Fisiopatología de la pancreatitis crónica

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CLÍNICAS QUIRÚRGICAS DE NORTEAMÉRICA SAUNDERS

Surg Clin N Am 87 (2007) 1309-1324

Fisiopatología de la pancreatitis crónica Stephen W. Behrman, MDa,* y Eric S. Fowler, MS, CGCb a

Department of Surgery, University of Tennessee, Memphis, 910 Madison Avenue, 2nd Floor, Room 208, Memphis, TN 38163, USA b Baptist Centers for Cancer Care, Baptist Memorial Hospital-Memphis, 55 Humphreys Center, Dr. Suite 301, Memphis, TN 38120, USA

La pancreatitis crónica (PC) se define como la destrucción permanente de la glándula a nivel histológico y el fracaso del órgano a nivel fisiológico. La inflamación y la fibrosis del páncreas acaban conduciendo a la destrucción de las células acinares de los islotes de Langerhans. Desde el punto de vista clínico, ese proceso se asocia con dolor abdominal crónico en la mayoría de los pacientes, pérdida de peso, esteatorrea y diabetes. En el aspecto económico, la PC provoca una afectación considerable en cuanto al poder económico, innumerables visitas al hospital, uso excesivo de medicación (narcóticos) y necesidad de intervención quirúrgica y no quirúrgica. El diagnóstico conlleva un riesgo más alto de mortalidad temprana y de desarrollo de cáncer de páncreas. En el mundo occidental, la principal causa de la enfermedad sigue siendo el consumo excesivo de alcohol, aunque la PC sólo afecta a una minoría (alrededor del 10%) de los individuos que consumen alcohol en exceso. La atribución de la causa y la progresión de la PC a un único mecanismo sería una sobresimplificación. Cada vez se acepta más que, si bien el evento incitante de la PC puede ser el mismo, la fisiopatología de la enfermedad es multifactorial e incluye probablemente alteraciones medioambientales, nutricionales, químicas y genéticas. Por ejemplo, cada vez se concede más importancia a la predisposición genética a la enfermedad, que puede explicar en parte el que sólo desarrolle PC una minoría de los individuos que abusan del alcohol. Este artículo revisa los nuevos conceptos en la patogenia de la PC.

Incidencia e historia natural La definición de la incidencia exacta de la PC es difícil, puesto que el hallazgo autópsico de fibrosis puede formar parte del proceso de envejecimiento, y existe poca

*Autor para la correspondencia. Dirección electrónica: [email protected] (S.W. Behrman).

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relación entre las alteraciones histológicas y los síntomas de PC o las pruebas de disfunción del órgano. La causa subyacente de la enfermedad varía, aunque se cree que el alcohol representa el evento incitante en la mayoría de las ocasiones. Por último, las definiciones y los criterios diagnósticos utilizados para definir la PC son variables. Con esas limitaciones en mente, la PC se encuentra aproximadamente en el 0,05 al 5% de todas las autopsias, lo que probablemente representa una sobrestimación [1]. Se han publicado cifras de prevalencia tan altas como de uno por 830 en Extremo Oriente y la India, donde es frecuente la pancreatitis tropical (PT), y de hasta el 27,4 por 100.000 en Escandinavia, donde la PC se debe la mayoría de las veces al consumo de alcohol [2,3]. Las anomalías genéticas asociadas con la PC incluyen mutaciones de los genes del regulador del flujo transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), el inhibidor de la serina proteasa de tipo 1 Kazal (SPINK1) y la proteasa serina 1 (PRSS1). La incidencia de una o más de estas mutaciones en los individuos con PC varía entre el 0 y el 100%, dependiendo de la causa de PC, como se verá más adelante en este artículo [4]. La historia natural de la PC se caracteriza por dolor y pérdida de la función glandular progresivos. El dolor, al principio intermitente, se convierte en constante. La mayoría de las veces se pierden gradualmente las funciones exocrinas y endocrinas; la disfunción endocrina se retrasa respecto a la disfunción exocrina del páncreas [5,6]. Los datos disponibles sugieren que una pérdida progresiva de la función pancreática, con o sin aumento de la calcificación glandular, puede proporcionar alivio del dolor («páncreas quemado») [5,7]. En el estudio de Ammann et al [5], 145 pacientes con pancreatitis calcificada recidivante alcohólica fueron controlados durante una media de 10,4 años. En ese grupo, el 85% de los pacientes había obtenido alivio duradero del dolor al cabo de una media de 4,5 años. Al prolongarse la duración de la enfermedad se observó un aumento gradual de la calcificación pancreática y disfunción pancreática progresiva. La resolución predecible del dolor con una cierta duración de la enfermedad, sin necesidad de intervención, sigue estando controvertida, y esta actitud conservadora frente a la enfermedad no ha sido aplicada universalmente [8]. Los resultados de las series quirúrgicas sugieren que la descompresión ductal pancreática no sólo alivia el dolor en la mayoría de los pacientes sino que también retrasa la disfunción exocrina y endocrina [9,10]. También se discute el impacto del uso continuado de alcohol sobre la progresión de la PC. Algunos estudios sugieren que la abstinencia puede disminuir la intensidad y la frecuencia del dolor, y reducir la pérdida progresiva de función pancreática [11,12]. En contraste, otros estudios han encontrado que la finalización del consumo de alcohol no altera el curso de la enfermedad, o que la PC permanece estable a pesar del uso continuado [13]. La tasa de mortalidad asociada con la PC puede aproximarse al 50% a los 20 años desde el diagnóstico, sobre todo en personas cuya enfermedad está causada por el abuso de alcohol [5,6,11]. En esa población, la mayoría de las muertes se deben a complicaciones relacionadas con el abuso del tabaco, disfunción hepática, infección y desnutrición. Sin embargo, aproximadamente el 20% de las muertes guardan relación con complicaciones originadas por la PC misma. La PC es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de carcinoma pancreático. Alrededor del 3 al 4% de los individuos con PC desarrolla carcinoma, una tasa sustancialmente más alta que la de la población

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general [5,14]. El riesgo acumulado de cáncer pancreático a lo largo de la vida de las personas con pancreatitis hereditaria (PH) se aproxima al 40%. Es fundamental considerar y diagnosticar este trastorno genético, puesto que así se puede planear una resección más temprana y enérgica (v. más adelante) [15,16].

Pancreatitis crónica: definición de la función normal El examen de la fisiopatología de la PC debe incluir la interrelación de varios componentes clave. Una exposición breve de la fisiología normal es crucial para comprender las aberraciones que se producen en esa enfermedad [17]. Las células acinares pancreáticas son responsables de la producción, el almacenamiento y la liberación de las enzimas digestivas. La autodigestión se evita en el páncreas normal por varios mecanismos. Las enzimas son sintetizadas como precursores inactivos, y segregadas en organelas unidas a la membrana. Las antiproteasas intracelulares previenen la activación prematura de esos cimógenos. El gen PRSS1 es importante para mantener la estabilidad de los cimógenos pancreáticos en su forma activa. Las mutaciones del gen PRSS1 permiten la activación del tripsinógeno en tripsina, lo que favorece la conversión de todas las proenzimas proteolíticas en sus contrapartidas activas. El gen SPINK1 es responsable de mantener la integridad del inhibidor de la proteasa serina, que se une a la tripsina intrapancreática y mantiene la homeostasis de la tripsina dentro de la célula acinar. Las mutaciones de ese gen permiten las concentraciones anormalmente altas de tripsina para activar a otras proenzimas. Las células de los conductos son responsables del volumen y la concentración de bicarbonato en el jugo pancreático, que son importantes para mantener la tripsina en su estado inactivo. Una disminución del volumen y/o la concentración de bicarbonato aumenta el riesgo de precipitación de proteínas, que puede conducir a la obstrucción, posible calcificación, hipertensión ductal y activación de la tripsina. La secreción de bicarbonato conduce a un aumento compensador de la liberación de secretina y a una demanda aumentada en presencia de obstrucción relativa, lo que probablemente contribuya al dolor de la PC. En el páncreas, el CFTR regula la secreción y el volumen de bicarbonato en los conductos, puesto que el agua fluye de forma pasiva en respuesta a la concentración de bicarbonato a causa de un gradiente osmótico. Las mutaciones del gen reducen la secreción de bicarbonato y permiten que existan esas condiciones patológicas. Las células estrelladas pancreáticas (CEP) son morfológicamente similares a las células estrelladas hepáticas [18]. Ambos tipos constituyen las células principales responsables de la fibrosis dentro de sus órganos respectivos, y representan la fuente de colágeno predominante. Las CEP regulan la síntesis y la degradación de las proteínas de matriz extracelular, que comprenden el tejido fibroso y suelen permanecer quiescentes. Se han demostrado CEP activadas en el tejido de personas con pancreatitis alcohólica. Las células estrelladas son activadas por el acetaldehído, el metabolito del etanol (las CEP tienen actividad alcohol deshidrogenasa) y los lipopolisacáridos plasmáticos (aumentados en individuos con consumo intenso de etanol). Se ha demostrado que las citocinas liberadas durante la pancreatitis (p. ej., factor de necrosis tumoral α, interleucinas [IL] 1 y 6) activan las CEP in vitro. Las CEP pueden sintetizar citocinas capaces

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de perpetuar la activación celular, la producción de matriz extracelular y la fibrosis, incluso después de ceder la agresión inicial. La sensibilidad dolorosa del páncreas está mediada por fibras simpáticas aferentes viscerales, con transmisión al plexo celíaco y los nervios esplácnicos. Cualquier afectación del sistema nervioso pancreático por inflamación y fibrosis puede permitir la interacción anormal con varios neuropéptidos y citocinas mediados por el dolor.

Histopatología de la pancreatitis crónica Aunque las causas de la PC pueden diferir, las características histológicas de la enfermedad son similares [19,20]. De modo secuencial, se puede observar fibrosis variable interlobular, lobular y ductal a través de la glándula en las fases tempranas de la PC, que se convierte en más difusa al progresar la enfermedad. Conforme las células acinares dentro de los lobulillos son destruidas por la fibrosis, aparece la disfunción exocrina. En general, los islotes de Langerhans se conservan hasta que la PC está avanzada, y la disfunción endocrina se retrasa en general detrás de la del páncreas exocrino. En las fases avanzadas se puede demostrar fibrosis subíntima de los vasos sanguíneos, y las fibras nerviosas se incluyen en el proceso fibroso. Estas áreas de fibrosis son infiltradas por linfocitos, células plasmáticas y macrófagos. Se ha demostrado in vitro e in vivo que las CEP participan primariamente en el depósito de colágeno y la fibrosis eventual [18]. Las CEP son activadas por las citocinas liberadas durante la pancreatitis y los efectos tóxicos directos del alcohol. El consumo crónico de alcohol se asocia con un jugo pancreático rico en proteínas, procedente de la secreción de las células acinares, pero bajo en volumen y en bicarbonato de las células ductales [21]. Eso favorece la formación de tapones de proteína eosinófila observados en el examen microscópico. Los tapones pueden calcificarse y obstruir tanto las ramas laterales como el conducto de Wirsung principal, lo que contribuye al dolor asociado con la PC.

Fisiopatología del dolor Formación de cálculos Los cálculos de los conductos pancreáticos que se encuentran en las pancreatitis alcohólica, hereditaria y tropical son ricos en carbonato cálcico y glucoproteína 2 (GP-2). La GP-2 es liberada desde la superficie apical de las células acinares, y es un análogo proteínico de la uromodulina, que contribuye a la nefrolitiasis [22]. Los datos disponibles sugieren que un desequilibrio químico contribuye a la formación de cálculos calcificados y a la obstrucción ductal, que puede contribuir a explicar en parte el hecho de que la PC afecte sólo a una minoría de individuos con abuso del alcohol. El jugo pancreático contiene concentraciones elevadas de calcio y bicarbonato. La litostatina, una glucoproteína segregada en el jugo pancreático por la célula acinar, es un inhibidor de la precipitación de carbonato cálcico [23]. La concentración de la litostatina en el jugo pancreático está disminuida en las personas con pancreatitis calcificada [24]. Aunque la mayoría de los pacientes con calcificaciones pancreáticas pueden experi-

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mentar dolor, probablemente por obstrucción ductal, el síntoma no es en modo alguno universal, puesto que otros pacientes permanecen por completo asintomáticos, incluso con dilatación ductal importante.

Hipertensión pancreática Se ha demostrado el aumento de la presión intrapancreática o «hipertensión pancreática», con o sin obstrucción ductal mayor, en casi todos los pacientes quirúrgicos con PC [25,26]. La pancreaticoenterostomía y la resección pancreática se asocian con una reducción inmediata de la presión pancreática, y el grado de alivio del dolor guarda relación clásicamente con la caída de la presión. Los modelos animales experimentales sugieren que el dolor asociado con presión ductal aumentada tiene su base en la isquemia tisular [27]. La presión aumentada del páncreas se asocia con la reducción del pH intersticial, la tensión de oxígeno tisular y el flujo sanguíneo pancreático. Puede aparecer necrosis celular. De forma paradójica, la estimulación secretoria del páncreas en animales con PC agrava la disminución del flujo sanguíneo pancreático, al contrario de lo que se observa en el páncreas normal. El alcohol, un estimulante conocido de la secreción pancreática, se asocia con esos cambios fisiológicos anormales [28]. Se cree que los cambios fisiológicos e histológicos asociados con la hipertensión pancreática pueden explicarse por la teoría «de la necrosis a la fibrosis» de la PC. La hipertensión pancreática y la isquemia tisular son anuladas en modelos animales por la pancreaticoyeyunostomía [29]. Ese estado fisiológico mejorado con la descompresión ductal puede explicar la conservación de la función exocrina y endocrina y el alivio del dolor observados en los estudios clínicos [9,10].

Patología neural Los cambios de la inervación neural del páncreas pueden explicar las contribuciones potenciales al dolor experimentado por personas con PC. El páncreas recibe fibras nerviosas de la división simpática del sistema nervioso autónomo a través de los nervios esplácnicos y las fibras parasimpáticas de los nervios vagos. Los nervios siguen clásicamente a los vasos sanguíneos y los conductos pancreáticos hasta alcanzar a los ácinos pancreáticos. Los nervios esplácnicos contienen también fibras aferentes (de dolor) viscerales. El sistema nervioso esplánico (mayor, menor y mínimo) se compone de fibras eferentes pregangliónicas procedentes de los segmentos torácicos quinto a undécimo. Esos nervios atraviesan el diafragma para entrar en el plexo y el ganglio celíacos. La sensación de dolor es transmitida por fibras simpáticas aferentes viscerales dentro del páncreas hasta el plexo celíaco y los nervios esplácnicos, y después cursa hasta la médula espinal torácica. No existen pruebas claras que apoyen una contribución vagal al dolor pancreático. Las alteraciones histológicas de las vainas nerviosas dentro del páncreas en las personas con PC fueron comunicadas por Bockman et al [30]. El tejido pancreático de 18 pacientes con resección de la cabeza pancreática y conservación del duodeno por PC, fue analizado y comparado con 10 controles. En las personas con PC fue mayor el diámetro medio de los nervios, aunque el área media inervada por cada nervio fue

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menor a causa de la atrofia y la fibrosis del parénquima. No se observaron signos de constricción de los nervios por el proceso fibroso. Sin embargo, la integridad de la vaina perineural fue alterada por el edema, lo que sugirió que el microambiente normal del nervio podía estar afectado, y permitir la interacción de los nervios con sustancias que, en otro caso, hubiesen sido excluidas, entre ellas los neuropéptidos locales. Mediante la técnica de inmunotinción se ha demostrado la presencia de los neurotransmisores del dolor sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina, con mayor concentración en el tejido de personas con PC, lo que sugiere la regulación ascendente de esos neuropéptidos [31]. La combinación de perineuro comprometido y regulación ascendente de neurotransmisores inductores de dolor puede representar no sólo una vía importante para la producción de dolor en la PC, sino también un posible método de terapia dirigida a la reducción del dolor. Las citocinas también pueden desempeñar un papel en la producción de dolor neural. La sustancia P estimula directamente la liberación de IL-8, un mediador de hiperalgesia proinflamatoria de los macrófagos [32]. La IL-8 estimula las neuronas simpáticas posgangliónicas y está presente en cantidades aumentadas en el tejido procedente de individuos con PC. La expresión de ARNm de IL-8 guarda relación con la puntuación inflamatoria asociada con la PC. Esos cambios neuronales pueden ayudar a explicar por qué la esplacnicectomía para la PC (y para el carcinoma pancreático), al interrumpir la vía simpática, se asocia con alivio del dolor [33,34]. Sin embargo, en todas las series quirúrgicas publicadas hasta la fecha el alivio del dolor después de la esplacnicectomía no es universal ni de larga duración en todos los pacientes, lo que sugiere la contribución de otros factores al disconfort de la PC. Aunque los hallazgos patológicos son consistentes en la PC, no es probable que el dolor asociado con esta enfermedad se pueda explicar sobre la base de un modelo solo. No todos los pacientes con calcificaciones pancreáticas u obstrucción ductal tienen dolor. Los procedimientos quirúrgicos de descompresión o resección no se asocian siempre con alivio del dolor a largo plazo. La interrelación de factores fisiológicos, neurales, anatómicos y químicos tiene impacto sobre la disfunción y el dolor experimentados por las personas con PC. El tratamiento de los pacientes sólo se debe administrar después de la evaluación concienzuda de las vías de producción del dolor. Debido al origen multifactorial del dolor, puede ser necesaria una metodología de múltiples modalidades para controlarlo.

Genética de la pancreatitis crónica Perspectiva histórica A principios de la década de 1950, Comfort et al [35] describieron la PH como una anomalía autosómica dominante con penetrancia alta. A mediados de la década de 1990, varios grupos establecieron la relación entre el cromosoma 7q35 y el fenotipo PH. Se encontró que una alteración específica del gen del tripsinógeno catiónico, PRSS1, se segregaba con la enfermedad en múltiples linajes afectados por la PH [36]. En 1998, dos informes distintos describieron una incidencia aumentada de mutaciones del gen CFTR en pacientes con PC idiopática [37,38]. Más recientemente, Witt et al [39]

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comunicaron que las mutaciones del gen SPINK1 se asociaban con PC. El descubrimiento de transheterocigotos –individuos con mutaciones en múltiples genes– y el efecto aditivo o sinérgico resultante sobre la enfermedad subrayan la naturaleza compleja del genotipo y el fenotipo en la PC.

Mutaciones genéticas asociadas con la pancreatitis crónica Las complejidades de los factores genéticos que predisponen a la PC, la modifican y tienen algún impacto sobre ella, se están desvelando lentamente (tabla 1). Los estudios moleculares y clínicos están comenzando a delinear nuestra comprensión de las interrelaciones entre influencias genéticas y medioambientales sobre el desarrollo y la progresión de la PC. La importancia de las interacciones entre genotipo y medio ambiente destaca en las variaciones en la penetrancia y la gravedad de la enfermedad, incluso entre los miembros de una familia con la misma mutación. Se ha demostrado que las mutaciones conducentes a pérdida de función de las proteínas en vez de a la disminución de la actividad, tienen un impacto mayor incluso en el estado heterocigoto [40]. Los factores medioambientales, como el consumo de tabaco y alcohol, pueden actuar mediante la disminución del umbral para el desarrollo de PC o agravar la progresión de la enfermedad. Revisaremos el conocimiento y los conceptos actuales sobre los componentes genéticos de la PC.

Tabla 1 Causas de pancreatitis crónica y mutaciones genéticas asociadas reconocidas Causa Alcohólica Tropical Hereditaria Idiopática

Mutación génica (una o más) SPINK1 CFTR SPINK1 PRSS1 SPINK1 CFTR SPINK1 CFTR

PRSS1 Las enzimas digestivas del páncreas se almacenan en sus formas inactivas dentro de gránulos de cimógenos pancreáticos. En la mayoría de las circunstancias, la activación de las enzimas está controlada, lo que evita la autodigestión del páncreas [41]. El PRSS1 es uno de los tres genes que producen tripsinógeno funcional y, de modo específico, conduce a la producción de tripsinógeno catiónico [17]. Ciertas mutaciones del PRSS1, en particular la R122H y la N29I, se observan con frecuencia en los pacientes que tienen PH, y se cree que conducen a ganancia de la función que lleva a la activación intrapancreática del tripsinógeno en tripsina [41-43]. La mutación R122H bloquea la autólisis de la tripsina y conduce a la continuación de la actividad

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de la tripsina. La mutación N29I puede cambiar la estructura de la tripsina, originar una unión disminuida al SPINK1 y conducir al aumento de estabilidad y la autoactivación [41]. Al aumentar la transcripción y los efectos de la dosis del gen con duplicación de grandes segmentos de ADN, las mutaciones adicionales menos habituales del PRSS1 pueden conducir a pancreatitis mediante la activación de otras enzimas pancreáticas [41,44-46]. Las mutaciones del PRSS1 son heredadas con carácter autosómico dominante, y el 50% de los descendientes de los portadores heredan la mutación. El comienzo de los síntomas es precoz, con una media de edad de comienzo de los síntomas de 13 años. Más del 50% de las familias con PH presentan mutaciones del PRSS1, y del 70 al 80% de los pacientes con las mutaciones R122H y N29I desarrollan pancreatitis [47]. No está clara la explicación de la penetrancia incompleta, pero se supone que ciertos genes modificadores (protectores y asociados con la enfermedad) y factores medioambientales influyen en el fenotipo [17].

SPINK1 La proteína SPINK1 protege al páncreas de la autodigestión mediante la inhibición de aproximadamente el 20% de la actividad tripsina. El efecto patológico de las mutaciones del gen SPINK1 sigue estando controvertido: algunas hipótesis predicen un efecto causal en la pancreatitis y otras proponen un papel modificador en el desarrollo de la enfermedad [42]. Se han observado dos mutaciones recurrentes, N34S y 194+2T>C, en los pacientes que desarrollan PC. Se discute si la mutación N34S es patogénica, y se sospecha que una variante de la secuencia intrónica íntimamente relacionada puede ser la mutación deletérea (pueden existir una o varias mutaciones) [17,39]. La mutación N34S puede disminuir el umbral para la enfermedad al interaccionar con otros genes y factores medioambientales [41]. La mutación 194+2TA>C afecta a la división del ARNm, lo que conduce al salto del exón 3 y una proteína SPINK1 truncada, con pérdida consiguiente de función [48]. La investigación sugiere que los pacientes heterocigotos para mutaciones del SPINK1 tienen menos probabilidad de desarrollar PC que sus equivalentes homocigotos, aunque esa observación no se ha duplicado en todos los estudios [38,41]. La penetrancia de la enfermedad puede depender del impacto funcional de la mutación; las mutaciones graves tienen un efecto causal en dosis única, mientras que las más leves tienen impacto fenotípico cuando están presentes en ambos alelos o interaccionan con anomalías en otros loci [17,39]. Los datos recogidos en múltiples instituciones de Europa y Estados Unidos han demostrado una asociación entre mutaciones del gen SPINK1 y la PC. La mutación N34S es detectada en estado heterocigoto y homocigoto en el 12,6 y el 3,6% de los pacientes con PC, respectivamente. La incidencia en una población de control fue del 1,9% [17]. La mutación N34S también ha sido implicada como un factor de riesgo mayor en el desarrollo de la pancreatitis calcificada tropical, y como un alelo de susceptibilidad menor en casos de PC alcohólica e idiopática [40,42]. La edad de comienzo y la probabilidad de pancreatitis asociada con mutaciones del gen SPINK1 varían, aunque se han publicado muchos casos en niños y adolescentes [40].

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Regulador de la transferencia transmembrana de la fibrosis quística El gen CFTR produce una proteína del canal del cloro esencial para la secreción de líquido, cloro y bicarbonato en los tractos respiratorio y digestivo. La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad autosómica recesiva debida a la herencia de dos mutaciones patógenas del CFTR, que contribuyen a la disfunción respiratoria y la insuficiencia pancreática. Sólo una minoría de los pacientes con FQ desarrolla pancreatitis [17]. Las proteínas del canal CFTR anormales enjuagan de forma inadecuada las enzimas digestivas desde el conducto pancreático, y limitan la secreción de bicarbonato, lo que ayuda a mantener la tripsina en su forma inactiva [49]. Aproximadamente del 25 al 30% de los pacientes con PC son heterocigotos únicos y compuestos para el gen CFTR, y en ellos se detectan mutaciones con seis veces mayor frecuencia que en la población sana [50,51]. Los heterocigotos compuestos, en los que la mutación es más leve, se pueden presentar con pancreatitis, pero sin las manifestaciones más graves de la FQ [52]. Como en el caso del SPINK1, las mutaciones del CFTR pueden actuar como modificadores de la enfermedad y disminuir el umbral para el desarrollo de pancreatitis.

Consejo genético e identificación de los pacientes El consejo genético para la PH es un proceso de múltiples pasos que incluye identificación del paciente, análisis del árbol genealógico, instrucción y consejo antes de las pruebas, obtención del consentimiento informado, selección de las pruebas genéticas, comunicación de los resultados, y consejo posterior a las pruebas y seguimiento. El consejero genético, el gastroenterólogo, el endocrinólogo, el cirujano y el oncólogo forman parte del equipo multidisciplinario que trabaja para los pacientes con PH. En 2001, durante el Third International Symposium on Inherited Diseases of the Pancreas, se organizó una conferencia de consenso para examinar las pruebas genéticas en la PH. Se acordaron los siguientes criterios para la realización de pruebas genéticas [53]: • Crisis recurrentes (dos o más episodios separados, documentados con hiperamilasemia) de pancreatitis aguda para los que no existen otras explicaciones (p. ej., anomalías anatómicas, estenosis de la pagrila o del conducto pancreático principal, traumatismo, infección vírica, cálculos biliares, alcohol, fármacos, hiperlipidemia). • PC inexplicada (idiopática), en particular con comienzo antes de los 25 años de edad. • Historia positiva de pancreatitis en un familiar de primer grado (padre, hermano, hijo) o de segundo grado (tíos, abuelos). • Criterios menos estrictos en dos familiares próximos con episodios recurrentes de pancreatitis aguda o PC. • La presencia de PH debe excluirse ante un episodio inexplicado de pancreatitis documentada en un niño que requiere hospitalización, y en casos con sospecha significativa de la enfermedad. Estas guías sólo son aplicables a las pruebas genéticas para mutaciones en el gen PRSS1. En la institución de los autores, esos parámetros se utilizan también en conjunción con las pruebas genéticas para mutaciones de los genes SPINK1 y CFTR.

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El árbol genealógico de tres generaciones es una parte esencial del proceso de recogida de información inicial, incluyendo información sobre la incidencia familiar de pancreatitis, dolor abdominal, diabetes y cáncer de páncreas. La información suministrada en el consejo genético previo a las pruebas debe incluir revisión de los principios genéticos generales, relación entre genética y enfermedad, resumen de los genes que serán evaluados, posibilidad de resultados informativos e indeterminados e implicaciones y control de los problemas planteados por el descubrimiento de una mutación. Entre los demás temas que se deben examinar se incluyen las ramificaciones psicológicas de los resultados de las pruebas, los posibles cambios en la dinámica familiar y el conocimiento actual de los riesgos (aunque bajos e hipotéticos) de discriminación genética. La selección de un laboratorio para realizar las pruebas genéticas se debe basar en la metodología de la prueba, las medidas de calidad, el coste, los genes a evaluar y el tiempo de respuesta. Hay que decidir el método de comunicación de los resultados a los pacientes (en persona o por medios más indirectos) antes de iniciar las pruebas. El consejo genético posterior a la prueba comprende la interpretación del significado de los resultados en términos accesibles, la revisión de las estrategias para compartir los resultados con los miembros de la familia, la exposición de las recomendaciones de terapia médica y, si se detecta una mutación, la identificación de otros miembros de la familia que se podrían beneficiar con las pruebas genéticas.

Causas habituales de pancreatitis crónica Definición de su relación con la fisiopatología Alcohol La causa más habitual, con mucho, de PC es el consumo de alcohol, que provoca entre el 70 y el 90% de todos los casos en los países occidentales. De forma característica, el comienzo de la PC guarda relación con la duración y la cuantía de la ingesta de etanol; sin embargo, la enfermedad puede aparecer incluso con un consumo relativamente escaso, pero no se encuentra casi nunca en personas que hayan consumido alcohol durante menos de 5 años [54]. Este factor, combinado con el hecho de que pocos de los individuos que consumen grandes cantidades del alcohol desarrollan PC, sugiere la participación de otros mediadores en la evolución de la PC. El tabaquismo y una dieta rica en grasas y proteínas en combinación con abuso de alcohol puede permitir el desarrollo de PC, y esta última se asocia con el desarrollo más rápido de las calcificaciones pancreáticas [54,55]. En lo que respecta al tabaquismo, los estudios en animales sugieren que el tabaco es un factor de riesgo para el desarrollo de PC, independiente del alcohol [56]. Los estudios en seres humanos que examinaron el desarrollo de PC en personas con PC idiopática (en las que se consideró que el consumo de alcohol era «mínimo» y tenía poco impacto sobre la iniciación y la progresión de la enfermedad) han confirmado esos hallazgos y sugerido que el comienzo de la enfermedad y la insuficiencia endocrina puede resultar acelerado en los individuos que abusan del alcohol y del tabaco [57,58]. Está claro que el tabaco tiene un efecto sinérgico con el alcohol en el desarrollo de la PC.

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Quizás el cofactor más intrigante responsable del desarrollo de PC en personas que abusan del alcohol se relaciona con las anomalías genéticas. Las mutaciones de los genes CFTR y SPINK1 han sido relacionadas con la PC inducida por el alcohol, y se ha estimado que el alcohol triplica el riesgo de PC en los portadores de estas mutaciones [59]. Se han descrito mutaciones del CFTR aproximadamente en el 8,5% de los pacientes con PC inducida por alcohol [36]. En una población similar, dos grupos separados encontraron una mutación del gen SPINK1 aproximadamente en el 6% de los casos [60,61]. Parece plausible que el descubrimiento futuro de otras mutaciones dentro de estos genes pueda aumentar de modo significativo el número de pacientes susceptibles a la PC en esa población. Casi todos los pacientes con PC inducida por alcohol desarrollan calcificaciones de la glándula, con obstrucción consiguiente de los conductos menores y mayores. Sigue la hipertensión pancreática, con fenómenos relacionados con isquemia subsiguiente, y asociados con disfunción exocrina y endocrina; esos cambios pueden ser corregidos por la descompresión ductal [9,10]. La secreción ineficiente de las enzimas digestivas puede permitir la activación de la tripsina intrapancreática y conducir a la lesión del tejido local. Las mutaciones de los genes SPINK1 y CFTR agravan ese medio ambiente local al fracasar el mantenimiento de la unión, la inactivación y la liberación normales de la tripsina. La obstrucción causa también disminución de la liberación de bicarbonato y enzimas desde el conducto pancreático, y aumenta la secreción de proteínas desde las células acinares, lo que conduce a liberación exagerada concomitante de colecistocinina y secretina, y mayor aumento de la secreción pancreática en presencia de una obstrucción relativa. Se inicia un círculo vicioso que conduce a la lesión del tejido pancreático, activación de las CEP y fibrosis. Por último, el alcohol o alguno de sus metabolitos pueden tener un efecto perjudicial directo sobre las células acinares ductales [17]. Los estudios in vitro han demostrado que el páncreas metaboliza el etanol en acetaldehído y ésteres etílicos de los ácidos grasos libres. En modelos animales se ha demostrado que el acetaldehído causa daño morfológico directo del páncreas y estimula directamente las CEP, lo que conduce a fibrosis glandular. En un modelo de rata se ha demostrado que los ésteres etílicos de los ácidos grasos causan edema pancreático, vacuolización acinar y activación del tripsinógeno.

Pancreatitis tropical La PT es la forma más habitual de PC en ciertas partes de la India y en los trópicos, con una prevalencia mucho más alta que en las áreas geográficas en las que predomina el alcohol como factor causal [62]. Su distribución se limita en general a las áreas situadas a menos de 30 grados desde el ecuador. La mayoría de los pacientes desarrolla la enfermedad antes de los 40 años, y la glándula casi siempre presenta calcificación difusa con dilatación del conducto de Wirsung y atrofia glandular asociada. Así pues, indudablemente existen hipertensión pancreática y fenómenos relacionados con la isquemia. Desde el punto de vista clínico, estos pacientes presentan dolor abdominal crónico y deficiencias nutricionales. No es infrecuente el desarrollo de diabetes antes de los 30 años.

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La fisiopatología de la enfermedad se sigue conociendo de modo incompleto. El abuso del alcohol, la enfermedad biliar y los trastornos metabólicos no son comunes en las áreas endémicas. La desnutrición de proteínas y calorías se encuentra muchas veces, pero también existe en otras partes del mundo donde la PT no es habitual, y la enfermedad afecta a personas con niveles de ingresos más altos, en las que no suele ser prevalente la desnutrición. También se ha descrito una asociación con la ingesta de mandioca (tapioca), puesto que la ingesta dietética de ese alimento guarda relación con frecuencia, pero no siempre, con la distribución endémica de PT [63]. La mandioca es una fuente de glucósidos cianógenos, que han sido relacionados con la lesión oxidativa del páncreas. Previamente, se ha reconocido que la PT presenta con frecuencia agrupación familiar [64]. Estudios recientes han demostrado mutaciones heterocigotas y homocigotas del gen SPINK1 hasta en el 74% de los individuos con PT [65,66]. En el estudio de Bhatia et al [65], 29 (44%) de 69 pacientes indios no emparentados que tenían PT eran portadores de mutaciones en el gen SPINK1. Es posible que el análisis genético futuro revele más mutaciones responsables de la expresión fenotípica de la enfermedad.

Pancreatitis hereditaria En sentido amplio, la PH de un paciente puede definirse como episodios recurrentes de enfermedad con una mutación de la línea germinal subyacente. El descubrimiento de mutaciones de los genes PRSS1, SPINK1 y CFTR en pacientes con enfermedad crónica e historia familiar negativa ha borrado la frontera entre las formas «hereditarias» e «idiopáticas» de PC [17]. La definición más estricta de la PH fue publicada en el estudio EUROPAC, e incluyó dos familiares de primer grado o más de dos familiares de segundo grado pertenecientes a dos o más generaciones con pancreatitis aguda recurrente o PC sin factores precipitantes [43]. Los pacientes que tienen PH se presentan de modo característico con un primer episodio de pancreatitis a edad temprana –muchas veces incluso antes de la adolescencia– que progresa a PC durante la primera parte de la vida adulta. Aproximadamente el 50% de los individuos con PH alberga una mutación del gen PRSS1, y los pacientes con la enfermedad pueden mostrar defectos en los tres genes conocidos. Es importante reiterar que cualquier paciente con pancreatitis recurrente antes de los 25 años sin una causa apreciable debe ser enviado para análisis genético con el fin de evaluar la posibilidad de PH. En la experiencia de los autores, aunque muchos de estos pacientes pueden ser asequibles a procedimientos quirúrgicos de drenaje (pancreaticoyeyunostomía) o de resección (pancreaticoduodenectomía o pancreatectomía distal), los resultados a largo plazo de estas intervenciones más habituales no han sido satisfactorios [16]. Aunque se puede anticipar el alivio precoz del dolor, nos hemos sentido impresionados por la progresión rápida de la enfermedad y una alta tasa de recidivas. Nuestra estrategia actual es recomendar la pancreatectomía total desde el principio. La fibrosis en el procedimiento inicial es significativa y la intervención para esta enfermedad ha sido particularmente difícil. El alivio del dolor después de la pancreatectomía total ha sido duradero, y la intervención elimina la preocupación en esta población por el posible desarrollo en el futuro de un carcinoma pancreático. Desde un punto de vista ideal, la identificación de la PH en fase temprana de la evolución permite que estos pacientes

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sean candidatos a la pancreatectomía total con autotrasplante de células insulares antes de producirse la destrucción endocrina.

Pancreatitis crónica idiopática La causa de la PC sigue siendo desconocida hasta en una tercera parte de los pacientes con la enfermedad. Esos casos, agrupados bajo el término de PC idiopática, tienen una historia familiar negativa y han sido objeto de muchas investigaciones [42,52]. El tabaquismo es, probablemente, un contribuyente a la PC en esta cohorte, y puede ser el responsable claro [57]. En los pacientes con PC idiopática no suelen encontrarse mutaciones muy penetrantes del gen PRSS1. En contraste, se han identificado mutaciones de línea germinal de los genes SPINK1 y CFTR menos penetrantes en pacientes con PC idiopática, en múltiples estudios, con una incidencia de mutaciones del SPINK1 variable entre el 6 y el 40% de casos [47,61,67,68]. Un estudio reciente determinó que el 80% de los pacientes con PC idiopática tenían mutaciones del SPINK1 o el CFTR, o eran transheterocigotos con mutaciones en ambos genes [52]. Como otras formas de PC, esta enfermedad se asocia con disfunción exocrina y endocrina, aunque esos trastornos fisiológicos tienden a progresar más lentamente que otras formas más habituales de la enfermedad, quizá debido a la falta de una agresión contribuyente, como el alcohol. Sin embargo, alrededor de las dos terceras partes de esos pacientes acaban necesitando intervención quirúrgica.

Resumen La causa de PC no ha cambiado; sin embargo, nuestra comprensión del inicio y la progresión de la enfermedad se ha ampliado. Las anomalías bioquímicas, medioambientales, fisiológicas y neurales contribuyen al comienzo, la progresión y el dolor de la enfermedad. Esos modificadores de la enfermedad ayudan a explicar la susceptibilidad al desarrollo en sólo algunos de los individuos en riesgo. Las CEP proporcionan la matriz para la fibrosis glandular, y se ha aclarado la patogenia de su activación. Sin duda, la contribución más importante a nuestra comprensión de la PC ha sido el aclaramiento de una serie de mutaciones genéticas que causan múltiples alteraciones fisiológicas en la función normal del páncreas exocrino. En algunos casos, esas mutaciones actúan como modificadores de la enfermedad que amplifican otros eventos incitadores, como el alcohol y el tabaco. Sin embargo, las anomalías genéticas también son capaces de causar PC con independencia de otros factores de riesgo. Es probable que el progreso futuro en este campo incluya una mejor delineación de las citocinas participantes en la enfermedad, los neurotransmisores responsables del dolor, los factores participantes en el estímulo y la función de las CEP, y la identificación de otras mutaciones genéticas que contribuyen al desarrollo de la PC.

Bibliografía

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