anatómica y funcional con las células endoteliales, como intercambio de sustancias vasoactivas y autorregulación de la circulación retiniana) trae como consecuencia disfunción progresiva de las mismas. Las concentraciones altas de glucosa desencadenan mecanismos alternos para su metabolismo, como la vía de sorbitol con la activación de la enzima aldosa reductasa, que cataliza la reducción de glucosa a sorbitol. El aumento intracelular de sorbitol puede ocasionar cambios osmóticos y alterar las funciones del binomio célula endotelial-pericito de los capilares retinianos. Uno de los cambios histopatológicos más comunes en diabetes es la pérdida de pericitos. Otro fenómeno bioquímico secundario a estados de hiperglucemia crónica es glucosilación no enzimática de proteínas, que conducen a la formación de productos que pueden tener acciones proinflamatorias y proateroesclerosas, como mayor afinidad por la albúmina por las células endoteliales, ocasionando engrosamiento de la membrana basal capilar. A la merma de pericitos y al engrosamiento de la membrana basal le sigue la pérdida de células endoteliales.

La disfunción de la pared vascular retiniana trae consigo varias alteraciones hemodinámicas, como reducción en la velocidad del flujo y el aumento en la viscosidad sanguínea. Además, la hiperglucemia provoca cambios hematológicos, como menor deformabilidad de los eritrocitos, disminución en la liberación de oxígeno y aumento en la agregación plaquetaria con tendencia a estados de hipercoagulabilidad y protrombóticos, que aumentan el daño a la pared vascular, ya de por sí comprometida, con lo que se establece un círculo vicioso que favorece la progresión de retinopatía. Al final, todos estos factores producen dos alteraciones fundamentales de los vasos retinianos: a) oclusiones vasculares que crean zonas cada vez más amplias de retina hipóxica; b) aumento de la permeabilidad vascular que favorece la formación del edema macular. La hipoxia sostenida estimula la liberación local de factores de crecimiento vascular, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, del inglés, Vascular Endothelial Growth Factor), el cual se ha identificado como el factor principal para el desarrollo de retinopatía diabética proliferativa.

Cuadro clínico La retinopatía puede mantenerse asintomática durante un largo periodo, mientras va progresando desde sus etapas más incipientes hasta el desarrollo de lesiones de mayor riesgo para la función visual. El hecho de que esta patología se comporte de una forma tan silenciosa, aun en sus fases avanzadas, es uno de los factores que más influyen en el retraso del diagnóstico; por eso, es de vital importancia que todo médico responsable del manejo de personas con diabetes tenga siempre en mente la posibilidad latente de esta complicación, aunque los pacientes no refieran ninguna queja ocular. Hay quien puede comentar a sus médicos tratantes molestias oculares vagas o cambios en su capacidad visual debido a otras condiciones ajenas a la retinopatía per se, como pueden ser síntomas de molestia ocular por cuestiones ambientales; síntomas de presbicia (disminución de la visión cercana que aparece en la mayoría de las personas, a partir de los 40 años de edad) o visión borrosa por opacidades en el cristalino. En otros casos, la pérdida de la capacidad visual de forma más o menos lenta y progresiva o fluctuaciones en la calidad de la visión, serán síntomas de aparición de alteraciones por retinopatía diabética. En la práctica diaria, la mayoría de los pacientes con retinopatía diabética, acuden a consulta oftalmológica por primera vez refiriendo reducción brusca e importante de la visión de un ojo –cuando no es por la baja visual de ambos ojos–, manifestación que corresponde ya a complicaciones de las etapas más avanzadas de la enfermedad. Los hallazgos clínicos de retinopatía diabética son el resultado del daño microvascular secundario a los

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Hipertensión arterial. La prevalencia y gravedad de retinopatía diabética se asocia de forma significativa con hipertensión diastólica en pacientes con DM1 e hipertensión sistólica en diabetes tipo 2. Nefropatía. La nefropatía y retinopatía diabética tienen una fisiopatología similar, por lo que cuando se manifiesta una de estas complicaciones el riesgo de que la otra también aparezca es alto. Embarazo. Se ha demostrado como factor de riesgo para la aparición y la progresión de retinopatía diabética. Tabaquismo. Tiene un efecto adverso en retinopatía, pues al disminuir la capacidad de transporte de oxígeno en la sangre, favorece hipoxia retiniana.

(Capítulo 50)

Oftalmopatía en el paciente con diabetes. . .  517

factores fisiopatogénicos descritos. Las lesiones visibles en el fondo del ojo obedecen a dos causas: • •

Isquemia retiniana. Alteraciones de la permeabilidad vascular.

Según el tipo de lesiones presentes, su localización y gravedad, la retinopatía diabética se puede clasificar en diferentes etapas.

Clasificación A través del tiempo se han empleado diferentes clasificaciones. En la actualidad, la más utilizada es la que recomienda el estudio ETDRS (del inglés, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study): a) ausencia de retinopatía diabética (figura 50-1); b) retinopatía diabética no proliferativa, la que se subdivide en: leve (figura 50-2), moderada (figura 50-3) grave; muy grave –preproliferativa– y c) retinopatía diabética proliferativa que se subdivide en: sin características de alto riesgo, con características de alto riesgo y avanzada. Según el estado clínico del área macular, que es el área especializada de la retina en las funciones de la visión central fina, a las etapas anteriores se les agrega la siguiente clasificación:

Las principales lesiones del fondo de ojo que se observan en retinopatía diabética no proliferativa son:

microaneurismas, hemorragias intrarretinianas, dilatación venosa, arrosariamiento venoso, exudados duros, exudados blandos o “algodonosos” y anormalidades microvasculares intrarretinianas (AMIR). Cada una de estas alteraciones se describe a continuación. Microaneurismas. Son los primeros signos oftalmoscópicos de retinopatía diabética. Desde el punto de vista clínico, se observan como pequeños puntos rojos y redondos. En la perspectiva histológica, los microaneurismas son dilataciones saculares de las paredes capilares con proliferación de células endoteliales. Se sitúan en cualquier nivel del espesor retiniano entre las redes capilares superficial y profunda. Hemorragias intrarretinianas. Se producen por rotura de microaneurismas, capilares o vénulas. Pueden ser en forma de puntos o manchas, dependiendo

Figura 50-1. Ausencia de retinopatía diabética.

Figura 50-3. Retinopatía diabética no proliferativa moderada.

1. Sin edema macular. 2. Con edema macular. 3. Con edema macular significativo en la clínica.

Hallazgos clínicos oftalmoscópicos de la fase no proliferativa

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Figura 50-2. Retinopatía diabética no proliferativa leve.

de su profundidad, es difícil diferenciarlos de microaneurismas. Exudados duros. Son depósitos extracelulares de lípidos y lipoproteínas séricas que escapan a través de la pared lesionada de microaneurismas y de vasos sanguíneos con permeabilidad aumentada de forma anormal. Al examen clínico aparecen como depósitos blanco-amarillentos puntiformes que tienden a agruparse en anillos alrededor de zonas de microaneurismas o formando placas en cualquier parte de la retina, pero con un franco predominio por el área macular, lo que repercute en la agudeza visual. Exudados blandos. Se trata de lesiones algodonosas. En oftalmoscopía se ven como lesiones blanco-grisáceas, de forma redondeada u oval, de tamaño variable que se localizan en la capa de fibras nerviosas de la retina. En cuanto a lo histológico, estas lesiones no son verdaderos exudados sino infartos isquémicos focales de la capa de fibras nerviosas. Su aspecto se debe al cese del flujo axoplasmático por isquemia. Se les ha denominado también “depósitos algodonosos”, por su apariencia y color. La incidencia de exudados blandos aumenta con la progresión del padecimiento, aunque tienden a desaparecer en las etapas proliferativas de la misma. Estas lesiones también pueden encontrarse en otras patologías, como retinopatía hipertensiva, enfermedades autoinmunitarias (lupus eritematoso), sida y otras retinopatías menos frecuentes. Por tanto, deben tenerse en mente todas estas posibles condiciones en el diagnóstico diferencial, en presencia de exudados blandos. Anormalidades microvasculares intrarretinianas (AMIR). Se observan como pequeñísimas áreas de capilares dilatadas y tortuosas que aparecen en respuesta a isquemia retiniana focal, y se localizan alrededor de zonas de no perfusión arteriolar o capilar. La gravedad de estas lesiones y el número de cuadrantes del fondo afectado ayudan a determinar el grado de retinopatía diabética y a predecir el riesgo de neovascularización, o sea, el paso a las etapas proliferativas del padecimiento. Otra alteración microvascular que se observan en retinopatía diabética no proliferativa es arrosariamiento venoso, dado por irregularidades en el calibre de las venas y vénulas retinianas con segmentos sucesivos de dilatación y estenosis que les dan la apariencia de salchichas o de rosario. Su presencia en dos o tres cuadrantes indica una fase crítica y si se ven en cuatro cuadrantes corresponde a retinopatía diabética no proliferativa muy grave. En el nivel arteriolar puede observarse estrechamiento y rectificación de las arteriolas. En casos avanzados se tornan opacas, a lo cual se le llama envainamiento y semejan oclusiones de la rama arteriolar. El carácter crónico de todas estas lesiones, pero ante todo de microaneurismas y microhemorragias, arrosariamiento venoso y AMIR son los precursores más importantes de neovascularización. También un aumento más o menos agudo del número de exudados

(Capítulo 50)

blandos puede presagiar un curso más rápido hacia la fase proliferativa. La fase proliferativa es la etapa más avanzada de retinopatía diabética y se caracteriza por aparición de neovascularización intra y extrarretiniana, hemorragia vítrea, proliferación fibrosa y desprendimiento de retina por tracción. En el aspecto clínico, los neovasos se observan como frondas de vasos capilares que crecen en el plano superficial de la retina, atraviesan la membrana limitante interna y continúan creciendo en el cuerpo vítreo. Son de tamaño variable, las frondas más pequeñas pueden ser difíciles de detectar sin una oftalmoscopía cuidadosa, mientras que en otros casos las proliferaciones son tan abundantes, de neovasos más gruesos y en franca proyección hacia la cavidad vítrea, que se hace muy sencillo su diagnóstico. La formación de neovasos en la retina adulta se produce en respuesta a isquemia. Cuando ha ocurrido un cierre vascular importante en la retina, se liberan factores angiogénicos, de los cuales se ha identificado el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) como el principal responsable de la proliferación de células endoteliales y neovascularización retiniana. Según su localización, los neovasos se dividen en neovascularización papilar o del disco óptico (NVD) y neovascularización extrapapilar (NVE). La primera define la existencia de neovasos dentro de un diámetro papilar del disco óptico y la segunda se trata de la neovascularización situada a más de un diámetro papilar del disco. Dependiendo del tamaño de las frondas neovasculares (figura 50-4) y de la presencia o no de hemorragias prerretinianas o vítreas, la retinopatía diabética proliferativa puede dividirse en dos entidades: a) sin características de alto riesgo y b) con características de alto riesgo para la pérdida visual grave. En la evolución de neovascularización aparece también proliferación fibrosa por engrosamiento de la

Figura 50-4. Retinopatía diabética proliferativa (frondas neovasculares).

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hialoides posterior, que es la parte del cuerpo vítreo en contacto con la retina del polo posterior y por conversión fibrosa de frondas neovasculares en su etapa de regresión espontánea o después del tratamiento de fotocoagulación con láser, lo que se explicará más adelante. Las proliferaciones fibrosas en su interrelación con el cuerpo vítreo ocasionan contracción del último y son la causa fundamental en la génesis de hemorragias del vítreo (figuras 50-5 y 50-6) y de los desprendimientos de retina por tracción (figura 50-7). Estas complicaciones de la fase proliferativa avanzada ocasionan sensible pérdida de la agudeza visual y son, con frecuencia, las primeras manifestaciones por las que acude el paciente a consulta con el oftalmólogo. Se puede producir neovascularización del iris (rubeosis iridis) o del ángulo de la cámara anterior que, de no tratarse, puede provocar glaucoma neovascular y ojo ciego y doloroso.

Figura 50-6. Hemorragia vítrea difusa y grave.

EDEMA MACULAR DIABÉTICO

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Se define como el engrosamiento por edema de las capas retinianas en el área macular. Es la principal causa de pérdida visual moderada en la retinopatía diabética y dificulta todas las actividades que requieren de la visión central fina, como lectoescritura, costura, ver televisión, manejar, entre otras. El edema macular se debe al escape de líquido a partir de microaneurismas y aumento anormal de la permeabilidad de vasos retinianos y de la capa del epitelio pigmentario de la retina. De acuerdo a la localización y extensión de exudados duros y del engrosamiento retiniano, se divide en no significativo y significativo, desde el punto de vista clínico (figura 50-8).

Figura 50-5. Retinopatía diabética proliferativa con hemorragia vítrea (subhialoidea).

Diagnóstico Se debe sospechar en todo paciente con DM la posible existencia de retinopatía, aunque no refiera ninguna anormalidad en la visión. Para el examen de la agudeza visual se utiliza la cartilla de optotipos (letras) conocida como cartilla de Snellen. Se realiza sentando al paciente con la cartilla colocada a unos 6 m de distancia. Examen del fondo de ojo: oftalmoscopía. La exploración con el oftalmoscopio directo (monocular) ha sido y es el método de exploración básico y más importante en la detección de la patología (figura 50-9). Sería ideal que la oftalmoscopía la realizara cada médico que atiende a pacientes con diabetes, por lo que se debe estimular

Figura 50-7. Desprendimiento de retina por tracción fibrosa.

Figura 50-8. Edema macular clínico significativo.

el entrenamiento de esta técnica diagnóstica en las escuelas de medicina, explicando al estudiante que no se trata sino de un ejercicio de observación que le da la oportunidad de asomarse al fondo del ojo. Como en cualquier técnica diagnóstica es recomendable llevar un orden de exploración como el que se sugiere a continuación: Transparencia de medios. Al examinar con el oftalmoscopio, el hecho de poder enfocar las imágenes del fondo indica que no hay opacidades en los medios ópticos del ojo (córnea, cristalino, humor acuoso y vítreo). Este hecho permite descartar cataratas y hemorragias en vítreo. La oftalmoscopía se facilita mucho si se realiza en la oscuridad, ya que esto provoca cierta midriasis (dilatación de la pupila). Examen de la papila del nervio óptico (disco óptico). Permite evaluar la profundidad de su excavación (área central del disco óptico, de color más pálido que el

Figura 50-9. Exploración con el oftalmoscopio directo.

(Capítulo 50)

rodete rosado que lo rodea), la cual, al agrandarse puede ser un signo sospechoso de glaucoma (se explica en la sección Glaucoma y diabetes mellitus). También permite valorar si hay neovasos sobre el disco (NVD). Es importante realizar el examen de la superficie retiniana en la búsqueda de lesiones de retinopatía no proliferativa y proliferativa, como vasos extrapapilares (NVE) y proliferaciones fibrosas, fibrovasculares, o ambos, así como análisis del patrón vascular: calibre y trayecto de arterias y venas; relación arteria-vena (asociación con cambios vasculares por hipertensión arterial). Se aconseja explorar la retina dividiéndola en cuadrantes tomando como centro el disco óptico y llevar el oftalmoscopio de la papila hacia las áreas más periféricas de la retina, siguiendo el trayecto de los vasos. Estas maniobras se facilitan pidiendo al paciente que vea en dirección al cuadrante que se desea revisar. Examen del área macular. Evaluar su grosor y la aparición de exudados duros y microaneurismas que indican la posibilidad de edema macular. En la consulta oftalmológica, además de la oftalmoscopía directa, se utilizan el oftalmoscopio binocular indirecto (figura 50-10) con uso de una lupa condensante y el examen en la lámpara de hendidura con lentes precorneales (figura 50-11). Estas técnicas permiten valorar áreas de mayor amplitud, y el sistema de iluminación intensa usado en el oftalmoscopio indirecto hace posible la visión a través de cataratas y opacidades moderadas del vítreo.

Figura 50-10. Exploración mediante oftalmoscopía binocular indirecta.

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Figura 50-11. Lentes precorneales para exploración del fondo de ojo.

Figura 50-13. Estudio de fluorangiografía mostrando frondas neovasculares con su característica fuga del colorante.

Fluorangiografía retiniana. Se trata de un estudio fotográfico de las estructuras de la retina y su vasculatura, con una cámara especial de fondo y la inyección de una sustancia fluorescente (fluoresceína de sodio) en una vena antecubital (figura 50-12), este examen permite una valoración más precisa de la etapa en la que se encuentra un caso de retinopatía diabética, ya que muestra si hay zonas de hipoperfusión vascular y qué tan amplias son; detecta frondas neovasculares con su característica fuga de colorante y permite ver el acúmulo de colorante en zonas importantes, como en los casos de edema macular (figura 50-13). También es una prueba útil para valorar la respuesta al tratamiento de fotocoagulación con láser permitiendo corroborar la desaparición de neovasos preexistentes.

Tomografía de coherencia óptica (OCT). Es una técnica muy reciente para el diagnóstico. Consiste en un sistema de imagen de alta resolución no invasivo que dirige un láser de baja coherencia hacia la retina y detecta la luz reflejada, dando una imagen del perfil de las capas de la retina en el área macular. Este estudio es de utilidad para medir el grosor de la retina, el cual aumenta en proporción directa a la gravedad del edema macular y disminuye en respuesta al tratamiento. Ultrasonografía ocular. Por medio de ultrasonido es posible obtener datos de las condiciones del fondo del ojo en los casos en que por opacidad de los medios no es posible la exploración oftalmoscópica. Se utiliza de manera principal en casos avanzados o con complicaciones, como hemorragias vítreas densas. Permite evaluar si la retina se encuentra en la coroides o si existe desprendimiento de retina, situaciones de las que dependen mucho los planteamientos quirúrgicos y el pronóstico de estos casos.

Tratamiento

Figura 50-12. Estudio de fluorangiografía retiniana normal.

Durante una buena parte del siglo XX no existió un modo de tratamiento de retinopatía diabética. Antes del decenio 1940-49 (antes del uso generalizado de la insulina y del descubrimiento de los hipoglucemiantes orales), la retinopatía no era un problema tan común, pues la mayoría de los pacientes diabéticos morían antes de desarrollar retinopatía diabética grave. Hacia el decenio de 1950-59 se observó que en pacientes diabéticos con enanismo o atrofia hipofisaria, como en hemorragia posparto (síndrome de Sheehan), podía haber regresión de retinopatía diabética. Esto condujo a una hipótesis que hablaba de cierta acción de la hormona del crecimiento en el desarrollo de retinopatía. A partir de 1952, cuando se dispuso de corticosteroides, se comenzó a emplear

hipofisectomía para tratar los casos graves de retinopatía diabética proliferativa. Sin embargo, la ablación hipofisaria presentaba importantes complicaciones sistémicas, por lo que dejó de utilizarse. En el decenio 1960-69, y basados en la observación de que en pacientes que tenían cicatrices coriorretinia­ nas extensas en un ojo, miopía alta o atrofia óptica, estos ojos a menudo mostraban grados menos avanzados de retinopatía diabética en comparación con el ojo contralateral sin dichas características, por lo que se empezó a experimentar sobre las posibilidades de aplicar diversas energías luminosas para fotocoagular áreas de neovascularización en retinopatía diabética. Así se inició el uso del fotocoagulador con arco de xenón, desarrollado por el profesor Meyer- Schwickerath para el tratamiento directo de neovasos en la superficie de la retina, en particular, aquéllos que parecían ser el origen de las hemorragias vítreas. A partir de estos primeros experimentos múltiples estudios se fueron desarrollando en la búsqueda de métodos para una eficaz fotocoagulación de la retina, que los hicieran accesibles, cómodos y seguros para los pacientes. El desarrollo de equipos láser (del inglés, Ligth Amplification by Stimulated Emission of Radiation) para uso clínico, y su adaptación en la de hendidura o biomicroscopio, hizo de esta tecnología la manera estándar para el tratamiento de fotocoagulación, desplazando poco a poco el uso del arco de xenón (figura 50-14). El mecanismo de acción de la fotocoagulación en retinopatía diabética no ha quedado bien esclarecido desde su aparición. Se han propuesto diversas hipótesis de cómo la aplicación del láser modifica la evolución natural de retinopatía, llevando a la detención de la formación de neovasos y a la involución de los ya existentes. Se ha propuesto que la fotocoagulación de amplias áreas del tejido retiniano disminuye las necesidades metabólicas de la retina y permite una mejor redistribución del flujo

Figura 50-14. Tratamiento de fotocoagulación con láser.

(Capítulo 50)

vascular, reduciendo las áreas de hipoxia tisular e inhibiendo, por consecuencia, los estímulos para la liberación de factores angiogénicos. Además, la aplicación del láser permite una mayor difusión de oxígeno hacia la retina, desde la capa coroidea subyacente, que es la capa intermedia del globo ocular y que está muy vascularizada, reduciendo en cierta medida las condiciones de hipoxia tisular. A partir del decenio de 1970-79 se diseñaron los primeros estudios multicéntricos con el propósito de determinar los beneficios de la fotocoagulación con láser en la preservación de la visión en pacientes con retinopatía diabética. El estudio de retinopatía diabética (DRS, del inglés, Diabetic Retinopathy Study) fue un estudio clínico multicéntrico prospectivo que entre los años de 1972 a 1975 incluyó a 1 758 pacientes con diagnóstico de retinopatía diabética proliferativa y con lesiones características de alto riesgo, sin tratamiento previo, para evaluar el papel de la fotocoagulación panretiniana en la prevención o minimización de la pérdida visual grave en estos casos. Los resultados demostraron que había de 50 a 60% de reducción del riesgo de pérdida visual grave en los casos tratados con fotocoagulación. El estudio del tratamiento temprano de retinopatía diabética (ETDRS, del inglés, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) es otro estudio clínico multicéntrico, prospectivo, controlado y aleatorio, que se llevó a cabo de 1980 a 1985. Se reclutaron 3 928 pacientes para un seguimiento de 3 a 8 años. Este estudio fue diseñado para evaluar la eficacia de la fotocoagulación en el tratamiento de edema macular diabético, determinar si había algún beneficio con la aplicación de la panfotocoagulación en etapas tempranas, es decir, en pacientes sin lesiones de alto riesgo (retinopatía preproliferativa o proliferativa temprana) y para valorar si el uso de ácido acetilsalicílico tenía algún efecto sobre la retinopatía diabética. El ETDRS mostró que la fotocoagulación focal era un método eficaz para el tratamiento de edema macular con una reducción de 50% o más del riesgo de pérdida visual moderada, sobre todo en los casos con edema macular significativo desde el aspecto clínico. Respecto a la aplicación temprana de fotocoagulación panretiniana, se encontró poca diferencia en la evolución de los casos tratados contra los no tratados, con más efectos adversos en los que recibieron tratamiento. Desde entonces, en los casos de retinopatía preproliferativa o proliferativa temprana se ha recomendado vigilancia muy estrecha para inicio del tratamiento en cuanto evolucionan a etapas de alto riesgo. Sin embargo, en pacientes en donde no es posible un seguimiento adecuado, sí es recomendable la aplicación temprana de láser, condición que con mucha frecuencia ocurre en México. Este estudio demostró también que el uso de ácido acetilsalicílico no tenía efectos favorables en la evolución de retinopatía diabética, aunque tampoco su uso por otras indicaciones terapéuticas aumentaba el riesgo de hemorragia vítrea. La vitrectomía, técnica desarrollada por el doctor Robert Machemer en 1972, ha sido un gran avance para

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el manejo de las complicaciones graves de retinopatía diabética. Esta cirugía ha permitido la rehabilitación de muchos ojos que antes eran intratables. Sin embargo, es un procedimiento quirúrgico de alto riesgo y puede ocasionar pérdida total de la visión, por lo que debe seleccionarse cada caso y valorar en forma individual la relación riesgo-beneficio. Los avances que han llevado a la disposición de herramientas más modernas para realizar vitrectomía, mejores sistemas de visualización intraocular adaptados a microscopios, el desarrollo de endofotocoagulación con láser, la aplicación intravítrea de gases, líquidos pesados y aceite de silicón y el constante perfeccionamiento del instrumental han permitido extender el uso de la cirugía vítreo-retiniana a más pacientes con complicaciones de retinopatía diabética, con mejores pronósticos funcionales (figura 50-15). Las principales indicaciones de la vitrectomía en retinopatía diabética son:

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1. Hemorragia vítrea densa que ocasiona pérdida visual grave. 2. Desprendimiento de retina con afección del área macular o en casos de desprendimientos de retina mixtos: traccional (por tracción de proliferaciones fibrosas sobre la retina) y regmatógeno (cuando existen roturas de retina, agujeros o desgarros, a través de los que pasa líquido al espacio subretiniano). 3. Retinopatía diabética proliferativa grave que no responde de forma adecuada al tratamiento de fotocoagulación panretiniana. 4. Edema macular crónico por tracción hialoidea premacular y engrosamiento fibroso premacular.

Figura 50-15. Vitrectomía.

El tratamiento antiangiogénico es un avance muy importante de la investigación en la patogénesis de retinopatía diabética en los últimos años, se ha identificado el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) como principal responsable de neovascularización en la etapa proliferativa de la patología. Son recientes las investigaciones sobre los posibles beneficios del uso de estas tratamientos antiangiogénicos en la evolución de diversas condiciones retinianas, como el tratamiento de membranas neovasculares submaculares que se producen por diversas patologías (degeneración macular relacionada con la edad, miopía, entre otras) y en casos de retinopatías proliferativas, como oclusiones venosas y retinopatía diabética. Basados en estos nuevos conocimientos se realizan numerosos estudios clínicos para definir las indicaciones del uso de los inhibidores de VEGF en pacientes con retinopatía diabética. Los inhibidores de VEGF se aplican en el intravítreo, por lo que se deben ejecutar en quirófano para garantizar las condiciones de asepsia adecuadas. Se han reportado complicaciones por su uso, como hemorragia vítrea, desgarros y desprendimiento de retina y casos de endoftalmitis (infección intraocular por contaminación con gérmenes patógenos de pronóstico muy grave). Existen reportes abundantes de regresión eficaz de neovascularización mediante el uso de estos fármacos en su aplicación intravítrea. Sin embargo, dicha regresión puede ser sólo temporal y suele requerir reaplicación del fármaco. En este momento no hay datos concluyentes que indiquen la sustitución del tratamiento convencional de fotocoagulación con láser por nuevos tratamientos. De lo que no hay duda es que los inhibidores del VEGF son un útil complemento en ciertos casos para el manejo con láser y habrá que esperar los resultados de estudios más grandes para valorar su lugar en el tratamiento de retinopatía diabética y sus complicaciones. El futuro en el manejo de esta entidad, de manera ideal, debería llevar hacia el tratamiento médico. La investigación ha de orientarse hacia la búsqueda de mejores fármacos para el control crónico de hiperglucemia y prevención de las complicaciones tardías. Además, la mejor educación de los pacientes con diabetes, de sus familiares y de los médicos tratantes, el fomento hacia mejores hábitos de vida y la cultura de la prevención son los caminos más eficaces y sustentables para lograr una disminución en la incidencia de retinopatía diabética, para retardar su manifestación y enfrentar casos en mejores condiciones generales y de mejor pronóstico visual. Con respecto a la búsqueda de fármacos para un tratamiento médico que prevenga o retrase la evolución de retinopatía diabética, existen estudios recientes sobre efectos benéficos de dos tipos de fármacos, fenofibrato y algunos hipotensores del tipo Ara 2. Fenofibrato es un fármaco utilizado en el tratamiento de hipertrigliceridemia y dislipidemia mixta. En un estudio con diabéticos tipo 2, el uso de fenofibrato redujo la necesidad de aplicación de tratamiento con láser para edema macular en 31% y para retinopatía proliferativa en 30% comparado con el grupo control. Aunque se desconocen los mecanismos de acción

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Prevención A pesar de existir tratamientos muy eficaces para detener el avance de retinopatía diabética, esta complicación de diabetes mellitus sigue siendo en la actualidad la primera causa de ceguera en el mundo occidental y en México, en donde cada año miles de pacientes pierden la vista. Existen varios factores de tipo social, económico, cultural, incluso de orden político, que influyen de modo negativo en los cuidados de los pacientes con diabetes, lo que los lleva con frecuencia a la ceguera. La ausencia de síntomas oculares y visuales durante gran parte de la evolución de la patología, ocasiona un retraso en la búsqueda de atención oftalmológica por parte del paciente. Se debe recordar que retinopatía diabética es una patología que se desarrolla en el interior del ojo, con lesiones en el fondo sólo detectables mediante oftalmoscopia. Sin un examen de escrutinio de manera periódica, los pacientes no se dan cuenta de que cursan con retinopatía y ésta avanza en forma sigilosa hasta etapas muy diversas, en donde las probabilidades de pérdida visual grave aumentan en forma importante. Falta educación sobre diabetes en la mayoría de los pacientes y sus familiares, quienes ignoran que un control adecuado de los valores de glucemia significa retardar la aparición de las complicaciones, y que la revisión oftalmológica periódica es fundamental para detectar lesiones tempranas que pueden tratarse para prevenir la ceguera. Existe deficiente información sobre retinopatía diabética entre los médicos tratantes de primer contacto, esto hace que con muchísima frecuencia no se cumplan las normas del manejo del paciente diabético, a pesar de ser una responsabilidad médica. A continuación se transcribe un fragmento de la Norma Oficial Mexicana para la prevención, tratamiento y control de la diabetes (NOM-015-SSA2-1994):

1.1.2 Examen de los ojos. 1.1.2.1 En casos de diabetes tipo 2, al momento de establecer el diagnóstico y posteriormente de manera anual, se efectuará el examen de agudeza visual y de la retina. 1.1.2.2 En caso de que el médico al efectuar el examen de los ojos identifique cualquiera de las siguientes anomalías: maculopatía, disminución de la agudeza visual, cambios proliferativos, dificultad para visualizar claramente la retina y catarata, referirá al paciente al oftalmólogo. 1.1.2.3 En caso de que el médico no pueda efectuar el examen de los ojos, referirá al paciente al especialista. Para mejorar la detección oportuna de los casos de retinopatía diabética, la Academia Americana de Oftalmología ha recomendado la siguiente guía de frecuencia de exámenes oculares: DM1: revisión anual a partir del quinto año del diagnóstico de la enfermedad. Es en suma raro encontrar formas graves de retinopatía antes de cinco años de evolución en diabetes tipo I. DM2: revisión anual desde la misma fecha en que se hace el diagnóstico de la enfermedad. Diabetes y embarazo: examen inicial antes del embarazo o en el primer trimestre y revisión cada tres meses hasta la resolución de la gestación. El embarazo es un factor de riesgo para la progresión de la retinopatía. En la práctica, sólo una mínima parte de los pacientes con diabetes son revisados del fondo del ojo cada año y vale la pena llamar a la reflexión de cada médico acerca de su conducta a este respecto.

CATARATA Y DIABETES MELLITUS Se le llama catarata a las opacidades en el cristalino que ocasionan disminución en la agudeza visual. Aunque las cataratas en los pacientes diabéticos no tienen rasgos que las diferencien de otras causas de catarata, la diabetes mellitus sí se caracteriza por una propensión mayor al desarrollo de las mismas. A las opacidades del cristalino secundarias a la diabetes se les suele llamar cataratas metabólicas (figura 50-16). Las manifestaciones clínicas de las cataratas son: 1. Disminución progresiva de la agudeza visual. 2. Mayor déficit visual en condiciones de luz intensa. El diagnóstico se realizará con la exploración ocular en la lámpara de hendidura, instrumento que consiste en un biomicroscopio que permite explorar las estructuras oculares con gran aumento y definición. El tratamiento de catarata es quirúrgico, consiste en la extracción del material cristalino opacificado y su reemplazo por un lente intraocular (figura 50-17) que por lo general es de un material acrílico no tóxico, para conservar las condiciones ópticas del ojo. Al igual que

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del fenofibrato, es viable su relación con cambios en el transporte intrarretiniano de lípidos, previniendo su depósito, como sucede con frecuencia en los casos de edema macular, así como inhibiendo la expresión de factores como VEGF y, por tanto, angiogénesis. También se ha demostrado inhibición de la apoptosis de las células endoteliales de la retina humana causada por hiperglicemia sostenida, y además, podría haber disminución de la permeabilidad vascular como acciones benéficas de fenofibrato en retinopatía diabética. Como se mencionó, la hipertensión arterial es un importante factor de riesgo modificable en retinopatía diabética y hay estudios clínicos que muestran que la reducción de la presión arterial reduce el desarrollo y la progresión de retinopatía en pacientes con DM1 y DM2. Se investiga en la actualidad el papel de fármacos antihipertensivos, en particular el grupo de los inhibidores del sistema renina-angiotensina (RAS), el cual se expresa, además de en el riñón, en la retina.

(Capítulo 50)

Oftalmopatía en el paciente con diabetes. . .  525

Figura 50-16. Catarata metabólica.

en cataratas por otras causas, en los pacientes diabéticos, la cirugía se considera necesaria cuando la disminución de las destrezas visuales afecta sus actividades cotidianas. Antes de la aparición de las nuevas técnicas quirúrgicas, solía retrasarse la cirugía de catarata en diabéticos por su mayor predisposición a complicaciones, como infecciones, daño corneal y retraso de la cicatrización. En la actualidad, con el perfeccionamiento de las técnicas de facoemulsificación ultrasónica, el uso de mini incisiones y mejores lentes intraoculares, el pronóstico posoperatorio en diabéticos no muestra gran diferencia al de los pacientes no diabéticos. Un aspecto importante en las personas diabéticas con cataratas es la valoración de las condiciones de la retina. En ocasiones, la retinopatía diabética y su progresión pueden indicar la extracción de la catarata en forma más temprana para permitir la adecuada valoración y el tratamiento oportuno de retinopatía.

LSB Figura 50-17. Lente intraocular.

ocular, por lo general, mantiene una presión intraocular dentro de límites normales, gracias a un equilibrio entre la producción del humor acuoso en el cuerpo ciliar y la salida del mismo a través de la malla trabecular, en el ángulo de filtración iridocorneal. En glaucoma primario

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GLAUCOMA Y DIABETES MELLITUS El glaucoma es un tipo de neuropatía óptica en la cual, con frecuencia (aunque no necesaria), existe una elevación anormal de la presión intraocular que conduce a la pérdida progresiva de las fibras del nervio óptico, con la consecuente reducción del campo visual que puede ocasionar ceguera. El nervio óptico de un paciente con diabetes mellitus puede llegar a ser más susceptible de sufrir daño glaucomatoso (figura 50-18), ya sea por cambios microvasculares relacionados a hiperglucemia o por desarrollo de glaucoma neovascular como complicación de retinopatía diabética proliferativa.

Glaucoma primario de ángulo abierto Existe una gran variedad de tipos de glaucoma, pero el glaucoma primario de ángulo abierto es el más común y es la segunda causa de ceguera irreversible. El globo

Figura 50-18. Aspecto del nervio óptico con aumento de su excavación (área de palidez central) en un caso de glaucoma.

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(Capítulo 50)

la papila del nervio óptico con el oftalmoscopio es posible detectar este tipo de glaucoma en sus fases iniciales. Su tratamiento es con fármacos hipotensores oculares tópicos como análogos de prostaglandinas, β bloqueadores e inhibidores de anhidrasa carbónica, fármacos que disminuyen la presión intraocular a través de una reducción en la producción de humor acuoso o facilitando la salida del mismo en el nivel del ángulo o por la vía alterna uveoescleral. En los casos en los que la condición continúa progresando en forma significativa, a pesar de tratamiento médico máximo, es necesario proceder al tratamiento quirúrgico.

LSB

Figura 50-19. Glaucoma neovascular (rubeosis del iris y del ángulo de filtración).

de ángulo abierto existe un aumento anormal en la resistencia a la salida del humor acuoso de causa desconocida. Los principales factores de riesgo son presión intraocular elevada, antecedentes familiares de glaucoma y edad. La diabetes mellitus se ha considerado otro factor de riesgo para glaucoma primario de ángulo abierto, sin embargo, esta relación es aún controvertida de acuerdo con algunos estudios. Este tipo de glaucoma suele ser un proceso silencioso y de larga evolución. Casi nunca produce síntomas característicos, ya que la visión central fina no se ve afectada sino hasta sus etapas terminales, pues la pérdida del campo visual ocurre de la periferia al centro. Sólo con la medición de la presión intraocular y la observación de

El glaucoma neovascular (figura 50-19) es un tipo de glaucoma secundario. Se trata de un glaucoma de rápida evolución que se origina a partir de la proliferación de neovasos en el tejido iridiano (rubeosis iridis). En retinopatía diabética el daño isquémico de la retina estimula la liberación de factores angiogénicos, entre los que destaca el factor de crecimiento endotelial vascular. Los neovasos crecen en poco tiempo y progresan hacia el ángulo de filtración del humor acuoso, el ángulo iridocorneal, a continuación ocurre una proliferación fibrovascular que termina por provocar un cierre angular total con lo que la presión intraocular se eleva de forma drástica. En ese momento el paciente llega a la consulta de urgencias manifestando dolor ocular muy intenso que se irradia a la cabeza, con vómitos y una baja visual grave. Este tipo de glaucoma es de difícil control y su pronóstico tiende a ser malo para la función y reservado para la conservación del órgano. El tratamiento se dirige a reducir la presión intraocular tratando de evitar una mayor pérdida de campo visual por la lesión a las fibras del nervio óptico, así como para reducir el dolor insoportable. Es habitual que se trate mediante fotocoagulación panretiniana con láser para disminuir el estímulo angiogénico y cirugía con el uso de dispositivos valvulares de drenaje del humor acuoso. En casos terminales y con pérdida visual puede realizarse procedimientos destructivos del cuerpo ciliar como ciclocrioterapia.

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Glaucoma neovascular

Oftalmopatía en el paciente con diabetes. . .  527

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51 Nefropatía diabética Ernesto Francisco Sabath Silva

La nefropatía diabética (ND) es un síndrome clínico caracterizado por proteinuria y disminución progresiva de la función renal, en la actualidad representa la principal causa de insuficiencia renal crónica en México y en la mayor parte de los países occidentales.

aquellos con historia familiar de nefropatía diabética y en algunos estudios, no en todos, ha demostrado tener asociación a antecedentes familiares de hipertensión arterial), sin embargo, hasta el momento no se ha encontrado ningún polimorfismo que confiera susceptibilidad al desarrollo de la patología. Los estudios con polimorfismos para el gen de angiotensina sólo mostraron relación con el desarrollo de nefropatía en la población japonesa. Otros factores que pueden modificar el desarrollo de nefropatía en individuos susceptibles son los valores de glucosa sérica, presión arterial, tabaquismo, dislipidemia, proteinuria y dieta. Una proporción considerable de pacientes con DM2 desarrolla deterioro de la función renal en ausencia de proteinuria significativa, es probable que sea como resultado de isquemia secundaria a afección de la microvasculatura renal. Asimismo, episodios de insuficiencia renal aguda (deshidratación, medio de contraste, entre otras), aun en la recuperación completa de la función renal pueden ser causa de progresión del daño renal.

EPIDEMIOLOGÍA Los estudios de seguimiento a largo plazo en pacientes con diabetes mellitus 1 (DM1) han mostrado que la incidencia acumulativa de microalbuminuria es de 12.6% a los siete años del inicio de la patología y de 33% a los 18 años. En un estudio cohorte de 20 005 pacientes, menores de 30 años de edad, en tratamiento intensivo y con seguimiento mayor a 25 años, la insuficiencia renal crónica terminal se manifestó en 7.7% de ellos. La incidencia de nefropatía es más difícil de valorar en pacientes con diabetes mellitus 2 (DM2), ya que la microalbuminuria puede aparecer desde el momento del diagnóstico (8% de los pacientes con DM2 tienen algún grado de proteinuria en el momento del diagnóstico). En la cohorte de pacientes con DM2 del UKPDS (del inglés United Kingdom Prospective Diabetes Study) la incidencia aproximada de microalbuminuria fue de 2% por año y la prevalencia de 25% a 10 años de seguimiento. En términos globales, 20% de la población con DM1 desarrolla algún grado de nefropatía, mientras que 10 a 40% de la población con DM2 la manifiesta. En México, DM2 es la principal causa de insuficiencia renal crónica y alrededor de 50% de los pacientes que ingresan a un programa de diálisis son diabéticos. La prevalencia de nefropatía en nuestra población con DM2 es elevada, pues se ha encontrado que hasta 70% de los pacientes la tienen en algún grado. La nefropatía diabética (ND) sólo se desarrolla en un subgrupo de pacientes con DM, lo cual sugiere la existencia de ciertos factores que confieren una mayor susceptibilidad al desarrollo de ésta. Estudios epidemiológicos y familiares han demostrado cierta asociación genética para desarrollo de nefropatía (es más común en

En la actualidad se considera que los mecanismos básicos para desarrollar nefropatía en DM1 y DM2 son en esencia los mismos, pero los pacientes con DM2 tienen con mayor frecuencia hipertensión arterial, dislipidemia, obesidad y enfermedad renal isquémica, lo que puede desembocar en un patrón más complejo de nefropatía. La hiperglucemia es la condición necesaria para la aparición de nefropatía diabética, ya que las células del glomérulo y los túbulos renales son estimuladas por hiperglucemia para incrementar la síntesis de mediadores humorales, citocinas y factores de crecimiento que son responsables de alteraciones hemodinámicas y estructurales de nefropatía diabética. El transporte de glucosa en las células renales lo media la proteína facilitadora del transporte de glucosa tipo 1 (GLUT-1) y se ha demostrado que la hiperglucemia incrementa la actividad y expresión de este transpor528

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FISIOPATOLOGÍA

Nefropatía diabética  529

tador, lo cual se manifiesta por aumento en los valores intracelulares de glucosa y la consecuente activación de vías metabólicas y vías de señalización intracelular causales del daño estructural de nefropatía diabética (cuadro 51-1, figura 51-1). Las concentraciones altas de glucosa intracelular generan productos avanzados de glucosilación (AGE, por sus siglas en inglés), incrementan el estrés oxidativo y la producción de radicales libres, activan el sistema renina-angiotensina y la proteína C cinasa (PKC) y estimulan la síntesis y liberación de citocinas y factores de crecimiento. El sorbitol, en condiciones normales, es un importante regulador de la osmolaridad y volumen celular; el aumento en los valores de glucosa intracelular activa la vía de aldosa-reductasa que eleva las concentraciones de sorbitol. Los mecanismos por los cuales sorbitol tiene un papel en la fisiopatogenia de ND no son del todo claros, aunque se pueden relacionar con disminución en los valores intracelulares de inositol, activación de PKC, aumento en la síntesis de factor b transformador del crecimiento (TGF-β), cambios en la relación dinucleótido de nicotinamida y adenina y dinucleótido de nicotinamida y adenina fosfato (NADH/NADPH) e incremento en el estrés oxidativo intracelular. Los AGE se sintetizan por medio de una reacción no enzimática entre glucosa y proteínas, lípidos o ácidos nucleicos. La formación de los diferentes AGE tiene un papel importante en el desarrollo de ND, ya que alteran la estructura y función de moléculas intra y extracelulares, aumentan la formación de radicales libres y el estrés oxidativo y modulan la expresión de citocinas y factores de crecimiento. Además, estimulan la síntesis de TGF-β, activan PKC e incrementan la síntesis de componentes de la membrana basal del glomérulo y los túbulos renales. El incremento en la formación de radicales libres por diferentes vías de señalización daña la estructura de las membranas celulares, afecta la función de diferentes proteínas, estimulan la proliferación celular y la síntesis de matriz extracelular.

Sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) Uno de los grandes avances en la comprensión del SRAA ha sido la demostración de la existencia de un SRAA sistémico y otro local, en órganos, como riñón, corazón, cerebro y vasos sanguíneos. Todos los componentes del SRAA se expresan en las diferentes células renales y la hiperglucemia incrementa la síntesis intrarrenal de angiotensinógeno y angiotensina II (Ang II), además de aumentar la expresión de los receptores AT-II. Ang II es una de las sustancias más importantes en el desarrollo de anormalidades de ND: aumenta la síntesis de matriz mesangial y de los diferentes componentes de la membrana basal, induce apoptosis de podocitos y células tubulares, activa PKC y el sistema regulador JAK/STAT, incrementa la síntesis de TGF-β y tiene efectos proinflamatorios mediados por activación del factor nuclear kappa beta NF-κβ. También eleva el flujo y la presión intraglomerular por vasoconstricción preferencial sobre la arteriola eferente. La aldosterona incrementa la síntesis de TGF-β y favorece el desarrollo de lesión endotelial y fibrosis túbulo-intersticial. Otros mediadores autocrinos y paracrinos relevantes en el desarrollo de ND son endotelina, óxido nítrico y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). La activación de la enzima proteína cinasa C (PKC) por sorbitol, AGE y Ang II aumenta la permeabilidad vascular, la síntesis de los componentes de la membrana basal glomerular, y es un importante promotor de la angiogénesis y del crecimiento y proliferación celular. En etapas avanzadas de ND, la proteinuria también contribuye al desarrollo y progresión del daño renal, ya que el tráfico de proteínas en el túbulo proximal estimula la activación de NF-κβ, el cual juega un papel importante como inductor de inflamación, apoptosis y liberación de sustancias profibróticas.

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Alteraciones hemodinámicas Cuadro 51-1. Sustancias involucradas en la fisiopatogenia de nefropatía diabética Angiotensina II Prostaglandinas Insulina Glucagón Hormona de crecimiento (GH) Factor β transformador del crecimiento (TGF-β) Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) Proteína C cinasa (PKC) Sorbitol Óxido nítrico Productos avanzados de glucosilación (AGE) Radicales libres

Las alteraciones hemodinámicas como hiperperfusión e hiperfiltración glomerular ocurren desde etapas muy tempranas de la patología y son primordiales para el desarrollo posterior de lesión renal. La disminución en las resistencias vasculares de las arteriolas aferentes incrementa la perfusión y filtración glomerular. Varios mecanismos se han propuesto para explicar esta vasodilatación inicial: incremento en la síntesis de prostaglandinas E2 (PGE2), óxido nítrico (NO), insulina, glucagón, hormona del crecimiento, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor β transformador del crecimiento (TGF-β) y factor natriurético auricular (cuadro 51-1). La síntesis de NO, potente vasodilatador de la arteriola aferente, aumenta desde etapas iniciales de la patología, pero en etapas avanzadas disminuye. La Ang II incrementa en forma preferencial la resistencia en la arteriola eferente con el consiguiente aumento en la presión intraglomerular.

530  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 51)

Glucosa Ang II

Glucosa

Sorbitol

Fructosa

GLUT-1

Hipertensión glomerular

NADH/NA

PKCβ DAG

PGFβ Fibronectina colágeno IV

AGE´S

Glomeruloesclerosis fibrosis tubulointersticial

La hipertrofia del túbulo proximal y el aumento en el número de transportadores de sodio-glucosa (localizados en este segmento tubular) favorecen el desarrollo de hiperfiltración glomerular, ya que el aumento en la reabsorción proximal de sodio disminuye la cantidad de sodio y cloro en el asa de Henle, lo cual activa la mácula densa originando mayor liberación de sustancias vasoactivas (NO, adenosina, prostaglandinas), que provocan disminución en la resistencia de las arteriolas aferentes glomerulares, así como aumento en la síntesis de renina y activación del sistema renina-angiotensina, con la consecuente elevación en el flujo glomerular. El aumento en la presión intraglomerular también puede causar algunas de las alteraciones estructurales observadas en ND, ya que la hipertensión glomerular ocasiona incremento en la síntesis de la matriz mesangial y engrosamiento de la membrana basal glomerular que ocasiona desarrollo de glomeruloesclerosis. Además, a mayor filtración glomerular mayor liberación de citocinas y factores de crecimiento autocrinos y paracrinos.

LESIONES ESTRUCTURALES EN ND Todos los componentes celulares de la nefrona (glomérulo, túbulo-intersticio y endotelio) resultan afectados en ND y los determinantes estructurales más importantes que determinan la progresión al daño renal crónico son hipertrofia glomerular con hiperfiltración, inflamación

del glomérulo y túbulo-intersticio y apoptosis celular con acumulación de matriz mesangial. El aplanamiento y pérdida de podocitos es uno de los hallazgos iniciales de ND y una disminución en el número de podocitos se observa, incluso, desde antes de evidencia clínica de lesión renal. La disminución en el número de podocitos correlaciona con el grado de albuminuria y es un factor predictivo de progresión de daño renal crónico. Los podocitos pueden ser detectados en orina de pacientes con proteinuria y una mayor excreción de estos se asocia también a mayor gravedad de lesiones glomerulares. Los cambios en los componentes del diafragma podocitario, como disminución en la expresión de nefrina mediada por la producción de AGE y angiotensina II, condicionan pérdida en la selectividad del filtrado glomerular y tienen un papel importante en el desarrollo de proteinuria. La expansión mesangial es la lesión característica de ND y es secundaria a un aumento en la síntesis de los componentes de la matriz mesangial (colágeno y fibronectina) por las células mesangiales glomerulares. Los nódulos de Kimmelstiel-Wilson representan áreas de glomeruloesclerosis nodular debido al marcado incremento de matriz mesangial. El túbulo-intersticio comprende 90% del volumen renal y está constituido por estructuras tubulares, vasculares e intersticio. En ND existe un aumento en el grosor de la membrana basal tubular, fibrosis intersticial y arterioloesclerosis. El daño túbulo-intersticial es un

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Figura 51-1. Mecanismos de daño glomerular y tubulointersticial en la nefropatía diabética. Ang II: angiotensina II; PKC: proteína cinasa β, NAD: dinucleótido de nicotinamida adenina; DAG: diacil-glicerol; TGF: factor transformador del crecimiento; AGE: producto final de glucosilación.

Nefropatía diabética  531

factor predictivo importante de progresión de daño renal. Algunos pacientes con DM2 pueden tener enfermedad túbulo-intersticial avanzada en ausencia de lesiones vasculares y glomerulares, y condicionar deterioro de la función renal en ausencia de proteinuria.

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CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, ETAPAS Y EVOLUCIÓN La primera manifestación clínica de ND es microalbuminuria. Sin embargo, algunos pacientes con DM2 sin retinopatía pueden tener deterioro de la función renal sin proteinuria debido a mayor daño intersticial y vascular. El diagnóstico de microalbuminuria puede realizarse cuando se detectan 30 a 300 mg/dL de albúmina en orina de 24 h o con la determinación de albúmina y creatinina en una muestra de orina matutina, y siempre que esta relación sea menor a 300 mg/dL. El diagnóstico de macroalbuminuria se realiza con una excreción urinaria mayor de 300 mg/dL. Por conveniencia para el paciente, es preferible la determinación de la relación albúmina/ creatinina en muestra de orina matutina. En la actualidad se reconoce que no todos los pacientes con DM1 y microalbuminuria progresan a proteinuria manifiesta, ya que incluso algunos de ellos revierten a normoalbuminuria. Los principales factores asociados a esa regresión son: diagnóstico temprano de microalbuminuria, concentraciones de HbA1c menores a 8%, mantener presión arterial diastólica menor de 90 mm Hg y los valores séricos de colesterol y triglicéridos normales. La disminución de la función renal en ausencia de proteinuria indica un mayor daño túbulo-intersticial; es por esto que a la normoalbuminuria no se la debe considerar como un factor protector contra la disminución de la función renal y, en consecuencia, es de suma importancia la vigilancia constante de la función renal. Se recomienda realizar la medición de la función renal en los pacientes con DM1 a los cinco años después del diagnóstico, aunque existen propuestas para que ésta se realice de forma más temprana y con mayor frecuencia. En el paciente con DM2, la valoración completa de función renal y albuminuria debe llevarse a cabo desde el momento del diagnóstico y luego una ocasión cada año. En pacientes con DM2, la albuminuria representa un indicador de lesión endotelial generalizada y, en la actualidad, es considerado como un importante factor de riesgo de mortalidad cardiovascular. La ND puede coexistir con otro tipo de patologías renales, es por esto que en pacientes con DM1 los datos clínicos de sospecha de otra enfermedad renal son hematuria, ausencia de retinopatía diabética, cambios no característicos de la función renal y sospecha de enfermedades inmunológicas; aunque estos criterios de sospecha han sido más difíciles de definir en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

tes, retrasar el inicio de las complicaciones y mejorar el pronóstico de los pacientes. En pacientes con DM1 el buen control de la glucosa sérica y de la presión, y el inicio temprano de fármacos inhibidores del SRAA han demostrado de forma concluyente disminuir la progresión de daño renal; sin embargo, en pacientes con DM2 las metas de tratamiento glucémico y antihipertensivo son más controversiales. Debido al incremento de la mortalidad cardiovascular en los pacientes con ND, otros aspectos importantes en el manejo son el adecuado control y tratamiento de las dislipidemias, control de peso, evitar tabaquismo y cuidar el uso de agentes nefrotóxicos como medios de contraste y aminoglucósidos (cuadro 51-2).

Control intensivo de glucosa Estudios clínicos controlados han demostrado que el control intensivo de la glucosa en los primeros años de diagnóstico disminuye el riesgo de desarrollar ND, por eso la importancia del buen control previo al inicio de la afección microvascular. En pacientes con DM1, en el estudio DCCT (del inglés, Diabetes Control and Complications Trial) se demostró que el grupo con control intensivo de glucosa tuvo una disminución en la incidencia de microalbuminuria en 39 y de 56% para albuminuria, muy pocos pacientes desarrollaron nefropatía avanzada en el estudio. Este efecto benéfico del control intensivo de glucosa

Cuadro 51-2. Recomendaciones generales para el manejo de nefropatía diabética Glucosa

• Lograr una meta de HbA1c < 7% • El uso de glitazonas se asocia con mayor retención hídrica • La metformina es un medicamento seguro en pacientes con ND, excepto en aquellos en fase avanzada de la misma

Presión arterial

• Normoalbuminuria < 140/90; albuminuria < 130/80 • IECAs/ARA II medicamentos de primera elección • No se indica la combinación de ambos grupos de medicamentos

Dieta

• Restricción de proteínas a 0.8 mg/kg de peso • ¿Disminución en el consumo de sodio?

Lípidos

• Triglicéridos < 150 mg/dL • Colesterol de LDL < 100 mg/dL • Colesterol HDL > 42 mg/dL • Papel controversial de las estatinas en la prevención de daño renal • Ser cuidadosos con pacientes con ND con la mezcla de fibratos + estatinas

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

IECA/ARA II

• Debe utilizarse en todo paciente con albuminuria al margen del nivel de presión arterial

La detección temprana de ND permite iniciar de manera oportuna las intervenciones terapéuticas correspondien-

Ácido acetilsalicílico

• Indicado en pacientes con isquemia coronaria, afección vascular periférica o ambas

532  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 51)

se observó, incluso, hasta siete años después de haberse terminado el estudio, aun cuando todos los pacientes continuaron con tratamiento convencional de diabetes. En personas con DM1 que han recibido trasplante de páncreas y se han mantenido con valores normales de glucosa se ha observado regresión de las lesiones renales, pero este proceso requirió al menos de cinco años de normoglucemia y normotensión arterial. En pacientes con DM2, el UKPDS demostró disminución en la incidencia de microalbuminuria de 11%, y en el riesgo de progresión de microalbuminuria a proteinuria de 3.5% en los individuos con control intensivo. El estudio Kumamoto también registró reducción en la incidencia de microalbuminuria con control intensivo de glucosa; el porcentaje de pacientes que progresaron a nefropatía después de ocho años de seguimiento fue de 11.5% en el grupo con tratamiento intensivo contra 43.5% en el grupo con tratamiento convencional. El estudio ADVANCE demostró menor incidencia de microalbuminuria y menor desarrollo de macroalbuminuria en pacientes con control intensivo de glucosa y concentraciones de hemoglobina glucosilada (HbA1c) < 6.5%; sin embargo, el control intensivo de glucosa no mostró efecto en la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG). En resumen, los estudios han mostrado un efecto benéfico del control de glucosa en la aparición de micro y macroalbuminuria; sin embargo, los efectos del control intensivo y la progresión de daño renal determinado por incremento en las cifras de creatinina sérica no son concluyentes. En etapas iniciales de la enfermedad es esencial obtener un adecuado control de la glucosa sérica con valores de HbA1c < 7%, ya que la exposición a hiperglucemia en etapas iniciales de la patología predispone al desarrollo posterior de complicaciones.

En el cuadro 51-3 se señalan los efectos de los diferentes fármacos hipoglucemiantes en el riñón.

Hipertensión arterial La prevalencia de hipertensión arterial en pacientes con DM1 oscila alrededor de 40%, mientras que en aquellos con DM2 es de 70%. El estudio UKPDS-39 evidenció que una disminución en la presión arterial sistólica de 154 a 144 mm Hg reduce el riesgo de desarrollar microalbuminuria 29%, sin importar el tipo de fármaco utilizado; además, el estudio HOT mostró que una disminución promedio en la TA diastólica de 84 a 81 mm Hg reduce 50% la aparición de eventos cardiovasculares en el paciente con diabetes, pero no en el paciente no diabético. El estudio ADVANCE llevado cabo en pacientes con DM2 y elevado riesgo cardiovascular, el uso de perindopril, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) más el diurético indapamida mostró que una disminución de 5.6/2.2 mm Hg disminuía el riesgo de proteinuria en 21%. En conclusión, el tratamiento óptimo de hipertensión arterial disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares y microvasculares en pacientes con diabetes, por lo que las guías KDIGO recomiendan valores de presión arterial < 140/90 en presencia de normoalbuminuria y 30 mg/día.

BLOQUEO DEL SISTEMA RENINAANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Varios estudios tanto in vitro como in vivo han demostrado que la inhibición del SRAA disminuye la progresión

Cuadro 51-3. Medicamentos hipoglucemiantes y su efecto en la nefropatía diabética Efecto en ND

Efectos colaterales y ajuste de dosis en el paciente con ND

Sulfonilureas

No tiene efectos en función o morfología renal

Disminuir dosis. Evitar clorpropamida Riesgo alto de hipoglucemia con SU de vida media larga

Metformina

Disminuye daño en células tubulares Disminuye estrés oxidativo en podocitos

Diarrea, distensión abdominal Bajo riesgo de acidosis láctica No está contraindicado en pacientes con TFG > 30 mL/ min

Tiazolidinedionas

Disminuyen excreción urinaria de podocitos Previenen desarrollo de glomeruloesclerosis Disminuyen microalbuminuria

Retención hídrica Incremento de riesgo CV Incremento de riesgo de fracturas

Insulina

Incrementa reabsorción renal de sodio

Ajustar dosis por riesgo de hipoglucemia Incremento de peso

Inhibidores DPP-4

Disminuyen hipertensión glomerular Disminuyen reabsorción renal de sodio Incrementan NO Disminuyen expresión de RAGE y formación de AGE Disminuyen marcadores de inflamación

Disminución de dosis con excepción de la linagliptina

Inhibidores SGLT-2

Inhibidores SGLT-2

No se indica en pacientes con disminución moderada-grave de TFG

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Medicamento

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Nefropatía diabética  533

del daño renal en pacientes con diabetes mellitus y que este efecto nefroprotector es independiente del que se da sobre la presión arterial. Se ha demostrado que en los pacientes con DM1 la actividad plasmática de renina (APR) se encuentra elevada, mientras que en las personas con DM2 está disminuida, no obstante, en estos pacientes existe una activación importante de los sistemas locales (riñón, corazón) del eje renina-angiotensina. El primer estudio en demostrar un efecto nefroprotector como resultado de la inhibición del sistema renina-angiotensina lo realizó Lewis et al., en pacientes (DM1) con nefropatía diabética ya establecida. En ellos se observó que el tratamiento con captopril disminuye 50% el riesgo de duplicar creatinina sérica de manera independiente al control de la presión arterial, la cual fue similar en todos los grupos de tratamiento. En pacientes con DM2, el estudio Micro-HOPE, en el cual se comparó el uso de ramipril contra placebo, arrojó reducción en la incidencia de macroalbuminuria, pero no diferencia en la incidencia de insuficiencia renal terminal, a pesar del mejor control de la presión arterial en el grupo con ramipril. El efecto nefroprotector de la inhibición del sistema renina-angiotensina en pacientes con DM2 se demostró con el uso de los inhibidores del receptor de angiotensina II. Tres diferentes estudios (comparando losartán o irbesartán contra placebo) mostraron que este tipo de fármacos mejoraban el control de la proteinuria y disminuían la velocidad de progresión de daño renal. Hasta el momento hay pocos estudios que comparen diferencias entre el empleo de agentes IECA contra ARA II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En el estudio DETAIL, en el cual se compara el uso de enalapril contra telmisartán, no se demostró diferencia en la utilización de cualquiera de los dos fármacos en el control de la proteinuria y presión arterial. Estos estudios manifiestan que ambos fármacos son de utilidad en el tratamiento del paciente con nefropatía diabética y que hasta el momento no se tiene evidencia de superioridad de un grupo sobre otro. Otros estudios han evaluado el doble bloqueo (inhibición de la enzima convertasa y del receptor de angiotensina II) y su efecto en presión arterial y proteinuria. La terapia combinada fue bien tolerada y el efecto adverso más observado fue el desarrollo de hiperpotasemia, sobre todo en pacientes con menor función renal. El estudio COOPERATE, realizado en pacientes con nefropatía no diabética, comparó el uso de IECA, losartán, o ambos, y mostró que el doble bloqueo del SRAA puede disminuir la proteinuria y mejorar el control hipertensivo; sin embargo, hace poco se demostró que aquellos pacientes con uso de ramipril y telmisartán tenían mayor progresión de daño renal y mortalidad más elevada, por lo cual no se puede recomendar el doble bloqueo como tratamiento en este grupo de pacientes. En pacientes con ND el uso de antagonistas de aldosterona (espironolactona o eplenorona) ha puesto en claro la disminución en la excreción urinaria de albúmina, pero ningún efecto sobre la baja de la tasa de filtración glomerular. El uso de agentes inhibidores de renina (aliskirene) ha hecho notar la reducción en las cifras de

albuminuria, aunque se desconoce su efecto en la progresión del daño renal. Con el uso de IECA o agentes ARA-II puede observarse un incremento de 30% en las cifras de creatinina sérica posterior al inicio de estos medicamentos y estabilizarse a los dos meses de uso. Este incremento se ha asociado a mayor preservación de la función renal a largo plazo y, por lo tanto, no es indicación para la suspensión de estos fármacos. Un deterioro mayor de la función renal puede ser indicativo de estenosis de la arteria renal y amerita suspensión del medicamento. En conclusión, tanto los IECA como los antagonistas del receptor de angiotensina II han demostrado su efecto benéfico en el control de la presión arterial, disminución de proteinuria y retraso en la progresión de daño renal, para ser considerados los fármacos de primera elección en estos pacientes, teniendo efectos benéficos relacionados con protección renal y cardiovascular, por lo cual es recomendable su uso temprano de los mismos.

LÍPIDOS Y NEFROPATÍA DIABÉTICA En pacientes con DM, la meta de valores séricos de colesterol LDL es < 100 mg/dL y < 70 mg/dL en pacientes con daño cardiovascular. El efecto real de la disminución en las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos en la progresión de daño renal se desconoce. Hasta el momento ha habido pocos estudios que analicen el papel del tratamiento hipolipemiante en la progresión de daño en pacientes con nefropatía diabética; sin embargo, existe evidencia que las estatinas pueden preservar la TFG y disminuir la proteinuria en pacientes con diabetes mellitus.

OTRAS MEDIDAS La anemia ocurre en pacientes con nefropatía desde etapas tempranas de la patología, incluso desde antes del desarrollo de insuficiencia renal crónica avanzada y se relaciona con la disminución en la producción de eritropoyetina. La anemia se ha considerado como un factor de riesgo para la progresión de nefropatía y retinopatía. En estos pacientes es conveniente el inicio de eritropoyetina con valores de hemoglobina (Hb) de < 11 mg/dL. El uso de ácido acetilsalicílico a dosis bajas está recomendado para la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares y no se ha demostrado que tenga un impacto negativo en la función renal de pacientes con micro o macroalbuminuria. El aspecto dietético tiene un papel fundamental en el cuidado del paciente con nefropatía diabética. Estudios observacionales en humanos no han demostrado alguna relación entre la ingesta proteínica y el desarrollo de enfermedad renal. Una vez que la microalbuminuria está presente, algunos estudios sugieren un efecto benéfico en la función renal con una reducción en la ingesta proteínica de 0.8 a 1.0 g/kg/día y de 0.8 g/kg/día con macroalbuminuria.

534  •  Endocrinología clínica de. . .

Existe controversia sobre la ingesta de sodio en el paciente con ND, se recomienda una reducción de 3 000 a 3 500 mg/día, aunque su efecto sobre el control de la hipertensión arterial es incierto. En pacientes con macroalbuminuria hay efectos benéficos extras con la disminución en la ingesta de fósforo a 500 o 1 000 mg/día. Los pacientes con ND son propensos, desde etapas tempranas de la patología, al desarrollo de calcificaciones vasculares, sobre todo en arterias coronarias. En mujeres con nefropatía existe un riesgo 25 veces mayor de desarrollar calcificaciones, en relación con mujeres diabéticas

(Capítulo 51)

de la misma edad sin nefropatía. Los principales factores de riesgo asociados a calcificaciones son las alteraciones en el metabolismo del calcio y fósforo y el descontrol de la presión arterial. Sin embargo, las calcificaciones coronarias son una característica casi universal en pacientes con nefropatía diabética, al margen del grado de función renal. De esta forma, la indicación de cambios en el estilo de vida y manejo agresivo de las complicaciones asociadas a nefropatía diabética puede disminuir el riesgo cardiovascular (primera causa de muerte) en esta población.

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52 Neuropatía diabética somática

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Patricia Leonor Pérez Sánchez, Juan Antonio Peralta Calcáneo

Una de las complicaciones microvasculares más comunes y con diversas manifestaciones clínicas asociadas con diabetes mellitus es la neuropatía diabética somática o periférica. Uno de sus principales síntomas son dolor neuropático, el cual puede llegar a ser incapacitante, con deterioro en el estado general y repercusiones en la calidad de vida. Esta complicación también se vincula con mayor morbilidad y mortalidad por los problemas relacionados e incrementan el costo económico del padecimiento. Por todo esto, es necesario detectar esta complicación en forma oportuna para establecer un tratamiento adecuado, mejorar el pronóstico y evitar o retardar complicaciones asociadas.

hasta 10% de las neuropatías pueden ser de origen no diabético. El trastorno neurológico se puede demostrar desde el punto de vista clínico y por estudios auxiliares. No se debe diagnosticar la neuropatía con base en un sólo signo, síntoma o prueba, se deben considerar en general, cuando coexistan por lo menos dos anormalidades; tampoco se debe excluir su diagnóstico a partir de la ausencia de síntomas, por lo que se debe hacer una exploración física dirigida para su detección. Las neuropatías diabéticas son heterogéneas, pueden ser focales o difusas, afectando diferentes partes del sistema nervioso y con diversas manifestaciones clínicas.

GENERALIDADES

EPIDEMIOLOGÍA

La neuropatía puede manifestarse como intolerancia a carbohidratos y en cualquier paciente con diabetes mellitus, está muy relacionada con la duración y grado de descontrol de la misma, como ocurre con cualquier otra complicación microvascular. La American Diabetes Association (ADA) recomienda que el diagnóstico se realice en forma temprana y oportuna por diversas razones, entre las que destacan:

La frecuencia exacta de la neuropatía diabética se desconoce, pero puede afectar a más de 50% de los pacientes diabéticos. La incidencia depende de los medios utilizados para diagnosticarla, por lo que las prevalencias reportadas van desde 10 hasta 90%. En México se ha publicado que 60% de los pacientes diabéticos tipo 2 tienen alguna forma de neuropatía diabética y su frecuencia depende de la duración de la patología. La prevalencia aumenta a 50% después de 25 años de diagnósticada la diabetes, al utilizar datos clínicos subjetivos y a 100% al emplear métodos electrofisiológicos. Un estudio de prevalencia de neuropatía periférica en diabetes mellitus realizado en un grupo de diabéticos tipo 1 y 2 referidos al Departamento de Endocrinología del Hospital de Especialidades “Dr. Antonio Fraga Mouret” del Centro Médico Nacional “La Raza” en 2006, reportó una frecuencia total de neuropatía periférica de 81%; en los diabéticos tipo 2 fue de 95% y en los diabéticos tipo 1 de 69%, con hallazgo de condiciones clínicas más graves en los diabéticos tipo 2. En una serie informada del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” la prevalencia de neuropatía periférica en diabéticos tipo 2 fue de 40.8%. Las diferencias en las incidencias obede-

• •

Existencia de neuropatías no diabéticas con diabetes y que pueden ser tratables. Existen un número de opciones terapéuticas para la neuropatía diabética y más de 50% de las neuropatías pueden ser asintomáticas con alto riesgo de lesiones en los pies por insensibilidad.

DEFINICIÓN Se define como la presencia de signos y síntomas de disfunción de los nervios periféricos debido a la pérdida progresiva de las fibras nerviosas. Es importante insistir que deben descartarse otras causas porque 535

536  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 52)

cen también a utilizar criterios clínicos exclusivamente o incluso si realizan estudios electrofisiológicos, donde la prevalencia es mucho más alta. Su aparición y gravedad dependerá de factores de riesgo, como la duración de diabetes mellitus, valores de hemoglobina glucosilada, peso, concentraciones de lípidos, hipertensión arterial, descontrol agudo, tabaquismo y alcoholismo.

Sujeto sin diabetes

Fisiopatología

Sujeto con diabetes

Daño tisular inducido por hiperglucemia Demostrado por estudios clínicos, como el DCCT (del inglés, Diabetes Control and Complications Trial) y el UKPDS (del inglés, UK Prospective Diabetes Study), la hiperglucemia es la causa inicial del daño tisular. El daño tisular incluye las neuronas y células de Schwann en los nervios periféricos, estos grupos celulares se vuelven vulnerables a la hiperglucemia por el incremento intracelular de las concentraciones de glucosa. Estudios realizados en los últimos años han establecido que la patología de los nervios periféricos en pacientes diabéticos se caracteriza por la pérdida progresiva de la fibra nerviosa. La degeneración de la fibra nerviosa depende de la longitud y localización en la porción distal. Las fibras nerviosas pequeñas son las más afectadas en las etapas iniciales, le siguen las fibras largas, lo que condiciona disminución de la velocidad de conducción nerviosa y del umbral de vibración. Un signo temprano de neuropatía es la pérdida de las fibras nerviosas intraepidérmicas (figura 52-1) y puede ser detectado por inmunohistoquímica. Con la degeneración y daño de la

Fibras nerviosas intraepidérmicas

Epidermis

Fibras nerviosas intraepidérmicas Figura 52-1. Fibras intraepidérmicas en sujetos sanos y sujetos con diabetes.

fibra nerviosa ocurre la pérdida de la sensación, así como parestesias, también se ha demostrado correlaciones significativas con varias escalas al dolor, a la presión, a los umbrales térmicos y a la discapacidad neurológica. Una característica particular de la neuropatía diabética es la microangiopatía endoneural, que se encuentra paralela al menoscabo de la fibra nerviosa, que se puede atribuir a degeneración axonal y si la regeneración falla, el daño es irreversible. Las fibras nerviosas largas manifiestan pérdida temprana de la velocidad de conducción del nervio con disminución de sus terminales nerviosas. Esto ocasiona sensación de hormigueo, pérdida de la sensibilidad y disminución de los reflejos, que se observa de forma temprana en los pies y luego ascienden a otras áreas, en particular las manos, esta distribución referida como “en guante y en calcetín”, incluye entumecimiento, disestesia (hormigueo), pérdida de la sensibilidad y dolores nocturnos. En la figura 52-2 se esquematiza la historia natural de la degeneración de las fibras nerviosas en la neuropatía periférica. En la actualidad, el tratamiento por lo común se centra en aliviar el dolor, pero el proceso es, en general, progresivo. Para prevenir la pérdida de la fibra nerviosa sería fundamental enfocar el tratamiento en los mecanismos fisiopatogénicos. Se describen a continuación factores metabólicos, vasculares e inmunológicos-inflamación implicados en la neuropatía diabética.

Factores metabólicos Hiperglucemia. Existe evidencia suficiente que indica que la duración de hiperglucemia y grado de la misma se

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La neuropatía diabética es un síndrome donde está implicado el sistema nervioso periférico somático y autonómico. Existe también evidencia de daño a médula espinal y SNC. La neuropatía diabética es el principal factor que altera la cicatrización de heridas, favorece la disfunción eréctil y la cardiovascular. Existe cierta controversia de la inclusión de neuropatía como complicación microvascular, algunos investigadores consideran que los cambios en los vasos sanguíneos neuronales son un efecto secundario de una alteración glial y neuronal subyacente asociada a neuropatía, en lugar de ser una vasculopatía la causa principal en este grupo de complicaciones. Hay evidencia de que los sitios diana de la neuropatía diabética son de predominio hacia las neuronas sensitivas o autonómicas sobre las neuronas motoras con poca implicación vascular. En común con otras complicaciones, la duración de la diabetes y la falta de control glucémico son los principales factores de riesgo para neuropatía en ambas formas principales de diabetes (tipo 1 y 2). Como sucede con otras complicaciones, los mecanismos exactos que conducen a neuropatía diabética son poco conocidos, se señalarán a continuación los aspectos más relevantes.

Epidermis

Neuropatía diabética somática  537

Nervio periférico

Síntomas Subclínico

Diagnóstico

Clínico

Fibra nerviosa con lesión Fibra nerviosa

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Figura 52-2. Historia natural de la neuropatía diabética.

relacionan con la intensidad de la neuropatía. Se ha encontrado pacientes con intolerancia a carbohidratos con alteraciones tempranas sugerentes de neuropatía hasta en 25% de los casos. En individuos con diagnóstico reciente de DM o con descontrol agudo, se encuentran alteraciones en la conducción nerviosa que pueden ser reversibles una vez estabilizada el control glucémico de la persona. Existe mejoría en el paciente diabético tipo 1 cuando se realiza tratamiento intensivo con insulina y también se ha documentado después de realizar el transplante de páncreas. En los sujetos diabéticos tipo 2, los estudios a largo plazo con control intensivo de glucosa han mostrado mejoría parcial en la evolución natural de la neuropatía. La hiperglucemia sostenida incrementa la vía de los polioles, glucosilación no enzimática de proteínas estructurales, estrés oxidativo, actividad de la proteína cinasa C y de la vía de hexosamina. Todas estas vías metabólicas están implicadas en el desarrollo de neuropatía. Vía de los polioles. La vía se centra en la enzima aldosa reductasa, cuya función en la célula es reducir aldehídos tóxicos a alcoholes cuando la concentración de glucosa intracelular se incrementa. La aldosa reductasa también reduce la glucosa a sorbitol y éste a su vez es oxidado a fructosa. En el proceso de reducir la glucosa intracelular a sorbitol se consume el cofactor fosfato de dinucleótido de adenina nicotinamida (NADPH), esencial para regenerar un antioxidante intracelular determinante, el glutatión reducido, cuya reducción aumenta el estrés oxidativo intracelular. El sorbitol tiene poca difusión a través de las membranas celulares y produce edema osmótico, además aumenta la producción de otro alcohol denominado mioinositol, que ocasiona una reducción en la actividad de la bomba de sodio y potasio, que es dependiente de trifosfato de adenosina (ATP). Se consideraba al mioinositol un elemento importante en la neuropatía diabética; sin embargo, en la actualidad existe controversia sobre su función en esta complicación, luego de que se ha demostrado en biopsias de nervio sural de pacientes diabéticos

que los valores de este alcohol son similares a los que tienen sujetos sanos. Respecto al sorbitol, se sabe que existe una relación inversa entre los valores de este alcohol y la mielinización de las fibras. Glucosilación no enzimática de proteínas estructurales o productos finales de la glucosilación avanzada (AGE). Es el resultado de la adición no enzimática de glucosa u otros sacáridos a proteínas, lípidos y nucleótidos. La glucosa puede unirse a grupos amino formando una base Shift y después progresar a productos Amadori, generando la formación de productos finales de glucosilación avanzada. El daño celular se genera por tres mecanismos: 1) modificación de las proteínas intracelulares, incluyendo proteínas implicadas en la regulación de la transcripción génica; 2) los precursores de los productos finales de la glucosilación avanzada pueden difundir al exterior de la célula y modificar las moléculas de la matriz extracelular generando disfunción celular por cambios en la señalización entre la matriz y la célula; 3) la difusión al compartimento extracelular de los productos finales de la glucosilación avanzada modifican proteínas circulantes, como albúmina; estas proteínas circulantes modificadas pueden unirse y activar receptores de productos finales de la glucosilación causando la producción de citocinas inflamatorias y factores de crecimiento implicados en la patología vascular. También los productos finales de la glucosilación avanzada generan estrés oxidativo y disminución del glutatión reducido. Los productos avanzados de la glucosilación, como furosina y pentosidina, se han encontrado en concentraciones elevadas en biopsias de nervios con neuropatía diabética y se han relacionado con la disminución de las fibras de mielina. Actividad de la proteína cinasa C. La hiperglucemia intracelular incrementa la síntesis de una molécula denominada diacilglicerol, la cual es un cofactor activador determinante para las isoformas clásicas de proteína cinasa C, β, δ y α. Cuando la proteína cinasa C es activada, ocurre una variedad de efectos en la expresión génica, como bloqueo de procesos para la función normal de las células e incremento de vías de daño celular, por ejemplo: disminución de la sintasa de óxido nítrico, incremento de endotelina-1, de factor β transformador del crecimiento y del inhibidor del activador de plasminógeno-1. El papel de este factor en la neuropatía diabética se debe a la alteración en el flujo vascular neuronal. Actividad de la vía de la hexosamina. La elevación de la glucosa intracelular es metabolizada en su mayor parte a través de la glucólisis, en su primer paso se transforma a glucosa-6-fosfato, después a fructosa-6-fosfato para terminar en la vía glucolítica. Parte de la fructosa-6-fosfato se deriva a una vía en la cual una enzima denominada glutamina: fructosa-6-fosfato aminotransferasa (GFAT) convierte la fructosa-6-fosfato a glucosamina-6-fosfato y, al final, a uridin difosfato (UDP) N-acetilglucosamina, la cual genera residuos de serina y treonina de factores de transcripción, provocando cambios patológicos en la expresión génica que afecta la síntesis proteínica ocasionando disfunción celular.

538  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 52)

Todos estos mecanismos patogénicos diferentes reflejan un simple proceso inducido por hiperglucemia, lo que favorece la sobreproducción de superóxido por la cadena de transporte de electrones mitocondriales (figura 52-3). Al metabolizar la glucosa en el ciclo del ácido tricarboxílico se generan donadores de electrones que pasan a los complejos proteínicos de la cadena de transporte de electrones mitocondriales. Cuando un valor elevado de glucosa se está oxidando en el ciclo del ácido tricarboxílico, se incrementa el aporte de los donadores de electrones a la cadena de transporte de electrón, lo que resulta en incremento en el gradiente de voltaje que atraviesa la membrana mitocondrial hasta umbrales críticos. En este punto, la transferencia de electrones en el complejo III se bloquea causando regresión de los electrones generando superóxido. La isoforma mitocondrial de la enzima degrada los radicales libres de oxígeno a peróxido de hidrógeno, que es convertido en agua y O2 por otras enzimas. Hay dos eventos claves en la apoptosis que ocurre en el nivel mitocondrial: 1) transición de permeabilidad mitocondrial con cambios en el potencial de membrana mitocondrial provocando despolarización de la misma; y 2) liberación de factores proapoptóticos, como citocromo C y calcio. Estos eventos culminan con la despolarización de la membrana mitocondrial y la liberación de factores proapoptóticos que activan la cascada de las caspasas. La formación de superóxido resulta en peroxidación lipídica del DNA y proteínas, mecanismo de daño directo a la fibra nerviosa. Algunos antioxidantes han demostrado un efecto benéfico en el tratamiento de la neuropatía.

Factores vasculares Se genera insuficiencia microvascular por una isquemia absoluta o relativa, implicando alteraciones en la función

Actividad de la hexosamina

La inflamación se desencadena por una cascada de factores, como citocinas proinflamatorias, quimiocinas y moléculas de adhesión que inician la interacción entre los leucocitos y el endotelio y guían la migración de leucocitos hacia el tejido lesionado. La inflamación crónica es un rasgo característico visto en los sitios de las complicaciones diabéticas. En estudios clínicos, los marcadores inflamatorios circulantes se incrementan en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2, y los valores de estos marcadores inflamatorios parecen predecir la aparición y progresión de las complicaciones diabéticas. La hiperglucemia, hipertensión y dislipidemia inducen activación del endotelio provocando inflamación por una variedad de mecanismos, como estrés oxidativo, vía de los polioles, glucosilación avanzada, activación del factor nuclear kb y alteración de la síntesis de óxido nítrico. Se ha demostrado también la existencia de anticuerpos localizados en el perineurio y en los axones, así como una inmunoglobulina autoinmunitaria que favorece la apoptosis de las neuronas.

Actividad de la PKC

Estrés oxidativo Daño directo Incremento de la permeabilidad

Neuropatía diabética

Figura 52-3. Fisiopatología multifactorial de la neuropatía diabética.

Se ha reportado disminución de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento neuronal, situación que puede estar condicionada por hiperglucemia. Se ha implicado también en la fisiopatología la deficiencia de ácido linoleico, de N-acetil-L-carnitina y de factor de crecimiento insulinoide. En general, se ha considerado que como consecuencia de todos los factores metabólicos y microvasculares, se puede ocasionar tumefacción del nervio con engrosamiento y rigidez de los tejidos adyacentes causando compresión crónica del nervio, como se observa en el túnel del carpo o en el túnel del tarso.

ETIOLOGÍA La neuropatía diabética obedece a la presencia en mayor o menor grado de los diferentes factores metabólicos,

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Productos finales de la glucosilación avanzada (AGE)

Factores inflamatorios e inmunológicos

Otros factores relacionados

Hiperglucemia

Vía polioles

de los vasos sanguíneos endoneurales, epineurales, o ambos. Hay engrosamiento de la pared de los vasos sanguíneos y oclusión. Se ha demostrado, en conjunto a la disminución del flujo sanguíneo, aumento de la resistencia vascular, descenso de la presión de oxígeno, pérdida de la barrera de la carga aniónica y reducción de la selectividad de la carga. Los factores vasculares se manifiestan en forma evidente en la parálisis del III nervio craneano, mostrando lesiones desmielinizantes agudas focales en el área intracavernosa. En estudios donde se incrementa el flujo sanguíneo, se demuestra mejoría de la neuropatía. Es importante mencionar que se ha reportado asociación de neuropatía periférica con rigidez de las arterias, pero sin cambios en el grosor de las capas, íntima y media.

Neuropatía diabética somática  539

vasculares, inflamatorios e inmunológicos descritos en la fisiopatología.

CLASIFICACIÓN Y CUADRO CLÍNICO Existen varias clasificaciones de la neuropatía diabética, algunas se basan sólo en el punto de vista clínico y otras combinan la clínica con aspectos anatómicos. Se han reportado varios consensos para tratar de establecer cuál es la mejor clasificación. A continuación se presenta la siguiente opción que considera el nivel de afectación: • •

Neuropatía somática. Neuropatía autonómica.

Desde el punto de vista clínico, las anteriores se clasifican en: 1. Sin neuropatía: no existen signos ni síntomas. Algunos la consideran como subclínica. 2. Neuropatías clínicas: cuando existe evidencia de síntomas, signos focales o multifocales, evidencia de pruebas alteradas, o ambos.

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Si se considera la forma de aparición, se puede clasificar en: Neuropatía aguda sensorial. Se manifiesta en el descontrol agudo, hay síntomas sensoriales graves, de aparición nocturna y existen pocos signos neurológicos a la exploración física, por lo general, remiten al corregir el estado metabólico. Neuropatía crónica sensitivo-motora. Es la más frecuente de todas, afecta por lo general las extremidades inferiores. En este capítulo se revisará la neuropatía somática con sus manifestaciones clínicas.

NEUROPATÍA SOMÁTICA Neuropatías focales y multifocales I. Mononeuropatía

Existe afectación en la distribución de un solo nervio, de aquí el nombre de mononeuropatía. Si están involucrados varios nervios en forma simultánea, se considera mononeuropatía múltiple. Síndrome del túnel del carpo. Está afectado el nervio mediano como consecuencia de desmielinización. Es una neuropatía que se considera por atrapamiento. Los síntomas pueden aparecer en forma gradual o súbita y se manifiestan con sensaciones de calor, calambre o entumecimiento en la palma de la mano y los dedos, en especial del pulgar y de los dedos medio e índice. Los pacientes refieren que sus dedos se sienten hinchados e inútiles, a pesar de no presentar un aumento de volumen evidente. Los síntomas a menudo aparecen primero en

una o ambas manos durante la noche, con una sensación de adormecimiento de las puntas de los dedos originada por dormir con las muñecas dobladas. Una persona con síndrome del túnel carpo puede despertarse sintiendo la necesidad de “sacudir” la mano o la muñeca. Síndrome del tunel del tarso. Es la compresión o el pinzamiento del nervio tibial posterior que produce los síntomas en cualquier parte a lo largo del nervio. El nervio tibial posterior corre por el interior del tobillo hacia el pie. Las síntomas son dolor, hormigueo o entumecimiento. Neuropatía cubital. También es por atrapamiento en el nivel del nervio cubital, ocurre desmielinización del mismo, existe dolor y parestesia en los dedos cuarto y quinto de la mano. Neuropatía radial. Es rara, existe compresión del nervio radial con déficit motor de la muñeca. Neuropatía peroneal. Ocurre debilidad en la dorsiflexión del pie, también se debe a desmielinización.

II. Neuropatías craneales

Se presentan con más frecuencia en las personas mayores con un largo tiempo de evolución de DM. Se pueden clasificar en: Neuropatías oculares. Se afectan los nervios craneanos III, IV y VI, con las manifestaciones clínicas derivadas de su función, como diplopía, ptosis palpebral, alteraciones pupilares y cefalea ipsilateral. Neuropatía facial o del VII par. Se manifiesta como parálisis de Bell, el inicio puede ser súbito, existe debilidad unilateral de los músculos de la cara. La fisura palpebral no se cierra y como consecuencia existe irritación corneal. Puede haber alteraciones en el gusto.

III. Amiotrofia diabética

Se denomina también neuropatía motora proximal. Son características de esta afección: dolor, atrofia de la cintura pélvica o escapular y fasciculaciones musculares. La aparición puede ser aguda o subaguda, existe debilidad y desgaste muscular, puede ser simétrica o asimétrica. En ocasiones hay dolor en la parte lateral de los muslos. Ocurre debilidad de los músculos psoas ilíaco, obturador y aductor. Un dato importante es la dificultad para levantarse de una silla. Existe remisión espontánea en algunos casos en el transcurso de meses hasta años y en 20% puede haber recurrencia. En este tipo de neuropatías se ha demostrado vasculitis epineural.

IV. Radiculoneuropatía troncal

Afecta, con predominio, al varón en edades avanzadas. Existe sensación de quemadura, hiperestesia o dolor punzante. Se manifesta en la parte inferior del tórax o de la pared abdominal, en forma unilateral o bilateral, involucra los nervios femoral, obturador y ciático. Las manifestaciones clínicas incluyen inicio súbito con parálisis de la mano o del pie.

540  •  Endocrinología clínica de. . .

V. Polineuropatía

Se denomina también neuropatía somática difusa, polineuropatía sensitivo-motora distal simétrica. Se puede manifestar en forma aguda o crónica. Es la aparición más frecuente de neuropatía somática, predomina la afección sensitiva sobre la motora. El paciente puede no manifestarla, ya que ocurre una disminución progresiva en la percepción de los estímulos táctiles, térmicos y dolorosos. Existen parestesias, disestesias, dolor y la sensibilidad vibratoria está disminuida. A la exploración física se aprecia hiposensibilidad “en guante” o “en calcetín”, según el miembro afectado (torácico o pélvico). Puede existir pérdida del reflejo aquíleo. Cuando las fibras nerviosas largas están afectadas, existe dolor y pérdida en la percepción de la temperatura. Los pacientes se quejan de dolor de predominio nocturno y puede tener características de ser punzante, quemante o penetrante. Puede acompañarse de “hormigueo”, “adormecimiento” o hipersensibilidad en la que aun el roce de ropa ligera como una sábana incrementa el dolor. La afectación de las fibras largas se manifiesta por alteración de la sensibilidad vibratoria e involucra nervios sensoriales y motores. Si están afectadas las fibras pequeñas, la manifestación inicial es dolor e hiperalgesia de los miembros inferiores, luego ocurre pérdida de la sensibilidad.

(Capítulo 52)

tillo de reflejos son el aquíleo (en el tendón de Aquiles) y el patelar (en la rodilla). Pruebas táctiles. Se realizan con el monofilamento de 10 g (Semmens-Weinstein), se presiona a través de la piel en la zona que se desea investigar y se pide se indique si se percibe la sensación de presión, los sitios a explorar incluyen la región plantar en el nivel de la cabeza de los metatarsianos 1, 3, 5 y el talón. Otra prueba es la percepción de vibración utilizando un diapasón de 128 Hz, en esta prueba el diapasón se aplica después de percutirlo en las eminencias óseas del pie, como son los maléolos, talón o articulación metatarso-falángica del primer dedo. Se le pide al paciente que identifique cuando deja de percibir la vibración. En condiciones normales entre el explorador y el paciente no debe existir una diferencia mayor de 5 s, si se prolonga este tiempo se considera una prueba positiva, que demuestra un retardo o desaparición de la propiocepción y traduce una lesión de las fibras nerviosas largas. También puede hacerse pruebas de sensibilidad térmica con objetos de diversas temperaturas, sin lesionar al paciente. En el cuadro 52-1 se describe la evaluación clínica que se debe realizar a los pacientes con datos sugerentes de neuropatía.

Paraclínico Interrogatorio Un interrogatorio adecuado dirigido hacia la presencia del dolor, parestesias (ardores, sensación de quemadura, disestesias, calambre y sensación de descarga eléctrica), o ambos; así como falta de fuerza muscular, orientan hacia el diagnóstico de neuropatía diabética. Se deben investigar las manifestaciones de las características descritas para cada tipo de neuropatía. Respecto a los nervios craneales, la lesión puede ser muy evidente y motivo de consulta, dependiendo del sitio afectado serán las manifestaciones clínicas ya descritas. Uno de los aspectos fundamentales es el dolor que causa deterioro en la calidad de vida y trastornos depresivos, algunos pacientes llegan a considerarlo como una “carga” que interfiere en sus actividades cotidianas.

Estudios de gabinete

Las manifestaciones clínicas son las más importantes; sin embargo, cuando se trata de casos subclínicos, si se desea confirmar el diagnóstico se hacen estudios electro-diagnósticos, como velocidad de conducción nerviosa, electromiografía o potenciales evocados. En estos estudios se

Cuadro 52-1. Evaluación clínica de neuropatía diabética somática Si el paciente refiere

Buscar o investigar

Explorar

• Signos negativos • Hipoestesia • Hipoalgesia • Termohipoestesia

• Reducción sensibilidad • Dolor • Vibración • Frío y calor

• Estímulo con la mano • Monofilamento • Diapasón • Estímulo con temperatura 10 a 45 grados

Exploración física

• Alodinia

Se deben considerar los siguientes aspectos: Fuerza muscular. Revisar los grupos musculares buscando atrofia, hipotrofia y tono muscular; una prueba sencilla para valorarla es solicitar al paciente que apriete la mano del explorador y comparar ambas manos. Exploración de los reflejos de estiramiento muscular. Traduce el estado de la placa neuromuscular por vía refleja, de los reflejos importantes a explorar con el mar-

• Estímulo no doloroso que produce dolor

• Estímulo tacto y presión con la mano • Estímulo con temperatura • Estímulo con texturas diferentes

• Dolor espontáneo • Parestesia • Superficial • Paroxístico

• Dolor espontáneo

• Frecuencia • Intensidad • Área de afección

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DIAGNÓSTICO CLÍNICO

Neuropatía diabética somática  541

analiza la latencia, velocidad de conducción, amplitud del potencial de acción y registro del potencial motor que parte de un músculo. Se ha utilizado el ultrasonido en zonas donde se manifiesta el síndrome del túnel del carpo o túnel del tarso, donde se mide el CRA (del inglés, Cross Sectional Area) así como ecogenicidad del nervio afectado, correlacionando con la conducción nerviosa; esto con base en la tumefacción del nervio y engrosamiento y rigidez de los ligamentos adyacentes, como se describió en el apartado de fisiopatología Se han realizado también biopsias de nervios para medir valores de sorbitol. Esta técnica implica riesgos importantes y sólo se usa en estudios de investigación.

TRATAMIENTO En primer lugar se tiene que informar, tranquilizar y explicar al paciente este tipo de complicación. En casos con mayor grado de afectación, imposibilita las actividades cotidianas, lo que puede asociarse a depresión grave. En el caso de alteraciones en los nervios craneanos, dependerá del nervio afectado y el tratamiento incluirá analgésicos, esteroides en caso necesario y terapia física y de rehabilitación. Es importante desarrollar un plan de tratamiento dinámico e informar que la desaparición del dolor puede no alcanzarse por completo. En casos de descontrol metabólico agudo, las manifestaciones aparecen en forma grave, las cuales pueden remitir después de que se ha corregido esta alteración. En todos los casos, el control metabólico es lo más importante, glucemia y lípidos deben estar en valores adecuados, así como la presión arterial, para retardar el desarrollo de esta complicación.

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Farmacológico Es importante considerar la intensidad del dolor, se puede utilizar de inicio analgésicos, como acetominofeno y antiinflamatorios no esteroides tomando en consideración la función renal. Se han realizado guías y consensos que tratan de orientar hacia el tratamiento del dolor. Algunos autores consideran líneas jerárquicas de acuerdo a intensidad y respuesta. La American Academy of Neurology (AAN) revisó las evidencias científicas con respecto a los fármacos que se han utilizado por grupos terapéuticos y que han demostrado utilidad y se consideraron: eficacia (reducción del dolor), mejoría de la función física y mejoría en la calidad de vida. De acuerdo con el nivel de evidencia A, el fármaco recomedado en esta categoría es el anticonvulsivante pregabalina con dosis sugerida de 300 a 600 mg por día. De acuerdo al nivel de evidencia B, los representantes en esta categoría son: anticonvulsivantes. Gabapentina 600 a 900 mg por día, valproato de sodio 500 a 1 200 mg por día.

Antidepresivos. Venlafaxina 75 a 225 mg por día, duloxetina 60 a 120 mg por día, amitriptilina 25 a 100 mg por día. Opiáceos. Cuando el dolor es muy intenso e incapacitante y sin respuesta adecuada a anticonvulsivantes y antidepresivos, los recomendados son: dextrometorfano 400 mg por día, sulfato de morfina con incrementos graduales hasta de 120 mg por día, tramadol 210 mg por día, oxicodona de 37 hasta 120 mg por día. Fármacos de aplicación tópica. Capsaicina 0.075% cuatro veces al día, parches de lidocaína también han demostrado su eficacia, aunque el tiempo de anestesia es corto. Otros. Estimulación eléctrica percutánea por tres a cuatro semanas, el mecanismo exacto por el que actúa no se conoce, pero han demostrado utilidad. La carbamazepina se sigue utilizando, sobre todo en instituciones de salud, aunque es posible que se requieran dosis altas reportadas de 400 hasta 800 mg por día y se tiene que considerar los efectos colaterales que en ocasiones no son bien tolerados. El tratamiento con inhibidores de aldosa reductasa han tenido resultados controvertidos. El ácido tióctico se ha utilizado por sus efectos antioxidantes con resultados diversos. En todos los casos debe valorarse la función hepática y renal, sobre todo ésta última, ya que hay ocasiones en que se debe ajustar las dosis. Existen otras alternativas terapéuticas, como la acupuntura con eficacia mínima. La estimulación neural electromagnética de frecuencia modulada ha sido empleada, aunque la evidencia de eficacia no ha sido suficiente. En forma reciente, con base en estudios ultrasonográficos realizados en el canal del tarso, se ha intentado cirugía descompresiva de tendones, los resultados han sido controvertidos, por lo que hay que esperar más tiempo para su evaluación adecuada. Un aspecto importante en el caso de neuropatía manifestada por insensibilidad, las indicaciones deben ser higiénicas en cuanto a la protección adecuada de los pies, con uso correcto de calzado, evitar andar descalzo y revisiones frecuentes, tanto por el paciente como por el médico.

COMPLICACIONES Cuando la neuropatía periférica no se detecta ni se trata en forma oportuna, las alteraciones de la sensibilidad y los problemas vasculares pueden ocasionar úlceras en los pies que resultan en pie diabético o bien osteoartropatía de Charcot, en la cual están afectados los huesos y articulaciones de los pies.

SEGUIMIENTO La American Diabetes Association (ADA) recomienda una evaluación clínica integral desde que se establece el

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diagnóstico de DM y después cada año, con evaluación de la sensibilidad, percepción de vibración con diapasón y presión con monofilamento. Debe hacerse una revisión adecuada de los miembros inferiores para detectar cualquier complicación. Los estándares propuestos por la ADA en relación con los valores de glucosa, hemoglobina glucosilada (< 7%), lípidos y presión arterial deben ser considerados, así como suspender el tabaquismo y alcoholismo con la finalidad de disminuir la progresión de la patología.

PRONÓSTICO El pronóstico dependerá del diagnóstico oportuno, cumplimiento del control metabólico, modificación de los factores de riesgo y evolución de la patología.

(Capítulo 52)

CONCLUSIONES La neuropatía diabética es una complicación frecuente de diabetes mellitus, los mecanismos en su fisiopatogenia son múltiples, pero el elemento principal es la hiperglucemia; sus manifestaciones clínicas pueden ser mínimas o muy marcadas, con deterioro en la calidad de vida. El tratamiento depende de la intensidad de las manifestaciones clínicas, sobre todo, el dolor. El elemento más importante para retrasar su aparición es el control metabólico. En pacientes con enfermedad establecida, uno de los objetivos principales es la prevención de lesiones en las extremidades inferiores para evitar el desarrollo del pie diabético, consecuencia de alteraciones tanto microvasculares como macrovasculares.

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53 Neuropatía diabética visceral Sergio César Hernández Jiménez, Karla Walkiria Zamudio Coronado

se realizó en pacientes con diabetes tipo 1, se observó que el aumento en la incidencia de neuropatía diabética está relacionada con valores altos de hemoglobina glucosilada, duración de la enfermedad, concentraciones elevadas de triglicéridos, índice de masa corporal elevado, tabaquismo e hipertensión. En el estudio DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) se observó que el tratamiento intensivo con insulina, en pacientes con diabetes tipo 1, redujo la incidencia de neuropatía autonómica cardiovascular en 53% y el beneficio se mantuvo por más de 14 años en estos sujetos.

DEFINICIÓN La neuropatía diabética autonómica (NDA) o visceral es una complicación común y grave de la diabetes. A pesar de tener suficiente evidencia del deterioro en la calidad de vida y del incremento en la mortalidad que condicionan esta patología, en la mayor parte de las ocasiones no se le presta la debida atención y puede pasar inadvertida, tanto por el paciente como por el médico, a causa de su inicio insidioso y síntomas inespecíficos. Puesto que el sistema nervioso autónomo (SNA) regula todos los órganos del cuerpo, en la NDA se puede manifestar un conjunto heterogéneo de síntomas que inducen a considerar un amplio rango de diagnósticos diferenciales. Al respecto, Aarón I. Vinik sentencia: “conoce la NDA y conocerás toda la medicina” (cuadro 53-1). Se clasifica en subclínica y clínica dependiendo de la presencia o ausencia de síntomas. Los síntomas aparecen de acuerdo con el órgano o sistema afectados, cardiovasculares, gastrointestinales, genitourinarios, pupilares y neuroendocrinos.

Aunque los mecanismos fisiopatológicos aún se encuentran en debate, existen varios factores de riesgo asociados con neuropatía autonómica cardiovascular (NCA) de los cuales destacan pobre control glucémico y duración de la diabetes. De manera muy general se muestra en el cuadro 53-2 las principales vías fisiopatológicas involucradas en la neuropatía diabética, cuyos mecanismos son complejos y se entrelazan para producir una cascada de eventos neurotóxicos. Como se ha comentado, desde etapas tempranas de la diabetes se han observado alteraciones autonómicas, corroborándose, en algunos estudios, una activación de la cascada de apoptosis que afecta distintas poblaciones neuronales, como las raíces de ganglios dorsales, ganglios vagales y plexos mioentéricos. La característica neuropatológica distintiva de NDA en humanos y en modelos animales es distrofia neuroaxonal, que involucra axones distales y sus sinapsis en ganglios simpáticos sin una pérdida significativa de neuronas. Existe una sorprendente selectividad de las alteraciones metabólicas en poblaciones de ganglios autonómicos, terminales nerviosas de ganglios simpáticos y órganos que regulan. Hasta el momento no existe alguna explicación uni-

EPIDEMIOLOGÍA Existe poca información sobre la prevalencia e incidencia de NDA debido a la dificultad de realizar estudios epidemiológicos en un padecimiento, tan heterogéneo, que involucra distintos sistemas del organismo y se ha evaluado con diferentes pruebas diagnósticas. La prevalencia varía entre 1 y 9% en paciente con diabetes tipo 1 y de 20 a 73% en quienes tienen diabetes tipo 2. Esta gran variación es por la inconsistencia en los criterios diagnósticos y en las diferentes poblaciones de estudio.

FACTORES DE RIESGO El pobre control glucémico y los factores vasculares parecen estar relacionados. En el estudio EURODIAB, que 544

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FISIOPATOLOGÍA

Neuropatía diabética visceral  545

Cuadro 53-1. Principales manifestaciones clínicas de disautonomía diabética

Cuadro 53-2. Mecanismos fisiopatológicos involucrados en neuropatía diabética

Cardiovasculares Alteraciones en el flujo sanguíneo de la piel Taquicardia de reposo Intolerancia al ejercicio Disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca y de la tensión arterial Hipotensión ortostática Isquemia silenciosa Inestabilidad hemodinámica perioperatoria Muerte súbita

1. Acumulación de productos tóxicos – Sorbitol – Productos de glucosilación avanzada – Hiperhomocisteinemia – Acumulación de especies reactivas de oxígeno y peroxinitritos – Hipertrigliceridemia

Respiratorias Disminución de la respuesta a hipercapnia o hipoxia Apnea del sueño Gastrointestinales Disfunción motora del esófago Gastroparesia diabética Atonía de la vesícula biliar Enteropatía diabética Hipotonía colónica Disfunción anorrectal Genitourinarias Cistopatía diabética Disfunción eréctil Eyaculación retrógrada Dispaurenia Oftamológicas Disminución de la respuesta pupilar a la oscuridad Pupila de Argyll-Robertson Dérmicas Anhidrosis asimétrica Diaforesis posprandial (“sudoración gustativa”)

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Metabólicas Hipoglucemia inadvertida Hipoglucemia sin respuesta

ficadora de las distintas vías fisiopatológicas o un punto de unión común de estos diferentes mecanismos patológicos. Lo más probable es que se produzcan interacciones distintas que determinan una gran variedad de manifestaciones de daño autonómico. La hiperglucemia crónica tiene un papel predominante como el mayor factor iniciador del daño tisular inducido por cambios agudos repetitivos en el metabolismo celular, y por modificaciones acumuladas a largo plazo en macromoléculas estables. En este proceso intervienen determinantes genéticos de susceptibilidad individual y otros factores independientes, como otros elementos del síndrome metabólico. El daño inducido por hiperglucemia se debe a: Estimulación de la vía de los polioles. En condiciones normales, la enzima aldosa reductasa reduce los aldehídos tóxicos a alcoholes inactivos y la glucosa a sorbitol; este último después se oxida a fructosa. En estos procesos se consume dinucleótido de nicotinamida y adenin fosfato (NADPH), factor antioxidante intracelular que reduce el glutatión. El exceso de glucosa induce la acumulación tóxica de sorbitol y la reducción en la capacidad antioxidante intracelular. Acumulación de productos de glucosilación avanzada. Inducen daño por modificación directa de proteí-

2. Isquemia – Microangiopatía de vasa nervorum – Disfunción endotelial – Acumulación de sustancias protrombóticas 3. Mecanismos inmunológicos – Anticuerpos 4. Deficiencia de factores neurotróficos - Factor de crecimiento nervioso, neurotrofina, factor 1 de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1)

nas intracelulares incluyendo aquéllas involucradas en la regulación de la transcripción genética, de la matriz extracelular y de proteínas circulantes, a las cuales se unen para producir citocinas inflamatorias y factores de crecimiento. Activación de proteína cinasa C (PKC). La hiperglucemia intracelular aumenta la síntesis de diacilglicerol, el cual es un cofactor activador crítico para las isoformas de proteína cinasa C, PKC-β, PKC-δ y PKC-α. Cuando PKC se activa por el exceso de glucosa induce una gran variedad de efectos en la expresión genética que ocasiona disminución de la producción de sintetasa del óxido nítrico endotelial e incremento en la endotelina 1. También aumenta el factor de crecimiento β y el inhibidor del activador del plasminógeno 1. Aumento en la actividad de la vía de la hexosamina. La glucosa intracelular de inicio se metaboliza a través de la glucólisis por glucosa-6-fosfato, siguiendo por la fructosa-6-fosfato y al resto de la vía glucolítica. Cuando existe exceso de glucosa, esta vía se puede desviar por acción de una enzima llamada glutamina: fructosa-6-fosfato amidotransferasa, la cual convierte fructosa-6-fosfato a glucosamina-6-fosfato y luego a uridin difosfato (UDP) N-acetil glucosamina, la cual se une a los residuos de serina y treonina de los factores de transcripción; eso induce cambios patológicos en la expresión genética. El incremento en el factor de transcripción Sp1 produce aumento en la expresión de factor β1 transformador de crecimiento e inhibidor del activador de plasminógeno 1. Un daño consistente es el aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno en el nivel mitocondrial inducido por hiperglucemia. La acumulación de estos radicales libres activan una enzima encargada de la reparación del DNA dañado, la polimerasa de poli ADP ribosa (PARP), que reduce la actividad de la enzima clave para la glucólisis que es gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. Al disminuir la actividad de esta última enzima se activa la vía de los polioles, se incrementa la formación

546  •  Endocrinología clínica de. . .

NEUROPATÍA AUTONÓMICA CARDIOVASCULAR (NCA) Epidemiología Es la alteración del sistema de control autonómico cardiovascular. Es la más común y más estudiada de la neuropatía autonómica, ya que se puede detectar aun en etapas subclínicas con estudios no invasivos y poco costosos, y porque tiene mayor impacto clínico ya que se asocia a un aumento en la isquemia silenciosa y muerte súbita. La prevalencia varía en forma considerable dependiendo del criterio que se utilice para diagnosticarla. En el estudio DCCT se determinó una prevalencia baja de 2.5%. Sin embargo, en la cohorte de Ziegler et al., se encontraron valores anormales en 25.3% de pacientes con diabetes tipo 1 y en 34.3% con diabetes tipo 2. Otro aspecto determinante en la prevalencia de NCA es el momento en el que se manifiesta desde el punto de vista clínico. Aunque en la mayor parte de las ocasiones se ha considerado como una complicación tardía, existen reportes sobre su aparición en etapas tempranas de la diabetes. Se ha encontrado NCA leve en

34% y moderada en 13% de pacientes con duración de la diabetes menor a 18 meses, e inclusive, se ha reportado en 9% de los casos de pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) de reciente diagnóstico (de 3 a 49 días), lo cual indica que las alteraciones autonómicas pueden aparecer en episodios de descompensación aguda.

Cuadro clínico En el examen clínico se observa taquicardia en reposo, intolerancia al ejercicio, hipotensión ortostática, inestabilidad cardiovascular intraoperatoria, infarto e isquemia del miocardio silente e incremento de la mortalidad. Taquicardia en reposo. El desarrollo de la alteración autonómica cardiovascular se asoció de forma independiente a complicaciones microvasculares y al control glucémico en diabetes tipo 2. El nervio vago regula 75% de la actividad parasimpática y ya que la neuropatía se observa primero en las fibras más largas, la primera manifestación se asocia con denervación parasimpática. Por lo que al inicio se caracteriza por aumento del tono simpático, siendo característica la frecuencia cardiaca fija en 90 a 100 latidos por minuto (lpm). La denervación simpática viene más tarde y se inicia en el apex ventricular y progresa a la base. El aumento inicial de la actividad simpática con la subsecuente alteración en la señalización y en el metabolismo, el incremento en el estrés oxidativo mitocondrial y la apoptosis contribuyen al daño miocárdico que resulta en miocardiopatía, la cual es una complicación bien definida de la diabetes que ocurre en ausencia de enfermedad isquémica, vascular o hipertensiva, produciéndose hipertrofia ventricular izquierda con disminución de la función sistólica y alteraciones en el llenado diastólico. En individuos sanos existe una gran variabilidad entre cada latido cardiaco, aumenta en la inspiración y disminuye en la espiración y esta variabilidad de la frecuencia cardiaca disminuye en esta patología. Es el indicador clínico más temprano y un predictor independiente de mortalidad después de infarto agudo del miocardio. Después, aprece taquicardia en reposo, 100 lpm, en ocasiones 130 lpm que reflejan un incremento en la actividad simpática y disminución en la parasimpática. Este signo de forma aislada no orienta al diagnóstico ya que puede aparecer en otras patologías (distiroidismo, anemia, etc.). Una frecuencia cardiaca fija que no varía con el ejercicio, estrés o sueño indica denervación cardiaca casi total y es indicativo de NCA grave. Intolerancia al ejercicio. Disminuye la tolerancia al ejercicio al disminuir la respuesta de la frecuencia, presión arterial y gasto cardiaco. A los pacientes con diabetes y sospecha de NCA se debe practicar prueba de estrés cardiaco para realizar el diagnóstico y empezar un programa de ejercicio. Regulación anormal de la presión arterial. Durante la noche, las personas con diabetes tienen predominio del tono vagal y disminución del simpático, asociado a

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de productos de glucosilación avanzada, se activa el sistema de PKC y de la vía de hexosamina. Otro de los aspectos tóxicos involucrados es la hiperhomocisteinemia. Se ha reportado que por cada 1 mmol/ L de aumento en homocisteína, hubo 7% de incremento de riesgo para desarrollar NDA. En pacientes con neuropatía parasimpática se han detectado mayores concentraciones de triglicéridos. La NDA está asociada en forma significativa a retinopatía, lo cual sugiere que una falla en el flujo sanguíneo autonómico periférico puede ser un factor contribuyente en la formación de lesiones microvasculares o marcador pronóstico de complicaciones microvasculares. Otras evidencias indican la pérdida de factores y efectos neurotróficos en las neuronas simpáticas como los mayores determinantes de NDA. Algunos cambios neuropáticos han revertido con la administración de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1). Sin embargo, también se ha observado que algunos de estos factores pueden inducir crecimiento desproporcionado en los axones intraganglionares al ocasionar una sobreposición de cambios distróficos. Un ejemplo lo constituye la “sudación gustativa” o diaforesis posprandial, la cual se considera que se origina por un crecimiento aberrante de fibras parasimpáticas que llevan a una conexión entre los centros de la salivación y las glándulas sudoríparas faciales. Dentro de los mecanismos inmunológicos se tiene evidencia de depósitos de autoanticuerpos en médula suprarrenal, nervio vago y células de ganglios simpáticos de pacientes con NDA, aunque no se ha determinado si estos son causantes, contribuyentes o sólo un reflejo del daño al tejido nervioso.

(Capítulo 53)

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Neuropatía diabética visceral  547

reducción de la presión arterial. En la NCA este patrón se altera y predomina el tono simpático, habiendo hipertensión nocturna. Este patrón se asocia a hipertrofia del ventrículo izquierdo y a eventos cardiovasculares. Hipotensión ortostática. Se define como una caída en la presión sistólica de más de 30 mm Hg al poner de pie al paciente. Aparece en etapas tardías de NCA y puede fluctuar en la espontaneidad a través de los años. Se manifiesta como consecuencia de denervación simpática. Se exacerba con el ejercicio, ingesta de algunos medicamentos (antihipertensivos, diuréticos y psicofármacos), tiene influencia del ciclo circadiano, siendo más intensa por la mañana y en periodos posprandiales. También se han involucrado otros mecanismos, como disminución en la respuesta de renina y vasopresina, y a anemia inducida por un déficit relativo de eritropoyetina. Los síntomas, como mareo, debilidad e incluso síncope asociados a los cambios de posición casi siempre aparecen cuando el descenso en la presión arterial es mayor de 50 mm Hg o presión arterial sistólica menor de 70 mm Hg al ponerse de pie. Eventos cardiovasculares e isquemia silente. Además de los factores de riesgo tradicionales para cardiopatía isquémica, en los pacientes diabéticos con NCA se ha demostrado disminución de la perfusión miocárdica por un defecto simpático en la vasodilatación miocárdica y falla en la capacidad de mantener la presión arterial durante la vasodilatación. Cuando el daño es más avanzado, se induce afección a fibras nerviosas aferentes del miocardio, por lo cual ocurre infarto silente. En el metaanálisis de Vinik se encontró que los sujetos con NCA tenían aumento en la frecuencia de isquemia miocárdica silente comparado con los pacientes sin NCA. Incremento en la mortalidad. En dos metaanálisis se ha demostrado la asociación de NCA y el aumento en la mortalidad. Ziegler et al., demostraron una mortalidad de 27% en los sujetos con NCA en comparación con 5% en aquéllos sin la alteración. En el estudio ACCORD se observó que a 3.5 años de seguimiento los sujetos con NCA tenían de 1.6 a 2.1 veces mayor mortalidad cardiovascular que los que no tenían la alteración.

En condiciones ideales se ha sugerido realizar estas pruebas al momento de hacer el diagnóstico en pacientes con DM2 y a los cinco años de diagnóstico en persona con DM1 y repetirlas cada año. Esta medida permite la detección temprana y promueve intervenciones terapéuticas oportunas. También puede ayudar al diagnóstico diferencial y la atribución de síntomas, como, disfunción eréctil, dispepsia y mareo debido a disfunción autonómica. En 1970, Ewing et al., propuso cinco pruebas no invasivas para medir la función cardiaca autonómica, se basan en la variabilidad del intervalo RR del registro electrocardiográfico del paciente, de forma que estudia tres pruebas para valorar el sistema nervioso parasimpático (maniobra de Valsalva, índice 30:15 y respiración profunda (Deep-Breathing) y en dos pruebas para valorar el sistema nervioso simpático (prueba de ortostatismo y ejercicio isométrico). La sensibilidad barorrefleja (SBR) mide la función simpática y vagal barorrefleja. El incremento normal de presión arterial induce un incremento reflejo de la actividad vagal cardiaca y una disminución de la actividad simpática, resultando en bradicardia e hipotensión, debido a reducción en el gasto cardiaco y la vasodilatación periférica. La disminución de la presión arterial da las repuestas opuestas. En la práctica para medir la SBR se pueden hacer pruebas con adrenalina o sin medicamentos y usando maniobras como cambios posturales. Ambas pruebas necesitan vigilancia constante de la presión arterial y frecuencia cardiaca. Se puede utilizar SBR para detectar NCA subclínica ya que puede ser anormal, incluso antes de aparecer los síntomas. Se han utilizado pruebas como tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), tomografía por emisión de positrones (PET), análisis espectral de variabilidad de frecuencia cardiaca, reactividad vascular medida por ultrasonido Doppler, gammagrafía con 123I metayodobenzilguanidina (MIBG) o PET con C11-hidroxiefedrina (para demostrar la desnervación); sin embargo, suelen ser más complejos y con alto costo por lo que aún no han sustituido a las pruebas clínicas. Se han explorado otras pruebas diagnósticas como pupilometría refleja a la luz y la correlación del grosor arterial (expresado como la velocidad de la onda de pulso carótido femoral) con la SBR.

DIAGNÓSTICO Dentro de la historia clínica del paciente con diabetes se deben investigar síntomas que sugieran disautonomía. A la exploración física se puede detectar taquicardia fija o hipotensión postural. Varios aspectos de la función autonómica se pueden evaluar con pruebas especializadas, sin embargo, muchas aún no se han estandarizado o tienen una utilidad clínica incierta. Desde hace casi tres decenios se han utilizado pruebas clínicas para detección de alteraciones en la variabilidad de la frecuencia cardiaca y cambios en la presión arterial.

TAMIZAJE DE NCA Una vez que NCA tiene manifestaciones clínicas, la patología puede encontrarse en un nivel avanzado y el manejo se vuelve más complicado. Por lo que se considera una buena práctica el tamizaje. El panel de expertos en neuropatía diabética en Toronto recomendó iniciar el tamizaje al momento del diagnóstico de diabetes tipo 2 y a los cincode diabetes tipo 1. Los pacientes con pobre control glucémico tienen mayor riesgo de padecerla y sería el grupo que más se beneficiaría. De igual forma debe realizarse el estudio en aquellos pacientes que vayan a iniciar una nueva rutina de ejercicio. Se recomienda

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TRATAMIENTO Como todas las complicaciones relacionadas con la diabetes, es obligatorio buscar un control glucémico adecuado, ya que se asocia a un menor riesgo de eventos cardiovasculares, retrasa el deterioro de NCA y puede mostrar cierta reversibilidad en etapas tempranas. En el DCCT, estudio de complicaciones crónicas de DM1, se observó que el control intensivo previene el desarrollo de alteraciones en la variabilidad del intervalo RR y retrasa la aparición de disautonomía. A un seguimiento de ocho años, se mostró que un valor menor de 8.4% de hemoglobina glucosilada se asociaba a una preservación de la función autonómica cardiovascular. Existen, además, otros factores que pueden determinar la aparición y evolución de la patología, independientes del control glucémico. Se ha reportado que la hipertensión arterial y la concentración de triglicéridos en suero son factores de riesgo independientes para el desarrollo de NDA. En el estudio Steno, que evaluó el control intensivo en pacientes con DM2 se observó que con el tratamiento multifactorial que incluía un adecuado control glucémico, vigilancia dietética, ejercicio y suspensión del tabaquismo, se obtenía la reducción de complicaciones micro y macrovasculares, incluyendo disminución del riesgo relativo de 63% en la neuropatía autonómica durante un seguimiento de 7.8 años. En el estudio DPP se demostraron resultados superiores con los cambios en el estilo de vida que con el uso de metformina o placebo. Hasta el momento, el tratamiento farmacológico de NDA es sintomático, de limitada eficacia y con frecuentes efectos adversos. Estudios recientes se han dirigido a aspectos fisiopatológicos comunes. Se ha reportado que el tratamiento con ácido α-lipoico (o ácido tióctico) como antioxidante podría tener un potencial efecto en la prevención de los cambios inducidos por la diabetes en nervios autonómicos, pero con diferente impacto según el sistema afectado; por ejemplo, los cambios en íleon son más resistentes al tratamiento que en corazón y en pene en modelos animales. Estudios iniciales con ácido tióctico han mostrado potencial para detener o revertir la progresión de la neuropatía. Análisis subsecuentes mostraron la reducción en la variabilidad de la frecuencia cardiaca con dosis de 600 mg/ día de ácido tióctico por vía intravenosa durante tres semanas. El tratamiento por cuatro a siete meses parece mejorar la neuropatía autonómica cardiaca. En otro estudio controlado y aleatorio abierto se evaluó este compuesto en sujetos con DM1 y disautonomía,

observándose una mejoría en las pruebas de variabilidad de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial, en las manifestaciones de enteropatía, en edema neuropático de miembros inferiores y disfunción eréctil. Se ha sugerido que la vitamina E podría inducir mejoría del tono parasimpático y simpático, sin embargo, parece disminuir los efectos de las estatinas y niacina en el tratamiento o prevención de la enfermedad cardiovascular. En modelos animales se ha observado que acetil-L-carnitina previene el desarrollo de NDA. En los pacientes con insuficiencia cardiaca, la administración de bisoprolol o agregar espironolactona al uso de enalapril, furosemida y digoxina ha demostrado un efecto benéfico en la función autonómica. Con quinapril y losartán se ha reportado mejoría en las pruebas de función autonómica y diastólica del ventrículo izquierdo. Para el tratamiento de hipotensión ortostática se recomienda evitar situaciones que exacerben los síntomas, como permanecer de pie por tiempo prolongado, realizar ejercicio temprano por la mañana o después de los alimentos, exposición a un ambiente caliente, baños con agua caliente, ingestión de alcohol o alimentos ricos en carbohidratos. Se debe instruir al paciente a cruzar las piernas mientras permanezca de pie; utilizar medias elásticas de compresión suave a tolerancia, levantar la cabecera 20° por la noche; asegurar la ingestión adecuada de sal (150 a 200 mmol de sodio al día o 4 a 5 cucharadas de sal al día, si no hay contraindicación) y agua. Los pacientes con disautonomía son incapaces de disminuir la excreción urinaria de sodio en una dieta baja en sal, lo que incrementa la hipotensión ortostática. Si a pesar de estas medidas persisten los síntomas, se recomienda iniciar tratamiento farmacológico. En el cuadro 53-3 se muestran los grupos de fármacos y mecanismos de acción. Para la hipotensión ortostática se recomienda el uso de midodrine 5 mg cada 8 h, es un agonista a-1 adrenérgico periférico que actua a través de vasoconstricción periférica. La 9-fluorohidrocortisona incrementa la vaso-

Cuadro 53-3. Medicamentos utilizados en el tratamiento de neuropatía autonómica cardiovascular Fármacos

Mecanismo de acción

9-fluorohidrocortisona Desmopresina Eritropoyetina

Aumento de volumen intravascular

Midrodina

Vasoconstricción

Octreótide

Prevención de hipotensión posprandial y bipedestación

Propranolol Metoprolol

Recuperación del tono parasimpático y disminución del tono simpático por las mañanas

Espironolactona

Disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca y en sensibilidad barorrefleja

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hacer el tamizaje en la evaluación perioperatoria en los sujetos con pobre control glucémico y enfermedad arterial coronaria por la asociación de NCA con inestabilidad hemodinámica en el peri e intraoperatorio. Por último, se sugiere el estudio de esta entidad en los individuos que ya tuvieron infarto del miocardio para dar una terapia más agresiva.

(Capítulo 53)

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constricción al potenciar la respuesta vascular a noradrenalina e induce expansión del volumen intravascular. La dosis recomendada es 0.1 mg por la mañana y se puede aumentar cada dos a tres semanas hasta una dosis total de 0.4 mg/día. Deben vigilarse los posibles efectos adversos, como hipertensión o excesiva retención de sal o agua, sobre todo en la posición de decúbito, en cuyo caso a veces se hace necesario administrar captopril por la noche para limitar el efecto por 8 h y para que desaparezca cuando el paciente se levante por la mañana. Una desventaja importante es la baja disponibilidad en el mercado mexicano. Otro fármaco que puede ser útil es desmopresina, administrada por vía intranasal 5 a 40 mg/día o por vía oral 200 a 400 mg/día al acostarse. Se debe evaluar el riesgo de hiponatremia y vigilar el incremento paradójico de la natriuresis. Otros fármacos incluyen midodrina, agonista α-1 que induce vasoconstricción de lecho arterial y venoso, a dosis de 2.5 a 10 mg cada 8 horas. Sus efectos colaterales son piloerección, temblor, prurito y retención urinaria. El tratamiento con eritropoyetina humana recombinante puede producir mejoría de los síntomas ortostáticos por incremento en la presión arterial en general, por aumento en la masa eritrocitaria y del volumen circulante, mejoría en la oxigenación tisular y efecto hemodinámico directo. Las dosis tienden a ser menores a las indicadas para tratar la anemia en insuficiencia renal o enfermedad crónica y minimizar el riesgo de incrementar la viscosidad sanguínea o exacerbar la hipertensión supina. Este tratamiento sólo debe aplicarse a pacientes con hipotensión ortostática con anemia. Debe informarse a los pacientes de un riesgo mayor de aparición de accidentes cardiovasculares con el uso de esta sustancia. El análogo de somatostatina, octreótido, ha mostrado beneficio en pacientes con hipotensión refractaria y sintomática, o en la hipotensión posprandial a dosis de 50 mg tres veces al día por vía subcutánea. Sin embargo, puede exacerbar la disfunción intestinal y causar fluctuaciones en el control glucémico. Se han intentado otros fármacos (pindolol, inhibidores de sintetasa de prostaglandinas, como indometacina y diclofenaco, antagonistas dopaminérgicos como metoclopramida, clonidina, dihidroergotamina y fluoxetina), pero los resultados han sido escasos. En un grupo de pacientes con neuropatía periférica dolorosa que recibieron pregabalina durante cuatro semanas se reportó una mejoría en la variabilidad del intervalo RR.

NEUROPATÍA AUTONÓMICA PERIFÉRICA Las glándulas sudoríparas están inervadas por fibras tipo C delgadas y desmielinizadas que pueden afectarse en el curso temprano de la diabetes, como se ha reportado en intolerancia a la glucosa. La disfunción sudomotora se debe a alteraciones en el flujo sanguíneo de la piel, consecuencia de la denervación simpática vascular que resulta en aumento del flujo sanguíneo periférico,

cortocircuitos arteriovenosos y reflejos vasomotores anormales. Se manifiesta por cambios en la textura de la piel, prurito, edema, prominencias venosas, hiperqueratosis, pérdida de uñas y piel seca. Esto determina el desarrollo de fisuras y grietas que propician infecciones con el desenlace final de pie diabético y amputación. Los estudios clínicos de neuropatía diabética se basan principalmente en pruebas de nervios periféricos, son habituales las que involucran fibras largas tipo A a y b de las fibras nerviosas mielinizadas (vibración y tacto). Sin embargo, las fibras desmielinizadas delgadas tipo C del sistema nervioso simpático no se valoran. Existe una prueba no invasiva (Sudoscan) que recién se desarrolló para la evaluación precisa de la función de la glándula sudorípara basada en las concentraciones de cloruro en el sudor a través de iontoforesis reversa y cronoamperiometría, que genera un índice de polineuropatía diabética. La conducción electroquímica de la piel (ESC) se expresa en microSiemens (IS). A > 60 IS no hay disfunción sudomotora, entre 60 y 40 IS existe disfunción moderada y con < 40 IS hay disfunción grave. Estos valores umbral se han definido con base a estudios previos. La ESC medida por el Sudoscan ha demostrado una correlación negativa significativa con el umbral de percepción de vibración (r = -0.45, p \ 0.0001), indicando que es un marcador para la gravedad de polineuropatía diabética. La inervación de la glándula sudorípara se puede evaluar en forma directa utilizando biopsia de la piel teñida con PGP 9.5. La densidad de la fibra nerviosa de la glándula sudorípara se reduce en pacientes con diabetes y correlaciona con las medidas de gravedad clínica de la neuropatía. Además, una ESC significativa baja se asocia a diabetes mellitus tipo 2 de mayor tiempo de evolución que requiere tratamiento con insulina (p < 0.001) y con nefropatía manifiesta (p = 0.009). En la actualidad, los resultados del Sudoscan correlacionan de manera importante con medidas clínicas de neuropatía, pruebas de función autonómica y somática, y escalas de dolor. Es una herramienta sensible para detectar neuropatía en pacientes con diabetes, con una sensibilidad de 78% y especificidad de 92%, equivalente o mejor que escalas clínicas de neuropatía. La ESC de los pies disminuye en forma significativa en pacientes con neuropatía dolorosa comparados con los valores de personas con neuropatía indolora.

NEUROPATÍA GASTROINTESTINAL AUTONÓMICA Epidemiología Se ha observado retraso en el vaciamiento gástrico en 16% de sujetos con DM1 sin síntomas gastrointestinales y en 43% cuando se manifiestan La diarrea aparece entre 7 a 35% de los pacientes diabéticos según la población analizada. Se ha reportado una incidencia de 30% de colelitiasis en pacientes diabéticos mayores de 20 años de edad, lo cual se ha atribuido a neuropatía vagal que induce falla en la contracción de la vesícula biliar y colecisto-

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Cuadro clínico Se manifiesta por pérdia de la inhibición e incremento de la excitación de las neuronas entéricas, así como disminución de neuropéptidos, todo esto induce gastroparesia, dismotilidad esofágica, estreñimiento, diarrea e incontinencia fecal. Los síntomas aparecen de acuerdo al sitio involucrado. Los individuos con alteraciones en la motilidad esofágica cursarán con disfagia y dolor retroesternal. Los sujetos con retraso del vaciamiento gástrico se presentan con anorexia, nausea, vómito y saciedad temprana. La enteropatía aparece como estreñimiento, diarrea o incontinencia. La diarrea se manifiesta en 20% de los pacientes con diabetes, tiene un predominio de aparición nocturna y posprandial inmediata; es intermitente alternando con periodos de estreñimiento y puede asociarse a urgencia o incontinencia fecal.

GASTROPARESIA Es el retraso del vaciamiento gástrico y síntomas gastrointestinales superiores, como saciedad temprana, nausea, vómito y distensión. Se estima una prevalencia de entre 20 y 40% de los pacientes con diabetes, la manifiestan principalmente aqullos con DM1 de larga duración. La gastroparesia grave contribuye al descontrol glúcemico. De igual forma aumenta el riesgo de hipoglucemias posprandiales en particular en aquellos sujetos que utilizan insulina.

Diagnóstico Es importante hacer el diagnóstico diferencial con dispepsia funcional que puede tener síntomas similares y con obtrucción del tracto gastrointestinal superior, por lo que es necesario realizar endoscopía superior o un estudio de imagen, como tomografía o una serie esofagogastroduodenal. En ocasiones, realizar una endoscopía y observar comida residual en el estómago después de un ayuno nocturno, apoya el diagnóstico. El estudio se debe realizar en todos los pacientes con síntomas sugerentes y se basa en la evidencia de retraso en el vaciamiento gástrico, éste debe medirse en un estado de euglucemia, ya que la hiperglucemia disminuye el vaciamiento. El estándar de oro es la gammagrafía marcada con 99tecnesio, sin embargo, no está bien estandarizada. Desde hace algunos años se ha utilizado la prueba de aliento marcado con isótopos con una sensibilidad de 86% y especificidad de 80%. Otros estudios diagnósticos son ultrasonido bidimensional y tridimensional, resonancia magnética. La combinación de datos clínicos y hallazgos radiológicos y endoscópicos justifican el tratamiento empírico.

Tratamiento En la enteropatía el tratamiento depende de la causa. Se puede administrar loperamida 2 mg cada 6 h para los trastornos de motilidad, antibióticos para sobrecrecimiento bacteriano, como metronidazol (250 mg cada 8 h durante tres semanas), tetraciclinas o trimetoprima con sulfametoxazol, ablandadores de heces en caso de estreñimiento como lactulosa vía oral en pequeñas cantidades (p. ej., 10 mL cada 12 h), Psyllium plantago, enemas y dieta alta en fibra. Algunos pacientes con diarrea intratable se manejan con octreotide. Para el tratamiento de la gastroparesia diabética debe prescribirse una dieta fraccionada en pequeñas y frecuentes cantidades; en otros casos, los alimentos líquidos pueden promover el vaciamiento gástrico en función de la gravedad. Debe evitarse el consumo de vegetales fibrosos por el riesgo de formación de bezoares. El uso de procinéticos, como metoclopramida, sigue siendo el tratamiento de primera línea al ser el único aprobado para gastroparesia en EUA, se administra a una dosis de 10 mg 30 min antes de cada alimento. Otros procinéticos que se han utilizado con buenos resultados son domperidona a una dosis inicial de 10 mg tres veces al día, tiene la ventaja de no cruzar la barrera hematoencefálica y puede tolerarse mejor a largo plazo. Los agonistas del receptor 5-hidroxitriptamina tipo 4 (5-HT4) de nueva generación, como prucaloprida, naronaprida, velusetrag y YKP10811 aceleran el vaciamiento gástrico, sin embargo, aun no están bien estudiados en gastroparesia ni aprobados por la FDA. La eritromicina puede promover el vaciamiento gástrico por estimulación de los receptores de motilina a dosis de 200 mg por vía intravenosa o 250 mg cada 8 h por vía oral, sin embargo, se observa taquifilaxis a las dos semanas, por lo que se emplea. Otras formas de tratamiento han intentado la colocación de marcapasos gástrico y administración de toxina botulínica en el píloro. En situaciones extremas (vómito incoercible), inclusive, se ha requerido gastrostomía o cirugía de derivación gastrointestinal, con beneficios controversiales.

NEUROPATÍA GENITOURINARIA AUTONÓMICA Epidemiología La prevalencia de cistopatía diabética es de entre 43 y 87% en los pacientes con DM1 y de 25% en aqullos con DM2. En esta etapa la manifestación disautonómica más común es la disfunción eréctil, afecta de 30 a 40% de los hombres con diabetes como resultado de disfunción endotelial y neuropatía autonómica. Es un marcador de riesgo cardiovascular. Siendo los factores de riesgo duración de la diabetes, control glucémico, aparición conco-

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paresis. El vaciado incompleto de la vesícula ocasiona secuestro de colesterol y formación de lodo y litiasis biliar.

(Capítulo 53)

Neuropatía diabética visceral  551

mitante de otras complicaciones relacionadas a la diabetes y tabaquismo. Los problemas sexuales son más comúnes en mujeres con diabetes, tienen disminución de la líbido y de la lubricación vaginal. La prevalencia es de 71% en DM1 y 42% en DM2.

Cuadro clínico Las manifestaciones de esta alteración son cistopatía diabética, eyaculación retrógrada, disfunción eréctil y dispareunia. En el aparato genitourinario ocurre una disminución en la sensación de llenado vesical por degeneración de las fibras mielínicas aferentes y eferentes, que reduce la contractilidad del músculo detrusor, lo cual causa baja del flujo urinario, vaciado vesical incompleto, infecciones de vías urinarias recurrentes y vejiga atónica con incontinencia en etapas tardías, esto último se manifiesta más en sujetos con DM1. La disfunción sexual es la incapacidad para alcanzar o mantener una adecuada respuesta en el encuentro sexual. Afecta a hombres y mujeres con diabetes e incluye disminución de la líbido, anormalidades sexuales y disfunción eréctil. La disfunción sexual tiene un gran impacto clínico en el paciente diabético por las consecuencias orgánicas y psicosociales.

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Diagnóstico Se debe realizar una prueba urodinámica para estudiar la cistopatía diabética. En pacientes diabéticos la disfunción eréctil suele considerarse que la ocasiona la disautonomía; sin embargo, debe tomarse en cuenta que esta afección puede ser multifactorial puesto que involucra aspectos vasculares, farmacológicos, endocrinos y psicogénicos. Se debe investigar todos los fármacos potenciales que la puedan inducir, hacer mediciones hormonales (hormona luteinizante, testosterona total y libre y prolactina), evaluar circulación periférica por medio de ultrasonido Doppler e investigar factores psicógenos y de desgaste crónico.

Tratamiento Para los trastornos de contractilidad vesical se recomienda mantener un horario miccional con apoyo de la maniobra de Credé. La primera línea de tratamiento para la incontinencia de urgencias (hiperactividad del detrusor) es el uso de anticolinérgicos muscarínicos selectivos, como oxibutinina, tolterodina o solifenacina. En algunos individuos la infiltración con toxina botulínica ha mejorado los síntomas. En casos de incontinencia grave puede requerirse cateterismo vesical intermitente. En casos seleccionados se puede optar por el tratamiento quirúrgico que incluye

denervación de la vejiga, miomectomía (para causar un seudodivertículo) y aumento de la vejiga con cistoplastía ileal, sin embargo, todas las anterior pueden causar incremento del volumen residual y esto se asocia a infecciones del tracto urinario. Para la disfunción eréctil se debe tratar de manera individual cada caso debido a todos los mecanismos fisiopatológicos potenciales referidos. Primero se deben investigar todas las causas potenciales (psicógenas, endocrinas, vasculares, farmacológicas). La primera línea de tratamiento son los medicamentos orales, seguido de inyecciones intracavernosa y por último de próteis peneana. Muchos pacientes pueden responder al tratamiento con inhibidores de fosfodiesterasa-5 (sildenafil 100 mg, vardenafil 20 mg, udenafil 100 mg o tadalafil 20 mg), los cuales permiten la acumulación de monofosfato de adenosina cíclico (cGMP) al inhibir la enzima y aumentan el flujo sanguíneo en el cuerpo cavernoso. En pacientes con hepatopatías y nefropatía debe utilizarse dosis más bajas. Se contraindica el uso de estos agentes en pacientes con cardiopatía isquémica o tratados con nitroglicerina o fármacos que contengan nitratos. Como segunda línea se emplean dispositivos de erección por vacío que aumentan el flujo sanguíneo en el pene y al alcanzarse la erección se aplica un dispositivo de compresión en la base del pene para evitar el retorno venoso y mantener la erección, sólo 20 a 50% de los sujetos alcanzan erecciones satisfactorias. El uso de inyección con prostaglandina E-1 en el cuerpo cavernoso causa una erección inmediata (respuesta de 83%), las limitacioes son la aplicación antes del acto sexual y los efectos adversos por la aplicación (hematomas, infecciones, fibrosis y priapismo). La eyaculación retrógrada se puede tratar con antihistamínicos (bromfeniramina 16 mg/ día VO). En la mujer, la disfunción sexual puede mejorar con lubricantes vaginales y cremas de estrógenos.

NEUROPATÍA VENTILATORIA AUTONÓMICA Epidemiología En el nivel ventilatorio se ha descrito que, sin importar la gravedad de la disautonomía, 30% de los pacientes diabéticos tienen episodios de apnea/hipopnea obstructiva durante el sueño, cuyos mecanismos fisiopatológicos además de la obstrucción de vías aéreas superiores involucran también la disautonomía cardiaca como efecto de la misma.

Cuadro clínico En la función ventilatoria la disautonomía diabética induce alteraciones en el tono broncomotor y en la respuesta específica de las vías aéreas a diferentes estímulos, lo cual indica defectos en los mecanismos de control que regulan el calibre bronquial y en la quimiosensibilidad

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periférica y central. La relevancia clínica de estas anomalías que inducen cambios en los volúmenes pulmonares y en la capacidad de difusión no se conoce. En pacientes con diabetes y neuropatía autonómica se ha observado una disminución en la calidad del sueño, alteración en los gases arteriales y en la función respiratoria, en especial, en quienes utilizan insulina. En relación con lo anterior se ha observado menor saturación de oxígeno y en la capacidad vital forzada lo que habla de un probable patrón restrictivo en estos pacientes

(Capítulo 53)

esclarecido en su totalidad, pues algunos pacientes con hipoglucemias inadvertidas tienen pruebas de función autonómica normales, por lo que parecen influir otros factores. El defecto contrarregulador en la activación simpática no es exclusivo del paciente diabético y se ha observado en sujetos normales con hipoglucemia aguda sostenida. Los mecanismos involucrados se han explicado por un aumento en el transporte de glucosa al cerebro con prevención de los síntomas de hipoglucemia y que con la disminución gradual sostenida de la glucemia sea menos probable que se desencadenen síntomas autonómicos.

OTRAS MANIFESTACIONES La anemia por deficiencia de eritropoyetina (EPO) se ha descrito en pacientes diabéticos tipo 1 con disautonomía grave y proteinuria. En pacientes con DM2, la disautonomía se ha asociado a concentraciones bajas de hemoglobina, lo cual sugiere que una incipiente alteración en la regulación de EPO en DM2 antes de la nefropatía clínica pueda ser influida por NDA. Se han atribuido algunas alteraciones en ciertas respuestas neuroendocrinas a la NDA, como reducción en la secreción de adrenalina y glucagón como respuesta a hipoglucemia, situación que condiciona un incremento en la probabilidad de episodios de hipoglucemia. Si bien, la disautonomía se ha considerado la causa principal de hipoglucemias inadvertidas, esta relación no se ha

CONCLUSIONES La neuropatía diabética autonómica se asocia a desenlaces cardiacos, renales y cerebrovasculares e induce deterioro considerable en la calidad de vida del paciente diabético. Numerosas series han demostrado una disminución de la supervivencia, inclusive de 15 a 50% (promedio 30%) a cinco años en pacientes con neuropatía autonómica cardiovascular. Existen aún muchos puntos de controversia sobre la fisiopatología, factores causales, métodos diagnósticos y tratamiento. Se debe evaluar en todo paciente diabético con el fin de establecer medidas terapéuticas específicas y tempranas.

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54 Pie diabético Karla Walkiria Zamudio Coronado, Sergio César Hernández Jiménez, Jesús Gómez de los Ríos, Fernando Ramos Cuevas

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define el pie diabético, como el grupo de síndromes en los cuales la neuropatía, isquemia e infección ocasionan disrupción tisular produciendo morbilidad y una posible amputación. La Asociación Americana de Diabetes lo define como el área anatómica por debajo del maléolo en una persona con diabetes, lo cual implica vigilancia y prevención primaria. Los problemas de pie en pacientes diabéticos provocan más hospitalizaciones que cualquier otra complicación crónica y con frecuencia se efectúan amputaciones como parte del tratamiento del pie diabético resultando en incapacidad funcional y aumento en los índices de morbilidad y mortalidad.

cinco años. De los pacientes que llegan a amputarse una pierna, es muy probable que 50% pierda la otra en los próximos cinco años. No se debe olvidar que la persona que llega a la amputación es un individuo con deterioro avanzado, daño vascular sistémico, compromiso de riesgo coronario, cerebral o renal, lo que ensombrece aún más el pronóstico y se traduce en una alta mortalidad en el periodo perioperatorio. Las cifras reportadas en años recientes en cuanto a mortalidad, han mejorado mucho, pero no dejan de ser elevadas.

En la génesis del pie diabético intervienen múltiples factores que actúan en forma conjunta para determinar la particular fragilidad del pie, e involucran complicaciones intrínsecas, junto con una variedad de fuerzas extrínsecas o factores de riesgo. Los pacientes con mal control metabólico y con larga evolución del padecimiento aceleran los cambios aterosclerosos propios de la edad, sufren daño neurológico y tienen tasas más altas de complicaciones, tanto macrovasculares como de microangiopatía y neuropatía. Este daño vascular, asociado con el neurológico, predisponen al pie para que traumatismos mínimos pero persistentes desencadenen la lesión ulcerosa, que será la puerta de entrada de infección secundaria y originará el clásico pie diabético (figura 54-1). Las úlceras en el pie diabético ocurren como resultado de traumatismo aunado a neuropatía y enfermedad vascular periférica. El mecanismo más importante es la neuropatía, que condiciona insensibilidad y además provocar lesiones no percibidas, produce deformidad del pie por atrofia de músculos intrínsecos y cambios en la arquitectura y distribución del peso en los pies, lo que supedita sitios anormales de presión y traumatismo. De igual forma, la neuropatía sudomotora provoca sequedad de la piel y

EPIDEMIOLOGÍA La incidencia del pie diabético es muy elevada, así lo revelan los diferentes estudios de vigilancia epidemiológica. Investigadores del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y de Nutrición “Salvador Zubirán” (INCMNSZ) informaron los resultados de un estudio de 503 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), de los cuales 32.2% manifestó neuropatía sintomática. En el estudio sobre el Control y las Complicaciones de la Diabetes (DCCT, del inglés, Diabetes Control and Complications Trial) efectuado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) por un equipo de trabajo (entre ellos, neurólogos) se diagnosticó neuropatía diabética hasta en 50% de los participantes. En el estudio EURODIAB sobre complicaciones de diabetes en Europa, se encontró que 35% tenían neuropatía detectada en la clínica. El estudio Framingham mostró que los pacientes con diabetes manifestaron de cuatro a cinco veces más casos sugerentes de insuficiencia arterial crónica de los miembros inferiores en relación con los no diabéticos. Se calcula que 15% de los individuos con diabetes desarrollará una ulceración en los pies en el transcurso de la vida y de estos, 20% llegará a la amputación antes de los 556

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FISIOPATOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

Pie diabético  557

Aterosclerosis

Trauma leve

Hiperglucemia

Neuropatía diabética

Pérdida de la sensibilidad con o sin deformación del pie

Ulceración neuropática

Amputación

Infección

Microangiopatía

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Figura 54-1. Fisiopatología del pie diabético.

desarrollo de grietas y fisuras susceptibles a infectarse. La triada clásica de causas que interactúan en la formación de la úclera del pie diabético son neuropatía, deformidad y traumatismo. Las áreas de hiperqueratosis predice la ulceración posterior. La enfermedad vascular periférica es más común en pacientes con diabetes y es un factor etiológico importante en la formación de úlceras, sin embargo, las úlceras de etiología puramente isquémica es de 10% y las causadas por neuropatía pura o en conjunto con isquemia es de 90%. La identificación y el manejo temprano de los factores de riesgo son fundamentales para reducir la morbilidad del pie diabético. Los factores de riesgo para el desarrollo de úlceras son: amputación previa, historia anterior de úlceras en los pies, neuropatía periférica, deformidad en un pie, callos en los sitios de presión, enfermedad vascular periférica, nefropatía o retinopatía diabética, pobre control glucémico, uso de insulina, sobrepeso y obesidad, o ambos, y tabaquismo. Otros factores son el género, en la mayor parte de los estudios de pacientes con DM2, el género masculino muestra un incremento de 1.6 de riesgo de úlceras y de 2.8 a 6.5 de amputación. Se ha descrito un riesgo dos veces mayor de amputación en hispanos y afroamericanos, en comparación con caucásicos, y un índice hasta cuatro veces más alto en indios pima.

DEFORMACIONES ESTRUCTURALES DEL PIE Algunos ejemplos son pie en garra, pie cavo, pie plano y pie de Charcot, que al modificar la biomecánica de la extremidad origina presiones inadecuadas en las áreas de apoyo aumentando el riesgo de úlceras plantares (figura 54-2). Los eventos que con mayor frecuencia desencadenan pie diabético son: uso de calzado inadecuado y lesiones

accidentales, como heridas producidas por caminar descalzo u objetos extraños dentro del zapato que pasan inadvertidos, uñas encarnadas, lesiones producidas durante el corte de las uñas, lesiones térmicas (quemaduras con radiadores o lámparas para calentar los pies) y, con mucha frecuencia, en pacientes encamados, lesiones producidas en los sitios de apoyo (talón y borde lateral del pie). Los sitios más usuales de aparición de las úlceras son: 1) el dorso de las articulaciones interfalángicas, sobre todo en el pie en garra; 2) en la cara plantar en el nivel de las articulaciones metatarsofalángicas; 3) en el talón.

NEUROPATÍA La neuropatía diabética se define como la alteración de la función de los nervios periféricos, somáticos o autónomos en el paciente con diabetes en ausencia de otras causas de neuropatía periférica. La diabetes produce diversas lesiones en cuanto a grado, sitio y forma de presentación clínica. Se pueden conformar síndromes bien definidos: 1) neuropatía periférica; 2) neuropatía somática autónoma; 3) neuropatía focal; 4) neuropatía difusa. En el paciente diabético se considera que la hiperglucemia y sus consecuencias metabólicas en el nervio desempeñan un papel principal en la patogénesis de la neuropatía diabética. La hiperglucemia produce dos importantes alteraciones metabólicas en el nervio: a) aumento de la glucosilación no enzimática de las proteínas y b) activación de la aldosa reductasa y la vía de los polioles. En la polineuropatía diabética distal simétrica, el cambio patológico más importante es la pérdida de fibras nerviosas mielinizadas (y no mielinizadas), con desmielinización segmentaria por destrucción de las células de Schwann, acompañadas de desmielinización de los axones en los nódulos de Ranvier, así como proliferación del tejido conectivo endoneural y engrosamiento o duplicación de la membrana basal de los capilares y arteriolas

558  •  Endocrinología clínica de. . .

Pie de Charcot

(Capítulo 54)

Pie cavo y en garra

Pie plano

Figura 54-2. Deformaciones estructurales del pie.

VASCULOPATÍAS Macroangiopatía Se caracteriza por un aumento del grosor de la capa íntima acompañado de infiltración y depósito de lípidos, carbohidratos y productos de degradación hemática, destrucción y disrupción de los músculos de la capa media de las arterias. Hay aparición de tejido fibroso y depósitos de calcio que produce obstrucciones segmentarias del árbol arterial. En algunas ocasiones esta desestructuración de la capa media arterial origina ectasias o dilataciones aneurismáticas. Se puede ocasionar insuficiencia arterial crónica del territorio irrigado por la arteria lesionada por dos mecanismos distintos: 1) isquemia directa; o 2) a través de la circulación colateral que produce una succión o “robo” del flujo hacia otros territorios. Los cuadros más característicos y frecuentes son el síndrome de robo de la subclavia y el síndrome de robo mesentérico. La incidencia de esta macroangiopatía es de 20 casos nuevos por cada 100 000 habitantes al año. Es una enfermedad de personas mayores de 55 años de edad. El varón se afecta cinco veces más que la mujer. Ataca con más frecuencia a las extremidades inferiores que a las superiores en una relación de 9 a 1. La DM2 tiene riesgo de aterosclerosis y sus complicaciones son de tres a cuatro veces mayor que en DM1.

La macroangiopatía diabética afecta las arterias femorales e ilíacas por igual en personas con o sin diabetes, quizá la única diferencia consista en que el paciente diabético manifiesta con más frecuencia afectación de los troncos tibiales y peroneos. La enfermedad vascular periférica es una complicación muy frecuente de la diabetes, y aunque per se, pocas veces es la causa desencadenante de la ulceración y amputaciones, o ambas, sí es factor fundamental en la curación de las heridas. Existe una forma muy particular de macroangiopatía en la que las fibras musculares y elásticas de la capa media de las arterias las sustituyen depósitos de calcio y, aunque sin obstruir la luz del vaso, estas arterias quedan convertidas en un tubo rígido no comprimible; a esta forma se le denomina enfermedad de Mönckeberg.

Microangiopatía Estas lesiones también conocidas como arteriopatía diabética (ya que son exclusivas de esta enfermedad) aparecen en los vasos de pequeño calibre, de menos de 200 micras. En el aspecto anatomopatológico se caracteriza por engrosamiento de la membrana basal y proliferación del endotelio de las arteriolas, vénulas y capilares disminuyendo el diámetro de su luz y, por ende, reduciendo también el aporte de flujo arterial. Esto produce hipoxia en los tejidos, así como dificultad para el aporte de nutrientes y factores para la cicatrización, además de comprometer el sistema inmunológico de los pacientes haciéndolos más propensos a infecciones, ya que pueden alterar la respuesta inflamatoria de las distintas lesiones al dificultar la respuesta vasodilatadora y la migración leucocitaria. Estos factores patógenos se mezclan entre sí para originar el concepto de pie en estado de riesgo que, más tarde, al ocasionar una úlcera o infección se transformará en pie diabético, de tal manera que, aunque no existen formas puras, sería posible englobarlos en tres grandes grupos según el factor predominante: neuropatía, daño vascular o infección.

CLASIFICACIÓN DEL RIESGO Existen varias clasificaciones diseñadas para iniciar estrategias preventivas y de vigilancia. El sistema del grupo

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endoneurales (vasa nervorum), en los que se aprecia disminución de su luz, así como fístulas o comunicaciones arteriovenosas que disminuyen el aporte de sangre arterial a estos nervios. La polineuropatía sensitivo-motora distal simétrica es la forma más frecuente de neuropatía diabética. Afecta hasta 50% de los pacientes con diabetes de más de 15 años de diagnóstico y se acompaña de un riesgo de 8 a 18 veces mayor de ulceración y de 2 a 15 veces más de amputación, ya que altera la biomecánica del pie. Produce atrofia de músculos interóseos y lumbricales, alteraciones en la sudoración y coincide con aparición de grietas y callosidades en áreas de presión anómala, además de la pérdida progresiva de la sensibilidad impidiendo la percepción de las señales que protegen de estímulos dañinos.

Pie diabético  559

internacional de trabajo en pie diabético establece lo siguiente:

muestra en el cuadro 54-1, se basa en la profundidad de la úlcera y la necrosis, no toma en cuenta el estado vascular del pie. Sin embargo, dicha clasificación no diferencia el origen de la úlcera y tampoco sirve para establecer tratamientos. El grupo de trabajo internacional sobre el pie del paciente con diabetes estableció una clasificación (PEDIS) basada en perfusión (enfermedad arterial), extensión (área), profundidad, infección y sensibilidad. La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas reconoce cuatro niveles en función del grado de infección y establece la relación con el nivel de PEDIS (cuadro 54-2).

Grupo 0: Sin evidencia de neuropatía. Grupo 1: Presencia de neuropatia pero sin evidencia de deformidad en el pie o enfermedad vascular periférica. Grupo 2: Neuropatía más evidencia de deformidad o enfermedad vascular periférica. Grupo 3: Historia de úlceras en pie o amputación de extremidad inferior. Con el uso de esta escala se puede predecir la incidencia de ulceración y amputación.

PREVENCIÓN PRIMARIA La evaluación inicia con la historia clínica. Los datos más importantes que deben considerarse son los antecedentes de úlceras previas o amputaciones, claudicación intermitente a expensas de los músculos de las piernas o del muslo y glúteo, hipotermia distal, dolor de reposo, atrofia de la piel y las faneras; tejido celular y masa muscular de las piernas, síntomas, como parestesias, disestesias y zonas de anestesia, así como cambios en la estructura y forma del pie. La exploración debe evaluar que el tipo de calzado sea el adecuado. Se deben abarcar los aspectos de la evaluación dermatológica (hidratación de la piel, resequedad, presencia o ausencia de vello en el dorso de los

CLASIFICACIÓN DE LA HERIDA El primer paso para el manejo de las úlceras es clasificar la herida (figura 54-3). La clasificación se basa en la evaluación clínica, extensión de la lesión y en algunos sistemas de clasificación se toma en cuenta el estado vascular del pie. La intensidad y la duración del tratamiento se determina de acuerdo con la evaluación de la úlcera. La mayor parte de los sistemas de clasificación utilizados para el pie del paciente con diabetes sólo proporcionaban el enfoque en la profundidad de la úlcera, sin considerar el proceso infeccioso o la participación vascular. La clasificación propuesta por Wagner, que se

Pie diabético

Claudicación (Fontaine )

Grados III – IV

Grados I – II – IIb

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Pulsos periféricos Pulsos ausentes

Pulsos presentes Descarta la isquemia como causa primaria

Isquemia

Pruebas de sensibilidad

Prueba de sensibilidad

Positivo

Negativo

Negativo

Etiología infecciosa Etiología neuropática

Positivo

Etiología isquémica

Etiología neuroisquémica

Figura 54-3. Ruta que debe seguirse para clasificar al pie diabético según su etiología.

560  •  Endocrinología clínica de. . .

Grado

Características

0

Sin lesión, callos gruesos, alteraciones estructurales óseas, hallux valgus

I

Úlcera superficial; destrucción del espesor total de la piel

II

Úlcera profunda; lesiona ligamentos, fascias y músculos, sin afectar hueso

III

Úlcera profunda más absceso con afectación ósea (necesaria radiografía simple)

IV

Gangrena limitada a talón o antepié

V

Gangrena extensa con efectos sistemáticos graves

• • •

• • • •

dedos), existencia de grietas en el talón, bulas interdigitales o lesiones sugerentes de micosis. También se debe evaluar la temperatura para determinar si existen alteraciones vasculares o infecciosas. Se deben inspeccionar los pies, en particular entre los dedos y bajo las cabezas de los metatarsianos. Tambien se debe hacer la evaluación musculoesquelética para consignar las alteraciones biomecánicas del pie, datos de deformidad, como en la artropatía de Charcot. La exploración neurológica y vascular se discutirá más adelante.

Educación de pacientes y familiares Al paciente y a sus familiares se les debe instruir en varias sesiones sobre los siguientes ámbitos: • • •

Baño diario: lavar los pies todos los días con agua y jabón y revisarlos en forma cuidadosa. Secar bien los pies sobre todo entre los dedos, ya que al dejarlos húmedos se maceran los tejidos y favorece infecciones por hongos o bacterias. Lubricar piernas y pies con aceite para niños o cremas a base de aceite de almendras o lanolina.

• • • •

•

Aplicar talco a los pies y regiones inguinales. No limar ni cortar los callos de los pies, ya que esto favorece infecciones y úlceras. Los juanetes y callos los deben tratar médicos especialistas o podólogos. El corte de las uñas de los pies lo deberá efectuar alguien que vea bien; el corte debe ser recto y no lesionar el lecho ungueal ni llegar hasta éste para evitar que la uña se entierre. En época de frío, para calentar los pies, usar calcetines de lana o algodón. Usar zapatos amplios y de piel suave. Aliviar los puntos de presión sobre la piel de los pies por medios mecánicos, como plantillas o cojines de algodón. Los zapatos nuevos deben usarse en forma progresiva (máximo 1 o 2 h diarias para amoldarlos poco a poco). No fumar. No usar sustancias queratolíticas (pomadas o tinturas) para callos. No aplicar tiras adhesivas sanitarias ni telas adhesivas, ya que lesionan la piel. No usar ligas ni calcetines, medias o ropa interior ajustada. No utilizar lavados de pies con agua caliente ni aproximarse a lámparas encendidas, bolsas de agua caliente o cobertores eléctricos que puedan causar quemaduras. Es importante recordar que la sensibilidad está disminuida y se pueden producir quemaduras de manera inadvertida. Nunca caminar descalzo.

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DE NEUROPATÍA PERIFÉRICA Interrogatorio En el exámen de la neuropatía es esencial el interrogatorio en búsqueda de signos y síntomas que orienten al diagnóstico. Dentro de los síntomas neurológicos es importante averiguar sobre disestesias, parestesias e hipoestesias. En los síntomas vasculares se debe buscar claudicación intermitente, dolor en reposo de las extremidades o de los pies.

Cuadro 54-2. Clasificación de PEDIS NIVEL

Características

1

No existe infección

2

Infección leve: ulceración superficial sin afectar tendones ni estructur ósea. Más de 2 marcadores de inflamación: eritema, pus, dolor, induración, edema. Celulitis periulcerosa menor de 2 cm

3

Infección moderada: ulceración profunda pero localizada y que afecta a tendones pero no a estructuras óseas. Celulitis periulcerosa mayor de 2 cm. Linfangitis, fascitis, abscesos, gangrena, artritis u osteomielitis

4

Infección grave: ulceración con osteomielitis; infección más toxicidad sistémica o alteraciones metabólicas

Exploración física Para la evaluación de neuropatía periférica entre los cuestionarios de signos y síntomas más empleado está la calificación del NDS (del inglés, Neuropathy Disability Score) que tiene valor predictivo del riesgo de aparición de úlceras en los pies. Como alternativa podría usarse sólo el monofilamento y el diapasón. El NDS valora sensibilidad térmica, algésica u vibratoria, así como reflejo aquíleo en cada pie: 1. Sensibilidad algésica: con un palillo tocar la raíz de la uña del primer dedo del pie y evaluar si hay dolor.

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Cuadro 54-1. Clasificación de Wagner

(Capítulo 54)

Pie diabético  561

2. 3. 4. 5.

También usar una punta roma y comparar si puede diferenciar entre tocar y pinchar. Sensibilidad tactil: usar algodón. Sensibilidad térmica: usar el manguito del martillo para que perciba el frío en la cara dorsal y plantar de los pies. Reflejo aquíleo. Sensibilidad vibratoria: hacer vibrar el diapasón y reposarlo sobre la punta del primer dedo del pie, si el paciente ha dejado de notarla mientras el examinador aun es capaz de percibirla, la sensibilidad vibratoria se encuentra disminuida.

Puntuación Reflejo aquíleo

Sí (0)

No (2 por cada lado)

Sensibilidad térmica

Sí (0)

No (1 por cada lado)

Sensibilidad algésica

Sí (0)

No (1 por cada lado)

Sensibilidad vibratoria

Sí (0)

No (1 por cada lado)

Figura 54-5. El monofilamento se dobla al aplicarlo con una presión de 10 g; si el paciente no logra sentirlo, se considera que ha perdido la sensibilidad protectora.

Se le da una puntuación de 1 a 2 a cada signo y se suman los puntos. Una puntuación mayor o igual a 6 establece el diagnóstico de neuropatía periférica. 1. Monofilamento de 10 g: evalúa la sensibilidad a la presión en 10 puntos, si tiene cuatro negativos es indicativo de neuropatía. Tiene una especificidad de 95% y sensibilidad de 80% (figuras 54-4 y 54-5). 2. Prueba de Kelikian: se realiza presión en el nivel plantar de las cabezas metatarsianas de forma que se produzca un descenso y extensión de las falanges, si no fuera así, indicaría artropatía. Para la evaluación de enfermedad vascular periférica se utilizan las pruebas descritas a continuación:

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1. Palpación de pulsos pedios y tibiales posteriores. 2. Maniobra de Samuels: con el paciente en decúbito supino se elevan las piernas en ángulo de 45º y se

Figura 54-4. Sitios de aplicación del monofilamento de Semmens-Weinstein.

mantienen así de uno a dos minutos. Se observa el color de los pies. La palidez indica isquemia y ocurre cuando la presión arterial periférica es inadecuada para superar los efectos de la gravedad. Cuanto peor sea el riego arterial menor será el ángulo al que se deban elevar las piernas para que aparezca palidez en las plantas de los pies. Después se sienta al paciente y se le pide que cuelgue las piernas en la orilla de la cama unos 90 grados. La gravedad ayuda al flujo sanguíneo y el color vuelve en las piernas isquémicas. La piel se vuelve rojiza debido a hiperemia reactiva por vasodilatación después de hipoxia. Las dos piernas deben examinarse a la vez. Un retraso > de 10 a 15’ para volver a la coloración normal al elevar una pierna isquémica a 45º durante un minuto, indica compromiso vascular. 3. Índice tobillo/brazo (ITB): el tamizaje basado en la palpación de los pulsos pedios y tibiales posteriores, y en la historia de claudicaión intermitente estima una prevalencia de enfermedad vascular periférica de 8.4 a 23%. Esta cifra se incrementa hasta 40% si se utiliza eco-doppler bidireccional con la estimación del ITB. El ITB es el cociente entre la presión arterial sistólica del tobillo y la presión arterial sistólica del brazo. Se interpreta de la siguiente manera: a. > 1.2: endurecimiento de la pared vascular. b. 1 a 1.2: normal. c. 0.9 a 1: aceptable. d. 0.8 a 0.9: enfermedad arterial leve: claudicación. e. 0.4 a 0.8: enfermedad arterial moderada: claudicación mayor. f. < 0.4: enfermedad arterial grave: dolor en reposo. Si se cuenta con equipo Doppler, se miden las presiones arteriales máximas en el tobillo y en el brazo. Una vez

562  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 54)

INFECCIÓN Las infecciones en pies son comunes en personas con diabetes. La incidencia a lo largo de la vida en un diabético se acerca a 4%. La mayor parte de las infecciones en pacientes con diabetes ocurren a raíz de una herida, en especial, relacionada con una ulcera neuropática que sirve como punto de entrada de microorganismos. Una infección no controlada puede afectar tejidos subyacentes incluyendo hueso y resultar en amputación de la extremidad inferior; lo que ocurre hasta en 50% de los pacientes y pie infectado, siendo 10% amputaciones proximales. El estudio microbiológico de las infecciones en el pie del diabético revela que gran parte de las infecciones leves en sujetos que no han recibido recientemente antibióticos las causan cocos grampositivos aeróbicos, predominando S.aureus y en menor proporción estreptococos. Los cultivos profundos de infecciones moderadas o graves son por lo general polimicrobianas, los aislamientos más comunes son E. coli y otras enterobacterias. En otras ocasiones se pueden aislar anaerobios obligados y bacilos no fermentadores como Pseudomonas. El diagnóstico de infección por pie del paciente con diabetes se basa en hallazgos clínicos aunque los signos clásicos de inflamación, calor, eritema, edema e induración pueden ser subjetivos. La neuropatía o isquemia puede atenuar el dolor haciendo más difícil el diagnós-

Cuadro 54-3. Ruta para la clasificación de pie isquémico o neuroisquémico Úlcera neuropática

Úlcera angiopática

DM antigua, consumo de alcohol, otras complicaciones diabéticas, HbA1c elevada

Factores de riesgo complementarios, abuso en el consumo de nicotina

Localización

Plantar, raras veces dorsal

Dedos y talón

Sensibilidad

Alteración de la sensi- Imperceptible bilidad al calor y a las vibraciones, y reflejos patológicos

Interrogatorio

Dolor

Poco o ninguno

Existente

Inspección

Pie caliente, voluminoso, “pie en garra”

Pie frío, piel atrófica

Pulso en el pie

Existente

Disminuido o ausente

Radiografía

Osteólisis prematura

Estructura ósea normal en la zona de necrosis

tico y la enfermedad arterial periférica puede reducir el eritema y la induración. La respuesta inflamatoria puede estar ausente, incluso en infecciones graves, por lo que se deben de buscar características alternativas como evidencia de infección. La valoración clínica de los pacientes con pie diabético debe incluir la prueba de sonda-hueso (del inglés, probe-to-bone test). Consiste en evaluar la profundida de la úlcera con una sonda metálica esteril. La sensibildiad para la detección de osteomielitis cuando la sonda hace contacto con el hueso se reporta entre 95 y 98% con especificidad 79 a 93%. La evaluación del paciente debe de incluir estudios de laboratorio, como biometría hemática, química sanguínea, albúmina y marcadores de inflamación como velocidad de sedimentación glomerular (VSG) y reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se ha encontrado un asociación entre cifras más altas de leucocitos

Cuadro 54-4. Clasificación de la IDSA para definir presencia y gravedad de una infección del pie en una persona con diabetes Manifestaciones clínica y grado de infección Sin síntomas o signos de infección

PEDIS

Grvedad de la infección (IDSA)

1

No infectado

2

Infección leve

Infección presente, definida por dos de los siguientes: - Inflamación local - Eritema - Dolor o entumecimiento local - Aumento de temperatura local - Secreción purulenta Infección local que involucre sólo la piel y el tejido subcutaneo (sin involucro de tejidos más profundos y sin signos sistémicos) Eritema > 0.5 a < 2 cm alrededor de la úlcera Excluir otras causas (traumatismo, gota, artropatía de Charcot aguda, fracturas, trombosis, estasis venosa)

Infección local, como la descri- 3 ta antes con eritema > 2 cm o involucro de estructuras más profundas (absceso, osteomielitis, artritis séptica, fascitis) Sin datos de respuesta inflamatoria sistémica

Infección rada

Infección local, como la descrita con datos de respuesta inflamatoria sistémica, manifestada por > 2 de los siguientes: - Temperatura > 38 o < 36º - FC > 90 lpm - FR > 20 rpm o PaCO2 < 32 mm Hg Leucocitos > 12 000 o < 4 000 o > 10% bandas

Infección severa

4

mode-

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obtenidos estos datos se puede calcular el índice YAO, el cual se obtiene dividiendo la presión sistólica obtenida en el tobillo entre la presión sistólica del brazo. Los pacientes que estén dentro de la clasificación de pie isquémico o neuroisquémico (cuadro 54-3 y figura 54-3) se deberán canalizar al servicio de angiología para intentar la revascularización de la extremidad en riesgo.

Pie diabético  563

PCR y VSG en osteomielitis. Una cifra de VSG > 70 se ha relacionado con un incremento 11 veces el riesgo de osteomielitis. Los estudios de imagen más comunes en la evaluación son radiografías simples y resonancia magnética (RM). Las radiografías simples tienene mayor utilidad para la detección de osteomielitits en pacientes con infecciones crónicas, los cambios observados en las placas simples incluyen osteopenia, engrosamiento periosteal, erosión cortical y formación de un nuevo hueso, sin embargo, una pérdida de entre 30 y 50% de la masa ósea ayuda a detectar cambios en la radiografias simples. La RM se considera el estudio de elección para el diagnóstico de osteomielitis en estos pacientes. La hipointensi-

dad en T1 y la hiperintensidad en T2 son cambios que se pueden detectar en infecciones desde los tres días de ocurrida. La RM tiene una sensibildiad de 90% y de 80 % de especificidad. El 15% de los pacientes con ulceras y 20%con infección clínica desarrollan osteomielitis. La patogénesis de la osteomielitis es diferente a la osteomielitis hematógena o con inoculación directa. La osteomielitis relacionada con el pie del paciente con diabetes se origina por contigüidad de los patógenos afectando tejidos más superficiales. Los huesos involucrados con más frecuencia son aquéllos que sostienen el peso, conocidos como trípode del pie que incluyen la cabeza del primer metatarso, la cabeza del quinto metatarso y el calcáneo.

Cuadro 54-5. Tratamiento antibiótico empírico propuesto por la IDSA basado en la gravedad de la infección Gravedad

Agentes probables

Antibiótico

Comentarios

Leve S. aureus (MSSA); Streptococcus spp Es usual el tratamiento oral

Dicloxacilina Cefalexina

S. aureus meticilino resistente (MRSA)

Levofloxacina

Subóptimo para S. aureus

Amoxicilina- clavulanato

Amplio espectro, anaerobios

Doxiciclina

Activo contra MRSA y algunos gram(-)

también

contra

Incierto para Streptococcus spp Trimetroprima- sulfametoxazol

Activo contra MRSA y algunos gram(-) Incierto para Streptococcus spp

Moderada Tratamiento oral o inicial parenteral

MSSA; Streptococcus spp; Enterobacteriaceae; anaerobios obligado

Levofloxacino

Subóptimo contra S. aureus

Cefoxitina

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Ceftriaxona Ampicilina –sulbactam Moxifloxacino Ertapenem Levofloxacino o ciprofloxacino con clindamicina Imipenem cilastatina

Utilizarlo con sospecha de patógenos productores de b-lactamasa de expectro extendido (BLEE)

Linezolid Daptomicina

Se incrementa la toxicidad al usarlo > 2 semanas

Vancomicina

Vigilar CPK

Piperacilina- tazobactam Grave MRSA, Enterobacteriaceae, Pseudomonas, anaerobios obligados

Vancomicina, ceftazidima, cefepime, piperacilina-tazobactam, aztreonam o carbapenémicos

564  •  Endocrinología clínica de. . .

Tratamiento quirúrgico Los casos moderados y graves los debe valorar un cirujano. Se sugiere tratamiento quirúrgico urgente para infecciones acompañadas de gas en los tejidos profundos, abscesos y fascitis necrozante. Asimismo se debe planear tratamiento quirúrgico no urgente de las heridas con tejido necrótico o involucro extenso de la articulación o del hueso. Se puede optar por tratamiento conservador en aquellos pacientes en los que la septicemia haya remitido en 48 a 72 h, que puedan recibir y tolerar el tratamiento antibiótico y tengan comorbilidades que le confieran riesgo para la cirugía. Los sujetos con septicema persistente, incapacidad para tomar o tolerar el antibiótico, con progresión del deterioro óseo a pesar del tratamiento y en quienes el grado de destrucción comprometa la mecánica del pie, es aconsejable el tratamiento quirúrgico con resección de hueso. Las amputaciones menores (en raqueta o transmetatarsiana) están indicadas en pacientes que no pueden completar o que fallaron a la administración prolongada de antibióticos. Es recomendable efectuarlas en áreas libres de osteomielitis. La amputación mayor (por arriba del tobillo) está indicada en pacientes con septicemia grave que amenaza la vida o con daño vascular extenso sin

recanalización distal que permita una revascularización o con infección grave o gangrenas extensas. La decisión de practicar una amputación infracondílea se supeditará a las siguientes condiciones: 1) buenos pulsos poplíteos; 2) que el paciente no esté confinado a la cama; 3) no exista contractura en flexión de la rodilla; 4) el proceso séptico esté localizado en el pie. Las amputaciones debajo de la rodilla tienen mejor funcionalidad en la rehabilitación. Al determinar el tipo de amputación debe tomarse en cuenta el potencial de rehabilitación y curación de cada paciente. Los casos en que se considere que existe compromiso vascular serán enviados al servicio de angiología para valorar la posibilidad de efectuar una cirugía arterial directa de rescate. Estas intervenciones requerirán estudios angiográficos que son el estándar de oro para precisar el sitio y la extensión de la o las obstrucciones arteriales, la importancia de las mismas y si existe recanalización distal a la que se pueda colocar injerto arterial; estos puentes arteriales se harán con vena safena o prótesis sintéticas y pueden ser aortoilíacas, aortofemorales o infrainguinales, ya sea femoropoplíteas o más distales, femorotibiales.

REHABILITACIÓN Para prevenir futuras úlceras se deben modificar los sitios de presión con ortesis, como férulas, zapatos especiales y plantillas, uso de dispositivos de apoyo que ayuden a redistribuir la carga, como muletas, andadera, bastones. En aquellos pacientes con deformidad o úlceras que no responden al tratamiento conservador se puede optar por tratamiento quirúrgico, como osteotomías, artroplastías y alargamiento del tendón de Aquiles. En personas con amputación es importante que se lleven a un programa previo a la prótesis para manejar la sensibilidad, el manejo del equilibrio, la remodelado del muñón y el entrenamiento cardiovascular.

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En el cuadro 54-4 se define la manifestación y gravedad de la infección del pie en una persona con diabetes de acuerdo a la IDSA y se describe el tratamiento de acuerdo a la gravedad en el cuadro 54-5. La duración del tratamiento y la vía de administración se determinan con base en la gravedad de la infección. Cuando la infección es leve el tratamiento puede durar una a dos semanas y se puede extender a cuatro si la resolución es lenta. En el caso de la infección moderada se da durante una a cuatro semanas. Si es grave se extiende de dos a cuatro semanas.

(Capítulo 54)

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Pie diabético  565

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55 Disfunción eréctil y diabetes mellitus

La diabetes mellitus (DM) es la principal endocrinopatía en México, su prevalencia continúa en aumento y algunos autores la consideran una pandemia. La Federación Internacional de Diabetes (IDF, del inglés International Diabetes Federation) estimó que el número de individuos con diabetes se incrementará a 380 millones en 2025. Dentro de las complicaciones crónicas de la DM está la disfunción eréctil (DE), que si bien no es mortal, es una de las que más ansiedad genera al paciente (y a su pareja). La definición de DE, según los Institutos Nacionales de Salud (NIH, del inglés, National Institutes Health), es la incapacidad para conseguir o mantener una erección firme que permita una relación sexual adecuada (en tiempo y calidad); aparece de manera recurrente, persistente y ocurre en cualquier circunstancia. Esta incapacidad puede ser de origen psicológico, orgánico o mixto, entre las causas orgánicas, la diabetes es una de las más frecuentes. El término disfunción eréctil ha reemplazado al tradicional de impotencia, que es inespecífico y tiende a asociarse con estigmas. El problema eréctil debe ser consistente o recurrente con un mínimo de duración de tres meses, excepto si es causado por traumatismo o cirugía, para el que no se establece un tiempo definido. Entre los pacientes diabéticos, más de 50% tiene problemas de DE causados por la misma DM. La disfunción sexual (DS) no es exclusiva de los varones, igual que la DM, la DS puede afectar a las pacientes femeninas. Es importante conocer su fisiopatología, ya que puede ser uno de los primeros signos de DM en hombres y mujeres. La prevalencia estimada de DS en personas con DM oscila entre 35 y 70% en pacientes masculinos y entre 20 y 80% en femeninos, en algunos estudios es mayor la prevalencia de DM1 que en DM2 y los porcentajes se incrementan en los sujetos de mayor edad y con más complicaciones de DM. El estudio de envejecimiento de varones de Massachussets (MMAS, del inglés, Massachussets Male Againg Study) fue el primer estudio poblacional en un número grande de individuos sobre DE en

EUA y reveló que la prevalencia combinada de DE leve, moderada o grave fue de 52% en una población con edades de 40 a 70 años de edad, la prevalencia en pacientes con DM fue mucho mayor. En la actualidad existen muchos estudios epidemiológicos bien controlados sobre DE, usando los datos del MMAS y las proyecciones de población más conservadoras de la ONU. Aytac et al., calcularon que la incidencia mundial de DE aumentaría hasta 322 millones para el 2025. Una gran proporción de este incremento ocurrirá en países en vías de desarrollo, como, Asia, África y Sudamérica, y se asocia a la edad avanzada y enfermedades que están alcanzando proporciones epidémicas, como obesidad y diabetes. En México, 9.5% de la población adulta padece DE (5.5 millones de personas) y cada año hay 400 000 casos nuevos; la prevalencia de DE entre los 40 y 50 años de edad es de 50%, de los 51 a 60 años es de 54% y en la población de 61 a 70 años es de 80%. La DE afecta a más de 150 millones de varones en el mundo, con impactos psicológico, personal y de calidad de vida bien definidos. Debido a esto, se ha propuesto a la DE como un “sensor” de la salud del varón, ya que existe una prevalencia alta de diabetes mellitus, hipertensión, hipercolesterolemia, enfermedades cardiovasculares, depresión y ansiedad relacionadas. Diversos estudios reportan que hasta 64% de los varones con DE tiene una o más de estas comorbilidades; además, puede ser un predictor del desarrollo de síndrome metabólico (cuadro 55-1). Se calcula que los varones esperan en promedio cinco años antes de acudir a su médico en busca de tratamiento para síntomas de DE; además, la consulta sobre DE puede ser la única vez que el paciente se acerque a solicitar atención médica, sabiendo esto y que algunas patologías crónicas pueden asociarse a DE, debe investigarse diabetes, hipertensión, dislipidemia, enfermedades cardiovasculares, entre otras, en todo individuo que acuda a consulta por DE. Hasta 5% de los sujetos con DE tienen diabetes no diagnosticada y casi 12% tiene glucemia en ayunas alterada. 566

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Luis Gabriel Pérez Santos, Carlos Alberto Reyes Utrera

Disfunción eréctil y diabetes mellitus  567

Cuadro 55-1. Factores de riesgo y asociaciones a disfunción eréctil

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Edad avanzada Tiempo de evolución de DM Sedentarismo Control glucémico Resistencia a la insulina Albuminuria Síndrome metabólico Hiperlipidemia

Hipertensión Obesidad Hiperhomocisteinemia Alteraciones endocrinas Alteraciones psicológicas (depresión) Cirugías previas (prostactectomía) Toxicomanías (alcohol, tabaquismo, drogas ilícitas) Fármacos (antihipertensivos, diuréticos, etc.)

La DE es un signo centinela de enfermedad cardiovascular (ECV); esto se debe a que las arterias del pene son las más pequeñas del cuerpo, por lo que pueden ser una de las primeras zonas en dañarse ante un problema circulatorio. La DM y otros componentes del síndrome metabólico (hipertensión, dislipidemia, aterosclerosis y otros) ocasionan trastornos vasculares y sistémicos que cuando no se corrigen a tiempo provocan una disfunción en la respuesta eréctil, ya que esta última depende de un buen estado de los vasos sanguíneos y, sobre todo, de la integridad de la capa interna de las arterias, la cual se llama endotelio y produce óxido nítrico, responsable, en primera instancia, de una serie de eventos bioquímicos que permiten la erección y que también ayudan a mantener la presión arterial dentro de límites adecuados. La respuesta eréctil del paciente diabético puede alterarse por daño del endotelio, que disminuye la producción de óxido nítrico necesario para la erección. Hipertensión arterial que dificulta la distensión de las arterias que llevan sangre al pene. Dislipidemia que participa en la arteriosclerosis. Trastornos hormonales que afectan las concentraciones de testosterona y la libido. Ansiedad y depresión ocasionadas por la diabetes y sus complicaciones que afectan la capacidad del paciente de disfrutar y, por tanto, de su respuesta. Hipogonadismo es una causa poco frecuente de DE y ocurre con mayor frecuencia en pacientes con DM de edad avanzada que en la población general y se asocia a síndrome metabólico. Este hipogonadismo asociado a DM se caracteriza por reducción del deseo sexual, disminución en el número de intentos de relación sexual, alta prevalencia de síntomas depresivos, disminución del tamaño de los testículos y de las concentraciones de hormona luteinizante. Los sujetos con aumento en el índice de masa corporal (IMC) y circunferencia de cintura se correlacionan con alteraciones en los valores de testosterona. Los pacientes diabéticos, en particular los tipo 2 con DE que no tienen buena respuesta a los inhibidores de fosfodiesterasa 5, pueden tener hipogonadismo y su tratamiento puede mejorar el resultado, ya que la testosterona participa en los mecanismos neurogénicos y miógenos de la erección y la deficiencia de ésta ocasiona trastornos en la relajación del músculo liso cavernoso, así como apoptosis de las fibras musculares.

ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA La generación de una erección es un evento neurovascular complejo que involucra muchos órganos y sistemas diferentes. Los datos sensoriales de los ojos y la piel se envían a ciertas áreas dentro del sistema nervioso central, de donde las señales apropiadas son enviadas a su vez al pene. Se han identificado varias regiones del cerebro como claves para la erección peneana, los impulsos sensoriales que se reciben en áreas de asociación cortical se envían por relevo de la amígdala al área preóptica medial (APOM) del hipotálamo, el cual es quizá el punto de integración para el control central de las erecciones. Existen varios neurotransmisores involucrados en estas vías, como dopamina, oxitocina, serotonina y noradrenalina. Otra área del hipotálamo, el núcleo paraventricular (NPV), recibe estímulos neurales del APOM y puede tener una acción proeréctil a través de vías descendentes de oxitocina. La sustancia gris periacueductal tiene conexiones neurales entre el APOM y el tallo cerebral, que también pueden tener actividad proeréctil. Se sabe que las neuronas del NPV proyectan a núcleos torácicos y lumbosacros relacionados con la erección. El pene recibe inervación de los sistemas nerviosos simpático (T11 a L2), parasimpático (S2 a S4) y somático. La inervación simpática proporciona vías inhibitorias, en tanto que el parasimpático y la inervación somática son cruciales para la erección. Al plexo pélvico o hipogástrico inferior llegan fibras tanto simpáticas como parasimpáticas; dicho plexo es un sitio muy importante para la integración de los estímulos aferentes autonómicos al pene. Los nervios cavernosos se originan de este plexo. Los nervios cavernosos menores viajan a lo largo del pene para proporcionar inervación al tejido eréctil del cuerpo esponjoso y la uretra peneana; el nervio cavernoso mayor inerva a las arterias helicinas y al tejido eréctil. Un aspecto anatómico interesante de los nervios intracavernosos es que están envueltos en tejido fibroso para evitar su compresión durante la erección. El pene también está inervado por los nervios peneanos dorsales –ramas de los nervios pudendos– y el nervio ilioinguinal, los cuales transmiten impulsos sensoriales del glande, la piel y la raíz del pene. El pene consta de tres columnas de tejido eréctil: el cuerpo esponjoso, que contiene la uretra y dos cuerpos cavernosos, que contienen los senos (trabéculas); los senos se llenan de sangre durante la estimulación sexual, dando estructura al pene y facilitando una erección. Los cuerpos cavernosos están compuestos sobre todo por músculo liso trabecular y tejido conjuntivo. El cuerpo esponjoso consta de tejido eréctil, pero no proporciona estructura a la erección, de hecho maneja presiones inferiores que los cuerpos cavernosos y se ha postulado que esto puede contribuir a evitar el bloqueo de la uretra durante la eyaculación. La otra estructura en el pene que desempeña una función importante en las erecciones es la gruesa túnica albugínea, compuesta de una capa interna circular y otra externa longitudinal de colágena

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mento en la síntesis de cGMP que disminuye la concentración intracelular de calcio con hiperpolarización y la consecuente relajación del músculo liso, lo que facilita la tumefacción. Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas que regulan la concentración intracelular de nucleótidos cíclicos. El monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y cGMP en las células de músculo liso del pene las hidrolizan las PDE que, por tanto, pueden reducir la concentración de estas moléculas, conduciendo en última instancia a contracción del músculo liso. La PDE5 es específica para la vía de ON/cGMP en tejido cavernoso humano (es aquí donde actúan los fármacos como sildenafil, vardenafil y tadalafil, que bloquean esta enzima, aumentando el tiempo de relajación de las células del músculo liso del pene:erección); PDE2, PDE3 y PDE4 participan en la hidrólisis del cAMP. La contracción del músculo liso del pene y la resultante flacidez (pérdida de tumefacción) que ocurre, dependen del aumento en las concentraciones de calcio intracelular. Esto está mediado por receptores adrenérgicos α (subtipos 1 y 2, presentes en el músculo liso trabecular), la contracción mediada por receptores α-1 depende del ingreso de calcio extracelular, mientras que la activación de los receptores α-2 depende de la liberación de calcio intracelular y extracelular. Otros compuestos participan en la flacidez del pene, como endotelina y algunos eicosanoides (PGF2-α, tromboxano A2). Endotelina es un potente constrictor del músculo liso y potencia el efecto de las catecolaminas sobre la contractilidad del músculo liso, mientras que el PGF2-α y el tromboxano A2 han mostrado que causan el tono del músculo trabecular aislado.

FISIOPATOLOGÍA La diabetes es una patología que produce daño neurovascular y es una causa común de DE orgánica que comienza 15 años antes en los varones con diabetes. En promedio, la DE se desarrolla en más de 50% de los varones con diabetes, es decir, que uno de cada dos pacientes diabéticos desarrollará DE. El desarrollo de DE en hombres con diabetes es un proceso complejo y multifactorial. El proceso parece ser por causas vasculares, neurogénicas, disfunción endotelial, estrés oxidativo y cambios en el sistema del ON. Otra forma de agrupar las causas es en factores orgánicos y psicógenos. Los factores orgánicos se clasifican a menudo como vasculares, neurogénicos, endocrinos, anatómicos o inducidos por fármacos. En muchos varones, de edad avanzada sobre todo, suelen ocurrir etiologías múltiples. La asignación de una clase específica de etiología es con frecuencia difícil (cuadro 55-2). En la DM la DE es neurógena y vascular en la mayor parte de los casos, causada por alteración de redes neurales periféricas, ya que hay trastornos de los nervios sensoriales involucrados en la erección refleja o de los nervios autónomos que participan en la dilatación arterial y la relajación de células del músculo liso. También se ha encontrado disminución del flujo sanguíneo (trastornos del endotelio), factores

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fibrilar (entrelazada con fibras de elastina), que abarca a los dos cuerpos cavernosos. Actúa comprimiendo las venas de los cuerpos cavernosos durante la estimulación sexual, permitiendo que la erección ocurra y se mantenga. El espesor de la túnica varía desde 1.5 hasta 3 mm, según la posición circular. La capa longitudinal está ausente en la posición de las 6 (de acuerdo a las manecillas el reloj), de nuevo para evitar el bloqueo de la uretra durante la eyaculación. El aporte de sangre arterial al pene ocurre de manera predominante a través de la arteria hipogástrica; una de sus ramas es la arteria pudenda interna, que procede del conducto de Alcock y se convierte en la arteria común del pene. A su vez, ésta se ramifica en las arterias bulbouretral, dorsal y cavernosa. Las arterias cavernosas que llevan sangre a los cuerpos cavernosos originan las arterias helicinas de resistencia, mientras que las arterias dorsales del pene proceden de las posiciones de las 11 y la 1 (de acuerdo a las manecillas el reloj), junto con los nervios dorsales, y llevan el aporte sanguíneo a las estructuras superficiales del pene. La arteria bulbouretral lleva sangre a la uretra y al glande. El drenaje venoso del pene se puede subdividir en tres niveles: superficial, intermedio y profundo. El sistema superficial drena, ante todo, a la piel del pene, mientras que el sistema intermedio (que comprende las venas dorsal profunda y circunfleja) lo hace a las trabéculas, las cuales, de inicio, drenan hacia vénulas justo por debajo de la túnica albugínea, mismas que drenan a continuación hacia las venas emisarias, que recorren la túnica y luego las venas circunfleja y dorsal profunda. El sistema venoso profundo del pene incluye las venas cavernosas, crurales o ambas, que drenan a los tejidos cavernosos más profundos. Durante una erección, la liberación de óxido nítrico y factores de relajación por las células endoteliales conduce a la relajación del músculo liso en las arterias, arteriolas y trabéculas del pene, lo que permite el llenado rápido de los espacios sinusoidales y el agrandamiento del pene. El aumento de tamaño del espacio sinusoidal también permite la compresión de las venas emisarias entre las trabéculas y la túnica albugínea, esto ocasiona oclusión casi total del flujo de salida venoso (mecanismo venocorporo-oclusivo). Esto facilita un aumento en el flujo sanguíneo, de hasta cinco veces, que llena rápido los espacios sinusoidales y agranda el pene. La relajación del músculo liso también permite que los sinusoides aumenten su capacidad, lo que contribuye al proceso de llenado. Este fenómeno de relajación dentro de la célula del músculo liso del pene está mediado por sistemas de segundos mensajeros de nucleótidos cíclicos. El monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) opera como un segundo mensajero en respuesta a los primeros mensajeros extracelulares específicos como óxido nítrico (ON), que es un neurotransmisor. El ON lo produce el endotelio de las arterias del pene y neuronas, utilizan ON endotelial sintetasa y ON neuronal sintetasa, de esta forma el ON media la relajación del cuerpo cavernoso por au-

(Capítulo 55)

Disfunción eréctil y diabetes mellitus  569

Cuadro 55-2. Causas de disfunción eréctil Vascular Hipertensión arterial Hipercolesterolemia Enfermedad cardiovascular Enfermedad cerebrovascular Enfermedad vascular periférica Traumatismos perineales o peneanos

Neurógenas Etiología periférica: Diabetes mellitus Alcoholismo Uremia Polineuropatía

Endocrina Hipogonadismo Hiperprolactinemia Hipotiroidismo e hipertiroidismo Hiperestrogenismo Otras enfermedades

Fármacos y drogas adictivas o abuso de sustancias Antihipertensivos Antidepresivos Antihistamínicos Antiandrogénicos Adictivas: tabaco, alcohol, cocaína, heroína, metadona

Trastorno anatómico-estructural Adquirida: Enfermedad de Peyronie Fractura del pene

Psicógena Tipo generalizado: falta de excitación y alteraciones de la intimidad sexual

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Congénita: Curvatura Micropene Hipospadias Epispadias

Etiología central: Esclerosis múltiple, discopatías, alteraciones de la médula espinal, tumores, enfermedad cerebrovascular, parkinson, atrofia multisistémica

Tipo situacional: cuestiones relacionadas con la pareja o el desempeño, o debidas a la inquietud

psicológicos, disminución de los valores de óxido nítrico, pérdida de músculo liso del pene en el tejido cavernoso extraído de pacientes diabéticos al implantar prótesis y sustitución de colágena tipo III por la tipo I, lo que ocasiona fibrosis de los cuerpos cavernosos que origina un flujo sanguíneo inadecuado y pérdida de la elasticidad. El endotelio tiene una función activa y produce sustancias vasoactivas como óxido nítrico, los pacientes con diabetes y DE tienen una alteración en la relajación vascular mediada por endotelio en los cuerpos cavernosos. En pacientes con DM, los radicales superóxido están en grandes cantidades en los cuerpos cavernosos donde las concentraciones de ON sintetasa están disminuidos, lo cual ocasiona DE. Además, el estrés oxidativo y los radicales libres ocasionados por daño vascular interfiere en la vía del ON y es tóxico para el endotelio, desencadenando enfermedad cardiovascular y se asocia con daño preclínico. Los pacientes con un pobre control de la glucemia (medido por hemoglobina glucosilada A1c) tienen una mayor prevalencia de disfunción eréctil. El descontrol glucémico puede disminuir la actividad de ON y los factores de relajación dependientes del endotelio resultando en un incremento de DE. Concentraciones de HbA1c mayores a 8.1% han mostrado un incremento en la incidencia de DE (RR = 3.0).

En los pacientes con DM, la hiperglucemia crónica desencadena la formación de productos avanzados de glucosilación (AGEs, del inglés, Advance Glycation End Products), estos se originan de las reacciones no enzimáticas entre glucosa, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. Los AGEs se encuentran en mayor cantidad en los cuerpos cavernosos de los pacientes con DM y DE. Incrementan la permeabilidad vascular, procoagulación, liberación de radicales libre, adhesinas moleculares ocasionando un incremento en la patología vascular. Otro factor del que se ha demostrado su asociación con DM y DE es albuminuria, signo de enfermedad renal ocasionada por DM y de mayor riesgo cardiovascular. Se ha demostrado en estudios que la albuminuria es un factor de riesgo independiente para DE (RR = 2.76) y DE grave (RR = 3.79).

DIAGNÓSTICO En pacientes con DM la prevalencia de DE y ECV es, en particular, alta. Ambas condiciones comparten factores de riesgo. Montorsi et al., demostraron que la DE apareció antes de que se manifestaran los síntomas cardiovasculares en 70% de los pacientes con cardiopatía comprobada con angiografía. Estudios epidemiológicos han demostrado la fuerte asociación entre DE y futuros eventos cardiovasculares. En todos los casos es importante hacer un estudio diagnóstico apropiado de los pacientes con DE, porque puede ser un síntoma de una condición subyacente grave, como diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares o depresión. Se debe elaborar la historia clínica completa, hacer el examen físico y luego solicitar pruebas de laboratorio que dependerán de la probable causa de la DE (cuadro 55-3). Al realizar la historia de un paciente con DE es

Cuadro 55-3. Pruebas diagnósticas estratificadas en término de su importancia para evaluar a los pacientes Muy recomendadas Historia sexual, médica y psicosocial completa Examen físico dirigido Recomendadas Glucemia en ayunas, HbA1c y lípidos Análisis de testosterona, LH y FSH para evaluar el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal Opcionales Evaluación psicológica, psiquiátrica o ambas Otros estudios de laboratorio (pruebas de función hepática, función renal; perfil tiroideo, cuantificación de prolactina) Especializadas Tumefacción y rigidez peneana nocturna Estudios diagnósticos vasculares (ultrasonido doppler del pene, arteriografía e infusión dinámica), pruebas farmacológicas (inyecciones intracavernosas), pruebas endocrinológicas y neurofisiológicas

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IIEF: International Index of Erectile Function, Índice Internacional de la Función eréctil. SHIM: Sexual Health Inventory for Men, Cuestionario de Salud Sexual Masculina. EQS: Erection Quality Scale, Escala de Calidad Eréctil. SEP: Sexual Encounter Profile, Diario de Encuentro Sexual. GAQ: Global Assessment Question, Cuestionario de Evaluación Global. FSFI: Female Sexual Function Index, Índice de Función Sexual Femenina. El IIEF se ha utilizado mucho como instrumento para evaluar la gravedad de DE y la eficacia del tratamiento, es breve, confiable y se ha aplicado en todos los análisis clínicos de terapia oral para la patología; el inconveniente es que no mide algún aspecto de la respuesta de la pareja ni evalúa de forma adecuada otras disfunciones sexuales masculinas (trastornos eyaculatorios o del deseo). Para lograr una valoración precisa de las pruebas se requiere un buen diálogo entre el paciente y el médico. Es mejor ayudar al paciente a que se sienta cómodo hablando primero sobre su historia médica antes de discutir sus problemas sexuales. La evaluación del paciente diabético incluye: Patología concomitante (dislipidemia, hipertensión, otras). Fármacos que está tomando: este rubro es importante debido a que muchos medicamentos de uso común en pacientes diabéticos ocasionan disfunción eréctil, se menciona sólo como ejemplo los antihipertensivos espironolactona, tiazidas, metildopa, reserpina, propranolol y metoprolol que se asocian a disminución de la libido y disfunción eréctil, y prazosina y terazosina que ocasionan eyaculación retrógrada. La exploración física general y sexual: pene, testículos, campos visuales, mamas; función de nervios somáticos y autonómicos: reflejos osteotendinosos, sensibilidad, vibración, reflejo bulbocavernoso, datos de disautonomía

(ortostatismo, alteraciones de la motilidad intestinal); estado vascular (pulsos, claudicación). Los objetivos de realizar una historia médica general y sexual completa al paciente diabético son: caracterizar el problema de aparición, revelar factores de riesgo contribuyentes, evaluar la necesidad de pruebas adicionales, referencia a un especialista, así como la participación multidisciplinaria. En individuos de más de 50 años de edad, la DE puede anteceder a la aparición de síntomas de diabetes, esto justifica la práctica rutinaria de glucosa sérica y HbA1c. En el paciente diabético se solicita colesterol y triglicéridos, creatinina en suero, HbA1c y proteinuria de 24 h; evaluación hormonal con testosterona, prolactina, TSH y T4 libre. La mayoría de los diabéticos con DE tienen una o más alteraciones orgánicas capaces de producir ésta; sin embargo, con frecuencia coexisten factores psicológicos, por tanto, la asesoría psicosexual, como estrategia complementaria, es de utilidad. Una vez detectado el paciente con DE, se debe realizar una minuciosa historia clínica orientada a determinar cuál es la causa más probable, diferenciando el predominio orgánico o psicógeno (cuadro 55-4).

TRATAMIENTO En la actualidad se dispone de una serie de recursos para mejorar o resolver la disfunción eréctil de muchos pacientes diabéticos, lo que permite una mejoría notable de su calidad de vida y elevación de la autoestima (figura 55-1). Los pacientes con DE y DM tienen alta prevalencia de ECV. Diferentes estudios epidemiológicos resaltan la asociación entre factores de riesgo cardiovascular, metabólico y disfunción sexual en hombres y mujeres. La tercera conferencia del Consenso de Princenton (Princenton Consensus) recomienda en los pacientes con DE

Cuadro 55-4. Diagnóstico diferencial de disfunción eréctil psicógena y orgánica Características

Psicógena

Orgánica

Edad

< 40 años

> 50 años

Inicio

Agudo

Gradual

Tiempo de evolución

< 1 año

> 1 año

Aparición

Situacional

Permanente

Curso

Variable

Constante

Erección no coital

Normal

Alterada

Problemas psicológicos

Previos

Secundarios

Ansiedad y miedo

Previos

Secundarios

Problemas de pareja

Previos

Secundarios

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esencial un abordaje con mucho tacto, tomando en cuenta la sensibilidad del paciente ante el interrogatorio y la exploración física debido a sus antecedentes culturales, étnicos y religiosos. Cuando sea posible, deberá incluirse a la pareja en la evaluación, ya que las necesidades, expectativas y prioridades de ambos son factores esenciales en la evaluación y en las opciones terapéuticas. En la actualidad existen escalas internacionales que ayudan en el interrogatorio para DE y pueden proveer al médico un comienzo o introducción al caso; luego, en las visitas subsecuentes, una buena escala, bien seleccionada, puede ayudar en el seguimiento sistematizado del paciente, en particular comparada con las preguntas de evaluación global que son inespecíficas. Para el paciente, estos cuestionarios pueden ser un preámbulo escrito de la consulta que ayudan a disminuir la tensión de la relación médico-paciente, además de que le permitirá entender mejor la disfunción sexual. Las principales escalas utilizadas para DE son:

(Capítulo 55)

Disfunción eréctil y diabetes mellitus  571

Tratamiento de la disfunción eréctil (DE)

Identificar y tratar causas “curables” de DE

Cambios de estilo de vida y modificación de factores de riesgo

Explicación, consejos y orientación al paciente y su pareja

Inyecciones intracavernosas, alprostadil intrauretral, bomba de vacío

Inhibidores de fosfodiesterasa 5

Reconsiderar nuevo tratamiento Combinación de terapias

Prótesis peneana

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Figura 55-1. Tratamiento de la disfunción eréctil.

y con o sin ECV conocida, estratificar en riesgo cardiovascular (SCORE, Framinghan) bajo, intermedio y alto. En los sujetos con riesgo bajo e intermedio se puede iniciar tratamiento médico y en pacientes con riesgo alto se sugiere canalizar a un especialista. En los individuos con actividad sexual con pareja estable, una relación prolongada equivale a un esfuerzo de 3 METS. Es un gasto energético equivalente a caminar 1.5 km en llano en 20 min o a subir con energía dos pisos de escaleras. También equivale a completar un tiempo de 4 min en la prueba de esfuerzo, según el protocolo de Bruce en cinta rodante, sin síntomas, arritmias o caída de la presión arterial sistólica. La capacidad para realizar estos esfuerzos indica que la actividad sexual es segura. Se ha sugerido que el tratamiento de DE se puede estratificar como terapia de primera, segunda y tercera línea. Como primera línea se sugiere identificar y tratar las causas curables de DE, cambios en los estilos de vida y modificación de los factores de riesgo, proveer consejos y educación sexual al paciente y su pareja, identificar a las personas que requieren asesoría psicosexual y tratamiento con inhibidores de fosfodiesterasa (sildenafil, verdenafil y tadalafil), dispositivos de constricción al vacío y terapia con ondas de choque extracorpórea. Entre las

terapias de segunda línea están los fármacos inyectados intracavernosos (alprostadil solo o en combinación con papaverina y fentolamina) y de aplicación intrauretral (alprostadil), que son de uso muy limitado en la actualidad. Si lo anterior fracasa, el uso de una prótesis peneana (maleable o hidráulica) y de otras formas de cirugía correctiva se recomienda como terapia de tercera línea. La DE en diabéticos también se asocia al incremento del estrés provocado por diabetes, pobre control metabólico y aumento de síntomas depresivos, por lo que las intervenciones psicológicas o la asesoría sexual pueden ayudar a los pacientes a reducir la ansiedad y mejorar la comunicación con su pareja, explicando el problema de la DE u otras disfunciones sexuales (p. ej., eyaculación precoz). La asesoría psicológica no es invasora, quizás es curativa y tiene una amplia gama de aplicaciones; sin embargo, es costosa, de eficacia incierta y depende de la motivación tanto de los pacientes como de sus parejas. Los inhibidores de fosfodiesterasa-5 (PDE5) son los fármacos orales más novedosos y han tenido un impacto inmenso en el tratamiento de DE en pacientes diabéticos. Sildenafil se estudió a fines del decenio de 1980-89 como agente contra la angina, pero tuvo un efecto colateral: una mejoría en la función eréctil. Este fármaco se

572  •  Endocrinología clínica de. . .

aprobó para su uso en EUA en marzo de 1998. Luego se desarrollaron dos fármacos más, tadalafil y vardenafil, éste último utilizado en pacientes con DM1. Estos fármacos potencializan la respuesta eréctil fisiológica normal al aumentar la respuesta biológica a la estimulación sexual. No tienen acción directa sobre el músculo liso cavernoso, en consecuencia, cuando se toman antes de la actividad sexual planeada, pueden permitir que un varón con DE tenga una vida sexual tan cercana, como sea posible, a la normal. La DE en pacientes con DM es más refractaria al tratamiento con inhibidores de PDE5 que en personas no diabéticas. En estudios recientes se ha demostrado que la administración crónica de IPD5 mejora la función endotelial, preserva la vasculatura y disminuye los cambios fibroticos. El uso de IPDE5 en pacientes prediabéticos y diabéticos puede ser un factor protector para el sistema cardiovascular, incluyendo mejoría en el sistema vascular de los tejidos del pene. Los eventos adversos más comunes (menos de 2.5%) son cefalea, rubor, dispepsia, congestión nasal, visión anormal, cambio leve y transitorio en el matiz de los colores, sensibilidad a la luz, visión borrosa), diarrea y erupción.

(Capítulo 55)

La única contraindicación absoluta es el uso concomitante de cualquier nitrito, ya que se amplifica la respuesta hipotensora por la inhibición de la PDE5. Una contraindicación relativa sería el uso de dos o más hipotensores, por la posibilidad de producir hipotensión. Existe evidencia sobre la seguridad cardiovascular de sildenafil en los pacientes con síndrome coronario estable. No se ha encontrado aumento en la morbilidad y mortalidad por la administración de sildenafil en la población general ni por sofocación ni por infarto al miocardio. En resumen, el tratamiento de DE en el paciente diabético incluye: Modificación de algunos factores: tratamiento de depresión, suspensión de fármacos innecesarios, cambio de factores de riesgo (tabaco, alcohol, sedentarismo, entre otros). Estimulación de la recreación de la intimidad sexual (asesoría sobre métodos de actividad sexual sin coito). Mejorar la erección: esto considera tratamiento farmacológico (inhibidores de PDE5). La administración de PDE5 y el control glucémico mejora la disfunción eréctil y la combinación de estas modificaciones es mejor que la monoterapia.

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56 Repercusiones dermatológicas de la diabetes

piel y otros órganos. El sustrato anatómico es los vasos sanguíneos de gran y pequeño calibre, así como los capilares y arteriolas (macro y micro angiopatia diabética, MAD). La insulina tiene un efecto directo en el metabolismo de la piel, en particular, sobre los queratinocitos, influye en su crecimiento y diferenciación, así como en el metabolismo de los fibroblastos dérmicos. Hasta 30% de los pacientes con DM pueden tener manifestaciones reflejadas en la piel y pueden ser eventos agudos o crónicos; los mecanismos patogénicos son muy variados: unos están relacionados con su condición genética, MAD o con respuesta inmunitaria alterada, con la resistencia a la insulina, al estrés o por influencia de otras endocrinopatías; otras son reacciones no benéficas al tratamiento y de muchas otras más se desconocen su fisiopatología. A continuación se menciona una lista de manifestaciones dermatológicas que están asociadas a DM: necrobiosis lipoidica diabeticorum, granuloma anular del tipo diseminado, escleredema del adulto o piel gruesa del diabético, mácula pigmentada pretibiale, erupción vesiculoampollosa del diabético, infecciones, acantosis nigricans, dedos con nudosidades, xantomas eruptivos, eritema y necrosis, piel amarillenta por carotenemia. Otro grupo de personas con DM exhiben fibromas péndulos, edema periferico, uñas amarillas, manifestaciones perforantes asociadas a insuficiencia renal del diabético y a la hemodiálisis. El último grupo de personas que presentan la prueba de tolerancia a la glucosa anormal, como en el síndrome de Werner, psoriasis, vitíligo, liquen plano, síndrome de Cockayne y en parientes en primer grado con proteinosis lipoide. El síndrome metabólico es la suma de una serie de manifestaciones con múltiples fenotipos caracterizados por obesidad central, hipertensión arterial, dislipidemia, hiperinsulinemia y DM2; todas estas manifestaciones están relacionadas con la resistencia a la insulina, lo que conlleva un alto riesgo a la enfermedad cardiovascular. El síndrome metabólico es identificado por la presencia

MANIFESTACIONES DERMATOLÓGICAS EN LA DIABETES MELLITUS La diabetes mellitus (DM) ocupa el primer lugar en la tasa de mortalidad en el país. Las patologías endocrinas, en especial la DM, representa un área donde las manifestaciones cutáneas pueden ser de gran ayuda en el diagnóstico y sus complicaciones. Los pacientes con este padecimiento son muy susceptibles a un número importante de alteraciones o manifestaciones mucocutáneas características o inespecíficas. La piel, como cualquier otro órgano o tejido, no escapa del embate de numerosas enfermedades tanto primarias como secundarias o sistémicas, de etiologías diferentes como patologías infecciosas, endocrinas, metabólicas, iatrogénicas, genéticas, inmunológicas, degenerativas, del tubo digestivo, pancreáticas, hepáticas, hematológicas, SNC, renales, neoplásicas, paraneoplásicas entre otras. Las manifestaciones dermatológicas de la DM forman un abanico muy amplio que se puede agrupar en características específicas, sugerentes u orientadoras e inespecíficas. Aquí sólo se abordarán las características más frecuentes. La DM se debe a mecanismos heterogéneos que confluyen en la falla metabólica de la insulina y se clasifica en dos grandes grupos: DM dependiente de insulina o tipo 1 (DM1) y la no dependiente de insulina o tipo 2 (DM2). La DM1 no se inicia siempre en la juventud, se caracteriza por la formación de anticuerpos circulantes dirigidos contra las células β del páncreas. Esto ocurre en 60 y 90% de estos pacientes. Hoy día, la DM2, debida al incremento de la obesidad y a la carga genética de la persona, se puede presentar desde la infancia hasta la vida adulta. Ahora bien, todas las formas de diabetes están asociadas a una larga evolución, donde tienen oportunidad de desarrollar múltiples procesos degenerativos que afectan, sobre todo al sistema cardiovascular, SNC, ojo, riñón, 574

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Jorge Raymundo Fernández-Díez

Repercusiones dermatológicas de la diabetes  575

de tres o más de sus componentes: 1) obesidad central; 2) colesterol en sangre elevado, con HDL en valores bajos y LDL, alto; 3) hipertrigliceridemia > 150 mg/dL; 4) presión arterial > 130/85 mm Hg y 5. Glucosa en sangre > 110 mg/dL.

MICROANGIOPATÍA DIABÉTICA (MAD)

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La MAD se refiere a las anormalidades encontradas en la pared de los vasos sanguíneos pequeños. Se trata de un depósito de material PAS+ diastasa lábil (arteriolas y capilares), el cual se observa casi en todos los órganos y tejidos de los pacientes con DM, como en riñón, ojos, piel, músculo, nervio periférico, tejido celular subcutáneo. Las manifestaciones clínicas son obvias por el daño progresivo e irreversible ocasionado en la microvasculatura de los órganos. Es el factor pronóstico determinante más importante en los pacientes con DM. La evolución de la MAD es silenciosa y después de muchos años de evolución en personas controladas y no controladas, hace su aparición con una variedad de manifestaciones clínicas. La MAD está involucrada en la patogénesis de la necrobiosis lipoidica diabeticorum (NLD), en fenómenos isquémicos agudos y crónicos, en las lesiones maculares pigmentadas pretibiales, en el eritema tipo erisipela, la neuropatía periférica crónica y la enfermedad vesiculoampollosa, entre otras más. La patología de los pequeños y grandes vasos es la responsable de los fenómenos de isquemia y gangrena en las extremidades inferiores (figuras 56-1 A y B, 56-2 y 56-3). Desde el punto de vista microscópico, se observa engrosamiento de la pared de los capilares y arteriolas, en la dermis y tejido celular subcutáneo PAS+ y diastasa lábil, produce disminución parcial o total de la luz vascular. Con inmunofluorescencia directa se ha demostrado depósitos de inmunorreactantes del tipo C5b-9 en la pared de los vasos pequeños (figura 56-4). Los hallazgos con microscopio electrónico demuestran que la pared de los vasos pequeños exhibe multicapas de material tipo membrana basal, colágena y células tipo fibroblastos.

NECROBIOSIS LIPOIDICA DIABETICORUM (NLD) Tal vez sea la complicación de la piel más característica de la DM. Se presenta en 0.5% de los diabéticos y los que manifiestan NLD están asociados en 60% a diabetes mellitus. Son lesiones crónicas, asintomáticas, más frecuentes en mujeres que hombres (3:1), localizadas en la región pretibial de las piernas, en 85% (figura 56-5). Se muestra como placa única o múltiple, unilateral o bilateral. Puede afectar otras regiones, como cara, brazos y tronco. Las lesiones iniciales son pápulas aisladas que confluyen o nódulos pequeños, rojizos, de bordes bien circunscritos; pueden presentar dolor, prurito y úlceras; crecen de modo lento y en forma excéntrica y constituyen grandes placas aplanadas irregulares de 1 a 15 cm; la zona central está deprimida, atrófica, translúcida, con escamas finas de color café claro y amarillenta, con abundantes telangiectasias; los bordes de la placa son elevados y rojizos bien limitados “bordes anulares”. Los hallazgos microscópicos exhiben granulomas necrobióticos (figuras 56-6 y 56-7) en empalizada, donde la colágena pierde su aspecto fibrilar y se torna una masa eosinófila, amorfa, irregular y se identifican fibras elásticas tipo I y III. Los fibroblastos producen menos colágena. La zona necrobiótica está limitada por una empalizada periférica de histiocitos, células epiteliodes linfocitos y células gigantes multinucleadas. Algunas veces hay células espumosas “degeneración lipoídica”; los vasos de pequeño calibre suelen exhibir paredes engrosadas con material PAS+, las células endoteliales están hiperplásicas y llegan a obstruir la luz de la microvasculatura. La asociación entre la NLD con la diabetes es controversial, debido a que la NLD puede o no presentarse en pacientes con DM. La NLD puede ser asincrónica con la DM; puede manifestarse muchos meses o años antes, durante la DM o años después de instalada. Es alta la asociación entre NLD y parientes de primer grado con DM o con la prueba anormal de la tolerancia a la glucosa. La NLD se manifiesta en DM 1 y 2, la necrobiosis de la co-

Figura 56-1. Pies de diabético con fenómenos isquémicos e infartos en la piel por trombosis de arterias pequeñas y arteriolas.

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(Capítulo 56)

Figura 56-2. Arteria de mediano calibre con trombosis completa de la luz y arterioesclerosis.

Figura 56-3. Microangiopatía trombótica de vaso pequeño, trombo eosinófilo que ocluye en parte la luz.

cina 1 g al día por varios meses, la ingesta de ácido acetilsalicílico en baja dosis como antiagregador plaquetario ha dado resultados poco espectaculares, así como el uso clofazimina, nicotinamida y pentoxifilina.

A

B

C

D

Figura 56-4. A) Se observa grieta subepidérmica y los vasos pequeños superficiales de paredes gruesas. B) Detalle de los vasos pequeños de pared engrosada. C y D) Vasos pequeños con inmunorreactantes positivos en la pared engrosada C5b-9.

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lágena se debe a la alteración metabólica de la colágena, de los fibroblastos y la microvasculatura. No hay un tratamiento satisfactorio para la NLD, tampoco, una relación directa entre el control de la glucemia, el desarrollo y evolución de la NLD. La aplicación tópica o intralesional de esteroides de media potencia puede detener en parte la evolución de la NLD, pero con el riesgo de producir más atrofia iatrogénica. La colchi-

Repercusiones dermatológicas de la diabetes  577

Figura 56-5. Necrobiosis lipoidica diabeticorum en la cara anterior de la pierna, placa grande pigmentada con borde anular eritematoso elevado, atrofia en el centro.

Figura 56-7. Detalle de necrobiosis lipoidica diabeticorum, necrobiosis eosinófila y la empalizada.

SCLEREDEMA ADULTORUM

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Es una entidad bien definida y se ha reconocido como una manifestación de la DM, se presenta en la parte posterior y lateral del cuello (figura 56-8) es una hinchazón dolorosa que a la presión no deja pozo, a veces se puede ver muy bien la demarcación entre la piel normal y la zona del escleredema; de forma gradual se puede diseminar a la cara, hombros, cuello anterior y torso y, en

Figura 56-6. Necrobiosis lipoidica diabeticorum, la epidermis plana e hiperqueratosis, en la dermis media hay necrobiosis hialinización de la colágena y formación de empalizada de histiocitos en la periférica.

Figura 56-8. Scleredema Adultorum, se observa engrosamiento de la piel.

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(Capítulo 56)

ocasiones afecta la pared del abdomen, brazos y manos. Se presenta en pacientes obesos mal controlados y con franca microangiopatía. En lo histológico, hay engrosamiento de los haces de colágena y depósitos de glucosaminoglucanos, sobre todo el ácido hialurónico en la dermis. Se demuestra con la tinción azul aciano y hierro coloidal a pH bajo (figura 56-9).

ANHIDROSIS DEL DIABÉTICO Se debe al daño neuronal autónomo de fibras autonómicas vecinas a las glándulas écrinas. Puede ser focal en las extremidades o generalizada. También puede cursar la DM con neuropatía sensorial por la MAD en el vaso nervorum.

ERUPCIÓN AMPOLLOSA DE LA DM (EA/MD)

Figura 56-10. Erupción vesiculoampollosa en el tobillo, vesículas tensas, con halo eritematoso, algunas rotas con ulceración superficial.

Desde la perspectiva histológica, la vesícula es subepidérmica (figura 56-11) por debajo de la lámina densa y hay espongiosis en grado variable. En la luz de la vesícula/ ampolla se identifica fibrina y escaso infiltrado linfocitario. Estos cambios se han observado en pacientes con insuficiencia renal crónica, con MAD y con la ingesta de medicamentos para el control de la DM. La inmunofluorescencia siempre es negativa en la unión dermoepidérmica y hay depósitos de inmunoreactantes del tipo C5b-9 en la pared engrosada de los capilares y arteriolas de la dermis (figura 56-4).

PIGMENTACIÓN PRETIBIAL (ppT)

Figura 56-9. Scleredema Adultorum, hay depósito de material basófilo claro, ácido hialurónico que separa las fibras musculares positivo al azul aciano pH 2.

Las máculas pigmentadas pretibiales o dermopatía diabética o piel manchada (figura 56-12) se identifican en 50% en pacientes con DM. Se inician como pápulas rojizas redondas u ovalas de 1 a 3 mm, aisladas o en grupos, formando placas con descamación fina, asintomáticas que evolucionan a máculas planas rosadas; luego a la atrofia e hiperpigmentación situadas, de preferencia, en la región pretibial. Se pueden encontrar también en muslos y antebrazos. Varios años después son grandes máculas que llegan a cubrir por completo las áreas pretibiales. Hoy en día hay dos tendencias para explicar ppT, una es la respuesta exagerada a traumatismos mínimos y la otra por la MAD o los dos factores. En lo histológico, la epidermis está aplanada, con hiperqueratosis moderada y paraqueratosis focal; en la

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Es una complicación tardía de la DM. Son vesículas o ampollas (“lesiones flictenulares”) múltiples, localizadas en el tercio inferior de las piernas, tobillos y dorso de los pies (figura 56-10) con base eritematosa; tensas y varían en diámetro de 0.5 a 15 cm con exacerbaciones y remisiones espontáneas y sin dejar cicatriz, sólo hiperpigmentación residual. Esta dermatosis se presenta con mayor frecuencia en pacientes con DM en insuficiencia renal crónica y con neuropatía diábetica.

Repercusiones dermatológicas de la diabetes  579

Figura 56-13. Pigmentación pretibial exhibe la epidermis aplanada, en la dermis superficial extravasación de eritrocitos; en la mancha eritematosa rojiza, hay pocos linfocitos y con la tinción de Pearls se tiñe de azul intenso el pigmento hemático.

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ción vascular “ovillos” (figura 56-14) con engrosamiento de la pared vascular MAD, infiltrado de linfocitos y hemosiderófagos. Figura 56-11. Erupción vesiculoampollosa, la vesícula es subepidérmica con poco material proteínico en la luz de la vesícula y escasas células inflamatorias.

ACANTOSIS NIGRICANS (AN)

dermis superficial hay infiltrado linfocitario perivascular escaso, extravasación de eritrocitos y pigmento hemático (figura 56-13). En las etapas más avanzadas hay atrofia de la epidermis y la hiperqueratosis y la paraqueratosis son más aparentes; en la dermis papilar hay neoforma-

Puede presentarse en personas con o sin DM y en otras endocrinopatías (obesos, acromegalia, síndrome de Cushing, síndrome de ovarios poliquisticos) y asociada también al cáncer. Son placas hiperplásicas aterciopeladas, papilomatosas, hiperpigmentadas (figura 56-15), localizadas en el cuello, axilas, ingles y otros pliegues. Las formas más

A

B

Figura 56-12. Pigmentación pretibial, se observa en A) Hiperpigmentación puntiforme y máculas grandes de limites mal definidos. B) Placas eritematopigmentadas.

Figura 56-14. Pigmentación pretibial con neoformación vascular en la papila dérmica.

Figura 56-15. Acantosis nigricans en la axila, placa aterciopelada papilomatosa, hiperpigmentada, mal limitada.

(Capítulo 56)

graves son generalizadas con placas verrugosas, fibromas péndulos e hiperqueratosis palmoplantar. Los hallazgos microscópicos presentan la epidermis con hiperqueratosis, ortoqueratósica, papilomatosis acentuada, alternando con áreas de acantosis regular. La dermis no exhibe cambios patológicos (figura 56-16). La AN está asociada de una manera directa a la resistencia a la insulina. Hay tres tipos de resistencia a la insulina, el tipo A se debe a defectos de los receptores, donde disminuye la capacidad para unirse con la insulina (mujeres jóvenes con AN, amenorrea, hipertestosteronemia, virilización, acromegalia, hiperglucemia, hiperinsulinemia). En el tipo B hay anticuerpos circulares contra los receptores de insulina (enfermedad de autoinmunidad, anticuerpos antiinsulina, complemento sérico disminuido, anticuerpos antinucleares). El tipo C, cuyo defecto está en los posreceptores, en la traducción de la señal de la autofosforilación de los receptores y la activación concomitante de la tirosina cinasa que inhibe la acción de la insulina. En cuanto a la patogénesis, en el estado de resistencia a la insulina está involucrado el factor de crecimiento similar a la insulina. La hiperinsulinemia inducida por la resistencia a la insulina compite con el factor de crecimiento similar a la insulina en el nivel de sus receptores, que están en los queratinocitos y fibroblastos. Su estímulo es de crecimiento. El hipercortisolismo induce la resistencia a la insulina y puede explicar la acantosis nigricans en el síndrome de Cushing y también es relevante en otras endocrinopatías que cursan con resistencia a la insulina. La seudoacantosis nigricans se asocia a neoplasia maligna interna y es una de tantas manifestaciones de síndromes paraneoplásicos. Las infecciones en el diabético están asociadas a bacterias, hongos y virus y, las de más frecuencia son piodermias estafilococcicas, candidasis, eritrasma, dermatofitos y herpes zóster. Se ha visto que los pacientes con DM muestran disminuida la quimiotaxia, así como fagocitosis y destrucción de los microorganismos en los fagosomas.

Figura 56-16. Corte histológico que muestra Acantosis nigricans presenta la piel acantosis y papilomatosis con hiperqueratosis ortoqueratósica.

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Repercusiones dermatológicas de la diabetes  581

La dificultad que tienen los leucocitos de extravasarse se debe al engrosamiento de la pared de los capilares y vénulas, por esto aumenta la susceptibilidad a las infecciones; también hay retardo en la cicatrización de las heridas por la disfuncionalidad metabólica de los fibroblastos. La candidiasis es una micosis oportunista producida por alguna especie del género Candida, casi siempre por Candida albicans, que con facilidad la desarrollan los pacientes con DM descontrolados y obesos, los intertrigos candidásicos o moniliásicos comisuras y cavidad oral, así como la vulvovaginitis, con acentuado prurito (figuras 56-17 y 56-18). La cándida suele afectar los pies, es periungueal y los espacios interdigitales. Cuando son afectadas las uñas es en el pliegue proximal con edema y eritema se llama perionixia. También puede iniciarse en el borde distal o en los laterales. Las uñas están engrosadas, rugosas, friables, amarillas o blancas en forma total o parcial (figura 56-19). El ectima es una infección por estreptococo b hemolítico del grupo A, S. aureus y por gramnegativos, la causa puede ser un piquete de insecto o un traumatismo. Puede ser uni o bilateral, por lo regular, en las extremidades inferiores. Hay vesículas, pústulas, placas y úlceras (figura 56-20). Las celulitis o inflamación del tejido celular subcutáneo causada por S. pyogenes son placas dolorosas, con edema y eritema mal definidas, profundas que llegan a producir grandes úlceras o trayectos fistulosos (figura 56-21). La erisipela es otro proceso inflamatorio e infeccioso más superficial y sus bordes más definidos (figura 56-22). Las piodermias son complicaciones frecuentes

Figura 56-18. En los estratos superficiales se identifican abundantes seudohifas de Candida albicans sp.

(figura 56-23) de las que se debe tener mucho cuidado porque es muy fácil que desestabilicen la DM. Las infecciones de las extremidades inferiores son potencializadas por la ateroesclerosis y neuropatía periférica, que favorecen el desarrollo de úlceras, gangrena, así como la cicatrización lenta y defectuosa; todo este conjunto de fenómenos propician las infecciones de las piernas.

HERPES ZÓSTER (HZ)

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Es una enfermedad infecciosa, aguda, autolimitada, producida por el virus varicela-zóster, de aparición súbita (figura 56-24). Son tres los periodos del HZ, primero hay

Figura 56-17. Vulva con eritema, abundante moco por Candida albicans sp.

Figura 56-19. Onicomicosis por Candida albicans sp., el daño es proximal, la uña está engrosada, amarilla, friable.

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(Capítulo 56)

Figura 56-20. Ectima, piel eritematosa, vesículas pequeñas, ulceraciones superficiales y exudado mielisérico.

Figura 56-21. Celulitis. Placa eritematosa con zonas de necrosis y ulceración profunda, con abundante material purulento y necrosis.

Figura 56-22. Erisipela. Piel con edema, eritema, excoriaciones, descamación.

teroides de depósito, inyectados u orales a bajas dosis por tres semanas, sin descompensar la DM, además de los analgésicos potentes y antivirales del tipo aciclovir 800 mg cuatro veces al día por tres semanas. El HZ en la DM es poco más frecuente que en el resto de la población; la infección es de presentación única, aunque el paciente con DM puede cursar con HZ más de una vez. Los factores propicios para desarrollar HZ son un mal control de la DM o infecciones intercurrentes o insuficiencia renal

Figura 56-23. Piodermia. Se observan varios abscesos de la piel cabelluda.

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dolor vago a intenso de tipo urente, punzante, cortante, etc., en la zona metamérica o dermatoma de un nervio sensorial; en esta etapa se puede confundir con un infarto del miocardio, cálculos renales, de la vesícula biliar, entre otros padecimientos. Este periodo tarda de tres a cinco días, sin ningún cambio de la piel. En el segundo periodo aparecen el eritema y las vesículas que siguen el trayecto metamérico del nervio afectado; dura alrededor de nueve días. El tercer periodo es donde se resuelve el problema dermatológico y persiste por semanas, meses o años la neuritis posherpética; los sitios más afectados son el cráneo, nervio trigémino, hombro, intercostal, territorio del ciático, brazo, etcétera. La neuritis posherpética es la complicación más frecuente del HZ, se presenta en 85% de los pacientes con DM y por arriba de 60 años de edad. Se puede combatir la neuritis desde el principio con es-

Repercusiones dermatológicas de la diabetes  583

Figura 56-24. Herpes zóster, afecta cara con abundantes vesículas y base eritematosa.

u otros cuadros que favorezcan una alteración de la respuesta inmunitaria T. La histología en el HZ exhibe una vesícula intraepidérmica multiloculada del tipo balonoide con necrosis de queratinocitos, hay cambios citopáticos por el virus HZ, las células son grandes con irregularidades nucleares y uno o más núcleos y cuerpos de inclusión nuclear (figura 56-25).

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ZIGOMICOSIS La zigomicosis engloba la mucormicosis, la entomoftoromicosis y las especies Rhizopus, Rhizomucor y Cunninghamella.. Es un hongo oportunista muy agresivo, ubicuo, que invade y destruye los vasos sanguíneos y tejidos; su evolución es rápida y mortal. En la serie del Hospital de Especialidades “Bernardo Sepúlveda”, del Centro Médico Nacional (CMN) del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), hubo 32 casos de zigomicois, 19 rinocerebral, 7 pulmonar, 4 diseminado, 2 gastrointestinal. Todos estuvieron condicionados a estados de inmunodeficiencia secundaria a DM, mal controlados, con cetoacidosis, coma diabético o ambos, neoplasias hematológicas, lupus eritematoso sistémico controlado con inmunosupresores, artritis reumatoide, trasplante de médula ósea. Las manifestaciones clínicas de la variedad rinocerebral, se inician en los senos paranasales y nariz, dolor sinusal sordo, congestión nasal, exudado nasal con fluido sanguinolento, obnubilación, fiebre. Hay necrosis del paladar blando y duro, inflamación de la piel con destrucción rápida de las partes blandas, granuloma letal de la línea media y ulceración con necrosis abundante (figura 56-26), todo lo cual se desarrolla en días o dos semanas; asimismo, hay

Figura 56-25. Herpes zóster, presenta vesícula intraepidérmica, con cambios citopáticos, células grandes multinucleadas y cuerpos de inclusión.

exoftalmos unilateral. En los hallazgos microscópicos hay acentuada destrucción de los tejidos con necrosis abundante, inflamación aguda escasa y abundantes hifas gruesas, tabicadas cortas con doble pared de 6 a 50 micras; invaden vasos sanguíneos grandes con rotura y trombosis secundaria (figura 56-27). Los rayos X muestran la destrucción ósea. El tratamiento de elección es anfotericina B, corregir el coma diabético y el estado inmunológico. Xantomatosis es una complicación poco frecuente de la DM. Es eruptiva, con pequeños nódulos, múltiples, aislados, elevados de 1 a 3 mm, amarillo-anaranjado o rosado, con halo eritematoso en ocasiones presentan prurito. Desaparecen cuando se controla la hiperlipemia, aparecen en: nuca, glúteos (figura 56-28), espalda, tórax, abdomen. Se debe a la hiperlipidemia (triglicéridos y colesterol). El xantelasma es otra forma de depósitos de lípidos en la piel con o sin hiperlipidemias; cuando se controla la hiperglucemia, el xantelasma puede involucionar y desaparecer. En algunos estados de hiperlipidemia se tiñen palmas, plantas y labios con tintes amarillentos por el depósito de carotenos. Desde el punto de vista histológico, los xantomas eruptivos presentan acúmulos nodulares o difusos de histiocitos con citoplasma vacuolado en todo el espesor de la dermis (figura 56-29).

VITÍLIGO Se presenta tanto en DM1 como en DM2, con una frecuencia de 4.8%; puede ser focal, segmentario, disemina-

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(Capítulo 56)

B A Figura 56-26. Mucormicosis. A) Diabético con destrucción de la mejilla, huesos centro facial e invasión a la órbita. B) Diabético crónico con cetoacidosis diabética, destrucción de la órbita izquierda e invasión del nervio óptico. C) Hifas gruesas, tabicadas cortas con doble pared de 6 a 50 micras. D) Infarto cerebral por invasión.

D

do y universal. Se inicia en los ángulos de las comisuras labiales, párpados, en la base de las uñas, axilas y áreas de mayor roce, con una mácula pequeña rosada y luego una hipocrómica o acrónica, aisladas, que crecen sea en forma lenta o rápida (figura 56-30). El vitíligo puede preceder meses o años a la DM o ser sincrónico con una DM bien o mal controlada, y también hace su aparición varios años después de iniciada la DM. En la DM1 pueden haber anticuerpos contra las células β del páncreas, suprarrenales, tiroides, glóbulos rojos, células parietales gástricas y melanocitos. Hay ocasiones en que las manchas acrónicas remiten cuando se controla la DM. Desde el punto de vista histológico, en las etapas incipientes hay infiltrado linfocitario perivascular superficial, luego disminución o ausencia de melanocitos en la capa basal; esto se demuestra con una tinción de Fon-

A

B

tana-Masson, las células de Langerhans están activas y aumentadas en número en todos los estratos.

GRANULOMA ANULAR (GA) Se caracteriza por pequeños nódulos hemiesféricos de 1 a 5 mm que se agrupan en placas de 0.5 a 7 cm con tendencia aplanarse en el centro. La lesión activa persiste en la periferia; los bordes son anulares, eritematosos, blanco-amarillentos o de color de la piel, asintomáticos o pruriginosos, únicos o múltiples, cuando desaparecen no dejan cicatriz; se localizan de preferencia en manos, pies, antebrazos, maléolos y axilas (figura 56-31). Histológicamente se caracteriza por granulomas necrobióticos en empalizada en la dermis superficial y media. La zona necrobiótica es amorfa eosinófila, rica

C

Figura 56-27. Mucormicosis. A) Invasión de las hifas al nervio óptico. B) Invasión de las hifas a vaso sanguíneo. C) Hifas en el seno de tejido con necrosis, no hay inflamación.

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C

Repercusiones dermatológicas de la diabetes  585

Figura 56-28. Xantomatosis eruptiva, pequeños nódulos múltiples de 1 a 3 mm, amarillentos.

en muco-polisacaridos ácidos que se demuestran con la tinción de hierro coloidal; en la periferia de la necrobiosis hay una empalizada de histiocitos epitelioides alternando con linfocitos y células gigantes multinucleadas (figura 56-32).

LIQUEN PLANO ASOCIADO CON DM (Lp)

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Es una dermatosis diseminada bilateral, simétrica que implica pápulas planas pruriginosas, poliédricas rojo purpúricas brillantes, secas, no exudativas, de 2 a 9 mm, con descamación fina y una redecilla de color blanco grisáceo llamadas estrías de Wickham; pueden ser aisladas o en grupos formando placas (figura 56-33). Se localizan en los antebrazos, muñecas, muslos, cara anterior de piernas y glande.

Figura 56-30. Vitíligo. Cara de diabética, larga evolución manchas acrómicas, alternando con piel normal.

Histológicamente, se caracteriza por infiltrado de linfocitario e histiocitos dispuestos en banda en la dermis superficial “patrón liquenoide”; hay vacuolización de la capa basal, incontinencia del pigmento melánico.

A Figura 56-29. Xantomatosis eruptiva, presenta en la dermis nódulos mal definidos constituidos por histiocitos vacuolados.

B

Figura 56-31. Granuloma anular, placas eritematosa con borde elevados anulares. A) Única. B) Múltiples.

(Capítulo 56)

Figura 56-32. Granuloma anular, exhibe granuloma necrobiótico en la dermis superficial; zona central se observa la necrobiosis, en la periferia hay histiocitos en empalizada.

Figura 56-34. Liquen plano, presenta acantosis en dientes de sierra, hiperqueratosis ortoqueratósica, capa granulosa engrosada, infiltrado linfo-histiocítico en banda.

La epidermis presenta acantosis regular tipo dientes de sierra, hiperqueratosis con capa granulosa muy aparente sin paraqueratosis (figura 56-34).

SíNDROME DE ENGROSAMIENTO CUTÁNEO (SEC) Este síndrome incluye empedrado digital, la piel cérea con movilidad articular limitada y la esclerodermia de la DM. El empedrado digital consiste en múltiples pápulas diminutas localizadas en la superficie de extensión y caras laterales de los dedos de las manos, en los nudillos y en la zona periungueal. Se manifiesta en ambos tipos de DM en 60% de los pacientes. La piel cérea y movilidad articular limitada se presenta como engrosamiento en el dorso de las manos y antebrazos y contractura en flexión de los dedos y disminución articular importante. Se desarrolla en DM2 de larga evolución en 15% se debe a la MAD.

DIABETES MELLITUS SECUNDARIA

A

B

Figura 56-33. Liquen plano, pápulas confluentes (A) o aisladas (B), planas, poliédricas brillantes e hiperpigmentadas.

La DM puede ocurrir con un proceso secundario en el curso de un número considerable de otras patologías, como hemocromatosis, lipodistrofia, síndrome de Cushing, acromegalia, porfiria hepática, ante todo la porfiria cutánea tarde. Estas condiciones tienen una expresión cutánea propia, Tademás de los cambios propios de la DM.

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586  •  Endocrinología clínica de. . .

Repercusiones dermatológicas de la diabetes  587

COMPLICACIONES DE LA TERAPIA El uso terapéutico de hipoglicemiantes orales puede producir efectos no benéficos en la piel, así como alteraciones sistémicas; en la piel se puede manifestar como una erupción maculopapular, urticaria, fotosensibilidad y enrojecimiento tipo eritema acentuado cuando el paciente con DM ingiere alcohol y está en tratamiento con clorpropamide. En menor frecuencia pueden presentar

eritema polimorfo, dermatitis descamativa generalizada y erupción liquenoide. Los cambios que se pueden presentar por la inyección intradérmica de insulina son cada día más raros: reacciones alérgicas, induración local, nódulos anestésicos con grasa hipertrófica y fibrosis, atrofia dérmica focal, ulceración y necrosis, pápulas hiperqueratósicas café oscuro, queloide e hiperpigmentación.

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Sección VIII Endocrinología pediátrica

Capítulo 57. Crecimiento normal y patológico del niño mexicano....................................................... 589 Capítulo 58. Pico de masa ósea............................................................................................................ 599 Capítulo 59. Talla baja......................................................................................................................... 609 Capítulo 60. Obesidad del niño y el adolescente.................................................................................. 625 Capítulo 61. Síndrome metabólico en pediatría................................................................................... 634 Capítulo 62. Diabetes mellitus en población pediátrica....................................................................... 655 Capítulo 63. Patología tiroidea en niños y adolescentes........................................................................ 670 Capítulo 64. Pubertad normal y patológica.......................................................................................... 684 Capítulo 65. Trastornos de la diferenciación sexual.............................................................................. 698

588

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Capítulo 66. Ginecomastia................................................................................................................... 706

57 Crecimiento normal y patológico del niño mexicano

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Carlos Robles Valdés, Nelly Francisca Altamirano Bustamante, Myriam Marlenne Altamirano Bustamante, Alejandro Valderrama Hernández

El crecimiento normal es la adquisición de tejidos, por hiperplasia, hipertrofia, o por ambas, hasta alcanzar talla final y pico de masa de tejido magro y óseo óptimos. Es decir, que el niño alcance su máximo potencial genético de crecimiento corporal y esquelético, permeado de manera favorable por la nutrición, el estado de salud o patologías y la cascada de factores endocrinológicos (figura 57-1). El médico es el responsable directo de vigilar el crecimiento y desarrollo de los niños desde el nacimiento hasta el término de la pubertad. Esto está contemplado en la Norma Oficial Mexicana publicada por la Secretaría de Salud NOM-031-SSA2-1999, para la atención a la salud del niño, publicado en DOF: 9 feb. 2001 DOF: 9 jun. 2000. Para determinar si existe o no un problema de crecimiento, el médico debe medir la talla en decúbito y pesar a los niños menores de dos años; en forma ideal, la medición debe hacerse cada dos meses. A partir de los dos años de edad, cada tres a seis meses, y después midiendo la talla del niño de pie. Siempre se deben analizar con tablas nacionales o internacionales y graficarse los resultados con respecto a parámetros de referencia poblacional y familiar (cuadro 57-1).

FISIOLOGÍA El crecimiento es un fenómeno biológico complejo que depende de factores determinantes y factores condicionantes y ambientales. El proceso por el que se efectúa el crecimiento esquelético es por osificación endocondral que determina la talla final y del pico máximo de masa ósea. En términos sencillos, para la estatura es necesario que el cartílago de crecimiento se desarrolle en la mayor medida posible antes de que se osifique y termine el crecimiento de los huesos largos con la maduración sexual durante la pubertad. Cuando se inicia la menarca en las niñas, y la espermarquia en los niños, manifestada por la 589

eyaculación, el crecimiento estatural que se completará en los dos a tres años posteriores, es menor a 5% del potencial genético y equivale de 5 a 7 cm. Cuando se ha alcanzado la talla final, el crecimiento sólo se modifica en la vejez y en la posmenopausia con signo negativo en las mujeres por osteoporosis. Los factores que intervienen en la regulación del crecimiento se muestran en el cuadro 57-2. Los principales reguladores endocrinos del crecimiento para las diferentes etapas son los siguientes, aunque continúan participando todos. • • •

•

Vida intrauterina: insulina e IGF-2 (factor 2 de crecimiento similar a la insulina. 0 a 2 años: hormonas tiroideas. 2 a 10 años: sistema de la hormona del crecimiento, factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) y proteína transportadora fijadora del factor de crecimiento 3 (IGFBP3). > 10 años: hormonas sexuales y sistema de la hormona de crecimiento IGF-1 e IGFBP3.

En 20 a 30% no se encuentra causa definida

Genéticas Síndromes genéticos Síndromes dismorfológicos Displasias óseas Multifactoriales

Endocrinas Hipotiroidismo Deficiencia de hormona del crecimiento

Ambientales Nutrimentales Enfermedades crónicas Deprivación

Figura 57-1. Factores y causas determinantes del crecimiento.

590  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 57)

Cuadro 57-1. Estándares poblacionales de referencia

Cuadro 57-3. Desarrollo general del crecimiento (curva de tipo Scammon)

Nacionales

Rafael Ramos Galván 1976 Johana Faulhaber 1976, 1988, 1990

Estadounidenses

NHCS, NHANES III y IV, Tanner 1985, CDC Atlanta 2000

Linfoide

Desde el nacimiento hasta la edad escolar

Británicos

Tanner 1976 o Preece 1990

Reproductor

Etapa fetal y a partir de los 11 a 12 años

Españoles

Fernández y otros

Tejido adiposo

Eurogrowth

Alemania

Etapa fetal, posnatal (0 a 2 años) y durante la pubertad

Internacionales

OPS, UNICEF, OMS 2005

•

Los tejidos crecen de acuerdo con patrones diferentes en periodos críticos (periodos con ganancia máxima por hiperplasia e hipertrofia). En el esqueleto, las semanas 20 a 24 de la vida intrauterina, los primeros dos años de vida extrauterina y la pubertad son periodos críticos. En estas etapas, una alteración en el crecimiento disminuye la posibilidad de recuperarlo, aun cuando eso depende de la gravedad y duración del evento. El desarrollo sexual ocurre en la pubertad, mientras que el del sistema nervioso alcanza casi la totalidad de su crecimiento y desarrollo alrededor de los dos años de edad. Otros sistemas, como el hematopoyético, se renuevan en periodos muy cortos, por ejemplo, los eritrocitos, cada 120 días. El desarrollo de los tejidos se ajusta a la curva de Scammon (cuadro 57-3). A su vez, la estatura sigue un modelo de infancia, niñez y pubertad (del inglés, ICP). Los datos somatométricos básicos son:

•

Estatura, brazada y segmentos superior e inferior en centímetros y el peso en kilogramos. La talla baja o alta, peso bajo y alto se definen por uno o más de los parámetros que se muestran en el cuadro 57-3 (centilas < 03 y > 97 y ± 2.5 de derivación estándar (DE).

Cuadro 57-2. Regulación del crecimiento Factores determinantes

Genoma, indica el potencial de crecimiento y factores del sistema de hormona del crecimiento (GH) [p. ej., hormona liberadora de hormona del crecimiento, hormona del crecimiento, factores de crecimiento similares a la insulina 1 y 2, otras hormonas anabólicas, como la insulina y, en lo general, todo el sistema endocrino

Factores peptídicos

Incluyen otros factores de crecimiento tejido-específicos, como glóbulos rojos, eritropoyetina, factor de crecimiento epidérmico, fibroblástico y otros

Factores realizadores

El esqueleto propiamente dicho

Factores permisivos o externos

Ambientales, patología sistémica, o ambos. El más importante en México para disminuir el potencial de crecimiento es la desnutrición

Etapa fetal y primeros dos años de vida

Medidas complementarias son cintura, relación cintura-cadera e índice de masa corporal o de Quetelet.

HISTORIA El registro obligatorio del crecimiento en tablas y curvas es algo reciente (mediados del Siglo XX), aunque el primer registro numérico de la estatura en medicina es el de Philibert Guéneau, hijo del duque de Montbeliard, que abarca desde el nacimiento hasta los 17 años 7 meses y 4 días de edad (1759 a 1776). Se considera que ésta fue la primera ocasión en la que se midió en forma longitudinal a un niño por una misma persona y con intervalos de casi seis meses entre cada medición. Dado que en esa época en Francia aún no se había establecido el sistema métrico decimal, se consignaron las medidas en pies y pulgadas francesas. Al parecer, este singular registro no fue graficado, aunque es obvio que de alguna forma fue revisado o analizado por el duque de Montbeliard, puesto que es difícil pensar que tan meticulosas anotaciones no tuvieran propósito alguno. El Sistema Métrico Decimal (SMD) se estableció en Francia en 1795. Fue aprobado por el Buró Internacional de Mediciones en 1799; España lo adoptó en 1849. Antes de la institución del SMD y ahora con sus datos derivados son el Sistema Internacional de Medición Científica. En Francia se empleaban la braza (173.2 cm), la vara o yarda (86.6 cm), el codo (47.9 cm), el pie (0.3048 m) y la pulgada (2.54 cm); existían diferencias entre el pie y la pulgada francés, inglés y español.

PATRONES O ESTÁNDARES DE REFERENCIA POBLACIONALES A partir de la Segunda Guerra Mundial, las tablas y curvas de crecimiento mostraron un notable e importante desarrollo, y ahora de aceptación universal, sobre todo por los esfuerzos realizados en EUA e Inglaterra, países en los que se organizaron grupos de estudio para el crecimiento y el desarrollo del niño (Institutos Felt y Grupo de Estudio de Crecimiento de los Niños de Tanner et al). En México, se habían utilizado en forma tradicional las tablas y gráficas del doctor Rafael Ramos Galván, publicadas en 1976, las cuales aparecen en forma de anexos en la Norma Oficial Mexicana vigente (NOM-009-

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Temporalidad

•

Crecimiento neural

Crecimiento normal y patológico del. . .  591

SSA2-1993: Para el fomento de la salud del escolar). Cada una de las tablas publicadas posee ventajas y desventajas intrínsecas. Tal vez, las más completas y útiles sean las de Tanner (1985), entre otras razones porque contemplan el concepto de edad decimal, valoran en forma simultánea el desarrollo puberal e incluyen en el reverso las centilas correspondientes a la velocidad de crecimiento. A finales del año 2000, los Centros para el Control de Enfermedades (del inglés, CDC) de Atlanta, EUA, publicaron las nuevas tablas para ese país. En éstas se resumen las tablas previas y los resultados de las encuestas de salud NHANES, y pueden consultarse en internet (www.cdc.gov/growthcharts/). Es probable que esta serie de tablas y gráficas adquiera la categoría de nueva referencia internacional, puesto que no distingue entre grupos raciales (caucásicos, afroamericanos, hispanos o asiáticos) además de que no consideran ni la velocidad de crecimiento ni la valoración de escala de desarrollo sexual. Especial mención merecen las nuevas tablas publicadas por la OMS (2005). En Inglaterra, el doctor TJ Cole desarrolló la correlación entre centilas y desviación estándar (DE) para tallas baja y alta. Los conceptos de Cole son útiles cuando sólo se desea estudiar muestras de talla baja con mayor probabilidad de que ésta sea patológica (-2.5 DE, que se ubica en la centila 0.4). No existen tablas de crecimiento mexicanas desde mediados del decenio de 1970-79 o sólo son parciales (datos proporcionados por el Doctor Joaquín Cravioto y la antropóloga Johanna Faulhaber).

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VARIABLES DEL CRECIMIENTO PARA REALIZAR LA VALORACIÓN ANTROPOMÉTRICA En cuanto al crecimiento, las dos variables más importantes son el peso (medido en kg) y la talla (en cm o en combinaciones de m y cm). De estas medidas derivan otras, entre las que se encuentran el índice de masa corporal (IMC), definido por la relación entre peso y talla elevada al cuadrado (peso/talla2 = IMC kg/m2). Estas variables deben compararse con estándares conocidos como tablas y gráficas de crecimiento, de las cuales existen nacionales e internacionales. Los patrones más utilizados se muestran en el cuadro 57-4. Las formas en que se han diseñado las curvas de crecimiento son de dos tipos: distribución centilar y distribución por DE del promedio (puntuación Z).

Cuadro 57-4. Equivalencias entre desviaciones estándar y centilas Desviaciones estándar (DE)

Centila

–3 –2 –1

0.14 2.3 16

Promedio +1 +2 +3

Mediana (sólo en caso de tener una distribución normal exacta) 84 97.7 99.86

se han elegido las centilas 3, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 y 97. La centila 50 representa la mediana de la muestra. En Europa y en México, para los límites extremos se utilizan las centilas 3 y 97. En EUA, lo usual es emplear como límites extremos las centilas 5 y 95. Se denomina cuartiles a las centilas 25 y 75 (figura 57-2). La distribución centilar exhibe diversas ventajas: es práctica, puede graficarse con facilidad y permite observar pequeños cambios de signo positivo o negativo en corto tiempo, por ejemplo, permanecer en la misma centila o incrementar o decrementar dos o tres lugares en cuatro meses. Su principal desventaja es que, más allá de los extremos (centilas 3 y 97), no existe modo de saber qué tanto es el alejamiento. Estos cambios pueden detectarse al utilizar la distribución por puntuación Z (desviación del promedio y DE de la media).

Distribución por desviación estándar (DE) o puntuación Z Desde el punto de vista estadístico, es falso que las centilas 3 y 97 sean equivalentes a ± 2 DE. Se les ha aceptado de manera arbitraria como límites extremos a pesar de que, en realidad, los valores de ± 2 DE corresponden a las centilas 2.3 y 97.2, en forma respectiva. La centila 50 (mediana) equivale al promedio de la muestra cuando la curva de distribución de los datos es del todo normal. Las equivalencias entre desviaciones estándar y percentiles se muestran en el cuadro 57-5.

Puntuación Z Distribución centilar Las centilas es un procedimiento basado en que en una población normal y representativa del grupo, los niños de una misma edad formados por estatura, del más pequeño al más grande, se numeran del 01 al 99 y se distribuyen en canales como cuartiles y fracciones de cuartiles (25, 50 y 75). Esta condición de normalidad no siempre se alcanza dadas las obvias diferencias genéticas, étnicas, raciales, socioeconómicas y de salud. Para graficar los datos

Un ejemplo de su uso se muestra en el cuadro 57-6. Para obtener la puntuación Z de un paciente específico se utiliza la siguiente fórmula: Tp – Tc50/1 DE

Donde: Tp: talla del paciente. Tc50: talla para la centila 50 para edad y sexo con 1 DE.

592  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 57)

Talla alta Promedio o mediana 70

20

10

30

3 5

–3 0.1

–2.5 0.4

95 97

60

50

Talla baja

80

90

40

Percentiles

–2.0 2.5

0

–1.0 pc17

Desviación estándar

50

Percentiles

Figura 57-2. Correlación entre distribución centilar y puntuación Z en desviaciones estándar.

años de edad midan 120 cm tienen talla baja dado que se encuentran por debajo de la centila 3 poblacional (125 cm). Su puntuación Z equivale a 2.8 y -2.7 DE, de acuerdo con (cuadro 57-7). En este ejemplo se requiere canalizar al paciente al endocrinólogo pediatra para abordaje integral de talla baja.

PARÁMETROS DE REFERENCIA FAMILIAR (ESTATURA BLANCO FAMILIAR) En este concepto se presupone que ambos padres intervienen por igual en la talla final. Eso es cierto, aunque en una proporción significativa los factores genéticos relacionados con la talla se heredan en forma aleatoria. Debe, en principio, calcularse la estatura blanco familiar (EBF), la cual permite conocer la centila 50 familiar, la puntuación Z familiar (potencial genético de

Cuadro 57-5. Ejemplo de progresión de crecimiento empleando el valor de la talla en centila 50 y el valor de la DE para edad y sexo (CDC, Atlanta, 2000) Centilas 3a5

Centilas 10 a 25

Centilas 10 a 25

Centilas 95 a 97

Sexo/edad

de –2.00

de –1.50

de –1.00

–0.50

Promedio

de 0.50

de 1.00

de 1.50

de 2.00

Niño 10

125.748

128.907

132.106

135.343

138.619

141.934

145.288

148.682

152.114

Niña 10

125.041

128.191

131.399

134.665

137.989

141.373

144.817

148.321

151.886

Sexo/edad

de –2.00

de –1.50

de –1.00

–0.50

Promedio

de 0.50

de 1.00

de 1.50

de 2.00

Niño 12

134.599

138.131

141.717

145.356

149.049

152.796

156.597

160.452

164.362

Niña 12

136.223

140.008

143.764

147.491

151.191

154.866

158.515

162.140

165.742

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Al resultado de esta operación se le denomina puntuación Z. El valor de la talla en la centila 50 y el valor de la DE para edad y sexo conforme las referencias comunes, pueden consultarse en internet en forma gratuita (www. cdc.gov/growthcharts/). Otras más recientes son la de la OMS a partir de 2005 y quizá sean las mejores, aunque ningunas son estudios longitudinales y no se anexan velocidad de crecimiento ni etapas del desarrollo puberal. Como se observa en el cuadro 57-6, antes de la pubertad, niños y niñas mantienen por arriba y por abajo del promedio estaturas muy similares. No obstante, al iniciarse los cambios puberales, las niñas aceleran su velocidad de crecimiento a edad más temprana. En los extremos de ± 2 DE se identifica una diferencia de ± 2 cm, la cual para el mismo sexo es de casi 30 cm entre los más pequeños con respecto a los más altos (de 125.7 a 152.1 cm). Es decir, un niño o una niña que a los 10

Crecimiento normal y patológico del. . .  593

Cuadro 57-6. Puntuación Z respecto DE para edad y sexo Paciente

Talla medida cm

Talla centila 50 para edad y sexo

Valor de 1 DE para edad y sexo

Puntuación Z

Niño

120.000

138.619

6.513

-2.85

Niña

120.000

137.989

6.590

-2.72

Para anualizar se establece una proporción (por regla de 3). Si el niño creció 3 cm en seis meses, en un año crecerá 6 cm, por lo que la VC equivaldrá a 6 cm/año. Este resultado se grafica considerando la edad promedio de las dos mediciones de talla para sexo: • •

Niña: centila de velocidad de crecimiento = centila 25. Niño: centila de velocidad de crecimiento = centila 90.

En este ejemplo, la VC es normal en los dos géneros. crecimiento) y, por ende, el pronóstico de talla final en la vida adulta, además de saber si los valores están dentro de lo previsto para esa familia en particular (figura 57-3). Luego de obtener la EBF, se concentran los datos para la edad de 18 años y para el sexo, para obtener la centila familiar y la puntuación Z familiar (cuadro 57-6). En el caso de ambos pacientes de 10 años de edad, se observa talla baja con respecto a los parámetros poblacionales. Se confirma este diagnóstico al detectar que se encuentran por debajo de -1 DE para la puntuación Z familiar.

SOMATOMETRÍA La valoración integral del crecimiento –fundamental en el niño con alteraciones en el crecimiento– exige definir y analizar las mediciones mencionadas a continuación.

Edad cronológica Se registra en años y meses, o por la edad decimal (años y fracción de año = días poscumpleaños/365). Así, un niño de 10 años 6 meses (10 años + 182.5 días) tiene 10.5 años decimales.

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VELOCIDAD DE CRECIMIENTO Con estaturas previas es posible graficar y cuantificar la velocidad de crecimiento (VC). Este dato es el más valioso sobre el crecimiento de un niño en las perspectivas clínica, diagnóstica y pronóstica. Los registros de los incrementos de talla en el tiempo del mismo niño permiten calcular la velocidad de crecimiento; es decir, cuántos centímetros creció en un periodo determinado (cm ganados por año). La única gráfica disponible en este sentido es la de Tanner. Una VC normal (por arriba de la centila 25) descarta, en la mayor parte de los casos, patología significativa. La velocidad de crecimiento se expresa en centímetros ganados en un año, pero puede calcularse para periodos más cortos que no sean menores a cuatro meses. Si la talla de un niño a los 10 años de edad es 120 cm y de 123 cm a los 10 años 6 meses: • •

Velocidad de crecimiento = talla actual menostalla previa. Edad actual edad previa = 6 meses.

Peso Se determina en unidades del sistema métrico decimal o unidades científicas internacionales: kg y las fracciones en gramos.

Talla Hasta los dos años de edad se registra la talla (cm) en decúbito. Después de los dos años, la talla se mide de pie (también en cm). No se recomienda usar el estadímetro que tienen las básculas (figuras 57-4 y 57-4a).

Perímetro cefálico Se emplea hasta los dos años de edad. Después de ese lapso, en condiciones normales, el perímetro cefálico crece muy poco con la osificación.

Cuadro 57-7. Puntuación Z familiar para sexo y 18 años de edad (CDC, Atlanta, 2000) Paciente

Talla de la madre (cm)

Talla del padre (cm)

Constante

EBF o pronóstico de talla final (cm)

Centila poblacional EBF

Puntuación Z EBF

Puntuación Z del paciente

Niño

160

170

+6.5

168.0

3-10

–1.23

–2.85

Niña

160

170

–6.5

161.7

25-50

–0.16

–2.72

594  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 57)

El factor determinante del crecimiento es el factor genético

Lo obtenemos a través del cálculo de la talla blanco familiar (TBF)

• Niño Talla madre + talla padre TBF =

+ 6.5 (± 4 cm)

2

• Niña Talla madre + talla padre TBF =

+ 6.5 (± 4 cm)

2

Figura 57-3. Cálculo de la talla blanco o meta familiar y correlación del niño(a).

Cinta o metro pegado a la pared

A

B

Cero dudoso en escuadra

C

Figura 57-4. A) Medición correcta de la talla; B) error al no apoyar talones en el piso; C) uso no recomendado de estadímetro en báscula clínica (base es móvil y la escuadra a 90º se pierde con el uso).

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Pieza móvil tipo escuadra

Crecimiento normal y patológico del. . .  595

Cintura

Segmento superior (SS)

Es el método más sencillo para determinar si existe obesidad o no. Publicaciones recientes han difundido datos para niños. Se mide entre el borde costal inferior y la cresta ilíaca (htpp://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501491eng.pdf)

Equivale a la diferencia entre la talla en decúbito y el segmento inferior.

Cintura/cadera Proporciona fenotipo androide o ginecoide. En un niño normal < 0.9 y en niñas < 0.8. Los valores mayores a estos se consideran fenotipo androide y constituyen evidencia de obesidad central. Este índice es de poca utilidad en niños prepúberes.

Relación de segmentos Es el cociente entre el SS y el SI. En menores de 10 años es mayor que la unidad y en la pubertad menor que la unidad. En el esquema del dibujo de Leonardo Da Vinci, conocido como el hombre de Vitrubio, se observan las proporciones (figura 57-5).

Índice de masa corporal (Índice de Quetelet) Se calcula al dividir el peso (kg) entre la talla (m) elevada al cuadrado (IMC = kg/m2).

MEDIDAS DE PROPORCIONALIDAD Brazada Es la distancia entre la punta de los dedos medio derecho a izquierdo por la espalda con los brazos extendidos. Se le considera normal si es proporcional a la talla. Existen tablas para niños.

Segmento inferior (SI)

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Es la distancia existente entre el borde superior de la sínfisis del pubis y el talón en posición de decúbito prono. Se trata del segmento más vulnerable y, en consecuencia, el más afectado cuando hay desnutrición.

Resumen de la somatometría La somatometría, basada en los parámetros anteriores, permite saber si el crecimiento es armónico o proporcionado, o si por el contrario, es desproporcionado. Una talla armónica involucra una relación entre talla y segmentos SS/SI cercana a la unidad con estatura igual, o casi igual, a la brazada. La mayor parte de la talla baja familiar y los retrasos en el crecimiento poseen talla baja armónica. Las displasias óseas, el raquitismo, la acidosis tubular compleja y el hipotiroidismo producen talla baja desproporcionada a expensas de un SI corto.

Bazar casi igual que la talla IMC = T Brazada

A

Sínfisis del pubis

L L A

Segmento superior

Segmento inferior normal

Peso (kg) talla (m)

Largo (a) Normal Corto (a)

Largo Hipogonadismos

Talla normal armónica vs disarmónica peso normal, bajo o alto

Figura 57-5. Proporciones corporales.

Corto Displasias S. genéticos

596  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 57)

Cuadro 57-8. Escala Tanner de desarrollo sexual Etapas

Telarca o desarrollo mamario

Pubarca o vello púbico ♂ y ♀

Desarrollo genital ♂

Tanner 1

Infantil o sin desarrollo

Sin vello

Infantil o sin desarrollo

Tanner 2

Botón mamario visible y palpable

Inicio entre labios Base del pene-escroto Es lacio y no está curvado aún

Crecimiento testicular > 2 cm eje mayor longitudinal

Tanner 3

Aréola

Asciende, no cubre pubis

Crecimiento de pene y escroto

Tanner 4

Doble contorno aréola/pezón

Cubre pubis

Glandular con doble contorno

Tanner 5

Mama de adulta, pezón y areóla desarrollados con tubérculos de Montgomery

En mujer cubre pubis en triángulo de base superior. En hombre en forma romboidal, se extiende al ombligo

Adulto Volumen 20-25 mL

VALORACIÓN DE LA MADURACIÓN BIOLÓGICA

MADURACIÓN SEXUAL

El potencial de crecimiento está determinado por los genes y se expresa en función de la maduración biológica y no siempre con la edad cronológica. Para determinar la maduración biológica se define la edad ósea (con procedimientos radiológicos) y la maduración sexual (con la escala de Tanner). Si la edad ósea es menor que la cronológica aún se tiene la capacidad de recuperar el crecimiento. La edad-talla es la talla para la edad ósea.

La evaluación de la maduración sexual se realiza con ayuda de la escala de Tanner (cuadro 57-8, la cual incluye cinco etapas: etapa 1 (sin cambios en los caracteres sexuales secundarios) a 5 (maduración sexual completa o de adulto). Debe subrayarse que la edad de inicio de la pubertad en las niñas es más temprana, aunque de menor magnitud que en los niños.

CAMBIOS SECULARES

Antes de los dos años de edad se toma como parámetro la edad ósea en placas de pie, rodilla y mano, se analiza la más inmadura. Entre los 2 y 13 años se toma la mano no dominante; después de los 13, se añade la medición de la cadera. La maduración ósea debe ser acorde con la edad cronológica en ± 6 a 12 meses.

Se ha mencionado en los últimos años que la edad de la aparición de la menarca se ha ido adelantando; sin embargo, durante los últimos 50 años, la edad de la aparición de la menarca se ha centrado entre los 12 y 13 años, sin importar que en las niñas afroamericanas y mexicanas la aparición de vello púbico y desarrollo mamario es más temprano, en cuanto a los cambios seculares en talla, se ha visto que en poblaciones migrantes y en algunos paí-

Edad de la pubarca controversias USA entre niñas blancas - negras Tanner 2 mamario y púbico 1 año antes blancas (7 a 8 años) y 2 en negras (6 a 7 años)

Edad de la menarca en México ¿tendencia secular?

11.5 años 10.5

12.5 años

12.5

9.5

11.5 10.5

13.5

8.5

13.5

14.5

14.5

9.5

15.5 Pubarca retrasada

Pubarca precoz 2% -2.5

14% -2.0

68% = 1 d.e.

14% 2% +2.0

+2.5

2% -2.5

14%

68% = 1 d.e.

-2.0

Figura 57-6. Comparativo de edad promedio de pubarca en niñas mexicanas.

14% 2% +2.0

+2.5

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Maduración ósea o esquelética

Crecimiento normal y patológico del. . .  597

Cuadro 57-9. Predicción clínica de talla final en la vida adulta (sin ayuda de la edad ósea) Niños: 1.27 × talla a los 3 años (cm) + 54.9 Niñas: 1.29 × talla a los 3 años (cm) + 42.3

ses europeos, pero tampoco en los últimos años, se ha observado algún incremento (figuras 57-6a y 57-6b).

PREDICCIÓN DE TALLA FINAL Existen varios métodos para determinar la talla final en la edad adulta y su uso depende de los datos disponibles. El cuadro 57-9 presenta dos fórmulas prácticas para calcular la estatura final con base en la estatura a los tres años de edad. En el cuadro 57-10 se mencionan algunos otros métodos más complejos que requieren de conocer la edad ósea.

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Diez mandamientos para todo médico que atienda población pediátrica ante el crecimiento 1. Todo niño-a tiene derecho a que se vigile y documente su crecimiento y un equipo médico lo más adecuado posible. 2. Todo pediatra tiene la obligación de registrar y analizar su desarrollo en el expediente clínico (NOM). 3. Siempre documentar peso y talla en cada consulta sin importar el motivo de la misma. 4. Lo ideal es que el médico debe medir-pesar al paciente y de no ser posible, debe capacitar al personal paramédico. 5. Debe estudiarse con exámenes de escrutinio inicial cualquier niño que: • Altere su velocidad de crecimiento. • Esté, de manera notable, por debajo de la centila de talla blanco familiar.

Cuadro 57-10. Predicción de la talla final en la vida adulta con edad ósea Bayley-Pinneau Roche-Wainer-Thinner TW 2

•

Se encuentre debajo de la centila 03, en especial, si está por debajo de la centila 0.96 o puntuación Z < 2.5 de desviación estándar. 6. En talla baja es esencial documentar la proporcionalidad midiendo brazada y segmento inferior. 7. El examen más simple, menos costoso, más objetivo y que mayor información proporciona es la edad ósea con radiografía de mano izquierda e interpretada con el estándar TW-2. En niños menores de dos años añadir rodilla. 8. El pediatra debe revisar la edad ósea (no todos los radiólogos, en especial los de adultos mayores, realizan reportes adecuados. No es válido reportar: de acuerdo con la cronológica). 9. Todo niño con puntuación Z < 3, merece interconsulta con un especialista en genética. 10. Si no sabe, no tiene tiempo o interés en particular por el crecimiento, pregunte o refiera a quien sepa más. No retrase la oportunidad y el derecho de los niños de mejorar el crecimiento u orientar a la familia.

LOS SIETE PECADOS CAPITALES EN CRECIMIENTO 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Dar consulta pediátrica sin registrar peso y talla. No graficarlos. No darles seguimiento. No analizarlos ni interpretarlos. No referir o enviar a interconsulta. Hacerlo en forma tardía, cuando ya no hay remedio. No brindar la oportunidad a un niño con talla baja de crecer mejor. Por lo general ya no tiene caso enviar a valoración a niños o niñas pospuberales por problemas de crecimiento a menos que quiera saber lo que no se supo investigar a su debido tiempo.

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(Capítulo 57)

58 Pico de masa ósea Nelly Francisca Altamirano Bustamante, Eréndira Altamirano Bustamante, Myriam Marlene Altamirano Bustamante, Carlos Robles Valdés, Juan Tamayo Orozco

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El crecimiento es el mejor parámetro para valorar el estado de salud de un niño. El enfoque del pediatra se basa en el seguimiento del crecimiento longitudinal y poco interés se tiene sobre la valoración del desarrollo de la llamada masa. La responsabilidad del pediatra radica en que cada niño, además de alcanzar su máxima talla final, también optimice su acreción ósea, es decir, exprese al máximo potencial su salud ósea. La optimización de la masa ósea le permitirá llegar a la vida adulta con una reserva capaz de enfrentar los avatares de la vida y conservarla siempre por arriba del umbral de fractura. La vigilancia pediátrica del crecimiento y desarrollo es la única y más simple estrategia de prevención primaria para responder al gran reto de la transición epidemiológica con un repunte jamás imaginado, de patologías crónico degenerativas en general, y de aterosclerosis-osteoporosis en particular, en décadas tempranas de la vida.

esponjoso y las segundas, al compacto de cada uno de los huesos. Cada hueso tiene diferente proporción de estructura esponjosa o compacta, la cual depende de las funciones mecánicas o metabólicas que desarrolla ese hueso; por ejemplo, las falanges de los dedos tienen 50% de cada uno, en tanto que los dientes son casi hueso compacto. La hidroxiapatita es un compuesto mineral formado por fósforo y calcio; sus características físicas, una vez depositado sobre la matriz orgánica (osteoide), facilitan el trabajo biomecánico de cada trabécula y de las osteonas, y a la vez le confieren elasticidad y resistencia contra las fracturas. La hidroxiapatita también es una reserva de calcio y fósforo de la que el organismo dispone de manera permanente para asegurar la homeostasia y garantizar todas y cada una de las funciones metabólicas del cuerpo humano.

DEFINICIÓN

PICO DE MASA ÓSEA: CONCEPTO E IMPORTANCIA

El hueso es una estructura dinámica integrada por dos sistemas: el sistema biológico y el sistema mecánico, donde la actividad de un sistema repercute en la función del otro. El sistema biológico se refiere a los procesos de modelamiento y remodelamiento óseos. El sistema mecánico explica la capacidad de movimiento, de elasticidad y de sostén del hueso. La función del hueso depende, como en cualquier otro sistema, de tener células apropiadas, de disponer de la maquinaria bioquímica necesaria y de la generación de energía mecánica. La masa ósea puede entenderse como la suma de dos elementos: material y estructura, ambos conforman cada uno de los 206 huesos del esqueleto humano. El material está formado sobre todo por hidroxiapatita (fosfato de calcio). La estructura, por una gelatina proteínica llamada matriz u osteoide, con la que se construyen dos elementos de la microarquitectura: las trabéculas y las osteonas, las primeras originan el diseño o componente

El concepto pico de masa ósea (PMO) se refiere al momento en el que se adquiere el 100% de ésta, sea la programada por los genes o la que se aumenta de manera intencionada. En otras palabras, el PMO representa el momento de la vida en que las reservas esqueléticas ya no aumentarán, porque ya se expresó al máximo el fenotipo o ya se optimizó. A partir de ese momento, después de cerca de 10 años de estabilidad, se iniciará un proceso paulatino de pérdida, tanto de mineral como de estructura, conocido como osteopenia normal del envejecimiento. Mientras más abundante sea la masa ósea pico o reserva esquelética, más tardará en que la pérdida debida al envejecimiento ocasione osteopenia e incremente el riesgo de fracturas, es decir, como si fuera una verdadera cuenta de ahorro en la que se depositan reservas desde el nacimiento hasta su cierre en la juventud, y de la que se hacen retiros paulatinos en el transcurso de la vida. Por

599

600  •  Endocrinología clínica de. . .

DESARROLLO, MANTENIMIENTO Y PÉRDIDA DEL PICO DE MASA ÓSEA Modelamiento Es importante definir que la masa ósea se construye y mantiene mediante un equilibrio preciso del proceso de formación de tejido nuevo acoplado a uno de destrucción del que se deteriora o envejece. Antes del cierre de los discos epifisiarios, es decir, antes de que termine el crecimiento longitudinal manifestado como estatura, predomina la formación de nuevo tejido, dando como resultado acúmulo o acreción de masa ósea, a lo que se le llama modelamiento; esto, que ocurre durante el crecimiento longitudinal, predomina en la superficie del endostio, lo cual resulta en huesos largos con una cavidad ancha y una corteza delgada, que facilita la ocurrencia de fracturas en adolescentes, cuya localización anatómica es del todo distinta a la de las fracturas osteoporóticas. De hecho, estudios recientes, demuestran que los chicos con estas fracturas tienen más riesgo de sufrir fracturas por osteoporosis (OP) cuando sean adultos. Por eso, hay que añadir este antecedente a los factores de riesgo para sufrir OP y fracturas. Una vez que se cierra el último disco de crecimiento, la acreción de masa ósea terminará a distinta edad para cada hueso, hasta consolidar su ahorro máximo, su PMO. Esta maduración se empieza a consolidar desde los 16 años y, salvo mínimas excepciones, finaliza a los 25 años de edad. Desde este momento, el del cierre de discos de crecimiento y el establecimiento del PMO, cada hueso se remodela para mantener intactas, tanto sus funciones mecánicas como metabólicas (homeostásicas). En otras palabras, el modelamiento del hueso, su construcción, consiste en el depósito de hueso nuevo sobre una superficie en equilibrio, estable que resulta en cambios del tamaño y forma del hueso. Son marcadores de formación ósea en sangre: fosfatasa ácida, fosfatasa alcalina fracción ósea y osteocalcina.

Remodelamiento La arquitectura del hueso ya formado se mantiene a través del remodelamiento óseo, y del equilibrio que exista entre la tasa de formación y de la resorción ósea de la que depende la posibilidad de conservar, en la vida adulta, una masa ósea por arriba del umbral de fractura. El remodelamiento óseo consiste en la reconstrucción de hueso ya existente. La formación de hueso ahora sucede dentro de una excavación en alguna superficie ósea que está en reconstrucción, sea por deterioro o por envejecimiento. La unidad formadora de hueso, o unidad básica multicelular, es la unidad funcional donde se lleva a cabo el remodelamiento óseo. Es un proceso continuo en el cual el hueso viejo es destruido y reemplazado por hueso nuevo, y se realiza tanto en el esqueleto que está creciendo como en el hueso maduro. El hueso cortical o compacto constituye 80% del hueso mineralizado, está en el cráneo, escápula, mandíbula, iliaco y en la diáfisis de los huesos largos. El hueso trabecular o esponjoso constituye 20% restante del hueso mineralizado, se localiza en columna vertebral, base del cráneo, pelvis y porción distal, periepifisiaria o periarticular de los huesos largos. El hueso trabecular tiene mayor área que el hueso cortical y es más activo en lo metabólico, con una alta tasa de remodelamiento óseo, lo que lo hace más sensible a patologías que afectan la mineralización ósea. La tasa de remodelamiento óseo es más alta en el esqueleto trabecular, alrededor de tres meses, mientras que en el esqueleto cortical el proceso se lleva de seis a nueve meses. Cada año se puede remodelar 10% del esqueleto. Una tasa alta de remodelación ósea en edades pediátricas implica riesgo de pico de masa ósea subóptima, porque no sólo la formación ósea puede ser menor sino que además tiene una pérdida acelerada. Son marcadores de resorción ósea en orina de ayuno de dos horas: calcio, creatinina y desoxipiridinolina (DPD). En sangre N telopéptido, C telopéptido y desoxipiridinolina.

VENTANA DE OPORTUNIDAD EN PEDIATRÍA La prevención de la osteoporosis debe ser del interés y territorio fundamental del pediatra, si en realidad se quiere disminuir su incidencia a nivel nacional y mundial, ya que es este especialista el que tendría la oportunidad de realizar prevención primaria al identificar, en forma temprana, a niños en riesgo de desarrollar pico de masa ósea subóptimo y tratarlos con oportunidad para evitar la enfermedad en la vida adulta.

MEDICIÓN DE LA MASA ÓSEA EN LA EDAD PEDIÁTRICA El estudio de la masa ósea empezó a generar interés por el incremento de fracturas en mujeres posmenopáusicas. El decenio de 1980-89 se centró en el desarrollo de los prototipos de instrumentos y de la metodología a utili-

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tanto, el proceso de osteopenia (retiros con poca reposición del balance de la cuenta o PMO) tardará más años en llegar a un extremo de fragilidad (ahorro insuficiente) que lo vuelva susceptible a sufrir fracturas en actividades de la vida cotidiana, es decir osteoporosis. Por esta razón, al actuar como una reserva a largo plazo, la posibilidad de optimizar el PMO se reconoce en la actualidad como la medida de elección preventiva primaria de la osteoporosis del adulto, que se debe realizar en las edades pediátricas (el pico máximo de masa ósea se alcanza en esqueleto trabecular a los 16 años y en esqueleto cortical entre los 22 y 24 años de edad) y que representa, en el caso de México, una ventana de oportunidad, dado que cerca de 30% de la población tiene y tendrá esa edad, por lo menos, durante los próximos 10 años (disminuirá conforme el control natal consiga mejores resultados).

(Capítulo 58)

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Pico de masa ósea  601

zar en los escenarios diagnósticos para cuantificar la masa ósea. En la actualidad, se acepta como estándar la densitometría ósea mediante la absorción ósea de dos haces de fotones o de rayos X de baja energía (DXA). En pediatría se ha adoptado debido a que existen instrumentos portátiles que permiten su realización en sitios anatómicos “periféricos” en el esqueleto apendicular (antebrazo, manos, tibia, calcáneo), fáciles de transportar a las escuelas para identificar, en conjunto con cuestionarios validados, a las poblaciones que están desarrollando de forma insuficiente su masa ósea y confirmar esta deficiencia en el esqueleto axial (columna, fémur, esqueleto subtotal). Esto proporciona la posibilidad de seguimiento preciso. Aunque es posible medir la densidad de la masa ósea (DMO) y expresarla por volumen mediante tomografía computarizada, el costo del procedimiento, la dosis de exposición a rayos X y su baja reproducibilidad la vuelven de poca utilidad en la clínica pediátrica. Se puede determinar de manera cualitativa la DMO de manera visual en placas convencionales de rayos X, con base en la experiencia del radiólogo, método que detecta pérdidas iguales o mayores de 30% de la masa ósea, demasiado tarde en el proceso de la osteoporosis. En la edad pediátrica no es útil para identificar una deficiente mineralización respecto a la edad, por lo que no se utiliza para medir masa ósea. También hay métodos semicuantitativos para estimar la DMO en una radiografía simple, para eso es necesario determinar con precisión la relación del espesor cortical y el ancho medular en los metacarpianos o en la corteza de la diáfisis proximal del fémur; incluso, hay instrumentos para comparar la densidad radiológica convencional contra un estándar de grises y blancos ajustado por miligramos de hidroxiapatita. De nuevo no hay valores de referencia en pediatría. Resultaría ideal que cada población tuviera sus controles sanos, como los publicados para población sana mexicana de ambos sexos y desde los 6 hasta los 80 años de edad, derivados de estudios multicéntricos colaborativos. Asimismo, se puede medir la atenuación del sonido (SOS) por el tejido óseo en antebrazo, dedos de las manos, tibia y calcáneo; el método es inofensivo, portátil, muy rápido, preciso, exacto y con excelente sensibilidad diagnóstica; su limitación radica en que es inespecífico, ya que la atenuación del sonido es resultado de la calidad de la masa ósea y ésta, a su vez, depende tanto de la densidad mineral como de la estructura sobre la que radica. Sin embargo, es una excelente herramienta de seguimiento de gran precisión y exactitud, por lo que no será extraño que ocupe un papel central en la clínica pediátrica del desarrollo óseo. A diferencia del adulto, en donde los criterios para clasificar un resultado de DMO comparan al sujeto contra los valores promedio del adulto joven y sano de 20 a 40 años de edad del mismo sexo, valor conocido como puntuación T, en las edades pediátricas y hasta alcanzar el PMO, se usa la puntuación Z, que compara el valor del paciente en estudio contra el promedio de personas de su misma edad y sexo.

La acreción ósea de hidroxiapatita, contenido mineral óseo (CMO), inicia en la vida fetal y progresa entre la niñez y la pubertad. En la niñez y en la adolescencia presenta una curva similar a la de la velocidad de crecimiento de Tanner, donde la formación ósea predomina, proceso biológico de modelamiento óseo por el cual el ser humano alcanza la talla final y pico máximo de masa ósea. Lazcano et al., han estudiado esta velocidad de acúmulo o acreción de CMO en adolescentes mexicanas, y han mostrado con claridad cómo se vuelve lenta a partir de las edades en que las niñas llegan a la etapa tres mamaria de Tanner. Los periodos críticos en la adquisición de masa ósea son tres: en la vida intrauterina, durante la segunda mitad del embarazo; después del nacimiento, en dos periodos de acreción ósea acelerada, los primeros dos años de vida (25% de PMO); y durante la pubertad (45% de pico masa ósea). El pico de masa ósea se alcanza en el segundo decenio de la vida y permanece estable hasta el tercero, cuando inicia la pérdida ósea. Por tanto, el pediatra debe incluir en su seguimiento el de la masa ósea, sea por DXA o SOS, métodos económicos, reproducibles y sensibles que permiten la identificación y el seguimiento de los niños y las niñas de bajo desarrollo, así como de las intervenciones dirigidas a optimizar, por lo menos, en 10% el pico de masa ósea. El estándar de oro internacional aceptado para valorarla es la densidad mineral ósea alcanzada para la edad, es decir, la puntuación zeta (pZ) para la edad biológica y debemos correlacionarla con la pZ de talla y por el estadio puberal. La puntuación zeta de la DMO determinada en tres regiones (corporal total, columna y cadera) se calcula utilizando la base de datos del software del densitómetro (población caucásica no hispana), e idealmente, se tiene que comparar con datos en población mexicana, de acuerdo con la pZ de la talla para la edad biológica (edad ósea y sexual). Se debe calcular la densidad volumétrica tridimensional, denominada densidad mineral ósea aparente (DMA), utilizando la fórmula: DMA = ÖDMO/ÁREA

FACTORES DETERMINANTES DEL PICO DE MASA ÓSEA La densidad mineral ósea es diferente entre poblaciones caucásicas, asiáticas y afroamericanas. Estudios en gemelos y en familias evidencian que el pico máximo de masa ósea está determinado por genes: haplotipos del gen del receptor de vitamina D (VDR), del receptor de estrógenos, del receptor sensor de calcio (CaSR), calcitonina, citocinas (IL6, factor b transformador del crecimiento [TGF-b) colágeno tipo Ia, factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-I). Es decir, los haplotipos BB del gen del VDR se asocian a menor pico de masa ósea. La masa ósea materna correlaciona de manera positiva con la densidad mineral ósea en niñas prepuberales.

602  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 58)

FACTORES REGULADORES DEL PICO DE MASA ÓSEA

directo sobre el hueso, estimula la proliferación y maduración del osteoblasto, aumenta la producción de protocolágeno y previene la osteopenia en ratas ooferectomizadas. Los estrógenos tienen un efecto bifásico sobre los condrocitos, al unirse a receptores ERá y ERâ, aumentan su proliferación, maduración y apoptosis, efectos que aceleran la fusión epifisiaria. Los estrógenos elevan la masa ósea al potenciar la síntesis de GH y de IGF-1 y suprimir la resorción ósea mediante la inhibición de la osteoclastogénesis; a su vez favorecen la apoptosis acelerada de los osteoclastos maduros. Es por eso que durante la adolescencia no sólo sube la tasa de formación, sino que disminuye la tasa de resorción ósea, lo que explica la ganancia de 60% del COM total del individuo en esta etapa. Las hormonas tiroideas son necesarias para la proliferación y maduración del condrocito y para la fusión epifisiaria. La triyodotironina, por ejemplo, aumenta la producción de osteocalcina, de fosfatasa alcalina fracción ósea y de IGF-1 por el osteoblasto. Estimulan el remodelamiento óseo al incrementar el número de osteoclastos y de sitios de resorción y agudizan la excreción urinaria de calcio.

•

•

El sistema de la hormona del crecimiento (GH) es el principal regulador del crecimiento lineal. La GH aumenta la síntesis de proteínas morfogénicas óseas (BMP, del inglés bone morphogenetic proteins); de forma directa, la diferenciación de los precondrocitos y la producción de IGF-1 en el condrocito; estimula la diferenciación, proliferación y función del osteoblasto, incrementa la síntesis de colágeno tipo I, de osteocalcina y de fosfatasa alcalina fracción ósea y, a través del osteoblasto, acrece la proliferación del osteoclasto, como consecuencia, el remodelamiento óseo. La GH actúa de una manera bifásica, primero activa al osteoclasto, es decir, aumenta la resorción ósea, y después estimula al osteoblasto para incrementar la formación ósea, lo que significa una ganancia de masa ósea. IGF-1 estimula la proliferación clonal de condrocitos diferenciados, eso permite el crecimiento longitudinal; IGFBP-3 restringe la actividad de GH e IGF-1 y 2. Las hormonas sexuales juegan un papel fundamental en la acreción de masa ósea, ya que 60% del contenido mineral óseo (CMO) total se alcanza en la pubertad. Los andrógenos (en parte por su conversión periférica a estrógenos), como los estrógenos, influyen sobre las tasas de formación y resorción óseas. La dihidrotestosterona tiene un efecto anabólico

Cuadro 58-1. Efecto de diferentes hormonas en el cartílago de crecimiento Hormona

Efecto en cartílago de crecimiento

Hormona del crecimiento

Diferenciación

IGF-1

Proliferación, aumenta la diferenciación, inhibe la apoptosis

Estrógenos hormonas tiroideas y hormonas calciotrópicas

Síntesis de matriz, mineralización, producción local de IGF-1

•

Hormonas calciotrópicas Hormona paratiroidea (PTH) regula la concentración de calcio, estimula en forma directa la reabsorción de dicho mineral en el túbulo distal de los riñones y la resorción osteoclástica del hueso. De forma indirecta, aumenta la concentración de calcio en suero, estimulando la síntesis de calcitriol, que es un potente inductor de la absorción intestinal de calcio. En hueso, PTH excita la actividad del osteoclasto y la excreción renal de fosfato. • Péptidos relacionados a PTH (PTH-rP) actúan como factores paracrinos. Se liberan en respuesta a la proteína indian hedgehog secretada por el condrocito hipertrófico y se unen al condrocito proliferante, de esta manera disminuye la tasa de diferenciación de los condrocitos hipertróficos, por lo que aumenta así su proliferación y osificación. • Calcitonina inhibe la resorción osteoclástica, así baja el calcio sérico. • Vitamina D actúa por el receptor de vitamina D (VDR); hace más eficiente el enterocito para capturar el calcio de la luz intestinal del duodeno y en yeyuno propicia la absorción de fosfato. En hueso induce la diferenciación de osteoclastos. Estimula la producción de osteocalcina y de colágeno tipo I por el osteoblasto. Incrementa la mineralización del osteoide producido por el osteoblasto. La vitamina D aumenta la resorción ósea al producir más osteopontina, a la cual los receptores de integrina de los osteoclastos se adhieren. • Proteínas morfogénicas del hueso (BMP) son miembros de la superfamilia del TGF-β (factor β transformador del crecimiento) que dirige la transformación •

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Sin duda, el incremento de la masa ósea sigue una curva paralela a la que se da en la velocidad de crecimiento longitudinal del hueso; por ende, la velocidad de acreción ósea está muy relacionada con la actividad hormonal; en la vida intrauterina depende de la actividad de insulina, IGF-I y lactógeno placentario, y los primeros dos años está regulada por hormonas tiroideas, momento a partir del cual el sistema de la hormona del crecimiento/IGF-I/ IGFBP-3 adquiere un papel preponderante potenciado por los andrógenos suprarrenales de los siete a los nueve años de edad y por los esteroides sexuales en la pubertad (cuadro 58-1). Cada día conocemos más de los elementos autocrinos y paracrinos que regulan el modelamiento óseo, donde los factores de crecimiento, las proteínas morfogenéticas del hueso y diferentes citocinas tienen un papel preponderante en la activación de la formación ósea.

Pico de masa ósea  603

•

de las células mesenquimatosas pluripotenciales a condrocitos o a osteoblastos. Hay 15 miembros, BMP-2 y BMP-7 son importantes para el proceso de diferenciación, el cual se apoya en el sistema de la hormona del crecimiento y modificado por PTH-rP, que disminuye la tasa de maduración del condrocito, y por FGF3, que reduce la proliferación del condrocito. BMP-2 y BMP-4 inducen la osteoblastogénesis. Proteína indian hedgehog (IHH) se sintetiza por los condrocitos prehipertróficos y su expresión aumenta por BMP-6. Estimula la liberación de PTH-rP de las células periarticulares, lo que merma la tasa de maduración del condrocito, donde se da la inhibición de los efectos de BMP-6, prolongando así la etapa de proliferación del condrocito.

lar y la capacidad cardiorrespiratoria. Los cuatro puntos son: • • • •

Movilidad articular amplia. Aeróbico. Musculatura abdominal. Incremento de fuerza muscular.

En términos generales, el baile o el trote por 30 min o brincar la cuerda por 15 min diarios, serían los ideales. Claro está que depende de la flexibilidad del paciente, así como de las condiciones individuales de cada uno en particular.

ABORDAJE FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR EL PICO DE MASA ÓSEA La composición corporal, alimentación y actividad física son los tres factores más importantes que pueden condicionar la ganancia de la masa ósea y, por ende, influir en el PMO. Composición corporal: la densidad mineral ósea correlaciona con la masa magra. Los hombres tienen mayor masa ósea que las mujeres debido a un mayor peso corporal y mayor tamaño óseo. • Alimentación: la ingesta de calcio, fósforo, proteínas, calorías y vitaminas necesarias para el desarrollo de la masa ósea correlaciona con la densidad mineral en niños, adolescentes y en cualquier etapa de la vida. El aporte de calcio debe ser de 1 a 1.5 g/día, sobre todo en la pubertad, para que el depósito en el hueso alcance los 220 mg/día necesarios para lograr un pico óptimo de masa ósea. El consumo alimentario de calcio debe mantener una relación calcio/fósforo mayor de 1, con una proporción adecuada de macronutrimentos para edad y sexo. • Actividad física: la cantidad de hueso que se forma depende del hueso requerido para satisfacer la demanda mecánica generada por la actividad física. Por eso el ejercicio es fundamental para estimular la formación de masa ósea, ya que es “el albañil” del hueso: buenos músculos = buenos huesos. Su efecto depende del tiempo, la duración y la intensidad del ejercicio. El ejercicio estimula la mineralización del hueso, aumenta la formación y el remodelamiento óseo. Si se somete al hueso a mayor esfuerzo, el área y volumen del mismo será mayor.

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•

El mecanismo por el que el estímulo mecánico por compresión aumenta la síntesis de hueso es la generación de corrientes eléctricas a lo largo de las trabéculas, que condicionan su orientación y su crecimiento. El mejor ejercicio para incrementar la adquisición de masa ósea es aquel que permite desarrollar los cuatro puntos básicos en el binomio esfuerzo-deformación, de tal manera que mejora la biomecánica, la fuerza muscu-

En todo niño que sigue el pediatra, además de valorar el crecimiento y la gráfica de ganancia de peso y talla, debe añadir el seguimiento de la adquisición de masa ósea, por medio de la determinación periódica de la densidad mineral ósea mediante densitometría DXA para identificar cuáles son los niños y adolescentes en riesgo de desarrollar menor pico de masa ósea y modificar los factores provocadores. Todos los niños con talla baja constituyen una población de alto riesgo, sobre todo cuando el patrón de crecimiento es un patrón atenuado, en niños con patología específica o con tratamiento con glucocorticoides por tiempo prolongado y en quienes tienen fracturas vertebrales por aplastamiento o de huesos largos por traumatismos mínimos. En términos generales, todo niño es un sujeto en riesgo para desarrollar menor pico de masa ósea, ya que el estilo de vida de la población mexicana ha empeorado, e incluso, puede frenar el programa genético para adquirir pico de masa ósea. En México, los factores desfavorables son: • Refresco: los refrescos que contienen fosfato como conservador pueden quelar el calcio y, por lo tanto, impedir su absorción intestinal, sobre todo cuando se combina con alimentos ricos en grasa. • Café: más de dos tazas de café de grano fresco al día producen hipercalciuria. • Baja ingesta de calcio: en pacientes con patología endocrina se han realizado encuestas alimentarias con registro de cuatro días de alimentos: el promedio de ingesta diaria es de 682 mg/día, con una relación calcio-fósforo de 0.79, lo que correlaciona con DMO menor que la esperada para su edad y sexo. • Dietas inadecuadas: la baja ingesta de proteínas y con exceso de carbohidratos disminuye la formación de masa ósea, ya que esto último reduce la absorción de calcio; la alta ingesta de proteínas, por su parte, aumenta la excreción urinaria elevada de calcio. Grandes cantidades de sodio en la dieta favorecen excreción urinaria de calcio: por cada gramo de sodio en la dieta por arriba de 2 g se excretan 26 mg de calcio por día. Los fitatos presentes en numerosos alimentos como cereales, verduras verdes crudas,

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RESUMEN DE LAS MEDIDAS DE ABORDAJE EN PEDIATRÍA PARA OPTIMIZAR LA MASA ÓSEA Y PREVENIR LA OSTEOPOROSIS EN LA EDAD ADULTA Se debe considerar que todo niño con bajo crecimiento y con menor reserva ósea es un niño en riesgo de OP, y debe recibir una intervención con el menor número de efectos colaterales. Reconocido lo anterior, se tiene la obligación de establecer el diagnóstico de los factores subyacentes, de modo que cualquier niño con patología crónica es un niño en riesgo de desarrollar menor pico de masa ósea y, por tanto, más vulnerable a osteoporosis en la vida adulta y a sufrir fracturas desde la niñez. En resumen, sería similar al del niño con talla baja, por lo tanto se debe hacer una evaluación completa con base en lo siguiente: • • • • • • •

• • • •

Historia clínica completa. Valoración del crecimiento. Valoración de la pubertad. Descartar patología sistémica. Búsqueda de factores de riesgo. Determinación de composición corporal. Realización de densidad mineral ósea o SOS en sitios periféricos, como tamizaje y DXA en columna, cadera y corporal total, cuando existan dos o más factores de riesgo. Cambio de estilo de vida en alimentación y actividad diaria, garantizar los aportes mínimos recomendados. Si lo requiere, suplementos de calcio y vitamina D. Tratamiento específico de las causas subyacentes. Seguimiento cuatrimestral con SOS y cuando sea necesario enviar al especialista.

PATOLOGÍAS CON MENOR PICO DE MASA ÓSEA Sociales Anorexia nerviosa. La edad de inicio y el tiempo de duración correlacionan con la densidad mineral ósea en es-

tas pacientes. Mujeres adultas jóvenes con anorexia de larga evolución tienen menor densidad mineral ósea, aun después de reiniciar ciclos menstruales regulares. Atletas amenorreicas. Constituyen un grupo de alto riesgo por tres factores combinados: ejercicio excesivo, trastornos de alimentación y alteraciones menstruales. Cuando el ejercicio es de gran intensidad y prolongado puede suprimir el eje hipotálamo-hipófisis-ovario, ocasionando amenorrea secundaria y, en consecuencia, disminución de la densidad mineral ósea. Esta pérdida puede ser irreversible a pesar de suplementos de calcio y reinicio de los ciclos. Raquitismo. Es la enfermedad no contagiosa más común en todo el mundo, en especial en los países en vías de desarrollo. El raquitismo es un trastorno metabólico que resulta de la deficiencia de vitamina D en muchos casos, y rara vez por alteraciones en el metabolismo del fosfato. Se caracteriza por la deformidad ósea y detención del crecimiento por ausencia de fosfato en la placa de crecimiento que condiciona la expansión de la capa de condrocitos hipertróficos en la placa de crecimiento e incapacidad para mineralizar el hueso recién formado, acompañado, por lo general, de una historia clínica con facilidad discernible y asociada a cambios bioquímicos y radiológicos característicos. El raquitismo por deficiencia de vitamina D continúa siendo un problema de salud entre los niños de muchas comunidades, en particular, entre los lactantes que son sólo amamantados. Otro factor es la disminución en la ingesta de productos ricos en calcio (leche y derivados), y el aumento de casos de intolerancias y alergias a derivados lácteos. Lo que resulta controversial es si existe un punto crítico absoluto en los valores de vitamina D, donde el raquitismo sea inevitable. El raquitismo también se manifiesta con concentraciones normales de vitamina D asociado con máxima absorción de calcio, pero baja ingesta de calcio en la dieta. El raquitismo es una enfermedad prevenible causada por deficiencia de vitamina D e inadecuada exposición a la luz solar. La suplementación de 400 UI/día a toda la población más ingesta dietaria normal de calcio, podrían abatir su incidencia.

Genéticas Displasia ósea. Esta patología es un buen ejemplo clínico del potencial genético como determinante del pico de masa ósea. Todos estos pacientes tienen osificación endocondral alterada y, dependiendo del tipo de displasia, el remodelamiento óseo también es anormal. Quienes padecen acondroplasia tienen mutación en FGF3-R (receptor del factor del crecimiento 3 de fibroblastos), que condiciona mayor cantidad de actina en condrocitos, sobreexpresión de colágeno tipo X, expresión de colágeno tipo I, patrón electroforético anormal de proteoglucanos y ausencia de decorina. El tratamiento con hormona del crecimiento en pacientes con acondroplasia y con osteogénesis imperfecta aumenta la acreción ósea. En quienes tiene displasia fibrosa poliostótica y en osteogénesis imperfecta es útil el uso de antirresortivos.

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soya, frutos secos, leguminosas, nueces y almendras, bajan la absorción intestinal de calcio. • Sedentarismo: se ha observado que los niños mexicanos pasan diario frente a la televisión o a las pantallas de computadoras y videojuegos más de 2 horas, lo que apoca la masa muscular y la demanda de energía mecánica; hay, por ende, bajo estímulo a la formación de la masa ósea. • Ciclos menstruales irregulares en los primeros años posmenarca: Ya se mencionó que los estrógenos son factores de protección ósea al disminuir la actividad de los osteclastos (resorción ósea) mediante la acción de la interleucina 6. La demora en establecer un ritmo menstrual adecuado es un importante factor de riesgo al frenar la ganancia de masa ósea.

(Capítulo 58)

Pico de masa ósea  605 Síndrome de Turner. Es el modelo pediátrico equivalente a la osteoporosis posmenopausia. Las pacientes con este síndrome tienen dos mecanismos fisiopatológicos para desarrollar menor pico de masa ósea, a saber: deficiencia relativa de hormona del crecimiento e insuficiencia gonadal. El tratamiento combinado de hormona del crecimiento y estrógenos optimiza la densidad mineral ósea. La terapia hormonal de reemplazo es esencial, no sólo para feminizar, sino para alcanzar y mantener la masa ósea. Se ha estudiado a 10 pacientes de 12 a 13 años de edad, tratadas con estrógenos solos o con hormona del crecimiento, la densidad mineral ósea correlacionó en forma positiva con la edad de inicio de tratamiento combinado, con la relación calcio-fósforo de la dieta y con la actividad diaria; en forma negativa, con la relación calcio-creatinina en la orina (cuadro 58-2).

ENDOCRINOPATÍAS

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Todos los pacientes con alguna endocrinopatía han desarrollado, de manera temporal o permanente, menor densidad mineral ósea. Pubertad retrasada. La densidad mineral ósea es regulada por estrógenos y testosterona. Es importante el papel de los estrógenos en la mineralización ósea y en la maduración esquelética, por su directo e indirecto actuar sobre la masa ósea. Los receptores androgénicos en los osteoblastos epifisiarios median los efectos de la testosterona. Después de la menarca, el crecimiento longitudinal es de 5 a 8 cm, pero en relación con la masa ósea es en los primeros dos años posmenarca el periodo de mayor depósito de calcio en el hueso con casi 60% del total del adulto. Los ciclos irregulares, amenorrea o embarazo condicionan menor pico de masa ósea. El desarrollo tardío de la pubertad es un factor significativo para reducir el pico de masa ósea. Las niñas con menarca tardía tienen menos peso y menor densidad mineral ósea que las adolescentes que establecen ciclos

normales. En la actualidad, sabemos que los niños con retraso constitucional del crecimiento y desarrollo, considerado como una variante normal, son un grupo de riesgo para desarrollar masa ósea subóptima. Deficiencia de hormona del crecimiento. Los niños y adolescentes deficientes de hormona del crecimiento y que no son tratados tienen menor masa ósea. En estos pacientes, el menor pico de masa ósea se debe a que el reemplazo empezó tarde o fue insuficiente. En general, la hormona del crecimiento se prescribe a 0.6 mg/kg/ semana hasta que se alcanza la talla final, cuando se debiera continuar a menor dosis: 0.1 a 0.2 UI/kg/semana, al final de la acreción ósea. El tratamiento con hormona del crecimiento humana biosintética por 12 meses o más incrementa, no sólo la velocidad de crecimiento lineal sino también la acreción ósea. Los tratamientos a corto plazo con hormona del crecimiento no aumentan la densidad mineral ósea debida al efecto bifásico de la hormona del crecimiento sobre la mineralización ósea. Hipogonadismo. Cualquier patología que condicione deficiencia temporal o permanente de esteroides sexuales disminuye el pico de masa ósea. Una vez identificada la causa, debe instituirse reemplazo hormonal. Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). Los pacientes con HSC descontrolada tienen cierre prematuro del cartílago de crecimiento y talla final baja, tienen una placa de crecimiento desorganizada y la matriz ósea es rica en heparán sulfato. La osificación endocondral es anormal, existe sobre expresión de PTH-rP y restricción de la expresión de PTH-rP-R. En 28 pacientes con la variedad perdedora de sal se encontró DMO disminuida y con patrón de alto remodelamiento óseo. La DMO correlacionó en forma positiva con el peso, la talla, el estadio de Tanner y con la osteocalcina, pero de modo negativo con la ingesta de calcio en la dieta, dosis de prednisona y con la relación Ca/Cr y desoxipiridinolina (DPD)/Cr en orina de 2 horas (cuadro 58-3). Hipertiroidismo. El hipertiroidismo no tratado se traduce en baja DMO. Los valores de hormonas tiroideas correlacionan de forma negativa con la DMO. Esta pérdida puede ser reversible con el tratamiento adecuado.

Cuadro 58-2. Cambios en la DMO en niñas con síndrome de Turner tratadas con estrógenos solos y combinados con hormona del crecimiento humana biosintética (BHGH) Estrógenos basal

Estrógenos 12 meses

BHGH basal

Cuadro 58-3. DMO en pacientes con HSC Niños (5)

BHGH 12 meses

Niñas (23)

Edad (años)

12.1 ± 4

11.6 ± 3.6

DMO L1L4

0.622 ± 0.11

0.638 ± 0.14

DMO L1L4

0.630

0.657

0.624

0.718

Pz L1L4

–0.63 (0.1 a –3.2)

–1.07 (0.2-–2.7)

DMO cadera

0.6665

0.695

0.658

0.759

DMO cuello fémur

0.776 ± 0.12

0.866 ± 0.10

Ca/Cr orina 2 h

0.24 ± 0.12

0.23 ± 0.1

0.25 ± 0.11

0.07 0.02*

Relación Ca/fósforo dieta

0.77 ± 0.2

0.67 ± 0.18

Osteocalcina mL)

24.7 ± 5.9

35.7 ± 6

37.5 ± 13

26.3 ± 15.2

% Δ L1L4

2.3

7.8*

% Δ cadera

2.8

6.5*

* p < 0.05.

±

Dpd (nMol/Cr)

(ng/

606  •  Endocrinología clínica de. . .

Tratamiento con glucocorticoides. Los pacientes tratados con glucocorticoides tienen talla baja, obesidad y osteopenia, pues estos aumentan el reclutamiento, proliferación y actividad de osteoclastos y además suprimen la maduración y función de los osteoblastos, interfieren con la acción de factores de crecimiento y citocinas, impiden la absorción de calcio, aumentan la respuesta a PTH (hormona paratiroidea) y suprimen el eje del sistema de hormona del crecimiento. Los efectos se relacionan con la dosis acumulada y con la duración del tratamiento.

•

• • • •

Cambios en la alimentación. Asegurar la ingesta recomendada de calcio y de vitamina D en la dieta con relación calcio-fósforo mayor de 1, con aporte proteínico adecuado y baja en fitatos. Aumento en la actividad física diaria (40 min con ejercicios de cardio y de resistencia). Pubertad y adolescencia normal (regularidad de ciclos menstruales). Identificar a individuos de alto riesgo. Evaluación sistemática de la DMO y del metabolismo mineral en el seguimiento del niño y adolescente con dos o más factores de riesgo.

SOBREVIVIENTES DE NEOPLASIAS

CONCLUSIONES

Cáncer. El incremento en la esperanza de vida en pacientes con cáncer los coloca en alto riesgo para desarrollar masa ósea subóptima, debido a los efectos combinados del cáncer per se, al tratamiento con quimioterapia-glucocorticoides-radioterapia, aunado a periodos prolongados de subnutrición e inactividad física. La radioterapia craneal induce panhipopituitarismo, incluyendo deficiencia de hormona del crecimiento y de estrógenos, críticos para la adecuada acreción ósea. El tratamiento adecuado de reemplazo hormonal y la suplementación de calcio con vitamina D pueden mejorar la masa ósea.

El pico de masa ósea es la cantidad máxima de masa ósea que se obtiene en la vida a través del proceso denominado modelamiento óseo. Se alcanza en esqueleto trabecular alrededor de los 18 años de edad y en esqueleto cortical entre los 18 a 24 años. De acuerdo con la cantidad de masa ósea máxima que se alcance será el que se conservará a lo largo de la vida respecto al máximo de la juventud y se modificará con la pérdida asociada a los avatares de la vida, para mantenerse arriba del umbral de fractura. No es fácil identificar y tratar niños y adolescentes en riesgo de desarrollar masa ósea subóptima, dado que no existen parámetros normales en nuestro país ni criterios diagnósticos o alternativas terapéuticas específicas para edad y sexo. En términos generales se puede decir que dado el deterioro en los estilos de vida, todo niño y adolescente mexicano es sujeto de riesgo potencial para desarrollar osteoporosis. En cualquier paciente con patología sistémica, con endocrinopatía, pone en riesgo alto a quien la padece para alcanzar masa ósea subóptima. Dentro de los derechos del niño, hoy se reconoce como una obligación el educarlos en un estilo de vida sana, más que nada en lo referente a la alimentación y al ejercicio. Debemos enseñarles a decir no a las tentaciones de la vida moderna: comida chatarra, tabaco, sedentarismo, alcohol y drogas. Ante todo niño o adolescente con dos o más factores de riesgo, la evaluación de la masa ósea es un imperativo para darle el tratamiento oportuno que mejore su pronóstico.

OTRAS ENFERMEDADES CRÓNICAS QUE AFECTAN EL DESARROLLO DEL PICO DE MASA ÓSEA Fibrosis quística. Por desnutrición, deficiencia vitamínica, tratamiento con glucocorticoides, sedentarismo y pubertad retrasada estos pacientes tienen riesgo de desarrollar masa ósea subóptima. La osteopenia se debe a la combinación de menor formación acompañada de resorción aumentada.

PREVENCIÓN DE OSTEOPOROSIS DESDE LA EDAD PEDIÁTRICA: INTERVENCIONES PROPUESTAS La osteoporosis es la pérdida acentuada de la arquitectura ósea, condicionada de manera primordial por pico de masa ósea subóptimo y con predominio de la pérdida sobre la ganancia ósea. Este deterioro cursa con incremento en la prevalencia de fracturas, en especial, de vértebras y cadera. Por lo anterior, se proponen las siguientes intervenciones dirigidas a optimizar en 10% la masa ósea pico, a través de educación para la salud en cambios de estilo de vida para disminuir el costo de la ignorancia:

Mayor pico de masa ósea + Menor número de factores de riesgo ⇓ Menor riesgo de fracturas

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FÁRMACOS

(Capítulo 58)

Pico de masa ósea  607

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BIBLIOGRAFÍA

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(Capítulo 58)

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59 Talla baja Raúl Calzada León, María de la Luz Ruiz Reyes, Lissette Arguinzoniz Valenzuela

El análisis del crecimiento es un procedimiento obligado para todo médico general y pediatra que se haga cargo de la vigilancia del estado de salud de un niño, ya que la expresión de estatura para la edad, en función de la herencia de ambas familias, es un signo de salud, y por lo tanto, una talla menor a la esperada debe considerarse como una manifestación de patología hasta no demostrar lo contrario.

DEFINICIÓN Talla baja se define como la expresión inadecuada de longitud o de estatura de un niño como consecuencia de la interferencia causada por factores limitantes (genéticos, orgánicos, ambientales, y/o afectivos) sobre la expresión óptima del crecimiento.

EPIDEMIOLOGÍA GENERALIDADES

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Considerando que el crecimiento es la manifestación estructural del desarrollo y que el desarrollo es la manifestación funcional del crecimiento, el crecimiento no sólo se estudia mediante la expresión de la estatura, sino que deben analizarse: a) Proporcionalidad corporal (relación entre segmento superior y segmento inferior, relación entre brazada y talla, relación entre perímetros cefálico, torácico y abdominal, el peso esperado para la talla, etcétera). b) Velocidad de crecimiento expresada en centímetros por año. c) Maduración biológica (edad ósea, dental, genital, puberal y otras). d) Maduración psicomotriz (psicológica, motora, emocional, social, intelectual, visual, auditiva, espacial entre otras). e) Dominancia (visual, auditiva y motora). f) Integración lectoescritura. g) Desarrollo espacial (que incluye propiocepción, matemáticas y música). Sin embargo, este capítulo se limitará a analizar la expresión de la talla y se considerarán algunos parámetros de velocidad de crecimiento, maduración biológica y proporcionalidad corporal. 609

Cuando la talla en decúbito o estatura de pie se extrapola a las gráficas poblacionales para sexo y edad, sólo se podrá demostrar que ésta es o no similar a la habitual expresada en individuos de la misma edad y género, lo que no debe confundirse con “normal”. En estas condiciones sólo 3% se encuentra por debajo de la centila 3 o más de 2 desviaciones estándar por debajo de la media. Sin embargo, pasarán desapercibidos todos aquellos niños o adolescentes que aunque tengan un déficit de crecimiento, manifiesten una estatura similar o mayor a la esperada para un límite de confianza de 97%. Es decir, si un niño que ha perdido una cantidad significativa de cm no es más bajo que 97% de la población, no será identificado como portador de una patología. Tampoco serán identificados un buen número de aquellos que por tener un desarrollo temprano de pubertad hayan iniciado su brote de crecimiento a menor edad y expresen una mayor estatura de la esperada para la edad cronológica, y en cambio habrá un porcentaje elevado de pacientes con retraso en el desarrollo de la pubertad que por no haber iniciado su aceleración en la velocidad de crecimiento expresen, de manera transitoria, una menor talla. Para evitar esta confusión se ha propuesto (pero aún no se ha logrado) que todas las gráficas de crecimiento contengan por lo menos tres tipos de canales de crecimiento, uno para aquellos que iniciaron su desarrollo puberal más rápido, otro para los que lo hacen a la edad promedio y el último para aquellos que lo manifiestan con lentitud.

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Por lo tanto, se debe considerar que existe un trastorno del crecimiento en todo aquel niño mayor de dos años de edad que tenga una estatura acumulada 4 o más cm por debajo de lo esperado para la centila de crecimiento ideal con respecto a las estaturas de ambas ramas familiares. La importancia que tiene esta determinación es que cuando se consideran los parámetros familiares de crecimiento, se sitúa al paciente dentro de un contexto biológico más cercano a sus características genéticas, de manera independiente de que se encuentre dentro o fuera de los límites habituales de estatura poblacional. La frecuencia con que se puede diagnosticar talla baja en este caso oscila entre 10 y 15% de la población general, y es mucho más cercana al porcentaje real estimado con que ocurren las alteraciones del crecimiento. Otra ventaja de utilizar este método es que, al no ser importante si la estatura es similar a la de otros individuos de su edad y género, sino sólo si se sitúa más de 4 cm por debajo de la centila familiar óptima, se anulan las diferencias que pudieran existir al utilizar gráficas de crecimiento realizadas en otro país o población diferentes a la que pertenece el paciente.

(Capítulo 59)

Cuadro 59-1. Causas generales de limitación del crecimiento Causa primaria Desequilibrio cional

Prenatal

Posnatal

nutri-

Insuficiencia placentaria, Desnutrición materna

Aporte Digestión Absorción Oxidación Eliminación

Aporte/utilización de oxígeno

Insuficiencia placentaria Cardiopatía materna

Ventilación Intercambio alveolar de gases Transporte de oxígeno Acidosis/alcalosis

Crecimiento anormal del hueso

Displasias esqueléticas

Displasias esqueléticas Alteraciones metabólicas Raquitismos

Problemas nales

Resistencia o deficiencia grave en los componentes del sistema de GH

Deficiencia o resistencia en el sistema GH Hipotiroidismo Hipercortisolismo Hipoparatiroidismo

hormo-

Los procesos que generan una expresión inadecuada de crecimiento dependerán de la causa que lo origine, y dado que existen más de 2 400 patologías diferentes que limitan el crecimiento, sería imposible señalar en este capítulo la fisiopatología de cada una. Dentro de las causas generales que limitan el crecimiento las que tengan un porcentaje significativo de los pacientes se muestran en el cuadro 59-1. En términos generales, un desequilibrio nutricional ocasionará una departamentalización energética para proteger el aporte de nutrientes hacia los órganos vitales (cerebro, corazón, hígado y riñones) a expensas de sacrificar el crecimiento del tejido esquelético. Si el hueso lentifica o detiene el crecimiento, es frecuente que se observe un ajuste en la velocidad de maduración, adelantándose la edad ósea con respecto a la cronológica en la vida intrauterina para aumentar la capacidad de sobrevivir si se nace antes, y retrasándose a partir de los 18 a 24 meses de edad (para tratar de preservar el tamaño final a expensas de que el proceso de crecimiento dure más tiempo). Sin embargo, cuando el desequilibrio nutricional es grave y persistente, la edad ósea suele empezar a progresar con rapidez a partir de los siete u ocho años en las mujeres y de los nueve a los diez años de edad en varones, ocasionando que la pubertad inicie antes de lo previsto y se pierda el ajuste de velocidad de maduración que se había hecho evidente en la infancia, provocando pérdida de estatura. Siempre que exista un desequilibrio nutricional primero se detendrá la progresión del peso y después la de la estatura, por lo que la reconstrucción del patrón de crecimiento es de gran utilidad. Cuando la limitación del aporte de oxígeno o la imposibilidad de alcalinizar la mitocondria hasta un pH de

7.6, se acompaña de desequilibrio nutricional, se producirá priorización energética para asegurar que el aporte de nutrientes sea superior al mínimo indispensable en los órganos vitales (cerebro, corazón, hígado y riñones) en tanto que se sacrificará el crecimiento del tejido esquelético, por lo que en estas condiciones la talla y el peso suelen detenerse al mismo tiempo, pero cuando no existe alteración en el estado de nutrición, la talla se detendrá antes que el peso. Es frecuente que la disminución en la velocidad de crecimiento se asocie con retraso en la maduración esquelética, por lo que la edad ósea será menor a la edad cronológica, proceso que durará todo el proceso de crecimiento, hasta el término de la pubertad, preservándose así la talla final. Cuando las alteraciones esqueléticas afectan las epífisis (displasia epifisaria múltiple, displasia espóndilo-epifisaria, entre otras), el estudio de edad ósea es poco confiable, ya que la aparición de la calcificación epifisaria en las radiografías de edad ósea no correlaciona con la velocidad de maduración del hueso. Los problemas para la síntesis, transporte y/o acción, (receptor de la membrana celular o alteraciones en las vías posreceptor), de hormona hipotalámica estimuladora de la secreción de hormona de crecimiento (GHRH), somatostatina, hormona de crecimiento (GH), proteína transportadora de GH (GHBP), factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), Proteína transportadora número 3 del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFBP3), subunidad ácido-lábil (ALS), así como diversas proteínas involucradas en el crecimiento, proliferación y diferenciación celular, como proteínas activadoras de la mitogénesis (MAP, del inglés, Mitogen

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FISIOPATOLOGÍA

Talla baja  611

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Activated Protein), cinasas activadoras de las proteínas MAP (MAPK, del inglés MAP kinases), proteínas inductoras de la transcripción (STAT, del inglés Signal Transducers and Activators of Transduction), así como proteínas RAS (del inglés, Rats Activator Sarcoma) responsables de la activación de numerosas rutas de transducción de señales, pero en especial de las proteínas cinasas activadas por mitógenos y conocidas de inicio como proteínas u oncogenes responsables del poder de transformación que inducen sarcomas en ratas y en ratones. También están involucrados en este sistema los genes responsables de la generación, crecimiento y diferenciación de la hipófisis, como Pit-1, Prop-1, LHX-3 y otros. En todos estos casos, el crecimiento del esqueleto está dañado y es muy inferior a lo observado en población general, y aunque las proporciones corporales son armónicas, la velocidad de crecimiento es muy baja y el peso se modifica después de la detención o desaceleración de la talla. Muchos de estos pacientes manifiestan alteraciones en la regulación del metabolismo intermediario de carbohidratos con tendencia a la hipoglucemia. De manera independiente de la causa de la talla baja y su fisiopatología, las manifestaciones que se pueden detectar desde el punto de vista clínico son una expresión inadecuada de talla por debajo de lo esperado para las características de las familias, disminución de la velocidad de crecimiento, retraso en la velocidad de maduración del esqueleto y alteraciones en las proporciones corporales, por lo que es importante entender los siguientes conceptos: 1. La expresión de la talla en decúbito o longitud, tanto durante la vida intrauterina como al momento del nacimiento y hasta los dos años de edad, es una consecuencia del equilibrio nutricional y los cambios hormonales que éste produce, y se puede resumir en la siguiente relación: un paso adecuado de nutrientes a través de la placenta y del cordón umbilical en la vida intrauterina, y a través de la vía oral a partir del nacimiento, produce secreción de insulina proporcional a la cantidad de carbohidratos y proteínas aportadas, y a su vez la concentración sérica de insulina induce síntesis proporcional de factores de crecimiento tipo insulina 1 y 2 (IGF-1 e IGF-2). Por lo tanto, falta de ingesta materna de nutrientes, problemas para la formación, inserción o funcionamiento de la placenta o problemas genéticos, congénitos o infecciosos del feto se asocian con falta intrauterina de crecimiento que se denomina retraso de crecimiento intrauterino cuando se documentó por ultrasonido u otros métodos durante la gestación, o pequeño para la edad gestacional cuando se diagnostica sólo a partir del nacimiento. 2. A partir de los dos años de edad la longitud o la estatura estarán controladas por la secreción total de hormona de crecimiento hipofisaria en 24 h y por su acción en el esqueleto, las cuales están determinadas de manera directa por la estatura heredada por las familias materna y paterna, y que puede estar limitada por alteraciones de salud física o emocional.

Aunque existen varios métodos para calcular la talla final ideal, se recomienda utilizar las fórmulas de Tanner, en las que la diferencia entre varones y mujeres adultos es de 13 centímetros. Varones =

Talla padre + (talla madre + 13) 2

Varones =

(Talla padre – 13) + talla madre 2

Una vez calculada la estatura final óptima, se traza una línea paralela al resto de las centilas poblacionales, desde la talla final hasta los dos años de edad, construyéndose así el canal familiar de crecimiento. 3. Para evaluar la velocidad de crecimiento se utilizan gráficas con centilas poblacionales, asumiéndose que la especie humana debe mostrar, por lo menos desde los dos años de edad, o una vez terminada la recuperación de la longitud cuando hubo retraso de crecimiento intrauterino, incrementos similares de estatura por cada año transcurrido y para una maduración determinada. Se debe considerar que la estatura se modifica por la alternancia de etapas de aumento rápido, de hasta 1 cm por día, con otras de detención total, y será la suma de ambos procesos lo que determinará la cantidad de centímetros crecidos por año. Además, en términos generales, se crece más rápido durante el verano y el otoño que durante el invierno y la primavera y a veces estas diferencias son tan notorias (en particular en poblaciones que viven cerca de los polos) que en el verano y otoño se expresa 80% del crecimiento anual en tanto que en el invierno y la primavera sólo 20%. Incluso se ha demostrado que cerca de 15% de los niños de una población sana, no crece nada durante el invierno. En estudios prospectivos minuciosos realizados en población escolar, en apariencia sana, y que analizan la relación que existe entre la velocidad de crecimiento y los días de enfermedad, se ha demostrado que: a) Todos los niños que tienen menos de 15 días de enfermedad al año crecen por arriba de la centila 25 de velocidad de crecimiento. b) Los que tienen más de 15, pero menos de 41 días de enfermedad al año, crecen entre la centila 10 y 25 de velocidad de crecimiento. c) Aquellos niños que cursan con 41 a 100 días de patología al año crecen por debajo de la centila 10 de velocidad de crecimiento. d) Todos los que están 101 o más días enfermos al año crecen por debajo de la centila 5 de velocidad de crecimiento. La velocidad de maduración biológica determina el momento en que la velocidad de crecimiento deja de ser

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a) Tratar de calcular la velocidad de crecimiento en periodos de observación menores a un año, en los que la ganancia de cm puede estar influida por diversos aspectos, pero muy en particular, por las variaciones estacionales de crecimiento. Observar que la diferencia de estaturas entre el 15 de diciembre y el 15 de abril en un niño que vive en el hemisferio norte fue de 1.5 cm, lo que corresponde en consecuencia a un periodo de 121 días durante invierno-primavera, y tratar de sacar la velocidad de crecimiento anual mediante una regla de tres (si 1.5 cm es a 121 días, ¿cuánto se crece en 365 días?), llevaría a calcular una velocidad de crecimiento de 4.52cm/año que con seguridad no corresponderá a la velocidad real si se vigila al niño durante un año completo. b) No considerar el grado de maduración o desarrollo puberal expresado por el paciente. Varones de 12 a 14 años o mujeres de 10 a 12 años de edad, con un patrón lento de maduración y que aún no inician la pubertad, tienen una velocidad de crecimiento significativa menor que aquéllos que se encuentran en el brote de crecimiento asociado a la pubertad, en tanto que varones de 10 a 12 años y mujeres de 8 a 10 años de edad con un patrón adelantado de maduración y que iniciaron la pubertad a menor edad, crecen mucho más rápido que quienes a estas edades continúan siendo prepuberales. 4. Ya que el crecimiento pasado y presente es función del avance de la maduración somática, es imposible determinar la normalidad de este fenómeno si no se realiza una evaluación aproximada de la velocidad a la que se ha “envejecido” en relación con la edad cronológica. Esto se determina a través de los gradientes de maduración esquelética, genital, sexual y dental, aunque el parámetro más aceptado es la edad ósea, analizada en función de la observación de una radiografía de la mano no dominante en mayores de tres años, o de ambas manos antes de esta edad, y contrastada con los parámetros internacionales de referencia, con el uso de los Atlas de Greulich y Pyle o de Tanner y Whitehouse en su segunda o tercer versión. También puede determinarse en pie, rodilla y codo, aunque de estos sólo la determinación de la edad ósea en rodilla al momento del nacimiento tiene una representación clínica más significativa que el análisis de la mano no dominante. Una vez

confirmada la maduración esquelética, se debe ajustar la expresión de estatura acumulada, talla en relación con la línea familiar óptima, velocidad de crecimiento, proporcionalidad corporal y las relaciones entre talla y peso del paciente para la edad ósea (en lo que se ha denominado edad-talla o talla para la edad biológica) antes de decidir si tienen o no una expresión anormal de estatura. 5. El análisis de la armonía entre los distintos segmentos corporales permite establecer la armonía del crecimiento y determinar, de manera gruesa, el momento en que pudo modificarse la progresión del crecimiento y la intensidad con la que una patología incidió sobre la estatura. En la etapa neonatal se recomienda analizar no sólo longitud y peso, sino las proporciones transversas mediante la relación en los perímetros cefálico, torácico y abdominal. A partir de los dos años de edad es más útil el análisis de las proporciones longitudinales con base en las relaciones entre segmento superior/segmento inferior y brazada/talla. Considerando que en la etapa posnatal el segmento inferior (brazos y piernas, pero sobre todo las segundas) es más sensible que la columna vertebral a los cambios en la homeostasis orgánica, es frecuente encontrar una relación entre el segmento superior y el segmento inferior, o incluso entre la brazada y la talla de pie, mayores a las esperadas para la edad cronológica en los pacientes que manifestaron patologías que pueden modificar su estado nutricional. La causa más frecuente de desproporción corporal moderada a grave son las condiciones que afectan en forma primaria o secundaria el crecimiento del hueso (displasia ósea, raquitismo, desnutrición, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo y tratamiento por tiempo prolongado con dosis elevadas de glucocorticoides).

ETIOLOGÍA Existen más de 2 400 causas demostradas de talla baja y en las que se han descrito tanto el patrón de crecimiento como las características físicas asociadas, cada una de ellas ocasionadas por un trastorno específico, en términos generales los principales problemas del crecimiento se pueden deber a: 1. Desequilibrio nutricional en el que están involucrados: a) Aporte insuficiente de nutrientes en cantidad y calidad, ya sea por desnutrición primaria (falta de aporte) o por desnutrición secundaria (anorexia, náuseas o vómitos inducidos por problemas psicológicos, enfermedades del sistema nervioso central, procesos inflamatorios del tracto esófago-estómago-intestino, procesos inflamatorios sistémicos, enfermedades febriles y otras).

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descendente para hacerse asintótica un año antes de iniciar el brote de crecimiento asociado al desarrollo de la pubertad. Por lo tanto, en maduradores lentos, la velocidad de crecimiento continuará siendo descendente durante uno o más años en comparación con maduradores promedio, en tanto que en maduradores rápidos se iniciará a menor edad cronológica el cambio asintótico y el aumento en la velocidad de crecimiento. Las limitantes para realizar una evaluación correcta son:

(Capítulo 59)

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b) Capacidad limitada de digestión por problemas en la masticación, alteraciones esofágicas y gástricas, para la producción o secreción de sales biliares y enzimas pancreáticas, para la producción o secreción de enzimas que rompen compuestos de dos o tres elementos (lactasa u otras disacaridasas, dipeptidasas) e intolerancias alimentarias. c) Alteración en los mecanismos de absorción por infestaciones y parasitosis intestinales, alergia alimentaria, infecciones por bacterias, hongos, virus o sus productos, trastornos de la motilidad intestinal, entre otros. d) Aporte celular inadecuado de nutrientes por problemas en el transporte de nutrientes, vitaminas y oligoelementos, o ambos (anemias, problemas cardiacos, etc.), problemas en el equilibrio ácido-base y de agua y electrólitos; en el equilibrio osmótico (trastornos del metabolismo intermediario, problemas renales). e) Problemas para la oxidación de los nutrientes en el nivel mitocondrial, dependiente del pH intracelular y del aporte de oxígeno (problemas infecciosos, alérgicos, inflamatorios o incluso autoinmunes) de vías respiratorias altas o bajas, problemas cardiacos y vasculares. f) Trastornos para la eliminación de los residuos metabólicos por problemas del intestino delgado, del intestino grueso o del riñón. 2. Hipoxemia crónica por trastornos: a) Nasal y de vías aéreas superiores producidos por infecciones, infestaciones, alergias y contaminación ambiental. b) Bronquial y pulmonar debidos a infecciones, malformaciones, alergia y contaminación ambiental. c) Hematológico: anemia de cualquier etiología. d) Cardiaco: cualquier cardiopatía, pero en particular congénitas y cianógenas pueden limitar el aporte de oxígeno en el nivel tisular. e) Problemas ácido-base que modifican el transporte y liberación de oxígeno de la hemoglobina. f) Alteraciones ácido-base que dificultan el funcionamiento de las mitocondrias. 3. Producción inapropiada de hormonas que regulan el crecimiento: a) Hormonas tiroideas, indispensables desde la etapa fetal hasta el término de la etapa de crecimiento. Hipotiroidismo por falta de producción o acción de hormonas tiroideas, ya sea congénito o adquirido, permanente o transitorio, constante o intermitente. b) Falta de producción o acción primaria (genética, congénita) o secundaria (adquirida por desnutrición crónica, maltrato emocional o físico, patologías crónicas, tumores intracraneanos, radioterapia, quimioterapia, etc.), permanente o transitoria, total o parcial, de instalación gradual o súbita, de los diversos componentes del sistema de la hormona de crecimiento: factores prehipotalámicos (catecolaminas, serotonina, ácido

g aminobutírico, etc.), GRH, somatostatina, GH, GHBP, receptor para GH hepático (resistencia a GH), producción de IGF-1, IGFBP-3, ALS, receptor tisular periférico para GH, IGF-1 o IGFBP-3, producción o alteraciones para la traslocación nuclear de proteínas reguladoras intracelulares (STAT, MAP, etcétera). c) Esteroides sexuales, en especial estradiol y testosterona, que regulan el crecimiento a partir del inicio de la pubertad, sensibilizando al receptor hipofisario para GRH en la hipófisis y al receptor óseo para GH, IGF-1 e IGFBP-3. El exceso de esteroides sexuales aumentará la velocidad de crecimiento pero acelerará el cierre del cartílago de crecimiento, en tanto que la deficiencia de estos esteroides suprarrenales o gonadales ocasionará falta de brote puberal del crecimiento. d) Producción excesiva de cortisol o uso crónico de glucocorticoides sintéticos a dosis supra fisiológica. 4. Problemas para el crecimiento esquelético, ya sea por trastornos primarios, como displasias óseas que afectan la diáfisis, metáfisis y/o epífisis, de los huesos, raquitismo de cualquier etiología, problemas metabólicos (alteraciones primarias o secundarias en la producción o acción de paratohormona, mucopolisacaridosis, esfingolipidosis) o de forma secundaria por medicamentos, radioterapia o quimioterapia. 5. Síndromes genéticos que cursan con talla baja, en ocasiones asociados con una disminución en la producción o acción de los componentes del sistema de la hormona de crecimiento, en otras por la disfunción orgánica que las acompaña (en el nivel hipotalámico, hipofisario, órganos periféricos o esqueleto), pero en muchos casos por causas aún no determinadas.

CLASIFICACIÓN Y CUADRO CLÍNICO Las características físicas del paciente con estatura baja pueden orientarnos hacia la etiología de la misma, sin embargo, es más conveniente hacer un abordaje sindromático, estableciendo el tipo de crecimiento (cuadro 59-2):

Cuadro 59-2. Integración de los patrones de crecimiento Crecimiento previo

Velocidad de crecimiento

Edad ósea

Intrínseco

Normal → lento → normal

Normal

Normal

Retardado

Normal → lento → normal

Normal

Retrasada

Atenuado

Normal o lento → lento

Baja

Retrasada

Patrón intrínseco de crecimiento Se caracteriza por una edad ósea acorde con la cronológica y una velocidad de crecimiento normal. Los pacientes, por definición, tienen un crecimiento actual normal, aunque es posible que en etapas previas haya existido una o más condiciones limitantes del crecimiento que ya desaparecieron, y que no modificaron la velocidad de maduración somática. Por lo tanto, la pubertad y la osificación de los núcleos de crecimiento se realizarán a la edad habitual para el sexo y su población, de tal manera que se espera una estatura final baja. Cuando la estatura corresponde a la esperada para la “centila familiar”, el paciente tiene proporciones corporales armónicas, y no hay evidencia clínica ni paraclínica de patología, se asume que corresponden a una talla baja familiar, y lo procedente es descartar alteraciones en la secreción o acción de hormona de crecimiento y de factores socio-ambientales negativos, o ambos, ya que en principio la talla baja familiar no es una variante fisiológica del crecimiento. Cuando la estatura del paciente es inferior a la esperada para la “centila familiar”, debe pensarse que existe o existió un factor patológico involucrado, y debe descartarse: a) Retraso de crecimiento intrauterino: estatura al nacimiento inferior a 48 cm (con gestación de 40 semanas), con peso inferior o no al esperado para la longitud. b) Alteraciones genéticas (aún con cariotipo normal): en estas condiciones es habitual que existan dismorfias que pueden sugerir este problema, e incluso, orientar hacia el diagnóstico etiológico (forma de la cabeza; posición y orientación de aperturas palpebrales, pabellones auriculares y/o comisuras labiales; forma del paladar, forma y volumen de la úvula; acortamiento de uno o más huesos de miembros superiores o inferiores, incluyendo manos y pies; ángulos anormales o limitaciones de movimiento en articulaciones; pigmentaciones anormales generalizadas o focalizadas a algún segmento de piel o mucosas; forma del esternón, alteraciones en vísceras abdominales, ojos, dientes, etcétera). c) Displasias óseas con afección leve, o que afecten con magnitud similar el crecimiento del segmento superior y del inferior, y por lo tanto, no desproporcionen al paciente de forma grave. Algunos casos de displasias óseas mantienen una velocidad de crecimiento normal a pesar de que existe una ligera desproporción en las relaciones somáticas. d) Detención del crecimiento por un evento previo que no retrasó la maduración esquelética y ocasionó pérdida irreversible de la estatura no expresada en ese periodo.

(Capítulo 59)

En este grupo se encuentran pacientes cuya velocidad de maduración es menor a la observada para el promedio de la población, y por lo tanto, presentarán su pubertad y alcanzarán su estatura final entre uno y tres años después de la edad a la que es habitual que suceda. La mayoría de los pacientes tiene proporciones corporales normales para la edad ósea, y el análisis de la “estatura para la edad ósea”, corresponde con la centila familiar, lo que en muchos casos les confiere un pronóstico de estatura dentro de los parámetros habituales para la población. Deben descartarse enfermedades orgánicas y factores nutricionales adversos, a través de una exploración física cuidadosa y que en forma invariable, debe contener una somatometría con relaciones corporales y un interrogatorio dirigido y exhaustivo que pueda orientar hacia la existencia o no de patología. Es importante buscar anemias leves, procesos inflamatorios, intolerancias, infecciones o infestaciones intestinales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, alergias de vías respiratorias superiores (en particular asma), nefropatías sin insuficiencia renal (acidosis tubular renal y otras tubulopatías, infecciones y malformaciones), neoplasias en sus primeras etapas, procesos infecciosos agudos de repetición, cardiopatías acianógenas y no descompensadas. También es probable que procesos que detuvieron el crecimiento, pero que están resueltos, tengan este patrón de crecimiento. Dado que muchas veces el paciente es asintomático y asignológico, los estudios de laboratorio y gabinete son, en particular, útiles en este patrón de crecimiento. Cuando el paciente no manifiesta patología ni antecedentes personales patológicos de ningún tipo (sin tomar en cuenta la edad a la que haya tenido cualquier patología), y existen antecedentes heredo-familiares de “maduración lenta o retrasada” (adultos con talla final normal, pero que tuvieron estatura baja prepuberal y retrasaron la aparición de características sexuales secundarias con relación a sus compañeros de escuela), puede establecerse el diagnóstico de retraso constitucional del crecimiento, y vigilar a partir de ese momento la progresión de velocidad de crecimiento y edad ósea. En este caso los padres refieren con frecuencia, e incluso se puede constatar, por mediciones anteriores, que el crecimiento fue normal hasta los 18 a 24 meses, lento desde ese momento hasta los tres a cuatro años de edad, y normal y paralelo a las centilas poblacionales (aunque por debajo de lo esperado para la centila familiar) desde entonces. En general, los pacientes con retraso constitucional del crecimiento muestran proporciones eunucoides cuando se analiza la relación de segmento superior/segmento inferior y la relación entre brazada/estatura.

Patrón lento o atenuado de crecimiento Patrón retrasado o retardado de crecimiento Caracterizado por una edad ósea retrasada con respecto a la cronológica, con velocidad de crecimiento normal.

Los pacientes tienen una edad ósea retrasada con respecto a la cronológica con velocidad de crecimiento baja. A diferencia de los dos grupos anteriores, en los que existen variantes normales del crecimiento, todos los

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Talla baja  615

pacientes que corresponden a las características de este grupo son portadores de patología y, por lo tanto, deben estudiarse con el fin de identificarla, ya que ésta se encuentra presente en el momento actual. Si el paciente tiene proporciones corporales armónicas, las causas más frecuentes son: enfermedades crónicas con afección sistémica grave, patologías que afectan el sistema de la hormona de crecimiento, exceso de glucocorticoides endógenos, y si esta alteración se manifiesta entre los 10 y 12 años de edad, deficiencia de esteroides sexuales. Si por el contrario, las proporciones corporales son disarmónicas, debe descartarse hipotiroidismo, displasias óseas, uso crónico de fármacos con efecto glucocorticoide y raquitismo. Todos los pacientes que corresponden a este grupo se deben enviar a un centro especializado con la finalidad de realizar un diagnóstico etiológico y proporcionarles el manejo más adecuado.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Si se utiliza el crecimiento para valorar el estado general de salud de un paciente, se debe diagnosticar que existe un estado patológico cuando una o más de las siguientes aparece: 1. Talla o longitud más de 4 cm por debajo de la centila familiar o por debajo de la centila 3 poblacional. 2. Velocidad de crecimiento por debajo de la centila 10 poblacional. 3. Edad biológica retrasada más de seis meses con respecto a la edad cronológica. 4. Proporciones corporales disarmónicas.

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DIAGNÓSTICO PARACLÍNICO Cuando no se ha podido identificar la causa de la talla baja en cualquier individuo, es recomendable hacer una evaluación paraclínica que permita descartar las principales entidades que lesionan el crecimiento. El médico que indica la realización de cualquier estudio debe asegurarse que el laboratorio recomendado garantiza la validez técnica de su determinación, así como la reproducibilidad de los resultados, y que se encuentra certificado de acuerdo con los estándares internacionales de calidad (DIN ISO 9001, ISO 15189, ISO 17025 y otros). Es responsabilidad del médico y no de los químicos, ayudantes ni empleados administrativos del laboratorio, indicar al paciente de manera clara y comprensible la utilidad del o los exámenes que requiere y hacer énfasis en las condiciones que se muestran en el cuadro 59-3. La interpretación de los resultados requiere que el médico esté consciente de que los límites marcados como inferior y superior de la normalidad corresponden a un intervalo de confianza de 95%, equivalente a los valores encontrados entre las centilas 2.5 y 97.5 o, dicho de otra manera, a la media ±1.96 DE, de acuerdo al método

Cuadro 59-3. Condiciones para realizar un estudio de laboratorio Momento

Hora del día en que se debe tomar o recolectar la muestra

Ayuno

Ayuno previo, tiempo posprandial, selección de alimentos

Condiciones generales

Tiempo previo de reposo, tipo y duración de ejercicio

Fármacos

Antes o después de ingesta de fármaco

Recolección de la muestra

Cuándo, cómo y dónde recolectar saliva, orina, excremento, moco

Condiciones de la muestra

Ligadura o no de brazo, depósito en hielo, tipo de anticoagulante

empleado para cada uno de los estudios (quimioluminiscencia, radio inmunoensayo, cromatografía y otros). Cuando se conoce la mediana, pero no la media, se puede determinar con una aproximación aceptable, el valor de ésta última si se divide entre 2.563 la diferencia entre las centilas 10 y 90. También es importante considerar que el valor reportado para una determinación en particular no es absoluto, ya que cuando se repite el estudio de una misma muestra en el mismo ensayo (variación intraensayo), se aceptan como adecuadas diferencias de hasta 8%, en tanto que cuando la muestra es procesada en dos ensayos diferentes (variación interensayo), las diferencias aceptables corresponden a 12%, lo que obliga a interpretar el resultado en función de las características del paciente y no al paciente con base en los resultados del estudio. Cuando se reciben los resultados de estos estudios es necesario realizar un análisis cuidadoso y no dejar de darle importancia a cualquier parámetro que se encuentre fuera de límites normales o que muestre discordancia con otros. Si todos muestran parámetros normales y, por lo tanto, se continúa sin diagnosticar la causa de la detención del crecimiento, se pueden solicitar estudios hormonales (perfil tiroideo y análisis del sistema de la hormona de crecimiento) o bien solicitar la valoración por un endocrinólogo pediatra, pero nunca se debe dejar de realizar la búsqueda etiológica.

Biometría hemática Una cifra de hemoglobina por debajo de 11 g/dL en niños prepuberales, de 11.5 g/dL en mujeres a partir de la etapa 3 de Tanner mamario, o de 12.5 g/dL en varones a partir de la etapa 3 de Tanner genital, establece el diagnóstico de anemia. Una hemoglobina inferior a 11.5, pero superior a 10 g/dL, cuando el descenso es lento, no produce signos ni síntomas de hipoxemia pero es capaz de disminuir la velocidad de crecimiento por debajo de la centila 25. En cambio, cuando está debajo de 10 g/dL es frecuente encontrar taquicardia en reposo o con acti-

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vidad física moderada, palidez de mucosas y tegumentos, cansancio fácil, disminución del rendimiento escolar, hipersomnia y anorexia. Algunas anemias y patologías producen formas diferentes a las habituales en los glóbulos rojos, que se pueden identificar con relativa facilidad y, por lo tanto, descritas en el análisis citológico de la biometría hemática. Las reportadas con más frecuencia se muestran en el cuadro 59-4. El volumen globular medio, por lo común determinado por citómetro de flujo, representa el tamaño de los eritrocitos y es de gran valor cuando existe anemia, ya que cuando los valores son menores a los límites normales (83 a 98 fL para varones y 78 a 103 fL para mujeres) indica que ésta es microcítica, en tanto que cuando son superiores se cataloga como macrocítica. La causa más frecuente de anemia microcítica es la deficiencia de hierro, pero no debe olvidarse que las talasemias pueden mostrar microcitosis con o sin anemia, y que hasta 15% de las comunidades que viven en la zona costera del Golfo de México son heterocigotos para talasemia-b. En este sentido también es importante recordar que los valores del volumen globular medio son más bajos en

(Capítulo 59)

la talasemia que en la deficiencia de hierro, en tanto que la distribución del tamaño de los glóbulos rojos es dispersa en la segunda (15 a 18%) y normal en la primera. La hemoglobina corpuscular media (cantidad promedio de hemoglobina en cada eritrocito) también es útil, ya que un valor inferior a 27 pg (hipocromía) con microcitosis debe hacer sospechar la existencia de anemia por deficiencia de hierro o de talasemia, aunque la primera es 11 veces más frecuente que la segunda. Las causas de una cifra de leucocitos superior a 12 × 109/L, en ausencia de causas fisiológicas como ejercicio intenso, menstruación o tensión emocional severa, o inferior a 4× 109/L se muestran en el cuadro 59-4. El número normal de plaquetas es de 150 a 500 × 109/L y su volumen (8 a 12 fL) es inversamente proporcional a la cuenta plaquetaria, por lo que se pueden establecer en forma general cinco categorías de trastornos plaquetarios: plaquetas normales con volumen aumentado: debe hacer pensar en talasemia, pero también se encuentra en mielofibrosis y mielodisplasia. Trombocitopenia con volumen alto: se observa en trombocitopenia autoinmune y síndrome de Bernard-Soulier. Trombocitopenia con volumen bajo: debe descartarse hipoplasia medular, anemia megaloblástica, hiperesplenismo y sín-

Cuadro 59-4. Causas de alteraciones en los eritrocitos y leucocitos Poiquilocitos

Anemia con hipocromia

Leptocitos

Anemia con hipocromia

Esferocitos

Anemia hemolítica

Eliptocitos

> 10% anemia megaloblástica y ferropénica, > 90% eliptocitosis hereditaria

Esquistocitos

Fragmentación de eritrocitos

Diana

Ictericia obstructiva o hepatocelular, anemia hemolítica, hemoglobinopatías

Drepanocitos

Hemoglobina S

Estomatocitos

Hepatopatías, anemia hemolítica hereditaria

Microcitos

Deficiencia de hierro, talasemias

Leucocitosis neutrofilia

Hemólisis, sangrados, deficiencia folatos/vit B12 mielodisplasias, hipoplasia medular y/o Infección aguda (meningitis, amigdalitis, neumonía, abscesos, apendicitis, etc.), infección generalizada (fiebre reumática aguda, septicemia, endocarditis, otras), intoxicación metabólica (uremia, acidosis, hiperuricemia), envenenamiento químico (mercurio, adrenalina), hemorragia o hemólisis aguda, enfermedad mielo o linfoproliferativa (leucemia, policitemia vera, mielofibrosis, metaplasia mieloide, otras), necrosis tisular (infartos, necrosis tumoral o bacteriana, quemaduras, etc.)

Leucopenia y/o neu- Leucemia crónica, inmunosupresión, gammapatías monoclonales, criofibrigenemia, septicemia, tuberculosis, tifoidea, tropenia brucelosis, mononucleosis infecciosa, hepatitis, influenza, parotiditis, tifo, paludismo, kala azar, anemia perniciosa, leucemia aguda, hipoplasia medular, hiperesplenismo, patologías metabólicas (Gaucher, Felty, etc.), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, insuficiencia renal crónica, sulfonamidas y otros antibióticos, analgésicos, arsenicales, antiriroideos, radiaciones ionizantes Eosinopenia

Hipercortisolismo endógeno

Eosinofilia

Asma, urticaria, fiebre de heno, larva migrans, triquinosis, hidatidosis, escarlatina, pénfigo, dermatitis herpetiforme, gastroenteritis eosinofílica, enteritis regional, colitis ulcerativa crónica inespecífica, leucemia mieloide, Hodgkin, anemia perniciosa, tumor ovárico, poliarteritis nodosa, intoxicación por fósforo

Basopenia

Tirotoxicosis, enfermedad de Cushing

Basofilia

Leucemia mieloide, metaplasia mieloide, policitemia vera, anemia hemolítica, Hodgkin, sinusitis crónica, síndrome nefrótico

Monocitosis

Leucemia, linfoma, policitemia vera, tesaurosis, paludismo, tripanosomiasis, rickettsiasis, endocarditis bacteriana, brucelosis, colitis ulcerosa, enteritis regional, tuberculosis

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Macrocitos

Talla baja  617

drome de Wiskott-Aldrich. Trombocitosis con volumen normal: es característica de la trombocitosis reactiva. Trombocitosis con volumen alto: la causa más frecuente es leucemia mieloide. Una cifra menor a 150 × 109/L (trombocitopenia) se encuentra con frecuencia en las siguientes condiciones: púrpura autoinmune y púrpura trombocitopénica, patologías malignas: leucemia aguda, infiltración medular que causa hipoplasia medular. Anemia perniciosa y en hiperesplenismo, infecciones que producen septicemia, endocarditis, o ambas, lupus eritematoso sistémico. Una cifra mayor a 500× 109/L (trombocitosis) se puede observar en: síndromes mieloproliferativos (policitemia vera, leucemia mieloide, trombocitosis primaria), padecimientos autoinmunes, en particular, artritis reumatoide, anemia ferropénica, pancreatitis y cirrosis hepática.

Creatinina

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Considerando que en condiciones de equilibrio funcional, la concentración de creatinina en sangre es inversamente proporcional a la filtración glomerular, cuando los resultados son normales para la edad, el género y el grado de desarrollo puberal, no se requiere realizar el análisis de la depuración renal de creatinina ni de la excreción renal de creatinina. Valores bajos de creatinina se observan en pacientes con hipotrofia o atrofia muscular. Cuando las concentraciones son altas y no hay elevación de urea, indican que existe rabdomiólisis, ingesta de anabólicos o exceso de producción de hormona de crecimiento, en tanto que, cuando coexisten con uremia indican que, hasta no demostrar lo contrario existe una limitación para la excreción renal, por lo que en ausencia de hipovolemia por insuficiencia cardiaca congestiva, de deshidratación, o ambas, obliga a la realización de otros estudios para analizar el funcionamiento de los riñones y descartar la existencia de insuficiencia renal (aguda o crónica).

Urea Las concentraciones bajas de urea son indicativas de un aporte insuficiente de proteínas al organismo y analizada en dos momentos consecutivos, guardan una relación proporcional con la ganancia de peso. Además de las alteraciones en la función renal que aumenta tanto la urea como la creatinina, existen condiciones que producen incremento en los valores séricos de urea sin modificar los de la segunda, como ingesta abundante de proteínas y sangrado de tubo digestivo.

MODY) o secundaria a hipercortisolismo (que produce disminución de la velocidad de crecimiento y talla baja con acortamiento de la longitud del tronco) o exceso de hormona de crecimiento. Hipoglucemia y talla bajas en menores de un año de edad pueden manifestarse en patologías por almacenamiento de glucógeno, galactosemia, intolerancia a la fructosa, defectos en la oxidación de ácidos grasos, deficiencia de hormona de crecimiento, hipocortisolismo, acidurias orgánicas y enfermedades hepáticas. En mayores de un año obliga a descartar deficiencia de cortisol, intolerancia a la fructosa, hipoglucemia cetósica y enfermedad hepática.

Ácido úrico Valores elevados de ácido úrico se observan en insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, insuficiencia hepática grave, hipertensión arterial, estado catabólico, intoxicación por plomo, hipercortisolismo y anemias hemolíticas.

Colesterol Los trastornos primarios del colesterol no se asocian con alteraciones del crecimiento, sin embargo, algunas patologías que lesionan el crecimiento y causan hipercolesterolemia son síndrome nefrótico (congénito o adquirido), hipotiroidismo congénito o adquirido, glomerulonefritis crónica, procesos obstructivos de vías biliares, cirrosis biliar primaria y glucogenosis

Sodio Cuando se encuentra hiponatremia con osmolaridad sérica normal o baja (< 285 mOsm/L) en un paciente con talla baja, se debe descartar acidosis tubular renal, insuficiencia suprarrenal, insuficiencia renal o hipotiroidismo, sin que las concentraciones de sodio urinario permitan realizar un diagnóstico diferencial entre ellas, ya que todas cursan con natriuria mayor a 20 mEq/Litro. Por el contrario, si la talla baja e hiponatremia se asocian con osmolaridad sérica > 285 mOsm/L, la determinación de sodio urinario es útil para diferenciar entre las entidades en las que éste es inferior a 10 mEq/L (cirrosis hepática e insuficiencia cardiaca), de la insuficiencia renal crónica en la que la natriuria es, por lo general, mayor a 20 mEq/Litro. La hipernatremia asociada a talla baja obliga a descartar hipercortisolismo, hiperaldosteronismo, diabetes insípida y diarrea crónica, aunque es poco factible que en cualquiera de estas situaciones el paciente se encuentre sintomático o asignológico.

Glucosa Cifras de glucosa en ayunas mayores a 100 mg/dL son diagnósticas de hiperglucemia en ayuno, en tanto que cuando son iguales o superiores a 126 mg/dL señalan la existencia de diabetes mellitus primaria (tipo 1, 2 o

Potasio Con talla baja, valores de potasio superiores a 5 mEq deben hacer descartar insuficiencia suprarrenal o in-

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Cloro La hipocloremia obliga a descartar pérdida de líquido gastroduodenal, diarrea crónica, diabetes insípida, insuficiencia suprarrenal, insuficiencia hepática grave, hiperparatiroidismo grave, insuficiencia renal de larga evolución e intoxicación por bromo. La hipercloremia por sí misma no lesiona el crecimiento.

Calcio Con talla baja asociada con hipercalcemia e hiperfosfatemia se debe descartar hiperparatiroidismo si la paratohormona está elevada, e insuficiencia suprarrenal crónica si está disminuida, en tanto que si el exceso de calcio se asocia con talla alta debe pensarse en exceso de hormona de crecimiento. La asociación de hipocalcemia, talla baja e hipomagnesemia la puede causar el síndrome nefrótico, malabsorción intestinal o insuficiencia hepática, en tanto que si el magnesio está normal o alto se debe pensar en acidosis tubular renal, hipoparatiroidismo, seudohipoparatiroidismo, insuficiencia renal crónica o raquitismo.

Magnesio La talla baja y concentración baja de magnesio obligan a descartar diarreas crónicas, desnutrición, malabsorción intestinal y pérdidas renales por tubulopatías complejas.

Gasometría venosa Determinar los valores de pH, CO2 total y de bicarbonato en un paciente con talla baja es indispensable cuando existen los siguientes datos clínicos: retraso de crecimiento intrauterino, falta de ganancia de peso durante los primeros meses de vida, hemihipertrofia facial y corporal, asociación de peso bajo con talla baja, antecedentes de padecimiento por reflujo gastroesofágico con mala respuesta al tratamiento médico convencional, diarrea crónica o intermitente e hipopotasemia moderada a grave. Si se encuentran datos de acidosis metabólica debe descartarse insuficiencia renal crónica, acidosis tubular renal (habitual, distal), seudohipoaldosteronismo y síndrome de Silver-Russell (que en 40% de los casos cursa con acidosis tubular renal distal). Si por el contrario, existe alcalosis metabólica debe descartarse síndromes que cursan con hiperaldosteronismo y tensión arterial normal, como de Bartter (alcalosis hipopotasémica con nor-

monatremia e hipercalciuria), de Liddle (alcalosis hipopotasémica con hipernatremia) o de Gitelman (alcalosis hipopotasémica con hiponatremia e hipomagnesemia). Si existe acidosis respiratoria con un patrón retardado de crecimiento (velocidad de crecimiento normal con edad ósea menor a la cronológica), deben descartarse procesos obstructivos, restrictivos o mixtos de vías aéreas inferiores. Siempre debe considerarse que determinaciones de HCO3 y CO2 total, o ambas, en un estudio de química sanguínea, no siempre correlaciona con el estado real de estos en el paciente ni con los resultados de la gasometría venosa, ya que ambos deben determinarse en un lapso menor a 5 min después de extraer la muestra de sangre, y es frecuente que cuando se procesan como parte de una química sanguínea el tiempo que transcurre entre la toma de la muestra y su cuantificación sea superior a 2 o incluso 3 horas, pues en este procedimiento el técnico de laboratorio suele esperar hasta que se han colectado todas las muestras que se deben procesar.

Examen general de orina Un color obscuro puede observarse cuando la eliminación de bilirrubina, fosfatos, oxalatos y uratos, o ambos, es elevada o bien, cuando existe leucocituria, bacteriuria o contaminación fecal, pero siempre debe descartarse que el día anterior no se hayan ingerido bebidas o alimentos con colorantes morado, café o verde obscuro. El aspecto blanquecino de la orina lo puede dar un contenido significativo elevado de leucocitos, lípidos quilo, aunque la causa más frecuente es hiperoxaluria. La biliverdina y bilirrubina confieren un color amarillo verdoso a la orina, siempre y cuando en las 8 a 12 horas previas no se hayan ingerido alimentos o bebidas con colorantes verde claro, fosforescente o azul. En una de las variantes del síndrome de Fanconi, la aminoaciduria es preferentemente de triptofano lo que produce un color azuloso en la orina (síndrome de los pañales azules), y en estos pacientes con frecuencia existe hipercalcemia idiopática y nefrocalcinosis. La orina de color rojizo la puede ocasionar un contenido de moderado a alto de hemoglobina (anemias hemolíticas, lesiones traumáticas de vías urinarias, litiasis, etc.), eritrocitos y mioglobina, o ambos, pero la causa más frecuente en mujeres es la contaminación con sangre durante la menstruación. Sin embargo, en niños debe descartarse intoxicación por plomo e ingesta de algunos purgantes naturales como ruibarbo y sen. Alguna variedad de porfiria ocasiona orina rojiza llamada “en vino de oporto”, que al dejarse en observación por un periodo moderado de tiempo se va volviendo oscura. La metahemoglobina, ácido homogentísico (alcaptonuria) y melanina (melanosarcomas) confieren color café obscuro o, incluso, negro a la orina. Una exacerbación del olor amoniacal sugiere infección de vías urinarias por bacterias capaces de desdoblar la urea, en particular Proteus.

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suficiencia renal crónica, en tanto que la asociación de hipopotasemia con talla baja aparece en pacientes con hipercatabolismo de proteínas, diarrea crónica y con hipomagnesemia, o ambos, pero en particular en el síndrome de Bartter (hiperaldosteronismo sin hipertensión arterial, alcalosis metabólica e hipercalciuria) y en algunas formas de acidosis tubular renal.

(Capítulo 59)

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Algunas patologías metabólicas producen aromas muy particulares y, en general, de fácil identificación, como tirosinemia tipo I produce olor a calabaza cocida, fenilcetonuria le confiere un aroma rancio, enfermedad de jarabe de maple hace que exista olor a miel de maple, olor a pies sudados es característico de aciduria glutárica tipo I; el aroma a pescado es característico de trimetilaminuria y el aroma a manzana se percibe con cetonas en concentración elevada. Valores superiores a 1 025 de densidad urinaria se observan después de efectuar estudios radiográficos con medio de contraste yodados, cuando la ingesta de proteínas ha sido abundante, en condiciones de deshidratación o cuando existe una excreción anormal elevada de sodio, cloro, urea, sulfatos, fosfatos u otros solutos, como en la diabetes mellitus. Una densidad menor a 1 010 significa que la excreción de agua es mayor que la de solutos y se encuentra cuando la ingesta de agua ha sido excesiva, cuando la dieta es muy pobre en proteínas o cuando existe diabetes insípida central o nefrogénica. Un pH bajo indica acidosis metabólica crónica, cetoacidosis o alcalosis hipopotasémica, pero también puede observarse después de un consumo elevado de proteínas. El pH alcalino se produce después de la ingesta de acetazolamida, neomicina, kanamicina y cítricos, pero en ausencia de estos se debe, casi en forma invariable, a excreción aumentada de bicarbonato que obliga a descartar acidosis tubular renal y otras tubulopatías complejas. La proteinuria se clasifica en leve cuando la excreción de proteínas es menor de 1 g/día, moderada cuando oscila entre 1 y 4 g/día y grave cuando es mayor de 4 g/ día, e independiente de su intensidad, la eliminación de proteínas de bajo peso molecular señalan alteraciones renales discretas y de pronóstico favorable, en tanto que las proteinurias selectivas denotan mayor daño glomerular y tienen peor pronóstico. En condiciones habituales de vida, se observa eliminación transitoria, no selectiva y leve o moderada de proteínas en las 12 horas que siguen a la realización de actividad física intensa o cuando la temperatura corporal es mayor de 38.5°C. Otras causas no renales de proteinuria no selectiva, pero moderada a grave son la hipertensión maligna y las intoxicaciones con mercurio, fenol u opiáceos. El daño producido a la función renal por glomerulonefritis, enfermedad poliquística renal, lupus eritematoso sistémico, síndrome nefrótico, obstrucción crónica del sistema urinario, reflujo vesico-ureteral, trombosis de la vena renal e infecciones crónicas de vías urinarias produce proteinuria moderada a leve, persistente y progresiva. La excreción de microglobuilina b-2, asociada a inmunoglobulinas de la membrana celular, se eleva en procesos inflamatorios y en leucemias, pero es muy útil para diferenciar una patología tubular de una glomerular, ya que en ésta última disminuye en suero y en orina, en tanto que en tubulopatías se encuentra normal en suero y aumentada en orina. Se utiliza también como marcador temprano de daño glomerular en persona con cualquier tipo de diabetes mellitus.

La mioglobinuria se produce en distrofias musculares, traumatismos graves y en hipertermia maligna. La realización de ejercicio extenuante seguida por la ingesta de una cantidad muy elevada de carbohidratos puede producir glucosuria transitoria, pero la eliminación de glucosa en orina está aumentada cuando existe hiperglucemia como consecuencia de diabetes mellitus, hipercortisolismo endógeno o exógeno y tumores pancreáticos. Puede existir glucosuria en ausencia de hiperglucemia en pacientes con glucosuria familiar monosintomática y en tubulopatías complejas. Las causas más frecuentes de cetonuria leve a moderada es por ayuno prolongado (mayor de 12 h), ayuno asociado con vómitos y diarrea, o ambos, y fiebre, en cuyo caso cede una a dos horas después de la ingesta de alimentos o del control de la temperatura. La glucosuria con cetonuria obliga a descartar la asociación de hiperglucemia e insulinopenia, característica de la diabetes mellitus. Urobilinógeno aumentado con bilirrubina negativa indica enfermedad hemolítica; urobilinógeno normal con bilirrubina aumentada indica que existe una patología obstructiva de las vías hepáticas, y urobilinógeno aumentado con bilirrubina positiva se observa en las enfermedades hepáticas. Los nitritos en ausencia de ingesta de ácido ascórbico indican la existencia de una infección por bacterias capaces de desdoblar la urea, aún en pacientes asintomáticos y obliga a la realización de un urocultivo. Se encuentra hematuria en traumatismos que afectan el sistema urinario, en neoplasias, hemofilia, litiasis renal, glomeruopatías, lupus eritemasoso sistémico y en pacientes que reciben anticoagulantes. En ocasiones se puede encontrar eritrocituria o incluso hematuria después del ejercicio de alto rendimiento por periodos prolongados o con ejercicios extenuantes. Cuando hay más de 10 leucocitos por campo en mujeres o 5 por campo en varones, se debe descartar una infección de vías urinarias, ya sea que se encuentren o no otros marcadores, como bacterias, estearasas producidas por los neutrófilos, nitritos, o ambos. Sin embargo, encontrar leucocituria y cilindros de leucocitos, es casi patognomónico de la existencia de pielonefritis. Cuando las células epiteliales son muy abundantes debe descartarse daño tubular, necrosis tubular aguda o nefroesclerosis maligna. Los cilindros hialinos sugieren alteración de la membrana capilar glomerular, aunque pueden observarse después de ejercicio vigoroso, exposición a temperaturas ambientales en exceso elevadas o durante episodios febriles, después de un episodio de deshidratación moderada a grave o de haber recibido tratamiento con diuréticos, y mucho menos frecuente en hipertensión maligna. Los cilindros pequeños provienen de los túbulos proximales; los de calibre medio de los túbulos contorneados distales y los más grandes de los túbulos colectores. Cuando los cilindros granulares son abundantes obligan a descartar patología glomerular o tubular, patologías tubulointersticiales, necrosis tubular aguda y pielonefritis.

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Coprológico Tiene como finalidad analizar el pH, la existencia o no de azúcares reductores y de grasas, así como la actividad tríptica, sangre oculta en heces y análisis de restos de alimentos. Está indicado cuando existe diarrea crónica y características anormales de las evacuaciones, alternancia de episodios de diarrea y estreñimiento, molestias o dolor abdominales recurrentes o cuando la falta de ganancia de peso precede o acompaña a la talla baja. Un pH ácido implica que las bacterias intestinales tienen acceso a una gran cantidad de carbohidratos no absorbidos, a partir de los cuales forman ácido láctico y obligan a descartar de manera intencionada ingesta elevada e intolerancia a carbohidratos, o ambos, y procesos inflamatorios del intestino delgado. Más de 25% de grasas en heces (grasas neutras y ácidos grasos) debe considerarse siempre como anormal, y sugiere alteraciones pancreáticas o duodenal (giardiasis, fibrosis quística de páncreas) cuando predominan las grasas neutras o de sprue (adolescentes) o de enfermedad celiaca (niños) cuando lo hacen los ácidos grasos y los jabones (grasas desdobladas). En alteraciones de los conductos biliares intra y extrahepáticos, así como en tumores abdominales (linfomas) coexisten las grasas neutras y los ácidos grasos. Cuando la actividad tríptica está disminuida, es obligado descartar la existencia de enfermedad celíaca, insuficiencia pancreática y fibrosis quística del páncreas. Encontrar abundantes restos de alimentos puede no tener significancia clínica, pero también puede señalar trastornos digestivos y de absorción del intestino delgado.

Fibras musculares íntegras abundantes indican que las carnes no han sido digeridas en forma adecuada, por disminución de la secreción de jugos gástricos (en cuyo caso las fibras están agrupadas y las heces contienen tejido conectivo) y por alteraciones pancreáticas (en donde las fibras están separadas o disgregadas), o ambos. Los almidones de manera habitual no tiene significancia clínica y su causa más frecuente es una ingesta excesiva de féculas (cereales, pan, pastas, papas, etc.), un proceso defectuoso e incompleto de masticación, pero cuando coexiste con esteatorrea debe descartarse alteraciones pancreáticas. Sangre oculta en heces en un niño que no ha ingerido en los tres días previos carne, embutidos ni un exceso de vegetales verdes, ni está ingiriendo hierro, nitritos ni bismuto, se observa cuando existen procesos inflamatorios en intestino delgado o en colon producidos por intolerancia a las proteínas de la leche y algunas parasitosis, como uncinarias, necator, anquilistomas y tenias.

Coproparasitoscópico seriado Cuando se sospecha la existencia de una infestación intestinal por características anormales de las evacuaciones, diarrea crónica o recurrente, alternancia de episodios de diarrea y estreñimiento, distensión abdominal posprandial, dolor abdominal persistente o recurrente o de la alternancia de manifestaciones enterales con respiratorias (sugerentes de migración larvaria), se debe realizar un examen coproparasitoscópico en serie de tres o incluso de seis. Según las manifestaciones clínicas y la zona geográfica de la que proceda el paciente, debe de solicitarse la o las técnicas más adecuadas para la identificación de parásitos prevalentes. En muchas ocasiones la falta de indicación sobre el tipo de análisis parasitológico que debe de realizarse, evita la identificación de una parasitosis. a) Análisis en directo: Giardia duodenalis, Necator americanus, Entamoeba histolytica, Trichuris trichiura, Strongyloides stercoralis. b) Concentración por flotación (método de Faust): Necator americanus. c) Concentración por sedimentación (métodos de Faust y de Ritchie): quistes de Giardia duodenalis, Hymenolepis nana, Ascaris lumbricoides, quistes de Entamoeba histolytica, huevos de Fasciola hepática o Distoma hepaticum, Cryptosporidium, Taenia saginata, Taenia solium, Trichuris trichiura. d) Cinta anal (método de Graham): Enteronius vermicularis, Taenia saginata, Taenia solium. e) Método de Stoll: Hymenolepis nana, Ascaris lumbricoides.

Perfil tiroideo Las características que establecen el diagnóstico de disfunción tiroidea son:

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Se pueden encontrar una gran variedad de cristales que se identifican por su forma y características de solubilidad, y aunque por lo común, el paciente está asintomático, puede sentir dolor abdominal, lumbar o escrotal grave cuando se asocian a litiasis renal. Los uratos amorfos están formados por calcio, magnesio, sodio y potasio, y suelen observarse en orinas ácidas, a las que les confieren un color rosado cuando su cantidad es importante. Los cristales de ácido úrico se producen por el metabolismo de los ácidos nucleicos y se encuentran en orinas con pH de 5.0 a 5.5, es frecuente encontrarlos durante tratamiento con quimioterapia, en síndrome de Lesch-Nyhan, nefropatía gotosa, leucemia granulocítica, policitemia vera y hepatitis virales. Un exceso de uratos le da a la orina un color amarillo oscuro o café. Los fosfatos amorfos están compuestos principalmente por calcio y magnesio y están sólo en orinas alcalinas. Es frecuente que aparezcan durante episodios febriles y cuando existen en exceso producen un color blanquecino de la orina. El carbonato de calcio y el oxalato de calcio indican que la excreción de este catión es excesiva, y la causa más frecuente es la ingesta de una gran cantidad de lácteos y de suplementos de calcio, o ambos. En ocasiones se observan en los trastornos de las paratiroides.

(Capítulo 59)

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a) TSH mayor de 10 mU/L en la etapa neonatal debe descartarse hipotiroidismo congénito. b) En recién nacidos prematuros, en niños con retraso de crecimiento intrauterino, en neonatos con una patología crítica y en pacientes con síndromes genéticos, un valor normal de TSH no excluye el diagnóstico de hipotirodismo congénito y debe repetirse el tamizaje a las tres semanas de vida extrauterina. c) En cualquier otra edad, valores bajos de T4 o T4L, con elevación de TSH es muy sugerente de hipotiroidismo. d) Con bocio la elevación de TSH y concentraciones bajas o en límites inferiores de T4 o de T4L, sugieren hipofunción tiroidea y deben determinarse anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa. e) En pacientes con tiroiditis autoinmune pueden encontrarse, al inicio, datos bioquímicos de hipertiroidismo (fase tóxica de tiroiditis), seguidos al cabo de pocas semanas de concentraciones séricas normales de todas las hormonas, para, por último, al cabo de meses o años encontrar bajas las de T4 y T4L y elevadas las de TSH.

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Siempre deben descartarse las siguientes condiciones: 1. En niños pequeños, con enfermedad intercurrente y, en particular, en los que la nutrición se encuentra comprometida, una disminución de más de 5 a 7°C en la temperatura ambiental (porque el ambiente del laboratorio es frío, o porque acuden con un exceso de ropa y ésta se les quita de manera rápida justo antes de tomar la muestra), puede ocasionar una elevación transitoria pero intensa de TSH, como un mecanismo de ajuste para aumentar su producción de calor. 2. En 15% de los pacientes obesos pueden encontrarse concentraciones ligeramente elevadas de TSH con aumento de T3 y T4, o ambos. 3. En pacientes con insuficiencia renal crónica o con desnutrición proteínica grave, las cifras de T4L pueden estar disminuidas. 4. Un valor normal o alto de T4L con TSH ligeramente elevado, en pacientes que no tienen manifestaciones clínicas de hipotiroidismo se debe descartar la deficiencia congénita de TBG si las concentraciones séricas de T4 y T3 están en límites normales. 5. Los pacientes con síndrome de Down cursan con hipertirotropinemia (TSH > 6 mU/L), pero las concentraciones séricas de T4 y de T4L son normales. Con bocio debe siempre descartarse una patología tiroidea autoinmune y determinar las concentraciones de anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa. 6. La resistencia a hormonas tiroideas cursa con concentraciones elevadas de TSH, T3 y T4.

Concentraciones basales de hormona de crecimiento La hormona de crecimiento se secreta con un patrón pulsátil, en el que existen seis episodios promedio de secre-

ción al día, con valores séricos mayores durante la noche que durante el día, pero con concentraciones entre cada episodio muy cercanas a 0 ng/mL, y es imposible predecir en que momento aparecerá un episodio espontáneo de secreción. Por eso, la determinación al azar de los valores séricos en una muestra tomada a cualquier hora del día no tiene ningún valor en el diagnóstico de suficiencia o insuficiencia en la secreción de hormona de crecimiento, con excepción de los pacientes recién nacidos, ya que en ellos se observa al momento del nacimiento y durante los primeros días de vida que las concentraciones basales se encuentran por arriba de 20 mg/mL, de tal manera que un valor inferior a este punto de corte es altamente sugerente de deficiencia de hormona de crecimiento.

Concentraciones basales de IGF-1 Los valores normales de IGF-1 varían con la edad, siendo más bajos en la etapa neonatal que durante la infancia y con aumento notable durante el desarrollo de la pubertad, para a partir de entonces iniciar un descenso paulatino pero sostenido. En pacientes con pubertad precoz, la aceleración del crecimiento y de la maduración esquelética son proporcionales al aumento de los valores de IGF1, por lo que para su análisis es recomendable siempre evaluar la edad ósea. Si se encuentra en rangos normales (por arriba de –1.0 DE) existe una producción y acción normal de la hormona de crecimiento y, por lo tanto, no es necesario realizar otros estudios al respecto. En recién nacidos y durante el primer año de vida posnatal, los valores de IGF-1 no se pueden utilizar como marcador de la acción de hormona de crecimiento, ya que en esta etapa los principales determinantes de la producción de IGF-1 son la secreción de insulina y el estado nutricional. Debe considerarse que hormona de crecimiento, prolactina, insulina, hormonas tiroideas, glucocorticoides, andrógenos y estrógenos en dosis bajas aumentan los valores de IGF-1, en tanto que estrógenos a dosis elevadas, desnutrición, insuficiencia hepática y patologías sistémicas los disminuyen. Si la ingesta calórica es inferior a 12 kcal/kg se desarrolla una insensibilidad “fisiológica” a GH, como mecanismo adaptativo, debida a la reducción de sus receptores periféricos, en particular en hígado y como consecuencia se deja de favorecer la expresión del gen y la síntesis de IGF-1, por lo que las concentraciones séricas de este último son menores durante el ayuno. En pacientes con septicemia disminuye la producción hepática y los valores séricos de IGF-1 y no aumentan por aplicación de hormona de crecimiento biosintética, lo que sugiere que existe insensibilidad a la hormona, y lo mismo sucede en pacientes con tumores sólidos o leucemia, sin embargo en estos se normalizan con rapidez una vez iniciada la quimioterapia. Lesiones en músculo, tendones, nervios, endotelio de los vasos sanguíneos, riñón, tejido subcutáneo y células epidérmicas producen elevaciones transitorias de IGF-1 de tres a cinco semanas de duración, asociada al fenómeno de reparación tisular.

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La maduración esquelética es un reflejo del grado de maduración biológica de un organismo, y por lo tanto, la calificación del gradiente de maduración de los huesos a través del análisis de los cartílagos de crecimiento es de gran utilidad para el médico. Existen un gran número de estudios realizados en mano, codo, hombro, cadera, rodilla, tobillo y pie, los más utilizados por su sencillez y valor intrínseco son: a) Rodillas en proyección anteroposterior (AP). Se recomienda a partir del momento del nacimiento y en los primeros meses de vida extrauterina. El método de Pyle, que analiza la presencia y tamaño de los núcleos distal del fémur y proximal de la rodilla, en ambas, es el más recomendable b) Mano en proyección AP. Se debe tomar una radiografía AP de la mano no dominante (derecha en zurdos, izquierda en diestros) y analizar forma y tamaño de los huesos del carpo como de cartílagos de crecimiento de las falanges, metacarpianos, extremo distal del radio y del cúbito. Es de gran utilidad desde los tres meses de edad y hasta el término del proceso de crecimiento. Los métodos más recomendables son el Atlas de Greulich y Pyle y el método de Tanner y Whitehouse en su segunda versión (TW2). El primero se utiliza comparando las radiografías expuestas en el libro con la radiografía del paciente, en tanto que el segundo requiere la realización de un puntaje de acuerdo con cinco a siete características de cada una de las epífisis de los huesos largos y de los huesos del carpo. c) Radiografía AP de ambas crestas iliacas. Es muy útil como complemento de la radiografía AP de mano, a partir del inicio de la pubertad y hasta el término del proceso de crecimiento.

TRATAMIENTO Cada etiología requerirá un manejo específico y, por lo tanto, está fuera de los objetivos de este capítulo describir cada uno de ellos. En relación al uso de hormona de crecimiento, que debe ser indicada, prescrita y vigilada sólo por un endocrinólogo pediatra, vale la pena señalar los siguientes puntos: a) Toda la hormona de crecimiento disponible en la actualidad se basa en la GH producida por bioingeniería en cultivos de bacterias o de células animales a los que se les modifica genéticamente para poder insertar el gen de la hormona de crecimiento humana, y por eso se denomina como hormona de crecimiento humana biosintética. No es posible obtener GH de hipófisis de humanos y cuando antes de 1985 se intentó este procedimiento, hubo casos de transmisión de patologías ocasionadas por priones que ocasionaron problemas degenerativos neuronales. Dado que

la GH es específica de especie, a los humanos sólo se les puede aplicar GH humana y, por lo tanto, la extraída de otras especies no es útil ni con fines de crecimiento ni de modificaciones metabólicas. b) Su uso a dosis adecuadas y en el paciente adecuado no se asocia a ningún efecto adverso, pero deben conocerse los riesgos de cada individuo para el desarrollo de patologías esqueléticas, neurológicas, neoplásicas y metabólicas. c) Las indicaciones formales para su empleo, en la actualidad, se limitan a deficiencia parcial o total de hormona de crecimiento, síndrome de Turner, síndrome de Prader Willi, síndrome de Noonan, síndrome de Silver Russell, deficiencia de SHOX-2, retraso de crecimiento intrauterino sin recuperación posnatal del crecimiento y talla baja idiopática. En algunos centros hospitalarios se están realizando estudios sobre su utilidad y riesgos en pacientes con displasias esqueléticas, síndromes genéticos y enfermedades metabólicas, pero su uso en estas patologías debe limitarse a protocolos de investigación aprobados por un comité de ética. d) Cuando el endocrinólogo pediatra decida aplicar GH humana biosintética, debe definir dosis, horario, periodicidad, extensión del periodo de tratamiento, temperatura de almacenamiento y de aplicación, sitio y profundidad para la aplicación subcutánea y estudios que se debe realizar cada paciente en lo particular de manera periódica. Con relación al uso de otros fármacos, vale la pena señalar que arginina, lisina, clonidina, catecolaminas, coenzima A, zinc y otros oligoelementos, vitaminas, complementos nutricionales que aportan proteínas de origen animal y vegetal, o ambos, y otro gran grupo de compuestos diversos, no tienen ningún efecto sobre el crecimiento de un niño sano y que su uso por algunos médicos debe considerarse sólo con efecto placebo. También es importante señalar que hacer ejercicio, como natación y basquetbol, no modifican de alguna forma la estatura final, y que aumentar las horas de sueño en un niño sano, tampoco modificará su crecimiento.

COMPLICACIONES Cada una de las patologías que ocasionan trastornos del crecimiento pueden asociarse a un riesgo específico para el desarrollo de complicaciones específicas, y por eso es indispensable encontrar la etiología de la talla baja con el fin de dar seguimiento, manejo preventivo y terapéutico, o ambos, adecuado. La talla baja, por sí misma, no produce complicaciones biológicas pero estaturas menores a 150 cm dificultan algunas actividades comunes, como uso de cocinas integrales y partes altas de armarios o closets, encontrar tallas de ropa y zapatos adecuadas, manejar automóviles o camiones, ser aceptado para algunas actividades profesionales (deportistas de alto rendimiento, oficiales del ejército, bomberos, pilotos de avión, modelos y

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Edad ósea

(Capítulo 59)

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otras) y se han asociado a mayor dificultad para encontrar pareja, mayor prevalencia de trastornos depresivos y de autoimagen y satisfacción limitadas, así como a más discriminación, menor aceptación social y bullying en algunas sociedades.

Pronóstico Dependerá de encontrar la etiología y darle un manejo adecuado para resolverla cuando esto es posible, o establecer procesos de prevención secundaria o terciaria cuando no lo es.

REFLEXIONES El crecimiento y desarrollo son procesos dinámicos, que medidos a través de breves intervalos de tiempo y de manera constante, reflejan el estado psicológico, económico, nutricional, cultural, ambiental y de homeostasis orgánica en el que se desarrolla una persona. Entonces, si un organismo crece y se desarrolla sin limitación alguna en lo referente a sus condiciones intrínsecas y al medio ambiente, la expresión de su masa y función estarán determinadas fundamentalmente por sus características genéticas, por lo que el fenotipo será un reflejo fiel del genotipo. Sin embargo, en tanto existan factores que dañen de manera transitoria o permanente al organismo, ya sea en forma directa o indirecta, la expresión fenotípica será menor a la esperada en condiciones óptimas de vida. Si la OMS ha declarado que el crecimiento óptimo es un derecho de todos los niños, se debe complementar este axioma con otros que lo garanticen: *

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La nutrición, el afecto y un estado de salud con menos de 15 días de enfermedad al año, son derechos de todos los niños (ya que sin estos no se puede dar un crecimiento óptimo). La higiene ambiental es una necesidad básica de todos los niños (ya que sin ésta es imposible garantizar el aprovechamiento de los nutrientes).

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La educación óptima es una condición indispensable para todos los niños (ya que sólo así se pueden implementar las medidas que garanticen el cambio de las características sociales, ambientales y nutricionales de la comunidad). Todo niño tiene el derecho de tener padres que hayan recibido una educación, condiciones ambientales y nutrición óptimas, y que por lo tanto muestren una estatura acorde con sus características genéticas (ya que son los adultos los responsables de aportar y mantener las características educativas, ambientales y nutricionales de los niños).

Por consecuencia, el crecimiento y desarrollo óptimos, son derechos básicos de cualquier ser humano, ya que todo individuo debe vivir en condiciones que le permitan expresarlos de acuerdo a su capacidad genética, y por lo tanto, ningún niño cuyo crecimiento y desarrollo, o ambos, se encuentre alterado debe ser considerado como normal. Analizado desde este punto de vista, la vigilancia del crecimiento y del desarrollo por el equipo médico responsable de la salud del niño, o incluso por sus padres y maestros, es una estrategia operacional que permite: a) Visualizar el crecimiento y el desarrollo o la falta de los mismos a través de una evaluación regular y secuencial de los niños. b) Facilitar la detección oportuna del problema evitando así que factores modificadores negativos continúen lesionando al paciente, y originando la necesidad de valorar el entorno en el que se desarrolla el niño y su familia. c) Permitir la atención relevante y específica, en el momento adecuado, por parte del equipo de salud. d) Identificar la necesidad de adecuar servicios básicos para promover la salud, de acuerdo a las demandas creadas por la identificación de la patología personal, familiar y comunitaria, o ambas, que está evitando el mantenimiento óptimo en la dirección, velocidad, ritmo y momento del crecimiento.

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60 Obesidad del niño y el adolescente Rafael Margarito Violante Ortiz, Luis Angel Amaya Morante

La obesidad se ha convertido en el trastorno nutricional más común en los países desarrollados y pocos dudan que es un auténtico problema de salud pública en casi todo el mundo. Catalogada ya como una pandemia en el siglo XXI, afecta a más de mil millones de personas en el mundo entero, de los cuales, dos terceras partes tienen al menos sobrepeso. Desafortunadamente, este problema se presenta ya en edades tempranas, por lo que los niños y adolescentes se han visto afectados.

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ANTECEDENTES Y EPIDEMIOLOGÍA El incremento en el sobrepeso y la obesidad de los niños comenzó a manifestarse, en menor magnitud, desde estudios realizados en 1963, pero la tasa se ha disparado en los últimos dos decenios y medio. Sin embargo, fue hasta principios del decenio de 1990-99 que la Organización Mundial de la Salud (OMS) empezó a hacer sonar la alarma cuando en una reunión estimó que 18 millones de niños menores de cinco años podrían ser clasificados como portadores de sobrepeso en el mundo entero y que se requerían estrategias eficaces a nivel poblacional para prevenir futuros incrementos. La prevalencia de sobrepeso aumenta de manera drástica en todo el mundo, en especial en EUA, donde entre 1991 y 1999 en adultos rebasó 50%. La misma situación se presenta en niños y adolescentes, en quienes hay aumento de peso acelerado en todos los grupos de edad, raza y sexo. Desde los primeros estudios epidemiológicos (NHANES II) entre 1963 y 1970, hasta los últimos, National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) entre 1999 y 2000, los datos confirman que se ha exacerbado la prevalencia de obesidad en edades tempranas y que se ha triplicado en niños de 6 a 11 años de edad (4 a 11%) y duplicado en el grupo de adolescentes de 12 a 19 años (5 a 11%). 625

Los cambios en los patrones de alimentación y actividad física en América Latina, integrada por países en desarrollo donde la desnutrición es todavía un problema de salud pública muy importante, han agudizado la obesidad en edades tempranas. Brasil, por ejemplo, informó en 1997 una prevalencia de obesidad de 13.9% en escolares de 6 a 18 años de edad, lo cual confirmó una tendencia tres veces mayor con respecto a un estudio previo en 1975. En Costa Rica se encontraron cifras mucho más elevadas en el nivel escolar primario, con prevalencias de sobrepeso y obesidad de 34.5 y 26.2%, respectivamente. El problema de la obesidad en México ha ido incrementándose como en cualquier parte del mundo. Encuestas nacionales reportaban, en 1988, una incidencia de problemas de sobrepeso y obesidad en mujeres de 18 a 49 años de edad, de 24.0 y 9.4%, mientras que los varones en el mismo rango de edad registraron 38.0 y 21% de sobrepeso y obesidad. Estas cifras aumentaron a 59.6% (35.2% de sobrepeso y 24.4% de obesidad) en estudios realizados en los años de 1993 y 1999. En 1992, por primera vez los estudios informaron que en todas las edades, excepto en los más jóvenes, la prevalencia de peso normal fue menor a 50%, es decir, más de la mitad de la población fue clasificada con sobrepeso u obesidad. Entre los primeros estudios sobre obesidad infantil realizados en México, la Encuesta Urbana de Alimentación y Nutrición (ENURBAL 94/95) registró sobrepeso en 13.4% de los varones y en 22.1% de las mujeres menores de cinco años de nivel socioeconómico alto en la Ciudad de México. En 1988, los reportes indicaban 4.2% de niños menores de cinco años con obesidad, cifra que aumentó a 5.3% en 1999. En niños en edad escolar (de 5 a 11 años), con el uso de la percentila 85 como punto de corte, se obtuvo 25.7% de niños y 28.6% de niñas con problemas de peso. En cuanto a la prevalencia de sobrepeso y obesidad en niños y adolescentes de 10 a 17 años de edad, la Encuesta Nacional en Salud (ENSA

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DEFINICIÓN Durante mucho tiempo ha existido falta de consenso sobre las definiciones de sobrepeso y obesidad en la niñez, por eso se han propuesto diferentes estándares y acepciones al respecto, que cambian entre estudios internacionales epidemiológicos, por lo que se hace difícil la comparación de los datos. La OMS define como sobrepeso y obesidad, la acumulación de grasa de manera anormal o excesiva y que conlleva un riesgo para la salud. Considerando que aparece a cualquier edad se tiene, por lo tanto, obesidad en el niño, en el adolescente y en el adulto.

FACTORES ETIOPATOGÉNICOS El incremento en la obesidad pediátrica ha ocurrido como consecuencia de aumento en la ingesta calórica y reducción en el gasto de energía, en palabras más sencillas: una simple ecuación de suma y resta. Si bien, parece haber un acuerdo en este sentido, debido a la enorme cantidad de grasa y de densidad calórica de los alimentos, al super size, provista por las proliferantes compañías de comida rápida que han cambiado las tendencias alimentarias, la controversia parece dirigirse más hacia la reducción del gasto energético, el cual ha registrado valores bajos nunca antes observados en toda la población. La automatización de la industria y de la vida normal en general, la modernización de la comunicación mediante la computadora e Internet, los videojuegos y otros factores han generado una reducción drástica del gasto de energía en el mundo entero; por ejemplo, varios estudios han observado la correlación directa entre el tiempo frente a la pantalla y mayores prevalencias de obesidad. Sin embargo, queda claro que la obesidad no es un trastorno simple. Las personas la desarrollan como resultado de una mezcla única entre genes heredados que confieren susceptibilidad y años de compleja interacción con el medio ambiente mencionado, el cual hoy es, con claridad, obesogénico; es decir, la relativa ineficiencia de autoadaptar la ingesta de energía a los requerimientos de la misma, es responsable de la ganancia de grasa en personas predispuestas por genética. Peor aún, muchos de los factores de riesgo relacionados con la obesidad infantil se generan in utero, es decir, aun antes del nacimiento del niño o en los primeros meses que siguen al nacimiento: peso alto (> 4.0 kg) o bajo (< 2.0 kg) al nacer, historia de diabetes tipo 2 o desarrollo de diabetes gestacional, obesidad previa en la madre o cantidad de kilogramos ganados durante el embarazo, entre otros. Factores que también se han manifestado más en mujeres con nivel socioeconómico bajo. La obesidad en otros miembros de la familia, en particular en la madre, la ablactación temprana, la no alimentación al seno materno, todos son factores de riesgo también vinculados con una mayor prevalencia de obesidad infantil, aunque es probable que de igual forma se requiera una interacción con múltiples genes y con los factores del ambiente, lo que influiría en la magnitud del desarrollo de obesidad. Otras causas, como las biológicas y psicológicas ponen en claro su incidencia en la obesidad infantil. Dentro de las biológicas, hay evidencia de que la hiperglucemia posprandial materna durante el embarazo puede ocasionar excesiva ganancia de peso tanto en la madre como en el feto. Con respecto a los factores psicológicos, se ha encontrado en niños y adolescentes obesos, desregulación en el control de conductas y regulación emocional, mecanismos que promueven el aumento en la ingesta de alimentos y la poca actividad física (cuadro 60-1). Estos factores etiopatogénicos pueden explicar la causa de la obesidad de tipo exógena, que es el tipo más común de obesidad en niños y adolescentes. Sin embar-

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2000), reporta una prevalencia de sobrepeso en ambos sexos de 20.8 a 30.4% y de obesidad de 8.35 a 12.4%. En ese estudio la edad con más alto porcentaje de sobrepeso es de 10 años (30.8%), cifra que corresponde al periodo de mayor adiposidad en el niño. Se ha observado una relación inversa entre el avance de la adolescencia y la prevalencia de sobrepeso y obesidad, quizá por una mejor atención en el aspecto físico durante este periodo del crecimiento. De acuerdo con criterios de la IOTF (del inglés, International Obesity Task Force), en la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSN) 2006, los adolescentes de 12 a 19 años de edad reportan una prevalencia de 31.2%; siendo la obesidad la que más aumentó (33%) esta vez, al pasar de 6.9% en 1999 a 9.2% en 2006. En la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012, el último reporte oficial en México confirma ya el ligero ascenso en la prevalencia de sobrepeso y obesidad en todos los grupos de edad. En menores de cinco años, el aumento es de casi 2 puntos entre 1988 y 2012 (7.8 a 9.7%). El principal aumento se registra en la región norte del país donde la prevalencia alcanza 12%, es decir 2.3 puntos por arriba de la media nacional. Para la población en edad escolar (5 a 11 años de edad) la prevalencia nacional de sobrepeso y obesidad fue de 34.4% (19.8 y 14.6% respectivamente) utilizando los criterios de la OMS, siendo mayor para los niños en casi 5 puntos (36.9% contra 32.0%). Estas cifras son similares a las presentadas en 2006, por lo que la prevalencia ha presentado pocos cambios. Con respecto al grupo de adolescentes de 12 a 19 años, la prevalencia combinada de sobrepeso y obesidad para el sexo femenino, es de 35.8% y para el sexo masculino de 34.1%. En términos sencillos, el documento señala que 1 de cada 4 adolescentes de este grupo de edad tiene sobrepeso y uno de cada 10, obesidad. La proporción de sobrepeso fue más alta en mujeres que en hombres (23.7 contra 19.6% respectivamente) y para obesidad, los datos revelan que el porcentaje de adolescentes de sexo masculino con obesidad fue mayor que en el sexo femenino (14.5 contra 12.1%). Con estos datos epidemiológicos queda claro que la obesidad es ya una enfermedad pediátrica que quizá pronto tenga que ser declarada pandemia, como ya sucedió con la obesidad en los adultos.

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Cuadro 60-1. Factores de riesgo para obesidad exógena 1. Obesidad materna previa al embarazo 2. Antecedentes familiares de obesidad y diabetes tipo 2 3. Antecedente de madre con diabetes gestacional o disglucemia o hiperglucemia posprandial 4. Aumento excesivo de peso de la madre, durante el embarazo 5. Peso alto o bajo al nacer 6. Consumo de alimentos con alta densidad calórica y grasas 7. Falta de ejercicio 8. Sedentarismo 9. Pobre o nula alimentación al seno materno 10. Ablactación temprana 11. Nivel socioeconómico bajo 12. Desregulación de control de conductas y emociones

go, también existe obesidad secundaria (no exógena), la cual aparece como un dato clínico característico de trastornos endocrinos, genéticos, síndromes o tratamientos con algunos fármacos. Así se encuentran patologías endocrinas, como hipotiroidismo, hipercortisolismo, hiperinsulinismo neonatal, seudohipoparatiroidismo, deficiencia de hormona del crecimiento; síndromes como Down, Cohen, Prader-Willi, Bardet-Bield, entre otros, y tratamientos con fármacos antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, insulina, ácido valproico y otros, en los que se manifiesta obesidad como parte del cuadro clínico o son causa de la misma.

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DIAGNÓSTICO DE OBESIDAD INFANTIL Por su importancia como un problema de salud pública y por su clara relación con el reciente incremento en el desarrollo de arterosclerosis temprana y factores de riesgo cardiovascular, como diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en niños y adolescentes, la necesidad de estimar el sobrepeso y la obesidad en niños para valorar medidas preventivas, vigilar tendencias de peso e identificar grupos de alto riesgo, en edades tempranas sobre todo, ha resultado importantes. En 1982, Rolland-Cachera propuso valores de referencia del índice de masa corporal (IMC) como indicador de adiposidad pediátrica, después de comparar varias medidas de peso para talla en niños franceses. En los adultos, el IMC (peso/talla2) es un método válido y confiable de medición de adiposidad y ha sido muy valioso para estudios de corte epidemiológico a gran escala. Si bien, en la actualidad no lo utilizan todos los médicos en su labor diaria, debe incrementarse su uso por sus ventajas de sencillez (ya que el peso y la talla son medidos en el consultorio de manera rutinaria e incluidos en el expediente clínico), su fácil cálculo, la poca demanda de tiempo, su bajo costo y la aceptabilidad del paciente. La interpretación del IMC en niños requiere de cortes (percentiles) aplicados a su distribución. En los últimos años hay un acuerdo de que se debe usar en la práctica clínica y para estudios epidemiológicos en

la evaluación de la obesidad infantil. Años después de la propuesta de Cachera, en 1994, un grupo de expertos recomendó guías para clasificar a los adolescentes con base en percentiles del IMC para edad y sexo: sobrepeso si era mayor a 85% y menor a 95% y con obesidad si era mayor a 95%. Estos criterios los apoyó la OMS y derivaron de datos de cinco estudios nacionales en EUA obtenidos de estudios entre 1963 y 1974, incluido el NHANES I (1971-74) al que después se le agregó el NHANES II (1976-80) y el III (1988-94), para establecer una carta percentil para uso internacional conocida como CDC Growth Charts. Estas listas actualizadas están disponibles en www.cdc.charts.gov/growthcharts/. Otros puntos de corte internacional se han publicado más recientemente: la International Obesity Task Force (IOTF) propuso un nuevo estándar utilizando datos de distintos estudios nacionales; China, 1991; Rusia, 1992 y EUA, 1988-94, además de Hong Kong, Holanda y Singapur, con la consideración de que la población global de los tres primeros países constituye 25% de la población mundial. Si se acepta que tanto el IMC de 25 kg/m2 para sobrepeso y 30 kg/m2 para obesidad en adultos están relacionados con riesgos de la salud, un grupo de trabajo de la IOTF propuso que estos puntos de corte a los 18 años de edad pudieran ser extrapolados hacia atrás y ligados a percentiles de IMC en niños, para así estipular puntos de corte percentilares a diferentes edades y géneros. Para el médico, la utilidad de tablas y gráficas para IMC es enorme y más precisa que el uso de cartas de peso y talla, ya que un niño puede estar en intervalo normal para cada parámetro en forma individual, pero estar en sobrepeso, por ejemplo, si la talla está en el percentil 10, pero el peso en el 75.

EVALUACIÓN La evaluación del niño o adolescente obeso debe incluir la valoración de su peso y talla para determinar su percentil y clasificar la magnitud del problema nutricional, también su grasa corporal, sobre todo para fines de seguimiento, descartar alguna causa genética o endocrina y evaluar otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (diabetes, hipertensión, hiperlipidemia) y comorbilidades asociadas, como cáncer y patologías ortopédicas, incluyendo problemas psicológicos. Al abordar a un niño o adolescente con obesidad, es de suma importancia realizar una anamnesis y exploración física detallada, con la intención de identificar signos o síntomas relacionados con trastornos genéticos o endocrinos que se puedan manifestar también con obesidad o antecedentes relevantes que hagan sospechar la posible causa de la obesidad, dentro de estos, se debe investigar si está en tratamiento farmacológico y las dosis que ingiere. En términos muy simplistas, la obesidad con talla baja, principalmente de tipo mórbido y acompañada de alteraciones fenotípicas, o ambas, orienta a la posibilidad de obesidad secundaria (endócrina o genética), mientras que si la talla es normal, o incluso mayor de lo esperada,

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PRUEBAS DE LABORATORIO No se requiere hacer estudios de laboratorio muy sofisticados, pero por lo general, si se sobrepasa el percentil 95 y hay datos clínicos de resistencia a la insulina, como puede ser acantosis nigricans en cuello u otras regiones, así como una cintura mayor a 90 cm para un adolescente, se justifica la realización de exámenes de laboratorio de glucosa, perfil de lípidos, ácido úrico y otros de acuerdo a la historia clínica. La determinación simultánea de insulina permite obtener un índice sencillo de resistencia a la insulina como la Evaluación del Modelo de Homeostasis (del inglés, HOMA-R), la cual es significativa si es > 2.5. En la práctica clínica este índice es útil como seguimiento del efecto de intervenciones en contexto de protocolos de investigación. Desde el año 2000, la American Diabetes Association (ADA) ha recomendado un rastreo en la población pediátrica de alto riesgo; sugiere realizar una prueba de glucosa plasmática en ayuno (GPA) a niños con sobrepeso y obesidad y 2 de 3 factores de riesgo (cuadro 60-2). El escrutinio debe iniciarse a los 10 años de edad y repetirse al menos cada dos años de persistir las condiciones adversas, o antes, si hay inicio temprano de la pubertad. Existe gran controversia en esta recomendación de la ADA. Diversos estudios han demostrado que la detección de alteraciones en la tolerancia a la glucosa es muy baja con GPA y que pueden perderse muchos casos si sólo se realiza este método, lo que deja fuera la oportunidad de hacer diagnósticos e intervenciones tempranas. El método más sensible para detectar cambios en la tolerancia a la glucosa en los niños obesos ha sido la carga oral de glucosa (CGTO), aunque tiene problemas de reproducibilidad, costo y conveniencia. La obesidad por sí sola puede acompañarse de alteraciones leves en las pruebas de función tiroidea que no tienen traducción clínica ni requieren estudios adicionales o tratamiento específico. La realización de un perfil tiroideo sólo se recomienda con datos clínicos de hipotiroidismo en el examen inicial o bocio y talla baja. La determinación de otro tipo de estudios hormonales,

Cuadro 60-2. Guías para búsqueda de DM2 en niños 1. Edad de 10 años o al inicio de la pubertad, si esta ocurre antes 2. Sobrepeso definido por percentila > 85 para edad y sexo más dos de los siguientes factores de riesgo: a) Historia familiar de diabetes en primero y segundo grado b) Etnicidad/raza: indios americanos, negros, hispanos o indios asiáticos del Pacífico c) Signos de resistencia a la insulina: acantosis nigricans, hipertensión, dislipidemia o síndrome de ovarios poliquístico

como cortisol sérico, es muy remota y depende de la sospecha clínica de síndrome de Cushing.

ESTUDIOS DE GABINETE Existe gran variedad de mediciones para valorar la adiposidad en los niños, algunas muy sofisticadas, como bioimpedancia o absortometría por rayos X de doble fotón, pero no son muy útiles desde el punto de vista clínico, por su excesivo precio, compleja tecnología y el tiempo requerido para su realización.

COMPLICACIONES DE LA OBESIDAD INFANTIL Y DEL ADOLESCENTE Las complicaciones de padecer obesidad a esta temprana edad son múltiples y cada vez más semejantes a las manifestadas en la obesidad del adulto. Existen datos donde se muestra que la obesidad infantil incrementa el riesgo de obesidad en la edad adulta; esto es, el niño obeso tiene altas probabilidades de ser adulto obeso. Un niño obeso antes de los tres años se acompaña de 25 a 30% de posibilidades de ser un adulto obeso, y este riesgo incrementa a 79% en caso de que se trate de un adolescente obeso. Otro estudio que revisó esta situación hizo notar también que el riesgo relativo del niño para permanecer obeso en la edad adulta está siempre presente, pero aumenta con la edad: de 1.3 veces en los primeros 1 a 2 años, hasta 17.5 para los adolescentes obesos durante los 15 a 17 años. Que uno de los padres sea obeso impacta en el riesgo de desarrollar obesidad en un futuro. Si el padre es obeso, el riesgo relativo de tener obesidad es de 2.7 y aumenta a 3.2 veces si es la madre la portadora. Este porcentaje no se modifica durante el desarrollo del niño. Se ha señalado que antes de los tres años de edad, el predictor primario de obesidad es el peso de los padres: de los 3 a los 9 años, tanto el estado de los padres como el del niño predicen obesidad futura, pero después de los nueve años, el predictor más importante es el peso del niño. Diversos estudios han encontrado correlación entre el IMC en la niñez y el IMC de la edad adulta. En un trabajo inglés, hubo una clara relación entre el IMC de los cinco años y con el de los 50 años de edad. En otro, se encontró que de los 20 a 22 años, el IMC predice la obesidad que se tendrá de los 35 a 37 años. Otro estudio en niños obesos caucásicos, cuyo seguimiento se inició en promedio a los 10.5 ± 2.4 años de edad, evaluados 14 ± 5 años más tarde, 72% de ellos seguía con problemas de exceso de peso, 43% se mantuvo obeso, 29% tenía sobrepeso y sólo 28% regresaron a un peso normal. De acuerdo con lo anterior, el IMC en la niñez fue predictor de obesidad en la edad adulta, sobre todo en las niñas, lo que no se observó con la resistencia a la insulina. El problema se agrava al observar que con el tiempo los niños obesos tienden hacia un peso más elevado y se tornan aún más obesos casi a cualquier edad.

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sugiere origen exógeno o alguno relacionado con hiperinsulinemia. Al encontrar datos clínicos de sospecha de obesidad no exógena (secundaria), es necesario referirlo al especialista para su valoración y tratamiento.

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Las consecuencias iniciales más frecuentes de la obesidad infantil son las psicosociales. Los niños obesos se tornan el objeto temprano y fácil de una discriminación sistemática, con frecuencia se clasifican en un nivel bajo de las preferencias de amistad entre otros niños y desarrollan una baja autoestima y una autoimagen negativa. Como resultado de esta epidemia de exceso de peso en los niños, una gran variedad de patologías crónicas y factores de riesgo relacionados con enfermedades de la edad adulta se presenta a edades cada vez más tempranas. Dichas comorbilidades no están limitadas a alteraciones en la tolerancia a la glucosa, dislipidemia o hipertensión arterial, asociadas a una excesiva producción de insulina (el síndrome metabólico en la infancia y en la adolescencia ya reconocido en la actualidad), sino que abarca patologías antes consideradas poco comunes como esteatosis hepática, apnea del sueño, síndrome de ovarios poliquísticos, pseudotumor cerebrii, así como diversas complicaciones ortopédicas (cuadro 60-3). La prevalencia de síndrome metabólico se ha reportado en clara relación con el estado de peso de los niños y adolescentes: 0.9% en aquellos con peso normal; 6.8% en quienes tienen sobrepeso y 28.7% entre los que tienen obesidad. Estudios más recientes han encontrado aumento en estas cifras: 38.7% con sobrepeso y 49.7% en obesidad. En cuanto a sus componentes, se ha encontrado intolerancia a la glucosa en ayuno en el 4.5 (Europa), 9.2 (multietnias de EUA) y hasta 13.3% (México) de los niños obesos, prevalencia que aumenta de 25 a 29% en los niños y adolescentes obesos cuando son sometidos a carga oral de glucosa. La diabetes tipo 2 asintomática en este grupo de adolescentes (11 a 18 años) con exceso de peso se ha reportado desde 0 a 0.2% hasta 4% en los grupos mencionados. Todo esto ha dado lugar al desarrollo de una transición epidemiológica en la diabetes tipo 2, desde hace una década, ya que, considerada hasta hace poco tiempo una patología casi inexistente en edades pediátricas, hoy constituye en algunos grupos hasta 40% de los nuevos casos diagnosticados en esta edad. Otros componentes del síndrome metabólico suelen aparecer también en un alto porcentaje, como dislipidemia del tipo lipoproteínas de alta densidad-colesterol HDL-C bajo en 67%, obesidad abdominal 62%, hipertri-

Cuadro 60-3. Comorbilidades y factores de riesgo cardiovascular en niños y adolescentes relacionados con la obesidad 1. Alteraciones en la tolerancia a la glucosa 2. Dislipidemia 3. Hipertensión arterial 4. Síndrome metabólico 5. Esteatosis hepática 6. Apnea del sueño 7. Síndrome de ovarios poliquísticos 8. Seudotumor cerebrii 9. Diversas complicaciones ortopédicas

gliceridemia 26% e hipertensión arterial en 22% de los adolescentes hispanos con exceso de peso. Por tanto, los factores de riesgo cardiovascular relacionados con mayor mortalidad cardiovascular ya se encuentran en niños y adolescentes obesos y se reporta que 65% de los niños obesos entre 5 y 10 años de edad tienen al menos un factor de riesgo cardiovascular y 25% de ellos tienen dos. Un estudio más en adolescentes da cifras menos alentadoras: 91% tienen al menos un factor de riesgo establecido –además de la obesidad–, 60.3% tienen dos y 30.2% ya manifiestan tres. Esto ha originado inquietud sobre el efecto de estos factores de riesgo desde temprana edad y la enfermedad cardiovascular temprana, que de hecho es la primera causa de mortalidad en adultos de nuestro país. Autopsias realizadas a personas de entre 2 a 39 años de edad que fallecieron por varias causas, sobre todo traumáticas, tenían ya estrías grasas en la íntima arterial aórtica y en las coronarias con mayor frecuencia relacionada con la edad y factores de riesgo cardiovascular, de manera que 50% de individuos de 2 a 15 años tenían ya lesiones ateromatosas asintomáticas. Dicho de otra manera, la arterosclerosis empieza en la niñez, tiene relación directa con el grado de obesidad y con los factores de riesgo cardiovascular que le acompañen, los cuales –por desgracia– no sólo son más frecuentes, sino que suelen aparecer asociados en forma de síndrome metabólico.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO El aumento en la prevalencia de obesidad y sus comorbilidades justifican que su prevención y tratamiento sea una prioridad en las políticas de salud actual en la mayoría de los países. Si bien existen intervenciones en salud pública que tienen como base cambios legislativos, educativos y familiares, la mayor parte de los países, sobre todos los que están en vías de desarrollo, no tienen planes estructurados o estrategias coordinadas diseñadas para dar resultados a corto o mediano plazo, y lo que es peor, los que lo han intentado establecer han obtenido escasos resultados. En México, se ha iniciado una estrategia formal y frontal contra la obesidad infantil con el Acuerdo Nacional de Salud Alimentaria en marzo de 2010, cuyo objetivo para 2012 en niños y niñas de 2 a 5 años de edad era revertir el crecimiento de la prevalencia de sobrepeso y obesidad a menos de lo existente en 2006; en la población de 5 a 19 años, era detener el avance de su prevalencia (cuadro 60-4). Si bien se tiene como principios básicos una mejor nutrición por medio del control del tipo de alimentos vendidos en las tiendas escolares y la realización de al menos 30 min diarios de ejercicio, su implementación en la mayoría de las escuelas no ha sido posible tan sólo por carecer de las instalaciones adecuadas. Cifras extraoficiales mencionan que sólo de 20 a 25% de las escuelas cumplen el requisito de los espacios para realizar actividad física y que menos de 20% ha cumplido con los requerimientos de la venta de comida saludable.

Cuadro 60-4. Objetivos del Acuerdo Nacional para la Salud Alimentaria 1. Fomentar la actividad física en la población en los entornos escolar, laboral, comunitario y recreativo, con la colaboración de los sectores público, privado y social 2. Aumentar la disponibilidad, accesibilidad y el consumo de agua simple potable 3. Disminuir el consumo de azúcar y grasas en bebidas 4. Incrementar el consumo diario de frutas y verduras, leguminosas, cereales de granos enteros y fibra en la dieta; aumentar su disponibilidad, accesibilidad y promover su consumo 5. Mejorar la capacidad de toma de decisiones informadas de la población sobre una dieta correcta mediante un etiquetado útil, de fácil compresión y del fomento del alfabetismo en nutrición y salud 6. Promover y proteger la lactancia materna exclusiva hasta los seis meses de edad y favorecer una alimentación complementaria adecuada desde entonces 7. Disminuir el consumo de azúcares y otros edulcorantes calóricos añadidos en los alimentos, al propiciar la disponibilidad y accesibilidad de alimentos reducidos o sin edulcorantes calóricos añadidos 8. Disminuir el consumo de grasas saturadas en la dieta y reducir al mínimo las grasas trans de origen industrial 9. Orientar a la población sobre el control de tamaños de porción recomendables en la preparación casera de alimentos: colocar accesibles y a su disposición alimentos procesados que se lo permitan e incluir en restaurantes y expendios de alimentos porciones reducidas 10. Disminuir el consumo diario de sodio; reducir la cantidad de sodio adicionado y aumentar la disponibilidad y accesibilidad de productos de bajo contenido en o sin sodio

Para situarse en la prevención y tratamiento de la obesidad infantil y de los adolescentes, es necesario hacer énfasis del papel principal que juega la familia, principalmente la madre, quien es la que en, la mayor parte de los casos, elabora los alimentos y acompaña a los hijos en la ingesta de los mismos. La prevención y el tratamiento de la obesidad involucra conceptos que en apariencia son muy simples: comer menos y volverse más activos; esto debe hacerse hábito en la vida temprana –quizá incluso in utero–. Sin embargo, se ha demostrado que ambos cambios son muy difíciles de alcanzar. A pesar de que esto lo ha comprendido la sociedad, en tanto los mensajes de comer menos y ser más activos se han evocado con mayor frecuencia y reportes recientes confirman un cambio favorable en los porcentajes de una alimentación más sana, como comer más frutas y verduras y bajar las raciones de carnes rojas y grasas, esto no ha detenido la prevalencia de obesidad. El tratamiento de la obesidad es más exitoso si se establecen metas realistas. Incrementar la actividad física al menos a una hora diaria más una dieta balanceada con ingesta adecuada de nutrientes y energía con un déficit moderado con reducción de 20 a 25% de calorías alcanzará una pérdida segura de peso en promedio de 0.5 kg por semana y será suficiente para asegurar un crecimiento normal. El apoyo de los padres es imprescindible y a menudo se requiere terapia de comportamiento para lograr las metas de dieta, ejercicios y cambios en el estilo

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de vida. El papel del ejercicio regular es fundamental e incluye la participación tanto a nivel escolar como familiar y comunitario. La utilización de un diario alimentario ayuda a identificar la cantidad y el patrón seguido por niños y padres. La dieta debe ser simple, explícita y fácil de implementar y vigilar. Los niños deben aprender a contar las calorías que consumen. Debe evitarse tanto como sea posible la “comida para llevar” o “ya preparada”, pues tienden a ser muy densas en energía y de mayor tamaño en sus porciones. El manejo de la obesidad infantil requiere la implementación de programas en tres niveles: familiar, escolar y cuidados primarios. La educación sobre el comportamiento al comer y el estilo de vida ha demostrado reducir la prevalencia de obesidad en niños. Es clara ya la numerosa evidencia de que cambios en el estilo de vida mediante dieta balanceada adecuada y ejercicio pueden incrementar la sensibilidad a la insulina y con ello retrasar la aparición de la diabetes tipo 2 en adultos. Además, se ha visto que iniciar con el cambio en el estilo de vida, a edad temprana es más exitoso que si se llevan a cabo en la adolescencia. Así pues, es válido pensar que estas intervenciones funcionarán en el niño o adolescente, pero también es conocido el poco tiempo que estos cambios pueden mantenerse o el bajo porcentaje de pacientes que alcanza las metas necesarias para que estas maniobras funcionen. Si bien es cierto que la base del tratamiento son los cambios en el estilo de vida, es bien conocido que estos suelen fallar en la mayoría de los casos. Lo anterior abre la posibilidad de valorar la intervención farmacológica con fines preventivos en el niño o adolescente obeso e intolerante a la glucosa, con sensibilizadores a la insulina como metformina. Mediante la activación de monofosfato de adenosina (AMP) proteína cinasa hepática, reduce la producción de glucosa y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) hepáticos, baja las concentraciones de glucosa e insulina en ayunas y mejora la sensibilidad a la insulina. De hecho, existe experiencia del uso de metformina en edades pediátricas con muy buenos resultados, sobre todo aquellas que tengan corroborada resistencia a la insulina. Más controversial es el uso de farmacoterapia dirigida a modificar los impulsos de hambre-saciedad o incrementar el gasto calórico. La sibutramina fue el medicamento más eficaz en esta población y existen varios reportes en la literatura de su eficacia (pérdida de peso a 1 año entre 4.5 y 7.7 kg, con una tasa de abandono de 24 a 43%), sin embargo, la posibilidad de aumentar la presión arterial así como por estar contraindicado en trastornos psiquiátricos, su uso en adolescentes entre 15 y 18 años de edad nunca fue totalmente aceptado entre la comunidad médica. Por último, y posterior a los reportes del estudio SCOUT, sibutramina fue retirada en México y en la mayor parte de los países del mundo en el año 2010. Orlistat tiene reportados algunos buenos resultados en este grupo poblacional, con pérdidas de peso al año entre 2.5 y 2.9 kg con una tasa de abandono de 33 a 35% en ese tiempo. Existe preocupación sobre las deficiencias

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nutricionales que su uso a largo plazo puede producir, y en la práctica, las tasas de abandono suelen ser aún mayores. En conclusión, la seguridad a largo plazo de agentes en niños y adolescentes no ha sido establecida y se requieren aun estudios a largo plazo en pruebas clínicas controladas muy cuidadosamente. La farmacoterapia debe considerarse sólo en aquellos casos en que las modificaciones en estilo de vida han fallado en los casos de obesidad mórbida o con comorbilidades que pongan en peligro la vida a corto y mediano plazo. Ante la ausencia de fármacos, hoy más que nunca habría que encontrar esquemas que promuevan adherencia a cambios en estilo de vida, basados en comer en forma sana y mantenerse activo. También implementar otros hábitos saludables, como dormir bien. Bloquear la obesidad desde la niñez para evitar su paso a la edad adulta joven es vital si se quiere tener una actitud preventiva contra casi todas las patologías de ries-

go cardiovascular influidas por el exceso de peso y que son las principales causas de morbilidad y mortalidad en la mayoría de los pacientes del mundo. No obstante, cambios en el medio ambiente, como disminuir las dimensiones de los alimentos, construir más andadores y ciclovías en las ciudades, restaurar la actividad física y educación nutricional escolar, tomarán años y no serán estrategias suficientes. Una acción coordinada entre cambios políticos, públicos y gubernamentales con mejores cuidados de la salud e intervenciones en el ambiente será indispensable si se quiere iniciar una lucha frontal contra la obesidad y más aún, lograr que en el seno familiar se tome responsabilidad respecto a la obesidad infantil, es una misión de gigantescas dimensiones. Se han iniciado cambios importantes a nivel gubernamental, ahora falta que la sociedad misma, en su seno, inicie los suyos. Demorar nuestras respuestas contra esta pandemia tendrá consecuencias lamentables muy pronto.

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(Capítulo 60)

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Obesidad del niño y el adolescente  633

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61 Síndrome metabólico en pediatría

con diabetes que existen en el mundo, están en riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares. Mientras que los pacientes con SM tienen dos veces más riesgo de morir por eventos cardiovasculares y tres veces más de tener enfermedades cardiovasculares que aquellos que no tienen SM. En adultos, se ha demostrado que el SM incrementa cinco veces el riesgo de desarrollar DM2. Se ha considerado que en la actualidad, una cuarta parte de la población adulta del mundo cursa con SM, entidad que, como ahora sabemos, aparece en la edad pediátrica, si bien aún no existen datos claros en la población infantil, lo que obliga a que en países, como México, protagónicos de esta epidemia de obesidad infantil se realicen estudios epidemiológicos que permitan establecer la prevalencia de estas alteraciones metabólicas tan frecuentes en la población pediátrica. En 2004 la OMS reportó que cerca de 22 millones de niños menores de cinco años y 10 de entre 5 y 17 años tenían sobrepeso u obesidad. En México, la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición del 2012 reveló un incremento en la prevalencia de sobrepeso y obesidad de 14.1 (22.8 a 36.9) en niñas en edad escolar y de 6.5 ( 25.5 a 32) en niños de la misma edad.

Se conoce como síndrome metabólico (SM) al conjunto de factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) que por lo general se asocia a obesidad, dislipidemia aterogénica, elevación de la presión arterial, alteración en la tolerancia a la glucosa, lo que condiciona un estado protrombótico y proinflamatorio. Cualesquiera que sean los parámetros utilizados para el diagnóstico se ha observado que el SM se ha incrementado en todo el mundo en los últimos años. La prevalencia creciente de DM2 en niños y adolescentes ha generado cada vez mayor preocupación en la detección y tratamiento en estos grupos de edad con riesgo metabólico y cardiovascular. No existe duda de que los cambios en el estilo de vida de niños y adolescentes han contribuido de manera impactante en el desarrollo de obesidad, siendo ésta el principal factor asociado al desarrollo de SM. La obesidad, principalmente la abdominal, favorece el desarrollo de resistencia a la acción de la insulina, que origina hiperinsulinemia, hiperglucemia y liberación de citocinas producidas en el tejido adiposo (adipocitocinas) que producen este estado proinflamatorio y protrombótico característico del SM. Si bien no son muchos los estudios longitudinales que evalúen el efecto a largo plazo del SM en niños y adolescentes, la evidencia es clara en que la incidencia de DM2 y ECV en adultos es mayor cuando existen componentes de SM en la edad pediátrica, de ahí la importancia de su detección oportuna.

DEFINICIÓN Si en la población adulta existen controversias en cuanto a la definición de SM, en los niños estas controversias son aún mayores, en especial, por las diferencias que existen en los puntos de corte de los distintos componentes que integran el SM, y a que no están claras las diferencias en el riesgo que confiere el síndrome o incluso la aparición de cada uno de sus componentes. La falta de un consenso en la definición de SM en pacientes pediátricos dificulta definir estrategias claras de prevención y tratamiento, así como comparar estudios

GENERALIDADES La asociación entre obesidad abdominal, síndrome metabólico y DM2 se ha delimitado muy bien. Se calcula que de 50 a 80% de los más de 250 millones de adultos 634

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Leticia García Morales

Síndrome metabólico en pediatría  635

de prevalencia. Los cambios fisiológicos normales que ocurren en los niños durante la etapa de crecimiento y desarrollo puberal originan importantes variaciones en la sensibilidad a la insulina y en los parámetros bioquímicos de los que dependen. Ante esta situación la adaptación que se ha hecho en los niños de los criterios de adultos, resulta ser incorrecta. En los niños, los parámetros considerados como parte del SM son la obesidad abdominal, dislipidemia (hipertrigliceridemia y disminución del colesterol de lipoproteínas de alta densidad), hipertensión arterial y alteración en el metabolismo de glucosa. En el cuadro 61-1 se muestran algunas de las definiciones propuestas para integrar el diagnóstico de SM en la edad pediátrica. Debido a los cambios fisiológicos propios de la edad y de las distintas etapas puberales resulta erróneo considerar los distintos componentes del SM como variables dicotómicas en la población infantil, por lo que se ha propuesto evaluar estas alteraciones mediante parámetros continuos considerando las distintas propuestas en concentraciones de lípidos, circunferencia de cintura y cifras de presión arterial, que toman en cuenta percentilas normales para cada edad, género y desarrollo puberal, sin embargo, aún no existen acuerdos universales sobre este punto. La mayoría de las definiciones establecen que tres o más de estos criterios permiten establecer el diagnóstico de SM. En niños y adultos se ha encontrado que el índice de HOMA–IR (instrumento de medición de resistencia a la insulina validado y útil en la práctica clínica) está elevado en pacientes con obesidad y alguno de los otros componentes del SM, lo que sugiere sólo un continuo en la expresión de los distintos componentes,

con un origen fisiopatológico común. Los puntos de corte aceptados para definir estas alteraciones se discutirán en la sección de diagnóstico.

EPIDEMIOLOGÍA En la población infantil se ha reportado una prevalencia de SM dese el 1.2 hasta 22.6, variabilidad que obedece a los distintos criterios utilizados para el diagnóstico. Prevalencia que incrementa hasta 60 cuando se considera de manera exclusiva a los niños con sobrepeso y obesidad. Considerando los criterios diagnósticos de SM de la guía para el tratamiento de los adultos III (ATPIII) modificados aplicados a la población reportada en la encuesta NHANES 1999-2002 (National Health and Nutrition Examination Survey), la prevalencia de SM en pacientes pediátricos se reportó de 2 a 9 dependiendo del grupo étnico estudiado. Ferranti et al investigaron esta población y encontraron que 63.4 de la población infantil tenían al menos un componente del SM, 9.2 manifestaron SM completo (tres o más componentes) y 1.6 tenían más de cuatro componentes. Lo más relevante de su estudio fue el hecho de que en la población mexicoamericana la prevalencia de SM fue mayor que en la población total estudiada, 12.9 contra 9.2 respectivo. Durante el periodo de estudio de la encuesta se observó además un incremento en la prevalencia de SM en adolescentes obesos de 12 a 44%. En un estudio realizado en el norte de la República Mexicana (Tamaulipas), Rodríguez-Morán et al, determinaron la prevalencia de SM en 965 niños y adoles-

Cuadro 61-1. Definiciones propuestas para el diagnóstico de síndrome metabólico en pacientes pediátricos Parámetros

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Circunferencia de cintura

ATP III Modificados (NCEP*) ≥ percentil 90

IDF*

NHANES III

OMS* ≥ percentil 90

10 a 16 años: ≥ percentil 90 o valores de corte de los adultos si son menores Mayores de 16 años: ≥ 90 cm en hombres y ≥ 80 cm en mujeres

IMC

No se considera

No se considera

No se considera

> percentil 95

Triglicéridos

≥ 110 mg/dL

≥ 150 mg/dL

≥ 110 mg/dL

Menores de 10 años > 105 mg/dL Mayores de 10 años > 136 mg/dL

Colesterol HDL

≤ 40 mg/dL

≤ 40 mg/dL

≤ 40 mg/dL

≤ 35 mg/dL

Presión arterial

≥ percentil 90

Sistólica ≥ 130, diastólica ≥ 85 mm Hg

≥ percentil 90

≥ percentil 95

Glucosa

≥ 100 mg/dL

≥ 100 mg/dL

Glucosa en ayuno ≥ 110 mg/dL

Hiperinsulinemia o glucosa en ayuno alterada, o intolerancia a la glucosa.

Diagnóstico de síndrome metabólico

≥ 3 de parámetros anteriores

Obesidad central más 2 o más de los otros criterios

Todos los parámetros anteriores

≥ 3 de los parámetros anteriores

* NCEP = National Cholesterol Education Program, IDF = International Diabetes Federation, OMS = Organización Mundial de la Salud.

636  •  Endocrinología clínica de. . .

FISIOPATOLOGÍA Se ha demostrado que la obesidad, sobre todo abdominal, es el principal factor asociado al desarrollo de SM. Se ha considerado, incluso, que por cada centímetro más en la circunferencia de cintura se incrementa el riesgo de desarrollar SM un 7.4%. Desde los experimentos de parabiosis realizados por Coleman en 1973, y la posterior caracterización de la leptina en 1974 por Friedman, se reconoció al adipocito como un órgano activo, capaz de responder a múltiples estímulos metabólicos y de secretar hormonas, péptidos y sobre todo citocinas, en su mayor parte inflamatorias, lo que modificó por completo los conceptos básicos que se tenían acerca de la obesidad, reconociéndose ésta, como una de las denominadas patologías complejas, y en particular como un estado inflamatorio crónico de bajo grado de inflamación, cuyo principal órgano diana es el endotelio vascular. Entre estos productos secretados por el adipocito se incluyen citocinas inflamatorias, marcadores trombóticos e inflamatorios y sustancias vasoactivas que contribuyen en forma directa o indirecta al desarrollo de SM. El tejido graso visceral es muy activo en la producción de citocinas inflamatorias, por lo que en la actualidad, el marcador de riesgo más importante dentro de los componentes del SM es la grasa abdominal y, por lo tanto, el empleo de parámetros clínicos que permitan evaluar la grasa abdominal resultan fundamentales en la evaluación de estos pacientes. El incremento en la grasa intrabdominal se correlaciona con mayores concentraciones de insulina basales, incremento en los triglicéridos y disminución en el colesterol HDL y apolipoproteína A-1. Se ha observado que por cada mm/dL que incrementen los valores de triglicéridos, el riesgo de SM incrementa en 1.3 %. El mecanismo fisiopatológico que asocia la obesidad con el SM es la resistencia a la insulina, la cual se define como la incapacidad de la misma, a concentraciones normales, para mantener concentraciones de glucemia normales. Está bien demostrado que el aumento de la grasa abdominal ocasiona mayor actividad lipolítica de los adipocitos depositados en grandes cantidades en esta región, lo que genera mayor liberación de citocinas inflamatorias (interleucina-6, factor a de necrosis tumoral (TNF-α), factores del complemento, sustancias vasoactivas y protrombóticas, entre otras) y ácidos grasos libres, así como menor producción de adiponectina, única citocina antiinflamatoria y antiaterogénica producida por el adipocito, generándose así el estado inflamatorio crónico. En el nivel celular, la resistencia a la insulina (RI) se caracteriza por una inadecuada señalización de la insulina a partir de la unión a su receptor, hasta los sustratos finales de su acción biológica, que involucra múltiples procesos metabólicos y mitogénicos de la función celular. En términos generales la RI origina: a) aumento en la liberación de ácidos grasos libres, b) inflamación, c) estrés oxidativo y d) alteraciones en la expresión génica. Estas consecuencias metabólicas se originan por diversas alteraciones en muchos de los pasos de las vías de señalización de la insulina: hiperfosforilación de residuos

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centes mexicanos entre 12 y 18 años de edad, utilizando los criterios del (National Cholesterol Education Program) NCEP/ATPIII, OMS, Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos, Grupo Europeo para el estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR) y el Grupo de Investigación en Diabetes y Enfermedades Crónicas (REGODCI). La prevalencia de obesidad en este grupo fue de 28, encontraron hipoalfalipoproteinemia en 20, hipertrigliceridemia en 10, hiperglucemia en 8 e hipertensión arterial en 7%. La prevalencia de SM reportada fue la siguiente: REGODCI 7.8, AACE 7.7, ATP-III 6.5, OMS 4.5 y EGIR 3.8%. En otro estudio realizado en 2004 en el Hospital Infantil de México, Federico Gómez, se encontró una prevalencia de SM en un grupo de 94 niños obesos entre 4 y 14 años de 32 utilizando los criterios modificados de ATP-III, resultados concordantes con los reportados por Ferranti en población obesa mexicoamericana. En 2003, Cook reportó una prevalencia de SM en adolescentes obesos norteamericanos entre 12 y 19 años de edad de 28.7, mientras que en aquellos con sobrepeso, la prevalencia de SM fue de 6.8 y de 0.1 en adolescentes con peso normal. De acuerdo a estadísticas nacionales de EUA se estimó que cerca de 910 000 adolescentes tenían SM en ese tiempo. La prevalencia de las alteraciones metabólicas varían dependiendo a la definición utilizada: obesidad abdominal de 9.3 a 16.1, hipertensión de 4.2 a 10, hipertrigliceridemia de 8.4 a 24.2, colesterol HDL bajo de 10 a 22.7 e hiperglucemia de 1.7 a 10.8. De acuerdo a lo anterior, en la población pediátrica el sobrepeso/obesidad y la dislipidemia son los hallazgos de SM con mayor prevalencia. La distribución étnica y racial del SM en pacientes pediátricos es similar a la de adultos, con la mayor prevalencia en mexicoamericanos, seguidos por caucásicos no hispanos y negros no hispanos (12.9, 10.9 y 2.9 respectivamente). Los nativos americanos son el grupo de más alto riesgo, como se observa en el estudio de nativos canadienses (Oji-Cree) en donde niños y adolescentes entre 10 y 19 años de edad tienen una prevalencia de SM de 19 utilizando los criterios de NCEP/ATPIII. En el cuadro 61-2 se mencionan las prevalencias reportadas en estudios que involucran población mexicoamericana y mexicana. En uno de los pocos estudios mexicanos publicados se encontró que en niños entre 11 y 13 años, la principal alteración del SM es la dislipidemia, caracterizada por concentraciones de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) bajos en 69, obesidad abdominal en 49, hipertrigliceridemia en 29, hipertensión arterial sistólica en 8, hipertensión arterial diastólica en 13, intolerancia a la glucosa en 4, resistencia a la insulina en 51 y SM en 20%. Con la evidencia mencionada, es fácil entender que la población infantil mexicana tiene un riesgo mayor de desarrollar estas alteraciones que componen al SM, por lo que, independiente de la definición que se aplique, el objetivo será la identificación temprana de estos factores de riesgo, la que sólo se logrará a través de la búsqueda intencionada.

(Capítulo 61)

Síndrome metabólico en pediatría  637

Cuadro 61-2. Prevalencias de síndrome metabólico estimadas para población pediátrica mexicana y mexicoamericana Estudio

Criterios diagnósticos

Prevalencia

NHANES 1999-2002 de 12 a 19 años de edad

Tres o más de los siguientes: Circunferencia de cintura ≥ percentil 90 de acuerdo a edad y sexo • Glucosa en ayuno ≥ 100 mg/dL • Triglicéridos ≥ 110 mg/dL • Colesterol HDL ≤ 35 mg/HDL • Presión arterial ≥ percentil 90 de acuerdo a edad y sexo

General 3.5% Hombres 5.1% Mujeres 1.7% Afroamericanos 2% Mexicoamericanos 3.3% Peso normal 0.9% Obesos 14.5%

NHANES 1999-2004 de 12 a 17 años de edad

Obesidad más dos o más de los siguientes: • Circunferencia de cintura ≥ percentil 90 de acuerdo a edad y sexo • Glucosa en ayuno ≥ 100 mg/dL o diagnóstico previo de DM2 • Triglicéridos ≥ 150 mg/dL • Colesterol HDL ≤ 40 mg/dL Presión arterial sistólica ≥ 130 mm Hg o diastólica ≥ 85 mm Hg

General 4.4% Hombres 6.6% Mujeres 2.1% Blancos 4.5% Afroamericanos 2.7% Mexicoamericanos 6.6%

EUA NHANES 1999-2002 de 12 a 19 años de edad

Tres o más de los siguientes criterios: • Circunferencia de cintura ≥ percentil 90 de acuerdo a edad y sexo • Glucosa en ayuno ≥ 100 mg/dL • Triglicéridos ≥ 150 mg/dL • Colesterol HDL ≤ 40 mg/dL • Presión arterial sistólica o diastólica > percentil 90 para edad y sexo

General 9.4% Hombres 13.2% Mujeres 5.3% Afroamericanos 5.2% Mexicoamericanos 11.1% Peso normal 1.6% Sobrepeso 7.8% Obesidad 44.2%

México Niños y adolescentes de 7 a 24 años de edad del Estado de Morelos

Tres o más de los siguientes criterios: • Circunferencia de cintura ≥ percentil 75 de acuerdo a edad y sexo • Glucosa en ayuno ≥ 110 mg/dL • Triglicéridos ≥ 100 mg/dL • Colesterol HDL < 45 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en mujeres • Presión arterial sistólica o diastólica > percentil 90 para edad y sexo

General 19.6% Hombres 20.2% Mujeres 19.2% Peso normal 4.7% Sobrepeso/obesidad 52.8%

EUA Latinoamericanos de 8 a 13 Tres o más de los siguientes: General 22% años de edad con sobrepeso u obe- • Circunferencia de cintura ≥ percentil 90 de acuerdo a edad y sexo Hombres 29% sidad • Intolerancia a la glucosa Mujeres 13% • Triglicéridos ≥ percentil 90 para edad y sexo • Colesterol HDL ≤ percentil 10 para edad y sexo. • Presión arterial sistólica o diastólica ≥ percentil 90 para edad y sexo

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EUA Latinoamericanos de 8 a 13 Tres o más de los siguientes: General 29% años de edad con sobrepeso u obe- • Circunferencia de cintura ≥ percentil 90 de acuerdo a edad y sexo sidad • Glucosa en ayuno ≥ 100 mg/dL • Triglicéridos ≥ 150 mg/dL • Colesterol HDL ≤ 40 mg/dL en hombres y ≤ 50 mg/dL en mujeres • Presión arterial sistólica o diastólica ≥ percentil 90 para edad y sexo México

Criterios de la IEDF

de tirosina, disfunción de proteínas y factores de transcripción, inhibición de la transcripción génica, disfunción mitocondrial, entre otros; que a su vez son originados por factores del medio ambiente, en particular, exceso de ingesta de ácidos grasos y azúcares simples, falta de realización de ejercicio estructurado, dietas desequilibradas, ayunos prolongados y, en general, todos los malos hábitos que favorezcan alteraciones en la homeostasis de energía, sobre todo en individuos con predisposición genética a la resistencia a la insulina. La RI se traduce como falta de acción de la insulina en sus órganos diana, ocasionando alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, dislipidemia aterogénica,

General 6.7%

disfunción adipocitaria y endotelial, hipercoagulabilidad y elevación de marcadores inflamatorios.

ETIOLOGÍA Factores de riesgo Tanto la obesidad como el SM son prototipos de las patologías complejas, por lo que se requiere de la participación de factores genéticos y de un medio ambiente permisivo (estilo de vida sedentario, inadecuada ingesta

638  •  Endocrinología clínica de. . .

Factores genéticos Los antecedentes familiares de enfermedades relacionadas a resistencia a la insulina, como DM2, sinergizan el potencial de otros factores de riesgo no genéticos, como el peso bajo al nacer para desarrollar SM. Dentro de este fenómeno, cada vez más complejo, el rasgo más estudiado desde el punto de vista de la genética es sin duda la obesidad. Antes del decenio de 1990-99, los estudios en familias y en gemelos reportaban una heredabilidad de la obesidad como rasgo de 30 a 70%, sin embargo, después de esas fechas; los análisis de segregación consideraron la posible influencia de genes anónimos mayores, con efectos medibles, e incluso, describieron poblaciones en las que los efectos de estos genes fueron replicados. Es evidente que los genes que con más interés se han estudiado son aquellos que se relacionan con la homeostasis de energía, termogénesis, adipogénesis, señalización hormonal y de factores de transcripción que participan en la regulación de ejercicio. En el cuadro 61-3 se muestran algunos de los genes que en, al menos cinco estudios, han mostrado asociación con obesidad o alguno de los fenotipos relacionados. La genética del SM, la obesidad y los fenotipos relacionados con aquella, no está determinada por mutaciones mendelianas como las que conocemos en las enfermedades genéticas comunes. En realidad, los hallazgos genéticos consisten en la asociación de ciertos rasgos relacionados con los distintos parámetros del SM con polimorfismos, variantes de un solo nucleótido (SNIPS) de ciertos genes. Uno de los genes que han mostrado polimorfismos asociados al desarrollo de SM y fenotipos relacionados son los del gen asociado con la masa grasa y la obesidad FTO, pero la fuerza de asociación que muestran en distintos estudios es débil, situación que se repite en la mayoría de los polimorfismos relacionados descritos. Esto ha llevado a concluir que en realidad es la interacción de varios polimorfismos entre sí y de estos mismos con los factores del medio ambiente los que llevan a desarrollar SM o sus componentes individuales. La población mexicana y mexicoamericana se ha estudiado con amplitud en la búsqueda de marcadores genéticos de riesgos específicos. Xiahoui reportó en un grupo de personas mexicoamericanas un riesgo de 62% de heredar el índice de masa corporal y de 30% para la grasa corporal total, encontrando en 566 personas de 41 familias mexicoamericanas relación del grado de adiposidad con polimorfismo (D1S159) en el cromosoma 1, cuya localización se vincula con el receptor nuclear NROB2, relacionado con el receptor de leptina. Rector Arya et al han estudiado mucho a la población mexicoamericana y han encontrado polimorfismos relacionados con el cromosoma 4, sugiriendo como genes candidatos al coactivador de PPARGC y al gen del

receptor de colecistocnina A, así como una relación significativa de los niveles de leptina , el IMC y la insulina en ayuno con los polimorfismos D6S403 y D6S26 sugiriendo como genes candidatos al gen de TNF-α, en el cromosoma 6 y al gen que codifica a la leptina, localizado en el cromosoma 7. La participación de los factores genéticos también se ha sugerido por las diferencias en la susceptibilidad de diversos grupos étnicos para desarrollar alteraciones cardiometabólicas a pesar de compartir un medio ambiente obesogénico similar.

Factores de riesgo prenatales Existen factores relacionados con un ambiente intrauterino adverso que pueden predisponer el desarrollo de obesidad y SM en la vida postnatal. El término “programación fetal” se refiere a los distintos mecanismos que echa a andar el feto con el propósito de ahorrar energía ante la restricción a la que es expuesto por distintas situaciones especiales (desnutrición materna, alteraciones útero-placentarias anatómicas o funcionales, preeclampsia, diabetes y obesidad materna y otras). En tales circunstancias, el feto desarrolla un fenotipo ahorrador que favorece mecanismos de ahorro o depósito de energía, como mayor secreción de insulina (principal hormona anabólica), mecanismos que por lo común persisten en la vida posnatal predisponiendo al desarrollo de obesidad y resistencia a la insulina una vez que el individuo se expone a un ambiente externo sin restricción de nutrientes. Existe suficiente evidencia de que muestra la asociación entre el peso bajo al nacer y el desarrollo de obesidad y SM. También los productos macrosómicos tienen más riesgo de obesidad, resistencia a la insulina y DM2 como consecuencia de mayor exposición a hiperglucemia e hiperinsulinsmo de origen materno durante la gestación. Otro factor de riesgo, muy bien descrito es la obesidad materna previa y la ganancia de peso de la madre durante el embarazo. En fechas recientes se ha encontrado relación entre el tabaquismo materno durante el embarazo y la obesidad infantil. En el reporte de casos y controles del estudio de Identificación y prevención de los efectos de la alimentación y del estilo de vida sobre la salud de niños y bebés (IDEFCIS, del inglés, Identification and prevention of Dietary- and lifestyle-induced health EFfects In Children and infantS) el tabaquismo aumentó 50% el riesgo de desarrollar obesidad en los varones de la población estudiada, este hallazgo no se encontró en mujeres (OR = 2.15; IC 95). Este riesgo no varió cuando se ajustó por IMC y nivel educativo de los padres.

Factores de riesgo posnatales

En años recientes, factores que ocurren en las primeras etapas de la vida han demostrado tener gran impacto en el riesgo de obesidad y SM en los niños, y pueden asociarse a cambios epigenéticos en una persona con una programación metabólica genética y prenatal de riesgo.

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alimentaria) para que se desarrollen. Considerando que la obesidad es el principal factor asociado al SM, se discutirán los factores de riesgo comunes.

(Capítulo 61)

Síndrome metabólico en pediatría  639

Cuadro 61-3. Genes que han mostrado asociación con cinco o más estudios con obesidad o fenotipo relacionados Gen

Nombre

Número de estudios

ACE

Enzima convertidora de angiotensina 1

17q24.1

6

ADIPOQ

Adiponectina

3q27

11

ADA82

Receptor adrenérgico b2

5q31

20

ADA82

Receptor adrenérgico b3

8p12

29

DAD2

Receptor de dopamina D2

11q23

5

GN83

Proteína de unión a guanina (proteína G) beta polipéptido-3

12p13

14

HTA2C

Receptor 5-hidrocitripamina (serotonina) 2C

Xq24

10

IL6

Interleucina 6

7p21

6

INS

Insulina

11p15

7

LDLA

Receptor de lipoproteínas de baja densidad

19p13

5

LEP

Leptina

7q31

10

LEPA

Receptor de la leptina

1p31

16

LIPE

Hormona sensible a lipasas

19q13

5

MC4A

Receptor melanocortina 4

18q22

8

NA3C1

Receptor nuclear subfamilia-3, grupo C, miembro-1

5q31

10

PLIN

Perilipina

15q26

5

PPAAG

Receptor de peroxisoma-proliferador-activado gamma

3q25

30

AETN

Resistina

19q13

5

TNF

Factor de necrosis turmoral 2

6p21

9

UCP1

Proteína desacoplante 1

4q8

10

UCP2

Proteína desacoplante 2

11q13

11

UCP3

Proteína desacoplante 3

11q13

12

Dentro de los factores posnatales están falta de lactancia materna exclusiva durante los primeros seis meses de vida, ganancia temprana de peso del recién nacido, en particular en aquel que presentó peso bajo al nacimiento, ablactación temprana e introducción de leche entera y alimentos endulzados de manera temprana. © Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.

Localización cromosómica

Obesidad

El principal factor de riesgo para el desarrollo de SM es sin duda la obesidad. El tejido adiposo disfuncional es el encargado de liberar citocinas inflamatorias que interfieren en las vías de señalización de la insulina, que ocasionan resistencia a la acción de la misma, incrementan la disfunción endotelial y causan las alteraciones en los lípidos y cardiovasculares características del SM. La evidencia en relación a los factores de riesgo mencionados es contundente, sin embargo, es claro que el estilo de vida actual, sobre todo en los países del primer mundo y en los países emergentes ha favorecido de manera definitiva en el incremento en la prevalencia de obesidad infantil y, por lo tanto, de síndrome metabólico. El sedentarismo, que caracteriza la vida diaria de la mayoría de los niños, en especial en las poblaciones ur-

banas, asociado a más horas frente al televisor, es uno de los factores con mayor impacto. Se ha observado que en EUA un adolescente de 17 años ha dedicado de 15 000 a 18 000 h a ver televisión, en tanto que ha estado cerca de 12 000 h en la escuela. Esas horas frente al televisor se asocian a mayor consumo de bebidas endulzadas, refrescos y alimentos ricos con grasas saturadas. Lobstein y Dibb encontraron que México ocupa el primer lugar mundial en horas de anuncios comerciales durante el tiempo televisivo dedicado a la programación infantil, con un total de 39 anuncios, de los cuales 17 correspondían a comida chatarra. De igual forma, la creciente tecnología dirigida en gran medida al entretenimiento de niños y jóvenes ha logrado disminuir de manera impactante el tiempo que ellos dedicaban a actividades al aire libre, como deporte o juegos activos, sin mencionar que además el abuso de la tecnología ha favorecido que cada vez sea menos necesario caminar o usar escaleras. Resulta evidente el cambio en los hábitos de alimentación en particular, en los países emergentes, como México, con un menor consumo de frutas y verduras y aumento en el de alimentos con alto contenido energético, ricos en azucares simples y grasas saturadas.

640  •  Endocrinología clínica de. . .

EVALUACIÓN CLÍNICA El SM en una persona, y más aún en un niño, es por lo general asintomático. En aquellos pacientes con hipertensión arterial pueden existir síntomas relacionados; asimismo en algunos la intolerancia a los carbohidratos puede manifestarse de manera intermitente, poliuria o polidipsia, sin embargo, en general se recomienda la búsqueda intencionada de los componentes del SM en todos los niños y adolescentes con obesidad (IMC mayor al percentil 95 de acuerdo a edad y sexo, figuras 61-1 a 61-4). También se ha considerado que en pacientes con otros factores de riesgo como los que pertenecen a grupos étnicos susceptibles, como los mexicanos, pacientes con antecedentes familiares de diabetes o enfermedades cardiovasculares, con antecedente de diabetes gestacional o diabetes materna previa, de sufrimiento fetal, peso bajo al nacer o macrosómicos, o aquellos que no recibieron seno materno se debe iniciar la búsqueda de componentes del SM aun cuando su IMC se encuentre en el percentil 85 o mayor. En la evaluación clínica de un niño con sospecha o factores de riesgo para desarrollar SM se debe realizar historia clínica minuciosa, que incluya el interrogatorio de antecedentes familiares, perinatales, patológicos y de estilo de vida como se describe en el cuadro 61-4. Es imprescindible realizar una antropometría completa que incluya medición de peso, talla, índice de masa corporal, medición de la circunferencia de cintura (medida en la línea imaginaria que cruza en la mitad entre la última costilla y la cresta iliaca, en espiración forzada) y presión arterial, y todas estas mediciones se deben comparar con las percentilas normales establecidas para cada edad y género (figuras 61-1 a 61-4, cuadros 61-5 y 61-7). En el examen físico existen algunos datos que pueden sugerir resistencia a la insulina, como obesidad abdominal, acantosis nigricans (figura 61-5) considerada esta última como un marcador específico y altamente sensible de resistencia a la acción de la insulina. En las niñas es importante buscar, de manera intencionada, datos de hiperandrogenismo, como hirsutismo, vello periareolar, acné, pubarca aún antes de la aparición de telarca, aumento de la masa muscular y engrosamiento de la voz, así como trastornos menstruales que puedan sugerir enfermedad ovárica poliquística, altamente asociada a resistencia a la insulina y síndrome metabólico. Incluso en las pequeñas en etapa prepuberal se pueden apreciar estos datos de hiperandrogenismo, siendo una causa frecuente de consulta. Se debe mencionar que en la actualidad la primera causa de pubarca prematura (aparición de vello púbico antes del inicio de la telarca)

es el hiperandrogenismo secundario a resistencia a la insulina, por estimulación de la insulina a las células de la teca ovárica. En los niños no parece existir una asociación semejante, sin embargo, el niño obeso, con o sin resistencia a la insulina, puede manifestar retraso en la aparición de los caracteres sexuales y con más frecuencia se encuentra un pene de apariencia pequeña, que en realidad está hundido en la grasa prepúbica.

Diagnóstico La mayoría de los autores concluyen que si un niño tiene tres o más componentes del SM, se integra el diagnóstico del mismo, sin embargo, aún no hay un consenso acerca de cuáles deben ser los factores a considerar y cuáles los puntos de corte para considerarlos alterados. De acuerdo al consenso mundial sobre perspectivas y futuras direcciones del SM en niños, se ha establecido que resulta más útil la búsqueda intencionada de cada uno de los componentes propuestos de SM, que incluso, la medición de insulina y de los distintos índices de resistencia a la insulina. Por lo tanto, es muy importante considerar que una vez que en un niño se detecta alguno de los componentes del SM se debe asumir con seguridad que el paciente es portador de resistencia a la insulina y, por lo tanto, en caso de no hacer nada, sólo será cuestión de tiempo para que el paciente manifieste tres o más componentes del mismo y de manera ortodoxa se pueda establecer el diagnóstico de SM, por tanto, se debe realizar un escrutinio temprano y manejo adecuado desde ese momento para evitar mayor progresión y riesgo cardiometabólico.

Elevación de la presión arterial (PA)

En cuanto a la medición de la presión arterial en niños y la necesidad de realizarla con un instrumento de medición adecuado, el largo del manguito debe cubrir de 80 a 100% de la circunferencia del brazo, y el ancho debe ser de al menos 40% de la misma, considerando el punto medio entre el acromion y el olecranon. En la actualidad se considera como referencia los valores propuestos por la FTNA (cuadros 61-6 y 61-7) la cual establece tres categorías: a) normal: si la PA es menor de la percentila 90, b) prehipertensión: si la PA sistólica o diastólica es mayor o igual a la percentila 90 pero menor a la percentila 95 y c) hipertensión: si la PA es mayor a la percentila 95.

Obesidad abdominal

Está claro que el factor más importante en el diagnóstico y el mejor predictor de riesgo cardiometabólico es la obesidad abdominal, por lo que en la actualidad, la medición de la circunferencia de cintura es un parámetro básico en la exploración física de todo niño, independiente de su peso, IMC y situación metabólica. Ésta se

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Todos estos factores contribuyen a que el rebote de adiposidad fisiológico, que aparece en las niñas alrededor de los cinco años y en los niños alrededor de los seis años de edad, se presente de manera temprana, lo que incrementa el riesgo de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y dislipidemia.

(Capítulo 61)

Síndrome metabólico en pediatría  641

IMC para niños de edades del nacimiento hasta los 5 años (percentiles) 21

21

20

20

19

19 97mo

18

IMC (kg/m2)

17

18 17

85to 16

16

15

50mo

15

14

15to

14

13

3ro

13

12

12

11

11

10 Meses

10 2

4

6

8

10

2

4

6

8

10

1 año

Nacimiento

2

4

6

8

10

2 años

2

4

6

8

10

3 años

2

4

6

8

10

4 años

5 años

Edad (meses y años completos)

Figura 61-1. Percentiles de índice de masa corporal para niños de 0 a 5 años de acuerdo a la OMS.

IMC para niñas de edades del nacimiento hasta los 5 años (percentiles) 21

21

20

20

19

19

18

18

17 IMC (kg/m2)

© Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.

97mo

85to

16

16 50mo

15 14

15to

13

3ro

15 14 13

12

12

11

11

10 Meses

17

10 2

4

Nacimiento

6

8

10

2

1 año

4

6

8

10

2 años

2

4

6

8

10

3 años

2

4

6

8

10

2

4 años

4

6

8

10

5 años

Edad (meses y años completos)

Figura 61-2. Percentiles de índice de masa corporal para niñas de 0 a 5 años de edad de acuerdo a la OMS.

642  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 61)

CDC SAFER · HEALTHIER · PEOPLE™

Figura 61-3. Percentiles de índice de masa corporal para niños y adolescentes de 2 a 20 años de edad de acuerdo a la CDC (Centers for Disease Control).

© Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.

3

Síndrome metabólico en pediatría  643

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5

CDC SAFER · HEALTHIER · PEOPLE™

Figura 61-4. Percentiles de índice de masa corporal para niñas y adolescentes de 2 a 20 años de edad de acuerdo a la CDC (Centers for Disease Control).

644  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 61)

Cuadro 61-4. Abordaje del paciente con síndrome metabólico Antecedentes familiares Nivel socioeconómico Dinámica familiar DM Obesidad Hipertensión arterial Dislipidemia Cardiopatía isquémica Infertilidad Trastornos menstruales Hirsutismo Ovarios poliquísticos

Antecedentes perinatales

Estilo de vida

Antecedentes patológicos

Exploración física

Diabetes gestacional, preeclampsia/eclampsia, Insuficiencia placentaria, Tabaquismo materno Desnutrición materna Ganancia excesiva de peso en la madre Peso al nacimiento Tiempo de lactancia Tiempo de inicio y calidad de la alimentación complementaria, crecimiento rápido y sobrealimentación en los primeros años de vida

Hábito del desayuno, estructura de las comidas, distribución de las mismas Ingesta compulsiva Tamaño de las porciones Ingesta de bebidas dulces Comidas fuera de casa, tiempo de actividades sedentarias Ejercicio en la escuela Actividades extraescolares Horas de sueño Horas frente a la pantalla

Asma Apnea del sueño Ronquido Problemas articulares Pie plano Acné Hirsutismo Dolor abdominal (colecistitis, pancreatitis) Trastornos emocionales Aislamiento social Rechazo escolar Bajo aprovechamiento escolar Poliuria Polidipsia Cefalea

Peso Talla IMC Presión arterial Circunferencia de cintura Desarrollo puberal Hepatomegalia Acantosis nigricans

debe hacer con una cinta métrica flexible, la cual debe colocarse justo en la mitad entre la última costilla y la cresta iliaca. Se debe solicitar al paciente que realice una inspiración forzada, seguida de una espiración, y en el momento de espiración máxima, tomar la medición. No existen suficientes referentes para la evaluación de este parámetro, más que el que haya hecho el médico. Las percentilas publicadas por Fernández et al son las más aceptadas para diagnosticar obesidad abdominal en niños

mexicanos, ya que consideran distintos grupos raciales, incluso mexicanos. La mayoría de los autores consideran obesidad abdominal cuando la circunferencia de cintura está por arriba de la percentila 90, sin embargo, otros han considerado la percentila 75 como punto de corte. En fechas recientes se ha reportado una asociación entre el índice cintura/talla y el riesgo cardiovascular, considerando que aquellos pacientes con un índice C/T > 0.5 tienen riesgo cardiovascular.

Cuadro 61-5. Percentilas de circunferencia de cintura Percentiles para niños

Percentiles para niñas

10

25

50

75

90

10

25

50

75

90

2

44.4

45.6

47.6

49.8

53.2

44.5

45.7

48.0

50.0

53.5

3

46.1

47.5

49.8

52.5

56.7

46.0

47.4

50.1

52.6

56.7

4

47.8

49.4

52.0

55.3

60.2

47.5

49.2

52.2

55.2

59.9

5

49.5

51.3

54.2

58.0

63.6

4.09

51.0

54.2

57.8

63.0

6

51.2

53.2

56.3

60.7

67.1

50.5

52.7

56.3

60.4

66.2

7

52.9

55.1

58.5

63.4

70.6

52.0

54.5

58.4

63.0

69.4

8

54.6

57.0

60.7

66.2

74.1

53.5

56.3

60.5

65.6

72.6

9

56.3

58.9

62.9

68.9

77.6

55.0

58.0

62.5

68.2

75.8

10

58.0

60.8

65.1

71.6

81.0

56.5

59.8

64.6

70.8

78.9

11

59.7

62.7

67.2

74.4

84.5

58.1

61.6

66.6

73.4

82.1

12

61.4

64.6

69.4

77.1

88.0

59.6

63.4

68.7

76.0

85.3

13

63.1

66.5

71.6

79.8

91.5

61.1

65.1

70.8

78.6

88.5

14

64.8

68.4

73.8

82.6

95.0

62.6

66.9

72.9

81.2

91.7

15

66.5

70.3

76.0

85.3

98.4

64.1

68.7

74.9

83.8

94.8

16

68.2

72.2

78.1

88.0

101.9

65.5

70.4

77.0

86.4

98.0

17

69.9

74.1

80.3

90.7

105.4

67.1

72.2

79.1

89.0

101.2

18

71.6

76.0

82.5

93.5

108.9

68.6

74.0

81.1

91.6

104.4

© Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.

Edad (años)

Síndrome metabólico en pediatría  645

Cuadro 61-6. Percentilas de presión arterial para niños de acuerdo con FTNA Edad (años)

Percentil TA

Tensión arterial sistólica (mm Hg)

5 1

2

3

4

5

6

7

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8

9

10

11

Tensión arterial diastólica (mm Hg)

Percentil de talla 10

25

50

75

Percentil de talla 90

95

5

10

25

50

75

90

95

50

80

81

83

85

87

88

89

34

35

36

37

38

39

39

90

94

95

97

99

100

102

103

49

50

51

52

53

53

54

95

98

99

101

103

104

106

106

54

54

55

56

57

58

58

99

105

106

108

110

112

113

114

61

62

63

64

65

66

66

50

84

85

87

88

90

92

92

39

40

41

42

43

44

44

90

97

99

100

102

104

105

106

54

55

56

57

58

58

59

95

101

102

104

106

108

109

110

59

59

60

61

62

63

63

99

109

110

111

113

115

117

117

66

67

68

69

70

71

71

50

86

87

89

91

93

94

95

44

44

45

46

47

48

48

90

100

101

103

105

107

108

109

59

59

60

61

62

63

63

95

104

105

107

109

110

112

113

63

63

64

65

66

67

67

99

111

112

114

116

118

119

120

71

71

72

73

74

75

75

50

88

89

91

93

95

96

97

47

48

49

50

51

51

52

90

102

103

105

107

109

110

111

62

63

64

65

66

66

67

95

106

107

109

111

112

114

115

66

67

68

69

70

71

71

99

113

114

116

118

120

121

122

74

75

76

77

78

78

79

50

90

91

93

95

96

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646  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 61)

Cuadro 61-6. Percentilas de presión arterial para niños de acuerdo con FTNA (continuación) Percentil TA

Tensión arterial sistólica (mm Hg)

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En la actualidad existen varias técnicas para medir la grasa abdominal y la composición corporal, como la impedancia bioeléctrica y de manera más exacta, la tomografía axial computarizada.

Figura 61-5. Acantosis nigricans.

Alteración en el metabolismo de los carbohidratos

Por la facilidad y bajo costo del estudio, muchos autores sugieren la medición de glucosa en ayuno como método de escrutinio para detectar intolerancia a carbohidratos, pero ésta puede encontrarse normal hasta que exista un deterioro importante en el metabolismo de la glucosa. Existen pocos estudios con relación al valor predictivo de la glucemia en ayuno para el desarrollo posterior de diabetes en jóvenes. Se ha evidenciado que los pacientes con glucemia de ayuno entre 100 y 109 mg/dL, tiene un riesgo mayor de desarrollar diabetes que aquellos con glucemia menor a 100 mg/dL. Estudios recientes han encontrado que aún cifras menores de glucosa en ayuno pueden asociarse a mayor riesgo metabólico. Tirosh et al encontraron en un gran estudio multivariado que los sujetos con glucemia de ayuno de 87 mg/dL o más, incrementaron en forma progresiva el riesgo de diabetes, comprados con aquellos con glucemias de ayuno menores de 87 mg/dL.

© Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.

Edad (años)

Síndrome metabólico en pediatría  647

Cuadro 61-7. Percentilas de presión arterial para niñas de acuerdo con FTNA Edad (años)

Percentil TA

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648  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 61)

Cuadro 61-7. Percentilas de presión arterial para niñas de acuerdo con FTNA (continuación) Edad (años)

Percentil TA 5

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Tensión arterial diastólica (mm Hg)

Percentil de talla

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93

La determinación de glucosa en ayuno es un pobre predictor de diabetes en adolescentes obesos y pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP). Algunos autores han informado que entre 37 y 66% de adolescentes con sobrepeso e intolerancia a la glucosa o diabetes diagnosticada por la curva de tolerancia oral a la glucosa (CTOG) tienen concentraciones de glucosa en ayuno de < 100 mg/dL, en quienes, de no haberse realizado CTOG, se hubiera escapado la oportunidad de estrategias de prevención y tratamiento tempranos. El consenso de 2010 sobre perspectivas y futuras direcciones en resistencia a la insulina no sugiere la determinación de insulina de ayuno debido a que no está disponible en todos los centros hospitalarios y a que es un pobre marcador de la sensibilidad de la insulina se ha observado que la medición de insulina a las 2 h, en forma concomitante con la medición de glucemia, permite detectar en algunos casos estados hiperinsulinémicos que precedan al agotamiento de la célula b pancreática, e incluso, estados en los que la secreción de insulina ya está

deteriorada y pueden predecir el desarrollo más inmediato de diabetes. En caso de ser posible se sugiere realizar la CTOG que dará un mejor panorama del estado del metabolismo de los carbohidratos. La curva se debe realizar con una carga de glucosa anhidra de 1.7 g/kg de peso, sin exceder 75 g. Los valores de corte actuales para el diagnóstico de diabetes, alteración de la glucosa de ayuno e intolerancia a la glucosa posprandial se muestran en el cuadro 61-8. Se ha demostrado que la sensibilidad y valor predictivo positivo de acantosis nigricans para la detección de resistencia a la insulina es tan alta como la mayoría de los métodos utilizados para determinar desde el aspecto bioquímico la resistencia a la insulina. La ausencia de estándares adecuados para la determinación de resistencia a la insulina en niños se debe a la gran variabilidad de las técnicas utilizadas, la poca disponibilidad de estudios de cohorte con número suficiente de pacientes y la falta de estudios longitudinales.

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13

Tensión arterial sistólica (mm Hg)

Síndrome metabólico en pediatría  649

Cuadro 61-8. Criterios diagnósticos de diabetes y riesgo de diabetes de acuerdo con la American Diabetes Association Glucosa con ayuno de 8 h*

Glucosa 2 h posteriores a la CTOG*/**

HbA1c*

Glucemia + síntomas (poliuria, polidipsia, polifagia)

Normal

< 100 mg/ dL

< 140 mg/ dL

< 5.7%

NA

Prediabetes / riesgo de diabetes

100 a 125 mg/dL (Glucosa de ayuno alterada)

140 a 200 mg/dL (Intolerancia a la glucosa)

5.7 a 6.4%

NA

Diabetes

> 126 mg/ dL

> 200 mg/ dL

> 6.4%

> 200 mg/ dL

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* En caso de ausencia de hiperglucemia franca deberán repetirse mediante prueba confirmatoria. ** La curva de tolerancia oral a la glucosa (CTOG) se hará con glucosa anhidra a dosis de 1.75 g de glucosa por kilo de peso, con un máximo de 75 gramos.

Como ya se mencionó, la determinación de insulina de ayuno es poco útil en la determinación de la sensibilidad periférica a la insulina, aunque puede proveer información acerca de la capacidad compensatoria hiperinsulinémica y de la actividad hepática en el metabolismo de la glucosa. Además de que existen francas diferencias étnicas en los valores normales de insulina en ayuno. Estudios de cohorte con más de 50 individuos en edades escolares y adolescentes han reportado correlaciones de 0.42 a 0.91 entre los valores de insulina en ayuno y la pinza euglucémica hiperinsulinémica (método considerado el estándar de oro para la medición de resistencia a la insulina) y de 0.18 a 0.8 entre la insulina de ayuno y la prueba de tolerancia IV a la glucosa con muestras múltiples. La determinación del índice HOMA-IR (modelo homeostático) puede ser de utilidad en la evaluación debido a que es fácil de realizar y relativamente barato, sin embargo no existe un consenso sobre los valores diagnósticos en niños, por lo que se han considerado los valores de población adulta y otros estudios realizados en niños y adolescentes, un valor mayor de 3 sugiere resistencia a la insulina. En un estudio realizado en el Hospital Infantil de México, Federico Gómez (datos no publicados), se encuentra que un índice de HOMA- IR de 2.7 permitió detectar a la mayoría de los pacientes con tres de los componentes del SM, con una sensibilidad de 82 y una especificidad de 59%. El índice de HOMA-IR se calcula mediante la fórmula: Insulina de ayuno (mUI/mL) × glucosa de ayuno (mg/dL)/405* * La constante de 405 resulta de multiplicar el peso molecular de la insulina (22.5) por el de la glucosa.

Dislipidemia

Se ha demostrado que entre los niños con síndrome metabólico, después del aumento de la circunferencia de cintura, el componente con más prevalencia es la disminución de las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL), que como se sabe es un importante factor cardioprotector, por lo que su disminución contribuye de manera impactante al riesgo cardiovascular en los niños obesos. La dislipidemia clásica de los niños con obesidad se caracteriza por disminución de c-HDL, con incremento de los triglicéridos, mientras que el incremento del colesterol total y del c-LDL serán los últimos elementos del perfil lipídico que se afectarán. En el metaanálisis y revisión sistemática de la Universidad de Oxford, cinco estudios informaron valores de colesterol HDL de menos 1.7 mMol (0.22 a 0.13, p < 0.001) en niños obesos comparados con niños con sobrepeso, de una muestra total de 5 752 niños. Mientras que la diferencia entre los niños obesos y sus controles con peso normal fue de 0.22 mmol (0.39 a 0.06, p < 0.001) considerando ocho estudios con un universo de 4 915 niños. En cuanto a las concentraciones de triglicéridos, el mismo metaanálisis mostró diferencias de 0.21 mmol (0.14 a 0.27, p < 0.001) entre los niños con sobrepeso y los niños con peso normal en cinco estudios que incluyeron 6 515 niños. En tanto que con los niños obesos las diferencias fueron de 0.26 mmol (0.13 a 0.39, p > 0.001) en 10 estudios con 5 138 niños. En el caso de las niñas obesas, la diferencia fue de 0.28 mmol y para los niños obesos de 0.30 mmol. También se han reportado incrementos hasta de 7.5 veces más (0.15 contra 0.02 mmol/L) en los valores de colesterol total y hasta de nueve veces más en las cifras de colesterol-LDL (0.18 contra 0.02 mmol/L), sin embargo no se observaron diferencias en los niños con sobrepeso. Estas diferencias indican un incremento de 0.026 mmol/L de los valores de colesterol total y de 0.036 mmol/L en las de c-LDL por cada punto que aumenta el índice de masa corporal. Resulta evidente que en todo niño con obesidad, es fundamental la determinación de un perfil lipídico, al menos, la medición de triglicéridos, colesterol-HDL, colesterol total y colesterol-LDL. En el cuadro 61-9 se muestran los valores normales de lípidos en niños de acuerdo a NCEP. En la evaluación del paciente con SM se pueden medir otros marcadores inflamatorios, como proteína C reactiva ultrasensible, que se realiza de manera sencilla y económico, y es un buen marcador de daño endotelial cuando se encuentra > de 0.55 mg/L para hombres y > 1.5 mg/L para mujeres, valores que se han relacionado con mayor riesgo a posteriori de cardiopatía isquémica. En todo paciente con factores de riesgo para cualquier patología se sugieren pruebas de escrutinio, en el caso del SM, la sola existencia de obesidad debe ser suficiente para iniciar medidas de cambios en el estilo de vida, lo que en consecuencia reducirá la resistencia a la insulina.

650  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 61)

Cuadro 61-9. Parámetros de referencia para perfil de lípidos en niños y adolescentes de 2 a 19 años de acuerdo con el NCEP 2001 Parámetro

Normal

Normal-alto

Alto

Cuadro 61-10. Estudios sugeridos en el abordaje y seguimiento del niño con SM Estudio Glucosa en ayuno o HbA1c*

Colesterol total (mg/dL)

< 170

170 a 199

≥ 200

Colesterol LDL (mg/dL)

< 110

110 a 129

≥ 130

Colesterol HDL (mg/dL)

> 45

35 a 45

< 35

Cálculo del índice HOMA-IR**

Triglicéridos (mg/dL) 2-19 años 10-19 años

< 75 < 90

75 a 99 90 a 129

≥ 100 ≥ 130

Transaminasas*

CTOG (basal y 120 min)** Insulina en ayuno**

Perfil de lípidos completos*

Ácido úrico* Proteína C reactiva ultrasensible**

Las múltiples alteraciones metabólicas y de riesgo cardiovascular que manifiestan los niños con SM hacen que justo por la temprana edad en que las tienen se necesite de la evaluación bioquímica para establecer el estado metabólico del paciente (metabolismo de la glucosa y de lípidos), no sólo para considerar un tratamiento más invasivo (hipolipemiantes orales, metformina), sino para dar seguimiento y evaluar la respuesta terapéutica que se haya decidido. El cuadro 61-10 muestra los estudios basales sugeridos para el abordaje de estos pacientes, así como la frecuencia con que deben realizarse.

CONSECUENCIAS DEL SÍNDROME METABÓLICO En los últimos años un gran número de publicaciones ha resaltado el hecho de que las enfermedades crónico-degenerativas que causan la mayor morbilidad y mortalidad en la vida adulta tienen su origen en la infancia. Tanto la resistencia a la insulina como el hiperinsulinismo compensatorio pueden ocasionar patologías paralelas a los componentes del SM, como esteatosis hepática no alcohólica, enfermedad ovárica poliquística, apnea obstructiva del sueño e incluso algunas formas de cáncer.

Síndrome metabólico en el adulto El síndrome metabólico en la edad pediátrica incrementa el riesgo de manifestarlo en la edad adulta (OR 9.4 IC 4 a 22.2) aumentando el riesgo cardiometabólico inherente.

Enfermedades cardiovasculares Diferentes estudios han demostrado que la aterosclerosis inicia en la infancia y adolescencia. En estudios de autopsias de jóvenes fallecidos por accidentes se ha demostrado la presencia de estrías grasas y placas aterosclerosas con algún factor de riesgo cardio-

* Requeridos en todos los pacientes con sobrepeso u obesidad. ** Sugeridos en todos los pacientes con IMC ≥ percentil 95 y en aquellos con datos clínicos de resistencia a la insulina, como SOP y acantosis nigricans.

vascular (hipertensión arterial, dislipidemia, obesidad y tabaquismo). Se ha demostrado que la aterosclerosis coronaria y aórtica es más extensa mientras más factores de riesgo tenga el joven antes de fallecer. En el Harvard Growth Study, que incluyó el seguimiento de niños y jóvenes de 13 y 18 años de edad se encontró que los pacientes con sobrepeso tenían incremento en el riesgo de ateroesclerosis y cardiopatía isquémica, independiente del peso en la edad adulta. También se ha evidenciado que el hiperinsulinismo tiene correlación significativa con el incremento en la presión arterial, e incluso, se ha propuesto que las concentraciones de insulina en ayuno en niños predicen los niveles de presión arterial seis años después. El incremento en la presión arterial, aunado a la disminución en las concentraciones de colesterol HDL y el incremento de colesterol LDL y VLDL se asocian a cambios ateroescleróticos en pacientes pediátricos desde edades muy tempranas. En distintos metaanálisis se ha observado que el SM incrementa el riesgo de ECV (RR de 1.53 a 2.18) y la mortalidad general (RR 1.27 a 1.6). El riesgo de ECV es dos veces mayor en pacientes con obesidad y SM, y tres veces mayor en aquellos con peso normal, pero con SM, en comparación con individuos con peso normal sin SM.

Riesgo de DM2 El riesgo de DM2 incrementa con relación al número de componentes del SM con un riesgo 10 veces mayor en niños con SM y obesidad, y cuatro veces más en aquellos con SM y peso normal, comparados con individuos sin síndrome metabólico. La resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa pueden evolucionar a diabetes en los niños, no todos los niños con resistencia a la insulina desarrollan diabetes mellitus tipo 2.

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ESTUDIOS DE LABORATORIO Y GABINETE

Síndrome metabólico en pediatría  651

En un metaanálisis de 16 estudios de cohorte multiétnicos, el RR de desarrollar diabetes en pacientes pediátricos con SM varía de 3.53 a 5.17, dependiendo de la definición utilizada y la población estudiada. En general, se considera que el SM en la edad pediátrica se asocia a forma significativa con el riesgo de desarrollar DM2 en la edad adulta (riesgo 2 a 3 veces mayor p < 0.020).

Hígado graso no alcohólico Esta alteración se asocia de manera directa a la gravedad de la resistencia a la insulina. La esteatosis hepática y la esteatohepatitis no alcohólica, como la manifestación histológica más grave, pueden progresar a cirrosis. Se ha reportado una prevalencia de hígado graso en la edad pediátrica entre 20 y 74% entre los niños con obesidad. El hígado graso no alcohólico se asocia a todos los componentes del SM, por lo que ya algunos autores han propuesto incluirlo como un componente más.

Síndrome de ovarios poliquísticos (SOP)

El SOP se ha asociado a la resistencia a la insulina. Se ha considerado que uno de los mecanismos para desarrollar hiperandrogenismo que caracteriza al SOP es la estimulación de la insulina, en concentraciones elevadas, sobre las células de la teca del ovario, productoras de andrógenos. Se debe considerar el diagnóstico de SOP en toda adolescente con datos clínicos de hiperandrogenismo (acné, hirsutismo), irregularidades menstruales (por lo común oligomenorrea) y observación de ovarios poliquísticos o grandes por ultrasonografía.

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TRATAMIENTO 1. El tratamiento del SM debe orientarse a la corrección de los hábitos del estilo de vida que han llevado al paciente a desarrollar obesidad y resistencia a la insulina. 2. Es fundamental considerar que el tratamiento debe incluir a toda la familia, ya que sin su participación, cualquier estrategia terapéutica está condenada al fracaso. 3. Cambios en el estilo de vida de la familia. 4. Un aspecto básico en la reducción de la resistencia a la insulina es mantener un equilibrio energético adecuado que permita un mayor gasto de energía en comparación con el ahorro de la misma. Estos mecanismos permitirán una menor demanda para el páncreas para secretar insulina y una mejor acción de la misma en el nivel periférico.

5. Lo anterior se consigue sólo con una dieta balanceada que incluya 55 a 60% de carbohidratos complejos, 15 a 20% de proteínas y 20 a 25% de grasas, de las cuales lo ideal es que menos de 10% sean saturadas. Esta distribución debe consumirse en todos los tiempos de alimentación para lograr que las señales aferentes periféricas a los centros hipotalámicos sean de saciedad y se inicien los mecanismos de gasto de energía y se supriman los de ahorro de la misma. Entre otros mecanismos que contribuyen a incrementar el gasto energético y a mejorar la composición se encuentran la alimentación fraccionada, se sugieren tres tiempos fuertes de comida y dos colaciones, así como evitar ayunos prolongados o alguna omisión de estos tiempos de comida recomendados 6. Es probable que el mecanismo que más contribuye a mejorar la sensibilidad a la insulina es el ejercicio. Está bien clara la participación del ejercicio en las vías de señalización de la insulina, actuando como coadyuvante de su acción. Se recomienda hacer una hora de ejercicio aeróbico continuo y sin parar, al menos cuatro días de la semana, para lograr el efecto cardiovascular y metabólico deseado. No existe ninguna duda de los efectos benéficos del ejercicio programado y estructurado en los distintos factores de riesgo cardiometabólico; se ha demostrado que cerca de 34% en las variaciones en el perfil de riesgo cardiometabólico pueden ser dependientes de la actividad física. El uso de metformina se ha recomendado en pacientes con SOP o en casos graves de resistencia a la insulina, en los que no se observa mejoría de la misma a pesar de los cambios en el estilo de vida. En fechas recientes se ha recomendado el uso de ácidos grasos w-3 como coadyuvante en el manejo de la hipertrigliceridemia, así como vitamina E para disminuir el daño endotelial y hepático. El uso de hipolipemiantes debe restringirse para casos graves que no respondan al tratamiento dietético y de preferencia manejarse por médicos especialistas.

CONCLUSIÓN El SM en los niños es cada vez más frecuente, por lo que es necesario iniciar estrategias de escrutinio, prevención y manejo en niños con factores de riesgo. Iniciar la búsqueda intencionada de los componentes del síndrome metabólico en todo niño con obesidad y principalmente con obesidad abdominal, permitirá evitar la progresión a complicaciones cardiometabólicas que se manifiestan cada vez a menor edad.

652  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 61)

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62 Diabetes mellitus en población pediátrica

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Raquel Noemí Faradji Hazán, Ana Paula Díaz Barriga Menchaca, Carlos Alberto Antillón Ferreira

En el pasado cuando se hablaba de diabetes mellitus (DM) en población pediátrica, por lo general, se consideraba sólo la posibilidad de diabetes tipo 1 (DM1), sin embargo, en la actualidad eso ha cambiado. En los últimos años han existido importantes cambios en la alimentación y la actividad física, lo que ha llevado a un aumento significativo de sobrepeso y obesidad en esta población. Estos cambios se han visto asociados con un aumento en la incidencia de diabetes tipo 2 (DM2), sobre todo al inicio de la pubertad. Se estima que uno de cada tres pacientes diagnosticado con diabetes en este grupo etario tiene DM2. En cuanto a la DM1, debido a factores ambientales aún no identificados en su totalidad, su incidencia ha aumentado. Los pacientes se están diagnosticando cada vez a edades más tempranas, incluso en niños menores de dos años, y en ocasiones el diagnóstico se asocia con sobrepeso y resistencia a la insulina. En muchos casos no es claro si el diagnóstico es DM1 o DM2, por lo que se ha introducido el término diabetes tipo 1.5. En estas situaciones se asocia la obesidad a autoanticuerpos contra antígenos en la célula β; e incluso algunos pacientes requieren tratamiento con insulina. Por último, existe ya la posibilidad (EUA, Europa) de hacer el diagnóstico genético de los pacientes con MODY (del inglés, Maturity Onset Diabetes of the Young), esto permite ofrecerles un tratamiento más adecuado. En este capítulo se describirán de manera breve los distintos tipos de diabetes (ya que la fisiopatología y la clasificación están descritos en otros capítulos), pero sobre todo en mostrar las diferencias, para favorecer un diagnóstico oportuno y, por lo tanto, un tratamiento adecuado en los pacientes que debutan con diabetes en edad pediátrica (cuadro 62-1). 655

TIPOS DE DIABETES Diabetes tipo 1 La DM1 es una enfermedad crónica que provoca destrucción autoinmunitaria de las células β del páncreas mediada por linfocitos T. Esto causa una deficiencia de insulina grave que, si no es sustituida, ocasiona cetoacidosis diabética, y si no se lleva un buen control con insulina, produce complicaciones microvasculares crónicas. La DM1 es una enfermedad de origen multifactorial, en la que es necesaria la predisposición genética asociada a un factor ambiental que la desencadene. Se conoce que existen haplotipos en el complejo de histocompatibilidad mayor, en específico, en el antígeno leucocitario humano (HLA), que son necesarios pero no suficientes para que la enfermedad se desarrolle. Los pacientes que tienen ciertos alelos de susceptibilidad en el HLA (DRB1 0401, DRB1 0402, DRB1 0405, DQA1 0301, DQB1 0302 o DQB1 0201) en el cromosoma 6p21, son en los que se ha encontrado la asociación más fuerte para desarrollar DM1. Se sabe que 5% de los pacientes que tienen estos

Cuadro 62-1. Notas relevantes sobre diabetes mellitus - La incidencia de DM1 ha aumentado en general - La edad de diagnóstico de DM1 se ha hecho más temprana - La incidencia de DM2 en la población pediátrica ha aumentado, sobre todo en pubertad adolescencia, asociado a sobrepeso y obesidad - Existe la posibilidad de hacer el diagnóstico genético de la mayoría de las mutaciones de MODY (del inglés, Maturity Onset Diabetes of the Young)

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betes del 2015, la incidencia en México es de 5 a 10 casos por 100 000 por año en niños menores de 15 años. En nuestro país la DM1 es una importante causa de mortalidad en niños y adolescentes. La DM1 tiene una causa autoinmunitaria en 95% de los casos (tipo 1a), y una causa idiopática (tipo 1b) en menos de 5% de los mismos. En la DM1, hay que estar atentos ante la posibilidad de comorbilidades asociadas, como hipotiroidismo adquirido, enfermedad de Addison y enfermedad celíaca, también de origen autoinmunitario. Alrededor de 25% de los pacientes tiene anticuerpos antitiroideos positivos al debutar con diabetes y de 1 a 16% llegan a desarrollar enfermedad celíaca.

Diabetes mellitus tipo 2 La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad crónica que se caracteriza por resistencia de los tejidos hacia la insulina. En la actualidad, esta entidad está emergiendo como un verdadero problema en la población pediátrica (especialmente en adolescentes) alrededor del mundo. En EUA, de 8 a 46% de los nuevos casos de diabetes en clínicas pediátricas se han catalogado como DM2, dependiendo de la etnia. En la actualidad, 1 de cada 3 casos nuevos de diabetes en menores de 18 años de edad es tipo 2, afectando, sobre todo, a minorías étnicas. Sin embargo, en Europa, la cantidad de estos casos es mucho menor. Los factores de riesgo para DM2 incluyen obesidad, sedentarismo, grupo étnico (en especial, africanos, asiáticos o hispánicos), historial familiar de DM2 y resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina se comienza a desarrollar como consecuencia de la obesidad abdominal. La obesidad abdominal causa adiposidad hepática visceral y que los depósitos de grasa hepática se vayan al sistema portal. Esto resulta en aumento de ácidos grasos libres no esterificados que impiden la función adecuada de los receptores músculo esqueléticos de insulina. Se ha demostrado que, incluso, los pacientes obesos con valores normales de glucosa tienen una sensibilidad disminuida a la glucosa, causada por adipocitocinas que derivan del tejido graso, como TNF-α (factor de necrosis tumoral-a) e IFN-g (interferón-g). Otro factor de riesgo para desarrollar resistencia a insulina, es haber cursado con restricción en el crecimiento intrauterino, lo cual también predispone a adrenarca prematura. En población hispana, se ha observado con mucha frecuencia en la adolescencia, la aparición de acantosis nigricans (hiperpigmentación y engrosamiento de la piel) en algunas zonas, como cuello, ingles y axilas, dato clínico que indica resistencia a la insulina, incluso, en etapas previas al diagnóstico de diabetes (figura 62-1). En general, los niños diagnosticados con DM2 oscilan entre los 10 y los 19 años de edad. El diagnóstico suele coincidir con el pico fisiológico puberal caracterizado por incremento en la secreción de hormonas sexuales y hormona de crecimiento, que viene acompañado por sensibilidad disminuida o una resistencia intrínseca a la insulina. Durante las primeras fases de la DM2, las

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haplotipos desarrollan diabetes antes de los 15 años de edad y que el riesgo de desarrollar diabetes en su vida es del 12%. Es interesante hacer notar que ciertos alelos del HLA (DRB1 1501, 1401 o 0701 y DQB1 0602, 0503 o 0303), confieren una fuerte protección, sugiriendo que el HLA tiene un papel más importante en la protección que en la predisposición genética. Hasta ahora se han propuesto como factores desencadenantes infecciones virales (por citomegalovirus, enterovirus o coxsackievirus), la introducción temprana (antes del año) de leche de vaca en la alimentación del lactante, la deficiencia de vitamina D3, el gluten en la dieta, el tipo de microbiota, etc., pero la realidad es que aún hay mucho por definir en la participación de estos factores en la fisiopatología de la DM1. Los autoanticuerpos pancreáticos son característicos de la enfermedad, en realidad son marcadores del padecimiento, pero no son los causantes de la destrucción autoinmunitaria. La destrucción la efectúan linfocitos T, CD4 y CD8, siempre y cuando haya susceptibilidad de las células b a la inflamación y muerte celular. Asimismo, las células T reguladoras, tienen una función muy importante en el desarrollo de la enfermedad. Si se utilizan ensayos sensibles, la medición combinada de los cinco autoanticuerpos conocidos (anticuerpos antiislotes, antiinsulina, anti-GAD [descarboxilasa del ácido glutámico], anti-IA2 [autoantígeno 2 asociado a insulinoma] y anti-ZcT8 [transportador de zinc 8]) puede detectar positividad de uno o más de los anticuerpos en más de 90% de los pacientes recién diagnosticados. La destrucción autoinmunitaria de las células β toma años de evolución, pero el inicio clínico suele ser de aparición aguda con poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso, hiperglucemia marcada y estado catabólico que causa cetoacidosis diabética. Siempre se ha considerado que la prevalencia de DM1 es 10% de DM2. Teniendo una alta incidencia en países escandinavos (> 40 pacientes por 100 000 habitantes por año), una mediana en EUA (16 pacientes por 100 000) y una muy baja en países como México (1.5 personas por 100 000). Es lamentable que con la epidemia de DM2 en el mundo, relacionada con la alta incidencia y prevalencia de obesidad, incluso en edad pediátrica; también se haya visto un aumento en la incidencia de DM1, que incluso, afecta a lactantes. La incidencia de DM1 se duplicó en Finlandia de 31.4 casos por 100 000 habitantes en 1980 a 64.2 casos por 100 000 habitantes en el 2005. El aumento en incidencia fue mayor en niños menores de cuatro años. De igual forma, se ha visto aumento en incidencia en otros países como Chile y EUA. Se estima que a nivel mundial, se diagnostican 78 000 casos de DM1 por año. Con respecto a la incidencia en México, el único estudio se realizó en Poza Rica, Veracruz, publicado en 1998 arrojando una incidencia de 1.15 casos por 100 000 habitantes, una de las más bajas en el mundo. Por las observaciones y experiencia práctica de un número de endocrinólogos nacionales, así como por la estadística existente en otros países del mundo, se puede suponer que la incidencia de esta enfermedad no sólo sigue aumentando sino que se ha acelerado de manera constante en los últimos años. Según estadísticas de la Federación Internacional de Dia-

(Capítulo 62)

Diabetes mellitus en población pediátrica  657

A

B

C

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Figura 62-1. Acantosis nigricans en cuello (A, B) y axila (C).

células β pueden compensar la resistencia a insulina a través del aumento de la producción y secreción de esta hormona, ocasionando hiperinsulinismo. Sin embargo, llega un punto en el que la función de las células β falla y la patología progresa. La presentación clínica de DM2 puede ser de tres formas: 1) asintomática: glucosuria o hiperglucemia; 2) síntomas leves: enuresis nocturna, polidipsia y moniliasis genital; 3) síntomas graves: poliuria, polidipsia, pérdida de peso, hiperglucemia, glucosuria, cetosis y cetoacidosis diabética. La presentación característica de un paciente pediátrico con DM2 incluye: obesidad (IMC > percentil 95), resistencia a insulina, historial familiar de la patología y hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) que oscila entre 10 y 12%. Algunos datos asociados a la resistencia a insulina incluyen: hiperlipidemia, hipertensión, acantosis nigricans, hiperandrogenismo ovárico. Se define como hipertensión en pacientes pediátricos al resultado de presión arterial mayor al percentil 95, acorde con la edad del paciente en por lo menos tres tomas distintas o durante un periodo mayor a ocho semanas. De acuerdo a la American Diabetes Association (ADA), los criterios diagnósticos para DM2 en pacientes pediátricos son los mismos que para la población adulta, lo que incluye: • •

Hemoglobina glucosilada A1c mayor a 6.5%. Glucosa plasmática en ayuno mayor a 126 mg/dL en dos ocasiones.

•

Glucosa plasmática mayor a 200 mg/dL a las 2 h de una carga de glucosa (curva de tolerancia oral a la glucosa).

El tratamiento de DM2 en niños se basa en ajustes al estilo de vida. Se debe incluir un régimen alimenticio saludable, apegado a las recomendaciones de un profesional en nutrición. Dentro de los objetivos del plan alimenticio deben seguirse: eliminar las bebidas endulzadas con altas cantidades de azúcares, como refrescos y jugos, control de las porciones que el paciente ingiera, establecimiento de horarios de comida, llevar un control de alimentos y actividades como parte de la autovigilancia. También el ejercicio debe ser un imperativo para controlar los valores de glucosa, así como disminuir la resistencia a insulina. Como se explica más adelante, la base de la terapia con fármacos del paciente pediátrico con DM2 es metformina e insulina.

Otros tipos de diabetes Diabetes monogénicas autosómicas dominantes (MODY)

Se le llama así a un grupo de entidades heterogéneas caracterizadas por una o varias mutaciones concentradas en un sólo gen. Se han identificado mutaciones en al menos nueve genes diferentes. Estas entidades pueden ser heredadas, ya sea de forma autosómica dominante, autosómi-

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• • • •

Diabetes neonatal o diagnosticada en los primeros seis meses de vida. Diabetes familiar con un padre o abuelo afectados. Hiperglucemia leve en ayuno (100 a 153 mg/dL), en especial si es joven o con antecedentes familiares. Diabetes asociada a afecciones extra pancreáticas.

Es importante diferenciar entre DM1 o DM2 y MODY (cuadro 62-3) debido a que los esquemas de tratamiento pueden llegar a ser diferentes. En específico, los pacientes con DM tipo MODY pueden controlarse con hipoglucemiantes orales, como sulfonilureas con buenos resultados. Se han catalogado nueve entidades MODY (cuadro 62-4). Sin embargo, MODY 7, MODY 8 y MODY 9 sólo

Cuadro 62-2. Clasificación de otros tipos de diabetes - Otros síndromes genéticos • Síndrome de Down • Síndrome de Klinefelter • Síndrome de Turner • Síndrome de Wolfram - Defectos genéticos de la acción de la insulina - Diabetes neonatal • Transitoria • Permanente - Diabetes con tendencia a la cetosis - Enfermedades del páncreas exocrino • Fibrosis quística - Endocrinopatías • Hipertiroidismo • Síndrome de Cushing (iatrogénico) - Inducida por fármacos o químicos • Esteroides • L-asparaginasa - Infecciones • Rubeola congénita • Citomegalovirus (CMV) • Coxsackie virus B • Adenovirus • Paperas - Formas inusuales de diabetes por mediación inmunitaria • Inmunodeficiencia, poliendocrinopatía, enteropatía asociada a cromosoma X (IPEX) • Síndrome de poliendocrinopatía autoinmunitaria tipo 1

Cuadro 62-3 Comparación de los diferentes tipos de diabetes Características

DT1

DT2

MODY 1/ MODY 3

Cetoacidosis diabética (CAD)

Común

Raro

Raro

Dependencia a insulina

Sí

No

No

Padres con diabetes

< 15%

> 50%

60 a 90%

Obesidad

Poco común

Común

Poco común

Resistencia a insulina

Poco común

Común

Poco común

Autoanticuerpos

> 90%

Poco común

Raro

Péptido C

Indetectable/ bajo

Normal/alto

Normal

Tratamiento

Insulina

Metformina

Sulfonilureas

se han registrado aproximadamente en cinco familias alrededor del mundo. MODY 1. Representa 5% de los casos registrados de MODY. La mutación se encuentra en el gen HNF4A, en el cromosoma 20q13. Codifica para el factor nuclear del hepatocito 4α. La penetrancia es baja. La macrosomía fetal es común. Los pacientes son normoglucémicos durante la niñez, sin embargo al tener insuficiencia progresiva de las células β suelen desarrollar diabetes antes de los 25 años de edad. A diferencia de los pacientes con DM2, aquellos con MODY 1 no suelen tener obesidad o datos de resistencia a insulina. Esta entidad es similar a MODY 3 y se debe sospechar cuando no se encuentran indicios de mutaciones en el HNF1A. A diferencia de los pacientes con MODY 3, los de MODY 1 tienen un umbral renal adecuado de glucosa. Requiere tratamiento médico y es habitual con sulfonilureas, ya que estos pacientes son muy sensibles a éstas. El tratamiento con hipoglucemiantes orales puede mantener un control glucémico adecuado por décadas. Tienden a desarrollar complicaciones crónicas tanto microvasculares como macrovasculares. MODY 2. Es una causa común de MODY. El gen mutado es GCK que se encuentra en el cromosoma 7p13. Codifica para la glucocinasa que se encarga de catalizar el paso limitante de la glucólisis. Esta enzima permite a los hepatocitos y a las células β del páncreas responder acorde al valor de glucemia, de hecho se considera uno de los componentes más importantes del sensor de glucosa. Al tener valores disminuidos de glucocinasa, el umbral para la secreción de insulina aumenta, por lo que eleva la concentración de glucosa en sangre. Los pacientes tienen valores de hiperglucemia, desde leves hasta graves. Sin embargo, en general son asintomáticos y sufren poco deterioro conforme el tiempo pasa. Por lo que el descubrimiento de hiperglucemia suele ser incidental. Las complicaciones microvasculares son raras y la

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ca recesiva o inclusive, ser el resultado de mutaciones de novo, aunque su herencia es predominantemente autosómica dominante. Por lo común, las mutaciones ocasionan una disfunción de las células β del páncreas más que una resistencia a la insulina. Existe una secreción endógena de insulina y, por lo general, los pacientes no son dependientes a ésta ni propensos a desarrollar cetoacidosis diabética. Se estima que las diabetes monogénicas son la causa subyacente de hasta 2% de los casos de diabetes. Sin embargo, la gran mayoría de los pacientes con alguna de estas entidades, originalmente se han diagnosticado como DM1 o DM2. Aunque se cree que el número total de estos pacientes podría estar subestimado, debido a que a la mayor parte no le se han hecho estudios genéticos para comprobar o negar MODY (cuadro 62-2). Se debe sospechar diabetes monogénica en caso de:

(Capítulo 62)

Diabetes mellitus en población pediátrica  659

Cuadro 62-4 Principales tipos de MODY

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MODY

Gen/cromosoma

Proteína

Prevalencia

Características clínicas

MODY 1

HNF4A 20q13.12

Factor hepatocitario 4-α

5%

- Baja penetrancia - Macrosomía - Hipoglucemia neonatal transitoria - Falla progresiva de células β - Umbral renal normal a glucosa - Sensible a sulfonilureas

MODY 2

GKC 7p13

Glucocinasa

30 a 50%

- Ligera hiperglucemia - Por lo general no requiere tratamiento

MODY 3

HNF1A 12q24.31

Factor hepatocitario 1-α

30 a 50%

- Alta penetrancia - Falla progresiva de células β - Bajo umbral renal a glucosa - Sensible a sulfonilureas

MODY 4

PDX1 (IPF1) 13q12.2

Factor promotor de insulina 1

< 1%

- Inicio 35 años - Agenesis pancreática en homocigotos - Disminución en la respuesta inicial de la glucosa a la insulina

MODY 5

HNF1B 17q12

Factor hepatocitario 1-β

5%

- Tiene enfermedad renal (quistes renales) - Anormalidades genitales en mujeres - Tratamiento con insulina

MODY 6

NEUROD1 2q31.1

NeuroD1

< 1%

- Inicio segunda década - Producción reducida de insulina - Obesidad o sobrepeso

HbA1c se mantiene en los límites superiores normales o por debajo de 8%. Los pacientes con MODY 2 no necesitan tratamiento médico, excepto cuando sucede un embarazo. En este caso es importante considerar la administración de insulina para evitar macrosomía del producto. De igual forma, una vez que nazca el bebé se debe comprobar que no tenga la patología. Se suele recomendar dieta y ejercicio en estos pacientes para mantener un buen control. MODY 3. Es la forma más común de diabetes monogénica en Europa. Representa hasta 58% del total de pacientes con diabetes MODY. La mutación ocurre en el gen HNF1A localizado en el cromosoma 12q24, que cual codifica para el factor nuclear del hepatocito 1α. Esta mutación ocasiona trastornos en el metabolismo y en el transporte de glucosa, además, provoca reducción en el metabolismo mitocondrial de las células β del páncreas, lo que ocasiona insuficiencia progresiva de las mismas. Los afectados tienen alta penetrancia a esta patología. Por lo general, los pacientes heterocigotos comienzan a manifestar síntomas durante la adolescencia o la adultez temprana. Una característica importante de estos es que presentan glucosuria, ya que su umbral renal a la glucosa es reducido. Esto se debe a la expresión reducida del transportador de sodio/glucosa en el túbulo proximal que se encarga de su reabsorción. Estos pacientes muestran una alta sensibilidad a sulfonilureas (hasta cinco veces más que los pacientes con DM2), por lo que el control glucémico puede ser manejado con sulfonilureas durante un periodo prolongado. Sin embargo, con el tiempo, conforme la falla de células β progresa, se requerirá insulina para controlar la glucemia. Estos pacientes también son propensos a desarrollar complicaciones microvasculares y macrovasculares.

MODY4. Es una causa poco común, representa menos de 1% de los pacientes con MODY. El gen afectado es PDX-1, también conocido como IPF1, que se encuentra en el cromosoma 13q12. Este gen media el desarrollo del páncreas durante la fase embrionaria, así como la expresión de la GCK. IPF1 media la estimulación del gen transcripcional Insulina. Si el paciente es homocigoto resulta en agenesia completa del páncreas, mientras que si es heterocigoto cursa con diabetes de inicio precoz, la que por lo general inicia alrededor de los 35 años de edad y disminuye la respuesta inicial de la glucosa a la insulina. MODY 5. Causa poco común de MODY (2%). El gen afectado es HNF-1B que codifica para el factor nuclear del hepatocito 1β que se encuentra en el cromosoma 17q12, que interviene en el desarrollo fetal de varios órganos como: páncreas exocrino, riñones, genitales e hígado. Los pacientes son normoglucémicos durante la primera década de vida, después, los valores de glucosa comienzan a aumentar en forma progresiva. Estos pacientes tienden a necesitar tratamiento con insulina y a desarrollar complicaciones crónicas de diabetes. MODY 6. Representa menos de 1% de los pacientes con MODY. El gen afectado es NEUROD1 localizado en el cromosoma 2q31. Codifica para la proteína NeuroD1 es para el desarrollo normal de los islotes pancreáticos. Estos pacientes requieren insulina.

Diabetes neonatal La diabetes neonatal es un tipo de diabetes que requiere tratamiento con insulina y se manifiesta durante los primeros seis meses de vida. Se puede dividir en dos grandes subgrupos: la diabetes neonatal transitoria y la diabetes neonatal permanente. La neonatal transitoria, por lo ge-

660  •  Endocrinología clínica de. . .

En 2014, la ADA decidió estandarizar las metas de control glucémico con los criterios de ISPAD (del inglés, International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes), IDF (del inglés, International Diabetes Federation) y PES (del inglés, Pediatric Endocrine Society), estableciendo como rango ideal estar por debajo de 7.5% en todas la edades. Estas metas deben individualizarse con el objetivo de alcanzar el mejor control posible y reducir el riesgo de hipoglucemia grave, manteniendo el crecimiento y desarrollo normales.

TRATAMIENTO El concepto del tratamiento para pacientes pediátricos con DM es multidisciplinario y requiere: •

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Lo ideal siempre, sobre todo cuando hay duda clínica si el diagnóstico es DM1 o DM2, será practicar estudios como la medición de glucosa y péptido C, así como de autoanticuerpos contra células β para diferenciarlas. Existe un porcentaje de pacientes pediátricos con DM2 con anticuerpos contra las células β. Estos se encuentran desde 15 hasta 40% de los pacientes. Se ha reportado la presencia de anticuerpos anti-GAD hasta en 16% de los pacientes con DM2. María Redondo propone utilizar en pediatría una clasificación llamada sistema Ab, basada en la presencia o ausencia de autoanticuerpos (A+, A-) y la presencia o ausencia de masa funcional de células b, medida por el péptido C (b+, b-). De esta manera pueden existir cuatro fenotipos de pacientes con diabetes (A+b-, A-b+, A+b+, A-b-) con pronóstico diferente (cuadro 62-5). Los pacientes diagnosticados con MODY tuvieron el fenotipo A-b+. En determinados casos, orientados por el cuadro clínico y antecedentes familiares, es importante solicitar el estudio genético, para descartar diabetes tipo MODY.

METAS DE CONTROL EN EDAD PEDIÁTRICA Es muy importante establecer, junto con el paciente y sus familiares, las metas en cuanto a cifras de glucosa. En 2005, la ADA estableció metas en cuanto a cifras de glucosa preprandial y al dormir; así como en cuanto a HbA1c en función de la edad de los pacientes (cuadro 62-6).

• • • • • • •

Plan de alimentación, incluyendo conteo de carbohidratos. Educación en diabetes y cambios en el estilo de vida del paciente y sus familiares. Actividad física. Apoyo psicosocial. Seguimiento médico. Vigilancia de glucosa. Administración de insulina (DM1 siempre, DM2 de acuerdo a la presentación clínica y grado de control glucémico). Fármacos orales (DM2).

El tratamiento ideal del paciente con DM1 lo debe dirigir un endocrinólogo pediatra o un endocrinólogo con experiencia en manejo de pacientes con DM1 con insulina. A continuación se describe con detalle el manejo de DM1, pero se sugiere que el tratamiento con insulina se inicie lo antes posible, y que se refiera al paciente con un especialista tan pronto sea posible.

Terapia con insulina Tipos de insulina

Como se describió en el capítulo 41, existen insulinas humanas y análogos de insulina. Las insulinas humanas son rápida o regular y NPH o intermedia. La insulina rápida o regular es idéntica a la humana y se utiliza como insulina prandial, es decir, para el control de la glucemia posprandial.

Cuadro 62-6. Metas de control de acuerdo a ADA Postition Statement 2005 Cuadro 62-5. Clasificación A-β Fenotipo

Rango objetivo de glucosa capilar

Probable diagnóstico

A+ β-

DT 1 de inicio temprano

A- β+

DT2 o MODY

< 6 años

100 a 180 mg/dL 110 a 200 mg/dL > 7.5 y < 8.5%

A+ β+

DT1a de inicio tardío o DT2

6 a 12 años

90 a 180 mg/dL

A- β-

DT1b

13 a 19 años 90 a 130 mg/dL

Edad

Pre-prandial

Al dormir

A1c

100 a 180 mg/dL < 8.0% 90 a 150 mg/dL

< 7.5%

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neral se diagnostica durante la primera semana de vida y se resuelve alrededor de las 12 semanas. La mayoría de los bebés que la desarrollan tienen mutaciones en los genes ZAC y HYMAI, que están localizados en el cromosoma 6q24. La diabetes neonatal permanente requiere de tratamiento con insulina desde el diagnóstico. Alrededor de 50% de los pacientes tienen mutaciones en ABCC8, que codifica para el receptor de sulfonilurea (SUR1) o KCNJ11 que codifica para la subunidad Kir6.2 del canal KATP de las células β. Este canal se localiza sobre la célula β pancreática, es una clave esencial para regular la secreción de insulina. Otras mutaciones que ocasionan diabetes neonatal permanente ocurren en la glucocinasa, factor promotor de la insulina 1, factor de transcripción pancreático 1α, FOXP3, entre otros.

(Capítulo 62)

Diabetes mellitus en población pediátrica  661

La insulina NPH o intermedia es insulina regular que se encuentra en solución con protamina, lo que da un aspecto lechoso y tenga una acción más prolongada, por lo que se usa como insulina basal, aunque también tiene cobertura prandial. Las ventajas de las insulinas humanas (rápida e intermedia) son el bajo costo y la alta disponibilidad en el mercado. Las desventajas son la variabilidad y que por su pico de acción el riesgo de hipoglucemia es mayor, si el paciente no lleva un régimen estricto de alimentación. En los decenios recientes han aparecido varios análogos de insulina para semejar de manera más fisiológica la acción de ésta. Existen análogos de acción ultrarrápida, como la insulina lispro, aspart y glulisina. Se utilizan de manera prandial o bolo. Existen también análogos de acción prolongada, como glargina, detemir y degludec. Estos se emplean como insulina basal. Degludec no está aprobada en México para uso en menores de 18 años, pero en Europa fue aprobada en el 2014 para su uso en niños mayores de 1 año. Detemir esta aprobada en niños mayores de 2 años. Las ventajas de los análogos de insulina es que tienen mejor biodisponibilidad, menor variabilidad, son más predecibles y fisiológicos, llevan a un mejor control glucémico y causan menos hipoglucemias. Las desventajas son que se asocian con un mayor número de inyecciones y tienen un costo más alto. Existen también premezclas de insulina, pero por lo general no se recomiendan en los pacientes pediátricos por la poca flexibilidad en ingesta alimentaria y actividad física. En pacientes con muy mala adherencia al tratamiento, pueden considerarse una alternativa terapéutica.

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Esquemas de manejo de insulina en DM1 La insulina es la base del tratamiento de DM1, por su deficiencia absoluta, y en caso de no administrarse, el paciente puede desarrollar cetoacidosis diabética. La insulina puede administrarse en un esquema convencional o intensivo (basal-bolo). El esquema ideal para el manejo con insulina es el basal-bolo, ya que permite una mayor flexibilidad en el estilo de vida y en la alimentación, aunque también se puede utilizar el esquema convencional, cuya ventaja principal es el menor número de aplicaciones diarias. Desde el Estudio del Control de la Diabetes y sus Complicaciones (DCCT) se demostró la superioridad de los esquemas intensivos de tratamiento con insulina comparados con el esquema convencional. El riesgo de complicaciones crónicas (retinopatía, neuropatía, nefropatía, riesgo cardiovascular) es mucho mayor con esquema convencional que con esquema intensivo. El esquema convencional consiste en dosis fijas de insulina NPH + insulina regular o ultrarrápida. Las opciones de esquema intensivo (basal-bolo) de insulina son: múltiples dosis de insulina o infusión continua subcutánea de insulina.

El médico tiene la obligación de conocer las diferentes opciones terapéuticas y analizar con el paciente y los familiares cuál es la mejor alternativa en cuanto a costos, flexibilidad en estilo de vida, educación en diabetes, momento con relación al diagnóstico, nivel de control metabólico. Si bien es cierto que cada país tiene y vive su propia realidad cultural y económica, una referencia importante es el registro norteamericano de diabetes tipo 1 (Type 1 Diabetes Exchange). En el año 2013, se encontró en la población pediátrica, que entre 34 y 50% de los pacientes (según al grupo de edad), se manejan con infusión continua subcutánea de insulina y entre 50 y 66% se controlan con inyecciones. Todos los esquemas de insulina tienen una fase de inicio y una fase de ajuste. La fase de inicio es cuando se calcula la dosis que se va a prescribir, como se explica en cada esquema. La fase de ajuste es en la que se observa, mediante autovigilancia de glucosa, cómo respondió la persona al tratamiento y se hacen ajustes para evitar hipo e hiperglucemias. En general, en la fase de ajuste: • • • • • • •

Se adecua la dosis de insulina que afecta la glucosa de ayuno o preprandial, aumentándola si hay hiperglucemia o disminuyéndola si hay hipoglucemia. Se ajusta la dosis de insulina que afecta la glucosa posprandial, aumentándola si hay hiperglucemia o disminuyéndola si hay hipoglucemia. Se sugiere considerar las cifras meta de glucosa pre y posprandial, de acuerdo a la edad (cuadro 62-6). Sólo se ajusta una dosis a la vez. El ajuste es imperativo cuando hay hipoglucemia. Cuando hay hiperglucemia, se prefiere observar un patrón a lo largo de tres días. La adecuación es aumentando o disminuyendo 0.5 a 2 unidades en la dosis de insulina responsable de esa glucometría.

Esquema convencional

Consiste en que el paciente se inyecte insulina NPH e insulina rápida o ultrarrápida dos veces al día. Las ventajas son: dos aplicaciones al día, bajo costo, que la insulina rápida de la mañana cubre la colación y que el pico de acción de NPH administrada en la mañana cubre la elevación de glucosa de la comida. Las desventajas son: no es un esquema flexible, el paciente debe llevar un horario estricto de alimentación para evitar hipoglucemia y que existe el riesgo de hipoglucemia nocturna. También existe una gran variabilidad en la acción de la insulina NPH. La dosis de insulina depende de edad, peso, etapa puberal, tiempo de evolución de la diabetes, los sitios de inyección, aportes y distribución de la ingesta alimentaria, patrón de ejercicio y rutina diaria, control metabólico y patologías intercurrentes. Se inicia con 0.5 a 1.0 unidades/kg/día (cuadro 62-7). Esta dosis total se fracciona en 2/3 por la mañana y 1/3 por la noche.

662  •  Endocrinología clínica de. . .

Dosis de inicio de insulina basal (DM2): 0.2 unidades/kg/día o 10 unidades (habitual por la noche) Dosis de inicio de esquema de insulina convencional: 0.5 a unidades/kg/día Fraccionar: Opción A 2/3 en am (2/3 NPH, 1/3 rápida o ultrarrápida) 1/3 en pm (2/3 NPH, 1/3 rápida o ultrarrápida) Opción B 1/3 antes de cada comida (1/2 NPH, 1/2 rápida o ultrarrápida) Dosis de inicio de esquema de insulina intensivo: Basal-bolo fijo: 0.5 unidades/kg/día - 50% para la dosis basal - 50% para los bolos/dosis prandial, dividido en tres dosis iguales antes de cada comida Basal-bolo flexible: 0.5 unidades/kg/día (dosis total del día = DTD) - 50% para la dosis basal - 50% para los bolos/dosis prandial. • Para calcular el bolo de alimentación/prandial se utilizan la relación insulina carbohidrato (I:CHO, que indica cuántos gramos cubre la inyección de una unidad de insulina) • Para calcular el bolo de corrección se utiliza el factor de corrección (indica cuántos mg/dL de glucosa baja la inyección de una unidad de insulina) Cálculo de la relación insulina carbohidrato (I:CHO): Insulina ultrarrápida: 500/DTD Bolo de alimentación: Total de gramos de carbohidratos/rel. I:CHO Cálculo del factor de corrección: Insulina rápida: 1 500/DTD Insulina ultrarrápida: 1 700 a 2 000/DTD Glucosa meta preprandial: inicialmente 150 mg/dL, después 120 mg/dL, y si ya estable y no hay falta de reconocimiento de la hipoglucemia o hipoglucemia grave, entonces la meta será 100 mg/dL Glucosa meta postprandial: inicialmente 200 mg/dL, posteriormente 180 mg/dL Bolo de corrección = (glucosa actual – glucosa meta) / factor de corrección Total de insulina rápida o ultrarrápida a inyectar preprandial = bolo de alimentación + bolo de corrección. Recursos conteo de carbohidratos: Sáinz de la Maza ME: herramientas para contar carbohidratos. 2014. Vídeos disponibles en línea en: http://www.educadies. com/2014/12/17/herramientas-para-contar-carbohidratos/ Sáinz de la Maza ME: Recursos: listas resumen para conteo de carbonhidratos y formatos para monitoreo de glucosa. Disponibles en línea en: http://www.educadies.com/recursos/

La dosis matutina se fracciona, de tal manera que 2/3 de la insulina sea NPH o intermedia y 1/3 sea rápida o ultrarrápida. Se ha descrito, en la mayor parte de los libros estadounidenses, que la dosis de antes de la cena se fracciona de tal manera que la mitad sea insulina intermedia o NPH y la mitad rápida o ultrarrápida. Esto es porque la cena es su principal alimento. En México, la cena suele ser una comida más ligera, por lo que la insulina de la noche se puede fraccionar en 2/3 de NPH y 1/3 de insulina rápida o ultrarrápida.

La insulina se debe inyectar 30 min antes del desayuno y la cena, si es con insulina rápida o 0 a 15 min antes, si es con análogo de acción ultrarrápida. En caso de usar el esquema convencional con insulina intermedia e insulina rápida, es necesario que los pacientes incluyan una colación a media mañana y otra colación antes de irse a dormir. En caso de emplear insulina intermedia y ultrarrápida, es importante determinar si las colaciones son necesarias o no. Una pequeña colación que incluya 15 g de carbohidratos y 7 de proteína será necesaria, en especial antes de irse a dormir. Un ejemplo sería para un paciente que pesa 48 kg, si se calcula su dosis a 0.5 unidades por kg/día, necesitaría un total de 24 unidades por día. Dos tercios se darían antes del desayuno, es decir 16 unidades y 1/3 antes de la cena, es decir 8 unidades. De las 16 unidades que tocan antes del desayuno, 11 unidades serían de NPH y 5 unidades de insulina rápida o ultrarrápida. De las 8 unidades que tocan antes de la cena, 5 unidades serían de NPH y 3 de insulina rápida o ultrarrápida. Una vez iniciada la insulina se esperan 2 a 3 días para hacer ajustes. Si hay hipoglucemia es imperativo hacer el ajuste lo antes posible. Si hay hiperglucemia se espera tres días para ver si hay un patrón. Si hay hiperglucemia en la mañana hay que descartar que no sea secundaria a hipoglucemia a las 3:00 de la mañana, esto se conoce como fenómeno de Somogyi; al haber hipoglucemia en la madrugada, existe una respuesta contra-reguladora, mediada por glucagón, cortisol, hormona de crecimiento y adrenalina, aumentan la glucosa al despertar por la mañana. También puede ocurrir que el paciente note la hipoglucemia en la madrugada y coma en exceso (la sobre-corrija), y por lo tanto, amanezca alto. En caso que aparezca hipoglucemia de la madrugada se deberá: • • • •

• •

Medir la glucosa 2 h después de la cena, de estar baja, se deberá disminuir la dosis de la insulina rápida o ultrarrápida que se inyecta antes de cenar. Revisar si el paciente está comiendo su colación nocturna. Si lo está haciendo y aún hay hipoglucemia, disminuir la dosis de la insulina NPH en 1 a 2 unidades y verificar si se evita la hipoglucemia de la madrugada. Si no se evita la hipoglucemia, entonces se pasa a insulina NPH antes de acostarse (22:00 a 23:00 h), para que así el pico de la acción de la insulina sea a las 6:00 o 7:00 am, cuando el paciente despierte. Si aún así no se pueden evitar las hipoglucemias nocturnas, entonces, se cambia la insulina NPH a análogos de acción prolongada, como glargina o detemir. Si con todas estas medidas continúan las hipoglucemias, se debe descartar que el paciente no tenga otras patologías, como hipotiroidismo o insuficiencia suprarrenal.

Si la causa de la hiperglucemia de la mañana no es el fenómeno de Somogyi (hipoglucemia de la madrugada), entonces puede ser porque la dosis de insulina adminis-

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Cuadro 62-7. Síntesis práctica de uso de insulina

(Capítulo 62)

Diabetes mellitus en población pediátrica  663

trada en la noche sea insuficiente o el paciente curse con fenómeno del amanecer o alba (dawn). Este fenómeno lo causa el aumento fisiológico y circadiano en la secreción de cortisol (que aumenta la gluconeogénesis hepática) entre las 3:00 y las 8:00 de la mañana. En estos casos, se aumenta la dosis de insulina NPH nocturna en 1 a 2 unidades cada tres días, hasta alcanzar una glucemia en ayuno en el rango deseado para la edad. Una vez que se logra la meta de glucosa en ayuno, se piden glucometrías antes y 2 h después de cada comida durante tres días, por lo menos, para ver si hay patrones y entonces ajustar la dosis de insulina NPH de la mañana y las dosis de insulina rápida o ultrarrápida que se aplica antes del desayuno y la cena. •

•

•

•

Si hay hiperglucemia, de acuerdo a la cifra meta establecida, antes de la comida y la cena, entonces se puede aumentar de 1 en 1 unidad la NPH de la mañana. Si hay hipoglucemia se reduce de 1 en 1 unidad. Si hay hiperglucemia, sólo antes de la comida, se debe checar la glucosa 2 h después del desayuno. Si hay hiperglucemia, se debe aumentar de 1 en 1 unidad, la insulina rápida o ultrarrápida que se inyecta antes del desayuno. Si hay hipoglucemia, se disminuye la dosis de 1 en 1 unidad. Si hay hiperglucemia 2 h después de cenar, se ajusta la dosis de insulina rápida o ultrarrápida que se aplica antes de la cena, aumentando la dosis de 1 en 1 unidad. Si hay hipoglucemia, se disminuye la dosis, de 1 en 1 unidad. En algunas ocasiones, cuando la glucosa antes de la comida es adecuada, pero muy alta antes de la cena (y ya se revisó la ingesta de carbohidratos), es necesario agregar una tercera aplicación de insulina de acción rápida o ultrarrápida antes de la comida.

Esquema intensivo

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Basal-bolo

El esquema basal-bolo permite mayor flexibilidad de horario, menor ganancia de peso y menor riesgo de hipoglucemias que el esquema convencional, pero requiere de conteo de carbohidratos y de que el paciente tenga la capacidad y esté dispuesto a hacer cálculos matemáticos (suma, resta, multiplicación, división y regla de 3). Con este esquema no es necesario que el paciente haga colaciones. Y si las hace, por lo general, las debe cubrir con insulina ultrarrápida. En ocasiones, si el paciente no desea contar carbohidratos, se le puede dar una dieta fija y una cantidad de insulina rápida o ultrarrápida fija para esa dieta, pero entonces se pierde la flexibilidad. A eso se le conoce como esquema basal-bolo fijo.

•

•

Por ejemplo, para un paciente que pesa 32 kg, si calculamos su dosis a 0.5 unidades por kg/día, necesitaría un total de 16 unidades por día. La mitad de estas 16 unidades, 8 se utilizarían para la basal y la otra mitad para el bolo. Si dividimos 8 unidades entre las 3 comidas del día, el paciente se inyectaría cerca de 2 a 3 unidades antes de cada comida. Se debe explicar al paciente que si va a comer una comida pequeña se puede inyectar solo 1 unidad y si va a comer una comida grande le tocan 4 unidades. Además, como se expondrá, se podría calcular el factor de corrección para el paciente, y se le explicaría, que si su glucosa antes de comer se encuentra por arriba de 150 mg/dL, se puede poner una dosis extra de insulina rápida o ultrarrápida para corregir; es decir, 1 unidad por cada 100 mg/dL, por arriba de 150 mg/dL. O sea, si tuviera 250 mg/dL de glucosa, además de las 3 unidades que le tocan en la comida, le tocaría 1 unidad más para corregirse, entonces se inyectaría un total de 4 unidades.

Basal-bolo flexible

También se inicia con 0.5 a 1.0 unidad por kg/día para la dosis total, dividiéndolo de la misma manera, 50% basal y 50% en bolos para los alimentos. Para calcular los bolos se utilizan la relación insulina-carbohidrato y el factor de corrección o sensibilidad (cuadro 62-7). Se debe mencionar, que aunque es posible utilizar tanto insulina rápida como ultrarrápida para los bolos, es mejor la segunda, porque su tiempo de acción es más fisiológico y hay menor riesgo de hipoglucemias.

Relación insulina-carbohidrato (ratio)

La relación insulina-carbohidrato indica cuántos gramos de carbohidratos cubre la inyección de una unidad de insulina. Existen cuatro formas para calcular esta relación: •

Basal-bolo fijo

En el esquema basal-bolo también se inicia con 0.5 a 1.0 unidad/kg/día (cuadro 62-7). Esta dosis se fracciona de tal manera que:

50% de la dosis sea basal. La insulina usada por lo general, es glargina o detemir. Es habitual que se administren una vez al día, pero se pueden fraccionar en dos aplicaciones cuando se observa un pico o que el efecto dura menos de 24 h. 50% de la dosis sea para los bolos. Sirven para cubrir los alimentos y corregir glucemias elevadas. Para los bolos, por lo común se utilizan análogos de acción ultrarrápida, como lispro, aspart o glulisina; aunque también se puede utilizar insulina rápida.

•

La primera es sumar el total de gramos de carbohidratos consumidos y dividir entre la dosis requerida de insulina para alcanzar las metas de glucosa posprandial. Si un paciente consume 60 g de carbohidratos y para mantener valores de glucosa posprandial requiere 6 unidades de insulina, 60/ 6 = 10 g de carbohidratos por unidad de insulina. La segunda opción se calcula dividiendo 500 sobre la dosis total de insulina del día (DTD).

Para insulina ultrarrápida, si el paciente pesa 60 kg y utiliza un total de 30 unidades de insulina al día, se divide 500/30=16. Al inicio se puede redondear a 15, para que utilice 1 unidad por cada 15 g de carbohidratos ingeridos y se le facilite el conteo. Si comiera 60 g de carbohidratos (60/5= 4), se inyectaría 4 unidades de insulina ultrarrápida. En estudios recientes se ha encontrado que la mayoría de los pacientes utilizan una relación insulina carbohidrato que se podría calcular dividiendo 300/DTD. • •

La tercera opción es dividir el total de carbohidratos entre el total de insulina asignada para los bolos al día. La cuarta y última es a través de tablas por peso (como se utilizaba con los algoritmos de la microinfusora Disetronic®).

Después de calcular la relación de insulina-carbohidrato de inicio, se deben hacer los ajustes necesarios para encontrar la relación insulina-carbohidrato que mantiene los valores de glucosa posprandial en meta. Es importante hacer notar que esta relación puede ser distinta en las diferentes horas del día. Esto se ajusta midiendo las glucosas preprandiales y 2 h posprandiales. Para el conteo de carbohidratos, es importante mencionarle al paciente que, de preferencia debe limitar su consumo de carbohidratos a un máximo de 60 g por comida, para que la insulina funcione mejor.

Factor de corrección o sensibilidad

Se define como la cantidad de glucosa plasmática (mg/ dL) que disminuye por la administración de 1 unidad de insulina. Para insulina rápida o regular, antes, se utilizaba la regla o fórmula de 1 500, donde se dividía 1 500 entre la dosis total de insulina del día y así se obtenía el factor de corrección. Sin embargo, los análogos de acción ultrarrápida son más potentes, por lo que se empezó a usar la regla o fórmula de 1 800, donde se divide 1 800/ DTD. En fechas recientes han aparecido nuevas fórmulas como las del protocolo de Bode, que son las de 1 700 y 2 000, como se describe a continuación. En la actualidad, se sabe que estas fórmulas sirven tan sólo para encontrar el factor de corrección de inicio y después se deben ajustar. En estudios recientes se ha encontrado que para la mayoría de los pacientes la fórmula o regla de 2 000 es la que más se acerca a encontrar el factor de corrección que en realidad se va a necesitar. Mientras más sensible sea el paciente (niños pequeños) y más potente la insulina, o ambos, se debe usar la regla de 2 000. Mientras más resistente sea el paciente (adolescencia, sobrepeso, obesidad), se recomienda usar la regla de 1 500. Aunque siempre se deberá de individualizar. Existen dos fórmulas recomendadas para el cálculo del factor de corrección. a) Fórmula del 1 700: Se divide 1 700/DTD. Si la dosis es 10 unidades: 1 700/10= 170 mg/dL. Entonces 1 unidad de insu-

(Capítulo 62)

lina de acción ultrarrápida baja 170 mg/dL en los valores de glucosa del paciente. b) Fórmula del 2 000: Se divide 2 000/DTD. Si la dosis es de 50 unidades, 2 000/50 = 40 mg/dL. Entonces 1 unidad de insulina de acción ultrarrápida baja 40 mg/dL, en las concentraciones de glucosa del paciente. Si la meta inicial es llegar a 150 mg/dL de glucosa y el paciente tiene 270 mg/dL de glucosa, la diferencia son 120 mg/dL. Esto dividido entre el factor de corrección de 40 mg/dL, resulta que el paciente se tiene que inyectar 3 unidades de insulina ultrarrápida extra a su dosis de insulina prandial. Una manera fácil de explicarlo, es que se inyecte una unidad de insulina ultrarrápida por cada 40 mg/dL de glucosa por arriba de 150 mg/dL. Durante la fase de ajuste, el paciente debe realizar autovigilancia de glucosa antes de todas las comidas y, de preferencia, 2 h posprandial y si es necesario, a las 3:00 de la mañana. Si hay hiperglucemia o hipoglucemia 2 h posprandial, se revisa si el conteo de carbohidratos fue adecuado. Si no hubo problema con el conteo, se puede cambiar la relación insulina-carbohidrato. Si hubo hiperglucemia se cambia de 1:15 a 1:12 g de carbohidratos, por ejemplo. Si se estaba inyectando 4 unidades para 60 g, ahora le van a tocar 5 unidades para los mismos 60 g. Si hubo hipoglucemia, se cambia de 1:15 a 1:20 g de carbohidratos, por ejemplo. Si se estaba inyectando 4 unidades para 60 g, ahora se va a inyectar 3 unidades. Si hay hiperglucemia o hipoglucemia 2 h poscorrección se revisan todos los factores que pudieran haber contribuido (ejercicio, estrés, patología, alimentación, menstruación, etc.). Si no se encuentra ninguna razón, entonces se puede cambiar el factor de corrección. Si después de haberse corregido un paciente continúa con una glucosa por arriba de 200 mg/dL y su factor de corrección era de 1 unidad por cada 50 mg/dL, se puede cambiar a 1 unidad por cada 40 mg/dL. Si tiene 300 mg/dL y quiere llegar a 150 mg/dL, con 1 unidad por cada 50 mg/dL tendría que inyectarse: (300 a 150)/50 = 150/50 = 3 unidades. Si se cambia a 1 unidad por cada 40 mg/dL, entonces: (300 a 150)/40 = 150/40= 3.7 unidades. Podría aplicarse 3.5 o 4 unidades (en niños es importante utilizar las jeringas o plumas que dispensan medias unidades). Si después de haberse corregido, tuvo una hipoglucemia (< 100 mg/dL), se puede cambiar de 1 unidad por cada 50 mg/dL a 1 unidad por cada 60 mg/dL. Entonces si tenía 300 mg/dL y quería llegar a 150 mg/dL, con 1 unidad por cada 50 mg/dL le tocaría inyectarse: (300 a 150)/50 = 150/50 = 3 unidades. Pero como tiene hipoglucemia, se cambia a 1 unidad por cada 60 mg/dL y entonces: (300 a 150)/60 = 150/60 = 2.5 unidades. Con este cambio, la probabilidad de que haga hipoglucemia después de corregirse va a ser menor. El paciente siempre debe tomar en cuenta su valor de glucosa, lo que planea comer, lo que planea hacer des-

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pués de comer y que es lo que le ha pasado en circunstancias similares en el pasado; para así, ajustar o alterar su ingesta de alimentos, su concentración de actividad y su dosis de insulina. Es importante enfatizar que la toma de decisiones se debe hacer con base a las tendencias observadas después de analizar datos de varios días. Asimismo, los ajustes serán en general de 10 a 20% en estos parámetros (relación insulina-carbohidrato, factor de corrección). Después de hacer los ajustes, se tendrán que analizar otra vez las tendencias. Es por esto que se requiere siempre un trabajo en equipo y aprender a tomar decisiones con fundamentos.

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Microinfusoras (infusión continua subcutánea de insulina) Las microinfusoras son bombas electromecánicas portátiles pequeñas que operan con baterías y suministran insulina ultrarrápida únicamente, a través de una cánula subcutánea que se debe cambiar cada tres días. La insulina de la microinfusora se encuentra dentro de un depósito o reservorio y se suministra de manera automática a través de la programación en forma de dosis basal. Además, el paciente programa bolo de alimentación (basado en la relación insulina-carbohidrato) o bolo de corrección (basado en el factor de corrección o sensibilidad). Los cálculos para estos parámetros son iguales al esquema basal-bolo flexible. El paciente o sus familiares deben introducir a la microinfusora la información sobre la glucosa actual y los carbohidratos que va a ingerir, para que ésta calcule el bolo. Las microinfusoras son muy útiles para personas sensibles a la insulina, que tienen requerimientos diferentes de insulina a lo largo del día, con fenómeno del amanecer o que tienen dificultad para detectar síntomas de hipoglucemia. En general, se puede obtener un control similar o mejor al que se obtiene con esquema basal-bolo con inyecciones, pero la calidad de vida de las personas es mayor. En la actualidad existen microinfusoras que además cuentan con monitoreo continuo de glucosa. El sensor de glucosa le permite al paciente conocer las tendencias de su glucosa (si va hacia arriba o abajo) y además le proporciona alarmas de hipoglucemia o hiperglucemia. Estos sensores aún no sustituyen la autovigilancia. Con el monitoreo continuo de glucosa se ha demostrado una mejoría en el control glucémico con menos hipoglucemias, sobre todo, en adultos. Sólo existe una microinfusora en el mercado, en la que el sensor de glucosa se comunica con la microinfusora y en caso de hipoglucemia suena una alarma, y si el paciente no realiza ninguna acción correctiva, se suspende por 2 h, y después se reinicia. Esto es muy útil para prevenir hipoglucemias nocturnas. En los siguientes meses se tendrá una microinfusora con autosuspensión por predicción de hipoglucemia.

ESQUEMAS DE MANEJO DE INSULINA EN DM2 En los pacientes con DM2 o con sobrepeso en quienes se sospecha DM1, mientras se obtienen los resultados de los autoanticuerpos y del péptido C, se puede iniciar terapia con insulina. En pacientes con cetonemia, cetoacidosis, glucemia en ayuno mayor de 250 mg/dL o hemoglobina glucosilada A1c > 9.0%, debe iniciarse manejo con insulina. El tratamiento con insulina basal y con metformina será suficiente para controlar la glucosa. En caso de que no sea suficiente la insulinización basal, entonces se instituirá terapia convencional o basal-bolo. Una vez que pasa la glucotoxicidad se puede tratar de suspender la terapia con insulina y continuar con metformina. Cuando se prescribe insulinización basal, se inicia con una inyección de insulina de acción intermedia (NPH) o análogos de acción prolongada (glargina, detemir) nocturna, aunque con estos últimos se podría iniciar también por la mañana. Las ventajas de los análogos de insulina es que causan menor hipoglucemia nocturna. La dosis inicial casi siempre es de 0.2 unidades/kg/día (cuadro 62-7). Cuando se usa insulina intermedia o insulina detemir, el ajuste de la dosis se hace cada tres días, aumentando o disminuyendo la dosis 1 a 2 unidades, según si hay hiper o hipoglucemia, la vigilancia de glucosas en ayuno hasta llegar a la meta de control glucémico de 80 a 90 a 120 a 130 mg/dL. Con estas insulinas, cuando la dosis total basal es superior a 0.3 unidades/kg/día, es conveniente fraccionar la dosis en dos aplicaciones por día (en la mañana y en la noche) para evitar la hipoglucemia nocturna. Cuando se utiliza insulina glargina, el ajuste de la dosis es preferentemente cada cinco a siete días (aunque se puede ajustar antes, si la glucosa está muy descontrolada). Con esta insulina, no es necesario fraccionar la dosis en dos aplicaciones, a menos que no dure 24 h. Cuando se trate a un paciente que ya utiliza insulina NPH y se decide cambiar a glargina, se debemos emplear sólo 80% de la dosis de NPH.

EFECTOS ADVERSOS DE LA INSULINA Los efectos adversos de la insulina son hipoglucemia, edema y aumento de peso. Si se inyecta siempre en el mismo lugar puede causar lipohipertrofia y lipoatrofia. Es por eso que se deben rotar los sitios de inyección. Siempre que se inicie insulina, se debe explicar al paciente y a sus familiares el manejo de hipoglucemia, como ya se describió en el capítulo 45. Hay que recordar que la dosis de glucagón es menor en pacientes pediátricos. Se diluye 1 mg por mL, pero en pacientes pediátricos pueden sólo necesitar la administración de 0.5 mg. En adolescentes, la dosis es de 1 mg, como en los adultos. En edad pediátrica una de las mayores preocupaciones desde el punto de vista de salud de los pacientes (de-

sarrollo neurológico) y estrés familiar, son hipoglucemias graves. También el temor a los eventos de hipoglucemia es uno de los mayores obstáculos para lograr un buen control metabólico.

CONTEO DE HIDRATOS DE CARBONO O CARBOHIDRATOS Para que el esquema basal-bolo flexible, ya sea con inyecciones o con microinfusora, funcione de manera óptima, es importante que el paciente y sus familiares aprendan a contar carbohidratos, ya que estos se convierten casi por completo en glucosa, y por lo tanto, la elevan. Los hidratos de carbono pueden ser simples, como los azúcares o complejos, como los almidones. En general, se determinó que una porción o equivalente de hidratos de carbono contiene 15 g. Los grupos de alimentos que más hidratos de carbono contienen son cereales (15 g por porción), frutas (15 g), leguminosas (20 g) y leche (12 g por porción). Las verduras tienen sólo 4 a 5 g de hidratos de carbono por porción. Así, los carbohidratos se pueden contar por: •

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Listas de intercambios o de alimentos equivalentes (Sistema Mexicano de Alimentos Equivalentes), donde se redondea la cantidad de hidratos de carbono que contienen los alimentos (cereales = 15 g, frutas = 15 g, leguminosas = 20 g y leche = 12 g por porción). Información más exacta (Sistema Mexicano de Alimentos Equivalentes, Pérez Lizaur, et al., 2014), donde es posible identificar los gramos de carbohidratos exactos por porción de alimento y sumarlos en lugar de redondear todo a 15 g. Por ejemplo, aunque todas son frutas y serían redondeadas a 15 g, 1 manzana tiene 15 g, 2 mandarinas tienen 17 g, 2 tunas tienen 13 g y una taza de papaya tiene 14 g. Tablas de composición de alimentos que ofrecen información de la composición nutrimental por cada 100 g de producto. Si se pesa la cantidad de alimento a consumir con una báscula de cocina digital, se pueden calcular los carbohidratos con mayor precisión con una regla de 3. Si 198 g de ciruelas tienen 18 g de carbohidratos y el peso de la ciruela es 100 g, entonces la ciruela tiene X g de carbohidratos. Donde X = (100 × 18)/198 = 9 g). Estas tablas las proporciona la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura y se pueden consultar en Tablas de composición de alimentos por 100g: http://www.rlc.fao.org/es/conozca-fao/que-hacefao/estadisticas/composicion-alimentos/busqueda/ Tablas con factor. Esta técnica es similar al anterior, pero en lugar de tener que hacer una regla de 3, se pesa el alimento a consumir y se multiplica por un factor, que es la proporción de carbohidratos que contiene. Por ejemplo, para la manzana su factor es 0.12. Si se pesa una manzana de 100 g, 100 × 0.12 = 12, la manzana tendrá 12 g de carbohidratos. Se

(Capítulo 62)

puede consultar la página http://www.bcchildrens. ca/NR/rdonlyres/B3F836ED-E85A-47B1-B88D4A160FF59F1B/63730/carbpercent.pdf para más información. Así, el paciente cuenta los hidratos de carbono que consume, suma el total de esa comida, los divide entre su relación insulina-carbohidrato y obtiene la dosis de insulina ultrarrápida a inyectarse. Si se requiere corregir, también lo hace con su factor de sensibilidad. Aprender el conteo de carbohidratos requiere de mucha educación y apoyo al paciente y sus familiares, así como de mucha práctica. Es importante hacer notar que también se debe tomar en cuenta el índice glucémico (IG) de los alimentos. El índice glucémico es un sistema para cuantificar la respuesta glucémica de un alimento que contiene la misma cantidad de carbohidratos que un alimento de referencia. Los carbohidratos pueden tener IG bajo, medio o alto. Si el paciente elige alimentos de índice glucémico bajo, seguramente logrará tener un mejor control de su glucosa.

TERAPIA CON MEDICAMENTOS ORALES E INYECTABLES EN DM2 El tratamiento con fármacos dependerá de la gravedad de la presentación clínica de la patología. Los pacientes pediátricos, con ligera hiperglucemia o con HbA1c menor a 8.5% se tratan con cambios en el estilo de vida y uso de metformina. Si en un periodo de 3 a 6 meses no se controla la hiperglucemia, se deberá considerar la administración de insulina. Si un paciente tiene hiperglucemia grave, HbA1c mayor a 8.5% o cetosis se deberá administrar insulina para controlar ese estado. Después podrá mantenerse con hipoglucemiantes orales, metformina. En cuanto a otros fármacos, tiazolidinedionas están aprobadas para el uso en pacientes pediátricos con DM2 por la Unión Europea. Las sulfonilureas se relacionan con hipoglucemias grave, por lo que están contraindicadas en pacientes menores de 18 años de edad. Los agonistas de GLP-1 se han estudiado en adolescentes, resultan en una pérdida de peso debido a que causan saciedad por retraso en el vaciamiento gástrico. Sin embargo, no se utilizan en niños debido a que pueden afectar el crecimiento. Los inhibidores de DPP-4 han probado ser benéficos en niños, además que no propician aumento de peso y no se han relacionado con afección en el crecimiento. Su uso pediátrico está limitado a la Unión Europea.

TRANSICIÓN DE LA CONSULTA PEDIÁTRICA A LA DE ADULTOS La responsabilidad del manejo de la diabetes cambia en forma gradual durante la infancia y la adolescencia, pasando del control llevado por los padres y otros adultos involucrados, seguido por su supervisión hasta, por último, el autocuidado de los pacientes. El cambio de la consulta pediátrica a la de adultos es un cambio abrupto que

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requiere de la preparación adecuada de los pacientes, sus familiares y los servicios de salud. Una transición adecuada en el manejo de la DM1 entre la consulta pediátrica y la de adultos es ideal para asegurar la continuidad del tratamiento en los pacientes que se encuentran en la difícil etapa de la adolescencia. Desde el punto de vista de salud pública, una transición exitosa se traduce en jóvenes mejor controlados y, por lo tanto, más sanos, con mayor productividad y mayor expectativa de vida que aquellos jóvenes que no la tengan. La mayor parte de las variables para asegurar una transición exitosa son externas al paciente, como falta de comunicación entre servicios pediátricos y de adultos, diferentes modelos de atención (menos amigables para el paciente en la consulta de adultos), menos involucramiento por parte de los padres en el cuidado de la patología, posible pérdida del seguro médico cubierto por los padres. Muchas de estas variables se han estudiado con amplitud, por lo que existen programas que han demostrado una mejor transición y es de la mayor importancia que se incremente su aplicación. También existen variables internas de gran importancia que pertenecen al propio paciente, quien por estar en la etapa de la adolescencia tiende a ser más independiente, rebelde y descuidar su salud al considerarse inmune a cualquier daño. Además, en la subsecuente etapa de desarrollo que se ha llamado edad adulta emergente (emerging adulthood), que va de los 18 a los 25 a 30 años, suelen tener mayor interés en actividades sociales, mayor carga académica y a estar preocupados por la elección de su carrera profesional y pareja. En esta etapa muchos de los pacientes se mudan de la casa de sus padres, responsabilizándose no sólo de su cuidado médico, si no de su vida en general. Todo esto lleva a que los jóvenes reduzcan el tiempo diario que dedican a su diabetes (menos autovigilancia, olvido de bolos, elecciones alimentarias poco saludables, horarios más erráticos) y por las que aumentan los tiempos entre las visitas médicas, que van en detrimento de su control glucémico. Todo esto puede traducirse en la pérdida de la continuidad de su tratamiento, lo cual lleva a un aumento en las complicaciones agudas, así como la aparición de las complicaciones crónicas, en las que el diagnóstico y tratamiento se atrasan. Se deben explorar las medidas para motivar el apego al tratamiento en esta difícil etapa. El Royal Children´s Hospital de Australia, menciona las 12 piezas de información (cuadro 62-8) que debe contener una carta de transición entre la consulta pediátrica y la de adultos, lo cual podría ayudar a la mejor atención médica de los pacientes. Además de esta carta, lo ideal es que debiera existir una consulta de transición, donde tanto el endocrinólogo pediatra y el de adultos esté presente, y un grupo de apoyo que los ayude a pasar por esta difícil etapa. Con el aumento en la prevalencia en la DM2 en la infancia y adolescencia, será necesario que también exis-

Cuadro 62-8. Las 12 piezas de información que debe contener una carta de transición utilizada en el Royal Children´s Hospital de Australia - Fecha del diagnóstico - Presentación clínica - Estatus de anticuerpos al diagnóstico - Esquema de insulina actual - Esquema de insulina previo - HbA1c actual - HbA1c previas - Comorbilidades/historia médica general - Estado de las complicaciones - Datos del médico al que se refiere - Copia de la carta al joven o su familia - Teléfono celular del joven

tan programas de transición para estos pacientes. Desafortunadamente, la DM2 suele afectar a pacientes de estratos socioeconómicos medios y bajos, lo cual puede dificultar aún más esta transición.

CONCLUSIONES En las últimas décadas la incidencia y prevalencia de la DM1 y DM2 en la población pediátrica han ido en aumento. Es imperativo que haya cambios importantes en el estilo de vida para prevenir la obesidad y DM2 en niños, ya que esta última se asocia a comorbilidades cardiovasculares a temprana edad. Aunque el conocimiento sobre la fisiopatología de la DM1 ha aumentado, aún se desconocen los factores ambientales que llevan al desarrollo de la patología, y por lo tanto, la prevención de esta. Múltiples estudios clínicos controlados con diferentes tipos de inmunosupresores y agentes biológicos se han realizado para prevenir la patología, pero la mayoría de los resultados han sido negativos. Se ha avanzado en la rama del trasplante de islotes pancreáticos para el tratamiento de los pacientes que sufren de hipoglucemia grave, pero esta terapia, aunque aprobada en Canadá, aún es experimental en EUA y no se ha efectuado en niños. El avance en la tecnología de vigilancia continua de glucosa acoplado a las microinfusoras de insulina, nos llevan cada vez más cerca al circuito cerrado para lograr el páncreas artificial. Mientras todo esto sigue progresando, es importante mantener el mejor control posible de la glucemia para evitar la progresión de las complicaciones asociadas a diabetes, a la vez de que se trate de prevenir la hipoglucemia grave. Es importante asegurar un buen control glucémico para el crecimiento y desarrollo adecuado del paciente pediátrico. Sin duda, es un trabajo que se realiza en conjunto con el paciente, sus familiares y un equipo multidisciplinario de salud (médico, nutriólogo, educador, psicólogo).

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Diabetes mellitus en población pediátrica  669

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63 Patología tiroidea en niños y adolescentes María Fernanda Castilla Peón

La tiroides de los niños es susceptible de las mismas patologías que la tiroides adulta. En pediatría, merece mención especial el hipotiroidismo congénito (HC) por la importancia que tiene el tratamiento oportuno y eficaz de esta condición durante los primeros tres años de vida en el pronóstico neurológico. En este capítulo se tratará a profundidad el tema del HC y en relación con otras patologías, se comentarán sólo los puntos en los que el diagnóstico, tratamiento o pronóstico difieren de aquellos en población adulta.

FUNCIÓN TIROIDEA EN EL FETO Y EN EL RECIÉN NACIDO La embriogénesis de la tiroides inicia en la semana de gestación (SDG) número tres. Las células foliculares provienen de una evaginación medial del piso de la faringe que migra caudalmente y las células parafoliculares se originan a partir de dos evaginaciones laterales del cuarto arco faríngeo. La tiroides ectópica y los quistes tiroglosos son dos malformaciones resultantes de alteraciones en estos procesos. Algunos de los factores de transcripción involucrados en la morfogénesis de la tiroides son TTF1 o NKX2.1, TTF2 o FOXE1 y PAX8. A partir de las 5 a 7 SDG se pueden identificar receptores de hormonas tiroideas en el cerebro de los embriones humanos y desde mediados del primer trimestre se pueden detectar en ellos hormonas tiroideas que son de origen materno. La tiroides fetal inicia la secreción significativa de tiroxina las 20 SDG, aunque el paso transplacentario de las hormonas tiroideas maternas contribuye con al menos 30 a 40% de su concentración en el feto hasta el término de la gestación. Las hormonas tiroideas están involucradas en el crecimiento del feto y en la maduración de diversos tejidos, incluyendo piel, hueso, alveolos, miocardio, y en particular, en el sistema nervioso central (SNC). La insuficiencia de hormonas tiroideas, ya sea de origen fetal o materno, puede ocasionar un desarrollo neuropsicológico anormal en el producto y de ahí la importancia del tratamiento correcto y oportuno del hipotiroidismo durante el embarazo.

HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO El hipotiroidismo congénito (HC) es la deficiencia de hormonas tiroideas al nacimiento. El HC es una causa de retraso mental prevenible y, por lo general, no tiene signos o síntomas reconocibles en el momento del nacimiento, pero el pronóstico neurológico depende del inicio oportuno y correcto del tratamiento; de ahí la importancia del diagnóstico temprano mediante tamiz neonatal.

EPIDEMIOLOGÍA La frecuencia reportada de HC varía mucho según el área geográfica y la frecuencia de deficiencia de yodo en la población, el periodo de estudio, la metodología utili670

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El yodo, los fármacos antitiroideos y los anticuerpos antitiroideos cruzan la barrera hematoplacentaria y afectan al feto; la placenta no es permeable a la hormona estimulante de tiroides (TSH) ni a la tiroglobulina. La tiroxina atraviesa la placenta de forma regulada, aunque la mayor parte es inactivada mediante su conversión a triyodotironina reversa por la desyodasa tipo 3 placentaria. En los primeros 30 min después del nacimiento ocurre un incremento abrupto en la concentración sérica de TSH (hasta 60 a 70 mU/L a las 6 h). Ese aumento en la función tiroidea es importante para la termogénesis y gluconeogénesis que requiere el neonato para adaptarse al ambiente extrauterino. La TSH disminuye en forma gradual a menos de 10 mU/L durante la primera semana; es importante tomar en cuenta estos cambios en la concentración de TSH para la realización e interpretación del tamiz neonatal. Los requerimientos de yodo también varían según la edad. Las recomendaciones de la OMS para la ingesta diaria de yodo son: 90 mg/día para niños entre 0 a 59 meses, 120 mg/día para niños entre 6 y 12 años, 150 mg/día para adolescentes y adultos y 250 mg/día para mujeres embarazadas y en etapa de lactancia.

Patología tiroidea en niños y adolescentes  671

zada para el tamizaje y las concentraciones de hormonas seleccionadas como puntos de corte para el diagnóstico. Así, en el mundo la prevalencia se ha estimado ente 1:800 y 1:10 000, y en México se estima en 1:2 400. Es más frecuente en asiáticos, hispanos e indígenas americanos comparados con caucásicos o negros y hay un predominio en mujeres con una relación de 2:1 a 3:1.

ETIOLOGÍA En el mundo, la principal causa de HC es la deficiencia de yodo. En las regiones con suficiencia de yodo, la mayoría de los casos de HC son esporádicos, y de estos la mayor parte son por disgenesia tiroidea, es decir, alteraciones en la morfogénesis de la tiroides; en sólo 2% de los casos hay agregación familiar. En México se ha reportado que 57% de los casos detectados por tamiz se deben a ectopia tiroidea, 36% a agenesia tiroidea y 7% a dishormogénesis. En el cuadro 63-1 se muestran las causas de hipotiroidismo congénito permanente. En algunos casos de HC ocurre normalización de las concentraciones de hormonas tiroideas durante el seguimiento, lo que se conoce como hipotiroidismo congénito transitorio. El HC transitorio tiene una frecuencia de entre 1:11 000 y 1:12 000 y puede ser secundario a ingesta materna de fármacos antitiroideos, a paso transplacentario de anticuerpos antitroideos (frecuencia de 1:180 000), a deficiencia o exceso de yodo, a mutaciones heterocigotas de DUOX2 o DUOXA2 o a hemangiomas hepáticos congénitos que expresan valores elevados de desyodasa tipo 3. También se manifiesta con frecuencia en recién nacidos con síndrome de Down. Se puede desarrollar hipotiroidismo transitorio de tipo central (concentraciones normales o bajas de TSH) en casos de hipertiroidismo materno, prematurez o en recién nacidos en estado crítico, en particular si reciben dopamina, esteroides, aminofilina o cafeína.

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CUADRO CLÍNICO La mayoría de los pacientes con HC no tienen datos clínicos al nacimiento. La fontanela posterior amplia (diámetro mayor a 0.5 cm) es uno de los hallazgos más frecuentes. Otros datos que aparecen si no se inicia tratamiento oportuno son: macrolgosia, edema, llanto ronco, facies tosca, hernia umbilical, hipotonía, piel moteada, hipotermia, letargia, ictericia prolongada (mayor de dos semanas), bradicardia, dificultad para alimentarse y estreñimiento. En ocasiones, el nacimiento es postérmino. Los datos clínicos al nacimiento y un núcleo de osificación distal del fémur ausente o menor de 3 mm de diámetro sugiere que el hipotiroidismo es grave y tanto materno como fetal. Es importante explorar la tiroides: en caso de disgenesia por lo general no es palpable y en caso de dishormogénesis se encuentra bocio. Los pacientes con hipotiroidismo congénito tienen mayor prevalencia que la población general de hipoacusia y malformaciones congénitas extratiroideas (8.4 a 10 contra 3% en población general), sobre todo anomalías

Cuadro 63-1. Causas de hipotiroidismo congénito permanente I. Primario (~ 1:2 400) 1. No sindrómico a. Disgenesia o disembriogénesis (75 a 90%) o Ectopia (40%) o Agenesia/atirosis (30 a 40%) o Hipoplasia (5%) o Hemiagenesia (< 5%) b. Dishormogénesis (~ 20%) o Mutación del cotransportador de sodio-yodo o Deficiencia de tiroglobulina o Defectos de peroxidación (DUOX2 y DUOXA2) o Deficiencia de pendrina o Defecto en desyodasas (DEHALI y SECISBP2) d. Exposición materna a yodo radiactivo e. Mutación del receptor de TSH (< 5%) f. Mutación inactivadora de proteína Gs

2. Sindrómico a. Mutación de NKX2.1/ TTF1 (HC, corea y/o ataxia, neumopatía) b. Mutación de TTF2 (síndrome de Bamforth-Lazarus: disgenesia tiroidea, atresia de coanas, paladar hendido, pelo puntiagudo) c. Mutación de PAX8 (asociado a malformaciones urinarias) d. Mutación de NKX2.5 e. Mutación de proteína Gsα (osteodistrofia hereditaria de Albright) f. Síndrome de Pendred (bocio e hipoacusia) g. Displasia ectodérmica (HC, hipohidrosis, disciensiaciliar) h. Hipotiroidismo-dismorfismo, polidactiliapostaxial, déficit intelectual i. Síndrome de Kocher Deber Semilange (seudohipertrofia muscular e hipotiroidismo) j. Obesidad-colitis-hipotiroidismo-hipertrofia cardiaca-retraso en el desarrollo

II. Central (1: 50 000-1:100 000)

III. Periférico

1. Mutación de subunidad β de 1. Resistencia a hormonas tiroiTSH deas 2. Deficiencia de TRH ( defi- 2. Mutación de MCT8 (síndrome ciencia aislada/interrupción de Allan-Herndon-Dudley) del tallo hipofisiario/lesión hipotalámica) 3. Resistencia a TRH 4. Defecto en factores de trascripción de desarrollo hipofisiario 5. Mutación de IGSF1

cardiacas (1.5 a 5.8%), paladar hendido y displasia de cadera (1.1 a 3.8%), además de malformaciones neurológicas, genitourinarias, digestivas y oftalmológicas.

DIAGNÓSTICO Tamiz neonatal Debido a los escasos datos clínicos al nacer y a la necesidad de iniciar tratamiento temprano para evitar secuelas, el HC es una enfermedad que debe buscarse mediante tamizaje. Existen varias estrategias para tamizar para HC: 1) medición primaria de tetrayodotironina y confirmación con medición de TSH; 2) medición primaria

672  •  Endocrinología clínica de. . .

Diagnóstico confirmatorio Para confirmar el diagnóstico es necesario medir TSH y T4 total y libre, o ambos, en suero de sangre venosa antes en las siguientes 24 horas de comunicado el resultado del tamiz. Una TSH mayor de 40 mU/L con T4 baja es diagnóstica de HC que, por lo general, es permanente. A los pacientes con anomalías más leves se puede dar seguimiento con muestras repetidas ya que, con frecuencia, la alteración es transitoria (figura 63-1). Es importante tomar en cuenta los valores de referencia de hormonas tiroideas específicos para la edad (cuadros 63-2 y 63-3).

Estudios de gabinete Si bien el tratamiento del HC no debe retrasarse hasta obtener estudios de imagen, el gammagrama y el ultrasonido son de utilidad para conocer la etiología del HC (figura 63-2). El 99Tc es el fármaco radiactivo de elección para identificar la localización de la tiroides pues su depuración es más rápida y la exposición a radiación menor que con 123I. El gammagrama con 123I es necesario cuando se desea cuantificar la captación tiroidea de yodo en casos de sospecha de dishormogénesis. La falta de captación de fármaco radiactivo por la tiroides casi siempre indica aplasia (atirosis); si no se observa la tiroides en el gammagrama pero sí en el ultrasonido, las etiologías posibles son un defecto del receptor de TSH, un defecto en el transporte de yodo, anticuerpos bloqueadores de receptor de TSH o TSH baja por tratamiento con levotiroxina. El gammagrama también puede demostrar localización ectópica de la tiroides. La captación aumentada de 123I que disminuye a las 24 h respecto a la captación a las 4 h sugiere dishormogénesis. Si han transcurrido más de cinco días de iniciado el tratamiento, el gammagrama no tiene utilidad, puesto que la captación de fármaco radiactivo será baja debido a los valores bajos de TSH. El ultrasonido es poco sensible para identificar disgenesia tiroidea. Es posible hacer el diagnóstico molecular de las diversas causas de dishormogénesis y de los hipotiroidismos sindrómicos debidos a mutaciones conocidas. Otros estudios diagnósticos que pueden ser informativos son medición de tiroglobulina, de anticuerpos antitiroideos, yoduria y edad ósea. La concentración alta de tiroglobulina sugiere dishormogénesis, y una concentración muy baja o indetectable sugiere agenesia tiroidea o bien trastorno en la síntesis de esta proteína, aunque las concentraciones encontradas en estos pacientes se imbrican con los intervalos de normalidad. El hallazgo de anticuerpos antitiroideos en suero sugieren un proceso aloinmunitario que, por lo general, es transitorio. Es posible diagnosticar deficiencia o exceso de yodo mediante la medición de yoduria de 24 h que en neonatos debe ser de 50 a 100 mg. La ausencia del núcleo de osificación de la epífisis distal de fémur (“signo de la rodilla vacía”) o un diámetro de éste menor a 3 mm en un recién nacido de término sugiere hipotiroidismo grave de inicio intrauterino. La utilidad del diagnóstico etiológico radica en el pronóstico. Si se confirma disgenesia tiroidea (ectopia o agenesia) o dishormogénesis, el hipotiroidismo es con seguridad de tipo permanente. Si la etiología no se esclarece, ya sea por imposibilidad para realizar gammagrama antes de iniciar el tratamiento o por resultados no concluyentes y, en particular, cuando la elevación de TSH es moderada (menor de 40 mU/L) se debe esperar hasta los tres años de edad para suspender el tratamiento y reevaluar, ya que la suspensión de tratamiento antes de esta edad en un niño con hipotiroidismo perjudicaría su neurodesarrollo. El hipotiroidismo de tipo central (TSH normal o baja con T4 baja) no es identificado por el tamiz basado en medición primaria de TSH. Hay que sospecharlo

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de TSH con confirmación con T4 o 3) medición primaria simultánea de T4 y TSH. En México se utiliza la segunda estrategia (medición primaria de TSH) que tiene la ventaja de tener bajo costo, ser muy sensible y detectar hipotiroidismo subclínico, con la desventaja de no detectar hipotiroidismo de origen central ni casos de elevación tardía de hormona estimulante de tiroides. Cada programa de tamizaje para HC ajusta los puntos de corte de las concentraciones de TSH para maximizar la sensibilidad y minimizar la tasa de “re-llamado”. Se han propuesto como puntos de corte valores de TSH en papel filtro tan bajos como 6mU/L hasta 20 mU/L. En México se toma la muestra de tamiz por punción de talón, entre el segundo y quinto día de vida, la muestra se toma por goteo para impregnar un papel filtro, y el punto de corte para solicitar la prueba confirmatoria es una concentración de TSH de 10 mU/L determinada por fluoroinmunoensayo o por análisis inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Una concentración de TSH mayor de 40 mU/L o mayor de 20mU/L acompañada de T4 menor de 5 mg/ dL son 100% específicos para el diagnóstico de HC permanente y ameritan inicio de tratamiento urgente. De los casos con TSH entre 20 y 39 mU/L en el tamiz, 75% son falsos positivos o casos de hipotiroidismo transitorio. Hasta 5% de los niños con HC no se detectan con los programas de tamiz neonatal, por lo general, por errores humanos en el manejo de la muestra, análisis o reporte de resultados. Algunos falsos negativos ocurren por elevación tardía de TSH. Para disminuir el riesgo de subdiagnóstico en los casos de HC con elevación tardía de TSH, algunos programas, incluido el mexicano, indican la repetición del tamiz entre las 2 y 6 semanas de vida en los prematuros, en los pacientes que ingresaron a una unidad de cuidados intensivos neonatales, en pacientes con anomalías cardiovasculares y en gemelos monocigóticos. La medición de T4 diagnostica de 12 a 15% más de casos que son de origen central. La muestra para el tamizaje de HC se puede tomar del cordón umbilical o por punción del talón, de preferencia entre el 2do y 5to días de vida. Las mediciones antes de las 48 h aumentan la frecuencia de falsos positivos, y las mediciones tardías aumentan el riesgo de retraso en el inicio del tratamiento. El resultado del tamiz neonatal debe ser comunicado antes de los 15 días de vida.

(Capítulo 63)

Patología tiroidea en niños y adolescentes  673

Cuadro 63-2. Rangos de referencia para hormonas tiroideas según la edad Edad

TSH (mU/L)*

T4 (mg/dL)*

T3 (ng/dL)*

T4 libre (ng/dL)*

T3 libre (pg/dL)*

1 a 6 días

0.71 a 57.2

4.2 a 18.6

49.4 a 251.3

0.84 a 2.68

114.3 a 668.8

7 a 90 días

0.52 a 9.92

3.4 a 17.2

50.6 a 268.8

0.60 a 2.24

189.0 a 561.0

3 a 12 meses

0.73 a 10.7

6.0 a 16.2

107.1 a 310.4

0.99 a 1.83

244.8 a 572.7

1 a 3 años

0.6 a 5.6

7.2 a 14.3

107.8 a 242.9

1.08 a 1.66

252.6 a 576.6

3 a 5 años

0.63 a 5.63

7.0 a 12.2

120.1 a 244.8

1.03 a 1.58

300.6 a 563.6

6 a 8 años

0.76 a 5.35

6.8 a 12.0

109.1 a 229.2

1.06 a 1.69

291.6 a 525.3

9 a 11 años

1.04 a 5.61

6.5 a 12.0

135.1 a 237.7

1.03 a 1.68

344.2 a 571.4

12 a 15 años

0.51 a 4.44

5.6 a 11.7

111.0 a 207.8

0.93 a 1.71

287.0 a 500.0

16 a 20 años

0.36 a 3.83

6.0 a 14.8

86.4 a 231.2

0.95 a 1.83

239.0 a 496.8

* Percentil 2.5 a 97.5°. Metodología: ELISA-electroquimioluminiscencia.

siempre que existan defectos de la línea media o datos de deficiencia de alguna otra hormona hipofisiaria, como hipoglucemia, micropene, criptorquidia o ictericia prolongada. En los pacientes con HC debe descartarse hipoacusia mediante pruebas audiológicas apropiadas para la edad y evaluarse la pertinencia de realizar estudios de gabinete para descartar malformaciones congénitas.

niño. Para esto se debe iniciar con una dosis adecuada de L-T4 dentro de las dos primeras semanas de vida. Si la concentración de TSH en el tamiz es mayor de 40 mU/L, el médico de primer contacto debe indicar L-T4 a la brevedad, sin esperar la valoración especializada ni el resultado de la prueba confirmatoria (si bien, siempre que sea posible debe tomarse muestra venosa para determinación de TSH y T4 libre antes de empezar el tratamiento). Si la concentración de TSH es elevada pero menor de 40 mU/L, se puede esperar un par de días al resultado del análisis de sangre venosa para iniciar tratamiento, si en éste la T4 libre es baja para la edad o la TSH es mayor de 20 mU/mL aunque la T4 libre sea normal, se debe iniciar tratamiento. Si la T4 libre es normal y la TSH está entre 6 y 20 mU/L después de los 21 días de vida se puede

TRATAMIENTO La levotiroxina (L-T4) sola es el tratamiento de elección para el HC. El objetivo es alcanzar un neurodesarrollo y crecimiento correspondientes al potencial genético del

Cuadro 63-3. Rangos de referencia para hormonas tiroideas en recién nacidos según edad gestacional Semanas de gestación

Cordón

7 días

M

DE

M

23 a 27

5.39

2.0

6.37

28 a 30

6.24

2.0

31 a 34

7.55

2.3

> 35

9.09

1.9

12.67

14 días DE

28 días

M

DE

M

DE

1.8

4.70

2.6

6.14

2.3

6.29

2.1

6.55

2.3

7.46

2.3

9.40

3.4

9.01

3.6

8.94

3.0

2.9

10.63

1.4

9.71

2.2

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T4 (mg/dL)

T4 libre (ng/dL) 23 a 27

1.27

0.4

1.47

0.6

1.43

0.5

1.50

0.4

28 a 30

1.43

0.4

1.82

0.7

1.63

0.4

1.71

0.4

31 a 34

1.48

0.3

2.14

0.6

1.94

0.4

1.88

0.5

> 35

1.39

0.4

2.70

0.6

2.01

0.3

1.65

0.3

23 a 27

6.8

2.9

3.5

2.6

3.9

2.7

3.8

4.7

28 a 30

7

3.7

3.6

2.5

4.9

11.2

3.6

2.5

31 a 34

7.9

5.2

3.6

4.8

3.8

9.3

3.5

3.4

> 35

6.7

4.8

2.6

1.8

2.5

2

1.8

0.9

TSH (mU/L)

M = media, DE = desviación estándar. Valores tomados en neonatos con diversas patologías. Metodología: T4 y TSH, radioinmunoanlálisis; T4 libre, quimioluminiscencia.

674  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 63)

Tamiz neonatal

TSH > 40 mU/L

TSH 10 a 39 mU/L

Tomar muestra para PFT sangre venosa (no esperar resultado)

TSH < 10 mU/L

PFT sangre venosa

TSH > 20 mU/L

T4L baja

¿Prematuro, enfermedad grave o gemelos monocigóticos?

TSH 6 a 20 mU/L con T4L normal

Repetir tamiz a las 6 semanas de vida y antes del egreso

¿Sospecha de HCC?1

PFT: T4L baja

Gammagrama/ultrasonido2

Esperar resultados de imagen y repetir PFT en 3 semanas3 Iniciar tratamiento: levotiroxina 10 a 15 μg/kg Figura 63-1. PFT: pruebas de función tiroidea PFT: pruebas de función tiroidea; T4L: tiroxina libre ; HCC: hipotiroidismo congénito central. 1 Micropene, criptorquida, hipoglucemia, defectos de la línea media. 2 El gammagrama se puede realizar hasta 5 días después de haber iniciado tratamiento, pero no se debe retrasar el mismo en espera de los estudios de imagen. 3 En estos casos se deja la decisión al clínico de iniciar tratamiento de inmediato y revalorar a los 3 años, o postergar la decisión tres semanas con nueva medición de hormonas tiroideas y estudios de imagen. Basado en el Consenso de la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica para el Tamizaje, Diagnóstico y Tratamiento del Hipotiroidismo Congénito. (Léger et al., 2014).

Captación sublingual

No hay captación por tiroides

Captación normal o aumentada

Tiroides ectópica

Ultrasonido

Tiroglobulina ↓/indetectable yoduria ↓

No se observa tiroides

Agenesia tiroidea

Tiroides visible en posición habitual • Mutación de NIS2 • Mutación de receptor de TSH • Aloanticuerpos bloqueadores de TSH3 • Tratamiento con T4L3 • Exposición a yodo3

• Deficiencia de yodo • Deficiencia de tiroglobulina

Prueba de descarga por perclorato/ Captación de 123I a las 24 h < 4 h1

Positiva: deficiencia de: peroxidasa tiroidea • DOOX2/DUOXA2 • Pendrina

Negativa: deficiencia de: • Deshalogenasa

Figura 63-2. Diagnóstico etiológico del hipotiroidismo congénito primario. 1 El perclorato no está disponible en nuestro medio, pero una captación de 123I que disminuye a las 24 h en comparación con la captación a las 4 h, orienta a dishormogénesis. 2 NIS: cotransportador de sodio/yodo. 3 Puede existir captación baja.

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Gammagrama Tc99 o 123I

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Patología tiroidea en niños y adolescentes  675

optar entre: 1) esperar el resultado de estudios de imagen con vigilancia estrecha y repetición de perfil tiroideo dos semanas después, o 2) inicio de tratamiento inmediato y reevaluación hasta los tres años de edad (figura 63-1). Las metas bioquímicas del tratamiento con levotiroxina son: 1) normalizar la concentración de T4L lo más pronto posible, esto es, en la primera semana de iniciada la sustitución; 2) mantener la T4L en la mitad superior de los rangos de referencia para la edad (cuadro 63-2) y 3) que la concentración de TSH se mantenga entre 0.5 y 2 mU/L a partir del primer mes de tratamiento . Para lograr las metas, la dosis diaria de levotiroxina debe ser de 10 a 15 mg/kg. Por lo general, se inicia con una dosis aproximada de 50 mg diarios aunque después sea necesario disminuirla. Es necesario verificar los valores séricos de T4 total y libre, o ambos, y de TSH entre una y dos semanas después de iniciado el tratamiento. La levotiroxina debe administrarse en forma de tabletas molidas, y suspendidas en algunos mililitros de agua mediante una chuchara pequeña de metal. No se debe intentar diluir ni administrar en algún dispositivo de plástico como jeringa o biberón ya que no es hidrosoluble y se adhiere a las superficies de plástico. Interfieren con la absorción de la levotiroxina el hierro, soya, fibra, sucralfato, colestiramina, calcio e hidróxido de aluminio. Se debe administrar en ayuno (al menos 30 min antes del primer alimento) o con leche materna pero siempre de la misma forma. Es necesario concientizar a los padres y cuidadores sobe la importancia de la adherencia estricta al tratamiento, entregarles las indicaciones detalladas por escrito y administrar la primera dosis en el consultorio. En fechas recientes se ha producido una formulación líquida disponible en algunos países de Europa, la cual es más fácil de administrar a lactantes que las tabletas. Estudios preliminares parecen demostrar adecuada absorción, sin diferencias en el neurodesarrollo y crecimiento respecto al tratamiento convencional. Existe preocupación respecto al contenido de etanol y a la estabilidad de esta formulación. No se debe administrar una formulación líquida de L-T4 no autorizada y cuya farmacocinética no se haya evaluado de forma apropiada. La administración simultánea de triyodotironina no tiene ninguna utilidad, ya que la gran mayoría de T3 en el sistema nervioso central se produce por monodesyodación local de T4. En el cuadro 63-4 se dan las recomendaciones para el seguimiento. Además de verificar las concentraciones séricas de hormonas tiroideas, durante el seguimiento es importante descartar hipoacusia, alteraciones visuales y malformaciones congénitas, vigilar el crecimiento y el neurodesarrollo. Conviene iniciar de manera temprana con terapia de neurorrehabilitación. Es necesario verificar los valores de hormonas tiroideas cuatro semanas después de un cambio en la dosis. En algunos casos, la TSH no se normaliza aún con concentraciones adecuadas de T4. En estos casos es importante descartar un mal apego al tratamiento o mala técnica de administración, aunque en algunos pacientes puede ser necesario llegar a valores suprafisiológicos de T4 para mantener la TSH por debajo de 2 mU/L. El so-

Cuadro 63-4. Recomendaciones para el seguimiento de pacientes con hipotiroidismo congénito Edad

Periodicidad de las revisiones

Dosis aproximada de levotiroxina (mg/kg/día)

Elementos a revisar

1 a 2 semanas después de iniciado el tratamiento

10 a 15

1 a 3 meses

mensual

10 a 15

3 a 6 meses

mensual

7 a 10

* Crecimiento * Desarrollo neurológico * Audición * Oftalmológico * Dismorfias * Malformaciones congénitas * Adherencia al tratamiento * Valores de T4/T4L y TSH

Recién cido

na-

6 a 2 meses

2 meses

6a8

1 a 3 años

3 meses

4a6

3 a 6 años

6 meses

4a6

6 a 12 años

6 a 12 meses

3a5

> 12 años

anual

3a4

Después de un cambio de dosis

4 a 6 semanas

* Las dosis de levotiroxina son aproximadas, en cada caso debe ajustarse para alcanzar las metas clínicas y bioquímicas descritas.

bretratamiento se ha asociado con hiperactividad, agresividad y creaneosisnostosis.

PRONÓSTICO El efecto deletéreo del hipotiroidismo en el neurodesarrollo de niños menores de tres años está ampliamente estudiado. El retraso de tan sólo una semana en el inicio de tratamiento sustitutivo tiene efecto negativo en la cognición. Son factores pronósticos para un neurodesarrollo subóptimo atirosis, edad ósea retrasada (núcleo distal de fémur menor de 0.5 cm2 en un neonato de término), valores de T4 por debajo de 2 mg/dL al momento del diagnóstico; lapso de tiempo prolongado para normalizar la TSH, inicio de tratamiento después de la segunda semana de vida y cuatro episodios o más de TSH > 5 mU/dL en los primeros tres años de vida. En años recientes se ha cuestionado si los niños que reciben el tratamiento recomendado tienen un neurodesarrollo óptimo y se ha reportado que estos niños pueden tener alteraciones neurocognitivas leves y algunos estudios reportan un IQ 5 a 25 puntos más bajo que los niños sanos, mientras que otros no encuentran diferencias o sólo las identifican en algunas áreas específicas como atención y audición. En cuanto al hipotiroidismo de etiología transitoria, el efecto de fármacos antitiroideos persiste hasta las dos o tres semanas de vida posnatal y por lo común, no requiere tratamiento. El HC por presencia de anticuerpos antitiroideos suele resolverse a entre los 2 y 3 meses de edad y sí requiere sustitución con hormonas tiroideas durante este periodo.

CASOS ESPECIALES Hipertirotropinemia aislada (TSH alta y T4 normal) La etiología es heterogénea e incluye mutación en el receptor de TSH, deficiencia de yodo y síndrome de Down, aunque con frecuencia es idiopática y algunas veces la elevación de TSH es transitoria. Existen controversias con respecto al tratamiento; en general se recomienda repetir las mediciones dos semanas después y tratar si la TSH persiste por arriba de 10 mU/dL o la concentración de T4 libre disminuye.

Hipotiroxinemia aislada (T4 baja y TSH normal) Este patrón suele observarse en prematuros, neonatos enfermos o quienes se administra dopamina o glucocorticoides. Si bien se ha descrito una asociación entre hipotiroxinemia y un pronóstico neurológico adverso, no está claro si la asociación es causal y no hay consenso respecto al tratamiento de estos pacientes. Si la T4 es baja, pero la T4 libre y TSH son normales, el diagnóstico más probable es deficiencia de globulina transportadora de tiroxina (TBG) y no se requiere tratamiento. El hipotiroidismo secundario o terciario, es decir, de origen central, también puede manifestarse como hipotiroxinemia aislada. Por último, existen pacientes con hipotiroidismo primario con elevación tardía de TSH, es decir, posterior a la fecha de toma del tamiz, y este patrón es más frecuente en prematuros y neonatos en estado crítico.

DISFUNCIÓN TIROIDEA EN EL PACIENTE CON SÍNDROME DE DOWN Los pacientes con síndrome de Down tienen una prevalencia aumentada –hasta 30 veces más que la población general– tanto de hipotiroidismo congénito (1.5 a 6.1%) como de disfunción tiroidea adquirida. También existe mayor frecuencia de hipertirotropinemia aislada o hipotiroidismo subclínico (25.3 a 60%) y de autoinmunidad tiroidea (7.5 a 34%). Entre 40 y 80% tiene elevaciones aisladas y leves de TSH, aunque en apariencia en la mayor parte de los casos, esta elevación es transitoria o no evoluciona a hipotiroidismo franco. Se han propuesto diversos mecanismos para explicar la disfunción tiroidea del paciente con Down, entre los que se encuentran disfunción del eje hipotálamo-tiroides, insensibilidad leve a TSH y bioactividad disminuida de TSH, sin que se haya corroborado ninguno de ellos. El hipotiroidismo podría agravar el déficit cognitivo, el crecimiento y los factores de riesgo cardiometabólico con que ya cuentan los sujetos con síndrome de Down. Sin embargo, no está claro si la hipetirotropinemia aislada o hipotiroidismo subclínico tiene efecto nocivo en estos pacientes. Se ha descrito que las personas con síndrome de Down e hipertirotropinemia o T4 libre por debajo de

(Capítulo 63)

la mediana tienen valores de hemoglobina menores, mayor prevalencia de anemia y se encuentran más hipotónicos que aquéllos con TSH normal y T4 libre por arriba de la mediana. En un ensayo clínico se administró L-T4 a pacientes con Down sin hipotiroidismo franco para mantener la TSH dentro del intervalo de normalidad y T4 libre en rango normal-alto, el crecimiento y el neurodesarrollo a los 24 meses de edad resultó modestamente mejor en el grupo que recibió levotiroxina. Se recomienda revisar un perfil tiroideo al nacimiento, a los 6 y 12 meses de vida y luego una vez al año en las personas con síndrome de Down, sin embargo, no está claro cuándo un paciente con hipertirotropinemia aislada debe recibir tratamiento, ya que gran parte de éstas son transitorias. Se ha sugerido que se inicie tratamiento si la TSH es mayor de 10 mU/L, si hay síntomas o si hay anticuerpos antiperoxidasa.

DISFUNCIÓN TIROIDEA EN RECIÉN NACIDOS PREMATUROS La función tiroidea de los recién nacidos prematuros es distinta respecto a la de recién nacidos de término y con frecuencia tienen alteraciones en las pruebas de función tiroidea que son difíciles de interpretar. Las concentraciones de hormonas tiroideas varían de acuerdo a la edad posconcepcional y a los días de vida extrauterina (cuadro 63-3), si bien es difícil establecer valores de “normalidad”, pues los neonatos prematuros casi siempre cursan con múltiples comorbilidades y reciben múltiples fármacos que interfieren con la función tiroidea. El hipotiroidismo congénito en prematuros es más frecuente que en niños de término, sin embargo, éste puede no ser diagnosticado en el primer tamiz neonatal porque es muy frecuente –1% en los menores de 1 500 g– la “elevación tardía de TSH” y, además, el pico de TSH en los prematuros no es tan acentuado como en los niños de término. Hasta 30% de los casos de elevación tardía de TSH pueden corresponder a hipotiroidismo permanente. Por lo anterior, en estos pacientes es importante repetir el tamiz neonatal entra las 4 y 6 semanas de vida y antes del egreso para evitar falsos negativos. Los prematuros son más sensibles al exceso de yodo –por exposición a fármacos, medio de contraste o antisépticos– además de que la absorción por piel es mayor y la depuración es menor que en niños de término. También son más susceptibles a deficiencia de yodo, ya que sus reservas son más bajas y sus requerimientos más altos que en niños de término y estos no son cubiertos por la leche materna, las fórmulas infantiles ni la nutrición parenteral. Hasta 50% de los neonatos menores de 28 SDG cursan con “hipotiroxinemia transitoria”, es decir, T4 libre baja con TSH normal. Es posible que este fenómeno se deba a inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y tenga mecanismos análogos a la disfunción tiroidea del paciente crítico. La hipotiroxinemia se asocia a desenlaces adversos en prematuros, pero no se sabe si el tratamiento sustitutivo les confiere algún beneficio.

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HIPOTIROIDISMO ADQUIRIDO

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Etiología La principal causa de hipotiroidismo primario adquirido en niños es la tiroiditis autoinmunitaria (tiroiditis de Hashimoto). Otras causas son deficiencia de yodo, fármacos (valproato, carbamazepina, glucocorticoides, litio y otros bociógenos), dishormogénesis y disgenesias tiroideas leves, radiación, extirpación quirúrgica y daño por depósito (cistinosis, hemocromatosis). Además de los datos clínicos característicos, como estreñimiento, piel seca, somnolencia, intolerancia al frío e hiporreflexia, el hipotiroidismo en los niños tiene un efecto deletéreo en el crecimiento longitudinal y en la maduración esquelética. Estos pacientes tienen también un riesgo aumentado de sufrir epifisiolistesis de la cabeza femoral. La maduración sexual suele estar retrasada aunque algunos pacientes cursan con pubertad precoz, quizá como consecuencia de la interacción cruzada de la TSH a altas concentraciones con el receptor de FSH. La fisiopatología, el diagnóstico, tratamiento y pronóstico del hipotiroidismo adquirido después de los tres años de edad son análogos a los correspondientes en adultos. La dosis sustitutiva de L-T4 es aproximadamente de 100 mg/m2. Después de normalizar los valores de T4 y TSH, se sugiere un seguimiento semestral con particular atención al crecimiento y desarrollo puberal. En cuanto al hipotiroidismo subclínico (HS) diagnosticado después del periodo neonatal, hasta ahora aún no está claro, como en los adultos, si los niños con TSH alta y T4 dentro de rangos de normalidad se benefician del tratamiento sustitutivo. Se ha observado que menos de 15% de los casos progresan a hipotiroidismo clínico durante el seguimiento. Los anticuerpos antiperoxidasa y el bocio predicen la evolución a hipotiroidismo franco. La mayor parte de los estudios no aportan evidencia de que con TSH entre 5 y 10 mU/L existan alteraciones en el crecimiento, en el índice de masa corporal o en las pruebas neurocognitivas, si bien se han reportado trastornos neuropsicológicos leves en niños con HS. Se ha identificado una mayor frecuencia de factores de riesgo cardiovascular, como dislipidemias, resistencia a la insulina, hipertensión arterial y grosor íntima-media en niños con TSH entre 5 y 10 mU/L. La evidencia respecto al beneficio del tratamiento es escasa; la mayoría de los autores están de acuerdo en iniciar tratamiento si la TSH es mayor de 10 mU/L.

HIPERTIROIDISMO NEONATAL La principal causa de tirotoxicosis en los recién nacidos es la enfermedad de Graves neonatal. Ésta ocurre por el paso transplacentario de anticuerpos estimulantes de tiroides en hijos de madres que cursan o cursaron con enfermedad tiroidea autoinmunitaria y las manifestaciones clínicas duran el tiempo que tardan en depurarse estos de la circulación del niño entre los 2 y 4 meses de edad. La

enfermedad de Graves neonatal se asocia a mortalidad de hasta 25%. Los hijos de madres con enfermedad de Graves pueden cursar no sólo con hipertiroidismo, sino también con los efectos de los fármacos antitiroideos administrados a la madre durante el embarazo o con hipotiroidismo secundario al paso transplacentario de anticuerpos bloqueadores de receptor de TSH.

Epidemiología El hipertiroidismo neonatal ocurre en casi 2% de los productos de las madres con enfermedad de Graves.

Etiología En la enfermedad de Graves neonatal el riesgo e intensidad del hipertiroidismo fetal está directamente relacionado con la concentración materna de anticuerpos antitiroideos y, si bien la mayoría de los casos ocurren en hijos de madres con enfermedad activa, también puede aparecer en hijos de madres en control con tratamiento farmacológico o que se han sometido a un procedimiento ablativo de tiroides. El hipertiroidismo neonatal es más probable cuando la concentración de anticuerpos estimulantes del receptor de TSH es cinco o más veces de la de las personas sanas. Otras causas mucho menos frecuentes de hipertiroidismo congénito son el síndrome de Mc Cune-Albright (mutación activadora de la proteína Gsα) y la mutación activadora del receptor de TSH.

Cuadro clínico Los neonatos con enfermedad de Graves congénita son de peso bajo para la edad gestacional y con frecuencia, prematuros; cursan con taquicardia, irritabilidad e hiperexitabilidad, pobre ganancia ponderal, apetito aumentado, tránsito intestinal acelerado, bocio, piel húmeda y caliente, retracción palpebral y exoftalmia. La edad ósea suele estar adelantada y la fontanela anterior, pequeña: facies triangular con frente abombada o, incluso, cursar con craneosinostosis, microcefalia y retraso psicomotor. Pueden tener hepatomegalia, insuficiencia cardiaca y arritmias. Cuando la madre toma antitiroideos, las manifestaciones suelen iniciar entre el 5to y 10mo días de vida al depurarse estos de la circulación del niño. Por lo tanto, además de tomar pruebas de función tiroidea al nacimiento, éstas deben repetirse a la semana de vida en los neonatos cuyas madres recibían estos fármacos.

Diagnóstico El diagnóstico se confirma al corroborar valores altos de T4 y T3, con concentraciones bajas de TSH, según los in-

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tervalos de referencia para hormonas tiroideas según la edad (cuadros 62-2 y 63-3). Se pueden identificar anticuerpos estimulantes de tiroides en suero del recién nacido, aunque es suficiente para el diagnóstico el antecedente de enfermedad de Graves en la madre aunado a los datos de hipertiroidismo.

(Capítulo 63)

baja según rangos de referencia para la edad (cuadro 632). Las manifestaciones clínicas, fisiopatología y diagnóstico diferencial del hipertiroidismo son similares a aquellas en adultos.

Tratamiento Si el neonato tiene datos de hipertiroidismo o si los valores de anticuerpos antitiroideos en la sangre de cordón y los de T4L son elevados (T4L > de 2.7 ng/dL) entre los dos y cuatro días de vida, se deben iniciar antitiroideos a la brevedad. El fármaco de elección es metimazol (0.25 a 1 mg/kg/día en tres dosis) pues el propiltiuracilo (5 a 10 mg/kg/día en tres dosis) tiene mayor riesgo de hepatotoxicidad. Es importante utilizar un b-bloqueador, como propranolol (2 mg/kg/día en tres dosis) para controlar la hiperactividad cardiovascular y neuromuscular mientras se alcanza el efecto de los antiriodeos. El yodo a altas dosis inhibe de forma inmediata la liberación de hormonas tiroideas (efecto Wolff-Chaikoff). Se puede administrar en forma de solución de Lugol (126 mg/mL), 1 gota (8 mg) cada 8 h o solución saturada de yoduro de potasio, 1 a 2 gotas al día. Este tratamiento sólo es eficaz durante 1 o 2 semanas. Los antitiroideos en la madre no contraindican la lactancia materna siempre y cuando la dosis sea menor de 40 mg diarios de metimazol o 400 mg de propiltiuracilo.

HIPERTIROIDISMO ADQUIRIDO La prevalencia de tirotoxicosis en niños se estima en 0.02%, y la incidencia anual en 0.9 casos por 100 000 menores de 15 años de edad, con 96% de los casos secundarios a enfermedad de Graves. La tiroiditis linfocítica crónica (tiroiditis de Hashimoto) y la tiroiditis subaguda pueden cursar con una fase de tirotoxicosis. Otras causas mucho menos frecuentes de hipertiroidismo son: administración exógena de hormonas tiroideas, adenomas tiroideos funcionantes, síndrome de Mc Cune-Albright, resistencia a hormonas tiroideas, bocio tóxico multinodular, adenomas productores de TSH y elevación de gonadotropina coriónica humana por embarazo o por tumores productores de ésta. Además de los datos típicos de hipertiroidismo, como taquicardia, piel húmeda y caliente, tránsito intestinal acelerado, temblor e hiperreflexia, los niños con hipertiroidismo pueden tener crecimiento y maduración esquelética acelerada aunque la talla final es normal. Además, la tirotoxicosis puede confundirse con un trastorno de conducta por lo que es uno de los diagnósticos a descartar cuando se sospecha trastorno por déficit de atención e hiperactividad. La oftalmopatía de Graves es más leve que en adultos y aparece con una frecuencia de entre 17 y 63%. El diagnóstico de tirotoxicosis se corrobora cuando la concentración de T4 o T3, es elevada y la de TSH es

Existen tres modalidades de tratamiento: fármacos antiriodeos, ablación con 131I y tiroidectomía. El tratamiento debe individualizarse tomando en cuenta los riesgos y los beneficios. El tratamiento inicial más utilizado son los fármacos antitiroideos. Las reacciones adversas a estos fármacos ocurren en 5 a 14% de los niños y la frecuencia de agranulocitosis es de entre 0.2 y 0.5%. El metimazol (0.2 a 1 mg/kg/día en 1 o 2 dosis) es el antitiroideo de elección en niños, a una dosis máxima 30 mg/día. Es preferible no utilizar propiltiuracilo (5 a 10 mg/kg/día en 3 dosis) ya que el riesgo de insuficiencia hepática fulminante con este fármaco es de 1:2 000. Después de 2 a 6 semanas, cuando la función tiroidea se ha normalizado, se puede disminuir la dosis de 30 a 50%. No se obtiene ningún beneficio al mantener elevada la dosis de metimazol y suplementar con levotiroxina, sino por el contrario, el riesgo de reacciones adversas a antitiroideas aumenta conforme se incrementa la dosis. La duración óptima del tratamiento antitiroideo es controvertida, pero parece ser más larga que en adultos: después de 24 meses de tratamiento antitiroideo, menos de 30% de los niños alcanzan la remisión. El riesgo de recaída disminuye conforme aumenta la duración de tratamiento antitiroideo, alcanzando 45% de remisiones luego de ocho años, después de los cuales la probabilidad de remisión es poca. La decisión de suspender los antiriodeos se debe individualizar: una tiroides pequeña, requerimientos bajos de antitiroideos y valores bajos de anticuerpos estimulantes de receptor de TSH, pueden indicar que la probabilidad de recaída al suspender el tratamiento es poca. Ante la aparición de un efecto adverso grave como agranulocitosis, hepatotoxicidad o reacción alérgica grave debe suspenderse el antitiroideo y elegir otra modalidad de tratamiento. Tradicionalmente ha existido preocupación sobre el uso de fármacos radiactivos en niños, ya que el riesgo de cáncer de tiroides por radiación es mayor entre menor sea la edad de exposición. La dosis mínima de 131I es de 150 mCi/g de tejido tiroideo, aunque esta dosis es insuficiente en casi la mitad de los casos, por esto se prefieren dosis relativamente altas (220 a 300 mCi/g que corresponden a 250 Gy). Las tiroides grandes requieren dosis mayores por gramo de tejido y en las mayores de 80 g el 131 I puede no ser eficaz. El tamaño de la tiroides se estima basado en el supuesto de que la tiroides normal pesa 0.5 a 1 g/año de edad hasta un máximo de 20 g. En menores de 10 años de edad se recomienda que la dosis máxima sea de 10 mCi. Cada vez se utiliza con mayor frecuencia 131I como tratamiento inicial para enfermedad de Graves en la edad pediátrica, sobre todo si se sospecha que habrá mala adherencia al tratamiento y al seguimiento, el paciente es

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Tratamiento

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mayor de 10 años y no hay oftalmopatía importante. Los niños menores de cinco años son los más susceptibles a malignización por radiación, por lo que en este grupo es preferible no utilizar yodo radiactivo. Si se elige un tratamiento definitivo alternativo al yodo radiactivo, ya sea por edad menor de cinco años o un volumen tiroideo demasiado grande, se puede optar por la tiroidectomía casi total si se cuenta con un cirujano con experiencia; hay que tomar en cuenta los riesgos quirúrgicos, incluyendo el de hipoparatiroidismo y la lesión del nervio laríngeo recurrente. La administración de 131I ocasiona liberación de grandes cantidades de hormonas tiroideas. Por esto, si el niño tiene hipertiroidismo intenso (T4 > 20 mg/dL o T4L > 5 ng/dL), es recomendable tratarlo con antitiroideos hasta normalizar T4 antes de administrar 131I. Los antitiroideos deben suspenderse cinco días antes de la administración del fármaco radiactivo. Se espera que ocurra hipotiroidismo de 2 a 3 meses después de la administración de 131I; si a los 4 o 6 meses el paciente persiste hipertiroideo, es necesario repetir el tratamiento. Durante el tiempo que existan manifestaciones de tirotoxicosis es necesario administrar un betabloqueador como propranolol (1 a 2 mg/kg/día en 3 dosis) o atenolol (0.8 a 1 mg/kg/día en 1 dosis).

Etiología Los factores de riesgo para desarrollar cáncer de tiroides son: historia familiar, diversos síndromes asociados a neoplasias, como el síndrome de neoplasia endócrina múltiple tipo 2, Cowden, Gardner, Carney y Peutz-Jeghers, el síndrome de Mc Cune-Albright y la exposición a radiación. La tiroides de los niños es mucho más sensible a los efectos carcinogénicos de la radiación ionizante que la de los adultos. El riesgo de cáncer de tiroides después de una exposición a radiación se incrementa conforme aumenta la dosis hasta los 20 a 29 Gy, y a dosis más altas el riesgo disminuye por la destrucción celular. El riesgo permanece elevado al menos durante los 20 años posteriores a la exposición. El antecedente de radioterapia externa es importante puesto que cada vez son más los sobrevivientes de cáncer en edad pediátrica y hasta 27% de los pacientes que recibieron radioterapia de cuello, desarrollan nódulos tiroideos en un seguimiento a 20 años y de estos hasta 38% son malignos. Es notable que estos riesgos se han identificado en personas expuestas a radiación durante accidentes nucleares o a radioterapia externa, pero no hay evidencia de que la exposición a 131I aumente el riesgo de cáncer tiroideo.

DIAGNÓSTICO Pronóstico Los factores asociados a mayor probabilidad de recaída después de dos años de tratamiento antitiroideo son la etnicidad no caucásica, edad temprana, valores altos de anticuerpos antitiroideos, más de tres meses para alcanzar eutiroidismo, tiroides grande, otras enfermedades autoinmunitarias y concentraciones altas de T4 al diagnóstico.

NÓDULOS Y CÁNCER TIROIDEO

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Epidemiología La frecuencia estimada de nódulos tiroideos en niños es menor que en adultos, de entre 0.2 y 5.1%, sin embargo, su riesgo de malignidad es mayor. La frecuencia de cáncer de tiroides es de 1 caso por 1 000 000 de niños entre 5 y 9 años de edad, 5 casos por 1 000 000 en el grupo de 10 a 14 años y 18 por 1 000 000 en el de 15 a 19 años de edad. Representa el 0.5 a 3% de todos los cánceres pediátricos. La incidencia es mayor en mujeres que en varones con una relación 3:1 antes de los 15 años de edad. Cerca de 70% de los nódulos tiroideos en pacientes pediátricos son adenomas foliculares y de 20 a 30% son malignos; 12 a 22% corresponden a cáncer papilar, 2.5 a 4.7% a cáncer folicular y 1.7 a 3.2% a cáncer medular de tiroides. Al diagnóstico, el estado de los nódulos tiroideos de etiología maligna en niños suele ser más avanzado que en adultos, casi 70% de niños tienen metástasis a ganglios linfáticos, 15% metástasis a distancia visibles por tomografía y más del 50% tienen micrometástasis visibles con gammagrama.

El abordaje diagnóstico de los nódulos tiroideos en niños es similar al de los adultos, con ultrasonido y biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF). La BAAF es un procedimiento seguro en niños con sensibilidad mayor de 75% y especificidad de 83% para diagnóstico de malignidad. Si se sospecha cáncer medular de tiroides (CMT), la calcitonina sérica se encontrará elevada, aunque los valores tomados en una muestra al azar, pueden ser difíciles de interpretar por la gran variabilidad de los rangos normales según la edad, sexo y peso. Es posible medir los valores de calcitonina estimulados por una dosis de 0.5 mg/kg de pentagastrina, una concentración mayor a 100 pg/mL es muy específica para cáncer medular de tiroides.

Tratamiento Los nódulos tiroideos que demuestran ser benignos en la BAAF se deben vigilar de manera periódica con revisiones clínicas y ultrasonido. Las pautas de manejo de cáncer diferenciado de tiroides (papilar y folicular) en adultos son aplicables a niños, con algunas observaciones: 1) puesto que el estado del cáncer es en general más avanzado que en adultos y puesto que se sospecha que el riesgo de recaída en niños es mayor que en adultos para un mismo estado, habrá que considerar realizar disección de ganglios del compartimiento central en todos los casos; 2) hay que considerar la administración de 30 mCi de 131I para microcarcinomas unifocales sin involucro de ganglios; 3) la dosis de 131I para tratamiento de enfermedad residual es de 100 a 200 mCi o de 1.3 a 2.7 mCi/kg en niños pequeños con metástasis a ganglios o distantes respectivamente, si bien se han utilizado hasta 5 mCi/kg sin

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evidencia de lesión medular; 4) los valores de TSH deben mantenerse por debajo de 0.1 mU/L en los pacientes con metástasis ganglionares o a distancia hasta que no exista evidencia de actividad tumoral, después deberán mantenerse entre 0.1 y 0.5 mU/L teniendo en cuenta el riesgo de afección en la masa ósea por el hipertiroidismo subclínico prolongado; 5) es esencial el seguimiento a largo plazo, ya que el cáncer puede recurrir décadas después del diagnóstico inicial.

(Capítulo 63)

Pronóstico A pesar de que el estado tumoral de los niños en el momento del diagnóstico de cáncer de tiroides suele ser más avanzado que en adultos, el pronóstico de los cánceres papilar y folicular de tiroides es bueno con sobrevida a 30 años de 90 a 99% incluso con metástasis a distancia. La recurrencia a 5 a 20 años es hasta de 30% y la frecuencia de complicaciones quirúrgicas es de 10 a 20%.

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Estudios de laboratorio Debido a la pulsatilidad de las gonadotropinas hipofisarias, las determinaciones únicas suelen ser poco útiles, a menos que se cuente con ensayos ultrasensibles. Se recomienda efectuar un pulso de tres muestras separadas, cada 10 min, las cuales pueden enviarse por separado o mezclarse en forma alícuota para lograr una determinación promedio de las tres muestras, y así determinar –según sea el caso– FSH, LH, estradiol o testosterona. Ante sospecha de hiperplasia suprarrenal, se solicita medición de 17αOH-progesterona y precursores androgénicos, como androstendiona y DHEA. En México, en la actualidad, es difícil efectuar la prueba de GnRH, dados su escasa disponibilidad y su costo alto. Esta prueba consiste en la administración de 2.5 μg/kg de hormona liberadora de gonadotropinas, hasta un máximo de 100 μg, por vía intravenosa, seguida por un muestreo seriado para determinación de FSH y LH. La elevación de las concentraciones por arriba de 10 ng/ mL se considera diagnóstica de pubertad precoz central. En niñas, el Papanicolaou muestra de manera objetiva si el epitelio vaginal tiene efecto estrogénico o no.

TRATAMIENTO Orientación a los padres. Todos los padres deben recibir información suficiente acerca de la situación, de las posibles repercusiones dependiendo de la causa y las posibilidades de tratamiento, incluidas indicaciones, efectos colaterales y costos. El médico debe ser claro en cuanto a la posible afectación de la talla final y los probables efectos psicológicos de la maduración temprana. La PPC de causa tumoral requiere tratamiento quirúrgico y, con frecuencia, radioterapia. Los pacientes se deben vigilar en el posoperatorio dada la frecuente aparición de secuelas adquiridas (p. ej., diabetes insípida y deficiencia de hormonas dependientes de la hipófisis).

Lateral de cráneo con foco en silla turca

Si se detectan datos anormales o está justificada la sospecha, se solicita resonancia magnética nuclear del área hipotálamo-hipófisis (más útil, en estos casos, que la tomografía computarizada). Debe tenerse en cuenta que, a menudo, es necesario sedar o anestesiar a los niños pequeños para la realización de este procedimiento.

Ultrasonido pélvico

Proporciona datos indudables de maduración puberal como: volumen ovárico > 2 cm, presencia de dos o más

Tratamiento farmacológico Las consecuencias negativas potenciales de la pubertad precoz incluyen compromiso de la estatura adulta debido a la fusión prematura de los cartílagos de crecimiento y problemas psicosociales relacionados con la discrepancia entre la madurez física y la emocional. El objetivo primario del tratamiento es la supresión temporal del eje hipotálamo-hipófisis-gonadas para tratar de mejorar la estatura adulta y de manera simultánea restaurar en el niño un estado psicológico comparable con el de sus pa-

694  •  Endocrinología clínica de. . .

VARIACIONES NORMALES DEL DESARROLLO PUBERAL TEMPRANO Formas incompletas de maduración sexual Las variaciones del desarrollo puberal temprano son debido a activación intermitente o sensibilidad aumentada a cambios hormonales normales. Algunos autores las clasifican de manera genérica, como pubertad precoz parcial. Su característica es la aparición aislada de uno de los caracteres sexuales secundarios, con edad ósea normal o un poco aumentada, y sin afectar la aparición posterior de la pubertad, la cual transcurre en edades normales. Ya que pueden ser la primera manifestación de PPC, requieren estudio y seguimiento. Las determinaciones hormonales muestran cifras normales o ligeramente altas de hormonas sexuales, con gonadotropinas prepuberales normales y predominio de FSH sobre LH. De confirmarse el diagnóstico, no requieren tratamiento. Las tres formas que se presentan son:

sia en cuanto a su etiología y pronóstico. La aparición característica es crecimiento del tejido mamario que se nota desde el nacimiento o varios meses después, sin otra evidencia de pubertad ya que los pezones permanecen inmaduros y la mucosa vaginal luce no estrogenizada. En 50% de los casos es estacionaria y con tendencia a la regresión, aunque puede incrementar poco después del diagnóstico y acompañarse de microquistes ováricos (< 10 mm) en el ultrasonido. La edad óseaes acorde con la edad cronológica. En niñas pequeñas tiende a remitir por completo en cerca de un año, sin ningún tratamiento, sin afectar la talla final ni adelantar la menarquia. La etiología propuesta se divide entre hipersensibilidad periférica a cantidades mínimas de estradiol, alteración en la relación estrógenos/andrógenos por aumento en los valores de globulina fijadora de hormonas sexuales o un aumento transitorio de hormona foliculoestimulante.

Pubarquia prematura

Este desorden (aparición de vello púbico antes de los ocho años de edad) se debe a prematura o exagerada adrenarquia (aumento normal de la producción suprarrenal androgénica, en especial sulfato de dehidroepiandrosterona, por desarrollo de la zona reticularis) y es más común en niñas. Puede acompañarse de otros signos de actividad androgénica suprarrenal (acné leve, cambios en el olor corporal) y requiere descartar patología suprarrenal, sobre todo la variedad tardía de hiperplasia suprarrenal congénita. Parece manifestarse con más frecuencia en niñas con peso bajo al nacer y, a últimas fechas, se le ha relacionado con resistencia a insulina. Hasta 45% de las niñas con pubarquia prematura pueden desarrollar síndrome de ovarios poliquísticos en la adolescencia o en la edad adulta. Las niñas con pubarquia prematura típica se deben vigilar con intervalos de 3 a 6 meses para observar la velocidad de crecimiento y el estado clínico. La mayoría tiene incremento gradual del vello corporal con avance normal de la edad ósea. Si hubo peso bajo al nacer o antecedentes familiares de obesidad o diabetes, es recomendable continuar vigilancia anual hasta que ocurra la menarquia y se establezca un patrón regular de ciclos menstruales.

Menarquia prematura

En ésta son posibles uno o varios episodios aislados de sangrado transvaginal. Requiere la confirmación del origen endometrial del sangrado y descartar patología genital (infecciones, cuerpo extraño, traumatismo, lesiones vasculares, abuso sexual y síndrome de McCune-Albright).

PUBERTAD RETRASADA Telarquia prematura

Consiste en el crecimiento mamario en menores de ocho años de edad; es más frecuente en la etapa lactante, en especial, antes de los tres años. Puede ser uni o bilateral, sin otros datos de maduración sexual. Existe controver-

Definición Aunque la pubertad retrasada se puede definir de manera arbitraria como la ausencia de desarrollo de caracteres

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res. La aparición de caracteres sexuales secundarios cercana a los ocho años en niñas y a los nueve en niños, con evolución lenta, es probable que no afecte la talla final y pudiera no requerir tratamiento. Los síndromes de McCune-Albright y de testotoxicosis requieren fármacos específicos como ketoconazol y testolactona. Si se comprueba PPC no tumoral, los fármacos utilizados son: Progestinas: sirven para inhibir el eje hipotálamo-hipófisis-gonadas, como el acetato de medroxiprogesterona de depósito, que se administra a dosis de 75 a 150 mg por vía intramuscular cada 21 a 30 días. Puede condicionar aumento de peso y no modifica el pronóstico desfavorable sobre talla final. Es de bajo costo, causa atrofia endometrial hasta en 56% de las pacientes a seis meses de tratamiento. Antiandrógenos: el más empleado es el acetato de ciproterona a dosis de 60 a 150 mg/m2/día vía oral. Puede inhibir hipotálamo-hipófisis, además de tener efecto periférico antiandrogénico. Su resultado en la talla final es cuestionable y su costo elevado. Análogos sintéticos de GnRH de acción prolongada: en México están disponibles acetato de leuprolida y triptorelina, ambos en preparaciones de aplicación parenteral de depósito, en presentaciones de 3.75 mg (mensual) y 11.25 mg (trimestral). Han demostrado pocos efectos colaterales y una respuesta adecuada en la regresión del crecimiento mamario y testicular. Al parecer, mejora el pronóstico de talla final. Su principal desventaja es su elevado costo.

(Capítulo 64)

Pubertad normal y patológica  695

sexuales secundarios en una niña mayor de 13 años de edad o en un varón mayor de 14 años, esta definición cuenta con limitado valor práctico. Es, sobre todo, inapropiada cuando se aplica a disgenesias gonadales, como el síndrome de Turner (en el que las niñas por lo regular no desarrollan pubertad) o el síndrome de Klinefelter (en el cual el eje gonadal está afectado, aunque aparecen algunas características puberales). En consecuencia, es importante entender que la pubertad retrasada: por lo regular es fisiológica. Es más común en niños que en niñas y, con frecuencia, muestra una presentación familiar. A menudo se le identifica en el contexto de talla baja por retraso constitucional. Requiere un manejo clínico cuidadoso y sensible; en la mayoría de los casos requiere pocas pruebas (o ninguna) de laboratorio.

Etiología Las causas de pubertad retrasada anormal pueden subdividirse en: central (inmadurez o alteración del eje hipotálamo-hipófisis) y periférica (alteración gonadal). Se utiliza el término hipogonadismo si cualquier parte del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas está dañado. Cuando el problema es central, las gonadotropinas basales alcanzan cifras bajas y no existe respuesta a GnRH. Mientras tanto, en el hipogonadismo por daño periférico gonadal, las gonadotropinas basales (más aún FSH) alcanzan cifras altas, con carácter climatérico y respuesta exagerada a GnRH. En el cuadro 6-1 se resumen las causas más comunes.

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Valoración clínica Debe incluir los siguientes parámetros: Investigar: patologías crónicas con control insuficiente, como diabetes, asma bronquial, cardiopatías, entre otras. Desnutrición primaria o secundaria a patología específica. Se ha integrado la debida a trastornos de la alimentación “miedo a la obesidad”, anorexia y bulimia, ejercicio extenuante.

Cuadro 64-1. Causas de retraso puberal Hipergonadotrópico: (alteración ovárica o testicular primaria) Disgenesia gonadal (síndrome de Turner, Klinefelter) Daño por quimioterapia o radioterapia Traumatismo, infección, defectos de la síntesis hormonal, resistencia a esteroides sexuales, otros Hipogonadotrópico (alteración del eje H-H) Deficiencia aislada de gonadotropinas Síndrome de Kallman Lesiones del sistema nervioso central (tumores, cirugía, infiltración) Síndromes genéticos complejos Patologías sistémicas Endocrinopatías (hipotiroidismo, hipercortisolismo, hiperprolactinemia, deficiencia de hormona de crecimiento) Retraso constitucional del crecimiento y la pubertad

Historia de criptorquidia, orquidopexia u orquitis o de radioterapia a gónadas. Exploración concienzuda de la salud general. Tiene como propósito descartar patología sistémica poco manifiesta. El diagnóstico diferencial de pubertad retrasada debe considerar dos entidades prioritarias: retraso constitucional (variante normal) e hipogonadismo (variante patológica).

Retraso constitucional del crecimiento y pubertad

Esta condición se considera una variante normal del desarrollo porque no se acompaña de patología y porque la pubertad inicia de manera espontánea (aunque tardía: 2 a 4 años después del promedio normal). No obstante, en cuanto se inicia, progresa en forma adecuada y sin afectar la talla final adulta. Son características del retraso constitucional: historia familiar de retraso puberal con talla final dentro de los límites normales. Menarca materna a los 14 o 15 años de edad. Velocidad de crecimiento en límites normales bajos (percentiles 10 a 25). Sin historia personal de patología crónica. Concentraciones séricas prepuberales de testosterona (< 2 ng/mL) o de estrógenos (< 50 ng/mL). Edad ósea retrasada no más de dos años. Aparición tardía de botón mamario o de crecimiento testicular. Normalidad de función tiroidea y de GH. Por lo regular, esta condición sólo necesita observación y debe tranquilizarse a los padres y al niño en función de un pronóstico favorable. En niños con afectación psicológica, por la ausencia de caracteres sexuales secundarios, pueden utilizarse dosis bajas de testosterona de depósito. Es excepcional el uso de estrógenos en niñas. Agentes promotores de crecimiento (esteroides anabólicos, como oxandrolona o fluoximesterona e inhibidores de aromatasa) se han empleado en niños en quienes la estatura ocasiona problemas psicológicos o sociales. La eficacia de hormona de crecimiento en estos pacientes aún es cuestionable.

HIPOGONADISMOS HIPOGONADOTRÓPICOS E HIPERGONADOTRÓPICOS Estas situaciones se manifiestan por cuadros variables de eunucoidismo que se caracterizan por: 1. En la somatometría, brazada mayor que la talla en 5 cm o más (excepto en Turner)y segmento inferior mayor que el superior por más de 5 cm. 2. Desarrollo muscular insuficiente, voz infantil o aguda. 3. Infantilismo genital (pene pequeño, poco desarrollo escrotal y testículos pequeños o no palpables). Ausencia de desarrollo mamario. 4. Ausencia de vello sexual (axilar, púbico o facial). En niñas, la causa más común de infantilismo sexual y amenorrea primaria relacionada con talla baja es el sín-

696  •  Endocrinología clínica de. . .

drome de Turner, ocasionado por la ausencia de un cromosoma X (cariotipo 45 X0 o mosaico). Se acompaña de dismorfias características (hipertelorismo ocular y mamario, paladar alto, cuello alado, implantación baja del cabello, acortamiento de los metacarpianos 4o y 5o). En México, se estima una frecuencia de 1 por cada 1 200 recién nacidas. En niños con testículos pequeños, talla alta o normal y proporciones eunucoides con o sin ginecomastia, debe sospecharse síndrome de Klinefelter. La frecuencia estimada en México es de 1 por cada 800 varones recién nacidos. Las causas más comunes de hipogonadismo hipogonadotrópico son secundarias a daño hipotalámico o hipofisario por tumoración, cirugía o radioterapia. Existe también el síndrome de Kallman causado por ausencia genética de las neuronas del generador hipotalámico de pulsos (mutaciones del gen KAL) que se acompaña con hiposmia o anosmia. Otra variedad sin anosmia, el hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático se ha relacionado con mutaciones del sistema de las kisspeptinas.

(Capítulo 64)

TRATAMIENTO En general, todos los casos de hipogonadismo requieren terapia de reemplazo androgénica o estrogénica. Es necesario destacar que la inducción de la pubertad debe iniciarse cuando la edad ósea sea mayor a los 11 años con el propósito de permitir que los pacientes logren su potencial genético de estatura. Las ventajas adicionales del tratamiento temprano son prevención de la desproporción de los segmentos corporales y de la osteopenia, así como mejoría en la autoestima. Los varones se pueden tratar con ésteres de testosterona 50 a 100 mg por inyección intramuscular cada 4 a 6 semanas por un periodo de seis meses, mientras que las mujeres pueden recibir etinilestradiol oral 2 a 5 mg por un periodo similar de tiempo. La pubertad es inducida por incrementos graduales de la dosis de esteroides sexuales por un periodo de 2 a 3 años. Algunos pacientes prefieren parches de testosterona o de combinaciones estrógeno/progestagenos, para la terapia de reemplazo a largo plazo. La fertilidad suele estar bastante afectada.

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65 Trastornos de la diferenciación sexual

genitales internos femeninos derivados de los conductos de Müller, de manera que es normal en el hombre no desarrollar útero, trompas ni vagina. La testosterona (TT), característica de la producción testicular del varón, es responsable de la diferenciación de los genitales internos y externos masculinos a través de su conversión a dihidrotestosterona (DHT). En el caso de la mujer, se ha documentado que la diferenciación de los genitales internos y externos requiere la ausencia de HAM y andrógenos. Es decir, la diferenciación normal de los genitales o sexo fenotípico en el varón requiere testosterona, dihidrotestosterona y HAM. En la mujer, la ausencia de testosterona y HAM, siempre producida por el testículo, permite la diferenciación femenina. Los genitales externos son la evidencia que el médico puede valorar a través de la exploración física habitual. De acuerdo al estímulo hormonal (presencia o ausencia de andrógenos y sus receptores) se desarrollarán a partir de un precursor común en sentido femenino, masculino o ambiguo. El precursor común de los genitales externos

La diferenciación sexual es un proceso que inicia desde la concepción y culmina con la adquisición de los componentes del sexo biológico en tiempo, forma y concordancia. Un trastorno de la diferenciación sexual (TDS) es aquel que se manifiesta por la discordancia entre los diferentes componentes del sexo biológico, con frecuencia acompañado de alteraciones en la funcionalidad. Los TDS abarcan un complejo grupo de entidades clínicas que se consideran poco comunes en forma individual, pero observadas en conjunto, se calcula que su incidencia es de cerca de 1:3 000 recién nacidos vivos, aunque los casos con ambigüedad genital son mucho menos frecuentes. Las manifestaciones de los TDS son diversas (cuadro 65-1), pero son las alteraciones genitales en el recién nacido que deben considerarse una urgencia pediátrica, no sólo por la necesidad de una correcta asignación sexual, sino también porque se acompañan de la posibilidad de alguna patología que ponga en peligro la vida.

DIFERENCIACIÓN SEXUAL NORMAL La diferenciación sexual normal es un proceso complejo que se caracteriza por cuatro etapas progresivas. La primera es la determinación del sexo genético, que aparece al momento de la fecundación y origina un complemento cromosómico 46XX en el caso de la mujer y 46XY en el caso del hombre. Por efecto de productos de más de 40 genes localizados tanto en autosomas como en cromosomas sexuales, el primordio gonadal se diferencia en ovario o testículo (sexo gonadal). El ovario o testículo íntegro debe contar con células especializadas que tienen la maquinaria enzimática completa para producir hormonas. En el caso del testículo, se produce la hormona antimülleriana (HAM) que impide el desarrollo de los

Cuadro 65-1. Manifestaciones clínicas que pueden presentarse en un TDS de acuerdo a la etiología y el sexo del sujeto afectado • Genitales externos e internos: Femeninos - ambiguos - masculinos • Retraso en inicio o progresión puberal, amenorrea primaria • Pubertad precoz periférica • Infertilidad • Menopausa prematura • Otros: crisis suprarrenal, disfunción renal, fenotipo peculiar, neoplasias, alteraciones esqueléticas y otras más

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Héctor Manuel Cárdenas Tirado, Elisa Nishimura Meguro

Trastornos de la diferenciación sexual  699

se separa del tracto gastrointestinal antes de la octava semana de gestación (SDG) y al inicio existe una desembocadura común del tracto genitourinario, que en el caso de la mujer, originará dos orificios independientes, el correspondiente a la vagina y el de la uretra. El primordio genital está constituido por el tubérculo genital, los pliegues uretrales y los rebordes genitales. En presencia de testosterona y dihidrotestosterona en el hombre o ausencia de las mismas en la mujer, el tubérculo genital produce el pene o el clítoris, los pliegues uretrales originan la uretra del pene o los labios menores y los rebordes genitales forman el escroto o los labios mayores, respectivamente (figura 65-1). La gónada femenina, u ovario, no es palpable en condiciones normales y el testículo puede o no ser palpable en alguna parte del canal inguino-escrotal. La testosterona, HAM y gonadotropinas, entre otros factores, participan en el descenso testicular. Las hormonas se

caracterizan por unirse a un receptor específico, por lo que para actuar necesitan que las diferentes hormonas y sus receptores específicos estén en cantidad y calidad adecuadas. Aunque algunos genes parecen ser más específicos de cierto componente, como por ejemplo el gen SRY del cromosoma Y en la diferenciación testicular, los genes implicados en la diferenciación sexual pueden actuar sobre uno o varios de los componentes del sexo biológico y sobre el desarrollo de otros órganos, como riñón y sistema urogenital. La diferenciación sexual en el cerebro incluye: •

Identidad de género: es el sentido de pertenencia de una persona a un género u otro. Es un aspecto psicológico muy importante que no es posible documentar en los primeros años de edad, pero tiene influencia genética, hormonal y de crianza. Se considera que se expresa a partir de los 18 a 24 meses de edad.

Genitales externos

Tubérculo genital Pliegues uretrales Seno urogenital Reborde genital Fosa anal Apéndice

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Glande

Clítoris Meato uretral Labios menores Orificio vaginal

Escroto

Labios mayores Rafé

Ano

Figura 65-1. Diferenciación genital externa normal a partir de un primordio genital.

•

•

(Capítulo 65)

Papel de género: se refiere a las conductas propias de un género u otro que en la mayor parte de los casos están determinadas por el medio social (p. ej., el uso de falda por las mujeres). Orientación sexual: homo, hetero o bisexual se consideran variedades normales.

El cuadro 65-2 resume los componentes del género y del sexo biológico.

CLASIFICACIÓN, ETIOLOGÍA Y CUADRO CLÍNICO Con la finalidad de evitar el uso de términos confusos o peyorativos como intersexo, hermafroditismo o seudohermafroditismo, la clasificación propuesta desde 2006 por diferentes sociedades médicas incluye tres categorías: 1. Trastornos de la diferenciación sexual del sexo cromosómico (TDS cromosómico) con discrepancia entre el sexo genético y el desarrollo de las gónadas. Este grupo incluye entidades como el síndrome de Turner y de Klinefelter, que se caracterizan por un fenotipo peculiar e hipogonadismo por disgenesia ovárica o testicular respectivos. La disgenesia gonadal aparece en forma tardía, una vez que la diferenciación genital se ha efectuado, por lo que en general no tienen alteración genital externa y no se discutirán en este capítulo. En el TDS ovo-testicular (antes hermafroditismo verdadero) coexiste tejido funcional ovárico y testicular en la misma persona. Según la distribución y proporción de tejido gonadal, pueden acompañarse de diferentes grados de ambigüedad genital y alguna, o ambas, gónadas palpables (se debe recordar que una gónada que tiene tejido testicular puede ser palpable). Ya que el tejido ovárico no produce HAM, existe cierto grado de desarrollo de estructuras müllerianas (útero y trompas) y el cariotipo con más frecuencia observado es 46XX en 60%, 46XX/46XY en 30% y 46XY en 10% de los casos. El diagnóstico de certeza requiere la confirmación

de folículos y estroma ovárico concurrentes con túbulos seminíferos. En la disgenesia gonadal pura, las gónadas son por completo disgenéticas (no reúnen características de ovario o testículo) y, en general, no funcionales, por lo que la diferenciación genital interna y externa se realiza en sentido femenino y no tiene alteración genital. Ya que las gónadas son no funcionales, no existe desarrollo puberal espontáneo, por lo que los pacientes se presentan a valoración hasta la adolescencia por falta de desarrollo de las características sexuales secundarias en una paciente con fenotipo femenino. El cariotipo puede ser 46XX o 46XY. En el caso de la disgenesia gonadal mixta, las personas afectadas tienen una gónada por completo disgenética y otra con desarrollo testicular, aunque por lo común, insuficiente. Desde el punto de vista clínico, la función gonadal testicular presente pero insuficiente y asimétrica, se acompaña de ambigüedad genital externa, en la cual una gónada (la correspondiente a testículo) puede o no ser palpable. El cariotipo habitual es 45X/46XY, que explican el desarrollo gonadal y los datos clínicos similares a los del síndrome de Turner por ausencia de un cromosoma X (talla baja, pterigium coli y cubitus valgus). Los pacientes con algún grado de disgenesia gonadal tienen alto riesgo de desarrollar tumores gonadales, sobre todo a partir de la tercera década de la vida y con un cromosoma o marcador Y, por lo que justifica la gonadectomía profiláctica. 2. Trastorno de la diferenciación sexual 46XX (antes seudohermafroditismo femenino): existe concordancia en sexo genético 46XX y gonadal (ovario), con sexo fenotípico discordante. En general, se trata de mujeres con algún grado de virilización por exposición de altos valores de andrógenos durante el desarrollo intrauterino. El grado de virilización depende del tiempo y magnitud de dicha exposición, de manera que si esto sucede después de la duodécima semana de edad gestacional sólo ocasiona hipertrofia del clítoris, pero si aparece antes de este periodo, la virilización puede ser casi completa. Las causas más comunes de este tipo de TDS son:

Cuadro 65-2. Componentes del sexo biológico y género de un individuo Mujer Sexo biológico

Género

Hombre

Genético

46XX

46XY

Gonadal

Ovario

Testículo

Fenotípico Genital interno Genital externo

Útero, trompas, vagina Vagina, labios, clítoris

Epidídimo, vas deferens, vesículas seminales Pene, uretra, escroto

Identidad

Femenina

Masculina

Papel

Femenino

Masculino

Orientación sexual

Hetero, homo o bisexual

Hetero, homo o bisexual

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700  •  Endocrinología clínica de. . .

Trastornos de la diferenciación sexual  701

a) Sobreproducción androgénica por hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). En estos casos, la sobreproducción de andrógenos es de origen suprarrenal debido a aumento de precursores secundario a sobreestimulación suprarrenal por deficiencia en la síntesis de cortisol. La hipocortisolemia retroalimenta al eje hipotálamo hipofisario e incrementa la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), que explica la hiperpigmentación observada en estos casos (figura 65-2). Puesto que existe deficiencia de alguna de las enzimas necesarias para la síntesis de cortisol, se acumulan precursores previos a la deficiencia y se desvían para producir andrógenos, la vía enzimática que se mantiene íntegra. La HSC es un padecimiento heredado de forma autosómica recesiva, por lo que tiene 25% de posibilidades de repetirse en cada embarazo. Puede afectar tanto a hombres como mujeres y su forma más frecuente, que se acompaña de TDS 46XX, es decir, virilización de la mujer afectada; es la deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa. Esta deficiencia se manifiesta en 1:12 a 15 mil recién nacidos vivos y el tamiz neonatal en papel filtro con la determinación de 17 hidroxiprogesterona en sangre de talón en los primeros 3 a 5 días de vida permite identificar al caso probable y susceptible de estudios adicionales. Si existiera

deficiencia grave de 21 hidroxilasa, se afecta la síntesis de mineralocorticoides (aldosterona) en 70% de los casos, lo que se conoce como variedad perdedora de sal, para diferenciarlo del caso sin deficiencia mineralocorticoide (variedad virilizante simple). La virilización de los genitales externos de una niña afectada puede ser muy importante, de manera que es indistinguible de un varón con diferenciación sexual normal, excepto que en el caso de la mujer, no existen gónadas palpables (figura 65-3, caso B). Otros tipos de HSC diferentes de la deficiencia de 21 hidroxilasa son menos frecuentes y su descripción no abarca los objetivos de este capítulo. b) Paso transplacentario de andrógenos. Pueden ser de origen materno, como se ha descrito con el uso de anticonceptivos orales o algunos progestágenos sintéticos en caso de amenaza de aborto o de alguna condición clínica materna virilizante. En cualquiera de los casos anteriores, el diagnóstico probable se establece por el antecedente y la ausencia de alteración bioquímica demostrable en la vida extrauterina, es decir, son diagnósticos de exclusión. Causas como el paso de precursores androgénicos placentarios por deficiencia en su conversión a estrógenos en la placenta (deficiencia de aromatasa), son todavía menos frecuentes.

Corteza suprarrenal Colesterol 1 Colesterol 1´

3

3 17OHP5

Pregnenolona 2

DHEA

2

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17-20 liasa

Progesterona

2

P450 aromatasa 17-20 liasa ↑↑ 17OHP4 ↑↑ Androstenediona Estrona

4

4

17βHSD II

DOC

↑↑ TT 11 desoxicortisol

5

6

5

Costicosterona 180H 18 OH Costicosterona

↓↓ Cortisol

> 90%

17βHSD I

Estradiol P 450 aromatasa*

1) StAR 1´) 20 - 22 desmolasa (P450scc) 2) 3 β hidroxiesteroide deshidrogenasa II 3) P450c17: 17 hidroxilasa y 17 liasa 4) 21 hidroxilasa (P450c21) 5) P450c11β: 11 beta hidroxilasa

18 oxidasa Aldosterona Figura 65-2. Esteroidogénesis normal y afectada por hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21 hidroxilasa.

702  •  Endocrinología clínica de. . .

A

(Capítulo 65)

B

C

3. Desorden de la diferenciación sexual 46XY (antes seudohermafroditismo masculino): concordancia entre el sexo genético 46XY y gonadal (testículo), con sexo fenotípico discordante. Por definición, el cariotipo es 46XY y los genitales externos pueden tener diferentes grados de virilización insuficiente, incluso, hasta ser femeninos por completo. Ya que las funciones del testículo son interdependientes, la disminución en la síntesis o acción androgénica se acompaña de deterioro en la fertilidad en casi todos los casos. La fisiopatología del TDS 46XY incluye: a) Deficiencia en alguno de los cinco pasos enzimáticos necesarios para la síntesis de testosterona o para su conversión a dihidrotestosterona (enzima 5a reductasa): de no estar afectada la producción de HAM, los pacientes no desarrollan útero ni anexos. b) Deficiencia de cantidad o calidad del receptor a andrógenos: se trata de casos de resistencia hormonal, ya que el problema es de calidad del receptor más que de cantidad de andrógenos. La variedad más grave o completa se acompaña de fenotipo femenino indistinguible de una mujer bien diferenciada (testículo feminizante), que incluso, puede tener desarrollo puberal espontáneo femenino por la conversión de andrógenos puberales (que no son funcionales por problemas en su receptor específico) a estrógenos. Las niñas afectadas pueden tener hernia inguinal uni o bilateral, en la que debe descartarse la existencia de una gónada, ya que podría corresponder a tejido testicular (figura 65-3, caso A). Un tipo de

resistencia parcial se conoce con los epónimos Reifenstein-Rosewater o Lubsy Gilbert-Dreyfus. c) Deficiencia en la cantidad o calidad de HAM: ya que la hormona antimülleriana impide el desarrollo de genitales internos femeninos y participa en el descenso testicular, el cuadro clínico habitual incluye criptorquidia con útero y trompas de Falopio, o ambas, así como desvirilización leve. d) Deficiencia en las células especializadas para producir testosterona (células de Leydig) u HAM (células de Sertoli): si bien puede predominar un defecto, su interdependencia con frecuencia se acompaña de desvirilización, estructuras müllerianas e infertilidad. e) Deficiencia en gonadotropinas u hormona liberadora de gonadotropinas: que regulan la función testicular a partir del segundo trimestre. Ya que en esta etapa de la gestación, los genitales externos ya se han diferenciado a expensas de la función testicular normal no dependiente de gonadotropinas en el primer trimestre, su manifestación principal es criptorquidia y micropene.

DEFECTOS DE LA EMBRIOGÉNESIS NO ATRIBUIBLES A ALTERACIÓN GONADAL U HORMONAL Antes de que la diferenciación sexual externa sea inducida por hormonas, se produce la separación del tracto gastrointestinal del genitourinario, cerca de las ocho se-

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Figura 65-3. Alteración genital en TDS. A) Resistencia total a andrógenos, con genitales externos femeninos y hernia inguinal con gónada palpable. B) RN femenina con virilización extrema por hiperplasia suprarrenal congénita. C) TDS ovotesticular. Nótese la asimetría genital.

Trastornos de la diferenciación sexual  703

manas de gestación. Es importante que esta separación se presente en tiempo y forma correctos, ya que estos precursores embrionarios serán la diana de acción de los diferentes componentes hormonales de la diferenciación sexual. Las anomalías congénitas, como ano imperforado, extrofia de la cloaca, transposición penoescrotal (en la que el tubérculo genital se localiza bajo los pliegues genitales) y agenesia del falo, tienen lugar durante este tiempo y pueden aparecer en forma aislada o como parte de asociación de alteraciones no aleatorias más complejas, como la asociación VACTERL (vertebrales, anal, cardiovasculares, traqueo-esofágica, radiales o renales y en extremidades, Limbs). En casi todos los casos no hay un defecto específico identificado y su presencia señala un defecto embriológico temprano, más que una alteración primaria de los factores genético, gonadal u hormonal, que determinan la diferenciación sexual.

ABORDAJE DIAGNÓSTICO DEL RECIÉN NACIDO CON GENITALES AMBIGUOS El estudio del paciente con genitales ambiguos debe estar a cargo de un equipo interdisciplinario, constituido por endocrinólogo pediatra, urólogo pediatra, genetista y especialista en salud mental. Este equipo de trabajo tiene como objetivos el establecimiento del diagnóstico y una correcta asignación sexual en el tiempo más corto posible. En la figura 65-4 se ilustra el algoritmo de abordaje inicial para el estudio del paciente recién nacido con genitales ambiguos. La imposibilidad de asignar con certeza un sexo al nacimiento es un evento muy estresante para la familia, por lo que uno de los objetivos de la consulta inicial es informar la necesidad de estudios adicionales y disminuir su ansiedad en lo posible. Algunas causas de TDS tienen

Alteración genital externa en el recién nacido

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Interrogatorio: • Motivo de consulta: expectativas familiares, información previa • Edad del paciente • Antecedente heredofamiliar: consanguinidad o endogamia, posible TDS* • Perinatales: exposición hormonal, APP materno, tamiz neonatal, HSC** • Antecedentes NP: funcionalidad familiar, sexo asignado al momento, escolaridad • Aparatos y sistemas: incremento ponderal, ingesta, presión arterial, tolerancia al ayuno fisiológico, uresis

Exploración física: • Área perineal: • Gónada(s): presencia, tamaño, simetría, consistencia, posición • Orificios: posición, número y funcionalidad • Falo: longitud, volumen, uretra • Formaciones labioescrotales: rugosidad, diferenciación, pigmentación, simetría • Hernia inguinal: contenido • Pigmentación (general, pezones, perineal, pliegues) • Otros aparatos o sistemas

Informar sobre la necesidad de estudios adicionales

Diferir asignación social y legal Manejo interdisciplinario

Evitar comentarios, términos o revisiones inoportunas

Sexo genético: cariotipo Sexo genital interno: US y genitografía Sexo gonadal: TT:DHT*** post hCG, HAM Otros: laparoscopia, biopsia y cariotipo gonadal, estudios moleculares

Descartar comorbilidades

¿Sospecha de HSC? • Tamiz positivo • Hiperpigmentación en bien diferenciado o ambigüedad genital sin gónadas palpables con o sin datos de crisis suprarrenal

Figura 65-4. Abordaje inicial del recién nacido con alteración genital externa. * Ver cuadro 65-2. ** HSC: hiperplasia suprarrenal congénita, *** TT: testosterona, DHT: dihidrotestosterona, hCG: gonadotropina coriónica, E2: estradiol, HAM: hormona antimülleriana.

704  •  Endocrinología clínica de. . .

Cuadro 65-3. Ambigüedad genital por TDS: factores a considerar en la asignación sexual • Pronóstico estético • Pronóstico funcional • Potencial reproductivo • Procedimientos quirúrgicos • Identidad sexual: edad, diferenciación cerebral • Bienestar psicosocial

y la exploración física. Debe recalcarse que ya que existe discordancia entre los diferentes componentes del sexo biológico, el resultado aislado de cada uno de los estudios no es suficiente para emitir un diagnóstico del sexo del caso afectado y mucho menos del sexo a asignar. En un recién nacido con ambigüedad genital, el hecho de que el cariotipo sea 46XX o se evidencie útero con ultrasonido o genitografía, no son datos suficientes para considerar con certeza que se trata de un recién nacido femenino. El equipo médico y la familia deben decidir la posible asignación sexual con base en varios aspectos (cuadro 65-3), que recalcan la necesidad del trabajo interdisciplinario.

TRATAMIENTO Una vez establecido el diagnóstico etiológico y de acuerdo con varios factores relacionados a éste (cuadro 65-3), los principales objetivos del tratamiento son: •

• • •

Asignación del sexo legal y social del paciente, esperando que sea acorde a la identidad de género manifestada después. Esto es un aspecto prioritario que debe analizarse por la familia y el equipo de salud con cuidado. Sustitución hormonal en tiempo y forma. Corrección quirúrgica de anomalías genitales. Apoyo de salud mental para el manejo de la información, la posibilidad de transmisión genética y el pronóstico de funcionalidad y fertilidad esperadas.

El estudio y manejo de los pacientes con ambigüedad genital es complejo, requiere personal especializado en la realización de procedimientos, interpretación de datos conjuntos y manejo de la información a la familia. Por lo tanto, todos los casos con ambigüedad genital requieren referir al paciente, lo antes posible, con el especialista en endocrinología pediátrica.

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transmisión mendeliana, lo cual se debe investigar específicamente y también recordar que las manifestaciones clínicas pueden variar de acuerdo al caso afectado. Es importante descartar comorbilidades que puedan afectar la vida a corto plazo, como datos de insuficiencia suprarrenal (hipotensión, hipoglucemia, vómito) o alteraciones del tracto gastrointestinal o genitourinario. Estas últimas son más frecuentes en pacientes con TDS por posible afección de precursores embrionarios comunes. La exploración física inicial del área genital permite distinguir la independencia de cada uno de estos tractos y la funcionalidad de los mismos, con la micción y la evacuación observadas. Una de las causas de alteración genital es la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), que en su variedad más frecuente se acompaña de ambigüedad genital en las niñas afectadas. Más de 70% de los casos se trata de una variedad grave, en la que además de la deficiencia glucocorticoide, se acompaña de deficiencia mineralocorticoide y de no recibir tratamiento oportuno, pueden acompañarse de crisis suprarrenal e incluso la muerte. El tamiz neonatal para HSC que se realiza de manera ideal entre los días 3 y 5 de vida extrauterina en todos los recién nacidos, puede identificar el caso probable que requiere estudios adicionales, antes de que aparezca la crisis suprarrenal. De no contar con este estudio en forma oportuna (primera semana de vida), deberán realizarse los estudios pertinentes (17-hidroxiprogesterona, androstenediona y testosterona) para descartar esta posibilidad en ambigüedad genital sin gónadas palpables y varón bien virilizado con hiperpigmentación. Ya que la presencia de hiponatremia y hiperpotasemia, o ambos, es un indicador bioquímico accesible de deficiencia mineralocorticoide, se sugiere la determinación de electrólitos séricos entre las dos primeras semanas de vida en espera de los resultados hormonales, aun cuando no haya otros datos clínicos, aparte de los mencionados. La presencia o ausencia de gónadas palpables en el nivel inguinal o labio escrotal constituye un dato clínico importante que hay que utilizar en el diagnóstico diferencial del recién nacido con ambigüedad de genitales, ya que una gónada palpable contiene tejido testicular en mayor o menor grado. Por lo tanto, una mujer virilizada no debe tener gónadas palpables, mientras que un producto masculino virilizado de manera insuficiente o un recién nacido con alteración del sexo gonadal con tejido testicular puede presentar alguna gónada palpable. El abordaje diagnóstico está dirigido a determinar los componentes del sexo biológico (genético, gonadal y genital) más estudios adicionales sugeridos por el interrogatorio

(Capítulo 65)

Trastornos de la diferenciación sexual  705

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66 Ginecomastia Elisa Nishimura Meguro

El exceso de estrógenos en relación con los andrógenos puede ser absoluto o relativo, sistémico o local. Es decir, las concentraciones de esteroides sexuales circulantes pueden o no estar fuera de las concentraciones absolutas de referencia. La ginecomastia se clasifica en dos tipos. La ginecomastia fisiológica comprende la mayoría de los casos y se puede manifestar en la etapa de recién nacido, en el adolescente y en el adulto mayor de 40 años de edad. En la ginecomastia del recién nacido hay crecimiento mamario en niños o niñas por el paso de estrógenos de origen materno y placentario al feto. En la ginecomastia fisiológica del adolescente existe una disminución en la relación E:A en etapas tempranas de la pubertad y la ginecomastia fisiológica del adulto tiene diferentes grados de hipogonadismo funcional (menopausia masculina) a medida que incrementa su edad y por disminución de la testosterona libre por aumento de SHBG, además de que en esta etapa de la vida es más frecuente alguna otra condición patológica (como obesidad) o el uso de fármacos (cuadro 66-1) que pueden contribuir a su desarrollo. La condición fisiológica es la causa más frecuente de ginecomastia y se encuentra entre 40 y 70% de los pacientes de estos grupos de edad. La ginecomastia patológica se manifiesta por uno o varios de los mecanismos señalados, sobre todo en el adulto. Puede llegar a ser considerable, en especial si se agregan varios factores, entre los que sobresalen obesidad y uso de fármacos.

ETIOPATOGENIA La ginecomastia se manifiesta por uno o varios de los siguientes mecanismos, que resultan en una relación E:A aumentada en el tejido mamario (figura 66-1): 1. Aumento absoluto de estrógenos por producción, aromatización o administración. En estos casos hay mayor disponibilidad de estrógenos con capacidad de unirse a su receptor específico. 2. Disminución en la producción, disponibilidad o acción de andrógenos testiculares. Aunque no hay hiperestrogenemia absoluta, la relación E:A está al706

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terada y predomina la acción estrogénica sobre la mama. 3. Aumento de andrógenos por sobreproducción, ↓ metabolismo o administración exógena, que funcionan como precursores de precursores de estrógenos. 4. Multifactorial 5. Otros: ¿hipersensibilidad de mama?

La ginecomastia es el crecimiento mamario en el varón por proliferación de los conductos y estroma mamario por acción estrogénica secundaria al incremento de la relación Estrógenos:Andrógenos (E:A). Los estrógenos provocan proliferación de conductos y estroma, y la ausencia de progestágenos en el varón no permite que el lóbulo terminal se desarrolle. Es normal que los estrógenos en el varón los produzcan en pequeñas cantidades el testículo y la suprarrenal por medio de la acción de la aromatasa sobre su precursor, los andrógenos. El principal andrógeno es la testosterona que circula en forma libre y unida a una proteína fijadora de esteroides sexuales (SHBG), que junto con el metabolismo hepático y la depuración renal regulan la disponibilidad de estas hormonas a los tejidos diana, que incluyen el tejido mamario. Aunque la producción de estrógenos en el varón está limitada al testículo y la suprarrenal, la enzima aromatasa se expresa por lo común en otros tejidos, como piel, adiposo y mamario. Por lo tanto, estos tejidos son capaces de producir estrógenos a partir de los andrógenos circulantes (aromatización).

Ginecomastia 707

1. Aumento absoluto en estrógenos por é secreción, aromatización o administración • Neonatal fisiológica (origen placentario y materno) • Obesidad • Fármacos • Tumor feminizante (testículo suprarrenal) o productor de hCG • Ginecomastia por exceso de aromatasa

2. ê producción o disponibilidad de andrógenos testiculares • Hipogonadismo • Fármacos • Trastorno en la diferenciación sexual XY • é SHBG

ê Absoluta o relativa E:A

3. é andrógenos precursores de estrógenos • Fármacos • Sobresustitución androgénica • Resistencia a andrógenos

4. Multifactorial • Ginecomastia fisiológica • Insuficiencia renal y hepática • Hipertiroidismo • Posrealimentación

5. Otros: ¿hipersensibilidad de mama? • Idiopático

Figura 66-1. Etiopatogenia de la ginecomastia. Mecanismos fisiopatológicos y condición clínica. Relación E:A = relación estrógenos:andrógenos. SHBG = proteína fijadora de esteroides sexuales. hCG = gonadotropina coriónica humana.

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Una entidad reciente es el exceso de actividad de aromatasa o ginecomastia familiar, que aparece por una mutación activadora del gen CYP19A1 que codifica a la aromatasa, enzima que convierte testosterona a estradiol. En este caso, la ginecomastia es de manifestación familiar (autosómico dominante) o esporádica, y ya que los andrógenos suprarrenales son el principal precursor de los estrógenos en el varón, la edad de aparición se relaciona

Cuadro 66-1. Fármacos comunes asociados a ginecomastia de acuerdo al principal mecanismo de acción 1. Aumento estrógenos: exposición ocupacional, cremas y cosméticos, fitoestrógenos, fenitoína, digital, clomifeno 2. Disminución en la producción, acción o disponibilidad de andrógenos testiculares: ketoconazol, metronidazol, agonistas GnRH acción prolongada, espironolactona, fármacos citotóxicos, flutamida, ciproterona, finasteride, cimetidina, ranitidina, inhibidores de la bomba de protones, mariguana 3. Aumento de andrógenos: anabólicos, hCG, testosterona 4. Multifactorial: inhibidores de ECA, alcohol, amiloride, amiodarona, anfetamina, bloqueador de calcio, ciclosporina, rhGH, terapia antirretroviral, heroína, metildopa, isoniazida, reserpina, risperidona, antidepresivos tricíclicos GnRH = Hormona liberadora de gonadrotropinas, hCG = gonadotropina coriónica humana, ECA = enzima convertidora de angiotensina, rhGH = hormona de crecimiento recombinante.

con la adrenarca, entre los 7 y 10 años de edad. En 50% de los casos se acompaña de concentraciones absolutas de estradiol elevadas y los pacientes pueden tener efectos dependientes de estrógenos, como aceleración del crecimiento y maduración ósea con deterioro en la talla final adulta y menos común, voz fina e hipogonadismo por incremento en concentraciones intratesticulares de estrógenos y supresión del eje hipotálamo-hipófisis-testículo. Por último, entre 10 y 20% de los casos reportados se consideran ginecomastia idiopática.

CUADRO CLÍNICO La ginecomastia por lo común se manifiesta como una masa móvil, retroareolar y ligeramente dolorosa, sobre todo si es de reciente aparición. Puesto que la relación E:A alterada no es un evento localizado, es habitual que la ginecomastia sea bilateral y asimétrica (84%), por lo que su presentación unilateral aumenta la posibilidad de alguna condición de mama no dependiente de tejido mamario. La ginecomastia del recién nacido aparece en niños o niñas en los primeros días de vida y desaparece entre las dos y cuatro semanas, incluso se acompaña de un poco de secreción conocida como “leche de brujas”. La ginecomastia fisiológica del adolescente se desarrolla en los estadios II-III de la pubertad y no sobrepasa los 3 cm de diámetro, no es secretante y se autolimita en los siguientes 6 a 18 meses. La ginecomastia fisiológica del adulto tampoco es secretante ni se acompaña de adeno-

708  •  Endocrinología clínica de. . .

Figura 66-2. Adulto joven con síndrome de Klinefelter. Nótese las extremidades desproporcionadas para el tronco, hipogenitalismo, ginecomastia, distribución de grasa ginecoide y apariencia juvenil.

ro tejido mamario del componente adiposo. La gravedad de la ginecomastia se puede clasificar en cuatro grados, de acuerdo a la relación en el sujeto en bipedestación de los diferentes componentes de la mama, en especial el pliegue inframamario y el complejo pezón-areola. La mayor parte de los casos de ginecomastia fisiológica se encuentra en estadio II, donde el complejo pezón-areola no rebasa el plegue inframamario.

ABORDAJE DIAGNÓSTICO Ya que la ginecomastia es un signo de condiciones fisiológicas o patológicas, requiere de inicio evaluación clínica y de acuerdo al resultado, exámenes de laboratorio y gabinete (figura 66-3). El estudio de un caso con ginecomastia tiene como objetivos descartar alguna condición clínica que requiera tratamiento específico (p. ej., insuficiencia hepática, hipogonadismo) y predecir el comportamiento de la ginecomastia y la necesidad de intervención (p. ej., autorremisión en la mayor parte de los casos de ginecomastia del adolescente comparada con persistencia y aumento de riesgo de cáncer de mama en el síndrome de Klinefelter). El interrogatorio y exploración física es suficiente en los casos de ginecomastia del recién nacido. En el adolescente con ginecomastia es imprescindible evaluar la talla, proporción de segmentos y el desarrollo puberal con especial atención en el volumen y consistencia de los testículos, ya que las causas secundarias se manifiestan por hipogonadismo en la mayoría de los casos. Un paciente con alteración genital debe remitirse al especialista por la posibilidad de un trastorno en la diferenciación sexual. En caso de ser adulto, la ginecomastia sigue siendo una condición benigna, pero es más frecuente que el desequilibrio E:A pueda tener un componente patológico, sobre todo el uso de fármacos. Los datos clínicos sugerentes de algún grado de disfunción tiroidea, insuficiencia renal o hepática, justifica el escrutinio intencionado de estas alteraciones. Con respecto a los estudios bioquímicos, si bien la característica común en la ginecomastia es un incremento en la relación E:A, es importante considerar que: a) el desequilibrio hormonal puede ser de predominio local y no evidenciarse en el nivel circulante, b) la testosterona total no es necesariamente reflejo de la fracción libre que tiene la capacidad de unirse al receptor, c) la relación E:A alterada puede ser dependiente de estrógenos y andrógenos diferentes a los que se miden en forma habitual y d) el desequilibrio hormonal puede no aparecer al momento de la evaluación, a pesar de que la ginecomastia persista. Por lo anterior, se esperan concentraciones normales de estrógenos o andrógenos circulantes en la ginecomastia fisiológica, pero no descartan la posibilidad de una condición patológica. Es importante recordar que la hiperprolactinemia es una alteración de aparición a partir de la peripubertad y no es causa directa de ginecomastia sino de hipogonadismo, que a su vez puede alterar la relación E:A. La determinación de prolactina debe de acompañarse de la determinación de TSH para descartar la hiperprolactine-

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patías, se manifiesta en mayores de 40 años de edad y con frecuencia tiene componente adiposo. Por su patogenia, puede observarse en grado bajo durante muchos años. La ginecomastia secundaria puede ser de mayor magnitud que la fisiológica. En la etapa de adolescencia, se requiere descartar la posibilidad de hipogonadismo, principalmente por síndrome de Klinefelter (47XXY), una de las anomalías cromosómicas más frecuentes y que se calcula en 1 de cada 1 000 a 1 500 recién nacidos vivos (figura 62-2). Ya que su expresión clínica puede ser variable, la primera manifestación o la más evidente es la ginecomastia por disgenesia testicular, por lo que los testículos tienen consistencia aumentada y tamaño menor que el esperado para la virilización observada. En este caso, el mecanismo implicado es pobre función testicular que se acompaña de perfil hormonal característico. El hipogonadismo por hiperprolactinemia de aparicón peripuberal puede acompañarse de algún grado de ginecomastia e incluso ser secretante, pero sobresale el retraso en el inicio y progresión puberal. La ginecomastia patológica del adulto es multifactorial y en su etiología participa con frecuencia la obesidad, insuficiencia hepática y uso de fármacos. Aunque poco común, existe la posibilidad de un tumor feminizante de origen suprarrenal. La firmeza del tejido orienta al tiempo de evolución y al componente fibroso. Crecimientos mayores pueden atribuirse a diferentes grados de adipomastia (tejido adiposo en glándula mamaria) o a patologías como causa de ginecomastia. Dentro del diagnóstico diferencial del crecimiento mamario en el varón, la adipomastia o seudoginecomastia aparece en los casos con sobrepeso u obesidad, y en la palpación permite delimitar el verdade-

(Capítulo 66)

Ginecomastia 709

Ginecomastia

Recién nacido

Adolescente

Adulto > 40 años

• > 3 cm diámetro y/o secretante • Antecedente de alteración genital o probable daño gonadal* • Retraso en inicio o progresión puberal • Testículos asimétricos, discordantes**, consistencia alterada • Proporción eunucoide*** • Fármacos****

NO

• Secretante, unilateral, multicéntrica adenopatías • Testículos: asimétricos, consistencia alterada • ¿Insuficiencia hepática, renal o tiroidea? • Impotencia, infertilidad, ê libido • Fármacos****

SÍ

SÍ

NO

Suspender, cambiar o ajustar fármacos

• LH, estradiol, testosterona total y libre, prolactina, TSH, hCG • Pruebas función hepática y renal • Otros: US mama, testículos y abdomen, cariotipo

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Figura 66-3. Abordaje diagnóstico de la ginecomastia. * Orquitis, quimioterapia, radioterapia, cirugía, ** Volumen en cc menor que el esperado para la virilización observada, *** SS:SI < 0.9 con brazada-talla > 3 cm, **** Cuadro 66-1.

mia secundaria a hipotiroidismo. El neonato tiene concentraciones elevadas de prolactina (hasta 250 ng/mL) que se normalizan entre los dos y cuatro meses de vida. Las técnicas para visualizar el tejido mamario en el varón son similares al caso de la mujer (cuadro 66-2) y el ultrasonido es una primera opción por su costo, accesibilidad, nula emisión de radiaciones y mejor tolerancia. Está indicado en aquellos casos en que la exploración clínica sugiera una etiología diferente a la fisiológica, para valorar el componente fibroso o considerarse la intervención quirúrgica. La mamografía deberá limitarse a casos con sospecha de malignidad.

Diagnóstico diferencial El principal diagnóstico diferencial de la ginecomastia es la pseudoginecomastia o adipomastia, que es el crecimiento de la mama por depósito subcutáneo de tejido adiposo. El diagnóstico es clínico, ya que no hay una masa retroareolar clara a la palpación o ésta es pequeña en proporción al crecimiento observado. Por lo general, no requiere estudios de imagen. Metástasis, lipomas, quistes de inclusión, abscesos y cualquier otra lesión benigna de

mama son poco frecuentes e identificables por clínica y ultrasonido de manera clara. El cáncer de mama en el varón constituye < 1% de los casos, aparece entre la sexta y séptima década de la vida en pacientes con factores de riesgo. El cuadro clínico es distinguible de la ginecomastia fisiológica del adulto mayor, como lesiones multicéntricas y adenopatías en

Cuadro 66-2. Patrones de la ginecomastia en mamograma (MG) o ultrasonido (US) Nodular: característico de fase proliferativa temprana. MG: opacidad discoide, homogénea, circunscrita, con irregularidades posteriores. US: masa hipoecoica detrás del pezón y rodeada de tejido graso Dendrítico: característico de fase crónica, con fibrosis irreversible. MG: opacidad en cuña con ápex retroareolar y extensiones lineares posteriores que irradian a tejido adiposo profundo y predominan en cuadrante superior externo. US: zona hipoecoica en cuña con márgenes posteriores irregulares que se extienden al tejido mamario fibroso ecogénico Glandular difuso: proliferación epitelial, parecido a la mama de la mujer

710  •  Endocrinología clínica de. . .

TRATAMIENTO La ginecomastia fisiológica tiende a resolver por completo en forma espontánea o mantenerse de bajo grado durante varios años, sobre todo en adolescentes y adultos. Por el bajo riesgo de malignizar y el grado I-II habitual, por lo común no requiere tratamiento, más que informar al paciente y familia de la naturaleza benigna y transitoria del padecimiento. De haber un componente secundario que contribuya a la ginecomastia, el paso inicial es el tratamiento específico de la causa identificable que debe incluir pérdida de peso en los casos con obesidad y el retiro de fármacos implicados, si es posible. En caso de que no sea posible controlar por completo la patología de fondo y que la ginecomastia sea estética o psicológicamente inaceptable, o ambos, puede darse tratamiento médico. La mejor respuesta se observa en los primeros dos años de evolución, cuando se espera que el componente fibroso sea escaso. El tratamiento consiste en inhibidores de aromatasa tipo testolactona o anastrazol 1 mg/día o antiestrógenos, como tamoxifeno o raloxifeno a dosis de 20 a 40 mg/día durante tres a seis meses. Existe mayor experiencia y mejores resultados reportados con el uso de antiestrógenos, en específico, tamoxifeno. La

mayor parte de los estudios reporta desaparición del dolor a los tres a seis meses de tratamiento en más de 90% de los casos y disminución > 50% del diámetro mayor del tejido mamario, o incluso, desaparición completa de la ginecomastia entre 50 a 70% de los casos, sobre todo en la ginecomastia del adolescente, de reciente aparición, menor a 4 cm, o ambos. La recurrencia se reporta entre 25 a 30% de los casos, más frecuente en el adulto. Los estudios controlados que avalan las diferentes opciones farmacológicas son escasos y con limitado número de participantes, lo que dificulta conocer los verdaderos alcances del tratamiento médico, en especial, en ginecomastia fisiológica del adolescente donde se espera remisión espontánea en casi todos los casos. El estudio aleatorio más grande hasta el momento, incluyó 81 casos y comparó los efectos de anastrazol (inhibidor de aromatasa) contra placebo sin resultados significativos. Se ha sugerido que para casos en que se espere desarrollo de ginecomastia importante (p. ej., hiperactividad de aromatasa o síndrome de Klinefelter) se puede considerar el uso profiláctico de tamoxifeno en la etapa subclínica (antes de desarrollar ginecomastia). Ya que el mecanismo subyacente en la ginecomastia es la mayor relación E:A se ha probado la administración de andrógenos débiles o no aromatizables, como danazol o dihidrotestosterona, pero los resultados han sido inferiores al uso de antiestrógenos o inhibidores de aromatasa. No está indicado el tratamiento con testosterona, excepto en hipogonadismo confirmado, ya que ésto sólo contribuiría a aumentar la disponibilidad de precursores a ser convertidos a estrógenos. Cuando la respuesta al tratamiento médico sea insuficiente, no se espere reversión espontánea (casos de más de tres años de evolución con componente fibroso o de causa secundaria no controlable) o se requiera biopsia diagnóstica, existe la opción quirúrgica. Se sugiere que la liposucción, como procedimiento único, se limite a

*

A

B

Figura 66-4. US de A) mama normal del varón. * pezón, piel hiperecoica (flechas) y escasos lóbulos grasos hipoecoicos (punta de flecha), músculo pectoral (corchete); B) ginecomastia del adolescente con patrón nodular. Área hipoecoica retroareolar (flechas) por tejido glandular.

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casi 50% de los casos y masa irregular, hipoecoica, con márgenes angulados miocrolobulados o espiculados en el ultrasonido. Las microcalcificaciones en el varón tiene peor significado que en la mujer. No existe consenso en relación al escrutinio del cáncer de mama en varones, algunos autores sugieren mastografía en mayores de 40 años con ginecomastia de reciente aparición y factores de riesgo (antecedente familiar de cáncer de mama en primer grado, mutación en gen BRCA1, síndrome de Klinefelter (RR 50), patología testicular, cirrosis u obesidad, radioterapia en tórax) figura 66-4.

(Capítulo 66)

Ginecomastia 711

los casos de adipomastia, pero con frecuencia se acompaña de resolución incompleta, recurrencia, o ambas, a pesar de que la clínica y los estudios de imagen apoyen la adipomastia como diagnóstico principal. Es probable que se deba a que la principal causa de adipomastia es

precisamente la obesidad, que a su vez es una causa de desequilibrio de la relación E:A y de ginecomastia; por lo tanto, la resección quirúrgica aislada o acompañada de liposucción previa, es un procedimiento que cada vez se utiliza con mayor frecuencia.

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Sección IX Gónadas

Capítulo 67. Ovarios............................................................................................................................ 713 Capítulo 68. Alteraciones de la función ovárica.................................................................................... 725 Capítulo 69. Hiperandrogenismo......................................................................................................... 737 Capítulo 70. Síndrome de ovarios poliquísticos.................................................................................... 744 Capítulo 71. Anticoncepción hormonal............................................................................................... 756 Capítulo 72. Climaterio y menopausia................................................................................................. 764 Capítulo 73. El testículo y su alteración endocrina............................................................................... 776

712

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Capítulo 74. Andropausia.................................................................................................................... 791

67 Ovarios Raffaela Schiavon Ermani, Saúl Lira Albarrán, Fernando Larrea Gallo

Los ovarios son las glándulas sexuales o gónadas de la mujer. Tienen dos funciones principales: producir células germinales (óvulos), indispensables para la reproducción de la especie, y sintetizar las hormonas esteroides (estrógenos, andrógenos y progesterona) que intervienen en la inducción de los caracteres sexuales secundarios femeninos y en la inducción y mantenimiento de los cambios cíclicos en los órganos diana de la mujer. Estas dos funciones son inseparables anatómica y fisiológicamente y se encuentran integradas de manera estrecha en procesos repetidos de maduración de la unidad funcional (folículo) que sufre continuas involuciones (atresia) y que, por otro aspecto, se desarrolla, madura, ovula y luteiniza a lo largo de la vida intra y extrauterina de la mujer.

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HISTORIA Desde la época del antiguo Egipto (2500 a. de C.) se conoció, como resultado de la extracción de las vísceras durante el proceso de momificación de cadáveres, la existencia del útero; sin embargo, no fue sino hasta principios de esta era en que Sorano de Éfeso (98 a 138 d. de C.), alumno de la escuela de Alejandría, realizó las primeras contribuciones significativas al describir la existencia del útero y los ovarios: él identifica al útero como un órgano no indispensable para la vida, describe la presencia de miomas e indica el uso de pesarios para los prolapsos uterinos. Todo eso le valió el reconocimiento como el primer ginecólogo de la antigüedad. Galeno, un griego nacido en Pérgamo en el año 130 d. de C. y que vivió alrededor de 70 años, dio otro paso significativo al publicar sus hallazgos anatómicos y conocimientos médicos en más de 400 tratados que se mantuvieron vigentes durante siglos y sirvieron como enseñanza por más de 1 000 años, a pesar de estar plagados de errores y observaciones anatómicas realizadas en animales. Fue él quien afirmó que el “exceso de sangre” era nocivo para el organismo, basado en la observación empírica de que la salud de la mujer mejoraba con la hemorragia menstrual (refiriéndose a lo 713

que ahora se denomina síndrome premenstrual). Galeno postuló que mediante el sangrado periódico se eliminaban sustancias nocivas para el cuerpo. La práctica posterior de sangrar a los pacientes como medida terapéutica se mantuvo durante siglos en los oscuros años de la Edad Media. Por los trabajos de Leonardo Da Vinci (1452 a 1519), cuando realizó sus primeros dibujos de la anatomía real de los genitales internos femeninos, surgió un renovado interés por descubrir las estructuras del cuerpo humano y su relación con el proceso de la enfermedad. La Universidad de Padua, en Italia, se convirtió en el baluarte de la medicina científica en los albores del Renacimiento, gracias a una afortunada sucesión de tres brillantes anatomistas: Andreas Vesalio, Gabriele Fallopio y Girolamo Fabrici. Andreas Vesalio (1514 a 1564) realizó un número importante de disecciones en cadáveres, publicando sus hallazgos a la edad de 29 años, en su famoso libro De Humanis Corporis Fabrica (La fábrica del cuerpo humano), e hizo evidente que la descripción de Galeno acerca de la morfología bicorne del útero había sido realizada en animales porcinos. Las contribuciones de Vesalio conmocionaron a la comunidad universitaria de Padua, con lo que se hizo de innumerables enemigos que lo obligaron a emigrar y establecerse en España como médico de la corte. Gabriele Fallopio (1523 a 1562), alumno y sucesor de Vesalio en la Universidad de Padua, no se vio amedrentado por lo acontecido a su maestro y continuó con las investigaciones anatómicas en humanos, que lo llevaron a publicar, en 1561, a la edad de 39 años, su trabajo Observationes Anatomicae (Observaciones de anatomía), en donde brinda las descripciones exactas del útero y los ovarios, así como las primeras sobre el clítoris y el himen. Sin embargo, el hallazgo que inmortalizó a este anatomista fue la descripción de las tubas del útero, conocidas como trompas de Falopio. Girolamo Fabrici, “Fabricio” (1533 a 1619), alumno de Fallopio, se orientó más hacia el estudio de la embriología. Describió unos sacos llenos de huevos en las aves, la “bursa de Fabricius”, por lo que denominó ovarios a estas estructuras de la mujer, pero la función de estos continuó oculta durante

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c) El mesovario, que es un pequeño repliegue peritoneal muy vascularizado formado por el ala posterior del ligamento ancho. d) El ligamento tuboovárico que se extiende del polo superoexterno a la franja ovárica de la trompa. La irrigación del ovario procede de la arteria ovárica, que a su vez se origina de la aorta abdominal y que desciende por el ligamento lumboovárico; al llegar al borde superior del ovario se divide en dos ramas, una tubaria y otra ovárica; ésta última recorre el borde ovárico inferointerno y termina en una anastomosis término-terminal con la arteria uterina, en el ligamento tuboovárico. Las venas salen del ovario y en el nivel de su hilio se anastomosan con las redes venosas uterinas, originando los plexos venosos pampiniformes que forman los troncos venosos útero-ováricos, los cuales desembocan en la vena renal del lado izquierdo y en la vena cava inferior del lado derecho. Los vasos linfáticos tienen su origen en las paredes de los folículos, de donde nacen redes que se anastomosan en el tejido glandular y llegan al hilio, y acompañan a las venas útero-ováricas, dirigiéndose a los ganglios pre y paraaórticos. Los nervios responsables de la inervación ovárica proceden de los ganglios mesentéricos superiores preaórticos y de los troncos que se dirigen al riñón (plexos hipogástricos y renales). La inervación es sobre todo autónoma.

EMBRIOLOGÍA DEL OVARIO Al principio, las gónadas aparecen como pliegues simétricos longitudinales (eminencias o crestas genitales) situadas entre los dos rebordes mesonéfricos, en forma lateral; y el mesenterio dorsal del intestino primitivo, medial. Se forman por proliferación del epitelio superficial celómico y por concentración del mesénquima mesentérico subyacente.

ANATOMÍA DEL OVARIO

Células germinales y gametogénesis

Los ovarios son estructuras presentes en número par, de consistencia firme, de forma ovoidea aplanada, color rosa pálido en las niñas y rosado más intenso en la adulta. Cada ovario pesa entre 1 y 2 g en fase de “reposo”, pero alcanza un peso de 4 a 8 g durante la etapa reproductiva. Se sitúan en las paredes laterales de la excavación pélvica y descansan en una fosita peritoneal (fosita ovárica). Tienen cuatro ligamentos que los fijan al útero y a la pelvis, y a través de los cuales reciben irrigación vascular, linfática e inervación autónoma:

De manera inicial, las células germinales se pueden identificar desde la tercera semana de gestación localizadas en el epitelio endodérmico primitivo de la pared del saco vitelino, en su porción más caudal. Estas células migran a lo largo del mesenterio dorsal del intestino posterior, hasta penetrar e invadir las crestas genitales. Su presencia es indispensable para el desarrollo y diferenciación del ovario. Por otro lado, la capacidad de supervivencia de las células germinales depende de su arribo a las crestas genitales. Durante esta etapa de migración, de la quinta a la sexta semana del desarrollo embrionario, las células germinales son grandes y activas metabólicamente, lo que permite su identificación histológica por técnicas de coloración de fosfatasa alcalina. Una vez en los primordios genitales, las células germinales inician una intensa actividad mitótica alcanzando a producir 600 000 ovogonias alrededor de la octava semana de gestación, y un máximo de 6 a 7 millones hacia la semana 20. Este

a) El lumboovárico o ligamento suspensor (que se origina del ligamento genital craneal), se extiende de las últimas vértebras lumbares al polo superior del ovario. b) El ligamento útero-ovárico (derivado del ligamento genital caudal), que se extiende desde el polo inferior del ovario hasta el cuerno del útero.

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siglos. Otro brillante alumno de la Universidad de Padua, el inglés William Harvey, publicó a la edad de 69 años (35 años después de su célebre descripción de la circulación de la sangre) un tratado denominado “Anatomía y fisiología reproductiva” y rescató el antiguo concepto aristotélico acerca del origen de la vida como el resultado de la unión del semen con la sangre menstrual; sin embargo, no fue sino hasta 1672 cuando el holandés Reinier de Graaf estableció que el ovario era el origen del huevo humano, en su tratado De Mulierum Organis Generationi Inservientibus Tractatus Novus (Nuevo tratado sobre los órganos reproductores femeninos). Los folículos ováricos los habían descrito Vesalio y Fallopio, pero sin identificar su función, por lo que este hallazgo le valió a De Graaf el reconocimiento de estas estructuras como los folículos de De Graaf. Otro holandés, un tallador de lentes, Antonio van Leeuwenhoek, abrió una nueva puerta de posibilidades ilimitadas para la investigación científica al inventar (en 1677) el microscopio. Esta fabulosa lente magnificadora le permitió a Leeuwenhoek adentrarse en un nuevo universo de la vida microscópica. Con su invento observó todo tipo de líquidos: agua de lluvia, sangre y, por supuesto, semen. Describió la presencia de pequeños cuerpos móviles en el semen, los espermatozoides, lo que permitió el surgimiento de una nueva teoría, el origen de la vida como resultado de la unión del espermatozoide con el folículo de De Graaf. Tuvieron que pasar otros 150 años para que, en 1827, Carl Ernst von Baer descubriera la presencia del óvulo dentro del folículo de De Graaf y postulara la relación entre ovarios y menstruación; pero no fue hasta 1853 en que Newport describiera el proceso de la fertilización. Se llegó así a una meta anhelada desde la antigüedad: conocer el origen de la vida y los mecanismos que la permiten. Sin embargo, este logro sólo fue un punto de partida para la investigación científica, ya que aún, en la actualidad, nos encontramos inmersos en dicho proceso y existen innumerables incógnitas por descubrir.

(Capítulo 67)

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Ovarios 715

proceso de multiplicación mitótica termina de manera definitiva alrededor del séptimo mes de la vida intrauterina. Las ovogonias se transforman en ovocitos primarios, células en las cuales inicia la meiosis. Cada ovocito primario progresa de la fase leptotena hasta la diplotena de la primera división meiótica a lo largo de la vida intrauterina, conservando su complemento de 46 cromosomas. Alrededor de la semana 20 de la gestación, dos terceras partes de las células germinales corresponden a ovocitos primarios intrameióticos, y una tercera parte a ovogonias susceptibles de sufrir multiplicación mitótica. La dotación de ovocitos se reduce en forma gradual. Al final de la gestación es de alrededor de 1 o 2 millones y cerca de 400 000 al momento del inicio de la pubertad. Las células germinales primordiales contienen el mismo número diploide (n = 46) de cromosomas (con dos cromátidas cada uno; 2C) que las células somáticas, y como ya se mencionó, se citodiferencian en ovogonias que proliferan mediante mitosis. Las ovogonias duplican su material génico (complemento 2n,4C) e ingresan a la primera división meiótica como ovocitos primarios. Al completar la primera división meiótica y tras la expulsión del primer corpúsculo polar, el ovocito primario ha reducido a la mitad el número de cromosomas y cromátidas (complemento n,2C) denominándose ovocito secundario. Cuando éste se ovula y es fecundado por la gameta masculina, completa la segunda división meiótica (complemento n,C) con la expulsión del segundo corpúsculo polar. Un total de 400 a 500 ovocitos de la reserva folicular del ovario completará todo el proceso hasta la ovulación y de estos sólo algunos llegarán a ser fecundados. En fechas recientes, la identificación de células madre en la corteza de ovarios humanos y de otras especies, ha cuestionado el paradigma universal sobre el contenido no renovable de células germinales primordiales al momento del nacimiento. Este hallazgo, además de sugerir la necesidad de reevaluar el proceso de la ovogénesis y su control, así como las implicaciones que tiene sobre la fisiología ovárica, en particular en relación con el espectro reproductivo de la mujer, ofrece, por otra parte, novedosas alternativas para el control y tratamiento de la infertilidad de origen ovárico, incluyendo la causada por citotóxicos y radioterapia.

Células somáticas Con el arribo de las células germinales a las crestas genitales, el epitelio superficial comienza a proliferar, originando múltiples invaginaciones en el mesénquima, acompañadas por grupos de ovogonias, proceso que resulta en la formación de los cordones sexuales primitivos. En esta etapa, todavía indiferenciada de la gónada, los cordones sexuales primitivos se disgregan en cúmulos irregulares al interior del mesénquima gonadal en donde más tarde desaparecen y son sustituidos por la médula ovárica (estroma vascularizado). En la porción cortical, por el contrario, el epitelio superficial sigue proliferando y origina, entre la séptima y octava semanas de la gesta-

ción, una nueva oleada de invaginaciones, las cuales continúan muy próximas a la superficie de la gónada (cordones corticales). A partir de las semanas 16 y 18 de la vida intrauterina, cada célula germinal se encuentra separada y rodeada por una capa delgada de células estromales especializadas, llegándose a identificar los primeros folículos primordiales, estructura funcional básica del ovario, inmersos en la porción interna del estroma cortical.

HISTOLOGÍA DEL OVARIO El ovario está constituido por dos estirpes celulares de origen embriológico diferente: las células germinales y las células somáticas. El componente somático se constituye, a su vez, por tres compartimientos principales: el hilio (o rete ovarii), que se sitúa en el punto de conjunción con el ligamento mesoovárico, y que contiene vasos, nervios y células hiliares con diversa potencialidad de diferenciarse e, incluso, malignizarse. La médula, porción central del ovario que contiene células estromales de origen mesenquimatoso (mesonéfrico), por lo regular inactivas. La porción cortical, que está constituida por un estroma conjuntivo especializado, cuyo origen embriológico viene de las múltiples invaginaciones del epitelio celómico, y que también incluye el mesénquima mesonéfrico de la gónada rudimentaria. En la porción cortical se encuentran numerosos folículos en diferentes etapas del desarrollo. La parte más superficial del ovario está cubierta por una envoltura de epitelio cilíndrico monoestratificado (epitelio germinal ovárico, que se origina del epitelio celómico) que, en el nivel del mesovario, se continúa de modo brusco con el peritoneo. En la superficie inmediata subepitelial de la gónada, el estroma conjuntivo especializado origina una delgada capa que se denomina falsa albugínea.

Unidad folicular A partir de las semanas 16 a 18 de la vida intrauterina, cada célula germinal se encuentra separada y rodeada por una capa delgada de células estromales especializadas identificándose por primera vez a los folículos primordiales. Estas estructuras son el componente gonadal más activo y dinámico en lo funcional y anatómico durante la vida de la mujer. Los folículos del ovario no son estructuras estáticas; estos experimentan un proceso cíclico de crecimiento y maduración que los lleva, de manera alternativa, a la atresia o, a folículos primarios, preantrales, antrales y preovulatorios. Los folículos contienen en su interior la célula germinal, constituida por el ovocito detenido en la profase de la primera división meiótica, rodeada por las células estromales que tienen funciones secretoras especializadas, como la síntesis de estrógenos y otros múltiples factores que modulan el crecimiento del ovocito. Estas células, llamadas células de la granulosa, son fusiformes en los folículos primordiales (0.2 a 0.3 mm) y cúbicas monoestratificadas en el folículo primario, llegando a constituir

una estructura multiestratificada en las etapas ulteriores del desarrollo folicular (folículo secundario, preantrales y antrales > 1 a 1.2 mm). La unidad folicular se encuentra rodeada de dos capas de células de tejido estromal, la interna y la externa, conocidas como células de la teca. Los folículos ováricos, conforme van madurando, se desplazan hacia la porción más periférica de la corteza ovárica. Las células de la granulosa proliferan y se hacen más grandes, formando una pared celular multiestratificada que delimita una cavidad que contiene líquido (líquido folicular), en la cual se aloja el óvulo (folículos secundarios antrales), con tamaños que progresan desde 1 hasta 10 mm: folículo primario (50 μm); folículo preantral (200 μm). El folículo preovulatorio crece en volumen y en el número de las células de la granulosa que desplazan al ovocito hacia uno de sus polos. En la etapa ovulatoria, el folículo maduro (> 16 a 17 mm), ya situado en la superficie de la corteza ovárica, se rompe a través de mecanismos complejos de dehiscencia tisular, expulsando el óvulo, rodeado por las células especializadas de la granulosa ya descritas (cumulus oophorus). En la superficie ovárica queda una pequeña cavidad con restos foliculares que formará el cuerpo amarillo (o cuerpo lúteo), con funciones esteroidogénicas específicas. La progresión de los folículos primordiales a folículos en desarrollo (preantrales, antrales) depende de mecanismos especializados que aseguran el mantenimiento de la población folicular y de la función reproductiva del humano. Dentro de estos, los más representativos y mejor estudiados son los relacionados con la activación de vías de fosforilación, en particular, las responsables de la generación de mediadores de la transducción de señales como el fosfatidil de inositol trifosfato (PIP3), substrato de la actividad enzimática de la fosfoinositol 3 cinasa (PI3K), así como de la fosforilación de otras cinasas como la AKT o proteínas cinasa B (PKB), FOXO3A y de la proteína mTOR (del inglés, mammalian target of rapamycin). Este proceso resulta en la activación de células foliculares primordiales para después ser reclutadas en una cohorte de folículos en desarrollo y de esta manera uno de ellos ser seleccionado y expulsado por la corteza del ovario (ovulación). Este sistema se encuentra bajo el control de la PTEN (fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato 3-fosfatasa), una fosfatasa que transforma PIP3 en fosfatidil de inositol difosfato (PIP2) y, por lo tanto, inhibe PI3K y sus efectos sobre el desarrollo folicular. Estudios recientes en ratones transgénicos con expresión constitutiva de PI3K han identificado que estos roedores se caracterizan por inhibir el proceso de apoptosis de las células foliculares y aumento en el número de folículos primordiales en el ovario.

(Capítulo 67)

ción de las gonadotropinas es, por otra parte, dependiente de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). La GnRH la sintetiza neuronas especializadas localizadas en la porción basal del hipotálamo y es liberada al sistema portal hipotálamo hipofisario en forma intermitente, como pulsos con frecuencia y amplitud que varían a lo largo del ciclo menstrual y entre las especies. La GnRH ejerce sus efectos a través de receptores acoplados a proteínas G presentes en la membrana de los gonadotropos hipofisarios. Los mecanismos de regulación de la actividad del eje reproductivo (hipotálamo-hipofisis-gónada) son los encargados de mediar los efectos de factores u hormonas en este nivel (figura 67-1). Los sistemas principales de control del eje hipotálamo-hipófisis-ovario son dos: el sistema de retroalimentación negativa, común a la mayor parte de los ejes endocrinos, que implica la capacidad del hipotálamo y de la hipófisis de regular a la baja la síntesis y la liberación de GnRH, y de gonadotropinas, respectivamente. El sistema de retroalimentación positiva, que aparece durante las etapas reproductivas de la mujer, es el responsable de la liberación cíclica de las gonadotropinas y del fenómeno ovulatorio. Este fenómeno radica en la capacidad de ciertos factores u hormonas de modificar el patrón de liberación de GnRH hipotalámica y de LH y FSH hipofisarias. Un ejemplo de esto sería el efecto de dosis elevadas de estradiol en suero sobre la liberación aguda de LH hipofisaria durante la fase preovulatoria del ciclo menstrual. Otro de los factores que en el nivel hipotálamico inciden en la regulación de la liberación de la GnRH son las neuronas productoras del neurotransmisor kisspeptina (neuronas KISS1) y de otros como el sistema opioide endógeno y el dopaminérgico. La kisspeptina es un potente estimulador de la liberación de GnRH a través de receptores a este péptido en las membranas de las neuronas peptidérgicas productoras de GnRH. La kisspeptina se produce tanto en el nivel del núcleo arcuato (ARC) como de los núcleos anteroventrales y paraventriculares (NAP) del hipotálamo. La interacción de los estrógenos con sus receptores específicos en el núcleo ARC inhibe la expresión de kisspeptina, lo que sugiere el sitio de los efectos de regulación negativa de los estrógenos sobre la liberación de GnRH y LH. Existen varias observaciones que indican que los estrógenos, vía los NAP, estimulan la expresión de KISS1 y la liberación de la LH hipofisaria durante la fase periovulatoria del ciclo menstrual; sin embargo, la conservación del efecto de retroalimentación positiva de los estrógenos sobre la liberación de LH en ratones con pérdida funcional de la kisspeptina, sugiere la participación de vías y mecanismos alternos en la regulación de los efectos estrogénicos en el nivel de la unidad hipotálamo hipofisaria.

FISIOLOGÍA OVÁRICA La función hormonal y gametogénica o reproductiva del ovario, se encuentra bajo la regulación de las gonadotropinas hipofisarias (la hormona luteinizante [LH] y la hormona foliculoestimulante [FSH]) a través de los receptores membranales específicos. La síntesis y libera-

FUNCIÓN HORMONAL DEL OVARIO Esteroidogénesis ovárica Las células de los tejidos esteroidogénicos obtienen el colesterol, como el precursor de la biosíntesis de las

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716  •  Endocrinología clínica de. . .

Ovarios 717

Influencia opioidérgica y aminérgica Área preóptica

Núcleo arcuato NK-B Din

GnRH -B Din

NK

Ki S NK S1 -B

Eminencia media

LH

Estrógenos, progesterona, andrógenos e inhibinas circulantes

FSH

CYP11A1

CYP19A1

CYP17A1

A

A

E

Teca

Receptores de LH, P450c17, síntesis de P4, tPA/tPAi

Inhibinas/activinas, factores de crecimiento (IGF-I)

Granulosa

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Figura 67-1. Sistemas principales de control del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. El hipotálamo secreta de manera pulsátil GnRH que estimula la síntesis y secreción de LH y FSH; la secreción de GnRH la regulan diferentes neurotransmisores y neuromoduladores. Por ejemplo la kisspeptina (KISS1), que es producida tanto en el núcleo arcuato como en los núcleos anteroventrales y paraventriculares del hipotálamo, es un potente estimulador de la liberación de GnRH a través de los receptores a este péptido en las membranas de las neuronas peptidérgicas productoras de GnRH. En el nivel ovárico las células de la teca y de la granulosa son los tejidos blancos para LH y FSH. En la teca, la LH incrementa la expresión de genes que codifican para enzimas que regulan la biosíntesis de andrógenos (A), en tanto que la FSH induce la expresión de enzimas necesarias para la aromatización de andrógenos a estrógenos (E). Los efectos de la FSH en la célula de la granulosa incluyen además la regulación de la síntesis de receptores para la LH, del activador de plasminógeno tisular (tPA) y de su inhibidor (tPAi), y de inhibina. Por la acción de la LH la célula de la granulosa se luteiniza y sintetiza progesterona. Ciertos factores de crecimiento, como el IGF, modulan los efectos de la LH y la FSH en sus células diana. (Figura proporcionada por el Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre, UNAM, México).

hormonas esteroides, a partir de cuatro fuentes principales: 1. Síntesis de novo en el retículo endoplásmico; 2. Movilización de los ésteres de colesterol almacenados en las gotas lipídicas; 3. De los ésteres de colesterol obtenidos a través de la endocitosis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y 4. A partir del colesterol libre asociado a la membrana plasmática. El proceso de síntesis de las diferentes hormonas esteroides (mineralocorticoides, glucocorticoides, andrógenos, progestinas y estrógenos) se lleva a cabo por diversas enzimas entre las que se encuentran los diferentes tipos de los citocromo P450, las deshidrogenasas y reductasas (figura 67-2). La síntesis de las hormonas esteroides se inicia con la biotransformación del colesterol a pregnenolona por

acción de la enzima CYP11A1, localizada en la membrana interna mitocondrial de los órganos esteroidogénicos. La pregnenolona es biotransformada a progesterona por acción del complejo enzimático de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, ∆5-∆4 isomerasa (HSD3B2), de la que existen dos isoformas: la de localización mitocondrial y la que se ubica en el retículo endoplásmico. La progesterona es posteriormente biotransformada a esteroides de 19 átomos de carbono (androstendiona) por acción del complejo enzimático 17-hidroxilasa/17-20 desmolasa (CYP17A1). La androstendiona es substrato tanto de la 17β-oxidoreductasa (HSD17B3) para la producción de testosterona, como de la aromatasa (CYP19A1) que la biotransforma en estrona. La testosterona puede

718  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 67)

22R-hidroxicolesterol

HO

HO

HO

CYP11A1

colesterol

HO

20 ,22R-dihidroxicolesterol

acetato

CH3 CH3 CO

CH3 CH3 CO

HSD3B2

CH3

CH3

HO

pregnenolona

progesterona

O

CH3

CYP17A1

CH3 CO CH3

OH

17 -hidroxiprogesterona

O CYP17A1

CH3

O

CH3

androstendiona

O

CH3

OH

CH3

HSD17B3 CH3

OH SRD5A2

O

CH3

O

H

testosterona

5 -dihidrotestosterona

CH3 OH

CYP19A1

HO

17 -estradiol

biotransformarse a estradiol por acción de la aromatasa (CYP19A1) o reducirse en el carbono 5 a través de la enzima 5 alfa reductasa (SRD5A2). A diferencia de otros órganos con capacidad de biosintetizar hormonas esteroides, en el ovario, la síntesis de estradiol se efectúa con la participación de dos tipos celulares diferentes, las células de la teca y las células de la granulosa (figura 67-3). Se podría decir que este proceso es un sistema de naturaleza paracrina en donde un tipo celular proporciona substratos a otro tipo celular para su biotransformación a compuestos más activos o con la actividad biológica deseada. Las células de la teca expresan en su membrana receptores acoplados a proteínas G con afinidad a la hormona luteinizante de origen hipofisario. La interacción de la LH con su receptor ocasiona la activación de una cascada de eventos intracelulares conocida como transducción de señales, las que a través de la generación y efectos del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) activan la vía de señalización dependiente de proteínas cinasas A (PKA). Este evento modifica la actividad de

factores responsables de iniciar el proceso de la esteroidogénesis. La fosforilación de proteínas como la proteína STARD1 (del inglés, Steroidogenic Acute Regulatory Protein) representa el paso limitante de las acciones esteroidogénicas de la LH en el nivel de las células de la teca. A través de estimular el transporte del colesterol de la membrana externa a la membrana interna de la mitocondria, la LH provee el sustrato de la enzima que cataliza la rotura de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1) para la producción de pregnenolona y de andrógenos (androstendiona), como se describió. La deficiencia de STARD1 se ha explicado, se hereda de manera autosómica recesiva y ocasiona hiperplasia suprarrenal, incluyendo la inadecuada producción de esteroides, tanto por la glándula suprarrenal como por las gónadas. La androstendiona, un andrógeno aromatizable, difunde a través de la membrana basal de la capa de células de la granulosa para ser biotransformada a estrona y estradiol por acción de la aromatasa ovárica. La síntesis de esta enzima es dependiente de la FSH hipofisaria, la que a través de receptores acoplados a proteínas G con afinidad a esta

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Figura 67-2. Esteroidogénesis ovárica.

Ovarios 719

AMPc LH

AC ATP

Colesterol Progesterona

Teca

Androstenediona MB Androstenediona

AMPc FSH

AC

Estrona

Testosterona

Granulosa

ATP Estradiol AMPc Figura 67-3. Biosíntesis de estradiol en el ovario. MB: Membrana; AC: Adenilato ciclasa.

hormona, y por mecanismos similares a los descritos en el caso de las células de la teca, estimula la expresión del gen que codifica a la enzima aromatasa.

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MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS ESTEROIDES Las hormonas esteroides son moléculas hidrofóbicas de tamaño pequeño producidas por las gónadas y las glándulas suprarrenales que penetran al interior de la célula por un proceso de difusión pasiva. Sus efectos, en el interior de las células diana, son mediados por proteínas nucleares específicas denominadas receptores que pertenecen a una superfamilia de factores de transcripción que regulan los procesos de desarrollo, crecimiento y diferenciación celular. Esta familia incluye los receptores para hormonas esteroides, hormonas tiroideas, así como aquellos para el ácido retinoico y la 1,25 dihidroxivitamina D. Además, se han identificado proteínas con estructuras homólogas a estos receptores nucleares cuyo ligando es desconocido, por lo que reciben el nombre de receptores huérfanos. En términos generales, en la estructura de estos receptores participan cuatro dominios constituidos por la región amino terminal, el dominio de unión al ácido desoxirribonuclico (DNA), la región de bisagra y el dominio de unión al esteroide. El dominio de unión al DNA es el más conservado entre la familia de estos receptores y se caracteriza por su elevado contenido en aminoácidos básicos y varios residuos de cisteína. La segunda región más conservada es el dominio de unión al esteroide. Esta porción del receptor consiste de cerca de 250 aminoácidos localizados en su porción carboxilo terminal. Las mutaciones o deleciones en esta región inhiben total o parcialmente la unión del ligando al receptor. Este dominio también se ha involucrado en las funciones de dimerización y en la interacción con proteínas de choque térmico. La región menos conservada del receptor corresponde al dominio amino

terminal involucrado en la regulación transcripcional y representa la porción de la proteína con mayor actividad inmunogénica. Otra región no conservada corresponde a la localizada entre los dominios de unión al DNA y al ligando, la cual contiene la señal responsable para la localización nuclear del receptor (región de bisagra). En el curso de los últimos años se han identificado otros miembros de esta familia de proteínas nucleares y el número de ellas ha crecido de manera significativa, incluyendo entre estos a los receptores huérfanos. Por otra parte y gracias a los dominios estructurales conservados entre los diferentes receptores, se han identificado proteínas homólogas en especies inferiores como la Drosophila indicando el importante papel funcional que han tenido estos receptores en la escala evolutiva. El mecanismo de acción de los receptores nucleares consiste en alterar los patrones de expresión de los genes diana. Para esta finalidad y posterior a la unión de la hormona, el receptor se activa por cambios conformacionales que ocurren en su estructura y la exposición de nuevas superficies en la proteína para su interacción con otros factores celulares (factores coactivadores). Este proceso involucra la disociación de proteínas, como las proteínas de choque térmico HSP90 y la fosforilación tanto del receptor como de proteínas asociadas al mismo. El complejo hormona receptor activado se localiza en el núcleo de la célula diana en donde interactúa con secuencias específicas del DNA (elementos cis de respuesta hormonal) activando o reprimiendo la transcripción génica. La activación de la transcripción génica involucra también el reclutamiento de factores de transcripción adicionales, proceso que culmina con la síntesis de RNA. Los efectos represores de estas proteínas son quizá mediados por alteraciones ocasionadas por el complejo hormona receptor impidiendo el acceso de otros factores de transcripción a sus sitios de unión en el DNA (figura 67-4).

FUNCIÓN REPRODUCTIVA DEL OVARIO Pubertad La pubertad es la fase del desarrollo en la que se inicia el potencial para reproducirse. De una manera más completa se define como: el periodo de transición entre la niñez y la etapa adulta durante la cual aparecen los caracteres sexuales secundarios y la maduración sexual completa. En el capítulo 64 se revisa con detalle este fenómeno, por lo que aquí sólo se mencionan los puntos más relevantes. En el humano, la pubertad se inicia al final de la primera o al inicio de la segunda décadas de la vida, en relación con cambios en la actividad de las neuronas hipotalámicas responsables de la síntesis y secreción pulsátil de la GnRH. Con eso se incrementa la síntesis de las gonadotropinas hipofisarias y se activa la función gonadal. Se ha demostrado que el eje reproductivo del humano y otros primates no humanos es activo durante la vida intrauterina, y que prevalece de esta manera hasta los primeros meses de vida posnatal.

720  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 67)

P

P

P

P CA

HR A

MGT

HR

HR

5´

HR

HR

ERH

HR

ERH

TATA

mRNA 3´

H

R

PCT

P

B

P

P

P

CR HR

HR 5´

MGT HR

HR

ERH

HR

HR

ERH

TATA

3´

Figura 67-4. Mecanismo de acción de hormonas esteroides. R, receptor; H, hormona; PCT, proteínas de choque térmico; A, vía agonista; B, vía antagonista; HR, complejo hormona receptor; CA, coactivadores; CR, correpresores; ERH, elementos de respuesta a hormonas; MGT, maquinaria general de transcripción.

liberación aguda de LH por la glándula hipofisaria y con esto la ocurrencia del fenómeno de la ovulación. La variabilidad que existe entre individuos en la presentación y progresión de la pubertad indica que los mecanismos operantes en su inicio no están sólo basados en la edad cronológica, sino reflejan un sistema complejo entre los diferentes sistemas de neurotransmisión y neuromodulación en el sistema nervioso central que inciden sobre la secreción de GnRH, incluyendo, los cambios derivados del estado metabólico, energético y los propios del desarrollo somático.

Ciclo menstrual Durante la vida reproductiva de la mujer, la ovulación representa el punto culminante de una serie de cambios hormonales y morfológicos que se producen tanto en el nivel ovárico como del sistema nervioso central, que se conocen como ciclo menstrual o ciclo ovárico. Durante cada ciclo, una gran cantidad de folículos son reclutados o seleccionados como candidatos para convertirse en el folículo ovulatorio. El número de folículos reclutados es dependiente de la reserva folicular con la que cuenta el ovario, es decir, este número va disminuyendo de manera progresiva conforme aumenta la edad de la mujer. El reclutamiento folicular comienza desde el final de la fase lútea anterior y se produce a manera de oleadas de activación folicular reguladas, tanto por factores de origen hipofisario (FSH) como ováricos (hormona antimülleriana, AMH). Los mecanismos iniciales relacionados con el proceso de selección son desconocidos; sin embargo, se considera que son independientes de las gonadotropinas hipofisarias. La mayor parte de los folículos seleccio-

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Esta actividad después es inhibida hasta la edad de inicio de la pubertad. Existe suficiente evidencia que indica que neurotransmisores, como el ácido g amino butírico (GABA), son uno de los principales componentes de los mecanismos de inhibición de la GnRH en la prepubertad. El uso de antagonistas del receptor GABAa y la reducción del tono gabaérgico hipotalámico ocasionan la descarga inmediata de la GnRH. De la misma manera, la administración crónica de antagonistas de receptores de GABAa en modelos prepuberales se acompaña por la actividad del eje reproductivo como son la menarca y la ovulación. Distintos neurotransmisores de naturaleza inhibitoria como la melatonina, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el neuropéptido Y, también participan de manera importante en la regulación de la actividad del eje reproductivo durante la infancia. Otro de los factores neuroendocrinos que estan relacionados con el desarrollo de la pubertad es la activación de neuronas productoras de kisspeptina. A este respecto, la descripción de mutaciones activadoras del receptor de kisspeptina (GPR54) se acompaña de pubertad precoz en los pacientes afectados. Estos y otros resultados sugieren que la pubertad es la recuperación funcional de un sistema que, siendo activo durante la vida intrauterina, permanece silente desde el nacimiento hasta el inicio de la pubertad. La pubertad se caracteriza por signos clínicos de estimulación hormonal que van desde el aumento de la velocidad de crecimiento, aparición de tejido mamario (telarquia), aparición de vello púbico (pubarquia) y, en el caso de la mujer, la presentación del primer sangrado menstrual (menarquia). En etapas más tardías de la pubertad, el eje reproductivo adquiere la habilidad de responder de manera positiva a las hormonas sexuales esteroides (retroalimentación positiva), ocasionando la

Ovarios 721

nados terminarán en un proceso de atrofia debido a la incapacidad de progresar hacia estados más diferenciados (folículo preovulatorio o folículo de De Graaf). Se considera que todo el proceso de reclutamiento folicular, desde la etapa de folículo primario hasta la ovulación, tiene una duración de 85 días y que sólo entre 400 y 500 folículos recorrerán el camino completo durante la vida reproductiva de la mujer. La ovulación, que ocurre cerca de la mitad del ciclo menstrual, conduce a la liberación del ovocito y a la formación del cuerpo lúteo. El ciclo menstrual normal presenta tres fases de acuerdo a los cambios anatómicos y hormonales que ocurren durante el mismo: la fase folicular preovulatoria o estrogénica, la ovulatoria y la fase lútea o posovulatoria.

Fase folicular Esta fase inicia el primer día del sangrado menstrual, tiene una duración variable y finaliza el día anterior del pico preovulatorio de la LH. Durante los primeros días de esta fase se incrementa la secreción de la FSH con la finalidad de iniciar el crecimiento y desarrollo del folículo dominante o seleccionado y el consecuente aumento en la producción de estradiol e inhibina B por las células de la granulosa. El aumento en las concentraciones de estradiol en la circulación inhibe la secreción de FSH y ocasiona la liberación aguda de la LH hipofisaria desencadenando el fenómeno de la rotura folicular, la liberación del ovocito (ovulación) y después la formación del cuerpo lúteo (figura 67-5).

Fase ovulatoria El aumento en las concentraciones circulantes de los estrógenos que ocurren en respuesta al aumento de la FSH modifican los procesos de síntesis y liberación de la GnRH hipotalámica, incrementando la amplitud y frecuencia de los pulsos, lo que resulta en la liberación aguda de la LH hipofisaria. Este proceso se acompaña de importantes cambios en el folículo preovulatorio, como estimulación de la síntesis de prostaglandinas, así como de enzimas proteolíticas, factores de crecimiento, citocinas y otros implicados en el reinicio de la meiosis. De esta manera, el folículo ovulatorio sufre cambios morfológicos característicos: se edematiza, protruye sobre el epitelio de la corteza ovárica formando una mancha vascular (estigma) y una pequeña vesícula. Entre 16 y 32 h después del pico preovulatorio de la LH, ocurre la rotura folicular (ovulación) produciendo la expulsión del ovocito y al cúmulo de células de la granulosa que lo rodea (corona radiada).

Fase lútea Una vez que se ha presentado la expulsión del ovocito, las células de la teca y la granulosa incrementan su contenido de colesterol; es decir, se luteinizan, originando la formación del cuerpo lúteo o cuerpo amarillo, que secreta cantidades considerables de estrógenos y progesterona. La producción diaria de progesterona por el cuerpo lúteo alcanza valores de 25 mg/día en promedio

300

E1 pg/mL

60 40 20

200 100 0

40

3

P2 mg/24 h

0

30 20 10

2 1

0

0

300

10

P4 ng/mL

FSH mUI/mL E2 pg/mL

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LH mUI/mL

80

200 100 0 -15 -10

5

0 -5

0 +5

+10

+15

-15 -10

-5

0 +5

+10

+15

Figura 67-5. Concentraciones circulantes de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH), estrona (E1), estradiol (E2) y progesterona P4 a lo largo de un ciclo menstrual normal. Se incluye además la cuantificación en orina de pregnandiol (P2), un metabolito de la P4. Los datos están expresados en media ± error estándar.

722  •  Endocrinología clínica de. . .

Menstruación Se define como menstruación a la descamación cíclica y periódica del endometrio que caracteriza a la mujer desde la menarquia y hasta la menopausia. Por definición, para identificar una hemorragia uterina como menstruación, ésta debe de ser precedida por 14 días contados a partir de la ovulación. Si no existe este antecedente, se considera como un sangrado uterino anormal. Existe gran variación entre las características de una menstruación normal: el ciclo normal tiene una duración promedio de 28 días, pudiendo variar en condiciones normales entre 21 y 36 días. La duración promedio del sangrado es de cinco días (variación de tres a siete) y la cantidad de sangre expulsada es de alrededor de 130 mL por ciclo (variación de 13 a 300 mL). Un parámetro clínico importante para evaluar la cantidad de sangre es el número de toallas o tampones que utilice la mujer diario, pudiendo absorber entre 20 y 30 mL por toalla. La mayoría de las mujeres utiliza un promedio de tres toallas al día, siendo, por lo general, el segundo día de la menstruación el que presenta la hemorragia más abundante. Normalmente, la sangre menstrual no coagula, debido a la fibrolisina y otros factores inhibidores de la coagulación, su color es violáceo oscuro y tiene un olor sui géneris, no fétido. La presencia de coágulos en el sangrado menstrual indica que el sangrado ha sido abundante o se ha expulsado tejido organizado, que la mujer confunde con coágulos y cuya causa debe investigarse.

Luteólisis La vida promedio funcional del cuerpo lúteo (CL) es de 14 días. En ausencia de embarazo, el CL involuciona a

una estructura avascular conocida como corpus albicans llamándose a este proceso luteólisis. Esta condición se manifiesta por cambios en el nivel hormonal (supresión en la producción de progesterona) así como en el estructural (inducción de apoptosis y cambios tisulares como en caso del endometrio). Las causas responsables de la sobrevivencia e involución del CL permanecen en gran medida desconocidas; sin embargo, existe suficiente evidencia que sugiere el papel de la prostaglandina F2α (PGF2α) como responsable de la supresión de la producción de progesterona durante la fase lútea del ciclo menstrual. Otros mecanismos, como apoptosis y la autofagolisis del CL, tienen también un papel importante.

Péptidos ováricos Como se ha visto en este capítulo, las gonadotropinas y las hormonas esteroides tienen un papel fundamental en el desarrollo del folículo ovárico; sin embargo, en la actualidad se reconoce que otras hormonas peptídicas secretadas por los ovarios poseen efectos importantes, sobre todo en los procesos de selección y mantenimiento del folículo dominante. Estos péptidos hormonales los producen las células somáticas (células de la granulosa y células de la teca) y las germinales (ovocito) y ejercen sus efectos sobre estas mismas células (efectos autocrinos), células vecinas (efectos paracrinos) o bien actúan en órganos a distancia (efectos hormonales).

Inhibina La inhibina se describió por primera vez en 1932, como una sustancia hidrosoluble producida por el testículo con capacidad de inhibir la actividad funcional de la porción anterior de la glándula hipofisaria. En 1985, este péptido fue extraído y aislado del líquido folicular, demostrándose que poseía propiedades biológicas de inhibir la síntesis y secreción de la FSH. La inhibina es una glucoproteína de 32 kDa constituida por dos subunidades conocidas como α (18 kDa) y β (12 kDa). La estructura de la inhibina es un heterodímero formado por una subunidad α común y dos subunidades β denominadas βa y βb. Por lo tanto, existen dos formas de inhibina, la αβa y αβb, conocidas como inhibinas A y B, respectivamente. En la actualidad se considera la inhibina como un factor de regulación de la síntesis y secreción de la FSH hipofisaria, complementario al estradiol. En la fase lútea, la inhibina la produce el cuerpo lúteo y sus concentraciones circulantes aumentan a la mitad de esta fase. Las concentraciones elevadas de inhibina y de estradiol durante la fase lútea media mantienen deprimida la síntesis y liberación de la FSH impidiendo el crecimiento y desarrollo de folículos adicionales. Al final del ciclo, cuando el cuerpo lúteo involuciona y las concentraciones circulantes de estradiol e inhibina disminuyen, se favorece la liberación de la FSH, y con esto, el proceso de desarrollo y crecimiento folicular del siguiente ciclo.

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y concentraciones en suero > 5 ng/mL entre los seis y ocho días posteriores a la ovulación. El aumento en las concentraciones circulantes de la progesterona se utiliza en la clínica como un marcador indirecto de la ocurrencia de ovulación. Esta fase del ciclo es la más constante, con 14 ± 2 días de duración, que inicia con la ovulación y termina con el comienzo del siguiente ciclo menstrual (figura 67-5). En caso de haber fecundación, y debido a la acción de la gonadotropina coriónica humana (hCG) producto de la implantación del blastocisto en la cavidad uterina, el cuerpo lúteo se mantiene e incrementa de manera progresiva la producción de estrógenos y progesterona con la finalidad de apoyar el soporte hormonal para la sobrevida del embrión hasta la formación de la unidad madre-feto-placenta alrededor de las 12 semanas de gestación. Las pérdidas gestacionales tempranas se deben en su mayoría a la inadecuada producción hormonal por el cuerpo lúteo. La determinación de la subunidad β de hCG establece el diagnóstico de embarazo, es decir cuando el óvulo fecundado se implanta en el endometrio materno.

(Capítulo 67)

Ovarios 723

Activina La activina corresponde a un antagonista funcional de la inhibina, es decir, estimula la secreción de la FSH en lugar de inhibirla. Además de sus efectos sobre la glándula hipofisaria, la activina, como la inhibina, actúan sobre las células de la granulosa y de la teca. La activina la constituyen dímeros de las subunidades β de la inhibina (βaβa, βaβb, βbβb). La inhibina posee efectos inhibitorios sobre la aromatización, a diferencia de la activina que la aumenta promoviendo la actividad mitogénica de las células de la granulosa. La activina inhibe la secreción de progesterona por los folículos preovulatorios previniendo por estos mecanismos el desarrollo espontáneo de luteinización de las células foliculares.

funciones durante la foliculogénesis ovárica. Este factor se sintetiza en forma de una molécula precursora, la que se procesa y activa una vez secretada por el ovocito. Las funciones de GDF9 se encuentran relacionadas con el desarrollo del folículo primario y actúa además sobre los procesos de la foliculogénesis dependientes de FSH. El GDF9 también es un importante factor involucrado en los procesos de crecimiento celular de las células de la granulosa y de la teca, así como en la diferenciación y maduración del ovocito. Se han descrito alteraciones en su función o estructura, o en ambas, relacionadas con diversas causas de infertilidad, incluyendo ovario poliquístico e insuficiencia ovárica prematura.

Factores de crecimiento similares a la insulina FOLISTATINA La folistatina es un péptido de estructura similar a la inhibina y activina. Su función es antagonista de la activina, muy probable a través de interactuar con ella. Este péptido es producido por las células de la granulosa por influencia directa de la FSH. En términos generales, la folistatina inhibe la secreción de la FSH hipofisaria y reduce la expresión de receptores de membrana para esta gonadotropina en las células de la granulosa.

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Hormona antimülleriana La hormona antimulleriana (AMH, del inglés, Anti-müllerian Hormone), también conocida como hormona inhibidora del desarrollo de los conductos de Müller (útero, trompas de falopio y tercio superior de la vagina), pertenece a la familia de los factores transformadores del crecimiento β (TGF-β). La AMH es una glucoproteína de 140 kDa de naturaleza dimérica sintetizada por las células de Sertoli del testículo y las células de la granulosa del ovario. Durante la vida intrauterina la AMH, producida por el testículo fetal, previene el desarrollo de las estructuras müllerianas tanto del humano como de otras especies de mamíferos. Las células de la granulosa del ovario sintetizan la AMH a lo largo de la vida reproductiva y su función principal es la regulación negativa del reclutamiento folicular inducido por la FSH. En la actualidad la producción de AMH, analizada a través de la determinación de sus concentraciones circulantes, es de utilidad para la evaluación de la población folicular y la predicción de la respuesta ovulatoria a procedimientos utilizados en reproducción asistida.

Factor de diferenciación del crecimiento (GDF9) El GDF9 (del inglés, Growth Differentiation Factor 9) es un péptido intraovárico, miembro de la familia de TGF-β, producido por las células del ovocito y con importantes

Estos factores son importantes para la regulación del crecimiento folicular. Dentro de estos, el factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-I, del inglés, Insulin-Like Growth Factor I) es el que en el ovario tiene mayor relevancia funcional. En el ovario, el IGF-I lo produce las células de la granulosa y su síntesis y secreción dependen de la FSH. A través de sus efectos autocrinos, el IGF-I aumenta el proceso de aromatización inducida por la FSH, así como la actividad mitogénica de las células de la granulosa. Durante la fase folicular tardía, IGF-I aumenta el número de receptores para LH, así como la síntesis de progesterona. Como efectos paracrinos, el IGF-I sinergiza con la LH para la producción de androstendiona en las células de la teca.

Factor de crecimiento del endotelio vascular Este factor fue aislado a partir de las células foliculares de la hipófisis y su importancia radica en los procesos de mantenimiento del sistema portal hipotálamo-hipofisario. En 1992 se demostró la presencia en el ovario de factores de transcripción del gen del factor de crecimiento del endotelio vascular, en particular, en los folículos en desarrollo. La importancia funcional de este factor se encuentra relacionada con la provisión de un adecuado soporte sanguíneo al folículo en desarrollo.

Factor de necrosis tumoral α Este factor (TNF-α) es un polipéptido de 157 aminoácidos con propiedades de inducir necrosis tumoral in vivo, así como de efectos citolíticos y citostáticos en una variedad importante de líneas celulares in vitro. En el ovario, sus efectos se encuentran relacionados con la atenuación de los mecanismos de diferenciación de las células de la granulosa inducidos por la FSH. La presencia de TNF-α se ha demostrado en los folículos antrales, y al parecer, lo producen las células de la granulosa luteinizadas.

724  •  Endocrinología clínica de. . .

MENOPAUSIA La menopausia es una etapa fisiológica en la vida de la mujer que corresponde al cese de la función reproductiva, secundaria a la depleción de folículos ováricos. Se identifica con el último periodo menstrual (último sangrado). La menopausia es un diagnóstico que se establece cuando en un periodo de 12 meses la mujer no presenta sangrados menstruales, sin causa que lo explique. A la menopausia le precede un periodo de duración variable denominado transición menopáusica, a lo largo del cual se producen los cambios hormonales que en algunas mujeres originan síntomas. El síndrome climatérico se caracteriza por una serie de signos y síntomas secundarios al estado de deficiencia estrogénica que ocurren durante la transición menopáusica y la posmenopausia.

(Capítulo 67)

En el capítulo 72 se describen más detalladamente las características de las etapas funcionales del ovario, según se han definido en el modelo desarrollado conjuntamente por los Institutos Nacionales de Salud y las Sociedades de Menopausia y Medicina Reproductiva de EUA (STRAW, del inlgés, Stages of Reproductive Aging Working Group). La edad de aparición de la menopausia es variable y depende tanto de factores genéticos como de otros relacionados con la historia reproductiva de la mujer, y sus condiciones sociodemográficas. En México, la menopausia natural ocurre alrededor de los 50 años de edad, por lo que una mujer al inicio de la quinta década de la vida podría ya encontrarse en el periodo de transición menopáusica. Las repercusiones biológicas, psicológicas y sociales de la menopausia, así como las opciones de tratamiento y sus beneficios se revisan en detalle en el capítulo 72.

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BIBLIOGRAFÍA

68 Alteraciones de la función ovárica

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Saúl Lira Albarrán, María del Carmen Cravioto Galindo, Marta Margarita Durand Carbajal, Fernando Larrea Gallo

Las alteraciones que afectan a la gónada femenina se manifiestan por situaciones clínicas derivadas de la deficiencia en el aporte hormonal del ovario, éstas pueden ser: ausencia del desarrollo sexual normal e irregularidades menstruales o producción excesiva de andrógenos de origen ovárico o suprarrenal, o de prolactina. En la mayor parte de los casos de amenorrea (ausencia de sangrado endometrial por más de tres ciclos) no se identifican alteraciones anatómicas en los componentes del aparato reproductor. Es decir, los cambios en la función ovárica pueden obedecer a alteraciones funcionales en los mecanismos que regulan la secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropinas hipofisarias (GnRH) o bien, originarse a nivel de los mecanismos de retroalimentación de las hormonas ováricas sobre la unidad hipotálamo-hipofisaria. El estrés físico y emocional, la pérdida excesiva de peso y algunos fármacos se cuentan entre los factores que pueden interferir con el adecuado funcionamiento, a nivel hipotalámico, de los centros responsables de la secreción pulsátil de la GnRH. En algunos casos el origen de la amenorrea se ubica a nivel de la glándula hipofisaria donde puede existir deficiente producción de algunas hormonas. La disfunción en los mecanismos intraováricos que regulan el crecimiento y desarrollo folicular, o el funcionamiento del cuerpo lúteo, también pueden originar deterioro de la función ovárica. Dentro de las estrategias para el diagnóstico diferencial de las entidades que cursan con amenorrea es indispensable considerar en primera instancia la posibilidad de embarazo, y a continuación investigar si existen defectos anatómicos, tales como falta de permeabilidad del tracto genital para el flujo normal del sangrado endometrial, ausencia o hipoplasia del útero (müllerianas) y daño endometrial (endometritis, síndrome de Asherman). Para ello se requiere de una cuidadosa evaluación clínica, algunas pruebas farmacológicas y determinación de las concentraciones de gonadotropinas hipofisarias 725

circulantes (figura 68-1). Los estudios de imagen complementan el diagnóstico. La presencia de estrógenos endógenos puede valorarse con facilidad a través del grado de desarrollo que muestran los caracteres sexuales secundarios, la cuantificación de estradiol circulante y la inducción de sangrado endometrial post-administración de progestágeno. Para este fin pueden utilizarse el acetato de clormadinona (2 mg diarios por cinco días, vía oral), o el acetato de medroxiprogesterona (10 mg diarios durante 5 a 7 días, por vía oral). La presencia de sangrado endometrial alrededor de siete días después de la última dosis de la progestina hace evidente la permeabilidad del tracto genital, la integridad endometrial para responder a los cambios hormonales inferidos por el tratamiento y la existencia de estrógenos en cantidad suficiente para inducir los receptores de progesterona. Por el contrario, si al concluir la administración de progestágeno no ocurre sangrado endometrial se deben considerar las posibilidades diagnósticas de embarazo, alteraciones en el flujo sanguíneo del endometrio a la cavidad vaginal, ausencia de endometrio funcional y deficiencia de estrógenos endógenos. En este último caso es pertinente cuantificar la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (hCG) para confirmar o descartar la presencia de embarazo, y si es negativa proceder a la administración de anticonceptivos orales combinados durante 21 días. Con esta prueba farmacológica es posible diferenciar si la amenorrea es debida a defectos del tracto genital o del endometrio o ambos, o a deficiencia estrogénica. Cuando la amenorrea es producto de deficiencia estrogénica es de esperarse que el sangrado endometrial se presente al concluir el ciclo de tratamiento, mientras que si es debida a patología del tracto genital la respuesta será negativa (figura 68-1). Una vez que se ha descartado la presencia de defectos anatómicos, lo recomendable es cuantificar las concentraciones circulantes de las hormonas luteinizante

726  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 68)

Amenorrea

Historia clínica examen físico

Prueba de la progestina

Normales o bajas • Amenorrea hipotalámica • Hiperprolactinemia • Hipotiroidismo • Síndrome de ovarios poliquísticos

Sangrado presente

Sangrado ausente

Estrógenos normales

Defectos anatómicos Estrógenos

LH/FSH

Elevadas • Insuficiencia ovárica primaria • Falla ovárica prematura • Síndrome de Turner

Estrógeno + progestina

Sangrado presente Estrógenos

Sangrado ausente Defectos anatómicos

Figura 68-1. La prueba de progestágeno permite diferenciar si existen o no estrógenos endógenos. La respuesta positiva se presenta cuando los estrógenos están presentes, independientemente de la causa de amenorrea. La ausencia de sangrado puede observarse en embarazo, defectos anatómicos del tracto genital o deficiencia estrogénica. La administración de estrógenos más progestágeno permite diferenciar el hipoestrogenismo secundario de defectos anatómicos. Las concentraciones en suero de LH y FSH orientan al origen de la amenorrea.

en columna vertebral en 12% de los casos) y renales (riñón ectópico o agenesia renal uni o bilateral). En algunos casos se ha descrito agenesia ovárica unilateral. El diagnóstico se realiza mediante examen pélvico, que permite detectar acortamiento vaginal y ausencia de cérvix, y se confirma por ultrasonido transvaginal.

CAUSAS ANATÓMICAS DE AMENORREA Síndrome de Asherman Alteraciones en los conductos müllerianos Como ya se mencionó, en el diagnóstico diferencial de las amenorreas es necesario considerar malformaciones de las estructuras derivadas de los conductos de Müller. El síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser representa uno de los más frecuentes, con una incidencia de 1 en 7 000 mujeres nacidas vivas. Esta condición se caracteriza por hipoplasia o aplasia de útero, trompas y tercio superior de vagina. El cuadro clínico consiste de amenorrea primaria sin ninguna otra alteración en el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios o las concentraciones en suero de las hormonas hipofisarias y gonadales. En ocasiones existe dolor abdominal cíclico debido a la presencia de ovarios y ovulación, y en algunos casos se acompaña de malformaciones esqueléticas (alteraciones

Esta condición, definida por el ginecólogo israelí Joseph Asherman, se refiere a la obliteración parcial o completa de la cavidad uterina por adherencias o sinequias de origen iatrogénico, o secundarias a infecciones (endometritis puerperal, tuberculosis genital). El cuadro clínico está constituido por alteraciones menstruales (amenorrea, hipomenorrea u oligomenorrea) y el diagnóstico se establece por histerosalpingografía o histeroscopía. En algunos casos el agente infeccioso puede identificarse mediante biopsia y cultivo del tejido endometrial remanente. El tratamiento es la resección de las adherencias intrauterinas y la estimulación de la regeneración endometrial con la administración de formulaciones hormonales a base de estrógenos y progestágenos. La función ovárica por lo general está preservada.

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(LH) y foliculoestimulante (FSH) a fin de establecer si la disfunción ovárica se origina en la unidad hipotálamo-hipofisaria (hipogonadismo-hipogonadotrópico o normogonadotrópico) o a nivel de la gónada (hipogonadismo-hipergonadotrópico) (figura 68-1).

Alteraciones de la función ovárica  727

ALTERACIONES A NIVEL DE LA UNIDAD HIPOTÁLAMO HIPOFISARIA Pubertad retrasada Las consideraciones diagnósticas para la amenorrea en mujeres sin desarrollo puberal son diferentes de aquellas para la mujer adulta. La presencia de pubertad retrasada puede ser considerada en una mujer de 13 años sin desarrollo mamario. Sin embargo, es conveniente señalar que la pubertad es un proceso dinámico con diferencias significativas a nivel individual y poblacional, por lo que la definición de pubertad retrasada en un individuo requiere fundamentarse en criterios simples, aunque arbitrarios, y con base en datos epidemiológicos. El retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad (RCCP) representa la causa más frecuente de pubertad retrasada en ambos sexos. Por ejemplo, hasta 30% de las mujeres con pubertad retrasada tienen RCCP, y el modo de herencia más frecuente es el autosómico dominante (con penetrancia incompleta). El inicio de la pubertad es variable y se debe casi siempre a factores genéticos.

En general, el hallazgo de concentraciones en suero de ambas gonadotropinas dentro de límites normales, aunados a una historia familiar de retraso en la aparición de la pubertad son criterios que deben considerarse para establecer el diagnóstico de pubertad retrasada. En algunos casos las gonadotropinas se encuentran disminuidas o ausentes. La presencia de hipogonadismo hipogonadotrópico requiere de la evaluación de la función de la hipófisis anterior a través de la estimulación exógena con GnRH (100 μg IV, dosis única) o sus análogos. Esta prueba puede diferenciar la pubertad retrasada y las alteraciones en la secreción de GnRH (adecuada respuesta a GnRH en términos de incremento de LH y FSH) de otras patologías responsables del cuadro de amenorrea primaria, tales como la deficiencia aislada de gonadotropinas hipofisarias o alteraciones en la estructura o función del receptor de GnRH en la membrana de los gonadotropos hipofisarios (figura 68-2). Sin embargo, no siempre es concluyente ya que los valores de gonadotropinas, basales y posGnRH, pueden superponerse en las diferentes patologías.

Amenorrea primaria

Historia clínica Examen físico

FSH/LH

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Bajas o ND

Normales

Estimulación hipofisaria con GnRH

Respuesta de FSH / LH inadecuada

Alteraciones hipofisarias

Tumores

Pubertad retrasada

Elevadas

Alteraciones ováricas Síndrome de Turner Agenesia gonadal Deficiencia enzimáticas

Respuesta de FSH / LH adecuada

Alteraciones de origen hipotalámico

Síndrome de Kallmann Tumores

Figura 68-2. Diagnóstico diferencial de amenorrea primaria. Las concentraciones en suero de gonadotropinas basales o inducidas con la administración exógena de GnRH permiten ubicar el origen de la disfunción ovárica. FSH, hormona foliculoestimulante; LH, hormona luteinizante; GnRH, hormona liberadora de gonadotropinas hipofisarias; ND, no detectable.

Hipogonadismo hipogonadotrópico Con base en la presencia o ausencia de la disfunción olfatoria, el hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) se divide en dos síndromes: HH con alteraciones olfatorias (síndrome de Kallman [SK]) e hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (HHI) con olfación normal (HHI normósmico). El HH congénito es un síndrome clínico que se caracteriza por falla puberal completa o parcial, secundaria a la activación inadecuada del eje hipotálamo hipófisis gónada. En el caso del SK la alteración es la defectuosa migración, durante la vida embrionaria, de las neuronas productoras de la GnRH desde la placa nasal hasta su destino final, el hipotálamo, a través de los nervios vomeronasales olfatorios. El SK es un desorden heterogéneo que afecta a 1 en 1 000 mujeres y es 5 veces mayor en hombres. El SK se asocia con mutaciones en KAL1, FGFR1/ FGFR8, FGF17, IL17RD, PROK2/PROKR2, NELF, CHD7, HS6ST1, FLRT3, SPRY4, DUSP6, SEMA3A y WDR11, genes que están relacionados con defectos en la migración neuronal. El déficit olfatorio y reproductivo incluye, además del fenotipo no reproductivo, sordera sensorio neural, coloboma, sincinesia bimanual, anormalidades cráneo faciales y, o agenesia renal. El HHI congénito es un desorden genético y clínicamente heterogéneo. Aunque los casos esporádicos predominan, se han informado familias con HHI congénito con modos de herencia ligados al X, autosómico dominante o autosómico recesivo. En algunas familias, la alta variabilidad en rasgos fenotípicos reproductivos y no reproductivos, sugiere la presencia de herencia compleja. En particular, en casos seleccionados se pueden identificar formas variables y poligénicas (digénicas y oligogénicas) de transmisión de la enfermedad. Los miembros de familias con un mismo genotipo presentan expresividad variable, desde anosmia completa con HH, hasta sólo un cuadro clínico caracterizado por pubertad retrasada y normosmia. El HH de causas genéticas es ocasionado por la presencia de mutaciones en por lo menos 20 genes, algunos ya descritos en esta revisión.

Craneofaringioma Algunos tumores del sistema nervioso central interfieren con la función ovárica debido a modificaciones en la liberación pulsátil de GnRH y por lo tanto en la síntesis y liberación de la LH y FSH hipofisarias. El craneofaringioma es el tumor cerebral que con mayor frecuencia se asocia con HH, además de ser el tumor no glial más frecuente de la infancia; sin embargo, es poco frecuente cuando se examina sobre bases poblacionales. Es un tumor que se origina de restos de células escamosas que se presentan en cualquier lugar a lo largo del conducto craneofaríngeo, que conecta el ectodermo del estomodeo con la invaginación de la bolsa de Rathke, por lo que su localización es supraselar en el 60% de los casos. La sintomatología, así como las manifestaciones a nivel del

(Capítulo 68)

sistema reproductivo dependen de la localización del tumor. Por lo general, se presenta con deficiencia de otras hormonas y, o con hiperprolactinemia.

Amenorreas hipotalámicas funcionales Este término se utiliza para describir las amenorreas debidas a alteraciones funcionales de los mecanismos que regulan la secreción pulsátil de la GnRH. La amenorrea hipotalámica funcional ocurre cuando el eje hipotálamo-hipófisis-ovario está suprimido debido a un déficit energético derivado del estrés, disminución de peso (independientemente del peso original), ejercicio excesivo o desórdenes alimenticios. Se caracteriza por un estado de hipoestrogenismo sin otras enfermedades orgánicas o estructurales. En general, las pruebas de laboratorio muestran concentraciones circulantes de LH, FSH y estradiol disminuidas o en límites inferiores a los valores normales; sin embargo, estas concentraciones fluctúan y el contexto clínico es el factor discriminante. Las pacientes con amenorrea funcional pueden presentar las características de la triada de la atleta femenina, que consiste en: ingesta calórica insuficiente con o sin desórdenes alimentarios, amenorrea, y densidad ósea disminuida u osteoporosis. Estas pacientes deben ser tamizadas para trastornos de la conducta alimentaria, dietas y síndrome de malabsorción (p. ej., enfermedad celíaca). En la mayoría de los casos, las causas que conducen a este cuadro clínico se asocian con el aumento en el tono inhibitorio que ejerce el sistema opioide endógeno sobre las neuronas hipotalámicas productoras de GnRH. Recientemente se han identificado, en mujeres afectadas con amenorrea hipotalámica, variantes raras en genes asociados con la función reproductiva (FGFR1, PROKR2, GNRHR, KAL1) lo que sugiere que estas mutaciones pueden contribuir a la susceptibilidad variable de las mujeres a cambios funcionales en la secreción de GnRH. En la actualidad se reconoce que la denominada triada de la atleta femenina es un síndrome caracterizado por interrelaciones complejas entre la disponibilidad de energía, el estado menstrual y la densidad mineral ósea, que se acompaña de una variedad de manifestaciones clínicas, incluyendo trastornos de la conducta alimentaria, amenorrea hipotalámica funcional y osteoporosis. Se estima que de 1 a 3% de las atletas cumplen criterios para este síndrome. Las alteraciones menstruales son comunes en mujeres deportistas, en especial en corredoras de fondo, y su incidencia está relacionada con el grado de pérdida de peso y el porcentaje de grasa corporal. En este sentido, la energía disponible es la cantidad de energía de la dieta para todas las funciones fisiológicas después de descontar el gasto energético del ejercicio; cuando los valores de energía disponible se encuentran por debajo de 30 kcal/kg de masa libre de grasa por día, se reducen la función reproductiva y la formación ósea. La disfunción menstrual en la atleta femenina se presenta de 6 a 79% e incluye un amplio espectro de trastornos, desde amenorrea primaria o secundaria, hasta ciclos irregulares u oligomenorrea (seis ciclos o menos durante un año), con

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728  •  Endocrinología clínica de. . .

Alteraciones de la función ovárica  729

una prevalencia que varía con el tipo de deporte y nivel de competición. Por ejemplo, la ocurrencia de amenorrea secundaria se observa hasta en el 69% de las bailarinas de ballet y en el 65% de las corredoras de larga distancia. Por otra parte, la etiología de la amenorrea hipotalámica funcional asociada con ejercicio y estrés puede ser una consecuencia de la inhibición de la liberación de GnRH y la pérdida de la pulsatilidad de LH dependiente de las concentraciones disminuidas de leptina que caracteriza a este tipo de pacientes. En términos generales, las anormalidades en el ciclo menstrual desaparecen con la reducción de la actividad física y la ganancia de peso corporal (figura 68-2).

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Síndrome de la silla turca vacía El término silla turca vacía o aracnoidocele se define como la herniación del espacio subaracnoideo dentro de la silla turca, asociado con alargamiento del tallo hipofisario y adelgazamiento de la glándula hipofisaria. Existen dos tipos de silla turca vacía: el primero y más frecuente denominado silla vacía secundaria como resultado del tratamiento (cirugía, radioterapia o fármacos) de un adenoma hipofisario (contracción o regresión). El segundo tipo llamado silla vacía primaria (SVP) resulta en ausencia de sangrados menstruales y la presencia de hiperprolactinemia con galactorrea como consecuencia de la protrusión del espacio subaracnoideo e interrupción de la comunicación entre las estructuras hipotalámicas y la glándula hipofisaria. Estos padecimientos son benignos y no requieren tratamiento, a menos que la función de la glándula hipofisaria se encuentre comprometida (insuficiencia tiroidea, suprarrenal, hipogonadismo e hiperprolactinemia). En tales casos el tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas, suprarrenales o ambas será prioritario. La administración de agonistas dopaminérgicos estará en función de la presencia de hiperprolactinemia. El tratamiento de la amenorrea hipotalámica funcional involucra la rehabilitación nutricional, así como la reducción de los niveles de estrés y de ejercicio. Las menstruaciones comúnmente se reanudan después de corregir el déficit nutricional subyacente. La pérdida ósea se trata mejor revirtiendo el proceso de base, y se debe valorar la densidad ósea en la paciente y prescribir suplementos de vitamina D y calcio. A pesar de que la pérdida ósea es secundaria parcialmente al déficit de estrógenos, la terapia sustitutiva sin rehabilitación nutricional no la revierte. El tratamiento farmacológico depende del deseo o no de embarazo. En el primer caso, las opciones más exitosas son las basadas en la administración de citrato de clomifeno en mujeres con respuesta positiva a la administración de progestinas, la inducción de ovulación con gonadotropinas exógenas o la administración pulsátil de GnRH. Si no hay deseo de embarazo, el tratamiento de elección es la administración combinada de estrógenos y progestágenos, con lo cual se restauran los sangrados endometriales y se preserva el hueso.

Amenorrea posterior al uso de anticonceptivos hormonales Esta condición se presenta durante el uso de los anticonceptivos inyectables que contienen sólo progestina (acetato de medroxiprogesterona: 150 mg trimestral, o enantato de noretisterona: 200 mg bimestral), y puede prolongarse durante varios meses después de su suspensión, sin que ello represente un problema de salud. En usuarias de implantes subdérmicos o dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel pueden presentarse irregularidades menstruales o amenorrea que revierten al suspender el método. Los anticonceptivos orales combinados (AOC) que contienen 30-35mg de etinilestradiol (EE) inducen un patrón de sangrado endometrial de características normales, pero cuando la dosis de EE se reduce a 20 o 15mg pueden presentarse diversas irregularidades menstruales o amenorrea. En la mayoría de los casos la ovulación se restaura dentro de los primeros 3 meses de haber suspendido los AOC; sin embargo, algunas mujeres pueden permanecer en anovulación y presentar amenorrea. El hallazgo de incremento de la relación LH/FSH en suero en mujeres con esta condición, sugiere que el origen de la amenorrea es similar al de la amenorrea de origen hipotalámico funcional. Es importante mencionar que la incidencia de disfunción ovárica post-administración de AOC es mayor en quienes tienen historia previa de irregularidades menstruales o hirsutismo, síntomas que incluso pudieron constituir la indicación para iniciar los AOC. Por tal motivo, en esos casos es altamente recomendable que se investigue la presencia de enfermedad preexistente, incluyendo el síndrome de ovarios poliquísticos, la hiperplasia suprarrenal congénita de aparición tardía, la hiperprolactinemia, y principalmente, la insuficiencia ovárica prematura.

Anorexia nerviosa Es un trastorno grave de la conducta que afecta el sistema reproductivo y se caracteriza por desnutrición extrema e hipogonadismo hipogonadotrópico. Constituye el extremo de los trastornos de la conducta alimentaria restrictivos en la cual el individuo se percibe con sobrepeso y se siente atemorizado de ganarlo, aun cuando se encuentre en el 15% o más por debajo de su peso ideal corporal. De acuerdo al DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Didorders-IV) el diagnóstico de anorexia nerviosa se establece cuando se reúnen cuatro criterios que son: rechazo a mantener el peso corporal dentro de un rango normal para la talla y la edad, miedo intenso de ganar peso o incrementar la grasa corporal, alteraciones graves de la imagen corporal o negación de la importancia del bajo peso corporal actual, y ausencia de sangrados menstruales por más de tres ciclos. Sin embargo, en la definición actual de anorexia nerviosa del DSM-V, no se incluyen las irregularidades menstruales para el diagnóstico.

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Tumores hipofisarios Los tumores hipofisarios son de los más frecuentes dentro de los tumores intracraneales; la mayoría son adenomas benignos que representan aproximadamente el 8% de los tumores del sistema nervioso central. La prevalencia de estos tumores se ha estimado entre 14 y 22% por autopsia y estudios de radiología; sin embargo, los adenomas clínicamente significativos ocurren con menor frecuencia, con una prevalencia de 68 a 94 casos por 100 000 en población general. Los tumores hipofisarios se clasifican en funcionantes (productores de alguna hormona) y no funcionantes. En el primer grupo se encuentra el prolactinoma, que es el subtipo más frecuente y representa de 44 a 66% de todos los adenomas hipofisarios; está presente en 30% de mujeres con amenorrea, cuyo cuadro se acompaña de galactorrea bilateral y cefalea. El HH que por lo general caracteriza a esta entidad es secundario al efecto directo de la prolactina (PRL) sobre los mecanismos que regulan la actividad de neuronas peptidérgicas productoras de GnRH. El tratamiento de elección del prolactinoma es médico con fármacos agonistas dopaminérgicos como la bromocriptina (agonista de receptores D2 de dopamina). Sólo en pocos casos se requiere, por el tamaño del tumor o la resistencia al tratamiento médico, de su extirpación quirúrgica. La administración de bromocriptina resulta en 90% de los casos en la reducción de las concentraciones circulantes de PRL y en la restauración de la función ovárica. El mecanismo de acción de la bromocriptina incluye la reducción en la síntesis de PRL, de la división celular y en la disminución del crecimiento tumoral. Otros fármacos con actividad agonista dopaminérgica incluyen a la pergolida, la quinagolida y la cabergolina. Este último difiere de los otros agonistas dopaminérgicos en su vida media circulante lo que permite su administración sobre bases semanales (ver capítulo 7 para mayor información). Otros tumores menos frecuentes que se asocian con amenorrea son los productores de hormona de crecimiento (HC) y de ACTH. Por otra parte, los tumores no funcionantes de la glándula hipofisaria son también frecuentes y se originan en su mayor parte de los gonadotropos. Más de 95% de los adenomas hipofisarios son esporádicos y se pueden dividir en dos grupos: aquellos con mutaciones génicas en la línea germinal sin antecedentes familiares de la enfermedad y los tumores esporádicos sin mutaciones conocidas, que son el tipo más frecuente. En pocos casos los adenomas hipofisarios son componentes

de un síndrome hereditario, tales como la neoplasia endócrina múltiple o de adenomas de ocurrencia familiar.

Hipotiroidismo primario El hipotiroidismo primario es una causa frecuente de anovulación. El mecanismo consiste en la reducción de las hormonas tiroideas y la pérdida de la regulación hipofisaria de la hormona estimulante del tiroides (TSH) secundaria al aumento en la liberación de la hormona liberadora de la TSH (TRH) de origen hipotalámico. El aumento de la TRH ocasiona la liberación hipofisaria de PRL que a través de aumentar a nivel hipotalámico la liberación de dopamina y modificar otros factores como la kisspeptina, altera la liberación y la secreción pulsátil de la GnRH hipotalámica. El hipertiroidismo se asocia con menor frecuencia con alteraciones de la función ovárica, en comparación con el hipertiroidismo. En la mayoría de los casos la ocurrencia de ciclos menstruales regulares es normal en mujeres con hipertiroidismo, por lo que su papel como causa de infertilidad es poco probable.

ALTERACIONES OVÁRICAS El síndrome de Turner (ST) se presenta en 1:3000 recién nacidas vivas y es el resultado de la ausencia parcial o completa de un segundo cromosoma sexual. El cariotipo “clásico” 45,X se identifica en cerca de 50%, y el mosaicismo (dos o más líneas celulares diferentes) se presenta en el 35% de los casos con ST. Al nacimiento el diagnóstico se sospecha por edema en manos y pies, y, o piel redundante en la nuca. La presencia de cardiopatía hipoplásica izquierda o coartación aórtica también lo sugiere. En la infancia, el ST se asocia con talla baja, y en la adolescencia con la falta de desarrollo puberal acompañado de hipogonadismo hipergonadotrópico. Este síndrome debe ser excluido en cualquier adolescente con amenorrea primaria o secundaria, en especial si presenta talla baja. El estándar de oro para el diagnóstico de ST es el cariotipo en sangre periférica. Cerca del 15% de las pacientes con ST presentan mosaicismo 45,X/46,XX con la posibilidad de desarrollar pubertad y presentar función ovárica normal. Es recomendable descartar la presencia de material génico del cromosoma Y en pacientes con ST debido al mayor riesgo del desarrollo de gonadoblastoma (7 a 30%). Una de las principales manifestaciones clínicas del ST en la infancia es la talla baja, por lo que se ha utilizado a la HC para su tratamiento. El tratamiento combinado de HC con estrógenos y progestágenos mejora el crecimiento, además de proporcionar los beneficios derivados de la suplementación hormonal. La administración de HC debe de iniciarse por lo menos cuatro años antes de comenzar la sustitución hormonal con estrógenos y progestágenos. La transición de las adolescentes con ST a la etapa adulta requiere de una vigilancia médica estrecha, debido a la morbilidad y mortalidad incrementadas secundarias al mayor riesgo de desarrollar diabetes me-

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Los cambios en el sistema endocrinológico son secundarios tanto a las alteraciones psiquiátricas como a las nutricionales. Su tratamiento requiere de la evaluación psiquiátrica especializada con la finalidad de prevenir la muerte por desnutrición, suicidio o enfermedades adicionales. En la actualidad, la administración intermitente de GnRH a través de una bomba de infusión es el tratamiento de elección para restaurar la pulsatilidad de LH y la ovulación.

(Capítulo 68)

Alteraciones de la función ovárica  731

llitus, hipotiroidismo, osteoporosis, hipertensión arterial, enfermedad cardiaca isquémica, dilatación y disección aórtica y otros como cambios nefrourológicos y enfermedad inflamatoria intestinal (figura 68-2).

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Deficiencia de P450c17 (17α-hidroxilasa / 17,20 desmolasa) La enzima P450c17 cataliza las actividades de 17α-hidroxilación (17α-hidroxilasa) y la ruptura de la cadena lateral entre los carbonos 17 y 20 (17,20 desmolasa) de esteroides como la pregnenolona y la progesterona. De esta actividad enzimática resulta la síntesis de compuestos con 19 átomos de carbono como la dehidroepiandrosterona y la androstendiona a nivel de las glándulas suprarrenales y las gónadas. La distinción entre estas dos actividades enzimáticas es muy probablemente debida a la presencia de dominios catalíticos específicos en la proteína. La P450c17 es codificada por un solo gen (CYP17A1) localizado en 10q24.3. La deficiencia de 17-hidroxilasa/17,20-desmolasa (17OHD) es rara y en la mayoría de las poblaciones representa 25UI/L) y bajas o no detectables de estradiol. Es importante establecer que puede ser temporal o permanente. Algunos autores prefieren diferenciar a la forma permanente utilizando el término de menopausia o falla ovárica prematura. El tratamiento substitutivo con preparaciones combinadas de estrógenos y progestágenos debe de iniciarse tan pronto como se establezca el diagnóstico (figura 68-2).

Síndrome de ovarios resistentes El síndrome de ovarios resistentes (SOR) es causa infrecuente y debatida de hipogonadismo hipergonadotrópico. La prevalencia se desconoce; su origen es sólo una hipótesis y su existencia como padecimiento independiente de IOP es motivo de controversia. Algunos autores sugieren que el SOR podría ser “una de las primeras etapas en el curso natural de la IOP”. Se han sugerido tres criterios diagnósticos: 1) hipersecreción de gonadotropinas, 2) folículos ováricos histológicamente normales y 3) respuesta disminuida a la estimulación exógena con gonadotropinas hipofisarias. El motivo de consulta de la paciente con SOR es amenorrea y en la mayoría se presenta con desarrollo incipiente de los caracteres sexuales secundarios (telarca y pubarca grado I en la escala de Tanner). En este síndrome el cariotipo es normal, no se asocia con enfermedades autoinmunes y las concentraciones en suero de ambas gonadotropinas se encuentran elevadas. En estos casos la administración exógena de gonadotropinas hipofisarias resulta en la inadecuada producción de estrógenos, lo que sugiere alteraciones funcionales de los receptores para las gonadotropinas hipofisarias localizados en la membrana de las células de la teca y la granulosa. El tratamiento consiste en la administración combinada de estrógenos y progestágenos.

ALTERACIONES EN LA PRODUCCIÓN DE ANDRÓGENOS Las concentraciones elevadas de andrógenos en sangre (hiperandrogenemia) se encuentran, en general, asociadas con el desarrollo de alteraciones menstruales y anovulación. En la mujer, la testosterona (T), la 5α-dihidrotestosterona (DHT), la androstendiona (A), la dehidroepiandrosterona libre (DHA) y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHA-S) son los andrógenos de mayor importancia biológica. La T es el principal andrógeno circulante y es secretada por los ovarios y las glán-

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Síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) Este síndrome fue descrito por Stein y Leventhal en 1935. Se caracteriza por irregularidades menstruales e hiperandrogenismo clínico o bioquímico, pudiendo existir también poliquistosis ovárica. Los criterios para el diagnóstico de SOP han variado en los últimos 25 años y en la actualidad se han caracterizado 16 fenotipos de acuerdo con la combinación de los diferentes componentes de este síndrome. Conforme a los criterios de los Institutos Nacionales de Salud de EUA, el SOP se presenta en 6 a 10% de las mujeres jóvenes, por lo que es una de las endocrinopatías más frecuentes en la mujer en edad reproductiva. En la fisiopatología de este síndrome existen varias alteraciones endocrinas que, a manera de un círculo vicioso, se perpetúan. La presencia de alteraciones en la secreción pulsátil de GnRH se acompaña de aumento en la secreción de LH, manteniéndose la de FSH normal o baja (aumento en la relación LH/FSH). La secreción inapropiada de las gonadotropinas resulta en el inadecuado desarrollo de los folículos ováricos y en los mecanismos responsables del reclutamiento folicular (ver capítulo 67). La elevación persistente de LH circulante estimula la producción de androstendiona por las células de la teca ovárica, la cual es liberada a la circulación y biotransformada a estrona, en el tejido adiposo, por acción de la enzima aromatasa de origen extra ovárico (aromatización periférica). Este fenómeno es responsable en parte de la inhibición de la secreción hipofisaria de la FSH y el aumento de la sensibilidad de los gonadotropos a la GnRH hipotalámica que se traduce en aumento de la LH circulante. La anovulación y la secreción tónica de estrógenos en ausencia de progesterona ocasionan hiperplasia endometrial, lo que a largo plazo puede aumentar el riesgo para el desarrollo de adenocarcinoma endometrial. Del 50 al 70% de las pacientes con SOP presentan hiperinsulinismo secundario a resistencia a la acción de esta hormona, lo que incrementa la producción de andrógenos ováricos y disminuye las concentraciones en suero de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG del inglés, sex hormone binding globulin). Lo anterior favorece el incremento de las concentraciones de andrógenos, sobre todo de la fracción libre y el de las manifestaciones clínicas del síndrome (figura 68-3). Las causas del SOP son multifactoriales, resultado de la interacción de factores genéticos y ambientales.

El SOP es un problema de salud ya que las pacientes afectadas presentan 2.5 veces mayor riesgo de desarrollar intolerancia a la glucosa y cuatro veces mayor de presentar diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular. Por estudios de asociación de genoma completo (GWAS, Genome Wide Association Studies) se han identificado varios loci asociados al SOP, incluyendo aquellos cuya relevancia en el desarrollo del SOP son ya conocidos (receptor de LH y FSH, substrato del receptor de insulina). A este respecto la identificación del gen DENDD1A, que pertenece a una familia de genes que codifican proteínas cuya función principal es el intercambio de GDP por GTP, se encuentra sobreexpresado en células de la teca de los ovarios de pacientes con SOP. La función de esta proteína (DENDD1A) parece estar involucrada en los procesos de señalización responsables de la biosíntesis de andrógenos por las células de la teca. Es importante señalar que aún a pesar del avance en el conocimiento de la fisiopatología del SOP, todavía permanece desconocida la totalidad de los genes que participan en el desarrollo del fenotipo de este síndrome. El tratamiento del SOP está dirigido a disminuir el aporte de andrógenos por el ovario, o bien a la inducción de ciclos ovulatorios en caso de que la infertilidad sea el motivo de consulta. La administración de formulaciones orales combinadas a base de estrógenos y progestágenos resulta por lo general en la reducción significativa de la producción de andrógenos por el ovario, secundaria a la inhibición de la secreción de la LH, y al aumento de SHBG. En caso de que se desee la inducción de la ovulación como tratamiento de la infertilidad, la mayoría de las pacientes afectadas con este síndrome responden a la administración del citrato de clomifeno. La resección en cuña de ambos ovarios, como tratamiento, es utilizada en la actualidad en casos poco frecuentes. Los fármacos sensibilizantes a la insulina, como las biguanidas o tiazolidinedionas están indicados en casos con hiperinsulinemia y resistencia a la insulina con la finalidad de prevenir las complicaciones metabólicas y cardiovasculares secundarias a esta alteración, pero no para revertir la infertilidad (ver capítulo 70).

Hiperplasia suprarrenal congénita La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) se refiere a un grupo de enfermedades con herencia autosómica recesiva, producto de la deficiencia de una de las enzimas necesarias para la biosíntesis del cortisol. La forma más común de la HSC es la deficiencia de la 21-hidroxilasa (21OHD) y se presenta en cerca de 1:15000 nacidos vivos. Esta enzima cataliza la biotransformación de 17a-hidroxiprogesterona a 11-desoxicortisol, un precursor del cortisol, así como de la progesterona a 11-desoxicorticosterona, un precursor de la aldosterona. Las manifestaciones al nacimiento de la deficiencia clásica de la 21OH (CYP21A2) son la pérdida de sal y la hipotensión secundarias a la deficiencia de aldosterona y cortisol, así como la virilización de los genitales exteriores en sujetos afectados 46,XX. Existen además, la forma no clásica de

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dulas suprarrenales. La DHT, el andrógeno con mayor actividad biológica, es producto de la biotransformación de T en tejidos periféricos, como son los folículos pilosos por acción de la enzima 5α-reductasa. La A circulante es de origen ovárico y suprarrenal y es un precursor de la síntesis de T y DHT. La DHA, es un esteroide con débil actividad androgénica y es producida por los ovarios y las glándulas suprarrenales. Por otra parte, la DHA-S es sintetizada en las glándulas suprarrenales y carece de efectos biológicos.

(Capítulo 68)

Alteraciones de la función ovárica  733

Hipotálamo

GnRH

Hipófisis

ACTH

Suprarrenal

Normal

LH

FSH

Biosíntesis de andrógenos

Alteraciones del desarrollo folicular

Androstenediona

DHA, DHA-S

Estradiol

Testosterona

Andrógenos periféricos

Estrona

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Figura 68-3. Fisiopatología del hiperandrogenismo como causa de amenorrea. GnRH, hormona liberadora de gonadotropinas; LH, hormona luteinizante; FSH, hormona foliculoestimulante; ACTH, hormona adrenocorticotrópica; DHA, dehidroepiandrosterona; DHA-S, sulfato de dehidroepiandrosterona; estimulatorio (+); inhibitorio (–).

HSC. En términos generales esta variante, también llamada de aparición tardía, está caracterizada por defectos parciales de la función enzimática que se manifiestan durante la pubertad o en la etapa adulta. El hirsutismo es por lo general el síntoma más común, en algunos casos el diagnóstico diferencial con el síndrome de ovarios poliquísticos es difícil de establecer con base en la clínica. Para ello son útiles las determinaciones de 17α-hidroxiprogesterona en condiciones basales o posestimulación con ACTH. Valores > 2 ng/mL, durante los primeros días de un sangrado endometrial espontáneo o inducido, constituyen una indicación para realizar la prueba de estimulación con 0.250 mg de ACTH en bolo intravenoso. Valores de 17α-hidroxiprogesterona > 10 ng/mL a los 60 min de la administración de la ACTH son diagnósticos de la deficiencia enzimática. El análisis del genotipo no debe de ser considerado como el estudio de elección en individuos con sospecha de hiperplasia suprarrenal clásica o de aparición tardía;

sin embargo, estos pueden ser de utilidad en asesoramiento genético, donde los estudios a nivel molecular pueden identificar individuos heterocigotos compuestos, quienes pueden ser portadores de mutaciones en CYP21A2 con severas repercusiones clínicas. A diferencia de las formas clásicas, el tratamiento con glucocorticoides de manera general no está indicado en la variedad no clásica. La inducción de la ovulación con citrato de clomifeno es útil cuando se desea fertilidad. La causa más común de hiperplasia suprarrenal congénita es la deficiencia de la 21OH; sin embargo, se ha informado a la deficiencia de 11β-hidroxilasa como causa de HSC.

OTRAS CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO En este rubro, los tumores ováricos productores de hormonas son raros y su clasificación es difícil dada la poca

certeza que existe acerca de su origen embrionario, así como a la pérdida de correlación entre las características funcionales y morfológicas del tumor.

Tumores de células germinales Germinomas: estos tumores, como el disgerminoma, seminoma, gonadocitoma y el carcinoma embrionario son por lo general pequeños y asintomáticos. Cuando se asocian con elementos teratomatosos producen hCG y, las pacientes afectadas presentan amenorrea acompañada de signos y síntomas de embarazo temprano. Gonadoblastomas: este tipo de tumores es poco común y aparecen con frecuencia en las gónadas disgenéticas de sujetos con desórdenes de la diferenciación sexual, sobre todo en aquellos portadores del cromosoma Y o fragmentos de éste. Alrededor de 80% de los pacientes con gonadoblastoma tienen fenotipo femenino. Estas neoplasias son formas premalignas de tumores de células germinales que consisten de células de Sertoli/granulosa. El tratamiento es quirúrgico, ya que de otra manera el riesgo de transformación maligna (disgerminoma) es muy elevado.

Tumores del mesénquima Tumores de células de la granulosa: estos tumores son neoplasias poco frecuentes que se originan de las células estromales de los cordones sexuales y representan de 2 a 5% de todos los cánceres ováricos. De acuerdo a su presentación clínica y características histológicas, se dividen en dos subgrupos: tumores juveniles y tumores adultos, estos últimos son los más frecuentes. Los tumores de células de la granulosa son hormonalmente activos y deben sospecharse en sujetos prepuberales con seudopubertad precoz isosexual. Los tumores juveniles son causa de irregularidades menstruales y virilización. Las características más sobresalientes de estos tumores son su lento crecimiento y su elevada recidiva. Tumores de células de Leydig o de Sertoli: estos tumores son productores de andrógenos y representan una causa rara de hiperandrogenismo (0.5% de los tumores ováricos). Los tumores de células de Leydig pertenecen al grupo de tumores de células esteroidales y representan 0.1% de los tumores ováricos. Estos tumores son más frecuentes en mujeres posmenopáusicas; sin embargo, se han informado casos en niñas, mujeres jóvenes y mujeres embarazadas y se caracterizan por secretar testosterona, la responsable de los datos clínicos de hiperandrogenismo (hirsutismo y virilización). El cuadro clínico es de evolución lenta y menos evidente comparado con el observado en los tumores de células de Sertoli. Los tumores de células de Sertoli puros son raros y los casos descritos han sido en mujeres en edad prepuberal o en aquellas con seudopubertad precoz isosexual. Tumores de células del hilio ovárico: estos tumores representan el 20% de los tumores de células esteroidogénicas de los ovarios. La función y estructura de las

(Capítulo 68)

células que les dan origen son idénticas a las células de Leydig testiculares. Estos tumores son pequeños, unilaterales y benignos, y suelen presentarse en mujeres posmenopáusicas. El 75% de ellos ocasionan virilización y del 33 al 50% de los casos están asociados con hiperplasia endometrial.

CAUSAS IATROGÉNICAS DE ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN OVÁRICA Las neoplasias malignas en la mujer se presentan por lo general en pacientes menores de 45 años y en cerca de 90% de los casos la quimioterapia, radioterapia y el trasplante de médula ósea inducen la remisión de estos padecimientos. Aún a pesar del éxito de los tratamientos, estos resultan en alteraciones de la función reproductiva, tales como la falla ovárica prematura. Esta condición se asocia con variables como la cantidad de folículos primordiales presentes antes del tratamiento (reserva folicular), la edad de la paciente y la dosis y tipo de fármacos utilizados. De manera adicional, otras enfermedades sistémicas, no necesariamente oncológicas, como las autoinmunes y hematológicas, requieren de tratamientos (quimioterapia y radioterapia) que se asocian con falla ovárica prematura. La evaluación del riesgo de infertilidad requiere de la participación y coordinación de un equipo multidisciplinario de especialistas en endocrinología reproductiva, así como en pediatría, genética y salud mental. Es importante señalar que sólo un pequeño porcentaje de pacientes con riesgo de falla ovárica prematura son referidas a estos grupos multidisciplinarios para evaluar las opciones y preservar la capacidad reproductiva. Al respecto, existen diferentes opciones en mujeres con riesgo de falla ovárica secundaria al tratamiento del cáncer. Los métodos incluyen: transposición ovárica, criopreservación de embriones y ovocitos (inmaduros o maduros) y criopreservación de tejido ovárico. La criopreservación de ovocitos maduros y de embriones obtenidos por fertilización in vitro son los métodos aprobados por The American Society of Reproductive Medicine. La criopreservación del tejido ovárico representa la única opción disponible para la preservación de la capacidad reproductiva en mujeres en edad prepuberal, sobre todo cuando no puede posponerse el inicio del tratamiento. A la fecha se han informado alrededor de 30 nacidos vivos como resultado de la reimplantación ortotópica, al interior de la cavidad abdominal del tejido ovárico criopreservado. Sin embargo, no en todos los casos se logra el embarazo, ya que 50% de los folículos primordiales se pierden por isquemia secundaria al procedimiento. Dentro de los riesgos del trasplante ovárico autólogo, existe la posibilidad de reimplantación de células malignas sobre todo en pacientes afectadas con leucemia y linfoma no Hodgkin. En estos casos, además de la criopreservación de tejido ovárico, es necesario el desarrollo de tecnología alterna como la maduración de células foliculares, fertilización in vitro y su congelación y, o posterior transferencia a las pacientes receptoras.

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Alteraciones de la función ovárica  735

Otra alternativa, involucra la generación del llamado ovario artificial. Este procedimiento tiene fundamento en la obtención de folículos primordiales de la corteza ovárica y su transferencia a una matriz física, utilizando soportes biodegradables diseñados para mantener la viabilidad y funcionalidad de los folículos. Este enfoque experimental ha mostrado su eficacia en modelos murinos y en primates no humanos, sugiriendo su potencial aplicación en oncofertilidad. Por otra parte, la observación reciente de la presencia de células madre pluripotenciales en la corteza ovárica tanto del humano como de especies inferiores, ofrece la posibilidad de obtener folículos ováricos competentes para ser fecundados in vitro y obtener células con el potencial de citodiferenciación embrionaria temprana.

Estos procedimientos, resultado de los avances recientes de la ciencia moderna, requieren de normatividad para su adecuada implementación en beneficio de la salud reproductiva de la mujer. Dentro de este rubro se considera importante mencionar la posibilidad de inducir cambios no deseables de la impronta genómica que pudieran sucederse durante los estadios del desarrollo embrionario temprano. Como ejemplo de esta condición, algunos síndromes, secundarios a alteraciones de la expresión alélica de genes improntados, han sido asociados con procedimientos utilizados en reproducción asistida. Estos nuevos conocimientos de la fisiología del ovario son una fuente promisoria de alternativas para la prevención y tratamiento de alteraciones ováricas que ocurren de manera prematura en mujeres jóvenes expuestas a agentes gonadotóxicos.

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(Capítulo 68)

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69 Hiperandrogenismo

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Ma. de Lourdes Morato Hernández

El exceso de andrógenos o hiperandrogenismo (HA) es la anormalidad endocrina más común en las mujeres en etapa reproductiva. Las tasas de prevalencia fluctúan entre 10 y 15% en población mundial. El HA se manifiesta en forma diversa dependiendo de varios factores, como tiempo de aparición o exposición, sexo, edad, intensidad del hiperandrogenismo, causa o etiología, asociación a otros factores hormonales y susceptibilidad individual. En mujeres en etapa reproductiva se relaciona con anovulación, manifestaciones dermatológicas, como hirsutismo, acné, seborrea, olor corporal intenso y alopecia androgénica; hallazgos físicos de defeminización, como reducción de volumen mamario, redistribución del tejido adiposo, y en casos más graves y persistentes, virilización, como crecimiento del clítoris, ganancia de masa muscular y engrosamiento de la voz (cuadro 69-1). Se ha observado que tampoco existe correlación entre la anormalidad bioquímica del hiperandrogenismo y la manifestación clínica; existen algunos casos de hiperandrogenemia grave sin traducción o expresión clínica, que algunos estudiosos la han denominado como hiperandrogenismo críptico. La minoría de las pacientes con HA tienen un diagnóstico definido, como una neoplasia secretora de andrógenos, hiperplasia suprarrenal no clásica/clásica por deficiencia de 21-hidroxilasa, 11b-hidroxilasa, 3b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, una combinación de éstas y los muy raros casos de resistencia insulínica hiperandrogénica asociada a lipodistrofia, como síndrome de HAIR-AN (del inglés, HyperAndrogenic-Insulin-ResistantAcantosis Nigricans). En más de 85% de mujeres que sufren HA se debe al síndrome de ovarios poliquísticos. Las manifestaciones hiperandrogénicas del síndrome de ovarios poliquísticos afecta de 6 a 12% de las mujeres en el mundo, y es la causa única más común de irregula737

ridades menstruales, subfertilidad, hirsutismo y alopecia androgénica, y un factor potencial de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 y patología cardiovascular. EL HA se debe diferenciar entre pacientes femeninas hirsutas o con acné que no tienen exceso en los valores de andrógenos. La raza y la herencia son importantes. La asociación de hirsutismo y acné o la aparición de pubarca precoz o prematura incrementan de manera notable la posibilidad de haber un exceso de andrógenos circulantes.

DEFINICIÓN De acuerdo con las guías terapéuticas de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), hiperandrogenismo es el término usado para describir los signos clínicos en mujeres con hiperandrogenemia: hirsutismo, acné y alopecia. En un término más amplio es el exceso de la acción biológica de andrógenos (endógenos o exógenos), que se manifiesta en diferentes etapas de desarrollo en varones y mujeres.

EPIDEMIOLOGÍA Las causas del HA son variadas. Puede producirse por exposición hiperandrogénica prenatal y posnatal. En el periodo posnatal, puede ser prepuberal o pospuberal. La causa más común de HA es el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), seguida de hiperplasia suprarrenal no clásica, tumores secretores de andrógenos, hirsutismo idiopático, uso y abuso, o ambos, de andrógenos en mujeres.

Cuadro 69-1. Manifestaciones del hiperandrogenismo • En el feto - Fetos masculinos • Aumento del tamaño del pene • Aceleración del crecimiento - Fetos femeninos presentan pseudohermafroditismo femenino • Virilización de los genitales externos en grado variable • Desarrollo variable de los conductos de Wolff • Aceleración del crecimiento • En la etapa prepuberal - Aceleración del crecimiento - Aceleración de la edad ósea y cierre prematuro de epífisis - Hipertrofia muscular - En varones: crecimiento peneano - En mujeres: crecimiento del clítoris - Pubarquia precoz - Cambios en el olor corporal - Acné - Seborrea - Aumento del pelo corporal - Engrosamiento de la voz • En la etapa puberal o pospuberal - En mujeres • Hirsutismo • Acné • Seborrea • Alopecia androgénica • Redistribución androgénica de la grasa corporal • Atrofia mamaria o reducción mamaria • Irregularidad menstrual e infertilidad • Aumento de la libido - En varones • Aceleración en la maduración y crecimiento • Acné • Aumento de la libido

En el periodo prenatal la causa más importante es la hiperplasia suprarrenal congénita fetal. En el niño prepuberal debe considerarse hiperplasia suprarrenal congénita, resistencia a glucocorticoides y tumores suprarrenales. En el cuadro 62-2 se indican las principales causas de hiperandrogenismo posnatal de acuerdo a su origen.

FISIOLOGÍA NORMAL DE ANDRÓGENOS Y FISIOPATOLOGÍA Biosíntesis Desde de la pubertad, es normal que las mujeres mantengan una producción androgénica constante, y así permanece hasta ocurrir el climaterio. En la mujer con ciclos ovulatorios, el 50% de la testosterona proviene de la conversión periférica de otros esteroides, 25% de la producción ovárica y 25% de producción suprarrenal. La contribución adrenal y ovárica se modifica de acuerdo a la fase del ciclo ovárico. En la fase folicular, los precursores suprarrenales constituyen las dos terceras partes de la producción de testosterona y la mitad de la producción de 5α-dihidrotestosterona (DHT), mientras que en la fase periovulatoria, la contribución ovárica se incrementa

(Capítulo 69)

Cuadro 69-2. Principales causas de hiperandrogenismo posnatal • Origen suprarrenal - Síndrome de ovarios poliquísticos - Tumores benignos y malignos - Síndrome de Cushing - Deficiencias enzimáticas de 21-hidroxilasa, 11b-hidroxilasa y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, de aparición tardía • Origen ovárico - Síndrome de ovarios poliquísticos - Tumores virilizantes • Origen testicular - Tumores - Testotoxicosis • Origen placentario - Deficiencia de P-450 aromatasa en el feto • Aumento en la producción periférica - Obesidad - Hiperandrogenismo idiopático • Exógeno - Administración de corticoides sintéticos, andrógenos y esteroides anabólicos, levonorgestrel y progestágenos sintéticos a dosis altas.

en forma notable (cuadro 69-1). Al producirse la menopausia hay una disminución moderada de la producción ovárica total de andrógenos. Los andrógenos ováricos los producen las células de la teca. Estas células tienen receptores para hormona luteinizante (LH) durante todas las etapas del ciclo menstrual. La LH estimula, de manera principal, la producción de androstenediona y en menor grado la de testosterona. La androstenediona es transportada a las células de la granulosa en el folículo en desarrollo para ser aromatizada y convertirse en estrona, y ésta en estradiol; y así contribuir al incremento de estradiol en el pico ovulatorio. Los andrógenos de origen suprarrenal se secretan en respuesta a la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). La síntesis y secreción de ACTH la regula primariamente la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y en menor grado la vasopresina-arginina, ambas producidas en el núcleo paraventricular del hipotálamo. El cortisol y los andrógenos adrenales se secretan de forma sincrónica con ritmo circadiano, es decir, disminución en la noche y alcanzan su pico máximo seis a ocho horas después de dormir, para luego declinar antes de despertar. Existen otros co-reguladores en la síntesis de andrógenos adrenales. Entre ellos están prolactina, factor de crecimiento epidérmico, estrógenos, prostaglandinas, hormona de crecimiento, b-endorfinas, angiotensina y b-lipotropina. Las glándulas suprarrenales poseen receptores para prolactina. Se ha demostrado que prolactina tiene un efecto directo en la esteroidogénesis y ésto es de particular relevancia en casos de hiperprolactinemia. La hormona liberadora de corticotropina placentaria parece favorecer el mantenimiento glandular y la secreción adrenal en el feto. Los andrógenos adrenales se producen en pequeñas cantidades durante la infancia y su secreción se incrementa, de manera gradual con la edad, en forma parale-

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Hiperandrogenismo 739

la con el crecimiento de la zona fascicular y la zona reticular de la glándula. Las anormalidades en la actividad enzimática de la zona fascicular y reticular o sus reguladores (como hormona adrenocorticotrópica o prolactina) pueden causar hirsutismo o virilización en mujeres o feminización en varones (exceso de andrógenos transformados a estrógenos por aromatización periférica). Es normal que la corteza suprarrenal secrete andrógenos en cantidades crecientes desde los seis o siete años en las mujeres y siete u ocho años de edad en varones. La adrenarquia (incremento en la secreción de andrógenos adrenales) ocurre unos años antes de la pubertad (secreción de los esteroides sexuales gonadales). La pubarquia es la aparición del vello púbico que resulta de incremento de la secreción de andrógenos. También se observa aparición del vello axilar. El hallazgo bioquímico clave de la adrenarquia es aumento en la producción de dehidroepiandrosterona (DHEA) debido a reducción en la actividad de 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Los factores de crecimiento insulinoide potencian la capacidad de sintetizar andrógenos al aumentar la fosforilación de P450c17. Este hallazgo pudiera ser clave en el desarrollo de una adrenarquia prematura en niñas con concentraciones elevadas de insulina e hiperandrogenismo en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos, que se tratará en el capítulo 70. Hasta ahora se desconocen con certeza los mecanismos que provocan el inicio en el desarrollo de la zona fascicular y reticular adrenal, y los cambios en la actividad enzimática que conducen a adrenarquia. Se define pubarquia precoz o prematura a la aparición de vello pubiano antes de los ocho años de edad en la niña y de los nueve en el varón, en ausencia de otros signos puberales, como botón mamario o aumento del volumen testicular.

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CIRCULACIÓN, CONVERSIÓN PERIFÉRICA Y METABOLISMO DE ANDRÓGENOS Los andrógenos suprarrenales se secretan en la corteza suprarrenal en forma libre, y al unirse a proteínas se vuelven biológicamente inactivos. La Δ4-androstendiona, dehidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) se unen 90% a albúmina y 3% a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). La SHBG tiene gran afinidad con estos esteroides pero tiene poca capacidad, mientras que la albúmina tiene baja afinidad pero gran capacidad de unión. Ésta es una manera de controlar la disponibilidad de los andrógenos, siendo independiente de su origen, ovárico o suprarrenal. Los andrógenos adrenales pueden seguir dos vías metabólicas diferentes al entrar a la circulación, degradación e inactivación o conversión periférica a derivados más potentes, como testosterona y 5α-dihidrotestosterona . Los andrógenos adrenales y sus metabolitos se inactivan o degradan en varios tejidos, incluyendo hígado y riñones. Las rutas bioquímicas para sufrir inactivación o excreción es formando residuos sulfato o glucurónidos que son hidrofílicos y son excretados por la orina.

La DHEA, DHEAS y ∆4-androstendiona se convierten en andrógenos potentes, como testosterona y DHT en los tejidos periféricos. Las principales conversiones son de ∆4-androstendiona a testosterona y de testosterona a DHT. Los sitios periféricos más importantes para la conversión se localizan en los folículos pilosos, glándulas sebáceas, próstata, genitales externos y tejido adiposo. El sulfato de DHEA es la versión sulfatada de DHEA. Su conversión la cataliza la sulfotransferasa (SULT2A1) localizada en las glándulas suprarrenales, hígado, riñones e intestino delgado. Los valores de DHEAS son 300 veces más altos que las concentraciones de DHEA y, a diferencia de ésta, no muestra variación diurna o circadiana. La DHEA, que se produce en la glándula adrenal, puede convertirse también a ∆4-androstendiona. La DHEA y DHEAS se metabolizan también por hidroxilación en 7α y 16α o reducción en 17β. La ∆4-androstendiona se convierte a testosterona, etiocolanolona o androsterona. La testosterona se convierte en DHT por la acción de 5α-reductasa. Los metabolitos de estos andrógenos se conjugan como glucurónidos o sulfatos y se excretan en la orina. Otra vía metabólica que actúa en los andrógenos sintetizados es la aromatización. La fuente principal de estrógenos en las mujeres premenopáusicas son los ovarios, mientras que en las posmenopáusicas la mayor parte de los estrógenos se producen vía la conversión de los andrógenos en estrógenos por medio de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos (tejido adiposo, mama, cerebro). El aumento en la producción de andrógenos en la mujer, así como la disminución de sus transportadores (SHBG o albúmina), reducción en su metabolismo en el nivel hepático o reducción de su excreción renal puede causar aumento en su concentración y su manifestación clínica es hirsutismo, acné, irregularidades menstruales e infertilidad, o ambas. El hiperandrogenismo de origen suprarrenal es la segunda causa más frecuente de hiperandrogenismo. Las deficiencias enzimáticas en la síntesis de cortisol causan hiperplasia suprarrenal congénita. En algunas series representa de 12 hasta 42% del hiperandrogenismo en mujeres. De acuerdo al defecto enzimático se reconocen tres formas clínicas de presentación graves o moderada, que causan hiperandrogenismo. En las formas graves o clásicas el déficit es completo y sus manifestaciones inician en la etapa fetal o al nacimiento; en las formas moderadas, no-clásicas o de aparición tardía, el defecto es parcial y se manifiestan en la infancia tardía o hasta la adolescencia, o incluso, pueden pasar inadvertidas hasta la edad adulta.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA Deficiencia de 21-hidroxilasa Es la forma más frecuente de hiperplasia suprarrenal, pues ocurre en 95% de estas deficiencias. En las formas no clásicas se manifiesta como hiperandrogenismo de aparición posnatal. Los signos más frecuentes en la

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Deficiencia de 11β-hidroxilasa Es la segunda forma más frecuente de hiperplasia suprarrenal, ya que se manifiesta entre 3 y 5% de los casos. La anormalidad hormonal se caracteriza por deficiente conversión de 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona en cortisol y corticosterona, y por eso observa un incremento en plasma de 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona. A diferencia de la deficiencia de 21-hidroxilasa, el acúmulo de estos metabolitos provoca elevación de la tensión arterial y por consecuencia, un bloqueo del eje renina-angiotensina. La forma no clásica es muy rara y se manifiesta de manera muy similar a la deficiencia de 21-hidroxilasa.

Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa Es una forma muy poco frecuente de hiperplasia suprarrenal que afecta la transformación de 3β -∆5 esteroides (pregnenolona, 17a-hidroxipregnenolona, dehidroepiandrosterona y ∆5 androstenediol) en ∆4-3cetoesteroides (progesterona, 17α-hidroxiprogesterona, Δ4-androstendiona, y testosterona). En las formas clásicas, las mujeres manifiestan virilización intrauterina por acúmulo de DHEA. La forma no clásica es muy poco frecuente.

HIPERANDROGENISMO INSULÍNICO La resistencia a la insulina puede causar hiperproducción de andrógenos por el ovario, así como reducción en las concentraciones de SHBG. Aquí se incluyen estados graves de resistencia, como el síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans), resistencia insulínica tipo A de Kahn y tipo B.

HIPERANDROGENISMO FUNCIONAL/IDIOPÁTICO Representa entre 5 y 15% de los casos de hirsutismo. En este grupo no se puede demostrar hiperproducción de andrógenos de origen ovárico o suprarrenal.

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA En la mayor parte de los casos, los signos y síntomas se asocian al tiempo de exposición al hiperandrogenismo (cuadro 69-1). Las manifestaciones más comunes que indican un exceso de andrógenos en las mujeres incluyen hirsutismo, acné e irregularidades menstruales. Antes de poder definir alguna anormalidad en las mujeres con HA habría que definir: ¿qué es normal? ¿Qué tanto es tener irregularidades menstruales? ¿Es normal este pelo terminal, constitucional o hirsutismo? Para poder definir estas anormalidades se han establecido criterios aceptados en el ámbito internacional. Cabe mencionar que aún con estos criterios generales la variabilidad en la presentación de estos signos puede diferir de acuerdo a la raza.

HIRSUTISMO Crecimiento de pelo terminal en zonas andrógeno-dependientes donde es habitual que la mujer no presente pelo. Para su diagnóstico aún se usa la evaluación de Ferriman-Gallway, publicada en 1961. Esta evaluación divide al cuerpo en nueve regiones que son andrógeno-dependientes. De acuerdo a la cantidad de pelo terminal observado en éstas se da una puntuación que fluctúa del 1 al 4 en función de la gravedad del crecimiento del pelo. Los valores mayores de 8 se considera hirsutismo.

ACNÉ Se evalúa en forma independiente en cara y espalda, y se clasifica de leve a grave. La intensidad depende del número de lesiones observadas. Leve: microcomedones menores o iguales a 2 mm o menos de 20 comedones de más de 2 milímetros. Moderado: más de 20 comedones mayores o iguales a 2 mm pero con menos de 20 pústulas. Grave: más de 20 comedones de más de 2 mm de diámetro con más de 20 pústulas. Quístico: lesiones inflamatorias mayores o iguales a 5 mm en número variable.

HIPERANDROGENEMIA Es la evidencia bioquímica de exceso de andrógenos que debe confirmarse en forma consistente. En la práctica clínica cotidiana demostrar esta anormalidad quizá no es tan útil, pues su medición no es de fácil acceso en todos los laboratorios, la medición puede ser variable de acuerdo al método o tienen un costo elevado. Los parámetros de mayor utilidad recomendados son: 1. Índice de andrógenos libres. Se calcula mediante la siguiente fórmula: (Testosterona total (ng/mL) × 3.47/SHBG nmol/L) × 100

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infancia es pubarquia prematura, acné, aceleración del crecimiento y maduración ósea; y en las niñas puede observarse hipertrofia del clítoris en algunos casos. En la adolescencia y en la etapa adulta las mujeres presentan con frecuencia irregularidades menstruales, hirsutismo, calvicie de tipo androgénico, ovario poliquístico en un examen por ultrasonido, acné e infertilidad; los varones afectados, en su mayoría son asintomáticos, sin embargo, en algunos puede aparecer acné, oligospermia e infertilidad.

(Capítulo 69)

Hiperandrogenismo 741

Se considera que un valor mayor o igual a 4.5 hacen diagnóstico de hiperandrogenemia. 2. Cuantificación de testosterona libre. Es la cuantificación de la testosterona no unida a proteínas. 3. Cuantificación de otros andrógenos. Como D4-androstendiona, sulfato de dehidroepiandrosterona y dehidropiandrosterona en suero. La evaluación mínima dependerá de la disponibilidad de los recursos, en especial con la medición de andrógenos en sangre. La realización de un ultrasonido pélvico o transvaginal de alta resolución es capaz de detectar o confirmar una tumoración pélvica encontrada en la exploración física como fuente productora de andrógenos. La historia clínica detallada genera un diagnóstico correcto en más de 90%. La exploración física debe corroborar si existen hallazgos de hirsutismo e hiperandrogenismo, y por supuesto descartar enfermedades relacionadas.

LABORATORIO Y GABINETE Las mediciones hormonales tienen dos propósitos en la paciente con hiperandrogenismo:

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1. Excluir enfermedades relacionadas o que provoquen incremento en los valores de andrógenos, como acné con concentraciones de andrógenos normales. 2. Detectar enfermedades que cursan con incremento en la producción de andrógenos, como síndrome de ovarios poliquísticos. Se debe señalar que en la actualidad existe un déficit de métodos sensibles, específicos y que sean accesibles para la cuantificación de testosterona de manera rutinaria. En fechas recientes la cuantificación de testosterona por espectrometría de masas se ha convertido en un método menos variable y con estándares de referencia, pero aún no muy accesible en la práctica clínica. En la evaluación de la hiperandrogenemia es útil contar con la determinación de testosterona total, hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante, prolactina, cortisol en sangre matutina y vespertina o cortisol urinario, perfil tiroideo, glucosa e insulina en ayunas y en algunos casos la cuantificación de globulina fijadora de hormonas sexuales, cuantificación de 17α-hidroxiprogesterona en sangre u otros esteroides seleccionados. La cuantificación hormonal de preferencia se realiza en las mujeres en la fase folicular temprana (día 3 a 5 del ciclo) o en cualquier momento después de por lo menos dos meses sin ciclos. La clínica y las determinaciones basales son suficientes en la mayoría de los casos para hacer el diagnóstico. Cifras muy elevadas de 17α-hidroxiprogesterona son propias de la deficiencia de 21-hidroxilasa. Valores mayores de 1.5 ng/mL de testosterona total pueden corresponder a tumores suprarrenales u ováricos. Si existe hiperandrogenemia asociada a concentraciones elevadas

de cortisol deberá excluirse la posibilidad de síndrome de Cushing o tumor suprarrenal. Los valores moderados altos de DHEAS sugieren hiperandrogenismo de origen suprarrenal, mientras que la elevación de ∆4 androstendiona, sugiere hiperandrogenismo ovárico. Las concentraciones elevadas de LH y normales de FSH, en una relación LH/FSH mayor o igual a 2.5 apoyan el diagnóstico de síndrome de ovarios poliquísticos. La elevación de prolactina puede asociarse o no a hipotiroidismo. La medición de glucosa e insulina se utiliza para calcular el valor HOMA (del inglés, Homeostatic Model Assesment) que refleja la sensibilidad a la insulina. La prueba de oro por excelencia para descartar resistencia a la insulina es el clamp euglucémico, pero este método no se realiza en forma rutinaria, sino sólo en investigación. La cuantificación del valor HOMA correlaciona con el clamp euglucémico y es fácil de determinar. Se considera resistencia a la insulina a un valor > a 2.5.

PRUEBAS DINÁMICAS Las pruebas dinámicas sólo se realizan cuando la exploración física y las mediciones basales no son suficientes para establecer un diagnóstico, y en su defecto, la prueba terapéutica falla en revertir la anormalidad endócrina. Debido a que la realización de este tipo de pruebas puede ser altamente costosa y de poco acceso en la obtención de las hormonas liberadoras sólo se insistirá en ellas cuando la confirmación diagnóstica sea determinante en el abordaje terapéutico.

Prueba de estimulación con ACTH Después de un ayuno mínimo de 6 horas y entre 8:00 y 10:00 horas se administran 0.25 mg de ACTH por vía intravenosa y en los tiempos 0 y +60 minutos se obtienen muestras de suero para cuantificar hormonas. Una elevación anormal de 17α-hidroxiprogesterona, Δ4-androstendiona o una relación DHEA/Δ4-androstendiona mayor a 1 sugiere la realización de esta prueba para descartar hiperplasia suprarrenal no clásica. En niñas con pubarca prematura pudiera requerirse esta prueba para excluir algún bloqueo enzimático de aparición no-clásico. De acuerdo a la sospecha clínica se cuantifica cortisol, desoxicortisol, 17α-hidroxipregnenolona, 17α-hidroxiprogesterona, DHEA, DHEAS y Δ4-androstendiona. En la deficiencia de 21-hidroxilasa no clásica se considera una prueba positiva a un valor mayor de 15 ng/mL de 17α-hidroxiprogesterona después del estímulo. Si la glucosa basal es anormal, se recomienda realizar una curva de tolerancia oral a la glucosa para definir de manera clara el estado de sensibilidad a la insulina.

TRATAMIENTO El enfoque terapéutico de las mujeres con HA está en función de la necesidad individual de la paciente (abordaje individualizado).

742  •  Endocrinología clínica de. . .

Sin deseo de reproducción El objetivo en este grupo es restaurar los ciclos menstruales y corregir los efectos del exceso de andrógenos en piel y folículo pilosebáceo.

Anovulatorios Son los compuestos más usados por ser accesibles y, en general, bien tolerados en la mayoría de las pacientes. Se usan con mucha frecuencia los anovulatorios hormonales (estrógeno más progestina por vía oral) pues reducen la secreción de gonadotropinas y la producción ovárica de andrógenos, aumentan SHBG y reducen el efecto de los andrógenos en órganos sensibles al disminuir su proporción libre. Las progestinas solas inyectables y los implantes subdérmicos son anovulatorios, pero no aumentan la globulina fijadora de hormonas sexuales. Estos tratamientos no revierten la anormalidad, por lo que al suspenderlos, recidiva el hiperandrogenismo, hirsutismo, acné y anovulación. Se usan combinaciones de etinilestradiol con progestinas antiandrogénicas (acetato de ciproterona, dienogest y drospirenona) o androgénicas metabólicas neutras, como gestodeno, desogestrel o norgestimato. No hay evidencia de que alguna formulación sea superior a las demás. El acetato de ciproterona inhibe de manera competitiva al receptor de DHT, reduce la actividad de 5α reductasa e inhibe la secreción ovárica de andrógenos y la secreción de gonadotropinas, sobre todo de hormona luteinizante. Dienogest tiene una actividad antiandrogénica menos intensa que el acetato de ciproterona. Y drospirenona es un derivado de 17α-hidroxiprogesterona que tiene una acción antimineralocorticoide. Al igual que dienogest se administra en combinación con etinilestradiol.

Antiandrógenos Los antiandrógenos más usados son espironolactona y flutamida. Espironolactona es un agonista puro de aldosterona e inhibe p450c17 y receptores de DHT, o ambos. Flutamida es un compuesto que inhibe de manera competitiva a los andrógenos en su receptor periférico. Inhibe la actividad de 17-20 desmolasa suprarrenal e

inhibe, en forma selectiva, la secreción de DHEAS. Requiere de anovulatorios adicionales para mantener ciclos regulares. Se ha asociado a daño hepático en algunos casos. Finasteride. Es un inhibidor de 5α-reductasa que bloquea la conversión de testosterona a 5α-dihidrotestosterona. Se asocia, por lo general, a anovulatorios para mantener ciclos regulares, y se utiliza sobre todo en mujeres con hirsutismo.

TRATAMIENTO COSMÉTICO En general se utilizan los procesos de depilación temporal o definitiva, aunque siguen evaluándose productos tópicos que se asocien a procedimientos eficaces de pérdida de pelo, que no sea dolorosos o costosos para las pacientes. El manejo del acné requerirá tratamiento tópico o sistémico según el caso. Es conveniente que un dermatólogo evalúe a las pacientes.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO PARA HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA NO CLÁSICA Las pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita sin anormalidades hidroelectrolíticas se manejan de acuerdo a la anormalidad predominante, como irregularidad menstrual, hirsutismo o acné. Sólo las pacientes sintomáticas deberán recibir tratamiento con suplementación mineralocorticoide. Se recomienda incrementar la dosis de mineralocorticoides en pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita en las siguientes situaciones: proceso infeccioso acompañado de fiebre (temperatura corporal mayor > 38.5°C), evento quirúrgico, traumatismo moderado a grave. Es recomendable administrar hidrocortisona en infusión continua cada seis a ocho horas. No se recomienda modificar la dosis de mineralocorticoides en situaciones como ejercicio, estrés emocional o mental, o procesos infecciosos sin fiebre.

Con deseo de reproducción Una causa frecuente de consulta es la infertilidad o las irregularidades menstruales asociadas a hiperandrogenismo. En este grupo de mujeres se aborda la oligoovulación o anovulación de acuerdo a los esquemas aceptados en la actualidad. Reducir el estado hiperandrogénico por unos meses mediante anovulatorios orales puede mejorar la respuesta a la inducción de ovulación. En otro capítulo se expondrá con detalle el tratamiento de pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos.

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Si se ha identificado una causa específica de HA, así se resuelve, es decir, si existe un tumor productor de andrógenos ovárico o suprarrenal su remoción es la corrección. Si se debe a hiperplasia suprarrenal debe corregirse la anormalidad suplementando con hidrocortisona o, en su defecto, con prednisona o dexametasona.

(Capítulo 69)

Hiperandrogenismo 743

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70 Síndrome de ovarios poliquísticos

cia de un cuadro clínico universal, los criterios para su diagnóstico se han definido por consensos de expertos internacionales. En el primer consenso, auspiciado por los Institutos Nacionales de Salud de EUA (NIH) en 1990, se concluyó que el diagnóstico de SOP puede establecerse cuando existen hiperandrogenismo o hiperandrogenemia y disfunción ovulatoria, en ausencia de los otros padecimientos mencionados. En el segundo consenso, realizado en Rotterdam en el año 2003, auspiciado por la Sociedad Europea de Embriología y Reproducción Humana y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva, se introdujo un tercer elemento, la morfología ovárica. Según este criterio, el diagnóstico del SOP se establece cuando existen, por lo menos, dos de los tres elementos emblemáticos: hiperandrogenismo o hiperandrogenemia, disfunción ovulatoria y poliquistosis ovárica, en ausencia de causas secundarias. Este cambio es de gran trascedencia pues lleva implícita la existencia de varios fenotipos del SOP y por eso, la posibilidad de que un número mayor de mujeres pueda reunir criterios diagnósticos del padecimiento. En 2006, la Sociedad de Andrógenos y Síndrome de Ovarios Poliquísticos (AE-PCOS) reconsideró las propuestas previas. Con objeto de seleccionar las características clínicas y bioquímicas que debieran incluirse en la definición del SOP, hizo una revisión sistemática de cada uno de los criterios de los dos consensos previos, buscando evidencias sólidas de su asociación con la entidad. Con base en la revisión, se concluyó que el diagnóstico del SOP es sindromático y que dentro de los criterios que lo sustentan debe incluirse de manera obligada el hiperandrogenismo (definido como hirsutismo e hiperandrogenemia, o ambos), acompañado por disfunción ovárica que puede manifestarse ya sea por oligoamenorrea y por poliquistosis ovárica, o ambas. Al igual que en los dos consensos previos, se ratificó que la entidad tiene una expresión clínica variable (cuadro 70-1) y que

Hace 80 años, en 1935, los doctores Irving F. Stein y Michael L. Leventhal publicaron una serie de siete casos de mujeres que presentaban amenorrea, infertilidad, obesidad y ovarios aumentados de tamaño con múltiples estructuras quísticas en su superficie. Mediante resección parcial de la corteza ovárica se logró restaurar la menstruación en todas las pacientes, y en dos se logró embarazo. Esta entidad fue denominada síndrome de Stein-Leventhal, y corresponde a lo que hoy se conoce como síndrome de ovarios poliquísticos (SOP). Sin embargo, el concepto que en la actualidad se tiene del síndrome difiere de la descripción original, en cuanto a que ahora se reconocen su heterogeneidad clínica y el papel fundamental que en su fisiopatología tienen los andrógenos y la resistencia a la insulina. El SOP es una de las patologías endocrinológicas más frecuentes en mujeres en edad reproductiva, y la principal causa de infertilidad endocrina. Por estos motivos y por los problemas metabólicos que se le asocian, o ambos, el SOP representa una consulta de la práctica médica cotidiana.

DEFINICIÓN La definición de SOP ha cambiado a través de los años. En la actualidad se considera que es un diagnóstico de exclusión cuyo cuadro clínico puede asemejarse al de otros padecimientos, como deficiencia de 21-hidroxilasa en su variedad no clásica (21OHD), hiperprolactinemia, hipotiroidismo, tumores ováricos y suprarrenales productores de andrógenos, síndrome de Cushing, acromegalia e insuficiencia ovárica prematura en sus fases iniciales. Con el advenimiento de novedosas herramientas diagnósticas de laboratorio y de gabinete, en especial el ultrasonido, ha sido posible conocer que las características hormonales y morfológicas del SOP, al igual que sus manifestaciones clínicas, son heterogéneas. En ausen744

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Julio César Roberto Mayorga Camargo, María del Carmen Cravioto Galindo

Síndrome de ovarios poliquísticos  745

para el diagnóstico deben excluirse, además de las causas secundarias ya consideradas, uso o abuso de anabólicos o andrógenos y síndrome de hiperandrogenismo con resistencia a la insulina y acantosis nigricans (HAIR-AN). En este consenso se enfatizó que la característica fundamental del SOP es el exceso de andrógenos, y por eso su existencia es indispensable. Considerando al hiperandrogenismo como factor principal de la patología, quedarían excluidos aquellos casos de disfunción ovárica caracterizados por anovulación crónica y poliquistosis ovárica sin datos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo, que podrían corresponder a trastornos ováricos con etiopatogenia distinta a lo descrito en el SOP. Asimismo, la sola aparición de quistes ováricos no asociados a manifestaciones clínicas serían insuficientes para establecer el diagnóstico de SOP. En el cuadro 70-1 se muestran los posibles fenotipos del SOP y a cuáles de los consensos pueden corresponder.

EPIDEMIOLOGÍA

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El SOP es una patología de origen multifactorial en donde factores génicos, étnicos y ambientales tienen un papel importante para su desarrollo. En consecuencia, la prevalencia puede variar de acuerdo a la región geográfica, al estilo de vida y las características de la población estudiada. Asimismo, varía en función del diseño del estudio, del número y la edad de las pacientes estudiadas y del criterio diagnóstico empleado para definir los casos de SOP. Como puede observarse en el cuadro 70-2 la prevalencia es mayor cuando se incluye la poliquistosis ovárica como criterio diagnóstico. A pesar del impacto de los factores que influyen en la estimación de la prevalencia, ésta se ha encontrado en forma consistente entre 6 y 10% en diversas poblaciones. En México aún no se cuenta con datos precisos sobre la prevalencia del SOP y su impacto en los sistemas de salud debido a la carencia de estudios diseñados para generar tal información en muestras de la población general.

Cuadro 70-1. Posibles fenotipos del síndrome de ovarios poliquísticos de acuerdo a las manifestaciones clínicas y a los tres criterios diagnósticos A

B

C

D

E

F

G

H

I

J

Hiperandrogenemia

+

+

+

+

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+

-

+

-

Hirsutismo

+

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+

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FISIOPATOLOGÍA A partir de la descripción original de Stein y Leventhal se han podido identificar diversas alteraciones en el nivel de la unidad hipotálamo-hipofisaria, del ovario y de la suprarrenal; no obstante, la fisiopatología del SOP no se ha podido dilucidar por completo. El modelo más aceptado comprende incremento de la producción de andrógenos, secreción inapropiada de gonadotropinas y cambios en el patrón de secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH, figura 70-1).

Producción ovárica de andrógenos La manifestación clínica más frecuente del SOP es el hirsutismo que resulta de un exceso de andrógenos circulantes, en su mayoría de origen ovárico. Como se describió en el capítulo 67, la biotransformación de los esteroides en el ovario se lleva a cabo en las células de la teca y la granulosa. Las células de la teca expresan el receptor de la hormona luteinizante (LH) que al unirse a su ligando induce la expresión y activación de las enzimas requeridas para la producción de andrógenos, en particular androstendiona (Δ-A). Esta hormona se difunde a las células de la granulosa en donde es biotransformada a testosterona (T) y después a estradiol (E2) y estrona (E1). La hormona foliculoestimulante (FSH) es la encargada de regular la producción de estrógenos a través de la inducción de la enzima aromatasa (figura 70-2). La mayor parte de los esteroides sexuales son transportados en la sangre unidos a proteínas, a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) o a la albúmina, y sólo la fracción libre del esteroide es activa desde el aspecto biológico y ejerce su efecto en los tejidos. Se ha demostrado que los ovarios de las mujeres con SOP tienen hiperplasia de las células de la teca y producen mayor cantidad de andrógenos (Δ4-A y T) que las de mujeres sanas, tanto en condiciones basales como en respuesta a la estimulación con hormona gonadotropina coriónica humana (hCG). La producción de andrógenos es mayor debido a aumento del estímulo que ejercen LH, insulina y factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) en las células tecales. En fechas recientes se ha detectado que en las células productoras de andrógenos existe hiperactividad del citocromo P450c17 y de la enzima 17-hidroxilasa, originando aumento de la producción de 17a-hidroxipregnenolona y 17a-hidroxiprogesterona (17a-OHP4), precursores inmediatos de la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la D4-A, respectivamente.

Oligoanovulación

+

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+

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+

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Poliquistosis ovárica

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+

NIH 1990

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PRODUCCIÓN SUPRARRENAL DE ANDRÓGENOS

Rotterdam 2003

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AE-PCOS 2006

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Hasta 40% de las pacientes con SOP producen andrógenos suprarrenales de manera excesiva, en particular sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-s), en ausencia de disfunción del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

Abreviaturas: NIH= National Institutes of Health, AE-PCOS= Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society.

746  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 70)

Cuadro 70-2. Prevalencia de SOP de acuerdo a los criterios empleados para su diagnóstico País

Población

Michelmore KF

Autor 1999

Año

Gran Bretaña

Británicas (n = 224)

NIH + USG NIH

Consenso 20 8.0

Prevalencia %

Diamanti- Kandarakis E

1999

Grecia

Griegas (n = 192)

NIH

6.70

Asuncion M

2000

España

Caucásicas (n = 154)

NIH

6.50

Azzis R

2004

EUA

Raza: negra (n = 223), caucásica (n = 166), otras razas (n = 11)

NIH

Total: 6.6 Negra 8.0 Blanca 4.8

Kumarapeli V

2008

Sri Lanka

Sri Lanka (n = 2 915)

Rotterdam

6.30

Moran C

2010

México

Mexicanas (n = 150)

NIH

6.00

March WA

2010

Australia

Australianas (n = 728) 94% raza caucásica

NIH Rotterdam AE-PCOS

8.7 11.9 10.2

Gabrielli L

2012

Brasil

Brasileñas (n = 859) 90% raza negra

Rotterdam

8.5

Abreviaturas: NIH= National Institutesof Health, AE-PCOS= Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society.

Se ha propuesto que la hipersecreción de andrógenos suprarrenales también se genera por hiperactividad del P450c17, y que la insulina, al igual que en el ovario, puede exacerbar su función actuando en forma sinérgica con la hormona trófica, en este caso con ACTH.

ACTIVIDAD PERIFÉRICA DE LOS ANDRÓGENOS El hirsutismo aparece como resultado del efecto de los andrógenos en la piel. En la piel este efecto se ejerce

Kisspeptina

Estrógenos ↑ LH, ↓ FSH

Insulina

↑ Andrógenos ↑ Estrógenos Figura 70-1. Eje hipotálamo-hipófisis-ovario en el síndrome de ovarios poliquísticos. El ovario produce andrógenos y estrógenos de manera excesiva. Los estrógenos actúan en el hipotálamo estimulando la producción de kisspeptina. Este neuromodulador a su vez incrementa la frecuencia y amplitud de los pulsos de secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo basal, con lo cual la hipófisis anterior sintetiza preferentemente hormona luteinizante (LH). En el ovario la LH y la insulina actúan de manera sinérgica estimulando a las células de la teca para producir mayor cantidad de andrógenos. El exceso de andrógenos y la cantidad relativamente menor de hormona foliculoestimulante (FSH) impiden el desarrollo folicular completo.

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Neuronas productoras de GnRH

+

Cinasas de serina

C=O OH

CH3

Progesterona

C=O

CH3

AMPc

Androstendiona

O

O 17α-Hidroxiprogesterona

O

Gsα

Células de la teca

O

+

LH-R

↑ LH

HO

C=O

C=O OH

Pregnenolona CH3

P450scc

CH3

Colesterol

HO Dehidroepiandrosterona

O

HO 17α-Hidroxipregnenolona

OH

3β-HSD

+

LDL-R

↓ IFGBP

↑ IGF-1

O

O

Androstendiona

+

17β-HSB O

+

P450aro HO

–

+ +

Estradiol

OH

+

Células de la granulosa

OH

AMH

Testosterona

Núcleo celular

mARN

Receptor de IGF-1

IGF-1

–

Gsα

AMPc

+

Maduración folicular

PI3K MAPK

↑ Insulina

FSH-R

↓ FSH

Receptor de insulina

Figura 70-2. Esteroidogénesis ovárica en el síndrome de ovarios poliquísticos. En las células de la teca la LH se una a su receptor, acoplado a proteína G, induciendo la activación de adenilato ciclasa para la producción de adenosin-monofosfato cíclico (AMPc). El AMPc induce la acción de las enzimas 17-hidroxilasa/17,20 desmolasa (P450c17), 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17b-HSD) y 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa/D4-D5 isomerasa (3b-HSD) para la producción de androstendiona (D-A). La insulina ejerce un efecto sinérgico con la LH para aumentar la actividad enzimática, sobre todo a nivel del complejo P450c17, que resulta en mayor secreción de andrógenos. La D-A difunde hacia las células de la granulosa en donde es biotransformada a testosterona por efecto de la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17b-HSD). La alta concentración de andrógenos y la deficiencia relativa de FSH disminuye la actividad de la aromatasa (P450aro) en las células de la gramulosa, y por ende, la síntesis de estrona y estradiol. La hormona antimülleriana (AMH) producida en las células de folículos inmaduros, junto con la insulina y la deficiente cantidad de FSH inhiben el desarrollo folicular.

Receptor de insulina

↑ Insulina

P13K MAPK

P450C17 17α-hidroxilasa 17,20 desmolasa

Receptor de IGF-1

IGF-1

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Síndrome de ovarios poliquísticos  747

748  •  Endocrinología clínica de. . .

DISFUNCIÓN OVULATORIA Y POLIQUISTOSIS OVÁRICA En pacientes con SOP existe detención en la maduración folicular, con acúmulo de folículos primordiales y primarios. En condiciones basales, y posestímulo con FSH, estos folículos producen estradiol en cantidades superiores a las correspondientes a mujeres sanas, pero en forma tónica, sin alcanzar el umbral necesario para estimular la secreción cíclica de LH. Los mecanismos implicados en la detención de la maduración folicular no son del todo claros; sin embargo, existen evidencias de que la disminución de las concentraciones de FSH, el aumento de los andrógenos intraováricos y de la insulina, así como la hormona antimülleriana (AMH, del inglés, Anti-Müllerian Hormone) tiene una función importante. Las células de la granulosa de los folículos primordiales y primarios producen AMH, cuyo efecto es la modulación de la velocidad de reclutamiento de los folículos para su maduración. Se ha observado que en las pacientes con SOP, las concentraciones de AMH están incrementadas y se relacionan con el número de folículos antrales y preantrales detectados por ultrasonido. Cuando estos folículos se estimulan por la administración exógena de gonadotropinas existe un mayor reclutamiento, lo cual conlleva a un mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica.

SECRECIÓN INAPROPIADA DE GONADOTROPINAS El patrón de pulsatilidad de la GnRH determina en gran parte la proporción relativa de LH y FSH sintetizadas y secretadas por el gonadotropo. Un aumento en la frecuencia de los pulsos favorece la transcripción de la subunidad β de la LH sobre la subunidad β de la FSH, generando una mayor secreción de LH que de FSH. Esto se traduce en incremento de las concentraciones circulantes de LH, sin cambios o ligera disminución de la de hormona foliculoestimulante. En el SOP están aumentados los pulsos de LH, reflejando mayor actividad del generador de pulsos de GnRH,

así como la cantidad de LH que llega al ovario. Ésta induce mayor actividad celular para incrementar la producción de andrógenos. Se desconoce si existe un defecto intrínseco en el generador de pulsos hipotalámico o si el defecto es secundario al efecto que pueden ejercer los progestágenos, andrógenos y estrógenos sobre el patrón de secreción de hormona liberadora de gonadotropinas.

RESISTENCIA A LA INSULINA Distintos investigadores han demostrado que la mayoría de las pacientes con SOP, ya sean delgadas u obesas, cursan con resistencia la insulina (RI) e hiperinsulinemia. Los mecanismos que explican la RI en el SOP son diversos. El principal involucra defectos en el receptor de insulina y en el sustrato del receptor de insulina (ISR1), que de manera constitutiva tiene mayor fosforilación de los residuos de serina. Esto hace menos eficiente la activación del fosfoinositol 3 cinasa (PI3K) y, por lo tanto, disminuye la expresión de la proteína facilitadora del transporte de glucosa tipo 4 (GLUT-4) para la captación de glucosa. El defecto se ha descrito tanto en tejidos diana de la insulina (adipocito, músculo esquelético) como en el ovario (células granulosa-luteínicas). Otra alteración es la activación constitutiva de las cinasas de serina en la vía de señalización de las MAPK-ERK, que contribuye a la resistencia a la insulina en el músculo esquelético. Por último, se ha demostrado disfunción de la célula β pancréatica y disminución en el aclaramiento de insulina.

HIPERINSULINEMIA La insulina juega un papel importante en la patogénesis del SOP, favoreciendo la producción de andrógenos ováricos y suprarrenales, de manera directa e indirecta, e inhibiendo la síntesis hepática de la globulina fijadora de hormonas sexuales. En el ovario, la insulina actúa de manera sinérgica con la LH estimulando las células de la teca para la producción de androstendiona, y ejerciendo un efecto directo en las enzimas involucradas en la biotransformación de los esteroides. Estimula al citocromo P450c17 de tal manera que las concentraciones circulantes de 17α-hidroxiprogesterona llegan a superar los 2 ng/mL, superponiéndose a los valores observados en la 21OHD. De allí la necesidad de hacer el diagnóstico diferencial entre SOP y deficiencia enzimática. En el nivel suprarrenal estimula la producción intrínseca de los andrógenos. Se han descrito grupos de pacientes con hiperinsulinemia y aumento de la relación de los esteroides Δ5 (pregnenolona, 17α-hidroxipregnenolona y dehidroepiandrosterona) sobre los esteroides Δ4 (progesterona, 17α-hidroxiprogesterona y Δ4-A), sugerente de deficiencia de la enzima 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa; sin embargo, en dichos casos se han descartado mutaciones en el gen que codifica para la enzima, y la relación Δ5/Δ4 se reduce al disminuir la cantidad de insulina.

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principalmente por 5α-dihidrotestosterona (5α-DHT), producto de la biotransformación de la testosterona por acción de la enzima 5α-reductasa. Se ha descrito que en aquellas mujeres con SOP con hirsutismo más grave e hiperandrogenemia, o ambos, la actividad de la enzima es mayor en la piel y en el ovario, lo que genera una mayor producción local de 5α-DHT y por lo tanto, mayor efecto biológico. La mayor actividad de la enzima se asocia a ciertos haplotipos del gen que codifica para la enzima, lo que explica en parte la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas. Debido a los efectos metabólicos de los andrógenos, como la función de la insulina, el metabolismo de los lípidos, entre otros, se ha identificado que las mujeres con mayor relación de 5α-DHT/T tienen un fenotipo con más alteraciones metabólicas.

(Capítulo 70)

Síndrome de ovarios poliquísticos  749

FACTORES GENÉTICOS La agregación familiar de los casos con SOP ha hecho plantear el origen genético de la patología. Estudios realizados en gemelas monocigotas han mostrado que entre ellas existe una mayor correlación de SOP que en gemelas dicigóticas. Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, del inglés, Genome Wide Association Studies) han identificado diversos locus asociados al SOP. En estos locus se localizan genes como los que codifican para el receptor de FSH, LH e insulina. Uno de los genes de mayor interés ha sido el DENND1A que codifica para la proteína DENNA1, que tiene efectos diversos en la regulación de la expresión del gen que codifica para la P450c17 (CYP17), y por lo tanto, en la formación de andrógenos. En la actualidad no se conocen todos los genes involucrados en la fisiopatogenia del síndrome de ovarios poliquísticos.

laridades menstruales que persisten después de dos años de haber aparecido la menarca, deberán investigarse las causas de amenorrea secundaria, dentro de las cuales se encuentra el síndrome de ovarios poliquísticos. Las alteraciones del SOP corresponden a la categoría II de la clasificación de las amenorreas propuesta por la OMS, y su característica principal es que cursan con concentraciones normales de gonadotropinas y estradiol. En mujeres que acuden a consulta por este motivo, el diagnóstico de SOP se integra entre 85 y 90%. Entre 75 y 85% de las pacientes con SOP tienen amenorrea o sangrados menstruales > a 35 días, en 5% ciclos con duración < de 25 días; el restante 10 a 15% presenta ciclos regulares anovulatorios. El estado de anovulación crónica con producción sostenida de estrógenos, sin el efecto opositor de la progesterona, origina proliferación endometrial que puede ocasionar sangrados en mayor cantidad y en el largo plazo conducir a hiperplasia o cáncer de endometrio.

CUADRO CLÍNICO Las manifestaciones clínicas que pueden hacer que una mujer busque atención son: hirsutismo, irregularidades menstruales e infertilidad, o ambas. Por eso es importante conocer cuál es la prevalencia de SOP en mujeres con estas manifestaciones en forma aislada o en conjunto.

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Hirsutismo Es la principal manifestación clínica de hiperandrogenismo. En mujeres que acuden a consulta por hirsutismo, confirmado por > 8 puntos en la escala de Ferriman-Gallwey, el diagnóstico del SOP se integra en 78% de los casos. De estos, 56.6% se asocia a disfunción ovárica (fenotipo clásico del SOP), mientras que 15.5% se relaciona sólo con poliquistosis ovárica por ultrasonido. En pacientes que ya tienen el diagnóstico, la prevalencia de hirsutismo es de 72%. La prevalencia de SOP es muy baja cuando existe acné o alopecia androgénica no asociada a disfunción ovulatoria, 20 a 40% y 10%, respectivamente. Asimismo, en pacientes con diagnóstico de SOP, el acné y la alopecia androgénica son poco frecuentes, ya que aparecen en 12 a 14% y 10% de los casos respectivos. Estos datos sugieren que como elementos para el diagnóstico del SOP no son muy útiles.

Alteraciones menstruales Son la manifestación de la disfunción ovárica. Con anovulación crónica pueden observarse alteraciones en la frecuencia de los ciclos menstruales (oligomenorrea o amenorrea) y poliquistosis ovárica, o ambos, así como infertilidad en ciclos menstruales regulares. Las alteraciones menstruales debidas al SOP aparecen en forma temprana, desde o poco después de la menarca, y se caracterizan por amenorrea u oligomenorrea (ciclos > 45 días). En casos de adolescentes con irregu-

Infertilidad La infertilidad atribuída a la anovulación crónica se observa entre 60 y 70% de los casos.

Poliquistosis ovárica La poliquistosis ovárica se define, por ultrasonido, como la presencia de 12 o más folículos de 2 a 9 mm de diámetro en cada ovario y aumento uni o bilateral del volumen ovárico (> 10 mL), o ambos. Se manifiesta en 80% de los casos del SOP; sin embargo, no se puede considerar un elemento distintivo del síndrome ya que en las mujeres en edad reproductiva la prevalencia de poliquistosis ovárica evaluada por ultrasonido es de 20 a 30% y sólo en 20% se completan los criterios diagnósticos del síndrome de ovarios poliquísticos.

ALTERACIONES HORMONALES Andrógenos Se define por hiperandrogenemia a la mayor concentración de andrógenos en suero. Los andrógenos cuantificables en la práctica clínica son testosterona, androstendiona, dehidroepiandrosterona y sulfato de dehidroepiandrosterona. Pero su utilidad en el diagnóstico del SOP se limita a descartar la existencia de tumores ováricos o suprarrenales productores de andrógenos. La cuantificación de testosterona puede ser útil en casos de disfunción ovárica sin hirsutismo. Durante muchos años, la cuantificación directa de testosterona con el principio de inmunoanálisis ha sido el método rutinario para evaluar hiperandrogenemia; sin embargo, su desempeño no ha sido el deseable por mostrar coeficientes de variación intra e interensayo > 10%.

750  •  Endocrinología clínica de. . .

Progestágenos La cuantificación en suero de 17 α-hidroxiprogesterona está indicada para hacer el diagnóstico diferencial con deficiencia de 21-hidroxilasa variedad no clásica (21OHD) o de inicio tardío. Las concentraciones < 2 ng/mL en los días 2 a 5 de un sangrado menstrual espontáneo o inducido, descartan la 21OHD con un valor predictivo negativo cercano a 100%. Si las concentraciones son > 2 ng/mL, se requerirá practicar la prueba de estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Los valores de 17 α-OHP4 > 10 ng/mL a los 60 min de administrar 0.250 mg de ACTH IV, son consistentes con el diagnóstico de 21-hidroxilasa variedad no clásica. Lo ideal será confirmar el diagnóstico mediante estudio molecular del CYP21A2. De acuerdo con lo descrito en la literatura, existe una proporción que va de 6 a 25% de pacientes con diagnóstico del SOP con concentraciones basales de 17α-OHP4 > 2 ng/mL, en fase folicular temprana. En este grupo de mujeres sólo en 20% se confirma el diagnóstico de

21OHD después de la estimulación con ACTH. En el 80% restante, 17α-OHP4 se mantiene por debajo de 10 ng/mL después de la estimulación. El significado biológico de este fenotipo no lo analizaron los autores, pero es posible que esté relacionado a un mayor grado de resistencia a la insulina.

Gonadotropinas En las pacientes con SOP existe secreción preferencial de LH sobre FSH, incremento en la relación LH/FSH e hiperrespuesta de LH a la administración exógena de GnRH o sus análogos. Estas características se consideraron elementos diagnósticos del SOP durante algunos años, pero en la actualidad el concepto se ha descartado debido a la variabilidad que presentan. La disociación de gonadotropinas es muy consistente entre las mujeres delgadas con SOP, pero no con obesidad, porque el metabolismo de las hormonas se modifica en función del peso. Por otro lado, existen limitaciones metodológicas para la cuantificación de las gonadotropinas. Cuando se sospecha insuficiencia ovárica prematura incipiente la cuantificación de LH y FSH es indispensable.

Hormona antimülleriana La AMH participa en la regulación del desarrollo folicular. Debido a que en el SOP las concentraciones de AMH son mayores que en mujeres sanas y a que existe una fuerte correlación entre sus concentraciones circulantes y el número de folículos antrales, podría ser útil para evaluar la disfunción ovulatoria, adicional a otros criterios. Se ha propuesto que una concentración de la hormona > 4.7 ng/mL tiene un buen rendimiento como prueba diagnóstica (sensibilidad y especificidad de 79 y 83% respectivamente); sin embargo, aún no puede recomendarse su uso clínico, ya que se requiere de validación en estudios poblacionales. Las concentraciones elevadas de AMH se asocian a una menor tasa de embarazo y a mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica en pacientes con SOP sometidas a técnicas de fertilización asistida.

COMORBILIDADES DEL SOP A lo largo de los años se ha reconocido que existen patologías estrechamente asociadas al SOP, pero que no forman parte de los criterios diagnósticos. Estas incluyen resistencia a la insulina, alteraciones en el metabolismo de los lípidos y carbohidratos y obesidad.

Resistencia a la insulina No existen estimaciones de la prevalencia del SOP en mujeres con RI, pero en aquellas mujeres con síndrome metabólico, la prevalencia es de 40 a 60%.

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Se ha descrito que utilizar radioinmunoanálisis (RIA) con doble anticuerpo mejora el rendimiento de la cuantificación de la hormona total. En general, las concentraciones de testosterona total > 0.5ng/mL se consideran como criterio de hiperandrogenemia, pero en el SOP suelen ser < 1.2 ng/mL. Debido a las limitantes en la cuantificación de testosterona total y al hecho de que la testosterona libre es la hormona biológica activa, pareciera más adecuado cuantificar esta última. Existen estuches comerciales que utilizan el principio del RIA para la cuantificación de la fracción libre, con muy poca precisión y exactitud, por lo que su uso no es recomendado por las asociaciones médicas internacionales. La cuantificación de la fracción libre de testosterona mediante el método de diálisis en equilibrio es el más preciso pero no está accesible en nuestro medio. En las pacientes con SOP, la hiperandrogenemia a expensas de testosterona libre cuantificada por método de diálisis en equilibrio se encuentra hasta en 70% de los casos en comparación al 50 a 60% de los casos mediante la cuantificación de la total. Con la cuantificación de Δ4-A se logra identificar 10% de otros casos. Debido a que DHEA es una hormona producida principalmente por la suprarrenal en condiciones basales y estimulada por el estrés, y a que tiene ritmo circadiano y gran variabilidad entre individuos, no se recomienda su uso para fines diagnósticos. La cuantificación del sulfato de DHEA parece ser una mejor opción ya que tiene menos variabilidad por los factores mencionados para DHEA, sin embargo, sólo una fracción cercana a 9% de los casos de SOP tiene incremento aislado de este andrógeno conjugado y hasta 20% puede tener incremento asociado a los otros andrógenos. Mediante la cuantificación de otros andrógenos, como androstendiona y sulfato de dehidroepiandrosterona, se logra identificar del 0 a 15%de los casos restantes.

(Capítulo 70)

Síndrome de ovarios poliquísticos  751

La prevalencia de RI en el SOP se ha encontrado entre 50 a 70% de los casos, por lo que no es una característica universal en estas pacientes. Se manifiesta en mujeres con SOP con peso normal, sobrepeso u obesidad, pero en mayor proporción cuando hay obesidad. Las mujeres con el síndrome, obesas y delgadas, tienen en mayor proporción RI en comparación con las mujeres obesas y delgadas sin síndrome de ovarios poliquísticos. La variabilidad en la estimación de la prevalencia de RI se explica por las diversas herramientas diagnósticas empleadas. Éstas se pueden clasificar en dos grupos, las que utilizan sólo valores aislados de glucosa, insulina y triglicéridos en muestras de suero obtenidas en ayuno y aquéllas que utilizan valores de glucosa e insulina en muestras de suero obtenidas en ayuno y durante una curva de tolerancia oral a la glucosa. Las herramientas que pertenecen a la primera categoría son HOMA-IR (del inglés, Homeostatic Model Assesment Insulin Resistance), QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity ChecK Index) e índice del producto triglicéridos-glucosa, entre otros. Entre las de la segunda categoría se puede mencionar el índice de Matsuda. Todos estos métodos se han validado para aplicarse a distintos grupos étnicos, en personas de uno u otro sexo, sanos, obesos y diabéticos. También se han validado en mujeres con SOP delgadas, obesas, con y sin diabetes mellitus tipo 2. Se recomienda que en estudios epidemiológicos se utilicen los método que requieren valorar la glucosa e insulina en ayuno; sin embrago, debido a que el SOP se considera un factor de riesgo para diabetes mellitus tipo 2 (DM2), es conveniente realizar una curva de tolerancia oral a la glucosa de 2 horas, con 75 g, a todas las mujeres afectadas, y evaluar la insulina a los 60 o 120 minutos. Esta práctica brinda información sobre la tolerancia a la glucosa y la presencia o no de hiperinsulinemia.

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Trastornos en el metabolismo de los carbohidratos En mujeres con DM2 se ha estimado la prevalencia de SOP entre 26 y 32%. En las pacientes con SOP se ha estimado una prevalencia de intolerancia a la glucosa y DM2 ya conocidas de 30 a 35% y 7.5 a 10% respectivamente. Además cerca de 40% de las pacientes tienen intolerancia a la glucosa o diabetes no diagnosticadas antes.

Obesidad Al parecer el riesgo de tener el síndrome aumenta con el peso, ya que con sobrepeso u obesidad la prevalencia de SOP es entre 28 y 33% en comparación con 5.5 a 7.0% en mujeres delgadas. En pacientes con SOP, la prevalencia de obesidad es de 50 a 60%, pero esta prevalencia es menor en países en donde la obesidad no es un problema de salud pública. La coexistencia de la

obesidad con el padecimiento tiene un efecto aditivo en las alteraciones metabólicas.

Síndrome metabólico (SM) La prevalencia de SM con SOP es mayor en comparación con mujeres sanas, 33 contra 7%, respectivamente.

Dislipidemia Es probable que la dislipidemia sea la alteración metabólica más frecuente en las mujeres con SOP, ya que se ha reportado en 70%. Las dislipidemias más frecuentes son hipoalfalipoproteinemia e hipertrigliceridemia, ambas consecuencia de la hiperinsulinemia.

EVALUACIÓN DE LA PACIENTE CON SOSPECHA DE SOP Las mujeres que tienen un mayor riesgo de cursar con SOP son aquellas en etapa reproductiva con hiperandrogenismo (hirsutismo, acné o alopecia androgénica), con disfunción ovulatoria e irregularidades menstruales, o ambas, con poliquistosis ovárica; e incluso, con alteraciones metabólicas y datos de resistencia a la insulina. La historia clínica deberá recabar los antecedentes familiares y personales, y los datos físicos positivos y negativos necesarios para descartar las patologías a excluir, así como las comorbilidades asociadas. La evaluación inicial del SOP dependerá de la manifestación clínica por la que acuda la paciente. Debido a que una buena proporción de pacientes tienen oligoamenorrea, puede inducirse sangrado transvaginal con progestina (aceto de medroxiprogestrona: 10 mg/día o acetato de clormadinona 5 mg/día, administrados por vía oral durante 10 días) para verificar que existe integridad endometrial y cantidad normal de estrógenos endógenos. El sangrado permite realizar la cuantificación de los estudios hormonales durante los días más adecuados, lo cual es fundamental cuando se trata de gonadotropinas, estradiol y progestágenos. Se debe recordar que el diagnóstico de SOP es de exclusión, por lo que de manera conjunta se pueden realizar los estudios pertinentes para descartar las causas secundarias: enfermedad tiroidea, hiperprolactinemia, 21OHD, tumores productores de andrógenos e insuficiencia ovárica prematura incipiente (TSH, prolactina, 17α-OHP4, testosterona total y hormona foliculoestimulante/hormona luteinizante). En pacientes con manifestaciones clínicas de acromegalia, síndrome de Cushing o datos de virilización, deberán realizarse los estudios específicos para confirmar el diagnóstico. Por último, una vez integrado el diagnóstico de SOP, deberán evaluarse las comorbilidades más frecuentes,

752  •  Endocrinología clínica de. . .

TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS El tratamiento debe individualizarse en función del motivo de consulta, las características clínicas de la paciente y las comorbilidades. El tratamiento consiste en modificaciones en el estilo de vida, tratamiento farmacológico de las irregularidades menstruales, del exceso de andrógenos, de la infertilidad y de los trastornos metabólicos concurrentes.

Modificaciones en el estilo de vida Las modificaciones en el estilo de vida son la piedra angular en las mujeres con sobrepeso u obesidad, ya que tienen como objetivo principal la reducción del peso. Sus efectos son de impacto metabólico y reproductivo, pero a pesar de que se ha asociado a disminución de las concentraciones de andrógenos, no tiene efecto significativo en la mejoría del hirsutismo. En estudios observacionales se ha descrito que la reducción de 5 a 10% del peso inicial se asocia a recuperación de los ciclos menstruales y a mejoría de las tasas de embarazo; sin embargo, no existen datos de estudios clínicos controlados que confirmen estas observaciones; tampoco algunos que muestren que estos efectos sean sostenidos a largo plazo.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Estrógenos y progestágenos Los anticonceptivos combinados (AOC) que contienen 30 o 35 µg de etinil-estradiol más una progestina, constituyen la primera opción para el tratamiento de alteraciones menstruales e hirsutismo. Su principal mecanismo de acción radica en la supresión de las gonadotropinas hipofisarias y el incremento de la SHBG, que conllevan a disminuir la producción de andrógenos de origen ovárico y la fracción de andrógenos libres. Debido a las comorbilidades que pudieran existir, en cada caso deberá evaluarse si los AOC pueden administrarse en forma segura. Para este fin son útiles los criterios médicos de elegibilidad de la Organización Mundial de la Salud. A pesar del efecto antiandrogénico que podrían tener algunas progestinas, no existe evidencia de superioridad de algunas formulaciones sobre otras en términos de sus efectos en hirsutismo, hiperandrogenemia o regularización de los ciclos. Esto incluye a la formulación más frecuentemente utilizada en pacientes con SOP, que contiene 35 µg de etinilestradiol + 2 mg de acetato de ciproterona (Diane®, Bayer; Eunice-35ED, Darier). Tratar los trastornos menstruales tiene como objetivo evitar la hiperplasia endometrial. Los AOC están indi-

cados en mujeres con oligoamenorrea o sangrados abundantes que no tengan deseos de embarazo. En aquéllas que no están en riesgo de tener un embarazo no deseado y que no tienen hirsutismo, puede emplearse progestina sola de manera cíclica, para protección endometrial e inducción de sangrados. El efecto de los AOC en el hirsutismo es limitado, y depende de la gravedad del crecimiento del vello. El impacto de los AOC sobre el metabolismo de los carbohidratos en mujeres con SOP es debatible, ya que no existen evidencias suficientes acerca de sus efectos a largo plazo. Los escasos datos en mujeres con SOP en tratamiento con AOC durante 12 a 18 meses no indican que aumente la incidencia de intolerancia a la glucosa o diabetes. Tampoco se ha observado mayor incidencia de DM2 en las usuarias de AOC de población abierta y con antecedente de diabetes gestacional (DG) seguidas a largo plazo. Por lo anterior, se puede concluir que no hay evidencia de efectos deletéreos en el metabolismo de la glucosa exacerbados por uso de AOC en las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos. En relación con los lípidos se ha observado predominio del efecto estrogénico sobre el efecto progestacional, por lo que el uso de AOC tendría un efecto benéfico, al incrementar el colesterol de alta densidad (c-HDL), muy por encima del efecto negativo derivado del aumento de triglicéridos y colesterol de baja densidad (c-LDL). Con respecto al peso se ha observado que no hay un efecto deletéreo, comparable con las usuarias sanas.

Antiandrógenos El uso de los antiandrógenos, como espironolactona, acetato de ciproterona, flutamida y finasteride como monoterapia, no se recomiendan para el tratamiento del hirsutismo en el SOP debido a sus potenciales efectos teratogénicos. Estos compuestos pueden usarse de manera conjunta con AOC, sin embargo, no han mostrado efecto aditivo al propio de la anticoncepción combinada.

Sensibilizadores de insulina El fármaco más empleado para el tratamiento del SOP es la metformina, no del todo apropiada, ya que se debe enfatizar que su uso debe limitarse a los casos en los que se corrobora que existe RI y alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, o ambos. En estas pacientes se debe considerar como el tratamiento farmacológico de primera elección. La administración del fármaco tiene como resultado la disminución de las concentraciones de insulina en ayuno y posprandiales, así como de las de los andrógenos. No obstante, no se acompaña de mejoría clínica del hirsutismo ni de las tasas de embarazo cuando se administra sola o asociada al citrato de clomifeno. En algunos estudios se ha observado mejoría de las irregularidades menstruales. En las mujeres que estén ingiriendo el fármaco y logran el embarazo, al parecer reduce el riesgo de desarrollar DG sin asociarse a mayor incidencia de malformaciones fetales.

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como resistencia a la insulina, trastornos en el metabolismo de la glucosa, dislipidemias, síndrome metabólico, entre otros.

(Capítulo 70)

Síndrome de ovarios poliquísticos  753

Al igual que metformina, las tiazolidinedionas están indicadas sólo cuando existe RI. Su uso durante el embarazo no se ha probado en grandes estudios clínicos. Se recomienda en pacientes que no toleran la metformina. Los análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) se han estudiado poco, por lo que se cuenta sólo con datos preliminares de estudios piloto. El uso de exenatide y liraglutide administrados solos y junto con metformina fueron superiores a la metformina sola, en términos de concentraciones de insulina, andrógenos y restauración de la ovulación. En el caso de liraglutide, se observó una mayor reducción del peso. La utilidad de estos fármacos será aclarada con mayores estudios en un futuro.

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TRATAMIENTO DE LA INFERTILIDAD

administrado a dosis que varían entre 50 a 150 mg/día durante cinco días induce la ovulación en 75 a 80% de estas pacientes. La tasa de niños nacidos vivos es menor, entre 50 y 60% al cabo de seis meses de tratamiento. El CC actúa en la unidad hipotálamo-hipofisaria estimulando la secreción de gonadotropinas hipofisarias, que a su vez restablece en el ovario el desarrollo folicular e incrementa la producción de estradiol. Cuando las concentraciones de estradiol alcanzan un mínimo de 200 pg/ mL se produce la descarga cíclica LH y la ovulación. La disociación entre las tasas de ovulación y embarazo se ha explicado en parte por efectos antiestrogénicos del CC en el moco cervical. El riesgo de embarazos múltiples con citrato de clomifeno se estima entre 3 a 8% y el de síndrome de hiperestimulación ovárica en menos de 10%. No hay evidencia de que el CC aumente el riesgo de malformaciones congénitas.

La primera intervención a realizar en la mujer con SOP e infertilidad es brindar consejería preconcepcional, enfatizando la importancia de las modificaciones en el estilo de vida, como plan alimentario, ejercicio y reducción del peso. Estos cambios tienen el objetivo de mejorar las condiciones generales para la búsqueda del embarazo y disminuir el riesgo de morbilidades maternofetales. La anovulación no es el único factor que puede condicionar infertilidad en las pacientes con SOP, por lo que es conveniente completar el estudio de la pareja infértil antes de iniciar los ciclos de inducción de ovulación. En nuestra experiencia es necesario investigar si existe patología del factor masculino (con estudio de semen) y alteraciones cérvicovaginales (por cultivos y citología cervical), así como anormalidades uterinas (mediante histerosalpingografía). En casos de que se demuestre alteración en los factores masculino y tubo peritoneal, o ambos, o cuando no se haya obtenido respuesta a los inductores de ovulación se puede recurrir a las técnicas de fertilización asistida de alta complejidad (fertilización in vitro con transferencia de embriones o inyección intracitoplasmática de espermatozoide). Estas intervenciones están fuera del alcance de este capítulo, por lo que no se tratarán.

En los últimos años se han introducido en el mercado los inhibidores de las aromatasas, cuyo mecanismo de acción consiste en inhibir la formación de estrógenos. En virtud del mecanismo de retroalimentación negativa, la falta de estrógenos induce efectos similares a los del clomifeno, es decir, aumento de gonadotropinas endógenas. El letrozole (Gesamaf®, PISA; Zolstro®, Accord Farma) es el principal producto de este grupo, y se utiliza a dosis que van de 2.5 a 7.5 mg/día, con un esquema de administración similar al del clomifeno. En un estudio clínico controlado recién publicado se demostró que en pacientes con índice de masa corporal entre 30.3 y 39.4 kg/m2, letrozole podría ser discretamente superior a CC en cuanto al número de nacimientos vivos logrados. Sin embargo, en pacientes con peso normal o sobrepeso este fármaco no parece ser superior a CC en términos de nacimientos vivos, ovulación, pérdidas fetales o número de productos. En la actualidad, el letrozole se considera una alternativa en aquellos casos en los que CC ha fallado, pero hay que señalar que el producto aún no cuenta con aprobación sanitaria para usarse como inductor de ovulación.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

GONADOTROPINAS

Existen varias alternativas para inducir la ovulación en pacientes con SOP: citrato de clomifeno (CC), inhibidores de aromatasas y gonadotropinas exógenas.

Existen múltiples esquemas para inducir la ovulación con gonadotropinas exógenas, siendo los más recomendados aquellos que inician con las mínimas dosis y tienen menor riesgo de ocasionar síndrome de hiperestimulación ovárica. Las tasas de éxito en términos de desarrollo monofolicular, tasa de embarazo y tasa acumulada de nacidos vivos son de 70, 20 y 72%, respectivamente. Con estos esquemas la tasa de embarazo múltiple que llega a término es de 4.6%. Estos procedimientos están indicados en casos de falla de clomifeno y deben ser implementados por especialistas en biología de la reproducción.

Citrato de clomifeno El citrato de clomifeno (Omifín®, Sanofi Aventis; Serophene®, Merck) continúa siendo la primera opción de tratamiento de la infertilidad en mujeres con SOP. Es un modulador selectivo de los receptores de estrógenos que,

Inhibidores de aromatasas

754  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 70)

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71 Anticoncepción hormonal Marta Margarita Durand Carbajal

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que cada año se embarazan 208 millones de mujeres. De ellas sólo 59% planearon su embarazo. Estos embarazos tienen diversos desenlaces; recién nacido vivo, aborto espontáneo o muerte fetal intrauterina. El 41% restante, es decir 85 millones, son embarazos no deseados. En la actualidad, los embarazos no planificados son un problema de salud reproductiva y de salud pública de carácter tanto local como mundial que, de manera directa e indirecta, afectan el bienestar personal y económico de una sociedad completa. En 2012 la OMS reportó que la cantidad total de abortos inseguros aumentó de 20 millones en 2003 a 22 millones en 2008. De estos, casi 47 000 corresponden a muertes maternas secundarias por complicaciones de un aborto inseguro en condiciones asociadas a altos niveles de pobreza y marginación social. Además, se estima que 5 millones de mujeres sufren secuelas como resultado de un aborto inseguro. Para el año de 2002 se reportaron 3.7 millones de abortos en forma insegura en la región de América Latina y el Caribe. Tanto el embarazo no deseado como el aborto inducido realizado en condiciones de riesgo, son dos entidades potenciales prevenibles, que de satisfacer la demanda de las usuarias implicaría un impacto positivo en los sistemas de salud, con beneficios económicos y sociales de un país. La anticoncepción hormonal en todas sus modalidades representa una alternativa en la prevención de embarazos no planificados, y debe de ser una estrategia importante con el fin de reducir las muertes maternas. El adecuado conocimiento de los métodos anticonceptivos, por los prestadores de servicios de planificación familiar y las usuarias puede mejorar las tasas de aceptabilidad y continuidad de los métodos anticonceptivos disminuyendo las tasas de morbilidad y mortalidad materno-infantiles. En conclusión, la anticoncepción hormonal indicada en forma adecuada puede salvar la vida de muchas mujeres.

Es importante resaltar que existen barreras médicas para el uso de los métodos anticonceptivos hormonales, en especial cuando se trata de mujeres portadoras de enfermedades crónicas. Es imperativo que se dé capacitación adecuada a los proveedores de salud para la buena consejería y la indicación y prescripción correctas de los métodos anticonceptivos. Para tal tarea, la OMS ha producido dos valiosos documentos que se consideran piedras angulares en anticoncepción. Estos documentos regulan el uso de los diferentes métodos estableciendo quién puede y cómo debe usarlos.

En las últimas décadas, la difusión exitosa de los métodos anticonceptivos se ha visto acompañada de una amplia aceptación de los mismos. La prevalencia de uso en mujeres unidas en edad fértil se elevó de 30.2 a 68.5% de 1976 a 1997 en México y para el año 2009 este porcentaje alcanzó 72.5% según las estimaciones del Consejo Nacional de Población y la Consulta Interactiva de Salud Sexual y Reproductiva, Dirección General de Estudios Sociodemográficos y Prospectiva con base en la Encuesta Nacional de la Dinámica Demográfica (ENADID). En la figura 71-1 se muestra el incremento comparativo de uso de anticonceptivos en el año 1997 comparado con el 2009 por tipo de método.

HORMONAS ESTEROIDES Y SU USO EN ANTICONCEPCIÓN La historia de la anticoncepción hormonal data desde el decenio de 1920-29, cuando el fisiólogo austriaco Ludwig Haberlandt demostró que trasplantes ováricos de animales hembras embarazadas podían prevenir la ferti756

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PREVALENCIA DE USO DE LOS MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS EN MÉXICO

Anticoncepción hormonal  757

Tipo de método Locales Pastilla de emergencia Otros Condón femenino Parche anticonceptivo Implante subdérmico Vasectomía Inyecciones Pastillas Tradicionales Condones DIU OTB

1997

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

30.0

35.0

2009

40.0

Porcentaje

Figura 71-1. Distribución porcentual de mujeres en edad fértil unidas por tipo de método anticonceptivo que usan. Modificado de: Consejo Nacional de Población, Consulta interactiva de Salud Sexual y Reproductiva, Dirección General de Estudios Sociodemográficos y Prospectiva con base en la ENADID, 1997 y 2009. (http://www.conapo.gob.mx/en/CONAPO/Mexico_en_cifras).

lidad en animales hembras no embarazadas. En el decenio de 1940-49, Russell Marker describió la manera de obtener grandes cantidades de progesterona a partir del barbasco (cactácea mexicana), de la cual se obtuvieron preparaciones de hormonas esteroides semi sintéticas más potentes que la progesterona natural con el fin de utilizarse como anticonceptivos seguros y eficaces para la regulación de la fertilidad.

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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES En el cuadro 71-1 se mencionan los métodos anticonceptivos disponibles en la actualidad, así como la tasa de falla o embarazo, la cual varía dependiendo del propio método así como de la manera en que se utiliza, ya sea de la forma correcta y sistemática (uso perfecto) o de la manera que por lo común le dan las usuarias, en ocasiones de manera errónea (uso típico). La seguridad del método difiere dependiendo del momento dentro de la vida reproductiva en que la mujer se encuentra o de la condición de salud de las usuarias. Como cualquier otra decisión preventiva o terapéutica en medicina, la prescripción de un método anticonceptivo se debe tomar con base en la evidencia científica, tanto en las mujeres sanas como en aquellas que padecen alguna condición patológica o especial. La OMS ha regulado el uso de los métodos anticonceptivos en un documento de consenso elaborado por diversas agencias internacionales, científicas y organizaciones responsables de políticas y programas de planificación familiar. En el documento se establecen los criterios para el inicio y la

continuación de los diferentes métodos basando sus argumentos en la literatura médica existente, actualizando la información cada cuatro años. La mujer con padecimientos de índole endocrinológico, como diabetes mellitus, enfermedades tiroideas, dislipidemias, obesidad e hipertensión, está considerada en esta revisión exhaustiva de la literatura médica tomando en cuenta no sólo la patología, sino la historia ginecológica y obstétrica y la medicación que recibe en el momento de necesitar un anticonceptivo. Este documento utiliza categorías para proporcionar recomendaciones sobre el uso seguro de los métodos anticonceptivos. Las categorías se expresan de manera numérica del 1 al 4, donde la 1 indica que la mujer puede usar sin restricción el método anticonceptivo a elegir; y la categoría 4 menciona que la mujer no debe, bajo ninguna circunstancia, usar el método. La categoría 2 corresponde al caso en que los beneficios de la administración del método anticonceptivo superan los riesgos y el 3 significa que los riesgos superan a los beneficios y la administración del método debe ser sometida a consideración. A manera de ejemplo, en el cuadro 71-2 se muestran las categorías asignadas en la mujer con diversas patologías endocrinas para cada método anticonceptivo.

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES Los anticonceptivos hormonales son métodos utilizados para la regulación de la fertilidad que contienen hormonas esteroides sintéticas y que se utilizan de manera temporal mientras no se planea un embarazo. En la actualidad se encuentran disponibles en diversas pre-

(Capítulo 71)

• •

Cuadro 71-1. Métodos anticonceptivos y su efectividad Método

Tasa de embarazo Uso típico (%)

Uso perfecto (%)

Sin método*

85

85

Espermicidas

28

18

Métodos naturales

24

0.4 a 5

Condón masculino

18

2

Anticonceptivos orales combinados y de progestina sola, parches y anillos

9

0.3

• Progestina sola

6

0.2

• Combinados

3

0.05

• Cobre

0.8

0.6

• Progestina

0.2

0.2

0.05

0.05

Anticonceptivos inyectables

DIU

Implantes subdérmicos Esterilización • Masculina

0.15

0.1

• Femenina

0.5

0.5

Modificado de la referencia: World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 5th ed. Geneva 2015. (Accessed at http://www. who.int/reproductive-health/publications). Uso típico: porcentaje de embarazo accidental durante el primer año de uso del método, cuando no se usa de manera correcta y sistemática. Esta tasa varía con aquellos métodos cuyo uso depende de la usuaria. Uso perfecto: porcentaje de embarazo accidental durante el primer año de uso del método sin interrupción bajo condiciones de uso correcto y sistemático. * Las tasas de embarazo están basadas en datos de poblaciones de mujeres que no usan ningún método anticonceptivo y de mujeres que dejan de usar su método por deseo de embarazo.

sentaciones: hormonales orales, hormonales inyectables, parches transdérmicos, anillos vaginales, implantes subdérmicos, dispositivos intrauterinos liberadores de hormona y para uso poscoital o de emergencia. A continuación se describen los diferentes tipos de anticonceptivos hormonales, sus formulaciones y vías de administración, eficacia, mecanismo de acción, modo de prescripción, efectos colaterales y beneficios adicionales para la salud.

Anticonceptivos orales La anticoncepción oral es una opción eficaz y segura para las mujeres que están dispuestas a la toma diaria y sistemática del anticonceptivo. En México existe una amplia gama de opciones con diferentes formulaciones, concentraciones y presentaciones, y se ubican en dos grupos:

Hormonales combinados (estrógeno con progestina). Minipíldora (que contienen sólo progestina).

Usados de manera adecuada, los anticonceptivos hormonales orales tienen una alta efectividad. De acuerdo con diversos estudios es de 99% para las formulaciones combinadas y de 90 a 97% para las formulaciones que sólo contienen progestina. La minipíldora ha garantizado eficacia y disminución importante de efectos colaterales en las usuarias; sin embargo, la efectividad por uso típico es menor. Las formulaciones combinadas más utilizadas contienen etinilestradiol combinado con alguna progestina (levonorgestrel, desogestrel, gestodeno, norgestimato, drospirenona o acetato de clormadinona). La presentación farmacéutica es en ciclos de 21 o 28 grageas o tabletas. En la presentación de 28, las primeras 21 contienen los ingredientes hormonales y las 7 últimas contienen hierro o placebo, o 24 activas con 4 de placebo en presentaciones de dosis más bajas. Las formulaciones que sólo contienen progestina más utilizadas contienen levonorgestrel o desogestrel. La presentación farmacéutica es en ciclos de 28 o 35 grageas o tabletas. En cuanto al mecanismo de acción, los anticonceptivos orales combinados previenen el embarazo por inhibición de la ovulación. Un mecanismo adicional es el de inducir cambios en las características del moco cervical formando una barrera que impide el paso de los espermatozoides. Los anticonceptivos orales que sólo contienen progestina no inhiben la ovulación en el 100% de las usuarias y su efecto preventivo del embarazo es atribuido a los cambios en la consistencia del moco cervical, que constituye una barrera que impide la migración de los espermatozoides por el aparato reproductor femenino. También hay cambios en el endometrio al alterar la proliferación del epitelio; en el miometrio y en las trompas uterinas tienen efecto alterando la motilidad del músculo liso. Son una opción cuando no está indicado el uso de estrógenos. Para los anticonceptivos orales combinados se ha establecido el inicio de la toma de la primera tableta o gragea dentro de los primeros cinco días del ciclo menstrual en una dosis diaria, de preferencia a la misma hora. Se recomienda que sea después de la cena para minimizar la náusea, efecto colateral que aparece en algunas ocasiones durante los primeros meses. En el caso de la minipíldora se sugiere comenzar el ciclo desde el primer día de una menstruación para maximizar la eficacia del método y sugerir a la usuaria que la hora de la toma siempre sea la misma. Después se ingiere una tableta o gragea diaria en forma ininterrumpida, incluso durante el sangrado menstrual. En el periodo posparto o posterior a la cesárea cuando la mujer está lactando se debe iniciar después de la sexta semana; si no lo está, se puede iniciar después de la tercera semana. Si la mujer suspende la lactancia puede recomendarse el cambio a un anticonceptivo combinado si así lo desea. Tanto en los orales combinados como en los que sólo contienen progestina, es imprescindible que la mujer realice la toma diaria, ya que si llega a ocurrir el olvido de ingesta de una sola tableta el método puede fallar. Es necesario informar a la usuaria que al suspender el método de forma inten-

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758  •  Endocrinología clínica de. . .

Anticoncepción hormonal  759

Cuadro 71-2. Criterios de elegibilidad para el uso de los métodos anticonceptivos en pacientes con enfermedades endocrinas Condición: diabetes

AOC

A-P

AIC

AOP

DMPANET

Implante

DIU-Cu

DIU-LNG

a) Historia de diabetes gestacional

1

1

1

1

1

1

1

1

b) Sin enfermedad vascular (i) No insulino dependiente (ii) Insulino dependiente

2 2

2 2

2 2

2 2

2 2

2 2

1 1

2 2

c) Nefropatía, retinopatía, neuropatía

3/4

3/4

3/4

2

3

2

1

2

d) Otra enfermedad vascular o DM > 20 años de evolución

3/4

3/4

3/4

2

3

2

1

2

Condición: enfermedad tiroidea

AOC

A-P

AIC

AOP

DMPANET

Implante

DIU-Cu

DIU-LNG

a) Bocio simple

1

1

1

1

1

1

1

1

b) Hipertiroidismo

1

1

1

1

1

1

1

1

c) Hipotiroidismo

1

1

1

1

1

1

1

1

AOC

A-P

AIC

AOP

DMPANET

Implante

DIU-Cu

DIU-LNG

a) > 30 kg/m2 IMC

2

2

2

1

1

1

1

1

b) De la menarca a < 18 años de edad y > 30 kg/m2 IMC

2

2

2

1

2

1

1

1

Condición: dislipidemia

AOC

A-P

AIC

AOP

DMPANET

Implante

DIU-Cu

DIU-LNG

2

2

2

2

2

2

1

2

Condición: obesidad

a) Dislipidemias conocidas

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Modificado de: World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 5th ed. Geneva 2015. (Accessed at http://www.who.int/reproductivehealth/publications) AOC = anticonceptivos orales combinados. A-P = anillos vaginales y parches anticonceptivos combinados. AIC = anticonceptivos inyectables combinados. AOP = anticonceptivos orales de progestina. DMPA-NET = inyectables de progestina. Implante = implantes subdérmicos de progestina. DIU-Cu = dispositivo intrauterino liberador de cobre. DIU-LNG = DIU liberador de progestina.

cionada o accidental, el retorno a la fertilidad puede ser inmediato. Existen beneficios adicionales a la regulación de la fertilidad con el uso de los anticonceptivos orales. Se ha demostrado que disminuyen el riesgo de cáncer endometrial y de ovario, así como el de embarazo ectópico, incidencia de enfermedad inflamatoria pélvica aguda, patología mamaria benigna; previenen anemia en mujeres con sangrados abundantes, regularizan la periodicidad del sangrado menstrual y disminuyen o evitan los síntomas de endometriosis y la dismenorrea por otras causas. Es importante mencionar que la consejería es crucial en el caso de la anticoncepción de progestina sola, en general, en cualquiera de sus presentaciones debido a que pueden observarse irregularidades menstruales. En el caso de la minipíldora, los manchados prolongados o la amenorrea son frecuentes.

Anticonceptivos inyectables Los anticonceptivos inyectables son métodos hormonales considerados de larga acción que contienen hormonas esteroides sintéticas a dosis mayores que en la modalidad oral. Estos se administran por vía intramuscular, y de acuerdo con su formulación, se dividen en dos grupos: inyectables de sólo progestina y formulaciones combinadas.

Los inyectables de progesterona sola se ubican entre los métodos reversibles más eficaces disponibles en la actualidad. Las formulaciones más utilizadas contienen: 200 mg de enantato de noretisterona que previene el embarazo durante dos meses; y 150 mg de acetato de medroxiprogesterona para aplicación trimestral con un periodo de reinyección hasta de dos semanas, siendo independiente de si hay o no sangrado menstrual. Las formulaciones combinadas previenen el embarazo por un mes y las más recomendadas son las que contienen 25 mg de acetato de medroxiprogesterona combinado con 5 mg de cipionato de estradiol (Cyclofem®) o 50 mg de enantato de noretisterona combinado con 5 mg de valerato de estradiol (Mesigyna®). El periodo de reinyección debe de ser de 30 ± 3 días, siendo indistinto si hay o no presencia de sangrado menstrual. Fuera de este lapso, no se asegura la eficacia del método. Los anticonceptivos hormonales inyectables se aplican dentro de cualquiera de los primeros siete días del ciclo menstrual contados a partir del primer día de sangrado, también se puede aplicar en cualquier momento si se está seguro de que no hay embarazo. Si el método se inicia después del séptimo día de sangrado menstrual debe usarse en forma simultánea con un método de barrera durante los primeros siete días. En casos de aborto se pueden administrar de inmediato. Después de un parto o cesárea el inicio varía dependiendo de la formula-

ción anticonceptiva y de la lactancia. En el caso de los inyectables de progestina sola la primera dosis se aplicará después de la tercera semana, siempre y cuando la mujer no esté lactando. Si está lactando, el inicio se recomienda después de la sexta semana posterior al evento obstétrico. En el caso de los combinados, su inicio no se recomienda antes de los seis meses posparto o poscesárea si se está lactando; si no, pueden iniciarse después de las tres semanas, siempre y cuando no existan riesgos adicionales de trombosis. Es importante tomar en cuenta ciertos aspectos importantes en el uso de anticonceptivos inyectables. Su uso debe suspenderse 45 días antes de una cirugía mayor electiva o inmovilización prolongada de alguna extremidad, y reiniciarse dos semanas después. A las usuarias de métodos inyectables se deberá informar que el uso de estos métodos no brinda protección preventiva de enfermedades de transmisión sexual, incluyendo la infección por virus de inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA) o virus del papiloma humano (VPH), por lo que en condiciones de riesgo deberá recomendarse el uso adicional de preservativo o condón; también se mencionará que al suspender el método, el retorno a la fecundidad no será inmediato. En el caso del inyectable bimensual el retorno de la ovulación ocurre en promedio de 3 a 6 meses después de la última inyección. En el caso del inyectable trimestral este periodo se extiende hasta de 9 a 12 meses después de su última aplicación y en el caso de los inyectables mensuales es de 2 a 3 meses. Por último, es importante que en las usuarias de inyectables de progestina sola se dé la consejería adecuada debido a la amenorrea que estos métodos ocasionan y que no se debe a falla del método. Lo que se explica porque el endometrio no prolifera por efecto de la administración continua de la progestina. En casos de patología uterina benigna estos pueden ser una estrategia para evitar anemia por sangrado abundante. El mecanismo de acción consiste en inhibir la ovulación. Además, la proliferación endometrial se inhibe y la penetración espermática es inadecuada debido a que ocasiona que el moco cervical se vuelva escaso y espeso.

Parches anticonceptivos y anillos vaginales Una opción de anticoncepción combinada es la administración transdérmica a través de la aplicación de parches en la piel que ofrece ventajas metabólicas en comparación con la administración oral. Sin embargo, las mismas indicaciones de los anticonceptivos orales combinados aplican para esta modalidad anticonceptiva. Otra ventaja es que no es necesaria la ingesta diaria, sólo se debe recordar la aplicación semanal del parche iniciando dentro de los primeros siete días del sangrado menstrual durante tres semanas y la cuarta semana se descansa para que el sangrado aparezca. En el caso de los anillos vaginales, éste se coloca durante tres semanas y la cuarta semana se retira para que haya sangrado. Se ha registrado la misma eficacia por uso perfecto que los anticonceptivos orales

(Capítulo 71)

combinados. Las dosis de hormonas esteroides utilizadas en estas presentaciones de anticoncepción combinada son menores a las empleadas en la anticoncepción oral e inyectable. La liberación diaria de hormonas en el parche anticonceptivo es de 150 mg de norelgestromina y 20 mg de etinilestradiol y en el caso de los anillos se liberan 120 mg de etonogestrel y 15 mg de etinilestradiol. Estas dosis diarias pueden ocasionar cierta irregularidad menstrual en algunas mujeres.

Implantes anticonceptivos subdérmicos En la actualidad en México se encuentra disponible el implante subdérmico liberador de etonogestrel conocido como Implanon®. Éste es uno de los métodos más eficaces disponibles en la actualidad. El concepto inicial para el desarrollo de este método se presentó en 1967 a través de varias contribuciones científicas, las que propusieron el uso de cápsulas subdérmicas de polidimetilsiloxano para la liberación controlada del principio anticonceptivo. El desarrollo de métodos de liberación controlada a través de implantes subdérmicos ha estado, por más de 30 años, sujeto a investigación por la OMS. Estos cumplen con las características idóneas de seguridad, aceptabilidad y eficacia. Los implantes subdérmicos son una elección eficiente para el control de la fertilidad, estimándose en la actualidad un aproximado de 11 millones de usuarias de este método de forma segura y eficaz desde 1998 en más de 60 países. La aprobación de este método en México fue en octubre del 2002 a través de un estudio piloto introductorio realizado por la Secretaria de Salud (SSA) y el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) en ocho entidades de la República Mexicana. En la actualidad se estima que existen alrededor de 250 000 usuarias de implantes en el país. El Implanon® contiene 68 mg de etonogestrel. El mecanismo de liberación después de su colocación subdérmica es la liberación lenta y sostenida a razón de 60 a 70 µg/día durante las primeras 5 a 6 semanas hasta alcanzar un promedio de 35 a 45 µg/día al final del primer año y de 25 a 30 µg/día al cabo de tres años. El mecanismo de acción consiste en la inhibición de la descarga preovulatoria de la LH y, por lo tanto, del fenómeno ovulatorio. También posee un mecanismo secundario que consiste en el espesamiento del moco cervical con disminución del volumen y aumento de la celularidad y viscosidad propiciando un ambiente hostil a la gameta sexual masculina. Al igual que otros anticonceptivos de progestinas, el uso de implantes de etonogestrel se asocia a patrones de sangrado menstrual impredecibles. La mayoría de las usuarias de implantes reportan una disminución en la frecuencia y el volumen de sangrado menstrual. No hay estudios que reporten estrategias cuantitativas de la pérdida hemática, pero la mayoría de las mujeres experimentan una reducción en la frecuencia y el volumen de sangrado menstrual. A pesar de las desventajas e inconvenientes referidos, la mayoría de los estudios de aceptación de las usuarias de este método demuestran una tasa

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Anticoncepción hormonal  761

de continuación de cerca de 80% a un año. Estos estudios también son indicativos de que las tasas de continuación dependen en gran medida de la consejería e información que se proporcionen a las usuarias. Las razones dadas para el retiro de los implantes varían, pero casi 30% de las mujeres que deciden discontinuar el método en EUA y Europa lo hacen por “problemas de sangrado”. En la Clínica de Salud Reproductiva del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” la tasa de continuación del implante anticonceptivo en 3.6 años de seguimiento (2008-2011) fue de 85.9 y las principales causas del retiro fueron por indicación médica en 50% de los casos y por completar el periodo de efectividad en 37.5 por ciento. Aunque 36% de las usuarias tuvieron alteraciones de sangrado, ésta no fue la causa de la discontinuación. La población en esta clínica en su mayoría es de mujeres con patologías crónicas diversas. Entre la buena consejería que se imparte con respecto a los efectos en el sangrado y que las preocupaciones en estas mujeres tienden a ser prioritariamente por sus padecimientos, pensamos que es la causa de que no lo discontinúen por esta razón. Para evitar que el problema de sangrado sea la causa de discontinuación del implante, se han establecido varios enfoques de tratamiento para el manejo de estos molestos sangrados, algunos autores refieren disminución del sangrado cuando utilizan antiinflamatorios no esteroides, otros autores reportan que el uso de anticonceptivos orales combinados y progestina o estrógeno suplementario son adecuados para el manejo de los sangrados.

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Dispositivo intrauterino liberador de hormona El dispositivo intrauterino liberador de progestina es un sistema que consiste en una estructura de polietileno que tiene forma de “T” y que sostiene un cilindro con una mezcla de levonorgestrel y silicón. Este sistema conocido con el nombre comercial de Mirena®, contiene 52 mg de la progestina, liberada de manera continua a razón de 20 mg diarios al interior de la cavidad uterina. Este sistema se inserta dentro del útero con una técnica similar a la del dispositivo de cobre común. La vigilancia semestral es importante para verificar que se encuentra dentro de la cavidad uterina. Al mes de la inserción es recomendable la revisión debido a que las mayores tasas de expulsión son registradas en el primer mes de uso. La liberación local de la progestina provoca cambios en el endometrio que incluyen seudodesidualización del estroma, atrofia glandular e infiltración de leucocitos con disminución de mitosis estromales. En algunas mujeres, el levonorgestrel puede inhibir la ovulación. En los estudios de mecanismo de acción se demostró que entre 45 y 75% de los ciclos fueron ovulatorios en las usuarias. También se ha demostrado que el moco cervical se vuelve espeso y muy escaso, impidiendo una buena penetración espermática. Todos estos mecanismos en conjunto hacen que este método sea altamente eficaz y similar a la esterilización femenina. El dispositivo es efectivo hasta por cinco años de uso continuo. Los cambios descritos en el endometrio hacen

que este método provoque alteraciones menstruales en las usuarias, por lo que una adecuada consejería es importante para mantener la buena aceptación del método. Las alteraciones reportadas en la literatura son el manchado prolongado, amenorrea, oligomenorrea, sangrado irregular y, con menor frecuencia, sangrado abundante. Como cualquier método de progestina sola, este dispositivo puede favorecer la formación de quistes ováricos, que sólo necesitan vigilancia y rara vez, tratamiento. Su inserción se contraindica cuando existe enfermedad inflamatoria pélvica aguda, malformaciones uterinas, endometritis posaborto, neoplasia uterina o sospecha de neoplasia ginecológica. Este método anticonceptivo puede usarse durante la lactancia, preferentemente después de las primeras cuatro semanas del parto o cesárea. La cantidad de hormona liberada no afecta la cantidad ni la calidad de la leche materna. El retorno a la fertilidad, una vez que el dispositivo es retirado, es inmediato. Este método anticonceptivo no brinda protección contra enfermedades de transmisión sexual. Se recomienda el uso de preservativo adicional para tener esta protección. Al igual que el resto de los métodos, este dispositivo se debe insertar durante cualquiera de los primeros siete días del ciclo menstrual contados a partir del primer día de sangrado, también se puede insertar en cualquier momento si se tiene la seguridad razonable de que no hay embarazo a pesar de que no haya sangrado menstrual.

Anticoncepción hormonal de emergencia La anticoncepción hormonal de emergencia (AE), también conocida como anticoncepción poscoital o “píldora del día después”, se refiere al uso de ciertos anticonceptivos hormonales orales posteriores al coito como medida de emergencia para prevenir la ocurrencia de un embarazo en mujeres que recién han tenido un coito sin protección, incluyendo víctimas de violación o aquellas mujeres con falla en el uso de otro método anticonceptivo. Es importante mencionar que la AE se trata de un método para respaldo ocasional y no para uso rutinario o continuo. Algunas de las indicaciones propuestas por la OMS para el uso de la AE publicadas en el Boletín Informativo No. 224 en el año de 2005 son: cuando ningún método anticonceptivo fue utilizado durante el coito, cuando ha ocurrido una falla en el método anticonceptivo utilizado o se ha utilizado incorrectamente, o cuando ha habido agresión sexual a una mujer que no estaba protegida por un método anticonceptivo eficaz. Para estas situaciones, existen numerosos métodos, que usados de forma correcta, disminuirán de forma significativa la tasa de embarazo no planificado. La OMS avala el uso de levonorgestrel 1.5 mg, acetato de ulipristal 30 mg y mifepristona 25 a 50 mg como anticonceptivo de emergencia, este último no aprobado para su uso como anticonceptivo de emergencia en México. La eficacia de la AE varía según sea la formulación utilizada. Aunque la ventana fértil se reduce de 5 a 6 días del ciclo ovárico, la AE se debe prescribir cuando sea solicitada, sin importar el día del ciclo ovárico en el que se

762  •  Endocrinología clínica de. . .

CONCLUSIONES Cuando se prescriban métodos anticonceptivos hormonales se debe hacer un correcto balance entre los riesgos y los beneficios en cada caso en particular. Los puntos que se deben considerar antes de prescribir un método hormonal son: etapa de la edad reproductiva en la que se encuentra la usuaria, estado de salud/enfermedad en el momento de la prescripción, preferencias y necesidades de la mujer, riesgos potenciales y beneficios adicionales del efecto anticonceptivo. A este respecto, es importante mencionar que los métodos anticonceptivos hormonales brindan beneficios adicionales como tratamiento de algún problema médico. Algunos de estos beneficios incluyen la disminución en la incidencia de: • • • •

Cáncer endometrial. Cáncer de ovario. Embarazo ectópico. Enfermedad inflamatoria pélvica aguda.

• • • •

Anemia. Enfermedad mamaria benigna. Síntomas de endometriosis. Dismenorrea y metrorragia.

En general, el uso de los métodos anticonceptivos hormonales no protege contra enfermedades de transmisión sexual; por esta razón debe prescribirse el uso del preservativo adicional. A esto se le conoce como el uso doble de método, lo cual contribuye a mejorar la eficacia de los mismos, disminuyendo el riesgo de infecciones en las pacientes inmunocomprometidas, aumentando la efectividad en pacientes tratados con medicamentos teratogénicos y en voluntarias de protocolos que evalúan medicamentos en fases tempranas de investigación.

NORMATIVIDAD EN MÉXICO Por último, es importante mencionar que la prescripción de los métodos anticonceptivos son un derecho de la población y el prestador de servicios está obligado a ofrecerlos a las mujeres en edad reproductiva. Este derecho está considerado dentro de las garantías individuales de los ciudadanos. Los documentos que regulan el uso de los métodos anticonceptivos en México incluyen: • • • • • •

La Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos. La Ley General de Población. La Ley General de Salud. La Ley Federal de Protección de los Derechos de los Niños, Niñas y Adolescentes. El Programa Nacional de Salud y el Programa de Acción: Salud Reproductiva 2001-2006. La Norma Oficial Mexicana, NOM 005-SSA2-1993, de los Servicios de Planificación Familiar.

Es de crucial importancia que los proveedores de servicios de planificación familiar conozcan estos documentos para la adecuada indicación de los métodos apegados a la Ley, ofreciendo a las mujeres un futuro planeado para su desarrollo integral y el de sus familias.

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encuentre la mujer debido a la incertidumbre que puede existir con respecto a su último sangrado menstrual y el momento exacto de la ovulación. Se han establecido las tasas globales de eficacia de las diferentes opciones de AE, tomando en consideración el día del ciclo dentro de la ventana fértil en que ocurrió el coito sin protección anticonceptiva regular y las horas transcurridas desde el coito, así como el peso de la usuaria y la toma adecuada del medicamento. La eficiencia del anticonceptivo combinado, también conocido como método de Yuzpe, es muy baja y se reporta entre 75 a 80%. La efectividad de la dosis única de LNG 1.5 mg es de 89%, la dosis única de 30 mg de acetato de ulipristal es de 98%. Las revisiones sistemáticas han concluido que el acceso fácil a la anticoncepción de emergencia conduce a su alta utilización; es lamentable que facilitar el acceso no ha resultado en una disminución significativa de la tasa de embarazos en la población. Las tasas de mortalidad materno-infantil han disminuido a partir de la legalización de la interrupción temprana del embarazo y no del uso de la anticoncepción de emergencia.

(Capítulo 71)

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Anticoncepción hormonal  763

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72 Climaterio y menopausia María del Carmen Cravioto Galindo, Julio César Roberto Mayorga Camargo, María Luisa Jiménez Santana

Al nacer, la esperanza de vida de las mujeres mexicanas es de 77.8 años y, por ende, un número importante alcanza a vivir las etapas peri y posmenopáusica, cuando se requiere de atención médica con mayor frecuencia, ya sea debido a los síntomas asociados a la menopausia o para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades crónico-degenerativas. Para brindar una atención integral se requiere que los endocrinólogos cuenten con información actualizada sobre el proceso de envejecimiento ovárico, sus manifestaciones clínicas y, sobre todo, los riesgos y beneficios inherentes a las distintas formas de terapia hormonal y no hormonal utilizadas para paliar los síntomas asociados a la menopausia. El objetivo de este capítulo es proporcionar esa información.

amenorrea permanente (de más de 12 meses) ocasionada por daño ovárico. Por sus implicaciones clínicas, nosotros consideramos que es más adecuado diferenciar la condición permanente de la temporal, preservando el término de insuficiencia ovárica o menopausia prematura para designar a la primera. El climaterio corresponde al periodo de transición de la etapa reproductiva a la no reproductiva y comprende toda la transición menopáusica y una fracción no determinada de la posmenopausia.

La menopausia natural no es un evento aislado, sino el final de un proceso biológico de duración variable (5 a 10 años) a lo largo del cual se produce la declinación de la función ovárica. De acuerdo con el modelo desarrollado de manera conjunta por los institutos nacionales de salud y varias sociedades científicas de EUA, conocido como STRAW (del inglés, Stages of Reproductive Aging Working Group), la menopausia es precedida por la etapa reproductiva y la transición menopáusica, y seguida por la etapa posmenopáusica. En este sistema se distinguen siete estadios numerados con respecto al último sangrado endometrial (figura 72-1). Los estadios -5, -4 y -3 corresponden a las etapas reproductiva temprana, media y tardía, respectivamente. En esta última aparecen las primeras manifestaciones de declinación funcional del ovario que consisten en disminución de la fertilidad, del número de folículos antrales y de la producción de la hormona antimülleriana (AMH). Todo ocurre en presencia de ciclos regulares con duración normal (estadio -3b) o en forma ligeramente acortada (estadio -3a). En el estadio -3a las concentraciones de FSH pueden estar algo elevadas al inicio de la fase folicular (días 2-5).

Definiciones La menopausia natural es un evento fisiológico definido como el último periodo menstrual. Representa el cese permanente de las menstruaciones debido a la pérdida de la función ovárica ocasionada por la edad. La menopausia natural o espontánea se identifica en forma retrospectiva una vez que han transcurrido 12 meses de amenorrea, ya que no existen otros marcadores específicos para establecer el diagnóstico en forma más temprana y precisa. La menopausia inducida es la que se origina por extirpación quirúrgica de los ovarios, por radiaciones o medicamentos citotóxicos. Cuando la menopausia aparece antes de los 40 años de edad se le denomina menopausia prematura, y cuando es entre los 40 y los 45 años, se conoce como menopausia temprana. A la situación caracterizada por amenorrea temporal (mayor a cuatro meses) e incremento de las gonadotropinas hipofisarias en mujeres menores de 40 años de edad se denomina insuficiencia ovárica primaria. Algunos autores recomiendan que en esta categoría se incluyan también a las pacientes menores de 40 años con 764

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ETAPAS DEL ENVEJECIMIENTO OVÁRICO

-3b

-1

Bajo

Baja

Baja

↑ Variable

Variaciones de > 7 días en la duración de los ciclos

Variable

Temprana

Baja

Baja

Síntomas vasomotores: probable

Síntomas vasomotores: muy probable

Muy bajo

Baja

Baja

Bajo

↑ Variable

+1c Posmenopausia

Muy bajo

Muy baja

Muy baja

Se estabiliza

Amenorrea

3 a 6 años

Temprana

+1b

2 años (1+1)

+1a

↑ > 25 UI/L

Amenorrea > 60 días

1 a 3 años

Perimenopausia

Tardía

Transición menopáusica

-2

MENOPAUSIA último sangrado

↑ Atrofia urogenital

Hasta la muerte

Tardía

+2

Figura 72-1. Etapas del envejecimiento ovárico. El último sangrado endometrial señala la menopausia, precedida por la etapa reproductiva y la transición menopáusica. La etapa reproductiva incluye los estadios -5 a -3a, iniciando con la menarca y concluye cuando los ciclos menstruales presentan cambios sutiles en su duración y cantidad. La transición menopáusica incluye los estadios -2 y -1. En el estadio -2 existen variaciones de > 7 días en la duración de los ciclos con respecto a los habituales, sin que los periodos de amenorrea excedan los 60 días. En la etapa -1, la frecuencia de los sangrados disminuye pudiéndose presentar periodos de amenorrea más largos, entre 2 y 11 meses. En ambos estadios se observa un incremento progresivo de las concentraciones de FSH. La posmenopausia temprana (estadios +1a, +1b y +1c), dura 5 a 8 años, y es en donde se estabilizan las concentraciones de FSH y estradiol. La perimenopausia incluye a la transición menopáusica y el primar año de amenorrea.

Síntomas

CARACTERÍSTICAS DESCRIPTIVAS

Bajo

Cuenta de folículos antrales Bajo

Baja

Baja

Variable

Cambios sutiles en la duración

Tardía

-3a

Inhibina B

Baja

Regular

AMH

Regular

Variable

Media

Reproductiva

-4

Baja

Irregulares a regulares

Temprana

-5

FSH

Endocrinológicos

CRITERIOS DE APOYO

Ciclos menstruales

CRITERIO PRINCIPAL

Duración

Etapas

ESTADIOS

MENARCA primer sangrado

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Climaterio y menopausia  765

766  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 72)

La transición menopaúsica se distingue porque la duración de los ciclos menstruales tienen mayor variabilidad. En el estadio -2 la variación es de 7 o más días en 10 o más ciclos consecutivos, sin que ocurran periodos de amenorrea mayores a 60 días. En el estadio -1, los ciclos se tornan harto irregulares, y pueden aparecer periodos de amenorrea con duración mayor de 60 días, pero menor de 12 meses. A lo largo de la etapa de transición, las concentraciones circulantes de FSH y estradiol fluctúan dentro de un rango amplio. La etapa posmenopáusica se subdivide en temprana (estadio +1) y tardía (estadio +2). En la revisión más reciente del STRAW el estadio +1 ha sido subdividido a su vez en 1a, 1b y 1c. En los periodos 1a y 1b, que duran un año cada uno, la FSH y el estradiol continúan con grandes oscilaciones, mientras que en el estadio 1c se estabilizan. No existe criterio objetivo para identificar el final de la posmenopausia temprana, y por ende, tampoco puede determinarse su duración. La perimenopausia comprende toda la transición menopáusica y el primer año de amenorrea (desde el estadio -2 hasta el estadio +1a).

ETIOLOGÍA La menopausia natural parece estar determinada por los genes, pero los mecanismos que regulan no se han esclarecido por completo. De los diversos factores que se han investigado como posibles modificadores de la edad de aparición de la menopausia, sólo el tabaquismo se ha asociado de manera consistente con su manifestación más temprana, adelantándola en dos o tres años. La insuficiencia ovárica primaria puede resultar de anormalidades cromosómicas o génicas, así como de padecimientos autoinmunes que afectan órganos especí-

ficos, tejido conectivo, o ambos. Sin embargo, la mayor parte de los casos son idiopáticos. Los medicamentos que ocasionan daño ovárico, con mayor frecuencia son ciclofosfamida, medoretamina (mostaza nitrogenada) y citotóxicos similares. Otras causas de menopausia inducida son radiaciones pélvicas y extirpación quirúrgica de los ovarios.

EPIDEMIOLOGÍA La menopausia natural ocurre alrededor de los 50 años de edad, y hasta ahora no se ha demostrado que ésto sea diferente en pacientes con diabetes, obesidad o lupus eritematoso generalizado. De ahí que las mujeres de 40 o más años pueden encontrarse ya en las etapas peri y posmenopáusicas. Según los datos del Censo de Población y Vivienda realizado en el año 2010, se estima que la población femenina representa 51.2% del total de la población mexicana, correspondiendo a 57 481 307 mujeres; de éstas, cerca de 38% tiene 40 años o más y 21% tiene 55 años o más (figura 72-2). Se desconoce la proporción de mujeres mexicanas que cursan con insuficiencia ovárica primaria. La prevalencia de menopausia prematura en estudios realizados en otros países se ha estimado en casi 1%

HISTOPATOLOGÍA Los ovarios posmenopáusicos son pequeños, fibrosos y lisos en su superficie. Desde el punto de vista histológico se caracterizan por predominio del estroma con escasos o nulos folículos inmaduros. En algunos casos de insuficiencia ovárica primaria se puede observar infiltrado linfoplasmocitario relacionado con la naturaleza inmu-

40

30 % 20

10

0

0 a 14

15 a 39

40 a 54

> 55

Edad, años Figura 72-2. Distribución por grupo de la población femenina en México (Censo de Población y Vivienda, 2010. INEGI).

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50

Climaterio y menopausia  767

nológica del proceso. En útero, vagina y vulva se pueden observar cambios atróficos ocasionados por la deficiencia estrogénica.

FISIOPATOLOGÍA

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Menopausia natural En general, se acepta que la depleción de folículos es el evento principal de la senescencia ovárica, aunque no se descarta que mecanismos centrales puedan participar en el inicio de los cambios que ocurren en el nivel de la gónada. Para comprender mejor este proceso es necesario revisarlo a partir de las condiciones que la función ovárica tiene en la etapa reproductiva. En la etapa reproductiva media (estadio -4) la mayoría de los ciclos son ovulatorios y las menstruaciones regulares. Como se describe en el capítulo 67, en los ciclos menstruales normales se distinguen tres fases: folicular o proliferativa, periovulatoria y lútea o secretora. Al inicio de la fase folicular la secreción de estradiol se encuentra en su nivel más bajo, y por acción de las gonadotropinas, FSH y LH, se incrementa en forma progresiva hasta alcanzar concentraciones en suero de > 200 pg/mL. A estas concentraciones el estradiol ejerce un efecto de retroalimentación positiva en la unidad hipotálamo-hipofisaria que culmina con el aumento preferencial de la secreción de LH (pico preovulatorio), seguido de la ovulación 24 a 36 h después. A partir de entonces, las células de la granulosa se transforman para dar origen al cuerpo lúteo que produce, sobre todo, progesterona. Esta hormona induce un efecto secretor en el endometrio ya proliferado por los estrógenos. De no existir fecundación, el cuerpo lúteo involuciona, disminuye la cantidad de estradiol y progesterona, y aparece la menstruación. Al finalizar la etapa reproductiva (estadio -3) la cantidad de folículos ha disminuido y la producción de inhibina B y de AMH es menor. Se cree que la disminución de la inhibina B constituye el primer evento endocrinológico con impacto en la homeostasis del eje reproductivo ya que aumenta la secreción de FSH, y por consecuencia, incrementa el reclutamiento y estimulación de los folículos remanentes. La producción de estradiol se vuelve errática, en ocasiones es insuficiente y en otras normal o excesiva, rebasando las concentraciones fisiológicas. La cantidad subnormal de estradiol circulante dará lugar a disminución o abolición de la secreción cíclica de LH, lo cual desde el aspecto clínico se traduce en anormalidades de la fase lútea y anovulación, respectivamente. Estas alteraciones corresponden a las irregularidades menstruales observadas en la transición menopáusica. Conforme ésta avanza la ovulación se torna menos frecuente y el estradiol decrece hasta resultar insuficiente para estimular el endometrio, por lo que se establece la amenorrea. En la etapa posmenopáusica temprana persiste la inestabilidad hormonal que al cabo de un tiempo no precisado, desaparece. Por último, en la posmenopausia tardía la secreción de estradiol ovárico es casi nula y sus concentraciones en suero son casi indetectables (< 15 pg/

mL). El principal estrógeno circulante es la estrona, proveniente de la aromatización periférica de la androstendiona producida en la glándula suprarrenal y en el tejido intersticial del ovario, cuya actividad biológica es menor que la del estradiol. En la mayoría de las mujeres posmenopáusicas, las gonadotropinas se mantienen elevadas por el resto de la vida (FSH > 30 mUI/mL). Con la edad disminuye la producción de los andrógenos sin tener relación con la menopausia. Por eso no se ha definido un síndrome de hipoandrogenismo o insuficiencia androgénica. Sólo en mujeres con ooforectomía bilateral las concentraciones de testosterona pueden reducirse hasta en 50%. No hay cambios en las concentraciones de prolactina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o cortisol.

INSUFICIENCIA OVÁRICA PRIMARIA Se desconocen los mecanismos que operan en la génesis de la insuficiencia ovárica primaria de origen génico, pero se especula que dentro de estos se pueden encontrar anomalías en la migración de las células germinales, en la diferenciación gonadal o en el ritmo con que se produce la atresia folicular. En algunos casos asociados a autoinmunidad se han identificado anticuerpos dirigidos contra enzimas que participan en la biosíntesis de esteroides o contra componentes del ovocito, pero dado que su significado biológico no ha sido esclarecido carecen de valor diagnóstico.

CUADRO CLÍNICO Aunque la menopausia es un fenómeno natural, con las fluctuaciones de las hormonas ováricas e hipofisarias, en especial la disminución de estradiol, algunas mujeres pueden manifestar diversos síntomas que inciden sobre todo, aunque no de manera exclusiva, durante la transición menopáusica tardía y la posmenopausia temprana. El tipo y número de síntomas descritos varían con amplitud, pero mediante análisis factorial se ha demostrado que, por lo general, corresponden a tres grandes grupos o factores: vasomotor, psicológico y somático. Sólo los síntomas vasomotores y la atrofia vulvovaginal están relacionados con claridad con la menopausia.

ALTERACIONES MENSTRUALES Como se mencionó, durante la transición menopáusica aparecen alteraciones del patrón menstrual que son de todo tipo, desde sangrados frecuentes, abundantes y de mayor duración, hasta ciclos largos, con sangrado escaso y de menor duración. Aquí se debe agregar que en algunas ocasiones el estado de anovulación crónica con estimulación estrogénica persistente, sin oposición de progesterona, causa patología endometrial, como hiperplasia y cáncer del endometrio. Asimismo, reiterar que las alteraciones menstruales no excluyen la posibilidad

768  •  Endocrinología clínica de. . .

SÍNTOMAS VASOMOTORES Están constituidos por bochornos y sudoraciones nocturnas. Los bochornos son oleadas súbitas de calor acompañadas de sudoración, localizadas sobre todo en cuello y cara, cuya duración es de minutos. Las sudoraciones nocturnas son el equivalente de los bochornos, durante el sueño. Se piensa que los bochornos se originan por disrupción de los mecanismos reguladores de la temperatura en el nivel central, cuya causa principal, pero no exclusiva, es la disminución de estrógenos. No todas las mujeres tienen bochornos y su frecuencia, en quienes los manifiestan, puede ser de uno o dos episodios por semana o hasta de uno cada hora. Los bochornos son leves cuando son percibidos por la mujer y no por otras personas, moderados cuando se acompañan de perspiración visible que no interfiere con la actividad que se realiza y graves cuando a causa de la sudoración la mujer se ve obligada a interrumpir su actividad. El tratamiento hormonal está indicado cuando existen bochornos de intensidad moderada o grave en número mayor a seis por día o en promedio 60 a la semana. En la mayoría de los casos, los síntomas vasomotores aparecen a lo largo de periodos que van de seis meses a dos años y casi siempre desaparecen de manera espontánea; sin embargo, en estudios recientes se ha observado que pueden perpetuarse durante 20 años o más. Los factores que favorecen la aparición de los bochornos son obesidad, temperaturas ambientales elevadas, bebidas y alimentos calientes y condimentados, estrés. Se desconoce por qué no todas las mujeres experimentan bochornos. A nivel poblacional, la prevalencia de los síntomas vasomotores varía entre 25 y 75%, siendo mayor en las sociedades urbanas de países industrializados y menor en las asiáticas e indígenas, como la maya. Por esta diversidad y la de otros síntomas se ha planteado que no existe un síndrome menopáusico universal.

fácil, irritabilidad y pérdida de la libido. Ninguna modalidad de terapia hormonal está indicada para el tratamiento de los síntomas psicológicos descritos.

ALTERACIONES SOMÁTICAS Este grupo comprende síntomas muy diversos, siendo los más frecuentes mareos, tensión muscular, entumecimiento de extremidades, disestesias, parestesias, cefalea, artralgias y mialgias. Su relación con la deprivación de estrógenos tampoco es evidente y quizá por eso los efectos del tratamiento hormonal no han sido mejores a los de diferentes placebos.

SÍNTOMAS GENITOURINARIOS La atrofia de los epitelios vaginal y urinario es consecuencia directa de la falta de estrógenos. Sus manifestaciones clínicas son sequedad vaginal, dispareunia, mayor susceptibilidad a infecciones vaginales e incontinencia urinaria (de esfuerzo y mixta), así como alteraciones de la estática pélvica (distopias genitales), como prolapso uterino, vesical y rectal, que por lo general se asocian con relajamiento de la musculatura del piso pélvico. Muchas mujeres tienen estos síntomas con mayor intensidad durante la posmenopausia, pero con la administración local de estrógenos o lubricantes no hormonales es posible obtener mejoría importante en la mayor parte de los casos.

EVALUACIÓN CLÍNICA La consulta médica durante las etapas peri y posmenopáusica constituye una excelente oportunidad para realizar una valoración amplia del estado de salud de la mujer. La atención no debe limitarse a los síntomas descritos sino también a la detección de cáncer cérvico-uterino y mamario, y la búsqueda de padecimientos crónico-degenerativos (o sus factores de riesgo), como osteoporosis, obesidad, hipertensión arterial, diabetes, dislipidemias y cardiopatía isquémica. La condición que guarda cada mujer con respecto a estos padecimientos es fundamental para determinar su elegibilidad para recibir terapia hormonal y, si es el caso, el tipo de ésta.

TRASTORNOS PSICOLÓGICOS

HISTORIA CLÍNICA

Son causa frecuente de consulta, pero su asociación directa con los cambios hormonales no se ha documentado. En la mayoría de las escalas clínicas diseñadas para evaluar los síntomas climatéricos y calidad de vida en mujeres peri o posmenopáusicas, o ambos, se incluyen signos y síntomas de ansiedad y depresión. Entre los primeros se cuentan ataques de pánico, sentirse tensa o nerviosa, alteraciones del sueño, dificultad para concentrarse, excitabilidad y palpitaciones. Los indicadores de depresión considerados son, por lo regular, apatía, tristeza, llanto

En casi todos los casos, el interrogatorio completo y una exploración física minuciosa, al alcance tanto del médico de primer contacto como del especialista, son suficientes para identificar la menopausia natural o inducida. Las características de los ciclos menstruales constituyen el dato fundamental para determinar en qué etapa del envejecimiento ovárico se encuentra la mujer, según se describe en la figura 72-1. Para la evaluación de los síntomas existen diversos instrumentos que permiten una valoración semicuantitativa de la gravedad del síndrome

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de ovulación y, por ende, de embarazo. Por este motivo la mujer perimenopáusica deberá considerar el uso de métodos anticonceptivos apropiados para su edad y otras condiciones de salud. Los Criterios Médicos de Elegibilidad para el Uso de Anticonceptivos de la OMS constituyen una valiosa referencia para este propósito.

(Capítulo 72)

Climaterio y menopausia  769

climatérico, pero su utilidad principal es con fines de investigación.

DETERMINACIONES HORMONALES A pesar de que en la actualidad es factible detectar y cuantificar algunos marcadores biológicos vinculados al envejecimiento ovárico, su utilidad en la clínica es limitada. La cuantificación de FSH es relevante sólo cuando existe histerectomía, sospecha de menopausia prematura o insuficiencia ovárica primaria. En estos casos se recomienda realizar dos determinaciones con intervalo de un mes. En general, los valores de FSH > 25mUI/mL son suficientes para confirmar el estado posmenopáusico, pero en casos de insuficiencia ovárica primaria pueden ser menores e incluso normales; de ahí la conveniencia de contar con más de una determinación. La cuantificación de estradiol en suero no contribuye a mejorar el estudio de la paciente que se encuentra en la transición menopáusica o en los primeros años que siguen al último periodo menstrual, incluso puede confundir, debido a las fluctuaciones en la cantidad del esteroide referido. Tampoco es útil para decisiones relacionadas con la prescripción de terapia hormonal, ni para ajustar las dosis de estrógenos administrados. Es pertinente señalar que la cuantificación de FSH y estradiol sí ha demostrado ser de utilidad para estimar la reserva folicular en mujeres perimenopáusicas que desean embarazarse mediante técnicas de fertilización asistida. Valores de FSH > 15 mUI/mL y de estradiol > 80 pg/mL en un día +3 del ciclo se asocian a baja probabilidad de éxito del tratamiento.

OTROS ESTUDIOS

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Hormona antimulleriana: la producida por los folículos preantrales es un indicador de reserva folicular. Al igual que las determinaciones de FSH y estradiol, y la cuenta de folículos antrales por ultrasonido sirve para evaluar la probabilidad de embarazo durante la transición menopáusica. Se considera que cuando se encuentra por debajo de 1.0 ng/mL el logro de embarazo es improbable. Citología cervical: es obligada cada 2 a 3 años por lo menos hasta los 65 de edad, debido a la alta prevalencia del cáncer cervicouterino. Glucosa y lípidos sanguíneos: estas determinaciones están bastante justificadas, sobre todo cuando existen factores de riesgo personales o familiares para diabetes y dislipidemias, o ambas. Mastografía: este estudio debiera practicarse cada año en toda mujer a partir de los 40 años de edad. Como la limitación de recursos y disponibilidad de servicios hacen difícil el logro de esa meta, por lo menos debe realizarse a quienes tienen factores de riesgo para cáncer mamario o se sospecha esta neoplasia, antes de iniciar cualquier forma de terapia

•

hormonal sistémica y cada año durante el tiempo en que ésta se administre. En el resto de los casos habrá que conformarse con la exploración mamaria que, si está bien realizada, permitirá la detección de lesiones palpables. Densitometría ósea: requerida para el diagnóstico de osteopenia y osteoporosis, está indicada en mujeres de 65 años de edad o más, que no tengan antecedentes de fracturas osteoporóticas, y en mujeres de menor edad con una o más de las siguientes características: historia de fractura de cadera en padres, historia personal de fractura osteoporótica en la edad adulta, índice de masa corporal < 21 kg/m2 o peso menor a 57.7 kg, tabaquismo actual (cualquier cantidad), ingesta de más de dos bebidas alcohólicas al día, uso de glucocorticoides por más de tres meses (7.5 mg de prednisona o equivalente), deficiencia de vitamina D e hipocalcemia. Otros criterios para su indicación e interpretación se abordan en el capítulo 19 con mayor detalle.

TRATAMIENTO La base de la atención a la mujer en la peri y posmenopausia es la medicina preventiva. Las acciones deben encaminarse a informar acerca de la naturaleza de los eventos que aparecen a lo largo del envejecimiento ovárico, así como a promover cambios en el estilo de vida con la adopción de medidas higiénico-dietéticas que incluyen una dieta balanceada, aporte suficiente de calcio y vitamina D, ejercicio y eliminación del sobrepeso, entre otras. La eliminación del tabaquismo, reducción en la ingesta de alimentos picantes o irritantes y de bebidas calientes; la disminución en la temperatura ambiental y tensión emocional han demostrado ser útiles para reducir los síntomas vasomotores. La prevención de las enfermedades cardiovasculares de la mujer debe procurarse con las medidas generales que aplican a los hombres y no mediante la administración de terapia hormonal sistémica.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO En contraste con el criterio prevaleciente en el decenio 1990-99, hoy se acepta que las intervenciones de tipo farmacológico deben quedar restringidas sólo a mujeres que tienen indicación específica para ello. Las contraindicaciones vigentes aplican a todas las formas de terapia hormonal, y se limitan a la presencia de cáncer de mama, uterino, o ambos, patología cardiovascular y hepática.

Terapia hormonal Las indicaciones de la terapia hormonal sistémica se limitan a la paliación de los síntomas vasomotores de media o elevada intensidad y frecuencia, la atrofia genitourinaria y la prevención de la osteoporosis cuando otras alternativas terapéuticas están contraindicadas o no están dis-

770  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 72)

ponibles. Puede administrarse por vía oral, transdérmica, intramuscular, percutánea, vaginal y en un dispositivo intrauterino. Aunque algunos médicos consideran que los riesgos y beneficios de la terapia hormonal podrían variar en función del tipo de hormonas y la vía de administración utilizada, las agencias reguladoras de fármacos han establecido que todas las formulaciones hormonales con efecto sistémico se prescriban con los mismos lineamientos en tanto no se cuente con evidencias que sustenten la existencia de diferencias en sus efectos clínicos. Asimismo, se recomienda hacer la prescripción con indicaciones definidas, utilizando dosis mínimas y durante el menor tiempo posible (de preferencia menos de cinco años). Cuando el tratamiento hormonal es necesario sólo como paliativo de la atrofia genital, la terapia local es la apropiada. La decisión de iniciar la administración de hormonas se sustentará siempre en una adecuada valoración del riesgo/ beneficio individual. De acuerdo a su composición y esquema de administración, la terapia hormonal sistémica se clasifica en estrogénica, combinada y progestacional (figura 72-3).

TERAPIA HORMONAL ESTROGÉNICA Y COMBINADA La terapia estrogénica contiene exclusivamente estrógenos, naturales o sintéticos. Está indicada para las mujeres

histerectomizadas, ya que su administración aumenta el riesgo de hiperplasia y carcinoma del endometrio en quienes aún tienen útero. La terapia combinada estrogénica-progestacional, que además de los estrógenos contiene un progestágeno (ya sea progesterona natural o una progestina sintética), está indicada para las pacientes que conservan el útero. La incorporación del progestágeno tiene como principal objetivo prevenir la hiperplasia endometrial inducida por la administración sostenida de estrógenos. En los esquemas combinados secuenciales, el estrógeno se administra diario y el progestágeno se agrega durante algunos días del mes (7 a 14 días). En el esquema combinado continuo, las dosis de estrógeno y progestágeno son fijas y se administran en una tableta diaria de manera ininterrumpida. Las progestinas sintéticas más utilizadas son acetato de medroxiprogesterona, acetato de ciproterona, y acetato de noretisterona. Beneficios. La dosis estándar de 0.625 mg de estrógenos conjugados vía oral o su equivalente de ésteres de estradiol o estradiol micronizado, con o sin progestágeno, disminuye la frecuencia de los bochornos 77% más que el placebo, así como la intensidad de los mismos. Es relevante señalar que el tratamiento con placebo reduce la frecuencia de los bochornos hasta 51%. En estudios clínicos controlados se ha confirmado que la terapia hormonal previene la pérdida de hueso, aumenta la densidad mineral ósea de cadera y columna, y reduce el riesgo de fracturas osteoporóticas.

Estrogénica

Combinada continua

Combinada secuencial

Progestina sola

1

Días de tratamiento

28

Figura 72-3. Esquemas de administración de la terapia hormonal sistémica para el tratamiento de los síntomas vasomotores y vaginales asociados a la menopausia; barra oscura = estrógenos; barra clara = progestina.

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Combinada cíclica

Climaterio y menopausia  771

Las formulaciones con menores dosis de hormonas brindan beneficios de magnitud casi igual a la de las dosis de referencia, tanto en síntomas vasomotores como en la densidad mineral ósea y sus efectos adversos son menores (cuadro 72-1). Los estrógenos administrados por vía sistémica revierten la atrofia genitourinaria y disminuyen los síntomas. Pese a las múltiples evidencias de que los estrógenos ejercen efectos favorables sobre el metabolismo de lípidos y lipoproteínas, el endotelio vascular y la musculatura arterial, su administración no se traduce en disminución de riesgo para cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, según se demostró en el estudio clínico controlado llevado a cabo por los institutos nacionales de salud de EUA con la Iniciativa de la Salud de las Mujeres (WHI, del inglés Women’s Health Initiative). En análisis más recientes del estudio WHI se ha observado que la terapia hormonal podría reducir el riesgo cardiovascular si se inicia en un tiempo muy cercano a la aparición de la menopausia; sin embargo, ninguna agencia reguladora de medicamentos ha autorizado la prescripción de terapia hormonal para la prevención primaria o secundaria de la cardiopatía isquémica o la enfermedad cerebrovascular, por considerar que los riesgos exceden a los beneficios. Riesgos. La terapia hormonal duplica el riesgo de trombosis venosas y en mayor magnitud cuando aumenta la edad o existe obesidad, trombofilias, inmovilización

y cirugía. El riesgo para infarto agudo del miocardio y enfermedad cerebrovascular también puede incrementarse cuando la terapia hormonal se inicia después de haber transcurrrido 10 años a partir de la menopausia o en mujeres mayores de 60 años de edad. El peligro de cáncer mamario aumenta a partir del tercer año de haber iniciado la terapia combinada y del séptimo año de iniciada la terapia estrogénica. Este riesgo retorna al nivel de las mujeres no usuarias entre tres y cinco años después de la suspensión de la terapia hormonal. Efectos adversos menores. Sangrados irregulares y amenorrea, sobre todo con la terapia combinada continua, mastalgia, náuseas y cefalea.

Terapia hormonal local Cuando el tratamiento está indicado sólo para la atrofia vaginal, dispareunia o ambas, existen formulaciones hormonales de aplicación local con estriol, estrógenos conjugados, estrógenos sintéticos (cuadro 72-2).

Progestágenos solos Esta modalidad de tratamiento no está comercializada en EUA, por lo que existe menos información acerca

Cuadro 72-1. Formulaciones de terapia hormonal sistémica para el tratamiento de los síntomas vasomotores* Dosis, mg/día Dosis de estrógenos

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Dosis estándar

Dosis baja

Dosis ultra baja

Progestina sola

Nombre comercial

Tipo de estrógenos

Solo

Combinado

Estrógenos conjugados

0.625

Premarin® Six Din® Terapova® Sultrona® Elrredin®

Premelle®

Estradiol 17β micronizado

1

Juvenum®

Avaden® Angeliq® Totelle®

Valerianato de estradiol

2

Primogyn®

Cliane® Climene® Progyluton®

Etinilestradiol

0.005

ND

Fem HRT

Estradiol 17β transdérmico

0.0375 a 0.05

Estalis®

Estraderm Dot® Evorel/Evorel conti®

Estrógenos conjugados

0.3 a 0.45

ND

ND

Estradiol 17β micronizado

0.5

ND

Valerianato de estradiol

1

Primogyn

Estradiol 17β transdérmico

0.025

Evorel®

ND ®

ND ND

Estradiol 17β micronizado

0.25

ND

ND

Estradiol 17β transdérmico

0.014

ND

ND

Tibolona

2.5

Livial®

-

ND = producto no disponibles en el mercado mexicano. * Las formulaciones con estrógenos solos o en combinación con progestinas también son eficaces para el tratamiento de los síntomas de atrofia vaginal.

772  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 72)

Dosis diaria

Nombre comercial

Hormonales Crema vaginal

Estrógenos conjugados 0.625 mg/g de excipiente

0.5 a 2 0 g

Premarin V®

Crema vaginal

Promiestreno 0.01g/1g de excipiente

1g

Colpotrophine®

Óvulos, cápsulas vaginales

Estriol, óvulos

0.5 a 3.5 mg

Ovestin®, Ortho Gynest®

Estriol + lactobacilos Rhamnosus Doderlain, cápsulas

0.2/10 millones

Florgynal®

Estriol + lactobacilos Doderlein, cápsulas

0.03/10 millones

Gynoflor®

No hormonales Lubricantes

Soft Lube®, K-Y®

Humectantes

Replens®

* Todas las formulaciones son para administración en forma de crema, gel u óvulos vaginales.

de sus riesgos y beneficios a largo plazo. En Europa, México y otros países se dispone de diversos productos. Está indicada en mujeres con o sin útero. El principal compuesto de este grupo es tibolona, una progestina de 19 átomos de carbono derivada de la nortestosterona y que al metabolizarse produce varios compuestos con actividad hormonal de tipo estrogénico (3β-OH tibolona), progestacional (Δ-4 tibolona) y androgénico (3α-OH tibolona). Otras progestinas, como acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol, ambas derivadas de 17α-hidroxiprogesterona, se utilizan con poca frecuencia y en general no se recomiendan (cuadro 72-1). Beneficios. Las dosis de 1.25 y 2.5 mg/día de tibolona son útiles para paliar los bochornos, mejorar la atrofia genitourinaria y la libido. Se ha demostrado que previene la pérdida ósea e incrementa la densidad mineral en mujeres con osteoporosis establecida. Los acetatos de medroxiprogesterona, megestrol y noretisterona son tan eficaces como los estrógenos en el tratamiento de los bochornos, pero carecen de efectos tróficos en el epitelio vaginal. Se ha observado que pueden reducir las concentraciones de triglicéridos. Riesgos. Todas las progestinas inducen disminución del colesterol total y el colesterol HDL, pero el significado clínico de estos cambios no se ha evaluado a largo plazo. El acetato de medroxiprogesterona, sobre todo a dosis altas, tiene efectos deletéreos en la densidad mineral ósea y el peso corporal. En relación con el efecto en el tejido mamario no existen datos concluyentes. En teoría, la progestina sola podría ser menos activa en la estimulación mamaria y por ende, carecer de impacto en el riesgo para cáncer mamario, pero algunas evidencias

de tipo observacional no concuerdan con esta hipótesis. En el caso específico de tibolona se ha observado que su administración a mujeres posmenopáusicas incrementa la densidad mamaria, evaluada por mastografía y por biopsia. En el estudio de cohorte “del millón de mujeres” el riesgo de cáncer primario de mama fue significativamente mayor en las usuarias actuales de tibolona con relación a las no usuarias, pero otros ensayos clínicos no han confirmado tal asociación. Por otra parte, el estudio clínico controlado y aleatorio denominado LIBERATE (del inglés, Livial Intervention following Breast Cancer: Efficacy, recurrence and tolerability endpoints) demostró que tibolona, en comparación con el placebo, incrementa el riesgo de recurrencia en mujeres con antecedente de cáncer de mama con tratamiento coadyuvante. Se ha planteado que el metabolito con efecto estrogénico puede ser el causante de dicho riesgo, sin embargo, no se sabe cuáles son los efectos directos de la progestina, del metabolito con acción progestacional o incluso del que tiene acción androgénica en el tejido mamario. Al momento no existen estudios que evalúen la seguridad de otras progestinas administradas solas con ensayos clínicos controlados comparativos. Efectos adversos menores. La tibolona es mejor tolerada en mujeres posmenopáusicas hipoestrogénicas, que hayan completado por lo menos dos años desde su último sangrado, ya que en mujeres con mayores concentraciones de estrógenos endógenos se pueden presentar sangrados irregulares que limitan la aceptación del tratamiento.

Andrógenos La administración de testosterona en combinación con TH no ofrece mayor beneficio en la paliación de los síntomas vasomotores y puede producir clítoromegalia, hirsutismo, acné y deterioro de los lípidos. En un metaanálisis que incluyó 35 estudios con 4 768 mujeres posmenopáusicas se sugiere que la adición de testosterona a la TH puede mejorar la función sexual, pero las evidencias aún son insuficientes. La testosterona sola no está aprobada para uso en mujeres. En México y otros países de Latinoamérica existen dos formulaciones inyectables que contienen combinaciones de estrógenos y andrógenos: 2.5-5 mg de valerianato de estradiol + 50-100 mg de enantato de testosterona (Despamen®), y 4 mg de valerianato de estradiol + 200 mg de sulfato de dehidroepiandrosterona (Binodian depot®). Ambos son de aplicación mensual y están indicados sólo para la paliación del síndrome vasomotor.

Fitoestrógenos Los fitoestrógenos son compuestos no esteroideos que se encuentran en muchos vegetales y tienen la capacidad de unirse a los receptores de estrógenos, ejerciendo un efecto tanto antagonista como agonista. Dicho efecto depende de su concentración, la de los estrógenos endógenos y del tejido en particular.

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Cuadro 72-2. Formulaciones de terapia hormonal y no hormonal para tratamiento de los síntomas vaginales*

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Climaterio y menopausia  773

Existen cuatro clases principales: isoflavonas, lignanos, cumestanos y dihidrocolanos. Las isoflavonas incluyen genisteína y daidzeína, presentes en la soya y el trébol rojo, entre otras. La mayor parte de las formulaciones farmacológicas disponibles en el mercado mexicano contienen cimicifuga racemosa en dosis que van de 6.5 a 30 mg o isoflavonas a las dosis de 90 a 100 mL. Todas son de venta libre. El consumo estimado de isoflavonas en mujeres de países orientales es de 40 a 100 mg, por lo que se cree que las formulaciones con esta dosis podrían ser seguras. Beneficios. El hecho de que las mujeres asiáticas tengan una frecuencia de bochornos de 20%, en comparación con las mujeres occidentales que alcanzan hasta 80% ha sugerido que se debe a que la dieta oriental es rica en productos que contienen isoflavonas y la dieta occidental no. Sin embargo, los ensayos clínicos que han comparado la eficacia de los fitoestrógenos contra el placebo en la paliación de los síntomas vasomotores han dado resultados inconsistentes. En algunos, la efectividad de los fitoestrógenos es apenas superior a la del placebo y en otros no se observa superioridad de los primeros. Estas investigaciones se han visto limitadas por la variedad de las formulaciones utilizadas (imprecisión de las dosis, tipo y proporción de los compuestos contenidos) y el escaso tiempo de administración. Se ha informado ya que el extracto de trébol rojo a dosis conocida mostró reducción más rápida de los síntomas vasomotores que el placebo, sin mayor reducción de la frecuencia de los síntomas, al término de 12 semanas de tratamiento. Los ensayos clínicos que han evaluado el efecto de los fitoestrógenos en la densidad mineral ósea no han mostrado eficacia en la prevención de la pérdida ni en el incremento en la densidad mineral, y hasta el momento no existen estudios que hayan demostrado su eficacia en mejorar la atrofia genitourinaria. En los países orientales que consumen alimentos ricos en fitoestrógenos, la incidencia de cáncer mamario es menor en comparación con los países occidentales, en donde la ingesta es limitada; por lo anterior se especula que podrían tener efecto preventivo de cáncer mamario primario, aunque la hipótesis no ha sido explorada. Aunque su uso se haya popularizado en todo el mundo, el empleo de estos compuestos no se recomienda debido a que sus beneficios sobre el síndrome vasomotor no han sido comprobados. Riesgos. No se dispone de estudios de seguridad. Al parecer, los fitoestrógenos no proporcionan efectos benéficos sobre las concentraciones de lípidos, glucosa e insulina, pero tampoco se les conocen efectos deletéreos. Sus efectos cardiovasculares y endometriales no han sido evaluados. Efectos adversos menores. Gastrointestinales inespecíficos.

Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos Son compuestos sintéticos, no esteroidales que tienen capacidad para unirse a los receptores de estrógenos,

pero dependiendo del tejido pueden ejercer acciones de tipo agonista o antagonista. Sólo están indicados para la prevención y tratamiento de osteoporosis, por lo que se tratan en el capítulo 19. Vale la pena mencionar que aunque no se comercializa en México existe una formulación que contiene estrógenos conjugados (0.45 mg) más bazedoxifene (20 mg), aprobada en otros países para el tratamiento de los bochornos, y otro producto de este grupo denominado ospemifene autorizado para tratar la atrofia vaginal.

TRATAMIENTO NO HORMONAL Existen alternativas no hormonales que pueden ser útiles en mujeres que no deben o no desean utilizar terapia hormonal, como antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina o serotonina y norepinefrina, veralipride, clonidina oral o transdérmica, alfa metildopa y gabapentina.

Antidepresivos En el caso de los antidepresivos se ha demostrado que los inhibidores de la recaptura de serotonina, como paroxetina (12.5 a 25 mg diarios), fluoxetina (20 mg diarios), venlafaxina (75 a 150 mg diarios) y desvenlafaxina (100 mg diarios) son útiles para reducir la frecuencia de los bochornos, aunque en menor magnitud que la terapia hormonal. En México ningún producto de este grupo cuenta con aprobación sanitaria para utilizarse en el tratamiento del síndrome vasomotor. En EUA sólo paroxetina, a dosis de 7.5 mg día, está aprobada para el tratamiento de los bochornos en pacientes sin depresión. Sus efectos secundarios son náusea, mareo, sequedad de boca, somnolencia y disfunción sexual.

Veralipride Es un fármaco no hormonal, con actividad antagonista dopaminérgica mediada a través de los receptores D2. Reduce la frecuencia y gravedad de los bochornos, pero no la de otros síntomas causados por hipoestrogenismo. El producto fue retirado del mercado europeo en el año 2009 por considerarse que los riesgos que implica su uso son superiores a los beneficios. Los efectos adversos informados incluyen síntomas neurólogicos (extrapiramidales, parkinsonismo, discinecia y somnolencia), psiquiátricos (depresión y ansiedad) y endócrinos (hiperprolactinemia y galactorrea). En México continúa utilizándose, a dosis de 100 mg/día durante 20 días de cada mes, con la recomendación de que el tratamiento se administre con vigilancia estrecha y por un periodo máximo de seis meses. La hiperprolactinemia inducida por veralipride desaparece al suspender el tratamiento.

774  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 72)

Otros

Lubricantes no hormonales

Clonidina, gabapentina y alfa metildopa no se deben prescribir con la única finalidad de paliar el síndrome vasomotor.

Para la resequedad vaginal son útiles las jaleas lubricantes a base de glicerina y agua.

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73 El testículo y su alteración endocrina

más interna es la vasculosa, formada por redes de vasos sanguíneos. La túnica albugínea se extiende dentro de los testículos formando tabiques fibrosos que delimitan alrededor de 250 lóbulos piramidales en los cuales se encuentran los túbulos seminíferos enrollados en espiral. En cada testículo existen cerca de 200 m de túbulos seminíferos, estructuras que en conjunto conforman de 80 a 90% de la masa testicular. Las células de Leydig, productoras de andrógenos (cerca de 350 millones), los vasos sanguíneos y linfáticos, así como los nervios, entre otros elementos, se encuentran en el intersticio, entre los túbulos seminíferos (figura 73-1). El aporte sanguíneo a los testículos llega a través de las arterias testiculares, que son ramas de las arterias espermáticas internas. En cuanto al retorno venoso, la vena espermática derecha drena en forma directa a la vena cava y la espermática izquierda, a la vena renal.

Los testículos tienen dos funciones: la producción de células germinales y la producción de testosterona. Los componentes del testículo en donde se dan estos procesos están separados en el nivel estructural, pero interrelacionados entre sí y requieren de un eje hipotalámico-hipofisario intacto para el inicio y mantenimiento de su función. Las hormonas testiculares son responsables de inducir el desarrollo del sexo masculino durante la etapa fetal y de sensibilizar a los tejidos para su adecuada respuesta en futuras etapas. En la pubertad, las hormonas testiculares son responsables de los cambios de la maduración sexual masculina, manteniendo el efecto trófico a lo largo de la vida. En este capítulo se revisará al inicio, la fisiología testicular y después la patología hormonal más importante del testículo, el hipogonadismo.

ANATOMÍA Los testículos de un adulto son dos estructuras ovoides de color blanco lechoso, de consistencia resistente y elástica. Miden cerca de 4 a 5 cm de longitud y 3 cm de grosor cada uno. El volumen promedio en un adulto es de 18.6 ± 4.8 mililitros. Los testículos se localizan dentro del escroto, estructura que sirve de protección y ayuda a mantener la temperatura testicular alrededor de 2°C por debajo de la temperatura abdominal. Cada testículo está rodeado por una envoltura de tres capas que, en conjunto, forman la cápsula testicular; la capa más externa es la vaginal, formada por células mesoteliales; la capa media es la albugínea, formada por tejido conjuntivo fibroelástico y algunas células musculares lisas, y la capa

HISTOLOGÍA Los túbulos seminíferos tienen cerca de 0.2 mm de diámetro. Están revestidos por un epitelio que contiene dos tipos de células: los elementos de nutrición y de sostén (células de Sertoli) y las células germinales (espermatogénicas); estas últimas forman la gran masa del epitelio y al proliferar y diferenciarse, de manera compleja, dan origen a los espermatozoides. El epitelio descansa sobre una lámina basal delgada cubierta por una zona especializada de tejido fibroso que contiene fibras de tejido conjuntivo, fibroblastos y algunas células con características de músculo liso, las cuales, al contraerse, modifican el diámetro del túbulo seminífero facilitando el movimiento 776

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Cristina Martínez Sibaja, Julio César Roberto Mayorga Camargo

El testículo y su alteración endocrina  777

Cuerpo residual Espermatozoide Puentes intercitoplasmáticos

Espermátides

Uniones oclusivas

Espermatocito secundario Célula de Sertoli Espermatocito primario

Membrana basal

Espermatogonia

Células peritubulares Intersticio

Células de Leydig

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Figura 73-1. Organización estructural del túbulo seminífero. Las uniones oclusivas entre células de Sertoli vecinas definen dos compartimentos en el túbulo seminífero: el basal y el luminal.

de los espermatozoides a lo largo del mismo. Estas células mioides peritubulares están en estudio y es posible que tengan funciones parácrinas importantes con efectos en las células de Leydig, las de Sertoli y en la fertilidad. Las células de Sertoli son altas, sus bases descansan en la membrana basal (una forma modificada de matriz extracelular); el contorno de las células es irregular, el núcleo es ovoide y pálido. Tienen una gran área de superficie, lo que les permite sostener a un buen número de células germinales en desarrollo. En los sitios donde dos de estas células son vecinas, las superficies contiguas forman entre sí uniones ocluyentes. Estos sitios de unión de membranas sellan los espacios entre las células vecinas y constituyen la base morfológica de la barrera hematotesticular. Las uniones tan estrechas entre las células de Sertoli definen dos compartimentos en el túbulo seminífero: el compartimiento basal, el que permite intercambio un tanto libre de nutrimentos y otras sustancias entre la vasculatura intersticial y las células espermatogénicas situadas entre los sitios de unión de las células de Sertoli y la lámina basal; y el compartimiento adluminal o apical, ubicado después del nivel de las uniones entre células de Sertoli. Este último se encuentra aislado del intercambio directo, y las células espermatogénicas en su interior (que

se encuentran en etapas más diferenciadas que las del compartimiento basal) dependen de las células de Sertoli para adquirir nutrimentos y otras sustancias (lactato –fuente principal de energía de las células germinales–, transferrina, proteína fijadora de andrógenos, factores reguladores del crecimiento, hormona antimülleriana e inhibina, entre otras). Además, la barrera impide que las proteínas de las células germinales en diferenciación lleguen a la vasculatura intersticial y produzcan anticuerpos. Las células de Sertoli tienen varias funciones, entre ellas: a) proporcionar un medio esencial para la diferenciación de las células germinales (de hecho, el número de células de Sertoli determina el número de células germinales que pueden ser sustentadas a través de la espermatogénesis y, por lo tanto, influye en la producción de esperma); b) participar en el movimiento de las células germinales de la base del túbulo a la luz; y c) fagocitar células germinales dañadas y cuerpos residuales (porciones del citoplasma de las células germinales que no se utilizaron en la formación de espermatozoides). Además, como respuesta a la hormona folículostimulante (FSH) o a la testosterona, las células de Sertoli secretan una proteína que tiene alta afinidad por los andrógenos (proteína

fijadora de andrógenos), la cual entra a la luz tubular y permite mantener concentraciones elevadas de testosterona, necesarias para el desarrollo de las células germinales durante el proceso de espermatogénesis. Las células espermatogénicas comprenden una capa estratificada de epitelio, con 4 a 8 células de altura, que tienen distinto grado de diferenciación. De acuerdo a su morfología y maduración, estas células se pueden clasificar en espermatogonias que se multiplican por divisiones mitóticas, espermatocitos primarios y espermatocitos secundarios que se dividen por meiosis, espermátides y espermatozoides; las dos últimas tienen un número haploide de cromosomas. La metamorfosis de las espermátides, de cuerpos redondos, a espermatozoides maduros alargados, se conoce como espermiogénesis. Las células germinales per se no son móviles y para eso dependen de la célula de Sertoli. Conforme avanza la diferenciación, las células se van desplazando desde áreas próximas a la membrana basal hacia la luz del túbulo. Las células más cercanas a la luz se transforman en espermatozoides y se desprenden del epitelio, quedando libres (figura 73-1). El tiempo que transcurre entre el inicio de la espermatogénesis y la liberación de espermatozoides maduros es de casi 74 días. Durante el desarrollo de los eventos que transforman a las espermatogonias en espermatozoides, las células germinales permanecen en contacto estrecho con la célula de Sertoli. Muchos de los cambios morfológicos y funcionales a los que la célula germinal se somete durante la espermatogénesis son controlados por la célula de sostén. Con la evidencia actual queda claro que un gran número de las interacciones entre las células de Sertoli y las células germinales son de naturaleza paracrina. Las células germinales también tienen la capacidad de modular la actividad de las células de Sertoli, por ejemplo, la producción de proteína fijadora de andrógenos puede ser afectada por las células germinales. Es importante enfatizar que no sólo el número de células de Sertoli, sino la funcionalidad de las mismas es crucial para el desarrollo completo y exitoso de la espermatogénesis. Las células de Leydig se encuentran en grupos compactos, en el intersticio, entre los túbulos seminíferos. Son células grandes, el citoplasma suele tener aspecto vacuolado, el núcleo contiene gránulos gruesos de cromatina y un nucléolo preciso. En el microscopio electrónico, el carácter más notable de estas células es el desarrollo extenso de retículo endoplasmático liso, que se considera es el sitio de la síntesis de hormonas esteroides.

EMBRIOLOGÍA Los principales tipos celulares implicados en la formación de los testículos son tres: 1) células germinales que se originan en la pared del saco vitelino y migran entre la quinta y sexta semana de gestación a las crestas genitales; 2) células de sostén, que derivan del epitelio celómico de las crestas genitales; y 3) células del estroma o intersticiales, que derivan del mesénquima de las crestas genitales.

(Capítulo 73)

Las gónadas, la glándula suprarrenal, el riñón y el aparato reproductivo se derivan de las crestas urogenitales que tienen su origen en el mesodermo intermedio y que se localizan en la cavidad celómica del embrión. Las crestas genitales aumentan su grosor en forma bilateral a cada lado de la aorta dorsal y están formadas por células mesenquimatosas y células del epitelio celómico. Estas crestas se fijan a la cavidad peritoneal por el mesenterio y comprenden dos tejidos yuxtapuestos: la gónada rudimentaria se localiza medial y el mesonefros, que contiene los conductos de Wolff y müllerianos, queda más dorsal. El riñón crece del mesonefros caudal y asciende hacia la región abdominal. La posición final de las gónadas depende de la diferenciación en ovarios o testículos y de la maduración de los conductos específicos de cada sexo: müllerianos o de Wolff. El fenotipo masculino resulta de la actividad del testículo fetal. La gónada bipotencial temprana se programa para transformarse en testículo entre la sexta y séptima semanas de gestación, por la acción de la región determinante del sexo del cromosoma Y (SRY, del inglés, Sex-determining Region on the chromosome Y), que se localiza en el brazo corto de este cromosoma. Se forman los cordones testiculares (futuros túbulos seminíferos) por la coalescencia de células de Sertoli y de células germinales que se rodean por una delgada capa de células mioides peritubulares. Las células de Sertoli secretan hormona antimülleriana (AMH, del inglés Anti-Müllerian Hormone) que ocasiona regresión de los conductos de Müller. Además, se piensa que las células de Sertoli dirigen la diferenciación de otros tipos celulares. Por ejemplo, la diferenciación de la célula de Leydig fetal depende de señales paracrinas secretadas por la célula de Sertoli. Las células de Leydig aparecen alrededor del día 60 de la gestación y son estimuladas para producir testosterona, en un principio, por la gonadotropina coriónica humana (hGC). La producción temprana de testosterona organiza el desarrollo de las estructuras del conducto de Wolff, del cual derivarán epidídimo y conductos deferentes, vesículas seminales y conductos eyaculadores. En la semana 16 de la gestación aumenta la secreción de testosterona en forma transitoria, hasta alcanzar concentraciones semejantes a las del adulto. En ese periodo disminuye la cantidad de hGC y las gonadotropinas hipofisarias fetales toman el control de la producción de andrógenos. Desde la vida fetal existe producción de 5a-dihidrotestosterona (DHT); ésta se forma en los tejidos diana por la acción local de la enzima 5α-reductasa y estimula el desarrollo de los genitales externos masculinos: se presenta fusión escrotal, se desarrolla el cuerpo esponjoso y crece el pene, entre otros cambios. El descenso de los testículos de la ingle al escroto está controlado principalmente por la acción de los andrógenos.

FISIOLOGÍA Metabolismo de los andrógenos Desde un punto de vista cuantitativo, el andrógeno más importante es la testosterona. Alrededor de 95% de ésta

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778  •  Endocrinología clínica de. . .

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El testículo y su alteración endocrina  779

la secreta las células de Leydig de los testículos y 5% deriva de las glándulas suprarrenales. Además de la testosterona, los testículos secretan pequeñas cantidades del potente andrógeno DHT y de los andrógenos débiles dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstendiona. Las células de Leydig producen también pequeñas cantidades de estradiol, estrona, pregnenolona, progesterona, 17α-hidroxipregnenolona y 17α-hidroxiprogesterona. Los pasos en la biosíntesis de andrógenos testiculares se muestran en la figura 73-2. La DHT y el estradiol no sólo provienen de la secreción directa de los testículos sino también de biotransformación de andrógenos y estrógenos, secretados por los testículos y las glándulas suprarrenales, en los tejidos periféricos. Cerca de 80% de las cantidades circulantes de estos dos esteroides deriva de dicha conversión periférica. En la sangre, andrógenos y estrógenos pueden existir en forma libre o unidos a proteínas. Cerca de 38% de la testosterona la transporta la albúmina y 60% la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, del inglés, Sex Hormone Binding Globulin). Ésta es una proteína dimérica glicada muy parecida a la proteína fijadora de andrógenos secretada por las células de Sertoli. La SHBG la sintetiza el hígado; su concentración en suero aumenta con la administración de estrógenos, tamoxifeno y fenitoína, así como en el hipertiroidismo y la cirrosis; disminuye con la administración de andrógenos, glucocorticoides u hormona del crecimiento (GH), y con el hipotiroidismo, hiperinsulinemia, acromegalia y obesidad. Alrededor de 2% de la testosterona circulante se encuentra libre, es decir, no está unida con proteínas séricas y puede entrar a las células y ejercer sus efectos metabólicos. Además, una fracción de la testosterona unida a proteína puede disociarse de esta última en los tejidos diana y difundir al interior de las células. La mayor parte de la testosterona circulante (90%) se biotransforma en varios metabolitos en el hígado, los cuales, después de conjugarse con diferentes sustancias, se pueden excretar en la orina como 17-cetosteroides o como otros compuestos. También se debe recordar que parte de la testosterona se convertirá en DHT y una pequeña fracción en estradiol.

Mecanismo de acción de los andrógenos En los tejidos diana, la testosterona sale de la circulación y difunde a través de la membrana celular. En la mayor parte de las células diana la testosterona se convierte a un andrógeno más potente, la DHT, por la isoenzima microsomal 5α-reductasa. La DHT y la testosterona se unen al mismo receptor intracelular que es una proteína específica localizada en el citoplasma. Este receptor de andrógenos pertenece a la superfamilia de receptores nucleares y funciona como un factor de transcripción activado por ligando. El gen que codifica para el receptor de andrógenos humano está localizado en el brazo largo del cromosoma X, cerca del centrómero, en la posición Xq11-q12.

La unión de la testosterona o la DHT a la región del carboxilo terminal del receptor induce la dimerización de este último y su translocación al núcleo. Ya en el núcleo el complejo hormona-receptor se une a los elementos de respuesta (secuencias de reconocimiento específicas del DNA) y recluta proteínas que actúan como correguladores o factores de transcripción para promover la expresión de los genes diana (figura 73-3). Esto dará como resultado la síntesis de proteínas y la sucesión de cambios que harán manifiesta la acción de los andrógenos. Cada vez se dispone de más evidencia acerca de la existencia de efectos no genómicos de los andrógenos, mismos que pueden contribuir a regular la actividad de transcripción. Estas acciones no genómicas suelen involucrar la activación rápida de cascadas de señalización de cinasas y la modulación de los valores de calcio intracelular. Los receptores que median tales efectos aún no se han identificado del todo. Las principales funciones de los andrógenos incluyen la diferenciación de los órganos genitales masculinos internos y externos durante el desarrollo fetal; durante la pubertad inducen el crecimiento de pene, próstata, epidídimo y vesículas seminales, órganos que para mantener su integridad funcional requerirán andrógenos a lo largo de la vida. Los andrógenos estimulan también el crecimiento del músculo esquelético, de la laringe (que provoca el cambio de voz durante la pubertad), la actividad de las glándulas sebáceas, el crecimiento de los huesos largos, del vello púbico y axilar, así como del vello de distribución androide (barba, bigote, vello del tórax, espalda y abdomen). Entre otras de sus funciones destacan la regulación de la secreción de gonadotropinas por el sistema hipotalámo-hipófisis y de la espermatogénesis.

REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN TESTICULAR Función hormonal Con excepción de las primeras semanas de vida fetal, la producción de testosterona depende de la secreción hipofisaria de hormona luteinizante (LH), que a su vez es regulada por la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH); la producción de esta hormona está inhibida durante la niñez y empezará a generarse de manera pulsátil durante la pubertad. La GnRH es un péptido compuesto por 10 aminoácidos, producido por neuronas situadas en la región basal del hipotálamo y secretado al sistema portal hipotálamo-hipofisario en forma de pulsos, cada 90 a 120 min. El patrón de secreción de la GnRH está determinado por la interacción de varios neurotransmisores y neuromoduladores, como la kisspeptina y por los esteroides sexuales. En la adenohipófisis, la GnRH estimula al gonadotropo para producir LH y FSH. Las células de Leydig tienen receptores de membrana específicos para LH, los cuales están acoplados a proteínas G y contienen siete dominios transmembrana. La unión de la LH al receptor estimula la secreción de

O

17α-hidroxiprogesterona

C=O OH

Progesterona

CH3

C=O

O

HO

OH

17α-hidroxipregnenolona

C

CH3

Pregnenolona

C=O

HO

O

17β-HSD

HO

O

Estrona

O

Δ4-androstendiona

O

Dehidroepiandrosterona

17,20 desmolasa C=O

P450c17

HO

O

Estradiol

OH

Testosterona

OH

Δ5-androstendiol

HO

OH

P450aro

H

OH

5α-dihidrostestosterona

O

5α-reductasa tipo 2

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Figura 73-2. Biosíntesis de esteroides en el testículo. A partir del colesterol las células de Leydig producen pregnenolona, la cual por acción de las enzimas 17-hidroxilasa/17,20 desmolasa (P450c17), 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17b-HSD) y 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa/D4-D5 isomerasa (3b-HSD) es biotransformada a testosterona (preferentemente por la vía de los delta 5). La testosterona puede ser biotransformada a 5a- dihidrotestosterona por acción de la 5a-reductasa y aromatizada a estradiol por acción de la P450aro, tanto en el testículo como en los tejidos periféricos.

Vía de los delta 4

3β-HSD

HO

P450scc

Vía de los delta 5

HO

Colesterol CH 3

17α-hidroxilasa

780  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 73)

OH

H

O

H

E E R R ARNm

H

O

RAS/RAF1 MAPK

Núcleo celular

O

H

H

PI3K

OH

Ca++

Ca++

pCREB

5α-dihidrotestosterona

Acciones no genómicas

MAPK

O

OH

PKA

PKC

IP3

PLC

Gsα

DAG

AMPc

ATP

CREB

Receptor de membrana

Figura 73-3. Mecanismos de acción genómica y no genómica de los andrógenos. La testosterona entra a la célula efectora y es biotransfornada a 5a-dihidrotestosterona. Ambos andrógenos se unen a receptor específico localizado en el citosol formando un complejo que se trasloca al núcleo y se une a los elementos de respuesta del DNA. Con ello se induce la expresión génica. Los andrógenos también actúan a través de receptores de membrana, que activan diversas vías de señalización intracelular.

Acciones genómicas

OH

OH

Receptor de andrógenos

Citosol

Productos proteicos inducidos por los andrógenos

5α-dihidrotestosterona

O

OH

Testosterona

O

5α-reductasa tipo 2

Testosterona

O

OH

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El testículo y su alteración endocrina  781

782  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 73)

andrógenos en las células de Leydig. La elevación de andrógenos resultante inhibe la secreción de LH a través de una acción directa sobre la glándula hipofisaria y tiene un efecto inhibitorio en el nivel hipotalámico (figura 73-4). Tanto el hipotálamo como la hipófisis tienen receptores para andrógenos y estrógenos; los primeros disminuyen la frecuencia de los pulsos de LH, y los estrógenos (que pueden ser resultado de aromatización local de la testosterona) disminuyen la amplitud de dichos pulsos.

teína fijadora de andrógenos, la cual permite mantener una concentración alta de testosterona intratubular. Esto es importante porque la maduración total de los espermatozoides requiere testosterona y hormona foliculoestimulante. El principal sitio de acción de la FSH es la célula de Sertoli; esta hormona estimula la mitosis de tales células y aumenta su número durante la pubertad, promueve la maduración de las células de Sertoli y el desarrollo de uniones íntimas entre éstas, las cuales tienen como función asegurar las condiciones apropiadas para la proliferación y la maduración de las células germinales. El control de la secreción de FSH está regulado por la GnRH y por péptidos denominados inhibinas y activinas. Las inhibinas, hormonas de las cuales se han identificado dos formas (denominadas A y B), son producidas en el varón sobre todo por las células de Sertoli y tienen la capacidad de inhibir en forma selectiva la liberación de FSH hipofisaria a través de un mecanismo de retroa-

Función reproductiva La GnRH estimula al gonadotropo para secretar FSH a la circulación general; esta hormona se une con receptores específicos en las células de Sertoli; los receptores de FSH están acoplados a proteínas G y tienen siete dominios transmembrana. La unión de la FSH a su receptor en la célula de Sertoli estimula la producción de la pro-

Leptina

Kisspeptina

Opioides

Neuronas productoras de GnRH

LH

Testosterona Estradiol (–)

Kisspeptina

FSH

CYP11A1 CYP17A1 17βHSD2

Inhibinas Activinas AMH

Testosterona Kisspeptina

Células de Leydig

Espermatogénesis

Células de Sertoli

Figura 73-4. Eje hipotálamo-hipófisis-testículo. El hipotálamo secreta de manera pulsatil GnRH, la cual estimula la síntesis y secreción de LH y FSH. La secreción de GnRH es regulada por diferentes neurotransmisores y neuromoduladores como la kisspeptina, producida por células localizadas en diversos sitios del hipotálamo. Las gonadotropinas ejercen su efecto a nivel del testículo. En términos generales la LH estimula a las células de Leydig para la producción de testosterona, mientras que la FSH regula diversas funciones de las células de Sertoli para el soporte de las células germinales. Los productos de las células de Leydig y Sertoli, ejercen un efecto de retroalimentación a nivel hipofisario e hipotalámico para la síntesis y secreción de las gonadotropinas.

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Inhibinas (–) Activinas (+)

El testículo y su alteración endocrina  783

limentación negativa, sin afectar la secreción de LH. Las inhibinas son dímeros ligados por puentes disulfuro que comparten una subunidad α común y difieren en la subunidad β, denominadas βa en la inhibina A y βb en la inhibina B. La inhibina B, que es la forma principal de inhibina en el hombre, la produce la célula de Sertoli con el estímulo de FSH y, a su vez, funciona como un regulador fisiológico de la secreción de la misma, junto con la testosterona y sus metabolitos activos: la DHT y los estrógenos (figura 73-4). Los valores de inhibina disminuyen en la vejez. Las activinas estimulan la producción de FSH, se producen en la glándula hipófisis y en pequeñas cantidades en el testículo y actúan de manera autocrina y paracrina. Cada una de las activinas es un dímero conformado por dos subunidades β de la inhibina ligadas por puente disulfuro, ya sea como homodímero (activina A: βa-βa; activina B: βb-βb) o como un heterodímero (activina AB: βa-βb). Se ha aislado otra proteína capaz de suprimir la secreción de FSH, la folistatina; ésta no comparte homología significativa con las subunidades de la familia inhibina/activina, es una hormona glucoproteínica de una sola cadena, producida sobre todo en la hipófisis. Su función es modular las acciones locales de la activina sobre la secreción de FSH. La folistatina tiene la capacidad de unirse con alta afinidad a la activina, lo que neutraliza el efecto estimulante que tiene esta última sobre la FSH.

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Otras sustancias producidas por las células de Leydig y de Sertoli Las células de Leydig también secretan pequeñas cantidades de oxitocina, renina, factor de crecimiento similar a la insulina (que aumenta la producción de testosterona estimulada por gonadotropinas), factores de transformación del crecimiento α y β, interleucina 1, lipotrofina, β-endorfina, angiotensina y prostaglandinas, que quizá tengan algún papel en la regulación paracrina de la función testicular. Las células de Sertoli producen asimismo péptido semejante a GnRH, factores de transformación del crecimiento α y β, interleucina 1 e interleucina 6 (que pueden actuar como un factor parácrino fisiológico sobre linfocitos y otras células testiculares y quizá tengan importancia en la función de protección inmunológica del tejido), transferrina, activador del plasminógeno, ceruloplasmina, componentes de la matriz extracelular como colágeno y laminina, además de la ya mencionada hormona antimülleriana

HIPOGONADISMO EN EL VARÓN Definición Deficiencia absoluta o relativa en la acción de los andrógenos.

Clasificación Hipogonadismo primario o hipergonadotrópico (defecto testicular), hipogonadismo hipogonadotrópico (deficiencia de LH o GnRH; si el defecto es hipofisario puede llamarse también hipogonadismo secundario y terciario si es hipotalámico), y la insensibilidad a los andrógenos (disminución de la acción de los andrógenos en los tejidos diana).

Cuadro clínico Depende de la edad de inicio del hipogonadismo. La deficiencia de andrógenos durante el segundo o tercer mes de vida fetal origina ambigüedad de genitales que puede oscilar desde el hipospadias hasta los genitales externos con fenotipos femeninos, dependiendo de la magnitud del déficit de andrógenos. Si la deficiencia se desarrolla durante el tercer trimestre de la gestación se pueden presentar defectos en el descenso de los testículos y micropene. La deficiencia prepuberal de andrógenos se manifiesta con desarrollo inadecuado o ausente de los caracteres sexuales secundarios y presencia de proporciones eunucoides originadas por retraso del cierre de las epífisis de los huesos largos. Si la deficiencia de testosterona se presenta después de que transcurrió una pubertad normal, el paciente puede manifestar disminución de la libido, esterilidad e impotencia sexual. Con el hipogonadismo crónico disminuye el crecimiento del vello facial, y por ende la frecuencia de rasurado. Pueden presentarse también: anemia, osteoporosis, reducción de la masa muscular, depresión, aumento de la adiposidad, disminución del volumen testicular, ginecomastia, aparición de arrugas finas en las comisuras de los labios y ojos. Varios fármacos pueden interferir con la acción de la testosterona, ya sea inhibiendo su síntesis o bloqueando las acciones periféricas de la hormona. Entre esos se encuentran la espironolactona, ciproterona, ketoconazol, cimetidina y etanol. Los valores de testosterona pueden ser bajos en hombres que ingieren mariguana, heroína o metadona, posiblemente por un defecto combinado, central y testicular.

Diagnóstico clínico Debe realizarse una historia clínica completa, con interrogatorio minucioso acerca del descenso testicular, la aparición de caracteres sexuales secundarios, la frecuencia del afeitado, el estado de la libido, función eréctil y fertilidad, así como de antecedentes de infecciones de transmisión sexual, cirugía de próstata o testículo, radioterapia, orquitis, consumo de fármacos y enfermedades sistémicas. En la exploración física es importante la somatometría: talla, longitud de brazada, de segmento superior y

784  •  Endocrinología clínica de. . .

Diagnóstico paraclínico Si existe sospecha clínica de hipogonadismo, debe cuantificarse la testosterona total en suero. Una sola determinación puede distinguir entre individuos normales y los que tienen hipogonadismo grave, pero, como consecuencia de que la testosterona se secreta en forma pulsátil es posible que no se identifiquen los defectos leves. En caso de que el cuadro clínico sea compatible con hipogonadismo y el resultado de la testosterona total no sea concluyente, se puede realizar una segunda determinación para confirmar la deficiencia androgénica. El hallazgo de un valor bajo de testosterona sin que existan manifestaciones clínicas de hipogonadismo sugiere deficiencia de SHBG, defecto que puede ser congénito o adquirido; si el médico de primer contacto detecta a un paciente con estas características debe solicitar la valoración por un endocrinólogo, quien determinará si se requieren estudios adicionales. Cuando se ha confirmado que la cantidad de testosterona en suero es subnormal procede cuantificar las gonadotropinas hipofisarias a fin de identificar si el defecto es testicular o central. En la práctica cotidiana es recomendable que desde un inicio se solicite, además de la de testosterona, la cuantificación de LH y FSH. En este punto, es conveniente que el médico general refiera al paciente con un especialista para continuar su estudio. En los casos en los que la testosterona esté baja y las concentraciones de gonadotropinas sean normales (gonadotropinas en concentración anormalmente normal) se puede realizar una segunda cuantifiación de FSH y LH para confirmar el diagnóstico. En general, un análisis de semen normal excluye la disfunción gonadal; sin embargo, un solo análisis anormal no es suficiente para establecer el diagnóstico de trastornos de la función testicular. Cuando se detectan alteraciones se deben examinar al menos tres muestras de semen con un intervalo de dos a tres meses debido a que la fiebre, algunos traumatismos, la exposición a fármacos y otros factores pueden dañar de manera temporal la espermatogénesis. En el cuadro 73-1 se señalan los principales parámetros del análisis de semen.

Cuadro 73-1. Valores de referencia en el análisis del semen* Parámetro

Percentila 5 (intervalo de confianza 95%)

Volumen, mL

1.5 (1.4 a 1.7)

Concentración de espermatozoides, millones/mL

15 (12 a 16)

Cuenta total en el eyaculado, millones

39 (33 a 46)

Motilidad Motilidad total, %

> 40 (38 a 42)

Motilidad progresiva (PR+NP), %

32 (31 a 34)

Vitalidad, % espermatozoides vivos

58 (55 a 63)

Morfología normal, %

4 (3.0 a 4.0)

Leucocitos, millones/mL

5 cm. Se debe evaluar la integridad de la olfación, la presencia de defectos de la línea media, la distribución del vello corporal, el desarrollo muscular y la presencia de ginecomastia. En la exploración genital es relevante verificar si los testículos se encuentran en la bolsa escrotal, palpar su consistencia y estimar su volumen mediante el orquidómetro de Prader. Asimismo, evaluar la distribución del vello para definir el grado de maduración sexual de acuerdo a la escala de Tanner, medir la longitud y circunferencia del pene y buscar de forma intencionada si existen hipospadias o genitales ambíguos.

(Capítulo 73)

El testículo y su alteración endocrina  785

Cuadro 73-2. Clasificación del hipogonadismo en el varón Hipogonadismo primario o hipergonadotrópico Defectos del desarrollo y estructurales Síndrome de Klinefelter Síndrome del varón XX Mutaciones del receptor de LH Defectos en la biosíntesis de andrógenos Anorquia bilateral, aplasia de células de Leydig, criptorquidia Defectos adquiridos Orquitis: viral, trauma, radiación Fármacos: Espironolactona, ketoconazol, agentes citotóxicos Sustancias tóxicas: Alcohol, opiáceos, insecticidas, metales pesados Autoinmunidad Enfermedades neurológicas: distrofia miotónica, paraplejia Hipogonadismo hipogonadotrópico Defectos del desarrollo y estructurales Déficit congénito de GnRH: síndromes de Kallman y otros Mutaciones del receptor de GnRH o del gen de LH β o del gen de FSH b Déficit aislado de LH Defectos adquiridos Por traumatismo, cirugía o radioterapia Tumor (adenoma hipofisario, craneofaringioma, otros) De causa vascular (infarto hipofisario) Hipofisitis autoinmune Enfermedades que afectan por infiltración del tejido: tuberculosis, sarcoidosis, histiocitosis Hemocromatosis Defectos funcionales: desnutrición, enfermedad grave, estrés intenso, obesidad, DM2 Insuficiencia renal crónica, VIH-SIDA Fármacos: que ocasionan hiperprolactinemia; esteroides sexuales Disminución de la acción de andrógenos Defectos del receptor de andrógenos o de la señalización posreceptor Deficiencia de 5α reductasa

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LH: hormona luteinizante. HIV: virus de inmunodeficiencia adquirida. GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas. DM2: diabetes mellitus tipo 2.

Hipogonadismo hipogonadotrópico congénito Generalidades

El hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) congénito es un trastorno raro, causado por una deficiencia aislada de GnRH, con una incidencia de 1 en 8 000 mujeres y 1 en 4 000 varones; 40% de los pacientes tienen un sentido del olfato normal (hipogonadismo idiopático normósmico, HHI normósmico) y 60% tienen defectos del olfato que van desde hiposmia a anosmia (en estos casos la patología se denomina síndrome de Kallman).

Etiología

El 4% de los pacientes con HH muestran un rearreglo cromosómico pero la gran mayoría tienen mutaciones de uno o más genes como causa del hipogonadismo. Hasta el momento se han identificado 24 genes involucrados.

El gen KAL1, localizado en el brazo corto del cromosoma X, codifica para una proteína de la matriz extracelular denominada anosmina-1, que está involucrada con la migración desde la placa olfatoria hacia el hipotálamo de las neuronas que producen GnRH, durante el desarrollo embrionario. En el síndrome de Kallman (SK) el hipogonadismo quizá resulta de la falla en esa migración neuronal y el defecto del sentido del olfato lo causa la hipoplasia o aplasia de los bulbos y tractos olfatorios. Las mutaciones del gen KAL1 se describieron inicialmente en hombres con SK recesivo ligado a X, al momento actual se han reportado más de 60 mutaciones diferentes para este gen, que son causa de 20% de todos los casos de SK. Otros mutaciones que se han reportado afectan a los genes FGFR1 (KAL2) y FGFR8 (KAL6), señalados en formas autosómicas dominantes y en mutaciones de novo del SK; PROK2 (KAL4) y PROKR2 (KAL3) que dan cuenta de menos de 10% de los casos de SK y de HHI normósmico; CHD7 (KAL5) reportado en 3 a 5% de los pacientes con SK o HHI; NELF reportado principalmente en HHI; y mutaciones de GNRH1 y GNRHR, entre otras.

Cuadro clínico y diagnóstico

Debe sospecharse este trastorno en niños prepuberales con criptorquidia o micropene y cuando estén presentes algunas anomalías congénitas asociadas, como defectos craneofaciales de la línea media (labio leporino y fisura palatina), metacarpos cortos, sordera neurosensitiva y ataxia. Puede haber mayor frecuencia de trastornos renales. La mayoría de los individuos afectados son detectados porque no presentan desarrollo de caracteres sexuales secundarios y tienen proporciones eunucoides, aunque puede haber casos leves con solo deficiencia parcial en la producción de LH y FSH que pueden ser diagnosticados en la edad adulta por disminución de la libido, falta de erección matutina, depresión, fatiga e infertilidad. Los valores de testosterona, LH y FSH son bajos, señalando una causa central de hipogonadismo. Es necesario evaluar en todos los casos el sentido del olfato (que en caso de estar alterado nos apoya el diagnóstico de SK) y la función hipofisaria completa, y realizar una resonancia magnética de la región hipotálamo hipofisaria para descartar otras causas de alteración central, por ejemplo tumores.

Tratamiento

La meta del tratamiento en adolescentes hipogonádicos y adultos jóvenes es la inducción y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios (lo que se consigue con testosterona) y la inducción de la fertilidad. El tratamiento para la infertilidad consiste en la administración de gonadotropinas de origen natural o sintético, tres veces a la semana por un período de por lo menos tres meses, para inducir la espermatogénesis. En caso de persistir la azoospermia u oligospermia grave a pesar del tratamiento con gonadotropinas, puede evaluarse, mediante biop-

786  •  Endocrinología clínica de. . .

Síndrome del eunuco fértil (síndrome de Pascualini) Con este término se describe a los pacientes con déficit parcial de GnRH, suficiente para estimular la secreción de cantidades normales de FSH pero no de LH, cuyos valores permanecen bajos. Los testículos pueden ser de tamaño normal pero existe retraso del desarrollo sexual y eunucoidismo. En estos casos parece existir una producción intratesticular suficiente de testosterona para la espermatogénesis, pero no suficiente testosterona circulante para virilizar en forma adecuada los tejidos periféricos. Son una variante del hipogonadismo hipogonadotrópico congénito y a pesar del nombre, con frecuencia los pacientes requieren tratamiento para ser fértiles.

Hipogonadismo hipogonadotrópico funcional Una pérdida de peso importante en pacientes con enfermedades crónicas graves, como caquexia neoplásica, insuficiencia renal crónica, síndromes de malabsorción y anorexia nerviosa se asocia a hipogonadismo hipogonadotrópico por deficiencia de GnRH. La corrección de la enfermedad subyacente y del peso, suelen corregir el hipogonadismo. El estrés y el ejercicio intensos también pueden disminuir la secreción hipotalámica de GnRH. La asociación de hipogonadismo hipogonadotrópico con diabetes mellitus tipo 2 en varones, se ha confirmado en varios estudios y está presente en 25 a 40% de estos pacientes. En cambio, esta condición es rara en pacientes con diabetes tipo 1, hallazgo que ha llevado a plantear que la asociación no depende de la diabetes o la hiperglucemia per se. La concentración de testosterona total y libre en los hombres está inversamente relacionada al índice de masa corporal, lo que podría señalar a la obesidad como la posible causa; sin embargo, 25% de los varones diabéticos con hipogonadismo no son obesos, y eso sugiere que el mecanismo fisiopatogénico pudiera ser la resistencia a la insulina. De hecho, hay estudios que han demostrado la asociación entre hipogonadismo hipogonadotrópico, adiposidad abdominal, resistencia a la insulina y síndrome metabólico, aun en ausencia de diabetes. Otros factores señalados como posible causa son las citocinas proinflamatorias, por ejemplo TNF-α e IL-1b entre otros, que se sabe están aumentados tanto en obesidad como en resistencia a la insulina. En los pacientes obesos, la pérdida de peso se asocia a aumento en las gonadotropinas y en la testosterona total y libre, además de una disminución en la concentración de estrógenos. Los efectos benéficos son de una magnitud mayor en los pacientes que se acercan más a su peso ideal con la pérdida de peso, en los más jóvenes,

en los no diabéticos y en los sujetos con un mayor grado de obesidad, es posible porque son estos grupos los que pierden más peso. Ocurre atrofia testicular en la mitad de los pacientes con cirrosis hepática. Se ha demostrado fibrosis peritubular y disminución de la espermatogénesis en estos pacientes. Los valores de testosterona están bajos y los de estradiol elevados debido a una disminución de la producción de testosterona y aumento de la producción de estradiol. Las concentraciones de gonadotropinas también disminuyen conforme avanza la insuficiencia hepática. No es raro que los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida presenten hipogonadismo que puede ser primario o secundario.

Otras causas de hipogonadismo hipogonadotrópico central Puede haber causas hipotalámicas relacionadas con tumores (p. ej., craneofaringiomas), traumatismos cráneoencefálicos, enfermedades infiltrantes del hipotálamo (p. ej., sarcoidosis, tuberculosis) que ocasionan disminución de la producción de GnRH. En otros casos, la lesión puede ser hipofisaria, causada por tumores (adenomas), cirugía o radioterapia a la hipófisis, hipofisitis autoinmunitaria o un infarto pituitario que alteran la respuesta a GnRH. Otra causa de hipogonadismo central es la hiperprolactinemia que se trata con más amplitud en el capítulo 7 (cuadro 73-2).

HIPOGONADISMO PRIMARIO O HIPERGONADOTRÓPICO Como se mencionó, la insuficiencia hormonal es de origen testicular. Se caracteriza por una concentración baja de testosterona y aumento de las concentraciones en suero de LH y FSH. Puede ser ocasionado por múltiples causas (cuadro 73-2). El déficit de testosterona suele ir acompañado de alteración de los túbulos seminíferos, con azoospermia y esterilidad como consecuencia.

Síndrome de Klinefelter Generalidades

Afecta a 0.1 a 0.2% de los neonatos de sexo masculino (1 a 2 por 1 000) y es uno de los trastornos cromosómicos congénitos más comunes que dan como resultado hipogonadismo e infertilidad genéticamente determinados.

Etiología y fisiopatología

La patología la causa la aneuploidia congénita de los cromosomas sexuales. El 80% de los pacientes tiene el cariotipo 47, XXY (forma clásica); el restante 20% puede tener un mosaico 47,XXY/46,XY, cromosomas X super-

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sia testicular, la presencia de células germinales con grado de maduración suficiente para realizar inyección intracitoplasmática de espermatozoide al óvulo de la pareja, con el objetivo de lograr un embarazo.

(Capítulo 73)

El testículo y su alteración endocrina  787

numerarios (48, XXXY, 49, XXXXY) o cromosomas X y Y supernumerarios (48XXYY). Estas anomalías en el número de cromosomas son el resultado de la no disyunción en la ovogénesis en casi dos tercios de los casos y el tercio restante se debe a no disyunción en la espermatogénesis. Es usual que el defecto cromosómico se expresa durante la pubertad. Al aumentar las gonadotropinas, los túbulos seminíferos no crecen, sino que presentan fibrosis y hialinización, la obliteración de los túbulos seminíferos provoca azoospermia. La masa de células de Leydig es normal pero la función es anormal, la velocidad de producción de testosterona está reducida y ocurre una elevación compensadora de la LH sérica que estimula a las células de Leydig para secretar cantidades crecientes de estradiol y precursores de éste, lo que genera ginecomastia y un aumento de la síntesis hepática de SHBG que disminuye la testosterona libre.

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Cuadro clínico

No suele haber síntomas antes de la pubertad, excepto por la aparición de trastornos del lenguaje o del aprendizaje en algunas personas afectadas. La pubertad puede estar retardada. El pene y el escroto presentan grado variable de desarrollo sexual secundario, alcanzando características de maduración normal. El 80% de los pacientes tiene disminución del crecimiento del vello facial y del tórax. El paciente se presenta con síntomas y signos de deficiencia de testosterona, testículos pequeños y firmes e infertilidad. A menudo existe ginecomastia simétrica (80% de los casos) y estatura alta con piernas largas y tronco corto, aunque la brazada suele ser normal. La deficiencia de testosterona puede variar desde casi eugonadismo a hipogonadismo grave. Los pacientes con mosaicismo tienen un cuadro clínico leve, pueden tener tamaño testicular normal y ser fértiles si sus testículos tienen el genotipo XY. Los casos que tienen tres o más cromosomas X, suelen presentar un retraso mental grave; la presencia de más de un cromosoma Y tiende a relacionarse con comportamiento agresivo antisocial. El padecimiento se asocia a una morbilidad significativa mayor a la esperada en la población masculina total y a una expectativa de vida unos años menor. Los principales trastornos asociados son: venas varicosas, trombosis, embolismo pulmonar, síndrome metabólico y diabetes tipo 2, osteopenia, osteoporosis y trastornos neurológicos, como epilepsia, trastornos del lenguaje y aprendizaje. Existe aumento en el riesgo de tumores extragonadales de células germinales y de enfermedades autoinmunitarias, así como de cáncer de mama; se estima que la incidencia de cáncer mamario es 20 veces superior a la observada en hombres sanos. A pesar de que todos estos trastornos pueden ser el motivo de consulta médica de los pacientes con síndrome de Klinefelter, se sospecha que sólo 25% de los casos se diagnostica a lo largo de su vida.

Diagnóstico

Las cifras de testosterona son bajas o normales, la FSH y la LH se encuentran elevadas, existe azoospermia. Si la FSH está elevada, la afección puede confirmarse mediante un frotis bucal en el que se detectan corpúsculos de Barr (explicado por el cromosoma X extra). El cariotipo demuestra alteraciones en el número de los cromosomas sexuales confirmando el diagnóstico.

Tratamiento

La deficiencia de andrógenos debe tratarse con reemplazo de testosterona. Si la ginecomastia representa un problema estético, puede realizarse mastectomía. Con la combinación de técnicas muy avanzadas de reproducción asistida, que incluyen principalmente la extracción de esperma de los testículos mediante biopsia, es posible que un paciente con síndrome de Klinefelter pueda tener un hijo biológico, sin embargo, estas técnicas son muy costosas y el porcentaje de éxito aún es bajo, por lo que la pareja no debe tener demasiadas esperanzas de conseguir un embarazo.

Síndrome del varón XX Ocurre en 1 de 20 000 nacimientos de varones. Es muy parecido al síndrome de Klinefelter, las diferencias son: estatura final promedio menor a la de un hombre normal y puede haber hipospadias o genitales ambíguos. La incidencia de daño cognitivo no está aumentada. Por lo demás, las características son las del síndrome de Klinefelter: testículos pequeños y firmes, ginecomastia, azoospermia, hialinización de los túbulos seminíferos, pene de tamaño normal o pequeño. Se han propuesto cuatro teorías para explicar el desarrollo de un varón en ausencia de cromosoma Y. 1. Mosaicismo en el que algunas líneas celulares contengan cromosoma Y, 2. Una mutación con ganancia de función de algunos genes autosómicos, 3. Deleción o inactivación de algunos genes que de manera normal suprimen el desarrollo testicular y 4. Intercambio de una porción del cromosoma Y con el cromosoma X. Secuencias del cromosoma Y son detectables en casi 80% de los hombres 46,XX, el grupo que no tiene esta característica es más probable que tenga ambigüedad de genitales externos y es posible que en ellos la porción trasladada del cromosoma Y sea muy pequeña. El tratamiento es similar al del síndrome de Klinefelter.

Anorquia La anorquia bilateral ocurre en casi 1% de los niños con criptorquidia (cerca de 1 de cada 20 000 varones). Al nacimiento, los pacientes tienen fenotipo masculino normal con criptorquidia bilateral. No ocurre desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, excepto por escaso vello

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Otras causas de hipogonadismo primario La orquitis, la criptorquidia y los fármacos citotóxicos utilizados en el tratamiento del cáncer pueden causar daño de la espermatogénesis y por lo tanto esterilidad, pero es poco frecuente que causen hipogonadismo evidente desde el aspecto clínico. Puede ocurrir insuficiencia testicular como parte de un trastorno autoinmune generalizado, en el que coexisten múltiples deficiencias endocrinas primarias. Las patologías granulomatosas sistémicas pueden también involucrar al testículo, ocasionando destrucción de tejido. Es usual que los varones con distrofia miotónica tengan testículos pequeños, valores de testosterona bajos en plasma y aumento de LH y FSH. El 50% de los pacientes con insuficiencia renal experimenta disminución de la libido e impotencia asociadas a alteración en la biosíntesis de testosterona y en la espermatogénesis. Existe en estos casos disminución de testosterona y aumento de las concentraciones de LH y FSH, lo que indica un defecto en el nivel testicular. El trasplante renal exitoso regresa la testosterona al rango normal.

TRATAMIENTO El tratamiento del hipogonadismo debe ajustarse a las condiciones del paciente, ya que las necesidades del tratamiento varían, es importante tomar en cuenta la edad, el estado de salud o enfermedad y considerar el aspecto reproductivo. Como se mencionó, los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico deben tratarse con testosterona para inducir la virilización o con gonadotropinas si se busca restaurar la fertilidad. Los pacientes con hipogonadismo primario por lo general padecen trastornos que afectan la fertilidad en forma irreversible, por lo que la finalidad del tratamiento es sólo la restitución de andrógenos. Existen varios preparados de testosterona entre los que se encuentran formulaciones para uso oral, intramuscular, transdérmico (parches o geles) y en implantes. Las formulaciones disponibles y con mayor frecuencia empleadas en México son las de aplicación intramuscular que contienen ésteres de testosterona a dosis de 180 a 250 mg, para administrar cada dos a tres semanas o de 1 g para administración cada tres meses. Existe también disponibilidad de testosterona en gel a dosis de 50 mg, para administrar diario. Los efectos en la mejoría de los síntomas atribuibles a la defiencia androgénica son similares entre las diversas formulaciones. Como con cualquier tratamiento, antes de iniciar la terapia de reemplazo con testosterona deben analizar-

se los beneficios y los posibles riesgos. Entre los beneficios se pueden señalar: mejoría de la libido, aparición o mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios, aumento de la masa y la fuerza muscular, reducción de la grasa corporal, disminución de la resorción ósea, aumento de la formación de hueso y mejoría del estado de ánimo. La terapia con andrógenos está contraindicada en pacientes con cáncer de mama y de próstata, y en casos de policitemia. Los pacientes con hipertrofia prostática benigna se deben tratar con cirugía o tratamiento médico antes de indicar la restitución hormonal y los varones de 40 años de edad o más que ameriten tratamiento deben tener un seguimiento adecuado con antígeno prostático específico y evaluación de la próstata mediante tacto rectal una vez por año, ante la posibilidad no demostrada, de desarrollar o empeorar ese trastorno. Otros efectos secundarios son incremento de la gravedad de la apnea del sueño, aparición de ginecomastia, retención de líquidos, acné y disminución del colesterol de alta densidad.

DISMINUCIÓN DE LA ACCIÓN DE ANDRÓGENOS Las patologías que se deben a defectos en los mecanismos de acción hormonal, por lo general, producen alteraciones de la diferenciación sexual normal y se tratan de manera específica en otro capítulo de esta obra. Los pacientes que portan estos defectos, es común que se detecten en la infancia debido a las anormalidades fenotípicas que presentan, y no porque se asocien a hipogonadismo. Los individuos con fenotipo masculino que portan formas leves de estas alteraciones se diagnostican en la edad adulta, por lo general por presentar infertilidad. La disminución en la acción de los andrógenos puede originarse por mutaciones esporádicas o familiares del gen del receptor de andrógenos que causan ausencia o defecto del receptor, o bien defectos posreceptor. Los pacientes pueden presentar: a) genitales externos femeninos, buen desarrollo mamario y amenorrea primaria, con testículos en el canal inguinal (feminización testicular completa); b) genitales moderados ambíguos que al nacimiento permiten identificar al paciente como varón, ginecomastia y azoospermia (síndrome de Reifenstein); y c) una forma leve con genitales externos masculinos y testículos descendidos pero con espermatogénesis defectuosa y oligospermia. La ginecomastia es frecuente en estos casos. Los estudios hormonales muestran testosterona y gonadotropinas elevadas. La deficiencia de 5α reductasa es una causa menos frecuente de seudohermafroditismo masculino. Se origina por una mutación del gen de la enzima 5α reductasa tipo II, localizado en el cromosoma 2. Como se mencionó, esta enzima convierte a la testosterona en DHT. Los pacientes desde el aspecto genético son varones, sin embargo, por la ausencia de actividad de la enzima, no presentan un fenotipo masculino normal; los genitales externos pueden tener aspecto ambigüo o femenino y los testículos pueden encontrarse en los labios mayores,

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púbico y axilar que depende de la presencia de andrógenos suprarrenales. Si el paciente no recibe andrógenos desarrollará apariencia eunucoide. No hay ginecomastia.

(Capítulo 73)

El testículo y su alteración endocrina  789

el canal inguinal o el abdomen. Los valores de testosterona son altos en estos casos y los de DHT bajos o indetectables.

Otras alteraciones de la diferenciación sexual masculina A continuación se mencionan en forma breve algunos de los padecimientos de este grupo. La aplasia de células de Leydig, es una causa rara de genitales ambíguos en varones. El grado de ambigüedad

es variable, puede encontrarse escroto bífido, falo con apariencia de clítoris, seno urogenital y bolsa vaginal ciega. En otros casos, puede haber aspecto característico femenino y detectarse la alteración en la adolescencia por amenorrea primaria. Las gónadas suelen localizarse en el canal inguinal. El diagnóstico diferencial debe incluir a la anorquia bilateral, defectos en la biosíntesis de testosterona, resistencia a los andrógenos y deficiencia de 5α reductasa. Las mutaciones que afectan las enzimas necesarias para la biosíntesis de testosterona también originan grados variables de ambigüedad genital.

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(Capítulo 73)

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74 Andropausia

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Hans Leo Porias Cuéllar, Luis Lamm Wiechers

Se considera un hombre viejo aquel que es mayor de 65 y menor de 85 años de edad. En EUA se estima que para el año 2030 esta población será de 22%. Se califica a un hombre como muy viejo si es mayor de 85 años. Esta población también se duplicará para el año 2030. Por eso, es indispensable comprender los fenómenos fisiológicos que aparecen con el envejecimiento, y la declinación de la función gonadal masculina, que se abordará en este capítulo, es uno de estos. En la mujer, el proceso fisiológico de cese del funcionamiento ovárico llamado menopausia, puede confirmarse por la demostración de disminución en los valores de estrógenos (E2) y la elevación de los valores de hormona foliculoestimulante (FSH). No así en el caso del varón, pues los síntomas de un hombre que pudiera estar en andropausia son muy vastos, pero pocas veces claros; y en la mayoría de los casos no es posible efectuar una correlación clínica con los valores circulantes de testosterona (T) o testosterona libre (TL). En el hombre en proceso de envejecimiento hay disminución en la capacidad funcional de las células de Leydig, una discreta reducción del volumen testicular, hialinización parcial de los túbulos seminíferos y algunos cambios en la espermatogénesis, sin que ocurra en condiciones fisiológicas, pérdida total de las funciones de la gónada, incluso en edades muy avanzadas. A diferencia de la mujer, resulta difícil y polémico el término de andropausia en el varón, por lo que muchos expertos han decidido denominar a esta condición PADAM, (del inglés, Partial Androgen Deficiency in the Aging Male); en fechas recientes se le ha denominado también hipogonadismo de inicio tardío.

DEFINICIÓN Se ha definido al hipogonadismo de inicio tardío como un síndrome clínico y bioquímico asociado a la edad avanzada y caracterizado por síntomas de deficiencia en 791

los valores séricos de T que se encuentran por debajo del rango de referencia para el varón adulto sano joven.

FISIOPATOLOGÍA El sistema hormonal masculino está compuesto por un eje en donde participan el hipotálamo, la hipófisis y el testículo. La hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) se encarga de regular la secreción pulsátil de las gonadotropinas hipofisarias, es decir de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH), cuyas acciones se ejercen sobre el testículo. En tanto que la función de la FSH se ejerce sobre las células testiculares de Sertoli y el epitelio germinal para la espermatogénesis, la acción de la LH está dirigida sobre las células testiculares de Leydig, sirviendo de estímulo para el inicio de la esteroidogénesis y, por tanto, para la formación y liberación de T. Una vez en el torrente sanguíneo, la T la capta una globulina específica fijadora de hormonas sexuales (SHBG, del inglés, Sex Hormone Binding Globulin) que fija hasta 38% de la T circulante, mientras que alrededor de 60% se encuentra unida con la albúmina, la cual tiene una unión más débil con la T, comparada con la de la SHBG. Sólo 2% de la testosterona total se encuentra libre circulando en el plasma, y es tan sólo este porcentaje más la unida con la albúmina lo que se considera biodisponible (Tb) para el ejercicio de los efectos propios de la hormona (figura 74-1). Durante la infancia, los valores de andrógenos circulantes permanecen muy bajos, pero alrededor de los 10 años de edad, las concentraciones de T se empiezan a detectar, como resultado del incremento funcional del eje hipotálamo-hipófisis-testículos, lo que marca el inicio de la etapa puberal, manifestándose con cambios físicos, psicológicos, sexuales. En algunos varones, entre los 30 y 40 años de edad, inicia de manera muy lenta una disminución, al principio imperceptible, de la frecuencia de los estímulos pulsátiles de la GnRH en el nivel hipota-

792  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 74)

Biodisponibilidad de la testosterona endógena

2%

Libre Testosterona biodisponible

Testosterona

60%

Ligadura suave (Albúmina)

38%

Ligadura fuerte (SHBG)

Figura 74-1. Estructura química de la testosterona y sus diferentes porcentajes de unión con proteínas séricas. SHBG = globulina fijadora de hormonas sexuales.

La SHBG se incrementa conforme avanza la edad, ocasionando mayor capacidad de unión a los andrógenos circulantes y por lo tanto, una menor concentración de TL. De manera independiente, la FSH experimenta una discreta elevación, ocasionada por la disminución en la producción de inhibina. Con el envejecimiento, ocurre reducción en el volumen de la eyaculación, disminuye la cantidad de espermatozoides, y estos poseen menor movilidad. Sin embargo, la mayoría de los hombres produce suficiente esperma para procrear aún en edades avanzadas.

EFECTOS DEL DESCENSO ANDROGÉNICO SOBRE DISTINTOS ÓRGANOS Y SISTEMAS La disminución de las concentraciones de testosterona en hombres de edad avanzada se asocia a alteraciones en la composición corporal, anemia, depresión, disminución de la energía, de la fuerza muscular, de la densidad mineral ósea y de la función sexual (en especial, disminución del apetito sexual y de erecciones matutinas). Los efectos anabólicos de la T sobre la masa muscular son bien conocidos desde hace algún tiempo. Modula la diferenciación de las células mesenquimatosas pluripotenciales con preferencia hacia el linaje miogénico con respecto al adipogénico, incrementa la síntesis de proteínas y la masa muscular. De igual modo, la T influye de forma positiva en la concentración de mRNA del factor 1 y 2 de crecimiento similar a la insulina (IGF 1 y 2), esenciales para el crecimiento muscular. Los receptores androgénicos están en los adipocitos, la T también puede afectar el metabolismo de las grasas por efecto directo de incremento de la lipólisis. Esto puede explicar por qué la reducción de andrógenos que sobreviene con la edad se asocia a disminución en la fuerza y masa muscular, y a

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lámico, y, con el avance de la edad, este defecto en la producción de GnRH es cada vez mayor, generando un hipogonadismo hipogonadotrópico, condición que quizás está relacionada con el incremento de grasa corporal, en especial visceral, que acompaña el proceso de envejecimiento, ya que los hombres obesos (y los que padecen diabetes mellitus tipo 2), tienen con mayor frecuencia hipogonadismo con valores de LH inapropiadamente bajos para los de testosterona. Se ha demostrado por ejemplo, que la concentración de T sérica en hombres con índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2 es 30% menor que en pacientes con IMC < 25 kg/m2, a cualquier edad. Además, con el envejecimiento hay alteraciones en la microcirculación testicular, cambios degenerativos en las células de Leydig y disminución en la sensibilidad a LH de las mismas, por lo que en la menor producción de T que ocurre con el envejecimiento también existe una causa testicular. El patrón de disminución de testosterona con aumento de LH (hipogonadismo primario) es más común en varones de 80 años de edad o más. En resumen, la disminución de la producción de T que se observa con el avance de la edad puede ser ocasionada por dos tipos de defectos, uno hipotalámico y otro testicular. Sin embargo, con base en lo que se ha mencionado se puede deducir que, la disminución de la producción de T, debida sólo a envejecimiento biológico, es primaria, ya que la causa hipotalámica es más frecuente en personas obesas a cualquier edad. La presencia de una o más comorbilidades, que son frecuentes en los pacientes de edad avanzada, como apnea obstructiva del sueño, diabetes, insuficiencia cardiaca, renal o hepática, aumenta también en forma importante la frecuencia de hipogonadismo hipogonadotrópico, en este caso, la causa más que relacionada con el envejecimiento, se asocia con la afectación del estado general de salud causado por la comorbilidad.

Andropausia 793

incremento en la cantidad de tejido adiposo, en particular el de distribución visceral. En algunos estudios se ha señalado que existe aumento del riesgo cardiovascular en hombres de edad avanzada con valores bajos de testosterona, sin embargo, estos datos se deben interpretar con gran precaución. La pregunta importante aquí es la causalidad: ¿los valores bajos de testosterona promueven la patología arterial coronaria? o ¿es este padecimiento o las comorbilidades que aumentan el riesgo de la enfermedad arterial coronaria (diabetes, hipertensión, insuficiencia renal), lo que disminuye las concentraciones de testosterona? Con la evidencia actual, esta pregunta no se puede contestar aún.

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DIAGNÓSTICO A diferencia de la mujer, el diagnóstico de la andropausia suele ser más complejo debido a que los valores hormonales del hombre declinan en forma gradual conforme avanza la edad, y no es un fenómeno rápido de involución funcional, como aparece en la menopausia. Existe controversia con respecto a la concentración de testosterona que se debe considerar bajo en el hombre que envejece; se han reportado diferentes puntos de corte, lo que ocasiona no sólo diferencias en las prevalencias reportadas de hipogonadismo de inicio tardío, sino también representa una dificultad para el diagnóstico. Un problema para definir T baja, es la variación individual de los valores normales de testosterona. Se recomienda por lo menos medir la T dos veces para establecer el diagnóstico de hipogonadismo de inicio tardío, ya que los varones que tienen la concentración de esta hormona cercana al rango inferior normal en una primera medición, pueden tener una concentración normal al repetir la prueba. Algunas guías recomiendan medir testosterona libre o testosterona biodisponible, usando un ensayo preciso y confiable en hombres en quienes la concentración de T está cerca del límite inferior del rango normal; el problema con esta recomendación es que una forma sencilla y confiable de cuantificar TL aún no está ampliamente disponible. Como puede deducirse, es difícil establecer la concentración de testosterona que se considera baja en el hombre que envejece, por lo que no se recomienda su determinación en todos los varones de edad avanzada. Un parámetro potencial útil en el diagnóstico de hipogonadismo de inicio tardío es la LH, que está elevada en pacientes no obesos, como signo de hipogonadismo dependiente de la edad. La historia clínica debe ser siempre la que guíe las decisiones en la atención de los pacientes. Los varones que se han de estudiar por sospecha de hipogonadismo de inicio tardío, se seleccionarán con base en el cuadro clínico; sin embargo, en ocasiones, los síntomas asociados a andropausia son muchos, muy variados y con frecuencia no son específicos de la deficiencia de testosterona. La disminución de la masa ósea, masa y fuerza muscular, función física, fragilidad, cambios metabólicos, incluyendo obesidad abdominal, anemia son procesos asociados

al envejecimiento en sí mismo. Se han diseñado varios cuestionarios a lo largo del tiempo para la vigilancia de los síntomas de hipogonadismo de inicio tardío, sobre todo con la finalidad de valorar la respuesta al tratamiento. Aunque ninguno se puede recomendar para el diagnóstico de esta condición, ya que tienen muy pobre especificidad. En el estudio EMAS (del inglés European Male Ageing Study, 2012) se evaluaron a más de 3 000 varones europeos entre 40 y 79 años y se analizaron 32 síntomas reportados en la literatura como asociados a valores bajos de testosterona con el envejecimiento; sólo tres síntomas demostraron una correlación significativa con testosterona total o libre, cuando se empleó un análisis estadístico muy estricto y esos fueron los síntomas sexuales (frecuencia de erección matutina total menor a una vez por mes, disminución del apetito sexual y disfunción eréctil). Los otros síntomas pueden apoyar el diagnóstico, pero no son suficientes para establecerlo sin la presencia de los síntomas sexuales. Después de la publicación de este estudio se ha propuesto que los criterios diagnósticos para hipogonadismo de inicio tardío sean: pacientes que tengan los tres síntomas sexuales más valores de T total, medida en dos ocasiones, por debajo del rango inferior considerado normal (< 8 nmol/L en el estudio EMAS o < 300ng/dL en las guías de la Sociedad de Endocrinología de EUA), o bien pacientes con concentración normal baja de T total (8 a 11 nmol/L en el estudio mencionado) y que tengan una TL baja (< 220 pmol/L en EMAS). Una recomendación para el médico de primer contacto, dado lo difícil que puede ser establecer el diagnóstico de hipogonadismo de inicio tardío, es que ante un paciente con los síntomas sexuales referidos, asociados o no a otros síntomas que sugieran esta condición (fatiga, sensación de pérdida de energía, depresión, limitación en la actividad física, entre otras), se solicite testosterona total y LH (siempre que se cuente con un laboratorio confiable) y se envíe al paciente con un endocrinólogo, quien determinará los estudios adicionales que se requieran para confirmar la condición y establecer si es necesario el tratamiento.

TRATAMIENTO Después de establecer el diagnóstico de hipogonadismo de inicio tardío, posibles causas de valores bajos de T, como obesidad, síndrome metabólico o patologías crónicas se investigarán y tratarán en forma adecuada. A pacientes obesos y con sobrepeso, se deben aconsejar cambios en el estilo de vida encaminados a conseguir una pérdida de peso sostenida, como primera línea de tratamiento. La pérdida de peso aumenta los valores de T (el aumento es mayor en los pacientes que pierden más peso). Antes de iniciar tratamiento con T debe informarse al paciente de los posibles beneficios y los posibles riesgos del tratamiento a largo plazo. Aún no se cuenta con estudios suficientemente grandes y largos, controlados

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Contraindicaciones del tratamiento con testosterona Las contraindicaciones absolutas son cáncer de próstata y de mama. A muchos clínicos les puede preocupar el tratamiento con T y su posible relación con el cáncer de próstata. Si bien no se ha podido demostrar esta asociación, tampoco ha podido descartarse, debido a que los estudios con los que se cuenta no son lo bastante grandes ni de larga duración como se requiere para responder este cuestionamiento. De cualquier forma, debido a que la próstata es un tejido que responde a andrógenos, ante cáncer prostático, es posible que la administración de T pudiera acelerar el curso clínico de éste, por lo que está contraindicado. Las contraindicaciones relativas son un valor de antígeno prostático específico sérico > 4ng/mL, hematocrito > 50%, hiperplasia prostática benigna sintomática, insuficiencia cardiaca congestiva no controlada y apnea del sueño no tratada.

Es posible que el tratamiento de reemplazo con T en combinación con el convencional de insuficiencia cardiaca, disminuya los síntomas en pacientes que sufren esta condición; aunque no se recomienda el tratamiento con T en insuficiencia cardiaca sin tratamiento, con pobre estado de salud general y múltiples comorbilidades, ya que en ese contexto se ha reportado aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. Los efectos en cognición y depresión han dado resultados inconsistentes y, con respecto al riesgo de patología arterial coronaria, el efecto es todavía incierto.

Efectos adversos El hematocrito puede aumentar con el tratamiento con T, el riesgo de eritrocitosis (hematocrito > 50%) es mayor en adultos de edad avanzada con respecto a los hombres jóvenes. No se ha demostrado que el reemplazo con T aumente el riesgo de cáncer de próstata, sin embargo, tampoco se puede descartar esta posibilidad debido a que no se han realizado estudios amplios y largos, como para resolver esta incertidumbre. Se ha reportado en dos metaanálisis la disminución leve en los valores de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en hombres tratados con testosterona. Otros posibles efectos secundarios son ginecomastia, retención de líquidos y puede empeorar la apnea obstructiva del sueño.

Efectos benéficos del tratamiento con T en pacientes con hipogonadismo de inicio tardío

Preparaciones disponibles

El tratamiento con T mejora en forma moderada la libido, las erecciones nocturnas y la satisfacción sexual en comparación con placebo, pero no tiene estos efectos en hombres eugonadales. El beneficio en la función eréctil se observa en pacientes que tienen los valores de T más bajos y es posible que con el tiempo el efecto disminuya. La observación inicial de que la administración de T aumenta el efecto de los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 en el tratamiento de disfunción eréctil, no se ha podido reproducir en estudios recientes. La T aumenta la masa corporal magra y disminuye la masa grasa sin cambios en el peso corporal. A pesar del aumento de la masa muscular, los efectos sobre la fuerza muscular en varones mayores son en general pequeños y no parecen relacionarse con una mejoría en la función y el desempeño físico. En pacientes con hipogonadismo de inicio tardío, el tratamiento con T puede tener un efecto benéfico modesto en la densidad mineral ósea, aunque no parece tener efecto en cuello femoral y aún no se cuenta con evidencia que demuestre la reducción del riesgo de fractura. Se han reportado algunos efectos benéficos en el control de la glucosa y adiposidad visceral en estudios pequeños y de corta duración, hallazgos que deberán confirmarse de manera adecuada antes de que pueda recomendarse el tratamiento con T en esta condición.

Existen diferentes preparaciones de T para uso intramuscular, gel tópico, tabletas orales, implantes subcutáneos, parches; cada preparación tiene sus ventajas y desventajas. El enantato o cipionato de T se aplican por vía intramuscular (IM) cada dos o tres semanas, tienen la ventaja de su bajo costo, pero las concentraciones iniciales de T son superiores a los valores esperados y antes de la siguiente aplicación los valores séricos de T ya son insuficientes (figura 74-2). El gel de T tiene la ventaja de mantener valores apropiados y constantes, pero su costo es elevado. De los fármacos orales, la mayor parte tiene un radical alquilo en el carbono 17 y ese hecho les confiere potencial hepatotóxico, por lo que no se recomiendan, además de que su absorción a partir del intestino se da por el sistema venoso para llegar por medio de la vena porta y así otorgarle al hígado la característica de lugar de depósito y distribución. Una opción diferente para utilizar por vía oral es el undecanoato de testosterona (UT), que por sus características de unir la molécula de T con un ácido graso, permite la absorción por vía linfática, evitando el flujo directo hacia el hígado (por lo que tiene menos efectos hepáticos), además de que se mantienen valores apropiados con dos o tres dosis al día, pero su costo es elevado. Los parches transdérmicos mantienen concentraciones séricas estables, sin embargo su costo es elevado,

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con placebo y aleatorios, sobre el reemplazo con T en hombres mayores de 60 años de edad, por lo que no hay evidencia disponible de los beneficios y riesgos del tratamiento a largo plazo ni tampoco guías específicas para el uso de T en esta población.

(Capítulo 74)

Andropausia 795

IM

Oral

Transdérmica

R A N G O

0

15 días

Figura 74-2. Valores séricos de testosterona (T) con diferentes vías de administración. La principal desventaja de la administración IM (enantato, cipionato de testosterona) son las concentraciones suprafisiológicas los primeros días que siguen a su administración, con la disminución progresiva subsecuente, de tal forma que a los 15 días el efecto clínico ya no es suficiente. Las presentaciones orales y transdérmicas mantienen valores más constantes de testosterona.

deben aplicarse diario, ocasionan erupción hasta en 30 de los casos y no se encuentran disponibles en nuestro país. Hace algunos años se desarrolló el undecanoato de testosterona de larga acción para uso IM con aplicaciones cada 10 a 14 semanas; tiene la ventaja de aplicaciones IM menos frecuentes con respecto a los otros preparados de T que utilizan la misma vía de aplicación.

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Vigilancia del tratamiento Se recomienda valorar la evolución de los síntomas y las concentraciones de T a los tres a seis meses del ini-

cio del tratamiento. Si el paciente no informa beneficio, el tratamiento debe suspenderse y se deben investigar otras causas posibles de los síntomas. En quienes seguirán con el tratamiento a largo plazo deben evaluarse con regularidad los síntomas que originaron la indicación del tratamiento y aquéllos que sugieran posibles efectos secundarios, además de revisar con cierta periodicidad el hematocrito, hemoglobina, antígeno prostático específico y examen rectal. La duración total del tratamiento no se ha definido, por lo que el especialista, que es quien debe dar seguimiento a estos pacientes, será quien determine la duración del mismo con base en la evolución.

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(Capítulo 74)

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796  •  Endocrinología clínica de. . .

Sección X Misceláneos

Capítulo 75. Disruptores endocrinos.................................................................................................... 798 Capítulo 76. Endocrinopatía múltiple.................................................................................................. 807 Capítulo 77. Endocrinopatías en el embarazo: diabetes mellitus y trastornos tiroideos en el embarazo.................................................................................................. 817 Capítulo 78. Sistema endocrino difuso................................................................................................. 836 Capítulo 79. Hormonas gastrointestinales............................................................................................ 850 Capítulo 80. Trastornos de conducta alimentaria.................................................................................. 860 Capítulo 81. Endocrinología del envejecimiento.................................................................................. 868 Capítulo 82. Alteraciones endocrinológicas en el SIDA........................................................................ 878 Capítulo 83. Psicoendocrinología......................................................................................................... 884 © Editorial El manual moderno Fotocopiar sin autorización es un delito.

Capítulo 84. El laboratorio en endocrinología...................................................................................... 900

797

75 Disruptores endocrinos Manuel Pombo Arias, Lidia Castro Feijóo

El hombre no viene predeterminado al mundo. Está muy arraigada la idea de que los genes son los que deciden el destino y que identificando los genes responsables se puede explicar todo, desde el cáncer hasta la orientación sexual. En realidad no es así, los seres humanos son la consecuencia, cambiante en el tiempo, de la relación recíproca entre una dotación genética única y una serie de experiencias, también única, en el mundo. Cierto que el ser humano puede nacer con genes mutados o alelos de genes que le pueden predisponer a diferentes patologías, pero esto podría no ser suficiente para que éstas se expresen, para eso sería necesario, por lo menos en muchas ocasiones, que los genes mutados, en su acción e interacción entre ellos y con otros genes, sean afectados a su vez por el medio ambiente. El conjunto de elementos no genéticos, cambiantes, que rodean al individuo, entre los que se encuentran los disruptores endocrinos (DEs), se englobarían en el concepto de ambioma, el cual, en definitiva, junto con el genoma y el proteoma conformaría el desarrollo y construcción del ser humano. Como corolario no parece desacertada la aproximación a una idea revolucionaria: el ser humano podría vivir sin las patologías más importantes que nos acechan si conociésemos esos determinantes ambientales. Por lo que se refiere a los compuestos DEs forman parte de nuestra vida cotidiana y, algunos de ellos, pueden afectar al sistema endocrino (hormonal) e interferir de forma significativa en los procesos del desarrollo de los humanos y de la vida que los rodea. En el presente capítulo se analizarán las consecuencias derivadas de su acción, de acuerdo a la importante y reciente información científica que los investigadores, cada vez más concienciados, han generado sobre este tema.

El término disruptor endocrino, del inglés endocrine disrupting chemicals, constituye una palabra muy utilizada, si bien no figura en el diccionario de la lengua española, y se emplea para definir un conjunto diverso y heterogéneo de compuestos químicos capaces de alterar el equilibrio hormonal y ser capaces de tener efectos adversos sobre la salud de un organismo o de su progenie. El catálogo de DEs es muy amplio y crece día a día, entre los que se incluyen los compuestos industriales usados en la industria pesada (bifenilos policlorinados [PCBs], dioxinas), pesticidas organoclorados (clorpiritos, metoxicloro, 2,2-bis-[p-clorofenil]-1,1,1-tricloroetano [DDT] y sus metabolitos), fungicidas (vinclozolina), plásticos y plastificantes (bisfenol-A [BPA] y ftalatos), productos farmacéuticos (dietilestilbestrol [DES]), metales (cadmio, plomo, mercurio, uranio y un metaloide, el arsénico, figura 75-1). Entre los compuestos naturales que también se pueden comportar como DEs se incluyen los fitoestrógenos, como soja, alfalfa y trébol. Se conocen cerca de 11 millones de sustancias químicas en todo el mundo, de las que 13 000 se producen en grandes cantidades; pero si se quiere ser preciso, hay que afirmar que no se conoce las que en verdad hay ni para qué se usan. Esa es la desoladora realidad. Y lo más trascendente, es que el hombre vive rodeado de productos químicos, pero apenas se han llevado a cabo estudios sobre el efecto que causan en la salud, si bien, esto es algo que está cambiando y puede decirse que la comunidad científica internacional ha comenzado a polarizar de una forma preferente la investigación hacia esta área. Fruto de esta preocupación es por lo que la Unión europea ha puesto en marcha, con 798

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DEFINICIÓN

Disruptores endocrinos  799

Disruptores endocrinos

Naturales

Disolventes y lubricantes industriales

Plásticos/ plastificantes

Pesticidas, organoclorados/ fungicidas

Metales

Productos farmacéuticos

Fitoestrógenos (soja, alfalfa, trébol)

PCBs, PBB, dioxinas

Bisfenol A, ftalatos

DDT, metoxiclor, clorpirifos, vinclozolin

Cadmio, plomo mercurio, uranio, arsénico

DES

Figura 75-1. Clasificación y ejemplos de los disruptores endocrinos.

grandes dificultades, un programa denominado REACH (del inglés, Registration, Evaluation and Authorisation of Chemicals), para tratar de regular el mercado de los productos químicos en relación con la salud.

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ANTECEDENTES En 1962, el libro de Rachel Carson, Primavera silenciosa, dio el primer aviso de que ciertos productos químicos artificiales se habían difundido por todo el planeta, contaminando casi a todos los seres vivos hasta en las tierras vírgenes más remotas. Aquel libro, que marcó un hito, presentó pruebas del impacto que dichas sustancias sintéticas tenían sobre las aves y demás fauna silvestre. Años después, en 1996, apareció Nuestro futuro robado, escrito por Theo Colborn, John Peterson Myers y Dianne Dumanoski, donde, por primera vez, se reúnen las alarmantes evidencias obtenidas en estudios de campo, experimentos de laboratorio y estadísticas humanas, para plantear en términos científicos, pero accesibles para todos, el caso de este nuevo peligro. En 1938 a nadie se le ocurría pensar en lo que podía acabar sucediendo. En ese año, un médico y científico británico, Edward Charles Dodds, anunció la síntesis de un compuesto que actuaba sobre el organismo igual que el estrógeno natural. Pronto destacados investigadores y ginecólogos comenzaron a pregonar las bondades de ese estrógeno artificial, conocido como dietilestilbestrol (DES). Años después comenzó a utilizarse para muy diferentes fines: en las embarazadas, ya que se aseguraba que producía bebés más grandes y fuertes; para suprimir la producción de leche después del parto; para aliviar los síntomas de la menopausia; para tratar el acné, el cáncer de próstata y la gonorrea infantil, e incluso para detener el crecimiento de las chicas adolescentes con un pronóstico de talla superior a lo que deseaban. Los ganaderos mostraron igual entusiasmo que los médicos por el DES y utilizaron toneladas como aditivo para los piensos. A partir de ahí, con una mezcla de soberbia e ingenuidad, los adalides del progreso se imaginaban un mundo con

un potencial ilimitado para controlar los principios mismos de la vida. Este irrefrenable optimismo se iría por tierra cuando en el año 1962 surgió la tragedia de la talidomida. Las fotografías de niños sin brazos o sin piernas resultaban estremecedoras. Cuando por fin se retiró del mercado, ya había provocado graves deformidades a cerca de 8 000 niños en 46 países. Los hubo afortunados, pues a pesar de que sus madres también habían tomado el fármaco durante el embarazo, no presentaron ningún problema ¿Por qué se libraron algunos niños? Los investigadores descubrieron que todo dependía del momento de la toma y no de la dosis recibida. También es posible que influyeran las diferencias genéticas en la sensibilidad a la talidomida, que harían a ciertas personas muy vulnerables al medicamento. Algunas de las madres que tuvieron hijos sin extremidades habían tomado sólo dos o tres píldoras para dormir (que contenían talidomida) durante todo el embarazo, pero las habían ingerido en un periodo crítico para el desarrollo de los brazos y piernas de sus hijos: entre la quinta y la octava semanas de embarazo. Así se terminó demostrando que una pequeña dosis de una hormona u otro medicamento puede no tener efecto en un momento dado del desarrollo del embrión y, en cambio, provocar efectos devastadores unas pocas semanas antes. Igual que en el caso de la talidomida pronto comenzaron a aparecer abundantes pruebas de que el DES puede provocar diferentes tipos de problemas. También se pudo comprobar que el momento de la exposición parece tener más importancia que la dosis. Las mujeres cuyas madres tomaron DES después de la vigésima semana de embarazo no presentan deformidades del conducto reproductor, mientras que las que quedaron expuestas antes de la décima semana tienen más probabilidades de desarrollar cánceres vaginales o cervicales. Los estudios con animales indican, además, que el DES no sólo actúa en el tracto reproductor, sino también en otras partes del embrión en desarrollo, como el cerebro, glándula pituitaria, glándulas mamarias y sistema inmunitario, provocando cambios permanentes en todas. Los estudios realizados en humanos también han evidenciado que se

pueden dar alteraciones en tal sentido, demostrándose así que las sustancias químicas pueden atravesar la placenta, alterar el desarrollo del feto y provocar graves efectos, que incluso, pueden no manifestarse hasta después de muchos años.

MECANISMOS DE DISRUPCIÓN ENDOCRINA Las acciones biológicas de las hormonas sintetizadas dentro de un organismo, como estrógenos, progesterona, testosterona y tiroxina son mediadas por proteínas receptoras de alta afinidad localizadas en el interior de las células diana. En definitiva, cada hormona y su receptor particular experimentan una atracción mutua, como si estuviera hecho el uno para el otro. La interacción de una hormona con su receptor inicia una cascada de sucesos que llevan a innumerables efectos asociados a cada hormona en particular. Aunque los mecanismos mediados por receptores han recibido la mayor atención, otros, desde luego muchos más de los considerados antes, han demostrado ser igual de importantes. Partiendo de tal consideración, podríamos concluir que los efectos sobre el equilibrio hormonal de los disruptores endocrinos se explicarían por su capacidad de actuar a diferentes niveles, ya que pueden: 1. Mimetizar la acción de las hormonas confundiendo a sus receptores celulares. 2. Antagonizar la acción de las hormonas. 3. Alterar el patrón de síntesis, transporte y metabolismo hormonal. 4. Modular los valores de los receptores hormonales correspondientes. La investigación sobre los receptores ha demostrado que, en concreto, existen impostores químicos como el DDT y el DES, que se unen al receptor de estrógenos, si bien aún no se ha podido explicar por qué el receptor los acepta. Aunque los efectos estrogénicos del DDT constituyeron la primera sorpresa, años antes un grupo de investigadores, tras un intenso trabajo detectivesco, había llegado a la conclusión de que una epidemia de infecundidad que se había producido en las ovejas en Australia occidental se debía a la ingesta de trébol. Se descubrió que la sustancia causante del problema era la formononetina, un compuesto natural que escapa a la descomposición en el estómago de la oveja y que, lo mismo que el DES y el DDT, imita los efectos biológicos del estrógeno. En la actualidad se conocen unas 20 sustancias presentes en los vegetales con esa capacidad de imitar a los estrógenos. Y se sabe que, al parecer, los griegos utilizaban la granada como anticonceptivo. Se ha podido comprobar que contiene un estrógeno vegetal que actúa como los componentes de los modernos anticonceptivos orales, fabricados por la industria farmacéutica. Hoy se sabe que el fitoestrógeno genisteína tiene una potencia relativa que puede, incluso, superar a la del estradiol en el caso de dietas ricas en soja.

(Capítulo 75)

El descubrimiento de que el DDT era capaz de actuar como un estrógeno pudo parecer una curiosidad aislada en 1950 pero, por desgracia, dista mucho de ser un caso único. El hecho inicial fue la constatación de que la población de pájaros piscívoros había declinado en EUA debido a problemas reproductivos graves. Tales observaciones permitieron la identificación del p,p´-DDE, un metabolito del DDT, como agente causante de las alteraciones reproductivas observadas. El problema fue en parte resuelto con el retiro del pesticida en 1972, aunque observaciones posteriores indican que el DDT y otros organoclorados continúan impregnando a las poblaciones expuestas debido a su persistencia en el medio ambiente, su bioacumulación tisular y la transmisión del mismo dentro de la cadena alimentaria. Otras observaciones medioambientales relacionadas con la exposición masiva de poblaciones animales han ayudado a entender el problema de la disrupción hormonal. Los casos recogidos en la literatura científica son múltiples. Sirva de ejemplo lo ocurrido con la población de caimanes del lago Apopka en Florida, que se expuso al pesticida dicofol tras un vertido accidental en 1980. Diez años más tarde, la población de caimanes había descendido en mucho, había aumentado la mortalidad en los huevos y la mitad de las crías nacidas languidecían y morían antes de los 10 días. Se encontraron, además, hembras adolescentes que tenían anormalidades graves en los ovarios y presentaban concentraciones de estrógenos en sangre dos veces más altos de lo normal. También los caimanes machos jóvenes se mostraron muy feminizados, con penes pequeños y tenían valores de estrógenos más altos en su sangre que los normales. Las investigaciones llevadas a cabo sirvieron para concluir que los productos químicos que fueron vertidos al lago habían alterado el sistema endocrino de los embriones, limitando la capacidad de los caimanes para reproducirse y dando lugar a las malformaciones descritas. En 1993 se publicó por primera vez la observación experimental relativa a los desórdenes de expresión del fenotipo sexual en peces. En efecto, los peces machos capturados en las cercanías de plantas de tratamiento de aguas residuales tuvieron características sexuales masculinas y femeninas. Se observó también la producción de vitelogenina en el hígado de los peces macho, una proteína sintetizada por las hembras como respuesta a una señal estrogénica. Varias sustancias químicas, en especial los alquilfenoles encontrados en detergentes y plásticos se identificaron como responsables de causar estos efectos feminizantes. En España se ha documentado un fenómeno denominado imposex, que consiste en la superposición de caracteres sexuales masculinos sobre hembras de gasterópodos. Se trata de uno de los pocos ejemplos de relación causa-efecto, dosis-dependiente, que se conocen en toxicología y resulta muy específico ante la contaminación por tributiltin (TBT), compuesto organoestañoso que se utiliza como principio activo de pinturas de uso industrial para evitar el crecimiento de seres marinos sobre estructuras inmersas en el mar –pinturas antialgas–, facilitando la conservación y el movimiento de embarca-

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Disruptores endocrinos  801

ciones. Durante el verano de 1996 se desarrolló una campaña de muestreo a lo largo de la costa de Galicia con el fin de estudiar la situación de la contaminación por derivados del TBT, escogiéndose como especie bioindicadora al prosobranquio Nucella lapillus por ser la segunda especie más sensible y en todas las muestras examinadas se registró la presencia de imposex en las poblaciones estudiadas. En resumen, en el momento actual se sabe que un gran número de sustancias químicas artificiales que se han vertido al medio ambiente, así como algunas naturales, tienen potencial para perturbar el sistema endocrino de los animales, de los que muchas poblaciones se han visto afectadas. Entre las repercusiones figuran: 1. Alteraciones de la función tiroidea en aves y peces. 2. Disminución de la fertilidad en aves, peces, crustáceos y mamíferos. 3. Reducción del éxito de la incubación en aves, peces y tortugas. 4. Graves deformidades de nacimiento en aves, peces y tortugas. 5. Anormalidades metabólicas en aves, peces y mamíferos. 6. Trastornos de comportamiento en aves. 7. Desmasculinización y feminización de peces, aves y mamíferos machos. 8. Desfeminización y masculinización de peces y aves hembras. 9. Alteraciones del sistema inmunitario en aves y mamíferos.

EVALUACIÓN DE LA RELACIÓN DOSISRESPUESTA Y DE LA EXPOSICIÓN En este sentido, resulta de innegable interés plantearse las consideraciones siguientes:

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Los DEs no presentan una relación unívoca dosis-respuesta. Por el contrario, pueden tener varias respuestas a una misma causa o una causa puede provocar varias respuestas y, además, éstas pueden ocurrir tras periodos de latencia de varios años. Así resulta evidente que, hasta el momento, este aspecto constituye una cuestión que no ha sido bien elucidada. Incluso más, para algunos compuestos con una acción hormonal activa todavía no se identificó el objetivo que puede resultar más sensible. Nadie está expuesto a una sola sustancia a la vez. Por el contrario, están expuestos a mezclas y, de hecho, cada uno está contaminado con cientos de sustancias químicas sintéticas y cabe la posibilidad de que puedan interactuar entre sí, ya sea inhibiendo sus efectos, sumándolos o potenciándolos. La acción hormonal derivada de la exposición va a depender de la presencia de la cantidad adecuada de hormonas en el momento preciso, variando los efectos según la edad y el sexo.

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La capacidad de los contaminantes de ser transportados por el aire, el agua o los alimentos y de depositarse en zonas frías localizadas a miles de kilómetros de sus lugares de origen ha convertido el problema de contaminación en problema de exposición global. El hecho de que muchos de los DEs sean bioacumulativos dificulta la determinación del periodo de exposición.

EXPOSICIÓN HUMANA A DEs La exposición de los seres vivos a los DEs es universal, ya que se encuentran repartidos por todo el mundo como consecuencia de un empleo generalizado. Los DEs no persistentes pueden actuar durante cortos periodos de tiempo, en momentos críticos del desarrollo, desapareciendo del organismo con facilidad. Los DEs persistentes se acumulan en el organismo y pueden actuar a pesar de que la exposición no haya tenido lugar en el momento crítico. Contribuye a ello: 1. Su baja biodegradabilidad. 2. El transporte a otros lugares por el aire y el agua. 3. La bioacumulación en la cadena trófica. Además, los compuestos acumulados en la grasa se transmiten a la descendencia a través de la madre durante la gestación y después por la lactancia. Los compuestos químicos que son DEs se encuentran en ciertos productos de uso cotidiano: en el revestimiento de las latas de conserva, en el plástico con el que están fabricados los biberones, en el espermicida que llevan incorporados los preservativos, en el producto que se usa como sellador blanco de los dientes; en algunos materiales de uso sanitario, detergentes industriales, filtros solares, cosméticos y pesticidas. La lista es interminable, lo que hace pensar que la exposición humana es masiva y universal. Las formas de exposición y las vías de entrada de los contaminantes hormonales son muy diversas, pero debido a su acumulación en la cadena alimentaria, la vía digestiva es la principal ruta de exposición para el hombre. Para la mayoría de los productos químicos descritos hay un patrón de incremento de la carga corporal con la edad. Lo más importante, sin embargo, son los periodos críticos frente a la exposición. Aunque las pautas de presentación de los efectos varían de una especie a otra y son específicas de cada sustancia química, pueden formularse los enunciados generales siguientes: 1. Los efectos de los contaminantes pueden ser distintos sobre el embrión, el feto, el organismo perinatal o el adulto, por lo que según la edad a la que se produce la exposición pueden derivarse diferentes consecuencias. 2. Los efectos se manifiestan con mayor frecuencia en la progenie que en el progenitor expuesto, e incluso, pueden darse en generaciones siguientes. Recientes evidencias sugieren que el mecanismo de transmi-

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4. 5. 6.

sión puede, en algunos casos, implicar la línea germinal y no ser genómico. El momento de la exposición en el organismo en desarrollo es decisivo para determinar el carácter, la gravedad y su evolución. Aunque la exposición crítica tenga lugar durante el desarrollo embrionario, las manifestaciones pueden no ser evidentes hasta la madurez del individuo. Los efectos derivados de los diferentes DEs pueden ser aditivos o incluso sinérgicos. En ocasiones, bajas dosis de DEs pueden ejercer unos efectos contraproducentes mayores que unas dosis elevadas.

DEs y enfermedad en el hombre (figura 75-2) De los comentarios que a continuación se harán, relacionados con las posibles alteraciones que los DEs pueden condicionar en los humanos, podría extraerse como conclusión más importante que todavía se mueve en el mundo de las sospechas, que se carece de pruebas concluyentes. Parece ser una reflexión acertada. Se hace necesaria una reorientación de la forma que se aborda este tema de los disruptores en la vertiente de correlacionar exposición/efecto, ya que los resultados seguirán siendo poco fructíferos si no se desarrollan nuevas técnicas de evaluación del efecto combinado de mezclas complejas. Sólo las aproximaciones multidisciplinarias, a diferentes niveles, podrán conducir a nuevas percepciones imposibles de vislumbrar desde puntos de vista limitados. Es cierto que se necesita de bastante tiempo antes de poder disponer de resultados concluyentes pero, aun así, el conjunto de las evidencias sobre los DEs es muy alarmante

como para que las autoridades civiles y políticas apliquen de inmediato el denominado principio de precaución. En fecha todavía reciente apareció una exhaustiva revisión en la que se pone en evidencia la relación de toda una serie de alteraciones patológicas debidas a la acción de los DEs. Entre los efectos documentados se encuentran los siguientes: • Como consecuencia de la administración del compuesto DES durante el embarazo: nacimientos prematuros, mayor riesgo de aborto y de embarazo ectópico, mayor frecuencia de tumores y malformaciones en órganos reproductivos (útero, vagina, cuello del útero). • Como efectos de la exposición al DDT en fetos: mayor riesgo de partos prematuros, reducción de la memoria de corto plazo, alteraciones del aprendizaje y, recién todavía, se ha señalado la relación entre autismo y exposición prenatal a pesticidas. • Como efectos de la exposición a los PCBs en fetos: debilitamiento del sistema inmunitario en niños. A partir de estudios epidemiológicos se ha establecido que puede existir una relación entre la existencia de varias patologías con la presencia en el ambiente de sustancias con capacidad de alterar los equilibrios hormonales, pero falta establecer el mecanismo concreto que pueda explicar los correspondientes cambios: 1. Deterioro de la salud reproductiva humana: • Disminución de la calidad del esperma, en países desarrollados. • Mayor incidencia de criptorquidismo, hipospadias y otras alteraciones en el desarrollo del aparato genitourinario.

Cambios en el aprendizaje/ comportamiento Asma Sensibilidad aumentada a las infecciones Síndrome de disgenesia testicular

Aterosclerosis Enfermedad cardiovascular

Infertilidad

Obesidad Fibromas Menopausia prematura

Pubertad alterada Edad (años)

2

12

25

40

Cáncer de próstata Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Parkinson 60

Figura 75-2. Posibles efectos de la exposición temprana a disruptores.

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3.

(Capítulo 75)

Disruptores endocrinos  803

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7.

• Aumento de alteraciones del desarrollo sexual (adelanto de la aparición de la pubertad en las niñas, aumento de ginecomastia en los varones) y de patologías hormono-dependientes, como endometriosis. • Aumento de la incidencia de tumores en órganos sexuales: mama, útero y ovarios; próstata y testículos. Se ha sugerido que el incremento en la incidencia de cáncer de testículo, la pobre calidad seminal y el descenso en el conteo espermático en algunas regiones del mundo, el incremento en la frecuencia de criptorquidia e hipospadias, junto con el aparente crecimiento en la demanda de reproducción asistida, no serían más que signos de un problema de salud, con una base patofisiológica común al que denominaron síndrome de disgenesia testicular. Como posible etiología se sospecha de determinados factores ambientales y estilos de vida determinantes de una exposición a sustancias químicas con actividad hormonal. Mayor frecuencia de abortos, bajo peso al nacer y malformaciones congénitas. Problemas en el desarrollo del sistema nervioso central, así como de concentración y aprendizaje. Alteración de los valores de hormonas tiroideas y sexuales. Efectos neuroendocrinos. Los sistemas neuroendocrinos que regulan la reproducción, la tiroides, el crecimiento, el estrés y la lactación constituyen objetivos potenciales de los disruptores endocrinos. A pesar de que la investigación de este tipo de acciones se limita a los animales, dado que las células neuroendocrinas del hipotálamo humano no se pueden estudiar en forma directa, se considera que constituye un importante campo de estudio en el futuro. Efectos sobre la relación de sexos. Se ha referido una disminución en la proporción de hombres con respecto a mujeres en las últimas décadas en varios países y también un significativo incremento en el nacimiento de niñas en el periodo posterior al accidente de Seveso por exposición a dioxinas. Aunque no se encontró una explicación para este fenómeno, se especula con la posibilidad de que pueda guardar relación con la exposición a compuestos xenoestrogénicos. El aumento en la prevalencia de la obesidad y de la diabetes tipo 2 se ha relacionado con la exposición a compuestos disruptores endocrinos que podrían estar implicados en la diferenciación del adipocito y en los mecanismos implicados en la homeostasis del peso corporal e incluso en la ingesta calórica en función del género. En Europa, en el año 2009, se puso en marcha el proyecto OBELIX, con el fin de valorar si la exposición a los DEs en los primeros años de la vida constituye un factor de riesgo para la aparición de obesidad y trastornos metabólicos.

SUSTANCIAS CON EFECTOS DISRUPTORES SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO Entre las sustancias químicas con efectos disruptores sobre el sistema endocrino, 680, identificadas por la Unión Europea, figuran: Dioxinas*: estos productos químicos se generan de manera no intencional por la combustión incompleta, así como durante la fabricación de algunos plaguicidas, plásticos y cloro. Además, algunos tipos de reciclado de metales y blanqueo de pulpa y de papel pueden generar dioxinas. Numerosos estudios han documentado que la contaminación con dioxinas es habitual en piensos y alimentos. Las dioxinas se consideran como uno de los peores tóxicos fabricados por el hombre. En el año 2004, el candidato a la presidencia de Ucrania Viktor Yushchenko fue envenenado. Cuando salió del hospital, todo el mundo pudo ver su rostro desfigurado. Habían intentado matarle con dioxinas, la misma sustancia que ha aparecido en los pollos, los huevos y los cerdos en Alemania causando la alarma sanitaria en la Unión Europea y forzando el cierre de miles de granjas. Las dioxinas son cancerígenas y afectan de forma grave el sistema hormonal. Furanos*: estos compuestos se producen de forma no intencionada a partir de los mismos procesos que generan las dioxinas y se encuentran también en las mezclas comerciales de PCBs. Al igual que para las dioxinas, la principal vía de exposición es la ingestión de alimentos contaminados, sobre todo carne y productos lácteos. Bifenilos policlorinados (PCBs)*: durante mucho tiempo se les consideró sustancias con grandes ventajas y tuvieron un gran número de aplicaciones industriales, debido a su gran estabilidad química, elevado punto de ebullición, difícil combustión y propiedades aislantes. Pero en el decenio de 1960-69, la comunidad científica dio las primeras voces de alarma sobre su peligrosidad debido a su toxicidad ambiental y a su persistencia. La prohibición total para su utilización en sistemas abiertos como aceites lubricantes, materiales ignífugos, componentes de plaguicidas, pinturas, tintas, adhesivos, plásticos, entre otros, se produjo en Europa en el año 1976. Esta prohibición se hizo extensiva en el año 1985 a los sistemas cerrados como transformadores, condensadores, sistemas de transferencia de calor, equipos hidráulicos y otros. La única excepción fueron los PCBs empleados en sistemas cerrados en uso, en ese momento, que podrían seguir utilizándose hasta el final de su vida útil. En el año 1996 la Comisión Europea requirió a los estados miembros que estimasen las cantidades de PCBs aún existentes y que elaborasen planes para su eliminación, y se estableció el año 2010 como fecha límite para la desaparición completa de los PCBs. Se trata de unos contaminantes omnipresentes en el medio ambiente y se estima que pueden persistir en torno a los 40 años, siendo capaces de acumularse en la cadena alimentaria. Informes recientes revelan que los pescados grasos y los salmones de piscifactoría de Escocia contienen altos valores. Se considera que pueden tener un efecto negativo sobre la salud humana mayor de lo previsto. Pueden afectar las funciones hormonales de la tiroides tanto en los animales como en los humanos, interferir en la síntesis de los esteroides go-

804  •  Endocrinología clínica de. . .

Cuadro 75-1. Tipos de ftalatos Nombre

Abreviatura

Utilidades

Dietil ftalato

DEP

Perfumes, colonias, champús, lociones dermatológicas

Dibutil ftalato

DBP

Cosméticos, tintes, insecticidas, plásticos, adhesivos

Benzilbutil ftalato

BZBP

Cinturones, productos adhesivos, productos del automóvil

Diciclohexil ftalato

DCHP

En laboratorios de investigación

Di-2-etilhexil ftalato

DEHP

Juguetes de niños, envoltura de alimentos, productos de uso médico (bolsas, tubos, entre otros)

Dioctil ftalato

DOP

Suelos de plástico, cubierta de libros

Di-isononil ftalato

DINP

Mangueras de agua, suelas de zapatos, juguetes, materiales de construcción

mental que demuestra que los ftalatos alteran el desarrollo del linaje de las células germinales y presentan un efecto deletéreo potencial sobre la fertilidad masculina en la vida adulta. La prohibición que la Unión Europea promulgó en 1999 (luego en otros países) con carácter de urgencia sobre el empleo de ftalatos en los juguetes para bebés para estimular la dentición fue varias veces prorrogada. Esta prohibición ha sido renovada y afectaría a ciertos ftalatos empleados para fabricar productos destinados a ser introducidos en la boca por niños menores de tres años. Alquilfenoles: antioxidantes que están en el poliestireno modificado y en el cloruro de polivinilo (PVC), y como productos de la degradación de los detergentes. Un ejemplo es el p-nonilfenol. Los fabricantes añaden nonilfenoles al poliestireno y al PVC, como antioxidante para que estos plásticos sean más estables y menos frágiles. Un estudio descubrió que la industria de procesamiento y envasado de alimentos utilizaba PVC con alquilfenoles. Otro informaba del hallazgo de contaminación por nonilfenol en agua que había pasado por cañerías de PVC. La descomposición de sustancias químicas presentes en detergentes industriales, plaguicidas y productos para el cuidado personal puede originar asimismo nonilfenol. Algunos alquilfenoles pueden comportarse como poderosos disruptores endocrinos y dañar el sistema inmunológico al afectar los leucocitos. Bisfenol-A: constituye uno de los agentes químicos de mayor prevalencia entre los productos comercializados en la actualidad. Está presente en empastes dentarios, cremas, en las resinas epoxi (las latas y contenedores metálicos se suelen revestir con epoxi para evitar que se oxiden), tuberías de aire acondicionado, biberones y diferentes recipientes plásticos (policarbonato). Dado que el bisfenol-A (BPA) puede emigrar del policarbonato

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nadales y adrenales perjudicando así el crecimiento y el desarrollo. Recientes estudios demuestran que compuestos pertenecientes a los PCBs incrementan la obesidad infantil en niños expuestos antes de su nacimiento y aumentan el riesgo de padecer diabetes. Bifenilos polibromados (PBB): se trata de compuestos químicos que se encuentran en plásticos, textiles, circuitos electrónicos y más, a los que se incorporan con el fin de reducir su inflamabilidad o para demorar la propagación de las llamas a lo largo y a través de su superficie. En comparación con los PCBs es poco lo que se conoce sobre sus posibles efectos sobre la salud de los humanos. La investigación continúa incrementándose y si los datos científicos confirman las primeras apreciaciones sobre su carácter tóxico y bioacumulativo, así como los datos sobre su presencia en la leche materna humana, estos compuestos, por su relevancia ambiental, podrían convertirse en “los PCBs del futuro.” Plaguicidas: numerosos plaguicidas, algunos prohibidos y otros no, como el DDT* (tal vez el más célebre de los contaminantes orgánicos persistentes, utilizado durante la Segunda Guerra Mundial para proteger a los soldados y civiles del paludismo, tifus y otras patologías propagadas por los insectos) y sus productos de degradación: lindano, metoxicloro, piretroides sintéticos, herbicidas de triazina, mirex*, clordecona, aldrina*, dieldrina*, vinclozolina, dicofol y clordano*, entre otros. Merece una mención aparte el endosulfán, de amplio uso en la agricultura española y en Latinoamérica, a pesar de estar prohibido en numerosos países. Se encuadra dentro de los pesticidas estrogénicos con capacidad disruptora endocrina. Su presencia medioambiental es muy importante. En un estudio epidemiológico transversal, todavía reciente, realizado en 116 hombres jóvenes que habitaban en áreas endémicas de malaria en Chiapas (México), en donde el DDT había sido pulverizado hasta el año 2000, la concentración plasmática de p,p’-DDE que se utilizó como parámetro de exposición al DDT, mostró unos valores 100 veces mayores a los referidos en poblaciones no expuestas. El análisis del esperma permitió poner en evidencia la alteración de varios parámetros que se correlacionaban de forma positiva con las concentraciones de p,p’-DDE, como disminución del porcentaje de espermatozoides móviles y de espermatozoides con defectos morfológicos en su cola, además de defectos genéticos. Se trata del primer estudio epidemiológico que demuestra el efecto a la exposición no ocupacional del DDT. Hay estudios que demuestran una posible relación entre los tumores adrenocorticales y la exposición a los pesticidas. Ftalatos: compuestos químicos derivados del ácido ftálico, empleados para añadir flexibilidad a los plásticos (cuadro 75-1). Se hallan en juguetes infantiles, suelos, cosméticos y productos de belleza, envases de alimentos, plásticos, insecticidas, en el agua potable, en el polvo de las casas, en los peces y otros animales. Estos compuestos poseen actividad antiandrogénica in vitro, in vivo y en modelos animales, y también posibles acciones estrogénicas, por lo tanto, resulta verosímil que puedan afectar el desarrollo endocrino y del sistema reproductivo de los niños y de los fetos. Existe una primera prueba experi-

(Capítulo 75)

Disruptores endocrinos  805

cuando se encuentra expuesto a elevadas temperaturas, los alimentos acondicionados en recipientes de plástico pueden contaminarse. Se considera que los mayores afectados serían los bebés, tanto en su etapa embrionaria como en la de lactancia, cuando las hormonas desempeñarían un papel decisivo. Sería en ese momento de la vida del niño cuando su madre le traspasaría, a través del cordón umbilical y de la leche, el bisfenol acumulado en su cuerpo. Desde el año 2011, los biberones en Europa han dejado de contener esta substancia. Se ha señalado que aunque los valores de BPA sean mínimos, pueden interferir en la función endocrina. Las acciones disruptoras del BPA irían más allá de la capacidad de mimetizar, amplificar o inhibir la actividad de los estrógenos endógenos. Se ha encontrado una asociación positiva de valores urinarios de BPA con una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular, diabetes y alteraciones de las enzimas hepáticas y también en concentraciones nanomolares, su capacidad para suprimir la liberación de adiponectina. Investigaciones recientes y cada vez más numerosas, relacionan a este agente con la obesidad. Organotinas: tienen una potente capacidad para interferir sobre el sistema endocrino. Se considera que podrían estimular la diferenciación del adipocito, contribuyendo así a una predisposición y mayor susceptibilidad, o ambas, a la obesidad . Los químicos referidos con *, más endrina, heptacloro, hexaclorobenceno y toxafeno, conforman los 12

contaminantes orgánicos persistentes (“la docena sucia”), designados por el Convenio de Estocolmo para su eliminación, convenio que fue ratificado por España en mayo de 2004 (Boletín Oficial del Estado número 151; España, 23 de junio 2004). Existe suficiente evidencia científica que señala que estos contaminantes representan un daño para el ambiente y la salud de ésta y las futuras generaciones.

CONCLUSIÓN Aunque es evidente que se generó mucha e importante información sobre los disruptores endocrinos en la década pasada, también es cierto que resulta por demás necesario poner en marcha más investigación focalizada al problema que permita responder a las múltiples cuestiones que todavía se plantean. Hasta el momento, los investigadores se mueven en un mundo de conjeturas, de demasiadas hipótesis, de sesgos en la información al amparo de muy variados intereses (presiones comerciales, movimientos ecologistas, objetivos de los investigadores y más). Existe, sin duda, un problema, pero sin que tengamos seguridad todavía sobre la magnitud de las consecuencias. No es cuestión de esperar a ver lo que sucede. Tenemos la obligación de afrontar la situación, de buscar la verdad, de asegurar un futuro sostenible para nuestros hijos.

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(Capítulo 75)

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806  •  Endocrinología clínica de. . .

76 Endocrinopatía múltiple Raúl Rivera Moscoso

No existe especialidad alguna en la medicina actual que no cuente entre sus padecimientos comunes con alguna enfermedad de origen autoinmunitario o genético, y casi todos los órganos endocrinos tienen entre las patologías que los aquejan a un representativo de cada grupo. Si bien se suele suponer que los padecimientos autoinmunitarios producen pérdida de la función del órgano y los genéticos neoplasias con hiperfunción, en endocrinología no se guarda dicha regla, ya que se pueden encontrar padecimientos de ambos grupos que se asocian tanto a hiper como a hipofunción glandular. Incluso, existen patologías con características que afectan a más de un órgano y se conocen por eso como endocrinopatías múltiples. En este capítulo se tratarán los dos padecimientos endocrinos multiorgánicos mejor identificados como síndromes poliglandulares autoinmunitarios y neoplasias endocrinas múltiples (NEM).

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SÍNDROMES POLIGLANDULARES AUTOINMUNITARIOS (SPA) Son padecimientos inflamatorios de origen autoinmunitario y es habitual que afecten a más de un órgano endocrino, produciendo su destrucción y, por tanto, insuficiencia glandular en la mayor parte de los casos. El daño autoinmunitario puede afectar a órganos no endocrinos o acompañarse de inmunodeficiencias. En la glándula tiroides, en específico, la manifestación del padecimiento puede ser hiperfunción glandular y no la hipofunción clásica identificada en estos trastornos. La asociación de dos enfermedades endocrinas en el mismo paciente se describió como fenómeno de observación en el siglo XIX, cuando Thomas Addison informó de casos de insuficiencia suprarrenal y anemia perniciosa. Sin embargo, fue hasta 1926 cuando Schmidt detalló a dos pacientes con “enfermedad biglandular”, que correspondían a insuficiencia suprarrenal no tuberculosa y tiroiditis linfocítica. Estudios posteriores a la serie de casos especificados por Schmidt permitieron detectar 807

que 66% de los pacientes descritos en un principio, presentaban también diabetes mellitus tipo 1 (DM1). En honor a quien describió la asociación de insuficiencia suprarrenal primaria no fímica, tiroiditis autoinmunitaria y DM1 se conoce ahora como síndrome de Schmidt. Después de la descripción original se han informado diversas combinaciones de trastornos autoinmunitarios en órganos endocrinos: glándula suprarrenal (la que más se afecta), tiroides, hipófisis, paratiroides, páncreas, ovarios y testículos. Se pueden asociar manifestaciones clínicas de daño a órganos no endocrinos, como vitíligo, anemia perniciosa, alopecia, patología celiaca y artritis reumatoide, entre otras. Los SPA los causan alteraciones en la regulación de los mecanismos de tolerancia inmunológica por disfunción de las células T supresoras, que conlleva una proliferación no regulada de linfocitos T autorreactivos. La confirmación del origen autoinmunitario de estas entidades se apoya también en la presencia de anticuerpos órgano específicos, los cuales son el mecanismo patogénico que provoca la destrucción de las glándulas endocrinas. Sin embargo, las alteraciones de la regulación inmunitaria, requieren también de la interacción con otros factores que favorezcan su expresión. Así, hay familias en las cuales aparecen varios casos de alguna patología endocrina autoinmunitaria (p. ej., tiroiditis), pero con un patrón de herencia que no se adapta a las reglas genéticas tradicionales. Es aquí donde adquiere importancia la manifestación de otros desencadenantes de la expresión clínica de algún padecimiento, como fenómenos ambientales, infecciones virales, ocupación, estado nutricional, tabaquismo y patologías concomitantes. Es interesante señalar que hasta 10% de los familiares en primer grado de personas con este tipo de padecimientos pueden tener anticuerpos contra algún órgano (como glándula suprarrenal), lo que les confiere mayor riesgo de desarrollar la patología. La mayor prevalencia de este tipo de padecimientos en mujeres (hasta 70%), sugiere que el ambiente hormonal femenino favorece su desarrollo, como sucede en otro tipo de enfermedades autoinmunitarias.  

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Cuadro 76–1. Clasificación de síndromes poliglandulares autoinmunitarios Tipo

Componentes

I

Candidasis mucocutánea, hipoparatiroidismo e insuficiencia suprarrenal

II

Insuficiencia suprarrenal, enfermedad tiroidea o DM1

III

Enfermedad tiroidea + DM1 o anemia perniciosa o vitíligo o alopecia o alguna otra enfermedad autoinmunitaria, excepto insuficiencia suprarrenal

Cuadro 76-2. Frecuencia de anticuerpos a otros órganos endocrinos en pacientes con insuficiencia suprarrenal Anticuerpos (%) Paratiroides

25

Tiroides

50

Islotes pancreáticos

8

Células parietales gástricas

30

Ovario

22

insuficiencia suprarrenal; de manera inversa, 6 de 76 pacientes con insuficiencia suprarrenal tuvieron enfermedad celiaca, en un estudio realizado en Noruega. Varios factores pueden influir en la positividad de anticuerpos antisuprarrenales, los que se han identificado con mayor frecuencia son tiempo de evolución y edad de presentación, ya que en el primer caso los títulos de anticuerpos tienden a desaparecer conforme transcurre el tiempo, y en el segundo caso, los anticuerpos tienden a ser negativos en personas de menor edad.

DATOS CLÍNICOS Tipo I Es el tipo más frecuente en la edad pediátrica. También es conocido con el acrónimo APECED (del inglés, Autoimmune PolyEndocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dysplasia). Sus manifestaciones clínicas comunes incluyen candidasis mucocutánea, insuficiencia suprarrenal e hipoparatiroidismo primario (cuadro 76-3). Por lo general, al inicio los pacientes afectados se identifican por cuadros repetidos de candidiasis oral, ungueal, perianal o tegumentaria en la primera década de vida. Por eso, su estudio se debe dirigir a identificar alteraciones de la respuesta inmunitaria celular, pero con frecuencia no se encuentran alteraciones en otros estudios de laboratorio. Las mutaciones del gen AIRE (del inglés, AutoImmune Regulator), localizado en el cromosoma 21q22.3 son la causa de esta entidad. Este gen se expresa en tejidos encargados de participar en la maduración del sistema inmunitario, como timo, ganglios linfáticos y células periféricas CD14+. La proteína sintetizada por este gen se expresa en células presentadoras de antígenos en el timo, donde modula los mecanismos de inducción de autotolerancia a través de una regulación negativa de células T órgano-específicas. Las mutaciones del gen AIRE producen una menor presentación de autoantígenos a células T en desarrollo localizadas en la médula del timo, lo que conlleva a pérdida de tolerancia central a diversos autoantígenos, esto trae como consecuencia la aparición periférica de linfocitos T autorreactivos; es decir, sensibilizados contra antígenos propios. Los tejidos específicos contra los cuales está dirigida esta respuesta autoinmunitaria

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Por lo general, se han descrito dos tipos de síndromes poliglandulares autoinmunitarios (cuadro 76-1). El más frecuente es el tipo II, que aparece en la población adulta y no suele asociarse a manifestaciones extraendocrinas, mientras que el tipo I es más común en la infancia y con manifestación no endocrina que lo distingue, candidiasis mucocutánea. Otra diferencia sustancial estriba en los mecanismos que las originan; así, el tipo I puede deberse a una alteración monogénica de transmisión autosómica recesiva; mientras que el desarrollo del tipo II, requiere de un grupo de alteraciones genéticas complejas de transmisión vertical, al heredarse de manera autosómica dominante. Se ha descrito un tercer tipo que difiere del tipo II por el hecho de que no desarrolla insuficiencia suprarrenal y en el cual la alteración común es la patología tiroidea autoinmunitaria. No obstante, no hay consenso en considerarlo como una entidad separada, sino una variante del tipo II. Debido a la frecuencia de algunas patologías endocrinas autoinmunitarias en ciertas poblaciones, el diagnóstico de síndrome poliglandular autoinmunitario requiere de la existencia de, por lo menos, dos de las tres entidades que lo definen. Como la insuficiencia suprarrenal es la entidad común en los tipos I y II, se debe investigar el origen autoinmunitario en todo paciente con insuficiencia suprarrenal de origen incierto. En países en vías de desarrollo la causa más frecuente es tuberculosis; esto es más o menos fácil de identificar, ya que la mayoría tiene evidencia de patología pulmonar y calcificaciones suprarrenales en una tomografía. La manifestación de otro padecimiento glandular u otro autoinmunitario asociado a insuficiencia suprarrenal hace más probable que la etiología de ambas insuficiencias glandulares sea inmunológica. Los anticuerpos antisuprarrenales también tienen implicaciones pronósticas, ya que los pacientes con insuficiencia suprarrenal con anticuerpos positivos tienen alrededor de 2.5 veces más riesgo de desarrollar alguna otra patología autoinmunitaria que aquellos con anticuerpos negativos (cuadro 76-2). Estudios realizados en personas con insuficiencia suprarrenal con anticuerpos mostraron que tenían seis veces mayor frecuencia de registro de anticuerpos antitiroideos y hasta 10 veces más anticuerpos contra células parietales gástricas. Un estudio realizado en Suecia demostró que los pacientes con patología celiaca tenían 11 veces más riesgo de padecer

(Capítulo 76)

Endocrinología múltiple  809

Cuadro 76-3 Características de los síndromes poliglandulares autoinmunes

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Tipo I

Tipo II

Prevalencia

Raro

Común

Defecto

Mutaciones en AIRE

Poligénico; M I C A 5.1,PTPN2

HLA

Inconstante

DR3 y DR4

Edad de inicio

Infancia

Adolescencia y adultez (20 a 40 años más común)

DM1

Alrededor de 20%

Alrededor de 40%

Manifestaciones

Insuficiencia suprarrenal Hipoparatiroidismo Candidasis mucocutánea

Insuficiencia suprarrenal DM1 Patología tiroidea autoinmunitaria

Trastornos asociados

Asplenia Vitíligo Ooforitis Alopecia Queratitis autoinmunitaria Hepatitis autoinmunitaria

Gastritis atrófica Patología celíaca Vitíligo Ooforitis Miastenia gravis Hepatitis crónica

está determinada por los alelos del sistema del antígeno leucocitario humano (HLA), que codifican proteínas específicas en la superficie de las células presentadoras de antígenos que interactúan con las células T periféricas cuando el sistema inmunitario se activa. La deficiencia hormonal más temprana y común es hipocalcemia por hipoparatiroidismo, que se manifiesta en cerca de 75% de los pacientes en los primeros 15 años de edad. Le sigue insuficiencia suprarrenal que aparece dentro de los primeros dos años de la deficiencia hormonal inicial en la mitad de los casos afectados, y de manera tardía en la otra mitad. Las series más grandes de pacientes han mostrado que para los 10 años de edad, dos terceras partes de los casos tienen por lo menos una disfunción hormonal y cuatro de cada cinco ya tienen manifestaciones de candidiasis mucocutánea. La aparición de una tercera disfunción endocrina es poco frecuente; sin embargo, se han descrito casos con patología tiroidea autoinmunitaria, DM1, insuficiencia ovárica prematura o anemia perniciosa. Los hermanos de una persona afectada tienen un alto riesgo de padecer alguna disfunción endocrina con un riesgo relativo de 0.35, aunque la posibilidad de padecer dos disfunciones es mucho menor. Una particularidad del SPA tipo 1 es la candidiasis mucocutánea y distrofia ectodérmica. La primera, es una manifestación temprana y en ocasiones, inclusive, la aparición inicial. Su presentación clínica es variada: candidiasis oral recurrente, onicomicosis, vaginitis, balanitis e infecciones crónicas de la piel. La distrofia ectodérmica produce alteraciones del esmalte dental, calcificaciones

en la membrana timpánica, queratopatía u onicodistrofia. En el cuadro 76-3 se enuncian también las alteraciones autoinmunitarias no glandulares más frecuentes. Existen variantes del síndrome característico, en las cuales existe hipoparatiroidismo y candidiasis mucocutánea sin insuficiencia suprarrenal, o bien insuficiencia suprarrenal aislada. Todos estos grupos comparten la característica de presentar autoanticuerpos contra órganos endocrinos y no endocrinos, con mayor frecuencia que la población general, aunque no es señal de que desarrollen manifestaciones clínicas. Como ejemplo de esto último, la existencia de anticuerpos antitiroideos, que no refleja una insuficiencia inminente de la tiroides; situación que difiere con la significancia mencionada de detectar anticuerpos antisuprarrenales. En estudios de seguimiento en poblaciones afectadas, los anticuerpos antisuprarrenales predijeron la aparición de insuficiencia suprarrenal en 100% de la población pediátrica estudiada y en 33% de los adultos con seguimiento por periodos largos.

Tipo II A la asociación de insuficiencia suprarrenal, DM1 y tiroiditis crónica se le conoce como síndrome poliglandular autoinmunitario tipo II, síndrome de Carpenter o síndrome de Schmidt. Se manifiesta con más frecuencia en la edad adulta y tiene una incidencia dos a tres veces mayor en mujeres que en hombres. En este grupo, la insuficiencia suprarrenal es la deficiencia endocrina más común. Sólo un pequeño porcentaje de los pacientes con insuficiencia suprarrenal no fímica de aparición en edad adulta tendrá una segunda disfunción endocrina, ya sea DM (10%), tiroiditis linfocítica (9%) o hipertiroidismo autoinmunitario (7%). Respecto a otros padecimientos autoinmunitarios, los más frecuentes son insuficiencia ovárica prematura y anemia perniciosa. La presencia de anticuerpos antitiroideos en un paciente con insuficiencia suprarrenal indica mayor probabilidad de manifestar disfunción tiroidea clínica. Mc-Carthy encontró que 77% de los pacientes con anticuerpos positivos desarrollaron hipotiroidismo, mientras que sólo 21% de quienes no tienen anticuerpos antitiroideos lo hicieron. Es interesante señalar que la disfunción tiroidea se puede manifestar como hipotiroidismo o hipertiroidismo. De ahí el comentario inicial de que en la glándula tiroides se han descrito alteraciones en todo el espectro de función. En relación con la diabetes, en forma independiente de la edad de presentación, la mayoría de los pacientes requiere insulina para su control. Fuera de la triada clásica del síndrome de Schmidt, la insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria del adulto, presenta por lo común, alteraciones menstruales o incluso amenorrea secundaria (cerca de 20% de los casos), ya que los anticuerpos están dirigidos contra enzimas que comparten diversas células esteroidogénicas: 21 hidroxilasa (la más común), 17α-hidroxilasa y otras. Los anticuerpos identificados en pacientes con insuficiencia gonadal se dirigen contra varias células con capacidad de sintetizar hormonas esteroides, células de Leydig, de la

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CUADRO CLÍNICO Los signos y síntomas de estas entidades no son sino la suma de las deficiencias hormonales que un paciente presenta. Más que describir un cuadro clínico, es importante destacar la trascendencia de llegar a la sospecha diagnóstica, la cual debe identificarse desde la aparición de la primera deficiencia con el fin de detectar el riesgo por medio de la determinación de anticuerpos contra otros órganos. Posee igual trascendencia no olvidar la interacción hormonal que existe, ya que la deficiencia de cortisol podría ocasionar un diagnóstico erróneo de hipotiroidismo o, por el contrario, retardar el diagnóstico temprano de DM. A pesar de que un paciente pueda tener sólo evidencia de patología tiroidea autoinmunitaria o DM1, la existencia adicional de anticuerpos antisuprarrenales es suficiente para catalogarlo como con síndrome poliglandular autoinmunitario. La insuficiencia suprarrenal es el factor común que congrega a la mayoría de los pacientes adultos con poliendocrinopatía autoinmunitaria. Por eso, y con base en la gran prevalencia de tuberculosis en nuestro medio, debe sospecharse un origen autoinmunitario en los casos en los que la insuficiencia suprarrenal no sea de origen fímico. La frecuencia de otras insuficiencias glandulares difiere según la falla inicial; es decir, no tiene el mismo riesgo aquel paciente con insuficiencia suprarrenal que quien tiene diabetes tipo 1 en cuanto a la posibilidad de desarrollar síndrome poliglandular. La evaluación periódica es la conducta recomendada, ya que los marcadores de autoinmunidad órgano-específica no es una condición que prediga de manera absoluta la posterior aparición de otra disfunción endocrina. Es decir, no es necesario determinar anticuerpos antiislote, antitiroideos o anticélulas parietales, dado que, por otro lado, en la actualidad no se cuenta con las medidas preventivas que permitan detener la aparición de manifestaciones clínicas en los pacientes con predisposición.

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE (NEM) El otro extremo de los padecimientos poliglandulares se refiere a la aparición de neoplasias en diferentes órganos endocrinos. Este grupo de síndromes de origen genético es poco frecuente, pero la importancia de su identificación radica en la posibilidad de detectar, de manera temprana, padecimientos que pudieran ser mortales; incluso, identificar miembros de una misma familia con predisposición genética a neoplasias de órganos endocrinos. Las manifestaciones de estas entidades permiten clasificarlas en tres grupos (cuadro 76-4): NEM1, NEM2A y NEM2B, cada una de éstas se caracteriza por la aparición de tumores en diferentes órganos endocrinos, que son consecuencia de mutaciones genéticas específicas. En estas entidades existe una relación entre el fenotipo y el genotipo; es decir, una mutación determinada tiene una expresión clínica específica que permite su identificación y, por otro lado, la identificación de la mutación en familiares de la persona afectada, permite tomar medidas

Cuadro 76-4. Clasificación de las neoplasias endocrinas múltiples Tipo 1 o síndrome de Wermer (mutación 11q13) Manifestaciones

Frecuencia (%)

Hiperparatiroidismo primario

95

Tumores gastroenteropancreáticos Gastrinomas

40

Insulinomas

10

Tumores neuroendocrinos

2

Tumores no funcionantes

20

Adenomas hipofisarios Prolactinoma

20

Otros

17

Otros tumores poco frecuentes: adenomas suprarrenales no funcionantes, carcinoides Tipo 2 o síndrome de Sipple (mutación 10q11.2)

TRATAMIENTO No existe un tratamiento específico para esta entidad, sino el inicio de sustitución hormonal del órgano afectado. En general, cada disfunción debe manejarse de manera independiente, pero tomando en cuenta las interacciones hormonales que puedan tener significancia en la respuesta al tratamiento. Sin embargo, dos puntos de gran relevancia en estas entidades son: 1) la identificación temprana de familiares de primer grado afectados (en particular en el tipo II), con el objeto de tratarlos antes de que desarrollen síntomas, y 2) la detección periódica en personas con predisposición genética a desarrollarlas, o bien, la identificación de nuevas insuficiencias glandulares en pacientes que ya tienen alguna.

Tipo 2A Carcinoma medular de tiroides

100

Feocromocitoma

50

Hiperparatiroidismo

30

Amiloidosis cutánea liquenoide Tipo 2B Habitus marfanoide y fascies característica

100

Ganglioneuromas gastrointestinales Neuromas mucosos Carcinoma medular de tiroides Feocromocitoma Carcinoma medular de tiroides familiar

100 50

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teca interna, del cuerpo lúteo, e incluso, de la placenta. Esto explica por qué también hay hombres afectados con síndrome de Schmidt con insuficiencia testicular prematura.

(Capítulo 76)

Endocrinología múltiple  811

encaminadas a tratar de manera preventiva o temprana las posibles manifestaciones de esta entidad.

NEM1 (síndrome de Wermer) Esta entidad se caracteriza por tumores hipofisarios, paratiroideos y gastroenteropancréaticos. Solía considerarse como la patología de las “3 P”, como una clave que permitía recordar que los órganos más afectados son páncreas, paratiroides y pituitaria (hipófisis). Sin embargo, se ha extendido esa presentación, ya que es frecuente que los tumores del tubo digestivo se encuentren en órganos como estómago y duodeno. La NEM1 tiene una prevalencia estimada de 1 en 100 000 habitantes y su distribución es similar en ambos sexos y en diferentes razas. Puesto que la frecuencia de tumores en alguno de estos órganos, en especial la hipófisis, es mayor que en los otros, los consensos internacionales señalan que para hablar de esta entidad se requiere que una persona tenga un tumor en dos de los tres órganos más afectados, o bien que tenga un solo tumor pero con antecedentes familiares de NEM1.

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Fisiopatología Se sabe que la NEM1 se transmite de manera autosómica dominante, indicativo de que se origina en una mutación de un solo gen. Desde 1988 se identificó una región del brazo largo del cromosoma 11 como la localización en la cual se presenta la mutación que produce NEM1. A finales del siglo pasado se identificó el gen MEN1 (localización 11q13) que codifica para una proteína llamada menina. Al parecer, esta proteína actúa en el núcleo celular regulando la transcripción y replicación del DNA, y manteniendo la integridad del genoma, pero poco se conoce aún de sus acciones específicas. Las mutaciones en el gen que codifica la menina son las causantes de la predisposición a tumores en casi 80% de los pacientes con NEM1. En estudios posteriores se ha encontrado esta mutación en personas con tumores esporádicos de órganos, por lo regular, afectados en NEM1, sin que en el seguimiento se haya identificado la aparición de otro tumor. Existen casos informados con esta mutación que tienen tumores en un solo órgano. Si bien estos pacientes no cumplen con los criterios para ser tipificados con NEM, es evidente que poseen una mutación que favorece el desarrollo de neoplasias.

Datos clínicos En los pacientes con NEM1 la presentación clásica es neoplasias en tres órganos, pero existe evidencia de que cada vez aparecen más tumores en la población general, como tumores neuroendocrinos de tubo digestivo (gastrinomas), carcinoides bronquiales y tímicos, adenomas tiroideos o suprarrenales, colagenomas y lipomas. Además de ser múltiples, los tumores aparecen a edades más tempranas que en los casos esporádicos.

Dentro de los tumores endocrinos que por lo común se manifiestan en NEM1, los adenomas paratiroideos son los que aparecen con mayor frecuencia (95% de casos) y más pronto (25 contra 50 años de edad) que en los casos esporádicos; le siguen los tumores pancreáticos (41%) y por último, los hipofisarios (30%).

HIPERPARATIROIDISMO En los casos de NEM1, el hiperparatiroidismo es ocasionado por hiperplasia o adenomas múltiples en 90% y aparece en igual proporción en hombres y mujeres. Los casos de hiperparatiroidismo que no están asociados a NEM1 (esporádicos), se manifiestan en edades más avanzadas, son más frecuentes en mujeres y se originan en adenomas únicos hasta en cuatro de cada cinco casos. Un fenómeno que suele generar confusión en los casos de NEM1, es que la hiperplasia puede ser asimétrica y causa la falsa impresión de que se trata de un adenoma; es decir, el defecto que produjo el aumento de tamaño de una glándula paratiroidea puede generar, si la evolución es prolongada, crecimiento de las cuatro glándulas. No obstante, lo más común al momento del diagnóstico es que se encuentren 1 o 2 glándulas hipertróficas, mientras que el resto tiene características macroscópicas normales. En el seguimiento de estos pacientes, la tasa de recaídas es mayor que en quienes tienen hiperparatiroidismo esporádico, lo cual se puede explicar porque el defecto que produjo el crecimiento de las glándulas que se extrajeron en la primera cirugía, ha favorecido el crecimiento de las otras, al inicio consideradas normales. Conocer el comportamiento del hiperparatiroidismo en el contexto de un paciente con NEM1 es fundamental, ya que cuando se operan con el diagnóstico establecido, la resección de una sola glándula con frecuencia provoca recaídas a lo largo del tiempo. Desde el punto de vista de las manifestaciones clínicas, no hay diferencia entre los pacientes con hiperparatiroidismo esporádico y el asociado a NEM; por eso se requiere un alto índice de sospecha para establecer el diagnóstico oportuno y poder establecer el tratamiento óptimo. El mejor para el hiperparatiroidismo asociado a NEM1 es la exploración quirúrgica de las cuatro paratiroides, con la extirpación de tres glándulas y media. En lugares con la suficiente experiencia, se extirpan las cuatro y se reimplanta media glándula en el antebrazo para poder identificarla y reoperarla en caso de recurrencias. No está de más aclarar que esta última opción puede aumentar la frecuencia de hipoparatiroidismo permanente, si no hay una buena función de la media glándula residual.

TUMORES ENTEROPANCREÁTICOS El segundo grupo de neoplasias en frecuencia de aparición son los tumores pancreáticos y neuroendocrinos del tubo digestivo. Estudios recientes han sugerido que la prevalencia de este grupo de tumores es mayor, pero per-

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• • • • • •

Glucosa < 45 mg/dL o menor de 55 con síntomas de neuroglucopenia. Insulina mayor o igual a 3 mUI/mL. Péptido C mayor a 0.2 nmol/L. Proinsulina mayor a 5 pmol/L. b-hidroxibutirato menor a 2.7 mmol/L. Sulfonilureas en orina negativas (en casos con sospecha de hipoglucemia facticia).

Una vez confirmado el diagnóstico de hiperinsulinismo endógeno (ya que se han eliminado causas exógenas, como administración de insulina o sulfonilureas a través de los estudios), el siguiente paso es localizar la lesión. Las técnicas de localización con mayor éxito son ultrasonido transoperatorio, ultrasonido transendoscópico y to-

mografía axial computarizada (TAC) de alta resolución con cortes finos de páncreas. La prueba de estimulación con calcio mediante canalización selectiva de las arterias que irrigan los diferentes segmentos del páncreas y medición de insulina en la vena hepática, es un estudio invasivo que se debe reservar para casos en los que estudios no invasivos no permiten la identificación de la sobreproducción de insulina. La arteriografía selectiva es también una prueba que debe considerarse sólo para casos de muy difícil diagnóstico. Al margen de la tecnología disponible en diferentes medios, es menester recordar que estas patologías poco comunes requieren personal médico experimentado para aumentar la certeza diagnóstica; más aún en los pacientes con insulinoma como parte de NEM1, los cuales con frecuencia son multifocales. Estudios realizados en instituciones con amplia experiencia en este padecimiento, indican que los pacientes que con mayor frecuencia tuvieron que ser reoperados a causa de hiperinsulinismo persistente fueron aquellos con neoplasias endocrinas múltiples. Otros tumores pancreáticos como los VIPomas y glucagonomas son de aparición aún más esporádica. Las manifestaciones clínicas se deben a la hipersecreción de péptidos vasoactivos que estimulan el tubo digestivo.

ADENOMAS HIPOFISARIOS El tercer grupo de tumores en los pacientes con NEM1 son adenomas hipofisarios. Las características clínicas de estos pacientes dependen sobre todo del tipo de secreción que el tumor produzca. Al igual que en los casos de tumores hipofisarios no relacionados a NEM, el tipo más frecuente es el prolactinoma, seguido de los tumores no productores y del productor de hormona de crecimiento. Al igual que los tumores en otras localizaciones, su prevalencia aumenta cuando se toman en cuenta aquellos casos con patología subclínica, identificada por estudios de detección en pacientes con otra manifestación del síndrome. Algunas diferencias clínicas, al compararlos con adenomas esporádicos, son: suelen ser detectados a edades más tempranas, más grandes al diagnóstico y con más frecuencia de secreción múltiple y tienen una menor tasa de curación. Todas estas características hacen pensar que son tumores de comportamiento más agresivo. Mientras no exista evidencia en contra, lo recomendable es realizar un estudio de imagen de hipófisis en todos los pacientes con NEM1 al diagnóstico, ya que a menudo los tumores hipofisarios tienen una presentación clínica insidiosa y algunos de ellos no ocasionan síntomas por hipersecreción hormonal (son no productores). Los pacientes con NEM1, o los familiares que ya han presentado algún tumor endocrino, requieren evaluaciones periódicas como escrutinio para la detección temprana de los otros elementos que constituyen el síndrome. Lo mismo sucede en aquellos familiares en los que se ha identificado la mutación, pero no tienen aún manifestaciones clínicas.

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manecen subclínicos en gran número de casos. Dentro de este diverso grupo, la manifestación predominante es el síndrome de Zollinger-Ellison, producido por gastrinomas de la cabeza del páncreas. Esta neoplasia se presenta tanto de manera clínica como subclínica (hipergastrinemia asintomática) hasta en 60% de los casos de NEM1. Las manifestaciones clínicas son muy comunes: enfermedad ácido péptica de difícil control o de úlceras pépticas múltiples asociadas a hipergastrinemia. Los síntomas producidos por estos tumores son numerosos. Debe sospecharse hipergastrinemia en pacientes con patología ácido péptica de difícil control, dolor abdominal y diarrea; úlceras múltiples o de localización atípica mostrada en la endoscopia o pliegues gástricos muy engrosados. La ubicación más frecuente de las úlceras es la primera porción del duodeno, siendo menos frecuentes en las regiones más distales del duodeno y yeyuno. Los pacientes con gastrinomas asociados a NEM1 en ocasiones tienen otra razón por la cual la patología ácido péptica es más agresiva, la hipercalcemia por hiperparatiroidismo concomitante que, como es bien sabido, es una causa más del padecimiento de difícil control por el efecto que la hipercalcemia tiene en la secreción ácida del estómago. Otro elemento a destacar en los pacientes con tumores neuroendocrinos del tubo digestivo y páncreas, es la frecuencia con la que pueden producir otros péptidos u hormonas. Así pues, se han descrito casos de síndrome de Cushing relacionados con hipergastrinemia que, más que ser producido por un tumor concomitante de hipófisis en un caso con NEM1, se debió a la producción ectópica de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por el tumor. La segunda neoplasia enteropancreática en frecuencia de presentación es el insulinoma. Estos tumores por lo general son pequeños, múltiples y asincrónicos, lo cual hace que haya recaídas con más frecuencia después del tratamiento inicial. Los pacientes con este tipo de tumores cursan con hipoglucemias que no tienen relación con los alimentos; de hecho, en la mayoría con hipoglucemia orgánica, la manifestación del descenso de los valores de glucosa ocurre después de un periodo de ayuno, durante la noche o después de ejercicio. Existen diversos criterios diagnósticos para el insulinoma, pero el mejor estudio confirmatorio es una prueba de ayuno de 72 h. Los criterios diagnósticos son:

(Capítulo 76)

Endocrinología múltiple  813

NEM2 (SÍNDROME DE SIPPLE) La NEM2 es el otro tipo de presentación de este síndrome. En lo clínico, se manifiesta con neoplasias multicéntricas de tiroides, suprarrenal y paratiroides más alteraciones fenotípicas características, que permiten su ulterior subdivisión en 2A, 2B y carcinoma medular de tiroides (CMT) familiar (cuadro 76-4). La NEM2 tiene también origen genético; en específico, el defecto identificado consiste en una mutación del protooncogén RET, localizado en el cromosoma 10. En forma relevante, la proteína codificada por este protooncogén favorece el crecimiento y la diferenciación de tejidos derivados de la cresta neural, mediante sustancias como factor neurotrófico derivado de células gliales (GNDF) y neurturina (NRTN). Las manifestaciones clínicas dependen del sitio donde se localiza la mutación, ya que se conoce que los pacientes con NEM2A y con CMT familiar, tienen mutaciones en varios exones del protooncogén RET, que codifican para el dominio extracelular de la proteína, siendo los más frecuentes 10 y 11. En cambio, los pacientes con NEM2B suelen presentar mutaciones en los exones 15 y 16 del mismo gen. Algunos pacientes con CMT familiar muestran mutaciones germinales en exones que codifican para el dominio intracelular de la tirosina cinasa. Este tipo de neoplasias guarda una relación genotipo-fenotipo que es de utilidad práctica, ya que la conducta clínica depende de la mutación detectada. Es decir, existen mutaciones que suelen predecir el desarrollo de cáncer medular de tiroides a edades tempranas, por lo que su identificación debe ser una indicación para realizar tiroidectomía en cuanto se identifique, lo cual puede ser en el primer año de vida (cuadro 76-5).

La NEM2B también muestra CMT y feocromocitoma, pero no hiperparatiroidismo. Los elementos que la caracterizan son ganglioneuromas intestinales, neuromas mucosos que afectan de manera típica la lengua y los labios y un habitus corporal marfanoide, que le dan un aspecto facial muy característico (figuras 76-1 y 76-2). Si bien en este grupo también el CMT es el factor común, su evolución clínica es diferente a la de la NEM2A, ya que aparece a edades más tempranas, es más agresivo, y con frecuencia, al momento del diagnóstico ya está diseminado. La recomendación de tiroidectomía debe hacerse al momento del diagnóstico. Mención aparte merece el CMT familiar, cuya manifestación, como su nombre lo indica, implica varios casos en una misma familia, portadores identificados con la mutación que da origen al CMT y ausencia de otras manifestaciones de neoplasias endocrinas múltiples. Ya que todos los subtipos tienen como factor común el CMT, se hará énfasis en esa neoplasia. El CMT se deriva de las células parafoliculares de la tiroides (células C), las cuales tienen su origen en la cresta neural. El carcinoma se inicia en un defecto premaligno, la hiperplasia de las células C. Esto cobra una gran importancia, ya que, en caso de detectarse en etapas incipientes, la glándula puede extirparse antes de la transformación maligna. Este tipo de neoplasias tiene el inconveniente de que puede pasar inadvertida por mucho tiempo, ya que incluso la hipercalcitoninemia que genera suele no producir cuadro clínico alguno hasta que alcanza cifras en extremo elevadas. La identificación de la mutación del protooncogén RET como origen del CMT, ha cambiado de manera radical tanto la identificación de casos afectados como la mortalidad por la enfermedad.

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DATOS CLÍNICOS NEM2 está subdividida en tres grupos: La NEM2A es un padecimiento que se manifiesta por la aparición de CMT, feocromocitoma e hiperparatiroidismo. Este subtipo se transmite de manera autosómica dominante. De sus tres componentes, el que lo identifica es el CMT, ya que cerca de 100% de los pacientes lo presenta.

Cuadro 76-5. Relación genotipo-fenotipo en carcinoma medular de tiroides CMTF

NEM2A

NEM2B

Codones

609, 791, 790, 804, 649, 891, 768

634, 611, 618, 918, 883 620 630, 631

Riesgo

+

++

+++

Edad de presentación

Adultos

5 años

Primer año

Edad de tiroidectomía

10 años

5 años

Primeros meses

Figura 76-1. Fascies característica de paciente con NEM 2B.

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Debido a que existen casos de CMT esporádicos, es decir, que no se relacionan con NEM2, todos los pacientes afectados se deben estudiar en busca de la mutación del RET. Su ausencia descarta, de manera categórica, que se trate del caso índice de una familia con NEM y que es muy probable que éste se haya originado en una mutación de novo. En otro sentido, su presencia no es un indicador absoluto de que se trate de un caso familiar, ya que se han identificado pacientes con CMT esporádico con la mutación del protooncogén RET sin que otros miembros de la familia lo tengan. Para esto se han enunciado algunos criterios indispensables para hablar de CMT familiar. La mayor parte de los casos de CMT se diagnostica por un nódulo tiroideo o adenopatía cervical, y un porcentaje pequeño por manifestaciones clínicas de hipercalcitoninemia o cosecreción de algún otro péptido vasoactivo (diarrea, síntomas vasomotores o alteraciones hidroelectrolíticas). Desde luego, algunas veces se diagnostica al buscarlo de modo intencional en pacientes a quienes se les ha hecho el diagnóstico de feocromocitoma o hiperparatiroidismo por hiperplasia paratiroidea. Como regla útil se recomienda que en pacientes con feocromocitoma se investigue CMT y viceversa, sobre todo antes de someter al paciente a extirpación quirúrgica del tumor tiroideo, ya que un feocromocitoma no diagnosticado puede producir una crisis hipertensiva de graves consecuencias en la inducción anestésica. En los pacientes con CMT, como parte de una NEM2B, la evolución clínica es mucho más agresiva y con mayor mortalidad en comparación con otros grupos. Una ventaja relativa es un fenotipo característico que permite un diagnóstico temprano. Lo que es importante, porque el CMT, en el contexto de una NEM2B, puede aparecer desde edades muy tempranas y estar diseminado al momento de la cirugía. La identificación de familiares portadores del defecto genético del protooncogén RET es fundamental. Una

vez identificado un caso problema, se debe estudiar a los familiares de primer grado. La determinación de la mutación obliga a efectuar una cirugía y así evitar que se desarrolle la neoplasia. A los pacientes afectados por la mutación se debe practicar tiroidectomía con disección de los ganglios del compartimiento central entre los cuatro y seis años de edad. Se ha elegido ese periodo porque el proceso de transformación maligna requiere pasos intermedios, como hiperplasia de las células C, que necesita años; sin embargo, se han informado casos de niños de hasta un año de edad con carcinoma medular metastásico, lo cual es poco frecuente. La diferencia en cuanto al pronóstico la da, sin duda, un diagnóstico temprano. Según un estudio realizado en pacientes con NEM2A, la mortalidad en quienes se diagnosticó el tumor desde la clínica fue de 24%, mientras que si el diagnóstico se hizo con base en pruebas de detección, la mortalidad fue de 1.5%. El carcinoma medular de tiroides tiene baja respuesta a la quimioterapia, radioterapia o yodo radiactivo (131I). La única opción real de curar a los pacientes es la detección temprana y la escisión completa de la neoplasia antes de que se disemine. Quizá el único consuelo real que el paciente puede recibir es que es una enfermedad que permite sobrevida mucho más prolongada que otro tipo de tumores diseminados al momento del diagnóstico inicial. Algunos tratamientos modernos han mostrado ser prometedores en cuanto a resultados, como anticuerpos marcados con radiación u octreótido e inhibidores de cinasa, como vandetanib y sorafenib, que se han aprobado para su uso en CMT progresivo y sintomático.

HIPERPARATIROIDISMO La hipercalcemia en pacientes con NEM2 se debe a hiperplasia de las glándulas paratiroides y es un fenómeno que ocurre hasta en una cuarta parte de los casos. La búsqueda intencionada de hipercalcemia en el contexto de pacientes o sus familiares con NEM, es la manera más común de obtener el diagnóstico ya que, en las primeras etapas, las elevaciones de calcio (Ca) no producen síntomas. Cuando los valores elevados de Ca se acompañan de hormona paratiroidea (PTH) alta, se concluye que el paciente tiene hiperparatiroidismo. Las indicaciones para el tratamiento quirúrgico son iguales a las de cualquier paciente con hipercalcemia: hipercalciuria, patología renal, urinaria o esquelética, síntomas clínicos atribuibles a hipercalcemia o valores de Ca por arriba de 1 mg/dL del valor superior normal, aun en pacientes asintomáticos. A diferencia de otros casos con hipercalcemia, no se recomienda realizar estudios de localización ya que los casos de NEM2 corresponden a hiperplasias, lo cual obliga a realizar exploración de las cuatro paratiroides y extirpar 3.5 o las 4 glándulas, con reimplantación de media glándula en el antebrazo. Las manifestaciones no endocrinas de NEM2 son diversas, sin embargo, hay una alteración dermatológica que, debido a su alta prevalencia en pacientes con esta

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Figura 76-2. Neuromas orolinguales en paciente con NEM 2B.

(Capítulo 76)

Endocrinología múltiple  815

entidad y su probable relación con mutaciones del protooncogén RET, merecen que sea considerada. Esa lesión es amiloidosis cutánea liquenoide. Consiste en lesiones papulares descamativas y pigmentadas que se acompañan de prurito y por lo común se localizan en la región interescapular o en la superficie extensora de las extremidades. Se han encontrado depósitos de amiloide y péptidos similares a queratina en estudios histopatológicos de la piel afectada.

FEOCROMOCITOMA Este tumor, originado en la médula suprarrenal, es el segundo en frecuencia de aparición en los pacientes con NEM, alrededor de 40% lo manifiestan. La presentación clínica surge por la liberación excesiva e intempestiva de catecolaminas; produce, sobre todo, paroxismos de hipertensión, diaforesis, temblor, palidez y taquicardia. Estas entidades integran un cuadro clínico característico de esta patología, que es la manifestación clínica en sólo la mitad de los casos. Los feocromocitomas asociados a NEM difieren de los esporádicos en mayor frecuencia de casos bilaterales y multicéntricos, y la baja prevalencia de tumores extrasuprarrenales. Una vez establecida la sospecha clínica de feocromocitoma se deben solicitar estudios de laboratorio que ratifiquen el diagnóstico: catecolaminas en sangre y orina de 24 h o metanefrinas plasmáticas y urinarias. Sólo en los casos en los que se detecte la alteración bioquímica, se justifica la realización de estudios de imagen. Dada

la frecuencia de bilateralidad, se recomienda realizar estudios que muestren las dos suprarrenales, como tomografía axial computarizada o resonancia magnética nuclear. Mucho se ha discutido acerca de la pertinencia de solicitar estudios de imagen de manera directa; no obstante, este enfoque tiene dos inconvenientes: de inicio, no todos los tumores suprarrenales son funcionales; de hecho, la tasa de tumores suprarrenales descubiertos de manera incidental (incidentalomas) es cada vez mayor. En segundo lugar, el carácter latente entre la aparición de una alteración morfológica y una bioquímica puede ser, inclusive, de varios años. Tal situación obliga a tomar acciones más conservadoras en caso de detectar alteraciones morfológicas sin manifestaciones clínicas. Un feocromocitoma obliga a buscar un carcinoma medular de tiroides debido a la gran frecuencia con que aparecen relacionados.

CONCLUSIONES El sistema endocrino mantiene interrelaciones entre sus diferentes componentes que permiten un equilibrio del medio interno. Es, sin embargo, blanco de padecimientos multiorgánicos cuyo diagnóstico debe realizar un médico analítico y observador. La identificación de pacientes con los trastornos descritos cobra mayor relevancia por el hecho de que su identificación temprana, como parte de un síndrome poliglandular, permitirá un diagnóstico preciso y la selección terapéutica más adecuada dentro de las alternativas existentes para cada padecimiento.

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816  •  Endocrinología clínica de. . .

77 Endocrinopatías en el embarazo: diabetes mellitus y trastornos tiroideos en el embarazo Carlos Ortega González, Nayeli Martínez Cruz

Durante el embarazo, la interacción de factores hormonales, inmunitarios y neuronales permite que éste se inicie, mantenga y culmine con normalidad. Los objetivos primordiales durante este lapso son el crecimiento, el desarrollo y el bienestar fetal. Los cambios, tanto en el sistema neuroendocrino como en los procesos metabólicos durante el embarazo, representan uno de los fenómenos de adaptación fisiológica más interesantes entre todos los sistemas biológicos.

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DIABETES MELLITUS EN EL EMBARAZO Las complejas interacciones del ambiente intrauterino con el desarrollo fetal programan la salud y la enfermedad del ser en formación, lo que se conoce como “el origen fetal de las enfermedades del adulto” y después, estos cambios epigenéticos se ven influidos por el medio ambiente extrauterino y el estilo de vida posnatal, para favorecer el desarrollo de patologías crónico-degenerativas, como diabetes, hipertensión arterial, obesidad y enfermedad cardiovascular. Se sabe que la diabetes mellitus, ya sea de inicio pregestacional o detectada por primera vez en el embarazo, se asocia a alteraciones en la nutrición intrauterina (sobrenutrición o restricción del crecimiento fetal) y por lo tanto, esto a su vez impacta en la salud de la descendencia a corto y largo plazo, por lo que el diagnóstico y manejo adecuado y oportuno de la diabetes durante la gestación constituye una medida muy importante en la prevención primaria de las patologías crónicas del adulto, mientras que a corto plazo, una adecuada intervención en este grupo de mujeres, ayuda a disminuir la morbilidad y mortalidad obstétrica asociada y favorece mejores desenlaces perinatales. 817

Modificaciones en el metabolismo de los carbohidratos durante el embarazo normal y el embarazo complicado con diabetes Los cambios hormonales propios del embarazo desempeñan un papel importante en el desarrollo de diabetes mellitus (DM) en mujeres susceptibles y con factores de riesgo preconcepcionales, como sobrepeso y obesidad. Es por eso que el embarazo se considera como un estado diabetogénico en potencia, a pesar de que todos los cambios metabólicos se consideran fisiológicos en un principio. Los cambios fisiológicos en el metabolismo de lípidos y carbohidratos durante la gestación (cuadro 77-1) tienen como objetivo garantizar el aporte de nutrientes al feto en crecimiento, aún en periodos en los que la madre tenga una ingesta insuficiente de energía. La glucosa es el principal sustrato energético que cruza la placenta. En los seres humanos, el transporte transplacentario de glucosa es un proceso facilitado por los transportadores GLUT-1 (gen SLC2A1) localizados en la cara materna de la membrana microvellosa placentaria y en la cara fetal de la membrana basal, así como el GLUT-3 (gen SLC2A3) encontrado sólo en la cara microvellosa. En respuesta a los cambios metabólicos del embarazo, la masa de células b pancreáticas responde con proliferación, hiperplasia e hipertrofia mediadas por diversas hormonas, como lactógeno placentario humano (hPL) y péptidos similares a la prolactina (PLP) producidos por las células gigantes del trofoblasto. Durante las etapas tempranas del embarazo, la tolerancia a la glucosa es normal o incluso se encuentra promovida en forma ligera, debido a una mayor sensibilidad periférica a la insulina (principalmente en el músculo), la producción hepática de glucosa se mantiene normal.

818  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 77)

Cuadro 77-1 Modificaciones en el metabolismo de los carbohidratos durante el embarazo Modificación

Embarazo temprano

Embarazo tardío

Glucosa de ayuno

Disminuye

Sin cambios

Insulina de ayuno

Sin cambios

Incrementa

Sensibilidad hepática a la Sin cambios insulina

Disminuye

Gluconeogénesis

Sin cambios

Incrementa

Cetogénesis

Sin cambios

Incrementa

1a fase de secreción de Incrementa (2x) insulina

Incrementa (3x)

2a fase de secreción de Incrementa (1.5x) insulina

Incrementa (3x)

Sensibilidad a la insulina

Disminuye

Aumenta

experimentan un agravamiento, así como un mayor requerimiento en las dosis de insulina, y por lo tanto, a medida que el embarazo progresa, la posibilidad de desarrollar diabetes mellitus gestacional (DMG) en mujeres previamente sanas es mayor, sobre todo cuando existe alteración en la proliferación de las células b del páncreas durante el embarazo, o cuando hay obesidad materna que condiciona un estado de resistencia a la insulina que precede al embarazo. Después del parto, con la expulsión de la placenta, los requerimientos de insulina disminuyen de manera considerable entre 30 y 50% y, en un alto porcentaje la DMG desaparece, sin embargo, hasta 15% de esas mujeres persistirán con diabetes inmediata después del parto y en los siguientes 10 años hasta 60% desarrollarán DM2. El antecedente de DMG incrementa 7.43 veces el riesgo de desarrollar DM a largo plazo.

La evaluación con clamp hiperinsulinémico-euglucémico, en el primer trimestre de gestación, ha mostrado un incremento de hasta 120% en la primera fase de secreción de insulina, mientras que en la segunda fase no se observa una diferencia significativa cuando se compara con mujeres no gestantes. Hacia el final del segundo y en el tercer trimestre del embarazo la producción hepática de glucosa se incrementa de 16 a 30% para satisfacer el aumento de la demanda por el feto (de 2.2 a 6 mg/kg/ min), y al mismo tiempo se observa un cambio significativo en la respuesta al clamp, en donde la sensibilidad a la insulina disminuye de 50 a 70% en comparación con las mujeres no embarazadas, además, hay un incremento progresivo en las concentraciones de insulina basal y posprandial, tanto en la primera como en la segunda fase de secreción, aumentando la producción de insulina hasta tres veces con respecto al primer trimestre de la gestación. La resistencia a la insulina que aparece en la segunda mitad del embarazo promueve la lipólisis y la hiperglucemia posprandial durante esta etapa. En la primera mitad los estrógenos, la progesterona, la prolactina y el cortisol incrementan la actividad lipogénica de la insulina y, por lo tanto, la acumulación de grasa en la madre. En la segunda mitad del embarazo, la placenta aumenta la producción de somatomamotropina coriónica o lactógeno placentario humano, una hormona con propiedades biológicas similares a las de la hormona del crecimiento, que junto con el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y las demás hormonas descritas, son las responsables de la resistencia a la insulina y la gran tendencia a la lipólisis en ayuno y la cetogénesis que se manifiesta en esta etapa, con la finalidad de proveer de energía a la madre y reservar la glucosa y los aminoácidos para el feto. Los cambios descritos explican por qué las mujeres al inicio de la gestación tienden a la hipoglucemia, o bien, aquellas con diabetes mellitus pregestacional tienen, incluso, mejoría en el control de su padecimiento, y por el contrario, a finales del segundo y tercer trimestre

La prevalencia está en aumento, la Federación Internacional de Diabetes (IDF) reportó que en 2011 existían en el mundo cerca de 371 millones de diabéticos, y se calcula que para 2030 habrá 552 millones. El 80% de las personas con diabetes viven en países de ingresos medios y bajos, por lo que se considera una de las patologías no infecto-contagiosas más frecuentes en los países en vías de desarrollo. En México, ocupa el cuarto lugar entre los padecimientos crónico degenerativos, con una prevalencia de 9.7% según lo reportado en la ENSANUT 2012, siendo las mujeres en edad reproductiva uno de los grupos etarios más afectados, por lo que no es infrecuente ver cada vez más mujeres con DM tipo 1 o 2 que logran un embarazo. La DMG, que es la que se detecta por primera vez durante la gestación, se estima que afecta entre 4 a 12% de los embarazos, dependiendo de la población en estudio y los criterios utilizados para su diagnóstico, es decir; la prevalencia puede aumentar a 30% cuando se utilizan los nuevos criterios diagnósticos propuestos por la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo (IADPSG). Si bien, la DMG suele remitir con la resolución del embarazo hasta en 90% de los casos, su diagnóstico se vincula con mayor morbilidad y mortalidad para la madre y el feto, y es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiometabólicas (obesidad, diabetes, hipertensión y otras) en la mujer que la padeció y en su descendencia. Es importante subrayar que no sólo la diabetes, sino también la obesidad materna y la sobrenutrición durante la gestación, tienen un impacto negativo en el curso del embarazo y en la resolución del mismo, porque aumentan el riesgo de desarrollar complicaciones, como diabetes gestacional, hipertensión gestacional y preeclampsia, entre otras. En la actualidad, la prevalencia de obesidad abdominal en mujeres es de 82.8% de acuerdo a la ENSANUT 2012, por lo tanto, identificar y tratar de manera oportuna el sobrepeso y la obesidad en mujeres en edad reproductiva permitirá que se desarrollen los emba-

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Epidemiología de la diabetes mellitus en el embarazo

Endocrinopatías en el embarazo: diabetes mellitus y. . .  819

razos en condiciones más saludables, que existan mejores desenlaces para el binomio madre-hijo, y se alcance una menor prevalencia de diabetes y otras enfermedades cardiometabólicas en esta población.

Diabetes mellitus pregestacional En contraste con la DMG, la diabetes pregestacional (DM1 o DM2) se relaciona con una mayor incidencia de desenlaces adversos para la madre y el feto, así como más riesgo de malformaciones fetales, en particular cuando hay hiperglucemia no controlada desde antes de la concepción y durante el periodo de organogénesis fetal, mientras que, cuando la hiperglucemia afecta en el segundo y tercer trimestres de gestación, las complicaciones más frecuentes son las asociadas al crecimiento fetal, como macrosomía o retraso del crecimiento. Es por este motivo que ha habido esfuerzos, como el de la doctora Priscilla White (cuadro 77-2) del Centro Joslin de Investigación en Diabetes, en Boston, Massachusetts; para desarrollar sistemas de clasificación de la diabetes pregestacional con la intención de correlacionar la gravedad del padecimiento con el pronóstico obstétrico, sin embargo, ninguna clasificación ha sido exitosa para conseguir este objetivo.

Diagnóstico de diabetes mellitus pregestacional en el embarazo

Debido a su alta prevalencia no diagnosticada en nuestra población, se recomienda realizar desde la primera consulta prenatal la cuantificación de glucosa sérica en ayuno y hemoglobina glucosilada, en particular en población de alto riesgo (mujeres con IMC > 25, antece-

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Cuadro 77-2 Clasificación de Priscilla White para diabetes pregestacional Clase A

Diagnóstico con curva de tolerancia a la glucosa. El tratamiento es con dieta. En ocasiones se requiere insulina

Clase B

Cualquier tiempo de evolución o edad de comienzo de la diabetes. El tratamiento es sólo con dieta

Clase C

Inicio de la diabetes después de los 20 años de edad y duración menor de 10 años

Clase D

Inicio de la diabetes antes de los 20 años de edad y duración de 10 años o más

Clase R

Inicio de la diabetes antes de los 10 años de edad o duración de más de 20 años, presencia de retinopatía de fondo o hipertensión (no toxemia), retinopatía proliferativa o hemorragia en vítreo

Clase F

Presencia de nefropatía con proteinuria > 500 mg/ día

Clase RF

Coexistencia de clases R y F

Clase H

Evidencia clínica de cardiopatía arterosclerótica

Clase T

Trasplante renal previo

dentes familiares de diabetes en primer grado, historia de recién nacidos macrosómicos, DMG en embarazo previo, hipertensión arterial, dislipidemia, síndrome de ovarios poliquísticos, acantosis nigricans, patología cardiovascular, prediabetes). En la actualidad se acepta que si la mujer tiene glucosa sérica al azar > 200 mg/dL, en ayuno > 126 mg/ dL y/o hemoglobina glucosilada (HbA1C) > 6.5%, en el primer trimestre de la gestación, padece diabetes pregestacional y deberá de iniciar tratamiento inmediato. De no encontrarse valores alterados en esta primera evaluación, se sugiere la búsqueda intencionada de diabetes gestacional en las semanas 24 a 28 del embarazo, como se establece en las guías internacionales.

Complicaciones fetales y neonatales asociadas a diabetes mellitus pregestacional

La hiperglucemia durante la etapa de organogénesis es un factor que determina abortos repetidos y defectos fetales en mujeres con diabetes pregestacional. La concentración de hemoglobina glucosilada en el primer trimestre es el principal marcador relacionado con el riesgo de malformaciones congénitas. Las mujeres con HbA1C > 7%, tienen una incidencia de 1.4 a 10.9% comparada con la incidencia de malformaciones congénitas en la población general, que es de 1 a 1.7%; cuando la HbA1C es > 10%, la incidencia llega a ser tan alta como de 22.4 %. Los defectos estructurales más comunes asociados a hiperglucemia son los defectos cardiacos, anomalías del sistema nervioso central, como anencefalia, espina bífida, malformaciones esqueléticas y genitourinarias. Es lamentable que sólo un tercio de los embarazos de las mujeres con diabetes es planificado, lo que provoca una alta morbilidad y mortalidad para el binomio. Otras complicaciones fetales de la hiperglucemia no controlada son: muerte fetal intrauterina, por lo general asociada a malformaciones mayores, trastornos del crecimiento fetal, como macrosomía o retraso del crecimiento intrauterino; complicaciones al nacimiento: distocia de hombros, lesión del plexo braquial por traumatismo obstétrico; alteraciones metabólicas del recién nacido, como hipoglucemia, hipocalcemia e hiperbilirrubinemia y síndrome de dificultad respiratoria que ponen en riesgo la vida del neonato. En la actualidad se aceptan algunas teorías que implican a la hiperglucemia materna como la causante de malformaciones fetales mayores que se observan en los hijos de madres con diabetes descontrolada: 1. Sobreproducción de cuerpos cetónicos. En especial b-hidroxibutirato, que es el cuerpo cetónico más relacionado con embriopatía diabética. Estos cuerpos cetónicos junto con la glucosa, actúan de manera sinérgica para impedir un adecuado proceso de embriogénesis. 2. Cascada del ácido araquidónico-prostaglandinas. En modelos animales se probó que la hiperglucemia disminuye las concentraciones de ácido araquidónico ocasionando defectos de cierre del tubo neural en el

820  •  Endocrinología clínica de. . .

La hiperglucemia produce estrés oxidativo que incrementa la producción de ROS, peroxidación de lípidos y carboxilación de proteínas, al mismo tiempo que disminuye los sistemas de amortiguación y antioxidantes. Estos cambios dañan en forma directa al DNA y provocan alteraciones que impiden la expresión de genes críticos para la embriogénesis normal.

Complicaciones maternas asociadas a diabetes mellitus pregestacional

El embarazo complicado con diabetes pregestacional se asocia a exacerbación o agudización del daño a órganos diana, a continuación se abordarán dos de los más importantes: Retinopatía diabética (RD): es la principal causa de ceguera en el mundo. Varios factores parecen contribuir en su patogénesis, siendo de particular interés durante el embarazo el control glucémico, los factores de crecimiento angiogénico y los cambios hemodinámicos que modifican el flujo sanguíneo en la retina. Las mujeres con DM1 suelen tener una evolución más prolongada del padecimiento (por lo común entre 10 y 15 años), por lo que la prevalencia de patología proliferativa es más frecuente y, por consiguiente, es mayor el riesgo de progresión durante el embarazo en este grupo. El control glucémico estricto es la clave en el manejo de la mujer diabética embarazada. En la mayor parte de los estudios realizados en la población diabética no embarazada se ha demostrado que la aparición y gravedad de la RD están asociadas a un control glucémico deficiente y, más aún, en estudios prospectivos importantes como el DCCT y el UKPDS, entre otros, se demostró que el control glucémico estricto disminuye o retarda la progresión de las complicaciones tardías de la DM. Sin embargo, en las mujeres embarazadas con diabetes, los resultados de algunos estudios han sido contradictorios, ya que mientras en algunos se demostró que la normalización aguda de la glucemia podía agravar o empeorar la retinopatía, en otros se sugirió que el empeoramiento depende o está relacionado con la gravedad de la enfermedad preexistente. Estas diferencias en los resultados de los diversos estudios parecen tener relación con el diseño de los mismos, sin embargo, no se puede negar el efecto de la hiperglucemia no controlada en la progresión del daño, así como el agravamiento en los casos complicados con hipertensión o preeclampsia. Por lo tanto, se sugiere realizar un examen de fondo de ojo al menos una vez por trimestre y en el periodo posparto y, en caso de retinopatía proliferativa grave, se recomienda tratamiento antes del embarazo; en los casos que no hayan recibido tratamiento, se indica la resolución obstétrica por medio de cesárea por el riesgo de hemorragia retiniana durante el trabajo de parto activo, sin embargo, la RD proliferativa no se considera una contraindicación absoluta para el trabajo de parto en ningún caso.

Nefropatía diabética (ND): se ha estimado que puede manifestarse entre 5 y 10% de los embarazos. En varios estudios se ha intentado determinar el efecto del embarazo en el curso clínico de la ND, sin embargo, esta relación no se ha podido identificar con claridad. Al igual que lo descrito con la RD, se puede decir que el embarazo se asocia débilmente a progresión significativa de la ND preexistente, y lo cierto es que, aunque durante el embarazo las mujeres con diabetes pueden tener un incremento significativo de la proteinuria, éste es por lo general un fenómeno agudo y transitorio. La progresión a insuficiencia renal terminal se ha reportado en mujeres que inician el embarazo con valores de creatinina sérica mayores a 1.5 mg/dL y proteinuria mayor de 3 g/24 h, o ambos; en aquellas mujeres que desean embarazo y se encuentran en etapa final de la nefropatía, se sugiere trasplante renal antes del embarazo. Las pacientes con DM pregestacional pueden cursar entre 5 y 10% de los embarazos con hipertensión crónica, la hipertensión con nefropatía aumenta el riesgo de preeclampsia, por lo que se sugiere el control adecuado de la hipertensión antes del embarazo. En DM pregestacional aparece preeclampsia hasta en 15 a 20% de los embarazos, y cuando cursan con nefropatía diabética preexistente el riesgo se incrementa a más de 50% en comparación con mujeres sin nefropatía previa. La coexistencia de DM y preeclampsia duplica el riesgo de cesárea, parto pretérmino y hemorragia posparto, al mismo tiempo que provoca alteraciones en el crecimiento fetal e insuficiencia útero-placentaria. Por lo tanto, la vigilancia estricta de las cifras tensionales en una mujer embarazada con diabetes es fundamental.

Diabetes mellitus gestacional Se define como la intolerancia a los azúcares, de gravedad variable, que se manifiesta o diagnostica por vez primera durante el embarazo, después del primer trimestre, entre las semanas 24 y 28 de gestación. Esta entidad clínica está menos relacionada con malformaciones congénitas mayores, abortos espontáneos o ambos; sin embargo, en caso de descontrol glucémico importante hacia el final del embarazo el riesgo de alteraciones en el crecimiento fetal, como retraso del crecimiento intrauterino o macrosomía es similar al observado en los casos de diabetes pregestacional. Al mismo tiempo, se ha observado incremento del riesgo de preeclampsia, distocia de hombros, cesárea, hipoglucemia neonatal e ingreso a cuidados intensivos neonatales, por lo que se justifica el diagnóstico y tratamiento oportuno de esta enfermedad.

Evolución histórica de los criterios para el diagnóstico de diabetes mellitus gestacional (DMG)

Los datos iniciales con respecto al diagnóstico de DMG parten de los resultados reportados por O’Sullivan y Mahan en 1964. Estos autores realizaron curvas de tolerancia oral a la glucosa (CTOG) de 3 h con cargas de

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embrión, la suplementación con ácido araquidónico en estos modelos ha prevenido esos defectos. 3. Estrés oxidativo. Formación de especies reactivas del oxígeno (ROS) y óxido nítrico (NO).

(Capítulo 77)

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Endocrinopatías en el embarazo: diabetes mellitus y. . .  821

100 g de glucosa oral a 752 embarazadas. El 97% de las pruebas se hicieron durante el segundo o tercer trimestre del embarazo y se obtuvieron resultados de las concentraciones de glucosa en sangre total mediante la técnica de Somogy-Nelson para cada uno de los cuatro valores de la curva (ayuno, 1, 2 y 3 h). Se concluyó que la media más dos desviaciones estándar (redondeado a 5 mg/dL más cercanos) serían los límites inferiores más adecuados para el diagnóstico de DMG, y que dos de los umbrales se debían alcanzar o superar para confirmar el diagnóstico. Es importante mencionar que estos umbrales diagnósticos publicados se establecieron con base en el riesgo estimado para desarrollar DM2 después de la resolución obstétrica. Las pacientes con resultados positivos en la CTOG tenían la probabilidad de desarrollar diabetes a ocho años de 22.6% y a los 16 de 60%. Estos umbrales diagnósticos después sufrieron una serie de modificaciones, secundarias a cambios en la metodología para cuantificar la glucemia. Los cambios más importantes fueron: determinación de glucosa en suero o en plasma en vez de sangre total y utilización de metodología enzimática más específica para diferenciar la glucosa medida de otros azúcares reducidos. Es por esto que a partir de 1979, el Grupo Nacional de Datos de Diabetes (NDDG) modificó los criterios de O’Sullivan, convirtiendo los valores de glucosa en sangre total a valores de glucosa en plasma, resultando en un incremento de 15% en los valores de glucosa. Para 1982 Carpenter y Coustan sugirieron modificar de nuevo los criterios de O’Sullivan, para compensar el cambio del análisis enzimático. En el cuadro 77-3 se muestran los criterios diagnósticos de O’Sullivan y Mahan y las conversiones posteriores sugeridas por NDDG y Carpenter y Coustan para el diagnóstico de diabetes mellitus gestacional. En 1997, durante el IV International Workshop Conference on Gestational Diabetes Mellitus, los criterios de Carpenter y Coustan se aceptaron y la carga de 100 g de glucosa oral fue equiparada con la de 75 g. Para el año 2000, la Asociación Americana de Diabetes (ADA) recomendó en sus guías, sustituir los criterios de O’Sullivan y Mahan modificados por los criterios más estrictos de Carpenter y Coustan. Sin embargo, a pesar de todos los cambios, los criterios nunca fueron diseñados para pre-

Cuadro 77-3 Criterios de O´Sullivan y Mahan y conversiones posteriores para el diagnóstico de diabetes gestacional Tiempo

Valores obtenidos (promedio + 2 DE)

Umbrales redondeados (5 mg/dL)

NDDG (suero/ plasma)

Carpenter y Coustan (glucosaoxidasa)

Ayuno

90

90

105

95

60 min

165

165

190

180

120 min

143

145

165

155

180 min

127

125

145

140

venir resultados perinatales adversos, ya que su objetivo original fue identificar a aquellas mujeres susceptibles de desarrollar DM2 en el futuro. En el último decenio, los resultados de estudios importantes en DMG han demostrado que, incluso en formas leves de intolerancia a los carbohidratos durante el embarazo, existe un riesgo incrementado de resultados perinatales adversos. Uno de los ejemplos más importantes es el estudio de Hiperglucemia y Resultados Perinatales Adversos (HAPO), que dio lugar a la nueva propuesta diagnóstica de la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo (IADPSG). Las fortalezas del estudio fueron incluir a más de 23 000 mujeres embarazadas en 15 hospitales de nueve países, para esclarecer el riesgo de resultados perinatales adversos asociado a varios grados de intolerancia a la glucosa materna. La IADPSG, con base en los resultados del estudio HAPO, definió los puntos de corte para diagnóstico de DMG, como las cifras de glucemia a partir de las cuales la morbilidad era 1.75 veces más a la de la media de la población, en relación con tres variables específicas: peso al nacer, adiposidad subcutánea y péptido C en cordón superiores al percentil 90; y 1.5 veces de morbilidad para otros desenlaces adversos mayores. Con todo ésto, la IADPSG propuso establecer el diagnóstico de DMG con un valor alterado (igual o mayor a las cifras de referencia) en la CTOG de 2 h con 75 g, realizada entre las semanas 24 y 28 de gestación: ayuno > 92mg/dL, 1 h > 180mg/ dL y 2 h > 153mg/dL. Lo comentado explica por qué en la actualidad existen dos metodologías diferentes apoyadas por distintas asociaciones médicas para hacer el diagnóstico de DMG, las cuales se muestran en el cuadro 77-4. El abordaje del estudio de “Dos pasos” consiste en realizar un tamizaje con carga oral de 50 g de glucosa, y si el resultado de 1 h es > 130 mg/dL o > 140 mg/dL (se puede utilizar cualquiera de los dos puntos de corte),

Cuadro 77-4. Metodologías para el diagnóstico de DMG entre las 24 a 28 SDG Dos pasos (NIH/ACOG)

Un paso (IADPSG)

Tamiz con carga de 50 g de glucosa oral Resultado positivo: 1 h poscarga > 130 o > 140 mg/ dL

CTOG 2 h con 75 g de glucosa oral Cuantificación basal, 1 y 2 h Un valor alterado es diagnóstico

Confirmación con CTOG 3 h, Ayuno > 92 mg/dL, 1 h > 180 con 100 g de glucosa oral mg/dL y 2 h > 153 mg/dL Cuantificación basal, 1, 2 y 3 h Dos valores alterados es diagnóstico Ayuno > 95 mg/dL, 1 h > 180 mg/dL, 2 h > 155 mg/dL, 3 h > 140 mg/dL DMG = diabetes mellitus gestacional; SDG = semanas de gestación; NIH = Institutos Nacionales de Salud; ACOG = Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia; IADPSG = Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo; CTOG = curva de tolerancia oral a la glucosa.

822  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 77)

Repercusiones perinatales de la diabetes mellitus gestacional

Las conclusiones del estudio HAPO demostraron que en el embarazo, aun con hiperglucemia moderada por deba-

Cuadro 77-5. Criterios diagnósticos de DMG vigentes a nivel internacional IADPSG (2010), ADA (2015), OMS (2013), Endocrine Society (2013) CTOG 2 h con 75 g

NIH, ACOG, USPSTF CTOG 3 h con 100 g

NDDG (1979) CTOG 3 h con100 g

Ayuno

92

95

105

1h

180

180

190

2h

153

155

165

140

145

3h Criterio DMG

1 valor

2 o más valores

DMG = diabetes mellitus gestacional; IADPSG = Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo; ADA = Asociación Americana de Diabetes; OMS = Organización Mundial de la Salud; NIH = Institutos Nacionales de Salud; ACOG = Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia; USPSTF = Grupos de Trabajo de Servicios Preventivos de EUA; NDDG = Grupo Nacional de Datos sobre Diabetes; CTOG = curva de tolerancia oral a la glucosa.

jo del límite diagnóstico según los criterios de Carpenter y Coustan, existe una relación positiva con resultados perinatales adversos. Hasta el momento, los desenlaces perinatales adversos con asociación significativa a la DMG no tratada son: macrosomía, recién nacido grande para la edad gestacional, cesárea, preeclampsia, y con menor fuerza de relación, distocia de hombros al nacimiento. Tampoco se ha encontrado asociación a mayor mortalidad perinatal ni en incidencia de malformaciones fetales. Cuando se ha analizado el beneficio de tratar la DMG sólo se ha demostrado una menor incidencia de preeclampsia, distocia de hombros y macrosomía. Es importante mencionar que la fuerza de la asociación se diluye cuando se define DMG con los criterios de IADPSG, por lo tanto, aún se necesita mayor evidencia que confirme la fuerza de la asociación utilizando estos nuevos criterios, y que defina el beneficio de tratar a las mujeres así diagnosticadas.

Tratamiento de la diabetes mellitus en el embarazo La mujer que se diagnostica por primera vez en el embarazo o con conocimiento previo de tener DM, deberá recibir un tratamiento integral que incluya terapia médico-nutricional, farmacológica y autovigilancia de la glucemia capilar, como se explica en el cuadro 77-6, con la finalidad de alcanzar las metas de control y evitar los riesgos perinatales asociados a la hiperglucemia no controlada. Es importante evaluar el daño a órganos diana en mujeres con DM tipo 2 o tipo 1 pregestacional, y de esta manera detectar en forma oportuna la agudización de la misma durante el embarazo, así como realizar vigilancia, al menos una vez por trimestre, de HbA1C, detección oportuna de malformaciones congénitas y evaluación del patrón de crecimiento fetal y bienestar fetal antes del parto, entre otras acciones, explicadas en el cuadro 77-6.

Tratamiento farmacológico de la diabetes en el embarazo

El tratamiento predilecto en el embarazo suele ser la insulina en pacientes con diabetes pregestacional o DMG que no alcanzan valores óptimos de control con terapia médico-nutricional y actividad física. La insulina humana recombinante de acción intermedia (NPH) y la rápida (IAR) se han considerado como el estándar de oro en el tratamiento debido a los múltiples estudios clínicos que soportan su seguridad y eficacia en el embarazo. La evidencia con respecto al uso de análogos de insulina de acción prolongada en la gestación, aún no es suficiente para recomendarlas de manera universal. Se sugiere que algunas pacientes con diabetes pregestacional que se encontraban controladas de manera adecuada con insulina glargina o determir, pueden continuar con el mismo tratamiento en el embarazo para favorecer el control glucémico y evitar los desajustes asociados al cambio de

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se debe realizar una prueba confirmatoria con CTOG de 3 h con carga de 100 g. El diagnóstico de DMG se establece con dos o más valores alterados (criterios de Carpenter y Coustan). Estos criterios se han recomendado por el consenso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), Grupo de trabajo de Servicios Preventivos de EUA (USPSTF) y el Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia (ACOG), como se muestra en el cuadro 77-5. Esta recomendación se basa en que los estudios que han demostrado el beneficio de tratar la DMG para disminuir resultados perinatales adversos, han utilizado los criterios diagnósticos propuestos por Carpenter y Coustan. El abordaje de “Un paso” se basa en los criterios propuestos por la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo (IADPSG) del año 2010, los cuales derivaron del estudio HAPO. El cambio más significativo propuesto por IADPSG fue establecer el diagnóstico de DMG con un valor alterado durante la CTOG de 2 hh con 75 g. Hasta el momento, esta metodología diagnóstica la han adoptado la ADA, la Endocrine Society y la OMS como se muestra en el cuadro 77-5. Es importante mencionar que utilizar los criterios propuestos por IADPSG implica un incremento de hasta dos a tres veces la prevalencia global de DMG, y por lo tanto, mayores gastos en el manejo y seguimiento de estas mujeres, por lo que sigue siendo un tema de controversia la adopción universal de dichos criterios diagnósticos.

Endocrinopatías en el embarazo: diabetes mellitus y. . .  823

Cuadro 77-6. Tratamiento integral de la diabetes mellitus en el embarazo Terapia médica nutricional y actividad fí- Todas las pacientes se deben canalizar a un servicio de nutrición para establecer un programa sica moderada de alimentación personalizado y se debe sugerir actividad física moderada, siempre que no exista contraindicación obstétrica El 70 a 85% de las mujeres con DMG alcanzarán las metas de control glucémico con estas medidas únicamente Tratamiento farmacológico

Todas las mujeres con diabetes pregestacional que utilicen fármacos contraindicados en el embarazo (ARA-2, estatinas, fibratos, algunos hipoglucemiantes) se deberán evaluar de manera inmediata para un ajuste adecuado a su tratamiento

Insulina humana (categoría B) Glibenclamida (categoría B) Metformina (categoría B)

Las mujeres con diabetes gestacional que no logran las metas de control después de, por lo menos dos semanas de terapia médico-nutricional y actividad física moderada, deberán iniciar tratamiento farmacológico de acuerdo a la evaluación de cada caso en particular

Asegurar una ganancia de peso adecuada en el embarazo

Se sugiere que las mujeres con diabetes y embarazo, logren una ganancia ponderal adecuada de acuerdo al IMC pregestacional, siguiendo las recomendaciones del Instituto de Medicina (IOM 2009)

Autovigilancia de glucemia capilar

IMC pregestacional (IMC)

Ganancia de peso total (kg)

Tasa de ganancia de peso 2o y 3er trimestre (kg × semana)

< 18.5

12.5 a 18

0.44 a 0.58

18.5 a 24.9

11.5 a 16

0.35 a 0.5

25 a 29.9

7 a 11.5

0.23 a 0.33

> 30

5a9

0.17 a 0.27

Metas de control en mujeres con DMG (ADA 2015) Ayuno < 95 mg/dL 1 h posprandial < 140 mg/dL 2 h posprandial < 120 mg/dL Metas de control en mujeres con DM pregestacional (ADA 2015) Preprandial y nocturno 60 a 99 mg/dL Posprandial 100 a 129 mg/dL

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Metas de control en mujeres con alto riesgo de hipoglucemia (ADA 2015) Ayuno < 105 mg/dL 1 h posprandial < 155 mg/dL 2 h posprandial < 130 mg/dL Vigilancia de HbA1C

Se debe realizar HbA1C al menos una vez por trimestre. En mujeres con diabetes pregestacional deberá de mantenerse por debajo de 7%, o en < 6% si no existe alto riesgo de hipoglucemia

Vigilancia del bienestar fetal anteparto

Se sugiere la detección oportuna de malformaciones congénitas y la evaluación del patrón de crecimiento fetal y volumen de líquido amniótico. Vigilancia del bienestar fetal a partir de la semana 32

Valoración oftalmológica y de la función Evaluación del fondo de ojo al menos una vez por trimestre y después de la resolución obsrenal en mujeres con diabetes pregestatétrica cional Valoración de la función renal (creatinina sérica, proteínas en orina de 24 h, relación albúmina-creatinina urinaria, tasa de filtrado glomerular) antes de la concepción y si existe evidencia de nefropatía diabética, repetir la evaluación en el embarazo Ofrecer tromboprofilaxis en casos con proteinuria > 5 g/día Suplementos vitamínicos

Se sugiere indicar suplementos con mínimo 400 mg/día de ácido fólico, incluso desde tres meses antes de la concepción

Otras evaluaciones

En mujeres con DM1 buscar de manera intencional patología tiroidea concomitante en el embarazo y en el periodo posparto

DMG = diabetes mellitus gestacional; ARA = antagonista del receptor de angiotensina; IMC = índice de masa corporal; ADA = Asociación Americana de Diabetes; HbA1C = hemoglobina glucosilada fracción A1C.

insulina. Con respecto al uso de análogos de acción ultrarápida, como insulina aspart o lispro, su uso se prefiere a la insulina de acción rápida para el control de la hiperglucemia posprandial, por un menor riesgo de hipoglucemia materna. Las pacientes que utilizan bomba de infusión

de insulina desde la etapa preconcepcional se sugiere que continúen su uso en el embarazo, ya que ha demostrado buenas tasas de control durante la gestación. Un esquema común de tratamiento con insulina es la administración de una a dos dosis de insulina de acción

824  •  Endocrinología clínica de. . .

mujeres con obesidad y DMG se debe recomendar una restricción moderada de energía (33% del requerimiento) lo que ha demostrado reducir la macrosomía sin efectos deletéreos por cetonuria. En cuanto a la proporción de macronutrimentos en la dieta (cuadro 77-7), conviene limitar los hidratos de carbono (HCO), lo que resulta en disminución en las concentraciones de glucosa posprandial; la recomendación de diferentes asociaciones y guías clínicas es que los HCO constituyan entre 35 y 45% de la energía total, pero no menos de 175 g de HCO al día. Como parte de la intervención, es importante lograr una distribución equitativa de los HCO a lo largo del día, y que el consumo sea consistente entre un día y otro. En general, se recomiendan tres comidas pequeñas o moderadas más dos a cuatro colaciones. En cuanto a las proteínas, se ha estimado que el requerimiento diario aumenta cerca de 6 g en el segundo trimestre y 11 g en el tercero; ese requerimiento se calcula en 1.1 g/kg/día, lo que representa 25% de la energía total de la dieta. Los lípidos no deben aportar más de 40% de la energía de la dieta y se debe recomendar el consumo de grasas saludables (monoinsaturadas, polinsaturadas).

Cuadro 77-7. Terapia médico-nutricional en mujeres con diabetes y embarazo Valor energético total (VET)

IMC pregestacional < 18.5: 35 kcal/kg peso actual IMC pregestacional 18.5 a 24.9: 30 kcal/ kg peso actual IMC pregestacional 25 a 29.9: 24 kcal/kg peso actual IMC pregestacional ≥ 30: 12 kcal/kg peso actual Nunca menos de 1 600 kcal/día

Hidratos de Carbono (HCO)

35 a 45% de la energía total. Mínimo: 175 g/día Promover un consumo de HCO saludables (frutas, verduras, leguminosas, lácteos bajos en grasa, cereales de grano entero)

Fibra

20 a 35 g/día

Proteínas

1.1 g/kg/día (aproximadamente 20 a 25% del VET)

Lípidos

< 40% del VET Promover consumo de omega 3 y preferir grasas saludables

Hierro

Indicar suplementos: 27 mg/día

Ácido Fólico

Indicar suplementos: 400 ug/día, más otras fuentes alimentarias.

Calcio

Aporte diario en mujeres adultas: 1 000 mg/día Adolescentes: 1 300 mg/día

Vitamina D

600 a 800 UI/día

Terapia médico-nutricional (TMN)

La alimentación ideal para la mujer embarazada debe aportar la cantidad de calorías y nutrientes necesarios para mantener la normoglucemia, prevenir cetosis y permitir una ganancia de peso corporal adecuada en la madre, lo que redunda en un buen desarrollo fetal. El requerimiento de energía aumenta durante el embarazo y se ha estimado que el costo energético en esta etapa es de +340 kcal (segundo trimestre) y +452 kcal (tercer trimestre). Este requerimiento de energía se puede calcular con fórmulas de estimación del gasto energético basal, utilizando el peso pregestacional y sumando el costo energético del segundo y tercer trimestre. En las

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intermedia, sola o en combinación con insulina de acción rápida o ultrarápida preprandial. Las pacientes con diabetes pregestacional que ya usaban insulina, pueden continuar con la dosis previa y sólo se deberán realizar las adecuaciones necesarias para mantener la glucemia en las metas señaladas. Para mujeres que inician por primera vez insulina durante la gestación, se ha estimado un requerimiento de 0.7 a 0.8 U/kg/día en el primer trimestre y de 0.8 a 1 y de 0.9 a 1.2 U/kg/día, en el segundo y tercer trimestres. Hasta hace poco, el empleo de hipoglucemiantes orales estaba contraindicado en el embarazo y la lactancia por la posibilidad de efectos teratogénicos e hipoglucemia neonatal, pero, en los últimos años se han publicado diversos estudios clínicos y metaanálisis sobre la seguridad y eficacia de los mismos durante la gestación. En el Fifth International Workshop-Conference in Gestational Diabetes Mellitus se difundió la evidencia en relación con el uso de glibenclamida en el embarazo, y en la actualidad en las guías NICE, Endocrine Society y de la ACOG se apoya la utilización de glibenclamida y metformina como alternativas al tratamiento con insulina en mujeres con diabetes y embarazo. La metformina cruza la placenta alcanzando concentraciones fetales incluso mayores a 50% de las maternas, sin embargo, en estudios en animales no se han comprobado efectos teratogénicos, aun con dosis dos a seis veces mayores que las recomendadas para humanos; aunque la glibenclamida cruza en un porcentaje menor (< 4%) la circulación fetal, se ha relacionado con un mayor riesgo de hipoglucemia neonatal sin efectos teratogénicos. El uso de estos fármacos orales en el embarazo se ha incrementado por su bajo costo y mejor aceptabilidad, siendo una alternativa más atractiva que la insulina. Tan sólo en EUA el uso de glibenclamida incrementó de 7.4% en el año 2000 a 64.5% en el año 2011, siendo el tratamiento más prescrito desde el 2007. Sin embargo, aunque ambos fármacos han demostrado ser útiles y seguros a corto plazo para el manejo de la DM durante la gestación, no obstante, se requieren más estudios que evalúen su seguridad, ya que existe un paso transplacentario de ambos fármacos, por lo que no se puede negar la posibilidad de efectos deletéreos en el recién nacido a largo plazo.

(Capítulo 77)

Endocrinopatías en el embarazo: diabetes mellitus y. . .  825

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Recomendaciones durante y después de la resolución obstétrica, a mujeres con diabetes mellitus pregestacional y gestacional La diabetes en el embarazo no constituye, por sí sola, una indicación de cesárea. Por lo tanto, la vía de resolución dependerá de las condiciones obstétricas de cada paciente. El control de la glucemia durante la resolución obstétrica tendrá como meta mantener concentraciones de glucosa capilar entre 100 y 140 mg/dL, por lo que se aconseja medir la glucosa cada hora y hacer los ajustes necesarios en la infusión de líquidos, insulina y glucosa parenterales, para evitar hiper o hipoglucemia materna y con eso mayor riesgo de complicaciones metabólicas en el recién nacido. Después de la expulsión de la placenta los requerimientos de insulina disminuyen entre 30 a 50%, por lo que se recomienda reducir la dosis de insulina en el periodo posparto, en particular en las mujeres con DM tipo 1 o tipo 2 pregestacional. Hasta en más de 90% de las mujeres con diagnóstico de DMG se tendrá que suspender todo tratamiento farmacológico, ya que en la mayoría de ellas se resuelven las alteraciones metabólicas del embarazo. Se recomienda reclasificar a todas las pacientes con DMG después de 6 a 12 semanas de la resolución obstétrica, mediante CTOG con 75 g de glucosa; si el resultado es diagnóstico de diabetes, la paciente deberá ser referida a un centro de primer o segundo nivel de atención para su seguimiento. Por el contrario, si el resultado de la CTOG es de prediabetes, tiene que informarse a la mujer de los riesgos a futuro, y se le recomendará mantener un estilo de vida saludable, un IMC < 25 y actividad física regular, además se le indicará realizar CTOG anual. Por último, si el resultado de la prueba es normal, la mujer debe ser aconsejada de la misma manera que las pacientes con prediabetes y se le sugerirá realizar CTOG cada tres años. Todas las mujeres con historia de DMG tienen riesgo de recurrencia en un siguiente embarazo, y este riesgo va en aumento con el tiempo, llegando a ser > 60% después de 10 años o más, de ahí la importancia de un manejo posparto estricto y la asesoría adecuada para evitar el desarrollo de DM2 o bien la recurrencia de DMG en un siguiente embarazo. La lactancia y anticoncepción posevento obstétrico se debe sugerir a todas las mujeres con antecedente de diabetes. La duración de la lactancia ha sido inversamente proporcional al riesgo de diabetes posparto en la madre que padeció DMG y ha demostrado beneficios metabólicos en el recién nacido a largo plazo. Con relación a la anticoncepción posparto en mujeres con historia de diabetes gestacional, la evidencia, hasta el momento, no ha demostrado que la anticoncepción hormonal incremente el riesgo de desarrollar DM2, por lo que se puede usar con seguridad. Con respecto a las mujeres con DM tipo 1 o tipo 2, el uso de anticoncepción posparto incrementa la tasa de embarazos planificados, por lo que resulta de particular importancia sugerir un método seguro y eficaz que sea aceptado por la paciente.

Se sugiere que para el uso de anticoncepción hormonal se evalúe cada caso en particular, de acuerdo con los Criterios Médicos de Elegibilidad de la OMS 2009, para definir la categoría de riesgo y seleccionar el mejor método para cada paciente. No existe evidencia de que la anticoncepción hormonal tenga un impacto negativo en el metabolismo de carbohidratos y lípidos, o ambos, en mujeres con diabetes, sin embargo, deben de utilizarse con precaución o contraindicarse en mujeres con complicaciones micro o macrovasculares graves u otros factores de riesgo cardiovascular.

PATOLOGÍA TIROIDEA EN EL EMBARAZO Introducción La patología tiroidea es la alteración endocrinológica más frecuente en mujeres en edad reproductiva después de la diabetes mellitus. Entre 5 y 10% de la población puede presentar algún grado de disfunción tiroidea, siendo esta frecuencia cinco a siete veces mayor en las mujeres que en los hombres. El embarazo confiere un reto importante para la función tiroidea materna. El incremento transitorio del tamaño de la glándula refleja los cambios fisiológicos a los que se somete la tiroides durante esta etapa de la vida. Los cambios en las concentraciones totales de hormonas tiroideas por el aumento de las globulinas transportadoras y, la fluctuación en las concentraciones circulantes de hormona estimulante de tiroides como resultado de la reacción cruzada con la hormona gonadotropina coriónica humana, entre otros; son cambios que determinan que las pruebas de función tiroidea se interpreten de manera diferente en una mujer embarazada. También se ha demostrado que la disfunción tiroidea en el embarazo está relacionada con desenlaces adversos para la madre y el feto, en específico, mayor riesgo de aborto, parto pretérmino, tiroiditis posparto, alteraciones neurocognitivas en el recién nacido, entre otras; sin embargo, a pesar de toda la información que se ha generado en los últimos años al respecto, aún es motivo de debate recomendar el tamizaje universal en busca de enfermedad tiroidea en el embarazo. Debido a los cambios en la fisiología tiroidea y los síntomas hipermetabólicos propios de la gestación, que pueden enmascarar o simular algún tipo de disfunción tiroidea, es de gran importancia abordar en el presente capítulo los aspectos más importantes de la función tiroidea materna y fetal, discutir el estudio de la patología tiroidea, así como las opciones de tratamiento y vigilancia que deberá llevar una paciente diagnosticada con este padecimiento en el embarazo, para lograr un desenlace obstétrico exitoso.

Fisiología tiroidea materna La concepción es seguida de una serie de cambios metabólicos y hormonales que involucran la mayor parte de

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Cambios en las proteínas transportadoras

Las hormonas tiroideas viajan en la sangre unidas a tres proteínas: la globulina fijadora de hormona tiroidea (TBG), la albúmina y la transtiretina (antes conocida como prealbúmina transportadora de tiroxina o TBPA). La distribución de las hormonas tiroideas entre estas tres

proteínas está en relación directa con su afinidad y concentración. La TBG es una glucoproteína sintetizada en el hígado y, a pesar de que es la menos abundante de las tres proteínas en el suero, transporta casi dos terceras partes de la tiroxina debido a su alta afinidad. Las concentraciones de TBG se incrementan 2.5 a 3 veces durante el embarazo, alcanzando su pico máximo cerca de las 20 sdg, manteniéndose sin grandes cambios posteriores y retornando a sus valores normales seis a ocho semanas después del parto. Este aumento en las concentraciones de TBG se debe a la secreción hepática incrementada de dicha proteína, así como a la disminución del índice de degradación periférica de la misma, además de un cambio en el patrón de glucosilación, todo inducido por la elevación en las concentraciones circulantes de estrógenos durante el embarazo.

Modificaciones en el metabolismo periférico de las hormonas tiroideas

Otro evento importante que afecta la fisiología tiroidea materna es el incremento de la desyodación placentaria. La placenta expresa dos tipos de desyodasas, en forma predominante la tipo 3 (D3) que cataliza la conversión de T4 a rT3 y de T3 a T2, mediante la remoción de un átomo de yodo y la desyodasa tipo 2 (D2) la cual participa en la conversión de T4 a T3. La actividad de D3 es primordial para proveer de suficiente cantidad de yodo al feto para la producción de sus propias hormonas tiroideas, mientras que la actividad de D2 es fundamental sobre todo en las etapas más tempranas de la gestación, para garantizar un adecuado aporte intraplacentario de T3, requerido para un adecuado desarrollo y diferenciación trofoblástica.

Modificaciones en los depósitos de yodo materno

Durante el embarazo, los depósitos de yodo materno tienden a disminuir por tres mecanismos principales: incremento en el consumo de yodo necesario para la síntesis de T4 (incrementa 50% su producción), mayor tasa de filtrado glomerular que eleva su excreción renal y la mayor transferencia de yodo de la madre al feto. Considerando todos estos factores, la suplementación de yodo en el embarazo debe incrementarse 150 mg/día de la dosis diaria recomendada, la cual es de 250 mg/día. No obstante todas las modificaciones mencionadas (cuadro 77-8), las concentraciones de hormonas tiroideas libres se mantienen constantes en el embarazo por medio de un mecanismo de adaptación fisiológica del eje. Estos cambios fisiológicos requieren de una función hipofisaria y tiroidea normales, así como de un adecuado aporte de yodo en el embarazo. En las mujeres con hipotiroidismo pregestacional o deficiencia de yodo, este mecanismo de adaptación fisiológica no se manifiesta por obvias razones, por lo que se requiere iniciar o ajustar un tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas a fin de lograr un aporte adecuado durante todo el embarazo.

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los sistemas endócrinos maternos, incluyendo al sistema tiroideo. El embarazo modifica diferentes aspectos de la fisiología tiroidea, sin embargo, es importante subrayar, que el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides de la madre, funciona de manera íntegra durante esta etapa. En el primer trimestre del embarazo hay una discreta y transitoria disminución de las concentraciones séricas de la hormona estimulante de la tiroides o tirotropina (TSH), como mecanismo compensador ante las altas concentraciones séricas de la hormona gonadotropina coriónica humana (hCG) que alcanza su pico máximo de secreción entre la semana 8 y 11 de gestación (sdg). La hCG se une a los receptores de TSH en la glándula tiroides e incrementa la producción de tiroxina libre (T4L), promoviendo la retroalimentación negativa en el tirotropo hipofisario materno y provocando la disminución transitoria de TSH que se observa en el primer trimestre de la gestación, incluso con supresión de sus concentraciones hasta en 10 a 20% de los embarazos. Después, al iniciar el segundo trimestre, los valores de TSH y T4L regresan a la normalidad y así se mantienen hasta el final del embarazo. La hCG es una glucoproteína de estructura similar a la TSH, la hormona foliculoestimulante (FSH) y a la hormona luteinizante (LH), se secreta a la circulación materna y fetal por las células del sincitiotrofloblasto de la placenta y su acción tirotrópica se explica por la homología estructural entre la subunidad alfa de la hCG y la molécula de TSH, así como entre los receptores de LH/hCG y el receptor de TSH, de tal manera, que la hCG es capaz de unirse al receptor de TSH en las células foliculares y ejercer sus efectos estimuladores. La relevancia clínica de esta situación es controversial. Se sabe que el efecto tirotrópico in vivo de hCG es débil, sin embargo, se ha estimado que por cada incremento de 10 000 UI/L en las concentraciones circulantes de hCG, se da un incremento promedio de 0.6 pmol/L en las concentraciones de T4L y una disminución de 0.1 mUI/L en las concentraciones de TSH; de tal manera, que para observar un incremento transitorio importante en las concentraciones de T4L, se requiere que los valores de hCG excedan de los 50 000 a 75 000 UI/L, además, para que el efecto tirotrópico de hCG sea significativo, es necesario que la hormona se mantenga elevada por periodos prolongados, pero, debido a que el pico de hCG es corto, en la mayoría de las embarazadas sanas el efecto estimulador de hCG es menor, de corta duración y difícil de detectar, sin embargo, en embarazos gemelares la elevación de hCG es más pronunciada, por lo que no es infrecuente observar supresión de los valores de TSH así como incrementos significativos en las concentraciones de T4 libre circulantes.

(Capítulo 77)

Endocrinopatías en el embarazo: diabetes mellitus y. . .  827

Cuadro 77-8. Cambios fisiológicos en el embarazo y sus efectos en la función tiroidea materna Aumento en la producción de Incremento de T4 y T3 totales TBG Expresión placentaria de desyo- Aumento del metabolismo peridasas 2 y 3 férico de las hormonas tiroideas Aumento en la producción de Elevación transitoria de T4 libre hCG por el trofoblasto y T3, disminución de TSH Incremento de la excreción re- Reducción de los depósitos de nal de yodo yodo materno y aumento de su requerimiento

Autoinmunidad tiroidea en el embarazo

En el embarazo, la mujer se encuentra en un estado de inmunotolerancia, sin embargo, en relación con las patologías tiroideas autoinmunitarias, se ha observado que quienes tienen enfermedad de Graves, pueden sufrir exacerbación en el primer trimestre, atenuación en el segundo y tercer trimestre, para volver a exacerbarse después del nacimiento. Los títulos de anticuerpos antitiroideos en mujeres con tiroiditis de Hashimoto descienden durante la gestación y después del nacimiento se elevan de nuevo, incrementando el riesgo de tiroiditis posparto.

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Fisiología tiroidea fetal El primordio tiroideo aparece en el embrión entre la tercera y cuarta semana de gestación, a partir de ese momento, las células foliculares adquieren la capacidad de formar tiroglobulina; al final de la séptima semana la glándula alcanza su situación anatómica definitiva por delante de la tráquea. La capacidad de concentrar yodo y sintetizar hormonas tiroideas aparece entre las semanas 11 y 13. El crecimiento tiroideo fetal hasta antes de la semana 14 de gestación es independiente de tirotropina, ya que la capacidad de secretar TSH por la hipófisis fetal se inicia a partir de la semana 14, alcanzándose la maduración completa del eje hormonal hasta las 18 a 20 semanas, por lo que a partir de ese momento, hay un incremento en las concentraciones de TSH y T4 fetales, que pueden llegar a ser, incluso, más altas que en la madre. El metabolismo periférico de T4 en el feto difiere del del adulto en forma significativa, tanto desde el aspecto cuantitativo como cualitativo. La tasa de producción y degradación de T4 es 10 veces mayor que en el adulto. La actividad de la desyodasa tipo 3 está incrementada, favoreciendo la producción de rT3 (hormona inactiva) a expensas de T3, lo que ocasiona concentraciones bajas de T3 y altas de rT3 en la circulación fetal; esto a su vez favorece la actividad de la desyodasa tipo 2 que incrementa la conversión de T4 a T3 y mantiene un aporte adecuado de la última en todos los tejidos fetales. De inmediato, después del nacimiento, hay elevación transitoria en las concentraciones séricas de TSH,

alcanzando un pico máximo entre las 2 a 4 h siguientes al nacimiento y manteniéndose así durante las primeras 24 h de vida, para regresar a los valores basales 48 h después. Este pico de TSH y, por consecuencia, el de las concentraciones de T3 y T4, son necesarias para una adaptación exitosa a la vida extrauterina, debido a la rápida reducción en la temperatura ambiental a la que se expone el recién nacido después del parto.

Fisiología de la interacción tiroidea materno-fetal El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides del feto funciona como una unidad independiente de la madre, sin embargo, la placenta actúa como una barrera parcial entre los dos ejes. La TSH materna no atraviesa la barrera placentaria, sin embargo, se ha demostrado la transferencia parcial de T4 a la circulación fetal, esto es de vital importancia durante el primer trimestre de la gestación, ya que la tiroides fetal es incapaz de producir sus propias hormonas tiroideas en esta etapa y por lo tanto, depende en forma exclusiva de las de origen materno. En niños con hipotiroidismo congénito por agenesia tiroidea o deficiencia congénita de tiroperoxidasa, se han encontrado concentraciones de T4 en el cordón umbilical, suficientes para proteger el desarrollo del sistema nervioso central. Las moléculas que atraviesan con facilidad la barrera placentaria son: yodo (de particular importancia debido a que el materno es la única fuente fetal), hormona liberadora de tirotropina (TRH), fármacos con acción antitiroidea (tiamazol, propiltiuracilo), b bloqueadores y anticuerpos antitiroideos; en tanto que la TSH materna es incapaz de pasar a la circulación fetal.

Estudios para evaluar la función tiroidea en el embarazo Tirotropina y hormonas tiroideas

Debido a los cambios en la fisiología tiroidea materna, los rangos de referencia conocidos de T3, T4 y TSH en la población general no son válidos en la embarazada; por lo tanto, se sugiere que cada laboratorio tenga sus propios rangos de referencia por trimestre de gestación, sin embargo, cuando esto no es posible, la Asociación Americana de Tiroides (ATA) propone los siguientes rangos de TSH basados en información de múltiples cohortes de mujeres embarazadas: primer trimestre de 0.1 a 2.5 mUI/L, segundo trimestre de 0.2 a 3.0 mUI/L y tercer trimestre de 0.3 a 3.0 mUI/L. Con respecto a las hormonas tiroideas, el límite superior de T3 y T4 totales en el embarazo puede estimarse hasta 1.5 veces por arriba del límite superior del rango de referencia. La cuantificación de T3 y T4 libre en el embarazo es más complicada, esto se debe a las altas concentraciones de TBG y a la disminución en los valores circulantes de albúmina que disminuyen la confiabilidad de los inmunoanálisis, es por esto, que el método de cuantificación ideal se debe basar en la separación física de la proteína

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de unión mediante diálisis en equilibrio o ultrafiltración, antes de la cuantificación directa de T4L. En fechas recientes, la Federación Internacional de Química Clínica (IFCC) propuso la cuantificación por diálisis en equilibrio con espectometría de masa, como el procedimiento de referencia para su estimación, sin embargo, esta técnica no está disponible con facilidad en todos los laboratorios, por lo tanto, en su lugar, las concentraciones de T4L en el embarazo se deberán interpretar con cautela y la TSH deberá de considerarse como el indicador más preciso del estado tiroideo en la mujer embarazada.

(Capítulo 77)

Hipotiroidismo clínico: es la deficiencia sintomática en la producción de hormonas tiroideas, caracterizada desde el aspecto bioquímico por concentraciones bajas de T4 libre y TSH elevada. Hipotiroidismo subclínico: deficiencia asintomática en la producción de hormonas tiroideas, su característica bioquímica son concentraciones normales de T4 libre pero TSH elevada. Hipotiroidismo secundario: es mucho más raro y su origen puede ser hipotalámico o hipofisario. Su caracterización bioquímica es por concentraciones bajas de TSH, de T4 y triyodotironina.

Anticuerpos antitiroideos

Hipotiroidismo y embarazo El hipotiroidismo es la disfunción tiroidea más frecuente en la mujer embarazada. El hipotiroidismo clínico se manifiesta hasta entre 0.3 y 0.5%, mientras que el subclínico en 2 a 3%. Las mujeres con hipotiroidismo tienen mayor riesgo de infertilidad, aborto, hipertensión gestacional, desprendimiento de placenta y hemorragia posparto; también se ha relacionado con desenlaces adversos para el feto, como parto prematuro, bajo peso al nacer, síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido y alteraciones en el desarrollo neurocognitivo. La etiología más común del hipotiroidismo es la tiroiditis de Hashimoto o tiroiditis linfocítica autoinmunitaria, otras causas de hipotiroidismo primario menos frecuentes se deben a ablación tiroidea con yodo radioactivo, después de cirugía, entre otras. El hipotiroidismo primario puede clasificarse como clínico o subclínico:

Hipotiroidismo clínico (HC)

Las mujeres con HC pueden referir cansancio, piel seca, intolerancia al frío, fatiga, estreñimiento y cambios en el tono de voz. Al examen físico se puede encontrar piel seca y fría, hiporreflexia y bradicardia; sin embargo, algunas pacientes podrán estar asintomáticas al momento del diagnóstico. El tratamiento de esta entidad es indiscutible durante el embarazo y consiste en terapia sustitutiva con levotiroxina para lograr alcanzar las metas de TSH sugeridas para cada trimestre del embarazo; cerca de cuatro a seis semanas de iniciado el tratamiento se logran normalizar las concentraciones de TSH, mientras que la T4 lo hace a los pocos días. A aquellas mujeres que se conocen con hipotiroidismo y reciben tratamiento con levotiroxina antes del embarazo, se les debe solicitar la cuantificación de TSH desde su primer consulta prenatal y ajustar la dosis, incluso antes del embarazo, para mantener concentraciones de TSH < 2.5 mUI/L durante el primer trimestre. Un estudio publicado en 2010 por Abalovich demostró que sólo 12% de las mujeres que tienen concentraciones de TSH < 1.2 mUI/L antes del embarazo requieren un incremento de dosis en el primer trimestre, mientras que aquellas que tienen TSH > 1.2 mUI/L requieren 25 a 30% de incremento en la dosis de levotiroxina en el primer trimestre y este aumento puede ser mayor dependiendo del grado de función tiroidea residual que tenga. El seguimiento de la mujer con HC debe ser cada cuatro semanas durante las primeras 20 semanas, y al menos, una vez entre las 26 a 32 semanas de gestación. De inmediato, después de la resolución obstétrica, se recomienda disminuir la dosis de levotiroxina y efectuar nuevas pruebas de función tiroidea seis semanas después del ajuste al tratamiento.

Hipotiroidismo subclínico (HSC)

La evidencia que existe en relación a los efectos adversos del HSC no tratado en el embarazo aún resulta controversial, a diferencia del HC. En el estudio de Negro et al., se encontró que las mujeres embarazadas con anticuerpos antiperoxidasa positivos y TSH > 2.5 mUI/L se beneficiaban del tratamiento con levotiroxina para reducción del riesgo de complicaciones perinatales. En otro análisis de los mismos datos, se reportó que las mu-

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La presencia de anticuerpos antiperoxidasa (Ac-TPO), antes conocidos como antimicrosomales, y antitiroglobulina (Ac-Tg), es alta en mujeres en edad reproductiva, llegando a ser alrededor de 10%. Su detección indica que un proceso autoinmunitario está ocurriendo en la glándula tiroides, sin embargo, no siempre se acompaña de hipotiroidismo bioquímico, debido a que se necesita una destrucción de más de 75% de la glándula para comprometer su función. Los Ac-TPO en una mujer embarazada eutiroidea incrementan el riesgo de desarrollar tiroiditis posparto entre los 4 a 12 meses que siguen a la resolución obstétrica. La tiroiditis crónica autoinmunitaria o tiroiditis de Hashimoto es la causa más común de hipotiroidismo autoinmunitario en el embarazo y se acompaña de elevación de anticuerpos antitiroideos como el Ac-TPO, sin embargo, es importante señalar que no son indispensables para hacer el diagnóstico de hipotiroidismo primario autoinmunitario. En mujeres embarazadas con antecedente o enfermedad de Graves activa es útil determinar los anticuerpos contra el receptor de TSH (Ac-TSHR) entre la semana 24 a 28 de gestación, de manera ideal mediante ensayos biológicos para evaluar su capacidad estimuladora o bloqueadora, debido a que cruzan la placenta y pueden incrementar el riesgo de hipertiroidismo o hipotiroidismo fetal y neonatal, o ambos.

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jeres con TSH entre 2.5 y 5 mUI/L y anticuerpos negativos tenían más riesgo de aborto. Sin embargo, existen estudios con resultados contradictorios. Por otro lado, la asociación entre HSC y alteraciones en el desarrollo neurocognitivo del recién nacido es aún menos clara, aunque puede ser plausible desde el punto de vista biológico, no hay estudios que lo demuestren en forma contundente. Por todo esto, aunque el HSC se ha asociado a resultados adversos para la madre y el feto, la insuficiente evidencia disponible no permite recomendar el tratamiento universal con levotiroxina. El Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia no recomienda el tratamiento, la Asociación Americana de Tiroides (ATA) lo recomienda sólo en mujeres con anticuerpos positivos o con TSH > 10 mUI/L y refiere que la evidencia no es suficiente para recomendarlo o no en mujeres con TSH entre 2.5 a 10 mUI/L y anticuerpos negativos. Por último, la Sociedad Americana de Endocrinología recomienda el tratamiento en todas las mujeres con HSC para disminuir sólo los riesgos obstétricos. En los casos en los que se decida iniciar tratamiento, se recomienda un seguimiento similar al de las mujeres con HC como se muestra en la figura 77-1.

Mujeres eutiroideas con anticuerpos antitiroideos positivos

La ATA recomienda la búsqueda intencionada de disfunción tiroidea en las mujeres embarazadas con anticuerpos antitiroideos positivos, mediante seguimiento con pruebas de función tiroidea, debido a que tienen un

riesgo incrementado para desarrollar hipotiroidismo o tiroiditis posparto.

Tirotoxicosis y embarazo Tirotoxicosis se define como un síndrome clínico caracterizado por hipermetabolismo e hiperactividad como resultado de concentraciones elevadas de hormonas tiroideas en suero. La causa más frecuente de tirotoxicosis en el embarazo es el hipertiroidismo gestacional transitorio que se observa en la primera mitad de la gestación debido al incremento en las concentraciones de hCG en esta etapa; esta forma de hipertiroidismo se manifiesta en 1 a 3% de los embarazos y puede asociarse a hiperemesis gravídica. La enfermedad de Graves es la causa de hipertiroidismo autoinmunitario más común en la gestación, con una prevalencia de 0.1 a 1% y se puede diagnosticar por primera vez en el embarazo, aparecer o recurrir en una mujer embarazada. Otras causas de tirotoxicosis en el embarazo se mencionan en el cuadro 77-9. La tirotoxicosis no controlada en el embarazo se asocia a complicaciones maternas y fetales, entre las complicaciones maternas están aborto, parto pretérmino, hipertensión y preeclampsia; insuficiencia cardiaca, tormenta tiroidea y trombosis venosa; en el feto se asocia a restricción del crecimiento intrauterino, prematuridad, bajo peso al nacer e hipertiroidismo neonatal. Por lo tanto, resulta de gran importancia detectar esta entidad clínica de manera oportuna y hacer un adecuado abordaje de es-

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Embarazo semana 12 a 20 de gestación realizar perfil tiroideo y anticuerpos (Ac)

Ac negativos

Ac positivos + TSH < 2.5 mU/L

Ac positivos + TSH 2.5 a 4

No hacer nada

TSH y T4L a los 6 meses y seguimiento

T4L normal bajo

TSH > 4 mU/L T4L bajo

Tratamiento con levotiroxina seguimiento cada 8 a 12 semanas con perfil tiroideo y en el posparto

Figura 77-1. Algoritmo de manejo de mujeres con hipotiroidismo clínico y subclínico en el embarazo.

Cuadro 77-9. Causas de tirotoxicosis en el embarazo Tiroideas

No tiroideas

Enfermedad de Graves

Hipertiroidismo gestacional transitorio/ hiperemesis gravídica

Tiroiditis subaguda

Enfermedad trofoblástica (mola hidatiforme, coriocarcinoma)

Bocio multinodular tóxico

Estruma ovárico

Adenoma tóxico

Otras: Mutaciones del receptor de TSH Hipertiroidismo iatrógeno Hipertiroidismo facticio

tudio para identificar la etiología, ya que de esto depende el manejo y pronóstico para el binomio madre-hijo.

Hipertiroidismo gestacional transitorio (HGT). Hiperemesis gravídica (HG) El HGT se manifiesta en la primera mitad del embarazo por las concentraciones elevadas de hCG y se caracteriza por valores de TSH suprimidas con T4L elevada en ausencia de patología tiroidea autoinmunitaria, también se ha observado el HGT en embarazos de alto orden fetal, así como en enfermedad trofoblástica. Es importante hacer el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Graves debido a que esta última tiene un manejo, vigilancia y pronóstico diferente. En ambas situaciones las manifestaciones clínicas son muy similares, sin embargo, una historia clínica y examen físico completo ayudan al diagnóstico. En la enfermedad de Graves se puede identificar el antecedente personal o familiar de patología tiroidea autoinmunitaria, a la exploración puede encontrarse bocio y exoftalmos, o ambos, y en los casos en los que exista duda, pueden determinarse las concentraciones Ac-TSHR. El HGT se acompaña de hiperemesis gravídica con una frecuencia de 0.5 a 10 casos por cada 1 000 embarazos. La HG se caracteriza por mucha náusea y vómito que a menudo requieren de hospitalización e hidratación parenteral. Se acompaña de pérdida de peso importante (> 5% del peso corporal), cetonuria y alteraciones electrolíticas. En el HGT y la HG no está indicado iniciar tratamiento antitiroideo, el manejo dependerá de la intensidad de los síntomas, por lo que en algunos casos se pueden requerir medidas de soporte y hospitalización. La normalización de la hipertiroxinemia se logra entre las 14 a 18 semanas de gestación y con esto, la remisión de los síntomas, sin embargo, aquellos cuadros que se prolongan más allá del primer trimestre deben ser reevaluados.

Enfermedad de Graves (EG) La EG es la principal causa de hipertiroidismo autoinmunitario en la mujer en edad reproductiva y durante el embarazo. La causa una respuesta autoinmunitaria

(Capítulo 77)

anormal, ya que las inmunoglobulinas estimuladoras son capaces de unirse al receptor de TSH en la superficie tiroidea y estimularlo (Ac-TSHR), incrementando por ende, la producción de hormonas tiroideas. La evolución natural de la enfermedad de Graves en el embarazo se caracteriza por exacerbación de los síntomas durante el primer trimestre, debido al efecto aditivo de la estimulación de hCG, después hay disminución de los mismos hacia la segunda mitad de la gestación y de nuevo exacerbación en el periodo posparto. Las mujeres con diagnóstico pregestacional de enfermedad de Graves deben alcanzar el eutiroidismo antes del embarazo y en aquellas en las que se hace el diagnóstico en etapas tempranas de la gestación, se debe establecer un tratamiento médico oportuno para mejorar el pronóstico del binomio; por el contrario, cuando la madre permanece tirotóxica durante todo el embarazo, las complicaciones para ella y el feto se incrementan en forma importante. Diagnóstico: el diagnóstico clínico de la enfermedad de Graves en el embarazo suele dificultarse debido a los cambios hipermetabólicos propios de la gestación que pueden enmascarar los síntomas del hipertiroidismo, no obstante, algunos datos clínicos que pueden alertar al médico son bocio, exoftalmos, debilidad muscular proximal, taquicardia, pérdida de peso o imposibilidad para incrementar el peso, temblor, ansiedad, piel caliente y húmeda, intolerancia al calor, insomnio. Desde el aspecto bioquímico se detectan valores elevados de T4L con concentraciones suprimidas de TSH. En ocasiones los valores séricos de T4L se encuentran en el límite normal superior o discretamente elevados, por lo que la determinación de T3L confirmará el diagnóstico de hipertiroidismo. Los Ac-TSHR se encuentran elevados y por lo general también los Ac-TPO y Ac-Tg. Manejo y seguimiento: la meta del tratamiento de la EG en el embarazo es normalizar la función tiroidea con la menor dosis posible de antitiroideos. Se recomienda mantener las concentraciones de T4L en el límite superior del rango de referencia para mujeres no embarazadas, por lo que se debe cuantificar esta hormona a intervalos regulares. Al inicio del tratamiento se sugiere realizar la determinación de T4L cada dos semanas y una vez alcanzado el eutiroidismo cada cuatro a seis. Es frecuente que las concentraciones de TSH permanezcan suprimidas durante todo el embarazo, por lo que la TSH no se considera como un adecuado marcador para el seguimiento. Los fármacos de acción antitiroidea (FAAT) son el tratamiento de elección, en la actualidad las que están disponibles en el mercado son propiltiouracilo (PTU), metimazol (MMI) y carbimazol. Las dos primeras están disponibles en EU, carbimazol sólo se encuentra en Europa y en México, sólo está disponible metimazol. El mecanismo de acción es impedir la síntesis de hormonas tiroideas, inhibiendo la organificación del yodo en la glándula tiroides. Todos los fármacos antitiroideos cruzan la placenta, por lo tanto, pueden afectar la función tiroidea fetal y tener efectos teratogénicos. La exposición a metimazol en el primer trimestre del embarazo se ha asociado a aplasia cutis, atresia coanal, atresia esofágica,

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Endocrinopatías en el embarazo: diabetes mellitus y. . .  831

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facies dismórficas, “embriopatía por metimazol”. El PTU no tiene evidencia de teratogenicidad, pero se ha relacionado con toxicidad hepática. Por tal motivo, se recomienda el PTU como tratamiento de elección durante el primer trimestre y después el cambio a metimazol durante el segundo y tercer trimestre, en los lugares donde estén disponibles ambos fármacos. Los efectos adversos relacionados con el uso de fármacos con acción antitiroidea ocurren en 3 a 5% de las pacientes y la mayor parte se deben a reacciones alérgicas caracterizadas por prurito, erupción y, con mucha menor frecuencia, ictericia colestásica, poliartritis migratoria, síndrome “lupus-like”. La agranulocitosis es una complicación menos frecuente (0.3 a 0.6%) pero puede ser mortal, por lo que debe realizarse una cuantificación total y diferencial de leucocitos antes de iniciar el tratamiento y cuando exista sospecha clínica. En pacientes con síntomas hipermetabólicos intensos se pueden utilizar agentes b bloqueadores adrenérgicos, como propranolol. Entre los efectos adversos relacionados con el uso prolongado de propanolol se encuentra el retraso del crecimiento intrauterino, bradicardia fetal e hipoglucemia neonatal. El tratamiento quirúrgico mediante tiroidectomía rara vez está indicado y se reserva para aquellos casos de alergia, requerimientos elevados de fármacos de acción antitiroidea o bocio de gran tamaño con datos compresivos; en los casos en los que está indicada la cirugía se recomienda que se practique durante el segundo trimestre del embarazo. El tratamiento con yodo radioactivo está contraindicado durante la gestación. Los fármacos de acción antitiroidea pasan a la leche materna, por esta razón en la lactancia se ha recomendado el uso de dosis moderadas. El metimazol se puede utilizar con seguridad hasta en dosis de 20 a 30 mg/día, mientras que el propiltiouracilo hasta 300 mg/día. Sin embargo, se recomienda vigilar la función tiroidea de los recién nacidos, y en caso de no ser posible, se contraindica la lactancia.

Prevención de enfermedad tiroidea en el recién nacido Existen algunas condiciones clínicas que se deben considerar en la evaluación del riesgo de hipertiroidismo fetal-neonatal y para valorar la cuantificación de Ac-TSHR: • • •

Mujer con enfermedad de Graves activa o en tratamiento con fármacos de acción antitiroidea. Paciente con antecedente de enfermedad de Graves en remisión, tratada previamente con yodo radiactivo o cirugía. Mujer con historia de un recién nacido con enfermedad de Graves neonatal.

La enfermedad de Graves incrementa el riesgo de hipertiroidismo (prevalencia de 1 a 5%) así como de hipotiroidismo fetal y neonatal. Las dosis altas de fármacos con acción antitiroidea están relacionadas con hipotiroidismo,

mientras que las concentraciones elevadas de anticuerpos contra receptor de TSH son un factor de riesgo para hipertiroidismo. Es importante mencionar que aunque la mujer haya recibido tratamiento ablativo con cirugía o yodo radioactivo, o se encuentre en remisión clínica, los anticuerpos pueden permanecer presentes hasta por cinco años, por esta razón se recomienda la determinación de Ac-TSHR entre las semanas de gestación 20 a 24 para identificar los embarazos en riesgo; un valor tres veces por arriba del límite de referencia es indicación para vigilancia fetal más estrecha. Los datos ultrasonográficos que sugieren hipertiroidismo fetal son: taquicardia (> 170 lpm), restricción del crecimiento intrauterino, bocio fetal, maduración ósea acelerada, insuficiencia cardiaca congestiva e hidropesía fetal. También hay que tener en cuenta que al final los Ac-TSHR pueden cambiar su perfil funcional y volverse bloqueadores del receptor, ocasionando hipotiroidismo en el neonato. Se aconseja que durante el embarazo, el seguimiento y manejo sea con un equipo multidisciplinario integrado por ginecoobstetra, endocrinólogo, especialista en medicina materno-fetal y neonatólogo con el objetivo de disminuir todas las complicaciones asociadas a la enfermedad de Graves en el embarazo.

Nódulo tiroideo en el embarazo La mayor parte de los nódulos tiroideos en el embarazo se detectan de manera fortuita por la propia paciente, o bien, por el médico durante la exploración física de rutina. La prevalencia de nódulos tiroideos en el embarazo varía de 3 a 21%, con respecto al cáncer de tiroides, se considera que afecta a 14.4 mujeres por cada 100 000 embarazos. Una vez detectado un nódulo tiroideo en el embarazo debe interrogarse sobre posibles factores de riesgo para malignidad, como historia personal de radioterapia en cabeza, cuello o tronco, crecimiento nodular acelerado, tos o disfonía persistente, y debe explorarse de manera intencionada el tamaño y consistencia del nódulo, así como valorar si se palpan ganglios cervicales. El estudio de la paciente deberá ser complementado con pruebas de función tiroidea; un reporte de TSH suprimida con hormonas tiroideas elevadas puede indicar un nódulo autónomo, el cual tiene bajo riesgo de malignidad. Sin embargo, si las pruebas de función tiroidea son normales, el siguiente paso será realizar un ultrasonido de tiroides. Los nódulos tiroideos de más de 10 mm, con características ultrasonográficas de malignidad (patrón hipoecogénico, márgenes irregulares, vascularidad intranodular, microcalcificaciones) requerirán biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF). La BAAF es un procedimiento diagnóstico seguro en el embarazo. Las mujeres con reporte de sospecha de malignidad, por lo general, no requieren cirugía inmediata; por el contrario, un reporte citológico de malignidad amerita una conducta diferente en cada caso y de acuerdo a la estirpe histológica, como se muestra en la figura 77-2.

832  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 77)

Nódulo tiroideo

Vigilancia y valorar Tx. DAAT

Historia clínica, examen físico, TSH y USG

TSH normal o elevada

Probable nódulo funcional

TSH baja

Nódulo tiroideo > 1 cm: BAAF

Negativa a malignidad

Seguimiento

Carcinoma papilar

< 24 SDG

Evaluar tratamiento quirúrgico durante 2do trimestre de embarazo

Carcinoma folicular

> 24 SDG

Carcinoma medular

Tratamiento quirúrgico

Evaluar tratamiento con levotiroxina, y seguimiento en posparto para Tx. quirúrgico

El pronóstico de cáncer de tiroides en el embarazo está relacionado con la estirpe histológica. En el cáncer diferenciado no se ha demostrado un peor pronóstico cuando se comparan mujeres tratadas contra no tratadas en el embarazo, por lo tanto, se sugiere seguimiento ultrasonográfico y en caso de crecimiento acelerado (> 50% en volumen y > 20% en diámetro) podrá optarse por tratamiento quirúrgico, de preferencia en el segundo trimestre, de no ser así, la cirugía podrá postergarse hasta el periodo posparto. En el medular o anaplásico de tiroides la información es controversial, pero se sugiere la cirugía durante el embarazo en caso de tumores primarios de gran tamaño o enfermedad metastásica. En mujeres con diagnóstico de cáncer de tiroides pregestacional se recomienda mantener una adecuada supresión de TSH durante el embarazo, según el nivel de actividad tumoral, es decir, en caso de patología persistente se recomiendan valores de TSH en menos de 0.1 mUI/L, en pacientes de alto riesgo libres del padecimiento clínico y bioquímico se recomienda entre 0.1 a 0.5

mUI/L y en casos de bajo riesgo libres de patología se puede mantener una TSH entre 0.3 a 1.5 mUI/L. El seguimiento de cáncer de tiroides durante el embarazo se efectuará sólo en mujeres con evidencia de padecimiento persistente, con ultrasonido y cuantificación sérica de tiroglobulina. En las mujeres que reciben yodo radiactivo terapéutico por cáncer de tiroides se sugiere diferir el embarazo hasta 6 a 12 meses después de la administración, con el objeto de estabilizar la función tiroidea y confirmar su remisión .

Disfunción tiroidea posparto La tiroiditis posparto (TPP) es una forma de disfunción tiroidea que se manifiesta dentro del primer año después del parto y se caracteriza en su presentación clásica por una fase de tirotoxicosis transitoria seguida de hipotiroidismo y luego por eutiroidismo. Las formas en que

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Figura 77-2. Algoritmo de manejo de mujeres con nódulo tiroideo en el embarazo.

Endocrinopatías en el embarazo: diabetes mellitus y. . .  833

aparece pueden variar, siendo 35% la forma clásica, 32% tirotoxicosis aislada y 43% hipotiroidismo aislado. En la forma clásica, la fase tirotóxica puede ocurrir entre dos y cuatro meses después del parto y la de hipotiroidismo hasta 6 a 12 meses más tarde; un gran porcentaje regresará al eutiroidismo, mientras que de 10 a 20% puede desarrollar hipotiroidismo permanente. La prevalencia de tiroiditis posparto varía con amplitud en los diferentes estudios, se ha publicado que es cerca de 8.1% con rangos que van de 1.1 hasta 16.7%; en mujeres con anticuerpos antitiroideos positivos en el primer trimestre de embarazo se ha encontrado una prevalencia de 33 a 50%, en grupos de mujeres con otras patologías autoinmunitarias tiene una prevalencia de 25 a 44%. Una mujer con antecedente de tiroiditis posparto tiene 70% de probabilidad de desarrollar tiroditis posparto en un segundo embarazo. El tratamiento dependerá de la fase en la que se realice el diagnóstico. Durante la fase tirotóxica la mayo-

ría de las pacientes permanecen asintomáticas y no se recomienda el uso de fármacos de acción antitiroidea ya que se trata de un proceso destructivo de la tiroides, por lo que se sugiere administrar b bloqueadores para el control de los síntomas tirotóxicos. En la fase de hipotiroidismo, un mayor porcentaje de mujeres se refieren sintomáticas, por lo que se recomienda levotiroxina, sin embargo, deberá reevaluarse con regularidad para considerar la suspensión del tratamiento ante la posibilidad de hipotiroidismo transitorio, o bien, detectar hipotiroidismo permanente que requerirá tratamiento sustitutivo de por vida. La búsqueda intencionada de la patología no se recomienda de manera universal, sin embargo, en aquellas mujeres con anticuerpos antitiroideos positivos en el embarazo o con DM1, enfermedad de Graves en remisión o hepatitis crónica autoinmunitaria, sí está recomendado realizar pruebas de función tiroidea al menos seis meses después del parto.

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78 Sistema endocrino difuso

Aunque los sistemas nervioso y endocrino son en apariencia entidades distintas, puede decirse que embriológicamente ambos son sistemas reguladores que comparten características de programación genética y funciones que derivan de un desarrollo unicelular ancestral. Así pues, la dicotomía entre neuronas y células endocrinas se pierde en varios sistemas. Por ejemplo, el hipotálamo, considerado parte del sistema nervioso, podría considerarse una “glándula” consistente en neuronas que sintetizan oxitocina, vasopresina y hormonas reguladoras de la liberación de hormonas hipofisarias. Por otra parte, las células cromafines de la médula suprarrenal, que derivan de la cresta neural e histológicamente parecen neuronas, liberan catecolaminas a la circulación de manera por demás “endocrina”. La mayor parte de las células de los ganglios sensitivos craneales y medulares se origina de la diferenciación de las células de la cresta neural. La suma de las células que forman los ganglios craneales y medulares; las que se encuentran dispersas en el tubo digestivo; las concentradas en los islotes pancreáticos; y algunas que se encuentran en el aparato respiratorio (bronquios principales) constituyen lo que en algún tiempo se llamó sistema neuroendocrino gastroenteropancreático (SNEGEP); sin embargo, ya que también se han encontrado en hipófisis, timo, laringe, vesícula biliar, testículos, ovarios, útero y cérvix, el término cambió por el de sistema neuroendocrino difuso, el cual puede dividirse en central y periférico. El central está compuesto por células neuroendocrinas del hipotálamo, la hipófisis y la pineal. En el periférico se incluyen las células del eje enteropancreático, el pulmón, la médula suprarrenal, las células paratiroideas, las células C de la tiroides, los ganglios y la

piel. Desde el punto de vista histológico, las células del sistema neuroendocrino se caracterizan por teñirse con colorantes de plata (tinción argentafínica); en lo bioquímico, estas células se caracterizan por captar y descarboxilar precursores de aminas, de donde proviene el término sistema APUD (del inglés, amine precursor uptake and decarboxylation, que significa sistema de captación y descarboxilación de precursores de amina), el cual fue acuñado en 1968 por Pearse, y se refiere a los grupos de células distribuidas en la economía, que tienen origen neuroectodérmico y poseen propiedades citoquímicas comunes en la síntesis de hormonas peptídicas o amínicas. Con las nuevas técnicas de inmunohistoquímica e hibridación in situ es posible determinar qué péptidos sintetizan y secretan cada una de estas células. La síntesis de ciertos péptidos específicos sirve como marcador del sistema neuroendocrino difuso. La mutación de una célula APUD induce susceptibilidad para formar tumores, denominados APUDomas, aunque han recibido otros nombres, como NET (del inglés, neuroendocrine tumours) o GEPNET (del inglés, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours) (cuadro 78-1). También se les ha llamado argentafinomas o tumores del sistema enterocromafín (EC), con base en sus características histológicas tintoriales; sin embargo, el término APUD describe la capacidad de estos tumores para la captación de aminas biogénicas que pueden ser químicamente alteradas o sintetizadas (como ha ocurrido recién). En la actualidad, se reconocen más de 40 variedades, las cuales pueden encontrarse en cualquier parte del organismo. La mayoría contiene la enzima enolasa neuronal específica, que es el marcador universal para las hiperplasias y neoplasias provenientes del sistema APUD. 836

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Moisés Mercado Atri, Mario Antonio Molina Ayala

Sistema endocrino difuso  837

Cuadro 78-1. Características de los tumores del sistema APUD Tumor

Hormona secretada

Tipo de célula

Signos y síntomas

Insulinoma

Insulina

β

Hipoglucemia Alteraciones mentales Síncope Vértigo

Gastrinoma

Gastrina

G

Aumento de la secreción de ácido gástrico Ulceración péptica Diarrea Pérdida de peso

Glucagono- Glucagón ma

α

Hiperglucemia Eritema necrolítico migratorio Glositis Tromboflebitis Pérdida de peso

VIPoma

VIP

δ

Diarrea acuosa Hipopotasemia Aclorhidria Deshidratación Psicosis

Somatostatinoma

Somatostatina

δ

Diabetes mellitus Cálculos Hipoclorhidria Esteatorrea Pérdida de peso

Carcinoide

Serotonina EC (sustancia P)

Rubor Diarrea Taquicardia Dolor abdominal

VIP = péptido intestinal vasoactivo; EC 0 enterocromafin.

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CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS NEUROENDOCRINAS Diversos péptidos aislados en los tejidos endocrinos del intestino también están presentes en los nervios. Incluyen a la gastrina, colecistocinina, polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y la sustancia P. Como corolario, los péptidos que han sido encontrados en los tejidos nerviosos también se han identificado en las células endocrinas intestinales, e incluyen a la somatostatina, las encefalinas, la sustancia P, la neurotensina y la tirotropina. Ya que muchos de estos péptidos están en ambos tipos de células, endocrinas y nerviosas, los tumores “endocrinos” pueden, de hecho, ser endocrinos o neuroendocrinos. El eje gastroenteropancreático tiene una capacidad única en sus células endocrinas de secretar una gran variedad de péptidos y aminas. Los péptidos hormonales no sólo se han encontrado dentro de la misma célula (p. ej., la motilina y la serotonina en la célula enterocromafín), sino que también han sido localizados en el mismo gránulo secretor. Aún no se sabe si estos péptidos actúan dentro del gránulo secretor de manera paracrina o son corregulados de alguna otra manera. En cualquier momento, diversas

hormonas y aminas pueden ser cosecretadas y el complejo sintomático se deriva de uno o más de los péptidos o aminas producidos y, por tanto, no puede ser atribuido a un solo factor. Así, un tumor puede secretar un péptido, recurrir y secretar otro, y sus metástasis pueden secretar otros péptidos más. Aunque existen muchos marcadores neuroendocrinos de amplio espectro, la cromogranina y la sinaptofisina son los principales utilizados en la patología diagnóstica. También se han añadido entre todos los recursos diferentes queratinas en el diagnóstico diferencial, y en particular las citoqueratinas de bajo peso molecular, como CAM 5.2, para evitar resultados falsos negativos en el abordaje de algunos tumores neuroendocrinos. La familia de la cromogranina/secretogranina (Cg/ Sg) está compuesta de diversas proteínas ácidas en los gránulos secretores de las células neuroendocrinas. Las tres principales proteínas Cg/Sg en la actualidad son denominadas CgA, CgB y Sg-II. Otras proteínas son Sg-III, Sg-IV y Sg-V. La amplia distribución y el alto grado de especificidad de las Cg/Sg las hacen excelentes marcadores para las células endocrinas y sus neoplasias. La sinaptofisina, una molécula proteínica de 38 kDa es un componente de las vesículas presinápticas de la membrana. Se encuentra muy distribuida en neuronas, células neuroendocrinas y sus neoplasias, y es un marcador neuroendocrino de espectro amplio. La sinaptofisina pertenece a una familia de proteínas sinápticas que incluyen a la sinaptotagmina (p65), SNAP-25, el receptor de SNAP, la sintaxina y Rab3A. Sin embargo, no se ha establecido hasta la fecha la utilidad de estas proteínas en la patología diagnóstica rutinaria. Las proconvertasas (PC) son enzimas que procesan propéptidos a péptidos activos dentro de las células. Algunas de éstas, como PC1/PC3 y PC2 son muy específicas para las células y tumores neuroendocrinos y pueden ser utilizadas como marcadores específicos. Otras como PC4 se encuentran en el testículo, mientras que PC5/ PC6 son más prevalentes en el tracto gastrointestinal. La enolasa neuronal específica (NSE) es un marcador para células y tumores neuroendocrinos muy sensible, pero no muy específico. Por lo regular se le encuentra en nervios y células neuroendocrinas, pero también algunas células no neuroendocrinas reaccionan con antisuero a NSE. Por tanto, esta molécula no debe utilizarse como un marcador de amplio espectro en el diagnóstico de tumores del SED. El péptido liberador de gastrina o bombesina, que es un tetrapéptido aislado a partir de la piel de algunos anfibios, se encuentra en muchas células neuroendocrinas y neuronas. También puede ser utilizado como un marcador de amplio espectro. La peptidilglicina es una monooxigenasa amidante (PAM). La amidación es un paso importante en la maduración de los neuropéptidos. La PAM cataliza la modificación traslacional de muchos neuropéptidos. Casi siempre es liberada con otros péptidos durante la exocitosis, donde permanece unida a la membrana celular. Los tumores pancreáticos a menudo son positivos para citoqueratinas en más de 30% de los casos. Las ci-

838  •  Endocrinología clínica de. . .

toqueratinas de bajo peso molecular como CMA 5.2 son más sensibles para tumores neuroendocrinos que las combinaciones como AE1/AE3 y, por tanto, deben ser añadidas a cualquier régimen que examine las neoplasias pancreáticas para descartar falsos diagnósticos de adenocarcinoma.

TUMORES DEL SISTEMA ENDOCRINO DIFUSO Generalidades La similitud morfológica de las células APUD sugirió en un inicio un origen embriológico común, el cual se creía era la cresta neural, pero después se incluyó al neuroectodermo, o en el caso de las células endocrinas, el placodermo dorsal. Sin embargo, la mayoría de los expertos están de acuerdo en que estos tumores deben clasificarse de acuerdo a sus productos secretados (es decir, carcinoide, insulinoma, gastrinoma, somatostatinoma).

(Capítulo 78)

es la regla en la NEM1 y a menudo se presenta en el área del páncreas que rodea a un tumor benigno. Los tumores pueden subdividirse en: a) ortoendocrinos, cuando secretan el producto normal de su tipo celular; y b) paraendocrinos, cuando secretan un péptido o amina que es ajeno al órgano o célula de origen. Los tumores parendocrinos pueden hallarse en la médula suprarrenal, riñón, ganglios linfáticos o hígado, como parte de una NEM1, cuando se secreta una gran variedad de péptidos o aminas. Cuando los tumores metastatizan, lo hacen a los ganglios linfáticos locales, hígado, peritoneo y, rara vez, al hueso, pero este último parece incrementarse en su frecuencia, de acuerdo con la historia natural de estos tumores, y cambia con el tratamiento agresivo. Las metástasis son muy vasculares, lo cual es un signo inequívoco de tumor GEP. La ocurrencia de NEM1 puede ser hasta en 33% de los casos de tumores GEP. En áreas de alto riesgo, las mediciones de calcio ionizado, prolactina y PP son importantes. Aun así, estos tumores son raros y de crecimiento lento.

Más de 50% de los tumores neuroendocrinos en la práctica clínica son de la variedad llamada carcinoide, y se encuentran de manera incidental en intervenciones quirúrgicas, una vez que han metastatizado en el intestino delgado (en especial en el apéndice). La fracción restante comprende: 50% de gastrinomas, 30% de insulinomas, 13% de VIPomas, 5 a 10% de glucagonomas y menos de 5% de neurotensinomas, somatostatinomas y tumores secretores de hormonas ectópicas, más o menos. Se pensaba que los tumores no secretores conformaban la mayoría de los tumores pancreáticos. Sin embargo, con las tinciones inmunohistoquímicas para células endocrinas, en especial la enolasa neuroespecífica, la cromogranina, la sinaptofisina y los receptores para somatostatina, existe un reconocimiento cada vez mayor de que los tumores que se enmascaran como carcinomas de hígado, carcinomas de células pequeñas en el pulmón y otros órganos, son tumores endocrinos. La mayoría de estos tumores no secretores en realidad almacenan y secretan polipéptido pancreático, pero en cantidades tan pequeñas que el tumor a menudo permanece silente hasta que es más grande. Alrededor de 60% de los gastrinomas pancreáticos se concentran en el triángulo de Passaro, área delimitada por la cabeza del páncreas, el antro gástrico y la primera porción del duodeno. Otros tumores neuroendocrinos pueden distribuirse de manera equitativa a través del páncreas o en sitios ectópicos, como la médula suprarrenal, mientras que los tumores carcinoides en su mayoría ocurren con más frecuencia en el apéndice y el intestino delgado. Los tumores son de naturaleza proliferativa y pueden tomar la forma de hiperplasia o neoplasia (adenoma, hiperplasia adenomatosa, microadenomatosis, nesidioblastosis o carcinoma). La hiperplasia es poco común, pero

Se cree que los tumores endocrinos del intestino y páncreas se originan de las células endocrinas del sistema endocrino difuso. Quince tipos celulares distintos que producen péptidos hormonales o aminas biogénicas se encuentran en el páncreas y en la mucosa del tracto gastrointestinal. Junto con las células endocrinas dispersas en otros tejidos derivados del endodermo, como la tiroides, pulmones, árbol biliar y uretra, las células endocrinas del tracto GEP pertenecen al llamado sistema endocrino difuso. Como se ha demostrado en experimentos con ratones transgénicos, la transformación de células del SED de intestino y páncreas puede conducir al desarrollo de tumores endocrinos. Ya que las células del SED comparten una gran cantidad de antígenos con los elementos nerviosos (marcadores neuroendocrinos), el adjetivo “neuroendocrino” ha sido muy utilizado para describir tales tipos celulares y sus tumores derivados. No obstante, la clasificación de tumores endocrinos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) adoptó el término “endocrino” y, por tanto, será el utilizado en este capítulo. En general, los APUDomas son raros, con una frecuencia anual (clínicamente reconocible) de 5:1 000 000 de habitantes. En contraste, la existencia de estos tumores en piezas de necropsia no seleccionadas se aproxima a 1% cuando se encuentran como datos incidentales. Histopatológicamente, los tumores originados en las células APUD pueden ser: a) hiperplasias benignas (menos frecuentes) o b) neoplasias. Los tumores que se originan de estas células pluripotenciales pueden sintetizar o secretar: a) una variedad de hormonas diferentes (base del síndrome clínico); b) prohormonas no funcionantes, o menos efectivas; c) muchas hormonas o bien, cambiar la secreción dominante de una hormona en particular. Aunque la mayor parte de estos tumores producen hormonas, es decir, funcionan, existen tumores de estruc-

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Histogenesis Distribución anatómica

Sistema endocrino difuso  839

tura histológica endocrina que no lo hacen, considerándose, por tanto, no funcionantes (15%). Los APUDomas funcionantes secretan hormonas de manera autónoma, sin relación alguna con las necesidades fisiológicas ni el equilibrio homeostático, por lo que provocan síndromes de hipersecreción, ya sea simples (hipersecreción de una sola hormona) o combinados, provocados por liberación de dos o más hormonas por parte de un mismo tumor o por existencia simultánea de varias neoplasias endocrinas que secretan varias hormonas, como es el caso de las neoplasias endocrinas múltiples (NEM). Estudios de la fisiología de las células neuroendocrinas han revelado importantes características de las células secretoras y de los síndromes clínicos causados por sus productos: 1. El fenotipo celular no predice la naturaleza del producto secretado. 2. La secreción de transmisores por células neuroendocrinas con frecuencia es episódica o pulsátil. 3. Cada célula tiene la potencialidad individual de secretar una amplia gama de transmisores. 4. Las hormonas y transmisores secretados por las células neuroendocrinas pueden regular la actividad fisiológica (p. ej., secreción, absorción o contractilidad), estimular o inhibir el crecimiento, o afectar el desarrollo de las células blanco.

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La producción de hormonas por las células neuroendocrinas está regulada en varios niveles, incluyendo la transcripción del ácido ribonucleico (RNA), procesamiento y secreción de péptidos precursores. La sospecha clínica de un síndrome de hipersecreción puede surgir a partir de un problema clínico concreto, que será la clave para el diagnóstico, y con base en ello se deberá investigar e intentar su confirmación. Los principales APUDomas asociados con algunas entidades clínicas se listan en el cuadro 78-2.

Cuadro 78-2. APUDomas asociados con entidades clínicas Problema clínico

Posible APUDoma responsable

Úlcera péptica

Gastrinoma

Diarrea

VIPoma Gastrinoma Glucagonoma Tumor carcinoide

Hipoglucemia

Insulinoma

Hiperglucemia

Glucagonoma Gastrinoma Somatostatinoma

Hipopotasemia

VIPoma

Rubor súbito

Tumor carcinoide VIPoma

Eritema migratorio

Glucagonoma

APUDOMAS DE CÉLULAS DE LOS ISLOTES PANCREÁTICOS Estos tumores son raros, con una incidencia de 1.5 casos por 100 000 habitantes, y afectan a cerca de 6 000 personas en EUA. De acuerdo con su incidencia, los tipos de tumores se agrupan de la siguiente manera: • • • • •

Tumores carcinoides: 55%. Insulinomas: 17%. Tumores de tipo desconocido: 17%. Gastrinomas: 9%. VIPomas: 2%.

Los tumores de células de los islotes pancreáticos se presentan en pacientes jóvenes y de edad mediana; sin embargo, se han reportado algunos tumores en ambos extremos de la vida (incluyendo neonatos). Excepto por el gastrinoma, casi todos los tumores tienen una incidencia algo mayor en mujeres que en varones. No obstante, no existe una predilección significativa por algún sexo. Casi todos los tumores de las células de los islotes son sintomáticos, a causa de su producción excesiva de hormonas biológicamente activas. La mayor parte de los tumores produce exceso de un solo tipo de hormona. El tiempo promedio entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico del tumor es de 2.7 años.

Insulinoma El insulinoma es el segundo tumor de células de los islotes más común y mejor conocido, tiene una incidencia de 17% y representa más de 75 a 80% de los tumores funcionantes esporádicos de células de los islotes pancreáticos. Casi 10% están asociados con NEM1. Se puede aplicar la “regla de los noventas” a los insulinomas, ya que son esporádicos en 90% de los pacientes, solitarios en 90%, benignos en 90%, mayor a 5 cm en 90%, e intrapancreáticos en 95%. No existe un sitio específico de predilección dentro del páncreas. Los insulinomas sintetizan y secretan insulina de manera autónoma en presencia de bajas concentraciones de glucosa sérica, ocasionando el signo clínico clásico del insulinoma, la hipoglucemia clínica espontánea, con síntomas que se dividen en dos grupos: 1) por elevación de catecolaminas y 2) neuroglucopénicos, que cumplen con los criterios de la tríada de Whipple; es decir: 1. Síntomas de hipoglucemia en ayuno o relacionados con actividades físicas previas: confusión, estupor y pérdida de la conciencia. 2. Comprobación de valores de glucosa sanguínea menor a 50 mg/dL (2.8 mmol/L) en varones y menor a 45 mg/dL (2.5 mmol/L) en mujeres, en ayuno o en el momento de la afección aguda. 3. Alivio de los síntomas después de la administración de glucosa. Es probable que en las primeras etapas de la enfermedad los síntomas ocurran en las primeras horas de la mañana, o por la tarde, sobre todo

840  •  Endocrinología clínica de. . .

La hipoglucemia por periodos prolongados puede producir daño cerebral irreversible que no responda a la administración de glucosa. Los síntomas agudos típicos incluyen diaforesis, temblor, palpitaciones y nerviosismo, debido a la liberación de catecolaminas como respuesta a la hipoglucemia. Los síntomas son sutiles en la mayoría de las pacientes. Puede presentarse una amplia variedad de síntomas, entre los que se incluyen trastornos conductuales episódicos con pérdida de la memoria. Algunos síntomas pueden simular un trastorno psiquiátrico. Pueden presentarse cefalea, confusión, alteraciones visuales, debilidad motora, paresia y ataxia, conduciendo a convulsiones y a estado de coma. Debido a que al comer se alivian los síntomas, no es raro que los pacientes presenten sobrepeso. El pronóstico es variable para los tumores de las células de los islotes y las opciones de tratamiento varían para los diferentes tipos de tumores; por ejemplo, la resección quirúrgica, la quimioterapia y la radioterapia se emplean para lesiones malignas, en tanto que los tumores benignos de células de los islotes deben ser resecados con cirugía para evitar los efectos inducidos por las hormonas que produce el tumor. En la actualidad, la estrategia recomendada para los tumores pancreáticos endocrinos es la completa resección de las metástasis hepáticas en pacientes con enfermedad limitada, quienes son buenos candidatos quirúrgicos. Las técnicas no quirúrgicas utilizadas para tratar las metástasis hepáticas incluyen embolización arterial transcatéter con lipiodol, quimioterapia y ablación por radiofrecuencia. En muchos pacientes con este tipo de tumores, las metástasis evolucionan con lentitud, por tanto, el médico puede adoptar una conducta expectante en algunos pacientes con metástasis hepáticas no secretoras. Los investigadores consideran que la mayoría de los pacientes con neoplasias viven por un tiempo largo y mueren por causas que no están relacionadas con el tumor. La supervivencia prolongada es común en la enfermedad extensa de las células de los islotes pancreáticos, aunque algunos pacientes se deterioran con rapidez y mueren en menos de un año. Los tumores más grandes y clínicamente silentes tienen un peor pronóstico que los tumores más pequeños que están asociados con una tasa de supervivencia cercana a 60%.

Gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison) Estos tumores comprenden de 9 a 10% de los tumores de células de los islotes pancreáticos; de 25 a 50% de estos se asocian con el síndrome de la NEM1. La prevalencia de la metástasis en el diagnóstico ha disminuido porque en la actualidad se presta más atención a estos tumores, detectándolos con mayor prontitud. La edad media de aparición oscila entre 30 y 50 años, siendo un poco más frecuente en el varón que en la mujer. Su incidencia es

de 1 a 3 casos por 1 000 000 de habitantes al año. Suelen ser pequeños, multifocales, de crecimiento lento; sin embargo, al asociarse con la NEM1 tienen un alto potencial de malignidad en 60 a 80% de los casos, con metástasis a hígado y ganglios linfáticos peripancreáticos. Su fundamental asiento es en el páncreas (65%), derivando de las células G residuales fetales. El resto se encuentra en el duodeno y, rara vez, en la pared gástrica o hilio esplénico. En el páncreas se pueden encontrar las siguientes variedades histológicas: • • •

60% son carcinomas de células diferentes de las células de los islotes. 25% son adenomas solitarios. 10% son microadenomas o hiperplasia.

Los gastrinomas producen gran cantidad de gastrina sérica, lo que ocasiona hipersecreción de ácido gástrico y las consiguientes úlceras duodenales y yeyunales. El diagnóstico se basa en la siguiente tríada sintomática; en 90% de los casos existe: 1. Presencia de úlceras pépticas primarias intratables en localizaciones poco comunes, con frecuencia en estómago, bulbo duodenal, segunda, 3a o 4a partes del duodeno, o yeyuno. La perforación de la úlcera se da en cerca de 30% de los pacientes. En 90% de los casos, la úlcera puede ser única. 2. Dolor abdominal. 3. Hipersecreción gástrica con secreción ácida masiva de hasta 500 mL/h. 4. Identificación de tumor de células de los islotes pancreáticos. Los pacientes con el síndrome de Zollinger-Ellison presentan, además (en 50 a 60% de los casos), diarreas, las cuales son tan extremas como para causar serios problemas en el control de fluidos y electrólitos, y muchos pacientes pueden desarrollar un síndrome de malabsorción. Estas diarreas se deben a que las cantidades excesivas de ácido gástrico irritan la mucosa yeyunal e inhiben la lipasa pancreática, dando lugar a malabsorción de grasas. Por lo general, se resuelven mediante aspiración nasogástrica. Algunos pacientes presentan historia clínica compatible con lesión esofágica péptica (10% de casos), debido al reflujo gastroesofágico. También son comunes vómito, hematemesis, melena o esteatorrea y pérdida de peso. El diagnóstico se confirma mediante estudios de secreción ácida y la estimación de la gastrina circulante: 1. La concentración de gastrina sérica en ayuno, por lo general, se encuentra elevada > 200 pg/mL, hallándose en algunos casos valores cercanos a 10 000 pg/ mL. Si los valores son > 1 000 pg/mL y coincide con una secreción ácida gástrica aumentada o signos de enfermedad péptica establecida, se puede llegar al diagnóstico de gastrinoma. 2. Si la concentración de gastrina se encuentra entre 200 a 1 000 pg/mL, debe emplearse la prueba de

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después de ejercicio exhaustivo o si el paciente ha tenido ayuno prolongado.

(Capítulo 78)

Sistema endocrino difuso  841

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estimulación con secretina intravenosa, que producirá un aumento paradójico de gastrina cuando existe gastrinoma, pero no en otras situaciones. La hipergastrinemia secundaria se observa en la gastritis atrófica tipo A y en la anemia perniciosa, así como durante el tratamiento con bloqueadores de la secreción de ácido gástrico (omeprazol) y, por lo regular, se encuentra por debajo de 1 000 pg/mL. El bombesinoma (hipersecreción primaria de péptido liberador de gastrina, GRP [del inglés, gastrin releasing peptide], también conocido como bombesina) causa hipergastrinemia secundaria. Esto será útil para diferenciar entre gastrinoma e hiperplasia/hiperfunción de células G antrales y otras causas de hipergastrinemia ulcerogénica. 3. Análisis del jugo gástrico. Medición del gasto basal de ácido (BAO) y del máximo gasto ácido (MAO): BAO > 15 mEq/h en 50% y > 10 mEq/h en 66% de los pacientes. El cociente BAO/MAO es > 0.6. También puede ayudar la realización de una serie radiológica gastrointestinal alta, que revelará la existencia de pliegues engrosados en el estómago por hipertrofia de la mucosa y exceso de secreciones luminales. Una vez realizado el diagnóstico, el tratamiento del paciente sigue dos caminos interrelacionados: Control de la hipersecreción del ácido gástrico. El uso de inhibidores potentes de la secreción ácida del estómago, como la ranitidina (bloqueador de los receptores H2) y el omeprazol (inhibidor de hidrógeno-potasio-ATPasa) ha reducido la necesidad de la cirugía en estos pacientes. La terapéutica hormonal con somatostatina o con su análogo, el octreótido, reduce la hipergastrinemia y la hiperclorhidria, y mejora los síntomas. El tratamiento quimioterapéutico está indicado sólo en el carcinoma metastásico, si bien no existe una opinión unánime al respecto, ya que en ocasiones los pacientes pueden permanecer durante años (hasta 20) con enfermedad metastásica estable y el tratamiento posee numerosos efectos secundarios y complicaciones. Algunos autores proponen que se emplee sólo en aquellos casos en que aparezcan síntomas secundarios al crecimiento del tumor, o cuando las metástasis aumenten en mucho el tamaño durante el seguimiento. La quimioterapia más utilizada es 5-fluorouracilo + adriamicina. Alteración de la historia natural del gastrinoma (localización del tumor, valoración de enfermedad metastásica y resección del tumor localizado para curación). Antes de que se consiguiera el control farmacológico efectivo de la hipersecreción acidogástrica, la gastrectomía total era el mejor tratamiento. Pero en la actualidad se reserva a pacientes con gastrinomas irresecables, cuya hiperclorhidria no se controla con tratamiento farmacológico. La vagotomía de células parietales es útil como tratamiento coadyuvante sólo en pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison. Puede disminuir las necesidades de medicación antisecretora y es más seguro y menos mór-

bido que la gastrectomía total. A pesar de ello, en la actualidad, su función es todavía controvertida. En los tumores que se encuentren dentro del páncreas, la cirugía que se llevará a cabo será la siguiente: • Si son accesibles a la superficie pancreática, su dimensión es < 2 cm y están bien encapsulados, se someten a enucleación. • Pero si son más grandes o sin cápsula definida, debe procederse a la resección de la glándula, que varía en función de la localización del tumor: a) si está en cuello, cuerpo y cola, se realiza una pancreatectomía distal; b) si está en la cabeza pancreática o en el proceso uncinado, se resecan mediante pancreatoduodenectomía. Con resección local, la tasa de supervivencia a cinco años es > 90%. Si a pesar del estudio preoperatorio meticuloso la neoplasia no ha podido localizarse, no se recomienda la exploración quirúrgica indiscriminada, dado que en estas circunstancias la curación es < 10%. Si los gastrinomas son irresecables, el tratamiento se basa en quimioterapia y embolización de la arteria hepática.

Glucagonoma Los glucagonomas son tumores endocrinos, originados a partir de las células de los islotes de Langerhans, que secretan glucagón, una hormona antagonista de la insulina. Son poco frecuentes, representan cerca de 1% de los tumores enteropancreáticos. Por lo general, son únicos, grandes y de crecimiento lento; más de 75% presenta metástasis en el momento del diagnóstico, sobre todo en hígado y sistema óseo. Estos tumores suelen sintetizar y secretar péptidos, como polipéptido pancreático, somatostatina, insulina y gastrina, pero la secreción más común de la glucagon.

Presentación clínica •

•

•

Eritema necrolítico migratorio. El exantema cutáneo típico del glucagonoma es el eritematoso, de superficie elevada, escamoso, a veces ampuloso, en ocasiones psoriásico y costroso. Se localiza sobre todo en cara, abdomen, perineo y extremidades distales. Las regiones de la erupción aguda suelen quedar induradas e hiperpigmentadas. Suele acompañarse de queilitis, glositis y onicólisis. Diabetes mellitus (DM) moderada, tardía, sin historia familiar previa y de fácil control, que rara vez llega a producir cetoacidosis o complicaciones vasculares. Es característico que las hiperglucemias de este síndrome coincidan con cifras elevadas de insulinemia basal. Diarrea. Es de característica secretora y afecta a 15% de los pacientes.

842  •  Endocrinología clínica de. . .

• •

Trombosis venosa profunda y tromboembolia (en cerca de 30% de los casos). Pérdida de peso. Se presenta como consecuencia del hipercatabolismo proteínico y lipídico. Hipoaminoacidemia con hiperaminoaciduria, también por el hipercatabolismo proteínico. Las concentraciones de alanina, glicina y serina suelen ser menores de 25% de lo normal. Con frecuencia ocurre hipercolesterolemia.

Alteraciones neurológicas (p. ej., neuritis óptica, escotomas, ataxia) y psiquiátricas (p. ej., estado depresivo –que puede llegar a ser muy profundo y predominar sobre el resto de la semiología– y demencia). Ante la sospecha clínica, el diagnóstico bioquímico se establece demostrando glucagonemia > 150 pg/mL. Sin embargo, en el glucagonoma, la hiperglucagonemia primaria por lo regular es > 1 000 pg/mL, y en ocasiones llega a varios miles de pg/mL. El glucagonoma se puede diferenciar de otros síndromes hiperglucagonémicos porque la glucosa no puede suprimir la concentración plasmática de glucagón, en tanto que la arginina no puede aumentarla. La hiperglucagonemia secundaria es vista en la DM1 mal controlada (cetoacidosis) y durante la contrarregulación de la hipoglucemia, y puede encontrarse en el rango de varios cientos de pg/mL. Concentraciones muy altas de glucagón, como las del glucagonoma, pueden encontrarse en enfermedades severas, como sepsis, síndrome de Cushing, coma hepático uremia e infarto del miocardio. Los valores del polipéptido pancreático (PP) están elevados en 50% de los casos, por lo que se ha pensado que pueda tratarse de un marcador bioquímico. Dado que el tumor sólo se localiza en el páncreas y suele ser de gran tamaño, se identifica con facilidad mediante tomografía axial computarizada (TAC), ecografía o angiografía. El tratamiento quirúrgico es curativo en cerca de 30% de los casos. Por fortuna, el crecimiento lento del tumor permite una supervivencia prolongada, incluso en muchos casos con metástasis. Sin embargo, debido a su potencial maligno, es importante la búsqueda de metástasis hepáticas, que se encuentran en 2 de cada 3 de los pacientes en el momento del diagnóstico.

Tratamiento

• Quirúrgico. Es el único curativo y debe emplearse siempre que sea posible, aun en presencia de metástasis, pues se ha comprobado que mejora los síntomas. Es fundamental el adecuado manejo perioperatorio de los pacientes, ya que suelen tener desnutrición grave y alteraciones electrolíticas. • Médico. La quimioterapia se plantea cuando fracasa el tratamiento quirúrgico, pero las respuestas que se obtienen son muy variables. El esquema más usado es estreptozotocina en combinación con 5-fluorouracilo.

• Paliativo. Se han obtenido buenos resultados con: a) somatostatina, que normaliza los valores de glucagón y aminoácidos séricos, mejorando las lesiones cutáneas y promoviendo el aumento de peso; y b) cinc, que también mejora la dermatitis.

Feocromocitoma Este padecimiento se trata con detalle en el capítulo 26.

Vipoma (síndrome de Verner Morrison, síndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria [DAHA]) Los VIPomas son tumores derivados de las células β de los islotes, sobre todo del cuerpo y cola pancreáticos. Casi todos los casos son esporádicos y no son familiares. Se han reportado pocos casos en pacientes con NEM1 y 66% de estos tumores se registra en mujeres. El síndrome de los VIPomas, llamado síndrome de Verner-Morrison, está caracterizado por diarrea acuosa, hipopotasemia e insuficiencia renal asociada. Las manifestaciones clínicas se deben a la gran cantidad de VIP que secretan estos tumores. Los VIPomas comprenden cerca de 2% de los tumores gastroenteropancreáticos. Alcanzan un gran tamaño antes de manifestarse clínicamente. A pesar de crecer con lentitud suelen ser malignos, presentando 60% de ellos metástasis al diagnosticarlos; de 80 a 90% de los VIPomas se localiza en los islotes del páncreas, en el cuerpo o cola, mientras que el resto se relaciona con tumores en sitios extrapancreáticos, como la cadena simpática retroperitoneal y la médula suprarrenal. De 10 a 15% de los tumores secretores de VIP se originan en las células neuroendocrinas de la mucosa intestinal. Otros APUDomas, como el ganglioneuroma, neuroblastoma, neurofibroma y feocromocitoma, también pueden asociarse con el síndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria (DAHA). Por lo común, los VIPomas son malignos, en tanto que sólo 30% de estos son benignos. La presencia de este tumor origina manifestaciones sistémicas, que en conjunto se conocen como síndrome DAHA, el cual se caracteriza por: 1. Diarrea acuosa profusa, que persiste en ayuno y que conduce a un estado de gran deshidratación y debilidad muscular. El aspecto de las heces es semejante al té y luce como la diarrea del cólera (de ahí proviene su nombre de cólera pancreático). La diarrea está relacionada con la liberación del VIP, el cual relaja el músculo liso vascular e intestinal, paraliza la vesícula biliar, inhibe la actividad motora del intestino delgado y causa enrojecimiento cutáneo por la vasodilatación que produce.

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•

(Capítulo 78)

Sistema endocrino difuso  843 2. Acidosis metabólica grave por pérdida de bicarbonato en heces. 3. Hipopotasemia (consecuencia de la diarrea). 4. Aclorhidria (no siempre está presente, ya que es más frecuente la hipoclorhidria). 5. Intolerancia a la glucosa. 6. Hipercalcemia. 7. Un dato muy característico es la presencia de rubor súbito (flushing). Se considera que puede deberse a que estos tumores también segregan prostaglandinas y otros péptidos vasoactivos. La frecuencia con que estos síntomas se presentan en cada paciente individual se resume en el cuadro 78-3. El diagnóstico se basa en la demostración del aumento de la concentración plasmática del VIP, asociado con un volumen de heces acuosas de al menos 1 L/día. En pacientes con insuficiencia hepática e isquemia intestinal se dan incrementos menores del VIP. También es necesario medir los valores del polipéptido pancreático (que puede estar elevado y comportarse como marcador) y de las prostaglandinas, también aumentadas en algunos casos. Para el diagnóstico de localización suele utilizarse TAC y, a continuación, angiografía selectiva. En ocasiones también es útil un muestreo de sangre portal obtenida por cateterización transhepática.

Tratamiento médico

El objetivo inmediato es corregir la deshidratación y las anormalidades electrolíticas. •

•

En los VIPomas que no pueden ser extirpados puede utilizarse indometacina como tratamiento paliativo de la diarrea (que neutraliza la acción de las prostaglandinas del VIPoma) y somatostatina (que reduce los valores del VIP y la diarrea). Como quimioterapia, la estreptozotocina ha demostrado acción paliativa en los VIPomas malignos.

efectúa pancreatectomía subtotal distal, extirpando 80% del tejido pancreático. Si no se ha identificado el tumor pancreático, se exploran las suprarrenales y las cadenas simpáticas.

Somatostatinoma Estos tumores constituyen el grupo en que se identificó un síndrome clínico definido hace poco. Es un tumor no tan frecuente, que se origina a partir de células de la cabeza del páncreas (60%), aunque también se han descrito casos en duodeno, ámpula de Váter y conducto cístico e intestino delgado, donde produce menos síntomas. Cuando se establece el diagnóstico suelen ser únicos, grandes y metastásicos (50 a 70% presentan metástasis en hígado, ganglios o hueso). Los somatostatinomas individuales pueden secretar, además de somatostatina, insulina, calcitonina, gastrina, VIP, adrenocorticotropina, prostaglandinas y glucagón, pero el cuadro clínico del somatostatinoma se conoce como síndrome inhibitorio, debido a las acciones inhibidoras generalizadas de la somatostatina, y consiste en diabetes leve por inhibición de la insulina. En algunos casos se ha descrito la existencia de hipoglucemia; diarrea o esteatorrea, que se presenta por disminución de la secreción exocrina pancreática, y conduce a una malabsorción de grasas; vesícula biliar dilatada y colelitiasis, se registra por disminución de la contracción de la vesícula en periodo posprandial, que ocasiona estasis biliar e hipoclorhidria.

Diagnóstico específico

Se realiza determinando la somatostatina plasmática, que alcanza concentraciones muy elevadas. En caso de duda, se pueden realizar pruebas de estimulación, como la de tolbutamida o la de calcio-pentagastrina.

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Diagnóstico de localización Tratamiento quirúrgico

En la operación se reseca el tumor, y si se encuentran metástasis, también se reduce su volumen. La presencia de metástasis puede impedir este planteamiento terapéutico. Cuando no se encuentra tumor en alguna parte, se

No suele ofrecer problemas, ya que casi siempre son tumores bastante grandes como para ser visualizados por ultrasonografía.

Tratamiento

La resección curativa ha sido posible en pocos casos, pero del mismo modo que en todos los tumores endocrinos, siempre es conveniente reducir al menos la masa tumoral funcionante. Cuadro 78-3. VIPoma Frecuencia de presentación de los síntomas Diarrea secretora Hipopotasemia Deshidratación Intolerancia a la glucosa Hipoclorhidria Hipercalcemia Rubor súbito

% 100 100 100 60 70 41 21

TUMORES INTESTINALES Síndrome carcinoide El síndrome carcinoide se debe a la secreción de diversas sustancias al torrente circulatorio por los tumores carcinoides. Estos tumores tienen las siguientes características

844  •  Endocrinología clínica de. . .

Epidemiología

A pesar de ser raros, los carcinoides son los tumores endocrinos más frecuentes del intestino. Constituyen 55% de todas las neoplasias endocrinas de este órgano y de 13 a 34% de todos los tumores del intestino delgado. Se clasifican por su sitio de origen (intestino anterior, medio o posterior), ya que su histoquímica, sus productos secretados y las manifestaciones varían con la localización. La incidencia en la población general es de 1.5 casos por 100 000 habitantes. La distribución por edades incluye a personas entre 10 y 90 años, con frecuencia máxima en el sexto y séptimo decenios de vida.

Localización

Debido a su origen (células enterocromafines o de Kul-chitsky), los tumores carcinoides se localizan sobre todo en el conducto intestinal, pudiendo aparecer en cualquier punto, excepto en el esófago. Tienen especial incidencia en yeyuno, íleon y apéndice, pudiendo causar obstrucciones e intususcepciones. También pueden aparecer en las vías biliares, páncreas, ovarios y pulmón. La localización gástrica y duodenal es poco frecuente, aumentando de manera considerable la incidencia en el intestino delgado, sobre todo en el íleon (donde la incidencia puede llegar a ser hasta ocho veces superior que en el yeyuno). La localización más habitual de este tumor es el apéndice, siendo ésta, por otro lado, una localización con baja frecuencia de metástasis (esto puede deberse a que la sintomatología de apendicitis que produce, motiva resección precoz). Los tumores localizados en el divertículo de Meckel son raros; en el colon son poco frecuentes, pero con una incidencia máxima de metástasis. En rectosigmoides, la frecuencia es considerable, pero con baja tasa de metástasis. Por último, los localizados en vías biliares representan un dato ocasional (cuadro 78-4).

Presentación clínica

Los tumores carcinoides pueden producir diversos síntomas, algunos de los cuales tienen carácter paroxístico. Lo más notable de dichos síntomas estriba en que, por lo general, sólo se manifiestan cuando existe formación de metástasis hepáticas o cuando el tumor primario está situado en regiones con drenaje venoso extraportal, como el sistema bronquial o las gónadas. La función del hígado en la patología carcinoide es fundamental, ya que en presencia de un tumor intestinal cuya circulación drene en el hígado, las sustancias que produce el tumor son inactivadas por el hígado y sólo se presentan manifestaciones clínicas en presencia de metástasis hepáticas que liberan dichas sustancias a la circulación sistémica.

Cuadro 78-4. Frecuencia de presentación primaria y secundaria de tumores carcinoides según su localización Casos (%)

Metástasis (%)

Apéndice

Sitio del tumor

36.2

2

Yeyuno-íleon

25.5

34

Recto

16.4

18

Bronquios

9.9

—

Colon

6.0

60

Primario desconocido

3.3

NA

Duodeno

2.9

20

Estómago

2.8

23

Ovarios

0.5

6

Diversos

0.2

—

Como se ha citado antes, los tumores carcinoides son productores de diversas sustancias, entre las que se encuentran: Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). En condiciones normales, hasta 90% del triptófano de la dieta se utiliza en la síntesis de proteínas y ácido nicotínico, pero en los tumores carcinoides se puede utilizar hasta 60% del triptófano en la síntesis de 5-HT, que es degradada con rapidez por la monoaminooxidasa (en el hígado). Los síntomas aparecen cuando la 5-HT escapa a la acción de la monoaminooxidasa, por ejemplo cuando hay metástasis hepáticas, o cuando la localización del tumor sea extraportal (bronquios o gónadas). Los tumores carcinoides no siempre secretan 5-HT, sino que también pueden secretar otros neurotransmisores, hormonas o neuropéptidos (histamina, calicreína, bradicinina, taquicinina, sustancia P), o incluso no secretar ningún producto. Por tanto, el término serotoninoma no se utiliza en la clasificación. Catecolaminas. Aunque la administración de adrenalina y noradrenalina induce episodios agudos de rubor cutáneo, no existe correlación entre esta última y los valores de catecolaminas circulantes o del ácido vanililmandélico urinario. Histamina. La elevación de la concentración de histamina en orina, así como la supresión del episodio de rubor cutáneo en algunos de estos enfermos utilizando antagonistas de los receptores de la histamina H1 y H2, hacen pensar que el aumento de la secreción de histamina por estos tumores puede desempeñar una función mediadora importante en la aparición del síndrome. Calicreína. Se ha sugerido que las catecolaminas activan o liberan la calicreína que contiene el tumor, la cual, después, cataliza la formación de cinina activa, tratando de explicar, a través de su acción, los episodios de rubor cutáneo y las crisis asmáticas de estos enfermos. Prostaglandinas. Además de la 5-HT y la bradicinina, las prostaglandinas pueden estar implicadas en la patogénesis de la diarrea en pacientes con síndrome car-

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básicas: a) son raros; b) tienden a la proliferación lenta y formación de metástasis; c) se producen repercusiones humorales, que a veces son consecuencia del tumor; y d) participan diversas sustancias.

(Capítulo 78)

Sistema endocrino difuso  845

cinoide. Si bien está bien documentada la elevación de los valores de prostaglandina E (PGE) en pacientes con tumor carcinoide, queda por demostrar que la PGE es liberada por el propio tumor o sintetizada por el intestino. Por ello, dada la gran cantidad de sustancias que puede secretar este tumor, no se reconoce la función exclusiva de la 5-HT en la patogénesis del síndrome.

Manifestaciones clínicas

Pueden agruparse en los siguientes conjuntos sintomáticos:

Fenómenos vasomotores Se presentan crisis de rubor cutáneo en 70% de los pacientes. Se describe como un eritema que invade cara, cuello y la parte superior del tórax, con sensación de calor en estas zonas, a veces con taquicardia. Por lo general, las crisis suelen durar algunos minutos. Se han descrito dos tipos de rubor en el síndrome carcinoide: a) en los tumores carcinoides del intestino medio, el rubor suele ser transitorio, de color rosa débil a rojo y es desencadenado por bebidas alcohólicas, quesos azules, chocolate y vino rojo; b) el rubor que ocurre en los tumores del intestino anterior a menudo es más intenso y prolongado y tiene un halo purpúreo. El paciente atribuye la crisis de rubor cutáneo a ciertos fenómenos desencadenantes (ejercicio, choque emocional, entre otros). Cuando la crisis de rubor cutáneo es duradera, la cara puede padecer eritema constante o telangiectasias faciales. Aunque la crisis de rubor cutáneo suele ser un síntoma menor, en algunos casos puede llegar a complicarse con edema, prurito, inyección conjuntival, lagrimeo, hipotensión, vértigo, síncope o coma.

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Síntomas gastrointestinales La diarrea es el síntoma más común en estos pacientes. Lo común es tránsito intestinal acelerado con diarrea de heces muy hidratadas y sin sangre. En ocasiones es difícil demostrar si la diarrea es consecuencia de las secreciones del tumor o de los factores mecánicos que ejerce el tumor (obstrucción, malabsorción, intestino corto por cirugía previa, entre otros). También aquí es evidente, al igual que con las crisis de rubor cutáneo, una correlación entre la sintomatología gastrointestinal y la cantidad de ácido 5-hidroxiindolacético excretado. Sin embargo, también se sospecha que otros factores puedan estar involucrados en el proceso.

Manifestaciones cardiacas Alrededor de 10% de los pacientes desarrolla en forma tardía estas manifestaciones, que son típicas por recaer

de forma exclusiva en las cavidades derechas: válvulas pulmonar y tricúspide. Se cree que esta patología se debe a la exposición continua del corazón a concentraciones elevadas de la 5-HT. La base histológica de las lesiones consiste en un depósito de un tipo de tejido fibroso especial, sin fibras elásticas, en el endocardio de las válvulas y cavidades derechas, que se manifiesta como insuficiencia tricuspídea, estenosis pulmonar o ambas.

Manifestaciones pulmonares Un pequeño porcentaje de pacientes sufre episodios significativos de asma, que con frecuencia se asocian con crisis vasomotoras. Se ha implicado a la 5-HT como causante de esta manifestación. También se pueden dar casos de disnea.

Otras enfermedades asociadas El síndrome carcinoide se ha relacionado con dermatitis similar a la que aparece en la pelagra, así como con ciertos casos de úlcera péptica.

Diagnóstico Las determinaciones del ácido 5-hidroxiindol acético (5HIAA, un metabolito urinario de la degradación de la 5-HT) y de 5-HT en sangre o en plasma sin plaquetas es el estudio más confiable para confirmar el diagnóstico de síndrome carcinoide. A veces es útil la cuantificación de sustancia P y neurotensina por radioinmunoanálisis. Una medida diagnóstica útil es la prueba de estimulación con pentagastrina, que produce rubor facial, síntomas gastrointestinales, aumento de las concentraciones de 5-HT y liberación de los péptidos: sustancia P, neurocinina A (NKA) y neuropéptido K (NPK). En cuanto al diagnóstico de localización del tumor primario, cabe mencionar que se han utilizado diversas técnicas, entre las que destacan: •

•

•

•

Radiografía simple de tórax o TAC, suficientes para diagnosticar un tumor carcinoide bronquial. Los tumores carcinoides de colon y recto pueden ser identificados mediante colon por enema o colonoscopia. Ultrasonografía, tomografía computarizada abdominal y las IRM no son útiles en el diagnóstico de estos tumores, ya que a menudo son demasiado pequeños para ser detectados por estos métodos. En etapas avanzadas del tumor, mediante el estudio con bario, se puede poner de manifiesto el resultado de la fibrosis mesentérica (acortamiento, rigidez, fijación y acodamiento de asas), la cual también puede detectarse mediante TAC. La angiografía puede ser útil para la valoración de los cambios de calibre que se observan en los vasos mesentéricos, así como para la detección de metástasis hepáticas.

846  •  Endocrinología clínica de. . .

Como técnica más novedosa para el diagnóstico de estos tumores se encuentra la gammagrafía con somatostatina marcada con un radioisótopo (111In). Con esta técnica se pueden lograr tasas de detección muy elevadas (cercanas a 90%).

Tratamiento El tratamiento ideal de todo tumor carcinoide es la extirpación, antes de que dé lugar a metástasis y, por tanto, al síndrome; sin embargo, esto no siempre es posible, por lo que el tratamiento será diferente según el sitio donde esté localizado el tumor, si hay extensión regional, o bien metástasis. Por otro lado, el síndrome que produce la emisión de sustancias por parte del tumor tiene un tratamiento especial. A continuación, se revisarán distintos abordajes individuales:

(Capítulo 78)

mentar que los pacientes con tumores de 1.5 a 2 cm o mayores suelen presentar recurrencias, aunque no se ha establecido un programa de vigilancia estandarizado. La resección de tumores originados en el intestino medio puede ocasionar problemas a causa de fibrosis y acortamiento del mesenterio, por lo que debe considerarse esta dificultad y evitar resecciones más amplias de lo necesario. En cualquier caso, ante un paciente con carcinoide de intestino delgado es necesario buscar más lesiones primarias.

Carcinoides gástricos, pancreáticos y del colon Son muy raros y su tratamiento consiste en resección quirúrgica agresiva.

Tumor con invasión regional

Carcinoides apendiculares En tumores apendiculares con dimensiones < 1.5 cm se debe realizar apendicectomía, con lo cual se consiguen tasas de curación de 100% (no se requiere seguimiento posterior). Los tumores entre 1.5 y 2 cm pueden tratarse como los anteriores, o bien haciendo una resección más extensa. En cualquier caso, en estos tumores puede indicarse una segunda operación programada para verificación. Los tumores > 2 cm son poco comunes y se consideran malignos. Si se invade el ciego está indicada una resección amplia, que puede llegar a abarcar el colon ascendente (hemicolectomía derecha), en cuyo caso deben extraerse los ganglios linfáticos existentes a lo largo de los vasos mesentéricos.

Carcinoides rectales Los tumores < 1 cm de diámetro se tratan con fulguración simple o escisión local, consiguiendo tasas de curación de 100% y sin necesidad de seguimiento posterior. Los tumores > 2 cm se consideran malignos, por lo que la resección que debe realizarse es más extensa, si bien se intentará preservar el esfínter cuando sea posible; si no lo es, se realizará resección abdominoperineal. Los tumores entre 1 y 2 cm pueden tratarse de cualquiera de las dos maneras anteriores, dependiendo de algunas variables (tamaño real del tumor, invasión regional, posibilidad de preservar el esfínter, entre otras).

Los tumores carcinoides con metástasis linfática regional macroscópica o con extensión local deben tratarse por resección quirúrgica agresiva. Si puede eliminarse toda la enfermedad maligna visible, las tasas de supervivencia a largo plazo serán excelentes; sin embargo, se presentan recurrencias tardías (a los 5 o 10 años), por lo que es necesario un seguimiento prolongado. Si se encuentra que la enfermedad regional no es resecable debe llevarse a cabo una resección paliativa. No se aconseja administrar quimioterapia, excepto en los casos de tumores sintomáticos, cuyos síntomas se deban al tamaño de la masa tumoral.

Tumor con metástasis Debido a que estos tumores a menudo son indolentes en el crecimiento y asintomáticos, no todos los pacientes requieren tratamiento en el momento del diagnóstico de la metástasis. De este modo, puede realizarse un periodo de observación que permita tomar una decisión con respecto al soporte o tratamiento del tumor. Existen varias posibilidades:

Tratamiento quirúrgico

Una reducción del tumor puede ser eficaz en los casos en que el tumor obstruye el intestino delgado. No obstante, la citorreducción no se indica, salvo para resección hepática en pacientes con síndrome carcinoide. Este hecho puede ser paradójico, puesto que las metástasis en hígado son múltiples y no suelen ser voluminosas. En cualquier caso, debe utilizarse la resección en cuña o la criocirugía en estos pacientes.

Carcinoides del intestino delgado Los tumores < 1 cm se tratan mediante escisión local conservadora, mientras que en los > 1 cm se realizará, además, escisión de los ganglios regionales. Cabe co-

Quimioterapia

Aunque se ha informado de actividad con una variedad de agentes solos y en combinación (fluorouracilo, doxo-

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TUMOR LOCALIZADO

Sistema endocrino difuso  847

rrubicina, dacarbazina, ciclofosfamida, fluorouracilo más estreptozotocina), las tasas de respuesta rara vez exceden 30%. Además, la duración de esta respuesta suele ser corta. Por todo esto, se dirá que la quimioterapia sólo debe emplearse de manera paliativa en pacientes sintomáticos, que deben incluirse en pruebas clínicas orientadas al desarrollo de nuevos tratamientos más eficaces.

Quimioembolización

Se ha informado que la infusión de fluorouracilo o doxorrubicina en la arteria hepática, combinada con embolización de la arteria hepática con fibras de colágeno, consigue reducir el volumen de las metástasis del hígado en 50% o más, o hasta en 60% de los pacientes.

Radioterapia

Su uso está restringido a la paliación sintomática. En cuanto a la metayodobenzilguanidina (MIBG) marcada con 131I, se encuentra en estudio.

Síndrome carcinoide Tratamiento quirúrgico

Puede ser de utilidad en pacientes con metástasis hepática o extensa. En caso de recurrencia, se considera la resección si se encuentra en un lugar al que se pueda acceder con mínima morbilidad. También se puede usar la cirugía en pacientes con cardiopatía carcinoide sintomática para reemplazo de válvulas.

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Ligadura de la arteria hepática o embolismo

Se ha observado que en pacientes con metástasis voluminosas o sintomáticas, esta técnica puede causar una necrosis del tumor. También cabe mencionar que con frecuencia produce efectos secundarios que pueden ser graves (dolor abdominal, fiebre, náuseas y agravamiento del síndrome). Este tratamiento puede ser administrado junto con quimioterapia.

Manejo farmacológico

Se dispone de cuatro tipos de agentes farmacológicos para el control sintomático: a) b) c) d)

Antagonistas de la 5-HT. Interferón. Agentes quimioterapéuticos. Somatostatina y sus análogos.

La respuesta a los antagonistas de la 5-HT no ha sido satisfactoria. Se usa ciproheptadina, metotrimeprazina y maleato de mesergida. Estos agentes tratan de suprimir la producción de aminas vasoactivas o bloquear sus efectos periféricos. El interferón, cuyo mecanismo de acción es

estimular los macrófagos y linfocitos T, puede controlar los síntomas del síndrome o detener el crecimiento del tumor. Sin embargo, por lo general estos beneficios han sido transitorios y han estado acompañados de efectos tóxicos, que por lo regular son más importantes que los beneficios terapéuticos; además, se ha informado de pacientes que fracasaron en su control de la enfermedad con el octreótido y, sin embargo, lo consiguieron con el interferón. La combinación de interferón con 5-fluorouracilo ha demostrado actividad antitumoral y antihormonal, al proporcionar una paliación útil. Se han comunicado respuestas a agentes quimioterapéuticos, como 5-fluorouracilo (respuesta de 26%), doxorrubicina (21%), estreptozotocina (17%), dacarbamazina (13%) y cisplatino (10%). Se ha demostrado que el análogo de la somatostatina (octreótido) alivia los síntomas del síndrome carcinoide maligno en la mayoría de los pacientes, con reducción significativa de los niveles de 5-HIAA. Con poca frecuencia se observa reducción de los tumores. Además de los citados agentes farmacológicos, cabe mencionar que la diarrea es tratable con antidiarreicos estándar. Acerca de la paraclorofenilalanina se ha demostrado que reduce los valores de 5-HIAA y la diarrea, pero su empleo no está indicado, debido a la gran cantidad de efectos secundarios (sobre todo psiquiátricos) que se le han atribuido.

Pronóstico Las tasas de supervivencia publicadas son variables. En general, cuanto más grande es el tumor primario (> 2 cm) peor es el pronóstico. Los pacientes con tumores apendiculares y rectales no invasores con dimensiones < 2 cm tienen una tasa de supervivencia a los cinco años que se acerca a 100%. Esta tasa disminuye a 40% cuando el diámetro del tumor es > 2 cm. La invasión de la pared muscular o la metástasis a ganglios es signo de pronóstico desfavorable. La vida media de los pacientes a partir de la aparición del primer periodo de episodios de rubor cutáneo es de 38 meses, con 25% de supervivencia a los seis años. La supervivencia media tras la detección de 5-HIAA en la orina es de 23 meses, con 25% de supervivencia a los tres años. La causa de la muerte suele estar relacionada con la carcinomatosis en sí, aunque pueden aparecer diversas complicaciones; 70% de los casos tienen supervivencia a cinco años, después de la resección, con una supervivencia media de 14 años a partir del diagnóstico.

TUMORES LOCALIZADOS FUERA DEL SISTEMA GASTROENTEROPANCREÁTICO ENTIDADES FAMILIARES La neoplasia endocrina múltiple (NEM) será tratada con detalle en el capítulo 72.

Ganglioneuroma Tumor benigno, de células ganglionares, que es poco común. Por lo general aparece en el tronco simpático o en las glándulas suprarrenales y suele ser asintomático.

Datos clínicos

Hipertensión, diaforesis, palpitaciones, poliuria, polidipsia.

Tratamiento

Resección quirúrgica cuando es sintomático.

Neuroblastoma Es la tercera causa más común de neoplasias en niños. Puede originarse en cualquier parte de la cadena simpática, siendo retroperitoneal en 75% de los casos. Es muy maligno y agresivo, pero puede evolucionar a remisión espontánea.

Características clínicas

Por lo común es una masa abdominal asintomática, palpable, irregular. Cursa con distensión abdominal y obstrucción intestinal, así como con náuseas, vómito y pérdida de peso. Por lo mismo, el paciente puede presentar anemia, dolor articular y fiebre, semejándose a la fiebre reumática.

Diagnóstico • • • • •

Metanefrinas urinarias elevadas. En la radiografía se detecta masa de tejido blando que desplaza las estructuras adyacentes. TAC. IRM. Abordaje de metástasis: radiografía de tórax, serie ósea, aspiración de médula ósea.

Tratamiento •

• •

De ser posible, resecar después de establecer el estadio clínico. Incisión transversa abdominal. Quimioterapia.

Paraganglioma Es un tumor que se origina de los tejidos neuroendocrinos extrasuprarrenales, localizados en los paraganglios. Son sinónimos de estos tumores el nombre de tumor glomus y quemodectoma. Los sitios más comunes en que se localiza son cabeza y cuello, cuerpo carotideo, en la bifurcación de la arteria carótida común, foramen yugular, a lo largo del nervio vago y dentro del oído medio. La manifestación clínica de un tumor del cuerpo carotideo es una masa en el cuello, lateral, indolora, creciente, en un paciente en apariencia asintomático. El paragan-

(Capítulo 78)

glioma vagal se manifiesta como una masa lateral en el cuello, que por lo común se localiza en el ángulo de la mandíbula. Los tumores glomus timpánicos yugulares causan tinnitus pulsátil y pueden observarse como masas retrotimpánicas vasculares. Pueden presentarse parálisis de nervios craneales en el curso de la enfermedad. Tanto la TAC como las IRM sirven para hallar estas masas tan vasculares, de tejido blando, y la angiografía selectiva caracteriza los pedículos nutricios y la estructura vascular. En la TAC, el tumor aparece como una masa isodensa bien definida, de tejidos blandos, localizada dentro del espacio carotideo, o en el foramen yugular, que se encuentra a veces aumentado de tamaño, o dentro del oído medio. Se puede observar asociados diferentes grados de erosión, infiltración y destrucción del seno petroso. En las IRM, los paragangliomas tienden a presentar hipointensidad en fase T1 e hiperintensidad en fase T2, con múltiples áreas serpiginosas y punteadas sin señal. El aumento de intensidad se nota después de la inyección intravenosa del medio de contraste. La apariencia angiográfica típica es la de una masa hipervascular, con arterias de alimentación agrandadas, con resplandor tumoral intenso y venas de drenaje. Los tumores del cuerpo carotideo a menudo causan desplazamiento de las arterias carótidas externas e internas. El vaso nutricio más común para los paragangliomas de cabeza y cuello es la arteria faríngea ascendente.

OTROS APUDOMAS FUNCIONANTES POCO COMUNES Polipeptidoma pancreático (PPoma). Se ha detectado una frecuencia decreciente en la incidencia ectópica: PPoma > somatostatinoma > glucagonoma. Calcitoninoma. Se describe como un tumor de células de los islotes pancreáticos, aunque es poco frecuente. La calcitonina puede ser cosecretada en los somatostatinomas y VIPomas. El clásico calcitoninoma se encuentra en el cáncer medular de tiroides, a partir de las células C. Neurotensinoma (NToma). Tumor productor de neurotensina. Glicentinoma. Tumor productor de glicentina. Bombesinoma. La bombesina y el VIP son transmisores peptidérgicos ubicados en el tracto gastroenteropancreático, también expresados de manera extraintestinal. Este tumor también es conocido como GRPoma. Colecistocininoma (CCKoma). Tumor productor de colecistocinina. PTHoma. Tumor productor de parathormona (PTH). GIPoma. Tumor productor de péptido inhibidor gástrico (GIP, del inglés, gastric inhibitory peptide). Corticotropinoma (ACTHoma). Tumor productor de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). CRFoma. Tumor productor del factor liberador de corticotropina (CRF, del inglés corticotropin releasing factor). La ACTH y el CRF son péptidos secretados en el sistema hipotálamo-hipófisis. GHRHoma. Tumor productor de hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH, del inglés

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848  •  Endocrinología clínica de. . .

Sistema endocrino difuso  849

growth hormone releasing hormone). Estos tumores causan trastornos de origen extracerebral y acromegaloidismo. Los péptidos liberados por células neuroendocrinas con frecuencia son la base de síndromes paraneoplásicos endocrinos, los cuales pueden ser clínicamente evidentes en gran variedad de trastornos oncológicos. Es bien conocida, por ejemplo, la producción ectópica de ACTH, que causa síndrome de Cushing en los pacientes con cáncer pulmonar de células pequeñas. La secreción ectópica de calcitonina y paratohormona es la causa de los síntomas paraneoplásicos en los trastornos del metabolismo del calcio (síndromes de hipocalcemia e hipercalcemia). Las descripciones de los tumores neuroendocrinos son cuestionables cuando se tratan de hipersecreción de motilina (motilinoma), secretina (secretinoma), amilina (amilinoma), así como del péptido glucagonoide 1 (GLP-1, GLP-1oma), un importante péptido derivado de la traslación del glucagón, que funciona como hormona peptídica con actividad enteral. Los tumores no funcionantes del sistema endocrino difuso no producen una hormona cuantificable, no están asociados con un síndrome clínico típico y con frecuencia tienen un alto grado de malignidad. Es en estos tumores en los cuales se originan los problemas de clasificación: • • •

Si se realizan todas las pruebas disponibles para los péptidos y no se encuentra alguno. Si se liberan o expresan los precursores inactivos de las hormonas (por tinción histológica), sin una función fisiológica conocida. Si una función fisiológica poco conocida no se puede asociar con los síntomas clínicos presentes.

Ejemplo de esto es el PPoma. Una excepción es el proinsulinoma, ya que en la mayoría de los insulinomas la

proinsulina es el péptido dominante, el cual es mucho menos activo en comparación con la insulina, pero está claro que puede causar el síndrome clínico de hipoglucemia.

TUMORES NO FUNCIONANTES DE CÉLULAS DE LOS ISLOTES Son grupos de tumores que quizá sí elaboran polipéptidos, pero son no funcionantes. Pueden ser esporádicos, o parte del síndrome de NEM1; comprenden alrededor de 15 a 25% de los tumores de los islotes, y el 33% más común de tumores de las células de los islotes después del insulinoma y el gastrinoma. Las características histológicas y la localización de los tumores son similares a las de los tumores funcionantes. Por lo general, son detectados de manera incidental por su gran tamaño, con el efecto de masa resultante, y la compresión a las estructuras adyacentes. Se puede desarrollar hemorragia de tracto digestivo por varices, úlcera péptica o invasión a los vasos mesentéricos. Se localizan sobre todo en la cabeza del páncreas. Los estudios con bario pueden revelar efecto de masa causado por el tumor con compresión extrínseca en el intestino, o signos de obstrucción. Los tumores no funcionantes pueden exhibir vascularidad tumoral y llenado venoso temprano, lo cual no necesariamente indica malignidad. La transformación maligna se presenta en 80 a 100% de los pacientes. Son de fácil localización por imagenología transversal; las calcificaciones nodulares se pueden encontrar en 20 a 25% de los pacientes, evidenciándose aumento del contraste en la TAC en 83% de estos casos.

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79 Hormonas gastrointestinales José María Remes Troche, Federico Bernhardo Roesch Dietlen

señales para la transferencia de información. Esta señal no se transmite de manera uniforme a la célula sino que se restringe a ciertas regiones específicas de la misma, lo cual permite que la célula regule de manera simultánea procesos independientes en la membrana, el citoplasma o el núcleo. De acuerdo con la distancia de transmisión de señal entre las células y la comunicación intracelular las hormonas se han clasificado como: a) autocrinas, cuando la hormona actúa en la célula que la produce, b) paracrinas, cuando se liberan hacia el líquido intersticial y afectan a las células cercanas, y c) endocrinas, cuando circulan en la sangre con el fin de alcanzar una célula diana. Las células endocrinas que se localizan en la mucosa gastrointestinal tienen diferente origen endodérmico y, por tanto, su función es distinta (cuadro 79-1). Se han descrito numerosas hormonas que tienen acción en el sistema gastrointestinal. Las principales son las siguientes, y se pueden clasificar en tres grandes grupos: 1. Péptidos neuronales y hormonales, entre los cuales se han aislado gastrina, secretina, motilina y péptido pancreático. 2. Los pequeños neurotransmisores o agentes paracrinos, como colecistocinina, somatostatina y péptido intestinal vasoactivo (VIP). 3. Los moduladores no peptídicos, como acetilcolina, histamina, óxido nítrico (NO) y prostaglandinas.

GENERALIDADES Todas las hormonas gastrointestinales se originan en el sistema APUD (del inglés, Amine Precursor Uptake and Decarboxilation), descrito por Pearse en 1966, quien señaló las características bioquímicas y ultraestructurales de las células endocrinas, que, en la actualidad se sabe, tienen su origen en el endodermo intestinal. Las hormonas se sintetizan en las células endocrinas, desde el extremo aminoterminal como prehormonas, se translocan en el ribosoma y se procesan en el aparato de Golgi para, al final, incluirse en gránulos secretorios en los cuales se produce la acetilación, la aminación y la escisión de las moléculas precursoras. Las hormonas gastrointestinales tienen una función específica relacionada con la absorción, la digestión de los alimentos y con el destino final de los diversos nutrientes. Para que el mensaje se transmita a los sitios efectores de la célula, son necesarios sistemas especiales de

Es característica general de todos los péptidos hormonales que sean solubles en agua y muy potentes a las reacciones de dosis-respuesta. Circulan a muy bajas concentraciones y no están unidos con proteínas transportadoras. Su estimulación origina un aumento rápido de sus valores plasmáticos y la actividad biológica del órgano diana es evidente en segundos o minutos. Cuando se inhibe la secreción hormonal (feedback o retroalimentación) las concentraciones plasmáticas disminuyen con rapidez, por lo general, en pocos minutos. 850

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Múltiples péptidos se sintetizan y liberan en el tracto gastrointestinal. Aunque sus funciones en la regulación de los procesos gastrointestinales se han descrito desde hace muchos años, se ha reconocido que algunas de estas hormonas juegan un papel fundamental en el control de la saciedad y el apetito. El conocimiento de cómo el eje neurohormonal entre el intestino y el cerebro regula la homeostasis energética ha avanzado de manera significativa en los últimos años. Por ejemplo, se ha reconocido que la grelina, un péptido orexigénico que se produce en el estómago, parece ser responsable en el acto de iniciar la ingesta de alimentos. Existen otras hormonas cuya función es la inducción de la saciedad, entre las que destacan el péptido YY, polipéptido pancreático (PP), péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), oxintomodulina y colecistocinina (figura 79-1). En este capítulo se revisan las principales funciones de las hormonas gastrointestinales, haciendo énfasis especial en su papel en el control del apetito y saciedad.

Hormonas gastrointestinales  851

Esófago

Estómago Grelina Leptina Motilina Gastrina Duodeno CCK

Intestino delgado

Yeyuno Grelina

Páncreas Glucagón Insulina PP Amilina Colon GLP-1 PYY Oxintomodulina

Íleon GLP-1 PYY Oxintomodulina

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Figura 79-1. Principales sitios de síntesis de los péptidos y hormonas gastrointestinales involucradas en la regulación de la saciedad y el apetito. Se muestran los principales sitios en donde se producen las hormonas gastrointestinales, sin embargo, muchas de estas moléculas se detectan en la totalidad del tracto digestivo, pero en concentraciones menores. Además, cabe destacar, que la mayoría de estas sustancias también se producen en el sistema nervioso central.

Para integrar las funciones en el organismo se conocen dos formas esenciales: la química, constituida por las hormonas transportadas por la circulación hasta los órganos diana y los tejidos (en donde regulan y dirigen reacciones específicas); y la nerviosa, la cual es indispensable para que el mensaje se transmita de los sitios efectores a través de un sistema de regulación coordinado desde el sistema nervioso central (SNC) hasta el órgano diana.

PÉPTIDOS NEURONALES Y HORMONALES Gastrina En 1905, Edkins descubrió un potente secretagogo del ácido gástrico en un extracto de la mucosa antral, al cual denominó gastrina; aunque al principio no fue posible determinar si el extracto tenía histamina, su confirmación se estableció en 1960, cuando Gregory aisló un péptido, identificó la secuencia de sus aminoácidos y se pudo sintetizar la hormona. La gastrina existe en tres formas con actividad biológica que permiten diferenciarla de acuerdo con el número de sus aminoácidos, las cuales se conocen como: gastrina pequeña con 14, gastrina intermedia con 17 y gastrina grande con 34 aminoácidos.

La porción con actividad biológica de la molécula comprende los 14 aminoácidos del extremo carboxilo y la secuencia es idéntica en las tres formas. Se secreta en forma inactiva y la conversión a forma activa requiere de una enzima desaminante. Un 90% de la gastrina se encuentra en las células G del antro gástrico y el resto en el duodeno. Aunque se ha descubierto que el páncreas fetal es capaz de producirla, esta capacidad se pierde al nacimiento. Su concentración sérica se puede medir con radioinmunoanálisis. Las cifras normales en condiciones basales en ayunas son de 21 a 105 pg/mL y aumenta hasta 42 a 84 pg/mL después de 30 min de haber ingerido alimentos. La liberación de gastrina la promueven ciertos estimulantes, como el calcio (Ca), la cerveza, el vino y el café, así como alimentos, como las proteínas digeridas en forma de péptidos y aminoácidos; el contenido gástrico con pH < 1, la distensión del antro; la administración de Ca y magnesio; la hormona del crecimiento (GH); la adrenalina y la bombesina. Su inhibición aparece con la ingesta de carbohidratos, grasas y la alcalinización del antro con pH > 2.5 o la administración de somatostatina, glucagón, secretina y péptido intestinal vasoactivo. Al parecer, este mecanismo lo median las neurohormonas del sistema nervioso entérico, las células paracrinas vecinas o el contenido gástrico.

852  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 79)

Cuadro 79-1. Principales hormonas gastrointestinales y sus sitios de síntesis y producción

Estómago

Duodeno y yeyuno

Íleon y colon

Páncreas

Hormonas

Tipo de célula neuroendocrina

Hormona

Aplicaciones

• Gastrina y pentagastrina

Medición de la secreción de ácido clorhídrico

• Secretina

Medición de la secreción pancreática máxima Pruebas de estimulación para detección de tumores neuroendocrinos (gastrinoma, VIPoma, otros)

• Colecistocinina

Vaciamiento de la vesícula biliar y facilita la realización de estudios que visualizan las vías biliares

• VIP

Detección de VIPoma ante la sospecha clínica

Gastrina Somatostatina Grelina Motilina

G D X/A M

Secretina Colecistocinina Somatostatina Motilina GLP-1 PP PYY Oxintomodulina

S I D M L L L L

Enteroglucagón PYY Neurotensina Somatostatina GLP-1 PP PYY Oxintomodulina

L L N D L L L L

• Somatostatina y análogos de la somatostaina (octreotide)

Diagnóstico de somatostatinoma Tratamiento de fístulas intestinales Control de diarrea secretora Manejo de sangrado variceal por hipertensión portal hemorrágica

• Motilina y agonistas de la motilina (eritromicina)

Aumentar el vaciamiento gástrico en personas con gastroparesia diabética, quirúrgica o viral

Insulina Glucagón PP Somatostatina

B A D1 D

• Grelina

Estimulante del apetito, su inhibición produce disminución de peso

• GLP-1, oxintomodulina

Anorexigénicos utilizados para el tratamiento de la obesidad (en evaluación clínica en la actualidad)

Las principales acciones de la gastrina son la estimulación de la secreción ácida gástrica y el crecimiento de las células parietales; asimismo, incrementa la irrigación sanguínea de la mucosa gástrica y la liberación de pepsina. Su principal utilidad clínica, es en el diagnóstico del síndrome de Zollinger Ellison, producido por un gastrinoma, cuando se logran demostrar cifras > 800 pg/mL (cuadro 79-2).

Grelina La grelina es el único agente orexígenico circulante en el cuerpo. En contraste, todas las demás hormonas y péptidos que regulan el equilibrio energético tienen como función restringir la ingesta de alimentos y aumentar el peso corporal. Esta hormona se descubrió como un ligando endógeno del receptor secretor de la hormona del crecimiento (GHS-R1a). Sin embargo, desde su descripción inicial se demostró que tiene un efecto independiente de la hormona del crecimiento para estimular la ingesta de alimentos e incrementar el peso. Desde entonces, esta hormona ha sido el blanco de múltiples investigaciones sobre obesidad y equilibrio energético. La grelina es un péptido de 28 aminoácidos derivado de la escisión de su precursor, la pre-pro-grelina. Se sintetiza principalmente en las células endocrinas del estómago, denominadas X/A o células de grelina, localizadas en el fondo gástrico. Cerca de tres cuartos de la grelina circulante es de origen gástrico, mientras que la parte

restante se produce en el intestino delgado, de manera principal en el duodeno, y en menores concentraciones en el intestino distal. La grelina actúa a través de su receptor clásico, GHS-R1a, el cual se expresa en el SNC en las áreas que se encargan de la regulación del apetito y la energía, incluyendo los núcleos hipotalámicos, los complejos vagales dorsales y el sistema dopaminérgico mesolímbico. En la perifería, estos receptores se expresan en la hipófisis, y desde el punto de vista farmacológico, la grelina actúa en el nivel hipofisario e hipotalámico para estimular con potencia la secreción de hormona del crecimiento. Otros sitios en los que se han descrito receptores para grelina son miocardio, estómago, intestino, páncreas, colon, tejido adiposo, riñón, placenta y células T. Múltiples efectos biológicos equivalentes se han atribuido a la administración exógena de grelina, por ejemplo, regulación en la homeostasis de la glucosa, motilidad gastrointestinal, secreción pancreática exocrina, inmunidad e inflamación. Cuando se administra en el SNC, la grelina estimula la ingesta de alimentos con la misma potencia como el péptido NPY, considerado el más orexigénico antes del descubrimiento de la grelina. Múltiples estudios han puesto en evidencia que la grelina es la responsable de la sensación de hambre preprandial. Las acciones exógenas de la grelina cumplen con uno de los postulados para considerar a una sustancia como iniciador en el proceso de ingesta de alimentos, esto es, estimula el apetito cuan-

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Órgano

Cuadro 79-2. Hormonas gastrointestinales y sus aplicaciones clínicas

Hormonas gastrointestinales  853

do se administra de manera sistemática a dosis similares a aquellas que se encuentran en el estado de ayuno y cuando hay hambre. El tiempo de acción es rápido y su duración, corta. Los valores basales de grelina se encuentran bastante elevados en pacientes que en forma voluntaria se deprivan de la ingesta de alimentos. También se ha descrito que las concentraciones plasmáticas de grelina se correlacionan de manera directa con la intensidad del hambre. En la etapa posprandial los valores de grelina se suprimen en relación directa con las calorías ingeridas. Los lípidos suprimen con menos potencia la grelina que los carbohidratos y las proteínas. Además de su papel en la ingesta de alimentos, la grelina parece participar en el equilibrio energético a largo plazo. En humanos, las concentraciones de grelina se correlacionan a la inversa con la adiposidad, siendo menores en personas obesas, elevadas en delgadas, y muy marcado el aumento en los pacientes caquécticos. Ésto se debe interpretar como una respuesta adaptativa para restringir la sobrealimentación en obesos y para estimular el apetito en caquécticos. Así pues, la grelina se comporta en forma opuesta a la leptina, reflejando el estado nutricional y los depósitos de grasa en el cuerpo, suponiendo así que esta hormona participa en el mantenimiento del peso corporal a largo plazo. Una excepción de estas observaciones es el síndrome de Prader-Willi, ya que estas personas tienen valores muy elevados de grelina, lo que contribuye a la obesidad. Debido al papel que tiene esta hormona en el control del apetito y el peso corporal, su inhibición tiene implicaciones terapéuticas, en especial para aumentar la perdida de peso y prevenir ganancia ponderal después de dietas que reducen el peso de manera significativa cuando las concentraciones de grelina suelen aumentar.

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Secretina La secretina es el prototipo de hormona gastrointestinal; se descubrió en 1902 al demostrar Starling y Bayliss que la acidificación yeyunal o la inyección intravenosa de extractos de mucosa yeyunal, estimulaban la secreción de agua y bicarbonato por el páncreas. Jopes y Mutt la aislaron en 1961 y más tarde, en 1966, identificaron la secuencia de sus aminoácidos. Sólo se ha podido identificar un tipo de secretina, un polipéptido básico de 27 aminoácidos que contiene cuatro argininas y una histidina. Su estructura es similar a la de glucagón, VIP, péptido inhibidor gástrico, factor hipotalámico liberador de GH, péptido histidina N-terminal isoleucina C-terminal y helodermina, a los que en conjunto se les denomina familia secretina-glucagón. La secretina se ha aislado en las células S, localizadas en el duodeno y yeyuno proximal y en el sistema nervioso central. Puesto que su molécula es muy inestable, es difícil medirla. Con las técnicas de inmunoanálisis se ha determinado que en ayuno los valores normales son de 3 a 5 pg/mL. Su único estímulo conocido es la acidificación duodenal a un pH < 4.5 que provoca elevación sérica en pocos minutos. Además se ha demostrado que la infusión

de sales biliares en el duodeno también condiciona un ligero aumento. Su vida media en sangre es de 3 a 7.5 min. Su principal acción es modular de manera positiva la secreción exocrina pancreática de agua y bicarbonato durante el proceso de digestión. También potencia la acción de diversas hormonas en el aparato digestivo, como insulina sobre las células β de los islotes pancreáticos; secreción de pepsina y moco estimulados por somatostatina; favorece la secreción de agua y electrólitos de mucosa de la vesícula biliar a través de la colecistocinina, y ejerce cierta actividad secretora en las glándulas de Brunell. También tiene un efecto inhibitorio en la liberación de gastrina y la secreción ácida del estómago, disminuye el tono del esfínter esofágico inferior, así como la motilidad gástrica. Su utilidad clínica consiste en evaluar la función pancreática por la cuantificación de la secreción de bicarbonato, así como obtener muestras del jugo pancreático para citología exfoliativa y establecer el diagnóstico de neoplasias malignas ductales de este órgano. Esta técnica consiste en colocar una sonda duodenal de doble balón (sonda de Dreiling) para colectar el contenido pancreático en condiciones basales por aspiración y luego, con el estímulo con secretina en dosis de 1 U/kg de peso corporal por vía endovenosa. En la actualidad, la colangiopancreatografía endoscópica ha permitido canular en forma directa el conducto pancreático para obtener muestras de mejor calidad para su estudio.

Motilina Es un polipéptido de 22 aminoácidos que se ha aislado en las células endocrinas de la mucosa del duodeno, antro y fundus gástrico, y yeyuno proximal. Asimismo, se ha identificado en cerebro, en particular en las glándulas hipófisis y pineal. La secuencia de sus aminoácidos es por completo diferente de cualquier otro péptido gastrointestinal. Se produce en las células enterocromafines del intestino delgado proximal; se libera por la acidificación del duodeno, e inhibe al alcalinizarse esa zona. Se ha encontrado en la sangre en estado de ayuno prolongado y su liberación corresponde a la fase III del complejo motor migratorio cíclico. La función básica de la motilina es la estimulación de la musculatura lisa gastrointestinal al propiciar la contracción del músculo liso, con lo cual origina la iniciación de complejos bioeléctricos en la región antroduodenal que se propagan de manera distal. Participa, además, en el control del vaciamiento de la vesícula biliar y en la contracción del esfínter esofágico inferior; promueve el vaciamiento rápido de los nutrientes sólidos del estómago y retrasa el de los líquidos, al mismo tiempo que estimula la producción de pepsina.

Polipéptido pancreático (PP) Al inicio, el polipéptido pancreático se aisló como un péptido contaminante en preparaciones de insulina pancreática proveniente de gallinas y cerdos. Está cons-

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Péptido tirosina tirosina (YY) El péptido YY está constituido por 36 aminoácidos, su estructura se relaciona con el PP y el NPY, se aisló por primera vez en 1980. Este péptido se encuentra a lo largo de todo el tracto digestivo y sus concentraciones se incrementan en forma distal, con los valores mayores encontrados en el colon y recto. La administración exógena del péptido YY tiene diversos efectos biológicos, incluyendo retraso en el vaciamiento gástrico y disminución de la secreción gástrica. Esta hormona se libera en la etapa posprandial desde las células L del intestino, en donde es co-almacenada con el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Al igual que el PP, la administración exógena del PYY reduce la ingesta de alimentos en humanos de manera significativa. Se cree que esta acción la logra mediante la activación del receptor Y2. Debido a esto el péptido YY puede tener alguna utilidad en el manejo farmacológico de la obesidad. Se ha demostrado que los pacientes obesos tienen menores concentraciones circulantes de PYY, lo que sugiere que estos valores bajos pueden tener un efecto causal en el desarrollo de la obesidad. Aún se desconoce si la disminución en la ingesta de alimentos y la inducción de saciedad se debe a la activación de circuitos fisiológicos que disminuyen el deseo de ingerir alimentos

o a que esta hormona produce efectos directos sobre el sistema nervioso central.

Péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) Es un neuropéptido producido en el SNC y en el intestino, y se sintetiza a través del gen del preproglucagón. La mayor fuente de GLP-1 en el organismo proviene de las células L del intestino delgado. Al igual que el PYY y el PP, este péptido tiene efectos potentes como sustancia anorexigénica. Se ha demostrado que el GLP-1 induce saciedad, ya que actúa sobre receptores específicos localizados en el hipotálamo y el tallo cerebral. Además de inducir saciedad, esta hormona es capaz de incrementar el gasto energético del organismo al aumentar la temperatura corporal. La administración crónica de GLP-1 en el SNC atenúa la ganancia ponderal y la administración periférica inhibe la ingesta de alimento en roedores y humanos. Existe evidencia de que la secreción de GLP-1 está disminuida en los pacientes con obesidad, y la pérdida de peso normaliza estos valores. Así pues, la disminución en las concentraciones circulantes de GLP1 pueden contribuir para el desarrollo de la obesidad y su normalización restaura la saciedad. En un estudio piloto, la administración subcutánea de GLP-1 durante cinco días, previo a la ingesta de alimentos en pacientes con obesidad, disminuyó la ingesta calórica en 15% y produjo una pérdida de 0.5 kg de peso por día. Además, el GLP-1 es el prototipo de las hormonas que recién se han denominado incretinas, ya que producen un incremento en la cantidad de insulina secretada por las células b de los islotes de Langerhnas despúes de comer, aún cuando los valores de glucosa estén elevados. También disminuye la absorción de nutrientes hacia la circulación, ya que retrasa el vaciamiento gástrico e induce saciedad.

Bombesina La bombesina es un tetradecapéptido que se aisló de la piel de los anfibios y es similar en estructura al péptido liberador de gastrina de los mamíferos (GRP) y a la neuromedina B. Se le han atribuido importantes efectos anorexigénicos y termogénicos. La administración de bombesina y GRP disminuye la ingesta de alimentos en personas con peso normal, pero no en obesas. La inyección periférica o central de bombesina reduce la ingesta de alimentos que no está bloqueada por vagotomía. La bombesina también activa el sistema nervioso simpático. En animales que se han muerto de hambre o tienen lesiones hipotalámicas ventromediales, la bombesina produce una profunda caída en la temperatura debido a que el sistema nervioso simpático no se puede activar.

Obestatina En fechas recientes se ha demostrado que la pre-pro-grelina, se somete a una escisión proteolítica adicional, ge-

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tituido por 36 aminoácidos, cuyo aminoácido carboxilo terminal es una amida de tirosina. Lo producen las denominadas células PP o F, localizadas en la periferia de los islotes pancreáticos, el duodeno y región exocrina pancreática adyacente (p. ej., cabeza, proceso uncinado y cola del páncreas). Sus funciones son inhibición de zimógenos pancreáticos, relajación de la vesícula biliar y aumento del vaciamiento gástrico; participa, además, en la motilidad gastrointestinal. Su secreción depende de varios factores, entre estos destaca la ingesta proteínica y rica en grasas, el ayuno prolongado, el ejercicio intenso y, en general, aquellas situaciones que producen hipoglucemia por estimulación vagal. Sus valores plasmáticos se incrementan con rapidez (menos de 5 min) a través de la estimulación cefálicovagal iniciada por el gusto, el olfato y la vista de la comida, así como durante la ingesta de alimentos. Este incremento es sostenido en forma de meseta durante la fase intestinal de la digestión y lo inhibe el efecto de la somatostatina y la administración parenteral de glucosa. Dichos valores aumentan en padecimientos como insulinoma, gastrinoma, diabetes dependiente de insulina e hiperparatiroidismo, y disminuyen de manera considerable en la neuropatía diabética. En 2003 se descubrió que el PP es un importante agente regulador de la saciedad. En el estudio pionero se pudo demostrar que la infusión intravenosa de PP redujo de manera significativa la ingesta de alimentos en voluntarios sanos. El mecanismo preciso por el cual el PP tiene efectos anorexigénicos se desconoce, aunque se sugiere que puede ser por la inducción de retraso en el vaciamiento gástrico.

(Capítulo 79)

Hormonas gastrointestinales  855

nerando un ácido 23-amino péptido, que se ha nombrado obestatina. En contraste con la grelina, la obestatina tiene efectos anorexígenos, reduce el vaciamiento gástrico, inhibe las contracciones del yeyuno y suprime la ganancia de peso corporal. Sin embargo, varios estudios recientes realizados en ratas y ratones en diversas condiciones experimentales, no han podido reproducir estos resultados. Algunos estudios han demostrado que la obestatina es incapaz de cruzar la barrera hematoencefálica, que se degrada con rapidez en la circulación y que ejerce sus efectos en comer y beber a través de interacciones directas con el sistema gastrointestinal. De hecho, se ha descrito la disminución de la actividad contráctil del músculo yeyunal in vitro y la supresión del vaciamiento gástrico in vivo, después del tratamiento con obestatina. Por lo tanto, la inhibición de la contracción yeyunal podría generar una señal aferente vagal para inducir saciedad en el cerebro.

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Oxintomodulina Así como el GLP-1, la oxintomodulina es un producto del gen del preproglucagón que se libera a la circulación en la etapa posprandial. Es un péptido de 37 aminoácidos, de los cuales 29 son similares a los que conforman al glucagón, y los ocho restantes, presentes en la extensión C-amino terminal, se denominan péptido espaciador 1. Este péptido se une al mismo receptor que el GLP-1, por lo que sus efectos son muy similares, es decir es un agente anorexigénico, inductor de saciedad, con potentes efectos para inducir pérdida de peso. Se ha postulado que parte de su efecto anorexigénico es por vía de la supresión de los valores plasmáticos de grelina. Un estudio en donde se administró oxintomodulina subcutánea tres veces al día en voluntarios con sobrepeso, durante cuatro semanas, produjo una pérdida de peso de 2.5 kg en promedio, comparado con un grupo que solo recibió placebo. En la actualidad se considera que la administración de oxintomodulina es el primer tratamiento que ha demostrado suprimir el apetito con un incremento concurrente espontáneo de la actividad física. Existen múltiples estudios que están evaluando la eficacia y seguridad de esta hormona para el tratamiento de la obesidad.

PEQUEÑOS NEUROTRANSMISORES Colecistocinina En 1928, Ivy y Olderg demostraron que al instilar grasa en el intestino delgado se provocaba la contracción de la vesícula biliar, por lo que postularon un mecanismo hormonal, a cuyo mediador denominaron colecistocinina. Harper y Ramner, en 1940, comprobaron que existía una sustancia en el extracto de la mucosa duodenal que estimulaba la secreción pancreática, que llamaron pancreozimina. En 1964, Jorpes demostró que esta sustancia proveniente del intestino delgado ejercía esa doble función, y por último, en 1971, Mutt y Torpes identifi-

caron la secuencia de aminoácidos de esta hormona, la cual conservó el nombre inicial dado por Irvy y Olderg: colecistocinina. Existen varias formas moleculares de la colecistocinina que contienen 58, 39, 33 y 8 aminoácidos; las secuencias del octapéptido carboxilo terminal son idénticas en todas y la actividad biológica radica justo en ese octapéptido terminal C sulfurado. Se ha aislado en las células I de la mucosa del duodeno y yeyuno proximal, además se ha encontrado en el SNC, en neuronas del plexo mientérico y en los nervios de vejiga urinaria y útero. Sus valores normales varían de 0 a 78 pg/mL; su vida media en sangre es corta (de 2.5 a 7 min), y se eleva en el posprandio de 78 a 392 pg/mL. Su liberación la estimulan las proteínas y grasas digeridas que se encuentran en el duodeno y la inhibe la somatostatina, así como la alta concentración de ácidos biliares en intestino. Sus principales acciones son la estimulación de la contracción muscular de la vesícula biliar y la secreción de enzimas pancreáticas. Provoca relajación del esfínter de Oddi, retrasa el vaciamiento gástrico y, con dosis farmacológicas, aumenta la motilidad de intestino delgado y colon. Estudios recientes han demostrado que la colecistocinina puede atravesar la barrera hematoencefálica y unirse a receptores específicos en el área postrema, núcleo solitario y núcleo dorsal del vago, por lo que se considera que ejerce un importante mecanismo de acción en el eje cerebro-intestino, regulando la actividad vagal. El estímulo sobre la secreción pancreática inducido por colecistocinina es independiente de la regulación neural, y se considera como un mecanismo de control fisiológico diferente de la retroalimentación que integra la regulación neural y humoral de la secreción pancreática.

Somatostatina Se aisló por primera vez en el tejido hipotalámico y más tarde se detectaron grandes concentraciones de ésta en otras zonas, en las que actúa como neurotransmisor o neuromodulador. Es el principal péptido inhibidor localizado en el tubo digestivo. Es un péptido cíclico con dos formas naturales, de 14 y 28 aminoácidos; las células endocrinas que la producen se consideran las más importantes de las localizadas en la mucosa del antro gástrico, los islotes pancreáticos y las neuronas del plexo mientérico. Su precursor es la prosomatostatina, una proteína de gran tamaño, que se hidroliza en forma proteolítica y procesa para originar la somatostatina y otros péptidos activos. Se trata de un neurotransmisor aferente primario producido en la médula espinal. Su principal función es la inhibición de la liberación de hormonas, como GH, insulina, glucagón, tirotropina y hormona paratiroidea. En el ámbito digestivo inhibe también diferentes hormonas gastrointestinales, como gastrina, colecistocinina, secretina, VIP, motilina. Posee, además, un potente efecto inhibidor sobre la secreción del ácido gástrico, intestinal, enzimas pancreáticas y bicarbonato, y en mayores dosis inhibe la motilidad intestinal y la contracción de la ve-

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Péptido intestinal vasoactivo (VIP) Se aisló por primera ocasión en 1970 por Said y Mutt en el intestino delgado porcino. Contiene 28 aminoácidos y su estructura es muy similar a la secretina, al glucagón y al péptido inhibidor gástrico. Se encuentra distribuido con amplitud a lo largo del árbol gastrointestinal, desde el esófago hasta el recto, así como en el SNC, en las vías urogenitales, placenta, glándulas suprarrenales, páncreas y en el árbol respiratorio. Funciona como agente neuroendocrino y modifica la secreción local de las mucosas, la motilidad y el flujo sanguíneo de los sitios en donde se encuentra distribuido. Sus valores séricos en ayunas son bajos (23 pg/mL) y no se modifican con la ingesta de alimentos. Su concentración en la sangre venosa del intestino aumenta con la estimulación eléctrica, distensión esofágica y estimulación mecánica de la mucosa intestinal. Su vida media es de alrededor de 1 minuto. Las acciones fisiológicas más importantes son la relajación del esfínter esofágico inferior, del fundus gástrico y del esfínter anal. Incrementa el flujo sanguíneo intestinal y es partícipe en la erección peneana. Administrado por vía endovenosa inhibe la secreción del ácido clorhídrico y pepsina, sus efectos centrales son numerosos cuando se aplica por iontoforesis excitando las neuronas del hipocampo y de la corteza cerebral, produciendo escalofríos, hipotermia e hipotensión transitoria por la estimulación de la adenilciclasa unida a la membrana.

MODULADORES NO PEPTÍDICOS Acetilcolina La acetilcolina es el principal regulador de la motilidad gastrointestinal y desempeña una función de suma importancia en el control de las secreciones gastrointestinales y pancreáticas, así como en la motilidad del intestino. Se sintetiza en las neuronas colinérgicas a partir de colina, que se origina del piruvato por la acetil coenzima A y la captan las terminaciones nerviosas. La colina acetiltransferasa, acetila la colina para formar acetilcolina en el citoplasma, la cual se inserta en gránulos secretores

en las terminaciones nerviosas. La despolarización de la terminación nerviosa permite el aflujo de Ca por medio de los canales N dependientes del voltaje, para inducir la liberación de acetilcolina hacia el espacio extracelular. La acetilcolina liberada interactúa con los receptores muscarínicos y nicotínicos de la membrana plasmática de las células diana. Los receptores muscarínicos se han caracterizado desde el aspecto farmacológico y actúan acoplados con las proteínas G en la membrana celular. El receptor M2 es el principal receptor del músculo liso gástrico y el M3, el principal receptor responsable de la regulación colinérgica en la célula parietal, cuya estimulación permite la formación de ácido clorhídrico. Los receptores nicotínicos de la acetilcolina son canales iónicos transmembrana que por acción de la acetilcolina permiten la entrada de potasio y la salida de sodio, lo que condiciona la despolarización de las células. Una vez liberada la acetilcolina se degrada en forma eficaz por la acetilcolinesterasa, generando colina, que es transportada de nuevo a las terminaciones nerviosas, donde puede ser reutilizada para la nueva síntesis de acetilcolina.

Histamina Se almacena en los mastocitos de todo el organismo. En el intestino, se localiza en las células enterocromafines y las neuronas de los plexos mientéricos, en la mucosa gástrica se ubica en las células simil-enterocromafines, en la denominada porción secretora del ácido. Además, se puede encontrar en los basófilos, las plaquetas y las células endoteliales. Se forma a partir de la descarboxilación de la histidina y es catalizada por la enzima histidina descarboxilasa. Su función como mediador de la inflamación es conocida, y además regula la secreción de ácido clorhídrico y tiene efectos potentes sobre la motilidad intestinal. Ejerce sus efectos por medio de la integración de sus tres receptores acoplados con la proteína G, denominados H1, H2 y H3 y se inactiva con rapidez en la mayor parte de los tejidos por desaminación oxidativa.

Óxido nítrico (NO) Desde hace muchos años, se conoce el hecho de que las células endoteliales secretan un factor inestable que produce la relajación de las células de músculo liso cuando se estimulan por vasodilatadores como la acetilcolina. En un principio, a este mediador se le conoció como factor relajador derivado del endotelio; ahora se sabe que es el NO y se considera como uno de los mensajeros químicos más diseminados e importantes. Se deriva de la L-arginina a través de un proceso que emplea oxígeno molecular. Existen dos formas de esta enzima: la sintetasa de NO constitutiva, la cual se expresa por las células endoteliales y las neuronas que dependen de los valores de Ca, calmodulina y fosfato del dinucleótido de nicotinamida para su actividad, y la sintetasa

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sícula biliar. También es un potente inhibidor del flujo sanguíneo mesentérico y de la circulación del territorio portal. El principal estímulo para su liberación es la ingesta de alimentos y está relacionada de manera íntima con la liberación de gastrina. La estimulación colinérgica aumenta la liberación de gastrina, pero inhibe la de somatostatina. Tiene interacción con otros neurotransmisores: las catecolaminas y la acetilcolina influyen en su liberación ejerciendo algún tipo de control. Si se administra dopamina, noradrenalina o acetilcolina, pero no serotonina, se eleva la concentración sanguínea de somatostatina. La neurotensina y el ácido γ-aminobutírico (GABA) pueden ejercer también un control de su secreción.

(Capítulo 79)

Hormonas gastrointestinales  857

Cuadro 79-3. Resumen de las anormalidades en la densidad de las células endocrinas en diferentes segmentos del tracto gastrointestinal de pacientes con SII, los factores responsables de la liberación de hormonas intestinales y las funciones de estas hormonas Segmento intestinal Estómago

Hormona

Liberado por

Funciones

SII-D

SII-C

Grelina

Ingesta de proteínas y grasa, los carbohidratos la suprimen

Incrementa la motilidad gástrica e intestinal. Estimula el apetito y la ingesta de alimentos

Alto

Bajo

Serotonina

Adrenalina, acetilcolina, la exposición al ácido y los incrementos de la presión intraluminal

Activa las terminaciones nerviosas submucosas del SNE, inhibe el vaciamiento gástrico, estimula la motilidad colónica, acelera el tránsito intestinal

Normal

Alto

Gastrina

Péptidos intraluminales, aminoácidos, calcio, pH bajo y prostaglandinas. Su liberación se inhibe por somatostatina

Estimula la secreción de ácido y la liberación de histamina, la contracción del esfínter esofágico inferior y el antro

Alto

Alto

Somatostatina

Acidificación gástrica e ingesta de alimentos

Inhibe las contracciones intestinales y la secreción neuroendocrina intestinal

Bajo

Bajo

CCK

Presencia intraluminal de grasa y proteínas

Estimula la secreción pancreá- Bajo tica exocrina, regula la ingesta de alimento, inhibe el vaciamiento gástrico, estimula la contracción de la vesícula biliar

Normal

Secretina

Acidificación del lumen intestinal

Estimula la secreción pancreática de bicarbonato y fluidos, inhibe el vaciamiento gástrico y la actividad contráctil de intestino delgado y colon

Bajo

Normal

GIP

Glucosa intraluminal, aminoácidos y grasa

Inhibe la secreción gástrica de ácido

Bajo

Bajo

Somatostatina

Glucosa intraluminal, aminoácidos y grasa

Inhibe la secreción gástrica de ácido

Bajo

Bajo

Serotonina

Glucosa intraluminal, aminoácidos y grasa

Inhibe la secreción gástrica de ácido

Bajo

Bajo

PYY

Proteína y alimentos ricos en grasa

Retraso en el vaciamiento gástrico, estimula la absorción de agua y electrólitos, mayor mediador del freno ileal

Normal

Alta

Serotonina

Proteína y alimentos ricos en grasa

Retraso en el vaciamiento gástrico, estimula la absorción de agua y electrólitos, mediador del freno ileal

Bajo

Bajo

PYY

Proteína y alimentos ricos en grasa

Retraso en el vaciamiento gástrico, estimula la absorción de agua y electrólitos, mayor mediador del freno ileal

Bajo

Bajo

Intestino delgado Duodeno

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Intestino grueso Colon

SNE = sistema nervioso entérico; CKK = colecistocinina; PYY = péptido tirosina tirosina; GIP = polipéptido inhibidor gástrico; SII-D = síndrome del intestino irritable con diarrea; SII-C = síndrome del intestino irritable con estreñimiento.

de NO neural, que es muy sensible a la concentración de Ca. Ambas son muy semejantes en estructura. Una vez liberado, el NO penetra en las células a través de la membrana plasmática, donde ejerce su acción directa sobre la guanililciclasa, produciendo, por último,

monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) en el citoplasma. Su acción es de muy corta duración y se oxida con rapidez a nitrato y nitrito. Tiene múltiples efectos en el tracto gastrointestinal y se considera el principal mediador de la relajación re-

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gulada por neuronas no adrenérgicas y no colinérgicas. Induce vasodilatación de la microcirculación de la mucosa y protege contra la lesión microvascular aguda en el estómago e intestino, además puede ser un mediador de información importante.

PAPEL DE LAS HORMONAS GASTROINTESTINALES EN LOS TRASTORNOS FUNCIONALES DIGESTIVOS El síndrome de intestino irritable (SII) es un trastorno funcional intestinal en el que el dolor o malestar abdominal se asocia a cambios en el hábito intestinal o alteraciones en la defecación. La manifestación principal es dolor, malestar abdominal crónico, o ambos, asociado a alteraciones en el hábito intestinal, como estreñimiento y diarrea, o ambos, y a otros síntomas gastrointestinales como distensión abdominal y sensación de inflamación (96%), evacuación incompleta, urgencia, pujo y tenesmo. Se reconocen en la actualidad cuatro subtipos de acuerdo al comportamiento del hábito intestinal, los cuales son: SII con predominio de diarrea, SII con predominio de estreñimiento, SII mixto y SII no clasificable. Una condición particular de este síndrome es la inestabilidad de los síntomas, su heterogeneidad y sobreposición con otros trastornos funcionales gastrointestinales, como dispepsia funcional (28 a 57%), pirosis funcional (56%), dolor torácico funcional de probable origen esofágico (27%) y trastornos anorrectales (8 a 10%). Aún más, existe asociación a otros trastornos funcionales no gastrointestinales, como: fibromialgia, síndrome de fatiga

(Capítulo 79)

crónica, dolor pélvico crónico, trastornos de la articulación témporo-mandibular y cistitis intersticial. Aunque no se conoce cuál es la causa del SII, se cree que esta patología tiene una etiología multifactorial, en la cual varios agentes interactúan produciendo alteraciones sensitivas y motoras dentro del sistema nervioso entérico. Las infecciones, las alteraciones neurohumorales, los trastornos emocionales y la dieta son algunos de los factores que más se han relacionado con estas alteraciones. Varias anomalías de las células endocrinas se han descrito en diferentes segmentos del tracto gastrointestinal de los pacientes con SII. Estas células tienen microvellosidades especializadas que se proyectan en el lumen, funcionan como sensores para el contenido intestinal y responden a estímulos luminales (nutrientes ingeridos en su mayoría), con la liberación de hormonas en la lámina propia, donde ejercen sus efectos a través de un modo de acción paracrino/endocrino. Ciertos alimentos pueden desencadenar los síntomas experimentados por los pacientes con SII, incluyendo los ricos en oligo-fermentables, di y monosacáridos, y polioles (FODMAPs). En fecha reciente se ha descrito que los efectos de los FODMAPs y la ingesta de proteínas, grasas e hidratos de carbono en los síntomas del SII, pueden ser causados por una interacción con las células endocrinas del intestino. Esto se debe a que, desde el intestino, las hormonas controlan y regulan la motilidad y la sensibilidad gastrointestinal y que esta interacción puede ser responsable para la motilidad gastrointestinal anormal y la hipersensibilidad visceral observada en estos pacientes. En el cuadro 79-3 se resumen todas las alteraciones hormonales en el nivel gastrointestinal en los pacientes con síndrome de intestino irritable.

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80 Trastornos de conducta alimentaria Eduardo García García

Los trastornos de la conducta alimentaria (TCA) se encuentran dentro de las alteraciones psiquiátricas más comunes. A pesar de su origen psiquiátrico, la importante expresión en signos y síntomas físicos, lleva a la búsqueda de atención –en general, por parte de los familiares– con médicos de primer contacto. La referencia de estos pacientes con endocrinólogos y nutriólogos se da tarde o temprano. La pérdida de peso, los trastornos menstruales y la conducta en el consumo de alimentos son los principales motivos de consulta. La necesidad de la intervención del endocrinólogo se acaba de definir, cuando aún después de dejar establecida la necesidad de tratamiento psicológico o psiquiátrico, sigue siendo necesario vigilar y dar tratamiento a los problemas endocrinos y nutricionales. A pesar de eso, la mayoría de los endocrinólogos no terminan de sentirse cómodos al tratar a estos pacientes por razones que van desde el reto que implica contender con la aparente imposibilidad de tratar el problema nutricional hasta la falta de guías precisas que indiquen cuándo y cómo tratar las alteraciones endocrinas con reemplazos hormonales. En el presente capítulo se hace una revisión de la anorexia nerviosa (AN), la bulimia (B) y trastorno por atracón (TA) por ser los TCA prevalentes. Otros trastornos con una connotación psiquiátrica o menor prevalencia como la pica, los trastornos de rumiación y evitativo/restrictivo de la ingesta, y los denominados trastornos alimentarios no específicos no se describen.

clasificatorios han pretendido identificar como entidades diferentes. En la investigación clínica, el sistema del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales 5 (DSM-5) de la Asociación Americana de Psiquiatría es el más empleado para clasificar los trastornos de la conducta alimentaria. Si bien, hoy en día, la mayoría de los pacientes que acuden a consulta tienen ya una clara sospecha del diagnóstico (casi siempre por parte de la familia), grupos de expertos se han dado a la tarea de identificar algunos criterios para sospechar un TCA (cuadro 80-1). También se han elaborado algunas preguntas claves para la búsqueda de uno de los trastornos (cuadro 80-2).

La prevalencia de la AN se ha estimado de 0.2 a 0.8% en mujeres de 14 a 20 años de edad. La relevancia de este padecimiento puede medirse de distintas maneras, desde el impacto que suele tener en la dinámica familiar y el proyecto de desarrollo personal de quién la padece, hasta en la mortalidad que produce. La mortalidad a 10 años es de alrededor de 5%, se considera muy alta, 10 veces más que los fallecimien-

DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA

Cuadro 80-1. Criterios para sospechar un TCA • Bajo peso • Amenorrea o infertilidad • Daño dental, en especial, en jóvenes • Preocupaciones sobre el peso, aun cuando es normal • Intentos fallidos de perder peso de pacientes con sobrepeso u obesidad • Trastornos gastrointestinales que no pueden atribuirse a otra causa médica • Retraso en el crecimiento en los niños • Padres preocupados sobre el peso y crecimiento de su hijo

En los últimos años ha quedado claro que los TCA son un grupo heterogéneo de padecimientos. El seguimiento de muchos casos, que se mueven en lo que parecería ser un continuo que va de la AN, pasando por la B y llegando a la obesidad con una conducta alimentaria caracterizada por episodios de atracones, deja en claro la fragilidad de las líneas divisorias entre estos estados, que los afanes 860

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ANOREXIA NERVIOSA

Trastornos de conducta alimentaria  861

Cuadro 80-2. Preguntas para la búsqueda de un TCA • ¿Estás contento con tu conducta alimentaria? • ¿Estás preocupado con tu peso o con tu dieta? • ¿Tu peso afecta la manera en la que te valoras? • ¿Estás preocupado por tu figura? • ¿Comes en secreto? • ¿Vomitas cuando te sientes muy lleno? • ¿Estas preocupado porque a veces no puedes dejar de comer?

tos por otras causas en este grupo de edad. Los estudios de seguimiento han mostrado que 40% de las pacientes con AN tienen una adecuada recuperación, mientras que 25% tienen sólo remisiones parciales y 30% tienen una pobre respuesta al tratamiento, causando persistencia de los síntomas. Por sus repercusiones en el crecimiento y desarrollo, como densidad ósea, crecimiento y maduración cerebral, sus efectos pueden ser más graves cuando aparece a edades tempranas y no ocurre una resolución adecuada. Tres rasgos son los esenciales de la AN: 1) autoinducción de desnutrición con pérdida de peso que puede llegar a la caquexia; 2) miedo intenso a ganar peso, a convertirse en obeso; y 3) autopercepción alterada, aunque en el plano racional se observan tal y como están, reconociendo el estado de bajo peso y desnutrición, continúan deseando perder más peso. Los criterios resumidos de diagnóstico y de remisión del DSM-5 son:

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a) Restricción de la ingesta de energía en relación con los requerimientos. b) Miedo intenso a ganar peso. c) Una alteración de la manera en la que se percibe el cuerpo. Tipo restrictivo: en los últimos tres meses no se han presentado episodios de atracón o purga (vómito, laxantes, diuréticos o enemas). Tipo purgativo: en los últimos tres meses sí se han presentado episodios de purga. Intensidad del cuadro con base en el índice de masa corporal (IMC) para adultos o porcentilas de IMC para niños: Leve: IMC > 17 kg/m2. Moderada: IMC 16 a 16.99 kg/m2. Grave: IMC 15 a 15.99 kg/m2. Extrema: IMC < 15. Remisión parcial: el peso se ha normalizado pero persiste el criterio B, C o ambos presente. Remisión completa: ningún criterio presente. La amenorrea que en otro tiempo se consideró como un criterio de diagnóstico, no se ha tomado en cuenta en el DSM-5. Desde luego que sigue siendo un asunto central en las preocupaciones del médico que trata a estas pacientes, tal y como se mencionará más adelante. La AN a menudo se acompaña de otras patologías psiquiátricas, como depresión, ansiedad y trastorno obsesivo compulsivo (TOC).

BULIMIA NERVIOSA Este término se refiere a la urgencia incontrolable de consumir comidas de alta densidad energética. Estos episodios alternan con ayunos, vómito y abuso de laxantes o diuréticos. Su prevalencia se estima entre 2 y 3% de la población entre 15 y 30 años de edad. Las mujeres son las afectadas en una gran mayoría y sólo 5 a 10% de los casos corresponden a varones. Se ha estimado que 50% de las pacientes tratadas se encuentran libres de síntomas después de cinco años del diagnóstico, 30% tienen una remisión parcial y 20% tienen una patología activa. Los criteritos resumidos del DSM-5 son: a) Episodios recurrentes de atracón. La sensación de pérdida de control está presente. b) Conductas compensatorias recurrentes como vómito, uso de laxantes, diuréticos, ayunos, ejercicio excesivo. c) Lo anterior por lo menos una vez a la semana por al menos tres meses. d) La autoestima depende de la forma del cuerpo y el peso de una manera central. Intensidad: depende del número de episodios de conducta compensatoria por semana. Leve: 1 a 3 episodios. Moderada: 4 a 7 episodios. Grave: 8 a 13 episodios. Extrema: 14 o más episodios. Remisión parcial: alguno de los criterios ya no está presente. Remisión completa: ninguno de los criterios está presente.

TRASTORNO POR ATRACÓN Descrito por vez primera por Stunkard hacia fines del decenio de 1950-59, pero fue hasta 1994 cuando la Asociación Americana de Psiquiatría lo incorpora al DSMIV. Se estima que su prevalencia es de 0.8% en los hombres y 1.6% en las mujeres estadounidenses. Una revisión sistemática de la literatura refiere una prevalencia de hasta 4.3% de la población. En personas que buscan ayuda para perder peso, su prevalencia es mucho mayor que en la población general. Su evolución hacia la cronicidad es frecuente. De acuerdo con el DSM-5, su progreso en cuanto a la posibilidad de remisión es similar a la de la bulimia, pero hay trabajos que afirman que con tratamiento cognitivo conductual, el trastorno por atracón (TA) es el TCA con mejores posibilidades de resolución, 50 a 80% de los casos. Los criterios diagnósticos del DSM-5 resumidos, son: •

Episodios recurrentes de atracones, definidos por ingerir una cantidad de comida mayor a la que come la mayoría de la gente en tiempo y circunstancias similares. Acompañado de una sensación de pérdida de control.

862  •  Endocrinología clínica de. . .

•

Estos episodios ocurren al menos una vez por semana y por al menos tres meses. No hay una conducta compensatoria.

La intensidad se clasifica de la misma manera que la de la bulimia: Leve: 1 a 3 episodios. Moderada: 4 a 7 episodios. Grave: 8 a 13 episodios. Extrema: 14 o más episodios.

ETIOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA El origen preciso de los trastornos de la conducta alimentaria no ha sido dilucidado. Se han propuesto diferentes teorías sobre su etiología, siendo probable que todas las teorías resulten complementarias. Se ha postulado que los factores culturales y ambientales desempeñan un papel importante en la génesis de las alteraciones de la conducta alimentaria, debido a que éstas son por lo general, más comunes en los países industrializados que en los países en desarrollo. Sin embargo, es importante reconocer la determinante contribución genética y la influencia que tiene sobre el peso, en especial en una época en la que se ha iniciado la identificación y comprensión de las moléculas que participan en el control tanto del apetito como de la saciedad, así como aquellas que intervienen en la homeostasis energética. Las alteraciones conductuales es posible que están, por lo menos facilitadas, por trastornos específicos en los neurotransmisores y neuromoduladores, o ambos, en el sistema nervioso central (SNC), los cuales ejercen sus acciones en una forma genética predeterminada. Aún se sabe muy poco de los mecanismos moleculares de los trastornos de la alimentación, pero cada día es más claro que el SNC, en particular el hipotálamo, desempeña un papel relevante. En cuanto a las bases psicológicas de los TCA la literatura es mucho más extensa. Los cambios favorables o desfavorables en el miembro de la familia identificado como “enfermo” ejercen efectos sobre la salud psicológica y física de la familia completa. Las relaciones que los padres (en específico las madres) mantienen con sus hijas, durante la infancia y la adolescencia, son cruciales para el posterior desarrollo psicológico y social de éstas. Desde hace tiempo se ha demostrado que existe una correlación causal entre las diferentes actitudes parentales, las diversas estructuras de funcionamiento familiar y el desarrollo de psicopatologías en la edad adulta, como depresión, neurosis y trastornos de la conducta alimentaria. Se ha demostrado que cierto tipo de organización y funcionamiento familiar conducen en concreto a la aparición y mantenimiento de los trastornos de la conducta alimentaria. Los miembros de este tipo de familias están atrapados en patrones de interacción familiar en los cuales los síntomas de la hija con el trastorno, desempeñan un papel central que evita tener que abordar el verdadero conflicto subyacente y es así como la patología mantiene en cierta forma el precario equilibrio familiar. Esta familia “psicosomática” se caracteriza por una estructura

de elevada implicación interpersonal, sobreprotectora, rígida y evitadora de conflictos.

EXPRESIÓN ENDOCRINA DE LOS TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA El acercamiento de la endocrinología a los TCA surge de manera natural. Lo que hoy es bien conocido, el proceso de adaptación a la desnutrición y al estrés presente en los TCA por parte del sistema endocrino, llevó desde principios del siglo XX a que las pacientes fueran objeto de interés de los endocrinólogos. La pérdida de peso, la amenorrea y el hipotiroidismo secundario, llevo a considerar a la AN como relacionada de manera potencial con apoplejia hipofisaria, tal y como ocurre en el panhipopituitarismo posparto que describió en 1914 Simmonds. En el decenio de 1980-89 se descartó cualquier daño estructural y alteraciones endocrinas primarias, y quedó con claridad establecido el origen funcional, de adaptación a la desnutrición y al estrés, de las alteraciones endocrinas de los trastornos de la conducta alimentaria. La amenorrea de origen central, con valores bajos o bajos inapropiados de LH y FSH que provocan anovulación crónica, son hallazgos consistentes en pacientes con TCA que tienen un peso bajo y estrés significativo. La variabilidad del IMC bajo en el cual se llega a la amenorrea, o del IMC que viene aumentando en el proceso de recuperación y en el cual se normalizan los ciclos menstruales, deja en claro que además del peso, otros factores hormonales y nutricionales intervienen en la pérdida y recuperación del ciclo menstrual. Se ha demostrado que la administración de leptina exógena en mujeres con AN y amenorrea (sin mejoría del IMC), normaliza la liberación de gonadotropinas e induce ovulación y menstruaciones. La evaluación ultrasonográfica de los ovarios de pacientes con AN ha mostrado poliquistosis ovárica en 30 a 50% de quienes padecen amenorrea. La ganancia de peso lleva a la normalización de los ciclos menstruales y del aspecto ultrasonográfico de los ovarios en la mayoría de los casos. El hallazgo de TSH baja, con T3 baja y T3 reversa aumentada, se ha informado de manera repetida. Las concentraciones en sangre de hormona del crecimiento (GH) y prolactina (PRL), con frecuencia se encuentran elevadas en anorexia nerviosa, no así en bulimia y trastorno por atracón. El mecanismo de la elevación de GH está determinado por una disminución en la producción hepática de IGF-I observada en la desnutrición. Se ha concluido que en la AN existe una resistencia a la acción de la hormona del crecimiento. El cortisol se encuentra alto tanto en AN como en B y TA. En pacientes con anorexia nerviosa se ha encontrado cortisol elevado tanto en suero como en saliva y orina. Algunas pacientes tienen una inhibición insuficiente en la prueba de dexametasona. La suma de evidencias sugiere que las pacientes con TCA, desarrollan un “punto de regulación” alterado, que mantiene concentraciones más altas sin que se pierdan las variaciones diurnas.

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•

(Capítulo 80)

Trastornos de conducta alimentaria  863

Un fenómeno interesante es el de la resistencia a la insulina en pacientes con anorexia nerviosa. En ellas se ha encontrado tanto una mayor sensibilidad como una resistencia a la acción de insulina. Algunos estudios de vigilancia continua de la glucosa han mostrado valores de glucemia por arriba de lo normal. De las implicaciones biológicas de estos fenómenos con seguridad secundarios a las alteraciones de otras hormonas (cortisol, T3, Estradiol, GH y otras) no se tiene información alguna. La osteopenia y osteoporosis son las complicaciones más relevante de la AN. Su etiológica es multifactorial (alteraciones de cortisol, T3, estradiol, GH, entre otras). Las concentraciones de vitamina D y hormona paratiroidea (PTH) son por lo general normales en la anorexia nerviosa. El hecho de que la administración de estrógenos no impida el desarrollo de osteoporosis ni mejora el daño establecido, hace necesario pensar en que el factor nutricional, el bajo peso y la interacción de múltiples alteraciones hormonales son los responsables de este fenómeno. Las alteraciones endocrinas más relevantes en los distintos TCA se muestran en el cuadro 80-3.

teractúan entre sí (figura 80-1). La B y el TA, sin tener déficit calórico, tienen inestabilidad en el aporte de calorías, y, en el caso de la B hay estrés condicionado por el vómito frecuente. La inconsistencia de los resultados obtenidos en distintos estudios en las repuestas hormonales, sólo refleja la heterogeneidad de las poblaciones y lo cambiante de los factores desencadenantes. La historia natural de algunos casos de TCA observados con frecuencia, con una transición desde la AN hasta el TA pasando por la B, permite tener una visión dinámica de todas las alteraciones endocrinas que se manifiestan a lo largo de la vida de una paciente con este tipo de trastornos. La presencia o ausencia de depresión –condición presente en mayor o menor grado en la mayoría de los casos– constituye un elemento más en la construcción de las distintas alteraciones endocrinas. De ésta manera, los TCA constituyen un modelo fascinante para el médico por la dinámica interacción entre conductas, factores genéticos y alteraciones endocrinas. Aún se está muy lejos de tener una impresión clara del papel del estrés psicológico en este escenario.

HALLAZGOS CLÍNICOS FISIOPATOLOGÍA DE LAS ALTERACIONES OBSERVADAS EN LOS TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA Los TCA y en particular la AN presentan una compleja e intrincada interacción de cambios hormonales. El factor desencadenante más relevante en la AN es la restricción de la ingesta calórica. La traducción de ésta es el peso bajo y la composición corporal alterada que desencadenan una avalancha de alteraciones hormonales que in-

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Cuadro 80-3. Cambios hormonales observados en AN, B y TA Hormona

Anorexia nervosa (AN)

Bulimia (B)

Trastorno por atracón (TA)

TSH

↓

?

?

T4

↓

?

?

Estradiol

↓

↓

↓

Testosterona

↓

?

IGF-1

↓

Hormona del crecimiento

↑

?

?

Sensibilidad a insulina

↑↓

?

?

Cortisol

↑

↑

↑

Leptina

↓

↓

↓

Adiponectina

↑

?

?

Ghrelina

↑

↑

↑

Péptido YY

↑

?

↑

Es larga la lista de datos que se pueden recabar en la historia clínica de un paciente con TCA, estos son determinados por la desnutrición y las conductas no saludables en el consumo de alimentos, vómito, uso de laxantes y diuréticos. Las pacientes con AN y B pueden presentar: Amenorrea hipotalámica. Intolerancia al frío por defecto en regulación hipotalámica. • Hipercarotenemia por ingesta excesiva de vegetales. • Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento, retardo en el vaciamiento gástrico, enfermedad ácido péptica. • Trastornos cardiovasculares: bradicardia, soplos sistólicos, prolapso de la válvula mitral, hipotensión arterial, derrame pericárdico. • Disminución en tejido adiposo subcutáneo, piel seca y descamativa, lanugo, hirsutismo. • Hipertrofia de parótidas. • Neumomediastino. • Litiasis renal. • Parálisis de nervios. • •

? ↓

Las pacientes con bulimia pueden tener síntomas similares a los que se agregan: • • • •

Trastornos dentales con erosión del esmalte, rotura esofágica o gástrica, pancreatitis, alcalosis metabólica (debido a vómitos repetitivos). Alteraciones en la motilidad intestinal por exceso de vómito o laxantes. Laceración en los dedos por su introducción en la boca. Trastornos menstruales y sangrados uterinos disfuncionales.

864  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 80)

Alteraciones en la composición corporal

Desequilibrio en ingreso/gasto de calorías

Bulimia Trastorno por atracón

Vómito Bajo de peso

Depresión Estrés

Anorexia nerviosa Trastorno alimentario CRH ACTH Cortisol PRL

TSH T3

Amenorrea hipotalámica

LH, FSH y estradiol

•

Alteraciones neurológicas: corea de Huntington, convulsiones, encefalitis, parkinsonismo.

Los pacientes con TA cursan con sobrepeso y obesidad con todas las complicaciones metabólicas propias de estas entidades.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y TRATAMIENTO ENDOCRINO No existe un protocolo de estudio establecido para el abordaje de un paciente con trastornos alimentarios. El hecho de que las alteraciones endocrinas observadas en estas pacientes, sean en principio reversibles, al alcanzarse un peso normal y disminuir o normalizar las conductas y estados generadores de estrés –vómito, purga, ejercicio intenso, ansiedad y depresión–, deja al clínico en una posición difícil, en la que la solicitud de exámenes para evaluar las insuficiencias endocrinas resulta más en la evaluación innecesaria que en la omisión de un examen pertinente. Tal vez la excepción sea la determinación de hormonas tiroideas. Siendo el hipotiroidismo una patología frecuente, descartarla parece razonable. El perfil tiroideo de la paciente con AN o B cuando es anormal, se caracteriza

por TSH inhibida, T4 en límites bajos, T3 baja y T3 reversa elevada. La TSH por arriba de los límites normales establece el diagnóstico de un problema tiroideo primario, independiente del trastorno de la conducta alimentaria. De no tenerse una fuerte sospecha de un problema primario, la medición de hormonas sexuales, gonadotropinas, cortisol y hormona de crecimiento, resulta innecesaria en absoluto. Otro asunto son los exámenes para evaluar estado hidroelectrolítico, glucemia, cetonas en orina, depuración de creatinina, cuenta de leucocitos, concentraciones de transaminasas y ritmo cardiaco. Su evaluación es recomendable en la mayoría de los casos de AN y B al primer contacto con la paciente y en su seguimiento de acuerdo con los síntomas que aparezcan. El vómito o uso de diuréticos hace necesario vigilar de manera periódica potasio, sodio, fósforo, calcio y magnesio. La realización de un ultrasonido pélvico para identificar poliquistosis ovárica (condición que en algunas series se refiere hasta en 30% de los casos de AN) y la evaluación de la masa ósea por densitometría son exámenes que se deben considerar sólo cuando una situación clínica así lo exige. Toda la evidencia señala que el tratamiento de los TCA debe centrarse en mejorar el estado nutricional y normalizar la conducta alimentaria. Dado que todas las

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Figura 80-1. Los trastornos alimentarios inducen bajo peso –anorexia nerviosa– o al menos alteraciones en la composición corporal. El estrés psicológico y las conductas anormales de estas pacientes –vómito–, alteran el eje HHS y a su vez la secreción pulsatil de GnRH ocasionando amenorrea. La recuperación de peso no garantiza la normalización de los ciclos menstruales, porque con frecuencia en estas pacientes persisten las alteraciones en la composición corporal y el estrés significativo, situaciones que por sí mismas pueden determinar las alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS).

Trastornos de conducta alimentaria  865

alteraciones mejoran o se normalizan con la ganancia de peso, no se recomienda un tratamiento de reemplazo hormonal. Es obvio que el reemplazo hormonal no está proscrito en casos en los que la evidencia clínica y de laboratorio muestren anormalidades una vez que el peso ha mejorado, sin embargo, no existen puntos de corte precisos para la definición de un peso mínimo, que una vez alcanzado, deba hacer pensar en el inicio de terapia sustitutiva con estrógenos u hormonas tiroideas. En la gran mayoría de los casos, el tratamiento debe ser ambulatorio. La indicación de hospitalización por motivos médicos y psiquiátricos se ha venido definiendo con claridad (cuadro 80-4). Con base en la situación que determina la hospitalización, se debe considerar si es preferible un hospital médico o psiquiátrico. Una vez corregidas las alteraciones médicas motivo del ingreso o las situaciones de riesgo psiquiátrico, el paciente puede ser egresado para continuar su tratamiento ambulatorio en el núcleo familiar. En las pacientes con anorexia nerviosa que requieren de hospitalización médica por un peso bajo, los objetivos nutricionales se deben definir con claridad. La colocación de una sonda nasogástrica para la administración de alimentación general resulta inevitable en la mayoría de los casos. La prescripción por expertos en realimentación y la vigilancia clínica son necesarios con el fin de evitar el llamado síndrome de realimentación. Éste se caracte-

Cuadro 80-4. Indicaciones de hospitalización psiquiátrica o médica Indicación psiquiátrica Peso Pérdida de acelerada

IMC < 14 peso

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Presión arterial sistólica

IM < 12

Consumo de < 100 cal/día < 90 mm Hg

Frecuencia cardiaca Temperatura

Indicación médica

< 80 mm Hg 120/min

< 35.5 º C

ECG

< 35º C o cianosis distal Arritmias y otras anormalidades

Glucemia

< 60 mg/dL

< 45 mg/dL

Sodio

< 130 mEq/dL

< 125 mEq/L

Potasio

< normal

< 3.0 mEq/L

Magnesio o fósforo

< límite bajo normal

Depuración de creatinina

500

Neutrófilos

< 1 500

< 1 000

Situaciones de riesgo

Ideación suicida, autolesiones

riza por hipofosfatemia inducida al incrementar el ingreso de carbohidratos, produce insuficiencia cardiaca y de otros músculos como el diafragma, esto último provoca insuficiencia ventilatoria. El daño muscular secundario a hipofosfatemia ocasiona rabdomiólisis, que puede detectarse por elevación en las concentraciones de creatina fosfoscinasa. La hipofosfatemia se puede acompañar de hipopotasemia e hipomagnesemia, que conducen al desarrollo de arritmias. No existen estudios controlados que demuestren un beneficio del internamiento en una clínica especializada, para cumplir con un programa para restablecer un peso saludable. Ahora se tiene claro que el objetivo de la hospitalización es alcanzar la estabilidad de los problemas médicos que así lo requieren y que no es necesario el manejo con internamiento de la mayoría de los pacientes. No hay un tratamiento farmacológico con clara utilidad en los pacientes con AN. El uso de antidepresivos y antipsicóticos, como olanzapina, parece tener un efecto favorable en algunos pacientes con AN. El tratamiento farmacológico con antidepresivos ha resultado tener utilidad en un buen número de pacientes con B y trastorno de atracón. La indicación de medicamentos y el seguimiento de las respuestas requieren de experiencia en su uso, por eso se necesita la intervención de un psiquiatra en el equipo multidisciplinario para el tratamiento de estos padecimientos.

PAPEL DEL ENDOCRINÓLOGO Y CÓMO DEBE COADYUVAR EN EL TRATAMIENTO INTEGRAL Cuando el endocrinólogo es consultado de manera directa por el paciente y sus familiares, los objetivos de su intervención son: 1. Evaluación integral de la paciente. 2. Descartar causas endocrinas y no endocrinas de las alteraciones observadas. 3. Establecer el diagnóstico. 4. Proponer a los pacientes y sus familiares un programa de apoyo y seguimiento médico, dejando en claro el carácter psicológico-psiquiátrico del padecimiento y la absoluta necesidad de atención especializada. No sobra recordar que no todos los psicólogos y psiquiatras están capacitados para atender a estas pacientes. 5. El tratamiento nutricional es todo un asunto a discutir. Todos, incluyendo al paciente, saben que la solución de los problemas físicos de los TCA, requiere de normalizar la conducta alimentaria. Por lo que no es sorprendente que el papel de la nutriología, de los profesionales de esta disciplina en el tratamiento de los TCA, resulte complicado. Puesto que no se trata de que la paciente ignore lo que debe comer, la parte educativa del tratamiento nutricional da pocos frutos. La indicación precisa de lo que se tiene que comer y una adecuada negociación, basada en la ra-

866  •  Endocrinología clínica de. . .

cionalización del estado de salud, se ha considerado la estrategia a seguir. Cuando un psicólogo o psiquiatra refiere a la paciente con el endocrinólogo, debe realizarse una evaluación integral del estado endocrinológico y nutricional, así como dar seguimiento a las alteraciones existentes en espera de su resolución, una vez normalizado el peso y la conducta alimentaria.

TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA EN EL VARÓN Los TCA son una patología de gran predominio en las mujeres. Se ha estimado una relación de 10 mujeres por 1 hombre afectado, tanto para la AN como la bulimia. En la práctica clínica esta relación puede ser mayor, ya que los varones consultan menos los servicios médicos. Es de relevancia que las comorbilidades psiquiátricas son más frecuentes y de mayor intensidad entre los varones. Se recomienda referir a estos pacientes a centros altamente especializados. En lo que toca al trastorno por atracón, la relación mujer:varón está menos desviada a favor de las mujeres, algunas series informan hasta 30% de casos en varones. Como se mencionó, la prevalencia de TA es relativamen-

(Capítulo 80)

te alta entre los individuos que buscan atención en clínicas especializadas en el tratamiento de la obesidad.

PRONÓSTICO Es difícil hablar del pronóstico de padecimientos tan heterogéneos y cambiantes a lo largo de su historia natural. Las pacientes con anorexia nerviosa seguidas por grupos de expertos en Europa, tienen una recuperación completa entre 70 a 75% de los casos, a seis años de seguimiento. Estos grupos de expertos informan una mortalidad de 5% en adultos y 2% en adolescentes. La mayor mortalidad entre los adultos, de alguna manera revela cronicidad y mayor gravedad del trastorno. La mortalidad por AN es 18 veces mayor que la mortalidad entre las mujeres no afectadas con una edad de 15 a 24 años. La bulimia tiene, en general, un buen pronóstico para la vida con una mortalidad, de acuerdo con algunos metaanálisis, de 0.32%. A cinco años, 50% de las pacientes se encuentran libres de síntomas, 27% tienen una mejoría considerable que las convierte en adultos funcionales y 23% tienen un curso crónico y complicado que afecta de manera significativa su calidad de vida. Los trastornos por atracón están menos caracterizados en su evolución. La cronicidad es frecuente, con exacerbaciones y mejoría dependiendo de factores circunstanciales: laborales, familiares, de pareja y otros más.

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81 Endocrinología del envejecimiento

los más jóvenes, con restauración de la respuesta después de la administración repetida de hormona liberadora de GH (GHRH) durante 12 días. Los adultos mayores secretan menos GH durante el ayuno, ejercicio o sueño y en respuesta a casi todos los secretagogos con respecto a los individuos más jóvenes. Sin embargo, en respuesta a hipoglucemia inducida por insulina o al triple estímulo de L-arginina (antagonista de somatostatina), GHRH y ghrelina, la secreción de GH en las personas mayores es similar a la de los jóvenes. La secreción de GH declina más en hombres jóvenes que en mujeres premenopáusicas de la misma edad, y también disminuye más cuando el envejecimiento se acompaña de aumento de la grasa abdominal visceral, hiperinsulinemia o disminución de estrógenos o testosterona. La reducción dependiente de la edad en la secreción de GH, es secundaria a la disminución en la secreción de GHRH y a un incremento en la secreción de somatostatina (hormona que por lo común inhibe la secreción de GH). Los cambios ocurren en el nivel hipotalámico, aunque su causa todavía se desconoce. Como una consecuencia de la disminución de GH, los valores sistémicos del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) declinan con la edad avanzada. Sin embargo, la acción de GH en el hígado, para la generación de IGF-1, está preservada en el envejecimiento.

El inicio del envejecimiento no se puede señalar con facilidad en un punto específico de la vida. El envejecimiento del organismo y de los sistemas y órganos que lo conforman, inicia por lo general sin un signo biológico o clínico que indique el comienzo del continuo proceso involutivo, que es posible que inicie en los humanos alrededor de los 30 años de edad. La expectativa de vida ha aumentado de manera drástica en los países industrializados durante las últimas décadas, de cerca de los 48 años a mediados del siglo pasado a los 75 años de edad o más en el momento actual. El resultado es un número creciente de personas de edad avanzada que viven los cambios fisiológicos y patológicos propios del envejecimiento. Este proceso involucra entre muchos otros factores, cambios hormonales; el conocimiento de los mismos puede permitirnos por el momento, intentar algunas medidas preventivas dirigidas a tratar de alcanzar un envejecimiento exitoso y, quizás, en el futuro, conseguir la prevención o tratamiento del deterioro funcional que ocurre con la edad. En este capítulo se comentarán, al principio, los cambios hormonales más relevantes que ocurren con el avance de la edad, y después, se hará una breve descripción de ciertas condiciones que son frecuentes en el paciente de edad avanzada y que se relacionan con la endocrinología.

HORMONA LIBERADORA DE HORMONA DEL CRECIMIENTO, HORMONA DEL CRECIMIENTO, FACTOR 1 DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA

Somatopausia El término somatopausia se utiliza con frecuencia para referirse a la disminución que ocurre con la edad en la secreción de GH, proteínas de unión a GH e IGF-1. Esto se puede asociar a pérdida de la vitalidad y vigor, de la masa muscular, de la función física y de la capacidad de realizar las actividades del diario vivir; además se relaciona con fragilidad, adiposidad central, riesgo de complica-

Se ha demostrado una disminución en la producción de hormona del crecimiento (GH) con el avance de la edad; a partir de los 30 años de edad, la reducción en los valores circulantes de GH es de casi 1% por año. Existen reportes de una secreción integrada de GH en 24 horas, 5 a 20 veces menor en hombres ancianos con respecto a 868

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Cristina Martínez Sibaja

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Endocrinología del envejecimiento  869

ciones cardiovasculares y deterioro de la función mental. También se sabe que GH-IGF-1 aumentan la síntesis de proteínas, la masa muscular magra, la inmunidad, la función cardiovascular y la neurocongnición, y disminuyen la obesidad visceral. Por eso, se consideró la posibilidad de que el suplemento de GH pudiera enlentecer el proceso de envejecimiento y aumentar la salud durante el mismo. Para tratar de definir el impacto funcional de la deficiencia de GH e IGF-1 relacionada con la edad, se han realizado estudios que tratan de responder a esta interrogante en forma indirecta, al valorar los efectos del suplemento de GH a corto plazo en personas que sólo tienen disminución de GH por envejecimiento. En los ancianos tratados con GH no se ha observado mejoría en el equilibrio, fuerza, resistencia y coordinación, en comparación con los no tratados pareados por edad, aunque si aumenta la masa magra y disminuye la masa grasa. Además, el tratamiento se ha asociado a numerosos efectos colaterales, como síndrome de túnel del carpo, retención de líquidos, insuficiencia cardiaca, fatiga, mialgias, artralgias, cefalea, ginecomastia, intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus, en forma dependiente de la dosis. Es posible que la administración a largo plazo de GH en el paciente anciano incremente la mortalidad, además, conviene señalar que los efectos antienvejecimiento de la GH no se han probado con claridad y por eso no debe usarse con este propósito. Se han realizado estudios pequeños y a corto plazo, en los que se utiliza un análogo de GHRH (tesamorelina), que puede restaurar de una forma más parecida a la fisiología, los pulsos de GH y la amplitud de los mismos e incrementar IGF-1 al rango alto del valor normal, con lo que se puede reducir el tejido adiposo visceral, el grosor de la íntima-media carotídea (un marcador de aterosclerosis coronaria), la proteína C reactiva y los triglicéridos en adultos obesos, además de aumentar la función cognitiva al parecer, sin un incremento significativo en el riesgo de efectos secundarios. Se requieren estudios más grandes y de mayor duración que corroboren la magnitud del beneficio y la seguridad de este tratamiento, antes de que pueda recomendarse.

HORMONA ESTIMULANTE DE LA TIROIDES (TSH) La evaluación de este eje en personas de edad avanzada presenta ciertas dificultades, debido a la existencia de factores que confunden. Por ejemplo, pueden alterar el resultado de TSH en personas de edad avanzada: la actividad física, el estado nutricional, la obesidad, enfermedades concomitantes crónicas o agudas, fármacos que se utilicen para tratarlas, disponibilidad de yodo, alteraciones del sueño y tabaquismo. El género también puede ocasionar una diferencia: las mujeres muestran una tendencia relacionada con la edad para el incremento de la TSH basal (no estimulada) y de los anticuerpos antitiroideos, mientras que en los varones se ha reportado

una disminución en la TSH basal y estimulada con TRH con el aumento de la edad. Estas discrepancias en los resultados contribuyen al debate con respecto a los rangos de referencia de TSH en personas de edad avanzada. En estos pacientes debe tomarse en cuenta que pueden disminuir el valor de TSH, y por lo tanto, enmascarar un incremento poblacional de la misma provocado por la edad: la disminución de ejercicio, la reducción de la ingesta calórica, la exposición a glucocorticoides, yodo o levodopa, las enfermedades sistémicas y la depresión entre otros factores; y por el contrario, pueden potenciar la secreción de TSH (y exacerbar así una tendencia poblacional al aumento de la misma ocasionado por la edad): la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, las enfermedades autoinmunitarias y el uso de ciertos fármacos. Además, las poblaciones en las que la patología tiroidea dominante es el hipotiroidismo secundario a tiroiditis de Hashimoto muestran una tendencia para el incremento de la TSH hacia el límite superior con el aumento de la edad; por el contrario, una relación inversa entre TSH y edad se observa en poblaciones deficientes de yodo, en donde la patología dominante es la formación de nódulos y puede haber una tendencia al aumento de la autonomía tiroidea con el envejecimiento. A pesar de lo mencionado, existe un casi consenso de que los valores de TSH tienden a aumentar con la edad y es posible que este cambio represente un fenómeno adaptativo más que una simple disminución de la función. Con respecto a las concentraciones de T3 y T4, la mayoría de los estudios han demostrado una disminución de T3 dependiente de la edad y un aumento de T3 reversa en ambos sexos, mientras que T4 permanece sin cambios. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que la patología crónica (condición frecuente en el anciano) puede explicar la disminución de T3 con el aumento de T3 reversa, por lo que es posible que los cambios señalados no sean causados por la edad. Se requieren estudios más precisos que separen los efectos de las comorbilidades de los ocasionados en realidad por envejecimiento. Hay evidencia convincente de que los valores de TSH un poco elevados se asocian a longevidad, por lo que no se recomienda tratar con levotiroxina a las personas de edad avanzada con elevaciones mínimas de TSH.

Consideraciones para el tratamiento con levotiroxina en adultos mayores En general, se acepta que debe iniciarse tratamiento en los casos con TSH confirmada (dos determinaciones) > 10 mUI/L. En las personas mayores de 58 años con TSH > 4.5 pero < 10 mUI/L, sin síntomas o signos francos atribuibles a hipotiroidismo, aun cuando haya elevación de anticuerpos antitiroideos y concentración de T4 libre un poco baja, no se ha demostrado que exista beneficio del tratamiento, por lo que es preferible realizar un seguimiento cada dos a cuatro meses para revalorar las concentraciones de TSH y la condición clínica del paciente.

Condiciones especiales Un escenario que puede presentarse en el anciano, es un valor normal-bajo de T4 libre con T3 baja y TSH en rango bajo para la edad, pero detectable (> 0.1 pero < 4 mUI/Litro). Una situación así es probable que refleje una combinación de la inhibición ocasionada por los efectos de una enfermedad emergente y los fármacos utilizados para tratarla, en la secreción de TSH y la actividad de la 5´ desyodasa; de ser así, todo regresará a lo normal en tres meses o un poco más. La prueba de que la TSH baja la ocasionó un síndrome de eutiroideo enfermo es retrospectiva, al demostrar la normalización de la TSH con la recuperación de la patología aguda, la normalización de la ingesta calórica, la disminución de las citocinas inflamatorias o de la dosis de glucocorticoides y otros fármacos. Es importante señalar que en caso de existir antecedentes que puedan comprometer la función hipotalámica o hipofisaria (p. ej., historia de tumor hipofisario, cirugía o radioterapia en esa zona) en un contexto como el que se señaló, será necesaria la intervención de un endocrinólogo para descartar hipotiroidismo central. Una concentración de TSH < 0.1 se debe valorar en conjunto con las deT3 y T4 libre con sumo cuidado en un paciente mayor, ya que sugiere hipertiroidismo, condición que en este grupo de edad aumenta el riesgo de muerte por causa cardiovascular, insuficiencia cardiaca y fracturas óseas, por lo que debe ser identificado y tratado en forma oportuna. Debe tomarse en cuenta, que cerca de un tercio de los pacientes de edad avanzada con hipertiroidismo, no tendrán un cuadro clínico franco, lo que puede dificultar la sospecha clínica de este padecimiento. Este hipertiroidismo “apático” se caracteriza por muy pocos síntomas clínicos, pudiendo ser incluso monosintomático, siendo la pérdida de peso, disnea, apatía y taquicardia (la fibrilación auricular aparece en 20 a 35% de los pacientes mayores de 60 años con hipertiroidismo) los síntomas que predominan. La ausencia de síntomas y signos clínicos en el adulto mayor, al dificultar el diagnóstico, ocasiona un retraso en el tratamiento y empeora el pronóstico. Mención especial merece el hipertiroidismo subclínico. En los jóvenes, a esta condición por lo general se le da seguimiento clínico y tratamiento sólo en los casos en los que se demuestra progresión de la patología con el tiempo. En las personas mayores, el hipertiroidismo subclínico se asocia a incremento del riesgo de fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, patología cardiaca isquémica y mortalidad. Por eso, las guías de la Asociación americana de Tiroides (ATA) y de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE), recomiendan dar tratamiento en pacientes > 65 años de edad, si la TSH es < 0.1mUI/L y considerar tratamiento si la TSH se encuentra entre 0.1 y 0.5 mUI/Litro.

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISISSUPRARRENAL La sobrevida y la sensación de bienestar requieren de adaptación continua a cambios externos y fluctuaciones

(Capítulo 81)

en el medio ambiente interno, esto se consigue a través de señales sensoriales integradas en el cerebro que activan en forma coordinada respuestas de comportamiento, autonómicas y endocrinas, que dirigen al mantenimiento de la homeostasis. La principal respuesta neuroendocrina al estrés se da por la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS), que ocasiona la estimulación de la secreción de glucocorticoides (GC) por la corteza suprarrenal, esencial para la adaptación al estrés. Además de ser activadores del eje HHS, la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la vasopresina se liberan dentro del cerebro donde son responsables de respuestas autonómicas y del comportamiento frente al estrés. Es claro que la activación aguda del eje HHS es necesaria para la adaptación al estrés, sin embargo, la exposición excesiva y sostenida a valores elevados de hormonas del estrés puede ser dañina y predisponer a trastornos psiquiátricos, inmunitarios, metabólicos y cardiovasculares. Así, la terminación apropiada de la respuesta al estrés es esencial para reducir los efectos dañinos de las elevaciones crónicas de CRH y glucocorticoides. Algunos estudios en humanos y animales han proporcionado evidencia de que la hiperactividad del eje HHS contribuye al deterioro neuronal y periférico asociado al avance de la edad. La incapacidad para limitar la respuesta al estrés, durante estrés crónico, es probable que aumente los efectos del envejecimiento. Diferentes estudios revelan que los efectos de la edad sobre el eje HHS son modulados por factores como sexo, obesidad y tipo de estrés que activó el sistema. Algunos estímulos para la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) dan una mayor respuesta en ancianos que en adultos jóvenes (agonistas colinérgicos, CRH), otros brindan una respuesta similar en ambos grupos (cirugía mayor, hipoglucemia inducida por insulina). La supresión por retroalimentación, vía agonistas de receptores de glucocorticoides o un agonista del receptor mineralocorticoide, es menos eficaz en el voluntario de edad avanzada que en el joven. Se ha observado un alto grado de variabilidad en los valores de cortisol en plasma y en la pérdida del ritmo circadiano en seres humanos durante el envejecimiento. Cerca de 40% de los adultos mayores muestran un aumento importante de las concentraciones de cortisol, otro 40% sólo un incremento moderado y los demás tienen disminución de los valores de cortisol con el tiempo. Es probable que estas diferencias estén determinadas por la genética. Los efectos diferenciales y las acciones específicas de los glucocorticoides en los tejidos los determina su cantidad, sólo las concentraciones altas pueden activar al receptor glucocorticoide (GR). En condiciones normales, el incremento en los glucocorticoides circulantes ocasiona la regulación a la baja de su receptor. La falla del receptor para esa regulación a la baja con el envejecimiento podría potenciar las acciones de los glucocorticoides, incrementando la vulnerabilidad de las neuronas al estrés oxidativo, lo que puede contribuir a las alteraciones en el aprendizaje y la memoria característicos de la edad avanzada.

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La mayoría de los investigadores describe hallazgos consistentes con un aumento de la producción de CRH con la edad avanzada. Estudios de inmunohistoquímica y de hibridación in situ en cerebros (posmortem) también sugieren una sobreactividad del sistema de CRH en humanos, un hallazgo que es más marcado en los cerebros de pacientes deprimidos y con enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que la administración central de CRH causa depresión y ansiedad en primates no humanos. Es posible entonces, que la alta incidencia de depresión y ansiedad en los seres humanos de edad avanzada pueda estar relacionada a un aumento de la actividad de las neuronas de CRH. El estrés y la producción excesiva de CRH se asocian a dificultades de aprendizaje y atrofia de las neuronas del hipocampo, pero estos efectos parecen ser reversibles una vez que cesa el estímulo estresante o la hiperactividad de las neuronas de CRH. Hay muchas líneas de investigación en esta área, conocer bien los mecanismos que limitan de manera eficaz la producción de CRH, puede ayudar a disminuir el daño del cerebro por la exposición prolongada a esta hormona. Los cambios relacionados con la edad en el eje HHS son más prominentes en mujeres que en hombres y, en pacientes con enfermedad de Alzheimer o depresión mayor. La diabetes mellitus, hipertensión, procesos inflamatorios crónicos, apnea obstructiva del sueño y polimorfismos genéticos pueden también potenciar la liberación de ACTH y cortisol. Como conclusión a esta sección se puede mencionar que existe evidencia clara de que el incremento en la actividad de los glucocorticoides y en los valores centrales de CRH durante el envejecimiento, pueden tener efectos dañinos y contribuir a la patología asociada a la edad avanzada, como depresión, ansiedad, neurodegeneración y trastornos metabólicos y autoinmunitarios.

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VASOPRESINA (AVP) La AVP la secretan las neuronas hipotalámicas, tiene efectos locales sobre las células pituitarias para potenciar la secreción de ACTH estimulada por CRH y efectos sistémicos, al aumentar la resorción de agua en los túbulos renales, y por lo tanto, concentrar la orina. Es posible que AVP tenga efecto neuroprotector, en forma directa podría proteger a las neuronas contra la apoptosis y de indirecta, inhibir la producción de citocinas proinflamatorias por parte de las células gliales. Los trastornos del equilibrio del sodio y del agua tienden a ser más frecuentes, con etiologías menos bien definidas, por lo general multifactoriales, y más graves, en personas de edad avanzada con respecto a los adultos jóvenes. En los adultos mayores existen déficits en la secreción de renina y aldosterona, en el volumen plasmático, en el mecanismo de la sed (los ancianos requieren un mayor aumento de la osmolaridad para que se dispare el mecanismo de la sed), en los reflejos barorreceptores, en la expresión de acuaporina 2 y del receptor V2 de AVP. Por el contrario, una liberación exagerada de AVP y tal vez, de péptido natriurético auricular, ocurre durante

privación de agua, exposición a etanol, contracción de volumen o hipertonicidad impuesta en forma experimental; la secreción incrementada de AVP en respuesta a estímulos osmolares puede representar una compensación ante la pérdida del control normal mediado por barorreceptores de la secreción de AVP en respuesta a cambios hemodinámicos. Todo lo expuesto explica por qué el riesgo de concentraciones séricas de sodio bajas o altas está incrementado en los ancianos, en especial, en relación a fiebre, glucosuria, diarrea, vómito, quemaduras, anestesia, cirugía, infarto agudo del miocardio, enfermedad cerebrovascular y pérdida de sangre. El síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIHAD) parece ser más común en cohortes de pacientes de edad avanzada, puede causar hiponatremia grave por dilución al alterar el aclaramiento de agua libre. Es considerada la causa más común de hiponatremia en el anciano. Algunas de sus causas incluyen neoplasias, patologías pulmonares, lesiones intracraneales, dolor, náusea y algunos fármacos; también se ha descrito una forma idiopática de SIHAD asociada al envejecimiento que puede causar hasta 50% de los casos del síndrome en ancianos.

GONADOTROPINAS Y HORMONAS GONADALES Hombres. La hormona luteinizante (LH) aumenta con la edad, casi 1% por cada 10 años en hombres de 40 a 70 años de edad, la hormona foliculoestimulante (FSH) aumenta 3% por año durante el mismo periodo. Estudios transversales a gran escala y estudios longitudinales han documentado una disminución de testosterona a pesar del incremento de LH. En un estudio transversal de 300 hombres de 20 a 100 años de edad, agrupados por décadas, se encontró que la disminución de testosterona total iniciaba entre los 45 a 55 años y continuaba reduciéndose conforme avanzaba la edad, de tal manera, que los valores promedio de testosterona total de un hombre de 75 años eran 33% más bajos con respecto a los de un hombre de 20 años de edad y los de testosterona libre se redujeron 50%. La globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) se incrementa a partir de la década de 35 a 45 años y continúa aumentando a lo largo de la vida, con la disminución consecuente de la concentración de testosterona libre. La disminución de testosterona total y libre, y el aumento de SHBG con la edad se han confirmado en diferentes estudios. Los valores de dihidrotestosterona no muestran cambios. La fisiopatología de la disminución progresiva de testosterona con la edad puede deberse a varios factores: hay evidencia de cambios vasculares en el testículo que pueden influir la capacidad esteroidogénica de las células de Leydig, además, el número de estas células disminuye con el envejecimiento y es posible que exista una reducción de la sensibilidad a la LH en las células de Leydig añosas, estos hechos apuntarían a una causa primaria de hipogonadismo. Por otra parte, el pequeño aumento de

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estrógenos. En un estudio, los valores más altos de estrógenos endógenos en mujeres de 75 años de edad y más, se asociaron a mayor fuerza muscular y menores tasas de fracturas de extremidades ocasionadas por caída. Los valores de testosterona disminuyen a partir de la cuarta década de la vida, la declinación inicia antes de que ocurra la menopausia.

OTRAS HORMONAS Prolactina En personas menores de 50 años de edad las concentraciones de prolactina son más altas en mujeres que en hombres. La secreción de prolactina cae 40% después de la menopausia y no disminuye en los hombres de edad avanzada, es más, puede haber un ligero incremento de la hormona. En el largo plazo, los estrógenos regulan la masa de células productoras de prolactina, la disminución de los estrógenos con la menopausia puede explicar la reducción tan importante en los valores de prolactina en las mujeres posmenopáusicas, y el aumento del estradiol biodisponible, a su vez, puede ocasionar el ligero aumento en la concentración que ocurre en los varones añosos, por lo que es muy posible que en realidad las concentraciones de prolactina no se afecten por la edad. Algunos estudios muestran que la secreción de prolactina estimulada por la hormona liberadora de tirotropina (TRH) puede disminuir con la edad. Los mecanismos de este cambio incluyen: aumento de la inhibición por dopamina, disminución del factor estimulante de la liberación de prolactina o aumento de la inhibición de los lactotropos por adipocitocinas.

DEHIDROEPIANDROSTERONA (DHEA) Es producido en las glándulas suprarrenales, pero también en testículos, ovarios, piel y cerebro. El sulfato de DHEA (DHEAS) se produce de manera exclusiva a partir de DHEA en la zona reticular de la glándula suprarrenal. DHEAS es hidrofílico, tiene una vida media de 10 a 20 horas y constituye una reserva circulante estable de DHEA (que tiene una vida media de 1 a 3 horas y es liposoluble); ya en los tejidos, DHEAS se transforma de nuevo en DHEA. Los valores pico de DHEA ocurren durante la tercera década de la vida. En mujeres premenopáusicas la producción diaria de esta prehormona es de 6 a 8 mg, 50% es de origen suprarrenal, 1 a 2 mg los produce el ovario y el resto, los tejidos periféricos. En mujeres posmenopáusicas la producción de estrógenos y DHEA en el ovario es cercana a cero, y las suprarrenales son entonces la principal fuente de estrógenos y testosterona que se producen a partir de DHEA, sólo esta sustancia lipofílica se puede transformar en los tejidos periféricos en andrógenos y estrógenos más potentes. La producción de esteroides en el nivel tisular permite una autorregulación del medio ambiente hormonal local de acuerdo a las necesidades del tejido y con menos efec-

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LH en el varón de edad avanzada es inapropiado para la disminución en los valores de testosterona, además, la estimulación de la secreción de LH con hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) muestra una capacidad secretoria normal de gonadotropinas y la estimulación de las células de Leydig de un hombre mayor con gonadotropina coriónica humana, aunque da una respuesta disminuida, demuestra que los testículos pueden aumentar la producción de testosterona si son estimulados en forma apropiada (aunque cabe hacer mención que los valores después de la estimulación son bajos cuando se comparan con jóvenes); todos estos datos tomados en conjunto, sugieren que existe también una disfunción hipotalámica. Por lo tanto, existen dos mecanismos de los cambios en la función testicular relacionados con la edad: un defecto primario que reduce la producción de testosterona y condiciona elevación de LH y un defecto hipotalámico (alteración de la liberación de GnRH), quizá relacionado al incremento de grasa corporal que acompaña al envejecimiento. Es posible que la obesidad, más que la edad cronológica, sea la causa más común de un valor bajo de testosterona en un hombre añoso sin otras patologías crónicas concomitantes, si existen estas últimas, situación común en el envejecimiento, es otra causa probable de hipogonadismo hipogonadotrópico. La disminución de las concentraciones de testosterona se asocia, y tal vez en algunos casos contribuye, a alteraciones en la composición corporal, ánimo deprimido, disminución de la energía, de la fuerza muscular, de la cognición y de la función sexual que pueden observarse en los varones de edad avanzada. La espermatogénesis se mantiene en un nivel suficiente para permitir que un hombre sea fértil durante toda su vida pospuberal, sin embargo, el volumen testicular, que refleja bastante bien la cantidad de producción de esperma, disminuye casi 15% entre los 25 y 80 años de edad. Además con el tiempo, la producción de líquido seminal disminuye, los espermatozoides son menos móviles y pueden tener con mayor frecuencia alteraciones en su estructura. Por esto, el tiempo de relaciones sexuales sin protección requerido para la fertilización, aumenta en forma progresiva en el varón con el envejecimiento. Los cambios morfológicos en los testículos del hombre mayor incluyen degeneración del epitelio germinal, aumento de la proporción de tejido conectivo y disminución del número de células de Sertoli y de Leydig. Mujeres. El eje hipotálamo-hipófisis-ovario tiene un cambio drástico alrededor de los 50 años de edad. En poco tiempo, el organismo de la mujer se priva de 90% del estradiol circulante. El efecto más obvio, es el importante incremento de FSH con la menopausia (como reflejo de la pérdida de la reserva folicular ovárica y la caída, además de las concentraciones de estradiol, de hormona antimülleriana e inhibina B) y en un menor grado, aumento de LH. Las concentraciones de gonadotropinas permanecerán por encima del rango normal toda la vida de la mujer. Después de la menopausia, las mujeres tienen disminución de la masa muscular, de la fuerza y de la densidad mineral ósea, lo que se relaciona con la pérdida de

(Capítulo 81)

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tos sistémicos (este fenómeno es llama intracrinología). Después de la menopausia, todos los andrógenos y estrógenos se sintetizan en el nivel tisular. En los hombres la producción local también ocurre, pero es más difícil de demostrar debido al mantenimiento de la función testicular a lo largo de toda la vida. Antes de la menopausia, la concentración media de DHEA es de 3 ng/mL y después 1.67 ng/mililitro. En los hombres, la DHEA la producen las suprarrenales (10% la secretan los testículos) y el promedio de su concentración es de alrededor de 2 ng/mililitro. Los valores de DHEA disminuyen con la edad, tanto en hombres como en mujeres; para la edad de 70 a 80 años, las concentraciones pueden ser tan bajas como 10 a 20% de los encontrados en adultos jóvenes. La concentración es más baja en mujeres añosas en comparación con los hombres. La causa de la disminución de DHEA con la edad no se conoce con exactitud, pero parece relacionada con una reducción de la producción adrenal más que cualquier otra modificación en el metabolismo de la sustancia. Por esta razón, se ha llamado a este fenómeno adrenopausia, a pesar de que los valores de cortisol no disminuyen. Algunos estudios realizados en personas de edad avanzada apoyan una relación entre mayores concentraciones sanguíneas de DHEA y mejor masa muscular, fuerza y movilidad, y un riesgo más bajo para caídas; otros señalan un efecto positivo de la administración de DHEA en la composición corporal, fuerza muscular y desempeño físico, sin embargo, existen también estudios que no encontraron esa asociación. Se ha sugerido una relación entre valores más altos de DHEA y la sensación de bienestar psicológico en individuos mayores, valores más bajos se han relacionado con síntomas depresivos y en algunos estudios (no todos) la suplementación mejoró el cuadro clínico. La mayor parte de los estudios no muestran una asociación entre concentraciones plasmáticas o administración de DHEA y el perfil de lípidos. No se ha encontrado un efecto del reemplazo con DHEA sobre la tolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus, aunque se había sugerido la posibilidad de un efecto benéfico, esto no fue demostrado. La evidencia para una relación inversa entre valores de DHEA y riesgo cardiovascular es más o menos robusta, sin embargo, los efectos de la administración para este propósito, no se han estudiado en forma suficiente como para poder recomendarlo. Existen estudios que han relacionado la administración de DHEA con aumento del apetito sexual y mejoría de la función eréctil en hombres, e incremento del apetito sexual, lubricación y satisfacción sexual en mujeres; sin embargo, tanto en hombres como en mujeres hay estudios que no han reportado efectos positivos del tratamiento. Los productos finales de la transformación de DHEA dependen del sexo del paciente, en hombres parece favorecer la formación de estrógenos y en mujeres de andrógenos. Las modalidades de suplementación con DHEA (dosis, vía de administración) e indicaciones del tratamiento no están bien definidas. En general, el perfil de seguri-

dad de DHEA parece satisfactorio, los principales efectos secundarios que se han reportado en mujeres son: acné leve, seborrea, crecimiento de vello facial e inflamación articular. No se ha demostrado que incremente el riesgo de cáncer en ninguno de los sexos, aunque la longitud de los estudios realizados tampoco permite asegurar que no exista tal efecto. Como conclusión, se puede señalar que los resultados de los estudios donde se analiza el tratamiento con DHEA son contradictorios, en algunos se muestra beneficio y en otros no; además, los estudios son en general demasiado cortos y no permiten evaluar su seguridad a largo plazo, todo ésto y el hecho de que las indicaciones de tratamiento y las dosis no estén bien definidas, no permite recomendar en el momento actual el tratamiento con dehidroepiandrosterona.

VITAMINA D La capacidad de la piel para sintetizar vitamina D se reduce en más de 50% en personas de 70 años de edad al compararlas con personas de 20; la edad no afecta la absorción intestinal de vitamina D ni la hidroxilación hepática, pero sí la hidroxilación renal, que se reduce por las limitaciones funcionales de los riñones con el envejecimiento, además, hay una menor respuesta a la estimulación por hormona paratiroidea. La Sociedad de Endocrinología de EUA considera un nivel de corte de < 20 ng/mL para definir deficiencia de 25 (OH) vitamina D. Las consecuencias de la deficiencia de vitamina D pueden ser esqueléticas y extraesqueléticas. Entre las primeras tiene una función en la patogénesis de la osteoporosis y se ha asociado a aumento del riesgo de fractura, puede ocasionar debilidad muscular y aumento del peligro de caídas. Entre otros efectos se ha sugerido que puede incrementar el riesgo de diferentes tipos de cáncer, así como de autoinmunidad y patologías infecciosas, además, la deficiencia de vitamina D se ha relacionado con un aumento significativo de la prevalencia de hipertensión, obesidad, dislipidemia, diabetes mellitus, disfunción endotelial y deterioro cognitivo. Por lo anterior, es recomendable indicar suplementos adecuados de vitamina D a pacientes en los que se demuestre deficiencia. A continuación, se describirán en forma breve algunos aspectos de ciertas condiciones que son frecuentes en el envejecimiento y que se relacionan con la endocrinología.

OSTEOPOROSIS La pérdida de hueso comienza poco después de los 30 años de edad, tanto en hombres como en mujeres. El mecanismo patogénico fundamental de la pérdida ósea relacionada con la edad es, en realidad, el incremento del estrés oxidativo (EO) y no la disminución de hormonas sexuales. La defensa continua contra el EO es indispensable para mantener la homeostasis de la masa ósea en

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la función ósea osteoclástica a través de efectos directos e indirectos sobre la diferenciación y activación de los osteoclastos. Con la edad, disminuyen los valores circulantes de IGF-1 y de la matriz ósea, principalmente por la reducción en la secreción de hormona del crecimiento. Entre los 20 y 60 años de edad, el contenido de IGF-1 en los huesos humanos se reduce 60%. La disminución de la secreción de GH e IGF-1 se ha correlacionado con disminución de la densidad mineral ósea.

SARCOPENIA Es la reducción de la masa y la función del músculo esquelético relacionada con la edad. Es una condición progresiva que a largo plazo tiene como consecuencia disminución de la movilidad, marcha lenta y pobre resistencia física, que son características comunes del síndrome de fragilidad. La pérdida de masa muscular se inicia después de los 30 años de edad. Se ha estimado que disminuye 8% la masa muscular por cada década, hasta la edad de 70 años; después, la pérdida se incrementa a 15% por década. La fuerza muscular disminuye de 10 a 15% por década hasta los 70 años y después, un 25 a 40% por década. Las causas de la sarcopenia son múltiples y aún se encuentran en investigación. Entre éstas se señalan los cambios hormonales relacionados con la edad; el envejecimiento se asocia a modificaciones en la producción de ciertas hormonas: los valores de GH/IGF-1 disminuyen y los de glucocorticoides aumentan, lo que se acompaña de aumento de la grasa visceral y disminución de la masa corporal magra. Las concentraciones bajas de testosterona en varones y de estrógenos en mujeres se asocian a disminución de la masa muscular y fuerza; la deficiencia de vitamina D se relaciona con debilidad muscular. Además, hay resistencia en el músculo esquelético a la acción anabólica de la insulina con respecto a la síntesis de proteínas. Otras causas posibles son: disminución sustancial que ocurre con la edad en el número de neuronas motoras alfa y de fibras nerviosas periféricas; la inflamación crónica de bajo grado relacionada con la obesidad que ocasiona la producción de adipocinas proinflamatorias, éstas a su vez pueden tener un efecto catabólico directo sobre el músculo; disminución de proteínas derivadas del músculo (miocinas) que confieren algunas de las propiedades protectoras del ejercicio y que es posible que se opongan a los efectos dañinos de las adipocinas expresadas en el estado de obesidad; y contenido de grasa intramiocelular aumentado en los pacientes obesos y en los ancianos, que interfiere con las vías de fosforilación del receptor de insulina y la traslocación del transportador de glucosa tipo 4 (GLUT-4). Evidencia reciente sugiere que la resistencia a la insulina se asocia al desarrollo de sarcopenia por la alteración de la función mitocondrial. La disminución de la función mitocondrial se señala en la actualidad como un mecanismo central en el desarrollo de la sarcopenia; en los seres humanos, el impacto de la edad sobre el número y función de las mitocondrias pue-

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todas las edades. La cantidad de especies reactivas del oxígeno (ROS) es un determinante fundamental para la generación y sobrevida de osteoclastos, osteoblastos y osteocitos; el aumento de ROS disminuye la generación de osteoblastos a partir de las células progenitoras mesenquimales multipotenciales (lo que se ha atribuido a disminución de células progenitoras, defectos en su proliferación y diferenciación o transformación de las mismas en adipocitos), y disminuye también la expectativa de vida de osteoblastos y osteocitos por aumento de su apoptosis. Varios factores de transcripción, incluidos FoxO y p53 se han identificado como mecanismos importantes de defensa contra el estrés oxidativo. La disminución o pérdida de los esteroides sexuales acelera los efectos del envejecimiento sobre el hueso, ya que la pérdida de estrógenos y andrógenos reduce la defensa contra el EO, y es este mecanismo el que ocasiona el aumento de la resorción ósea que se asocia a la pérdida de estas hormonas. La actividad física reducida también contribuye a la muerte de los osteocitos con el avance de la edad. El envejecimiento se relaciona con incremento de la producción endógena de glucocorticoides y de la sensibilidad de las células óseas a estos, lo que contribuye a la fragilidad del hueso, ya que los glucocorticoides son fuertes inhibidores de la formación de hueso porque estimulan la apoptosis de los osteoblastos, promueven la apoptosis de osteocitos y la sobrevida de los osteoclastos, y suprimen la generación de nuevos osteoblastos. La autofagia es un proceso mediante el cual algunos componentes celulares, como organelos y proteínas, son degradados por los lisosomas para mantener la salud y viabilidad de la célula. En condiciones normales, es un sistema de control de calidad que remueve proteínas y organelos defectuosos. Debido a que el envejecimiento se asocia a la acumulación de componentes celulares dañados, se ha propuesto que la autofagia puede disminuir o ser menos eficaz con la edad, lo que puede dirigir a la acumulación de mitocondrias dañadas y ésto a aumento de la producción de especies reactivas del oxígeno. Otra posibilidad es que las ROS se incrementen con el envejecimiento y ocasionen mitocondrias defectuosas que no se pueden reemplazar en forma adecuada por la disminución de la autofagia causada por el avance de la edad, esas mitocondrias dañadas aumentan aún más la producción de especies reactivas del oxígeno. Los osteocitos son células que tienen vidas muy largas, por lo que es razonable hipotetizar que la autofagia juega un papel importante en su sobrevida y función. Se ha demostrado que la supresión de la autofagia en los osteocitos fue suficiente para que se causaran cambios esqueléticos en ratones adultos jóvenes similares a los observados en ratones ancianos de tipo silvestre. Se requieren estudios adicionales para identificar los mecanismos moleculares por los cuales la autofagia en los osteocitos controla el remodelamiento y la masa ósea. El factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF1) es el más abundante de los factores de crecimiento depositado en la matriz ósea a lo largo de la vida, promueve la diferenciación de células del linaje osteoblástico y junto con las proteínas de unión a IGF y GH, puede regular

(Capítulo 81)

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Endocrinología del envejecimiento  875

de ser secundario a la disminución de la actividad física, la resistencia a la insulina, la inflamación crónica de bajo grado, la disminución del flujo sanguíneo en el músculo esquelético, la alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio (relacionada al aumento de ROS y a la disminución de la biodisponibilidad del óxido nítrico), y a los cambios hormonales, en particular, glucocorticoides, hormona tiroidea y esteroides sexuales que regulan muchos procesos mitocondriales en el músculo, por ejemplo, el control de calidad mitocondrial, la actividad de la fosforilación oxidativa, el equilibrio redox y las señales apoptóticas. Las proteínas mitocondriales son, en especial, susceptibles a daño por su proximidad al sitio donde se generan las especies reactivas del oxígeno. El estrés oxidativo aumenta con la edad, el daño oxidativo inducido por ROS en el DNA mitocondrial genera proteínas defectuosas en la cadena de transporte de electrones, ocasionando aumento del escape de electrones desde la cadena respiratoria con alteración de la fosforilación oxidativa y disminución de la producción de trifosfato de adenosina (ATP), y un mayor aumento de los valores de ROS en un círculo vicioso que causa más daño de las proteínas mitocondriales, mayor disfunción mitocondrial y sarcopenia. Es posible que la disminución de la autofagia que ocurre con el avance de la edad y que altera el control de calidad en las mitocondrias contribuya a los resultados nocivos que tiene toda esta cadena de sucesos. Una consecuencia relevante de la disfunción mitocondrial es la activación de la apoptosis del miocito. La actividad física regular y vigorosa puede inducir la autofagia, lo que disminuye la apoptosis mitocondrial y es posible que atenúe la disminución asociada a la edad en la función mitocondrial. La pérdida de masa muscular en el proceso de envejecimiento se vincula con aumento de la masa grasa, el desequilibrio entre ambas en personas mayores ocurre aún en ausencia de cambios significativos en el índice de masa corporal; la combinación de obesidad y sarcopenia representa un desequilibrio extremo, que recién se ha denominado obesidad sarcopénica. Es probable que la disminución de la masa y fuerza muscular que ocurre durante el envejecimiento ocasionen reducción de la actividad física, lo que disminuye el gasto total de energía

y a su vez, ocasiona un aumento de la acumulación de grasa, en especial visceral. Ésto provoca mayor secreción de adipocinas proinflamatorias, resistencia a la insulina, síndrome metabólico y mayor pérdida de masa muscular, estableciéndose un círculo vicioso.

ENVEJECIMIENTO Y ALTERACIÓN DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA La alteración de la tolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus afectan a una proporción sustancial de adultos mayores. El proceso de envejecimiento se ha vinculado con valores elevados tanto de glucosa como de insulina después de realizar una curva de tolerancia oral a la glucosa; la glucosa dos horas poscarga de 75 g se incrementa en una forma más considerable que la glucosa de ayuno con el avance de la edad. Usando la tecnología del clamp hiperinsulinémico euglucémico se ha demostrado la reducción en la sensibilidad a la insulina en los adultos mayores en comparación con los jóvenes. Las posibles causas de este fenómeno son aumento de la grasa visceral, sarcopenia, disminución de la actividad física, cambios hormonales, inflamación crónica, aumento del estrés oxidativo y disfunción mitocondrial. La disfunción de la célula b es un factor que contribuye al metabolismo anormal de la glucosa con el envejecimiento. La alteración de la capacidad secretora de esta célula relacionada con la edad, se ha atribuido a varios factores, entre estos: disfunción mitocondrial, concentraciones reducidas de GLUT-2, acumulación de productos finales de la glucación avanzada, deficiencia de telomerasa y telómeros de menor longitud, disminución de la expresión de receptores β2 adrenérgicos, alteración del transporte de calcio, respuesta reducida a la estimulación por GLP-1, y disminución de la expresión de factores de transcripción y de genes específicos de la célula β. Estudios recientes sugieren que la capacidad de regeneración de la célula β disminuye en forma importante con el envejecimiento, lo que puede afectar la masa de estas células. Las causas de este fenómeno están en estudio.

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82 Alteraciones endocrinológicas en el SIDA Ana María Uribe Díaz, Rosa Isela Luna Ceballos

El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus que se transmite a través de los fluidos corporales. Puede ocasionar en las personas infectadas trastornos endocrinos y metabólicos de causa multifactorial. La frecuencia de patologías endocrinas en las personas que viven con infección por VIH puede ser significativa. El objetivo de este capítulo es presentar una revisión general de las alteraciones producidas por el VIH en los órganos endocrinos

CD4+ son el blanco del VIH, la infección directa de los órganos se ha implicado en la aparición de enfermedades endocrinas. En segundo lugar, las infecciones oportunistas que aparecen en la etapa avanzada de la infección por VIH pueden afectar a cualquier órgano endocrino causando su disfunción, del mismo modo que los tumores malignos, como linfoma y sarcoma de Kaposi, pueden infiltrarse en los órganos endocrinos y alterar su función. Después de todo, la respuesta del hospedero al virus, la pérdida de la integridad de la mucosa intestinal con el agotamiento de linfocitos CD4+ y la reactivación de virus latentes, como el citomegalovirus (CMV) se han implicado como factores desencadenantes de una respuesta inflamatoria sistémica que puede afectar la función de ciertos órganos endocrinos, tanto en forma directa como indirecta. A continuación se presenta una revisión general de las alteraciones producidas por el VIH sobre los órganos endocrinos (cuadro 82-1).

GENERALIDADES El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus que se transmite a través de los fluidos corporales, incluyendo sangre, semen y secreciones vaginales. El virus inicia su ciclo de vida cuando se liga al receptor CD4+ y a uno de los dos correceptores (CCR5 o CXCR4) en la superficie de un linfocito CD4+, ingresando a estas células, donde se replica y crea nuevos viriones, que se liberan en la circulación y así infecta nuevas células. El VIH destruye los linfocitos CD4+ que expresan CCR5 durante la infección aguda, pero con el tiempo, una respuesta inmunitaria eficaz controla la infección y se inicia la fase clínica latente. El VIH continúa replicándose, dando como resultado una respuesta inmunitaria generalizada con la liberación de citocinas proinflamatorias en forma persistente a lo largo de la fase crónica. Luego, el número de linfocitos CD4+ mínimo necesario para mantener una respuesta inmunitaria suficiente se pierde, lo que desarrolla el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) con los síntomas característicos.

La principal anormalidad relacionada con el VIH es la afección del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Los pacientes infectados con VIH en general tienen valores elevados de cortisol basal en suero y bajos de dehidroepiandrosterona. Este desequilibrio se ha relacionado con la progresión de la infección mediante la inducción de un cambio en la respuesta inmunológica. Aunque la reserva de las glándulas suprarrenales puede ser marginal en estos pacientes, la insuficiencia suprarrenal evidente es rara y si ésta aparece, ocurre en etapas avanzadas de la infección. El hipercortisolismo en ausencia de las características del síndrome de Cushing es común, pero no por ésto está justificado realizar estudios o tratamiento específico. La afectación de las glándulas suprarrenales se ha documentado en dos tercios de los pacientes con SIDA en el examen post mórtem. Sin embargo, la insuficiencia

MECANISMO DE DISFUNCIÓN ENDOCRINA EN PERSONAS INFECTADAS CON VIH Los trastornos endocrinos y metabólicos en personas infectadas con VIH son multifactoriales, en primer lugar, aunque las células dendríticas, macrófagos y linfocitos 878

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VIH Y FUNCIÓN SUPRARRENAL

Alteraciones endocrinológicas en el SIDA  879

Cuadro 82-1. Alteraciones endocrinas comunes en personas con VIH Causadas por efecto de VIH

Relacionadas con el uso de fármacos

Adrenalitis e insuficiencia suprarrenal - Hipercortisolismo - Necrosis hipofisaria idiopática - Hiperprolactinemia - Hipogonadismo primario

- Diabetes mellitus y resistencia a la insulina - Dislipidemia - Alteraciones de los electrólitos - Enfermedad de Graves por síndrome de reconstitución inmunitaria - Síndrome de lipodistrofia

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Ocasionadas por infecciones oportunistas de las glándulas endocrinas - Adrenalitis por citomegalovirus - Tiroiditis por Pneumocistis carinii - Infecciones por micobacterias, criptococos, toxoplasma que causan necrosis secundaria a hemorragia o abscesos y condicionan hipopituitarismo, hipogonadismo, insuficiencia suprarrenal

suprarrenal rara vez se diagnostica en la práctica clínica porque los síntomas no aparecen hasta que más de 80% de estas glándulas se ha destruido. En la autopsia, lo más frecuente es encontrar adrenalitis por citomegalovirus que rara vez supera 60% de destrucción. En general se considera que sólo 3% de los pacientes con SIDA tienen diagnóstico de insuficiencia suprarrenal pre mórtem. Otros procesos patológicos que afectan con menor frecuencia a las glándulas suprarrenales incluyen: infecciones oportunistas (Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis carinii y Toxoplasma gondii); tumores (sarcoma de Kaposi y linfoma); hemorragia, fibrosis e infarto. Diversos fármacos se han señalado como responsables de insuficiencia suprarrenal, ya sea disminuyendo la esteroidogénesis (ketoconazol), aumentando el metabolismo del cortisol (rifampicina) o suprimiendo la secreción hipofisaria de corticotropina debido a la actividad intrínseca de los glucocorticoides (acetato de megestrol). Se debe identificar la insuficiencia suprarrenal ya que puede comprometer la vida, hay que sospecharla con manifestaciones específicas como hiperpigmentación de piel y mucosas, hiponatremia e hiperpotasemia y con antecedente de infección por citomegalvirus o tuberculosis diseminada. Se realizará determinación basal de cortisol y hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y prueba de estimulación con Cosyntropin® o hipoglucemia inducida, ya que se ha encontrado una respuesta subnormal en 8 a 14% de los casos y en etapas avanzadas hasta en 54%. En los pacientes que se compruebe hipofunción suprarrenal deberá iniciarse reemplazo hormonal con hidrocortisona o prednisona.

Varios mecanismos patogénicos se han propuesto para explicar la relativa hipercortisolemia en personas VIH-positivas. En primer lugar, el cambio del metabolismo de los esteroides (aldosterona, dehidroepiandrosterona y 17 desoxiesteroides de cortisol) puede representar una respuesta adaptativa al estrés. En segundo lugar, la globulina fijadora de cortisol de pacientes infectados por VIH muestra un mayor número de sitios de unión en comparación con los controles. En algunos estudios se ha encontrado también un aumento de la concentración plasmática de globulina fijadora de cortisol, asociado a la progresión de la patología, mientras que en otros, la concentración era normal en todos las etapas del VIH. En tercer lugar, el aumento de la síntesis de cortisol en ausencia de un aumento de corticotropina sugiere que algunos factores no hipofisarios derivados de células inmunitarias infectadas, como interleucina (IL)-1β e IL-6 podrían estimular de forma directa la corteza suprarrenal. En los pacientes con hipercortisolismo el aumento en los valores de corticotropina puede ser consecuencia de un efecto estimulante de citocinas (p. ej., el interferón-α, IL-1β, IL-2 e IL-6) o de la proteína gp12026 del VIH sobre el hipotálamo, lo que ocasiona liberación de CRH (hormona liberadora de corticotropina). Sin embargo, los pacientes con patología avanzada por VIH a menudo han reducido o mitigado la respuesta hipófisis-suprarrenal a la infusión de la hormona liberadora de corticotropina. En cuarto lugar, algunos pacientes con SIDA tienen un síndrome de resistencia periférica al cortisol debido a las anormalidades adquiridas del receptor de glucocorticoides y a los efectos del tratamiento antirretroviral. En un estudio transversal de las concentraciones séricas de las hormonas esteroides en quienes toman terapia antirretroviral altamente activa (TARAA), los valores séricos de cortisol se encontraron elevados. Christeff et al., consideran que el aumento del cortisol y la disminución de las concentraciones de dehidroepiandrosterona (DHEA) se deben al efecto de los inhibidores de la proteasa en las isoformas del citocromo P450 involucradas en el metabolismo de los esteroides, produciendo un desequilibrio entre la lipólisis y la lipogénesis que podría explicar la pérdida de grasa periférica y la acumulación de grasa central. Los valores de aldosterona basal tienden a ser menores en personas infectadas por VIH. Se ha informado de hipoaldosteronismo tanto hiporreninémico como hiperreninémico.

VIH Y FUNCIÓN TIROIDEA La función tiroidea puede variar según la etapa de la afección. Las concentraciones de T3 y T4 tienden a disminuir a medida que progresa el padecimiento, al mismo tiempo que aumentan las concentraciones de la globulina fijadora de hormona tiroidea (TBG), debido a los efectos de la interleucina 1b y el factor de necrosis tumoral alfa. Además, las citocinas generadas (interleucina 1, factor de necrosis tumoral alfa e interferón gamma) son capaces de inhibir la organificación del yodo en los tirocitos. El mecanismo por el cual las hormonas tiroideas se

alteran en la infección por VIH no está claro, pero se cree que podría deberse al aumento de citocinas generado en respuesta a la infección o a la toxicidad mitocondrial por fármacos. Son indicaciones para evaluar la función tiroidea en pacientes con VIH los síntomas de hipotiroidismo o hipertiroidismo, osteopenia, dislipidemia o fibrilación auricular (cuadro 82-2). La disfunción tiroidea puede deberse a: Infección oportunista (P. jiroveci, CMV, criptococo, leishmaniasis, tuberculosis, M. avium). • Infiltración neoplásica (sarcoma de Kaposi, linfoma). • Toxicidad por fármacos (inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, rifampicina, interferón alfa, ketoconazol). • Alteración hipotálamo-hipofisaria (criptococosis, toxoplasmosis).

•

Hasta 35% de los pacientes con VIH puede tener alteraciones leves de la función tiroidea. El hipotiroidismo franco se observa en 0 a 2.6% de ellos. El hipotiroidismo subclínico es común con TARAA (sobre todo en quienes reciben estavudina), con una incidencia de 3.5 a 12.2%. Se recomienda realizar una evaluación de la función tiroidea en quienes tienen manifestaciones clínicas e iniciar el tratamiento con levotiroxina sólo en aquellos que tengan hormona estimulante de la tiroides (TSH) por arriba de 10 mU/L y vigilancia semestral o anual cuando se encuentre entre 4.5 y 10 mU/Litro. La enfermedad de Graves puede ocurrir durante el síndrome de reconstitución inmunitaria (SRI), entre 3 a 38 meses después del inicio de TARAA. Puede utilizarse metimazol o yodo radiactivo como tratamiento temporal o definitivo, respectivamente. En casos de SIDA, disminuye la 5´deiodinación de T4 con menor producción de T3 y aumento de rT3 (triyodotironina reversa), condicionando el síndrome de eutiroideo enfermo hasta en 16% de los casos, esto constituye un mecanismo de adaptación que no amerita tratamiento y sólo debe mantenerse en vigilancia la función tiroidea.

VIH Y DISFUNCIÓN GONADAL La disfunción gonadal se ha reportado entre 20 a 25% de los hombres con SIDA, con mayor prevalencia en la

(Capítulo 82)

TARAA. Los valores de testosterona se relacionan con la gravedad del padecimiento. Dentro de la etiología de la disfunción gonadal en los pacientes con VIH se ha identificado que las lesiones oportunistas afectan hasta 25% las gónadas de los pacientes con SIDA. Estudios patológicos han demostrado infección por gérmenes oportunistas como citomegalovirus y Pneumocystis carinii en 6 de 48 autopsias de personas que murieron por SIDA; además se reportaron anomalías testiculares, como espermatogénesis reducida en 63% e infiltración por mononucleares en 34%. Incluso, el propio VIH se ha identificado como un patógeno testicular, las proteínas del virus infiltran los linfocitos de los túbulos seminíferos y el intersticio testicular, detectándose el DNA del virus en los espermatogonios y espermatocitos. Dobs et al., han publicado que 75% de los pacientes con hipogonadismo tenían hipogonadismo hipogonadotrópico, aunque también se han reportado valores bajos de testosterona con aumento de gonadotropinas en pacientes con SIDA, lo que sugiere insuficiencia gonadal primaria. La asociación entre la gravedad de la patología por VIH y el grado de hipogonadismo sugieren anormalidades funcionales del eje gonadal como el principal contribuyente de las concentraciones bajas de testosterona en personas infectadas con VIH, en lugar de un efecto directo del VIH y otros patógenos sobre las gónadas. En pacientes con patología avanzada hay pérdida de la libido en 67% de los casos y 33% tendrá impotencia, el hipogonadismo se asocia también a sarcopenia, pérdida de peso y reducción de la masa muscular. Por eso se recomienda tratamiento sustitutivo con enantato o cipionato de testosterona por vía intramuscular, oral o transdérmica, lo que condicionará incremento de la masa muscular de 8% durante el primer año de tratamiento y mejoría de la calidad de vida. Es conveniente vigilar la función hepática y el antígeno prostático en estos pacientes. La disfunción ovárica es poco común, aparece amenorrea en 25% de los casos y anovulación en la mitad de las mujeres con bajo conteo de CD4 positivo. El 18% de las pacientes desarrollará menopausia prematura, para lo que se recomienda terapia de reemplazo con estrógenos o combinación de estrógenos y progestágenos según corresponda.

VIH Y ENFERMEDADES ÓSEAS Las principales condiciones patológicas relacionadas con el hueso son osteoporosis y osteonecrosis. Cuadro 82-2. Indicaciones para evaluar la función tiroidea en personas infectadas con VIH • Síntomas de hipotiroidismo • Síntomas de hipertiroidismo • Osteopenia • Dislipidemia • Depresión • Fibrilación auricular

Osteoporosis El hueso es un tejido dinámico que se regenera de forma continua a través del proceso de remodelación ósea, que consiste en la eliminación (resorción) del hueso viejo por los osteoclastos y la síntesis de nuevo hueso por los osteoblastos. En el estado normal, la formación y resorción

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Alteraciones endocrinológicas en el SIDA  881

están acopladas de manera estrecha. En la osteoporosis existe un desequilibrio ya que la resorción excede la formación, dando como resultado una densidad mineral ósea (BMD) baja, deterioro de la microarquitectura y predisposición a fractura. La etiología de la osteoporosis en personas infectadas por VIH incluye factores de riesgo tradicionales, como hipogonadismo, tabaquismo, consumo de alcohol y de opiáceos, inactividad física, bajo peso corporal y deficiencia de vitamina D; además promueven osteoclastogénesis y resorción ósea, efectos inflamatorios crónicos de la activación inmunitaria, altas concentraciones de VIH que incrementan la expresión del ligando del receptor activador del factor nuclear kappa b (RANKL) y los efectos directos del tratamiento antirretroviral. Los osteoclastos se forman a partir de precursores que se derivan de los monocitos y expresan el receptor de kB (RANK), que junto con RANKL y osteoprotegerina (OPG), forma uniones que, como consecuencia, modificarán el ciclo de remodelación óseo.

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• La unión RANK-RANKL en la superficie del osteoclasto aumenta su proliferación y actividad, disminuye su apoptosis. • La unión de OPG a RANKL bloquea su unión a RANK, impidiendo las acciones del RANKL en el osteoclasto, produciendo una disminución del número de estos al aumentar su apoptosis. • La relación RANKL/OPG es lo que determina la cantidad de hueso a resorber. La terapia antirretroviral altamente activa (TARAA) es un régimen terapéutico complejo que consta de hasta 15 agentes antirretrovirales, en general, incluye dos grandes regímenes terapéuticos: un inhibidor de la proteasa y el régimen basado en un inhibidor de la transcriptasa reversa, estas terapias más eficaces han aumentado la prevalencia de enfermedades óseas. Múltiples estudios han evaluado el impacto del inicio de la terapia antirretroviral en la densidad mineral ósea y, en general, han mostrado una reducción de 2 a 6% después de 48 a 96 semanas de tratamiento, en forma independiente del tipo de tratamiento antirretroviral, éste puede aumentar de inicio el recambio óseo debido a la asociación entre la disminución en la densidad mineral ósea y el recuento de células CD4, que eleva los marcadores de resorción ósea antes y en mayor medida que los marcadores de formación ósea, lo que implica que el inicio temprano de la terapia antirretroviral podría atenuar la pérdida ósea relacionada con el inicio de estos tratamientos. Varios estudios longitudinales han demostrado que con el uso continuo de la terapia antirretroviral la densidad mineral ósea se estabiliza con el tiempo.

una cabeza femoral o las dos, ambas rodillas y otros sitios, como cadera y húmero que también se han descrito como afectados por necrosis avascular en pacientes con VIH. La incidencia anual de osteonecrosis en la población infectada parece ser mayor que en la población general (desde 0.08 hasta 1.33%, frente a 0.01 hasta 0.135%). Miller demostró una alta prevalencia de osteonecrosis asintomática (4.4%) en una cohorte con mayoría de hombres homosexuales seropositivos. Esta misma cohorte de pacientes, en un estudio de seguimiento, mostró un incremento de 5.6% en la prevalencia acumulada en cinco años. Aunque no está claro si éste es un efecto directo de la infección por VIH o de su tratamiento; los informes de casos sugieren en particular a los inhibidores de proteasas como factores de riesgo. En todos los estudios, el antecedente de uso de corticosteroides se encontró con una asociación significativa, así como el antecedente de consumo de alcohol.

VIH Y SÍNDROME DE LIPODISTROFIA Cambios en la composición corporal en los individuos infectados por VIH se agrupan con el término lipodistrofia, que incluye la lipoatrofia subcutánea y lipohipertrofia central, ambas son frecuentes en pacientes de edad avanzada y recuento bajo de linfocitos T CD4. La lipodistrofia asociada a VIH se caracteriza por cambios de la grasa corporal, incluyendo pérdida de grasa subcutánea (lipoatrofia) con o sin acumulación de grasa en el tronco (lipohipertrofia), ambas alteraciones pueden coexistir en el mismo paciente, pero los factores de riesgo, patogenia y tratamiento difieren. La disfunción mitocondrial e inflamación en el tejido adiposo subcutáneo son factores clave en la patogénesis de la lipoatrofia asociada a VIH. La patogenia de la lipohipertrofia es menos conocida. Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa como estavudina y zidovudina son los principales contribuyentes para la lipoatrofia. Los regímenes que contienen ritonavir, inhibidores de la proteasa o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa, conducirán a un aumento mayor de grasa subcutánea que los regímenes que contienen inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa. En la lipoatrofia difusa la pérdida del tejido adiposo subcutáneo es más evidente en cara, glúteos, piernas y brazos, es el cambio morfológico más frecuente en los pacientes infectados que reciben TARAA. La lipoatrofia facial comienza en la región malar y se extiende a las regiones bucales y temporales, puede reducir la calidad de vida y poner en peligro el cumplimiento de la TARAA. En la lipohipertrofia la distribución de la grasa afecta al hígado de manera predominante.

Osteonecrosis La osteonecrosis o necrosis avascular representa un infarto de la epífisis o regiones subarticulares de los huesos, principalmente largos. La osteonecrosis puede involucrar

VIH Y DIABETES MELLITUS La diabetes se caracteriza por hiperglucemia debido a defectos en la secreción o acción de la insulina. Los

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del transporte de glucosa tipo 4 (GLUT-4) y la fosforilación del sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1). En forma paradójica una reconstitución inmunitaria con la TARAA podría conducir a un incremento de la respuesta inflamatoria y a resistencia a la insulina.

VIH Y METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS La alteración de los lípidos, como hipertrigliceridemia y disminución de las lipoproteínas de alta densidad, ocurre a menudo en la infección avanzada por VIH. El incremento de triglicéridos se asocia a una mayor activación de la respuesta inmunitaria, en este escenario, predominan las partículas más aterogénicas con una alta proporción de partículas LDL pequeñas y densas. Las partículas de colesterol HDL son 21 a 26% más bajas en pacientes sin tratamiento de VIH, en comparación con los controles no infectados. El tratamiento de VIH con antirretrovirales suele mejorar los valores bajos del colesterol HDL, en especial con los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa, aunque no vuelven a sus valores normales. Una vez que el paciente inicia el tratamiento antirretroviral, las principales alteraciones en los lípidos son: • • • • •

Aumento de triglicéridos. Elevación de colesterol total. Aumento de colesterol VLDL. Incremento de colesterol LDL (menos frecuente). Aumento de Colesterol HDL (pero no se normalizan los valores).

VIH Y HORMONA DE CRECIMIENTO Los cambios en la fisiología de la hormona del crecimiento (GH) relacionados con VIH tienen similitud con las anormalidades metabólicas que ocurren en los estados de deficiencia de GH en la población en general. Estos incluyen disminución en la masa de células corporales, aumento de tejido adiposo y visceral, dislipidemia y resistencia a la insulina. El resultado de diversos estudios sugiere que VIH ejerce un efecto mínimo en la secreción de GH e IGF-1 (factor 1 de crecimiento similar a insulina), aunque la pérdida de peso y la desnutrición conducen a resistencia a GH. Un estado similar de resistencia a GH ocurre en pacientes desnutridos VIH negativos.

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trastornos metabólicos en pacientes con VIH son multifactoriales, participan factores relacionados con la infección y su tratamiento, la influencia hormonal, disfunción mitocondrial, activación de citocinas relacionadas con la reconstitución inmunitaria y predisposición genética. La hiperinsulinemia es más frecuente en pacientes con obesidad troncal, pérdida de grasa en las extremidades y aumento en la relación cintura-cadera. La fisiopatología de la resistencia a la insulina en VIH implica muchos factores que operan en forma simultánea, diversos estudios han llegado a la conclusión de que la replicación de VIH en células T, independiente de los efectos de la terapia antirretroviral u otros factores, puede afectar el metabolismo de los lípidos. Las personas infectadas no tratadas tienen mayores valores circulantes de sintasa de los ácidos grasos que los que reciben terapia antirretroviral. Las concentraciones séricas de insulina y citocinas inflamatorias se correlacionaron de manera positiva con los valores de sintasa de ácidos grasos, lo que indica que la alteración del metabolismo de lípidos dentro de las células inmunitarias infectadas por VIH podría contribuir a los defectos metabólicos de lípidos, resistencia a la insulina y alteraciones en el metabolismo de la glucosa. La prevalencia de diabetes se ha reportado en 7 a 13% de los pacientes con VIH tratados con inhibidores de proteasas; los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, como estavudina, zidavudina y didanosina, también contribuyen a la resistencia a la insulina y diabetes. Un análisis con 1 200 participantes reportó un aumento de 8% en la posibilidad de desarrollar hiperinsulinemia por cada año adicional en la exposición a éste grupo de fármacos. En contraste, la exposición continua a los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa como nevirapina y al inhibidor de proteasa ritonavir se asoció a un menor riesgo de hiperinsulinemia. Durante las infecciones virales, la liberación de factor de necrosis tumoral alfa y otras citocinas puede afectar el metabolismo de la glucosa, ya que existe una gran actividad inmunitaria en la fase clínica latente de la infección por VIH. Algunas proteínas inflamatorias de VIH, llamadas Tat y Vpr, pueden promover en forma directa el desarrollo de resistencia a la insulina. Vpr inhibe la actividad del receptor del activador de la proliferación del peroxisoma-g (PPAR-g) y obstaculiza la actividad transcripcional de la insulina. Tat activa el factor nuclear kappa B, que induce la secreción del factor de necrosis tumoral alfa, bloquea la captación de ácidos grasos libres por el adipocito y suprime las vías de señalización en el receptor de insulina, disminuyendo la translocación de proteína facilitadora

(Capítulo 82)

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83 Psicoendocrinología Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar, Michel Sáenz Farret

Los seres vivos entre ellos, las personas, se empeñan en no morir. Parte del esfuerzo y trabajo que permiten conservar la vida, es consciente, pero por fortuna una parte mucho mayor, se lleva a cabo en forma autónoma bajo las órdenes de dos grandes sistemas de comunicación del organismo: el nervioso y el endocrino.

Desde finales del siglo XIX hasta mediados del XX, se pensó que las glándulas endocrinas en general, estaban supeditadas al control de la hipófisis, a la que por años se le conoció como “la directora de la orquesta de las glándulas”, o “la glándula maestra”. A la luz de los nuevos conocimientos en el campo, se demostró que la función rectora de la hipófisis, quedaba supeditada a otra zona del sistema nervioso central: el hipotálamo. En la actualidad se sabe además, que la regulación de ambas zonas está influida en gran parte por el medio externo, llegando los estímulos a través de la corteza cerebral, por vías aún no perfectamente conocidas, integrándose de tal forma el binomio: ambiente-ser vivo. Ejemplos al respecto, sobran. Uno sencillo y fácil de corroborar es el hecho de que si colocamos una coneja frente a un espejo, ésta, al creer que su imagen reflejada corresponde a la de un conejo macho, es capaz de ovular, poniendo en juego el estímulo visual y las interrelaciones del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas. Ahora bien, dice Gerard Epstein, doctor en medicina que ejerce en el Mt. Sinai Medical Center de Nueva York: “Durante los últimos trescientos años, la medicina occidental alopática separó la mente del cuerpo. Con el desarrollo de las neurociencias, cada vez más investigaciones están demostrando que el cerebro produce neuropéptidos en respuesta a estados emocionales y que estos neuropéptidos pueden interactuar con cada célula del cuerpo. Desde este punto de vista, la mente y el cuer-

po no sólo están conectados, sino que son inseparables”. Surge así, una nueva forma de entender estos fenómenos y se establece un puente entre cuatro disciplinas: la psicología, la psiquiatría, la neurología y la endocrinología, originando una nueva: la psicoendocrinología. En la actualidad, los trastornos psiquiátricos constituyen una de las patologías de mayor prevalencia en el mundo; por otra parte, la frecuencia de patologías endocrinas también es muy elevada. Así, la psicoendocrinología cada día cobra mayor importancia, por lo que sería pretencioso abarcar en este capítulo, el enorme conocimiento que al respecto existe. Algunos temas han requerido tratamiento especial en un capítulo por separado dada su gran importancia. Veamos pues, a “vuelo de pájaro” algunos de los conocimientos que al respecto existen y que para su mejor comprensión, se han dividido en: Respuesta endocrina al estrés. Las emociones: su repercusión en la talla. Alteraciones conductuales en la vida de la mujer. Conducta sexual masculina. Feromonas. Alteraciones psiquiátricas de las principales patologías endocrinas. 7. Trastornos endocrinos en psiquiatría, neurobiología de la depresión. 8. Efectos de los agentes psicotrópicos sobre la función endocrina.

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Dr. Tepperman

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Psicoendocrinología 885

RESPUESTA ENDOCRINA AL ESTRÉS

LAS EMOCIONES: SU REPERCUSIÓN EN LA TALLA

Hans Hugo Bruno Selye, endocrinólogo canadiense de origen austro-húngaro, concibió al estrés como un conjunto de reacciones biológicas, cognitivas y conductuales entre persona y entorno. En 1936, Selye realizó un trabajo teórico sobre la respuesta inespecífica del organismo a los estímulos causantes de estrés y la describe como un síndrome de tres etapas: alarma, resistencia y agotamiento; a este conjunto de síntomas los llamó Síndrome general de adaptación (SGA). La reacción al estrés inicia con la condición de “eustrés”: un estado emocional positivo, de bienestar. La condición varía cuando se produce el reconocimiento de una situación amenazante, dando lugar a la primera fase del SGA, en su fase aguda o fase de alarma. En ésta intervienen variables que pueden llevar a la persona a un estado de ánimo negativo: el perfil psicobiológico del estrés (inseguridad psíquica y física), los recursos de afrontamiento, etc. De persistir, el “distrés” pasará de la fase aguda, a una fase crónica. En este momento, el individuo ha declinado frente a los “estresores”, lo que origina cuadros emocionales negativos como: inseguridad, depresión y desesperanza, etc., acompañados por una respuesta neurofisiológica alterada. Es en esta tercera fase donde suceden los efectos nocivos del estrés: la fase de agotamiento. Datos obtenidos de estudios en roedores indican que el estrés físico o emocional actúa en el hipotálamo, afectando la secreción de factores liberadores o inhibidores de hormonas hipofisarias. En esta situación, la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH) promueve un aumento en la producción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), lo que a su vez estimula la activación del sistema simpático, con liberación de cortisol y catecolaminas, principales responsables de la respuesta endocrina al estrés. Al parecer, la ACTH no es la única hormona del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal involucrada en esta respuesta; existe evidencia de que la vasopresina de origen paraventricular también se eleva en respuesta al estrés y actúa en paralelo con la CRH, aumentando la secreción de hormona adrenocorticotrópica. Otro de los efectos, motivo de investigación, es la capacidad que tiene el estrés de activar el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal e inhibir el eje hipotálamo-hipófisis-ovario, conduciendo, incluso, al cese transitorio de la menstruación, alteración que podría resultar en infertilidad femenina. Diferentes trastornos mentales se han asociado a alteraciones del ciclo menstrual, como cambios en el estado de ánimo y trastornos de adaptación de la conducta alimentaria. Trabajos acerca de este tema, se orientan, en especial, a las amenorreas hipotalámicas. Esta situación se caracteriza por una disfunción global, reflejo de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, coligado con incremento del tono opioide, disminución de la función tiroidea, concentraciones menores de leptina y alopregnenolona, amén de cambios en la actividad inhibitoria del sistema del ácido g aminobutírico (GABA).

Talla baja por maltrato infantil y privación psicosocial Maltrato y privación psicosocial en la infancia

El significado de maltrato en la infancia (MTI) comprende desde el niño golpeado, hasta la violencia psicológica y el abuso sexual; también incluye la negligencia en la atención a sus necesidades para un crecimiento y desarrollo convenientes. La privación psicosocial se refiere a la falta de estimulación emocional proporcionada por el vínculo afectivo entre el cuidador y el niño. Maltrato físico. Al efectuar el interrogatorio de un paciente víctima de maltrato físico, puede existir una discrepancia entre las lesiones motivo de la consulta, el relato o descripción de los eventos causantes de la lesión y el desarrollo evolutivo del niño, en especial el desarrollo motor, por ejemplo, un hematoma periorbitario en una niña que no ha iniciado la marcha. Las actitudes del niño denuncian un “contexto maltratante” como gran angustia al momento de hablarle o explorarla, indiferencia inadecuada para su edad y “mirada helada”. Maltrato emocional y psicológico, o ambos. Se refiere al rechazo continuo por parte de los cuidadores y se puede demostrar en la consulta, como rechazo verbal, menosprecio y degradación, aislamiento del niño de su entorno, de los adultos, o de ambos, relaciones que se sustentan en el miedo y en la disciplina severa, requerimientos incorrectos a la edad del niño y a sus características propias. Los signos clínicos de sospecha del MTI emocional pueden ser: retraso en la maduración psicomotora, trastornos de conducta y comportamiento, trastornos de carácter psicosomático y alteraciones en el crecimiento. Maltrato por omisión (negligencia/abandono). Esta forma de MTI carece de signos y síntomas de alarma tan específicos como en el MTI físico. Como señal de alarma, durante la realización de la entrevista, se puede demostrar en los adultos que acompañan al niño, indiferencia por el problema actual o por los anteriores y distancia o rechazo, o ambos, ante los requerimientos afectivos del menor. Este tipo de maltrato puede producirse no sólo en el hogar, sino también en guarderías, escuelas, equipos deportivos y en otros sitios. Los signos de alarma en la exploración son: descenso marcado en las percentilas de peso y talla, alteraciones en la piel y en el cabello, higiene pobre, actitud de rechazo o aislamiento en el niño. El desarrollo intelectual y el rendimiento escolar son bajos.

Relación entre maltrato infantil y talla baja El crecimiento de la persona es un proceso multifactorial en el que intervienen variables genéticas, ambientales, nutricionales y hormonales. La talla establece un indicador del estado de nutrición y salud de un niño, por lo que

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Clasificación de talla baja por maltrato/privación psicosocial Tipo I. Se debe al aporte insuficiente de calorías y negligencia, por parte de los padres, secundaria a circunstancias psicosociales. La negligencia no suele ser intencional, refleja el escaso conocimiento sobre la alimentación infantil y la talla puede recuperarse con una adecuada provisión de calorías. Tipo II. Corresponde a la falla en el crecimiento debida a circunstancias psicosociales sin déficit en el aporte de calorías, se divide a su vez en subtipos II A y II B. Tipo II A. Denominada talla baja hiperfágica (TBH) es una variante de la talla baja por privación psicosocial (TBPP) y se caracteriza por baja estatura en asociación a hiperfagia y otros problemas del comportamiento. Tipo II B. Es una TBPP con ingesta normal de calorías. Tipo III. Está caracterizada por la asociación de TBPP y anorexia.

Diagnóstico Entre las causas de talla baja que se deben descartar antes de diagnosticar TBPP y MTI se encuentran las siguientes: variantes normales del crecimiento, como talla baja familiar o constitucional; tallas bajas secundarias a otras alteraciones, como patologías sistémicas, genopatías, displasias óseas o retraso del crecimiento intrauterino; tallas bajas ambientales, como deficiencias nutricionales; y entre las menos comunes, secundarias a trastornos endocrinos. La talla baja por maltrato infantil es un problema diagnóstico y en ocasiones sólo se llega a determinar por exclusión de otras patologías, como una afección sistémica, genética o metabólica. Es necesario indagar con especial interés la semiología familiar del paciente. Debe efectuarse una evaluación biopsicosocial del niño y su entorno.

Resulta superfluo someter a estos niños a numerosos estudios. Una biometría hemática completa, examen general de orina, electrólitos séricos y pruebas de función hepática pueden ser suficientes pruebas al inicio del estudio. La revisión del recién nacido debió reportarse como normal. En caso de una historia clínica que indique un padecimiento no diagnosticado deberán ordenarse otras pruebas (p. ej., pruebas de función tiroidea). Sin embargo, cuando se sospeche maltrato, el mejor método de detección es colocar al niño en un ambiente afectivo en donde pueda alimentarse y vigilarse; para eso puede requerirse un hospital o una casa hogar. El problema radica en pensar en la existencia del padecimiento, del que se conoce relativamente poco; además, habrá que tener un alto índice de sospecha para elaborar el diagnóstico de niño maltratado. Desafortunadamente, el incremento cada día más alarmante de niños maltratados debe alertar al médico en este sentido. A continuación se hace una descripción más amplia del segundo tipo de talla baja por maltrato/privación psicosocial debido al interés particular de este capítulo.

Tratamiento La normalización del crecimiento se producirá con el traslado del niño hacia un ambiente afectivo. Cuando éste no sea viable, la terapia con hormona del crecimiento (GH) tal vez sea una buena opción.

Talla baja hiperfágica (TBH) Generalidades

Los niños con este padecimiento constituyen un subgrupo particular de pacientes con TBPP. Los primeros reportes provienen de un orfanato en el que la talla baja de los niños se asociaba al maltrato que sufrían por parte de sus cuidadores. La TBH es una condición caracterizada por baja estatura en asociación con hiperfagia. La ingesta excesiva de calorías no está motivada por hambre si no por una respuesta hipotalámica adaptativa a emociones negativas como ansiedad, tristeza o miedo; a pesar de la elevada ingesta, el índice de masa corporal es normal. Se ha postulado una predisposición genética debido a que ocurren síntomas semejantes en 40% de los hermanos de niños con TBH, además los niños con síndrome Prader-Willi comparten características similares, sin embargo no se han identificado anomalías genéticas.

Cuadro clínico

Las características conductuales de los niños con TBH incluyen el robo de comida y despertar en la noche para buscarla. En las formas graves pueden registrar los botes de basura buscando alimentos. Puede observarse también polidipsia e incluso tomar agua de sitios inusuales como inodoros.

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una desviación percentilar suele ser una manifestación temprana de alguna alteración clínica de importancia. El estrés incita los componentes centrales y periféricos del sistema endocrino. Los principales efectores de este sistema son CRH, hormona estimulante del melanocito (MSH), b endorfina, glucocorticoides y catecolaminas: adrenalina y noradrenalina. Una respuesta correcta de estrés ante los estresores es un requisito para mantener la sensación de bienestar y de interacciones sociales. En esta patología, la respuesta inapropiada al estrés alterará el crecimiento y el desarrollo de la persona. La intensidad de esta alteración depende, entre otros aspectos, de la exposición a ambientes hostiles y del momento en que se presenten. La vida prenatal, la infancia y la adolescencia se consideran periodos críticos señalados por un incremento en la labilidad a los estresores. El maltrato físico, sexual y emocional son estresores importantes.

(Capítulo 83)

Psicoendocrinología 887

Diagnóstico

Los niños con TBH tienen un cuadro clínico compatible y evidencia bioquímica de deficiencia de GH y valores bajos de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), un marcador subrogado de la secreción de GH.

última entidad, como ambiente familiar adverso y conducta anormal (p. ej., poliuria, encopresis) no están presentes. Además, la buena respuesta al tratamiento con GH en el caso del subgrupo de pacientes con disfunción neurosecretora de GH, no se observa en los sujetos con talla baja por maltrato.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico de TBH requiere de la exclusión de otras patologías, incluyendo diabetes insípida cuando el cuadro se acompañe de polidipsia. Una lesión hipotalámica puede ocasionar alteraciones conductuales y del crecimiento. Por las razones mencionadas, el síndrome de Prader-Willi se debe excluir; si bien estas dos últimas condiciones pueden manifestarse con hiperfagia, los pacientes son típicamente obesos. La preocupación de pasar por alto una causa tratable puede retrasar el reconocimiento de abuso o maltrato en el niño, por lo cual habrá que mantener un alto índice de sospecha en el caso de talla baja de causa no determinada.

Tratamiento

A pesar de la deficiencia de GH, este padecimiento no responde al tratamiento de reemplazo. El cambio en el entorno social logra resolver las anomalías de la alimentación y del comportamiento.

Talla baja asociada a depresión Generalidades

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Varios artículos han mostrado un deterioro en la secreción basal o inducida de GH en personas deprimidas. Sin embargo, las consecuencias clínicas de la depresión y su relación con la secreción de GH y del crecimiento lineal, no se han esclarecido lo suficiente. Además, la nutrición deficiente debido a hiporexia, común en pacientes deprimidos, no se ha podido eliminar del todo como mecanismo subyacente.

Fisiopatología

Se presume que un subgrupo de estos pacientes tiene una secreción incorrecta de GH como consecuencia de las anomalías neuroendocrinas. La secreción de esta hormona la regula un complejo sistema de control neuroendocrino, la interrelación de dos hormonas hipotalámicas: hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) y somastostatina, las cuales están sujetas a regulación por los neurotransmisores, como noradrenalina y serotonina. La menor actividad de estos neurotrasmisores se relaciona con la depresión clínica.

Diagnóstico

En esta entidad, la talla baja se da en el contexto de depresión. Este padecimiento no se debe confundir con la talla baja por maltrato. Los datos característicos de esta

Incremento anticipado de la talla

En la infancia, un desarrollo puberal precoz puede acompañarse de problemas emocionales y psicológicos. En este sentido se cree que la talla baja o alta predispone a experiencias sociales negativas que provocan inadaptación social. En el caso de la talla alta, aparecen asociadas la sobrestimación cronológica de la edad y las excesivas exigencias no correspondientes a ésta. Los individuos pueden ser percibidos inmaduros, con lento aprendizaje y llegar a ser rechazados, lo que podría dejar como secuelas el aislamiento y los trastornos psicoemocionales. Los propósitos de la terapia con análogos sintéticos de hormona liberadora de gonadotropinas, son la detención o regresión de los caracteres sexuales secundarios y restaurar el comportamiento adecuado a la edad cronológica.

ALTERACIONES CONDUCTUALES EN LA VIDA DE LA MUJER Los nexos entre conducta humana y cambios endocrinos se han estudiado desde hace mucho tiempo. Basta recordar la relación entre las alteraciones menstruales y los cambios de personalidad. Ésto afecta conductas complejas como el desempeño laboral y, en casos extremos, puede asociarse a la conducta delictiva o suicida.

Adolescencia La adolescencia es una edad fértil para la aparición de trastornos afectivos de la mujer, lo que se demuestra en los trabajos de Fisher et al., quienes aceptaron que: “los cambios en el estado de ánimo y las alteraciones en el comportamiento y la función social, fueron típicamente más frecuentes en las adolescentes (49.8%) que en las mujeres adultas (34.4%).” Los resultados de un estudio llevado a cabo en la ciudad de León, Guanajuato, por el doctor Juan Manuel Malacara y su grupo, indican la existencia de una relación positiva directa entre el desarrollo sexual y los problemas de la afectividad. En éste, se demostró que las jóvenes con desarrollo sexual completo (estadio V de Tanner), obtuvieron calificaciones más altas en los síntomas de depresión, ansiedad y percepción del estrés, y menores en el cuestionario de autoestima, en comparación con las niñas que aún no se habían desarrollado por completo desde el aspecto sexual (estadios de desarrollo I a IV). Algunos autores consideran la menarca como un predictor potente de depresión y angustia. No obstante, las enormes diferencias culturales y en la calidad de vida

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Trastornos afectivos posparto Generalidades

Las depresiones previas al parto y las que ocurren después, son condiciones médicas frecuentes. Al inicio, sólo la depresión posparto tenía una entidad clínica reconocida. El término posparto se ha criticado debido a que un gran número de casos inician durante el embarazo, por eso, el recién actualizado Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales 5 (DSM-5) los considera episodios depresivos mayores “con inicio en el periparto” e incluye los casos que inician en el embarazo y cuatro semanas después del parto. Este criterio parece ser demasiado conservador, en estudios de investigación se han utilizado hasta 12 semanas después del parto para el diagnóstico de esta entidad. La depresión periparto es más frecuente de lo que pensamos y afecta a una de cada ocho mujeres. Se describirán de manera somera el post partum blues y la depresión periparto sin psicosis y con psicosis.

Post partum blues

Se trata de una forma benigna y fugaz de depresión que aparece entre el tercero y séptimo día después del par-

to, con una duración de dos semanas como máximo. Es frecuente, su prevalencia es de 75 a 80%. En ésta se presentan: irritabilidad, tristeza, fatiga, accesos de llanto y fragilidad emocional. En ocasiones requiere tratamiento médico. Existen dos teorías que pretenden explicar este fenómeno. La primera relaciona los síntomas con la supresión hormonal abrupta al concluir la gestación. La segunda teoría se basa en la activación del sistema biológico de los mamíferos que relaciona a la madre con su hijo y es regulado por la oxitocina. En condiciones normales, la oxitocina colabora con la conducta de apego entre madre e hijo. Cuando la mujer se encuentra en tensión emocional y pobre apoyo familiar y ambiental, puede desarrollar síntomas depresivos y ansiosos, en especial, cuando son más sensibles al estrés psicosocial. En estos casos, se debe tranquilizar a la madre promoviendo el acompañamiento de la familia, vigilando la evolución de los síntomas. En ocasiones se requiere de psicoterapia de apoyo.

Depresión periparto sin psicosis

Este trastorno se manifiesta en 10 a 15% de las mujeres que han dado a luz; tiene una mayor duración que el post partum blues y también mayor repercusión en el ámbito familiar.

Fisiopatología

Estas son algunas de las hormonas que se han asociado con la depresión posparto sin psicosis: estradiol y estriol aumentan durante el embarazo entre 100 y 1 000 veces, respectivamente. Los estudios en animales han demostrado que el estradiol incrementa la acción neurotransmisora de la serotonina, al aumentar su síntesis y disminuir su recaptación. La disminución brusca en los valores de estradiol posterior al parto, podría explicar, desde el punto de vista teórico, esta depresión. La frecuencia de alteraciones en la función tiroidea aumenta en forma leve en el puerperio, no se han identificado como un factor determinante en la mayoría de mujeres que desarrollan este tipo de depresión, pero pudieran jugar un papel importante en un subgrupo de mujeres. Este sería el caso de la llamada tiroiditis posparto. La prolactina (PRL) puede aumentar hasta 140 ng/ mL al final del embarazo y declina a las tres semanas del parto. Se piensa que la prolactina desempeña una función significativa en esta patología, se ha observado, por ejemplo; que mujeres no embarazadas con hiperprolactinemia patológica muestran síntomas de ansiedad y depresión.

Cuadro clínico

Los síntomas depresivos graves que se manifiestan de manera temprana (dos o tres días) sugieren el inicio de una depresión posparto. Es necesario descartar la existencia de hipotiroidismo en caso de haber fatiga excesiva, piel seca, intolerancia al frío y caída de cabello, esto

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de las jóvenes que han participado en diversos estudios, los resultados demuestran que la madurez del eje hipotálamo-hipófisis-gónada, con el incremento en la producción de hormonas sexuales, a través del brote puberal, repercute en el sistema nervioso central. Se ha demostrado que las niñas que presentaron menarca a edades tan tempranas como antes de los diez años, tuvieron, como característica, menor calificación en la escala de autoestima, y mayor en la escala de ansiedad, que las chicas en las que apareció después de esta edad. A pesar de los datos citados, los escasos estudios que examinan los cambios de ánimo en relación con los cambios hormonales en la adolescencia no indican una relación directa entre los valores hormonales y el humor de niñas y adolescentes. Brooks-Gumm sugiere que la aparición de los caracteres sexuales secundarios puede tener mayor influencia en el desarrollo emocional que los cambios hormonales debido a la diferente forma en que son vividos por los chicos y las chicas. Ellas parecen hacer una evaluación más negativa de estos cambios con la consiguiente repercusión en la valoración de la imagen corporal, siendo éste un parámetro muy alto relacionado con la autoestima en las chicas. Diversos estudios sugieren que cuánto más negativa es la imagen corporal en ellas mayores son los niveles de depresión, lo que no tiene una relación tan significativa en los chicos. Angold y Worthman propusieron un modelo de psicopatología de los adolescentes. En éste demuestran que las adolescentes son más susceptibles a sufrir alteraciones del ánimo como resultado de la interacción de los factores biológicos, sociales y del desarrollo, destacando entre estas alteraciones las conductas antisociales, en especial, el riesgo de suicidio (véase más adelante).

(Capítulo 83)

Psicoendocrinología 889

puede ocurrir en 5 a 10% de las mujeres en el primer año posparto. Como herramienta diagnóstica útil de depresión posparto se utiliza la escala de Edimburgo; cuestionario organizado en rangos de puntaje de 0 a 30. Puntajes mayores a 10 señalan alto riesgo de depresión posparto.

Tratamiento

En estas pacientes es menester iniciar el tratamiento con antidepresivos. Un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina es el agente de primera elección, ya que este tipo de fármacos muestra menor riesgo de efectos tóxicos en caso de sobredosis. Hay quien prefiere el uso de sertralina, en virtud de su escasa tasa de excreción en la leche materna. La psicoterapia es un elemento coadyuvante que ha mostrado eficacia en este tipo de trastornos. Se han ensayado tratamientos con estrógenos solos o en combinación con antidepresivos.

Depresión periparto con psicosis Es muy poco frecuente (1 a 2 por 1 000 parturientas) y constituye una urgencia psiquiátrica. Los síntomas aparecen entre la segunda y tercera semana después del parto. Se puede encontrar: labilidad afectiva, alucinaciones visuales, auditivas y táctiles, lenguaje desorganizado, desorientación y trastornos del sueño. Las ideas trastornadas tienen relación con el crío, incluyendo temores acerca de malformaciones de éste. No son excepcionales las conductas autoagresivas que pueden terminar en suicidio o filicidio. El tratamiento es farmacológico. Se recomienda el manejo de antipsicóticos típicos o atípicos. Se ha comprobado la eficacia del carbonato de litio. Cuando se utilice éste, la lactancia debe interrumpirse.

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Menopausia/climaterio Etapa difícil para las mujeres que la cursan, ya que pierden características muy valoradas por la sociedad: la juventud y la capacidad de procrear. En esta época pueden manifestarse algunas patologías que aparecen en la adultez media y que condicionan mayor estrés aún. Las imágenes que se tienen de las mujeres climatéricas en nuestro medio son, por lo general, negativas, incluso peyorativas. En México, como en muchos países del orbe, el entrar al envejecimiento, causa pavor. Se ha comprobado que las mujeres que tienen actitudes más negativas hacia la menopausia y el climaterio, son las que, por lo general; reportan mayor número de síntomas asociados. Se considera que ciertos elementos neuroendocrinos son capaces de producir disminución de las catecolaminas como respuesta a los valores bajos de estrógenos, señalando como ejemplo, la disminución de concentraciones de dopamina después de gonadectomía, mientras se incrementan los de noradrenalina.

Algunos síntomas y cambios hormonales se pueden explicar por las condiciones metabólicas previas de la mujer. En las obesas, varía el patrón pulsátil de las gonadotropinas. La conversión de esteroides adrenales en la grasa puede explicar este proceso, por eso, las mujeres posmenopáusicas obesas tienen menos valores de hormona foliculoestimulante (FSH) y mayores concentraciones séricas de estrógenos (estrona). En un estudio se demostró que las mujeres posmenopáusicas más delgadas, tuvieron valores más altos de FSH, disminución del interés sexual y más síntomas de depresión. En otro se concluye que, las mujeres posmenopáusicas diabéticas padecen más depresión y síndrome del nido vacío; las mujeres con sobrepeso y resistencia a la insulina tuvieron más problemas del sueño y síntomas de depresión. Se reportó en una investigación que sólo aquellas mujeres posmenopáusicas que no trabajaban fuera del hogar definieron la menopausia y climaterio utilizando la palabra “vejez”. En este sentido, Anderson y Posner encontraron que tener un trabajo remunerado y contar con una red social, con información, educación formal y hacer ejercicio físico influye en el bienestar psicológico y físico de la mujer posmenopáusica, y contribuyen a que reporte menos síntomas. Aunque el tema es por demás controvertido, no se discute el beneficio que la terapia de reemplazo hormonal tiene en las mujeres con síndrome climatérico acompañado de depresión. En ocasiones es necesario el empleo conjunto de antidepresivos.

Enfermedad mental y el ciclo menstrual Los resultados de diversas investigaciones demuestran que las mujeres presentan con mayor frecuencia alteraciones afectivas en comparación con los hombres. La asociación entre las fases del ciclo menstrual y los síntomas del síndrome disfórico premenstrual fue lo que fomentó las investigaciones sobre la influencia de las hormonas sexuales en las enfermedades mentales. Después, el descubrimiento de receptores para esteroides gonadales en el sistema nervioso central reforzó la especulación de que las hormonas juegan un papel regulando el estado de ánimo y la conducta. El mecanismo preciso por el cual los esteroides sexuales interfieren en la función neurotransmisora se desconoce.

Intento de suicidio y ciclo menstrual El intento de suicidio es más frecuente en el sexo femenino que en el masculino, sin embargo, los hombres logran consumarlo con más frecuencia que las mujeres. Es la segunda causa de muerte en mujeres entre 15 y 45 años de edad. Baca García señala que: “los días alrededor de la menstruación constituyen un periodo crítico para la conducta suicida y por tanto el ciclo menstrual podría ser considerado como un factor contribuyente para el suicidio”. La conducta suicida no mortal y la ideación suicida parecen ser más frecuentes cuando los valores de estró-

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Actividad delictiva y ciclo menstrual El síndrome disfórico premenstrual (SDP) ha sido, de entre todos los síndromes psiquiátricos relacionados con los cambios hormonales de las mujeres, el que más se ha estudiado y relacionado con la delincuencia femenina. Una visión integral de este problema la proporcionan quienes estudian las áreas bio-psico-sociales de la medicina, afirmando que es la interacción de los ambientes físico y psicológico con el social, lo que produce dicha perturbación. Se considera este síndrome, como una variante severa del síndrome premenstrual. El cuadro clínico está caracterizado por cambios importantes en el humor, mezclado

con gran ansiedad, depresión, labilidad emocional, irritabilidad, ira y trastornos en la conducta alimentaria, quejas que comprometen el desempeño de la mujer dentro de la familia, el trabajo y la sociedad. Su prevalencia es mucho menor que la del síndrome premenstrual clásico. Debido a que la evidencia sobre el tema ha madurado, este padecimiento fue movido del apéndice B en el DSM-4 al cuerpo principal del DSM-5. Se ha mencionado que se caracteriza por cambios importantes en el humor y en la conducta de la mujer que lo padece, lo que la lleva a mostrarse “irritable y con pobre juicio”. Se ha mencionado el arresto por diferentes delitos en una cantidad importante de mujeres que se encontraban en la fase premenstrual del ciclo en el momento de delinquir. Se ha señalado también “un exceso de conductas violentas” en mujeres que cursaban los días 28 y 1 del ciclo menstrual. Se han propuesto diversas hipótesis para explicar estas alteraciones. Schmidth et al., demostraron que si se trata a estas pacientes con acetato de leuprolide y se suprimen los valores de estrógeno y progesterona, las calificaciones de depresión disminuyen mucho. Estos resultados sugieren que los estrógenos y la progesterona están implicados en la patogenia del SDP. También la eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y de las benzodiacepinas en el tratamiento de esta situación, sugiere que los sistemas serotoninérgico y GABA son de primordial importancia en las alteraciones fisiopatológicas del síndrome.

Sexualidad precoz La evidencia conocida sugiere que las niñas que tienen una pubertad precoz, tienen mayor peligro de infringir la ley. Estas chicas pueden ser más atractivas a jóvenes de mayor edad, lo que aumenta el riesgo de contacto con lugares y grupos de alto riesgo.

CONDUCTA SEXUAL MASCULINA El comportamiento sexual en los seres humanos depende de una gran variedad de factores. En la actualidad se comprende como el resultado de factores neuroendócrinos, psicológicos y sociales. Entre las variables psicológicas que han mostrado una mayor influencia sobre la experiencia del deseo sexual, se pueden incluir: sentimientos previos, cogniciones e ideas que la persona mantiene con respecto a otras personas y a su propio cuerpo; sentimientos de culpa, imágenes, fantasías sexuales y determinados estados emocionales, como la ansiedad o los estados de tristeza y depresión. Desde el punto de vista fisiológico, el funcionamiento de los circuitos sexuales del cerebro requiere de valores adecuados de testosterona y de neurotransmisores, como serotonina, dopamina y catecolaminas. En el varón, la síntesis de testosterona se requiere para el desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios y de la conducta sexual. Su produc-

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genos se encuentran más bajos durante el ciclo menstrual, en particular durante la fase lútea y folicular, sin embargo, no se ha encontrado asociación consistente entre suicidio consumado y ciclo menstrual. Las mujeres que han intentado suicidio tienen mayor prevalencia de síntomas premenstruales y de síndrome disfórico premenstrual que la población general. Existe mucha evidencia de que el ciclo menstrual sí influye en el comportamiento suicida, sin embargo, los resultados de otras publicaciones no han sido consistentes porque es necesario resolver algunos problemas metodológicos. Este es el caso de los estudios de suicidio consumado, en los cuales, sí se puede valorar con absoluta certeza la fase del ciclo menstrual gracias a una biopsia endometrial, pero estas mujeres carecen de evaluación psiquiátrica fehaciente. Otro problema es el hecho de que un enorme número de suicidios no son reportados como tales, por lo que la información no es del todo verídica. A pesar de estos inconvenientes, el estudio de McKinon et al., señala la existencia de relación entre los suicidios consumados y la fase lútea del ciclo menstrual. Baca-García alude que: “La disminución en la actividad serotoninérgica es un factor indiscutible relacionado con la conducta suicida. Al parecer, el estradiol incrementa la actividad serotoninérgica y noradrenérgica y disminuye la dopaminérgica. Específicamente en el sistema serotoninérgico, el estradiol incrementa la síntesis de serotonina y disminuye su metabolismo al inhibir la monoamino oxidasa. Por su parte, la progesterona y sus metabolitos funcionan como neuroesteroides y se unen a los receptores de GABA, un sistema crucial en la génesis de los trastornos de ansiedad”. El mismo autor señala que “las concentraciones plasmáticas de serotonina tienen su valor más bajo al inicio de la menstruación. Los menores niveles de estrógeno durante ésta etapa, en mujeres vulnerables, tal vez estén asociados con mayor decremento en la actividad serotoninérgica cerebral, contribuyendo al incremento en el riesgo de suicidio”. Dos estudios más del mismo autor, concluyen que: la fase premenstrual y menstrual están asociadas al intento de suicidio de manera significativa. El riesgo se incrementa de 166 por 100 000 mujeres fértiles, a 266 por 100 000 mujeres fértiles durante la menstruación.

(Capítulo 83)

Psicoendocrinología 891

ción la regula el lóbulo anterior de la hipófisis mediante la liberación de LH, quien a su vez recibe órdenes del hipotálamo a través de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), instalándose entre ellos un sistema de retroalimentación directo. El cerebro es un importante órgano diana para la acción de las hormonas esteroides secretadas en los órganos periféricos, como la corteza suprarrenal, los testículos y los ovarios, que de esta forma intervienen en su desarrollo, su diferenciación de género, los procesos cognitivos, el comportamiento en general y la reproducción. Es forzosa la presencia de andrógenos aromatizados a estrógenos, quienes actuando en determinadas áreas del cerebro de los mamíferos establecen la masculinización cerebral. La aromatasa es una enzima indispensable en esta cadena metabólica ya que convierte los andrógenos en estrógenos. La doctora Stella Bocchino menciona que: una variante funcional esencial entre los sexos, es la ciclicidad del funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en la mujer. Desde el periodo prenatal hasta después de la pubertad, tienen lugar cambios radicales en dicho eje en hombres y mujeres. Algunos autores proponen un modelo de dos periodos para la maduración de las conductas sexuales masculinas: el periodo perinatal, crítico para la diferenciación sexual de los circuitos neuronales, y el periodo puberal, durante el cual los esteroides gonadales organizan los circuitos para reforzar las conductas sensibles a la influencia de las hormonas en el adulto.

Sexualidad en el varón en plenitud

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Generalidades

Al envejecer el varón, aparecen cambios ocasionados por disminución en la función gonadal, amén de una serie de síntomas que en ocasiones es de difícil explicación. Estas situaciones, como es de esperar, influyen de manera negativa en la calidad de vida de la persona que envejece. Se trata de un proceso de comienzo insidioso y de muy lenta progresión, que se acompaña de una declinación imperceptible de los valores de testosterona, lo que hace difícil determinar el momento preciso en el que las cifras hormonales caen por debajo del umbral que permite el funcionamiento normal de la persona. A pesar de que el hallazgo de laboratorio encontrado con más frecuencia es la disminución en las concentraciones de testosterona, parece jugar un papel secundario en la reducción de la capacidad sexual; se piensa que son mucho más importantes las vías monoaminérgicas del SNC, que al estar alteradas en el proceso de decadencia, son menos sensibles al estímulo hormonal. En otras hormonas se observa también un descenso, se ha reportado disminución de dehidroepiandrosterona (DHEA), de sulfato de DHEA, de GH, del IGF-1 y de melatonina. A los cambios derivados del envejecimiento fisiológico se puede sumar la repercusión de otras patologías orgánicas crónicas y el consumo de fármacos para su alivio. Estos pueden tener una influencia negativa en la conducta sexual de la persona, ya por alteración del sistema

hormonal o bien, por las secuelas físicas y psicosociales, o ambas, de las patologías crónicas que padece y que pueden originar algún grado de discapacidad. Sólo por citar un ejemplo, la demencia en grado avanzado se puede acompañar con problemas de hiper o hiposexualidad; se cree que este hecho se debe a una alteración en la liberación de neurotransmisores (somatosatina, acetilcolina, TSH, GH) en el nivel hipotalámico.

Cuadro clínico

En el hipogonadismo de inicio tardío se puede manifestar una mezcla de síntomas clínicos, como los siguientes: a) Disminución de la memoria y la capacidad de concentración. Cambios en el humor, tendencia a la depresión y a la ansiedad. b) Disminución de la masa muscular y como consecuencia, menor fuerza. c) Incremento en la grasa visceral. d) Reducción del volumen testicular. e) Disminución de la libido y alteraciones de la erección. En el capítulo Andropausia podrá ampliarse el conocimiento sobre el diagnóstico y otros aspectos de este tema.

Tratamiento

Los hombres con disfunción eréctil, disminución de la libido, o ambas, y deficiencia documentada de testosterona, son candidatos para terapia con esta hormona. Existe evidencia que sugiere sinergismo terapéutico con el uso combinado de testosterona e inhibidores de la 5-fosfodiesterasa en los hombres con hipogonadismo y disfunción eréctil que no responden a los tratamientos utilizados solos. Los valores más bajos de testosterona libre parecen asociarse con peores resultados en las pruebas de función cognitiva, sobre todo en hombres de mayor edad; la terapia con testosterona en varones con hipogonadismo ha mostrado tener beneficio en el rendimiento cognitivo de estos pacientes.

FEROMONAS El papel funcional de las feromonas en la conducta sexual ha sido objeto de controversia. El término feromona proviene de las raíces griegas pherein que significa enviar y hormona, excitar. Se definen como sustancias secretadas al exterior por un animal, y que percibidas por un segundo, por lo común de la misma especie, provocan respuestas conductuales o de modulación de respuestas fisiológicas en el segundo. Están bien documentadas algunas funciones que cumplen las feromonas en animales: a) en la aceleración del inicio de la pubertad, b) durante la atracción sexual, c) en la detención, sincronización y reinicio de los ciclos menstruales, y d) en el reconocimiento entre otras especies. Quizá el mejor ejemplo de un

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ALTERACIONES PSIQUIÁTRICAS DE LAS PRINCIPALES PATOLOGÍAS ENDOCRINAS Las alteraciones neuropsiquiátricas de las enfermedades endocrinas,pueden presentarse con síntomas diferentes, como: 1) Cambios en la personalidad. 2) Alteraciones en las funciones mentales y cognoscitivas. 3) Anomalías neurológicas. Este lenguaje clínico, puede ser el síntoma de inicio de alguna patología endocrinológica. El tratamiento del trastorno hormonal de fondo corrige, en muchos casos, estas manifestaciones. Se expondrá en primer término las que tienen relación con el eje hipotálamo-hipófisis-órgano blanco.

Hipopituitarismo En el hipopituitarismo se puede encontrar falla de una o de más hormonas, lo que se traduce en cuadros clínicos diversos. Su gravedad depende de la edad a la que el cuadro aparece, de la causa que motivó la deficiencia, de la extensión de la lesión y del déficit, o ambos, de la hormona u hormonas en cuestión. En 1958, el estudio del doctor Kind reveló que 90% de los pacientes con esta patología manifiestan síntomas psicológicos; de estos, 50% puede ser de gravedad. El cuadro clínico puede incluir: depresión, indolencia, desidia, apatía y letargia. El déficit mental o cognitivo importante puede guiar en forma errónea al diagnóstico de demencia. En los casos en que el cuadro se acompaña de anorexia y pérdida ponderal,

deberá investigarse la posibilidad de anorexia nerviosa. Por lo general, estos síntomas mejoran en cuanto se proporciona terapia hormonal de reemplazo adecuada.

Acromegalia Este padecimiento lo ocasiona la secreción excesiva de GH. Si se inicia en la infancia, se manifiesta como gigantismo, si lo hace cuando se han osificado los cartílagos de crecimiento, dará como resultado acromegalia. El cuadro clínico es de comienzo insidioso y de evolución muy lenta, en ocasiones se inicia hasta 10 años antes de ser diagnosticada la patología. Al principio, el paciente suele notar indolencia, desgano, astenia, adinamia y es habitual, labilidad emocional. Pueden existir cambios en la memoria reciente y disminución de la libido. En el varón, suele haber disfunción sexual y en la mujer, infertilidad. Una vez que la patología se manifiesta, aparecen reacciones de adaptación tanto al cambio de fisonomía, como de las numerosas algias que por lo general las acompañan. El paciente se vuelve reservado, irritable, triste. Son frecuentes los cuadros depresivos, llegando algunos pacientes al suicidio.

Hipotiroidismo Los síntomas psiquiátricos pueden ser la manifestación inicial de la patología. En los primeros años de la existencia, el déficit de hormonas tiroideas condiciona retraso del desarrollo mental irreversible: cretinismo. En los adultos, el cuadro clínico psiquiátrico se manifiesta como incapacidad psicomotora difusa con menoscabo de las funciones cognoscitivas y trastornos afectivos, cambios en el humor, como apatía y desinterés en el ambiente. El tratamiento con levotiroxina mejora los síntomas neuropsiquiátricos, sin embargo, algunos pacientes continúan con síntomas depresivos a pesar de alcanzar un estado eutiroideo (figura 83-1A y B). En casos de hipotiroidismo grave puede aparecer psicosis, ya sea aguda o subaguda y con predominio de actitud paranoide. Si la evolución de la deficiencia hormonal es prolongada, puede haber daño del intelecto y de la memoria. Se debe ser cauto con la administración de los psicofármacos por la posibilidad de una excreción retardada. Es posible utilizar antidepresivos y antipsicóticos, aunque las fenotiacinas están contraindicadas por el riesgo potencial de producir en el paciente un estado de coma. Habrá que investigar tiroiditis de Hashimoto en los casos de manías resistentes sin historia de padecimiento mental anterior (síndrome de Prasad: manía en tiroiditis de Hashimoto).

Hipertiroidismo El exceso de hormonas tiroideas condiciona trastornos mentales importantes en quienes lo padecen. La ansie-

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efecto feromonal es la conducta de monta en el hámster desencadenada por la secreción vaginal de la hembra. En los seres humanos, si bien se ha teorizado bastante sobre este tipo de interacción, las investigaciones están mucho menos desarrolladas. El órgano vomeronasal, segmento de mucosa olfatoria, localizado a lo largo del tabique nasal, al igual que en otras especies, está presente en los humanos adultos y es la estructura donde se localizan los receptores que detectan las feromonas. Las feromonas se encuentran en orina, semen, sudor, secreciones vaginales, leche materna y al parecer también en saliva. La mayor atención de los estudios de investigación se ha dirigido hacia el sudor axilar. Las principales feromonas del sudor axilar son compuestos con estructura esteroide, en particular los 16-androstenes: androstenediona, androstenona y androstenol. La androstenediona es la que tiene efectos más robustos en ambos sexos, pero de manera principal en mujeres, y se encuentra en mayor concentración en el sudor axilar de hombres. Resultados de estudios han indicado que las mujeres participantes en una investigación mostraron aumento en el estado de ánimo después de la exposición a extractos axilares masculinos o androstenediona purificada (pero no a androstenol), de la misma manera tuvieron incremento del deseo sexual inducido por videos masculinos en comparación con las no expuestas a feromonas.

(Capítulo 83)

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A

B

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Figura 83-1. A) Paciente femenina de 12 años de edad con cretinismo. Nótese la escasez de cabello, la macroglosia y la facies típica de estos pacientes. B) Mujer de 55 años de edad con hipotiroidismo grave.

dad y la inquietud suelen ser de los primeros síntomas, llegando a catalogarse como un trastorno de ansiedad. En las personas de la tercera edad, el cuadro tiene características propias, entre las que prevalecen la indiferencia afectiva y el desorden mental. En casos graves, puede llegar hasta el estupor y el coma. En determinados pacientes existe deterioro de la memoria, de la orientación y del juicio. En otros puede haber incluso síntomas maníacos y esquizoides, matizados de ideas delirantes y alucinaciones visuales y auditivas. La evolución de los trastornos mentales mejora cuando el paciente llega al eutiroidismo. Los trastornos del estado de ánimo y los psicóticos pueden requerir tratamiento adicional para su resolución. La inestabilidad emocional residual se ha tratado de explicar por la existencia de rasgos de personalidad del paciente, aún antes de enfermar.

Insuficiencia suprarrenal primaria La ocasiona la destrucción casi total de las glándulas suprarrenales, lo que causa disminución de los glucocorticoides y mineralocorticoides. Estos aspectos se abordan con amplitud en el capítulo correspondiente. Sin embargo, vale la pena recordar que en ocasiones la patología puede iniciarse con síntomas psiquiátricos, aunque esta presentación no es tan frecuente como sucede en la tiroidea. Son habituales las variaciones de la conducta del paciente y de su personalidad. Durante la crisis suprarrenal aguda, se puede manifestar un síndrome cerebral con psicosis y delirio. El tratamiento de elección para estas alteraciones es la administración de glucocorticoides. Los fármacos psi-

cotrópicos se debe usar con mucha cautela, ya que podrían agravar la hipotensión arterial.

Hiperfunción suprarrenal. Síndrome de Cushing. Síndrome de exceso de glucocorticoides En una somera clasificación del hipercortisolismo, se observa que según su origen se divide en: exógeno, siendo la causa más frecuente del problema, y endógeno. Este a su vez puede estar condicionado por las siguientes anomalías: a) Enfermedad de Cushing o Síndrome de Cushing (SC) hipofisiario en 68% de los casos (figura 83-2), SC de origen suprarrenal en 17% y c) Ectópico, en un 15% de los casos. Aunque la fisiopatología del SC endógeno es muy diferente a la de la enfermedad de Addison, el comportamiento psiquiátrico en ocasiones, resulta semejante. Al menos en la mitad de los pacientes, hay alguna alteración mental, como depresión e insomnio. En el SC exógeno son más frecuentes los síntomas maníacos: euforia, hiperfagia, insomnio, irritabilidad e incremento de la libido. El cuadro clínico mejora con la normalización del exceso hormonal.

Hipoparatiroidismo La deficiencia o ausencia de hormona paratiroidea (PTH) condiciona el hipoparatiroidismo. La causa más común es la remoción quirúrgica del tiroides o paratiroides, o ambas, a la que siguen las alteraciones autoinmunitarias. La consecuencia es la aparición de hipocalcemia, que es

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(Capítulo 83)

raciones del humor. Con la normalización de los valores de calcio se obtiene, por lo general la remisión completa de esta psicopatología. Se han obtenido resultados inconsistentes con respecto al beneficio de la paratiroidectomía para el tratamiento de la depresión en estos pacientes.

Obesidad La ansiedad y la depresión, así como la baja autoestima, son alteraciones mentales que inician y perpetúan el incremento de peso corporal. Al establecerse un círculo vicioso ansiedad–polifagia compulsiva, lleva a la persona a la obesidad grave e incluso a la extrema. Además, numerosos estudios reportan una mayor prevalencia de trastornos del estado de ánimo, como personalidad límite y abuso de muy diversas sustancias. La calidad de vida también se ve afectada y su deterioro es mayor según incrementa el grado de obesidad. La pérdida de peso mediante cambio del estilo de vida, fármacos o cirugía, se asocia con mejoría del estado de ánimo y de la calidad de vida. Figura 83-2. Mujer de 30 años de edad con enfermedad de Cushing.

Hiperparatiroidismo Es la situación contraria a la antes descrita, la causa un incremento en la producción de PTH, con una elevación concomitante de los valores de calcio sérico. El cuadro clínico mental depende del grado de hipercalcemia, está presente en más de dos terceras partes de los casos, es en muchas ocasiones el único síntoma, por lo que el diagnóstico de hiperparatiroidismo suele escaparse con frecuencia. Estos pacientes cursan con depresión, debilidad, irritabilidad y gran inestabilidad emocional. Durante las crisis paratiroideas pueden producirse reacciones psicóticas agudas con alucinaciones visuales y auditivas, paranoia, agresividad y delirio. Se recomienda investigar la existencia de hiperparatiroidismo en los casos de trastorno afectivo crónico, deterioro mental progresivo aunado a cambios de la personalidad inespecíficos, sobre todo en personas que carecen de antecedentes personales o familiares de estos tipos de alte-

Numerosos estudios señalan una relación estrecha entre la diabetes mellitus tipo 2 y los trastornos psicológico y psicóticos del estado de ánimo. El tratamiento de estos en la diabetes tiene como objetivo lograr un mejor control metabólico. Puede llegar a necesitarse un adecuado manejo psicofarmacológico, ya en las complicaciones psiquiátricas agudas, como delirio o en las de aparición progresiva. La prescripción en ambos casos debe ser cuidadosa para no exponer al paciente ni a una ganancia de peso, descontrol metabólico, ni a una hipoglucemia. La diabetes mellitus tipo 1 es común que aparezca en niños (figura 83-3), a menor edad mayores son los conflictos que tienen los padres para hacerle frente al problema. En niños mayores puede llegar a alterar la dinámica familiar (relación padres-hijo) y la escolar. La capacidad cognoscitiva, apenas en desarrollo en el niño para afrontar el estrés, puede hacer que implemente estrategias como agresión, incumplimiento terapéutico o aislamiento que con frecuencia aumenta los síntomas de estrés: quejas psicosomáticas, trastornos de apetito o ansiedad.

Hipoglucemia Valores bajos o relativamente bajos de glucosa circulante tienen repercusión casi inmediata en la persona que la manifiesta. Los trastornos psíquicos son tan profusos y variados como las zonas cerebrales que se afectan durante el episodio de hipoglucemia. Manifestaciones como negativismo, inquietud e insomnio, apatía y alteraciones de la conducta pueden persistir durante horas e incluso

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Diabetes mellitus en sí, la responsable directa de los signos clínicos que caracterizan al hipoparatiroidismo. El cuadro clínico está en relación directa con la velocidad de instalación de dicho padecimiento. En los casos agudos, los síntomas psíquicos más comunes son el delirio y la psicosis. En la hipocalcemia crónica pueden verse con mayor frecuencia, ansiedad, irritabilidad, labilidad emocional, depresión, alteración de la memoria y de la concentración, deterioro cognitivo y en ocasiones, retraso mental. El compromiso intelectual está presente en la mitad de los casos de hipoparatiroidismo. La normalización de la calcemia mejora con rapidez los síntomas psiquiátricos.

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Figura 83-3. Centro de adiestramiento para pacientes con diabetes mellitus. Cortesía del Dr. Enrique Pérez Pastén.

semanas luego de la recuperación de una hipoglucemia. No es infrecuente que de una hipoglucemia grave o un coma prolongado, el paciente se recupere sólo en forma parcial, persistiendo en muchas ocasiones una alteración cerebral de por vida.

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TRASTORNOS ENDOCRINOS EN PSIQUIATRÍA, NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN Los trastornos depresivos son los cuadros psiquiátricos más estudiados y mejor conocidos en términos de la relación entre neurobiología y fuentes de estrés ambiental. En los estudios más recientes se ha encontrado que otros sistemas neuroquímicos, diferentes a los monoaminérgicos, intervienen en la etiología de las depresiones. Entre estos nuevos sistemas se incluye el papel del sistema inmunitario, neuropéptidos transmisores, CRH, hormona liberadora de tirotropina (TRH), somastostatina, GHRH, entre otros más. Tanto el estrés como la predisposición genética se suman y potencian, dando como resultado una mayor labilidad emocional a largo plazo para experimentar depresiones y trastornos de ansiedad. De esto existe evidencia clínica, epidemiológica y experimental. A continuación se explican algunas de estas teorías.

ciones no sólo como factor liberador sino también como neurotransmisor que cumple funciones como un mediador primario en las respuestas endocrinas, inmunitarias y conductuales del estrés. El hallazgo más consistente es un trastorno en la secreción de cortisol. El médico chileno, Hernán Silva, sintetizó algunos de estos conocimientos y expuso: “Las investigaciones en este punto, indican que la perturbación hipotalámica primaria en la depresión, pudiera consistir en un número acrecentado de neuronas que contienen CRH en el núcleo paraventricular, el que se traduciría en una hipersecreción de CRH por el hipotálamo. Se presume que el aumento en la síntesis y liberación de éste, desencadene una secuencia de hechos partiendo de un aumento en la secreción de ACTH, el que a su vez lleva a un estímulo de la glándula suprarrenal y un aumento de los niveles basales de cortisol. Esta hipercortisolemia provocaría alteración en los receptores de glucocorticoides, los que sufrirían una regulación a la baja, permaneciendo disfuncionales o con una resistencia a los glucocorticoides en algunos pacientes depresivos. También podría suceder a la inversa, es decir, que la resistencia a los glucocorticoides podría ser el defecto primario que lleva a una hipercortisolemia secundaria a la ausencia de retroalimentación inhibitoria de los glucocorticoides en la hipófisis y el hipotálamo”. Con el objetivo de obtener nuevos tratamientos, en fechas recientes han cobrado importancia los estudios clínicos que evalúan la función del receptor de glucocorticoides (RG) y la expresión del gen del receptor. Los siguientes agentes han sido identificados como útiles con potencial en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo: agonistas de RG, antagonistas de RG e inhibidores de la síntesis de esteroides (ketoconazol y metirapona). Sin embargo, los estudios clínicos disponibles todavía no otorgan evidencia suficiente que indique que los antiglucocorticoides son superiores a los tratamientos existentes.

Hipocampo Siendo una parte del sistema límbico, el hipocampo está involucrado en el mecanismo de control del ánimo y tiene relación estrecha con síntomas vegetativos y déficit cognitivo, observados en pacientes con depresión. Parece ser que el exceso de cortisol asociado al estrés tiene una acción neurotóxica sobre el hipocampo, en el que se observa pérdida neuronal y menor regeneración de neuronas.

Eje hipotálamo-hipófisis-suprerrenal Parecer ser que en respuesta al estrés agudo, la CRH actúa como intermediaria a través del sistema hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS). El camino de la respuesta emocional podría ser por la vía de neuronas de la amígdala; la respuesta cognitiva y conductual, por vía de neuronas corticales; y la respuesta autonómica, vía proyecciones de la amígdala a los núcleos del tronco, siendo el principal el locus coeruleus. Visto así, la CRH tiene ac-

Sistema noradrenérgico La existencia de interacciones complejas entre factores genéticos y experiencias traumáticas tempranas, reflejan la hiperactividad de los sistemas CRH y noradrenérgico, dando como resultado la exageración de la respuesta esperada, lo que es posible que constituya una de las bases de los trastornos ansioso-depresivos, aunque este modelo no explicaría el 100% de los casos.

Otras alteraciones endocrinas en pacientes con depresión Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides

Se ha encontrado un aplanamiento en el ritmo circadiano de la secreción de hormonas tiroideas con disminución del pico normal de secreción nocturna de la hormona estimulante de tiroides (TSH). También se ha visto que la administración directa de TRH en el líquido cefalorraquídeo por inyección intratecal puede desencadenar un efecto antidepresivo agudo, lo que propone que los valores elevados de TRH en el líquido cefalorraquídeo de algunos pacientes víctimas de la depresión, pueden corresponder más a un efecto compensador, que tener un papel desencadenante de la depresión. En quienes cursan con tiroiditis subclínica, se pueden observar cuadros depresivos.

Hormona del crecimiento

Los pacientes con depresión cursan con una curva plana en su secreción diurna y en especial en el pico nocturno. Este abatimiento puede ser consecuencia del sueño fragmentado que presentan estos pacientes. De igual forma se ha visto disminución de la respuesta de hormona del crecimiento en las pruebas dinámicas (estímulo con clonidina, con estrés y con hipoglucemia inducida) en pacientes deprimidos. En la neurobiología de los trastornos depresivos hay evidencia de muchos otros sustratos involucrados, que no se revisaran por limitaciones de espacio, incluyendo posibles roles de otros neuropéptidos, como la sustancia P, DHEA, pro-opiomelanocortina, vasopresina, oxitocina, por mencionar sólo algunos. Del mismo modo, además de los efectos del estrés en serotonina y noradrenalina, se ha descrito la disfunción del sistema dopaminérgico en las depresiones y como consecuencia del estrés. Por último, se continúa esclareciendo la relación entre estrés, depresión y sistema inmunitario. Así como el estrés y la depresión afectan al sistema inmunitario, hay evidencia de que los mediadores de éste, podrían contribuir en la fisiopatología de la depresión, el delirio, la demencia y la esquizofrenia. Tanto el estrés como la depresión son capaces de activar el sistema de citocinas. Éstas pueden tener un efecto depresivo, ya sea de manera directa por medio de la activación del sistema CRH o indirecta, provocando resistencia de los receptores de glucocorticoides, lo que causa hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales.

EFECTOS DE LOS AGENTES PSICOTRÓPICOS SOBRE LA FUNCIÓN ENDOCRINA Antipsicóticos Los antipsicóticos atípicos son los que más se relacionan con la alteración del metabolismo de carbohidratos

(Capítulo 83)

por desencadenar una marcada resistencia a la insulina, lo que incrementa el peso corporal, induce diabetes e hipertrigliceridemia y cambios profundos en la homeostasis de la glucosa y los lípidos. El mejor ejemplo de un antipsicótico atípico es la clozapina. Su mecanismo de acción es a través del efecto antagonista serotoninérgico (5HT1, 5HT2, 5HT3) y en menor grado como antagonista D1, D2, cursa además con afinidad significativa por los receptores muscarínicos e histamínicos H1 y es antagonista adrenérgico a1 y b2. Se ha descrito que los antipsicóticos con mayor riesgo de producir incremento ponderal son los que tienen menor cociente D2/5HT2, mayor afinidad H1, H2 y actividad anticolinérgica. Las substancias que producen hiperprolactinemia están asociadas a la aparición de resistencia a la insulina a través del aumento del índice androgénico, como fármacos con fuerte antagonismo D2, como butirofenonas o risperidona en dosis altas. Los antipsicóticos convencionales funcionan a través del antagonismo de los receptores D2 de dopamina, mientras que los antipsicóticos atípicos tienen actividad tanto dopaminérgica como serotoninérgica. La mayoría de los antipsicóticos atípicos no aumentan los valores de prolactina. Por el contrario, el antipsicótico atípico risperidona y los antipsicóticos convencionales se han asociado con elevaciones significativas en PRL sérica. Los valores de prolactina aumentan con ciertos antipsicóticos porque bloquean la inhibición dopaminérgica de la secreción de prolactina. La secreción de prolactina por los lactotrofos en la pituitaria se encuentra con inhibición tónica fisiológica de las neuronas dopaminérgicas del hipotálamo. El grado en que las concentraciones de prolactina se incrementan depende de la ocupación de los receptores D2, el cual varía entre los antipsicóticos. Algunos autores piensan que la mayor parte de los antipsicóticos desarrollan efectos indeseables sobre la fertilidad, ya que llegan a suprimir o a inhibir la libido. La generalidad de los antipsicóticos bloquea la dopamina en el SNC lo que conduce a la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-gónada con el consiguiente menoscabo de la libido.

Antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la recaptura de serotonina El efecto más significativo de estos agentes sobre la función endocrina es su capacidad para aumentar de manera importante las concentraciones séricas de prolactina. La hiperprolactinemia suprime la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas además de inhibir la unión de la LH a las células de Leydig en los testículos. Estas acciones conducen a una supresión significativa, aunque reversible, de la espermatogénesis. Si se desea revertir la infertilidad, el tratamiento de esta elevación de la PRL secundaria al uso de antidepresivos, deberá ser el cambio a otro tipo de fármacos. De ser esto imposible quedan como opciones, el uso de cabergolina o bromocriptina.

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Alcohol En quienes han ingerido alcohol por largos periodos puede aparecer: disfunción eréctil, disminución de la libido y ginecomastia. Se sabe que la causa de estos síntomas es la reducción de la testosterona sérica por una menor producción en el testículo, además de la mayor depuración metabólica por el hígado. Al mismo tiempo, se sabe que el alcoholismo y la cirrosis hepática causan alteraciones en el eje hipotálamo-hipófisis-gónada, lo que agrava la disfunción testicular. Ambas situaciones producen disminución del volumen en el semen y del número de espermatozoides y por ende, ocasionarían infertilidad. En los “bebedores sociales” no se han detectado cambios en el semen. Por último, existe una discreta elevación en los valores séricos de estrógenos ocasionados por la conversión periférica de testosterona en estrógenos a través del incremento en la actividad de la enzima aromatasa.

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Cannabis Los efectos del cannabis son en su mayor parte neuropsiquiátricos y cardiovasculares. Sin embargo, tiene además efectos en otros órganos y sistemas. En lo que al sistema endocrino se refiere, produce disminución de las concentraciones plasmáticas de LH, FSH, GH testosterona y prolactina. Los receptores cannabinoides se encuentran principalmente en el SNC; en concentraciones elevadas en los ganglios basales, cerebelo, hipocampo, hipotálamo y región posterior de la médula espinal. Los efectos de estos compuestos en ansiedad, dolor y funciones endocrinas se han relacionado con su acción en estos sitios. Además se han reconocido algunos receptores en el sistema nervioso periférico, en el corazón, útero y testículos. Se ha pensado que como los endocannabinoides se sintetizan por hidrólisis de un fosfolípido, muy cerca de su lugar de acción y se degradan de inmediato, podrían actuar como intermediarios metabólicos moduladores de diversas actividades biológicas al igual que las prostaglandinas y el factor activador de plaquetas. Del mismo modo se han relacionado con la secreción de hormonas adenohipofisarias.

Durante la última década se han sintetizado centenares de moléculas agonistas y antagonistas de estos receptores; aunque algunas ya se han comercializado para diversos tratamientos, otras más se han reservado para la investigación básica en diversos campos, entre ellos los de fertilidad-infertilidad.

Psicofármacos y tiroides Estudios en animales demuestran que fluoxetina, desipramina, litio y carbamazepina, aumentan la actividad de las enzimas desyodasa I y II, y por lo tanto, el metabolismo de las hormonas tiroideas T4 a T3; de este modo, los pacientes pueden experimentar una reducción de T4 como consecuencia de mayor conversión a T3, hormona con metabolismo más activo y la que de manera secundaria actuaría como: a) inductor de receptores adrenérgicos, b) amplificador de la neurotransmisión serotoninérgica o c) tal vez actúe sobre los dos mecanismos. Los psicofármacos y las hormonas tiroideas comparten mecanismos de acción comunes, ambos pueden regular la cantidad de receptores postsinápticos y la concentración de serotonina intracerebral. Otras interacciones se conocen por determinaciones de hormonas tiroideas antes y después del uso de psicofármacos. Como se citó, en la mayoría de éstas se demuestra que al administrarlos, el efecto más constante es la disminución de los valores de T4 total y de su fracción libre. Es lamentable que algunos psicofármacos tengan importantes efectos adversos. Tal es el caso del litio, que altera la liberación y organificación del yodo. Es capaz, además, de provocar la aparición de anticuerpos antitiroideos, una tiroiditis crónica autoinmunitaria, que en definitiva puede ocasionar hipotiroidismo. La carbamazepina tiene también efectos indeseables importantes, acelera la degradación de las hormonas tiroideas al promover la síntesis de enzimas hepáticas que determinan una caída en los valores de T4 y T3, tanto total como de sus fracciones libres. Es posible que tenga además un efecto central, ya que la TSH no incrementa sus valores a pesar del descenso hormonal de T3 y T4. En los pacientes que ingieran este tipo de medicamentos y presenten dicha alteración, será de beneficio el tratamiento con hormonas tiroideas.

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(Capítulo 83)

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Psicoendocrinología 899

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84 El laboratorio en endocrinología Ma. Ludivina Robles Osorio, David Gustavo García Gutiérrez

Las determinaciones hormonales tienen algunas características muy particulares, que derivan de su composición química, de los patrones de secreción, interferencias con otras patologías, el uso de determinados fármacos y otros. Y a lo anterior se suman la diversidad de metodologías utilizadas para su determinación, lo que se traduce en una mayor variación en los resultados. El propósito de este capítulo, es revisar las pruebas de laboratorio que se utilizan en endocrinología, los diferentes protocolos para la toma de la muestra (condiciones especiales), manejo de la misma antes y durante la determinación, posibles interferencias con los valores (variabilidad biológica), indicaciones para su uso y valores de referencia. Vale la pena destacar que este capítulo no incluye la indicación clínica e interpretación de los resultados en patologías específicas, ya que para cada uno de los trastornos endocrinos, existe un capítulo del presente libro que contiene un apartado correspondiente al diagnóstico y seguimiento apoyándose en los análisis de laboratorio. Las pruebas de laboratorio relacionadas con la endocrinología implican, en algunos casos, la evaluación de un sistema que incluye un eje, que en algunas glándulas implica hipotálamo-hipófisis-glándula primaria (tiroides, corteza suprarrenal, ovario, testículo, etcétera). Otras pruebas de laboratorio que sirven para la evaluación y seguimiento de determinadas patologías endocrinas, como diabetes mellitus, obesidad, dislipidemias primarias y secundarias, osteoporosis, osteomalacia, raquitismo, cáncer de tiroides, entre otras, no implican un eje hormonal, sólo mediciones de hormonas o metabolitos que se usan como criterios para el diagnóstico de una patología o el seguimiento de la respuesta al tratamiento y su pronóstico. Es importante destacar que cada laboratorio clínico debe mantener la calidad de sus pruebas, no sólo mediante el control de calidad cotidiano realizado en el propio laboratorio por curvas de calibración (control interno), sino también a través de su control de calidad externo, el cual se lleva a cabo en centros especializados, quienes envían muestras biológicas a los laboratorios que contraten sus servicios, dichas muestras son procesadas y se

regresa el resultado al laboratorio de control de calidad, de tal forma que se pueda retroalimentar acerca de los resultados, y en el caso de que estos no correspondan con los rangos esperados, el laboratorio tome las medidas pertinentes para lograr la precisión necesaria y en consecuencia, la confiabilidad. Es recomendable que en la práctica cotidiana el laboratorio informe de su control de calidad y los médicos busquen esta información de los laboratorios, con el fin de que tengan conocimiento respecto de la confiabilidad de sus resultados.

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-TIROIDES. TRH, TSH, T4 TOTAL, T3 TOTAL, T4 LIBRE

La TRH tiene un efecto estimulante sobre la hipófisis para la liberación de hormona estimulante de la tiroides (TSH), su secreción se controla por retroalimentación negativa por las hormonas tiroideas. La unión de TRH a su receptor, provoca la secreción de TSH, también estimula la secreción de prolactina. La determinación de TRH se realiza por radioinmunoanálisis (RIA). No se utiliza a menudo en la clínica por sus limitaciones técnicas. Valores de referencia. Es recomendable que cada laboratorio los establezca. Causas de concentraciones anormales. Las concentraciones de TRH son indetectables o muy bajos en pacientes con hipertiroidismo y en casos de hipotiroidismo hipotalámico. Los valores están elevados en pacientes con hipotiroidismo primario.

Hormona estimulante de la tiroides (TSH) La TSH es la prueba más importante para establecer disfunción tiroidea, se utiliza para escrutinio. Se ha aumentado la sensibilidad de la prueba en los últimos años, utilizando los ensayos de última generación, un resultado 900

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Hormona liberadora de tirotropina (TRH)

El laboratorio en endocrinología  901

dentro de los valores de referencia excluye disfunción tiroidea primaria. La determinación de TSH se realiza mediante inmunoensayo por quimioluminiscencia. Valores de referencia: Infantes a término (> 37 semanas)

Rango (mUI/L)

  Suero o sangre de cordón

1.00 a 39.00

  1 a 2 días

3.20 a 34.60

  3 a 4 días

0.70 a 15.40

1 a 9 años

0.9 a 1.6 ng/dL

  5 días a 4 semanas

1.70 a 9.10

10 a 18 años

0.9 a 1.4 ng/dL

  1 a 1≠1 meses

0.80 a 8.20

> 18 años

0.8 a 1.8 ng/dL

  1 a 19 años

0.50 a 4.30

  > 20 años

0.40 a 4.50

Causas de concentraciones anormales. En el hipertiroidismo los valores están suprimidos, excepto en el hipertiroidismo por un tumor hipofisario productor de TSH. El hipertiroidismo subclínico presenta concentraciones bajas de TSH, con valores de T4 y T3 dentro del intervalo de referencia. En pacientes con hipotiroidismo primario, la TSH está aumentada. En el hipotiroidismo de origen hipotalámico o hipofisario se encuentra baja. Pueden encontrarse resultados alterados de TSH en individuos eutiroideos, para confirmar la disfunción de la tiroides se emplean las mediciones de T4 libre.

Tiroxina total (T4 total)

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cambios en las proteínas transportadoras de tiroxina podrían encontrarse valores alterados de tiroxina total que no reflejen el estado clínico del paciente, la medición de la tiroxina libre correlaciona mejor con la clínica. Por estas ventajas, la T4 libre se ha usado en combinación con la TSH para diagnosticar disfunción tiroidea. La T4 libre se cuantifica mediante inmunoensayos, el principal, el quimioluminiscente.

Aunque la TSH es la prueba más importante de función tiroidea, las mediciones de tiroxina se utilizan junto con TSH para la interpretación del funcionamiento anómalo de la glándula tiroides. Se determina mediante inmunoensayos, el principal, el quimioluminiscente Valores de referencia. En adultos es de 4.5 a 12.0 mg/dL (71 a 161 nmol/L). Ejemplos de causas de concentraciones anormales. La combinación de una T4 baja y una TSH aumentada indica hipotiroidismo primario, mientras que la elevación de los valores de T4 y T3 séricos con TSH disminuida es característica del hipertiroidismo. Los pacientes con T4 sérica elevada y T3 en valores normales, cursan con una condición denominada tirotoxicosis por T4.

Valores de referencia:

Valor de referencia para el índice de tiroxina libre: 1.4 a 3.8 Causas de concentraciones anormales. La tiroxina libre, o en su caso el índice de tiroxina libre, están elevados en pacientes con hipertiroidismo y disminuidos en el hipotiroidismo. En la hipertiroxinemia disalbuminémica familiar se encuentran T4 total sérica elevada y TSH normal con valores de T4 libre normales. En el embarazo o durante el uso de anticonceptivos orales, en pacientes sin alteraciones de la tiroides, aumentan las concentraciones circulantes de las proteínas transportadoras, y como consecuencia se eleva la T4 total, sin embargo la T4 libre y la TSH se encuentran normales, por lo que deben utilizarse para diagnóstico o seguimiento T4 libre y TSH.

Triyodotironina total (T3 total) La triyodotironina se fija mucho menos a las proteínas séricas en comparación con la tiroxina, por lo que se encuentra una mayor proporción de T3 libre capaz de difundirse. Las mediciones de T3 son útiles para confirmar el diagnóstico de hipertiroidismo en pacientes con elevaciones mínimas de T4 y con manifestaciones clínicas ambiguas. En general los valores de T3 séricos no son útiles en pacientes con sospecha de hipotiroidismo, ya que cerca de 25% de los pacientes con hipotiroidismo presentan valores dentro de los rangos normales. El método utilizado para su determinación es el inmunoensayo, el principal, el quimioluminiscente. Valores de referencia: Edad

Tiroxina libre (T4 libre) La tiroxina libre (no fijada a proteínas) se puede cuantificar o se puede calcular mediante el índice de tiroxina libre (ITL), a partir de la T4 y los lugares de unión no ocupados en las proteínas séricas; este último método es impreciso, dado que es frecuente que el ITL se encuentre alterado aun cuando la T4 libre se reporte dentro de los rangos de referencia, por lo que en la actualidad se recomienda el uso de T4 libre. Como consecuencia de

Rango de referencia (ng/dL)

4 a 9 años

104 a 190

10 a 13 años

94 a 213

14 a 17 años

84 a 179

> 18 años

76 a 181

Causas de concentraciones anormales. En la mayoría de los casos de hipertiroidismo aumentan los valores séricos

902  •  Endocrinología clínica de. . .

PRUEBAS DINÁMICAS PARA EVALUAR LA FUNCIÓN TIROIDEA Prueba de estimulación con TRH sintética Esta prueba evalúa la reserva de TSH, tiene utilidad en el diagnóstico diferencial de la deficiencia secundaria de TSH para establecer su origen hipofisario o hipotalámico. En estudios recientes se han reportado sensibilidad y especificidad pobres, por lo que en la actualidad se está considerando su utilidad clínica. Aspectos metodológicos. Se toma una muestra de sangre basal para determinar TSH. Se administra TRH sintética por vía intravenosa (IV), en bolo lento durante 2 min (en adultos 200 a 400 mg, en niños 7 mg/kg, máximo 200 mg). Después se toman dos muestras de sangre, a los 30 y 60 minutos. Valores de referencia e interpretación. En personas sanas se encuentra un incremento de TSH mayor de 5 mUI/L a los 30 min y una concentración inferior a los 60 minutos. El hallazgo de una concentración mayor a los 60 min con respecto a los 30 min, indica que el trastorno primario es hipotalámico. En el hipotiroidismo se produce una estimulación exagerada de TSH con la administración de TRH. En el hipertiroidismo, la TSH está suprimida y no se estimula su secreción tras el uso de hormona liberadora de tirotropina.

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISISCORTEZA SUPRARRENAL Medición de corticotropina (ACTH) La determinación de ACTH se realiza por RIA y por inmunoensayos no isotópicos, como la quimioluminiscencia. La determinación de ACTH no se ha difundido en la medicina clínica por sus limitaciones técnicas y su costo. Valores de referencia. Entre las 8:00 y 10:00 am las concentraciones de ACTH plasmáticas es habitual que estén por debajo de 50 ng/L, en situaciones de estrés pueden llegar a cerca de 500 ng/L. Ejemplos de causas de concentraciones anormales: insuficiencia suprarrenal primaria: se encuentran valores bajos de cortisol y concentración aumentada de ACTH (> 200 ng/L). Insuficiencia suprarrenal secundaria: hay valores bajos de cortisol y de ACTH (< 50ng/L). Síndrome de Cushing por tumores ectópicos secretores de ACTH: elevación de la ACTH (> 200 ng/L) y cortisol elevado. Adenomas o carcinomas suprarrenales productores de cortisol: ACTH disminuida o indetectable. Hiperplasia suprarrenal de origen hipofisario: la ACTH normal o elevada

entre las 8:00 y 10:00 am, no muestra disminución al medirla a media noche (entre las 21:00 y 24 h).

Cortisol sérico Los métodos más utilizados para la determinación de cortisol sérico son el ensayo fluorimétrico y los inmunoensayos, como quimioluminiscencia. La técnica de HPLC (del inglés, High performance liquid chromatography) ofrece la mayor especificidad y sensibilidad analítica. Valores de referencia. Los valores de cortisol sérico se encuentran entre 5 y 25 mg/dL entre las 8:00 y 10:00 h; los valores disminuyen hacia las 20:00 horas entre 2 y 12 mg/dL. Ejemplos de causas de concentraciones anormales: el cortisol está elevado en hiperplasia suprarrenal, adenoma suprarrenal, carcinoma suprarrenal, tumor hipofisario productor de ACTH y síndrome de ACTH ectópica; se encuentra disminuido en insuficiencia suprarrenal. Síndrome de Cushing: el cortisol sérico se encuentra persistente y de manera excesiva elevado, con ACTH suprimida si es de origen suprarrenal o aumentada si es de origen hipofisario.

Cortisol libre urinario La fracción de cortisol excretada en orina corresponde a cerca de 1% de la secreción suprarrenal total y es de utilidad en el diagnóstico del síndrome de Cushing. La determinación en orina recolectada durante 24 horas es la muestra con mayor representatividad de la secreción de cortisol. Cuando el cortisol sérico es mayor a las concentraciones normales, la capacidad de unión a la transcortina se supera, lo que causa un aumento de la fracción de cortisol libre, con incremento de su depuración renal; ésta última, en condiciones de saturación de la transcortina, es directamente proporcional a los valores de cortisol libre sérico. La disminución de la función renal puede afectar (disminuir) las concentraciones de cortisol en orina. Valores de referencia. Cuando se utilizan inmunoensayos, los intervalos de referencia para el cortisol libre urinario son de 20 a 90 mg/24horas. Con la técnica de HPLC, debido a que separa interferencias para la cuantificación, los valores de referencia disminuyen, siendo de 10 a 42 mg/24horas. Causas de concentraciones anormales: síndrome de Cushing: cortisol libre urinario elevado. Enfermedad de Addison: niveles bajos de cortisol libre urinario.

Pruebas de estimulación con ACTH para el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal (hipocortisolismo: enfermedad de Addison e hipopituitarismo) Estas pruebas están contraindicadas en edad avanzada, antecedentes de crisis epiléptica o patolgía cardiovascular. La estimulación aguda con ACTH sintética sirve

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de T3 y de T4, siendo mayor el incremento de la T3. Los pacientes con hipertiroidismo que tienen concentraciones elevadas de T3, en presencia de valores de T4 total y libre normales, tienen tirotoxicosis por T3, como en la enfermedad de Graves, bocio nodular tóxico y adenoma tóxico.

(Capítulo 84)

El laboratorio en endocrinología  903

para diagnosticar pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria. No debe utilizarse para valorar el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en el posoperatorio inmediato.

metasona. Con esta respuesta y la variación circadiana habitual del cortisol plasmático, es posible distinguir a los individuos obesos (seudoCushing) de los pacientes con síndrome de Cushing.

Prueba corta de estimulación con ACTH sintética a dosis estándar

Prueba de supresión con dexametasona nocturna a dosis bajas

Aspectos metodológicos. Se administran 0.25 mg de ACTH sintética en bolo IV y se determina cortisol sérico en los tiempos cero, 30 y 60 min después de la inyección. Si el paciente está en tratamiento con hidrocortisona deberá suspenderla desde el día anterior y en caso de tratamiento con estrógenos, deben retirarse seis semanas antes de la prueba. Valores de referencia. La respuesta normal, consiste en encontrar al menos el doble de cortisol, o bien, con un valor de 5 mg/dL basal, esperar un aumento de al menos 7 mg/dL a los 30 min y 11 mg/dL a los 60 min, o que el valor a los 30 min supere los 18 mg/dL.

Aspectos metodológicos. Se administra al paciente 1 mg oral de dexametasona a las 23:00 horas, y a las 8:00 horas del día siguiente, se cuantifica el valor sérico de cortisol. Valores de referencia. En personas sanas, el cortisol sérico a las 8:00 horas es inferior a 1.8 mg/dL.

Prueba corta de estimulación con 1 mg de ACTH sintética

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Aspectos metodológicos. En personas sanas la respuesta máxima de cortisol se produce con una dosis de 1 mg de ACTH. La prueba clásica de 0.25 mg, en algunas ocasiones de insuficiencia adrenal secundaria puede sobre-estimular la glándula adrenal atrofiada, dando una respuesta adecuada, generando un falso negativo; por lo que se recomienda el estímulo con dosis bajas. Se aplica 1 mg de ACTH IV y se cuantifica el cortisol sérico en tiempo cero, 30 y 60 min después. Valores de referencia. Una concentración de cortisol sérico mayor de 22 mg/dL permite descartar el diagnóstico de insuficiencia adrenal; mientras que un cortisol estimulado menor de 16 mg/dL, es indicativo de insuficiencia suprarrenal.

Diagnóstico de hipersecreción de cortisol o síndrome de Cushing Los hallazgos de laboratorio son: producción excesiva de cortisol, pérdida en el ritmo circadiano de la ACTH y cortisol, hiperglucemia y pérdida de la supresión de la síntesis de cortisol después de la administración del glucocorticoide sintético dexametasona. El tratamiento con fármacos como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina, etosuximida, pioglitazona y topiramato generan falsos positivos para las pruebas con dexametasona porque inducen el citocromo P450, que acelera la degradación de dexametasona. En pacientes con obesidad, los 17-hidroxicorticosteroides pueden estar elevados, el cortisol libre urinario y el cortisol sérico están dentro del rango normal y se suprimen tras la administración nocturna de dexa-

Prueba de supresión con dexametasona a dosis bajas durante 48 horas Aspectos metodológicos. Consiste en la administración oral de 0.5 mg de dexametasona cada seis horas durante dos días. Recolectar las muestras de orina de 24 horas del primero y segundo día para la determinación de 17-hidroxicorticosteroides totales o de preferencia el cortisol libre urinario. Valores de referencia. Durante el primer día se encuentran los 17-hidroxicorticosteroides entre 3 y 11 mg/24 horas. En el segundo día los pacientes sanos suprimen los 17-hidroxicorticosteroides por debajo de los 3 mg/24 h y el cortisol libre urinario es menor a 20 mg/24 horas.

Prueba de supresión con dexametasona a dosis bajas en 48 horas combinado con corticorelina Aspectos metodológicos. En el hipercortisolismo por seudoCushing, como es el caso en depresión, obesidad, alcoholismo o amenorrea hipotalámica, el paciente se encuentra en un estado de estrés que genera una hiperestimulación crónica del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, por lo que se presenta una menor respuesta a la estimulación con CRH exógena tras la supresión con dexametasona, mientras que los pacientes con un adenoma hipofisario productor de ACTH, responderán a la estimulación de CRH con un aumento de ACTH y de cortisol. La prueba consiste en la administración oral de 0.5 mg de dexametasona cada seis horas durante 48 horas. Iniciar la primera dosis a las 12:00 horas del primer día (12:00, 18:00, 24:00 y 6:00). El tercer día a las 8:00 horas (dos horas después de la última dosis de dexametasona), realizar estimulación con 100 mg de CRH en bolo IV (1 mg/kg en niños) y tomar muestras de sangre 15 min antes de la estimulación, tiempo cero y a los 15, 30 y 60 min de la inyección, para determinar cortisol sérico y ACTH. Existen diversos fármacos que interfieren con esta prueba, como metildopa, meprobamato, espironolactona, reserpina y ciproheptadina.

904  •  Endocrinología clínica de. . .

Prueba de supresión con dexametasona a dosis altas Aspectos metodológicos. Se administran por vía oral 2 mg de dexametasona cada seis horas durante 48 h, o una sola dosis de 8 mg a las 23 horas un solo día. Se mide cortisol en suero o urinario al comienzo y al final de la prueba. Esta prueba de localización se basa en la sensibilidad de los adenomas hipofisarios para los efectos de los glucocorticoides, en comparación con la resistencia exhibida por tumores no hipofisarios localizados en adrenales y síndromes de secreción ectópica de hormona adrenocorticotrópica. Valores de referencia. En la prueba de supresión con dosis altas por 48 horas, una disminución de 50% de 17-hidroxiesteroides o cortisol libre urinario, sugiere enfermedad de Cushing. Y en la prueba de supresión con dosis única de dexametasona de 8 mg, una reducción igual o mayor a 68% en el cortisol sérico, en comparación con el valor de cortisol basal, sugiere enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario).

Estimulación con hormona liberadora de corticotropina (CRH) Aspectos metodológicos. La prueba de CRH investiga la capacidad funcional de la hipófisis, la base de esta prueba es que la CRH estimula las células tumorales corticotrópicas en la hipófisis para que liberen ACTH y por lo tanto, aumentan las concentraciones séricas de cortisol, mientras que las respuestas en pacientes con el síndrome de ACTH ectópica son anormales. Se utiliza CRH sintética para evaluar las reservas de ACTH en la adenohipófisis, se administra en bolo intravenoso 1 mg/kg o en adultos 100 mg, comparando los valores plasmáticos de ACTH o cortisol 5 min antes y 15, 30, 60 y hasta 90 min después de la estimulación. Para distinguir lesiones que afectan hipotálamo de tumores hipófisarios o ectópicos, sobre todo cuando no se ha logrado encontrar la lesión por imagen, se pueden realizar mediciones de ACTH por drenaje venoso de la glándula hipófisis anterior mediante cateterismo bilateral simultáneo de los senos petrosos. En ese caso, se interpretarán los resultados de acuerdo a la respuesta de ACTH y sirve para diferenciar la localización de lesiones productoras de ACTH, ya sea en hipotálamo, hipófisis o tejido periféricos de forma ectópica. Si hay insuficiencia suprarrenal primaria, la administración de CRH dará como resultado un incremento mayor en los valores de ACTH ya previamente elevados.

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-OVARIO E HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-TESTÍCULO Hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) La cuantificación de la LH y la FSH se realiza por inmunoensayo. Valores de referencia. Hormona foliculoestimulante: Rangos de referencia (mUI/mL) Hombres

1.6 a 8.0

Mujeres  Fase folicular

2.5 a 10.2

  Mitad del ciclo

3.1 a 17.7

  Fase lútea

1.5 a 9.1

  Posmenopausia

23.0 a 116.3

Hormona luteinizante: Hombres

1.6 a 8.0 mIU/mL

 18-59 años

1.5 a 9.3 mIU/mL

  Mayor de 60 años

3.1 a 17.7 mIU/mL

Mujeres  Fase folicular

1.9 a 12.5 mIU/mL

  Mitad del ciclo

8.7 a 76.3 mIU/mL

  Fase lútea

0.5 a 16.9 mIU/mL

  Posmenopausia

10.0 a 54.7 mIU/mL

Ejemplos de causas de concentraciones anormales: Los valores aumentados de FSH están asociados con menopausia e hipofunción ovárica primaria en las mujeres y con hipogonadismo primario en los hombres.

Estradiol El estradiol se cuantifica por inmunoensayo. Valores de referencia Rangos de referencia (pg/mL) Mujeres  Fase folicular:

19 a 144

 Mitad del ciclo:

64 a 357

 Fase lutea:

56 a 214 

 Posmenopáusica:

< 31

Hombres

< 39

Ejemplos de causas de concentraciones anormales: su

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Valores de referencia. Un resultado de cortisol posCRH mayor de 4 mg/dL y una concentración estimulada de ACTH mayor de 16 ng/L es diagnóstico de síndrome de Cushing.

(Capítulo 84)

El laboratorio en endocrinología  905

cuantificación es importante para evaluar la función ovárica y el seguimiento del desarrollo folicular y ovulación, es de especial utilidad en los protocolos de reproducción asistida. Los valores de estradiol elevados en las mujeres pueden asociarse a hiperfunción ovárica primaria o secundaria, y cuando están disminuidos se asocian a hipofunción ovárica primaria y menopausia fisiológica o prematura, o a una lesión en el eje hipotálamo-hipófisis (hipofunción ovárica secundaria). Las concentraciones de estradiol elevados en varones por lo común se relacionan con un aumento en la aromatización de los andrógenos, que puede tener diferentes causas, entre ellas obesidad, y dan como resultado ginecomastia.

Progesterona La metodología utilizada en la actualidad para su cuantificación es el inmunoensayo.

células. Las mediciones de testosterona libre y biodisponible son valiosas para la evaluación de la fracción bioactiva de la testosterona. La concentración de testosterona libre y la biodisponible se pueden calcular mediante el uso de algoritmos publicados, estos algoritmos asumen que cuando se conocen las concentraciones de testosterona total, SHBG y albúmina, y las constantes de unión de testosterona a SHBG y a albúmina, se puede calcular la testosterona libre y biodisponible. Algunos algoritmos están disponibles en internet (www.issam.ch y www. him-link.com). Valores de referencia: método por cromatografía de líquidos acoplado a masas. Testosterona total Hombres:

70 a 89 años: 90 a 890 ng/dL Mujeres:

Valores de referencia. Hombres: niños entre 0.3 a 0.4 ng/mL, en la segunda mitad de la pubertad aumentan 50%. Adultos: < 1.4 ng/mL  Mujeres: Fase folicular: < 1.0 ng/mL Fase lútea: 2.6-21.5 ng/mL  Posmenopausia: < 0.5 ng/mL Embarazo: 1er Trimestre: 4.1 a 34.0 ng/mL 2do Trimestre: 24.0 a 76.0 ng/mL 3er Trimestre: 52.0 a 302.0 ng/mL  Para evaluar la función del cuerpo lúteo se puede cuantificar la progesterona sérica en los días 21 y 22 del ciclo menstrual, valores elevados de progesterona indicarán ovulación.

18 a 69 años: 250 a 1 100 ng/dL 18 a 69 años: 2 a 45 ng/dL 70 a 89 años: 2 a 40 ng/dL

Testosterona libre Hombres:

18 a 89 años: 1.5 a 2.2% 18 a 69 años: 35.0 a 55.0 pg/mL 70 a 89 años: 30.0 a 35.0 pg/mL

Mujeres:

18 a 89 años: 0.5 a 2.0% 18 a 69 años: 0.1 a 6.4 pg/mL 70 a 89 años: 0.2 a 3.7 pg/mL

Testosterona biodisponible Hombres:

18 a 69 años: 110.0 a 575.0 ng/dL 70 a 89 años: 15.0 a 150.0 ng/dL

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Testosterona y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) El 60% de la testosterona circulante está unida a SHBG, una b-globulina sintetizada en el hígado, que también se une con menor afinidad al estradiol y los esteroides que contienen el grupo 17-b-hidroxi. La testosterona libre realiza la retroalimentación sobre la LH en hipófisis e hipotálamo. Cerca de 40% de la testosterona está unida a la albúmina y casi 2% está en forma libre (no ligada). Cuando disminuye la concentración de SHBG se produce un aumento en la concentración de testosterona libre y viceversa. El exceso de hormonas tiroideas y hormona del crecimiento aumentan las concentraciones de SHBG. Los antiepilépticos aumentan la SHBG y disminuyen los valores de testosterona libre. Las concentraciones de SHBG varían en forma amplia en los hombres sanos, y se relacionan con variables, como dieta, índice de masa corporal, concentraciones de insulina y edad. La testosterona biodisponible se refiere a la suma de la hormona unida a la albúmina y la hormona libre, representando la fracción de testosterona que está disponible para las

Mujeres:

18 a 69 años: 0.5 a 8.5 ng/dL 70 a 89 años: 0.5 a 8.8 ng/dL

Globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) Edad (años)

Hombres (nmol/L)

Mujeres (nmol/L)

18 a 29

7 a 49

6 a 112

30 a 39

8 a 48

14 a 102

40 a 49

9 a 45

11 a 100

50 a 59

18 a 47

17 a 78

60 a 69

17 a 54

17 a 95

70 a 79

23 a 65

21 a 90

80 a 91

20 a 63

26 a 77

Ejemplos de causas de concentraciones anormales. En mujeres con hirsutismo dependiente de andrógenos, como en el síndrome de ovarios poliquísticos, la testosterona libre se encuentra elevada. En varones, los valores

906  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 84)

bajos de testosterona sugieren hipogonadismo por diferentes causas.

Prueba del análogo de GnRH en el estudio del hiperandrogenismo femenino

Prueba de estimulación de LH y FSH con hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)

Al administrar un análogo de GnRH se estimula la secreción ovárica de andrógenos, en particular la 17-OH-progesterona; en el caso del hiperandrogenismo ovárico funcional la elevación es significativa. Aspectos metodológicos. Se realiza una extracción de sangre para la determinación basal de LH, FSH, testosterona total, D4-androstenediona, DHEA-S (sulfato de dehidroepiandrostenediona), 17-OH-progesterona, SHBG (para calcular la testosterona biodisponible), cortisol y prolactina. Se administra Procrin® en una dosis de 500 mg por vía subcutánea. A las 24 horas se realiza una segunda extracción para la determinación de 17-OH-progesterona, LH, FSH, androstenediona y estradiol. Interpretación. El hiperandrogenismo ovárico funcional da como resultado un valor elevado de 17-OH-progesterona a las 24 horas de la administración del Lucrin® (> 160 ng/dL).

Prueba del análogo de GnRH (prueba de Lucrin® o análogo de GnRH) Al administrar el análogo de la GnRH se estimula de manera secuencial a las gonadotropinas hipofisarias y los esteroides gonadales; entre tres y cuatro horas después de su administración se encuentra el máximo estímulo hipofisario y entre las 24 y 48 h la máxima respuesta gonadal. Aspectos metodológicos. Primero se realiza una toma de sangre basal para la cuantificación de LH, FSH, estradiol (mujeres) y testosterona (varones). Se administra Lucrin®, en dosis única de 500 mg por vía subcutánea. A las tres horas se toma una segunda muestra para la determinación de LH y FSH y a las 24 horas la tercera extracción para la determinación de LH, FSH, estradiol o testosterona. Interpretación. Los varones prepuberales muestran un ligero incremento de LH (3-4 UI/L) y FSH (2-3 UI/ Litro). La respuesta de la LH es superior a 8 UI/L cuando ha iniciado la pubertad; en niños se encuentra una respuesta mayor de 14 a 19 UI/L cuando ya han comenzado los signos de virilización. En los casos de pubertad precoz de origen central y en el hipogonadismo primario se observa una respuesta muy alta en la prueba de estimulación y valores basales elevados. En el caso de la respuesta gonadal, desde el inicio de la pubertad, en el caso de las mujeres el estradiol resulta mayor de 50 ng/dL, y en los varones la testosterona es mayor de 91 ng/dL.

Exploración dinámica del testículo, prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) Esta prueba consiste en estimular las células de Leydig con la hormona gonadotrópina coriónica humana (hCG) para aumentar la síntesis y secreción de testosterona. La hCG actúa sobre el receptor de LH de la célula de Leydig. Permite diferenciar antes de la pubertad, si un hipogonadismo es de origen testicular; en caso de criptorquidia bilateral permite conocer la existencia de tejido testicular, es útil en el diagnóstico de los déficits enzimáticos testiculares y en el diagnóstico etiológico de las anomalías de la diferenciación sexual con cariotipo 46XY. Aspectos metodológicos. Se realiza una toma basal de sangre para cuantificación de testosterona, androstenediona, 17-OH-progesterona, progesterona, DHEA, 17-OH-pregnenolona y dihidrotestosterona. Después, se realiza la administración de la hCG comercial en una o más dosis, por último, se extrae sangre para medir de nuevo las hormonas mencionadas y sus metabolitos. La dosis de hCG y el tiempo de toma de muestras posprueba, depende del protocolo que se esté realizando, lo que va acorde al caso en investigación (cuadro 84-1) Valores de referencia. En los protocolos 1 y 2, lo normal es que la testosterona aumente de 2 a 20 veces durante la infancia; de 5 a 10 veces durante la niñez o por encima de 2 ng/mL; y de 2 a 3 veces durante la pubertad o por encima de 7 ng/mL. En los protocolos 3 a 6, la respuesta normal es que la testosterona llegue a valores comparables con los valores de un adulto. Para el diagnóstico de un déficit enzimático testicular o periférico de 5-alfa-reductasa deben calcularse los cocientes de precursor/producto: para el caso del déficit de 17-ceto-reductasa (androstenediona/testosterona) y para el caso del déficit de 5-alfa-reductasa (testosterona/DHT).

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La GnRH o LHRH (hormona liberadora de las gonadotropinas) es el péptido hipotalámico que estimula la síntesis de las gonadotropinas hipofisarias LH y FSH. En la prueba se utiliza la gonadorelina, que es el análogo sintético de LHRH, para investigar la secreción de LH y FSH, con fines de realizar el diagnóstico diferencial de patologías, como hipopituitarismo, hipogonadismo, trastornos de la pubertad y amenorrea. Aspectos metodológicos. Se toma una muestra de sangre para la determinación basal de LH, FSH, estradiol (en mujeres) y testosterona (en varones), después se administran 100 mg por vía intravenosa en dosis única de LHRH y se extrae sangre 20, 30 y 60 min después de la inyección de la hormona. Interpretación. Los varones prepuberales muestran un ligero incremento de LH (3-4 UI/L) y FSH (2-3 UI/ Litro). Durante la pubertad aumenta la respuesta de la LH. En los casos de pubertad precoz de origen central y en el hipogonadismo primario se observa una respuesta notablemente alta en la prueba de estimulación y valores basales elevados.

El laboratorio en endocrinología  907

Cuadro 84-1. Diferentes protocolos en la prueba de hCG Protocolo

Edad

Dosis de hCG

Extracciones de sangre

1

Cualquier edad

5 000 UI/m2 (1 inyección)

1. Basal 2. Tercer día (72 h posinyección)

2

Prepubertad

1 000 UI/día (3 inyecciones)

1. Basal 2. Cuarto día (24 h después de la última dosis)

3

Menor de 2 años

500 UI/cada 2 1. Basal días 2. Día 15 (24 h después (7 inyecciones) de la última dosis)

4

Mayor de 2 años

1500 UI/cada 2 1. Basal días 2. Día 15 (24 h después (7 inyecciones) de la última dosis)

5

Prepubertad

1 000 UI/cada 3 días (6 inyecciones)

6

1. Basal 2. 24 h después de la última dosis

A d o l e s - 2 000 UI/días 0 1. Basal cente y3 2. Días 3 y 5 (2 inyecciones)

hCG: Gonadotropina coriónica humana.

Evaluación del eje hipotálamohipófisis-IGF-1

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Hormona de crecimiento (GH): La medición de esta hormona debe realizarse en ayuno, debido a que si se toma al azar, por las variaciones diurnas, los valores resultan poco confiables. El método que se utiliza para determinar su concentración es el inmunoensayo.

Intervalos de referencia: Hombres y mujeres adultos: Pediátricos niños y niñas:

< 10ng/mL < 13ng/mL

Factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1): Factor producido en el hígado, en respuesta a la estimulación de la GH, sus valores varían con la edad. En el cuadro 84-2, se señalan los valores de referencia de IGF-1 cuantificados mediante inmunoensayo. Interpretación. La elevación de los valores de GH e IGF-1 en pacientes con sospecha de exceso hormonal, soporta el diagnóstico de gigantismo o acromegalia. Se deberán hacer estudios complementarios para confirmar el diagnóstico y la fuente de la producción excesiva.

Prueba de supresión con glucosa Aspectos metodológicos. Está indicada cuando se sospecha hipersecreción autónoma de la hormona de crecimiento, como ocurre en un adenoma hipofisario (gigantismo o acromegalia). Debe realizarse después de 8 horas de ayuno. Se toma muestra de sangre venosa para la determinación basal de glucosa y GH, después, se administra vía oral una carga de glucosa de 1.75 g por kg de peso diluida en agua, hasta un máximo de 75 g, y se medirá glucosa y hormona de crecimiento a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos. Puede existir una supresión inapropiada en pacientes con diabetes descontrolada, desnutrición, patología hepática avanzada, insuficiencia renal crónica, hipertiroidismo o tirotoxicosis, síndrome de Laron o si el paciente está recibiendo tratamiento con L-dopa. Valores de referencia. Los valores de GH en forma fisiológica se suprimen a menos de 1 ng/mL durante la curva, en caso de que no se supriman, el resultado sugie-

Cuadro 84-2. Valores de referencia del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), cuantificados mediante inmunoensayo Adultos

Pediátricos

Edad (años)

Hombre (ng/mL)

Mujer (ng/mL)

Edad

Niño (ng/mL)

Niña (ng/mL)

19 a 30

126 a 382

31 a 40

106 a 255

138 a 410

1 a 7 días

≤ 31

≤ 31

126 a 291

8 a 14 días.

≤ 43

≤ 43

41 a 50

86 a 220

88 a 249

15días a 1 año

25 a 265

25 a 265

51 a 60

87 a 225

92 a 190

1 a 2 años

45 a 222

99 a 254

61 a 70

75 a 228

87 a 178

3 a 4 años

36 a 202

36 a 202

71 a 80

31 a 187

25 a 171

5 a 6 años

32 a 259

57 a 260

81 a 88

65 a 157

21 a 162

7 a 8 años

65 a 278

97 a 352

9 a 10 años

52 a 330

49 a 461

11 a 12 años

80 a 723

101 a 580

13 a 14 años

142 a 855

199 a 658

15 a 16 años

176 a 845

236 a 808

17 a 18 años

152 a 668

165 a 526

908  •  Endocrinología clínica de. . .

Pruebas de estimulación para la secreción de hormona de crecimiento Aspectos metodológicos. Esta es una prueba dinámica en la que se utilizan diferentes fármacos o agentes que estimulan la secreción de GH, con el fin de confirmar o descartar deficiencia en la secreción. En pacientes que desde el punto de vista clínico tengan sospecha de deficiencia de GH, se realizará esta prueba en condiciones de ayuno, después de la media noche. Se puede realizar una de las siguientes opciones: I. Arginina 0.5g/kg (30 g máximo) administrado en forma intravenosa (IV) en 30 minutos. II. Prueba de tolerancia a la insulina: administrar 0.1 unidades/kg IV (0.05U/kg si hay una alta sospecha clínica de déficit de GH), con el objetivo de alcanzar un valor de glucosa capilar < 40mg/dL; el paciente debe estar canalizado con solución glucosada al 10% y ser acompañado por un profesional de la salud capacitado para identificar los signos de hipoglucemia, se verifica con glucómetro el valor de glucosa, se toman muestras e inmediatamente se administra la solución glucosada. III. Levodopa 125 mg vía oral si el paciente pesa menos de 15 kg, 250 mg si pesa entre 15 y 30 kg o 500 mg si pesa más de 30 kg. IV. Clonidina 5 mg/kg (máximo 300 mg totales) administrado vía oral. V. Propranolol 0.75 mg/kg vía oral (máximo 40 mg totales). VI. Hormona liberadora de GH (GHRH) 1 mg/kg en bolo intravenoso. VII. GHRH más arginina: primero se administra el bolo de GHRH como se señala en el número VI, seguido de la infusión de arginina como se describe en el número I. Se tomarán muestras de sangre para la determinación de GH en cada una de las pruebas de estimulación especificadas arriba en los siguientes puntos: 0, 30, 60, 90 y 120 minutos. Los puntos de corte utilizados para el diagnóstico de deficiencia de GH en adultos, con las dos pruebas que se utilizan en este grupo de edad, son: en el caso de la de tolerancia a la insulina, un pico durante la curva menor de 5.1 ng/mL y con la prueba de GHRH-arginina un pico menor de 4.1 ng/mL, estos valores muestran una sensibilidad de 96 y 95% con especificidad de 92 y 91% respectivamente. En los niños, la curva de tolerancia a la insulina sigue siendo el estándar de oro, con una precisión de diagnóstico de 85% con un punto de corte de 10 ng/mL, o bien de 100% con un punto de corte de 3 ng/mL; sin embargo, esta prueba es poco utilizada, por los síntomas que se

presentan durante la misma, dado que se requiere llegar a una glucosa de por lo menos 40 mg/dL; en su lugar se utiliza la prueba de GHRH-arginina, se ha adoptado como punto de corte en este caso, un pico menor de 10 ng/mL para el diagnóstico de deficiencia. En los adultos, una rigurosa comparación entre los resultados de la prueba de tolerancia a la insulina, GHRH-arginina, arginina, L-dopa y arginina/L-dopa, reveló muy pobre precisión entre las últimas tres, por lo que deben preferirse las dos primeras. En los niños, no hay estudios que comparen entre los diferentes agentes utilizados y el estándar de oro, que es la prueba de tolerancia a la insulina. En el caso de un paciente con deficiencia de GH de origen hipotalámico, la prueba de GHRH-arginina puede resultar falsa, dado que la hipófisis por lo general se encuentra intacta en estos pacientes y puede todavía responder a la GHRH, en tal caso, es mejor la prueba de tolerancia a la insulina o la de arginina.

Prolactina Tiene su utilidad clínica en el diagnóstico de adenomas hipofisarios productores de prolactina, en el diagnóstico diferencial de problemas del tallo hipofisario, en el estudio de ginecomastia, amenorrea, galactorrea, infertilidad, entre otros. Aspectos metodológicos. Se requiere un ayuno de 12 horas. Dado que la prolactina se libera con el estrés, se ha sugerido que se tome la muestra de sangre venosa 30 min después de haber colocado una vía para la obtención de la misma, estando el paciente en reposo y dos horas después de haber despertado, ya que durante el sueño aumenta la secreción de la hormona, además se debe considerar que su producción exhibe una gran pulsatilidad, con alrededor de 14 picos al día. Una extracción basal única puede dificultar su valoración, por eso se recomienda realizar tres extracciones, en intervalos de 20 min, y medir la concentración de prolactina en pool o por separado en las tres muestras. Los métodos que se utilizan para medirla son el ensayo inmunoradiométrico y la quimioluminiscencia. Valores de referencia: Hombres: 2 a 18 ng/mL Mujeres no embarazadas: 2 a 29 ng/mL Mujeres embarazadas: 10 a 209 ng/mL Interpretación. La elevación intermedia de los valores de prolactina, en rangos entre el límite superior de lo normal y 100 ng/mL, se puede condicionar por factores como estrés, embarazo, dolor, coito, lactación y estimulación de los pezones y secreción pulsátil; ingesta de fármacos, como risperidona, buspirona, olanzapina, fenotiazinas, domperidona, inhibidores de monoamino oxidasa, fluoxetina, amitriptilina, haloperidol, metoclopramida, levosulpirida, estrógenos, opiáceos, labetalol, alfa metil dopa, verapamil, reserpina, cimetidina, ranitidina, entre

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re que existe un adenoma hipofisario productor de GH, o bien, si el paciente fue tratado con cirugía, indica que no está curado el problema.

(Capítulo 84)

El laboratorio en endocrinología  909

otros; lesiones de la pared torácica, insuficiencia renal, cirrosis, hipotiroidismo primario, insuficiencia suprarrenal, síndrome de ovarios poliquísticos, entre otras causas. Una elevación mayor de 100 ng/mL es altamente sugerente de adenoma hipofisario productor de prolactina (micro o macroprolactinoma), o bien un adenoma con producción mixta de hormona de crecimiento y prolactina.

HIPÓFISIS POSTERIOR Vasopresina u hormona antidiurética Se cuantifica por medio del inmunoensayo. Valores de referencia. El rango de referencia es el mismo para hombres y mujeres adultos y niños: 1 a 13 pg/mL.

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Prueba de deshidratación o restricción de ingesta de líquidos Esta prueba se realizará en pacientes en quienes se presenta poliuria no atribuible a hiperglucemia y no se tiene la certeza de que se trate de una diabetes insípida (DI). Después de un ayuno nocturno, determinar osmolalidad sérica y urinaria y suspender la ingesta de líquidos. Se debe tomar cada hora peso, volúmenes urinarios y muestras de orina y plasma para determinar osmolalidad. Para diferenciar DI central de nefrogénica, administrar 1 mg de desmopresina IV o 10 mg intranasal. Interpretación. Se descarta polidipsia primaria y se hace el diagnóstico de DI, si la osmolalidad urinaria no excede 300 mOsm/kg antes de que la osmolalidad del plasma sea > 295 mOsm/kg o el sodio sérico > 143 mEq/L. De manera alterna se puede medir la osmolalidad de la orina cada hora, y una vez que no se ha elevado 30 mOsm/kg respecto de la hora previa, se hace el diagnóstico de DI y se mide la osmolalidad plasmática y urinaria. Luego se administra desmopresina IV o intranasal, y si se eleva la osmolalidad urinaria > 50% indica una respuesta renal normal, por lo tanto, la DI es de origen central y si la osmolaridad urinaria cambia < 10% la DI es nefrogénica. Comentarios. La restricción de líquidos en pacientes con DI puede causar depleción intensa del líquido extracelular, por lo que deberá de suspenderse la prueba si el paciente ha perdido más de 3% de su peso corporal. Si los volúmenes urinarios han excedido previamente 100 mL/kg/día, está contraindicado el ayuno nocturno y se deberá iniciar la prueba durante el día.

PÁNCREAS ENDOCRINO Insulina y péptido C La insulina y el péptido C son secretados en cantidades equimolares, sin embargo debido a que la insulina tiene un aclaramiento de cerca de 50% a su paso por el hígado,

las concentraciones son 1:5 respecto del péptido C, que tiene un mínimo metabolismo en el hígado. Los métodos que se utilizan para medir estas hormonas son RIA y ensayos inmunoenzimáticos, quimioluminiscencia. Valores de referencia de la insulina. Tanto en hombres como en mujeres y en la edad pediátrica los rangos de referencia son < 20 mU/mL. Interpretación. Es aconsejable que los valores de insulina de referencia se establezcan de acuerdo a la población estudiada y el método de medición utilizado, ya que existe variabilidad. Las concentraciones superiores al rango de referencia, sugieren que existe resistencia a la insulina, o en el contexto de pacientes con hipoglucemia orgánica, sugieren un insulinoma o nesidioblastosis. Valores de referencia del péptido C: Hombres y mujeres adultos: 0.5 a 2.0ng/mL. Niños y adolescentes (uno y otro sexo): 0.7 a 2.8ng/mL.

Curva de tolerancia oral a la glucosa (CTOG) Esta prueba refleja la eficiencia del organismo para metabolizar la glucosa después de una carga, imitando la dinámica de la glucosa y la insulina en condiciones fisiológicas. Aspectos metodológicos. Después de un ayuno de 8 horas, se realiza una toma de sangre basal, se administran 75 g de glucosa vía oral disueltos en 375 mL de agua que deben ser ingeridos en 5 minutos. Se realizan extracciones de sangre a los 30, 60, 120 y 180 minutos para la determinación de glucosa e insulina. Interpretación. Varios métodos se han descrito para calcular la sensibilidad a la insulina a partir de la prueba de tolerancia oral a la glucosa. En estos métodos, se utiliza la relación de la glucosa e insulina durante la CTOG. El índice de Matsuda es una forma relativamente fácil de calcular la sensibilidad a la insulina y proporciona una aproximación razonable de la sensibilidad a la insulina de todo el organismo. El diagnóstico de diabetes mellitus se hace cuando el valor de glucosa a las 2 horas es > 200 mg/dL, y el diagnóstico de intolerancia a la glucosa se establece con cifras a las 2 horas entre 140 y 199 mg/dL.

Pruebas para evaluar la sensibilidad a la insulina La resistencia a la insulina implica una reducción en su capacidad para realizar sus funciones, generando numerosas alteraciones fisiopatológicas que conducen a un elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares y diabetes mellitus tipo 2. Para determinar y cuantificar la sensibilidad a la insulina existen diversos métodos, algunos se basan en el análisis en un estado en equilibrio o estacionario y otros en procesos dinámicos. El clamp euglucémico hiperinsu-

910  •  Endocrinología clínica de. . .

(Capítulo 84)

linémico y la prueba de supresión de insulina evalúan de manera directa la utilización de la glucosa mediada por insulina en condiciones de equilibrio. El primero se basa en la medición de la utilización de glucosa y las tazas de producción de glucosa durante el estado de hiperinsulinemia, o ambas; el segundo mide la capacidad de la insulina exógena para ocasionar la metabolización de una carga de glucosa administrada IV y de suprimir la insulina endógena. La curva de tolerancia a la glucosa IV con análisis de modelo mínimo (modelo matemático), cuantifica la respuesta del páncreas, tanto la primera como segunda fase de secreción de insulina y la sensibilidad periférica a la misma. Estos métodos proporcionan cuantificaciones precisas de resistencia a la insulina, pero tienen las desventajas de que son pruebas costosas, difíciles de realizar e invasivas, por lo que se utilizan sólo en estudios de investigación, por eso, no se revisarán es este capítulo. Sólo se mencionarán las pruebas más utilizadas en la práctica clínica.

Índice de Matsuda

Índices para el cálculo de la resistencia a la insulina

donde, el valor de 10 000 representa una constante que permite obtener resultados del índice entre 0 y 12; G0 e I0 son la glucosa (mg/dL) y la insulina (mU/mL) en ayunas, y SOG representa el periodo de la sobrecarga de glucosa en la CTOG. Valores de referencia. La prueba se considera positiva para resistencia a la insulina corporal total con un valor menor de 4.3 (< 4.3). Existen otros índices para calcular sensibilidad a la insulina como son: el HOMA 2-IR, el QUICKI (del inglés,Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) y el índice McAuley.

Índice HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment) Este modelo se creó tomando como base un modelo matemático desarrollado a partir de datos conocidos en humanos, tiene como principio la relación de interdependencia entre la glucemia y la insulinemia. Cuando existe una disminución en la secreción de insulina, la insulina plasmática puede encontrarse cerca de lo normal a expensas de tener una glucemia basal elevada y viceversa, cuando existe resistencia a la insulina, la glucemia basal tiende a mantenerse cerca de lo normal por una hiperinsulinemia compensadora. Fórmula para el cálculo μU mg Insulina basal mL x glucosa basal dL 405

Valores de referencia. Se considera sensibilidad a la insulina normal un valor < 3.0; en algunos reportes de acuerdo a la población estudiada, proponen puntos de corte entre 2.5 y 2.9. Es recomendable que cada laboratorio establezca sus valores de referencia.

Fórmula para el cálculo ISIcomp=

10.000 (G0 × I0) × (concentración media de glucosa en la SOG × concentración media de insulina en la SOG)

Hemoglobina glucosilada (HbA1c) Es una prueba utilizada para medir el promedio de glucosa en los últimos tres meses, sirve para valorar el grado de control en pacientes con diabetes mellitus; además, fue aprobada para establecer el diagnóstico de diabetes, siempre y cuando se utilice un método confiable y estandarizado, como la cromatografía liquida de alta resolución (HPLC), que es el estándar de oro, otro método utilizado es inmunoturbidimetría. Valores de referencia y significado. Una HbA1c < 7% en pacientes con diabetes mellitus de acuerdo a la Asociación Americana de Diabetes o < 6.5% de acuerdo con la Federación Internacional de Diabetes y a la Asociación Latinoamericana de Diabetes, reflejan un buen control metabólico. Para diagnóstico de diabetes mellitus se utiliza un valor de HbA1c > 6.5%.

Glucagón Hormona producida por las células a del islote pancreático, rara vez se mide en la práctica clínica, sólo en el

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En la práctica clínica ambulatoria suelen utilizarse distintos modelos o índices para evaluar la resistencia a la insulina; sus fórmulas fueron creadas a partir de variables bioquímicas, las principales, glucosa e insulina y valoran de forma indirecta la sensibilidad a esta última. Los modelos que se presentan a continuación no están validados, por la diversidad en los inmunoensayos para medir insulina sérica, lo que genera distintos valores de referencia.

Matsuda y DeFronzo en 1999 propusieron un índice similar al modelo HOMA. Durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa de 2 horas con una carga de 75 g de glucosa y tomas basales 30, 60, 90 y 120 minutos (realizada después de 8 horas de ayuno), la sensibilidad a la insulina mostraría la supresión de la producción hepática de glucosa y la captación de glucosa por los tejidos periféricos, de modo que cuanto mayor fuera la resistencia a la insulina del hígado y los tejidos periféricos mayor sería el incremento de glucosa, obteniendo así la sensibilidad global o completa de la insulina. A este índice se le conoce como índice de Matsuda, índice compuesto o ISI compuesto.

El laboratorio en endocrinología  911

caso de sospecha de un tumor productor de glucagón. El método utilizado para medir su concentración es radioimnunoanálisis (RIA). Valores de referencia: Hombres y mujeres adultos < 60 pg/mL Niños de uno y otro sexo entre 4 y 14 años < 148 pg/mL

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Vitamina D y sus metabolitos (25-hidroxi vitamina D y 1,25 dihidroxi vitamina D) Aspectos metodológicos. La medición de 25-hidroxi vitamina D (25-OH-D) representa mejor el estado de suficiencia de la vitamina, debido a su larga vida media que es de dos a tres semanas, en cambio la 1,25-dihidroxi vitamina D -1,25(OH) 2 D- tiene una vida media entre 5 a 8 horas, por lo que no es útil con este fin, pero se usa para detectar condiciones de producción excesiva o en la evaluación de hipercalcemia, hipercalciuria e hipocalcemia, así como en patologías del hueso y del metabolismo. Los ensayos de laboratorio deben medir tanto 25(OH)D 2 como 25(OH)D 3 o bien 1,25(OH) 2 D2 y 1,25(OH) 2 D3 respectivamente. Los métodos utilizados son RIA, inmunoensayo enzimático, inmunoensayo automatizado, HPLC y espectrometría de masas en tándem. El intervalo de referencia para 1,25(OH) 2 D es de 15-60 pg/mL; los valores de referencia para 25 OH D se señalan en el cuadro 84-3. Interpretación. Cuando el valor de 25(OH)D se encuentra en un rango menor de 20 ng/mL, puede asociarse a osteomalacia en los adultos o raquitismo en los niños. Concentraciones entre 20 y 29 ng/mL pueden relacionarse con un incremento del riesgo para osteoporosis y baja respuesta al tratamiento de la misma. Los valores bajos pueden ser ocasionados por una pobre exposición al sol, uso excesivo de bloqueadores solares, piel oscura, malabsorción intestinal; en los países en donde la luz solar durante el día disminuye en invierno, las cifras de 25(OH)D se reducen hasta en 40 a 50%. Las personas que reciben difenilhidantoína como tratamiento para epilepsia, disminuyen la 25- hidroxilación en el hígado, por lo que se encuentran valores más bajos. La 1,25(OH)2 D puede encontrarse elevada en sarcoidosis y linfoma debido a que algunas células inmu-

Cuadro 84-3 Valores de referencia de 25 hidroxi vitamina D (25 OH D) Nivel de 25 OH D

Diagnóstico

< 20 ng/mL (50 nmol/L)

Deficiencia

21 a 29 ng/mL (52.5 a 72.5 nmol/)

Insuficiencia

30 a 80 ng/mL

Rango deseado

> 80 ng/mL

Exceso

nitarias la producen, también aumenta en el hiperparatiroidismo primario. En el caso de insuficiencia renal, debido a la falta de hidroxilación en la posición 1 en el riñón, los valores son bajos.

Calcio El calcio total por lo común se mide por espectrofotometría; el intervalo de referencia para calcio total en adultos sanos es de 8.8 a 10.3 mg/dL (2.20 a 2.58 mmol/L). Se ha reportado que algunos factores interfieren con los métodos colorimétricos, como hemólisis, ictericia, lipemia, paraproteínas y magnesio. El rango de referencia del calcio ionizado o libre, medido con electrodos de ion selectivo, es de 4.6 a 5.3 mg/ dL (1.16 a 1.32 mmol/L) en adultos. El resultado del calcio urinario varía con la dieta, los individuos en una dieta promedio excretan hasta 300 mg/día (7.49 mmol/ día). Las muestras de orina deben acidificarse para evitar la precipitación de sales de calcio. Interpretación. El calcio elevado puede tener las siguientes causas: relacionadas con hormona paratiroidea: hiperparatiroidismo primario esporádico, familiar (NEM 1 y 2), hipercalcemia hipocalciúrica familiar, hiperparatioidismo familiar aislado, hiperparatiroidismo terciario. No relacionadas con hormona paratiroidea: hipercalcemia asociada a malignidad, intoxicación por vitamina D, patologías granulomatosas, fármacos (tiazidas, litio, teriparatide, exceso de vitamina A, toxicidad por teofilina), hipertiroidismo, acromegalia, feocromocitoma, insuficiencia suprarrenal, nutrición parenteral, síndrome de leche y alcalinos.

Hormona paratiroidea (PTH) molécula intacta Las pruebas tradicionales para PTH miden tanto la molécula 84 amino terminal intacta y sus metabolitos inactivos. Uno de estos productos de escisión, el fragmento 7-84 PTH, es un antagonista débil para la actividad de la PTH y puede bajar los valores de calcio. Es importante distinguir entre PTH y sus productos de degradación en pacientes con insuficiencia renal crónica, porque estas sustancias se acumulan y pueden dar la impresión de una elevación de PTH. Se dispone de la medición de PTH intacta, biológica activa. Esta prueba elimina la interferencia de los metabolitos y es de gran utilidad clínica en pacientes con insuficiencia renal, mide específicamente la molécula 1-84. Este ensayo proporciona una mayor especificidad que las pruebas de segunda generación para PTH intacta, sin embargo, el costo y disponibilidad hacen de esta prueba una segunda línea y se utiliza para evaluar el estado óseo metabólico en pacientes con insuficiencia renal. El método de medición es a través de RIA y ensayos inmunométricos. Rangos de referencia. Los rangos normales para estas pruebas muestran una variación estacional, en parte debido al menor valor de 25(OH)D durante el invierno

912  •  Endocrinología clínica de. . .

Marcadores de recambio y resorción ósea La determinación de metabolitos liberados durante el proceso de reabsorción y formación ósea, resulta útil tanto para el diagnóstico de enfermedades del hueso, como para la vigilancia del tratamiento a largo plazo. La correlación de los marcadores de recambio y resorción ósea con la histomorfometría y la cinética del calcio es buena. En patologíass caracterizadas por un aumento de recambio óseo, los marcadores disponibles se encuentran elevados, pero el grado de elevación varía en forma considerable. La mayoría de los marcadores de resorción ósea están aumentados en pacientes con hipertiroidismo, hiperparatiroidismo y mujeres posmenopáusicas. Los pacientes con enfermedad de Paget o metástasis óseas tienen valores altos para la mayoría de las pruebas, pero las concentraciones de osteocalcina en suero suelen ser normales. La excreción urinaria de NTX, la fosfatasa alcalina ósea específica en suero y N-terminal procolágeno tipo I son los indicadores más sensibles de actividad en enfermedad de Paget. Las concentraciones séricas o urinarias de la mayor parte de los marcadores de recambio óseo caen durante el tratamiento antirresortivo. El alcance de la reducción, sin embargo, depende tanto del tratamiento como del marcador. Los valores de referencia y métodos utilizados para cuantificar los marcadores de formación ósea se muestran en el cuadro 84-4 y lo correspondiente a los marcadores de resorción se muestra en el cuadro 84-5.

Colesterol total, colesterol de baja densidad (LDL), colesterol de alta densidad (HDL), triglicéridos El perfil de lípidos es una herramienta de evaluación clínica muy común. Permite evaluar el riesgo para desarrollar patología aterosclerosa y además, sirve para el control y seguimiento a largo plazo de los pacientes con algún tipo de dislipidemia primaria o secundaria, con fines de prevención. El colesterol total y los triglicéridos se cuantifican por métodos enzimáticos. El colesterol de alta densidad (HDL) se mide por el método de poli-anión-catión divalente como heparan o dextran sulfato-Mn+ o fosfotunsgstato sódico-Mn+; en equipos automatizados se utiliza un método de dos pasos: el primero hace un complejo con lipoproteínas no HDL y el segundo hace una reacción enzimática para medirlo. Para

Cuadro 84-4. Valores de referencia de los marcadores de formación ósea Marcador (método de laboratorio utilizado)

Valor de referencia

6 a 23 mg/L 4 a 15 mg/L 6 a 24 mg/L

Fosfatasa alcalina ósea específica sérica (Inmunoensayo)

Hombres Mujer premenopausia Posmenopausua

Osteocalcina sérica (Inmunoensayo)

Hombre adulto 1.1 a 11 ng/mL Mujer adulta 0.7 a 6.5 ng/mL

N-terminal procolágeno tipo I sérico (Inmunoensayo y RIA)

Hombres 25-29 años 31.1 a 95.9 ng/mL 75-79 años 15.7 a 68.1 ng/mL Mujeres Premenopausia 19.3 a 76.3 ng/mL Postmenopausia 18.2 a 102.3 ng/mL

C-terminal procolágeno tipo I sérico (Inmunoensayo y RIA)

Menos estable, por lo que la medición es poco utilizada en clínica

calcular el colesterol de baja densidad (LDL) se utiliza la fórmula de Friedewald [LDL = colesterol total – HDL – (triglicéridos/5)], en pacientes con valores de triglicéridos mayores de 200 mg/dL empieza a haber errores notorios en el cálculo, sin embargo con mayores de 400 mg/ dL resulta inaceptable calcular a través de esta fórmula

Cuadro 84-5. Valores de referencia de los marcadores de resorción ósea Marcador (método de laboratorio utilizado)

Valor de referencia

N-telopéptido del colágeno tipo I urinario (Inmunoensayo)

Orina 24 h (nmol) Hombre 18 a 29 años 5 a 88 30 a 39 años 7 a 51 40 a 49 años 5 a 47 50 a 60 años 6 a 43 Mujer premenopausia 5 a 79

Hidroxiprolina urinaria (HPLC e inmunoensayo)

Orina 24 h (mg/24h) Hombres Mujeres Total 9 a 73 7 a 49 Libre ≤ 2.7 ≤ 2.7 Orina al azar (μg/mL) Total ≤ 60 ≤ 60 Libre ≤ 1.6 ≤ 1.6

Deoxipiridinolina urinaria libre (HPLC e inmunoensayo)

Orina 24 h (nmol/mmol creatinina) Hombres 4 a 19 Mujeres premenopausia 4 a 21

Piridinolina (HPLC e inmunoensayo)

Orina 24 h (nmol/mmol creatinina) Hombres 20 a 61 Mujeres premenopausia 22 a 89

Fosfatasa ácida resistente a tartrato 5b sérica (Inmunoensayo fluorométrico)

Mujeres premenopausia 0.5 a 3.8 U/L Mujeres posmenopausia 1.1 a 5.3U/L Hombres 1.7 a 5.9 U/L

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en la población sana. Los valores normales de PTH intacta, biológica activa son 8-50 pg/mililitro. En el caso de la medición de PTH tradicional, los rangos de referencia son 10–65 pg/mL (ng/L). Interpretación. La elevación de PTH la causa hiperparatiroidismo primario (adenomas, hiperplasia o cáncer de paratiroides), secundario (p. ej., causado por deficiencia de vitamina D) o terciario (ocasionado por insuficiencia renal crónica). También está elevada en un 15 a 20% de los casos de hipercalcemia hipocalciúrica familiar.

(Capítulo 84)

El laboratorio en endocrinología  913

las concetraciones de LDL, en estos casos se recomienda la medición directa. Valores deseables de lípidos: Colesterol total: menor a 200 mg/dL Colesterol LDL: pacientes de riesgo bajo (< 1% a 10 años) el óptimo es menor de 190 mg/dL; con riesgo moderado (1a 5% de riesgo a 10 años) el valor óptimo es menor de 115 mg/dL; en los pacientes de riesgo alto (5 a 10% de riesgo a 10 años) se recomienda menor de 100 mg/dL y los pacientes de muy alto riesgo cardiovascular (> 10% de riesgo a 10 años como diabetes mellitus tipo 2, patología cardiovascular conocida e insuficiencia renal crónica) menos de 70 mg/dL. Colesterol HDL: deseable mayor de 50 mg/dL en mujeres y mayor de 40 mg/dL en hombres. Triglicéridos: menos de 150 mg/dL.

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ALDOSTERONA, RENINA (EJE RENINA-ANGIOTENSINAALDOSTERONA) Las pruebas de este apartado están encaminadas a establecer el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario. La relación aldosterona/actividad de renina plasmática (o concentración de renina) es en la actualidad la prueba más utilizada para el estudio inicial del paciente con sospecha de este trastorno. Para establecer la relación se debe considerar que los valores de aldosterona y renina varían con respecto a la hora del día, postura, dieta, fase del ciclo menstrual y de manera fundamental, por fármacos antihipertensivos, por lo que se recomienda repetir la determinación de aldosterona y renina más de una vez antes de las pruebas confirmatorias. Es mejor calcular la relación aldosterona/renina midiendo la concentración de renina en vez de la actividad de renina plasmática, 1 ng/mL/h de actividad de renina plasmática equivale a 7.6 ng/L de concentración de renina en plasma, medida por inmunoensayo quimioluminiscente. Se aconseja corregir la hipopotasemia y seguir una dieta libre en sodio para evaluar de manera adecuada el eje renina-aldosterona. Algunos fármacos, como b bloqueadores adrenérgicos, agonistas a2 y AINE podrían ocasionar falsos positivos; los diuréticos, como espironolactona o eplerenona, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina, podrían ocasionar falsos negativos. Se recomienda suspender los fármacos dos a cuatro semanas antes de realizar las pruebas, previendo los riesgos de la suspensión de los mismos.

Aldosterona Aspectos metodológicos. Una determinación de aldosterona sin las indicaciones especiales al paciente sería de escasa utilidad clínica, debe señalarse la postura, la hora

de extracción, la ingesta de sodio y de potasio en la dieta, entre otros aspectos. Valores de referencia. Las concentraciones de aldosterona plasmática entre 8:00 y 10:00 horas en posición vertical son menores de 28 ng/dL; entre 16:00 y 18:00 horas en posición vertical son menores de 21 ng/dL, en posición supina entre 8:00 y 10:00 horas la concentración normal es entre 3 a 16 ng/dL. El rango normal de aldosterona en orina de 24 horas es de 6 a 25 mg. El valor de referencia para el índice aldosterona/actividad de renina plasmática es de 0.9 a 28.9.

Renina Existen dos tipos de métodos para su determinación: los que miden la actividad de renina plasmática y los que miden su concentración. Estos últimos tienen mayor precisión y exactitud, por lo que la comparación de resultados entre laboratorios puede ser posible en este caso. Los ensayos de actividad de renina y los de concentración plasmática de renina proporcionan una información similar excepto en ciertas situaciones clínicas concretas, con el uso de anticonceptivos orales por ejemplo, la concentración de renina plasmática se mantiene normal, mientras que la actividad de la renina aumenta. Valores de referencia. Actividad plasmática de renina es de 0.25 a 5.82 ng/mL/hora. Concentración plasmática de renina es de 1.98 a 24.6 ng/L.

Sobrecarga oral de sodio Aspectos metodológicos. En condiciones normales, la administración de sodio suprime la secreción de aldosterona. La prueba consiste en administrar vía oral 12 g de sodio por día durante tres días distribuidos con las comidas, y evaluar después, la concentración de aldosterona y sodio en orina de 24 horas durante el tercer y cuarto día. También se debe mantener el valor de potasio sérico en concentraciones normales durante la carga oral de sodio mediante la administración de sales de cloruro de potasio. Valores de referencia. Una excreción urinaria de aldosterona mayor de 13 mg/24 h con una excreción de sodio en orina > 200 mEq/24 h, es diagnóstico de hiperaldosteronismo primario.

Sobrecarga intravenosa de sodio Aspectos metodológicos. La infusión de solución salina expande el volumen, provocando la inhibición de la secreción de aldosterona en personas sanas, pero no con hiperaldosteronismo. Con el paciente en decúbito supino 1 hora antes y durante la prueba, se administran 2 litros de cloruro de sodio al 0.9% en cuatro horas. Se miden aldosterona y actividad de renina plasmática, cortisol y potasio, basales y posperfusión.

914  •  Endocrinología clínica de. . . Valores de referencia. Una aldosterona poserfusión menor de 5 ng/dL descarta el diagnóstico de hiperaldosteronismo. Valores por encima de 10 ng/dL son diagnósticos de.

Supresión con fludrocortisona Aspectos metodológicos. Esta prueba se considera el estándar de oro para el diagnóstico de hiperaldosteronismo. La fludrocortisona es un mineralocorticoide potente, y causa una expansión de volumen por sobrecarga de sodio, que disminuye la secreción de aldosterona en personas sanas. La prueba consiste en administrar acetato de fludrocortisona, 0.1 mg cada 6 horas por vía oral durante 4 días. Se dan suplementos de potasio para evitar hipopotasemia, y de sodio para conseguir una excreción urinaria de sodio de 3 mmol/kg/día. Con el paciente en decúbito supino o sentado, se extrae una muestra de sangre para la determinación de renina plasmática, aldosterona y potasio basales; al cuarto día con el paciente en las mismas condiciones de postura se extraerán dos muestras a las 7:00 y a las 10:00 para la determinación de cortisol y aldosterona. Valores de referencia. El resultado es confirmatorio si al cuarto día con la fludrocortisona la aldosterona es mayor de 6 ng/dL junto con una actividad de renina plasmática menor de 1 ng/mL/h (menor de 12 mU/L); el potasio sérico normal excluye un posible falso negativo derivado de hipopotasemia, un cortisol a las 10:00 horas menor que el de las 7:00 horas, excluye un aumento agudo de la secreción de ACTH que pudiera haber impedido el descenso de la aldosterona.

(Capítulo 84)

existe una producción autónoma de aldosterona, la concentración de renina permanecerá suprimida a pesar de la disminución del volumen. Para la prueba, el paciente estará en decúbito por 30 min, se le administran 40 mg de furosemida IV en bolo y debe mantenerse en bipedestación durante dos horas. Se toman muestras de sangre a los 30 min en posición decúbito (antes de la administración de la furosemida), y a las 2 horas en bidepestación, para cuantificar aldosterona y actividad de renina plasmática. Valores de referencia. La prueba se considera positiva cuando la actividad de renina plasmática posfurosemida resulta menor de 2 ng/mL/hora.

Prueba de supresión con dexametasona Aspectos metodológicos. Es útil para el diagnóstico de hiperaldosteronismo suprimible por glucocorticoides. Consiste en la administración de 0.5 mg de dexametasona vía oral cada 6 horas, por dos días. Se mide aldosterona en plasma y orina de 24 horas, tanto basal como al tercer día. Valores de referencia. Se considera positiva para hiperaldosteronismo suprimible por glucocorticoides con valores de aldosterona plasmática menores a 4 ng/dL y aldosterona urinaria menor a 20 mg/24 horas, después de la supresión con dexametasona.

PRUEBAS PARA EL DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO DE TUMORES ENDOCRINOS Catecolaminas

Aspectos metodológicos. El captopril inhibe la enzima convertidora de angiotensina que estimula la producción de aldosterona. En condiciones normales, la disminución de aldosterona y elevación de renina ocasionados por el captopril producen disminución de la relación aldosterona/renina. La prueba consiste en administrar 25 o 50 mg de captopril vía oral con el paciente en decúbito una hora antes y durante la prueba. Se extraen muestras de sangre basales y a los 60 y 120 minutos después de la administración de captopril, para cuantificar aldosterona y actividad de renina plasmática. Valores de referencia. Es positiva si la concentración de aldosterona después de la dosis de captopril supera los 15 ng/dL y la relación aldosterona/actividad de renina plasmática es mayor de 50.

Prueba de estimulación de renina-aldosterona con furosemida y bipedestación Aspectos metodológicos. La furosemida es un diurético que produce disminución del volumen, estimulando la secreción de renina en individuos normales. Cuando

La medición de las catecolaminas, tanto séricas como urinarias, permite diagnosticar feocromocitomas o paragangliomas cuando se encuentran elevadas. Los métodos que se utilizan para su cuantificación son HPLC y espectrometría de masas en tándem. Catecolaminas en plasma intervalos de referencia: Adrenalina. Posición supina hombres y mujeres < 50 pg/ mL Bipedestación, hombres y mujeres < 95 pg/mL Noradrenalina. Posición supina hombres y mujeres 112 a 658 pg/mL Bipedestación, hombres y mujeres 217 a 1109 pg/mL Dopamina. Posición supina hombres y mujeres < 10pg/ mL Bipedestación, hombres y mujeres < 20 pg/mL Catecolaminas en orina intervalos de referencia: Adrenalina. En hombres y mujeres 2 a 24 mg/24h (2 a 16/g Cr) Noradrenalina. En hombres y mujeres 15 a 100 mg/24 h (7 a 65/g Cr) Dopamina. En hombres y mujeres 52-480 mg/24h (40 a 390/g Cr)

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Prueba de supresión con captopril

El laboratorio en endocrinología  915

Cuadro 84-6. Autoanticuerpos en patologías endocrinas autoinmunitarias

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Órgano (padecimiento)

Autoanticuerpos

Hipófisis

Antihormona de crecimiento

Suprarrenales (Insuficiencia suprarrenal)

Antisuprarrenales Anti 21-hidroxilasa

Tiroides (tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves.)

Anti-T3 Anti T4 Antitiroglobulina Antiperoxidasa tiroidea AntiTSH Antiinmunoglobulina estimulante del crecimiento tiroideo Inmunoglobulina inhibidora de la unión de TSH Anticuerpo bloqueante de TSH Inmunoglobulina estimulante de la tiroides

Páncreas endocrino (diabetes mellitus tipo 1)

Antidescarboxilasa del ácido glutámico-65 (GAD-65) Antiinsulina Anticélulas de los islotes Antiantígeno 512 del islote (ICA 512-IA2)

Paratiroides (hipoparatiroidismo autoinmunitario)

Antihormona paratiroidea

Ovario (insuficiencia ovárica)

Antiovario

total, con o sin terapia con 131I, el valor de tiroglobulina para considerar que se encuentra libre de recidiva, es menor al rango detectable de la prueba o menor de 2ng/mL. En 3.8% de los casos en los que se encuentra un valor indetectable, cuando se estimula con inyección de TSH recombinante o con la suspensión del tratamiento con levotiroxina por unas semanas (para obtener un valor de TSH mayor de 25mIU/L), la tiroglobulina se eleva en el caso de pacientes con patología persistente o recidivante a cifras mayores de 2ng/mL.

Calcitonina Se utiliza para identificar pacientes con carcinoma medular de tiroides, como en la neoplasia endocrina múltiple tipo 2. El éxito terapéutico depende de su identificación temprana; las elevaciones ligeras de calcitonina pueden identificar esta lesión en una etapa temprana, aún no palpable. Cuando se trata de tumores palpables es posible que exista patología metastásica. Se cuantifica mediante inmunoensayo enzimático, inmunofluorescencia o RIA. Intervalo de referencia. En adultos normales es de menos de 25 pg/mL para los varones y menos de 20 pg/ mL para las mujeres. La edad, crecimiento, embarazo, lactancia e ingestión de alimentos pueden afectar los valores de calcitonina. Debe existir un alto índice de sospecha de esta neoplasia agresiva, en los pacientes con concentraciones plasmáticas o calcitonina sérica > 100 pg/mL.

Tiroglobulina

Autoanticuerpos en patologías endocrinas autoinmunitarias

Marcador utilizado en el seguimiento del carcinoma papilar y folicular de tiroides. Los métodos de laboratorio utilizados para su determinación son ensayo inmunométrico y RIA. Valores de referencia. El rango normal para un paciente que tiene tiroides es, tanto en hombres como en mujeres, 2 a 40.9 ng/mLitro. En un paciente con antecedente de carcinoma papilar o folicular de tiroides que se trató con tiroidectomía

Se pueden investigar en forma específica para la glándula afectada en caso de que exista sospecha clínica. En pacientes con síndrome poliglandular autoinmunitario pueden encontrarse anticuerpos contra más de una glándula. En el cuadro 84-6, se mencionan los anticuerpos que se pueden medir para diferentes glándulas, como auxiliares en el diagnóstico. Todos se determinan por inmunoensayo.

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916  •  Endocrinología clínica de. . .

Anexos

Anexo I. Historia de los premios Nobel en endocrinología..................................................................... 918 Anexo II. Formulario, conversiones y páginas electrónicas útiles............................................................ 920

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Anexo III. La ética en la vida del médico............................................................................................... 923

917

Anexo I Historia de los premios Nobel en endocrinología El testamento de Alfred Nobel El hombre detrás de los premios Alicia Yolanda Dorantes Cuéllar

Yo no dejaría nada a un hombre de acción, pues se vería tentado a dejar de trabajar, por otro lado, me gustaría ayudar a los soñadores ya que les resulta difícil conseguirlo en la vida.

Hemos agradecido una y otra vez, a través de las páginas de esta obra, a los médicos que sentaron las bases no sólo de la medicina, sino específicamente de la endocrinología. Ahora, en este anexo, se mencionarán a quienes se han hecho acreedores del Premio Nobel de Medicina y Fisiología por sus investigaciones en el campo de la endocrinología. En el cuadro anexo, se especifica, además del nombre del o de los premiados, el año, país de origen y el motivo del galardón. Pero… ¿Quién fue Alfred Bernhard Nobel? Fue un químico brillante, nacido en Estocolmo, capital de Suecia, el 21 de octubre de 1833. Antes de él, ninguna persona en la historia de la humanidad pensó elogiar “no sólo con palabras, a las personas que, saliendo del común de los seres humanos inventaron, descubrieron, escribieron o legaron algo importante a sus congéneres”. Alfred Nobel, adoptó otra “ciencia” más: la filantropía. Poco antes de morir, señaló: «La totalidad de lo que queda de mi fortuna estará dispuesta del modo siguiente: el capital, invertido en valores seguros por mis testamentarios, constituirá un fondo cuyos intereses serán distribuidos cada año en forma de premios entre aquellos que durante el año precedente hayan realizado el mayor beneficio a la humanidad.

Dichos intereses se dividirán en cinco partes iguales, que serán repartidos en las siguientes áreas del saber humano: una parte a la persona que haya hecho el descubrimiento más importante dentro del campo de la fisiología y la medicina; otra, en el campo de la física; otra más, en el de la química, otra parte, a quien haya producido la obra más sobresaliente de tendencia idealista en el campo de la literatura. Finalmente, a la persona que haya trabajado más o mejor en favor de la fraternidad entre las naciones, la abolición o reducción de los ejércitos existentes y la celebración y promoción de procesos de paz. Es mi deseo que, al otorgar estos premios, no se tenga en consideración la nacionalidad de los candidatos, sino que sean los verdaderamente merecedores, quienes reciban el premio, sean escandinavos o no.» Años más tarde, el Dr. Gregorio Marañón dijo: «La ciencia, a pesar de sus progresos increíbles, no puede ni podrá nunca explicarlo todo. Cada vez ganará nuevas zonas a lo que hoy parece inexplicable, pero las rayas fronterizas del saber, por muy lejos que se eleven, tendrán siempre delante al infinito…» Vaya para todos ellos, nuestra gratitud eterna. 918

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Tengo la intención de dotar después de mi muerte un gran fondo para la promoción de la idea de la paz, pero soy escéptico en cuanto a sus resultados. Alfred Bernhard Nobel

Anexo II: Historia de los premios Nobel  919

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Año

Nombre y país de origen

1909

Emil Theodor Kocher (Suiza)

1923

Frederick Grant Banting (Canadá) y John James Richard Macleod (UK)

El Premio Nobel fue otorgado Por sus trabajos sobre la fisiología, patología y cirugía de la glándula tiroides Por el descubrimiento de la insulina

1936

Sir Henry Hallett Dale (UK) y Otto Loewi Por sus estudios sobre excitación y transmisión química de los impulsos (Alemania) nerviosos

1939

Leopold Ruzicka (Croacia) y Adolf Butenandt (Alemania)

1947

Carl Ferdinand Cori (R. Checa) Gerty There- Por sus trabajos sobre la influencia del lóbulo anterior de la hipófisis sa Cori (R. Checa) Bernardo A. Houssay en la distribución de la glucosa en el cuerpo, de importancia para el (Argentina) desarrollo de la diabetes

1950

Edward Calvin Kendall (EUA) Tadeus Re- Por sus estudios de las glándulas suprarrenales y el descubrimiento de ichstein (Polonia) Philip Showalter Hench la cortisona (EUA)

1955

Vicent Du Vigneaud (EUA)

Por estudiar los efectos de dos hormonas secretadas por el lóbulo posterior de la hipófisis, la oxitocina y la vasopresina

1958

Frederick Sanger (UK)

Dilucidó la estructura de la insulina

1965

Konrad Bloch (Alemania)

Por sus trabajos sobre el metabolismo del colesterol

1966

Peyton Rous (EUA) Charles Brenton Huggins (Can.)

Por sus descubrimientos sobre el tratamiento hormonal del cáncer de próstata

1970

Sir Bernard Katz (Alemania) Ulf von Euler (Suecia)

Sus descubrimientos sobre los neurotransmisores y el mecanismo de su almacenamiento, liberación e inactivación

1971

Earl Wilbur Sutherland Jr. (EUA)

Por sus descubrimientos sobre los mecanismos de acción de las hormonas

1977

Roger Guillemin (Francia) Andrew V. Schally Por sus hallazgos acerca de la producción de hormonas peptídicas del (Polonia) Rosalyn Yalow (EUA) cerebro (Guillemin y Schally) Por el desarrollo de radioinmuno-ensayos de hormonas peptídicas (Yalow)

1982

SuneBergström K. (Suecia) Bengt Samu- Por sus descubrimientos sobre las prostaglandinas y sustancias relacioelsson I. (Suecia) Sir John R. Vane (UK) nadas biológicamente activas

1985

Michael S. Brown (EUA) Joseph L. Goldstein (EUA)

Por sus descubrimientos sobre el metabolismo del colesterol

1986

Stanley Cohen (EUA) Rita Levi-Montalcini (Italia)

Por sus investigaciones acerca de los factores de crecimiento

1994

Alfred G. Gilman (EUA) Martin Rodbell (EUA)

Por el hallazgo de las G-proteínas, substancias intermediarias entre la activación de receptores en la membrana plasmática y las acciones en la célula

1998

Robert F. Furchgott (EUA) Louis J. Ignarro (EUA) Ferid Murad (EUA)

Por sus investigaciones centradas en la naturaleza química del EDRF (factor de relajación derivado del endotelio), el óxido nítrico y su papel en el sistema cardiovascular

2010

Robert G Edwards (EUA)

Por su contribución a la medicina y la revolución en el tratamiento de la fertilidad humana

Por sus descubrimientos sobre la estructura y la síntesis de las hormonas sexuales masculinas

Nota de la autora: Agradecimiento especial para Luis Daniel López Varela, quien ayudó a recabar información para este anexo.

Anexo II Formulario, conversiones y páginas electrónicas útiles Esperanza Valentín Reyes

CONVERSIONES

Unidades tradicionales

Factor de conversión

Unidades SI (sistema internacional)

ACTH

pg/mL

0.2222

pmol/L

Aldosterona

ng/dL

27.774

pmol/L

Androstenediona

ng/dL

0.0349

nmol/L

Calcio

mg/dL

0.25

mmol/L

Calcitonina

pg/mL

0.292

pmol/L

Colesterol

mg/dL

0.0259

mmol/L

Cortisol

ng/mL

2.759

nmol/L

Cortisol

µg/dL

27.59

nmol/L

Creatinina

mg/dL

88.402

µmol/L

Hormona del crecimiento

ng/mL

1

µg/L

Estradiol (E2)

pg/mL

3.7

pmol/L

Gastrina

pg/mL

0.481

pmol/L

Glucosa

mg/dL

0.055

mmol/L

IGF-I

ng/mL

0.131

nmol/L

Insulina

µIU/mL

6.945

pmol/L

PTH

pg/mL

1

Prolactina Progesterona

µg/L ng/mL

ng/L

43.478

pmol/L

3.18

nmol/L

Testosterona

ng/dL

3.467

nmol/L

Triglicéridos

mg/dL

0.0113

mmol/L

25 hidroxivitamina D

ng/mL

2.496

nmol/L

920

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Analito

Formulario, conversiones y páginas electrónicas útiles  921

FÓRMULAS Fórmula Índice de masa corporal (IMC)

kg m2

Calcio (mg/dL) corregido por albúmina (g/dL)

(4.0 - albúmina sérica) x 0.8 + Ca total

Sodio (mEq/L) corregido por hiperglucemia (mg/dL)

Sodio medido + [0.016 x (glu-100)]

Osmolaridad 2 (Na + K) + Depuración de creatinina en orina de 24 h

glucosa 18

BUN

+

2.8

Creatinina urinaria x volumen de orina creatinina sérica x 1 440

Depuración creatinina (Cockcroft-Gault)

[(140 - edad) x peso] 72 X creatinina sérica (mujer x 0.85)

Anión gap (sérico)

Na – (Cl + HCO3)

Colesterol no HDL

Colesterol total – HDL

Colesterol LDL Colesterol total –

triglicéridos 5

PÁGINAS ELECTRÓNICAS ÚTILES

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SOCIEDADES DE ENDOCRINOLOGIA Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología (SMNE)

www.endocrinologia.org.mx

Sociedad Mexicana de Endocrinología pediátrica (SMEP)

www.smep.org.mx

Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD)

www.alad-latinoamerica.org

American Diabetes Association (ADA)

www.diabetes.org

Endocrine Society

www.endocrine.org

American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)

www.aace.com

European Association for the Study of Diabetes (EASD)

www.easd.org

European Society of Endocrinology

www.ese-hormones.org

Society for Endocrinology

www.endocrinology.org

American Thyroid Association

www.thyroid.org

INFORMACIÓN PARA MÉDICOS Información sobre enfermedades tiroideas

www.thyroidmanager.org

Información endocrinología

www.endotext.org

Información médica general

www.medscape.com

INFORMACIÓN PARA PACIENTES SMNE

pacienteendocrino.org.mx

ADA

www.diabetes.org

Endocrine Society

www.hormone.org

US National Library of Medicina; National Institutes of Health (NIH)

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/

REGULACIÓN DE MEDICAMENTOS COFEPRIS

www.cofepris.gob.mx

European Medicines Agency

http://www.ema.europa.eu/ema/

US Food and Drug Administration (FDA)

www.fda.gov

+ HDL

Anexo III La ética en la vida del médico Fernando Mendoza Morfin

En cada acto médico debe estar presente el respeto por el paciente y los conceptos éticos y morales; entonces la ciencia y la conciencia estarán siempre del mismo lado: del lado de la humanidad.

“Es necesario que el médico estudie continuamente los aspectos éticos que le plantean las nuevas tecnologías, las nuevas enfermedades, y las expectativas de los pacientes. La medicina cambia aceleradamente y no son iguales los dilemas que se presentan al médico en la actualidad, de los que debía afrontar hace unos años. En otras palabras, la educación continua en ética médica es algo necesario para un ejercicio digno de la medicina”, dijo en 1985, el doctor Portillo. Los doctores Vélez Correa, y Sarmiento Díaz, agregan: “La ética médica no es sólo el conjunto de normas, un manual de procedimientos; ella debe ser una convicción que posea el profesional y que influya en todo su quehacer. Debe brotar del corazón, de la bondad de la filantropía”. Con razón decía Al-razi, famoso médico persa, alquimista, filósofo y gran erudito: “La medicina es un arte que se lleva en el corazón. Decir frases agradables es tarea de la boca, mientras que ayudar a ser útil es labor del corazón”. El Diccionario de la Real Academia de la Lengua Española (DRAE) define a la ética como “la parte de la filosofía que trata de la moral y de las obligaciones del hombre”. “Moral es la ciencia que trata del bien en general, de las acciones humanas en orden a su bondad o malicia» y se refiere a la “cualidad de las acciones humanas que las hace buenas”. Los principios éticos que orientan la práctica médica han sido recopilados en forma de códigos y juramentos profesionales. El más conocido y que ha influido en la medicina occidental es el Juramento Hipocrático, el cual

se realizó con base en dos principios: “no dañar” y “actuar siempre en beneficio del paciente”. Resulta obvio que en ese Juramento, no se mencionan aspectos vigentes a partir de los códigos surgidos desde 1947 como el de Nuremberg, las Declaraciones de Helsinki y de Ginebra, de la Asociación Médica Mundial y las Normas Internacionales para la Investigación Biomédica, como la capacidad determinante del paciente para participar en la toma de decisiones y el principio de justicia. Es conveniente considerar el carácter reciente de los principios de la Bioética, término acuñado por el profesor Potter en 1971, que estudia sistemáticamente lo relativo al derecho a la vida, a la salud y la dignidad de la persona humana, para revisar los avances científicos y tecnológicos en especial aquellos que pudieran modificar la herencia y el destino del hombre. Vale la pena mencionar algunos de estos conceptos: “Ética médica es la disciplina que fomenta la buena práctica médica, orientada a lograr el mayor beneficio al paciente y dirigida a preservar su dignidad, su salud y su vida”. “Bioética es la rama de la filosofía que determina la práctica adecuada de los actos relacionados con la vida de la persona humana en particular y de los seres vivos en general, orientados hacía la preservación de la vida, a la luz de los principios morales”. México participa en el movimiento universal de la responsabilidad bioética, que obliga a un proceso dialéctico del conocimiento científico y de las reflexiones 922

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René Gerónimo Favaloro

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La ética en la vida del médico  923

morales. Esto se sustenta en el Código de Ética para Gobernar, establecido por el Gobierno Federal en marzo del 2002 y por el programa Nacional de Salud 2001-2006, del cual hace válidas las acciones para la democratización de la salud en México, que consisten en considerar que la buena salud de la población es uno de los objetivos para obtener la igualdad de oportunidades en el desarrollo; que mediante la salud se estimula la capacidad de acrecentar sus medios de vida; y que el valor de la salud es un objetivo social compartido por todos los sectores para fortalecer a la sociedad. La relación entre médico y paciente está regida por una serie de principios fundamentales, como los de reconocer y respetar la dignidad, la autonomía y el derecho individual del enfermo para decidir por sí mismo. La obligación del médico de evitar cualquier daño al paciente y procurar que todo tratamiento le sea benéfico; incluye el deber social de disponer y utilizar los recursos racionalmente y con responsabilidad; estar pendiente para examinar los nuevos desafíos morales de la práctica médica y del derecho, dejando abierta la posibilidad de hacer la reformas necesarias. En resumen, los principios morales sobre los cuales se sustenta la Bioética son la autonomía, la beneficencia-no maleficencia y la justicia, de las cuales la primera es inherente al paciente, la segunda al médico y la tercera a la sociedad y al estado. Aguirre-Gas y Vázquez-Estupiñán, advierten que en la actualidad la seguridad de los pacientes durante el proceso de atención médica ha alcanzado una relevancia prioritaria, determinando la necesidad urgente de garantizarles la seguridad de que sus necesidades de salud se vean satisfechas en las mejores condiciones posibles, sin verse complicadas por eventos adversos ocurridos durante el proceso de la atención. Han propuesto el concepto de “calidad de la atención médica”, en términos de otorgar ésta al usuario con las siguientes características: oportunidad en la atención, centrándose en el bienestar del paciente; satisfacer sus necesidades de salud y expectativas, con calidad, seguridad, efectividad, equidad, y satisfacción tanto del usuario como del personal que lo atiende; finalmente, vigilar la capacitación y actualización permanente del personal. El error médico, como causa de eventos adversos, ha sido uno de los temas de mayor actualidad en las discusiones sobre la calidad de la atención médica en el país, tanto por las demandas frecuentes presentadas por los pacientes en contra de los médicos ante las distintas instancias: la Comisión de Derechos Humanos, y la Comisión Nacional de Arbitraje Médico que vino a dar un cambio en la atención de estos problemas. Los autores proponen una mueva serie de definiciones: “Error médico, es la conducta clínica equivocada en la práctica médica, como consecuencia de la decisión de aplicar un criterio incorrecto”. “Criterio es una norma para conocer la verdad, juicio o discernimiento”. “Criterio médico: es el juicio clínico tendiente a la toma de la decisión correcta en la práctica médica, sustentada en los conocimientos médicos, en las evidencias y en la experiencia”.

Si tenemos en cuenta que lo importante en el proceso de atención es satisfacer las necesidades de salud y las expectativas del paciente en un marco de seguridad, el evento adverso, que compromete negativamente estos procesos, adquiere una relevancia fundamental. “Evento adverso: es un hecho inesperado, no relacionado con la historia natural de la enfermedad, como consecuencia del proceso de atención médica”. Los principales eventos adversos son efectos secundarios e intolerancia a medicamentos, reacciones alérgicas a medicamentos, infecciones intrahospitalarias, escaras por presión y dehiscencia de heridas quirúrgicas. También deben tomarse en cuenta la posibilidad de eventos adversos en el proceso de atención, no precedidos por un error médico; sería de esperarse que en ausencia de error médico, el resultado de la atención fuera el esperado y que esta estuviera libre de eventos adversos, situación que no siempre ocurre, concluyéndose que los dichos eventos pueden acaecer precedidos o no por error médico. Si el error médico existió y no fue identificado, no queda constancia del error y oficialmente no existió el error. Esta circunstancia ha sido denominada “cuasi falla” y es una situación mucho más frecuente que un evento adverso. Si el evento adverso hubiera ocurrido por causas diferentes a un error médico, por ejemplo como consecuencia de la variabilidad biológica de los humanos, fallas en los equipos, en el mantenimiento, en la organización, en la comunicación con el paciente y familiares, accidentes, en la coordinación, en la capacitación del personal, etc., a pesar de ello, el médico es el responsable de prevenirlos, evitarlos, identificarlos con oportunidad y limitar el daño que pudiera producir al paciente, si queremos garantizar una atención médica con calidad, segura y respeto del principio ético de beneficencia. El expediente clínico, es una buena práctica clínica para prevenir un error médico y, por ende, un evento adverso, que perdería su utilidad si no se hubiera documentado en el expediente clínico lo ocurrido. Los registros en el expediente clínico son además, el medio de comunicación por excelencia para otorgar una atención coordinada con otros médicos que tengan que intervenir en la atención de un paciente, para comunicar las prescripciones al personal de enfermería y para la evaluación de la calidad de la atención médica. Es importante señalar que la práctica de la clínica es un recurso que aumenta el conocimiento, el interés y la curiosidad científica; sin embargo, existe una tendencia a dejarla de lado, con lo cual “el arte de la clínica” se ha ido substituyendo por “el arte de la interpretación de la técnica”. “La experiencia es la base del aprendizaje del arte de la medicina, ya que no puede ser heredado ni revelado; aprender a ver, oír, sentir, percibir olores, sólo se puede hacer practicando y así llegar a ser un experto” (Sir William Osler). La mayor experiencia del médico derivada de una práctica clínica desarrollada con calidad, le permite una mejor percepción anticipada de los riesgos de que ocurra un evento adverso, e identificar la presencia

924  •  Endocrinología clínica de. . .

de signos o síntomas que orientan hacía determinada posibilidad, que con frecuencia resulta ser la correcta. En un artículo reciente los doctores Halabe-Cherem y García-Procel, escriben sobre un tema que está vigente en la actualidad; hablan de los diferentes conflictos de interés entre las compañías farmacéuticas, el médico y las instituciones de salud, incluyendo entre otros temas a la promoción de sus productos enfatizando las ventajas de los mismos, afectando en cierta forma la decisión del médico en su indicación de lo que resulta más conveniente para su paciente. También señalan que “a medida que quienes encabezan las organizaciones médicas reconozcan la necesidad de revalorar los principios éticos que guían a la práctica médica y actúen conforme a su compromiso con los pacientes, la profesión tenderá a recuperar y mantener la confianza pública y privada tan preciada en las interacciones sociales. Los pacientes, los médicos, los estudiantes de medicina, los prestadores de servicios de la salud y las instituciones sanitarias merecen una mejor atención clínica, una mejor preparación médica, e investigaciones no sesgadas que realcen el prestigio del ámbito de la medicina y le confieran credibilidad y confianza a la labor de curar y cuidar a los demás”. La práctica médica por evidencias tenderá a ampliarse en este nuevo esquema, pues los médicos contrastarán sus casos con la información científica accesible. Además, se esperaría un aumento en el consumo de los medicamentos genéricos intercambiables (GI), cuyo control de calidad es el mismo aunque con menor costo. Pero aún más importante, se estaría dando un mensaje claro a los médicos en formación para que desarrollen una mayor sensibilidad al profesionalismo médico y a la integridad científica.

(Anexo III)

ADENDUM Al tomar en cuenta los principios ya señalados, se debe enfatizar que el prestador de servicios médicos deberá estar muy pendiente de las falsas y dolosas noticias habladas y escritas, que no llevan otro fin que el de sacar provecho de la credulidad de nuestra población que no sabe interpretar lo que le están diciendo estos explotadores de la incultura médica, que sólo tienen la intención de engañar impunemente la desesperanza de los pacientes portadores de una enfermedad crónica e incurable, pero controlable como es entre otras muchas patologías la DM. Nuestra obligación bioética será por lo tanto combatir toda clase de falsedades de sujetos inmorales que lucran con la escasa cultura médica de nuestro pueblo. De la misma forma debemos estar pendientes de todas esas “clínicas especializadas” en robar a los inexpertos, desesperados por su enfermedad crónica, donde les ofrecen curaciones milagrosas, llegando incluso a retirarles los medicamentos útiles desde el punto de vista farmacológico, provocándoles mayor descontrol de su patología de fondo, un curso natural más acelerado, y en forma consecuente todas las manifestaciones tardías y un profundo ataque al estado general. ¿Qué decir de esos centros de explotación en toda la república, llenos de crédulos que acuden en busca de la resolución total de su DM, mediante “orinoterapia” y otros procedimientos tan falsos como la administración de polvo de serpientes? Solamente podemos decir que debemos combatirlos: en primer lugar mediante la difusión de cultura a la sociedad entera, con la enseñanza continua del paciente y de sus familiares; en segundo lugar denunciando ante las instancias pertinentes tal explotación de los seres humanos.

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BILIOGRAFÍA

Índice

NOTA: Los números de página en negritas corresponden a cuadros; cursivas corresponden a figuras.

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A Absorciometría dual de rayos X, 208 Acantosis nigricans, 307, 360, 420, 579, 580, 628, 640, 646, 819 en cuello, 657 Acetato de medroxiprogesterona, 729, 759 de megestrol, 879 Acetazolamida, 619 Acetilcolina, 386, 856 Acetoacetato, 486 Ácido(s) acetilsalicílico, 512, 533 araquidónico, 58, 334, 386 metabolismo del, 339 araquidónico-prostaglandinas, 819 b-hidroxibutírico, 684 biliares, 311 clorhídrico, 189 desoxirribonucleico (DNA), 11, 21, 719 etilendiamino tetra acético, 262 fíbrico, 362 gamma amino butírico (GABA), 78 glucurónico, 255 glutámico, 413 grasos, 287, 290 libres, 292, 408 libres, papel de, 411 portales, 292 hialurónico, 128, 164, 165 homogentísico, 618 láctico, 502 nucleicos, 18, 21 retinoico, 411 ribonucleico (RNA), 11, 21, 839 tetrayodotiroacético (TETRAC), 94 tióctico, 541 tricarboxílico, 502, 538 úrico, 617

ursodesoxicólico (UDCA), 376 zoledrónico, 210, 211 Acidosis láctica, 502, 505 cuadro clínico, 506 parámetros y metas de tratamiento, 507 tratamiento, 507 metabólica, 484 grave, 843 tubular renal, 197 Aclorhidria, 843 Acné grave, 740 leve, 740 moderado, 740 quístico, 740 Acreción ósea de hidroxiapatita, 601 Acromegalia, 4, 75, 892 tratamiento, 75 Acropaquia, 137 ACTH (hormona adenocorticotrópica), 13, 59, 65, 69, 248, 249, 251, 259, 268, 701, 812, 870, 879, 885 Actividad delictiva, 890 Actividad física, 360, 456, 603 aeróbica, 456 característica, 457 anaeróbica, 456 característica, 457 características, 457 clasificación, 456 con diabetes mellitus, tipo 1, 457 tipo 2, 458 diabetes y, 457 efectos en la salud, 456 etapa de inicio, 459 excusas para no practicar, 459 demanda mucho tiempo y yo estoy muy ocupado, 459

925

es muy costosa, 459 me duele la espalda o la rodilla, 460 niños no necesitan practicar una actividad física, 460 no se tiene tiempo, 460 por ser obeso me da vergüenza moverme, 460 provoca mucha hambre y no quiero engordar, 460 requieren instalaciones especiales, 459 fase, de mantenimiento, 459 de mejora, 459 principal, 459 guía de, 460 inadecuada, 480 isométrica, 456 isotónica, 456 los niños no necesitan practicar una, 460 personas de la tercera edad ya no deben practicar, 460 precalentamiento, 459 recomendaciones para la práctica, 458 Actividad muscular, 504 Activina, 723, 783 Acuerdo Nacional para la Salud Alimentaria, 630 ADENDUM, 925 Adenina, 21 Adenohipófisis, 4, 54, 62 Adenohipofisitis, 63 Adenoma(s), 786, 902 hipofisarios, 62, 69, 812, 904 clasificación, 70 suprarrenal, 271 tóxico, 158 ADH (hormona antidiurética), 83, 249 Adhesinas, 45

Adipocitocinas, 634 Adipocitos, 7, 165, 288 Adipomastia, 708, 709 Adiponectina, 7, 290, 292, 293, 337, 370 Adiposidad, 288 Adolescente(s) factores de riesgo cardiovascular, 629 obeso, 627 parámetros de referencia para perfil de lípidos, 650 Adrenalina, 478, 914 Adrenarquia, 686, 739 Adultos mayores, 869 Agente(s) farmacológicos, 505 hepatoprotectores, 376 hipoglucemiantes, 478 psicotrópicos, 896 quimioterapéuticos, 847 Agonista(s) del receptor del péptido similar al glucagón tipo1, 427 características, 427 efectos colaterales, 428 precauciones de uso, 428 Agudeza visual, 524 Alanina aminotransferasa, 372 Albiglutide, 427, 428 estudios clínicos principales, 432 Albúmina urinaria, 356 Alcalosis respiratoria, 506 Alcaptonuria, 618 Alcohol, 897 Alcoholismo, 207 Aldosterona, 251, 254, 701, 913 aspectos metodológicos, 913 biosíntesis de, 254 defectos en biosíntesis, 273 fármacos pueden afectar la secreción, 273 mecanismos reguladores de secreción, 268 metabolismo de, 255 sintetasa, 250 valores de referencia, 913 Aldosteronismo secundario, 272 causas, 272 suprimible con glucocorticoides o dexametasona, 269 Aldosteronoma, 269 Alelos, 32 Alendronato, 211 de sodio, 211 Alimentación, 360, 603 cómo calcular el programa de, 465 Aliskirene, 533 Almidones, 620 Alprostadil, 571 Alquilfenoles, 804 ALT (alanina aminotransferasa), 372 Alteración(es) ácido-base, 613 conductuales en la vida de la mujer, 887 de diferenciación sexual masculina, 789 de función ovárica, 725, 734 de la unidad hipotálamo hipofisaria, 727 de secreción de mineralocorticoides, 268

en conductos müllerianos, 726 en la yodación, 117 en producción de andrógenos, 731 endócrinas, en personas con VIH, 880 en paciente con depresión, 896 endocrinológicas en el SIDA, 878 endoteliales, 343 gastrointestinales, 863 genéticas, 614 en aterosclerosis, 345 hemodinámicas, 529 hormonales, 749 menstruales, 749, 767 neurológicas, 842, 864 neuropsiquiátricas, 892 ováricas, 730 somáticas, 768 Amenorrea, 725, 862 causas anatómicas, 726 hipotalámica, 863 funcional, 728 posterior al uso de anticonceptivos hormonales, 729 primaria, 727 temporal, 764 American Diabetes Association (ADA), 535, 541, 628, 657 Amilinoma, 849 Aminoácidos, 386, 408 Aminoglutetimida, 183 Amiodarona, 107, 137 Amiotrofia diabética, 539 AMIR (anormalidades microvasculares intrarretinianas), 518 Amlodipino, 512 AMP (monofosfato de adenosina), 120 Ampolla de Vater, 382 Ámpula de Váter, 843 Análisis del semen, 784 genético, 233 inmunoabsorbente ligado a enzimas, 373 Andrógeno(s), 194, 706, 749, 772 actividad periférica de, 746 adrenales, metabolismo de, 255 circulación y conversión periférica, 739 disminución de la acción, 788 efectos del descenso, 792 exceso de, 737 mecanismo de acción, 779 metabolismo, 739, 778 producción, ovárica de, 745 suprarrenal de, 745 secreción adrenal de, 251 suprarrenales, biosíntesis de, 254 Andropausia, 791 Androstendiona, 779 Anemia, 533 Aneuploidías, 30 Angina de pecho, 349 Angiogénesis, 299, 336 Angiografía coronaria, 512 Angioplastía, 351 Angiotensina, 250, 268 II, 340, 529 Angiotomografía flash 256, 351

Anhidrosis del diabético, 578 Anillo(s) cromosómico, 30 vaginales, 760 Anorexia nerviosa, 604, 729, 860 Anormalidades microvasculares intrarretinianas, 518 Anorquia, 787 Anovulación, 753 Anovulatorios, 742 Antagonista(s) de integrinas, 213 de la angiotensina, 376 de los canales del calcio, 512 del receptor IibIIIa plaquetario, 512 Antiandrógenos, 694, 742, 753 Anticoagulación oral, 512 Anticoncepción, 825 hormonal, 756 de emergencia, 761 esteroides y su uso, 757 poscoital, 761 Anticonceptivo(s) combinados, 752 hormonales, 729 combinados, 758 definición y clasificación, 757 eficacia y seguridad, 757 inyectables, 759 minipíldora, 758 orales, 758 combinados, 729 Anticonvulsivantes, 541 Anticonvulsivos, 209 Anticuerpo(s), 40 antiinsulina, 413 antimicrosomales, 102 antiperoxidasa, 828 antisuprarrenales, 808 antitiroideos, 102, 105, 136, 141, 145, 808, 809, 827, 828 positivos, 829 antitiroperoxidasa, 102 antitroideos, 671 contra, el receptor de TSH, 127 peroxidasa tiroidea, 127 tiroglobulina, 127 Antidepresivos, 541, 773 tricíclicos, 896 Antígeno, 39 leucocitario humano (HLA), 41, 412 Antioxidantes, 376 Antiperoxidasa, 105 Antipsicóticos, 896 atípicos, 896 Antitiroglobulina, 105 Antitiroideos, 679 Aparato de Golgi, 296, 406 gastrointestinal, 128 inmunitario, 38, 39 locomotor, 129 APECED (Autoimmune PolyEndocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dysplasia), 808 Apolipoproteínas, 311, 312 Apoplejía hipofisaria, 63, 65

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926  •  Adipocitocinas / Apoplejía (Índice)

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Apoproteína / Carcinoma(s)  •  927

Apoproteína B, 321 E, 322 Apoptosis, 33, 41 Aporte nutricio, regulación del, 14 Apotosis de célula b, 412 APUDomas, 840 de células de islotes pancreáticos, 839 funcionantes poco comunes, 848 Aquoporina 2 (AQP2), 81 Árboles genealógicos, 32 Arco de xenón, 522 Argentafinomas, 836 Arginina, 408, 908 vasopresina, 59 Aromatasa, 891 Arteria(s) caudae pancreatis, 384 esplénica, 383 hepática, 847 pancreática magna, 384 pancreaticoduodenal, 383 tiroidea, 90 Arteriogénesis, 336 Arteriografía selectiva, 812 Arteriopatía coronaria, 510 Artritis reumatoide, 165 Artropatía de Charcot, 560 Asa de Henle, 530 Asociación Americana de Diabetes (ADA), 419 de Tiroides (ATA), 829 AST (aspartato aminotransferasa), 372 Astenia, 265 Atención médica, 924 Atenolol, 158 Ateroma, 314, 345 Aterosclerosis, 206, 342 coronaria, 869 datos epidemiológicos en México, 342 manifestaciones clínicas, 349 medidas preventivas en, 347 métodos diagnósticos no invasivos, 352 tratamiento, 349 Atirosis, 672 Atletas amenorreicas, 604 Atorvastatina, 347 ATP (trifosfato de adenosina), 96, 183, 186, 407, 424, 537, 875 Atrofia testicular, 786 Autoanticuerpos, 809 en patologías endocrinas autoinmunitarias, 915 Autocrinas, 850 Autoestima, 861 Autofagia, 874 Autoinmunidad, 47 tiroidea en el embarazo, 827 Azoospermia, 787 Azúcar, 21

B BAAF (biopsia por aspiración con aguja fina), 145, 151, 158, 679, 831 Bazedoxifeno, 212 Betaína, 376

Bifenilos polibromados, 804 policlorinados, 803 Bifosfonatos, 210, 212 Biguanidas, 423 Bilirrubina, 618 Biliverdina, 618 Bioética, 923, 924 Biología celular, 20 Biometría hemática, 615 Biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF), 145, 151, 158, 679, 831 Biosíntesis, 385, 387 Bisfenol-A, 804 b bloqueadores, 142, 512 Bocio, 5, 48, 88, 136 con hipotiroidismo subclínico, 103 del adolescente, 103 difuso, 113, 127 endémico, 5, 113, 157 epidémico, 5 esporádico, 157 no tóxico, 157 maligno con amiloide, 177 multinodular, 127 no toxico, 103 tóxico, 137, 158 nodular, 113 quístico, 5 suficiencia nutricional en mujeres gestantes, 113 tóxico multinodular, 678 Bochornos, 768 Bolsa de Rathke, 52 faríngea, 239 Bomba de infusión de insulina, 451 Bombesina, 854 Bombesinoma, 848 Braquidactilia aislada tipo E, 219 Brazada, 595 Bromocriptina, 730 Bulimia nerviosa, 860, 861, 866 Bupropión, 361

C Cabergolina, 72 Cadenas ganglionares cervicales, 182 Cadherinas, 45 Caídas factores de riesgo, 210 prevención de, 210 Caja TATA, 25 Calbindina, 193 Calcidiol, 192 Calcio, 186, 207, 618, 911 alteraciones del metabolismo del, 194 aporte de, 603 función del riñón en la regulación del, 193 homeostasis del, 186 intestino delgado en regulación de, 192 iónico elevado, 193 metabolismo del, 186 total, 911 Calciolíticos, 224 Calcitonina, 145, 160, 182, 183, 193, 211, 602, 848, 915

Calcitoninoma, 848 Calcitriol, 194, 196 Cálculo de calorías totales, 465 energético (cal/kg), 465 Calicreína, 844 cAMP (monofosfato de adenosina cíclico), 20, 58, 164, 190, 389, 692 Campimetría computarizada, 76 Canagliflozina, 434 estudios clínicos principales, 436 Cáncer, 33, 606 anaplásico, 151 de mama, 788 en el varón, 709 de paratiroides, 244 de próstata, 788, 794 de tiroides, 89, 144, 147, 831, 900 alto riesgo, 148 bajo riesgo, 148 clasificación TNM de AJC/UICC, 149 diferenciado, 147 manifestaciones clínicas y diagnóstico, 148 muy bajo riesgo, 148 seguimiento a largo plazo, 150 sistemas de estadificación y grupos de riesgo, 148 tratamiento supresivo a largo plazo, 150 tratamiento supresivo inicial, 150 mamario, 772 medular de tiroides, 90, 150, 179, 679 esporádico, 180 pancreático, 426 tiroideo, 679 Candida albicans, 581 Cannabis, 897 Capilares linfáticos, 384 Capsaicina, 541 Captopril, 914 Carbamazepina, 541 Carbenoxolona, 272 Carbohidratos, 18, 466 alteración en metabolismo de, 646 conteo de, 666 cuenta de, 468 efectos en el metabolismo, 256 Carboxicinasa de fosfoenolpiruvato, 484 Carcinoides apendiculares, 846 del colon, 846 del intestino delgado, 846 gástricos, 846 pancreáticos, 846 rectales, 846 Carcinoma(s) anaplásico de tiroides, 151, 161 de células basales, 120 folicular de tiroides, 160 medular de tiroides, 150, 160, 177, 813 clasificación, 178 esporádico, 178 familiar, 151 hereditario, 179, 181 tratamiento, 181 medular esporádico, 180 papilar de tiroides, 159 factores pronósticos, 160

paratiroideo, 244 suprarrenal, 269 productor de cortisol, 902 Cardiopatía isquémica, 317, 511 Cariotipo, 29 Caspasas, 33 Catarata, 524 metabólica, 524, 525 Catecol-O-metiltrasnferasa (COMT), 338 Catecolamina(s), 181, 410, 844, 914 acción de, 276 biosíntesis de, 277 catabolismo de, 277 en orina intervalos de referencia, 914 en plasma intervalos de referencia, 914 fisiología de biosíntesis, 275 síntesis y secreción, 277 Catepsina, 189 Cateterización de vena suprarrenal, 271 Célula(s) adiposas, 7 asesinas naturales, 44 B, 41 b, papel de, 411 blanco, 19 C, 92 cebadas, 45 de Hürtle, 159, 160 de islotes pancreáticos, 839 de Kupffer, 370 de la teca, 718 de Leydig, 684, 692, 702, 776, 779, 906 sustancias producidas, 783 de músculo liso vascular, 331 de Sertoli, 684, 702, 776 sustancias producidas, 783 de sostén, 778 de Von Kupfer del hígado, 292 del estroma, 778 endocrinas, 8 endoteliales, 331, 332, 336 saludables, 334 epitelial, 21 foliculares, 92 germinales, 714, 776, 778 gliales, 813 inflamatorias, 344 intersticiales, 778 mesenquimatosas, 164 neuroendocrinas, 837 osteo-condroprogenitoras, 187 oxifílicas, 160 parafoliculares, 58, 161 paratiroideas, 216 plasmáticas, 41 progenitoras, 874 renales, 528 secretoras de adrenalina, 275 somáticas, 715 TH, 43 yuxtaglomerulares, 268 Celulitis, 581 Centellografia Sestamibi combinada con SPECT, 241 Centila familiar, 614 Cerebro, 3 Cesárea, 825 Cetoacidosis, 842 alcohólica, 488

diabética, 484, 504 administración de bicarbonato en, 490 alteraciones metabólicas y hemodinámicas, 484 clasificación de, 487 complicaciones, 490 criterios diagnósticos, 487 cuadro clínico, 485 diagnóstico, 486 diagnóstico diferencial, 487, 488 durante el tratamiento, 490 factores desencadenantes, 485 fisiopatología, 484 hallazgos en estudios de laboratorio, 485 medidas generales, 487 mortalidad, 491 prevención, 491 puntos clave y errores durante el tratamiento, 490 reposición de bicarbonato, 489 reposición de fosfato y magnesio, 489 reposición de potasio, 489 reposición de volumen, 488 trastorno desencadenante, 487 tratamiento, 487 tratamiento con insulina, 488 Cetogénesis, 484 Cetonemia, 484 Cetonuria, 824 Cetonuria leve a moderada, 619 17-cetosteroides, 273 Choque séptico, 503 Ciclo de Krebs, 502 de remodelación ósea, 187 menstrual, 716, 720, 889 actividad delictiva y, 890 enfermedad mental y, 889 fase folicular, 721 fase lútea, 721 fase ovulatoria, 721 intento de suicidio y, 889 Ciclooxigenasa, 339 Ciclopentanoperhidrofenantreno, 254 Cilindros hialinos, 619 Cinacalcet, 234 Cinta anal, 620 Cintura, 595 percentilas de circunferencia, 644 Cintura/cadera, 595 Ciproheptadina, 847, 903 Cirugía bariátrica, 309 de glándula paratiroides, 239 de glándula tiroides, 154 elementos importantes en, 156 nomenclatura en, 155 hipofisaria, 62 transesfenoidal de hipófisis, 75 Cistitis intersticial, 858 Cistopatía diabética, 550 Citocinas, 21, 46, 170, 205 proinflamatorias, 165, 249 Citogenética, 29 Citología cervical, 769 Citomegalovirus (CMV), 656, 878

Citrato de clomifeno, 753 Climaterio, 764, 889 Clonación, 28 Clonidina, 270, 908 Cloro, 618 Cloruro de polivinilo, 804 Coagulación cascada de, 334 intravascular diseminada, 499 Código de Ética, 924 genético, 21, 22 Codominancia, 32 Codón, 23 Coeficiente intelectual (CI), 115 Colágeno, 530 Colangiopancreatografía endoscópica, 853 Colecalciferol, 191, 194, 223 Colecistocinina, 837, 850, 855 Colecistocininoma, 848 Colelitiasis, 372 Colesterol, 311, 343, 466, 617 bueno, 344 citoplasmático, 252 de alta densidad, 912 de baja densidad, 912 depósitos de, 315 intracelular, 314 malo, 344 sérico, 348 total, 328, 422, 912 Coma mixedematoso, 130 Complexión, 469 Composición corporal, 603, 691 Concentración por flotación, 620 por sedimentación, 620 Condrodisplasia letal de Blomstrand, 223 Conducta alimentaria, 860 sexual masculina, 890 suicida no mortal, 890 Conducto de Alcock, 568 de Müller, 698 de Santorini, 382 de Wirsung, 382 Control autocrino, 15 glucémico, 323 optimización del, 323 paracrino, 15 Conversión de miliequivalentes a miligramos, 469 Corazón, 7 Corpúsculos de Morgagni, 687 Corteza fasciculada (intermedia), 249 glomerulosa (externa), 249 reticular (interna), 249 suprarrenal, 6, 10 Corticosterona, 250 Corticotropina, 59 causas de concentraciones anormales, 902 medición de, 902 valores de referencia, 902 Cortisol, 14, 254, 410 biosíntesis de, 252

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928  •  Cardiopatía / Cortisol (Índice)

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Cosintropina / Diabetes  •  929

libre urinario, 72, 902 causas de concentraciones anormales, 902 valores de referencia, 902 producción excesiva de, 613 sérico, 902 causas de concentraciones anormales, 902 valores de referencia, 902 Cosintropina, 66 COX (ciclooxigenasa), 339 Coxsackievirus (CXV), 413, 656 CPK (creatinina cinasa), 215 Craneofaringioma, 728, 786 Creatina-fosfocinasa (CPK), 348 Creatinina, 617 cinasa, 215 Crecimiento, 14 causas generales de limitación del, 610 curva de tipo Scammon, 590 del niño, 589 desarrollo general del, 590 diez mandamientos para todo médico, 597 distribución centilar, 591 esquelético, 613 factores y causas, 589 integración de patrones, 613 intrauterino, retraso de, 614 patrón, intrínseco de, 614 lento o atenuado, 614 retrasado o retardado de, 614 población pediátrica, 597 puntuación Z, 591 regulación del, 590 siete pecados capitales en, 597 somático, 690 valoración antropométrica, 591 variables del, 591 velocidad de, 593, 615 Cretinismo, 115 CRFoma, 848 CRH (hormona liberadora de corticotropina), 56, 74, 259, 904 Criptorquidia, 695, 785, 788 Crisis convulsivas, 504 Criterio médico, 924 Cromátides, 29 Cromosoma, 29 alteraciones estructurales de, 31 X, 32 Y, 32 Cromosomopatías, 30 Cryptococcus neoformans, 879 Cuello, compartimentos ganglionares del, 156 Cuerpos cetónicos, 819 Cultura médica, 925 Curva de Rundle, 168, 169

D Daño cerebral, 84 corneal, 174 craneoencefálico, 479

Dapagliflozina, 434 principales estudios clínicos, 435 Deficiencia de 11b-hidroxilasa, 740 de 21-hidroxilasa, 739 de 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 740 de hormona del crecimiento, 605 de P450c17, 731 Déficit visual, 525 Degeneración neuronal, 82 Dehidroepiandrosterona, 248, 692, 779, 872 sulfatado, 255 Delgadez excesiva, 207 Demeclociclina, 85 Denosumab, 212 Densidad mineral ósea, 202, 881 clasificación de valores, 202 urinaria, 619 Densitometría, 603 ósea, 208, 769 Depresión mayor, 871 neurobiología de la, 895 periparto, 888 con psicosis, 889 sin psicosis, 888 Dermatosis diseminada bilateral, 585 Dermopatía diabética, 578 Desarrollo del niño, 590 fetal, 256 mamario, 687 puberal, límites del, 691 normal, 691 temprano, 694 sexual, 590 testicular, 688 Desequilibrio nutricional, 610, 612 Desimipramina, 120 Desmasculinización, 801 Desmopresina, estructura química, 79 Desnutrición materna, 363, 638 primaria, 612 proteínica grave, 621 secundaria, 612 Desoxicorticosterona, 250 Desoxipiridinolina, 605 Desoxirribonucleótidos, 21 Desoxirribosa, 21 Desyodación, 117 Desyodasas, 96, 109, 117 características bioquímicas y funcionales de, 119 metabolismo y, 120 Dexametasona, 72, 914 Dextrometorfano, 541 DHEA (dehidroepiandrosterona), 248, 255, 259, 692, 739, 779, 872, 879, 891 DHEA-S (sulfato de dehidroepiandrostenediona), 255, 906 Diabesidad, 301

Diabetes asociada a afecciones extra pancreáticas, 658 familiar, 658 infantil, tratamiento, 660 insípida, 64, 66, 81, 909 causas de, 82 central, 82 etiología, 82 evaluación diagnóstica, 81 fisiopatología y presentación clínica, 81 gestacional, 83 neurogénica, 82 tratamiento, 83 monogénicas autosómicasdominantes, 657 neonatal, 658, 659 clasificación de otros tipos de, 658 comparación de diferentes tipos, 658 terapia con insulina, 660 Diabetes mellitus, 305, 380, 391, 397, 542, 841, 894, 900 actividad física, salud y, 455 autoinmunitaria, 412 del adulto, 449 biguanida para, 423 catarata y, 524 categorías de mayor riesgo, 420 clasificación, 417 etiológica, 418 complicaciones, fetales, 819 microvasculares, 472 neonatales, 819 control glucémico, 423 criterios diagnósticos, 419, 649 diagnóstico, 417, 419 disfunción eréctil y, 566 educación, 471 del paciente y sus familiares, 472 en grupo, 474 individual, 474 terapéutica, 475 en embarazo, epidemiología, 818 tratamiento, 822 tratamiento farmacológico, 822 tratamiento integral, 823 en población pediátrica, 655 erupción ampollosa de, 578 esquemas de manejo de insulina, 661 factores de riesgo cardiovascular, 423 fisiopatología, 406 formas monogénicas, 412 gestacional, 417, 418, 818, 820, 824 criterios de O´Sullivan y Mahan, 821 criterios diagnósticos, 823 evolución histórica, 820 metodologías para el diagnóstico, 821 recomendaciones, durante y después, 825 repercusiones perinatales, 822 terapia médico-nutricional, 824 glaucoma y, 525 hiperglucemiay desarrollo de complicaciones, 472 incretina para, 425

indicaciones para el tratamiento con insulina, 450 insulinodependiente, 417 juvenil, 417 manejo, farmacológico, 423 no farmacológico, 422 manifestaciones dermatológicas, 574 meglitinidas para, 424 metas de control en edad pediátrica, 660 neonatal, 418 notas relevantes sobre, 655 nutrición y, 464 oftalmopatía en, 515 plan de alimentación, 422 pregestacional, 819 clasificación de Priscilla White, 819 complicaciones maternas, 820 diagnóstico, 819 recomendaciones, durante y después, 825 programa de alimentación, 464 pruebas para tamizaje y diagnóstico, 420 repercusiones dermatológicas, 574 resistencia a la insulina y defecto en su secreció, 414 respuesta fisiológica de la insulina, 444 riesgo de, 649 secundaria, 586 sulfonilureas para, 423 terapia con medicamentos orales e inyectables en, 666 tiazolidinedionas para, 425 tipo 1, 48, 406, 417, 515, 528, 556, 655, 807 aspectos genéticos, 397 autoinmunitaria, 417 efecto de la insulina, 413 eficacia del tratamiento nutricio, 468 factores ambientales, 413 fisiopatología, 411 idiopática, 417 incidencia de, 397 inicio del tratamiento con insulina, 449 inmunogenética, 398 riesgo empírico de, 400 tratamiento con insulina, 443 tipo 2, 8, 294, 406, 417, 418, 510, 515, 528, 556, 655, 656, 807 aspectos genéticos, 397 eficacia del tratamiento nutricio, 468 en México, 391 epidemiología, 400 epidemiología y perspectivas, 391 factores de riesgo, 391, 392 genética de, 401 morbilidad, 393 mortalidad, 393 prevalencia, 393 tratamiento con insulina, 443, 450 tipo específico, 417, 418 tipo MODY, 419 transición de consulta pediátrica a la de adultos, 666 tratamiento actual con insulina, 449

tratamiento con insulina, 443 metas del, 448 tratamiento médico nutricio, 468 tratamiento no insulínico, 422 tratamiento nutricio, 464 VIH y, 882 Diabetología moderna, 472 Diacilglicerol (DAG), 386 Diaforesis posprandial, 546 Diarrea, 841 acuosa profusa, 842 Dieta, 308 bajas en carbohidratos, 466 mediterránea, 467 modificada, en fósforo, 468 modificada en lípidos, 468 modificada en potasio, 467 clasificación, 467 modificada en sodio, 467 clasificación, 467 prohibitivas, 473 tipos de, 465 Dietilestilbestrol, 799 Difenilhidantoína, 495 Diferenciación celular, 14 genital externa, 699 sexual, 698 normal, 698 Dihidropiridinas, 512 Dihidrotestosterona, 602, 698 1,25-dihidroxivitamina D, 243 Diltiazem, 512 Dioxinas, 803 Dipiridamol, 511 Diploide, 21 Diplopía, 174 constante, 168 Disautonomía diabética, 545 manifestaciones clínicas, 545 Disbetalipoproteinemia, 322 Disco óptico, 520 Disección(es) del compartimento yugular, 156 ganglionar, del compartimento central, 156 yugular, 155 Disfunción del músculo liso, 230 endotelial, 230, 335, 344 eréctil, 566 anatomía y fisiología, 567 causas, 569 factores de riesgo, 567 fisiopatología, 568 orgánica, 570 psicógena, 570 tratamiento, 571 gonadal y VIH, 880 mitocondrial, 875 ovulatoria, 748 sexual, 551, 570 masculina, 570 tiroidea, en recién nacidos prematuros, 676 posparto, 832 tisular, 336 Disgenesia gonadal, 695 tiroidea, 673

Dishormonogénesis, 117 tiroidea, 118 Dislipidemias, 311, 348, 362, 649, 751, 900 diagnóstico diferencial, 323 efectos adversos e interacciones, 327 ejercicio, 325 en México, 316 epidemiología, 316 evaluación clínica del paciente, 318 factores de riesgo cardiovascular, 358 hereditarias, 128 pérdida de peso, 323 recomendaciones para el tratamiento, 327 tratamiento, dietético, 323, 325 farmacológico, 325 Disomía uniparental, 33 Displasia(s) epifisaria múltiple, 610 espóndilo-epifisaria, 610 esqueléticas, 222 fibrosa poliostótica, 222 ósea, 604, 614 Dispositivo intrauterino liberador de hormona, 761 Disruptores endocrinos, 798 clasificación y ejemplos, 799 efectos, de exposición temprana, 802 sobre el sistema endocrino, 803 enfermedad en el hombre y, 802 exposición humana, 801 mecanismos de, 800 químicos, 686 sustancias con efectos, 803 Distrés, 885 Diuresis osmótica, 485, 494 Divertículo de Meckel, 844 División celular metafase, 29 Diyodotirosina (DIT), 94 DMO (densitometría ósea), 208, 209, 229, 231 DNA (ácido desoxirribonucleico), 11, 18, 21, 719 codificación de información en, 22 complementario, 28 duplicación, 23 electroforesis de, 27 enlaces fosfodiéster, 22 genómico, 21, 28 modelo de la doble hélice, 22 mutación, 25 polimerasa, 23 propiedades biológicas, 23, 24 recombinante, tecnología del, 27 regiones funcionales, 21 sonda genética marcando al, 28 transcripción, 23 Dobutamina, 511 Dolor neuropático, 535 Dopamina, 57, 250, 275, 914 Doxazosina, 279 Dulaglutide, 427, 428 estudios clínicos principales, 433 DXA (Dual-energy x-ray absorptiometry), 208 Dyctiostelium discoideum, 20

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930  •  Diabetología / Dyctiostelium (Índice)

ECA / Esquizofrenia  •  931

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E ECA (enzima convertidora de angiotensina), 251, 268, 362, 512 Ecocardiograma, 511 con dobutamina, 511 Ectima, 581, 582 Edad biológica, 612 retrasada, 615 cronológica, 593 ósea, 597, 610, 622, 693 estatura para, 614 pediátrica, 634 reproductiva, 828 Edema cerebral, 490, 500 macular, clínico significativo, 520 crónico, 523 diabético, 519 EDTA (ácido etilendiamino tetra acético), 262 Educación diabetológica, 475 Eje hipotálamo-hipófisis, 52 hipotálamo-hipófisis-corteza suprarrenal, 902 hipotálamo-hipófisis-ovario, 57, 872, 904 hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, 56, 249, 259, 870, 895 hipotálamo-hipófisis-testículo, 58, 782, 904 hipotálamo-hipófisis-tiroides, 56, 896, 900 renina-angiotensina-aldosterona, 913 Ejercicio, 308 aeróbico, 308 cardiovascular para diabéticos., 456 de soporte de peso, 209 fortalecimiento muscular, 209 intolerancia al, 546 Elastografía, 106 Electroquímica, 19 ELISA (análisis inmunoabsorbente ligado a enzimas), 373, 672 Embarazo autoinmunidad tiroidea en, 827 cambios, en proteínas transportadoras, 826 fisiológicos, 827 causas de tirotoxicosis, 830 complicado, 817 con diabetes, 817 endocrinopatías en, 817 estudios para evaluar la función tiroidea, 827 fisiología, de interacción tiroidea maternofetal, 827 tiroidea fetal, 827 tiroidea materna, 825 hipotiroidismo y, 828 hormonas tiroideas en, 826 modificaciones, en depósitos de yodo materno, 826 en el metabolismo, 826 en metabolismode carbohidratos, 817

nódulo tiroideo en, 831 normal, 817 patología tiroidea en el, 825 tirotoxicosis y, 829 trastornos tiroideos en, 817 Embolismo, 847 Embriología, 778 Embriopatía diabética, 217 por metimazol, 831 retinoide, 217 Empagliflozina, 434 estudios clínicos principales, 437 Enantato de noretisterona, 729 Encondromatosis, 223 simétrica, 223 Endocrinas, 850 Endocrinología, 10, 884 del envejecimiento, 868 formulario y conversiones, 920 gastrointestinal, 8 historia de, 2 historia de los premios Nobel, 918 intervencionista, 8 laboratorio en, 900 páginas electrónicas útiles, 920 pediátrica, 588 principios de, 10 pruebas de laboratorio relacionadas, 900 Endocrinólogo, 49, 262, 865 Endocrinopatías, 36, 38, 406, 579, 605 en el embarazo, 817 múltiple, 807 por daño inmunitario, 48 Endometritis, 725 Endotelina, 340 Endotelio, 8, 331 esquema de tipos, 332 estructura y función, 331 factor constrictor del, 333 fluidez de la sangre, 334 permeabilidad vascular, 335 vascular, 331 Enfermedad(es) arteria-cerebral, 349 aterosclerosa, 343, 347 autoinmunitaria, 48 crónica, 412 biglandular, 807 cardiovascular, 355, 356, 391, 401, 567, 634, 650 cerebrovascular (ECV), 495, 510 coronaria, 349 de Addison, 250, 273, 902 de Alzheimer, 871 de Blomstrand, 223 de Cushing, 72, 263 datos clínicos, 72 ectópico, 74 leve, 72 opciones de tratamiento en, 74 persistente, 74 recurrente, 74 de glándula tiroides, 157 de Graves, 5, 101, 104, 827, 828, 830, 831, 880 manifestaciones oculares, 139 neonatal, 677

de Graves-Basedow, 89, 158 de Hirschsprung, 179 de Ollier, 223 de Paget, 912 de Parry, 5 de transmisión sexual, 761 de Wilson, 372 del páncreas endocrino, 419 endocrina, 16 valoración clínica, 16 endocrinológica, respuesta inmunitaria y, 38 inflamatorias crónicas, 294 macrovascular, 513 mental, 889 óseas y VIH, 880 pulmonar obstructiva crónica (EPOC), 448 renal crónica (ERC), 243 tiroidea, 88, 89, 107, 831 autoinmunitaria, 101, 127, 217 vascular periférica, 557 Enolasa neuronal específica, 837 Ensayo(s) de hormona paratiroidea, 232 de PTH, 231 inmunométricos, 232 inmunoradiométricos (IRMA), 232 tipo sándwich (IMA), 232 Enteropatía ligada al X (IPEX), 412 Enterovirus, 656 Envejecimiento, 205 alteración del metabolismo de la glucosa, 875 endocrinología del, 868 ovárico, 764 Enzima(s) convertidora de angiotensina (ECA), 251, 362, 512 de restricción, 27 microsomales, 252 nomenclatura antigua, actual y usual de, 252 Epítopes, 38 Eplenorona, 533 Equilibrio energético, 287, 288 Ergocalciferol, 191, 194, 223 Erisipela, 581 Eritema necrolítico migratorio, 841 Eritrocitos, causas de alteraciones en, 616 Eritrocitosis, 794 Eritropoyetina, 552 Error médico, 924 Erupción vesiculoampollosa, 579 en tobillo, 578 Escala(s) de Tanner, 784 SCORE, 320 Tanner de desarrollo sexual, 596 Esclerostina, 188, 212 Escroto, 787 Escherichia coli, 446 Esfínter de Oddi, 855 Espacio retroocular, 165 Espermarca, 689 Espermatogénesis, 778, 788, 872, 896 Espermatogénicas, 776 Espironolactona, 533, 742, 903 Esquizofrenia, 217

Estado(s) hiperglucémico hiperosmolar no cetósico, 493 hiperosmolar no cetósico, 488 hipoglucémico habitual, 478 proinflamatorio, 485 protrombótico, 485 Estatinas, 327, 328, 348, 362 Estatura, 690 blanco familiar, 592 parámetros de referencia familiar, 592 Esteatohepatitis, 370 factores que participan en fisiopatología, 370 Esteatosis, 369, 374 factores que participan en fisiopatología de, 370 hepática, 370 Esteroides, 142, 254 en tejidos diana, 255 gonadales, 194 sexuales, 194, 205, 613, 874 suprarrenales, 253 Esteroidogénesis, 252, 791 aguda, 252 normal, 701 ovárica, 716, 718, 747 Estimulación con hormona liberadora de corticotropina, 904 de la vía de los polioles, 545 eléctrica percutánea, 541 neural electromagnética, 541 Estradiol, 786 Estreptozotocina, 843 Estrés, 296, 886 oxidativo, 205, 298, 339, 370, 820 Estría de Wickham, 585 grasa, 345 Estrógenos, 194, 211, 602, 706, 752 agonistas/antagonistas de, 211 complejos estrogénicos tejido específicos, 212 moduladores selectivos de receptores, 773 Estudio ADVANCE, 532 COOPERATE, 533 coprológico, 620 coproparasitoscópico seriado, 620 DETAIL, 533 EMAS, 793 EURODIAB, 544, 556 Framingham, 556 HAPO, 822 Kumamoto, 532 PROCAM, 318 SCOUT, 361, 630 Ética en la vida del médico, 923 médica, 923 Eucariotas, 23, 29 Evaluación del eje hipotálamohipófisis-IGF-1, 907 del paciente, con elevación de lactato, 506 obeso, 307

genética, 233 nutricional, 465 Evento(s) adverso, 924 cardiovasculares, 547 Examen de papila del nervio óptico, 520 del área macular, 520 del fondo de ojo, 519 general de orina, 618 Exenatide, 427 de liberación prolongada, 428, 431 estudios clínicos principales, 428, 431 Exoftalmos por hipertrofia del tejido en la órbita, 163 Exones, 25 Expansión clonal, 42 Expediente clínico, 924 Exploración cervical, 243 física, 540 Exudados blandos, 518 duros, 518 Eyaculación precoz, 571 Ezetimibe, 329, 348

F Factor(es) activador de plaquetas (PAF), 333 de actividad física, 465 de crecimiento, del endotelio vascular, 723 derivado del endotelio (VEGF), 336 fibroblástico (FGF), 382 fibroblástico 23 (FGF23), 193 similar a la insulina (IGF), 723, 907 similar a la insulina 1 (IGF-1), 546 vascular endotelial (VEGF), 126, 529 de diferenciación del crecimiento, 723 de Hageman, 46 de necrosis tumoral (TNF), 337, 357, 410 de necrosis tumoral a (TNFa), 723 de von Willebrand (vWF), 333 Fagocitosis, 38 Fármaco(s) de acción antitiroidea (FAAT), 142, 830 que disminuyen la síntesis de hormonas, 142 Feminización, 801 Fenitoína, 275 Fenocopias, 217 Fenofibrato, 524 Fenómeno de Dawn, 451 de Jod-Basedow, 137, 142 de Wolff-Chaikoff, 142 vasomotores, 845 Fenotipo, 18 Fentermina, 361 con topiramato de liberación prolongada, 361 Feocromocitoma, 277, 281, 842 benigno bilateral, 279 complicaciones agudas y graves, 278

Feromonas, 891 Fibras intraepidérmicas, 536 Fibratos, 325, 362 Fibrilación auricular, 870 Fibrinólisis, 333, 335 Fibroateroma, 345 Fibroblastos, 164 efecto de inmunoglobulina estimulante, 165 procedencia de, 164 Fibrocitos, 164 Fibronectina, 530 Fibroscan XL, 374 Fibrosis, 370 hepática, 374 quística, 417, 606 ósea, 220 Finasteride, 742 FISH (hibridación in situ), 217 Fitoestrógenos, 772 Fludrocortisona aspectos metodológicos, 914 supresión con, 914 Fluorangiografía retiniana, 521 normal, 521 Fluoresceína de sodio, 521 Fluoxetina, 120 Fluoximesterona, 695 Flutamida, 742 Fluvastatina, 328 Folículos ováricos, 716 tiroideos normales, 92 Folistatina, 723, 783 Food and Drug Administration (FDA), 6, 183, 425 Fórmula de Friedewald, 318, 912 de Harris-Benedict, 465 Fosfatasa ácida tartrato resistente (TRAcP), 188 Fosfatidil inositol 3 cinasa (PI3K), 337 Fosfatos(s) amorfos, 620 de calcio, 599 Fosfolípidos, 311 Fósforo, 186 alteraciones del metabolismo del, 194 función del riñón en la regulación del, 193 homeostasis del, 186 inorgánico, 186 intestino delgado en regulación de, 192 metabolismo del, 186 Fotocoagulación, 522 con láser, 522 Fractura(s) cálculo del riesgo de, 209 de cadera, antecedente familiar de, 207 de Colles, 203, 206 distales de antebrazo, 203 factores de riesgo clínico, 209 osteoporótica previa, 207 vertebrales, 202, 208 Frecuencia cardiaca (FC), 459 Frondas neovasculares, 518 FSH (hormona foliculoestimulante), 11, 57, 69, 684, 716, 726, 777, 782, 791, 826, 889

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932  •  Estado(s) / FSH (Índice)

Ftalatos / Hemoglobina  •  933

Ftalatos, 804 tipos de, 804 Fuerza muscular, 540 Función hormonal, 14, 779 inmunitaria, 257 leucocitaria, 257 renal, 258 reproductiva, 782 suprarrenal y VIH, 878 testicular, 779 tiroidea, en el feto, 670 en el recién nacido, 670 materna, 827 pruebas dinámicas para evaluar, 902 VIH y, 879 Furanos, 803 Furosemida, 914

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G GABA (ácido gamma amino butírico), 78, 338, 387, 684, 720, 856 Gabapentina, 541 Gametogénesis, 714 Gammagrafía con talio, 511 Gammagrama, 264 con 123I, 672 de tiroides, 144 tiroideo, 139, 150 Ganglioneuroma, 848 Ganglio(s) cervicales, 831 parasimpáticos, 384 Gasometría, 495 venosa, 618 Gasto energético basal (GEB), 465 Gastrina, 837, 851 Gastrinomas, 811, 838, 840 pancreáticos, 838 Gastroparesia, 495, 550 GEB método FAO/OMS/ONU mujeres, 469 varones, 469 Gen(es), 21 ateromatosos, 292 CaSR, 228 de la insulina, 412 de supresión tumoral, 228 enzimáticos, 34 FTO, 306 función diferencial de, 28 Genética experimentos clásicos de Mendel, 30 mendeliana, 30 formulación actual de, 31 molecular, 21 Genitales ambiguos, 703 Genoma, 18, 299 Genotipo, 18, 32 Germinoma, 692, 734 GH (hormona de crecimiento), 66, 69, 192, 410, 685, 686, 779, 862, 907 Ghrelina, 686 Ginecomastia, 271, 706, 787, 905 abordaje diagnóstico, 709 del recién nacido, 706

etiopatogenia, 706, 707 fármacos comunes asociados, 707 fisiológica, 706 mecanismo de acción, 707 patológica, 706 secundaria, 708 GIPoma, 848 Glándula(s), 2, 19, 836 adrenal, 248 fetal, 257 endocrinas, 10, 16, 884 exocrinas, 10 hipófisis anterior, 55 paratiroides, 189, 216 cirugía de, 239 ectópicas inferiores, 239 pineal, 4 secretoras, 10 sexuales, 713 sudoríparas, 546 supernumerarias, 239, 243 suprarrenales, 3, 6, 248, 275, 872 tiroides, 5, 88 cirugía de, 154 histología, 91 vasculares sanguíneas, 3 Glaucoma, 525 neovascular, 526 primario de ángulo abierto, 525 Glibenclamida, 478 Glicentinoma, 848 Glicerol, 311 Gliclazida, 424 Glitazonas, 362 Globulina fijadora de hormonas sexuales, 905 Glucagón, 382, 386, 410, 478, 481, 910 secreción, 387 tipo 1 (GLP-1), 407 Glucagonoma, 841 Glucemia, 910 autodeterminación de, 472 posprandial, 444 sanguínea, 414 Glucocorticoides, 207, 254, 257, 606 efectos, en desarrollo fetal, 256 en función leucocitaria e inmunitaria, 257 en función renal, 257 en hueso, músculo y tejido conjuntivo, 256 en metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteína, 256 en otras hormonas, 259 en sistema cardiovascular, 257 en sistema nervioso central, 257 en tubo digestivo, 258 metabólicos, 255 oculares, 259 endógenos, 205 exógenos, 205 intravenosos, 171 metabolismo de, 255 orales, 171, 172 suprarrenales fetales, 383 Glucógeno, 7 hepático, 5 síntesis de, 409

Glucogenólisis, 387 síntesis de, 409 Glucólisis, 409 anaerobia, 502 Gluconeogénesis, 387, 409, 431 hepática, 663 Glucosa, 617, 769, 812 anihidra, 420 captación de, 431 curva de tolerancia oral a la, 909 fuentes de, 481 homeostasia de, 287 papel renal en homeostasis de, 411 plasmática, 657 en ayuno, 628 producción de, 431 regulación de homeostasis de, 478 tipo 2 (GLUT-2), 407 transporte de, 409 Glucosilación avanzada, 537, 545 no enzimática de proteínas, 537 Glucosilsulfato inositol, 312 Glucosuria autodeterminación de, 472 Glutamato, 684 GnRH (hormona liberadora de gonadotropina), 3, 55, 64, 70, 259, 684, 716, 725, 779, 791, 906 Gónadas, 712, 778 femeninas, 699, 713 Gonadoblastomas, 734 Gonadotropina(s), 750, 871 coriónica, 138 exógenas, 756 secreción inapropiada de, 748 Gonorrea infantil, 799 Granuloma anulare, 584, 585, 586 Grasa(s), 386, 408 corporal, 360 monoinsaturadas, 467 visceral, 357 Grelina, 382, 852 Guanina, 21 Guía de actividad física, 460 para búsqueda de DM2 en niños, 628

H Habitus marfanoide, 180 Haloperidol, 120 Haptenos, 39 HAS (hipertensión arterial), 229 Hashitoxicosis, 138 hCG (hormona gonadotropina coriónica humana), 93, 112, 138, 692, 722, 725, 826, 906 Hemangiomas, 425 Hemangiosarcomas, 425 Hematocrito, 794 Hematopoyesis, 129 Hemicolectomía derecha, 846 Hemitiroidectomía, 156 Hemocromatosis, 198 Hemoglobina (Hb), 533 glucosilada, 394, 423, 819, 910 métodos para determinar, 472

Hemorragia(s) intrarretinianas, 517 menstrual, 713 vítrea, densa, 523 difusa, 519 grave, 519 Hemostasia, 333 Heredabilidad, 358 fantasma, 402 Herencia autosómica, dominante, 32 recesiva, 32 dominante ligada al X, 32 holándrica, 32 ligada al Y, 32 mendeliana, 32 mitocondrial, 33 multifactorial, 33 no mendeliana, 32 recesiva ligada al X, 32 Hermafroditismo, 700 verdadero, 700 Herpes zóster, 581, 583 Herramienta FRAX, 208 Globorisk, 320 SCORE, 320 Heteroplasia ósea progresiva, 222 Hexosamina, actividad de vía de, 537 hGH (hormona gonadotropina coriónica humana), 57 Hibridación in situ, 30, 217, 836, 871 Hidratos de carbono, conteo de, 666 Hidrocortisona, 262 1,25 dihidroxi vitamina D, 911 25 hidroxi vitamina D, 911 Hidroxiapatita, 599 Hígado graso no alcohólico, 368, 651 etiología y fisiopatología, 369 factores de riesgo, 369 leve, 369 infiltración grasa en, 375 Higiene ambiental, 623 Hiperactividad del detrusor, 551 Hiperaldosteronismo, 269 idiopático, 269, 271 primario, 268, 269 secundario, 271, 272 Hiperandrogenemia, 731, 740 Hiperandrogenismo, 737, 739 causas, 733, 739 fisiopatología, 733 funcional/idiopático, 740 insulínico, 740 manifestaciones, 739 ovárico, 686 funcional, 906 posnatal, 739 Hiperazoemia prerrenal, 495 Hipercalcemia asociada con malignidad, 200 causas, 241 hipocalciúrica familiar, 190, 228, 240 manifestaciones clínicas, 240 Hipercalciuria, 223 Hipercarotenemia por ingesta excesiva de vegetales, 863

Hipercolesterolemia aislada, 320 diagnóstico diferencial, 324 familiar, 84, 321 poligénica, 321 Hipercortisolismo, 259, 262, 580, 878 signos y síntomas, 282 Hiperemesis gravídica, 830 Hiperfosfatemia, 243 Hiperfunción suprarrenal, 893 Hipergastrinemia asintomática, 812 Hiperglucemia, 361, 418, 499, 528, 536 daño tisular por, 536 Hiperglucémica dilucional, 84 Hipergonadotrópico, 786 Hiperinsulinemia, 748 fetal, 363 Hiperlactatemia persistente, 507 Hiperlipidemia, 84 familiar combinada, 321 mixta, 320 Hiperparatiroidismo, 811, 814, 894 familiar, 244 normocalcémico, 230 primario, 227, 240 clásico, 229 manifestaciones cardiovasculares, 229 normocalcémico, 230 presentación clínica, 229 secundario, 243 terciario, 243 Hiperpigmentación, 265 Hiperplasia suprarrenal, 692, 902 congénita, 272, 605, 692, 701, 732, 739, 742 Hiperprolactinemia, 70, 129 Hiperproteinemia severa, 84 Hiperqueratosis, 128 Hipersecreción de cortisol, 903 diagnóstico de, 903 Hipertensión arterial, 229, 307, 355, 357, 362, 516, 532 Hipertiroidismo, 101, 119, 135, 605, 893 adquirido, 678 apático, 870 autoinmunitario, 136 central, 137, 139 ectópico, 104 gestacional transitorio, 830 inducido por yodo, 104 neonatal, 677 por administración de hormona tiroidea, 104 por gonadotropina coriónica, 138 secundario, 104 tratamiento quirúrgico, 158 Hipertirotropinemia, 112 Hipertrigliceridemia, 84, 376 diagnóstico diferencial, 325 familiar, 322 Hipertrofia del ventrículo izquierdo, 230 Hipoaldosteronismo hiporreninémico, 273 Hipoalfalipoproteinemia, 316, 320 diagnóstico diferencial, 326 tratamiento, 329 Hipoaminoacidemia con hiperaminoaciduria, 842

Hipocalcemia aguda, 198 manifestaciones, 199 crónica, 199 manifestaciones, 199 Hipocalciuria, 190 Hipocampo, 895 Hipocortisolismo, 902 Hipocromía, 616 Hipófisis, 3, 10, 52, 811 anterior, 4 posterior, 4, 909 Hipofisitis, 82 autoinmunitaria, 63 linfocítica, 63 Hipofosfatemia, 865 Hipofunción hipofisaria, 62 ovárica secundaria, 905 Hipoglucemia, 452, 490, 499, 617, 894 adrenérgicas, 479 asintomática, 479 causas, 480 crisis de, 482 en paciente diabético, 477 grave, 479, 482 leve o moderada, 477 manifestaciones de, 479 neuroglucopénicas, 479 prevención y tratamiento, 481 prolongada, 477 reactiva, 309 relativa, 479 signos y síntomas, 479, 480 sintomática, documentada, 479 probable, 479 Hipoglucemiantes orales, 480 toma incorrecta de, 480 Hipogonadismo, 567, 605 de inicio tardío, 794 en el varón, 783, 785 hipergonadotrópico, 695, 783 hipogonadotrópico, 64, 695, 728, 783, 784 central, 786 congénito, 785 funcional, 786 idiopático normósmico, 785 primario, 783, 786, 788 secundario, 783 terciario, 783 tratamiento, 66 Hipolipemiantes, 376, 513 Hipomagnesemia, 223 Hiponatremia aguda, 84 Hipoparatiroidismo, 106, 215, 893 aislado, 218 familiar, 216 autoinmunitario, 218 adquirido, 218 heredado, 218 calcio y vitamina D, 223 causas, 216 con múltiples malformaciones, 216 exámenes de laboratorio, 215 manifestaciones clínicas, 215 por enfermedades metabólicas, 218 primario, 215 causas, 215

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934  •  Hemorragia(s) / Hipoparatiroidismo (Índice)

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Hipopituitarismo / Índice  •  935

terapia de reemplazo hormonal, 224 tratamiento, 223 crónico de mantenimiento, 223 Hipopituitarismo, 62, 64, 75, 892, 902 causas de, 62 congénito, 64 Hipoplasia suprarrenal, 273 Hipopotasemia, 490, 499, 843 Hipostenúrica, 81 Hipotálamo, 3, 10, 52 anatomía, embriología e histología, 52 conexiones eferentes del, 55 inervación, 55 riego sanguíneo, 54 Hipotálamo-hipófisis-glándula primaria, 900 Hipotensión ortostática, 547 Hipotermia, 495 Hipotiroidismo, 48, 101, 114, 892 adquirido en niños, 677 aparato locomotor, 129 central, 126, 130 clasificación, 127 clínico, 828 no congénito, 103 congénito, 89, 670 permanente, 671 efectos adversos de levotiroxina, 132 en el adulto, 126 alteraciones clínicas y bioquímicas, 129 mayor, 132 en embarazo, 130, 132 manifiesto, 127 materno, 114 medidas preventivas, 131 mujeres en edad reproductiva, 130 no congénito, 102 nutrición y metabolismo, 128 patrones bioquímicos en, 130 periférico, 126, 127 piel y anexos, 128, 129 primario, 126, 130, 730 adquirido en niños, 677 secundario, 828 o central, 126 sistema, gastrointestinal, 129 nervioso, 129 renal, 129 reproductivo, 129 respiratorio, 129 subclínico, 103, 127, 130, 828 transitorio, 833 tratamiento, 131 Hipotiroxinemia aislada, 676 materna, grave, 115 leve, 115 transitoria, 676 Hipoxemia crónica, 613 Hirsutismo, 734, 740, 749 Histamina, 45, 844, 856 Histogenesis, 838 Histogénesis, 54 Histonas, 29 Histoplasma capsulatum, 879 HLA (antígeno leucocitario humano), 41, 398, 412, 655, 809

HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment), 910 Homeostasia, 19 Homeostasis, 14 renal de glucosa en diabetes, 432 Hormona(s), 2, 10, 19, 29, 408 adrenocorticotrópica, 13, 259, 879, 885 antidiurética, 14, 59, 83, 909 antimülleriana, 698, 720, 723, 750, 769 calciotrópicas, 602 clases de, 11 clasificación y estructura, 12 concentración sérica, 11 contrarreguladoras, 410 del crecimiento, 54, 59, 192, 410, 610, 868, 896, 907 causas de deficiencia, 65 concentraciones basales, 621 deficiencia de, 65 humana biosintética, 605 VIH y, 882 derivadas, de aminoácidos, 11 de vitaminas, 11 eicosanoides, 11 esteroideas, biosíntesis, 251 esteroides, 11 estimulante de la tiroides, 3, 11, 321, 869, 900 causas de concentraciones anormales, 901 deficiencia de, 65 valores de referencia, 901 estimulante de tiroides, 54, 59 foliculoestimulante, 11, 57, 59, 871, 904 gastrointestinales, 8, 850 aplicaciones clínicas, 852 sitios de síntesis y producción, 852 genes y, 18 gonadales, 871 gonadotropina coriónica humana, 57, 906 hipofisarias, 55, 59 hipotalámica, 55 estimuladora de la secreción de hormona de crecimiento, 610 liberadora de corticotropina, 56, 74, 259, 885, 904 liberadora de GH (GHRH), 908 liberadora de gonadotropinas, 3, 55, 56, 64, 906 liberadora de hormona del crecimiento, 868 liberadora de tirotropina, 55, 900 causas de concentraciones anormales, 900 mecanismo de retroalimentación, 93 valores de referencia, 900 luteinizante, 11, 57, 59, 871, 904 mecanismo de acción, 13 paratiroidea, 14, 189, 212, 215, 602, 606, 873, 893, 911 marcadores de recambio y resorción ósea, 912 molécula intacta, 911 rangos de referencia, 911 recombinante humana, 212 polipeptídica, 231 proteínicas, 13

que promueven la liberación de prolactina, 58 sexuales, 602 testiculares, 776 tiroideas, 14, 88, 193, 602, 613, 827 acción de, 95 distribución de, 95 distribución sérica de, 96 formación intratiroidea de, 95 mecanismo de acción, 96 producción de, 93 según edad gestacional, 675 síntesis de, 94 transporte de, 95 transporte de, 11 Hormonogénesis, 94 Huella genética, 28 Hueso(s), 186, 256, 599 cortical, 187 o compacto, 600 pérdida de, 205 funciones principales, 187 largos, 187 maduro, 600 mineralizado, 600 remodelamiento, 600 trabecular, o esponjoso, 187, 600 pérdida de, 205

I Ibandronato, 211 de sodio, 211 Ideación suicida, 890 IDR (ingesta diaria recomendada), 209 Imagen de resonancia magnética, 256 IMC (índice de masa corporal), 207, 299, 305, 307, 342, 356, 360, 420, 423, 469, 567, 591, 627, 657, 792, 861, 862 Implanon®, 760 Implantes anticonceptivos subdérmicos, 760 Imposex, 800 Impotencia sexual, 783 Impronta genómica, 32 Incidentaloma(s), 282, 815 adrenal, 281 riesgo de cáncer, 283 suprarrenales, 281 características, 282 tamaño del, 283 Incretinas, 8, 362, 386, 389, 407, 425, 443 Incultura médica, 925 Índice de andrógenos libres, 741 de HOMA-IR, 635, 649, 910 de masa corporal (IMC), 207, 305, 320, 356, 397, 420, 469, 595 bajo, 207 percentiles de, 641 de Matsuda, 910 de Quetelet, 469, 595 glucémico, 666 para el cálculo de la resistencia a la insulina, 910 tobillo/brazo, 561

936  •  Infarto / Letrozole (Índice)

de acción intermedia, 445 administrada antes del desayuno y antes de cena, 445 de acción lenta, 445 de acción prolongada, 445 de acción rápida, 445 administrada antes del desayuno y antes de cena, 445 de origen animal, 445 degludec, 448 degradación de lípidos, 410 detemir, 447 dinámica de secreción, 387 disponibles en Latinoamerica, 445 durante cirugía o enfermedad, 452 efectos, adversos, 665 farmacológicos sobre la secreción de, 387 metabólicos, 409 esquema, basal-bolo, 663 basal-bolo fijo, 663 basal-bolo flexible, 663 de manejo, 665 intensivo, 663 estímulos normales sobre la secreción de, 386 factores, de corrección o sensibilidad, 664 que influyen en secreción de, 407 farmacocinética, 446 farmacología de, 444 fórmula para el cálculo, 910 gen de la, 412 glargina, 447 glulisina, 447 hormonas que estimulan o inhiben la secreción de, 408 humana, 445 biosintética premezclada, 445 del ácido aspártico, 447 estructura de, 446, 447 índice para el cálculo de la resistencia a la, 910 inducida por glucosa, 388 infusión, continua subcutánea de, 665 intravenosa continua, 488 inhalada, 448 lispro recombinante, 446 metabolismo y catabolismo, 337 NPH o intermedia, 445 nuevas, 448 péptidos que estimulan o inhiben la secreción de, 408 prueba para evaluar la sensibilidad a la, 909 rápida o cristalina, 445 regulación de síntesis de lípidos, 410 resistencia a la, 337, 357, 410, 748 factor de necrosis tumoral y su participación en, 410 revisión de forma de administrar, 472 secreción de, 385, 406 inducida por glucosa, 388 sensibilizadores, 753 a la acción de, 375 síntesis práctica de uso de, 662

subcutánea, 499 sustratos del receptor de, 408 technosfera, 448 terapia sustitutiva con, 472 tipos de, 660 tratamiento con, 443 ultralenta, 445 valores de referencia, 909 vida media de, 448 Insulinemia, 910 Insulinoma, 838, 839 Intelectina, 293 Interferón (IFN), 107, 847 gamma (IFNg), 335, 412 Interleucina (IL), 11, 107, 879 Intracrinología, 873 Intrones, 25 IRM (imagen de resonancia magnética), 256, 263, 279, 372 Islotes de Langerhans, 5, 382, 443 poblaciones celulares, 384 del páncreas, 398 pancreáticos, 5, 10, 385 Isquemia cerebral, 495 transitoria, 349 regional, 504 retiniana, 517 silente, 547 Istmusectomía, 158

J Jugo gástrico, 841

K Kanamicina, 619 Ketoconazol, 74, 183, 879

L Lactancia, 825 Lactato, 502 causas de elevación, 504 elevación del, 502 errores congénitos del metabolismo, 505 fármacos y toxinas relacionados con elevación de, 505 metabolismo aerobio y anaerobio, 503 tejidos que producen y consumen, 503 D-lactato, 502 L-lactato, 502 Lecitin-colesterol acetiltransferasa, 346 aciltransferasa, 315 Leiomiomas uterinos, 425 Lentes precorneales, 521 Leptina, 289, 306, 337, 370, 686, 853 Lesión(es) aterosclerosas, 344 flictenulares, 578 subepicardica, 350 Letrozole, 756

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Infarto agudo del miocardio (IAM), 229, 350, 495 Infección(es) intraocular, 523 oportunista, 880 por VIH, 878 Infertilidad, 749 con deseo de reproducción, 742 tratamiento, 753 Inflamación, 294 sistema del complemento y, 45 Ingeniería genética, 28 Inhibidor(es) de a-glucosidasa, 425 de aldosa reductasa, 541 de aromatasa, 695, 753 de catepsina K, 213 de dipeptidil peptidasa 4 (DDP-4), 426 de esclerostina, 212 de HMGCoA reductasa, 327 de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), 512, 532 de la recaptura de serotonina, 361, 896 de SGLT-2, 433 características, 434 efecto de, 434 selectividad de diferentes, 434 de tirosina cinasa, 182 del activador de plasminógeno, 337 del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, 431 del ligando RANK, 212 Inhibina, 722 Inmunidad, 36 adaptativa, 38 celular, 38, 43 específica, 38, 39 humoral, 38, 40 natural, 36 Inmunógeno, 39 Inmunoglobulina, 40 Inmunología, 36 Insuficiencia cardiaca, 427 hepática, 481, 505 microvascular, 538 ovárica primaria, 731, 767 renal, 243, 481 crónica, 271 suprarrenal, 259, 264, 878 crónica, 267 manifestaciones clínicas, 265 primaria, 265, 893, 902 secundaria, 65, 902 ventilatoria, 865 Insulina, 14, 293, 313, 337, 357, 382, 385, 406, 812, 909 acción de, 407, 408 administración de, 452 en bolos por vía intravenosa, 488 análogos de, 445, 446, 449 acción prolongada, 447 acción ultra-rapida, 446 aplicación inadecuada de, 480 aspártica, 447 basal, 452 bomba de infusión de, 451 composición, 406

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Leucocito(s) / Microaneurismas  •  937

Leucocito(s) causas de alteraciones en, 616 tránsito de, 336 Leucocitosis, 100, 495 Levodopa, 908 Levotiroxina (L-T4), 103, 105, 674, 675, 869 LH (hormona luteinizante), 11, 57, 69, 93, 259, 684, 716, 726, 779, 826 LHRH (hormona liberadora de las gonadotropinas), 906 Ligamento(s) de Berry, 239 tuboovárico, 714 útero-ovárico, 714 Ligandos, 19 Linfocitos, 205 B, 38, 39 de memoria, 42 T, 38, 39 cooperador (TH2), 41 Linfoma(s) no Hodgkin, 161 tiroideo, 161 primario, 161 Lípido(s), 18, 466, 853 absorbidos en el intestino, 312, 314 cohorte para interpretar un perfil de, 319 efectos en el metabolismo, 256 generalidades sobre, 311 metabolismo de, 287 VIH y, 882 nuevos fármacos para modificar, 352 oxidados, 206 perfil de, 323 suspensión del tabaquismo, alcoholismo y fármaco, 323 sanguíneos, 769 séricos, 318 reducción de concentración, 318 sintetizados en el hígado, 313, 315 transporte de, 312 desde tejidos periféricos hacia el hígado, 315 valores deseables de, 913 Lipoatrofia, 881 Lipogénesis, 370, 385 Lipohipertrofia, 881 Lipopolisacáridos, 371 Lipoproteína(s) aterogénicas, 317 características físicas y químicas, 313 de alta densidad (HDL), 252, 311, 344, 510 de baja densidad (LDL), 128, 192, 252, 314, 344, 510 de densidad intermedia (IDL), 314 de muy baja densidad (VLDL), 260, 313, 325, 344, 484 en placas de ateroma, 316, 317 esquema de, 312 estructura y función, 311 hepáticas, 313 metabolismo normal, 311 plasmáticas humanas, 312 Liporregulación, 290 fisiopatología molecular, 291 Lipotoxicidad, 299, 411

Liquen cutáneo amiloidótico, 180 plano, 585, 586 Líquidos, restricción de ingesta, 909 Liraglutide, 362, 427, 429 estudios clínicos principales, 430 Litio, 107, 126, 275 Lixisenatide, 427 estudios clínicos principales, 429 Lobectomía, 156 ipsilateral, 158 Lobulillo tiroideo, 92 Lóbulo piramidal, 154 Loci, 32 Locus, 32 Lorcaserina, 361 LPS (lipopolisacáridos), 371 Lubricantes no hormonales, 774 Lumboovárico, 714 Luteólisis, 722

M Macroadenomas, 82 Macroangiopatía, 292, 558 aterosclerosa, 510 diabética, 558 en paciente con diabetes, 510 Macrófagos, 295, 344 Macroglobulinemia de Waldenstrom, 84 Macroprolactinoma, 70 Máculas pigmentadas pretibiales, 578 Maduración biológica, 596, 609 velocidad de, 611 esquelética, 622 grado de, 612 lenta, 614 ósea o esquelética, 596 psicomotriz, 609 puberal de niñas, 687 retrasada, 614 sexual, 596 formas incompletas de, 694 valoración de, 596 Magnesio, 618 Maleato de mesergida, 847 Maltrato infantil, 885 emocional y psicológico, 885 físico, 885 por omisión, 885 talla baja y, 885 Mamas, etapas del desarrollo, 687 Maniobra de Samuels, 561 de Valsalva, 547 Mano en proyección anteroposterior, 622 Marcadores de formación ósea, valores de referencia, 912 de resorción ósea, valores de referencia, 912 Masa ósea, 207, 599 baja ingesta de calcio, 603 densidad de, 601 desarrollo, mantenimiento y pérdida, 600 dietas inadecuadas, 603

en la edad pediátrica, 600 enfermedades crónicas que afectan el desarrollo, 606 factores, desfavorables, 603 determinantes del pico, 601 que pueden modificar el pico, 603 reguladores del pico, 602 máxima, 204 medición de, 600 métodos de evaluación de, 207 patologías con menor pico, 604 pico de, 599 Mastocitos, 45 Mastografía, 769 Matriz ósea, 187 Medicamentos, genéricos intercambiables (GI), 925 Medidas de proporcionalidad, 595 Médula suprarrenal, 6, 10, 275 Megacolon mixedematoso, 128 Meglitinidas, 389, 424 Meiosis, 23 Melanina, 618 Melanosarcomas, 618 Melatonina, 891 Menarquia, 687, 688 prematura, 694 Menopausia, 16, 205, 724, 764, 791, 872, 889 masculina, 706 natural, 766, 767 prematura, 206 Menstruación, 722 Menú, ejemplos de colaciones, 467 Meprobamato, 903 Mesovario, 714 Metaanálisis de Vinik, 547 Metabolismo, regulación del, 14 Metabolitos, 911 Metanefrinas, 181 Metayodobencilguanidina, 279 Metazoarios, 20 Metformina, 361, 375, 423, 505, 651, 824 Metiglinidas, 477 Metil-prednisolona, 172 Metildopa, 903 Metimazol (MTZ), 142, 678, 830 Metirapona, 183 Método(s) anticonceptivos, criterios de elegibilidad, 759 efectividad, 758 en México, 757 en pacientes con enfermedades endocrinas, 759 de Faust, 620 de Graham, 620 de Ritchie, 620 de Stoll, 620 de Yuzpe, 762 rápido para VET, 469 Metotrimeprazina, 847 MHC (complejo principal de histocompatibilidad), 39 Microadenoma, 66 Microalbuminuria, 531 Microaneurismas, 517

Microangiopatía, 558 diabética, 575 trombótica de vaso pequeño, 576 Microbiota, 306 intestinal, 371 Microinfusoras de insulina, 665 Micropene, 785 Microprolactinomas, 70 Microtúbulos, 29 Mifepristona, 183 Mineralocorticoides, 14, 250, 254, 268 alteraciones de secreción, 268 causas de exceso, 269 deficiencia de, 272 Miocinas, 874 Mioglobinuria, 619 Miopatía asintomática, 328 sintomática, 328 Mipomersen, 352 Misceláneos, 797 Mitocondria, 23 Mitosis, 23 Mitotane, 183 Mixedema pretibial, 137 MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), 418, 617, 655, 657 principales tipos, 659 Moléculas reguladoras, 29 Monfosfato de adenosina, 423 Monoaminooxidasas (MAO), 338 Monofilamento de Semmens-Weinstein, 561 Monofosfato de adenosina, 120, 630 de guanosina cíclico (cGMP), 337, 568 Mononeuropatía, 539 Monoyodotirosina (MIT), 94 Morfogénesis, 52 Morfometría vertebral, 208 Mosaicismo, 787 Motilina, 853 Motilinoma, 849 Mucormicosis, 584 Mujer(es) alteraciones conductuales en la vida de, 887 desarrollo sexual completo, 888 en adolescencia, 887 eutiroideas, 829 Mundo no diabético, 475 Músculo, 128, 256 liso vascular, 332 Mycobacterium avium, 879 tuberculosis, 879

N Nateglinida, 424 Necrobiosis lipoidica diabeticorum, 575 Necrosis avascular, 881 Nefropatía, 401, 515, 516 aguda sensorial, 539 autonómica, 539 crónica sensitivo-motora, 539 diabética, 528, 820 características clínicas, 531 clasificación y cuadro clínico, 539

control intensivo de glucosa, 531 etapas y evolución, 531 factores inflamatorios e inmunológicos, 538 factores vasculares, 538 fisiopatología multifactorial, 538 lesiones estructurales, 530 lípidos y, 533 medicamentos hipoglucemiantes y su efecto, 532 recomendaciones para el manejo, 532 sustancias involucradas en fisiopatogenia, 529 tratamiento y prevención, 531 somática, 539 NEM (neoplasia endocrina múltiple), 151, 177, 178, 807, 810, 839, 847, 911 Neomicina, 619 Neoplasia, 504 endocrina múltiple, 151, 177 2B (NEM2B), 179 clasificación, 179, 810 tipo 2A, 179 folicular, 146 sospechosa, 146 sobrevivientes de, 606 Neovascularización extrapapilar, 518 Nervio laríngeo, 91 recurrente, 154, 240 óptico, 525 Neurobiología de la depresión, 895 Neuroblastoma, 848 Neuroendocrinología, 10, 51 Neurohipófisis, 4, 62, 78 aspectos, anatómicos, 78 embriológicos, 78 Neurología, 884 Neuromonitorización transoperatoria, 157 Neuronas, 55 dopaminérgicas, 55 Neuropatía, 401, 515 autonómica, cardiovascular, 546, 548 cardivascular, 544 periférica, 549 craneales, 539 cubital, 539 diabética, 542, 557 autonómica, 544 factores metabólicos, 536 historia natural de, 537 mecanismos fisiopatológicos, 545 somática, 535 visceral, 544 difusa, 557 facial o del VII par, 539 focal, 539, 557 gastrointestinal autonómica, 549 genitourinaria autonómica, 550 motora proximal, 539 multifocales, 539 oculares, 539 óptica, 168, 174 tratamiento de pacientes, 173

periférica, 541, 557 evaluación diagnóstica, 560 exploración física, 560 peroneal, 539 radial, 539 somática, 539 autónoma, 557 difusa, 540 evaluación clínica, 540 ventilatoria autonómica, 551 Neuropéptido, 289 Y, 340 Neurotensinoma, 848 Neurturina, 813 Niacina, 347 Nicardipino, 512 Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, 332 Nifedipino, 512 Niño(s) crecimiento, normal, 589 patológico, 589 factores de riesgo cardiovascular, 629 obeso, 627 parámetros de referencia para perfil de lípidos, 650 privación psicosocial, 885 Nitratos, 512 Nitritos, 619 No bocio, 103 Nódulo(s), 144 autónomos, 137 de Kimmelstiel-Wilson, 530 hipofuncionante, 144 isofuncionante, 144 tiroideo, 144, 679 benigno, 146 en el embarazo, 831 indeterminado, 158 maligna, 146 manifestaciones clínicas y diagnóstico, 144 no diagnóstica o insatisfactoria, 146 sospechosa de malignidad, 146 Nonapéptidos, 79 Noradrenalina, 276, 914 Norma oficial mexicana (NOM), 419 Northern blot, 28 Nucella lapillus, 801 Nucleósido, 21 Nucleosomas, 29 Nucleótido, 21 Nutrición, 623 diabetes mellitus y, 464 fórmulas útiles en, 469 Nutrientes problemas para la oxidación de, 613 transporte de, 613 Nutrimentos, 465

O Obesidad, 297, 299, 360, 639, 751, 894, 900 abdominal, 634, 640 cambios en estilo de vida, 308 central, 356, 369 o androide, 307

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938  •  Microangiopatía / Obesidad (Índice)

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Obestatina / Paciente(s)  •  939

cirugía bariátrica, 309 dieta y, 308 ejercicio y, 308 en adolescente, 625 complicaciones, 628 en el adulto, 305 en México, 625 en niño, 625 complicaciones, 628 en niños, 363 exámenes de laboratorio, 308 exógena, factores de riesgo, 627 factores, ambientales, 306 genéticos, 306 fisiopatogénesis, 305 ginecoide, 307 infantil, diagnóstico, 627 manejo de, 630 medicamentos y, 308 nivel, clínico, 300 farmacogenómico, 301 fisiopatológico, 300 genómico, 299 molecular, 300 para el sexo femenino, 626 patogénesis de, 298 pediátrica, factores etiopatogénicos, 626 prevalencia en México, 306 prevención y tratamiento, 629 tipos de, 307 tratamiento, 308 visceral, 869 Obestatina, 855 Obligación bioética, 925 Octreótido, 847 Oftalmopatía en paciente con diabetes mellitus, 515 hallazgos clínicos oftalmoscópicos de fase no proliferativa, 517 Oftalmoscopía, 519 binocular indirecta, 520 transparencia de medios, 520 Oftalmoscopio binocular indirecto, 520 directo, 519, 520 Oligoelementos, 466, 613 Oligogenes, 301 Omentina, 293 Omeprazol, 841 Oncogén(es), 33 ciclina, 227 mutaciones genéticas, 228 Oncogénesis hipofisaria, 69 Onicomicosis por candida albicans, 581 Opiáceos, 541 Opiomelanocortina, 14 Opsoninas, 43 Orbitopatía autoinmunitaria, 163 en salud pública, 163 evaluación de actividad, 167 evaluación de gravedad, 167 factores de riesgo, 167 grado de severidad, 169 historia natural, 166

inmunopatogenia, 166 leve, 170 manifestaciones clínicas, 166 moderada a grave, 171 radioterapia orbitaria, 173 repercusión de, 163 tratamiento, 171 tratamiento con fármacos de acción antitiroidea, 166 tratamiento con glucocorticoides, 173 tratamiento farmacológico, 170 tratamiento profiláctico con esteroides orales, 172 tratamiento quirúrgico, 174 ventajas de ablación tiroidea total, 173 de Graves, 163 tiroidea, 163 Organelos, 20 Organismo(s) funcionamiento general, 18 pluricelulares, 19 transmisión nerviosa de señales, 19 unicelulares, 19 Organización Mundial de la Salud (OMS), 111, 202, 391, 455, 838 Organogénesis fetal, 819 Órganos del sistema linfoide, 39 Organotinas, 805 Orientación sexual, 700 Orinoterapia, 925 Orquidómetro de Prader, 688, 784 Orquitis, 788 Osmolaridad urinaria, 80 Osteítis fibrosa quística, 229 Osteoartropatía de Charcot, 541 Osteoblasto, 187 Osteocalcina, 188 Osteocitos, 188, 203, 874 disminución de, 205 Osteoclastos, 189 Osteodistrofia hereditaria de Albright, 219 Osteoide, 187, 599 Osteomalacia, 900 Osteomielitis, 563 Osteonecrosis, 212, 256 VIH y, 881 Osteopenia, 600 Osteoporosis, 202, 206, 600, 873, 900 deficiencia de estrógenos antes de menopausia, 206 disminución de osteocitos, 205 duración del tratamiento, 212 edad y género, 206 en el adulto, 202 epidemiología en México, 203 evaluación de, 206 exceso de glucocorticoides, 205 factores, ambientales, 204 de riesgo, 206 familiar, 204 fisiopatología de, 203 genética y, 204 ingesta adecuada de calcio y vitamina D, 209 intervenciones propuestas, 606

investigación de nuevos fármacos, 212 medidas de abordaje en pediatría, 604 menopausia prematura, 206 modificaciones en el estilo de vida, 210 optimizar la masa ósea y prevenir, 604 posmenopáusica, 203, 211 prevención, 600 desde la edad pediátrica, 606 primaria o involutiva, 203 secundarias, 203 situaciones, enfermedades y medicamentos que causa, 204 terapia combinada, 212 tratamiento, 209 farmacológico, 210 futuro, 212 variación étnica, 204 ventana de oportunidad en pediatría, 600 VIH y, 880 Osteoprotegerina (OPG), 189 Ovario(s), 6, 713 anatomía, 714 artificial, 735 biosíntesis de estradiol en, 720 función, hormonal, 716 reproductiva, 719 posmenopáusicos, 766 Ovocito, 722 Ovogonias, 715 Ovulación, 721 Óvulo fecundado, 28 Oxandrolona, 695 Oxidación mitocondrial, 370 Óxido nítrico (NO), 334, 856 Oxintomodulina, 850, 855 Oxitocina, 59, 78, 86 estructura química, 79

P Paciente(s) con cetoacidosis, 488 con depresión, 896 con dislipidemias, 318 alto riesgo, 320 historia clínica completa, 320 muy alto riesgo, 319 riesgo bajo, 320 riesgo moderado, 320 con estatura baja, 613 con hipotiroidismo congénito, 676 con insuficiencia suprarrenal, 808 con MODY, 659 con síndrome, de Down, 676 hiperosmolar hiperglucémico, 498 diabético, 411, 557 aplicación inadecuada de insulina, 480 autovigilancia del, 452 consumo bajo de calorías, 480 consumo de alcohol o fármacos, 481 hipoglucemia en, 477 macroangiopatía en, 510 metas de control en, 465 pautas para ajustar la dosis de insulina, 482

prescribir insulina a, 453 realización de actividad física inadecuada, 480 recomendaciones adicionales, 482 respuesta a hipoglucemia en sujetos normales, 478 respuesta eréctil del, 567 sin daño renal, 466 toma incorrecta de hipoglucemiantes orales, 480 obeso, 307 pediátricos, 635 Páncreas, 4, 382 artificial, 453 drenaje venoso del, 384 endocrino, 382, 384, 411, 909 fisiología del, 385 humano normal, 385 normal, 382 papel de la células b, 411 preservación de célula b del, 389 ventral, 382 Pancreatitis aguda, 426 Panhipofisitis, 63 Panhipopituitarismo, 62 Papel de género, 700 Paracrinas, 850 Paraganglioma(s), 277, 848 complicaciones agudas y graves, 278 extra suprarrenal, 277 Parálisis de Bell, 539 Paranganglioma extrasuprarrenal, 277 Paratiroidectomía, 198, 239 indicaciones para cirugía, 241 localizada, 243 terminología quirúrgica, 243 Paratiroides, 6, 10 Paratohormona, 186 Parátope, 41 Parches anticonceptivos, 760 Paro cardiaco, 503 PAS (presión arterial sistólica), 215 Patología tiroidea en niños y adolescentes, 670 PCR (reacción en cadena de la polimerasa), 28, 217, 322, 562 Pegilación, 448 Pene, 567, 787 drenaje venoso del, 568 Pentagastrina, 181 Pentoxifilina, 170 Peptidilglicina, 837 Péptido(s), 4, 11 C, 909 valores de referencia, 909 hormonales, 851 intestinal vasoactivo (VIP), 850, 856 natriurético auricular, 7, 58, 250 neuronales, 851 ováricos, 722 relacionados a PTH, 602 similar al glucagón tipo 1, 854 tirosina tirosina, 854 Perfil tiroideo, 620 Perimenopausia, 765 Perímetro cefálico, 593 Peroxidasa, 145 tiroidea, 164 Peroxisomas, 411 gamma, 411 papel de, 411

Peso, 593, 690 ideal (PI), 469 pérdida de, 374 reducción de, 374 PET (tomografía por emisión de positrones), 106, 352, 547 pH ácido, 620 PHP (seudohipoparatiroidismo), 219 Pie(s) deformaciones estructurales, 557, 558 diabético, 394, 556 amputaciones mayores, 564 amputaciones menores, 564 clasificación de la herida, 559 clasificación de la infección de IDSA, 562 clasificación de PEDIS, 560 clasificación de Wagner, 560 clasificación según su etiología, 559 educación de pacientes y familiares, 560 fisiopatología, 557 fisiopatología y factores de riesgo, 556 prevención primaria, 559 rehabilitación, 564 tratamiento quirúrgico, 564 úlceras en, 556 infecciones en, 562 isquémico, 562 neuroisquémico, 562 sensibilidad, algésica, 560 tactil, 561 térmica, 561 vibratoria, 561 Piel eritematosa, 582 Pigmentación pretibiales (ppT), 578, 579 Piodermias, 581, 582 Pirofosfato, 186 Pituicitos, 54 Placa(s) aterosclerosa, formación y evolución, 343 eritemato-pigmentadas, 579 Plaguicidas, 804 Plan de alimentación actividades para diseñar, 465 con diferente distribución energética, 466 distribución energética, 466 Pneumocystis carinii, 879 Polidipsia primaria, 81 Poliendocrinopatía, 412 Polímeros, 21 Polineuropatía, 540 sensitivo-motora distal simétrica, 540 Polioles, 537 Polipéptido(s) gastoenteropancreáticos, 386 intestinal vasoactivo, 837 pancreático, 382, 853 Polipeptidoma pancreático (PPoma), 848 Polipeptidosintetasa, 26 Poliploidías, 30 Poliquistosis ovárica, 748, 749, 864 Poliuria, 81 Post partum blues, 888 Potasio, 617

Práctica médica, 924, 925 Pravastatina, 328 Prazosina, 279 Prediabetes, 420, 819 categorías de mayor riesgo, 420 Prehormona, 11 Preprosomatostatina, 387 Presión arterial, 80 elevación de, 640 para niñas, 648 para niños, 645 regulación anormal, 546 intraglomerular, 530 Principio ético, 924 Procariotas, 23 Procaspasas, 33 Proceso inflamatorio, 352 Proconvertasas, 837 Progestágenos, 750, 752 solos, 771 Progesterona, 905 valores de referencia, 905 embarazo, 905 hombres, 905 mujeres, 905 Progestinas, 694 sintéticas, 770 Programa de alimentación con exceso de carbohidratos, 467 consideraciones al elaborar, 468 liberal, 473 Programación fetal, 638 Proinsulina, 406, 812 Prolactina, 59, 69, 129, 862, 872, 888 aspectos metodológicos, 908 regulación del eje, 71 valores de referencia, 908 Prolactinoma, 70 Proopiomelacortina, 361 Proopiomelanocortina, 54, 72, 249, 289 Propiltiouracilo (PTU), 142, 830 Propiltiuracilo, 678 Proporciones corporales, 595 Propranolol, 279, 678, 679, 908 Prostaglandina, 170, 844 E, 845 E2 (PGE2), 340, 529 Proteína(s), 11, 18, 466 cinasa, activadora de mitogénesis, 337 C (PKC), 537, 545 efectos en el metabolismo, 256 fijadora de esteroides sexuales, 706 indian hedgehog, 603 intracelulares, 537 mitocondriales, 875 morfogénicas óseas (PMO), 187, 602 P53, 33 proinflamatorias, 292 protrombóticas endoteliales, 292 síntesis de, 25, 26 supresoras de tumores, 33, 34 vinculadora a retinol-4, 294 Proteinuria, 619 Proteólisis, 94 Proteoma, 28 Proteosoma, 43

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940  •  Páncreas / Proteosoma (Índice)

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Prueba(s) / Retroalimentación  •  941

Prueba(s) corta de estimulación con 1 mg de ACTH sintética, 903 aspectos metodológicos, 903 valores de referencia, 903 corta de estimulación con ACTH sintética a dosis estándar, 903 de deshidratación, 909 de Ellsworth-Howard, 215 de estimulación con ACTH, 741, 902 de estimulación con TRH sintética, 902 aspectos metodológicos, 902 valores de referencia e interpretación, 902 de estimulación de LH y FSH, 906 con hormona liberadora de gonadotropina, 906 de estimulación de renina-aldoste-rona, 914 con furosemida y bipedestación, 914 de estimulación para la secreción de hormona de crecimiento, 908 de función tiroidea, 130, 886 de gonadotropina coriónica humana, 906 de hCG, 907 protocolos en, 907 de hemoglobina glucosilada (A1c), 419 de Kelikian, 561 de Lucrin®, 906 de progestágeno, 726 de sonda-hueso, 562 de supresión, con captopril, 914 con dexametasona, 914 con dexametasona a dosis bajas durante 48 horas, 903 con glucosa, 907 de tolerancia a la insulina, 908 del análogo de GnRH, 906 en el estudio del hiperandrogenismo femenino, 906 dinámicas para evaluar la función tiroidea, 902 para evaluar la sensibilidad a la insulina, 909 supresión con dexametasona a dosis altas, 904 supresión con dexametasona a dosis bajas en 48 horas combinado con corticorelina, 903 supresión con dexametasona nocturna a dosis bajas, 903 aspectos metodológicos, 903 valores de referencia, 903 táctiles, 540 Pseudoginecomastia, 709 Psicoendocrinología, 884 Psicofármacos, 897 Psicología, 884 Psiquiatría, 884 PTH (hormona paratiroidea), 186, 215, 228, 602, 814, 863, 893, 911 Pubarquia, 686, 687, 739 prematura, 694 Pubertad, 16, 589, 684, 719 cambios físicos durante, 686 central dependiente de gonadotropinas, 692

factores, ambientales, 686 genéticos, 686 que influyen en el inicio, 686 inicio de, 685 normal, 684 patológica, 684 precoz, 222, 691 independiente de GNRH, 692 periférica o incompleta, 692 verdadera, 692 proporciones corporales, 691 retrasada, 605, 694, 727 anormal, 695 retraso constitucional del crecimiento, 695 Púricas, 21 Púrpura trombocitopénica idiopática, 217

Q Quarks, 18 Quemaduras, 504 Quemodectoma, 848 Quemosis, 167 Queratinocitos, 191 QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index), 910 Quilomicrones, 312, 313 Quimioembolización, 847 Quimioluminiscencia, 615 Quimioterapia, 182 Quistes tiroideos, 159

R Rabdomiólisis, 327, 488, 500 Radiación, 107 ultravioleta, 197 Radiculoneuropatía troncal, 539 Radio yodo, 107 Radiodiagnóstico, 271 Radiografía, 208 Radioinmunoanálisis, 232, 262, 750, 900, 911 Radioterapia, 847 a la hipófisis, 63 orbitaria, 171, 173 Raloxifeno, 212 Ramipril, 533 Ranelato de estroncio, 211 Ranitidina, 841 Raquitismo, 194, 604, 900 carencial, 194 causas adquiridas de, 195 etapas del, 196 factores de riesgo, 194 hereditario resistente a vitamina D, 190 manifestaciones bioquímicas y clínicas, 196 medidas de prevención en niños, 197 principales formas hereditarias de, 195 signos radiológicos, 196 tratamiento, 196 Rayos X de baja energía, 601

Reacción(es) cruzadas, 47 de Arthus, 47 de hipersensibilidad, 47 Receptor(es) de angiotensina II, 512 de membrana, 13 farnesoide X (FXR), 371 hormonales, 13 intracelulares, 13 regulación de, 14 Recién nacido, 825 con genitales ambiguos, 703 prevención de enfermedad tiroidea, 831 Reflejo(s) aquíleo, 561 de estiramiento muscular, 540 Regulación génica, 28 hormonal, 15 Relación funcional hipotálamo-hipófisis-ovario, 685 funcional hipotálamo-hipófisis-testículo, 685 insulina-carbohidrato (ratio), 663 Remodelación ósea, 187 tisular, 14 Remodelamiento óseo, 600 Renina, 913 valores de referencia, 913 Repaglinida, 424 Reproducción, 14 Reserpina, 903 Resistina, 294, 337 Resonancia magnética (RM), 70, 130, 169, 563 nuclear (RMN), 66, 106, 242, 260 Resorción ósea, 604 Respuesta endocrina al estrés, 885 inflamatoria, 36 inmunitaria, 36 desarrollo, 165 fases de, 44 local, 165 Retículo endoplasmático, 82, 294, 295 rugoso, 385 Retina desprendimiento de, 523 Retinopatía, 401, 515 diabética, 515, 820 ausencia de, 517 clasificación, 517 control metabólico, 515 embarazo y, 516 factores de riesgo, 515 no proliferativa leve, 517 no proliferativa moderada, 517 proliferativa, 517, 518, 519 proliferativa grave, 523 tiempo de evolución de diabetes, 515 tratamiento, 521 preproliferativa, 522 proliferativa temprana, 522 Retraso puberal, causas, 695 Retroalimentación hormonal, 15

Reversotranscriptasa, 27 RIA (radioinmunoanálisis), 900, 911 Ribonucleótidos, 21 Ribosa, 21 Ribosimas, 25 Ribosoma, 21 Rifampicina, 879 Riñón, 411, 778 de un adulto, 411 Risedronato, 211 de sodio, 211 Ritmos, 16 Rituximab, 173 RM (resonancia magnética), 70, 169, 170, 242 RMN (resonancia magnética nuclear), 66, 75, 279 RNA (ácido ribonucleico), 11, 18, 21, 839 de transferencia (tRNA), 21 mensajero (mRNA), 21, 23, 399 molécula de, 22 polimerasa, 23 recién transcrito, 25 ribosomal (rRNA), 21, 23 Rodillas en proyección anteroposterior, 622 Romosozumab, 213 Rosuvastatina, 328, 347 Rubeosis del iris, 526 iridis, 526

S Sal yodada, 110 Salicilatos, 101 Salud Alimentaria, 630 Sarcoidosis, 786 Sarcoma de Kaposi, 878 Sarcopenia, 874 Scleredema adultorum, 577 Secretina, 853 Secretinoma, 849 Sedentarismo, 207, 604, 639 Segmento inferior (SI), 595 relación de, 595 superior (SS), 595 Selectinas, 336 Semen, análisis del, 784 Sensibilidad barorrefleja, 547 Septicema persistente, 564 Septicemia, 503 Serotonina, 45, 844 Sestamibi, 241 Seudoacantosis nigricans, 580 Seudocushing, 72, 903 Seudohermafroditismo, 700 Seudohipoaldosteronismo, 273 Seudohipoglucemia, 479 Seudohiponatremia, 84 Seudohipoparatiroidismo, 215, 219 características de diferentes tipos, 222 diagnóstico diferencial y consejería genética, 222 fenotipos asociados con mutaciones GNAS, 222

tipo, 1a (PHP1a), 219 1b (PHP1b), 220 1c (PHP1c), 221 2 (PHP2), 221 Seudopubertad precoz isosexual, 734 Seudotumor cerebral, 64 Sexo biológico, 698, 700, 704 femenino, 687 etapas del desarrollo del vello púbico, 688 genético, 698 gonadal, 698 masculino, 688 etapas de desarrollo genital, 689 etapas del vello púbico, 689 genitales externos, 688 vello púbico, 688 Sexualidad en el varón en plenitud, 891 precoz, 890 SHBG (globulina fijadora de hormonas sexuales), 905 SIADH (síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética), 83 Signo(s) de Chvostek, 215 de la rodilla vacía, 672 de Trousseau, 215 Sildenafil, 571 Silimarina, 376 Silla turca vacía, 64 Simvastatina, 328, 347, 348 Sinaptofisina, 837 Sinaptotagmina, 837 Síndrome(s) Barakat, 217 carcinoide, 843, 847 coronario, 572 agudo, 511 de ACTH ectópica, 902 de alcoholismo fetal, 217 de Asherman, 725, 726 de Bartter, 618 de Bernard-Soulier, 616 de Carpenter, 809 de Cushing, 183, 256, 259, 579, 628, 893, 902, 903 aspecto de una paciente con, 262 cambios clínicos característicos, 261 diagnóstico diferencial, 260 iatrogénico, 259 manifestaciones clínicas, 260 principales causas, 260 protocolo de estudio del, 73 tratamiento, 263 de desregulación inmunitario, 412 de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria, 842 de DiGeorge, 198, 216 de Down, 127, 306, 621 disfunción tiroidea en paciente con, 676 de Eiken, 223 de engrosamiento cutáneo, 586 de eutiroideo enfermo, 870 de exceso de glucocorticoides, 893 de Gitelman, 618

de HELLP, 83 de hiperparatiroidismo, 233 de hipofunción tiroidea, 126 de hueso hambriento, 198, 223 de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), 760, 878 de intestino irritable, 858 de Kallman, 57, 64, 696, 784, 785 de Kenny-Caffey, 217 de Klinefelter, 30, 695, 696, 708, 786 de la silla turca vacía, 729 de Lesch-Nyhan, 620 de Liddle, 272, 618 de lipodistrofia y VIH, 881 de los pañales azules, 618 de Mc Cune-Albright, 678, 692 de Nelson, 264 de NEM, 849 de ovarios, poliquísticos, 420, 579, 648, 651, 732, 744 resistentes, 731 de Pascualini, 786 de Prader-Willi, 64, 853 de reconstitución inmunitaria, 880 de resistencia paratiroidea, 219 de Sanjad Sakati, 218 de Schmidt, 807, 809 de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), 83, 84, 871 tratamiento, 85 de Sheehan, 63, 83, 127, 521 de Silver-Russell, 618 de Sipple, 179, 812 de Stein-Leventhal, 744 de Turner, 127, 605, 695, 730 de vena cava superior, 161 de Verner Morrison, 842 de Wermer, 811 de Wiskott-Aldrich, 617 de Wolfram, 82 de Zollinger-Ellison, 812, 840 del eunuco fértil, 786 del túnel, del carpo, 539 del tarso, 539 del varón XX, 787 desmielinizante, 85 disfórico premenstrual, 890 general de adaptación, 885 genéticos, 306, 613 hipercalcémicos, 200 hiperosmolar hiperglucémico, 493 agua corporal total, 498 bicarbonato para, 499 características bioquímicas, 496 complicaciones, 499 condiciones que favorecen la aparición, 494 cuadro clínico, 494 datos de laboratorio, 495 déficit de electrólitos, 498 electrólitos para, 498 factores precipitantes, 493 fórmulas utilizadas para cálculos de, 496 fosfato para, 499 heparina para, 499

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942  •  Reversotranscriptasa / Síndrome(s) (Índice)

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Sistema(s) / Tiazolidinedionas  •  943

ingesta de alimentos y régimen de insulina, 499 insulina para, 497 manejo de pacientes adultos, 497 mecanismos fisiopatogénicos, 494 mortalidad, 500 potasio para, 498 tratamiento, 496 tratamiento con líquidos, 496 tratamiento de causa precipitante, 499 hipocalcémicos, 197 diagnóstico diferencial, 198 lupus-like, 831 metabólico, 286, 305, 355, 567, 574, 751 abordaje del paciente, 644 aspectos prácticos del diagnóstico, 358 aspectos prácticos del tratamiento, 360 bases para una definición, 355 componentes del, 356 con naltrexona, 361 consecuencias del, 650 criterios diagnósticos, 356, 363 criterios muy sensibles, 359 en el adulto, 650 en el embarazo, 362 en grupos especiales, 362 en la adolescencia, 629 en la infancia, 629 en México, 358 en niños, 363 en pacientes pediátricos, 635 en pediatría, 634 examen físico, 359 factores de riesgo posnatales, 638 factores de riesgo prenatales, 638 genética del, 638 heredabilidad de componentes, 359 historia clínica, 358 infantil, evaluación clínica, 640 infantil, factores genéticos, 638 infantil, factores de riesgo, 637 medicamentos para componentes, 360 para población pediátrica mexica-na, 637 prevalencia de, 359 programación fetal y, 362 paraneoplásicos, 183 poliglandular, autoinmunitario, 218, 807, 808, 809 tipo I, 198 poliúrico-polidípsico, 81 premenstrual, 713 X, 356 XPID, 400 Sistema(s) Bethesda, 146 cardiovascular, 128, 257 corticotrópico, 64 de Havers, 187 de incretinas, 425 de transmisión química de señales, 19 del complemento, 36, 47 endocrino, 10, 128 difuso, 836, 838 límites del, 10

enterocromafín, 836 fibrinolítico, 334 gastroenteropancreático, 847 tumores localizados, 847 hipotálamo-neurohipófisis, 59 HLA, 417 hormonal masculino, 791 inmune, 11 límbico, 895 nervioso, 3, 10, 19, 128 autónomo (SNA), 544 central (SNC), 186, 259, 685, 862 neuroendocrino gastroenteropancreático, 836 noradrenérgico, 895 renina-angiotensina (RAS), 340, 524 renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), 97, 248, 250, 266, 529 bloqueo del, 532 reproductor, 128 urogenital, 699 vascular retiniano, 516 Sitagliptina, 426 SNC (sistema nervioso central), 186 Sobrepeso del adolescente, 625 del niño, 625 obesidad y, 420 para el sexo femenino, 626 prevalencia de, 625 Sodio, 617 aspectos metodológicos, 913 sobrecarga, intravenosa de, 913 oral de, 913 Somatometría, 593, 595 Somatopausia, 868 Somatostatina, 58, 382, 387, 610, 847, 855 Somatostatinoma, 843 Sonda(s) de Dreiling, 853 de Foley, 488 genéticas, 28 nasogástrica, 488 Sorbitol, 529, 537 Sordera conductiva-neurosensorial, 219 Southern blot, 28, 271 SPECT (tomografía computarizada con emisión de fotón único), 234, 241, 352, 547 Splicing, 25 Sudación gustativa, 546 Sulfato de dehidroepiandrosterona, 694 Sulfonilureas, 389, 423, 477, 666 características, 424 Suprarrenalectomía bilateral, 74 Suprarrenales, 247

T Tabaquismo, 207, 516 TAC (tomografía axial computarizada), 159, 182, 263, 279, 812, 842 Tadalafil, 571 Talidomida, 799 Talla, 593 baja, 597, 609 asociada a depresión, 887 clasificación, 886

hiperfágica, 886 por maltrato infantil, 885 por maltrato/privación psicosocial, 886 cálculo de, 594 en la vida adulta, 597 final, 597 ideal, 611 predicción clínica de, 597 predicción de, 597 incremento anticipado de, 887 medición correcta, 594 proporcionalidad corporal, 609 velocidad de crecimiento, 609 Tamiz neonatal, 671 Taquicardia en reposo, 546 Taquipnea, 495 TBG (globulina fijadora de tiroxina), 90, 95, 112, 259 TC (tomografía computarizada), 66 Tecnecio 99-methoxyisobutylisonitrilo, 241 Técnica de Somogy-Nelson, 821 Tejido(s) adiposo, 287, 288, 294 disfuncional, 639 hormonas peptídicas sintetizadas y secretadas por, 289 conjuntivo, 256 especializado, 187 óseo, 187 tiroideo ectópico, 138 Telarquia, 687 prematura, 694 Telomerasa, 346 Temporalidad, 590 Tendón de Aquiles, 540 Terapia(s) antirretroviral altamente activa (TARAA), 879 de reemplazo hormonal, 211 estrogénica, 770 estrogénica-progestacional, 770 hormonal, local, 771 sistémica, 771 Teriparatide, 212 Tesamorelina, 869 Testículo(s), 6, 776 exploración dinámica del, 906 feminizante, 702 Testitoxicosis, 222 Testosterona, 698, 739, 776, 905 biodisponible, 905 contraindicaciones del tratamiento, 794 déficit de, 786 estructura química, 792 libre, 905 total, 905 undecanoato de, 794 valores séricos de, 795 Testotoxicosis, 692 Tetrahidrolipstatina, 361 Tetrahidropteridina (TH4), 275 Tetraploidias, 30 Tiamazol, 94 Tiamina, deficiencia de, 504 Tiazolidinedionas (TZD), 293, 375, 424, 425

944  •  Timina / Valoración (Índice)

Tolerancia inmunitaria, 41 Tomografía axial computarizada (TAC), 159, 182, 271, 812, 842 computarizada (TC), 66, 260 4D, 242 con emisión de fotón único, 233 helicoidal (TAC-H), 170 de coherencia óptica (OCT), 521 por emisión de positrones, 106, 150, 279 por emisión de positrones/CT, 243 Tono vascular, 338 Toxinas, 505 Toxoplasma gondii, 879 Tracto gastrointestinal, 192, 850 Transcriptoma, 299 Translocasa, 26 Trastorno(s) afectivos posparto, 888 alimentarios no específicos, 860 bipolar, 217 cardiovasculares, 863 de la conducta alimentaria, 860 en el varón, 866 de la diferenciación sexual, 698, 700 de la pubertad, 691 de rumiación, 860 del crecimiento, 622 del endotelio, 569 dentales con erosión del esmalte, 863 depresivos, 895 en metabolismo de carbohidratos, 751 endocrinos, 900 en psiquiatría, 895 funcional intestinal, 858 menstruales, 271 neurológico, 535 obsesivo compulsivo (TOC), 861 por atracón, 860, 861, 866 por deficiencia de yodo, 109 psicológicos, 768 psiquiátrico, 630, 840 tiroideos en embarazo, 817 Traumatismo, 503 craneoencefálico, 64 Treonina cinasa serina (Raf), 408 TRH (hormona liberadora de tirotropina), 55, 93, 900 Tríada de Whipple, 839 Triángulo de Passaro, 838 Trifosfato de adenosina, 183, 537, 875 de guanosina (GTP), 386 Triglicéridos, 311, 358, 408, 912 fórmula de Friedewald para, 319 Triploidías, 30 Trisomías, 30 Triyodotironina (T3), 90 total (T3 total), 901 causas de concentraciones anormales, 901 valores de referencia, 901 Trombocitopenia, 617 Trombocitosis, 617 con volumen alto, 617 Tromboembolia, 842 Tromboembolismo, 499

Trombosis, 333 cerebral, 349 venosa profunda, 842 Tromboxano A2 (TXA2), 340 TSH (hormona estimulante de la tiroides), 3, 11, 54, 59, 69, 90, 93, 111, 145, 259, 826, 880, 900 Tubérculo de Zuckerkandl, 154, 239 Tuberculosis, 786 Tubo digestivo, 258 Tubuloneurohipofisitis, 63 Tumor(es) carcinoides, 844 con invasión regional, 846 con metástasis, 846 de células, de granulosa, 734 de Leydig, 734 de Sertoli, 734 del hilio ovárico, 734 del mesénquima, 734 del sistema, APUD, 837 endocrino difuso, 838 enterocromafín, 836 en el divertículo de Meckel, 844 endocrinos, 837, 914 pruebas para el diagnóstico y seguimiento, 914 enteropancreáticos, 811 hipofisarios, 69, 730 mecanismo de formación, 70 no funcionantes, 75 presentación clínica, 71 intestinales, 843 morfológicas del, 734 neuroendocrino, 177 distribución anatómica, 838 no funcionantes de células de los islotes, 849 pancreáticos, 838 Túnica albugínea, 776

U Úlceras plantares, 557 Ultrasonido, 241 de cuello, 150 Doppler tiroideo, 145 orbitario, 170 pélvico, 693, 864 tiroideo, 141 Ultrasonografía ocular, 521 Unidad(es) folicular, 715 hipotálamo-hipófisis, 54 Hounsfield, 282 Uracilo, 21 Uratos amorfos, 620 Urea, 617 Urobilinógeno, 619

V Vagotomía, 841 Valor energético total, 469 Valoración nutricional, 466

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Timina, 21 Tinción argentafínica, 836 de hematoxilina-eosina, 374 Tiroglobulina, 112, 141, 145, 915 sérica, 150 valores de referencia, 915 Tiroidectomía, 3, 181, 198 casi total, 156 subtotal, 156 total, 145, 156, 158 Tiroides, 5, 10, 87 de niños, 670 ectópica, 670 embriogénesis de, 670 normal del adulto, 92 Tiroiditis, 99, 135, 138, 807 aguda, diagnóstico diferencial, 100 infecciosa, 99, 101 autoinmunitaria, 101, 138, 677 crónica, 161 clasificación, 99 crónica autoinmunitaria, 828 de causas diversas, 107 de Hashimoto, 48, 101, 102, 126, 677, 828 de Quervain, 100 de Riedel, 105 indolora, 103 inflamatoria, 138 linfocítica crónica, 678 por fármacos, 107 posparto, 104, 832 silenciosa, 103 subaguda, 100, 138, 678 diagnóstico diferencial, 100 Tiroperoxidasa, 117 Tirosina hidroxilasa, 275 Tirotoxicosis, 105, 135, 829 causas, 135 con hipertiroidismo, 136 en el adulto, 135 en niños, 678 estudios adicionales para el diagnóstico, 141 exógena, 135 facticia, 141 iatrogénica, 131 manifestaciones clínicas, 139 por amiodarona, 107 por hipertiroidismo, 136 sin hipertiroidismo, 136, 138 tratamiento, 141 sintomático, 142 Tirotropina, 59, 827 Tiroxina (T4), 90, 95 biosíntesis de, 94 Tiroxina libre (T4 libre), 901 causas de concentraciones anormales, 901 valores de referencia, 901 total (T4 total), 901 causas de concentraciones anormales, 901 valores de referencia, 901 Tiroyodotironina (T3), 95 reversa (rT3), 95

Variabilidad / Zona  •  945

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Variabilidad biológica, 900 Vasculogénesis, 336 Vasculopatías, 558 Vaso(s) linfáticos, 384 obstrucción del, 346 Vasopresina, 78, 424, 871, 909 biosíntesis y procesamiento de, 79 estimulación osmótica, 79 estructura química, 79 receptores de, 80 regulación de la secreción, 78 síntesis y acción de, 78 Vejez, 204, 889 Vello púbico, 687 masculino, 690 Veralipride, 773 Verapamilo, 512 Verdenafil, 571 VFA (Vertebral Fracture Assessment), 208 Vida intrauterina, 589 VIPomas, 838, 842, 843 Virilización, 734 de genitales externos, 701 Virus de inmunodeficiencia humana (VIH), 760, 878 del papiloma humano (VPH), 760 Visfatina, 293 Vitamina(s), 466 D, 190, 207, 602, 873, 911 activación metabólica, 191 estructura, síntesis y transporte, 191 grados de deficiencia de, 195 receptor de, 192 recomendaciones diarias de, 198 E, 376

Vitíligo, 583, 585 Vitrectomía, 522, 524

X Xantelasma, 583 Xantomas, 320 eruptivos, 320 tendinosos, 320 tuberosos, 320 Xantomatosis, 583 eruptiva, 585

Y Yemas pancreáticas, 382 Yodo, 92, 107, 670 acoplamiento, 94 alimentos ricos en, 93 captación de, 94 consecuencias de ingesta inapropiada, 112 consumo diario recomendado por edad, 110 defectos, en la utilización tiroidea, 109, 117 en transporte, 117 deficiencia de, 109 aumento del umbral auditivo, 115 defectos neurológicos subclínicos, 115 diagnóstico de, 116 discapacidad intelectual, 115 en diferentes etapas de la vida, 109 en la infancia, 116 en reciclaje, 117

mortalidad infantil y neonatal, 115 prevención, 116 tratamiento, 116 deficiencia nutricional, 110 en el mundo y su control, 110 durante la gestación, 112 exceso en ingesta de, 116 fisiología y yodocinética, 92 indicadores, de suficiencia nutricional, 111 poblacionales de suficiencia nutricional, 111 inorgánico, 140, 142 ionizado, 93 manifestaciones clínicas de deficien-cia, 113 materno, 826 metabolismo del, 92, 93 oxidación del, 94 radiactivo, 135, 142, 149 recambio de, 94 requerimientos de, 93 trastornos por deficiencia de, 109 urinario, 116 yodación universal de la sal, 110 Yodopovidona, 109 Yodotirosina, 117 Yoduro, 93, 105

Z Zigomicosis, 583 Zona glomerulosa, 251, 254 necrobiótica, 575

Figura 11-2. Paciente proveniente de una región del estado de Hidalgo, México, con deficiencia de yodo, tiempo de evolución con el bocio cerca de 30 años.

Figura 12-2. Hombre con hipotiroidismo primario, antes y después del tratamiento.

Anterior

Figura 14-2. Gammagrama tiroideo con 131I que muestra nódulo “frío” en el lóbulo tiroideo derecho.

Figura 14-3. Ultrasonido Doppler tiroideo en el que se observa corte sagital del lóbulo tiroideo izquierdo, donde se encuentra un nódulo con bordes irregulares, extensión a tejidos adyacentes, microcalcificaciones y aumento de la vascularidad interna. El resultado del estudio de patología fue carcinoma papilar de tiroides.

Figura 18-2. Paciente con raquitismo hereditario resistente a vitamina D. Mujer con alopecia y antecedente de dolor óseo, hipoplasia de esmalte y afección dermatológica. Dos terceras partes de los pacientes afectados por esta enfermedad presenta alopecia, que no se modifica con el tratamiento.

Figura 18-4. Paciente con raquitismo hereditario resistente a vitamina D. Afección dermatológica en la paciente.

Figura 22-3. SPECT-CT. Se observa captación del fármaco radiactivo compatible con adenoma paratiroideo, retrotraqueal y retroesofágico (flechas).

Figura 32-5. A) Angiotomografía flash 256. Arterias coronarias con bordes irregulares, se aprecia una lesión importante que ocluye el 80% de la luz del vaso. B) Angiotomografía flash 256. La misma proyección se aprecia en la arteria coronaria izquierda y sus ramas normales.

Figura 35-1. Páncreas humano normal. A) Distribución normal de los islotes entre los acinos pancreáticos. B) Islote de Langerhans teñido con H/E (hematoxicilina y eosina). C) Inmunohistoquímica para insulina, mostrando la densidad y distribución de células b hacia la región central del islote. D) Inmunohistoquímica para glucagón, mostrando la distribución periférica de las células a.

Figura 56-1. Pies de diabético con fenómenos isquémicos e infartos en la piel por trombosis de arterias pequeñas y arteriolas.

Figura 56-2. Arteria de mediano calibre con trombosis completa de la luz y arterioesclerosis.

Figura 56-3. Microangiopatía trombótica de vaso pequeño, trombo eosinófilo que ocluye en parte la luz.

A

B

C

D

Figura 56-4. A) Se observa grieta subepidérmica y los vasos pequeños superficiales de paredes gruesas. B) Detalle de los vasos pequeños de pared engrosada. C y D) Vasos pequeños con inmunorreactantes positivos en la pared engrosada C5b-9.

Figura 56-5. Necrobiosis lipoidica diabeticorum en la cara anterior de la pierna, placa grande pigmentada con borde anular eritematoso elevado, atrofia en el centro.

Figura 56-6. Necrobiosis lipoidica diabeticorum, la epidermis plana e hiperqueratosis, en la dermis media hay necrobiosis hialinización de la colágena y formación de empalizada de histiocitos en la periférica.

Figura 56-7. Detalle de necrobiosis lipoidica diabeticorum, necrobiosis eosinófila y la empalizada.

Figura 56-8. Scleredema Adultorum, se observa engrosamiento de la piel.

Figura 56-9. Scleredema Adultorum, hay depósito de material basófilo claro, ácido hialurónico que separa las fibras musculares positivo al azul aciano pH 2.

A

Figura 56-13. Pigmentación pretibial exhibe la epidermis aplanada, en la dermis superficial extravasación de eritrocitos; en la mancha eritematosa rojiza, hay pocos linfocitos y con la tinción de Pearls se tiñe de azul intenso el pigmento hemático.

B

Figura 56-12. Pigmentación pretibial, se observa en A) Hiperpigmentación puntiforme y máculas grandes de limites mal definidos. B) Placas eritematopigmentadas.

Figura 56-14. Pigmentación pretibial con neoformación vascular en la papila dérmica.

Figura 56-16. Corte histológico que muestra Acantosis nigricans presenta la piel acantosis y papilomatosis con hiperqueratosis ortoqueratósica.

Figura 56-15. Acantosis nigricans en la axila, placa aterciopelada papilomatosa, hiperpigmentada, mal limitada.

Figura 56-17. Vulva con eritema, abundante moco por Candida albicans sp.

Figura 56-18. En los estratos superficiales se identifican abundantes seudohifas de Candida albicans sp.

Figura 56-19. Onicomicosis por Candida albicans sp., el daño es proximal, la uña está engrosada, amarilla, friable.

Figura 56-20. Ectima, piel eritematosa, vesículas pequeñas, ulceraciones superficiales y exudado mielisérico.

Figura 56-21. Celulitis. Placa eritematosa con zonas de necrosis y ulceración profunda, con abundante material purulento y necrosis.

Figura 56-22. Erisipela. Piel con edema, eritema, excoriaciones, descamación.

Figura 56-23. Piodermia. Se observan varios abscesos de la piel cabelluda.

Figura 56-24. Herpes zóster, afecta cara con abundantes vesículas y base eritematosa.

Figura 56-25. Herpes zóster, presenta vesícula intraepidérmica, con cambios citopáticos, células grandes multinucleadas y cuerpos de inclusión.

B A

C

D

Figura 56-26. Mucormicosis. A) Diabético con destrucción de la mejilla, huesos centro facial e invasión a la órbita. B) Diabético crónico con cetoacidosis diabética, destrucción de la órbita izquierda e invasión del nervio óptico. C) Hifas gruesas, tabicadas cortas con doble pared de 6 a 50 micras. D) Infarto cerebral por invasión.

A

B

C

Figura 56-27. Mucormicosis. A) Invasión de las hifas al nervio óptico. B) Invasión de las hifas a vaso sanguíneo. C) Hifas en el seno de tejido con necrosis, no hay inflamación.

Figura 56-28. Xantomatosis eruptiva, pequeños nódulos múltiples de 1 a 3 mm, amarillentos.

Figura 56-29. Xantomatosis eruptiva, presenta en la dermis nódulos mal definidos constituidos por histiocitos vacuolados.

A

B

Figura 56-31. Granuloma anular, placas eritematosa con borde elevados anulares. A) Única. B) Múltiples.

Figura 56-30. Vitíligo. Cara de diabética, larga evolución manchas acrómicas, alternando con piel normal.

Figura 56-32. Granuloma anular, exhibe granuloma necrobiótico en la dermis superficial; zona central se observa la necrobiosis, en la periferia hay histiocitos en empalizada.

A

B

Figura 56-33. Liquen plano, pápulas confluentes (A) o aisladas (B), planas, poliédricas brillantes e hiperpigmentadas.

Figura 56-34. Liquen plano, presenta acantosis en dientes de sierra, hiperqueratosis ortoqueratósica, capa granulosa engrosada, infiltrado linfo-histiocítico en banda.

Figura 61-5. Acantosis nigricans.

Figura 83-1. Paciente femenina de 12 años de edad con cretinismo. Nótese la escasez de cabello, la macroglosia y la facies típica de estos pacientes.