Aula de Agentes anticonvulsivantes 2019.1

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Universidade Federal do Ceará Faculdade de Farmácia,Odontologia e Enfermagem Departamento de Farmácia Disciplina: Química Farmacêutica

Prof ª. Mirian Parente Monteiro

Histórico  2000 AC – registro de ataques convulsivos.  Aproximadamente 400 AC – Hipócrates - monografia sobre epilepsia.  “A doença sagrada” - a causa sobrenatural da epilepsia e sua cura mágica foi desmistificada por Hipócrates.  Epilambanein (grego) - convulsionar.

Epidemiologia

• Estima-se que a prevalência mundial de epilepsia ativa esteja em torno de 0,5%1,0% da população. • A incidência estimada na população ocidental é de 1 caso para cada 2.000 pessoas por ano.

https://neuropediatra.org/wpcontent/uploads/2016/02/datos-sobreepilepsia.jpg



A terapia padrão para epilepsia permite controlar em torno de 80% dos pacientes acometidos, os demais apresentam epilepsia não controlada com medicamentos.  Cerca de 30% dos pacientes são refratários, ou seja, continuam a ter crises, sem remissão, apesar de tratamento adequado com medicamentos anticonvulsivantes

 



A terapia atualmente disponível é sintomática. Os anticonvulsivantes inibem as convulsões . Ainda não existe profilaxia nem cura disponível.

Definições...

Epilepsia

• Etiológica e clinicamente refere-se a diversos grupos de desordens neurológicas caracterizadas por descargas cerebrais recorrentes, espontâneas e paroxísticas chamadas convulsões.

• Convulsões são episódios finitos de disfunção cerebral resultante de Convulsão descargas de neurônios cerebrais.

As causas de convulsões são muitas e incluem uma ampla gama de doenças neurológicas – de infecção a neoplasma e trauma da cabeça.

Tipos de Crises convulsivas Convulsões não provocadas

Convulsões provocadas

• Quando surgem sem um estímulo evidente.

• Eletrochoque • Convulsivante químico

Origem das convulsões  Córtex cerebral, e não em outras estruturas como tálamo, tronco cerebral ou cerebelo.  Camadas 5 e 3 que contém as células piramidais.

Classificação das convulsões  A forma de apresentação depende em larga medida da área do cortex cerebral afetada.

A

B

A) Crises focais (parciais) Simples

(60% de todas as epilepsias)

• Sem perda da consciência

• Convulsões psicomotoras

Complexas

Outras

• I- começo como parcial simples progredindo para parcial complexa • II- Com prejuízo da consciência no início.

• Convulsões parciais complexas evoluindo para convulsões tônicoclônicas generalizadas.

B) Crises generalizadas

40% das epilepsias (usualmente genéticas)

i)

• Crises de ausência • a) Típica (pequeno mal) • b) Atípica

ii)

• Mioclônica

iii)

• Clônica

iv)

• Tônica

v)

• Tônico-clônica (grande mal)

vi)

• Atônica

Crise de ausência

https://www.slideshare.net/carlossalazardr/convulsiones-y-epilepsia-59441610

Convulsão atônica

Perda repentina durante 1 a 2 segundos do tônus muscular postural. Breve alteração de consciência.

https://www.slideshare.net/carlossalazardr/convulsiones-y-epilepsia-59441610

https://www.google.com/search?q=crise+cl%C3%B4nica&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUK EwjNkK_3iNLhAhXnD7kGHUgRA5cQ_AUIDygC&biw=1440&bih=799#imgrc=tanlWa6Ab76QzM:

https://www.google.com/search?q=crise+cl%C3%B4nica&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwjNk K_3iNLhAhXnD7kGHUgRA5cQ_AUIDygC&biw=1440&bih=799#imgrc=tanlWa6Ab76QzM:

Crise tônico-clônica

https://www.slideshare.net/carlossalazardr/convulsiones-y-epilepsia-59441610

Auxílio ao indivíduo em crise tônico-clônica

Convulsões parciais complexas evoluindo para convulsões tônico-clônicas generalizadas.

https://www.slideshare.net/carlossalazardr/convulsiones-y-epilepsia-59441610

C) Convulsões epilépticas não classificadas (inclui algumas convulsões neonatais)

Epileptogênese Epilepsia Primária ou Idiopática

Epilepsia Secundária ou Sintomática

Erros inatos do metabolismo

Fatores genéticos associados a patologias adquiridas como traumas da cabeça.

Epileptogênese Epilepsia Primária ou Idiopática

Presumivelmente genética; ou nenhuma etiologia de base documentada ou suspeitada.

Epilepsia Secundária ou Sintomática

Pode envolver evidência de dano cerebral ou uma doença de base conhecida.

Influência genética...

Detectada a localização cromossomial para alguns tipos de epilepsias humanas.

Gene e proteína correspondente: ainda não identificados.



Esforços tem sido feitos para elucidar as causas genéticas e os

mecanismos

celulares

e

moleculares pelos quais um circuito

neural

torna-se

propenso a convulsões, com o objetivo

de

moleculares

prover

para

alvos

terapias

sintomáticas e preventivas.

Outras causas identificadas de epilepsia

Anormalidades cromossomiais Doenças monogênicas Doenças metabólicas hereditárias

Causas de epilepsia A CAUSA DA EPILEPSIA É DESCONHECIDA EM MAIS DE 1/3 DE TODAS AS EPILEPSIAS . Causas identificadas  Derrame  Trauma da cabeça  Uso de álcool  Doenças neurodegenerativas  Demência de Alzheimer  Doença de Huntington  Desordens neurocutâneas  Tumores cerebrais.

Causas associadas... A. Injúria traumática e lesões focais podem ser

epileptogênicas. I.

Epilepsia comumente é consequência tardia de traumas da cabeça. II. Sangue ou ferro - ação epileptogênica . III. Intervalo: trauma ou injúria  início da epilepsia. IV. Outras formas de injúria focal. tumores benignos ou malignos. abcessos. parasitoses malária cisticercose

B. Desordens metabólicas que podem iniciar convulsões . I. Hipoglicemia II. Hipóxia cerebral III. Outras desordens metabólicas * Dependência de piridoxina. (GAD/ Vit.B6 ). * Fenilcetonúria (Fenilalanina 4-hidroxilase).

Convulsões Febris 

Convulsões febris devem-se a uma suscetibilidade aumentada a crises epilépticas, são dependentes da idade (6 meses – 5 anos) e geneticamente determinadas.



As crises são precipitadas por febre, sem evidência de infecção do sistema nervoso central (SNC) ou outra causa.



Há uma leve predominância do sexo masculino (60%).



Prevalência é de cerca de 3% das crianças.



Cerca de 3% das crianças que tiveram crises febris desenvolvem algum tipo de epilepsia na idade adulta. Em geral, o prognóstico é bom, com desenvolvimentos cognitivo e comportamental adequados.

https://www.google.com/search?q=convuls%C3%A3o+febril&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUK Ewip_YSvkdLhAhUjA9QKHVRUCSsQ_AUIDygC&biw=1440&bih=750#imgrc=hhtjbKXF9CW1lM:

Anticonvulsivantes Barbitúricos Até 1990 Hidantoínas Oxazolidinodionas

Succinimidas

Acetiluréias

Anticonvulsivantes Após 1990

Barbitúricos

Hidantoínas

Outros

Benzodiazepínicos Dibenzazepinas

Oxazolidinodionas Ác. valpróico e derivados

Succinimidas Derivados do GABA Triazínicos

E outros...

A nova geração dos anticonvulsivantes

Data de entrada no mercado terapêutico

Vigabatrina (VGB)

Recebeu aprovação inicial na Europa em1989, e nos EUA em 2009.

Felbamato (FBM)

1993

Gabapentina (GBP)

1993

Lamotrigina (LTG)

1994

Tiagabina (TGB)

1997

Topiramato (TPM)

1997

Levetiracetam (LEV)

1999

Oxcarbazepina (OXC)

2000

Zonisamida (ZNS)

2000

Pregabalina (PGB)

2005

Rufinamida (RFN)

2008

Lacosamida (LCM)

2009

Barbitúricos i. São empregados no controle da maioria das formas de epilepsia, principalmente nas crises tônico-clônicas generalizadas e nas crises focais. ii. Apresentam a propriedade de induzir enzimas microssômicas hepáticas e consequentemente aceleram biotransformação de vários fármacos.

iii.Fármacos da classe: a) Fenobarbital b) Metilfenobarbital c) Metarbital d) Primidona

 Observações !!!  Grupos alquil pequeno e fenil são determinantes de sua ação terapêutica, na posição 5 do anel.

(-CH3 e – C2H5) Alquil pequeno Grupo fenil

•

Grupos alquil pequenos tornam o fármaco adequado para tratar crises de ausência.

•

Grupos fenil tornam o fármaco útil para tratar crises tônico-clônicas.

Fenobarbital

• Ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico • Usado na forma livre e na forma de sal sódico. • Antiepilético, sedativo-hipnótico e anti-hiperbilirrubinemia.

• Fármaco de 1ª escolha na maioria dos tipos de epilepsia, especialmente nos ataques tônico-clônicos generalizados e acessos focais.

• Indutor enzimático

b) Mefobarbital • ác. 1-metil-5-etil-fenilbarbitúrico • Metabolismo: perda do grupo N-metilfenobarbital

c) Metarbital • ác. 1-metil -5-5 dietilbarbitúrico • Menos efetivo e com ação mais sedativa. • Metabolismo: desmetilação barbital

d) Primidona • •



Congênere do fenobarbital. É metabolizada em fenobarbital e feniletilmalonamida (PEMA). PEMA potencia a ação anticonvulsivante do fenobarbital.

Indicação: Tratamento de crises focais e generalizadas em pacientes refratários ou intolerantes aos fármacos de primeira linha. Disponível no SUS.

2-desoxifenobarbital

Primidona, e seus metabólitos, é efetiva contra convulsões parciais e tônicoclônicas generalizadas e pode ser mais efetiva que o fenobarbital. Embora a primidona seja convertida a fenobarbital, o mecanismo de ação da primidona assemelhase ao da fenitoína.

Hidantoínas a)Fenitoína

• 5,5-difenil-2-4-imidazolidinediona • Anticonvulsivante, antiarrítmico, antineurálgico, miorrelaxante esquelético e inibidor da secreção / síntese da colagenase. • Usado nas crises tônico-clônicas generalizadas, parciais complexas e parciais simples.

• Pode ser administrado em associação com ácido valpróico, carbamazepina, fenobarbital ou primidona. • Efeito colateral grave: hiperplasia gengival.

• Indutor enzimático

Hidantoínas

Fenitoína

• 5,5-difenil-2-4-imidazolidinediona • Anticonvulsivante, antiarrítmico, antineurálgico, miorrelaxante esquelético e inibidor da secreção / síntese da colagenase. • Usado nas crises tônico-clônicas generalizadas, parciais complexas e parciais simples.

Disponível no SUS.

b) Mefenitoína • 3-metil-5-etil-5-fenil hidantoína • Rapidamente metabolizada por • N-desmetilação a 5-etil-5-fenilhidantoína (Nirvanol) . • Produz hepatite, pancitopenia, dermatite exfoliativa e anemia aplástica.

c) Etotoína • 3-etil-5-fenilhidantoína • Menos tóxica, mas produz maior sedação. • Eficácia mínima e precisa ser utilizada 4x/dia.

Fosfenitoína Fosfofenitoína sódica é um pró-fármaco da fenitoína. Foi desenvolvido para resolver problemas de pH e solubilidade com as formulações parenterais da fenitoína sódica. Amplamente solúvel em soluções aquosas e rapidamente absorvida por via IM.

Fosfenitoína  Atua lentificando os impulsos cerebrais que causam convulsão.  Seu principal mecanismo é bloquear canais de sódio dependente de voltagem e portanto limitar os disparos repetitivos dos potenciais de ação.

Oxazolidinodionas

a)Trimetadiona

• Usada nas crises de ausência. • Indicação para pacientes que não respondem ou não podem tolerar a succinimida ou o ác. valpróico.

b) Parametadiona

• Efeitos tóxicos: nefrose, anemia aplástica, depressão da MO, fotofobia, hemeralopia (cegueira à luz) e tonturas.

• Recomendada para pacientes que não respondem ou não podem tolerar a succinimida ou o ác. valpróico.

Succinimidas • 2-etil-2-metilsuccinimida a)Etossuximida • Mais efetivo e menos tóxicos para crises de ausência. (1ª escolha). Indicações: -Tratamento de crises de ausência em pacientes com ou mais de 3 anos de idade. - A etossuximida é útil no tratamento em monoterapia das crises de ausência típicas e como adjuvante nas mioclonias negativas, crises atônicas e mioclonias.

- Disponível no SUS.

b) Metosuccinimida (N, 2-di-metil-2fenilsuccinimida).

c) Fensuximida (N-metil-2-fenilsuccinimida)

Usadas no controle de ausências e crises parciais.

d) Aciluréias • Compostos derivados dos barbituratos por clivagem do anel.

e) Fenacemida • Membro mais ativo da série, porém muito tóxica deve ser o último recurso para as crises parciais refratárias.

Benzodiazepínicos 

São usados principalmente como sedativos-hipnóticos e ansiolíticos.

a) Diazepam • Tratamento do status epilepticus. b) Clonazepam • Tem ação essencialmente antiepiléptica. • Apresenta também efeito miorrelaxante. • Usado nas crises de ausência e crises mioclônicas e epilepsia fotossensível.

c) Outros • • • •

Clobazam Lorazepam Clorazepato dipotássico Midazolam

Clobazam • Clobazam como agente anticonvulsivante adjuvante pode reduzir a frequência de crises nas epilepsias focais. • Não há definição de qual tipo de paciente poderá se beneficiar mais com o fármaco, nem o período de tempo em que o benefício se manterá.

Michael B, Marson AG. Clobazam as an add-on in the management of refractory epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2008(2):CD004154.

Indicações: -Terapia adjuvante para crises parciais e generalizadas refratárias.

-Disponível no SUS.

Dibenzazepinas Carbamazepina (Tegretol)

Uso adulto e infantil. Disponível no SUS.

• Anticonvulsivante, antipsicótico, antineurálgico, antimaníaco e antidiurético. • Isolado ou em associação com outros anticonvulsivantes. • Crises parciais, especialmente as complexas, tônico-clônicas generalizadas (1ª escolha). • Potente indutor enzimático.

OXCARBAZEPINA

• Relacionada à carbamazepina com perfil terapêutico similar e melhor tolerada. • Convulsões tônico-clônicas generalizadas e convulsões parciais com ou sem generalização. • Atividade reside no metabólito 10monohidroxicarbazepina (MHD).

Eslicarbazina

Acetato de eslicarbazepina é um pró-fármaco, aprovado como adjunto à terapia das convulsões parciais, com ou sem generalização secundária .

ESL é rapidamente (eslicarbazine).

convertido

a

S(+)-licarbazina

O mecanismo de ação de carbazepina , oxcarbazepina e eslicarbazepina, parece ser o mesmo, ou seja, bloqueio dos canais de sódio operados por voltagem. Clinicamente, o fármaco é similar, em seu espectro de ação, à carbazepina e oxcarbazepina.

Ác. Valpróico e derivados a) Ácido valpróico (Ác. 2-propilpentanóico ; ác. n-dipropilacético.) Características:  Devido ao pKa do ácido valpróico ser 4,7, o fármaco é completamente ionizado no pH fisiológico, daí o íon valproato ser a espécie farmacologicamente ativa.

Ác. Valpróico e derivados  Faz parte de uma série de ácidos graxos

carboxílicos que anticonvulsivante.

apresentam

atividade

 A atividade anticonvulsivante parece ser maior para cadeias com 5 a 8 átomos.

• A ramificação ou a insaturação não alteram significativamente a atividade do fármaco, mas podem aumentar sua lipofilicidade, contribuindo para maior duração de ação. • Amidas e ésteres do ácido valpróico também são anticonvulsivantes ativos.

Ácido valpróico (Depakene , Valpakine)

• Reduz a frequência de vários tipos de crises epilépticas, porém é mais eficaz em crises generalizadas do que nas parciais. • Indicado nas crises de ausência, fotossensíveis e tônico-clônicas generalizadas. • Epilepsia mioclônica juvenil.

• Usado nas crises de ausência e de 1ª escolha quando Valproato de paciente apresenta crises sódio( Valprene®) tônico-clônicas generalizadas concomitantemente. Divalproex sódico (Depakote)

Derivados do GABA Gabapentina Pregabalina Vigabatrina Progabida

{

• Ácido 4 amino 5-hexenóico; ác. gama –vinil butiríco VIGABATRINA • Comercializada na forma de racemato; o enantiômero S(+) é ativo, enquanto R(-) (Sabril ®) parece ser inativo. • Indicações: Coadjuvante no tratamento de epilepsia parcial. •

Coadjuvante no tratamento de outras formas de epilepsia refratárias aos tratamentos usuais.

• Disponível no SUS.

Gabapentina (Neurotin)

• 1-aminometil-ciclohexanoacético • Análogo do GABA mas não afeta esse sistema. • Indicada para convulsões focais, com ou sem progressão para convulsões bilaterais tônico-clonica, quando usada em adição a outros agentes anticonvulsivantes. Gabapentina tem sido utilizada para o tratamento de dor neuropática e também para a neuralgia pós herpética em adultos em doses de 1800mg ou acima. Efeitos adversos comuns são sonolência, tontura, ataxia, dor de cabeça e tremores.

Disponível no SUS

PREGABALINA

• Atua pré –sinapticamente para decrescer a liberação de glutamato. • Esse efeito é provavelmente dependente da entrada de cálcio, dependente da reduzida entrada pré-sináptica de cálcio, via canais ativados por voltagem. Pregabalina foi aprovada pelo FDA como terapia adjuvante para adultos com convulsões focais. Pregabalina foi aprovada para uso na dor neuropática, incluindo neuropatia periférica diabética e neuralgia pós herpética. Foi o primeiro fármaco aprovado nos Estados Unidos para a fibromialgia.

Ácido (3S)-3-(aminometil)-5-metilhexanóico

Progabida

• Eficaz na epilepsia primária, secundária generalizada e epilepsia parcial. • Derivado da -amino butiramida, produz efeitos GABA-miméticos por estimulação direta dos receptores GABA.

ácido 4-[(Z)-[(4-clorofenil)(5-fluoro-2hidroxifenil)metilideno]amino]butanimidico

Triazínicos Lamotrigina (Lamictal)

• Derivado diclorofenílico da triazina 3,5- diamina.

• Monoterapia para crises focais com ou sem generalização secundária e para crises primariamente generalizadas em pacientes em pacientes com mais de 12 anos de idade em situações de intolerância ou refratariedade a medicamentos de primeira linha. •Terapia adjuvante para crises focais em pacientes mais de 2 anos de idade. •Terapia adjuvante para crises generalizadas da síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com mais de 2 anos de idade. • Disponível no SUS.

FELBAMATO (Felbatol)

• Usos: pacientes refratários com crises tônico-clônicas generalizada e crises parciais complexas. • Efeitos adversos: insônia, anorexia e dor de cabeça. Embora seja efetivo em alguns pacientes com convulsões parciais, o fármaco causa anemia aplástica e hepatite grave em doses elevadas e tem sido relegada ao status de terceira linha de tratamento para casos refratários.

dicarbamato de propanodiol ; 2-fenil-1,3-propanodiol dicarbamato.

TOPIRAMATO (TOPAMAX)

[(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7tetrametil-5,5a,8a,8btetrahidrodi[1,3]dioxolo[4,5-a:5',3'd]piran-3a-il]metil sulfamato

• É um monossacarídeo substituído, estruturalmente diferente de todos os outros anticonvulsivantes.

Topiramato Indicações:  Monoterapia para crises focais ou primariamente TCGs em pacientes mais de 10 anos de idade com intolerância ou refratariedade a outros medicamentos de primeira linha.  Terapia adjuvante para crises focais, primariamente generalizadas ou crises associadas com a síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes mais de dois anos de idade.  Disponível no SUS.

Tiagabina (GABITRIL)

• É um derivado do ácido nipecótico “racionalmente desenvolvido” como inibidor da captação do GABA. (3R)-1-[4,4-bis(3-metiltiofen-2-il)but-3-en1-il]piperidina-3-acido carboxílico.

Tiagabina é eficaz na terapia adjuvante para convulsões focais refratárias com ou sem generalização secundária.

MECANISMO DE AÇÃO Tiagabina é um inibidor da captação do GABA tanto nos neurônios como na glia.

Inibe preferencialmente a isoforma 1 do transportador do GABA (GAT -1), mais do que GAT-2 ou GAT-3 e aumenta os níveis extracelulares de GABA no prosencéfalo e hipocampo.

ZONISAMIDA

• Derivado das sulfonamidas. • Tratamento das crises parciais e crises tônico-clônicas generalizadas. • Pode também ser útil nos espasmos infantis e em certas mioclonias.

• MECANISMO DE AÇÃO Produz bloqueio em canais de sódio e canais de cálcio dependente de voltagem.

1,2-benzoxazol-3-ilmetanosulfonamida

LEVETIRACETAM

• Usado para as crises parciais. • Análogo do piracetam, que é ineficaz contra as crises induzidas por eletrochoque máximo ou por pentilenotetrazol, mas que possui atividade proeminente no modelo de estimulação elétrica.

Levetiracetam foi aprovado como terapia adjuvante para convulsões mioclônicas de início focal, e convulsões tônico-clônica generalizadas em adultos e crianças acima de 4 anos de idade.

(2S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida

MECANISMO DE AÇÃO DO LEVETIRACETAM Levetiracetam liga-se seletivamente a uma proteína vesicular sináptica SV2A. A função dessa proteína não é compreendida mas é provável que levetiracetam modifique a liberação sináptica de glutamato e GABA através de uma ação sobre a função vesicular.

Brivaracetam  Brivaracetam liga-se com

alta afinidade a SV2A e inibe os canais de Na+ neuronais operados por voltagem; SV2A é conhecida por desempenhar um papel na epileptogenese através da modulação sináptica da liberação de GABA. Estudos pré-clínicos sugerem um amplo espectro de proteção (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpyrrolidin-1-il] anticonvulsivante. butanamida

Ative seu cerébro!!! Só pssaoes epsertas cnsoeugem ler itso. Eu não cnogseui acreidatr que relmanet pidoa etndeer o que etvsaa lndeno. O pdoer fnemoeanl da mntee huamna! De aorcdo com uma psqueisa da Unvireisadde de Cambrigde, não ipmrota a odrem em que as lteras em uma plavara etsão, a úcina cisoa ipmotratne é que a piremira e a útimla ltreas etseajm no lguar ctreo. O rseto pdoe etasr uma ttaol bnauguça e vcoê adnia pdoreá ler sem perolbmea. Itso pruqoe a mtene haunma não lê cdaa lreta idnvidailuemtne, mas a pvrlaaa cmoo um tdoo. Ipessrinaonte hien? É e eu smrepe pnenesi que slortaerr era ipmorantte! Se vcoê pdoe ler itso pssae aidntae !

Mecanismos de Ação dos anticonvulsivantes

Sinapse nervosa

NEUROTRANSMISSORES Aminoácidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp) Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5-HT) - Histamina Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP)

Excitatórios: disparam o potencial de ação da célula seguinte  Inibitórios: inibem a possibilidade de descarga

Nas epilepsias... i.

• são distúrbios da excitabilidade neuronal.

ii.

• As convulsões podem resultar do aumento ou do desajuste das funções excitatórias ou do decréscimo ou desajuste das funções inibitórias.

iii.

• Os principais íons envolvidos nos fenômenos epilépticos são sódio e cálcio (majoritariamente extracelular), potássio (majoritariamente intracelular), cloreto (igualmente distribuído) e magnésio (atuando primariamente no canal e em nível enzimático).

iv.

• Os neurônios sofrem despolarização e apresentam potenciais de ação com maior freqüência.

v.

• Os neurotransmissores que medeiam grande parte da atividade sináptica no cérebro são o glutamato e o GABA (ác. aminobutírico).

Mecanismos de ação dos agentes anticonvulsivantes 

Aumento da transmissão GABAérgica (inibitória), através ações sobre receptores GABAA, modulação do metabolismo do GABA e inibição da recaptação de GABA para dentro do terminal sináptico.



Diminuição da transmissão excitatória, usualmente glutamatérgica, mediada por receptores ionotrópicos do glutamato. (Exemplo : AMPA)

Mecanismos de ação dos agentes anticonvulsivantes 

Modulação de canais de cátions (Na+, K+, Ca2+). Isso pode incluir o prolongamento do estado de inativação dos canais de Na+ operados por voltagem; modulação positiva de canais de K+ e inibição de canais de Ca++ .



Modulação da liberação sináptica através de ações na proteína da vesívcula sináptica SV2A ou canais de Ca2+ contendo a subunidade α2δ.

Via glutamatérgica...

Alvos moleculares pré-sináticos Canais de sódio operados por voltagem (fenitoína; carbamazepina, lamotrigina, lacosamida) ;  Canais de cálcio operados por voltagem (etosuximida, lamotrigina, gabapentina, e pregabalina); Canais de K+ (retigabina); Proteínas da vesícula sináptica, SV2,(levetiracetam); CRMP-2, proteína mediadora da resposta a colapsina.

Alvos moleculares pós-sináticos  Receptores AMPA (bloqueados por fenobarbital, topiramato, lamotrigina, e perampanel)  Receptores NMDA (bloqueados pelo felbamato). Transportadores de aminoácido excitatório (TAAE);  Fatores neurotróficos ;  Proteinas vesiculares sinápticas (SV2A).

Receptores do glutamato

N-metil D-aspartato (NMDA)  α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4propionato. ( AMPA )  Quisqualato;  Cainato (ácido caínico) 

V I A do G L U T A M A T O

Inibição de canais iônicos Canais de Sódio

Mutações genéticas em canais iônicos e suas implicações para a gênese da epilepsia

•

Alterações na estrutura ou função de um canal iônico causadas por mutação em um gene que codifica uma das subunidades do canal parecem estar associadas com o desenvolvimento de epilepsia idiopática generalizada.

•

Alterações menores na estrutura ou expressão de um gene pode predispor um dado indivíduo à convulsões parciais.

Mutações ocorridas em canais de sódio e potássio



Mutações no canal de sódio e potássio são mais comuns, pois dão origem a hiperexcitabilidade e ao disparo neuronal.

Mutações em canal de sódio Sub-unidade do canal de sódio SCN2A1 SCN1A

SCN1B

SCN1B

Tipo de epilepsia Epilepsia neonatal familiar benigna Epilepsia mioclônica grave da infância

Epilepsia generalizada da infância com convulsões febris. Reduz a resposta a fenitoína.

Mutações no canal de potássio genes

Mutações

KCNQ2 e KCNQ3

Estão implicadas em alguns casos na epilepsia neonatal benigna.



Canais de cálcio

Mutações em canal de cálcio

gene

Tipo de epilepsia

CACNB4

epilepsia tipo crise de ausência na adolescência Epilepsia idiopática generalizada.

CACN1A1

Via Gabaérgica...

V I A G A B A É R G I C A

Alvos moleculares da via gaba-érgica.  Transportadores do GABA (especialmente GAT-1, tiagabina);  GABA-transaminase (GABA-T, vigabatrina);  Receptores GABAA (benzodiazepinas);  Receptores GABAB (potencialmente) ;  Proteínas vesiculares sinápticas vesicular (SV2A).  Alvos “não-específicos” tais como canais iônicos operados por voltagem e proteínas sinápticas.

Mutações em receptor do GABA Mutações no Receptor GABA A

Sub-unidade  1 – GABRG1

Epilepsia mioclônica juvenil

Sub-unidade  - GABRG2

Epilepsia generalizada com convulsões febris; epilepsia tipo crise de ausência na infância.

Mutações no canal de cloreto Genes

Mutações

CLCN2

Encontra-se alterado em vários casos de epilepsia idiopática generalizada : epilepsia por crise de ausência na infância e adolescência; epilepsia mioclônica juvenil.

Mecanismo de ação dos Fármacos

Fenobarbital

1

• Liga-se ao receptor de GABA-benzodiazepínicos, e intensifica a corrente mediada pelos receptores de GABA ao prolongar a abertura dos canais de Cl- .

2

• Bloqueia as respostas excitatórias induzidas pelo glutamato, principalmente aquelas mediadas pela ativação do receptor AMPA e cainato.

FENOBARBITAL

Liga-se a um sítio regulatório alostérico no receptor GABA A , aumenta a corrente mediada pelo receptor GABA prolongando a abertura dos canais de cloreto.

Decresce respostas excitatórias. Um efeito sobre a liberação do glutamato é provalmente mais significante do que o bloqueio de respostas do AMPA.

Fenitoína • Altera a condutância dos íons Na+, K+, and Ca2+; potenciais de membrana, e as concentrações de aminoácidos e dos neurotransmissores norepinefrina, acetilcolina, e do ácido γaminobutírico(GABA). • Decresce a liberação sináptica de glutamato e aumenta a liberação de GABA. Bloqueia o disparo repetitivo de alta frequência de potenciais de ação.

• Bloqueia a corrente de Na+ persistente e prolonga o estado inativado dos canais de sódio.

Trimetadiona

1

• O metabólito ativo, dimetadiona tem o mesmo efeito da etossuximida sobre as correntes talâmicas de Ca+

Etossuximida

1

• Exerce importantes efeitos sobre as correntes de Ca++ reduzindo a corrente de baixo limiar (tipo T).

Carbamazepina 1

2

• Inibe os canais de sódio em concentrações terapêuticas, retardando a recuperação dos canais de Na+ operados por corrente.

• Deprime a transmissão sináptica no sistema de ativação reticular, tálamo e estruturas límbicas.

Oxcarbazepina

1

• Seu metabólito, MHD, produz um bloqueio dos canais de sódio dependente de voltagem, portanto decrescendo o disparo repetitivo e a difusão da atividade elétrica. • Oxcarbazepina e MHD modulam as correntes de Ca++ ativadas por voltagem e aumentam a condutância ao K+.

Ác. Valpróico e Valproato 1

• O valproato bloqueia descargas repetitivas e sustentadas de alta frequência resultantes das correntes de sódio.

2

• Bloqueio dos receptores NMDA.

3

• O valproato facilita a síntese de GABA estimulando a GAD.

4

• Em alta concentração, o valproato inibe GABA-T no cérebro, bloqueando a degradação de GABA.

Vigabatrina 1

2

• Inibe a GABA-T ( GABAaminotransferase), responsável pela degradação do GABA.

• Parece aumentar a liberação de GABA nos locais sinápticos, aumentando assim os efeitos inibitórios.

Pregabalina 1

• Parece não atuar receptores de GABA.

• Pode alterar o metabolismo, a liberação sináptica ou 2 a recaptação por transportadores de GABA.

nos

Gabapentina 1

2

3

• Eleva os níveis de GABA , alterando a síntese ou revertendo o transportador de GABA.

• Inibe canais de Ca²+ ativados por correntes de alta voltagem.

• Alterar o metabolismo do GABA, sua liberação nãosináptica ou sua recaptação por transportadores de GABA.

Lamotrigina 1

• Produz bloqueio do disparo repetitivo dos canais de sódio.

2

• Parece reduzir a transmissão excitatória glutamatérgica.

3

• Ações sobre canais de Ca++ ativados por voltagem.

Felbamato • Mecanismo de Ação ainda 1 não esclarecido.

• Evidências sugerem bloqueio dos receptores NMDA, evitando o aumento 2 usual induzido na frequência de abertura dos canais de cálcio e reduzindo as correntes de cálcio.

Mecanismo de ação do felbamato



Antagoniza o receptor NMDA.

Topiramato 1

• Bloqueia o disparo repetitivo dos canais de sódio.

• Potencializa o efeito inibitório do GABA. 2

3

• Antagoniza os receptores AMPA e Cainato, bloqueando assim os efeitos do glutamato.

4

• Evidências de inibição do bloqueio de correntes de cálcio tipo L.

Tiagabina 1

• Inibidor da captação do GABA tanto nos neurônios quanto na glia.

2

• Inibe preferencialmente a isoforma 1 do transportador (GAT-1) mas não o GAT-2 ou GAT-3.

3

• Aumenta os níveis extracelulares de GABA no prosencéfalo e no hipocampo.

Novos fármacos anticonvulsivantes

Compostos que aumentam a transmissão GABAérgica;  Compostos que diminuem a transmissão excitatória (usualmente glutamatérgica);  Modificação das condutâncias iônicas. 

 Único

anticonvulsivante que atua como facilitador de canal de potássio.  Retigabina é recomendada somente nos casos onde outros anticonvulsivantes não são adequados ou tolerados.  Apresenta riscos de anormalidades da retina, possível perda da visão e descoloração azulada da pele, podendo ser permanente.

Retigabina (USA - ezogabina)

etil N-[2-amino-4-[(4-fluorofenil)metilamino] fenil]carbamato

Ezogabina não está mais disponível nos USA desde de junho de 2017.

 Derivado

triazol

com com

pouca outros

similaridade anticonvulsivantes.  Aprovado pelo FDA como adjunto de tratamento para as convulsões associadas com a síndrome LennoxGastaut em pacientes com 4 anos de idade ou mais.  Efetivo contra todos os tipos de convulsões nessa síndrome.  Dados recentes sugerem efetividade contra as convulsões parciais.  Rufinamida prolonga o estado inativo dos canais de sódio operados por voltagem estabilizando membranas, dessa forma bloqueia a dispersão da atividade da convulsão parcial .

Rufinamida

1-[(2,6-difluorofenil) metil]triazol-4carboxamida

Lacosamida (2R)-2-acetamido-N-benzil-3metoxipropanamida











Lacosamida está indicada como adjunto a terapia de ataque nas convulsões parciais em pacientes com epilepsia com idade acima de 17 anos. A terapia com lacosamida está correlacionada com um decréscimo na frequencia de convulsão. É proposto que a inibição dos canais de sódio é responsável pela analgesia. Lacosamida pode ser seletiva para provocar inibição dos neurônios despolarizados preferencialmente aos neurônios com potencial de repouso normal. Dor e hiperexcitabilidade nociceptora estão associadas com a despolarização da membrana neural. Lacosamida liga-se a proteina 2 mediadora da resposta à colapsina (CRMP-2), uma fosfoproteína que é expressada primariamente no sistema nervoso e está envolvida na diferenciação neuronal e da protuberência axonal. O papel da ligação de CRMP-2 no controle da convulsão ainda não está bem elucidado.

Perampanel  Perampanel

(Fycompa®) é um antagonista não competitivo do receptor AMPA do glutamato.  Indicado como adjunto de tratamento em pacientes acima de 12 anos, para o tratamento de convulsões parciais que podem ou não ocorrer conjuntamente com convulsões generalizadas. O FDA inclui na bula do medicamento. alerta de efeitos adversos sérios e que podem ser fatais como reações comportamentais e psiquiátricas nos pacientes.

2-(2-oxo-1-fenil-5piridin-2-ilpiridin-3-il) benzonitrila

Estiripentol 





Estiripentol é um álcool aromático alilíco estruturalmente não relacionado com outros anticonvulsivantes. O uso de stiripentol foi aprovado para crianças com síndrome de Dravet , ou Epilepsia Mioclônica Grave da Infância que comumente ocorrw no 1º ano de vida . Stiripentol não recebeu aprovação do FDA devido a suas complexas interações farmcocinéticas e farmacodinâmicas com outros fármacos. Porém foi aprovado no Canadá e Europa na forma de comprimidos orais com o nome de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,4-dimetilpent-1-en-3-ol Diacomit®

Estiripentol Estiripentol é um álcool aromático alilíco estruturalmente não relacionado com outros anticonvulsivantes. O uso de estiripentol foi aprovado para crianças com síndrome de Dravet , ou Epilepsia Mioclônica Grave da Infância que comumente ocorre no 1º ano de vida . Stiripentol não recebeu aprovação do FDA devido a suas complexas interações farmcocinéticas e farmacodinâmicas com outros fármacos. Porém foi aprovado no Canadá e Europa na forma de comprimidos orais com o nome de Diacomit® O mecanismo anticonvulsivante não é completamente conhecido mas sabe-se que o estiripentol pode causar aumento dos níveis de GABA no SNC por inibição da recaptação sinaptossomal ou por inibição da GABA transaminase. Estiripentol também reduz a frequência e gravidade das convulsões tônico-clônicas bem como o estado epiléptico em bebês e crianças com uma variedade de síndromes epilépticas. 

SINAPSE GLUTAMATÉRGICA

SINAPSE GABAérgica

Exercício Observe as estruturas abaixo e responda.

1. a) Qual a melhor estrutura que se relaciona a 1ª opção terapêutica para convulsões tônico-clônicas. Considere em primeira escolha fármacos que obedecem a padrão de relação estrutura-atividade. b) Identifique a classe química a qual pertence o fármaco do item anterior. c) Aponte uma ou mais estruturas de fármacos, como 2ª opção terapêutica, que possa ser usado por um paciente com convulsões como as mencionadas no item a. mas que pertence a “nova geração de anticonvulsivantes”. d) Qual das estruturas corresponde a fármaco utilizado em associação a outro anticonvulsivante, particularmente por seus efeitos miorrelaxantes. e) Fale sobre o mecanismo de ação dos fármacos escolhidos nos itens a e c. f) Indique um fármaco que obedeça a um padrão de relação estruturaatividade e que possa ser usado em crises de ausência

1

4

2

3

5

6

REFERÊNCIAS 



Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Thirteenth Edition Copyright © 2018 by McGraw-Hill Education Basic & Clinical Pharmacology, Fourteenth Edition Copyright © 2018 by McGraw-Hill Education.



Epilepsia - Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas . Portaria SAS/MS nº 1319, de 25 de novembro de 2013. Retificada em 27 de novembro de 2015 Revoga a Portaria nº 492/SAS/MS, de 23 de setembro de 2010.



French;JA; Gazzola, D M. Therapeutic Advances in Drug Safety New Generation Antiepileptic Drugs What Do They Offer in Terms of Improved Tolerability and Safety? Ther Adv in Drug Safe. 2011;2(4):141158. © 2011 Sage Publications, Inc.

Imagens obtidas do site:

https://www.google.com.br/search?q=epilepsia&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwiy1MWW0djdAhWCjJAKH Y02DqkQ_AUIDCgD&biw=1440&bih=750#imgdii=XPw76cI_S1DveM:&imgrc=xS-KPnfV-ofDQM: