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Generalidades de la enfermedad falciforme, clasificación y manejo agudo en urgencias Lina María Castaño Jaramillo, MD1 Ana María Vélez Escobar, MD2 Andrés Felipe Escobar González, MD3

Generalidades y epidemiología La enfermedad falciforme es un grupo de alteraciones con al menos un gen de la β-globina afectado por la mutación falciforme, se caracteriza por una alteración en la hemoglobina (Hb) que se manifiesta con episodios de exacerbación aguda debido a fenómenos vaso-oclusivos recurrentes y complicaciones multiorgánicas a largo plazo. La anemia falciforme se da cuando ambos genes de la β-globina tienen la mutación falciforme (alteración homocigota para hemoglobina S [HbS]), estos representan alrededor del 65% de la enfermedad falciforme. Otras alteraciones incluyen la mutación falciforme en uno de los alelos asociado a otras alteraciones de la Hb en el otro alelo, como la hemoglobina C (Hb SC) que representa del 25%-30%, o la HbS-β-talasemia en un 5%-10% de los casos. Alrededor del 7% de la población mundial es portadora de al menos una mutación falciforme, es una enfermedad que tiene una distribución

mundial, con mayor prevalencia en África subsahariana, mediterráneo y oriente medio; lo que parece reflejar el factor protector del rasgo falciforme (solo 1 alelo alterado) frente a la malaria severa, principalmente en los lactantes. La mortalidad infantil en pacientes con anemia falciforme ha disminuido significativamente en las últimas décadas debido a los avances en profilaxis antibiótica, manejo de complicaciones y el tratamiento con hidroxicarbamida. Cada vez más pacientes alcanzan la vida adulta, pero con múltiples complicaciones multiorgánicas, por lo que aún persisten con una expectativa de vida hasta 30 años menor que la población general.

Fisiopatología Es una alteración monogénica con herencia mendeliana en la cual hay una mutación en el gen de la β-globina, con un cambio de tiamina por adenina, lo que da como resultado transcripción de valina en lugar de ácido glutámico, la cual es

1. Pediatra de la Universidad CES 2. Pediatra de la Universidad CES 3. Pediatra hematólogo del Hospital Pablo Tobón Uribe

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Lina María Castaño Jaramillo, Ana María Vélez Escobar, Andrés Felipe Escobar González

hidrofóbica y genera un tetrámero de Hb con 2 cadenas α y 2 cadenas falciformes (α 2/βS 2); este polimeriza y cambia su conformación a la forma drepanocítica en circunstancias de estrés oxidativo como estado de desoxigenación, pH bajo, deshidratación celular o altas concentraciones de HbS.

radicales libres generan disfunción endotelial y vasculopatía, que clínicamente se manifiesta con hipertensión pulmonar, priapismo, úlceras dolorosas y enfermedad vascular cerebral.

Las células en forma de hoz o drepanocitos generan vaso-oclusión e isquemia por disminución en la deformabilidad del eritrocito, y tendencia a agregarse; clínicamente, esto se manifiesta como crisis dolorosas, síndrome torácico agudo, accidentes cerebrovasculares, entre otros, dependiendo de la localización. La polimerización es reversible inicialmente, pero ante agentes nocivos repetitivos puede causar drepanocitosis irreversible de los glóbulos rojos. Además de la polimerización hay otros cambios que contribuyen a los fenómenos vaso-oclusivos como cambios en la estructura de la membrana, aumento en la viscosidad sanguínea, aumento de adherencia al endotelio vascular y mayor activación de leucocitos y plaquetas.

La Hb predominante después del período neonatal es la hemoglobina A (HbA), que está conformada por 2 cadenas de α-globina y 2 cadenas de β-globina. La gravedad de la enfermedad falciforme según el patrón de hemoglobina se presenta en la tabla 1.

Secundario a las alteraciones del citoesqueleto, por la polimerización de la HbS se produce una hemólisis intra y extravascular, la Hb libre genera toxicidad mediante radicales libres e inhibe la señalización del óxido nítrico; adicionalmente, se libera arginasa eritrocitaria que disminuye el sustrato para la síntesis de óxido nítrico; la depleción de óxido nítrico y la toxicidad por

Clasificación

Rasgo falciforme Cuando 1 sola cadena de β-globina está alterada, los pacientes son portadores de la mutación, clínicamente tienen niveles de Hb normal ya que retienen la capacidad de síntesis de HbA del alelo no alterado y la concentración de HbS es menor al 50%, es una condición benigna y los pacientes generalmente son asintomáticos. El rasgo falciforme tiene una protección para malaria grave, como se mencionó anteriormente, pero se debe informar a los pacientes la probabilidad de presentar enfermedad falciforme en su descendencia en caso de heredar del otro progenitor una alteración en la Hb. En lugares con tamización neonatal con electroforesis de Hb presentan el patrón FAS, con predominio de la hemoglobina fetal (HbF), seguido de la HbA y la HbS en menor cantidad.

Tabla 1. Gravedad de la enfermedad falciforme de acuerdo con el patrón de Hb Nivel de la enfermedad

Tipo

Enfermedad falciforme grave

Hb SS, HbS-β0-talasemia, HbS/Arab/Punjab/Harlem

Enfermedad falciforme moderada

Hb SC, HbS-β+-talasemia*

Enfermedad falciforme leve

HbS-β+-talasemia*, HbS/persistencia hereditaria de HbF

*El curso clínico varía según los niveles de HbA.

Volumen 17 Número 1

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Generalidades de la enfermedad falciforme, clasificación y manejo agudo en urgencias

Hemoglobina SS (Hb SS)-anemia de células falciformes Se presenta cuando ambos padres tienen rasgo falciforme y el paciente hereda los 2 alelos con la mutación falciforme en ambas cadenas de β-globina, mutación homocigota. La electroforesis de Hb neonatal presenta patrón FS, con HbF y HbS como las únicas Hb circulantes. Es la forma que comúnmente se denomina anemia falciforme y presenta un curso clínico grave con múltiples complicaciones agudas y crónicas.

Hb SC Hay una mutación compuesta heterocigota, con una mutación de la Hb en cada alelo. La Hb SC no polimeriza como la HbS, pero altera el transporte de potasio y cloro intracelular, lo que favorece la deshidratación del eritrocito y mayores concentraciones de HbS intraeritrocitaria, que favorece la polimerización de la misma. La enfermedad falciforme con Hb SC se presenta con un curso menos grave que la anemia falciforme homocigota SS; la tasa de asplenia funcional es menor, por lo que tienen menor riesgo de infecciones bacterianas; pero el infarto y secuestro esplénico se pueden presentar como complicaciones incluso en la vida adulta. Presentan 50% menos crisis dolorosas, menos riesgo de eventos cerebrovasculares (ECV) y menos complicaciones crónicas. Se ha observado que presentan mayor incidencia de retinopatía periférica asociado con mayores niveles de hematócrito. El patrón de electroforesis de Hb al nacer es FSC (HbF como la principal forma circulante, seguida de HbS y, por último, HbC).

S-β-talasemia Se presenta cuando un alelo hereda la mutación falciforme y el otro alelo hereda la alteración de β-talasemia, con una ausencia o reducción en la producción de las cadenas de β-globina. Se divide en S-β 0-talasemia si hay ausencia completa de las cadenas de β-globina, estos

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pacientes tienen un curso clínico grave similar a la alteración homocigota con Hb SS. Se presenta con un patrón electroforético FS, con niveles de hemoglobina A 2 (HbA 2) elevados (>3,5%). Se denomina S-β+-talasemia cuando hay reducción en la producción, pero se mantiene alguna capacidad de síntesis de cadenas β-globina; el porcentaje de HbA en estos pacientes varía entre 5%-30%, se presentan con un curso clínico más benigno que la anemia falciforme y generalmente el diagnóstico es más tardío; también se asocia con mayor riesgo de retinopatía por mayores niveles de hematócrito. Se presenta en el período neonatal con un patrón FSA (HbF como la principal forma circulante, seguida de HbS y, por último, HbA).

S-α-talasemia La α-talasemia resulta de una producción alterada de las cadenas α-globina, lo que lleva a un exceso relativo de las cadenas β. En pacientes con la mutación falciforme, la cadena de β-globina asociada con mutación de α-talasemia en uno o ambos alelos se relaciona con menor severidad de la enfermedad falciforme, dado que la síntesis inefectiva de Hb por la mutación de la α-talasemia lleva menor cantidad de HbS en el glóbulo rojo, menor densidad y mejor deformabilidad eritrocitaria, menor hemólisis y mayores niveles de Hb. Sin embargo, no es claro si a largo plazo son mayores los beneficios por un nivel menor de HbS o los riesgos por la mayor viscosidad secundaria a mayores niveles de hematócrito.

Persistencia hereditaria de HbF Es una herencia compuesta heterocigota con un alelo con mutación falciforme y otro con persistencia de HbF. La HbF está compuesta por 2 cadenas de α-globina y 2 cadenas de γ-globina, este grupo de alteraciones no hacen el cambio a producción de la HbA del adulto. Las variaciones en el porcentaje de HbF generan muchas manifestaciones clínicas. La electroforesis de Hb neonatal presenta un patrón SFA2,

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con niveles de HbF entre 10%-40% y niveles de HbA 2 3,5%) o HbF/persistencia hereditaria de HbF

FAS

Rasgo falciforme

FSA

Hb S/β+-talasemia, manejo como enfermedad falciforme hasta confirmar

FSC

Hb SC

*Los pacientes con enfermedad falciforme deben iniciar profilaxis antibiótica con penicilina y recibir signos de alarma. Repetir electroforesis de Hb entre los 3-6 meses.

Volumen 17 Número 1

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Generalidades de la enfermedad falciforme, clasificación y manejo agudo en urgencias

Tabla 3. Patrón electroforético en enfermedad falciforme

Hb A (%)

Hb S (%)

Hb F (%)

Hb C (%)

HbA2 (%)

Normal

95-98

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