4- Aberraciones Cromosomicas Estructurales y Numericas

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Genética

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INSTITUTO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD FUNDACION HÉCTOR A. BARCELÓ FACULTAD DE MEDICINA

Guía de Genética Aberraciones cromosómicas Estructurales y Numéricas

Dr. Eduardo Kremenchutzky Revisión 2020 Dr. Alejandro H. Vázquez

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Aberraciones cromosómicas estructurales Son los cambios en la estructura interna de los cromosomas. Se pueden agrupar en dos tipos: a) Las que suponen pérdida o duplicación de segmentos: - Deleción cromosómica: Es la pérdida de un segmento de un cromosoma. Pueden ser:  Terminales: cuando se pierde un segmento del extremo del cromosoma  Intersticiales: cuando se pierde un segmento interno, respetándose el extremo.

Deleción terminal

Deleción intersticial

- Duplicación cromosómica: Es la repetición de un segmento del cromosoma.

Duplicación b) Las que suponen variaciones en la distribución de los segmentos de los cromosomas. - Inversiones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en posición invertida. Pueden ser:  

Paracéntricas: se encuentran de un lado del centrómero, respetándolo. Pericéntricas: se encuentran rodeando al centrómero, que queda involucrado en la inversión.

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Inversiones paracéntricas

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Inversiones pericéntricas

- Translocaciones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en otro cromosoma no homólogo. Pueden ser:  Simples: un segmento de un cromosoma pasa a otro no homólogo.  Recíprocas: dos cromosomas no homólogos intercambian un segmento entre ambos.  Robertsonianas: se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no homólogos y los brazos largos se fusionan en el centrómero para formar un único cromosoma.

Translocaciones simples

Translocaciones recíprocas

Translocaciones robertsonianas

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Efecto fenotípico de las mutaciones cromosómicas estructurales Las deleciones y duplicaciones producen un cambio en la cantidad de genes y por lo tanto tienen efectos fenotípicos, por lo general, deletéreos. Sin embargo las inversiones y translocaciones no suelen tener efecto fenotípico, pues el individuo tiene los genes correctos, aunque de las translocaciones pueden derivarse problemas de fertilidad por apareamiento defectuoso delos cromosomas durante la gametogénesis o la aparición de descendientes con anomalías. Ejemplo de mutación cromosómica estructural: En la especie humana, una deleción particular en el cromosoma 5 provoca el síndrome "cri du chat" (grito de gato) que se caracteriza por microcefalia, retraso mental profundo y detención del crecimiento.

Importancia evolutiva de las mutaciones cromosómicas estructurales La deleción apenas tiene importancia evolutiva, mientras que la duplicación en cambio posee una importancia evolutiva grande. A su vez, las inversiones y translocaciones están también asociadas de una forma importante a la evolución, por ejemplo la fusión de dos cromosomas acrocéntricos puede dar lugar a uno metacéntrico, como ha ocurrido con el cromosoma 2 de la especie humana, que es el resultado de la fusión de dos cromosomas de un mono antepasado antropomorfo. Distintos genes de hemofilia se han adquirido por duplicaciones en el transcurso de la evolución.

Aberraciones cromosómicas numéricas Son alteraciones en el número de los cromosomas propios de la especie. Euploidías Cuando una célula humana posee un número de cromosomas nucleares que es múltiplo de 23 se dice que es euploide. Por lo tanto las células sexuales (23 cromosomas) y las somáticas (46 cromosomas) son euploides normales. Pero pueden darse situaciones anormales en las que el número de cromosomas sigue siendo múltiplo de 23 como por ejemplo un cigoto con 23 cromosomas o un cigoto con 46 cromosomas provenientes de un solo progenitor o un cigoto con un número de cromosomas mayor pero siempre múltiplo de 23, lo que da origen a las poliploidías. Poliploidías Se conoce con este nombre a toda situación donde el número de cromosomas es mayor que 46 y a la vez, múltiplo de 23. Las poliploidías descriptas en la literatura médica son:  Triploidía: con un número total de 69 cromosomas  Tetraploidía: con un número total de 92 cromosomas  Pentaploidía: con un número total de 115 cromosomas Origen de las euploidías Si durante la meiosis se produce en algunas células la no disyunción de todos los cromosomas homólogos se originarán dos gametos con 2n cromosomas y dos gametos sin cromosomas (0). La unión de estos gametos entre sí o con gametos n, puede producir cigotos haploides, triploides o tetraploides (n+0, n+2n,2n+2n). Las poliploidías, por su parte, se originan por una falla del mecanismo de bloqueo de la polispermia durante la fecundación.

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Efectos fenotípicos de las euploidías En general, las anomalías en los euploides son menores que en los aneuploides, en los que los efectos fenotípicos son mayores al no mantenerse equilibradas las dosis relativas de genes.

Aneuploidias Se dan cuando está afectada sólo una parte del juego cromosómico y el cigoto presenta cromosomas de más o de menos. Las aneuploidías pueden darse tanto en los autosomas como en los cromosomas sexuales. Estas alteraciones se denominan: - Nulisomías: si faltan los dos cromosomas homólogos de algún par. - Monosomías: si falta uno de los cromosomas de la pareja de homólogos. - Trisomías: si se tienen tres cromosomas en lugar de los dos normales. - Tetrasomías: si se tienen cuatro cromosomas en lugar del par normal de homólogos. - Pentasomías: si se tienen cinco cromosomas en lugar del par normal de homólogos.

Alteración

Cromosomas somáticos

Cromosomas sexuales

Nulisomías

No existen en la especie humana*

No existen en la especie humana*

Monosomías

No existen en la especie humana*

45,X0 – Síndrome de Turner

Trisomías

47,XX o XY +13 – Síndrome de Patau 47,XX o XY +18 – Síndrome de Edwards 47,XX o XY +21 – Síndrome de Down

47,XXX – Síndrome del triple X 47,XXY – Síndrome de Klinefelter 47,XYY – Síndrome del dobleY

No existen en la especie humana*

48,XXXX 48,XXXY 48,XXYY 48,XYYY

No existen en la especie humana*

49,XXXXX 49,XXXXY 49,XXXYY 49,XXYYY 49,XYYYY

Tetrasomías

Pentasomías

*Se cree que el resultado fenotípico de estas anomalías es incompatible con el desarrollo temprano del embrión y que el mismo sería abortado en las primeras horas posteriores a la fecundación.

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Importancia evolutiva de las aneuploidías Tienen más importancia evolutiva que las anteriores de cara a la obtención de nuevas especies. Origen de las aneuploidías Si durante la meiosis se produce en algunas células la no disyunción de alguno de los cromosomas, la consecuencia será una aneuploidía.

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Guía de Genética Aberraciones cromosómicas autosómicas Smes. de Down, Patau, Edwards y Cri-du-chat

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SÍNDROME DE DOWN

Definición El Síndrome de Down (SD) es la causa más frecuente de retraso mental identificable de origen genético. Se trata de una anomalía cromosómica que tiene una incidencia promedio de 1 cada 800 RNV, lo que la hace la aneupliodía más frecuente de la especie, y que aumenta con la edad materna, tal como se observa con las siguientes relaciones y en el gráfico que se observa más abajo: 

Madres de menos de 30 años de edad: 1/1.000



Madres de 35 años de edad: 1/400



Madres de 40 años de edad: 1/100



Madres de más de 45 años de edad: 1/25

Es la cromosomopatía más frecuente y mejor conocida. La causa, en una amplia mayoría de los casos, es la presencia de una copia extra del cromosoma 21(o una parte del mismo), en vez de los dos habituales, por ello se denomina trisomía del par 21, siendo su nomenclatura en estos casos 47,XX +21 o 47,XY +21. Dr. Alejandro H. Vázquez

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Etiología Las causas del SD pueden ser varias, tal como se describe a continuación: •

Trisomía del par 21 (aproximadamente 95 % de los casos)

•

Translocación entre cromosomas 13 o 14 o 15 y el 21 (aproximadamente 3-4 % de los casos)

•

Mosaicismo (aproximadamente 1-2 % de los casos)

El mosaicismo puede definirse como una alteración genética en la que, en un mismo individuo, coexisten dos o más poblaciones de células con distinto genotipo (dos o más líneas celulares), supuestamente originadas a partir de un mismo cigoto. En el caso de las trisomías el origen de las mismas es una falta de disyunción meiótica, la cual suele ser más frecuente en las células germinales femeninas que estuvieron detenidas en meiosis I durante muchos años, por lo que se observa un franco aumento de los casos de SD en madres de edad avanzada, si bien los casos aumentan a partir de los 35 años de edad materna, es mucho más evidente este aumento de la frecuencia de aparición del síndrome a partir de los 40 años.

Fisiopatología Por tratarse de un síndrome los síntomas abarcan una gran cantidad y variedad de sistemas: Locomotor: presentan una gran hipotonía e hiperlaxitud ligamentosa. Cabeza y cuello: leve microcefalia con braquicefalia y occipital aplanado. El cuello es corto. Cara: los ojos son “almendrados”, y si el iris es azul suele observarse una pigmentación moteada, son las manchas de Brushfield. Las hendiduras palpebrales siguen una dirección oblicua hacia arriba y afuera y presentan un pliegue de piel que cubre el ángulo interno y la carúncula del ojo (epicanto). La nariz es pequeña con la raíz nasal aplanada. La boca también es pequeña y la protusión lingual característica provocada por macroglosia (lengua aumentada de tamaño). Las orejas son pequeñas con un hélix muy plegado y habitualmente con ausencia del lóbulo. El conducto auditivo puede ser muy estrecho. Manos y pies: manos pequeñas y cuadradas con metacarpianos y falanges cortas (braquidactilia) y clinodactilia (desviación de los dedos en el plano transversal) por hipoplasia de la falange media del 5º dedo. Puede observarse un surco palmar único. En el pie existe una hendidura entre el primer y segundo dedo con un aumento de la distancia entre los mismos (signo de la sandalia). Cardiovascular: son frecuentes las cardiopatías congénitas, siendo las comunicaciones interauriculares e interventriculares las más frecuentes. El 40-60% de los bebés con Síndrome de Down presenta una cardiopatía congénita. Dr. Alejandro H. Vázquez

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Digestivo: es relativamente frecuente la aparición de estenosis (reducción del diámetro) o atresias (obstrucción completa de la luz) a distintos niveles del tubo digestivo, así como la presencia de megacolon aganglionar congénito (enfermedad de Hirschsprung) Genitales: el tamaño del pene es algo pequeño y el volumen testicular es menor que el de los niños de su edad, la criptorquidia (testículos fuera de la cavidad escrotal) es relativamente frecuente en estos individuos. Metabolismo: tendencia a la obesidad y al hipotiroidismo (disminución de la actividad de la glándula tiroides), enfermedad celiaca. Piel y faneras: la piel es redundante en la región cervical sobretodo en el período fetal y neonatal. Con el tiempo la piel se vuelve seca e hiperqueratósica. SNC: El retraso mental es constante en mayor o menor grado. También suelen presentar hipoacusia tanto del tipo sensorial o de conducción. Ortopedia: presentan hipotonía y laxitud ligamentosa, esto puede predisponer a otros problemas ortopédicos. Entre ellos: escoliosis, inestabilidad de la rótula, subluxación/luxación de la cadera, pie plano, metatarso varo e inestabilidad atlantoaxoidea. Oftalmología: pueden presentar alteraciones oftalmológicas, entre las más frecuentes cataratas, estrabismo, miopía. Es de suma importancia detectar estos trastornos para no sumar una limitación más en el proceso de aprendizaje.

Diagnóstico La clínica de la enfermedad es bastante evidente, no obstante ello, el estudio del cariotipo permite confirmar el diagnóstico y determinar cuál de las posibles etiologías es la causante del síndrome y de esta manera realizar el consejo genético. El cariotipo puede realizarse durante la vida prenatal mediante técnicas de diagnóstico tales como la amniocentesis o la biopsia de vellosidades coriónicas, las que están indicadas en embarazos de riesgo, como los que suceden en madres de edad superior a 35 años o cuando hay antecedentes de la enfermedad en la familia.

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Tratamiento. Pronóstico Como sucede con todas las enfermedades genéticas, el SD no tiene tratamiento curativo, sino paliativo de las complicaciones que pueden derivar de las patologías asociadas a la enfermedad. En los últimos años ha mejorado considerablemente la expectativa de vida de estos pacientes, ya que tradicionalmente tenían una expectativa de vida de alrededor de 40 a 50 años como consecuencia de las cardiopatías congénitas, con los avances terapéuticos alcanzados en los últimos años, la sobrevida es similar a la considerada para los pacientes sanos.

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SÍNDROME DE PATAU Definición Es una cromosomopatía originada por la presencia de una copia adicional del cromosoma 13, que se presenta con mucha mayor frecuencia en mujeres que en varones y que origina graves cuadros de retraso mental y una bajísima expectativa de vida. Se presenta en 1 cada 10.000 RNV.

Etiología Es un trastorno cromosómico causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 13, en vez de los dos habituales, por ello se denomina también trisomía del par 13, siendo su nomenclatura en estos casos 47,XX +13 o 47,XY +13. Como sucede en la trisomía 21, se observa un efecto de la edad materna ya que el cromosoma extra proviene de la madre en un 90 % de los casos aproximadamente.

Fisiopatología Las características de los afectados por este síndrome incluyen: 

Hendiduras bucofaciales



Microftalmía (ojos pequeños)



Polidactilia



Retraso mental



Cardiopatías congénitas (Comunicación Interauricular y Comunicación Interventricular, las más frecuentes)



Aplasia cutánea (ausencia de piel en la región posterior del cuero cabelludo)



Holoprosencefalia (fusión de ambos hemisferios cerebrales)



Retraso del crecimiento pre y post-natal



Implantación baja de las orejas



Labio leporino



Malformaciones renales y genitales



Micrognatia (escaso desarrollo del maxilar inferior)



Pliegue simiano en las manos



Hipotonía muscular Dr. Alejandro H. Vázquez

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Diagnóstico El patrón de malformaciones es bastante característico y normalmente permite su reconocimiento clínico, pero a veces esto se dificulta por ser un trastorno poco frecuente; por ello, el diagnóstico de certeza lo constituye el estudio del cariotipo que mostrará la presencia de un cromosoma 13 de más; como sucede con todas las trisomías, puede realizarse el estudio del cariotipo durante el embarazo en pacientes de riesgo.

Tratamiento. Pronóstico Como sucede con todos los trastornos cromosómicos, el síndrome de Patau no tiene tratamiento curativo, sino paliativo de las complicaciones que pueden derivar de las patologías asociadas a la enfermedad. El pronóstico es bastante malo, el síndrome tiene una mortalidad cercana al 95 % durante el primer año de vida.

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SÍNDROME DE EDWARDS Definición Es una cromosomopatía originada por la presencia de una copia adicional del cromosoma 18, que se presenta con mucha mayor frecuencia en mujeres que en varones y que origina graves cuadros de retraso mental y una bajísima expectativa de vida. Se presenta en 1 cada 6.000 RNV, siendo la segunda trisomía autosómica más frecuente.

Etiología Es un trastorno cromosómico causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 18, en vez de los dos habituales, por ello se denomina también trisomía del par 18, siendo su nomenclatura en estos casos 47,XX +18 o 47,XY +18. Como sucede en la trisomía 21, se observa un efecto de la edad materna ya que el cromosoma extra proviene de la madre en un 90 % de los casos aproximadamente.

Fisiopatología El fenotipo del síndrome de Edwards es muy característico e incluye: 

Retraso del crecimiento prenatal (bajo peso al nacer)



Retraso mental, generalmente severo



Rasgos faciales característicos: cabeza estrecha, fisuras palpebrales cortas, orejas malformadas y de implantación baja



Superposición del dedo índice sobre el dedo medio



Esternón corto



Malformaciones cardíacas (CIV y CIA, en ese orden, las más frecuentes)



Aplasia radial (ausencia de radio)



Onfalocele (protrusión del intestino en el cordón umbilical)



Hernia diafragmática



Espina bífida (en ocasiones)



Malformaciones renales y genitales



Hipotonía muscular inicial que luego evoluciona hacia la hipertonía Dr. Alejandro H. Vázquez

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Diagnóstico El patrón de malformaciones es bastante característico y normalmente permite su reconocimiento clínico, pero a veces esto se dificulta por ser un trastorno poco frecuente; por ello, el diagnóstico de certeza lo constituye el estudio del cariotipo que mostrará la presencia de un cromosoma 18 de más; como sucede con todas las trisomías, puede realizarse el estudio del cariotipo durante el embarazo en pacientes de riesgo.

Tratamiento. Pronóstico Como sucede con todos los trastornos cromosómicos, el síndrome de Edwards no tiene tratamiento curativo, sino paliativo de las complicaciones que pueden derivar de las patologías asociadas a la enfermedad. El pronóstico es bastante malo, cerca del 50 % de los niños con trisomía 18 mueren en las primeras semanas de vida y sólo el 5 % sobreviven hasta los 12 meses.

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SÍNDROME DE CRI-DU-CHAT Definición El síndrome de Cri-du-Chat o del maullido de gato es un trastorno cromosómico causado por la pérdida de un fragmento de un cromosoma somático o autosoma que condiciona una serie de signos y síntomas característicos entre los cuales se observa un llanto semejante al maullido de un gato originado por las malformaciones del aparato respiratorio que acompañan a este síndrome. Se presenta en 1/50.000 RNV. Su fórmula es 46,XX del5p o 46,XY del5p (del5p: deleción del brazo corto (p) del cromosoma 5).

Etiología La causa es la pérdida del brazo corto del cromosoma 5, lo que se denomina deleción y que es una de las posibles aberraciones cromosómicas estructurales. El síndrome es ligeramente más frecuente en niñas que en niños, aunque no tiene relación con los cromosomas sexuales.

Fisiopatología Las principales características de los niños que padecen este síndrome son: 

Llanto característico semejante al maullido de un gato, característica que se va perdiendo con el paso del tiempo, lo que hace que sea difícil el diagnóstico clínico después de los 2 años de vida



Retraso mental severo



Microcefalia



Crecimiento lento



Bajo peso al nacer



Hipotonía muscular



Hipertelorismo (ojos muy separados)



Orejas de implantación baja



Pliegue simiesco en las manos



Malformaciones esqueléticas



Malformaciones genitales Dr. Alejandro H. Vázquez

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Diagnóstico El llanto es bastante característico y normalmente permite su reconocimiento clínico, pero después de los 2 años se hace difícil hacer el diagnóstico de esta forma ya que con el paso del tiempo esa característica del llanto tiende a desaparecer; por ello, el diagnóstico de certeza lo constituye el estudio del cariotipo que mostrará la deleción (pérdida) del brazo corto del cromosoma 5.

Tratamiento. Pronóstico Como sucede con todas las enfermedades genéticas, no tiene tratamiento curativo, sino paliativo de las complicaciones que pueden derivar de las patologías asociadas a la enfermedad. Si bien el síndrome se asocia con una marcada reducción de la expectativa de vida, se reportan cada vez más casos de pacientes afectados de este síndrome que alcanzan la edad adulta.

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