●● Tratado de Fisiologia Médica - Guyton & Hall - 12ª Ed

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GUYTON & HALL TRATADO DE

FISIOLOGIA MÉDICA

HALL TRADUÇAO DA 12° EDIÇÃO

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12- E D I Ç Ã O

Tratado de Fisiologia Médica John E. Hall, Ph.D. Arthur C. Guyton Professor and Chair Department of Physiology and Biophysics Associate Vice Chancellor for Research University of Mississippi Medicai Center Jackson, Mississippi

SAUNDERS

© 2011 Elsevier Editora Ltda. Tradução autorizada do idioma inglês da edição publicada por Saunders - um selo editorial Elsevier Inc. Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998. Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou quaisquer outros. ISBN: 978-85-352-4980-4 Copyright © 2011, 2006, 2000, 1996, 1991, 1986, 1981,1976, 1966, 1961, 1956 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. This edition of Guyton and Hall Textbook of Medicai Physiology, 12th edition, by John E. Hall is published by arrangement with Elsevier Inc. ISBN: 978-1-4160-4574-8

Adaptação da Capa Original Folio Design Ltda.

Editoração Eletrônica Rosane Guedes

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NOTA O conhecimento médico está em permanente mudança. Os cuidados normais de segurança devem ser seguidos, mas, como as novas pesquisas e a experiência clínica ampliam nosso conhecimento, alterações no tratamento e na terapia à base de fármacos podem ser necessárias ou apropriadas. Os leitores são aconselhados a checar informações mais atuais dos produtos, fornecidas pelos fabricantes de cada fármaco a ser administrado, para verificar a dose recomendada, o método e a duração da administração e as contraindicações. É responsabilidade do médico, com base na sua experiência e contando com o conhecimento do paciente, determinar as dosagens e o melhor tratamento para cada um indivíduo. Nem o editor nem o autor assumem qualquer responsabilidade por eventual dano ou perda a pessoas ou a propriedade originada por esta publicação.

O Editor

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTE SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

H184t

Hall, John E. (John Edward), 1946Tratado de Fisiologia Médica [recurso eletrônico] / John E. Hall; [tradução Alcides Marinho Junior ... et al.]. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2011. recurso digital: il. Tradução de: Textbook of medicai physiology Formato: Flash Requisitos do sistema: Adobe Flash Player Modo de acesso: World Wide Web ISBN 978-85-352-4980-4 (recurso eletrônico) 1. Fisiologia humana. 2. Fisiopatologia. 3. Livros eletrônicos. I. Título.

11-6293.

23.09.11 29.09.11

CDD: 612 CDU: 612

029997

Revisão Científica e Tradução Revisão Científica Charles Alfred Esbérard (in memóriam) Doutor, Livre-Docente em Fisiologia pela Universidade do Rio de Janeiro - Uni-Rio Prof. Emérito em Fisiologia da UFES Professor Titular em Fisiologia da Faculdade de Medicina de Petrópolis Professor Titular em Farmacologia da Universidade Federal Fluminense - Aposentado Professor Titular em Fisiologia da Universidade do Rio de Janeiro - Uni-Rio - Aposentado

Tradução Alcides Marinho Junior

Professor Titular de Fisiologia do Curso de Medicina e Farmácia da Universidade Iguaçu (UNIG)

Alexandre Vianna Aldighieri Soares Especialista em Clínica Médica e Endocrinologia

Andréa Delcorso Tradutora formada pela Pontifícia Universidade Católica de São Paulo (PUC-SP)

Bárbara de Alencar Leão Martins Médica Oncologista

Claudia Coana Tradutora

Débora Sitnik Residente em Clínica Médica - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)

Diego Alfaro Graduado em Medicina pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e Pós-graduado em Acupuntura pelo Instituto de Acupuntura do Rio de Janeiro

Douglas Arthur Omena Futuro Médico Especialista em Ortopedia

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Revisão Científica e Tradução

Fabiana Buassaly Médica Veterinária

Hermínio de Mattos Filho Especialista em Oftalmologia pela Associação Médica Brasileira, PUC-RJ Membro Titular do Conselho Brasileiro de Oftalmologia Membro Internacional da Academia Americana de Oftalmologia

Leonardo Allevato Magalhães

Mestrando em Ciência da Motricidade Humana na Universidade Castelo Branco

Luísa Sá Barreto Pimentel

Mestranda em Neurofarmacologia pela UFRJ

Manoela D'Almeida Sande Tradutora

Marcela Jardim Gomes Elias

Mestre em Farmacologia e Química Medicinal

Maria Inês Corrêa Nascimento

Bacharel em Letras (Tradução Bilíngue) pela Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-RJ)

Michelle Gralle Botelho Especialista em Dermatologia pela Associação Médica Brasileira Residência em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Doutorado em Química Biológica pelo Instituto de Bioquímica Médica da UFRJ

Nelson Gomes de Oliveira

Médico do Trabalho Aposentado da Petrobras

Raimundo Rodrigues Santos Especialista em Neurologia e Neurocirurgia Mestre em Medicina pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)

Roberto Mogami Professor Adjunto de Radiologia da UERJ Membro Titular do Colégio Brasileiro de Radiologia Médico Radiologista do Hospital Raphael de Paula Souza/MS

Sérgio Rachman Especialista em Psiquiatria pela Associação Médica Brasileira Médico Psiquiatra do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo

Solange Castro Affeche Pós-Doutorado em Fisiologia Celular e Biologia Molecular pela Université Louis Pasteur, França Doutora em Ciências (Fisiologia Humana) pela USP Pesquisadora do Laboratório de Farmacologia do Instituto Butantan, São Paulo

Valdir de Souza Pinto Mestre em Infectologia e Saúde Pública pela Coordenação dos Institutos de Pesquisa da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo/Instituto de Infectologia Emílio Ribas

Vilma Ribeiro de Souza Varga Graduada em Ciências Médicas pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) Residência Médica em Neurologia Clínica no Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo

vi

À

Minha Família Por seu apoio incondicional, sua paciência, compreensão e amor A

Arthur C. Guyton Por sua pesquisa criativa e inovadora Por sua dedicação à educação Por demonstrar alegria e gosto pela fisiologia E por servir como exemplo e inspiração

(página deixada intencionalmente em branco)

Prefácio A primeira edição do Tratado de Fisiologia Médica foi escrita por Arthur C. Guyton há quase 55 anos. Ao contrário de muitos livros médicos importantes que frequentemente apresentam 20 autores ou mais, as primeiras oito edições deste tratado foram totalmente escritas pelo Dr. Guyton, com o surgimento previsto de cada nova edição, em período de aproximadamente 40 anos. O Tratado de Fisiologia Médica, publicado pela primeira vez em 1956, rapidamente se tornou best-seller em todo o mundo. O Dr. Guyton tinha o dom de comunicar idéias complexas de forma clara e interessante, o que tornou o estudo da fisiologia divertido. Ele escreveu o livro para ajudar os estudantes a aprender fisiologia, e não para impressionar seus colegas de profissão. Trabalhei com o Dr. Guyton por quase 30 anos e tive o privilégio de escrever partes da 9- e da 10a edições. Após a trágica morte do Dr. Guyton em um acidente automobilístico, em 2003, assumi a responsabilidade de concluir a ll3 edição. Com relação à 12- edição do Tratado de Fisiologia Médica, segui a mesma meta das edições anteriores - explicar, em linguagem compreensível pelos estudantes, como os diferentes tecidos, órgãos e células do corpo humano atuam em conjunto para a manutenção da vida. Essa tarefa foi desafiadora e estimulante, já que nosso conhecimento rapidamente crescente da fisiologia continua a elucidar novos mistérios das funções corpóreas. Avanços na fisiologia celular e molecular tornaram possível explicar muitos princípios fisiológicos na terminologia das ciências moleculares e físicas, em vez de apenas em uma série de separados e inexplicáveis fenômenos biológicos. O Tratado de Fisiologia Médica, todavia, não é um livro de referência que tenta ser um compêndio dos mais recentes avanços da fisiologia. Este é um livro que continua a tradição de ser escrito para estudantes. A obra focaliza os princípios básicos da fisiologia necessários para iniciar uma carreira nas profissões das áreas da saúde, como medicina, odontologia e enfermagem, bem como de pós-graduação nas ciências biológicas e nas áreas de saúde. Ele poderá ser útil para clínicos e profissionais das áreas da saúde que desejem fazer revisão dos princípios básicos, necessários à compreensão da fisiopatologia das doenças humanas.

Tentei manter a mesma organização uniforme que se mostrou útil aos estudantes no passado e garantir suficiente abrangência do livro, a ponto de os estudantes desejarem utilizá-lo no futuro como base para suas carreiras profissionais. Espero que este livro transmita a grandiosidade do corpo humano e de suas funções diversas e ainda estimule os alunos a estudarem a fisiologia por toda a sua carreira. A fisiologia corresponde ao elo entre as ciências básicas e a medicina. O grande encanto da fisiologia está em sua integração das funções individuais dos diferentes tecidos, órgãos e células do corpo em um todo funcional, o corpo humano. Na verdade, o corpo humano é muito mais do que a soma de suas partes, mas a vida depende, sobretudo, de sua funcionalidade total, não apenas da atuação das partes corpóreas, isoladas umas das outras. Isso nos traz uma questão importante: como são coordenados os órgãos e os sistemas distintos para manter o funcionamento adequado de todo o corpo? Felizmente, nossos corpos são dotados de vasta rede de controles por feedback que alcançam os balanços necessários sem os quais não seríamos capazes de sobreviver. O termo home- ostasia é empregado, pelos fisiologistas, para descrever esse alto nível de controle corporal interno. Nos estados patológicos, os balanços funcionais são, muitas vezes, gravemente interrompidos, prejudicando a homeostasia. Mesmo quando um só distúrbio atinge o seu limite, todo o corpo perde sua capacidade de sobrevivência. Uma das metas deste livro, portanto, é enfatizar a eficácia e a perfeição dos mecanismos de homeostasia do corpo, bem como apresentar suas funções anormais nos processos patológicos. Outra meta é ser o mais objetivo e preciso possível. Sugestões e críticas de muitos fisiologistas, estudantes e clínicos, em todo o mundo, foram analisadas e, por fim, utilizadas para avaliar a precisão real e efetiva, bem como a harmonia do livro. Mesmo assim, erros de classificação podem ocorrer, devido à grande quantidade de informações; então, eu gostaria de pedir a todos os leitores que enviem suas anotações caso encontrem erro ou inexatidão dos dados. Assim como os fisiologistas reconhecem a importância do feedback para o funcionamento adequado do corpo humano, penso que ofeedback/vetovno dos lei

Prefácio

tores é igualmente importante para a melhoria progressiva de um livro de fisiologia. Às muitas pessoas que já ajudaram, envio meus sinceros agradecimentos. Uma breve explicação a respeito de alguns aspectos da a 12 edição se faz necessária. Embora muitos dos capítulos tenham sido revisados, incluindo novos princípios da fisiologia, o livro foi rigorosamente monitorado quanto à limitação de seu volume, para que ele possa ser utilizado com eficiência nos cursos de fisiologia pelos estudantes de medicina e da área da saúde. Muitas das figuras também foram reproduzidas e, atualmente, estão em cores. Além disso, foram selecionadas novas referências, principalmente, por sua descrição dos princípios fisiológicos, pela qualidade de suas próprias referências e por sua fácil acessibilidade. As bibliografias selecionadas, ao fim de cada capítulo, contêm referências de artigos publicados nas revistas científicas mais recentes que podem ser acessadas, gratuitamente, no site da internet PubMed, em http://www. ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/. O uso dessas referências, bem como das referências cruzadas obtidas por esse meio, pode dar ao estudante cobertura quase completa de todo o campo da fisiologia. O esforço para ser o mais conciso possível necessitou, infelizmente, uma apresentação mais simplificada e dogmática de muitos problemas fisiológicos do que se desejaria em outras circunstâncias. Contudo, a bibliografia pode ser usada para conhecer melhor as controvérsias e as perguntas, ainda sem resposta que permanecem na compreensão das diferentes funções do corpo humano, na saúde e na doença. Outro ponto importante é o de que o texto foi impresso em dois tamanhos. O texto em corpo normal constitui a informação fisiológica fundamental, que vai ser necessá

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ria ao estudante em virtualmente todas as suas atividades e em seus estudos médicos. O texto em tipo menor, geralmente com retícula bege, trata de vários assuntos: primeiro, informações anatômicas, químicas ou outras que são necessárias para a discussão imediata, mas que a maioria dos estudantes vai adquirir em outros cursos; segundo, informações fisiológicas com importância especial para certos campos da medicina clínica, e, terceiro, informações que serão valiosas para os estudantes que desejam estudar em maior profundidade determinados mecanismos fisiológicos. Quero expressar meus sinceros agradecimentos a muitas pessoas que ajudaram na preparação deste livro, inclusive meus colegas do Department of Physiology and Biophysics da University of Mississippi Medicai Center, que forneceram sugestões valiosas. Os docentes de nossa faculdade e uma breve descrição das pesquisas e atividades educacionais do departamento podem ser encontrados em http://physiology.umc.edu. Também estou agradecido a Stephanie Lucas e Courtney Horton Graham, por seus excelentes trabalhos de secretaria, a Michael Schenk e Walter (Kyle) Cunningham, por seus elegantes trabalhos artísticos, e a William Schmidt, Rebecca Gruliow, Frank Morales e a toda equipe da Elsevier Saunders, por sua excelência continuada de editoração e produção. Por fim, tenho enorme dívida com o Dr. Arthur Guyton, pelo grande privilégio de ter colaborado na elaboração do Tratado de Fisiologia Médica, pela notável carreira na fisiologia, por sua amizade e pela inspiração conferida a todos que o conheceram.

John E. Hall

Sumário UNIDADE I

UNIDADE

Introdução à Fisiologia: A Célula e Fisiologia Geral

Fisiologia da Membrana, Nervo e Músculo CAPÍTULO 4

CAPÍTULO 1 Organização Funcional do Corpo Humano e Controle do "Meio Interno" 3 As Células como Unidades Vivas do Corpo 3 Líquido Extracelular- O “Meio Interno" 3 Mecanismos “Homeostáticos" dos Principais Sistemas Funcionais 4 Resumo - Automaticidade do Corpo 9 CAPÍTULO 2 A Célula e suas Funções 11 Organização da Célula 11 Estrutura Física da Célula 12 Comparação da Célula Animal com Formas Pré-celulares deVida 18 Sistemas Funcionais da Célula 18 Locomoção Celular 24 CAPÍTULO 3 Controle Genético da Síntese de Proteínas, do Funcionamento Celular e da Reprodução Celular 27 Genes no Núcleo Celular 27 O Código do DNA no Núcleo Celular é Transferido para um Código de RNA no Citoplasma Celular - O Processo de Transcrição 29 Síntese de Outras Substâncias na Célula 35 Controle da Função do Gene e da Atividade Bioquímica nas Células 35 O Sistema Genético - DNA também Controla a Reprodução Celular 37 Diferenciação Celular 40 Apoptose - Morte Programada das Células 40 Câncer 40

O Transporte de Substâncias através das Membranas Celulares 45 A Barreira Lipídica da Membrana Celular e as Proteínas de Transporte da Membrana Celular 45 Difusão 46 "Transporte Ativo" de Substâncias através das Membranas 53 CAPÍTULO 5 Potenciais de Membrana e Potenciais de Ação 59 Física Básica dos Potenciais de Membrana 59 Medida do Potencial de Membrana 60 Potencial de Repouso das Membranas dos Nervos 61 Potencial de Ação dos Nervos 63 Os Papéis de Outros íons no Potencial de Ação 66 Propagação do Potencial de Ação 67 Restabelecimento dos Gradientes lônicos do Sódio e do Potássio após o Término do Potencial de Ação - A Importância do Metabolismo Energético 68 O Platô em Alguns Potenciais de Ação 68 Ritmicidade de Alguns Tecidos Excitáveis - Descarga Repetitiva 69 Características Especiais da Transmissão dos Sinais nos Troncos Nervosos 70 Excitação - O Processo de Geração do Potencial de Ação 70 Registro dos Potenciais de Membrana e dos Potenciais de Ação 72 CAPÍTULO 6 Contração do Músculo Esquelético 73 Anatomia Fisiológica do Músculo Esquelético 73 Mecanismo Geral da Contração Muscular 76 Mecanismo Molecular da Contração Muscular 74

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Sumário

Energética da Contração Muscular 80 Características da Contração do Músculo como um Todo 81 CAPÍTULO 7 Excitação do Músculo Esquelético: Transmissão Neuromuscular e Acoplamento ExcitaçãoContração 87 Transmissão dos Impulsos das Terminações Nervosas para as Fibras Musculares Esqueléticas: A Junção Neuromuscular 87 Biologia Molecular da Formação e da Liberação de Acetilcolina 90 Fármacos que Reforçam ou Bloqueiam a Transmissão na Junção Neuromuscular 90 Miastenia Graves Causa Paralisia Muscular 91

Aparelho para Registro com Pena Inscritora 126 O Fluxo da Corrente em Redor do Coração durante o Ciclo Cardíaco 132 Derivações Eletrocardiográficas 133 CAPÍTULO 12 Interpretação Eletrocardiográfica das Anormalidades do Músculo Cardíaco e do Fluxo Sanguíneo Coronariano: Análise Vetorial 137 Princípios da Análise Vetorial dos Eletrocardiogramas 137 Análise Vetorial do Eletrocardiograma Normal 139 Eixo Elétrico Médio do QRS Ventricular- e seu Significado 142 Condições Que Causam Voltagens Anormais do Complexo QRS 145 Padrões Prolongados e Bizarros do Complexo QRS

Potencial de Ação Muscular 91 Acoplamento

146 Corrente de Lesão 146 Anormalidades da OndaT

Excitação-Contração 89

150

CAPÍTULO 8

CAPÍTULO 13 Arritmias Cardíacas e sua Interpretação Eletrocardiográfica 153

Excitação e Contração do Músculo Liso 95 Contração do Músculo Liso 95 Controles Nervoso e Hormonal da Contração do Músculo Liso 98

Ritmos Sinusais Anormais 153 Ritmos Anormais que Decorrem de Bloqueio dos Sinais Cardíacos nas Vias de Condução Intracardíacas 154 Contrações Prematuras 156 Taquicardia Paroxística 158 Fibrilação Ventricular 159 Fibrilação Atrial 162 Flutter Atrial 163 Parada Cardíaca 163

CAPÍTULO 9 O Músculo Cardíaco; o Coração como uma Bomba e a Função das Valvas Cardíacas 107 Fisiologia do Músculo Cardíaco 107 O Ciclo Cardíaco 111 Relação entre os Sons Cardíacos e o Bombeamento Cardíaco 114 Produção de Trabalho pelo Coração 114 Energia Química Necessária para a Contração Cardíaca: O Uso de Oxigênio pelo Coração 116 Regulação do Bombeamento Cardíaco 116 CAPÍTULO 10 Excitação Rítmica do Coração 121 O Sistema Excitatório e Condutor Especializado do Coração 121 Controle da Excitação e da Condução no Coração 124 CAPÍTULO 11 O Eletrocardiograma Normal 129 Características do Eletrocardiograma Normal 129 Métodos para o Registro de Eletrocardiogramas 131

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CAPÍTULO 14 Visão Geral da Circulação; Biofísica da Pressão, Fluxo e Resistência 167 Características Físicas da Circulação 167 Princípios Básicos da Função Circulatória 168 Inter-relações Entre Pressão, Fluxo e Resistência 169 CAPÍTULO 15 Distensibilidade Vascular e Funções dos Sistemas Arterial e Venoso 177 Distensibilidade Vascular 177 Pulsações da Pressão Arterial 178 Veias e suas Funções 182

Sumário

CAPÍTULO 16 A Microcirculação e o Sistema Linfático: Trocas Capilares, Líquido Intersticial e Fluxo de Linfa 187 Estrutura da Microcirculação e do Sistema Capilar 187 Fluxo de Sangue nos Capilares - Vasomotilidade 188 Trocas de Água, Nutrientes e Outras Substâncias entre o Sangue e o Líquido Intersticial 189 Interstício e o Líquido Intersticial 190 A Filtração do Líquido pelos Capilares É Determinada pelas Pressões Osmóticas e Hidrostáticas e Coloidais e também pelo Coeficiente de Filtração Capilar 191 Sistema Linfático 196

Débitos Cardíacos Patologicamente Altos ou Baixos 244 Débito Cardíaco Aumentado Causado pela Redução da Resistência Periférica Total 244 Métodos de Medida do Débito Cardíaco 252 CAPÍTULO 21 Fluxo Sanguíneo pelos Músculos e o Débito Cardíaco durante o Exercício; a Circulação Coronariana e a Cardiopatia Isquêmica 255 Regulação do Fluxo Sanguíneo no Músculo Esquelético durante o Exercício 255 Circulação Coronariana 258

CAPÍTULO 17 Controle Local e Humoral do Fluxo Sanguíneo dos Tecidos 201 Controle Local do Fluxo Sanguíneo em Resposta às Necessidades Teciduais 201 Mecanismos de Controle do Fluxo Sanguíneo 201

CAPÍTULO 22 Insuficiência Cardíaca 267

Controle Humoral da Circulação 209

Reserva Cardíaca 274

CAPÍTULO 18 Regulação Nervosa da Circulação e o Controle Rápido da Pressão Arterial 213 Regulação Nervosa da Circulação 213 O Papel do Sistema Nervoso no Controle Rápido da Pressão Arterial 217 Características Especiais do Controle Nervoso da Pressão Arterial 222

CAPÍTULO 23 Valvas e Bulhas Cardíacas; Dinâmica dos Defeitos Cardíacos Valvulares e Congênitos 279 Bulhas Cardíacas 279 Dinâmica Circulatória Anormal nas Valvulopatias 282 Dinâmica Circulatória Anormal nos Defeitos Cardíacos Congênitos 283 Utilização da Circulação Extracorpórea durante Cirurgias Cardíacas 286 Hipertrofia Cardíaca nas Cardiopatias Valvulares e Congênitas 286

CAPÍTULO 19 O Papel dos Rins no Controle a Longo Prazo da Pressão Arterial e na Hipertensão: O Sistema Integrado de Regulação da Pressão Arterial 225 Sistema Rim-Líquidos Corporais para o Controle da Pressão Arterial 225 O Sistema Renina-Angiotensina: Seu Papel no Controle da Pressão Arterial 232 Resumo do Sistema Integrado e Multifacetado para a Regulação da Pressão Arterial 239 CAPÍTULO 20 Débito Cardíaco, Retorno Venoso e suas Regulações 241 Valores Normais para o Débito Cardíaco em Repouso e durante a Atividade 241 Controle do Débito Cardíaco pelo Retorno Venoso Papel do Mecanismo de Frank-Starling do Coração 241

Dinâmica Circulatória na Insuficiência Cardíaca 267 Insuficiência Cardíaca Unilateral 271 Insuficiência Cardíaca de Baixo Débito - Choque Cardiogênico 271 Edema em Pacientes com Insuficiência Cardíaca 272

CAPÍTULO 24 Choque Circulatório e Fisiologia do seu Tratamento 289 Causas Fisiológicas do Choque 289 Choque Causado por Hipovolemia - Choque Hemorrágico 290 Choque Neurogênico - Aumento da Capacidade Vascular 296 Choque Anafilático e Choque Histamínico 296 Choque Séptico 296 Fisiologia do Tratamento do Choque 297 Parada Circulatória 298

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Sumário

UNIDADE V

Os Líquidos Corporais e os Rins CAPÍTULO 25 Os Compartimentos dos Líquidos Corporais: Líquidos Extracelular e Intracelular; Líquido Intersticial e Edema 303 Entrada e Saída de Líquidos São Balanceadas nas Condições Estáveis 303 Compartimentos de Líquidos Corporais 304 Compartimento de Líquido Extracelular 305 Volume Sanguíneo 305 Constituintes dos Líquidos Extracelular e Intracelular 305 Medidas dos Volumes dos Líquidos Corpóreos nos Diferentes Compartimentos do Corpo - o Princípio Indicador-Diluição 307 Determinação do Volume de Diferentes Comporatimentos Líquidos Corporais 307 Regulação da Troca de Líquidos e Equilíbrio Osmótico Entre os Líquidos Intracelular e Extracelular 308 Princípios Básicos da Osmose e da Pressão Osmótica 296 O Equilíbrio Osmótico É Mantido entre os Líquidos Intracelular e Extracelular 310 Volume e Osmolalidade dos Líquidos Extracelular e Intracelular em Estados Anormais 311 Glicose e Outras Soluções Administradas com Objetivo Nutricional 313 Anormalidades Clínicas da Regulação do Volume de Líquidos: Hiponatremia e Hipernatremia 313 Edema: Excesso de Líquido nos Tecidos 315 Líquidos nos "Espaços em Potencial” do Corpo 319 CAPÍTULO 26 Formação da Urina pelos Rins: I. Filtração Glomerular, Fluxo Sanguíneo Renal e seus Controles 321 Múltiplas Funções dos Rins 321 Anatomia Fisiológica dos Rins 322 Micção 324 Anatomia Fisiológica da Bexiga 324 Transporte da Urina do Rim à Bexiga pelos Ureteres 327 Enchimento da Bexiga eTônus da Parede Vesical; o Cistometrograma 327 Reflexo da Micção 327 Anormalidades da Micção 328 A Formação da Urina Resulta da Filtração Glomerular, Reabsorção Tubular e Secreção Tubular 329

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Filtração Glomerular - a Primeira Etapa na Formação da Urina 330 Determinantes da FG 332 Fluxo Sanguíneo Renal 334 Controle Fisiológico da Filtração Glomerular e do Fluxo Sanguíneo Renal 336 Autorregulação daTFG e Fluxo Sanguíneo Renal 323 CAPÍTULO 27 Formação da Urina pelos Rins: II. Reabsorção e Secreção Tubulares 341 Reabsorção e Secreção pelos Túbulos Renais 341 A Reabsorção Tubular Inclui Mecanismos Passivos e Ativos 341 Reabsorção e Secreção ao Longo de Porções Diferentes do Néfron 347 Regulação da Reabsorção Tubular 353 Uso de Métodos de Depuração para Quantificar a Função Renal 358 CAPÍTULO 28 Concentração e Diluição da Urina; Regulação da Osmolaridade e da Concentração de Sódio do Líquido Extracelular 363 Os Rins Excretam o Excesso de Água pela Produção de Urina Diluída 363 Os Rins Conservam Água Excretando Urina Concentrada 365 Quantificação da Concentração e Diluição de Urina pelos Rins: "Água Livre" e Depurações Osmolares 372 Distúrbios da Capacidade de Concentração Urinária 373 Controle da Osmolaridade e da Concentração de Sódio do Líquido Extracelular 373 Sistema de Feedback Osmorreceptor-ADH 374 A Importância da Sede no Controle da Osmolaridade e da Concentração de Sódio do Líquido Extracelular 376 Mecanismo de Apetite pelo Sal para o Controle do Volume e da Concentração de Sódio no Líquido Extracelular 379 CAPÍTULO 29 Regulação Renal de Potássio, Cálcio, Fosfato e Magnésio; Integração dos Mecanismos Renais para o Controle dos Volumes do Sangue e do Líquido Extracelular 381 Regulação da Concentração de Potássio no Líquido Extracelular e Excreção de Potássio 381 Controle da Excreção Renal de Cálcio e da Concentração de íon Cálcio Extracelular 387 Controle da Excreção Renal de Magnésio e da Concentração do íon Magnésio Extracelular 390

Sumário

Integração dos Mecanismos Renais para o Controle do Líquido Extracelular 390 A Importância da Natriurese por Pressão e da Diurese por Pressão na Manutenção do Balanço de Sódio e Água no Corpo 391 Distribuição do Líquido Extracelular entre os Espaços Intersticiais e o Sistema Vascular 393 Fatores Nervosos e Hormonais Responsáveis pelo Aumento da Eficiência do Controle por Feedback do Rim-Líquidos Corporais 394 Respostas Integradas às Alterações na Ingestão de Sódio 397 Condições que Causam Grandes Aumentos dos Volumes de Sangue e de Líquido Extracelular 397 Condições que Causam Grandes Aumentos do Volume de Líquido Extracelular, mas com Volume Sanguíneo Normal 398 CAPÍTULO 30 Regulação Acidobásica 401 A Concentração do H+ É Precisamente Regulada 401 Ácidos e Bases - Definições e Significados 401 Defesas contra Variações na Concentração do H+: Tampões, Pulmões e Rins 402 Tamponamento de H+ nos Líquidos Corporais 403 Sistema-Tampão do Bicarbonato 403 Sistema-Tampão Fosfato 405 As Proteínas São Importantes Tampões Intracelulares 405 Regulação Respiratória do Balanço Acidobásico 406 Controle Renal do Balanço Acidobásico 407 Secreção de H+ e Reabsorção de HC03~ pelos Túbulos Renais 408 A Combinação de Excesso de H+ com Tampões Fosfato e Amônia noTúbulo Gera “Novo" HCO3-4IO Quantificando a Excreção Acidobásica Renal 412 Correção Renal da Acidose - Maior Excreção de H+ e Adição de HC03~ ao Líquido Extracelular 413 Correção Renal da Alcalose - Diminuição da Secreção Tubular de H+ e Aumento da Excreção de HCOs-414 Causas Clínicas dos Distúrbios Acidobásicos 415 Tratamento da Acidose ou da Alcalose 416 Medidas Clínicas de Análise dos Distúrbios Acidobásicos 416 CAPÍTULO 31 Doenças Renais e Diuréticos 419 Diuréticos e seus Mecanismos de Ação 419 Doenças Renais 421

Insuficiência Renal Aguda 421 Insuficiência Renal Crônica: Redução Irreversível no Número de Néfrons Funcionais 424 Distúrbios Tubulares Específicos 430 Tratamento da Insuficiência Renal por Transplante ou Diálise com um Rim Artificial 432 UNIDADE VI

Células Sanguíneas, Imunidade e Coagulação Sanguínea CAPÍTULO 32 Hemácias, Anemia e Policitemia 437 Hemácias (Eritrócitos) 437 Anemias 444 Policitemia 445 CAPÍTULO 33 Resistência do Corpo à Infecção: I. Leucócitos, Granulócitos, Sistema Monocítico-Macrofágico e Inflamação 447 Leucócitos (Glóbulos Brancos) 447 Neutrófilos e Macrófagos Fazem a Defesa contra as Infecções 449 O Sistema Celular Monocítico-Macrofágico (Sistema Reticuloendotelial) 450 Inflamação: O Papel dos Neutrófilos e Macrófagos 452 Eosinófilos 454 Basófilos 455 Leucopenia 455 As Leucemias 456 CAPÍTULO 34 Resistência do Corpo à Infecção: II. Imunidade e Imunidade Inata a Alergia 457 Imunidade Adquirida (Adaptativa) 457 Alergia e Hipersensibilidade 467 CAPÍTULO 35 Tipos Sanguíneos; Transfusão; Transplante de Tecidos e de Órgãos 469 A Antigenicidade Causa Reações Imunes do Sangue 469 Tipos Sanguíneos ABO 469 Tipos Sanguíneos Rh 471 Transplante de Tecidos e Órgãos 471 CAPÍTULO 36 Hemostasia e Coagulação Sanguínea 475 Eventos na Hemostasia 475

xv

Sumário

Constrição Vascular 475 Mecanismo da Coagulação Sanguínea 477 Condições que Causam Sangramento Excessivo em Humanos 482 Condições Tromboembólicas no Ser Humano 483 Anticoagulantes para Uso Clínico 484 Testes de Coagulação Sanguínea 485

Difusão do Oxigênio dos Alvéolos para o Sangue Capilar Pulmonar 519 Transporte de Dióxido de Carbono no Sangue 526 Quando o Oxigênio se Liga à Hemoglobina, o Dióxido de Carbono é Liberado (Efeito Haldane) Aumentando o Transporte de COz 511 Proporção das Trocas Respiratórias 529 CAPÍTULO 41 Regulação da Respiração 531 Centro Respiratório 531 Controle Químico da

CAPÍTULO 3 7 Ventilação Pulmonar 489 Mecânica da Ventilação Pulmonar 489 Volumes e Capacidades Pulmonares 493 A Ventilação-Minuto É Igual à Frequência Respiratória Vezes o Volume Corrente 494 Ventilação Alveolar 495 Funções das Vias Respiratórias

Respiração 533 Sistema Quimiorreceptor Periférico para o Controle da Atividade Respiratória - O Papel do Oxigênio no Controle Respiratório 535 Regulação da Respiração Durante o Exercício Físico 537

496

Outros Fatores Influenciam a Respiração 538

CAPÍTULO 38

CAPÍTULO 42 Insuficiência Respiratória - Fisiopatologia, Diagnóstico, Terapia com Oxigênio 541 Métodos Úteis para o Estudo das Anormalidades Respiratórias 541 Fisiopatologias de Anormalidades Pulmonares Específicas 543 Hipóxia e Terapia com Oxigênio 547

Circulação Pulmonar, Edema Pulmonar, Líquido Pleural 501 Anatomia Fisiológica do Sistema Circulatório Pulmonar 501 Pressões no Sistema Pulmonar 501 Volume Sanguíneo dos Pulmões 502 O Fluxo de Sangue pelos Pulmões e sua Distribuição 503 Efeito dos Gradientes de Pressão Hidrostática nos Pulmões sobre o Fluxo Sanguíneo Regional Pulmonar 503 Dinâmica Capilar Pulmonar 505 Líquido na Cavidade Pleural 507 CAPÍTULO 39 Princípios Físicos das Trocas Gasosas; Difusão de Oxigênio e Dióxido de Carbono através da Membrana Respiratória 509 Física da Difusão Gasosa e das Pressões Parciais dos Gases 509 As Composições do Ar Alveolar e do Ar Atmosférico São Diferentes 511 Difusão de Gases através da Membrana Respiratória 513 CAPÍTULO 40 Transporte de Oxigênio e Dióxido de Carbono no Sangue e nos Líquidos Teciduais 502 Transporte de Oxigênio dos Pulmões para os Tecidos Corporais 519

Hipercapnia - Excesso de Dióxido de Carbono nos Líquidos Corporais 548 Respiração Artificial 549 UNIDADE VIII

Fisiologia da Aviação, do Espaço Aéreo e do Mergulho em Alto Mar CAPÍTULO 43 Fisiologia da Aviação, das Altas Altitudes e da Fisiologia Espacial 553 Efeitos da Baixa Pressão de Oxigênio sobre o Corpo 553 Efeitos das Forças de Aceleração sobre o Corpo em Fisiologia Aeroespacial 557 "Clima Artificial” na Espaçonave Vedada 559 Imponderabilidade no Espaço 559 CAPÍTULO 44 Fisiologia de Mergulho Marítimo Profundo e Outras Condições Hiperbáricas 561 Efeitos das Altas Pressões Parciais de Gases Individuais sobre o Organismo 561

xvi

Sumário

Mergulho Autônomo (com SCUBA: Self-contained Underwater Breathing Apparatus) 565 Problemas Fisiológicos Especiais em Submarinos 566 Oxigenoterapia Hiperbárica 566 UNIDADE IX

O Sistema Nervoso: A. Princípios Gerais e Fisiologia Sensorial CAPÍTULO 45 Organização do Sistema Nervoso Central, Funções Básicas das Sinapses e Neurotransmissores 571 Plano Geral do Sistema Nervoso 571 Principais Níveis Funcionais do Sistema Nervoso Central 573 Comparação do Sistema Nervoso com um Computador 574 Sinapses do Sistema Nervoso Central 574 Algumas Características Especiais da Transmissão Sináptica 586 CAPÍTULO 46 Receptores Sensoriais e Circuitos Neuronais para o Processamento das Informações 589 Tipos de Receptores Sensoriais e os Estímulos que Detectam 589 Transdução dos Estímulos Sensoriais em Impulsos Nervosos 590 Fibras Nervosas que Transmitem Diferentes Tipos de Sinais e sua Classificação Fisiológica 593 Transmissão de Sinais de Diferentes Intensidades pelos Tratos Nervosos - Somação Espacial e Temporal 594 Transmissão e Processamento dos Sinais em Grupamentos Neuronais 595 Instabilidade e Estabilidade de Circuitos Neuronais 599 CAPÍTULO 47 Sensações Somáticas: I. Organização Geral, as Sensações de Tato e de Posição Corporal 603 Classificação das Sensações Somáticas 603 Detecção e Transmissão das Sensações Táteis 603 Vias Sensoriais para a Transmissão dos Sinais Somáticos até o Sistema Nervoso Central 605 Sistema da Coluna Dorsal-Lemnisco Mediai 605 Sistema Anterolateral 605 Transmissão no Sistema da Coluna Dorsal-Lemnisco Mediai 605 Interpretação da Intensidade do Estímulo Sensorial 611 Avaliação da Intensidade do Estímulo 612

Transmissão dos Sinais Sensoriais Menos Críticos na Via Anterolateral 613 Anatomia da Via Anterolateral 613 Alguns Aspectos Especiais da Função Somatossensorial 614 CAPÍTULO 48 Sensações Somáticas: II. Dor, Cefaleia e Sensações Térmicas 617 Tipos de Dor e suas Qualidades - Dor Rápida e Dor Lenta 617 Receptores para Dor e sua Estimulação 617 Vias Duplas para a Transmissão dos Sinais Dolorosos ao Sistema Nervoso Central 618 Sistema de Supressão da Dor ("Analgesia") no Encéfalo e na Medula Espinhal 621 Dor Referida 622 Dor Visceral 622 Algumas Anormalidades Clínicas da Dor e Outras Sensações Somáticas 624 Cefaleia 625 Sensações Térmicas 626

UNIDADE X

O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos CAPÍTULO 49 O Olho: I. Óptica da Visão 631 Princípios Físicos da Óptica 631 Refração da Luz 631 Aplicação dos Princípios Refrativos às Lentes 631 Distância Focal de uma Lente 632 Formação de uma Imagem por Lente Convexa 633 Medida do Poder Refrativo de uma Lente-“Dioptria" 633 Óptica do Olho 634 Oftalmoscópio 640 Sistema de Líquidos do Olho - Líquido Intraocular 640 CAPÍTULO 50 O Olho: II. Funções Receptora e Neural da Retina 645 Anatomia e Função dos Elementos Estruturais da Retina 645 Fotoquímica da Visão 647 Visão Colorida 651 Função Neural da Retina 653

XVII

Sumário

CAPÍTULO 51 O Olho: III. Neurofisiologia Central da Visão 659 Vias Visuais 659 Organização e Função do Córtex Visual 660 Padrões Neuronais de Estimulação durante Análise da Imagem Visual 662 Campos Visuais; Perimetria 663 Movimentos Oculares e seu Controle 664 Controle Autônomo da Acomodação e da Abertura Pupilar 667 CAPÍTULO 52 O Sentido da Audição 671 Membrana Timpânica e o Sistema Ossicular 671 Cóclea 672 Mecanismos Auditivos Centrais 677 Anormalidades da Audição 680 CAPÍTULO 53 Os Sentidos Químicos - Gustação e Olfação 683 Sentido da Gustação 683 Sentido da Olfação 687

UNIDADE XI

O Sistema Nervoso: C.Neurofisiologia Motora e Integrativa CAPÍTULO 54 Funções Motoras da Medula Espinhal; os Reflexos Espinhais 693 Organização das Funções Motoras da Medula Espinhal 693 Receptores Sensoriais Musculares - Fusos Musculares e Órgãos Tendisonos de Golgi - E suas Funções no Controle Muscular 695 Reflexo Flexor e Reflexo de Retirada 700 Reflexo Extensor Cruzado 701 Inibição Recíproca e Inervação Recíproca 702 Reflexos Posturais e Locomoção 702 Reflexo de Coçar 703 Reflexos Espinhais que Provocam Espasmo Muscular 703 Reflexos Autônomos da Medula Espinhal 703 Transecção da Medula Espinhal e Choque Espinhal 704 CAPÍTULO 55 Controle Cortical e do Tronco Cerebral da Função Motora 705 Córtex Motor e Trato Corticoespinhal 705

XVIII

Papel do Tronco Cerebral no Controle da Função Motora 711 Sensações Vestibulares e Manutenção do Equilíbrio 713 Funções dos Núcleos do Tronco Cerebral no Controle de Movimentos Estereotipados e Subconscientes 717 CAPÍTULO 56 Contribuições do Cerebelo e dos Núcleos da Base para o Controle Motor Global 719 O Cerebelo e suas Funções Motoras 719 Gânglios da Base - Suas Funções Motoras 728 Integração Entre as Partes do Sistema Total de Controle Motor 733 CAPÍTULO 57 Córtex Cerebral, Funções Intelectuais do Cérebro, Aprendizado e Memória 735 Anatomia Fisiológica do Córtex Cerebral 735 Funções de Áreas Corticais Específicas 736 Função do Cérebro na Comunicação - a Linguagem Aferente e a Linguagem Eferente 742 Função do Corpo Caloso e da Comissura Anterior para Transmitir Pensamentos, Memórias, Treinamento e Outras Informações entre os Dois Hemisférios Cerebrais 743 Pensamentos, Consciência e Memória 744 CAPÍTULO 58 Mecanismos Comportamentais e Motivacionais do Cérebro - O Sistema Límbico e o Hipotálamo 749 Sistemas de Ativação e Motivação do Cérebro 749 Sistema Límbico 752 Anatomia Funcional do Sistema Límbico; Posiçãochave do Hipotálamo 752 Hipotálamo, a Principal Região para Controle do Sistema Límbico 753 Funções Específicas de Outras Partes do Sistema Límbico 757 CAPÍTULO 59 Estados da Atividade Cerebral - Sono, Ondas Cerebrais, Epilepsia, Psicoses 761 Sono 761 Epilepsia 765 Comportamento Psicótico e Demência - Papéis de Sistemas Neurotransmissores Específicos 767 Esquizofrenia - Função Possivelmente Exagerada de Parte do Sistema Dopaminérgico 767

Sumário

CAPÍTULO 60

Secreção de Saliva 817

O Sistema Nervoso Autônomo e a Medula Adrenal 771 Organização Geral do Sistema Nervoso Autônomo 771 Anatomia Fisiológica do Sistema Nervoso Parassimpático 772 Características Básicas da Função Simpática e Parassimpática 773 Reflexos Autônomos 780

Secreção Esofágica 819

Estimulação de Órgãos Discretos em Algumas Circunstâncias e Estimulação em Massa em Outras Circunstâncias pelos Sistemas Simpático e Parassimpático 780 Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo 782 CAPÍTULO 61 Fluxo Sanguíneo Cerebral, Líquido Cefalorraquidiano e Metabolismo Cerebral 785 Fluxo Sanguíneo Cerebral 785 Sistema do Líquido Cefalorraquidiano 788 Metabolismo Cerebral 792

Secreção Gástrica 819 Secreção

Pancreática

823 Secreção da Bile pelo Fígado; Funções da Árvore Biliar 825 Secreções do Intestino Delgado 828 Regulação da Secreção do Intestino Delgado Estímulos Locais 806 Secreção d e Muco pelo Intestino Grosso 829 CAPÍTULO 65 Digestão e Absorção no Trato Gastrointestinal 831 Digestão de Diversos Alimentos por Hidrólise 831 Princípios Básicos da Absorção Gastrointestinal 835 Absorção no Intestino Delgado 836 Absorção no Intestino Grosso: Formação de Fezes 839 CAPÍTULO 66 Fisiologia dos Distúrbios Gastrointestinais 841 Distúrbios da Deglutição e do Esôfago 841 Distúrbios

UNIDADE XII

Fisiologia Gastrointestinal CAPÍTULO 62 Princípios Gerais da Função Gastrointestinal Motilidade, Controle Nervoso e Circulação Sanguínea 795 Princípios Gerais da Motilidade Gastrointestinal 795 Controle Neural da Função Gastrointestinal- Sistema Nervoso Entérico 797 Tipos Funcionais de Movimentos no Trato Gastrointestinal 801 Fluxo Sanguíneo Gastrointestinal - "Circulação Esplâncnica” 802 CAPÍTULO 63 Propulsão e Mistura dos Alimentos no Trato Alimentar 805 Ingestão de Alimentos 805 Funções Motoras do Estômago 807 Movimentos do Intestino Delgado 810 Movimentos do Cólon 812 Outros Reflexos Autônomos que Afetam a Atividade Intestinal 814

do Estômago 841 Distúrbios do Intestino Delgado 843 Distúrbios do Intestino Grosso 844 Distúrbios Gerais do Trato Gastrointestinal 845

E Metabolismo eTermorregulação CAPÍTULO 67 Metabolismo dos Carboidratos e Formação do Trifosfato de Adenosina 851 Papel Central da Glicose no Metabolismo dos Carboidratos 852 Transporte da Glicose através da Membrana Celular 852 O Glicogênio É Armazenado no Fígado e nos Músculos 853 Liberação de Energia da Molécula de Glicose pela Via Glicolítica 854 Liberação de Energia da Glicose pela Via da Pentose Fosfato 859 Formação de Carboidratos a partir de Proteínas e Lipídios - "Gliconeogênese" 860 Glicose Sanguínea 839 CAPÍTULO 68

CAPÍTULO 64

Metabolismo dos Lipídios 861

Funções Secretoras do Trato Alimentar 815

Transporte de Lipídios nos Líquidos Corporais 861

Princípios Gerais da Secreção no Trato Alimentar 815

Depósitos de Gordura 864

xix

Sumário

Uso deTriglicerídeos como Fonte de Energia: Formação doTrifosfato deAdenosina 864 Regulação da Liberação de Energia dosTriglicerídeos 867 Fosfolipídios e Colesterol 868 Aterosclerose 870 CAPÍTULO 69 Metabolismo das Proteínas 875 Propriedades Básicas 875 Transporte e Armazenamento dos Aminoácidos 875 Papéis Funcionais das Proteínas Plasmáticas 877 Regulação Hormonal do Metabolismo Proteico 880 CAPÍTULO 70 O Fígado como Órgão 881 Anatomia e Fisiologia do Fígado 881 Os Sistemas Vascular e Linfático do Fígado 882 Funções Metabólicas do Fígado 883 Dosagem da Bilirrubina Biliarcomo um Instrumento Diagnóstico Clínico 884 CAPÍTULO 71 Balanços Dietéticos; Regulação da Alimentação; Obesidade e Inanição; Vitaminas e Minerais 887 Em Condições Estáveis a Ingestão e o Gasto Energético Estão em Equilíbrio 887 Balanços Dietéticos 887 Regulação da Ingestão Alimentar e do Armazenamento de Energia 889 Obesidade 894 inanição, Anorexia e Caquexia 897 Inanição 897 Vitaminas 898 Metabolismo Mineral 901 CAPÍTULO 72 Energética Celular e o Metabolismo Basal 905 O Trifosfato de Adenosina (ATP) Atua no Metabolismo como "Moeda Metabólica” 905 Controle da Liberação Energética na Célula 907 Metabolismo Corporal Total e a Intensidade do Metabolismo 908 Metabolismo Energético - Fatores que Influenciam o Débito Energético 909 CAPÍTULO 73 Temperatura Corporal, Regulação da Temperatura e Febre 913 Temperaturas Corporais Normais 913

A Temperatura Corporal é Controlada pelo Balanço entre a Produção e a Perda de Calor 913 Regulação da Temperatura Corporal - O Papel do Hipotálamo 917 Anormalidades da Regulação da Temperatura Corporal 922 UNIDADE XIV

Endocrinologia e Reprodução CAPÍTULO 74 Introdução à Endocrinologia 927 Coordenação das Funções Corporais por Mensageiros Químicos 927 Estrutura Química e Síntese de Hormônios 928 Secreção Hormonal, Transporte e Depuração de Hormônios do Sangue 931 Controle por Feedback da Secreção Hormonal 931 Mecanismos de Ação dos Hormônios 932 Medida das Concentrações de Hormônios no Sangue 938 CAPÍTULO 75 Hormônios Hipofisários e seu Controle pelo Hipotálamo 941 A Hipófise e sua Relação com o Hipotálamo 941 O Hipotálamo Controla a Secreção Hipofisária 942 Funções Fisiológicas do Hormônio do Crescimento 945 Hipófise Posterior e Sua Relação com o Hipotálamo 951 CAPÍTULO 76 Hormônios Metabólicos da Tireoide 955 Síntese e Secreção dos Hormônios Metabólicos Tireoidianos 955 Efeitos Fisiológicos dos Hormônios Tireoidianos 958 Regulação da Secreção de Hormônio Tireoidiano 962 Doenças da Tireoide 964 CAPÍTULO 77 Hormônios Adrenocorticais 969 Síntese e Secreção dos Hormônios Adrenocorticais 969 Funções dos Mineralocorticoides-Aldosterona 972 Possíveis Ações Não genômicas da Aldosterona e Outros Hormônios Esteroides 950 Funções dos Glicocorticoides 976 Androgênios Adrenais 983 Anormalidades da Secreção Adrenocortical 983

xx

Sumário

CAPÍTULO 78 Insulina, Glucagon e Diabetes Mellitus 987 A Insulina e seus Efeitos Metabólicos 987 O Glucagon e suas Funções 996 A Somatostatina Inibe a Secreção de Glucagon e de Insulina 998 Resumo da Regulação da Glicose Sanguínea 998 Diabetes Mellitus 999 CAPÍTULO 79 Paratormônio, Calcitonina, Metabolismo de Cálcio e Fosfato, Vitamina D, Ossos e Dentes 1005 Visão Geral da Regulação de Cálcio e Fosfato no Líquido Extracelular e no Plasma 1005 Osso e sua Relação Com o Cálcio e o Fosfato Extracelulares 1007 Vitamina D 1011 Paratormônio 1013 Calcitonina 1016 Resumo do Controle da Concentração do Cálcio lônico 1017 Fisiopatologia do Paratormônio, da Vitamina D e da Osteopatia 1018 Fisiologia dos Dentes 1020 CAPÍTULO 80 Funções Reprodutivas e Hormonais Masculinas (e Função da Glândula Pineal) 1025 Anatomia Fisiológica dos Órgãos Sexuais Masculinos 1025 Espermatogênese 1025 Ato Sexual Masculino 1030 Testosterona e Outros Hormônios Sexuais Masculinos 1032 Anormalidades da Função Sexual Masculina 1037 Disfunção Erétil no Homem 1038 Glândula Pineal - Sua Função no Controle da Fertilidade Sazonal em Alguns Animais 1039 CAPÍTULO 81 Fisiologia Feminina Antes da Gravidez e Hormônios Femininos 1041 Anatomia Fisiológica dos Órgãos Sexuais Femininos 1041 Sistema Hormonal Feminino 1041 Ciclo Ovariano Mensal; Função dos Hormônios Gonadotrópicos 1042

Funções dos Hormônios Ovarianos - Estradiol e Progesterona 1045 Regulação do Ritmo Mensal Feminino - Interação Entre os Hormônios Ovarianos e HipotalâmicosHipofisários 1050 Anormalidades da Secreção pelos Ovários 1054 O Ato Sexual Feminino 1054 Fertilidade Feminina 1055 CAPÍTULO 82 Gestação e Lactação 1059 Maturação e Fertilização do Óvulo 1059 Nutrição Inicial do Embrião 1061 Função da Placenta 1061 Fatores Hormonais na Gravidez 1063 Resposta do Corpo Materno à Gravidez 1066 Parto 1068 Lactação 1070 CAPÍTULO 83 Fisiologia Fetal e Neonatal 1075 Crescimento e Desenvolvimento Funcional do Feto 1075 Desenvolvimento dos Sistemas de Órgãos 1075 Ajustes do Bebê à Vida Extrauterina 1077 Problemas Funcionais Especiais do Recém-nascido 1080 Problemas Especiais da Prematuridade 1083 Crescimento e Desenvolvimento da Criança 1084

UNIDADE XV

Fisiologia do Esporte CAPÍTULO 84 Fisiologia do Esporte 1089 Músculos em Exercício 1089 Respiração no Exercício 1061 O Sistema Cardiovascular no Exercício 1096 Calor Corporal no Exercício 1098 Líquidos Corporais e Sal no Exercício 1099 Drogas e Atletas 1099 A Forma Física Prolonga a Vida 1099

índice 1102

XXI

(página deixada intencionalmente em branco)

Introdução à Fisiologia: A Célula e Fisiologia Geral 1.

Organização Funcional do Corpo Humano e Controle do "Meio Interno"

2.

A Célula e suas Funções

3.

Controle Genético da Síntese de Proteínas, do Funcionamento Celular e da Reprodução Celular

(página deixada intencionalmente em branco)

CAPÍTULO 1

O explicar os fatores físicos e químicos que são responsáveis pela origem, pelo desenvolvimento e pela progressão da vida. Cada tipo de vida, desde um vírus simples até a mais alta árvore ou o complicado ser humano, tem suas próprias características funcionais. Portanto, o vasto campo da fisiologia pode ser dividido em fisiologia virótica, fisiologia bacteriana, fisiologia celular, fisiologia vegetal, fisiologia humana e diversas outras subdivisões.

Fisiologia Humana. Na fisiologia humana, tentamos explicar as características e os mecanismos específicos do corpo humano que fazem dele um ser vivo. O próprio fato de nos mantermos vivos é o resultado de complexos sistemas de controle, porque a fome nos faz procurar por alimento e porque o medo nos faz buscar refúgio. Sensações de frio nos fazem procurar calor. Outras forças nos levam a buscar o companheirismo e a reprodução. Assim, o ser humano é, em muitos aspectos, como um autômato, e o fato de sermos seres com sensações, sentimentos e culturas é parte dessa sequência automática da vida; esses atributos especiais nos permitem existir sob condições amplamente variáveis.

As Células como Unidades Vivas do Corpo A unidade viva básica do organismo é a célula. Cada órgão é agregado de muitas células diferentes, mantidas unidas por estruturas de suporte intercelular. Cada tipo de célula é especialmente adaptado para realizar uma ou algumas funções determinadas. Por exemplo, as hemácias que totalizam 25 trilhões em cada ser humano transportam oxigênio dos pulmões para os tecidos. Embora as hemácias sejam as mais abundantes que qualquer outro tipo de célula no corpo, existem cerca de 75 trilhões de células de outros tipos que realizam funções diferentes das hemácias. O corpo inteiro, portanto, contém cerca de 100 trilhões de células.

objetivo Embora da fisiologia as diversas é células do corpo sejam acentuadamente diferentes umas das outras, todas têm certas características básicas comuns. Por exemplo, em todas as células, o oxigênio reage com carboidratos, gorduras e proteínas para liberar a energia necessária para o seu funcionamento. Os mecanismos químicos gerais de transformação de nutrientes em energia são, basicamente, os mesmos em todas as células, e todas as células liberam produtos finais de suas reações químicas nos líquidos que as banham. Quase todas as células também têm a capacidade de reproduzir células adicionais de seu próprio tipo. Felizmente, quando células de determinado tipo são destruídas por uma ou outra causa, as células restantes do mesmo tipo, nas condições normais, geram novas células para suprir sua reposição.

Líquido Extracelular — O "Meio Interno" Cerca de 60% do corpo humano adulto é composto por líquidos, principalmente, uma solução aquosa de íons e outras substâncias. Embora a maior parte desse líquido esteja dentro das células e seja chamado de líquido intracelular, cerca de um terço se encontra nos espaços fora das células e é chamado de líquido extracelular. Este líquido extracelular está em movimento constante por todo o corpo. Ele é rapidamente transportado no sangue circulante e em seguida misturado no sangue pelos líquidos teciduais, por difusão, através das paredes dos capilares. No líquido extracelular estão os íons e nutrientes necessários para manter a vida celular. Dessa forma, todas as células vivem, essencialmente, no mesmo ambiente — o líquido extracelular. Por esse motivo, o líquido extracelular é, também, chamado de meio interno do corpo, ou milieu intérieur, termo introduzido, há mais de 100 anos, pelo grande fisiologista francês do século XIX, Claude Bernard. As células podem viver, crescer e executar suas funções especiais enquanto as concentrações adequadas de oxigênio, glicose, íons, aminoácidos, lipídios e outros constituintes estiverem disponíveis nesse ambiente interno.

3

UNIDA

Organização Funcional do Corpo Humano e Controle do “Meio Interno”

Unidade I Introdução à Fisiologia: A Célula e Fisiologia Geral

Diferenças entre os Líquidos Extracelular e Intracelular. O líquido extracelular contém grandes quantidades de sódio, cloreto e íons bicarbonato mais os nutrientes para as células, como oxigênio, glicose, ácidos graxos e aminoácidos. Também contém dióxido de carbono que é transportado das células para os pulmões para ser excretado, além de outros produtos de excreção celulares, que são transportados para os rins para serem eliminados. O líquido intracelular difere significativamente do líquido extracelular; por exemplo, ele contém grandes quantidades de íons potássio, magnésio e fosfato, em vez dos íons sódio e cloreto, encontrados no líquido extracelular. Mecanismos especiais para o transporte de íons, através das membranas celulares, mantêm as diferenças de concentração iônicas entre os líquidos extracelulares e intracelulares. Esses processos de transporte serão discutidos no Capítulo 4.

Pulmões

g.

Mecanismos "Homeostáticos” dos Principais Sistemas Funcionais Homeostasia O termo homeostasia é usado, pelos fisiologistas, para definir a manutenção de condições quase constantes no meio interno. Todos os órgãos e tecidos do corpo humano executam funções que contribuem para manter essas condições relativamente constantes. Por exemplo, os pulmões proveem oxigênio ao líquido extracelular para repor o oxigênio utilizado pelas células, os rins mantêm constantes as concentrações de íons e o sistema gastrointestinal fornece os nutrientes. Grande parte deste texto trata da maneira pela qual cada órgão ou tecido contribui para a homeostasia. Para começar essa discussão, os diferentes sistemas funcionais do corpo e suas contribuições para a homeostasia são esboçados neste capítulo; depois, delinearemos, brevemente, a teoria básica dos sistemas de controle do organismo que permitem que os sistemas funcionais operem em suporte um do outro.

Sistema de Transporte e de Mistura do Líquido Extracelular — O Sistema Circulatório do Sangue O líquido extracelular é transportado para todas as partes do corpo em dois estágios. O primeiro é a movimentação do sangue pelo corpo, nos vasos sanguíneos, e o segundo é a movimentação de líquido entre os capilares sanguíneos e os espaços intercelulares entre as células dos tecidos. A Figura 1-1 mostra esquematicamente a circulação sanguínea. Todo o sangue na circulação percorre todo o circuito circulatório, em média, uma vez a cada minuto, quando o corpo está em repouso e até por seis vezes por minuto, quando a pessoa está extremamente ativa. Quando o sangue passa pelos capilares sanguíneos, também ocorre troca contínua do líquido extracelular entre a parte plasmática do sangue e o líquido intersticial

4

Figura 1-1 Organização geral do sistema circulatório.

que preenche os espaços intercelulares. Esse processo é mostrado na Figura 1-2. As paredes dos capilares são permeáveis à maioria das moléculas no plasma do sangue, com exceção das grandes moléculas das proteínas plasmáticas demasiado grandes para passar com facilidade através dos capilares. Portanto, grandes quantidades de líquido e de seus constituintes dissolvidos se difundem em ambas as direções, entre o sangue e os espaços dos tecidos, como mostrado pelas setas. Esse processo de difusão é causado pelo movimento cinético das moléculas no plasma e no líquido intersticial. Isto é, o líquido e as moléculas dissolvidas estão em movimento contínuo, em todas as direções no plasma e no líquido nos espaços intercelulares, bem como através dos poros capilares. Poucas células estão localizadas a mais de 50 micrômetros de um capilar, o que assegura a difusão de qualquer substância dos capilares para as células em poucos segundos. Assim, o líquido extracelular, em todas as partes do corpo — tanto no plasma quanto no fluido intersticial — está continuamente sendo misturado, mantendo homogeneidade quase completa do líquido extracelular no corpo.

Capítulo 1 Organização Funcional do Corpo Humano e Controle do “Meio interno”

Remoção dos Produtos Finais do Metabolismo Ao mesmo tempo em que o sangue capta o oxigênio nos pulmões, o dióxido de carbono é liberado do sangue para os alvéolos pulmonares; o movimento respiratório do ar para dentro e para fora dos pulmões carrega o dióxido de carbono para a atmosfera. O dióxido de carbono é o mais abundante de todos os produtos finais do metabolismo.

Rins. A passagem do sangue pelos rins remove do

Figura 1-2 Difusão de fluido e de constituintes dissolvidos, através das paredes dos capilares e dos espaços intersticiais.

Origem dos Nutrientes do Fluido Extracelular Sistema Respiratório. A Figura 1-1 mostra que a cada vez que o sangue passa pelo corpo, ele flui também pelos pulmões. O sangue capta, nos alvéolos, o oxigênio necessário para as células. A membrana entre os alvéolos e o lúmen dos capilares pulmonares, a membrana alveolar, tem apenas 0,4 a 2,0 micrômetros de espessura, e o oxigênio se difunde, rapidamente, por movimento molecular, pelos poros dessa membrana, para o sangue da mesma maneira que a água e os íons se difundem através das paredes dos capilares dos tecidos.

Trato Gastrointestinal. Grande parte do sangue bombeado pelo coração também flui através das paredes do trato gastrointestinal. Aí, diferentes nutrientes dissolvidos, incluindo carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos, são absorvidos, do alimento ingerido para o líquido extracelular no sangue.

Fígado e Outros Órgãos que Realizam Funções Primordialmente Metabólicas. Nem todas as substâncias absorvidas pelo trato gastrointestinal podem ser usadas na forma absorvida pelas células. O fígado altera, quimicamente, muitas dessas substâncias para formas mais utilizáveis, e outros tecidos do corpo — células adiposas, mucosa gastrointestinal, rins e glândulas endócrinas — contribuem para modificar as substâncias absorvidas ou as armazenam até que sejam necessárias. O fígado também elimina alguns resíduos produzidos no organismo e substâncias tóxicas que são ingeridos.

Sistema Musculoesquelético. Como o sistema musculoesquelético contribui para a homeostasia? A resposta é óbvia e simples: Se não existissem os músculos, o corpo não poderia se mover para o local adequado, no devido tempo, para obter os alimentos necessários para a nutrição. O sistema musculoesquelético também proporciona mobilidade para proteção contra ambientes adversos, sem a qual todo o organismo com seus mecanismos homeostáticos poderia ser instantaneamente destruído.

plasma a maior parte das outras substâncias, além do dióxido de carbono, que não são necessárias para as células. Essas substâncias incluem diferentes produtos finais do metabolismo celular, tais como a ureia e o ácido úrico; também incluem o excesso de íons e de água dos alimentos que podem ter se acumulado no líquido extracelular. Os rins realizam sua função primeiramente por filtrar grandes quantidades de plasma através dos glomérulos para os túbulos e depois reabsorve para o sangue aquelas substâncias necessárias ao corpo, tais como glicose, aminoácidos, quantidades adequadas de água e muitos dos íons. A maioria das outras substâncias que não são necessárias para o organismo, principalmente os produtos metabólicos finais como a ureia, é pouco reabsorvida e passa pelos túbulos renais para a urina.

Trato Gastrointestinal. O material não digerido que entra no trato gastrointestinal e parte dos resíduos não aproveitáveis do metabolismo são eliminados nas fezes.

Fígado.

Entra as funções do fígado está a desintoxicação ou a remoção de muitas drogas e químicas que são ingeridas. O fígado secreta várias dessas perdas em bile para ser, por fim, eliminadas nas fezes.

Regulação das Funções Corporais Sistema Nervoso. O sistema nervoso é composto de três partes principais: a parte de aferência sensorial, o sistema nervoso central (ou parte integrativa) e a parte de eferência motora. Os receptores sensoriais detectam o estado do corpo ou o estado do meio ambiente. Por exemplo, os receptores na pele informam o organismo quando um objeto toca a pele em qualquer ponto. Os olhos são órgãos sensoriais que dão a imagem visual do ambiente. Os ouvidos também são órgãos sensoriais. O sistema nervoso central é composto do cérebro e da medula espinhal. O cérebro pode armazenar informações, gerar pensamentos, criar ambição e determinar as reações do organismo em resposta às sensações. Os sinais apropriados são, então, transmitidos através da eferência motora do sistema nervoso para executar os desígnios da pessoa. Um importante segmento do sistema nervoso é chamado de sistema autônomo. Ele opera em um nível subconsciente e controla muitas funções dos órgãos internos, incluindo o nível de atividade de bombeamento pelo coração, movimentos do trato gastrointestinal e secreção de muitas das glândulas do corpo. 5

UNIDA

Remoção do Dióxido de Carbono pelos Pulmões.

Unidade I Introdução à Fisiologia: A Célula e Fisiologia Geral

Sistema Hormonal. Existem no corpo oito principais glândulas endócrinas que secretam substâncias químicas chamadas hormônios. Os hormônios são transportados no líquido extracelular para todas as partes do corpo para participar da regulação da função celular. Por exemplo, o hormônio da tireoide aumenta a velocidade da maioria das reações químicas em todas as células, contribuindo assim para estabelecer o ritmo da atividade corporal. A insulina controla o metabolismo da glicose; hormônios adrenocorticoides controlam o metabolismo dos íons sódio, potássio, e o metabolismo proteico; e o hormônio paratireóideo controla o cálcio e o fosfato dos ossos. Assim, os hormônios formam um sistema para a regulação que complementa o sistema nervoso. O sistema nervoso regula muitas atividades musculares e secretórias do organismo, enquanto o sistema hormonal regula muitas funções metabólicas.

Proteção do Corpo Sistema Imune. O sistema imune é composto pelos glóbulos brancos, pelas células teciduais derivadas dos glóbulos brancos, pelo timo, pelos linfonodos e pelos vasos linfáticos que protegem o corpo contra patógenos, como as bactérias, os vírus, os parasitas e os fungos. O sistema imune supre o corpo com mecanismo que lhe permite (1) distinguir suas próprias células das células e substâncias estranhas e (2) destruir os invasores por fagocitose ou pela produção de leucócitos sensibilizados, ou por proteínas especializadas (p. ex., anticorpos) que destroem ou neutralizam os invasores.

Sistema Integumentar. A pele e seus diversos apêndices (fâneros), incluindo os pelos, as unhas, as glândulas e várias outras estruturas, cobrem, acolchoam e protegem os tecidos e os órgãos do corpo e, em geral, formam o limite entre o meio interno do corpo e o mundo externo. O sistema integumentar é também importante na regulação da temperatura corporal e na excreção das escórias, criando a interface sensorial entre o corpo e seu ambiente externo. A pele, em geral, representa cerca de 12% a 15% do peso corporal.

Reprodução Às vezes, a reprodução não é considerada uma função homeostática. Entretanto, ela realmente contribui para a homeostasia através da geração de novos seres em substituição dos que estão morrendo. Isto pode parecer um uso pouco rigoroso do termo homeostasia, mas ilustra, em última análise, que essencialmente todas as estruturas do corpo são organizadas para manter a automaticidade e a continuidade da vida.

Sistemas de Controle do Corpo O corpo humano tem milhares de sistemas de controle. O mais intrincado deles é o sistema de controle gené

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tico que opera em todas as células para o controle das funções intra e extracelular. Esse assunto é discutido no Capítulo 3. Muitos outros sistemas de controle operam dentro dos órgãos para controlar funções de partes individuais desses órgãos; outros ainda operam por todo o corpo para controlar as inter-relações entre os órgãos. Por exemplo, o sistema respiratório, operando em associação com o sistema nervoso, regula a concentração de dióxido de carbono no líquido extracelular. O fígado e o pâncreas regulam a concentração de glicose no líquido extracelular, e os rins regulam as concentrações de hidrogênio, sódio, potássio, fosfato e de outros íons no líquido extracelular.

Exemplos de Mecanismos de Controle Regulação das Concentrações de Oxigênio e Dióxido de Carbono no Líquido Extracelular. Pelo fato de o oxigênio ser uma das principais substâncias necessárias para as reações químicas nas células, o organismo dispõe de mecanismo especial de controle para manter a concentração de oxigênio quase constante no líquido extracelular. Esse mecanismo depende, principalmente, das características químicas da hemoglobina, presente em todas as hemácias. A hemoglobina combina-se com o oxigênio, durante a passagem do sangue pelos pulmões. Quando o sangue passa pelos capilares dos tecidos, a hemoglobina, devido à sua alta afinidade química pelo oxigênio, não o libera para o líquido tecidual se já houver oxigênio demais no local. Mas, se a concentração de oxigênio estiver baixa demais, a quantidade suficiente é liberada para restabelecer a concentração adequada. Portanto, a regulação da concentração de oxigênio nos tecidos depende, principalmente, das características químicas da própria hemoglobina. Essa regulação é chamada de função de tamponamento do oxigênio pela hemoglobina. A concentração de dióxido de carbono no líquido extracelular é regulada de forma muito diferente. O dióxido de carbono é o principal produto final das reações oxidativas nas células. Se todo o dióxido de carbono, formado nas células, se acumulasse continuamente nos líquidos teciduais, todas as reações que fornecem energia às células cessariam. Porém, concentração mais alta que o normal de dióxido de carbono no sangue excita o centro respiratório, fazendo com que a pessoa respire rápida e profundamente. Isso aumenta a expiração de dióxido de carbono e, portanto, remove o excesso do gás do sangue e dos líquidos teciduais. Este processo continua até que a concentração volte ao normal.

Regulação da Pressão Sanguínea Arterial. Vários sistemas contribuem para a regulação da pressão sanguínea arterial. Um deles, o sistema barorreceptor, é simples e excelente exemplo de mecanismo de controle de ação rápida. Nas paredes da região de bifurcação das artérias carótidas, no pescoço e também no arco da aorta, no tórax, encontram-se vários receptores nervosos, chamados barorreceptores, estimulados pelo estiramento da parede arterial. Quando a pressão arterial sobe demais,

Capítulo 1

Organização Funcional do Corpo Humano e Controle do "Meio Interno”

Faixas Normais e Características Físicas de Importantes Constituintes do Líquido Extracelular A Tabela 1-1 relaciona alguns dos constituintes e as características físicas mais importantes do líquido extracelular e seus valores normais, faixas normais e limites máximos tolerados sem causar óbito. Observe como é estreita a faixa normal de cada um. Valores fora dessas faixas são, em geral, causados por doenças. Mais importantes são os limites além dos quais as anormalidades podem causar a morte. Por exemplo, aumento da temperatura corpórea de apenas 11°F (7°C) acima da normal pode levar a círculo vicioso de aumento do metabolismo celular que destrói as células. Observe também a estreita faixa do balanço no corpo, com valor normal de pH de 7,4 e valores letais com apenas 0,5 unidade de pH acima ou abaixo do normal. Outro fator importante é a concentração de íons potássio, pois quando ela cai para menos de um terço da normal, o indivíduo provavelmente apresenta paralisia em consequência da incapacidade dos nervos de conduzir impulsos. Alternativamente, se a concentração de íons potássio aumentar para duas

ou mais vezes em relação à normal, provavelmente o músculo cardíaco será gravemente deprimido. Também, quando a concentração de íons cálcio cai abaixo da metade da normal, o indivíduo provavelmente apresentará contração tetânica dos músculos do corpo por causa da geração espontânea de excesso de impulsos nervosos nos nervos periféricos. Quando a concentração de glicose cai abaixo da metade da normal, o indivíduo, geralmente, desenvolve irritabilidade mental extrema e, às vezes, até mesmo convulsões. Esses exemplos devem dar uma ideia da necessidade e da extrema importância do grande número de sistemas de controle que mantêm o corpo funcionando na saúde; a ausência de qualquer um desses controles pode resultar em mau funcionamento sério do corpo ou em morte.

Características dos Sistemas de Controle Os exemplos mencionados anteriormente de mecanismos de controle homeostáticos são apenas alguns dos milhares que existem no corpo, todos os quais com certas características em comum. Essas características são explicadas nesta seção.

Natureza de Feedback Negativo da Maioria dos Sistemas de Controle A maioria dos sistemas de controle do organismo age por feedback negativo, o que pode ser bem explicado pela revisão de alguns dos sistemas de controle homeostáticos mencionados antes. Na regulação da concentração de dióxido de carbono, a alta concentração do gás no líquido extracelular aumenta a ventilação pulmonar. Isso, por sua vez, diminui a concentração de dióxido de carbono no líquido extracelular, pois os pulmões eliminam maiores quantidades de dióxido de carbono do organismo. Em outras palavras, a alta concentração de dióxido de carbono desencadeia eventos que diminuem a concentração até a normal, o que é negativo para o estímulo inicial. Inversamente,

Tabela 1-1 Constituintes Importantes e Características Físicas do Fluido Extracelular Valor Normal

Faixa Normal

Limite Aproximado não Letal em Curto Prazo

Oxigênio

40

35-45

10-1.000

mmHg

Dióxido de carbono

40

35-45

5-80

mmHg

íon sódio

142

138-146

115-175

mmol/L

íon potássio íon cálcio

4,2 1,2

3,8-5,0 1,0-1,4

1,5-9,0 0,5-2,0

mmol/L mmol/L

íon cloreto

108

103-112

70-130

mmol/L

íon bicarbonato

28

24-32

8-45

mmol/L

Glicose

85

75-95

20-1.500

mg/dL

98,4 (37,0)

98-98,8 (37,0)

65-110 (18,3-43,3)

°F (°C)

7,4

7,3-7,5

6,9-8,0

Temperatura corpórea Ácido-básico

Unidade

pH 7

UNIDA

os barorreceptores enviam salvas de impulsos nervosos para o tronco cerebral. Aí, esses impulsos inibem o centro vasomotor que, por sua vez, diminui o número de impulsos transmitidos por esse centro, por meio do sistema nervoso simpático, para o coração e vasos sanguíneos. A redução desses impulsos ocasiona a diminuição da atividade de bombeamento do coração e, também, a dilatação dos vasos sanguíneos periféricos, permitindo o aumento do fluxo sanguíneo pelos vasos. Ambos os efeitos diminuem a pressão arterial, trazendo-a de volta ao valor normal. Inversamente, pressão arterial abaixo do normal reduz o estímulo dos receptores de estiramento, permitindo ao centro vasomotor atividade mais alta, causando, assim, vasoconstrição e aumento do bombeamento cardíaco, com elevação da pressão arterial de volta ao normal.

Unidade I Introdução à Fisiologia: A Célula e Fisiologia Geral

a queda na concentração de dióxido de carbono produz feedback para aumentar a concentração. Essa resposta também é negativa em relação ao estímulo inicial. Nos mecanismos de regulação da pressão arterial, a pressão elevada causa uma série de reações que promovem a redução da pressão, ou pressão baixa faz com que uma série de reações promova a elevação da pressão. Em ambos os casos, esses efeitos são negativos em relação ao estímulo inicial. Portanto, em geral, se algum fator se torna excessivo ou deficiente, um sistema de controle inicia um feedback negativo que consiste em série de alterações que restabelecem o valor médio do fator, mantendo, assim, a homeostasia. "Ganho" do Sistema de Controle. O grau de eficiência com que um sistema de controle mantém as condições constantes é determinado pelo ganho do feedback negativo. Por exemplo, vamos assumir que grande volume de sangue seja transfundido em pessoa cujo sistema de controle de pressão pelo barorreceptor não esteja funcionando, e a pressão arterial sobe do nível normal, de 100 mmHg, para 175 mmHg. Então, suponhamos que o mesmo volume de sangue seja injetado na mesma pessoa, quando o sistema barorreceptor estiver funcionando, e, desta vez, a pressão sobe por apenas 25 mmHg. Assim, o sistema de controle por feedback provocou “correção” de -50 mmHg — ou seja, de 175 mmHg para 125 mmHg. Permanece aumento de pressão de +25 mmHg, chamado de “erro”, o que significa que o sistema de controle não é 100% eficaz na prevenção da alteração. O ganho do sistema é, então, calculado pela seguinte fórmula: _ , Correção Ganho = —-—-— Erro

Portanto, no exemplo do sistema barorreceptor, a correção é de -50 mmHg e o erro remanescente é de +25 mmHg. Assim, o ganho do sistema barorreceptor de uma pessoa, para o controle da pressão arterial, é -50 divididos por +25, ou -2. Ou seja, distúrbio que aumenta ou diminui a pressão arterial o faz com apenas um terço da que ocorreria se esse sistema de controle não estivesse presente. Os ganhos de alguns outros sistemas de controle fisiológicos são muito maiores do que o do sistema barorreceptor. Por exemplo, o ganho do sistema que controla a temperatura interna do corpo, quando a pessoa é exposta a clima moderadamente frio, é de aproximadamente -33. Portanto, o sistema de controle da temperatura é muito mais eficiente do que o sistema barorreceptor de controle da pressão.

considerarmos a natureza do feedback positivo imediatamente percebemos que o feedback positivo não leva à estabilidade mas sim à instabilidade e, em alguns casos, à morte. A Figura 1-3 mostra exemplo no qual pode ocorrer a morte potfeedback positivo. Essa figura representa a eficácia do bombeamento cardíaco, mostrando que o coração de ser humano saudável bombeia cerca de 5 litros de sangue por minuto. Se a pessoa, subitamente, perde 2 litros de sangue, a quantidade de sangue no corpo cai para nível muito baixo, insuficiente para que o coração bombeie eficientemente. Em consequência, a pressão arterial cai e o fluxo de sangue para o músculo cardíaco pelos vasos coronários diminui. Isso resulta em enfraquecimento do coração, diminuindo ainda mais o bombeamento, com mais diminuição do fluxo sanguíneo coronariano e, ainda mais, enfraquecimento do coração; o ciclo se repete várias vezes até que ocorra a morte. Observe que cada ciclo no feedback resulta em maior enfraquecimento do coração. Em outras palavras, o estímulo inicial causa mais estímulo, que é o feedback positivo. O feedback positivo é mais conhecido como “círculo vicioso”, mas um feedback positivo moderado pode ser superado pelos mecanismos de controle de feedback negativo do corpo, e o círculo vicioso não se desenvolve. Por exemplo, se a pessoa do exemplo mencionado antes tivesse sangrado apenas 1 litro em vez de 2 litros, os mecanismos normais de feedback negativo para controle do débito cardíaco e da pressão arterial superariam o feedback positivo, e a pessoa se recuperaria, conforme mostra a curva pontilhada da Figura 1-3. O Feedback Positivo Pode, Às Vezes, Ser Útil. Em alguns casos, o corpo usa o feedback positivo em seu favor. A coagulação sanguínea é exemplo de uso útil do feedback positivo. Quando um vaso sanguíneo se rompe e começa a se formar um coágulo, múltiplas enzimas, cha-

O Feedback Positivo Pode, Às Vezes, Causar Círculos Viciosos e Morte Podemos perguntar: por que, essencialmente, a maioria dos sistemas de controle do organismo opera por feedback negativo ao invés de por feedback positivo? Se

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Figura 1-3 Recuperação do bombeamento cardíaco causado por feedback negativo após remoção de 1 litro de sangue da circulação. A morte é causada por feedback positivo quando 2 litros de sangue são removidos.

Capítulo 1 Organização Funcional do Corpo Humano e Controle do “Meio Interno”

Tipos Mais Complexos de Sistemas de Controle — Controle Adaptativo Mais adiante neste livro, quando estivermos estudando o sistema nervoso, veremos que este sistema contém grande número de mecanismos de controle interconec- tados. Alguns são simples sistemas de feedback, parecidos com os que já foram discutidos. Muitos não o são. Por exemplo, alguns movimentos do corpo ocorrem tão rapidamente que não há tempo suficiente para que os sinais nervosos percorram todo o caminho da periferia

do corpo até o cérebro e, então, novamente voltem à periferia para controlar o movimento. Portanto, o cérebro usa o princípio, chamado de controle por feed-forward, para provocar as necessárias contrações musculares. Isto é, os sinais nervosos sensoriais das partes que se movem informam o cérebro se o movimento é realizado corretamente. Se não, o cérebro corrige os sinais de feed-forward que envia aos músculos na próxima vez que o movimento for necessário. Se maiores correções forem ainda necessárias, elas serão feitas nos movimentos subsequentes. Isto é chamado de controle adaptativo. O controle adaptativo, de certa forma, é um feedback negativo retardado. Dessa forma, pode-se perceber o quanto podem ser complexos os sistemas corporais de controle de feedback. A vida de uma pessoa depende de todos eles. Portanto, grande parte deste livro é dedicada à discussão destes mecanismos vitais.

Resumo —Automaticidade do Corpo A finalidade deste capítulo é a de destacar, em primeiro lugar, a organização geral do corpo e, em segundo lugar, os meios pelos quais as diferentes partes do corpo operam em harmonia. Em suma, o corpo é na verdade uma sociedade de cerca de 100 trilhões de células, organizadas em estruturas funcionais distintas, algumas das quais são chamadas de órgãos. Cada estrutura funcional contribui com sua parcela para a manutenção das condições home- ostáticas no líquido extracelular que é chamado de meio interno. Enquanto as condições normais forem mantidas nesse meio interno, as células do corpo continuam vivendo e funcionando adequadamente. Cada célula se beneficia da homeostasia e contribui com sua parcela para a sua manutenção. Essa interação recíproca proporciona a automaticidade contínua do corpo, até que um ou mais sistemas funcionais percam sua capacidade de contribuir com sua parcela da função. Quando isso acontece, todas as células do corpo sofrem. Disfunção extrema leva à morte; disfunção moderada leva à doença.

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U N

madas de fatores de coagulação, são ativadas no interior do próprio coágulo. Algumas dessas enzimas agem sobre outras enzimas inativas no sangue imediatamente adjacente, causando assim mais coagulação sanguínea. Esse processo continua até que o orifício no vaso seja fechado, e o sangramento cesse. Ocasionalmente, esse mecanismo pode sair do controle e causar a formação de coágulos indesejados. Na verdade, é isso que inicia a maioria dos ataques cardíacos agudos, causados por coágulo que começa na superfície interna de placa aterosclerótica em artéria coronária e cresce até a obstrução dessa artéria. O parto é outro caso em que o feedback positivo desempenha papel valioso. Quando as contrações ute- rinas ficam suficientemente fortes para que a cabeça do bebê comece a empurrar o colo uterino, o estiramento do colo envia sinais através do músculo uterino para o corpo do útero, causando contrações ainda mais fortes. Assim, as contrações uterinas estiram o colo, e esse estiramento causa contrações mais intensas. Quando este processo fica suficientemente poderoso, o bebê nasce. Se não forem suficientemente poderosas, as contrações cessam e somente após alguns dias elas recomeçam. Outro uso importante do feedback positivo é na geração de sinais nervosos. Quando a membrana de fibra nervosa é estimulada, ocorre ligeiro vazamento de íons sódio, pelos canais de sódio, na membrana do nervo, para o interior da fibra. Os íons sódio que entram na fibra mudam então o potencial da membrana, o que, por sua vez, causa maior abertura dos canais, mais alteração de potencial e ainda maior abertura de canais, e assim por diante. Assim, o leve vazamento se torna explosão de sódio que entra na fibra nervosa, criando o potencial de ação do nervo. Esse potencial de ação, por sua vez, faz com que a corrente elétrica flua ao longo da fibra, tanto no exterior quanto no interior dela, dando início a outros potenciais de ação. Esse processo continua ininterruptamente até que o sinal nervoso chegue à extremidade da fibra. Nos casos em que o feedback positivo é útil, o próprio feedback positivo é parte de processo geral de feedback negativo. Por exemplo, no caso de coagulação sanguínea, o processo de coagulação por feedback positivo é processo de feedback negativo para a manutenção do volume normal de sangue. Também, o feedback positivo que causa sinais nervosos permite que os nervos participem de milhares de sistemas de controle nervosos por feedback negativo.

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CAPÍTULO 2

UNIDA

A Célula e suas Funções Cada um dos 100 trilhões de células do ser humano é estrutura viva que pode sobreviver por meses ou ' ii9h vários anos, desde que os líquidos que as banham contenham os nutrientes adequados. Para compreender a função dos órgãos e de outras estruturas do corpo, é essencial que primeiro entendamos a organização básica da célula e as funções das partes que a compõem.

Organização da Célula A célula típica, observada por microscopia óptica, é mostrada na Figura 2-1. Suas duas principais partes são o núcleo e o citoplasma. O núcleo é separado do cito- plasma pela membrana nuclear, e o citoplasma é separado dos líquidos circundantes pela membrana celular, também chamada membrana plasmática. As diferentes substâncias que formam a célula são, coletivamente, chamadas de protoplasma. O protoplasma é composto, em sua grande maioria, de cinco substâncias básicas: água, eletrólitos, proteínas, lipídios e carboidratos.

Agua. O principal meio líquido da célula é a água, presente na maioria das células, exceto nas células de gordura, na concentração de 70% a 85%. Muitas das espécies químicas celulares estão dissolvidas na água. Outras ficam suspensas nela, como partículas sólidas. Ocorrem reações químicas entre os produtos químicos dissolvidos ou nas superfícies das partículas suspensas ou das membranas.

lons. Os íons mais importantes na célula são potássio, magnésio, fosfato, sulfato, bicarbonato, e, em menores quantidades, sódio, cloreto e cálcio. Eles serão discutidos, mais detalhadamente, no Capítulo 4, que considera as inter-relações entre os líquidos intra e extracelular. Os íons são os componentes inorgânicos para as reações celulares. Eles são necessários também para a ope

ração de alguns dos mecanismos de controle celular. Por exemplo, íons que agem na membrana celular são necessários para a transmissão de impulsos eletroquímicos nos nervos e fibras musculares.

Proteínas. Depois da água, as substâncias mais abundantes, na maioria das células, são as proteínas que normalmente constituem 10% a 20% da massa celular. Elas podem ser divididas em dois tipos: proteínas estruturais e proteínas funcionais. As proteínas estruturais estão presentes na célula, principalmente, na forma de longos filamentos que são polímeros de muitas moléculas individuais de proteínas. Tais filamentos intracelulares formam microtúbulos e estes formam os “citoesqueletos” de organelas celulares, como cílios, axônios de neurônios, fusos mitóticos de células em mitose, e a rede de finos tubos filamentares que mantêm as partes do citoplasma e do nucleoplasma em seus respectivos espaços. Extracelularmente, as proteínas fibrilares são encontradas principalmente nas fibras de colágeno e elastina do tecido conjuntivo e nas paredes dos vasos sanguíneos, nos tendões, nos ligamentos e em outras estruturas. As proteínas funcionais são um tipo de proteína totalmente diferente, normalmente composta de combinações de poucas moléculas na forma túbulo-globular. Essas proteínas são principalmente enzimas da célula e, ao contrário das proteínas fibrilares, em geral, são móveis no líquido celular. Muitas delas aderem às estruturas membranosas dentro da célula. As enzimas entram em

Citoplasma Nucleoplasma Núcleo

Figura 2-1 Estrutura da célula vista por microscopia óptica. 11

Unidade I Introdução à Fisiologia: A Célula e Fisiologia Geral

contato direto com outras substâncias no líquido celular e, dessa forma, catalisam reações químicas intracelulares específicas. Por exemplo, as reações químicas que clivam a glicose em compostos menores e depois os combinam com oxigênio para formar dióxido de carbono e água, suprindo ao mesmo tempo energia para o funcionamento celular, são todas catalisadas por diversas enzimas proteicas.

Lipídios. Os lipídios são diversos tipos de substâncias agrupadas por suas propriedades comuns de solubili- dade em solventes de gordura. Os lipídios especialmente importantes são os fosfolipídios e o colesterol, que juntos constituem cerca de 2% do total da massa celular. A significância dos fosfolipídios e do colesterol é que eles são solúveis principalmente em água e, portanto, são usados para formar a membrana celular e as membranas intracelulares que separam os diferentes compartimentos da célula. Além dos fosfolipídios e do colesterol, algumas células contêm grandes quantidades de triglicerídios, também chamados gordura neutra. Nos adipócitos, os triglicerídios geralmente são responsáveis por até 95% da massa celular. A gordura armazenada nessas células representa a principal reserva de nutrientes energéticos do corpo que, posteriormente, pode ser usada para fornecer energia em qualquer parte do corpo, conforme necessário.

Carboidratos. Os carboidratos têm pouca função estrutural na célula, exceto como partes das moléculas de glicoproteínas, mas desempenham o papel principal na nutrição da célula. A maioria das células humanas não mantém grandes reservas de carboidratos; essa quantidade, em geral, fica em torno de 1% de sua massa total mas aumenta para até 3% nas células musculares e, eventualmente, até 6% nas células hepáticas. Entretanto, o carboidrato na forma de glicose dissolvida está sempre presente no líquido extracelular, prontamente disponível para as células. Também, pequena quantidade de carboidrato é sempre armazenada nas células na forma âeglico- gênio, que é um polímero insolúvel da glicose e que pode ser despolimerizado e utilizado com rapidez para suprir as necessidades energéticas das células.

Estrutura Física da Célula

A célula não é simplesmente um saco de líquido, enzimas e substâncias químicas; ela também contém estruturas físicas altamente organizadas, chamadas organelas intracelulares. A natureza física de cada organela é tão importante quanto os constituintes químicos da célula para a função celular. Por exemplo, sem uma das organelas, as mitocôndrias, mais de 95% da liberação de energia dos nutrientes na célula cessariam imediatamente. As organelas mais importantes e outras estruturas da célula são mostradas na Figura 2-2.

12

Estruturas Membranosas da Célula A maioria das organelas da célula é delimitada por membranas compostas primariamente por lipídios e por proteínas. Essas membranas incluem a membrana celular, a membrana nuclear, a membrana do retículo endoplas- mático, e as membranas das mitocôndrias, dos lisosso- mos e do complexo de Golgi. Os lipídios das membranas formam barreira que impede o movimento de água e substâncias hidrosso- lúveis de um compartimento da célula para outro, pois a água não é solúvel em lipídios. Entretanto, moléculas de proteína nas membranas, em geral, penetram completamente na membrana, formando vias especializadas, contendo, em sua maioria, poros para a passagem de substâncias específicas através da membrana. Também, muitas outras proteínas da membrana são enzimas que catalisam uma série de diferentes reações químicas, discutidas aqui e nos capítulos subsequentes.

Membrana Celular A membrana celular (também chamada membrana piasmática), que envolve a célula, é estrutura fina, flexível e elástica, de 7,5 a 10 nanômetros de espessura. É composta quase totalmente por proteínas e por lipídios. A composição aproximada é a seguinte: proteínas, 55%; fosfolipídios, 25%; colesterol, 13%; outros lipídios, 4%; e carboidratos, 3%. A Barreira Lipídica da Membrana Celular Impede a Penetração de Água. A Figura 2-3 mostra a estrutura da membrana celular. Sua estrutura básica é a bicamada lipídica, um fino filme, formado por dupla camada de lipídios — cada camada com espessura de apenas uma molécula — contínua por toda a superfície da célula. Dispersas nesse filme lipídico existem grandes moléculas de proteína globulares. A dupla camada lipídica básica é composta por moléculas de fosfolipídios. Uma extremidade da molécula de fos- folipídio é solúvel em água; ou seja, é hidrofílica. A outra extremidade é solúvel apenas em lipídios; ou seja, é hidro- fóbica. A extremidade do fosfolipídio com fosfato é hidrofílica, e a extremidade com ácido graxo é hidrofóbica. Pelo fato de as partes hidrofóbicas das moléculas de fosfolipídio serem repelidas pela água mas, se atraírem entre si, elas espontaneamente se dispõem no interior da membrana, conforme mostra a Figura 2-3. As partes hidrofílicas com fosfato constituem as duas superfícies da membrana celular completa, em contato com a água intracelular na superfície interna da membrana, e com a água extracelular na superfície externa. A camada lipídica, no meio da membrana, é impermeável às substâncias hidrossolúveis comuns, como íons, glicose e ureia. Inversamente, as substâncias lipossolúveis, como oxigênio, dióxido de carbono e álcool, podem entrar nessa parte da membrana com facilidade. As moléculas de colesterol na membrana também têm natureza lipídica, pois seu núcleo esteroide é muito lipossolúvel. Essas moléculas, em certo sentido, estão dis-

Capítulo 2 A Célula e suas Funções Cromossomos e DNA

UNIDA

Centríolos Grânulos de secreção Complexo de Golgi Microtúbulos Membrana nuclear

Membrana celular Nucléolo Glicogênio Ribossomos Lisossomo

Mitocôndria

Retículo Retículo endoplasmático endoplasmático granular liso (agranular)

Microfilamentos

Figura 2-2 Reconstrução de célula típica, mostrando as organelas internas no citoplasma e no núcleo.

solvidas na bicamada da membrana. Elas contribuem, principalmente, para a determinação do grau de permeabilidade (ou impermeabilidade) da dupla camada aos constituintes hidrossolúveis dos líquidos corpóreos. O colesterol regula muito a fluidez da membrana. Proteínas Integrais e Periféricas da Membrana Celular. A Figura 2-3 também mostra massas globulares flutuando na bicamada lipídica. São proteínas de membrana, muitas das quais são glicoproteínas. Existem dois tipos de proteínas da membrana celular: as proteínas integrais, que atravessam toda a membrana, e as proteínas periféricas, ancoradas à superfície da membrana e não a penetram. Muitas das proteínas integrais formam canais (ou poros) pelos quais as moléculas de água e substâncias hidrossolúveis, principalmente os íons, podem se difundir entre os líquidos extra e intracelular. Esses canais, formados por proteínas, também apresentam propriedades seletivas, permitindo a difusão preferencial de algumas substâncias em relação a outras. Outras proteínas integrais agem como proteínas carreadoras para o transporte de substâncias que, do contrário, não poderiam penetrar na dupla camada lipídica.

Às vezes, elas podem até transportar substâncias na direção oposta a dos seus gradientes eletroquímicos para a difusão, o que é chamado de “transporte ativo”. Outras ainda agem como enzimas. Proteínas integrais da membrana também podem servir como receptores para substâncias químicas hidrossolúveis, tais como hormônios peptídios, que não penetram facilmente na membrana celular. A interação dos receptores da membrana celular com ligantes específicos, que se ligam ao receptor, causa alterações estruturais na proteína receptora. Isso, por sua vez, estimula a atividade enzimática da parte intracelular da proteína ou induz interações entre o receptor e as proteínas do citoplasma que agem como segundos mensageiros, transmitindo assim o sinal da parte extracelular do receptor para o interior da célula. Dessa maneira, as proteínas integrais atravessando a membrana celular constituem um meio de transmitir informações sobre o ambiente para o interior da célula. Moléculas das proteínas periféricas são, frequentemente, ligadas às proteínas integrais. Essas proteínas periféricas funcionam quase sempre como enzimas ou como controladores do transporte de substâncias através dos “poros” da membrana celular. 13

Unidade I Introdução à Fisiologia: A Célula e Fisiologia Geral

Carboidrato

Líquido extracelular Proteína integral

ít I , llr

i

Bicamada lipídica Proteína periférica

Líquido intracelular Citoplasma

Proteína integral

Figura 2-3 Estrutura da membrana celular, mostrando que ela é composta principalmente de uma bicamada lipídica de moléculas de fosfo- lipídio, mas com grandes números de moléculas de proteína projetando-se na membrana.Também, carboidratos estão ligados às moléculas de proteína no exterior da membrana, e moléculas de proteína adicionais encontram-se no interior. (Redesenhada de Lodish HF, Rothman JE:The assembly of cell membranes. Sei Am 240:48,1979. Copyright George V. Kevin.)

Carboidratos da Membrana — O “Glicocálice" Celular. Os carboidratos na membrana ocorrem, quase invariavelmente, em combinação com proteínas ou lipídios, na forma de glicoproteínas ou glicolipídios. Na verdade, muitas das proteínas integrais são glicoproteínas, e cerca de um décimo das moléculas de lipídios da membrana é composto por glicolipídios. As porções “glico” dessas moléculas quase invariavelmente se estendem para fora da célula, na superfície externa da membrana celular. Muitos outros compostos de carboidrato, chamados proteoglicanos — que são principalmente carboidratos ligados ao núcleo de pequenas proteínas —, estão frouxamente ligados também à superfície externa da célula. Dessa forma, toda a superfície externa da célula, em geral, apresenta revestimento frouxo de carboidrato, chamado glicocálice. Os domínios de carboidratos, ligados à superfície externa da célula, exercem várias funções importantes: (1) Muitos deles têm carga elétrica negativa, o que dá à maioria das células uma superfície negativamente carregada que repele ânions. (2) O glicocálice de algumas células se une ao glicocálice de outras, assim fixando as células umas às outras. (3) Muitos dos carboidratos agem como receptores para a ligação de hormônios, tais como

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a insulina; quando a ligação se dá, a combinação ativa as proteínas internas acopladas que, por sua vez, ativam cascata de enzimas intracelulares. (4) Alguns domínios de carboidratos participam de reações imunes, como discutido no Capítulo 34.

O Citoplasma e Suas Organelas O citoplasma contém partículas dispersas, minúsculas e grandes, e organelas. A parte líquida e transparente do citoplasma, onde as partículas ficam dispersas, é chamada citosol; contém, principalmente, proteínas dissolvidas, eletrólitos e glicose. Dispersos no citoplasma encontram-se os glóbulos de gordura neutra, grânulos de glicogênio, ribossomos, vesículas secretórias, e cinco organelas especialmente importantes: o retículo endoplasmático, o complexo de Golgi, as mitocôndrias, os lisossomos e os peroxissomos.

Retículo Endoplasmático A Figura 2-2 mostra rede de estruturas vesiculares, tubulares e achatadas no citoplasma; é o retículo endoplasmático. Os túbulos e vesículas se interconectam. Suas paredes também são constituídas por membranas com

Capítulo 2 A Célula e suas Funções

dupla camada lipídica, com grande quantidade de proteínas, similares às da membrana celular. A área total dessas estruturas, em algumas células — por exemplo, nas células hepáticas —, pode ser de até 30 ou 40 vezes a área da membrana celular. A estrutura detalhada de pequena porção do retí- culo endoplasmático é mostrada na Figura 2-4. O espaço interno dos túbulos e das vesículas é cheio de matriz endoplasmática, meio aquoso que é diferente do líquido do citosol, externo ao retículo endoplasmático. Micrografias eletrônicas mostram que o espaço interno do retículo endoplasmático é conectado com o espaço entre as duas superfícies da membrana nuclear. As substâncias, formadas em algumas partes da célula, entram no espaço do retículo endoplasmático e são, então, conduzidas para outras partes da célula. Também, a vasta área da superfície desse retículo e os múltiplos sistemas de enzima anexados às suas membranas fornecem a maquinaria para grande parte das funções metabólicas da célula. Ribossomos e Retículo Endoplasmático Granular. Ancoradas na superfície externa de muitas partes do retículo endoplasmático estão numerosas partículas granulares e minúsculas, chamadas de ribossomos. Onde os ribossomos estão presentes, o retículo é chamado de retículo endoplasmático granular. Os ribossomos são compostos por mistura de RNA e de proteínas, e funcionam na síntese de novas moléculas de proteínas na célula, como discutido, mais adiante, neste capítulo e no Capítulo 3. Retículo Endoplasmático Agranular. Parte do retículo endoplasmático não contém ribossomos. Essa parte é chamada de retículo endoplasmático agranular, ou liso. O retículo agranular serve para a síntese de substâncias lipídicas e para outros processos das células, promovidos pelas enzimas intrarreticulares.

Matriz

Retículo endoplasmático granular

Retículo endoplasmático agranular

Figura 2-4 Estrutura do retículo endoplasmático. (Modificada de DeRobertis EDP, Saez FA, DeRobertis EMF: Cell Biology, 6th ed. Philadelphia:WB Saunders, 1975.)

Vesículas de Golgi

Complexo de Golgi Vesículas RE

Retículo endoplasmático

Complexo de Golgi O complexo de Golgi, mostrado na Figura 2-5, está intimamente relacionado com o retículo endoplasmático. Ele tem membranas parecidas com as do retículo endoplasmático agranular. Normalmente, é composto por quatro ou mais camadas de vesículas fechadas, finas e achatadas, empilhadas e dispostas na vizinhança de um dos lados do núcleo. Esse complexo ocorre, destacadamente, em células secretórias, localizado no polo da célula por onde se dá a secreção. O complexo de Golgi funciona em associação ao retículo endoplasmático. Conforme mostra a Figura 2-5, pequenas “vesículas de transporte” (também chamadas de vesículas do retículo endoplasmático, ou vesículas RE) destacam-se do retículo endoplasmático e, logo depois, se fundem com o complexo de Golgi. As substâncias contidas nas vesículas RE são transportadas do retículo endoplasmático para o complexo de Golgi. As substâncias transportadas são então processadas no complexo de Golgi para formar lisossomos, vesículas secretórias e outros componentes citoplasmáticos, discutidos mais adiante neste capítulo.

Figura 2-5 Complexo de Golgi típico e sua relação com o retículo endoplasmático (RE) e com o núcleo.

Lisossomos Os lisossomos, mostrados na Figura 2-2, são organelas vesiculares que se formam separando-se do complexo de Golgi e, depois, se dispersando pelo citoplasma. Os lisossomos constituem um sistema digestivo intracelular que permite que a célula digira (1) estruturas celulares danificadas, (2) partículas de alimentos que foram ingeridos pela célula, e (3) materiais indesejados, tais como bactérias. O lisossomo é muito diferente nos diversos tipos de células, mas geralmente tem diâmetro de 250 a 750 nanô- metros. É cercado por membrana de dupla camada lipídica e contém grande número de pequenos grânulos, de 5 a 8 nanômetros de diâmetro, que são agregados proteicos, com até 40 diferentes enzimas da classe das hidrolases (digestivas). Uma enzima hidrolítica é capaz de quebrar 15

Unidade I Introdução à Fisiologia: A Célula e Fisiologia Geral

composto orgânico em duas ou mais partes, combinando o hidrogênio de uma molécula de água com uma parte hidroxila do composto da molécula de água com a outra parte do composto. Assim, a proteína é hidrolisada para formar aminoácidos, o glicogênio é hidrolisado para formar a glicose e os lipídios são hidrolisados para formar ácidos graxos e glicerol. Comumente, a membrana que circunda o lisossomo evita que as enzimas hidrolíticas, nele contidas, entrem em contato com outras substâncias na célula e, portanto, impede suas ações digestivas. Entretanto, algumas condições da célula rompem as membranas de alguns dos lisossomos, permitindo a liberação das enzimas digestivas. Essas enzimas então clivam as substâncias orgânicas com as quais entram em contato em moléculas pequenas altamente difundíveis, tais como aminoácidos e glicose. Algumas das funções mais específicas dos lisossomos serão discutidas mais adiante neste capítulo.

Peroxissomos Os peroxissomos são fisicamente parecidos com os lisossomos, mas diferentes em dois aspectos importantes. Primeiro, acredita-se que eles sejam formados por autorreplicação (ou talvez por brotamento do retículo endoplasmático liso) e não pelo complexo de Golgi. Em segundo lugar, eles contêm oxidases em vez de hidrolases. Diversas oxidases são capazes de combinar oxigênio com íons hidrogênio derivados de diferentes substâncias químicas intracelulares para formar o peróxido de hidrogênio (H202). O peróxido de hidrogênio é substância altamente oxidante e usado em combinação com a catalase, outra oxidase presente em grande quantidade nos peroxissomos, para oxidar muitas substâncias que poderíam de outra forma ser tóxicas para a célula. Por exemplo, cerca de metade do álcool que uma pessoa bebe é eliminada pelos peroxissomos das células hepá- ticas desta maneira.

las seriam incapazes de extrair energia suficiente dos nutrientes e essencialmente todas as funções celulares cessariam. As mitocôndrias estão presentes em todas as áreas citoplasmáticas de cada célula, mas o número total por célula varia de menos de 100 até vários milhares, dependendo da quantidade de energia necessária para a célula. Além disso, as mitocôndrias estão concentradas nas porções da célula responsáveis pela maior parte do seu metabolismo energético. Também variam de tamanho e de forma. Umas têm apenas algumas centenas de nanômetros de diâmetro e forma globular, enquanto outras são alongadas — chegam a 1 micrômetro de diâmetro e 7 micrômetros de comprimento; outras ainda são ramificadas e filamentares. A estrutura básica da mitocôndria, mostrada na Figura 2-7, é composta principalmente de duas membranas, cada uma formada por bicamada lipídica e proteínas: uma membrana externa e uma membrana interna. Diversas dobras da membrana interna formam as cristas nas quais estão as enzimas oxidativas. Além disso, a cavidade interna da mitocôndria é preenchida por uma matriz que contém grandes quantidades de enzimas dissolvidas, necessárias para a extração de energia dos nutrien-

Grânulos secretórios

Vesículas Secretórias Uma das importantes funções de várias células é a secreção de substâncias químicas específicas. Quase todas essas substâncias secretadas são formadas pelo sistema reticuloendoplasmático-complexo de Golgi, sendo, então, liberadas pelo complexo de Golgi no citoplasma, na forma de vesículas de armazenamento, chamadas de vesículas secretórias ou grânulos secretários. A Figura 2-6 mostra vesículas secretórias típicas nas células acinares pancreáticas; essas vesículas armazenam proteínas que são proenzimas (enzimas que ainda não foram ativadas). As proenzimas são secretadas, posteriormente, através da membrana celular apical no dueto pancreático e daí para o duodeno, onde se tornam ativas e realizam funções digestivas sobre o alimento no trato intestinal.

Mitocôndrias As mitocôndrias, mostradas nas Figuras 2-2 e 2-7, são chamadas de “casa de força” da célula. Sem elas, as célu

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Figura 2-6 Grânulos secretórios (vesículas secretórias) em células acinares do pâncreas.

Membrana externa Membrana interna Cristas

Matriz

Câmara intermédia

Enzimas para a fosforilação oxidativa

Figura 2-7 Estrutura da mitocôndria. (Modificada de DeRobertis EDP, Saez FA, DeRobertis EMF: Cell Biology, 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1975.)

Capítulo 2 A Célula e suas Funções

nas da célula, incluindo as proteínas estruturais, como também as enzimas intracelulares, que controlam as atividades citoplasmáticas e nucleares. Os genes também controlam e promovem a reprodução da própria célula. Os genes primeiro se replicam para formar dois conjuntos idênticos de genes; depois, a célula se divide, por processo especial, chamado mitose, para formar duas células-filhas, e cada uma delas recebe um dos dois conjuntos de genes. Todas essas atividades do núcleo serão detalhadamente consideradas no próximo capítulo. Infelizmente, a aparência do núcleo ao microscópio não fornece muitas pistas sobre os mecanismos pelos quais realiza suas atividades de controle. A Figura 2-9 mostra a aparência do núcleo na interfase (o período entre as mitoses) ao microscópio óptico, revelando a coloração escura da cromatina dispersa pelo nucleoplasma. Durante a mitose, a cromatina se organiza na forma de cromossomos altamente estruturados, que podem então ser identificados pelo microscópio óptico, conforme ilustrado no próximo capítulo.

Citoesqueleto Celular — Filamentos e Estruturas Tubulares da Célula As proteínas fibrilares da célula estão geralmente organizadas em filamentos ou túbulos. As moléculas precursoras de proteína são sintetizadas pelos ribossomos no citoplasma. As moléculas precursoras então se polimerizam para formar fdamentos. Como um exemplo, grandes quantidades de filamentos de actina geralmente ocorrem na zona mais externa do citoplasma, chamada de ectoplasma, e formam um suporte elástico para a membrana celular. Também, em células musculares, os filamentos de actina e miosina são organizados em uma máquina contrátil especial que é a base da contração muscular, como discutiremos detalhadamente no Capítulo 6. Um tipo especial de filamento rígido, composto por moléculas de tubulina polimerizadas, é usado em todas as células para construir estruturas tubulares muito fortes, os microtúbulos. A Figura 2-8 mostra microtúbulos típicos que foram isolados do flagelo de espermatozóide. Outro exemplo de microtúbulo é a estrutura esquelética tubular no centro de cada cílio que se projeta do citoplasma da célula para a ponta do cílio. Essa estrutura será discutida adiante, neste capítulo, e é ilustrada na Figura 217. Também, tanto os centríolos quanto o fuso mitótico da célula em mitose são compostos por microtúbulos rígidos. A função primária dos microtúbulos, assim, é a de formar o citoesqueleto, proporcionando estruturas rígidas para certas partes de células.

Figura 2-8 Microtúbulos separados do flagelo de um espermatozóide. (De Wolstenholme GEW, 0’Connor M, e the publisher, JA Churchill, 1967. Figura 4, página 314. Copyright Novartis Foundation, antiga Ciba Foundation.)

Núcleo O núcleo é o centro de controle da célula. Resumidamente, o núcleo contém grande quantidade de DNA, que são os genes. Os genes determinam as características das proteí

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U N

tes. Essas enzimas operam em associação com as enzimas oxidativas nas membranas, oxidando os nutrientes, formando dióxido de carbono e água e ao mesmo tempo liberando energia. A energia liberada é usada para sintetizar a substância de “alta energia”, chamada de trifosfato de adenosina (ATP). O ATP é, então, transportado para fora da mitocôndria e se difunde pela célula para liberar sua própria energia onde ela for necessária para realizar as funções celulares. Os detalhes químicos da formação de ATP pela mitocôndria são fornecidos no Capítulo 67, mas algumas das funções básicas do ATP na célula são apresentadas mais adiante neste capítulo. As mitocôndrias são autorreplicantes, o que significa que uma mitocôndria pode formar uma segunda, uma terceira, e assim por diante, onde na célula houver necessidade de maiores quantidades de ATP. De fato, a mitocôndria contém DNA similar ao encontrado no núcleo da célula. No Capítulo 3 veremos que o DNA é a substância química básica do núcleo que controla a repli- cação da célula. O DNA da mitocôndria desempenha um papel similar, controlando a replicação da própria mitocôndria.

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Unidade I Introdução à Fisiologia: A Célula e Fisiologia Geral

Membrana Nuclear A membrana nuclear, também chamada envelope nuclear, é na verdade constituída por duas membranas, cada uma com a bicamada lipídica uma por dentro da outra. A membrana externa é contínua com o retículo endoplasmático do citoplasma celular, e o espaço entre as duas membranas nucleares é contínuo com o espaço interno do retículo endoplasmático, como mostrado na Figura 2-9. A membrana nuclear é vazada por vários milhares de poros nucleares. Grandes complexos de moléculas de proteínas estão ancorados às bordas dos poros, de forma que a área central de cada poro tem apenas cerca de 9 nanômetros de diâmetro. Esse tamanho é suficientemente grande para permitir que moléculas de peso molecular de até 44.000 passem através deles com razoável facilidade.

Nucléolos e Formação de Ribossomos Os núcleos da maioria das células contêm uma ou mais estruturas com afinidade pelos corantes usados em microscopia, chamadas nucléolos. O nucléolo, diferentemente da maioria das outras organelas discutidas aqui, não tem membrana delimitadora. Ele é, simplesmente, um acúmulo de grande quantidade de RNA e proteínas dos tipos encontrados nos ribossomos. O nucléolo fica consideravelmente maior quando a célula está ativa, sintetizando proteínas. A formação dos nucléolos (e dos ribossomos, no citoplasma fora do núcleo) começa no núcleo. Primeiro, genes específicos de DNA, nos cromossomos, promovem a síntese de RNA. Parte dele é armazenada nos nucléolos, mas a maior parte é transportada para o citoplasma, pelos poros nucleares. No citoplasma, o RNA, em conjunto com proteínas específicas, forma ribossomos “maduros” que desempenham papel essencial na formação das proteínas citoplasmáticas, como discutiremos mais profundamente no Capítulo 3.

nas células de mamíferos e ele é capaz de se autorreproduzir sob condições adequadas. Assim, o vírus propaga sua linhagem de geração para geração e é, portanto, estrutura viva da mesma forma que a célula e o ser humano são estruturas vivas. Com a evolução da vida, outras substâncias químicas, além do ácido nucleico e das proteínas, se tornaram partes integrantes do organismo, e funções especializadas começaram a se desenvolver em diferentes partes do vírus. Formou-se membrana ao redor do vírus e, dentro da membrana, apareceu matriz fluida. Substâncias químicas especializadas se desenvolveram no fluido para realizar funções especiais; muitas enzimas proteicas pareciam ser capazes de catalisar reações químicas e, portanto, determinar as atividades do organismo. Em estágios ainda mais recentes da vida, especialmente nos estágios riquetsiais e bacterianos, desenvolveram-se organelas no interior do organismo, representando estruturas físicas com agregados químicos que realizam funções mais eficientemente do que as mesmas substâncias químicas dispersas na matriz fluida. Por fim, na célula nucleada, desenvolveram-se organelas ainda mais complexas, sendo a mais importante delas o próprio núcleo. O núcleo distingue esse tipo de célula de todas as formas inferiores de vida; o núcleo proporciona um centro de controle para todas as atividades celulares e assegura a reprodução exata de novas células, geração após geração, cada nova célula exatamente com a mesma estrutura de sua progenitora.

Sistemas Funcionais da Célula No restante deste capítulo, discutiremos diversos sistemas funcionais representativos da célula que fazem dela um organismo vivo.

Ingestão pela Célula — Endocitose Comparação da Célula Animal com Formas Pré-celulares de Vida A célula é organismo muito complicado que se desenvolveu por centenas de milhões de anos, depois que a primeira forma de vida, um organismo similar aos vírus atuais, apareceu na Terra. A Figura 2-10 mostra os tamanhos relativos de (1) o menor vírus conhecido, (2) um vírus grande, (3) uma riquétsia, (4) uma bactéria, e (5) uma célula nucleada, indicando que a célula tem diâmetro de aproximadamente 1.000 vezes o do menor vírus e, portanto, volume de cerca de um bilhão de vezes o do menor vírus. Correspondentemente, as funções e a organização anatômica da célula são também muito mais complexas do que as do vírus. O constituinte essencial que confere vida ao pequeno vírus é um ácido nucleico revestido por capa de proteína. Esse ácido nucleico é composto dos mesmos constituintes do ácido nucleico básico (DNA ou RNA), encontrados 18

Para uma célula viver, crescer e se reproduzir ela tem de obter nutrientes e outras substâncias dos líquidos ao seu

15 nm - Vírus pequeno

1150 nm - Vírus grande 350 nm - Riquétsia

Bactéria de 1 mm Célula

Figura 2-10 Comparação dos tamanhos de organismos pré-celu- lares com o de uma célula média do corpo humano.

Capítulo 2 A Célula e suas Funções

Pinocitose. A pinocitose ocorre continuamente nas membranas celulares da maioria das células, mas é especialmente rápida em algumas delas. Por exemplo, ela ocorre tão rapidamente em macrófagos que cerca de 3% da membrana total do macrófago são engolfados, na forma de vesículas, a cada minuto. Mesmo assim, as vesículas pinocitóticas são muito pequenas — normalmente, apenas 100 a 200 nanômetros de diâmetro — que a maioria delas só pode ser vista ao microscópio eletrônico. A pinocitose é o único meio pelo qual a maioria das grandes macromoléculas, tal como a maior parte das moléculas de proteína, pode entrar nas células. A velocidade de formação de vesículas pinocitóticas é usualmente aumentada quando essas macromoléculas aderem à membrana celular. A Figura 2-11 demonstra as etapas sucessivas da pinocitose de três moléculas de proteína que aderem à membrana. Essas moléculas, em geral, se ligam a receptores

Proteínas Receptores

de proteínas especializados, na superfície da membrana, que são específicas para o tipo de proteína que será absorvida. Os receptores, na maioria das vezes, estão concentrados em pequenas concavidades na superfície externa da membrana celular, chamadas cavidades revestidas. Na face interna da membrana celular, abaixo dessas cavidades, existe uma malha de proteína fibrilar, chamada clatrina, bem como outras proteínas, incluindo talvez filamentos contráteis de actina e miosina. Se as moléculas de proteína se unem aos receptores, as propriedades da superfície da membrana local se alteram de tal forma que ocorre invaginação, e as proteínas fibrilares, ao redor da abertura da cavidade em invaginação, fazem com que suas bordas se fechem sobre as proteínas ligadas aos receptores, engolfando também pequena quantidade de líquido extracelular. Imediatamente, a parte invaginada da membrana se destaca da superfície da célula, formando uma vesícula pinocitótica, no citoplasma da célula. O que faz com que a membrana celular passe pelas deformações necessárias, para formar as vesículas pinocitóticas, permanece essencialmente um mistério. Esse processo requer energia do interior da célula suprida pelo ATP, substância de alta energia, discutida adiante, neste capítulo. Também requer a presença de íons cálcio no líquido extracelular que provavelmente reagem com os filamentos de proteína contráteis abaixo das cavidades revestidas, para gerar a força para destacar as vesículas da membrana celular.

Fagocitose. A fagocitose ocorre de forma muito parecida com a pinocitose, mas envolve partículas grandes em vez de moléculas. Apenas certas células têm a capacidade da fagocitose, mais notavelmente os macrófagos dos tecidos e alguns leucócitos. A fagocitose se inicia quando uma partícula tal como bactéria, célula morta, ou resto de tecido se liga a receptores na superfície do fagócito. No caso das bactérias, cada uma geralmente está ligada a anticorpo específico, e é o anticorpo que se liga aos receptores do fagócito, arrastando a bactéria com ele. Essa intermediação de anticorpos é chamada de opsonização, discutida nos Capítulos 33 e 34. A fagocitose ocorre segundo os seguintes passos:

1. Os receptores da membrana celular se ligam aos ligantes da superfície da partícula.

2. As bordas da membrana, ao redor dos pontos de ligação, evaginam em fração de segundo para envolver toda a partícula; então, progressivamente, mais e mais receptores da membrana se unem aos ligantes da partícula. Tudo isso ocorre repentinamente, como um zíper, para formar a vesícula fagocítica fechada.

3. A actina e outras fibrilas contráteis, no citoplasma, C

D Figura 2-11 Mecanismo da pinocitose.

envolvem a vesícula fagocítica e se contraem ao redor de sua borda externa, empurrando a vesícula para o interior. 19

UNIDADE

redor. A maioria das substâncias passa, através da membrana celular, por difusão e por transporte ativo. A difusão envolve o transporte através da membrana, causado pelo movimento aleatório das moléculas da substância; as substâncias se movem pelos poros da membrana celular ou, no caso de substâncias lipossolúveis, através da matriz lipídica da membrana. O transporte ativo envolve o carreamento de substância através da membrana por estrutura proteica física que atravessa a membrana. Esses mecanismos de transporte ativo, tão importantes para a função celular, serão apresentados detalhadamente no Capítulo 4. Partículas muito grandes entram na célula por meio de função especializada da membrana celular, chamada endocitose. As principais formas de endocitose são a pinocitose e a fagocitose. Pinocitose significa a ingestão de minúsculas partículas que formam vesículas de líquido extracelular e por componentes particulados no interior do citoplasma da célula. Fagocitose significa a ingestão de grandes partículas, tais como bactérias, células totais ou partes de tecido em degeneração.

Unidade I Introdução à Fisiologia: A Célula e Fisiologia Geral

4. As proteínas contráteis então fecham a abertura da vesícula tão completamente que ela se separa da membrana celular, deixando a vesícula no interior da célula, da mesma maneira como as vesículas pinocitóticas são formadas.

Digestão de Substâncias Estranhas, Pinocitóticas e Fagocíticas Dentro da Célula — Função dos Lisossomos Quase imediatamente após o aparecimento de uma vesícula pinocitótica ou fagocítica no interior da célula, um ou mais lisossomos se ligam à vesícula e lançam suas hidrolases ácidas no interior da vesícula, como mostra a Figura 2-12. Assim, uma vesícula digestiva é formada no citoplasma da célula, na qual as hidrolases vesiculares começam a hidrolisar as proteínas, carboidratos, lipídios e outras substâncias da vesícula. Os produtos da digestão são pequenas moléculas de aminoácidos, glicose, fosfatos e outros, que podem se difundir, através da membrana da vesícula, para o citoplasma. O que sobra da vesícula digestiva, chamado corpo residual, representa substâncias indigeríveis. Na maior parte dos casos, esse corpo residual é finalmente excretado pela membrana celular pelo processo da exocitose que é essencialmente o oposto da endocitose. Dessa forma, as vesículas pinocitóticas e fagocíticas contendo lisossomos podem ser chamadas de órgãos digestivos das células.

Regressão dos Tecidos e Autólise das Células. Certos tecidos corporais podem com frequência regredir até tamanho menor. Por exemplo, isso ocorre com o útero depois da gravidez, nos músculos durante longos períodos de inatividade, e nas glândulas mamárias, ao final da lactação. Os lisossomos são responsáveis por grande parte dessa regressão. O mecanismo pelo qual a falta de atividade do tecido faz com que os lisossomos aumentem sua atividade é desconhecido.

Figura 2-12 Digestão de substâncias nas vesículas pinocitóticas ou fagocíticas por enzimas derivadas dos lisossomos. 20

Outro papel especial dos lisossomos é a remoção das células danificadas ou partes danificadas das células dos tecidos. Danos celulares — causados por calor, frio, trauma, produtos químicos ou qualquer outro fator — induzem os lisossomos a se romper. As hidrolases liberadas imediatamente começam a digerir as substâncias orgânicas adjacentes. Se o dano for leve, apenas parte da célula é removida, seguida por seu reparo. Se o dano for grave, toda a célula é digerida, processo chamado de autólise. Dessa maneira, a célula é completamente removida e nova célula, do mesmo tipo, é normalmente formada por reprodução mitótica de célula adjacente, em substituição à antiga. Os lisossomos também contêm agentes bactericidas que podem matar bactérias fagocitadas, antes que possam causar danos celulares. Esses agentes incluem: (1) lisozima, que dissolve a membrana celular da bactéria; (2) lisoferrina, que liga o ferro e outras substâncias, antes que possam promover o crescimento bacteriano; e (3) ácido, em pH de aproximadamente 5,0, que ativa as hidrolases e inativa os sistemas metabólicos das bactérias.

Síntese e Formação de Estruturas Celulares pelo Retículo Endoplasmático e Complexo de Golgi Funções Específicas do Retículo Endoplasmático A extensão do retículo endoplasmático e do complexo de Golgi nas células secretórias já foi destacada. Essas estruturas são formadas principalmente por membranas de bicamada lipídica, similar à da membrana celular, e suas paredes são revestidas por enzimas proteicas que catalisam a síntese de muitas substâncias necessárias para a célula. A maioria das sínteses começa no retículo endoplasmático. Os produtos formados nele são então transferidos para o complexo de Golgi, onde são novamente processados, antes de serem liberados no citoplasma. Mas primeiramente devemos destacar os produtos específicos que são sintetizados nas partes específicas do retículo endoplasmático e do complexo de Golgi. Proteínas São Formadas pelo Retículo Endoplasmático Granular. A porção granular do retículo endoplasmático é caracterizada por grande número de ribossomos ancorados às superfícies externas da membrana do retículo endoplasmático. Como discutido no Capítulo 3, as moléculas de proteína são sintetizadas no interior da estrutura dos ribossomos. Os ribossomos lançam algumas das moléculas de proteína sintetizadas diretamente no citosol, mas também transferem muito mais através da parede do retículo endoplasmático para o interior das vesículas e túbulos endoplasmáticos, isto é, para a matriz endoplasmática. Síntese de Lipídios pelo Retículo Endoplasmático Liso. O retículo endoplasmático também sintetiza lipídios, especialmente os fosfolipídios e o colesterol. Estes são rapidamente incorporados à bicamada lipídica do próprio retículo endoplasmático, fazendo com que ele fique mais extenso. Isto ocorre principalmente na parte lisa do retículo endoplasmático.

Capítulo 2 A Célula e suas Funções

Para que o retículo endoplasmático não cresça desmesuradamente, pequenas vesículas, chamadas vesículas RE ou vesículas de transporte, continuamente se destacam do retículo liso; a maioria dessas vesículas migra com muita rapidez para o complexo de Golgi. Outras Funções do Retículo Endoplasmático. Outras funções significativas do retículo endoplasmático, especialmente do retículo liso, incluem as seguintes:

1. Ele fornece as enzimas que controlam a quebra do glicogênio, quando ocorre demanda por energia. 2. Ele fornece grande número de enzimas que são capazes de desintoxicar substâncias, tais como fármacos, que poderiam danificar as células. A desintoxicação se dá por coagulação, oxidação, hidrólise, conjugação com o ácido glicurônico, e por outras maneiras.

Funções Específicas do Complexo de Golgi Funções Sintéticas do Complexo de Golgi. Embora a principal função do complexo de Golgi seja o processamento adicional de substâncias já formadas no retículo endoplasmático, ele também tem a capacidade de sintetizar certos carboidratos que não são formados no retículo endoplasmático. Isso é particularmente válido para a formação de grandes polímeros de sacarídeos ligados a pequenas quantidades de proteína; os exemplos mais importantes incluem o ácido hialurônico e o sulfato de condroitina. Algumas das diversas funções do ácido hialurônico e do sulfato de condroitina no corpo são as seguintes: (1) eles são os principais componentes dos proteoglicanos, secretados no muco e em outras secreções glandulares; (2) eles são os principais componentes da matriz no exterior das células, nos espaços intersticiais, agindo como enchimentos entre as fibras de colágeno e as células; (3) eles são os principais componentes da matriz orgânica, tanto das cartilagens quanto dos ossos; e (4) são importantes nas atividades celulares, incluindo a migração e a proliferação. Processamento de Secreções Endoplasmáticas pelo Complexo de Golgi — Formação de Vesículas. A Figura 2-13 resume as principais funções do retículo endoplasmático e do complexo de Golgi. À medida que as substâncias são formadas no retículo endoplasmático, especialmente as proteínas, elas são transportadas pelos túbulos para as partes do retículo endoplasmático liso mais próximas do complexo de Golgi. Nesse ponto, pequenas vesículas de transporte, compostas de pequenos envelopes de retículo endoplasmático liso, continuamente se destacam e se difundem para a camada mais profunda do complexo de Golgi. Nas vesículas, estão as proteínas sintetizadas e outros produtos do retículo endoplasmático. As vesículas de transporte rapidamente se fundem com o complexo de Golgi e lançam as substâncias que contêm nos espaços vesiculares do complexo de Golgi. Aí, porções adicionais de carboidratos são acrescenta

das às secreções. Outra importante função do complexo de Golgi é compactar as secreções do retículo endoplasmático em pacotes muito concentrados. À medida que as secreções passam para as camadas mais externas do complexo de Golgi, a compactação e o processamento continuam. Por fim, tanto vesículas grandes, quanto pequenas continuam se destacando do complexo de Golgi, carregando com elas as substâncias secretórias compactadas e, por sua vez, as vesículas se difundem por toda a célula. Para dar ideia da velocidade desses processos: quando célula glandular é exposta a aminoácidos radioativos, moléculas de proteína radioativas recém-formadas podem ser detectadas no retículo endoplasmático granular dentro de 3 a 5 minutos. Em 20 minutos, proteínas recémformadas já estão presentes no complexo de Golgi e, após 1 ou 2 horas, proteínas radioativas são secretadas pela célula. Tipos de Vesículas Formadas pelo Complexo de Golgi —Vesículas Secretórias e Lisossomos. Em célula intensamente secretora, as vesículas, formadas pelo complexo de Golgi, são principalmente vesículas secretórias contendo substâncias proteicas para serem secretadas pela superfície da membrana celular. Essas vesículas secretórias primeiro se difundem para a membrana celular, depois se fundem com ela e lançam suas substâncias para o exterior pelo mecanismo da exocitose. A exocitose, na maior parte dos casos, é estimulada pela entrada de íons cálcio na célula; os íons cálcio interagem com a membrana vesicular, de forma ainda não bem compreendida, e causam sua fusão com a membrana celular, seguida pela exocitose — isto é, a abertura da vesícula para o exterior e extrusão dos conteúdos. Algumas vesículas entretanto são destinadas ao uso intracelular.

Formação de Formação

granular

Vesículas

liso

Figura 2-13 Formação de proteínas, lipídios e vesículas celulares pelo retículo endoplasmático e pelo complexo de Golgi. 21

Unidade I Introdução à Fisiologia: A Célula e Fisiologia Geral

Uso das Vesículas Intracelulares para Repor as Membranas Celulares. Algumas das vesículas intracelulares, formadas pelo complexo de Golgi, se fundem com a membrana celular ou com as membranas de estruturas intracelulares, tais como as das mitocôndrias ou mesmo do retículo endoplasmático. Isso aumenta a área dessas membranas e, dessa forma, repõe as membranas conforme elas vão sendo consumidas. Por exemplo, a membrana celular perde muito de seus componentes cada vez que forma vesícula pinocitótica ou fagocítica, e as membranas vesiculares do complexo de Golgi continuamente repõem a membrana celular.

Resumidamente, quase todas essas reações oxidativas ocorrem nas mitocôndrias, e a energia liberada é usada para formar o composto de alta energia, o A TP. O ATP, e não os nutrientes originais, é usado pela célula para energizar quase todas as reações metabólicas intracelulares subsequentes.

Características Funcionais do ATP

Em suma, o sistema membranoso do retículo endoplasmático e do complexo de Golgi representa órgão altamente metabólico, capaz de formar novas estruturas intracelulares, bem como substâncias a serem secretadas pela célula.

Extração de Energia dos Nutrientes — Função das Mitocôndrias As principais substâncias, das quais a célula extrai energia, são os nutrientes que reagem quimicamente com o oxigênio — carboidratos, gorduras e proteínas. No corpo humano, essencialmente, todos os carboidratos são convertidos em glicose pelo trato digestivo e pelo fígado, antes de alcançarem outras células do corpo. Da mesma forma, as proteínas são convertidas em aminoácidos, e as gorduras em ácidos graxos. A Figura 2-14 mostra o oxigênio e os alimentos — glicose, ácidos graxos e aminoácidos — todos entrando na célula. Na célula, os alimentos reagem quimicamente com o oxigênio, sob a influência de enzimas que controlam as reações e canalizam a energia liberada na direção apropriada. Os detalhes de todas essas funções digestivas e metabólicas são apresentados nos Capítulos 62 a 72.

2ADP 2ATP Glicose Ácidos graxos Aminoácidos

36 ADP

Acido pirúvico Ãcid

Potenciais de Membrana e Potenciais de Ação Existem potenciais elétricos através das membranas de praticamente todas as células do corpo. Além disso, algumas células, como as células nervosas e as dos músculos, são capazes de gerar impulsos eletroquímicos que se modificam com grande rapidez em suas membranas, e esses impulsos são usados para transmitir sinais por toda a membrana dos nervos e músculos. Ainda, em outros tipos de células, como por exemplo as células glandulares, os macrófagos e as células ciliadas, alterações locais dos potenciais de membrana também ativam muitas funções celulares. A presente discussão é sobre os potenciais de membrana gerados tanto durante o repouso quanto durante a atividade das células nervosas e musculares.

Física Básica dos Potenciais de Membrana Potenciais de Membrana Causados pela Difusão "Potencial de Difusão" Causado pela Diferença entre as Concentrações lônicas nas Duas Faces da Membrana. Na Figura 5-1A, a concentração de potássio é maior na face interna da membrana da fibra nervosa, mas bastante baixa na sua face externa. Vamos então assumir que a membrana nesse instante é permeável aos íons potássio e a mais nenhum outro íon. Por causa do alto gradiente de concentração do potássio, de dentro para fora, existe forte tendência para que maior número de íons potássio se difunda para fora através da membrana. Quando o fazem, eles levam cargas elétricas positivas para o exterior, criando assim eletropositividade da face externa da membrana e eletronegatividade na interna, por causa dos ânions negativos que permanecem no interior, não se difundindo para fora com o potássio. Em cerca de um milissegundo, a diferença de potencial entre as partes interna e externa, chamada potencial de difusão, passa a ser suficientemente grande para bloquear a difusão efetiva do potássio para o exterior, apesar do alto gradiente de concentração dos íons potássio. Nas fibras nervosas normais de mamíferos, a diferença necessária de poten

cial é de cerca de 94 milivolts, com negatividade na face interna da membrana. A Figura 5-15 mostra o mesmo fenômeno que a Figura 5-1 A, só que dessa vez com alta concentração de íons sódio fora da membrana e baixa quantidade de sódio dentro. Esses íons têm também carga positiva. Nesse instante, a membrana é muito permeável aos íons sódio, mas impermeável a todos os outros íons. A difusão dos íons sódio positivamente carregados para a parte interna cria potencial de membrana com polaridade oposta à da Figura 5-L4, com negatividade externa e positividade interna. Novamente, o potencial de membrana aumenta o suficiente, dentro de milissegundos, para bloquear a difusão efetiva dos íons sódio para dentro; entretanto a esse tempo nas fibras nervosas de mamíferos, o potencial fica em torno de 61 milivolts, positivo dentro da fibra. Desse modo, nas duas partes da Figura 5-1, vê-se que as diferenças entre as concentrações iônicas nos dois lados de membrana seletivamente permeável podem, sob condições apropriadas, criar potencial de membrana. Nas seções seguintes deste capítulo, mostraremos que

POTENCIAIS DE DIFUSÃO (Ânions)" Fibra nervosa (Ânions)" Fibra nervosa + (Ânions)* (Ânions) + + VHÀA + + Na+ Na+ K+ K :+ «S _ X + + — —+ -+ (-94 mV) + (+61 mV) -+ + - -+ -+ + - -+

A

B

+-++-++-+++++-

Figura 5-1 A, O estabelecimento do potencial de "difusão” através da membrana da fibra nervosa causado pela difusão dos íons potássio de dentro da célula para fora, através da membrana que só é seletivamente permeável ao potássio. B, O estabelecimento do "potencial de difusão” quando a membrana da fibra nervosa só é permeável aos íons sódio. Note que o potencial de membrana interno é negativo quando os íons potássio se difundem e positivo quando os íons sódio se difundem, em razão dos gradientes de concentração opostos desses dois íons. 59

Unidade II Fisiologia da Membrana, Nervo e Músculo

muitas variações rápidas dos potenciais de membrana, durante a transmissão dos impulsos nervosos e musculares, resultam da ocorrência dessas rápidas variações dos potenciais de difusão.

Relação do Potencial de Difusão com a Diferença de Concentração — O Potencial de Nernst. O valor do potencial de difusão, em toda a membrana, que se opõe exatamente ao da difusão efetiva de um íon em particular através da membrana é conhecido como potencial de Nernst para esse íon, termo já introduzido no Capítulo 4. A grandeza desse potencial de Nernst é determinada pela proporção entre as concentrações desse íon específico nos dois lados da membrana. Quanto maior essa proporção, maior será a tendência para que o íon se difunda em uma direção, e, por conseguinte, maior o potencial de Nernst necessário para evitar difusão efetiva adicional. A equação a seguir, chamada equação de Nernst, pode ser usada para o cálculo do potencial de Nernst para qualquer íon univalente na temperatura normal do corpo de 98,6°F (37°C): ... u. x , . Concentração interna FEM (milivolts) = ± 61 x log ------------ - ----------Concentração externa

onde FEM é a força eletromotriz. Quando se usa essa fórmula, assume-se em geral que o potencial no líquido extracelular, por fora da membrana, permanece no potencial zero, e o potencial de Nernst é o potencial no lado interno da membrana. Também o sinal do potencial é positivo (+) se o íon, difundindo-se de dentro para fora, for íon negativo, e negativo (-) se o íon for positivo. Dessa maneira, quando a concentração dos íons positivos de potássio na parte interna for 10 vezes maior que na parte externa, o log de 10 é 1, de modo que o potencial de Nernst é calculado como -61 milivolts no lado interno da membrana.

Cálculo do Potencial de Difusão Quando a Membrana É Permeável a Vários íons Diferentes Quando a membrana é permeável a vários íons diferentes, o potencial de difusão que se desenvolve depende de três fatores: (1) a polaridade das cargas elétricas de cada íon, (2) a permeabilidade da membrana (P) para cada íon, e (3) as concentrações (C) dos respectivos íons no lado interno (i) e no lado externo (e) da membrana. Assim, a seguinte fórmula, referida como equação de Goldman, ou como equação de Goldman-Hodgkin-Katz, dá o potencial calculado do lado interno da membrana quando dois íons positivos univalentes, sódio (Na+) e potássio (K+), e um íon univalente negativo, cloreto (Cl-), estão envolvidos. FEM (milivolts) NaV>Na++ Q/*V +Ca~0PCT

C

= -61 x log -----------------------------CNao^Na+

+ Qo*V +Ql7^Ct“

Vamos estudar a importância e o significado dessa equação. Primeiro, os íons sódio, potássio e cloreto são os íons mais importantes envolvidos no desenvolvimento

60

dos potenciais de membrana nas fibras musculares e nervosas, bem como nas células neuronais do sistema nervoso. O gradiente de concentração de cada um desses íons, através da membrana, ajuda a determinar a voltagem do potencial de membrana. Segundo, o grau de importância de cada um desses íons na determinação da voltagem é proporcional à permeabilidade da membrana para cada íon em particular. Isto é, se a membrana tiver permeabilidade zero para os íons potássio e cloreto, o potencial de membrana passa a ser totalmente dominado pelo gradiente de concentração dos íons sódio, e o potencial resultante será igual ao potencial de Nernst para o sódio. O mesmo acontece para cada um dos outros dois íons, se a membrana só for seletivamente permeável para um ou para outro. Terceiro, gradiente positivo de concentração iônica de dentro para fora da membrana causa eletronegatividade no lado de dentro da membrana. A razão para isso é que o excesso de íons positivos se difunde de fora quando sua concentração é maior dentro do que fora. Isso leva cargas positivas para fora, mas deixa os ânions negativos não difusíveis na parte interna, criando assim eletronegatividade na parte interna. O efeito oposto ocorre quando existe gradiente para íon negativo. Isto é, o gradiente de íon cloreto, da parte externa para a parte interna, causa eletronegatividade dentro da célula porque o íon cloreto, com cargas negativas, se difunde para dentro, deixando os íons positivos não difusíveis do lado de fora. Quarto, como explicado adiante, a permeabilidade dos canais de sódio e potássio passa por rápidas alterações durante a transmissão dos impulsos nervosos, enquanto a permeabilidade dos canais de cloreto não tem grandes alterações durante esse processo. Assim, rápidas alterações da permeabilidade do sódio e do potássio são primariamente responsáveis pela transmissão de sinais nos neurônios, o que é o objeto do restante deste capítulo.

Medida do Potencial de Membrana O método para medir o potencial de membrana é simples na teoria mas em geral complicado na prática, em razão das pequenas dimensões da maioria das fibras. A Figura 52 mostra pequena pipeta cheia com solução eletrolítica. A pipeta é introduzida através da membrana celular para 0 interior da fibra. Então, outro eletródio, chamado “eletródio indiferente” é colocado no líquido extracelular, e a diferença potencial entre as partes interna e externa da fibra é medida usando-se voltímetro apropriado. Esse voltímetro é aparelho eletrônico altamente sofisticado capaz de medir voltagens muito pequenas, apesar da resistência extremamente alta ao fluxo elétrico da ponta da micropipeta, com um lúmen de diâmetro geralmente menor que 1 micrômetro e resistência maior que 1 milhão de ohms. Para registrar as rápidas alterações do potencial de membrana durante a transmissão dos impulsos nervosos, o microeletródio é conectado a osciloscópio, como explicado adiante neste capítulo.

Capítulo 5 Potenciais de Membrana e Potenciais de Ação

A parte inferior da Figura 5-2 mostra o potencial elétrico que é medido em cada ponto ou próximo da membrana da fibra nervosa, começando do lado esquerdo da figura e passando para o direito. Enquanto o eletródio está na face externa da membrana, o registro do potencial é zero, que é o potencial do líquido extracelular. Então, conforme o eletródio registrador passa através da área de variação da voltagem na membrana celular (chamada camada do dipolo elétrico), o potencial diminui abruptamente para -90 milivolts. Ao se mover o microeletródio para o centro da fibra, o potencial permanece no nível constante de -90 milivolts, mas volta de novo a zero no instante em que passa através da membrana para o lado oposto da fibra. Para criar um potencial negativo no lado interno da membrana, só devem ser transportados para o exterior suficientes íons positivos para desenvolver a camada do dipolo elétrico na própria membrana. Todos os íons que permanecem dentro da fibra nervosa podem ser positivos ou negativos, como mostra o painel superior da Figura 5-3. Por essa razão, número inacreditavelmente pequeno

de íons precisa ser transferido através da membrana para estabelecer o “potencial de repouso” normal de -90 milivolts dentro da fibra nervosa; isso significa que somente 1/3.000.000 a 1/100.000.000 da carga positiva total dentro da fibra precisa ser transferido. Também, número igualmente pequeno de íons positivos, movendo-se de fora para dentro da fibra pode inverter o potencial de -90 milivolts para o máximo de +35 milivolts, dentro de apenas 1/10.000 de segundo. A rápida alternância de íons, dessa maneira, causa os sinais nervosos discutidos nas seções seguintes deste capítulo.

Potencial de Repouso das Membranas dos Nervos O potencial de repouso das membranas das fibras nervosas mais calibrosas, quando não estão transmitindo sinais nervosos, é de cerca de -90 milivolts. Isto é, o potencial dentro da fibra é 90 milivolts mais negativo do que o potencial no líquido extracelular, do lado de fora da fibra. Nos próximos parágrafos, iremos explicar todos os fatores que determinam esse nível do potencial de repouso mas, antes disso, precisamos descrever as propriedades de transporte da membrana nervosa em repouso para o sódio e para o potássio e explicar os fatores que determinam o valor do potencial de repouso.

Transporte Ativo dos íons Sódio e Potássio Através da Membrana — A Bomba de Sódio-Potássio (Na+-K+). Primeiro, vamos recordar do

Figura 5-2 Medida do potencial de membrana da fibra nervosa usando um microeletrodo.

Fibra nervosa +-++—+-+—++-++ - + + — + - +— +

+ - + + _+ +

—

+ + + + - + +-++—+ -

—

Capítulo 4 que todas as membranas celulares do corpo contêm potente bomba de Na+-I L/c r^—Calmodulina

Ca++ - Calmodulina >

Ativa MLCK

Inativa .MLCK

Fosfatase MLC Fosforilada

Contração

A Miosina Fosfatase É Importante para o Fim da Contração. Quando a concentração de íons cálcio cai abaixo de seu nível crítico, o processo mencionado adiante é revertido, exceto pela fosforilação da cabeça da miosina. A desfosforilação é catalisada por outra enzima, a fosfatase da miosina (Fig. 8-3), localizada nos líquidos da célula muscular lisa que cliva o fosfato da cadeia leve reguladora. Dessa forma, o ciclo se interrompe e a contração cessa. O tempo necessário para o relaxamento da contração muscular é portanto determinado, em grande parte, pela quantidade de fosfatase de miosina ativa na célula.

Possível Mecanismo para a Regulação do Fenômeno de Trava Devido à importância do fenômeno de trava e por ele permitir a manutenção a longo prazo do tônus, em muitos órgãos com músculo liso, sem grande dispêndio de energia, muitas tentativas têm sido feitas para explicá-lo. Entre os muitos mecanismos que foram postulados, um dos mais simples é o seguinte. Quando as enzimas miosina-quinase e miosinofosfatase das cabeças da miosina estão ambas muito ativadas, a frequência dos ciclos das cabeças de miosina e a velocidade de contração ficam aumentadas. Em seguida, com a redução da ativação dessas enzimas, a frequência dos ciclos diminui; porém ao mesmo tempo sua desativação permite que as cabeças de miosina se mantenham ligadas ao filamento de actina por fração cada vez mais longa da proporção do ciclo. Portanto, o número de cabeças ligadas ao filamento de actina em qualquer momento permanece grande. Como o número de cabeças ligadas à actina determina a força estática da contração, a tensão é mantida ou “travada”; pouca energia é usada pelo músculo, porque o ATP não é degradado à ADP, exceto na rara ocasião em que a cabeça se desconecta.

MLC Desfosforilada

l

l

Relaxamento

Figura 8-3 A concentração intracelular do íon cálcio [Ca++] aumenta quando o Ca++entra na célula pelos canais de cálcio da membrana celular ou do retículo sarcoplasmático (RS). O Ca++ se liga a calmodulina para formar o complexo cálcio-cal- modulina que em seguida ativa a cinase das cadeias leves da miosina do músculo. Quando a concentração de Ca++diminui, devido ao bombeamento para fora da célula, o processo é revertido e a miosina fosfatase remove o fosfato da MLC, causando relaxamento. 98

forilada, o ciclo de conexão-desconexão da cabeça da miosina com o filamento de actina não ocorre. Porém, quando a cadeia reguladora é fosforilada, a cabeça adquire a capacidade de se ligar repetidamente com o filamento de actina e de desenvolver os ciclos de “trações” intermitentes, o mesmo que ocorre no músculo esquelético, e dessa forma provoca a contração muscular.

Controles Nervoso e Hormonal da Contração do Músculo Liso Embora as fibras musculares esqueléticas sejam estimuladas exclusivamente pelo sistema nervoso, o músculo liso pode ser estimulado a contrair-se por múltiplos tipos de sinais: pelos sinais nervosos, por estímulo hormonal, por estiramento do músculo e de várias outras maneiras. A razão principal para essa diferença é que a membrana do músculo liso contém muitos tipos de receptores pro-

Capítulo 8 Excitação e Contração do Músculo Liso

teicos que podem iniciar o processo contrátil. Outros receptores proteicos inibem a contração do músculo liso, o que é outra diferença em relação ao músculo esquelético. Nesta seção, discutimos o controle nervoso da contração do músculo liso, seguido pelo controle hormonal e outros modos de controle.

Junções Neuromusculares do Músculo Liso Anatomia Fisiológica das Junções Neuromusculares do Músculo Liso. As junções neuromusculares dos tipos altamente estruturados das fibras do músculo esquelético não ocorrem no músculo liso. Ao contrário, as fibras nervosas autônomas que inervam o músculo liso geralmente se ramificam difusamente na extremidade superior do folheto de fibras musculares, como demonstrado na Figura 8-4. Na maioria dos casos, essas fibras não fazem contato direto com a membrana celular das fibras musculares lisas, mas formam as chamadas junções difusas que secretam a substância transmissora na matriz que recobre o músculo liso, frequentemente alguns nanô- metros a alguns micrômetros distantes das células musculares; a substância transmissora se difunde então para as células. Além disso, onde há muitas camadas de células musculares, as fibras nervosas inervam frequentemente apenas a camada externa. A excitação muscular passa dessa camada externa para as internas, por condução do potencial de ação pela massa muscular ou por difusão da substância transmissora. Os axônios que inervam as fibras musculares lisas não apresentam a ramificação típica e as terminações do tipo que ocorre na placa motora nas fibras musculares esqueléticas. Nas fibras lisas, a maioria dos terminais axonais finos apresenta múltiplas varicosidades, distribuídas ao longo de seus eixos. Nesses pontos, as células de Schwann que envelopam os axônios são interrompidas para que a substância transmissora possa ser secretada através das paredes das varicosidades. Nas varicosidades, encontram-se vesículas similares às encontradas na placa motora do músculo esquelético que contém substância transmissora. Porém, diferentemente das vesículas das junções musculares esqueléticas, que sempre contêm acetilcolina, as vesículas das terminações das fibras ner-

Junções comunicantes

vosas autônomas contêm acetilcolina em algumas fibras e norepinefrina em outras — e ocasionalmente também outras substâncias. Em poucos casos, particularmente no músculo liso do tipo multiunitário, as varicosidades estão separadas da membrana da célula muscular por 20 a 30 nanômetros — a mesma largura da fenda sináptica que ocorre na junção muscular esquelética. Essas são chamadas junções de contato e funcionam de modo parecido à da junção neuromuscular no músculo esquelético; a rapidez da contração dessas fibras musculares lisas é consideravelmente maior que a das fibras estimuladas pelas junções difusas.

Substâncias Transmissoras Excitatórias e Inibitórias Secretadas na Junção Neuromuscular do Músculo Liso. As substâncias transmissoras mais importantes secretadas pelos nervos autônomos que inervam o músculo liso são a acetilcolina e a norepinefrina, porém elas nunca são secretadas pela mesma fibra nervosa. A acetilcolina é uma substância transmissora excitatória para as fibras do músculo liso em alguns órgãos, porém um transmissor inibitório para o músculo liso em outros. Quando a acetilcolina excita uma fibra muscular, a norepinefrina ordinariamente a inibe. Ao contrário, quando a acetilcolina inibe uma fibra, a norepinefrina usualmente a excita. Mas qual o porquê destas respostas diferentes? A resposta é que tanto a acetilcolina quanto a norepinefrina excitam ou inibem o músculo liso inicialmente ligan- do-se a receptores proteicos na superfície da membrana da célula muscular. Alguns dos receptores proteicos são receptores excitatórios, enquanto outros são receptores inibitórios. Assim, o tipo de receptor determina se o músculo liso será inibido ou excitado e também determina qual dos dois transmissores, acetilcolina ou norepinefrina, causa excitação ou inibição. Estes receptores são discutidos com mais detalhes no Capítulo 60, sobre a função do sistema nervoso autônomo.

Potenciais de Membrana e Potenciais de Ação no Músculo Liso Potenciais de Membrana no Músculo Liso. A voltagem quantitativa de potencial de membrana do músculo liso depende da situação momentânea do músculo. No estado normal de repouso, o potencial intracelular é cerca -50 a -60 milivolts, que é cerca de 30 milivolts menos negativo que no músculo esquelético.

Potenciais de Ação no Músculo Liso Unitário. Os

Varicosidades

Visceral

Multiunitário

Figura 8-4 Inervação do músculo liso.

potenciais de ação ocorrem no músculo liso unitário (tal como o músculo visceral) do mesmo modo que no músculo esquelético. Eles não ocorrem normalmente em muitos, se não na maioria, dos músculos lisos do tipo multiunitário, como se discute em seção subsequente. Os potenciais de ação do músculo liso visceral ocorrem em uma de duas formas: (1) potenciais em ponta ou (2) potenciais de ação com platôs. 99

Unidade II Fisiologia da Membrana, Nervo e Músculo

Potenciais em Ponta. Os potenciais de ação em ponta típicos, como os observados no músculo esquelético, ocorrem na maior parte dos tipos de músculo liso unitário. A duração desse tipo de potencial de ação é de 10 a 50 milissegundos, como mostrado na Figura 8-5A. Tais potenciais de ação podem ser desencadeados de vários modos, por exemplo pela estimulação elétrica, pela ação de hormônios sobre o músculo liso, pela ação de substâncias transmissoras das fibras nervosas, pelo estiramento, ou como resultado da geração espontânea na própria fibra muscular, como discutiremos adiante.

Potenciais de Ação com Platôs. A Figura 8-5C mostra o potencial de ação de músculo liso com platô. O início desse potencial de ação é semelhante ao do potencial em ponta. Entretanto, em vez da rápida repolarização da membrana da fibra muscular, a repolarização é retardada por várias centenas a até 1.000 milissegundos (1 segundo). A importância do platô é que ele pode estar associado à contração prolongada que ocorre em alguns tipos de músculo liso, como o ureter, o útero, em certas condições, e certos tipos de músculo liso vascular. (Este tipo de potencial de ação também é observado nas fibras musculares cardíacas que apresentam período prolongado de contração, como discutido nos Capítulos 9 e 10.)

Os Canais de Cálcio São Importantes na Geração do Potencial de Ação do Músculo Liso. A membrana celular do músculo liso apresenta muito mais canais de

A

Milissegundos B Segundos °1

« õ -25> i -50-

--------- 1-------- 1 -------1 -------- 1 ------- 1 ---0

C

0,1

0,2

0,3

0,4

Segundos

Figura 8-5 A, Potencial de ação típico do músculo liso (potencial em ponta) desencadeado por estímulo externo. B, Potenciais em ponta repetitivos, desencadeados por ondas elétricas rítmicas que ocorrem espontaneamente no músculo liso da parede intestinal. C, Potencial de ação com platô, registrado em fibra muscular lisa do útero.

100

cálcio controlados por voltagem que o músculo esquelético, porém poucos canais de sódio controlados por voltagem. Dessa forma, o sódio participa pouco na geração do potencial de ação na maioria dos músculos lisos. Inversamente, o fluxo de íons cálcio, para o interior da fibra é o principal responsável pelo potencial de ação. Isso ocorre do mesmo modo autorregenerativo que o dos canais de sódio nas fibras nervosas e nas fibras musculares esqueléticas. Entretanto, os canais de cálcio se abrem muito mais lentamente que os canais de sódio, e permanecem abertos por tempo muito maior. Esse fato é o que provoca, em larga medida, o platô prolongado do potencial de ação de algumas fibras musculares lisas. Outro importante aspecto da entrada dos íons cálcio nas células durante o potencial de ação é que este íon age diretamente sobre o mecanismo contrátil do músculo liso para provocar a contração. Assim, o cálcio realiza duas tarefas de uma só vez.

Potenciais de Onda Lenta no Músculo Liso Unitário Podem Levar à Geração Espontânea de Potenciais de Ação. Alguns músculos lisos são autoexcitatórios, isto é, os potenciais de ação se originam nas próprias células musculares lisas sem estímulo extrínseco. Esses potenciais de ação estão frequentemente associados a ritmo em onda lenta básico do potencial de membrana. A onda lenta típica, em músculo liso visceral do intestino, é mostrada na Figura 8-5B. A onda lenta não é o potencial de ação, isto é, ela não é processo autorregenerativo que se propaga progressivamente pelas membranas das fibras musculares. A onda lenta é propriedade local das fibras musculares lisas que compõem a massa muscular. A causa do ritmo em onda lenta é desconhecida. Uma hipótese é que as ondas lentas sejam causadas pelo aumento e pela diminuição do bombeamento de íons positivos (provavelmente, íons sódio) para fora da membrana da fibra muscular; isto é, o potencial de membrana fica mais negativo quando o sódio é bombeado rapidamente e menos negativo quando a bomba de sódio é menos ativa. Outra hipótese é que a condutância, dada pelos canais iônicos, aumente e diminua ritmicamente. A importância das ondas lentas é que quando elas têm amplitude suficiente podem iniciar potenciais de ação. As próprias ondas lentas não causam contração muscular. Porém, quando o pico do potencial de onda negativo dentro da face interna da membrana celular aumenta, na direção positiva, de -60 para cerca de -35 milivolts (o limiar aproximado para provocar os potenciais de ação, na maioria dos músculos lisos viscerais), o potencial de ação se desenvolve e se propaga pela massa muscular e a contração então ocorre. A Figura 8-5B demonstra esse efeito, mostrando que a cada pico de onda lenta ocorrem um ou mais potenciais de ação. Essas sequências repetitivas de potenciais de ação desencadeiam a contração rítmica da massa muscular lisa. Assim, as ondas lentas são chamadas de ondas marca-passo. No Capítulo 62, veremos que esse tipo de atividade marca-passo controla as contrações rítmicas do intestino.

Capítulo 8 Excitação e Contração do Músculo Liso

Excitação de Músculo Liso Visceral pelo Estiramento Muscular. Quando o músculo liso visceral (unitário) é estirado o suficiente, usualmente são gerados potenciais de ação espontâneos. Eles resultam da combinação de (1) potenciais de onda lenta normais e (2) diminuição da negatividade do potencial de membrana, causada pelo próprio estiramento. Essa resposta ao estiramento faz com que a parede do intestino quando estirada excessivamente se contraia automática e ritmicamente. Por exemplo, quando o intestino está muito distendido, pelo conteúdo intestinal, as contrações automáticas locais formam frequentemente ondas peristálticas que movem o conteúdo para fora da região distendida, usualmente em direção ao ânus.

Despolarização do Músculo Liso Multiunitário Sem Potenciais de Ação As fibras musculares lisas do músculo multiunitário (tais como o músculo da íris do olho ou o músculo piloeretor de cada pelo) se contraem principalmente em resposta aos estímulos nervosos. As terminações nervosas secre- tam acetilcolina, no caso de alguns músculos lisos multiunitários, e norepinefrina, no caso de outros. Em ambos os casos, as substâncias transmissoras provocam despolarização da membrana da musculatura lisa e isso por sua vez provoca a contração. Potenciais de ação, usualmente, não se desenvolvem; a razão é que as fibras são muito pequenas para gerar o potencial de ação. (Para que potenciais de ação sejam desencadeados no músculo liso unitário visceral, 30 a 40 fibras musculares lisas têm de ser desporalizadas, simultaneamente, antes que aconteça um potencial de ação autopropagado.) Nas pequenas células musculares lisas, mesmo sem potencial de ação, a despolarização local (chamada de potencial juncionat), causada pela substância neurotransmissora, propaga-se “eletroto- nicamente” por toda a fibra, o que basta para causar a contração muscular.

Efeito dos Fatores Teciduais Locais e dos Hormônios para Causar Contração do Músculo Liso, Sem Potenciais de Ação Muitas das contrações da fibra muscular lisa são iniciadas por fatores estimuladores que agem diretamente sobre a maquinaria contrátil do músculo liso, sem potenciais de ação. Os dois tipos de fatores estimuladores não nervosos e não associados a potencial de ação que estão frequentemente envolvidos são (1) fatores químicos teciduais locais e (2) vários hormônios.

Contração do Músculo Liso em Resposta a Fatores Químicos Teciduais Locais. No Capítulo 17, discutimos o controle da contração das arteríolas, meta-arteríolas e dos esfíncteres pré-capilares. Os menores desses vasos têm pouca ou nenhuma inervação. Ainda assim, o músculo liso é muito contrátil, respondendo rapidamente às alterações nas condições químicas locais no líquido intersticial circundante.

No estado normal de repouso, muitos desses pequenos vasos sanguíneos permanecem contraídos. Porém, quando é necessário fluxo sanguíneo extra para o tecido, múltiplos fatores podem relaxar a parede do vaso, permitindo assim o aumento do fluxo. Dessa maneira, potente sistema local de controle por feedback controla o fluxo sanguíneo para a área tecidual. Alguns dos fatores de controle específicos são os seguintes:

1. A falta de oxigênio nos tecidos locais causa relaxamento do músculo liso e, portanto, vasodilatação.

2. O excesso de dióxido de carbono causa vasodilatação. 3. O aumento na concentração de íons hidrogênio provoca vasodilatação. Adenosina, ácido lático, aumento na concentração de íons potássio, diminuição na concentração dos íons cálcio e aumento da temperatura corporal podem causar vasodilatação local.

Efeitos dos Hormônios na Contração do Músculo Liso. Muitos hormônios que circulam no sangue afeta em algum grau a contração do músculo liso, e alguns apresentam efeitos intensos. Entre os mais importantes desses são norepinefrina, epinefrina, acetilcolina, angio- tensina, endotelina, vasopressina, oxitocina, serotonina e histamina. Um hormônio causa contração de um músculo liso quando a membrana da célula muscular contém receptores excitatórios controlados por hormônio. Ao contrário, o hormônio provoca inibição se a membrana contiver receptores inibitórios para o hormônio.

Mecanismos de Excitação ou Inibição do Músculo Liso por Hormônios ou Fatores Teciduais Locais. Alguns receptores hormonais na membrana do músculo liso abrem canais para íons sódio ou cálcio e despolari- zam a membrana, como ocorre após a estimulação nervosa. Algumas vezes, o resultado é potencial de ação, ou a amplificação de potenciais de ação que já estão ocorrendo. Em outros casos, a despolarização ocorre sem potenciais de ação, e essa despolarização permite que íons cálcio entrem na célula, o que promove a contração. A inibição, ao contrário, ocorre quando o hormônio (ou outro fator tecidual) fecha os canais de sódio ou de cálcio e evita o influxo desses íons positivos; a inibição também ocorre quando canais de potássio normalmente fechados são abertos, permitindo que os íons potássio se difundam para fora da célula. Essas duas ações aumentam o grau de negatividade no interior da célula muscular, estado chamado de hiperpolarização, que inibe fortemente a contração muscular. Algumas vezes a contração ou a inibição do músculo liso é iniciada pelos hormônios sem causar qualquer alteração direta do potencial de membrana. Nesses casos, o hormônio pode ativar um receptor de membrana que não abre os canais iônicos, mas que causa alteração interna na fibra muscular, tal como a liberação de íons cálcio do retículo sarcoplasmático intracelular; o

101

m

Unidade II Fisiologia da Membrana, Nervo e Músculo

cálcio então induz a contração. Para inibir a contração, outros mecanismos receptores ativam as enzimas ade- nilato ciclase ou guanilato ciclase na membrana celular; as porções dos receptores que fazem protrusão para o interior das células estão acopladas a essas enzimas, levando à formação do monofostato de adenosina cíclico (AMPc) ou monofostato de guanosina cíclico (GMPc), chamados de segundos mensageiros. O AMPc ou GMPc têm muitos efeitos, um dos quais é o de alterar o grau de fosforilação de várias enzimas que indiretamente inibem a contração. A bomba que move os íons cálcio, do sarco- plasma para o retículo sarcoplasmático, é ativada, bem como a bomba, na membrana celular que move os íons cálcio para fora da própria célula; esses efeitos reduzem a concentração de íons cálcio no sarcoplasma, inibindo a contração. Os músculos lisos apresentam considerável diversidade no modo como iniciam sua contração ou o relaxamento, em resposta a diferentes hormônios, neurotransmissores e outras substâncias. Em alguns casos, a mesma substância pode causar relaxamento ou contração dos músculos lisos em diferentes localizações. Por exemplo, a norepi- nefrina inibe a contração do músculo liso no intestino, porém estimula a contração do músculo liso nos vasos sanguíneos.

Fonte dos íons Cálcio que Provocam Contração Através da Membrana Celular e a partir do Retículo Sarcoplasmático Embora o processo contrátil no músculo liso como no músculo esquelético seja ativado pelos íons cálcio, a fonte dos íons cálcio é diferente. Diferença importante é que o retículo sarcoplasmático, que fornece todos os íons cálcio para a contração muscular esquelética, é pouco desenvolvido na maioria dos músculos lisos. Ao contrário, a maioria dos íons cálcio que provocam a contração entra na célula muscular a partir do líquido extracelular no momento do potencial de ação ou de outros estímulos. A concentração de íons cálcio no líquido extracelular é maior que IO-3 molar, em comparação com menos de 10“7 molar no interior da célula muscular lisa; isso causa rápida difusão dos íons do líquido extracelular para a célula quando os canais de cálcio se abrem. O tempo necessário para a difusão é em média 200 a 300 milisse- gundos e é chamado de período de latência, antes que a contração comece. Este período de latência é cerca de 50 vezes maior no músculo liso em contração do que no músculo esquelético.

Papel do Retículo Sarcoplasmático do Músculo Liso. A Figura 8-6 mostra vários túbulos sarcoplasmáticos pouco desenvolvidos que se situam próximo à membrana celular, em algumas células musculares lisas maiores. Pequenas invaginações da membrana celular, chamadas cavéolas, fazem contato com as superfícies desses túbulos. As cavéolas sugerem um análogo rudimentar do sistema de túbulos transversos do músculo esquelético.

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Figura 8-6 Túbulos sarcoplasmáticos em grande fibra muscular lisa mostrando suas relações com invaginações na membrana celular, chamadas cavéolas.

Quando um potencial de ação é transmitido para as cavéolas, acredita-se que ele provoque a liberação de íons cálcio dos túbulos sarcoplasmáticos com que fazem contato, da mesma maneira que os potenciais de ação nos túbulos transversos no músculo esquelético provocam a liberação dos íons cálcio dos túbulos sarcoplasmáticos longitudinais no músculo esquelético. Em geral, quanto mais extenso o retículo sarcoplasmático na fibra muscular lisa, mais rapidamente ela se contrai.

O Efeito na Contração do Músculo Liso Depende da Alteração da Concentração Extracelular do íon Cálcio. Embora as alterações na concentração do íon cálcio no líquido extracelular em relação à normal tenham pouco efeito sobre a força de contração do músculo esquelético, isto não é verdadeiro para a maior parte dos músculos lisos. Quando a concentração dos íons cálcio, no líquido extracelular, cai a cerca de 1/3 a 1/10 do normal, a contração do músculo liso usualmente cessa. Portanto, a força de contração do músculo liso é muito dependente da concentração do íon cálcio no líquido extracelular.

Uma Bomba de Cálcio É Necessária para Causar Relaxamento do Músculo Liso. Para provocar o relaxamento do músculo liso, depois da contração, os íons cálcio têm de ser removidos dos líquidos intracelulares. Essa remoção é efetuada por bomba de cálcio que bombeia os íons cálcio para fora da fibra muscular lisa de volta para o líquido extracelular ou para o retículo sarcoplasmático, se presente. Essa bomba é de ação lenta, em comparação com a bomba de ação rápida do retículo sarcoplasmático no músculo esquelético. Portanto, uma só contração do músculo liso dura geralmente segundos em vez de centésimos a décimos de segundo, como ocorre no músculo esquelético.

Capítulo 8 Excitação e Contração do Músculo Liso

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103

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O Coração 9.

O Músculo Cardíaco; o Coração como uma Bomba e a Função dasValvas Cardíacas

10.

Excitação Rítmica do Coração

11.

O Eletrocardiograma Normal

12.

Interpretação Eletrocardiográfica das Anormalidades do Músculo Cardíaco e do Fluxo Sanguíneo Coronariano: Análise Veto ri a l

13.

Arritmias Cardíacas e sua Interpretação Eletrocardiográfica

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O Músculo Cardíaco; o Coração como uma Bomba e a Função das Valvas Cardíacas

*

%i•

Com este capítulo, começaremos a discussão do coração e do sistema circulatório. O coração, ilustrado na Figura 9-1, é na verdade formado por duas bombas distintas: o coração direito, que bombeia o sangue para os pulmões, e o coração esquerdo, que bombeia o sangue para os órgãos periféricos. Por sua vez, cada um desses corações é bomba pulsátil de duas câmaras, composta por um átrio e um ventrículo. Cada átrio é fraca bomba de escova (primer pump) para o ventrículo, ajudando a propelir o sangue para seu interior. Os ventrículos, por sua vez, fornecem a força de bombeamento principal que propele o sangue através (1) da circulação pulmonar, partindo do ventrículo direito, ou (2) da circulação periférica, do ventrículo esquerdo. Mecanismos especiais no coração promovem a sucessão contínua de contrações cardíacas, chamadas ritmo cardíaco, transmitindo potenciais de ação pelo músculo cardíaco, causando os batimentos rítmicos do coração. Esse controle rítmico será explicado no Capítulo 10. Neste capítulo, explicaremos como o coração atua como bomba, começando com as características especiais do coração em si.

Anatomia Fisiológica do Músculo Cardíaco A Figura 9-2 mostra a histologia típica do miocárdio, demonstrando como fibras musculares cardíacas se dispõem em malha ou treliça com as fibras se dividindo, se recombinando e, de novo, se separando. Pode-se também imediatamente observar a partir dessa figura que o músculo cardíaco é estriado, como um típico músculo esquelético. Além disso, o músculo cardíaco contém miofibrilas típicas, com filamentos de actina e miosina, quase idênticos aos encontrados nos músculos esqueléticos; esses filamentos se dispõem lado a lado e deslizam juntos durante as contrações, como ocorre nos músculos esqueléticos (Capítulo 6). Mas em relação a outras características o músculo cardíaco difere bastante do esquelético, como veremos. O Miocárdio como um Sincício. As áreas escuras que cruzam as fibras miocárdicas na Figura 9-2 são referidas como discos intercalados; elas são na verdade membranas celulares que separam as células miocárdicas umas das outras. Isto é, as fibras do músculo cardíaco são feitas

CABEÇA E EXTREMIDADE SUPERIOR

Aorta Artéria pulmonar

Fisiologia do Músculo Cardíaco O coração é composto por três tipos principais de músculo: o músculo atrial, o músculo ventricular e as fibras especializadas excitatórias e condutoras. Os tipos atrial e ventricular de músculo contraem-se quase como os músculos esqueléticos, mas com duração muito maior da contração. As fibras excitatórias e de condução no entanto só se contraem fracamente por conterem poucas fibras contráteis, mas apresentam descargas elétricas rítmicas automáticas, na forma de potenciais de ação, ou fazem a condução desses potenciais de ação pelo coração, representando sistema excitatório que controla os batimentos rítmicos.

Veia cava superior Átrio direito Valva pulmonar Valva tricúspide Ventrículo direito Veia cava inferior

Pulmões T~

Veia pulmonar

Atrio esquerdo Valva mitral Valva aórtica Ventrículo esquerdo

TRONCO E EXTREMIDADE INFERIOR Figura 9-1 Estrutura do coração e fluxo do sangue pelas câmaras e valvas cardíacas. 107

UNIDA

CAPÍTULO 9

Unidade III O Coração

Figura 9-2 Caráter "sincicial” musculares cardíacas.

interconectando

as

fibras

de muitas células individuais, conectadas em série e em paralelo umas com as outras. Em cada disco intercalado, as membranas celulares se fundem entre si, de modo a formarem junções “comunicantes” permeáveis (gap junctions) que permitem rápida difusão, quase totalmente livre, dos íons. Assim, do ponto de vista funcional, os íons se movem com facilidade pelo fluido intracelular, ao longo do eixo longitudinal das fibras miocárdicas, com os potenciais de ação se propagando facilmente de uma célula muscular cardíaca para outra, através dos discos intercalados. Dessa forma, o miocárdio forma sincício de muitas células musculares cardíacas, no qual as células estão tão interconectadas que, quando uma delas é excitada, o potencial de ação se espalha para todas, propagando-se de célula a célula pela treliça de interconexões. O coração é na verdade composto por dois sincícios; o sincício atrial, que forma as paredes dos dois átrios, e o sincício ventricular, que forma as paredes dos ventrículos. Os átrios são separados dos ventrículos por tecido fibroso que circunda as aberturas das valvas atrioventriculares (A-V), entre os átrios e os ventrículos. Normalmente, os potenciais não atravessam essa barreira fibrosa para atingir diretamente os ventrículos a partir do sincício atrial. Em vez disso, eles são conduzidos por meio de sistema especializado de condução, chamado feixe A-V, o feixe de fibras condutoras, com alguns milímetros de diâmetro, discutido em detalhes no Capítulo 10. Essa divisão do músculo cardíaco em dois sincícios funcionais permite que os átrios se contraiam pouco antes da contração ventricular, o que é importante para a eficiência do bombeamento cardíaco.

Potenciais de Ação no Músculo Cardíaco O potencial de ação, registrado na fibra ventricular cardíaca mostrado na Figura 9-3, tem em média 105 mili- volts, o que significa que o potencial intracelular passa de valor muito negativo, por volta de -85 milivolts entre os batimentos, para valor ligeiramente positivo, em torno de +20 milivolts, durante cada batimento. Após o potencial 108

Figura 9-3 Potenciais de ação rítmicos (em milivolts) de fibra de Purkinje e de fibra muscular ventricular registrados por meio de microeletrodos.

em ponta (spike) inicial, a membrana permanece despolarizada durante cerca de 0,2 segundo, exibindo um platô, como mostrado na figura, ao qual se segue repolarização abrupta. A presença desse platô no potencial de ação faz a contração muscular ventricular durar até 15 vezes mais que as contrações observadas no músculo esquelético. O Que Causa o Potencial de Ação Prolongado e o Platô? Neste ponto, deve-se perguntar: Por que o potencial de ação miocárdico é tão longo, e por que ele apresenta o platô, enquanto o do músculo esquelético não o tem? As respostas biofísicas básicas a essas questões foram apresentadas no Capítulo 5, mas serão resumidas também aqui. Pelo menos, duas grandes diferenças nas características das membranas dos músculos cardíaco e esquelético explicam o potencial de ação prolongado e o platô encontrado no miocárdio. Primeiro, o potencial de ação do músculo esquelético é causado quase que inteiramente pela súbita abertura de grande quantidade dos chamados canais rápidos de sódio, o que permite que número imenso de íons sódio entre nas fibras do músculo esquelético vindo do líquido extracelular. Esses canais são denominados “rápidos” porque permanecem abertos apenas por alguns milésimos de segundo e então se fecham de modo abrupto. Ao final desse fechamento, ocorre a repolarização, e o potencial de ação termina dentro de aproximadamente um milissegundo. No músculo cardíaco, o potencial de ação é originado pela abertura de canais de dois tipos: (1) os mesmos canais rápidos de sódio, tais quais nos músculos esqueléticos, e (2) grupo completamente diferente de canais, os canais lentos de cálcio que também são referidos como canais de cálcio-sódio. Essa segunda população de canais difere dos canais de sódio rápidos por serem mais lentos para se abrir, e mais importante por continuarem abertos por vários décimos de segundo. Durante esse tempo, grande

Capítulo 9 O Músculo Cardíaco; o Coração como uma Bomba e a Função das Valvas Cardíacas

UNIDA

quantidade de íons cálcio e sódio penetra nas fibras miocárdicas por esses canais mantendo o prolongado período de despolarização, causando o platô do potencial de ação. Além disso, os íons cálcio, entrando durante a fase de platô, ativam o processo da contração muscular, diferentemente dos íons cálcio que causam as contrações dos músculos esqueléticos originados do retículo sarcoplas- mático intracelular. A segunda grande diferença entre os dois tipos musculares em questão, que ajuda a explicar o potencial de ação prolongado e o platô, é que imediatamente após o início do potencial de ação a permeabilidade da membrana celular miocárdica aos íons potássio diminui aproximadamente por cinco vezes, efeito que não ocorre nos músculos esqueléticos. Essa permeabilidade reduzida ao potássio pode ser o resultado do influxo excessivo de cálcio pelos canais de cálcio-sódio. Independentemente da causa, a redução da permeabilidade ao potássio diminui a saída dos íons potássio com carga positiva durante o platô do potencial de ação e assim impede o retorno rápido do potencial de ação para seu nível basal. Quando os canais de cálcio-sódio lentos se fecham, ao final de 0,2-0,3 segundo, e cessa o influxo de cálcio e sódio, a permeabilidade da membrana aos íons potássio aumenta rapidamente; essa perda rápida de potássio do interior da fibra provoca o retorno imediato do potencial de membrana da fibra em seu nível de repouso, encerrando assim o potencial de ação. Velocidade da Condução do Sinal no Miocárdio. A velocidade de condução do sinal excitatório do potencial de ação, tanto nas fibras musculares atriais como nas ventriculares, é de cerca de 0,3 a 0,5 m/s, ou aproximadamente 1/250 da velocidade nas fibras nervosas mais calibrosas, ou ao redor de 1/10 da velocidade nas fibras musculares esqueléticas. A velocidade de condução no sistema condutor especializado do coração — as fibras de Purkinje — chega a 4 m/s na maior parte do sistema, o que permite condução razoavelmente rápida do sinal excitatório pelas diferentes porções do sistema, como veremos no Capítulo 10. Período Refratário do Miocárdio. O músculo cardíaco, como todos os tecidos excitáveis, é refratário à rees- timulação durante o potencial de ação. Assim, o período refratário do coração é o intervalo de tempo durante o qual o impulso cardíaco normal não pode reexcitar área já excitada do miocárdio, como mostrado à esquerda da Figura 9-4. O período refratário normal do ventrí- culo é de 0,25 a 0,30 segundo, o que equivale aproximadamente à duração do prolongado platô do potencial de ação. Existe ainda o período refratário relativo de cerca de 0,05 segundo, durante o qual é mais difícil excitar o músculo do que nas condições normais, mas que ainda assim pode ser excitado por impulso excitatório mais intenso, como demonstrado pela contração “prematura” no segundo exemplo da Figura 9-4. O período refratário do músculo atrial é bem mais curto que o dos ventrículos (cerca de 0,15 segundo para os átrios, comparado a 0,25 a 0,30 segundo para os ventrículos).

Segundos Figura 9-4 Força da contração muscular ventricular mostrando ainda a duração do período refratário e do período refratário relativo, além dos efeitos de contração prematura. Note que as contrações prematuras não produzem somação das ondas, como observado no músculo esquelético.

Acoplamento Excitação-Contração — a Função dos íons Cálcio e dos

Transversos

Túbulos

O termo “acoplamento excitação-contração” refere-se ao mecanismo pelo qual o potencial de ação provoca a contração das miofibrilas. Isso já foi discutido para os músculos esqueléticos no Capítulo 7. Mais uma vez, existem diferenças desse mecanismo no miocárdio, que têm efeitos importantes sobre as características das contrações cardíacas. Assim como no músculo esquelético, quando o potencial de ação cursa pela membrana do miocárdio, o potencial de ação se difunde para o interior da fibra muscular, passando ao longo das membranas dos túbulos transversos (T). O potencial dos túbulos T, por sua vez, age nas membranas dos túbulos sarcoplasmáticos longitudinais para causar a liberação de íons cálcio pelo retículo sarcoplasmático no sarcoplasma muscular. Após alguns milésimos de segundo, esses íons cálcio se dispersam para as miofibrilas, quando catalisam as reações químicas que promovem o deslizamento, um contra o outro, dos filamentos de miosina e actina, produzindo assim a contração muscular. Até este ponto, o mecanismo de acoplamento excitação-contração é o mesmo encontrado no músculo esquelético, mas existe um segundo efeito muito diferente. Além dos íons cálcio, liberados das cisternas do retículo sarcoplasmático para o sarcoplasma, grande quantidade de íons cálcio adicionais também se difunde para o sarcoplasma, partindo dos próprios túbulos T no momento do potencial de ação por canais dependentes de voltagem na membrana de túbulos T (Fig. 9-5). A entrada de cálcio ativa canais de liberação de cálcio, também chamados canais de receptores de rianodina, na membrana do retículo sarcoplasmático, o que desencadeia a liberação de cálcio para o sarcoplasma. Em seguida, íons cálcio no sarcoplasma interagem com a troponina para iniciar a formação de pontes cruzadas (cross-bridges) e contração, pelo mesmo princípio básico descrito para o músculo esquelético no Capítulo 6. 109

Unidade III O Coração

Fluido extracelular

Ca++ Na+ y_______

ííl

i y -------- V

ATP r

Contração

Relaxamento pelo Ca++

<

§ Figura 9-5 Mecanismo de acoplamento excitação-contração e relaxamento do músculo cardíaco.

Sem esse cálcio adicional dos túbulos T, a força da contração miocárdica ficaria consideravelmente reduzida, pois o retículo sarcoplasmático do miocárdio é menos desenvolvido que o do músculo esquelético e não armazena cálcio suficiente para produzir a contração completa. Por outro lado, os túbulos T do músculo cardíaco têm diâmetro cinco vezes maior que os túbulos do músculo esquelético, o que equivale a volume 25 vezes maior. Além disso, no interior dos túbulos T existe em grande quantidade mucopolissacarídeos com carga eletronegativa que se ligam a íons cálcio, também em grande quantidade mantendo-os sempre disponíveis para se difundirem pelo interior das fibras do miocárdio, quando ocorre o potencial de ação nos túbulos T. A força da contração cardíaca depende muito da concentração de íons cálcio nos líquidos extracelulares. Na verdade, coração colocado em solução livre de cálcio rapidamente para de bater. A razão para isso é que as aberturas dos túbulos T passam diretamente através da membrana da célula miocárdica para o espaço extracelular, ao redor das células, permitindo que esse mesmo líquido extracelular presente no interstício miocárdico circule pelos próprios túbulos T. Consequentemente, a quantidade de íons cálcio, no sistema de túbulos T (isto é, a disponibilidade de íons cálcio para ocasionar a contração cardíaca), depende em grande parte da concentração de íons cálcio no líquido extracelular. À guisa de comparação, a força da contração do músculo esquelético quase não é afetada por mudanças 110

moderadas da concentração de cálcio no líquido extracelular, pois as contrações desses músculos são causadas quase inteiramente pelos íons cálcio liberados pelo retículo sarcoplasmático no interior das fibras musculares esqueléticas. Ao final do platô do potencial de ação cardíaco, o influxo de íons cálcio para o músculo cardíaco é bruscamente interrompido, e os íons cálcio no sarcoplasma são rapidamente bombeados de volta para fora das fibras musculares, tanto para o retículo sarcoplasmático como para o líquido extracelular dos túbulos T. O transporte de cálcio de volta para o retículo sarcoplasmático é realizado com o auxílio de bomba de cálcio-ATPase (Fig. 9-5). Os íons cálcio são removidos da célula também por trocador de sódio-cálcio. O sódio que entra na célula durante essa troca é então transportado para fora da célula pela bomba de sódio-potássio-ATPase. Como resultado, a contração cessa até que ocorra novo potencial de ação. Duração da Contração. O músculo cardíaco começa a se contrair poucos milissegundos após o potencial de ação ter início e continua a se contrair por alguns milissegundos após o final desse potencial de ação. Assim, a duração da contração do miocárdio é principalmente função da duração do potencial de ação, incluindo o platô — por volta de 0,2 segundo, no músculo atrial, e 0,3 segundo, no músculo ventricular.

Capítulo 9 O Músculo Cardíaco; o Coração como uma Bomba e a Função das Valvas Cardíacas

O conjunto dos eventos cardíacos que ocorre entre o início de um batimento e o início do próximo é denominado ciclo cardíaco. Cada ciclo é iniciado pela geração espontânea de potencial de ação no nodo sinusal, como será explicado no Capítulo 10. Esse nodo está situado na parede lateral superior do átrio direito, próximo da abertura da veia cava superior, e o potencial de ação se difunde desse ponto rapidamente por ambos os átrios e, depois, por meio do feixe A-V para os ventrículos. Em virtude dessa disposição especial do sistema de condução, ocorre retardo de mais de 0,1 segundo na passagem do impulso cardíaco dos átrios para os ventrículos. Isso permite que os átrios se contraiam antes dos ventrículos, bombeando assim sangue para o interior dos ventrículos antes do começo da forte contração ventricular. Assim, os átrios agem como bomba de escova para os ventrículos; e os ventrículos por sua vez fornecem a fonte principal de força para propelir o sangue pelo sistema vascular do corpo.

Diástole e Sístole O ciclo cardíaco consiste no período de relaxamento, chamado diástole, durante o qual o coração se enche de sangue, seguido pelo período de contração, chamado sístole. A duração total do ciclo cardíaco, incluindo a sístole e diástole, é a recíproca da frequência cardíaca. Por exemplo, se a frequência cardíaca é de 72 batimentos/min, a duração do ciclo cardíaco é de 1/72 batimentos/min — aproximadamente 0,0139 minuto por batimento, ou 0,833 segundo por batimento.

A Figura 9-6 mostra os diversos eventos que ocorrem no lado esquerdo do coração durante o ciclo cardíaco. As três curvas superiores mostram as variações da pressão na aorta no ventrículo esquerdo e no átrio esquerdo, respectivamente. A quarta curva representa as variações do volume ventricular esquerdo; a quinta, o eletrocardiograma; e a sexta, um fonocardiograma, que é o registro dos sons produzidos pelo coração — principalmente pelas válvulas cardíacas — durante o bombeamento. É especialmente importante que o leitor estude bem os detalhes dessa figura e entenda as causas de todos os eventos ilustrados. Efeito da Frequência Cardíaca na Duração do Ciclo Cardíaco. Quando a frequência cardíaca aumenta, a duração de cada ciclo cardíaco diminui, incluindo as fases de contração e relaxamento. A duração do potencial de ação e o período de contração (sístole) também diminui, mas não por percentual tão alto quanto na fase de relaxamento (diástole). Na frequência cardíaca normal de 72 batimentos/min, a sístole abrange aproximadamente 0,4 de todo o ciclo cardíaco. Quando a frequência cardíaca é três vezes maior que a normal, a sístole é aproximadamente 0,65 do ciclo cardíaco inteiro. Isso significa que o coração, em frequência muito rápida, não permanece relaxado tempo suficiente para permitir o enchimento completo das câmaras cardíacas antes da próxima contração.

Relação do Eletrocardiograma com o Ciclo Cardíaco O eletrocardiograma da Figura 9-6 mostra as ondas P, Q, R, S e T, que serão discutidas nos Capítulos 11, 12 e 13.

Relaxamento isovolumétric o

Figura 9-6 Eventos do ciclo cardíaco para o funcionamento do ventrículo esquerdo, mostrando as variações na pressão do átrio esquerdo, na pressão do ventrículo esquerdo, na pressão da aorta, no volume ventricular, no eletrocardiograma e no fonocardiograma. 111

UNIDA

O Ciclo Cardíaco

Unidade III O Coração

Elas são voltagens elétricas geradas pelo coração e registradas pelo eletrocardiógrafo na superfície do corpo. A onda P é causada pela disseminação da despolari- zação pelos átrios, e isso é seguido pela contração atrial, que causa aumento discreto na curva de pressão imediatamente após a onda P eletrocardiográfica. Passado mais ou menos 0,16 segundo após o início da onda P, as ondas QRS surgem como resultado da despolarização elétrica dos ventrículos, o que inicia a contração ventricular e faz com que a pressão ventricular comece a aumentar, como ilustrado na figura. Portanto, o complexo QRS se inicia pouco antes do início da sístole ventricular. Finalmente, vê-se a onda T ventricular no eletrocardiograma. Ela representa o estágio de repolarização dos ventrículos quando suas fibras musculares começam a relaxar. Portanto, a onda T surge pouco antes do final da contração ventricular.

Função dos Átrios como Bombas de Escova Normalmente, o sangue flui de forma contínua, vindo das grandes veias para os átrios; cerca de 80% do sangue fluem diretamente dos átrios para os ventrículos, mesmo antes da contração atrial. Então, essa contração representa os 20% adicionais para acabar de encher os ventrículos. Desse modo, os átrios funcionam simplesmente como bomba de escova {primer pump), que melhora a eficácia do bombeamento ventricular por no máximo 20%. Entretanto, o coração pode continuar operando, na maioria das circunstâncias, mesmo sem esses 20% a mais de eficiência, pois ele normalmente tem capacidade de bombear de 300% a 400% a mais de sangue do que o necessário para o corpo, nas condições de repouso. Assim, quando os átrios deixam de funcionar a diferença dificilmente será notada, a menos que a pessoa se exercite; sinais agudos de insuficiência cardíaca podem por vezes então aparecer, principalmente falta de ar. Variações da Pressão nos Átrios Ondas a, c e v . Na curva da —

pressão atrial, mostrada na Figura 9-6, observam-se três pequenas elevações da pressão, denominadas ondas a, cev da pressão atrial. A onda a é causada pela contração atrial. Normalmente, a pressão atrial direita aumenta por 4 a 6 mmHg durante a contração atrial, e a pressão atrial esquerda sobe por 7 a 8 mmHg. A onda c ocorre quando os ventrículos começam a se contrair; ela é causada, em parte, pelo ligeiro refluxo de sangue para os átrios, no início da contração ventricular, mas principalmente pelo abaulamento para trás das valvas A-V em direção aos átrios, em virtude da pressão crescente nos ventrículos. A onda v ocorre perto do final da contração ventricular; ela resulta do lento fluxo de sangue das veias para os átrios, enquanto as valvas A-V estão fechadas durante a contração dos ventrículos. Então, quando essa contração termina, as valvas A-V se abrem, permitindo que esse sangue atrial armazenado flua rapidamente para os ventrículos, causando o desaparecimento da onda v.

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Função dos Ventrículos como Bombas Enchimento dos Ventrículos durante a Diástole. Durante a sístole ventricular, grande quantidade de sangue se acumula nos átrios direito e esquerdo, uma vez que as valvas A-V estão fechadas. Dessa maneira, assim que a sístole termina e as pressões ventriculares retornam aos baixos valores diastólicos, as pressões moderadamente altas que se desenvolveram nos átrios durante a sístole ventricular forçam de imediato as valvas A-V a se abrirem, como mostrado pelo aumento do volume ventricular esquerdo na Figura 9-6. Esse é o chamado período de enchimento rápido ventricular. O período de enchimento rápido ocorre aproximadamente durante o primeiro terço da diástole. Durante o segundo terço, quantidade pequena de sangue nas condições normais flui para os ventrículos, sendo esse o sangue que continua a chegar aos átrios, vindo das veias, fluindo diretamente para os ventrículos. Durante o último terço da diástole, os átrios se contraem, dando impulso adicional ao fluxo sanguíneo para os ventrículos; isso responde por mais ou menos 20% do enchimento ventricular total em cada ciclo cardíaco.

Esvaziamento Ventricular durante a Sístole Período de Contração Isovolumétrica (Isométrica). Imediatamente após o início da contração ventricular, a pressão ventricular sobe, de modo abrupto, como mostrado na Figura 9-6, fazendo com que as valvas A-V se fechem. É necessário mais 0,02 a 0,03 segundo para que o ventrículo gere pressão suficiente para empurrar e abrir as válvulas semilunares (aórtica e pulmonar) contra a pressão nas artérias aorta e pulmonar. Portanto, durante esse período os ventrículos estão se contraindo mas não ocorre esvaziamento. Esse é o chamado período de contração isovolumétrica ou isométrica, significando que a tensão aumenta no músculo, mas ocorre pouco ou nenhum encurtamento das fibras musculares. Período de Ejeção. Quando a pressão no interior do ventrículo esquerdo aumenta até pouco acima de 80 mmHg (e a pressão do ventrículo direito, pouco acima de 8 mmHg), a pressão ventricular força a abertura das valvas semilunares. Imediatamente, o sangue começa a ser lançado para diante, para as artérias, e cerca de 70% do seu esvaziamento ocorrem durante o primeiro terço do período de ejeção, e os 30% restantes do esvaziamento nos outros dois terços do período. Assim, o primeiro terço é o chamado período de ejeção rápida, e os demais dois terços, período de ejeção lenta. Período de Relaxamento Isovolumétrico (Isométrico). Ao final da sístole, o relaxamento ventricular começa de modo repentino, fazendo com que as pressões intraventriculares direita e esquerda diminuam rapidamente. As altas pressões nas artérias distendidas que acabaram de ser cheias com o sangue vindo dos ventrículos contraídos voltam a empurrar o sangue de volta para os ventrículos, causando o fechamento das valvas aórtica e pulmonar. Durante mais 0,03 a 0,06 segundo, o músculo ventricu-

Capítulo 9 O Músculo Cardíaco; o Coração como uma Bomba e a Função das Valvas Cardíacas

lar continua a relaxar, mesmo que o volume não se altere, originando o período de relaxamento isovolumétrico ou isométrico. Durante esse período, as pressões intraventriculares diminuem rapidamente de volta aos valores diastólicos. É então que as valvas A-V se abrem para iniciar novo ciclo de bombeamento ventricular. Volume Diastólico Final, Volume Sistólico Final e Débito Sistólico. Durante a diástole, o enchimento normal dos ventrículos aumenta o volume de cada um deles para 110 ou 120 mL. Esse volume é chamado volume diastólico final. Então, à medida que os ventrículos se esvaziam durante a sístole, o volume diminui por aproximadamente 70 mL, o que é chamado de débito sistólico (stroke volume). A quantidade restante em cada ventrí- culo, de 40 a 50 mL, é chamada volume sistólico final. A fração do volume final diastólico que é impulsionada (ejetada) é denominada fração de ejeção — e normalmente equivale a 60%. Quando o coração se contrai fortemente, o volume sistólico final pode chegar a volumes tão baixos quanto 10 a 20 mL. Da mesma maneira, quando grandes quantidades de sangue chegam aos ventrículos durante a diástole, os volumes diastólicos finais podem chegar a 150 ou 180 mL no coração saudável. Pela capacidade de aumentar o volume diastólico final e de diminuir o volume sistólico final, o débito sistólico resultante pode ser aumentado até valores acima do dobro do normal.

Funcionamento das Valvas Valvas Atrioventriculares. As valvas A- V (tricúspide e mitral) evitam o refluxo de sangue dos ventrículos para os átrios durante a sístole, e as valvas semilunares {pulmonar e aórtica) impedem o refluxo da aorta e das artérias pulmonares para os ventrículos durante a diástole. Essas valvas, mostradas na Figura 9-7 para o ventrículo esquerdo, abrem e fecham passivamente. Isto é, elas se

fecham quando o gradiente de pressão retrógrada força o sangue de volta, e se abrem quando o gradiente de pressão para diante leva o sangue à frente. Por razões anatômicas para se fecharem, as valvas A-V, finas e membrano- sas quase não requerem pressão retrógrada, enquanto as semilunares muito mais pesadas requerem fluxo retrógrado rápido por alguns milissegundos. Função dos Músculos Papilares. A Figura 9-7 mostra também os músculos papilares ligados aos folhetos das valvas A-V pelas cordas tendíneas. Os músculos papilares contraem-se ao mesmo tempo que as paredes dos ventrículos, mas ao contrário do que seria esperado não ajudam as valvas a se fechar. Em vez disso, eles puxam as extremidades das valvas em direção aos ventrículos para evitar que as valvas sejam muito abauladas para trás, em direção aos átrios, durante a contração ventricular. Se uma corda tendínea se romper, ou um dos músculos papilares ficar paralisado, a valva se abaúla muito para trás durante a sístole, às vezes tanto que permite grave refluxo, resultando em insuficiência cardíaca grave ou até mesmo letal. Valvas das Artérias Pulmonar e Aórtica. As valvas semilunares aórtica e pulmonar funcionam de modo diferente das valvas A-V. Primeiro, as altas pressões nas artérias, ao final da sístole, fazem com que as valvas sejam impelidas, de modo repentino, de volta à posição fechada, de forma muito diferente do fechamento mais suave das valvas A-V. Segundo, por terem aberturas menores, a velocidade da ejeção do sangue através das valvas aórtica e pulmonar é muito maior que pelas valvas A-V, bem maiores. Além disso, por causa da abertura e do fluxo rápidos, as extremidades das valvas semilunares são sujeitas a abrasões mecânicas muito maiores do que as valvas A-V. Finalmente, as valvas A-V são contidas pela cordoalha tendínea, o que não ocorre com as semilunares. É claro, a partir da anatomia das valvas aórtica e pulmonar (como mostrado pela representação da valva aórtica, na parte de baixo da Fig. 9-7), que elas devem ser constituídas por tecido fibroso especialmente forte, mas ainda assim muito flexível para suportar o estresse físico adicional.

Curva da Pressão Aórtica

Figura 9-7 Valvas mitral e aórtica (as valvas do ventrículo

Quando o ventrículo esquerdo se contrai, a pressão ventricular aumenta rapidamente até que a valva aórtica se abra. Então, após sua abertura, a pressão no ventrículo se eleva bem mais lentamente, como mostrado na Figura 9-6, pois o sangue já flui de imediato do ventrículo para a aorta e de lá para as artérias sistêmicas de distribuição. A entrada de sangue nas artérias faz com que suas paredes sejam distendidas, e a pressão sobe para aproximadamente 120 mmHg. Em seguida, ao final da sístole, quando o ventrículo esquerdo para de ejetar sangue e a valva aórtica se fecha, as paredes elásticas das artérias mantêm a pressão elevada nessas artérias mesmo durante a diástole. A chamada incisura ocorre na curva de pressão aórtica no momento em que a valva aórtica se fecha. Ela é cau-

esquerdo).

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Unidade III O Coração

sada pelo breve período de fluxo sanguíneo retrógrado, imediatamente antes do fechamento valvar, seguido pela cessação abrupta desse refluxo. Após o fechamento da valva aórtica, a pressão na aorta cai vagarosamente durante a diástole, pois o sangue armazenado nas artérias distendidas flui de forma contínua para os vasos periféricos, até retornar às veias. Antes que o ventrículo se contraia de novo, a pressão aórtica, nas condições normais, cai para cerca de 80 mmHg (pressão diastólica), o que equivale a dois terços da pressão máxima de 120 mmHg (pressão sistólica), que é medida na aorta durante a contração ventricular. As curvas de pressão no ventrículo direito e na artéria pulmonar são semelhantes às obtidas no ventrículo esquerdo e na aorta, a não ser pelos valores das pressões de apenas um sexto dos valores dos equivalentes esquerdos, como será discutido no Capítulo 14. Relação entre os Sons Cardíacos e o Bombeamento Cardíaco Ao auscultar o coração com o estetoscópio, não se ouve a abertura das valvas, por ser processo relativamente vagaroso e que normalmente não produz sons. Porém, quando essas valvas se fecham, os folhetos valvares e os líquidos que as banham vibram sob a influência da variação abrupta da pressão, originando sons que se disseminam em todas as direções do tórax. Quando os ventrículos se contraem, ouve-se primeiro o som causado pelo fechamento das valvas A-V. Essa vibração tem timbre baixo e duração relativamente longa, e é chamada de primeiro som cardíaco (ou primeira bulha). Quando as valvas aórtica e pulmonar se fecham, ao final da sístole, ouve-se rápido estalido por elas se fecharem rapidamente e os tecidos circundantes vibrarem por curto período. Esse é então o segundo som cardíaco (segunda bulha). As causas precisas dos sons cardíacos serão discutidas em detalhes no Capítulo 23, em relação à ausculta dos sons com o estetoscópio.

A produção externa de trabalho pelo ventrículo direito tem normalmente um sexto do valor medido no ventrículo esquerdo por causa das diferenças de seis vezes entre as pressões diastólicas dos dois ventrículos. A produção de trabalho adicional de cada ventrículo, necessária para criar a energia cinética do fluxo sanguíneo, é proporcional à massa de sangue ejetado, multiplicada pelo quadrado da velocidade de ejeção. Geralmente, a produção de trabalho do ventrículo esquerdo necessária para criar a energia cinética do fluxo sanguíneo é de apenas, aproximadamente, 1% da produção de trabalho total do ventrículo e, assim, é ignorado no cálculo do resultado da produção de trabalho total. Mas, em certas circunstâncias anormais, como na estenose aórtica, em que o sangue flui com grande velocidade pela valva estenosada, mais de 50% do trabalho total produzido pode ser despendido para gerar a energia cinética do fluxo sanguíneo.

Análise Gráfica do Bombeamento Ventricular A Figura 9-8 apresenta diagrama que é útil, principalmente, para explicar a mecânica do bombeamento do ventrículo esquerdo. Os componentes mais importantes desse diagrama são as duas curvas denominadas “pressão diastólica” e “pressão sistólica”. Elas são curvas da relação volume-pressão. A curva de pressão diastólica é determinada pelo enchimento do coração com volumes progressivamente crescentes de sangue, medindo-se então a pressão diastólica imediatamente antes do início da contração ventricular, que é a chamada pressão diastólica final do ventrículo. A curva de pressão sistólica é determinada pela medida da pressão sistólica, durante a contração ventricular, para cada volume de enchimento. Observa-se que, até que o volume do ventrículo não contraído ultrapasse o valor de 150 mL, a pressão “diastólica” não chega a aumentar muito. Desse modo, até esse volume, o sangue pode fluir facilmente do átrio para o ventrículo. Acima de 150 mL, a pressão diastólica ventricular sobe rapidamente, em parte por causa do tecido fibroso cardíaco, que não se dis-

Produção de Trabalho pelo Coração O trabalho sistólico do coração (stroke work output) é a quantidade de energia que o coração converte em trabalho a cada batimento, ao bombear o sangue para as artérias. O trabalho sistólico-minuto (minute work output) é a quantidade total de energia convertida em trabalho em 1 minuto, ou seja, o resultado do trabalho produzido multiplicado pelo número de batimentos por minuto (ou frequência cardíaca). A produção cardíaca de trabalho tem dois componentes. O primeiro que consome a maior parte da energia é utilizado para propelir o sangue do sistema venoso, de baixas pressões, para o arterial, de pressões elevadas. Esse é referido como trabalho volume-pressão ou trabalho externo. O segundo componente que consome quantidade mínima de energia é utilizado para acelerar o sangue até sua velocidade de ejeção, pelas valvas aórtica e pulmonar (vencer a inércia). Esse é o componente de energia cinética do fluxo sanguíneo da produção de trabalho pelo coração.

Figura 9-8 Relação entre o volume do ventrículo esquerdo e a

pressão intraventricular durante a sístole e a diástole. Também mostrado pelas linhas vermelhas espessas, é o "diagrama volume-pressão”, retratando as variações do volume e da pressão intraventriculares durante o ciclo cardíaco normal. EW, trabalho externo efetivo. 114

Capítulo 9 O Músculo Cardíaco; o Coração como uma Bomba e a Função das Valvas Cardíacas

Figura 9-9 "Diagrama de volume-pressão”, de-

monstrando mudanças no volume e pressão intraventricular durante um ciclo cardíaco simples (linha vermelha). A área sombreada representa rede de trabalho externo (EW) produzida pelo ventrículo esquerdo durante o ciclo cardíaco.

tenderá mais, e em parte porque o pericárdio que envolve o coração está praticamente em seu limite de volume. Durante a contração ventricular, a pressão “sistólica” se eleva, mesmo com volumes ventriculares baixos, e atinge o máximo com volumes entre 150 e 170 mL. A partir daí, à medida que o volume aumenta ainda mais, a pressão sistólica na realidade diminui sob certas condições, como demonstrado pela porção descendente da curva na Figura 9-8, pois, com grandes volumes como esses, os filamentos de actina e miosina das fibras do músculo cardíaco ficam afastados o suficiente para que a força da contração de cada fibra seja menor que a ótima. Vale reparar, de modo especial nessa figura, que a pressão sistólica máxima para o ventrículo esquerdo normal fica entre 250 e 300 mmHg, mas isso pode variar bastante em função da força cardíaca de cada pessoa e do grau de estímulo pela inervação cardíaca. Para o ventrículo direito normal, a pressão sistólica máxima fica entre 60 e 80 mmHg.

"Diagrama Volume-Pressão" durante o Ciclo Cardíaco; O Trabalho Cardíaco. As linhas vermelhas na Figura 9-8 formam a alça denominada diagrama volume-pressão do ciclo cardíaco para o funcionamento normal do ventrículo esquerdo. Uma versão mais detalhada da alça é mostrada na Figura 9-9. Essa alça é dividida em quatro fases: Fase I: Período de enchimento. Essa fase do diagrama inicia-se com volume ventricular de aproximadamente 50 mL e pressão diastólica de 2 a 3 mmHg. A quantidade de sangue que permanece no coração, 50 mL, após a sístole anterior é chamada volume sistólico final. À medida que o sangue venoso flui do átrio esquerdo para o ventrículo, o volume ventricular normalmente sobe para cerca de 120 mL, sendo esse o volume diastólico final, ou seja, um aumento de 70 mL. Portanto, essa primeira fase é representada pela linha “I” do diagrama volume-pressão, do ponto A ao ponto B, com o

aumento de volume atingindo 120 mL, e a pressão diastólica subindo para cerca de 5 a 7 mmHg. Fase II: Período de contração isovolumétrica. Durante a contração isovolumétrica, o volume do ventrículo não se altera pois todas as válvulas estão fechadas. No entanto, a pressão no interior do ventrículo aumenta até igualar a pressão na aorta, no valor de aproximadamente 80 mmHg, como indicado pelo ponto C. Fase III: Período de ejeção. Durante a ejeção, a pressão sistólica aumenta ainda mais, uma vez que o ventrículo continua a se contrair. Ao mesmo tempo, o volume do ventrículo diminui, pois a valva aórtica agora já está aberta e o sangue flui do interior do ventrículo para a aorta. Assim, a linha “III” ou “período de ejeção” representa as mudanças do volume e da pressão sistólica durante esse período de ejeção. Fase IV: Período de relaxamento isovolumétrico. Ao final do período de ejeção (ponto D), a válvula aórtica se fecha, e a pressão ventricular retorna ao valor da pressão diastólica. A linha “IV” demonstra essa diminuição da pressão intraventricular sem que ocorra variação do volume. Assim, o ventrículo retorna ao ponto de partida, com cerca de 50 mL de sangue residuais em seu interior e sob pressão atrial de 2 a 3 mmHg. O leitor bem familiarizado com os princípios de física reconhecerá que a área delimitada por esse diagrama funcional volume-pressão (área sombreada, demarcada como EW) representa a produção efetiva de trabalho externo (net externai work output) do ventrículo durante o ciclo de contração. Em estudos experimentais da contração cardíaca, esse diagrama é empregado para calcular a produção de trabalho pelo coração. Quando o coração bombeia grandes quantidades de sangue, a área do diagrama de trabalho se alarga muito. Ou seja, ela se estende muito para a direita, pois o ventrículo se enche com mais sangue durante a diástole; e se eleva mais, pois o

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Unidade III O Coração

ventrículo se contrai com maior pressão; e normalmente se prolonga mais para a esquerda, pois o ventrículo se contrai até volume menor — especialmente se o ventrículo for estimulado à maior atividade pelo sistema nervoso simpático.

Conceitos de Pré-carga e Pós-carga. Ao avaliar as propriedades contráteis do coração, é importante especificar o grau de tensão do músculo quando ele começa a se contrair, que é a chamada pré-carga, e especificar a carga contra a qual o músculo exerce sua força contrátil, chamada pós-carga. Para a contração cardíaca, a pré-carga é geralmente considerada como a pressão diastólica final quando o ventrículo está cheio. A pós-carga do ventrículo é a pressão na aorta à saída do ventrículo. Na Figura 9-8, isto corresponde à pressão sistólica, descrita na fase III do diagrama volume-pressão. (Às vezes, a pós-carga é praticamente considerada como a resistência da circulação, em lugar da pressão.) A importância dos conceitos de pré-carga e pós-carga é atribuída principalmente ao fato de que, em muitas condições funcionais anormais do coração ou da circulação, a pressão durante o enchimento do ventrículo (pré- carga), a pressão arterial contra a qual o ventrículo deve exercer a contração (a pós-carga), ou ambas, podem estar seriamente alteradas em relação ao normal. Energia Química Necessária para a Contração Cardíaca: O Uso de Oxigênio pelo Coração O miocárdio, assim como os músculos esqueléticos, utiliza energia química para realizar o trabalho de contração. Aproximadamente 70% a 90% dessa energia geralmente deriva do metabolismo oxidativo dos ácidos graxos, com cerca de 10% a 30% vindo de outros nutrientes, especialmente lactato e glicose. Assim, a intensidade (ou velocidade) do consumo de oxigênio pelo coração é medida excelente da energia química liberada enquanto o coração realiza seu trabalho. As diferentes reações químicas que liberam essa energia serão discutidas nos Capítulos 67 e 68. Estudos experimentais mostraram que o consumo de oxigênio do coração e o gasto de energia química durante a contração estão diretamente relacionados à área sombreada total na Figura 9-8. Essa porção sombreada consiste no trabalho externo (EW), como explicado antes, e uma porção adicional chamada de energia potencial, rotulado de PE. A energia potencial representa o trabalho adicional que pode- ria ser realizado pela contração do ventrículo se o ventrículo devesse esvaziar completamente todo o sangue na sua câmara, a cada contração. O consumo de oxigênio também tem sido demonstrado ser quase proporcional à tensão que ocorre no músculo cardíaco durante a contração, multiplicada pela duração do tempo que a contração persiste, chamada de índice tensão-tempo. Pela tensão ser alta quando a pressão sistólica é alta, correspondentemente mais oxigênio é usado. Igualmente, quantidade maior de energia química é gasta mesmo na pressão sistólica normal quando o ventrículo direito é anormalmente dilatado por conta da tensão do músculo cardíaco, durante

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a contração, é proporcional à pressão vezes o diâmetro do ventrículo. Isso se torna especialmente importante na insuficiência cardíaca, quando o ventrículo cardíaco está dilatado e paradoxalmente a quantidade de energia química, requerida para determinada quantidade de rendimento de trabalho, é maior, embora o coração esteja em insuficiência.

Eficiência da Contração Cardíaca. Durante a contração do músculo cardíaco, a maior parte da energia química consumida é convertida em calor e, em menor proporção, em trabalho. A proporção entre a produção de trabalho e a energia química total consumida é denominada eficiência de contração cardíaca ou simplesmente eficiência cardíaca. A eficiência máxima para o coração normal oscila entre 20% e 25%. Na insuficiência cardíaca, essa eficiência pode cair até 5% a 10%.

Regulação do Bombeamento Cardíaco Quando a pessoa se encontra em repouso, o coração bombeia apenas 4 a 6 litros de sangue por minuto. Durante o exercício intenso, pode ser necessário que esse coração bombeie de quatro a sete vezes essa quantidade. Os meios básicos de regulação do volume bombeado são (1) regulação cardíaca intrínseca, em resposta às variações no aporte do volume sanguíneo em direção ao coração e (2) controle da frequência cardíaca e da força de bombeamento pelo sistema nervoso autonômico.

Regulação Intrínseca do Bombeamento Cardíaco — o Mecanismo de Frank-Starling No Capítulo 20, veremos que, na maioria das condições, a quantidade de sangue bombeada pelo coração a cada minuto em geral é determinada pelo volume de sangue que chega ao coração pelas veias, o chamado retorno venoso. Cada tecido periférico do corpo controla seu fluxo local de sangue, e todos os fluxos locais se combinam e retornam pelas veias para o átrio direito, compondo o retorno venoso. O coração, por sua vez automaticamente bombeia esse sangue que chegou até ele para as artérias, para que volte a circular ao longo do circuito. Essa capacidade intrínseca do coração de se adaptar a volumes crescentes de afluxo sanguíneo é conhecida como mecanismo cardíaco de Frank-Starling, em homenagem a Otto Frank e Ernest Starling, dois grandes fisio- logistas do século passado. Basicamente, o mecanismo de Frank-Starling afirma que quanto mais o miocárdio for distendido durante o enchimento, maior será a força da contração e maior será a quantidade de sangue bombeada para a aorta. Ou, em outras palavras: Dentro de limites fisiológicos, o coração bombeia todo o sangue que a ele retorna pelas veias. Qual a Explicação do Mecanismo de Frank-Starling? Quando quantidade adicional de sangue chega aos ventrículos, o músculo cardíaco é mais distendido. Isso por sua vez leva o músculo a se contrair com força aumentada,

Capítulo 9 O Músculo Cardíaco; o Coração como uma Bomba e a Função das Valvas Cardíacas

Curvas de Função Ventricular Uma das melhores maneiras de expressar a capacidade funcional dos ventrículos para bombear o sangue é por meio das curvas de função ventricular, como mostrado nas Figuras 9-10 e 9-11. A Figura 9-10 apresenta tipo de curva denominada curva do trabalho sistólico. Repare que, à medida que a pressão atrial aumenta em qualquer dos lados do coração, o trabalho sistólico desse mesmo lado também aumenta, até alcançar seu limite de capacidade de bombeamento ventricular. A Figura 9-11 mostra outro tipo de curva de função ventricular, chamada curva do volume ventricular. As duas curvas dessa figura representam a função de ambos os ventrículos do coração humano, baseadas em dados extrapolados a partir de animais inferiores. Quando se elevam as pressões atriais esquerda e direita, o volume ventricular por minuto respectivo também aumenta. Assim, as curvas de função ventricular são outra maneira de representar o mecanismo de Frank-Starling car

Trabalho sistólico

Trabalho sistólico

Pressão média de átrio esquerdo (mmHg)

Pressão média de átrio direito (mmHg)

díaco. Ou seja, enquanto os ventrículos se enchem em resposta a maiores pressões atriais, o volume de cada ventrículo e a força da contração cardíaca também se elevam, levando o coração a bombear maiores quantidades de sangue para as artérias.

Controle do Coração pela Inervação Simpática e Parassimpática A eficácia do bombeamento cardíaco é também controlada pelos nervos simpáticos e parassimpáticos (vagos) que inervam de forma abundante o coração, como mostrado na Figura 9-12. Para determinados níveis de pressão atrial, a quantidade de sangue bombeada a cada minuto (o débito cardíaco) com frequência pode ser aumentada por mais de 100% pelo estímulo simpático. E, por outro lado, o débito pode ser diminuído até zero, ou quase zero, por estímulo vagai (parassimpático). Mecanismos de Excitação Cardíaca pelos Nervos Simpáticos. Estímulos simpáticos potentes podem aumentar a frequência cardíaca em pessoas adultas jovens,

Figura 9-11 Curvas aproximadas do débito volumétrico ventricular normal para os ventrículos direito e esquerdo de

corações humanos normais em repouso, conforme dados extrapolados a partir de dados obtidos de cães e de humanos.

Figura 9-10 Curvas de função ventricular esquerda registrada em cães, apresentando o trabalho sistólico ventricular como função das pressões médias dos átrios direito e esquerdo. (Curvas reconstruídas a partir de dados em Sarnoff SJ: Myocardial contractility as described by ventricular function curves. Physiol Rev 35:107, 1955.)

Figura 9-12 Inervação simpática e parassimpática do coração. (Os nervos vagos cardíacos são nervos parassimpáticos.)

117

UNIDA

pois os filamentos de miosina e actina ficam dispostos em ponto mais próximo do grau ideal de superposição para a geração de força. Assim, o ventrículo em função de seu enchimento otimizado automaticamente bombeia mais sangue para as artérias. Essa capacidade do músculo distendido de se contrair com maior produção de trabalho até seu comprimento ideal é característica de todos os músculos estriados, como já vimos no Capítulo 6, e não somente do miocárdio. Quando ocorre aumento do volume de sangue, existe ainda mais um mecanismo que amplifica o bombeamento, além do efeito extremamente importante do aumento de volume do miocárdio. A distensão das paredes do átrio esquerdo aumenta diretamente a frequência cardíaca por 10% a 20%; isso também ajuda a aumentar a quantidade de sangue bombeada a cada minuto, apesar dessa contribuição ser bem mais modesta que a do mecanismo de Frank-Starling.

Unidade III O Coração

desde seu valor normal de 70 batimentos/min até 180 a 200 e raramente até 250 batimentos/min. Além disso, estímulos simpáticos aumentam a força da contração cardíaca até o dobro da normal, aumentando desse modo o volume bombeado de sangue e aumentando sua pressão de ejeção. Portanto, a estimulação simpática com frequência é capaz de aumentar o débito cardíaco até seu dobro ou triplo, além do aumento do débito, originado pelo mecanismo de Frank-Starling, como já discutido. Por outro lado, a inibição dos nervos simpáticos pode diminuir moderadamente o bombeamento cardíaco da seguinte maneira: sob circunstâncias normais, as fibras nervosas simpáticas do coração têm descarga contínua, mas em baixa frequência suficiente para manter o bombeamento cerca de 30% acima do que seria sem a presença de estímulo simpático. Assim, quando a atividade do sistema nervoso simpático é deprimida até valores abaixo do normal, ocorre a diminuição da frequência cardíaca e da força de contração muscular ventricular, diminuindo dessa forma o bombeamento cardíaco por até 30% abaixo do normal. Estimulação Parassimpática (Vagai) do Miocárdio. A forte estimulação das fibras nervosas parassimpáticas dos nervos vagos do coração pode chegar a parar os batimentos por alguns segundos, mas então o coração usualmente “escapa” e volta a bater entre 20 e 40 vezes por minuto, enquanto o estímulo parassimpático continuar. Ainda mais, um estímulo vagai forte pode diminuir a força de contração miocárdica por 20% a 30%. As fibras vagais estão dispersas, em grande parte, pelos átrios e muito pouco nos ventrículos, onde realmente ocorre a geração da força de contração. Isso explica o fato da estimulação vagai reduzir principalmente a frequência cardíaca e não diminuir de modo acentuado a força de contração. Mesmo assim, a combinação dos efeitos da redução importante da frequência, com leve diminuição da força de contração, pode diminuir o bombeamento ventricular em 50% ou mais. Efeito dos Estímulos Simpáticos e Parassimpáticos na Curva da Função Cardíaca. A Figura 9-13 mostra quatro curvas de função cardíaca. Elas são semelhantes às curvas de função ventricular da Figura 9-11. Entretanto, elas representam o funcionamento do coração como um todo e não de um ventrículo isolado; elas mostram também a relação entre a pressão do átrio direito no influxo ao coração direito e o débito cardíaco na saída do sangue do ventrículo esquerdo para a aorta. As curvas da Figura 9-13 demonstram que, para qualquer pressão atrial inicial, o débito cardíaco sobe durante os maiores estímulos simpáticos e cai durante estímulos parassimpáticos intensos. Essas variações do débito, resultantes da estimulação do sistema nervoso autônomo, resultam tanto das variações da frequência cardíaca como das variações da força contrátil do coração, pois ambas se alteram em resposta ao estímulo nervoso.

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Figura 9-13 Efeitos de diferentes graus de estimulação simpática e parassimpática sobre a curva de débito cardíaca.

Efeito dos íons Potássio e Cálcio no Funcionamento Cardíaco Na discussão dos potenciais de membranas, no Capítulo 5, foi ressaltado que os íons potássio têm efeito acentuado sobre os potenciais das membranas, e, no Capítulo 6, vimos que os íons cálcio têm participação especialmente importante na ativação do processo de contração muscular. Desse modo, é de se esperar que a concentração de cada um desses íons nos líquidos extracelulares tenha efeitos importantes sobre o bombeamento cardíaco. Efeitos dos íons Potássio. O excesso de potássio nos líquidos extracelulares pode fazer com que o coração se dilate e fique flácido, além de diminuir a frequência dos batimentos. Grandes quantidades podem vir a bloquear a condução do impulso cardíaco dos átrios para os ventrículos pelo feixe A-V. A elevação da concentração de potássio para apenas 8 a 12 mEq/L — duas a três vezes o valor normal — pode provocar fraqueza tão acentuada e ritmo de batimentos tão anormal que chegam a ser fatais. Esses efeitos resultam, em parte, do fato da alta concentração de potássio nos líquidos extracelulares diminuir o potencial de repouso das membranas das fibras miocárdicas, como explicado no Capítulo 5. Isto é, a alta concentração de potássio, no fluido extracelular, despolariza parcialmente a membrana celular, deixando o potencial de membrana menos negativo. À medida que o potencial de membrana diminui, a intensidade do potencial de ação também diminui, o que faz as contrações do coração serem progressivamente mais fracas. Efeito dos íons Cálcio. O excesso de íons cálcio causa efeitos quase opostos aos dos íons potássio, induzindo o coração a produzir contrações espásticas. A causa disso é o efeito direto dos íons cálcio na deflagração do processo contrátil cardíaco, como explicado acima neste capítulo.

Capítulo 9 O Músculo Cardíaco; o Coração como uma Bomba e a Função das Valvas Cardíacas

Figura 9-14 Constância do débito cardíaco até o valor da pressão de 160 mmHg. Apenas quando a pressão arterial aumenta além desse limite normal ocorre queda significativa do débito cardíaco, em decorrência dessa sobrecarga de pressão.

Por outro lado, a deficiência dos íons cálcio causa flacidez cardíaca, semelhante à causada pelo aumento do potássio. Felizmente, porém, os níveis de íons cálcio no sangue normalmente são mantidos dentro de faixa bem estreita. Assim, os efeitos cardíacos das concentrações anormais de cálcio raramente se apresentam como uma preocupação clínica.

Efeito da Temperatura no Funcionamento Cardíaco A temperatura corporal aumentada, como ocorre quando alguém tem febre, provoca aumento muito importante da frequência cardíaca às vezes até ao dobro do valor normal. A diminuição da temperatura provoca queda da frequência, caindo até a poucos batimentos por minuto, quando a pessoa está próxima à morte por hipotermia, com a temperatura corpórea entre 15° e 21°C. Provavelmente, isso é decorrente do fato de o calor aumentar a permeabilidade das membranas do músculo cardíaco aos íons que controlam a frequência cardíaca, com resultante aceleração do processo de autoestimulação. Em geral, a força contrátil do coração é temporariamente melhorada por aumentos moderados da temperatura, como o que acontece durante o exercício, mas elevações prolongadas da temperatura exaurem os sistemas metabólicos do coração e podem acabar causando fraqueza. Portanto, o funcionamento ótimo do coração depende em grande parte do controle adequado da temperatura corporal por seus mecanismos de controle, explicados no Capítulo 73.

Note pela Figura 9-14 que o aumento da pressão na aorta não reduz o débito cardíaco até que se atinja o valor de pressão arterial média de 160 mmHg. Em outras palavras, isso equivale a dizer que, durante o funcionamento cardíaco normal, com pressões sistólicas arteriais normais (entre 80 e 140 mmHg), a determinação do débito cardíaco é feita quase inteiramente pela facilidade com que o fluxo sanguíneo se escoa através dos tecidos corpóreos que, por sua vez, controlam o retorno venoso do sangue ao coração. Esse é o principal assunto a ser abordado no Capítulo 20.

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UN

O Aumento da Pressão Arterial (até Certo Limite) não Reduz o Débito Cardíaco

o >

(página deixada intencionalmente em branco)

Excitação Rítmica do Coração

O coração é dotado de sistema especial para (1) gerar impulsos elétricos rítmicos que causam contrações rítmicas do miocárdio e (2) conduzir esses impulsos rapidamente por todo o coração. Quando esse sistema funciona normalmente, os átrios se contraem aproximadamente um sexto de segundo antes da contração ventricular, o que permite o enchimento dos ventrículos, antes de bombearem o sangue para os pulmões e para a circulação periférica. Outra característica especial desse sistema é que ele faz com que as diferentes porções do ventrículo se contraiam quase simultaneamente, o que é essencial para gerar pressão, com o máximo de eficiência, nas câmaras ventriculares. Esse sistema rítmico e condutor do coração é suscetível a danos por doenças cardíacas, especialmente à isquemia dos tecidos cardíacos, por causa de circulação coronária deficiente. O resultado com frequência é ritmo cardíaco bizarro ou sequências anormais e contrações das câmaras cardíacas, podendo muitas vezes afetar gravemente a eficiência do bombeamento cardíaco, chegando até a causar morte.

O Sistema Excitatório e Condutor Especializado do Coração A Figura 10-1 mostra o sistema especializado condutor e excitatório do coração que controla as contrações. A figura mostra o nodo sinusal (também chamado nodo sinoatrial ou nodo S-A), no qual são gerados os impulsos rítmicos normais; as vias internodais que conduzem os impulsos do nodo sinusal ao nodo atrioventricular (nodo A-V); o próprio nodo A-V, no qual os impulsos vindo dos átrios são retardados antes de passar para os ventrículos; o feixe A-V, que conduz os impulsos dos átrios para os ventrículos, e os ramos direito e esquerdo do feixe de fibras de Purkinje, que conduzem os impulsos cardíacos para todas as partes dos ventrículos.

Nodo Sinusal (Sinoatrial) O nodo sinusal (também denominado nodo sinoatrial) é uma faixa pequena, achatada e elipsoide, de músculo cardíaco especializado, com aproximadamente 3 milímetros de largura por 15 milímetros de comprimento e 1 milímetro de espessura. Está situado na parede posterolateral superior do átrio direito, imediatamente abaixo e pouco lateral à abertura da veia cava superior. As fibras desse nodo quase não têm filamentos musculares contráteis, e tem cada uma apenas 3 a 5 micrômetros de diâmetro, diferindo dos 10 a 15 micrômetros de diâmetro das fibras atriais musculares que as circundam. Entretanto, as fibras do nodo sinusal se conectam diretamente às fibras musculares atriais, de modo que qualquer potencial de ação que se inicie no nodo sinusal se difunde de imediato para a parede do músculo atrial.

Ritmicidade Elétrica Automática das Fibras Sinusais Algumas fibras cardíacas têm a capacidade de autoexcitação, processo que pode causar descarga automática rítmica e, consequentemente, contrações rítmicas. Isso é de modo especial válido para as fibras do sistema condutor especializado cardíaco, incluindo as fibras do nodo sinusal. Por essa razão, o nodo sinusal controla normalmente a frequência dos batimentos de todo o coração, como veremos adiante neste capítulo. Primeiro, descreveremos essa ritmicidade automática. Mecanismos da Ritmicidade do Nodo Sinusal. A Figura 10-2 mostra potenciais de ação, registrados no interior de fibra do nodo sinusal, de três batimentos cardíacos e como comparação apenas um potencial de ação de fibra muscular ventricular. Note que entre as descargas o “potencial de repouso da membrana” da fibra sinusal tem negatividade de aproximadamente -55 a -60 milivolts, comparada com -85 a -90 milivolts da fibra muscular ventricular. A explicação para essa menor negatividade é que as membranas celulares das fibras sinusais são por natureza mais permeáveis ao cálcio e ao sódio, e as cargas positivas desses íons que cruzam a membrana neutralizam boa parte da negatividade intracelular.

121

UNIDA

CAPÍTULO 10

Unidade III O Coração

Nodo A-V

Nodo sinusal

Feixe A-V Ramo esquerdo

Vias internodais

Ramo direito

Figura 10-1 O nodo sinusal e o sistema de Purkinje do

coração, mostrando ainda o nodo A-V, as vias atriais internodais e os ramos ventriculares.

Segundos Figura 10-2 Descarga rítmica de fibra do nodo sinusal. Comparação do potencial de ação do nodo sinusal com o de fibra muscular ventricular.

Antes de tentar explicar a ritmicidade das fibras nodais sinusais, vamos relembrar o que foi discutido nos Capítulos 5 e 9, mostrando que o miocárdio apresenta três tipos de canais iônicos nas suas membranas que desempenham papéis importantes para deflagrar as variações da voltagem do potencial de ação. Eles são: (1) canais rápidos de sódio, (2) canais lentos de sódio-cálcio e (3) canais de potássio. A abertura dos canais rápidos de sódio, durante poucos décimos de milésimos de segundo, já é responsável pelo potencial em ponta rápido do potencial de ação, observado no músculo ventricular por causa da entrada rápida de íons sódio positivos para o interior da fibra. Em seguida, o “platô” do potencial de ação ventricular é originado em sua grande parte pela abertura mais vagarosa dos canais de sódio-cálcio lentos, durando aproximadamente 0,3 segundo. Por fim, a abertura dos canais de potássio permite a difusão de grandes quantidades de íons positivos de potássio para o exterior da fibra mus 122

cular, trazendo o potencial de membrana de volta a seu nível de repouso. Entretanto, existe diferença no funcionamento desses canais nas fibras do nodo sinusal, pois o seu valor “de repouso” é bem menos negativo — apenas -55 mili- volts na fibra nodal, em lugar dos -90 milivolts na fibra muscular ventricular. Nesse valor de -55 milivolts, os canais rápidos de sódio já foram em sua maioria “inati- vados” o que significa que ficaram bloqueados. A causa disso é que, a qualquer momento em que o potencial da membrana esteja menos negativo que os -55 milivolts, por mais do que poucos milissegundos, as comportas de inativação na membrana celular que fecham os canais de sódio se fecham e assim se mantêm. Dessa maneira, só os canais lentos de sódio-cálcio podem se abrir (isto é, serem “ativados”) e assim deflagrar o potencial de ação. Como resultado, o potencial de ação nodal atrial ocorre mais lentamente que o potencial de ação do músculo ventricular. Além disso, depois de ocorrer o potencial de ação, a volta do potencial para seu estado negativo também ocorre lentamente, diferentemente do retorno abrupto nas fibras ventriculares. Autoexcitação das Fibras do Nodo Sinusal. Em virtude da alta concentração de íons sódio no líquido extracelu- lar por fora da fibra nodal, além do número razoável de canais de sódio já abertos, os íons positivos de sódio tendem a vazar para o interior dessas células. É por isso que, entre os batimentos cardíacos, o influxo de sódio positivamente carregado provoca lento aumento do potencial de membrana de repouso em direção aos valores positivos. Assim, como mostrado na Figura 10-2, o potencial “de repouso” gradualmente aumenta e fica menos negativo entre dois batimentos cardíacos. Quando o potencial atinge o limiar de voltagem de cerca de -40 milivolts, os canais sódio-cálcio são “ativados” originando o potencial de ação. Portanto, basicamente é o vazamento inerente das fibras do nodo sinusal que causa a autoexcitação. Por que esse vazamento de íons sódio e cálcio não faz com que essas fibras permaneçam continuamente despolarizadas? A resposta é que dois eventos que acontecem durante o potencial de ação evitam que isso ocorra. Primeiro, os canais sódio-cálcio se inativam (i. e., se fecham) dentro de 100 a 150 milissegundos após sua abertura, e segundo nesse mesmo tempo grande número de canais de potássio se abre. Assim, o influxo de íons positivos (cálcio e sódio) cessa, enquanto ao mesmo tempo, grandes quantidades de íons positivos de potássio se difundem para o exterior da fibra. Esses dois efeitos nega- tivam o potencial de membrana que volta a seu valor de repouso e, portanto, põe fim ao potencial de ação. Na sequência, os canais de potássio permanecem abertos por mais alguns décimos de segundo, permitindo temporariamente a saída de cargas positivas do interior da célula, resultando em excesso de negatividade dentro da fibra; esse fenômeno se chama hiperpolarização. O estado de hiperpolarização leva de início os valores do potencial de membrana “de repouso” até cerca de -55 a -60 milivolts, quando termina o potencial de ação.

Capítulo 10 Excitação Rítmica do Coração

Por que esse estado de hiperpolarização não se mantém permanentemente? A explicação é que pelos próximos décimos de segundo, após o fim do potencial de ação, cada vez mais canais de potássio vão progressivamente se fechando. O vazamento das cargas de sódio e cálcio para o interior da célula mais uma vez desequilibra e ultrapassa o efluxo de cargas de potássio, fazendo com que o potencial “de repouso” se eleve mais uma vez para, por fim, atingir o limiar de descarga do potencial, em torno de -40 milivolts. E então todo o processo se reinicia: a autoexcitação causa o potencial de ação, a recuperação do potencial de ação, a elevação do potencial “de repouso” até o disparo e finalmente a reexcitação que deflagra mais um ciclo. Esse processo continua indefinidamente durante a vida de cada pessoa.

As Vias Internodais e a Transmissão do Impulso Cardíaco pelos Átrios As extremidades das fibras do nodo sinusal conectam-se diretamente ao tecido muscular atrial circundante. Assim, potenciais de ação originados no nodo sinusal se propagam para diante por essas fibras musculares atriais. Desse modo, o potencial de ação se espalha por toda a massa muscular atrial e, por fim, até o nodo A-V. A velocidade de condução na maior parte do músculo atrial é de cerca de 0,3 m/s, mas a condução é mais rápida, de até 1 m/s em diversas pequenas faixas de tecido atrial. Uma delas, denominada banda interatrial anterior, cursa pelas paredes anteriores dos átrios, alcançando o átrio esquerdo. Adicionalmente, três outras pequenas faixas teciduais se curvam pelas paredes anterior, lateral e posterior dos átrios, terminando no nodo A-V. Elas estão representadas nas Figuras 10-1 e 10-3 e são denominadas respectivamente vias internodais anterior, média e posterior. A causa da maior velocidade de condução nessas faixas é a presença de fibras condutoras especializadas. Essas fibras se assemelham às “fibras de Purkinje” ventriculares, de condução ainda mais rápida, que serão discutidas adiante.

O Nodo Atrioventricular e o Retardo da Condução do Impulso dos Átrios para os Ventrículos O sistema condutor atrial é organizado de tal modo que o impulso cardíaco não se propague dos átrios aos ventrículos muito rapidamente; esse retardo permite que os átrios se contraiam e esvaziem seu conteúdo nos ventrículos antes que comece a contração ventricular. Os responsáveis por esse retardo da transmissão para os ventrículos são principalmente o nodo A-V e suas fibras condutoras adjacentes. O nodo A-V está situado na parede posterior do átrio direito, imediatamente atrás da valva tricúspide, como mostrado na Figura 10-1. A Figura 10-3 mostra diagrama das diversas porções desse nodo, além das suas conexões com as fibras das vias internodais atriais aferentes, e para sua saída o feixe A-V. A figura também mostra os intervalos de tempo aproximados, em frações de segundo,

Figura 10-3 Organização do nodo A-V. Os números representam o intervalo de tempo desde a origem do impulso no nodo sinusal. Os valores foram extrapolados para corações humanos.

entre o início do impulso cardíaco no nodo sinusal, e a sua subsequente chegada ao sistema do nodo A-V. Repare que o impulso após percorrer as vias internodais atinge o nodo A-V cerca de 0,03 segundo após sua origem sinusal. Então ocorre retardo de cerca de 0,09 segundo no próprio nodo A-V, antes que o impulso alcance a porção penetrante do feixe A-V, pelo qual atinge os ventrículos. Retardo final, de cerca de 0,04 segundo, ocorre nesse feixe penetrante, que é composto por múltiplos e delgados fascículos que atravessam o tecido fibroso que separa os átrios dos ventrículos. Assim, o retardo total no nodo A-V e no sistema do feixe A-V é de aproximadamente 0,13 segundo. Isso, somado ao retardo de 0,03 segundo, desde o nodo sinusal até o nodo A-V, resulta em 0,16 segundo de retardo antes que o impulso excitatório chegue finalmente ao tecido contrátil ventricular. Causa da Condução Lenta. A condução lenta, nas fibras transicionais, nodais e do feixe penetrante A-V, é explicada em grande parte pelo reduzido número de junções comunicantes {gap junctions) entre as sucessivas células das vias de condução, de modo que existe grande resistência para a passagem de íons excitatórios de uma fibra condutora para a próxima. Desse modo, é fácil perceber por que cada célula é sucessivamente mais lenta em sua ativação.

Transmissão Rápida no Sistema de Purkinje Ventricular A condução do nodo A-V, pelo feixe A-V, para os ventrículos é feita pelas fibras de Purkinje especializadas. Exceto em sua porção inicial, onde atravessam a barreira fibrosa 123

Unidade III O Coração

A-V, elas têm características funcionais que são praticamente opostas às das fibras do nodo A-V. São fibras muito calibrosas, mesmo maiores que as fibras musculares normais do ventrículo, e conduzem potenciais de ação com velocidade de 1,5 a 4,0 m/s, cerca de seis vezes maior que a do músculo ventricular comum e 150 vezes maior que a velocidade de algumas das fibras do nodo A-V. Isso permite a transmissão quase instantânea do impulso cardíaco por todo o restante do músculo ventricular. A transmissão rápida dos potenciais de ação, pelas fibras de Purkinje, é creditada à permeabilidade muito alta das junções comunicantes nos discos intercalados, entre as sucessivas células que constituem as fibras de Purkinje. Dessa maneira, os íons são facilmente transmitidos de uma célula à próxima, aumentando a velocidade de transmissão. As fibras de Purkinje também contêm muito poucas miofibrilas, o que significa que elas pouco ou nada se contraem durante a transmissão do impulso. Transmissão Unidirecional pelo Feixe A-V. Uma característica especial do feixe A-V é a incapacidade, exceto em estados anormais, dos potenciais de ação de serem conduzidos retrogradamente para os átrios a partir dos ventrículos. Isso impede a reentrada de impulsos cardíacos por essa via, dos ventrículos para os átrios, permitindo apenas condução anterógrada dos átrios para os ventrículos. Além disso, deve ser lembrado que, exceto pelas fibras do feixe A-V, os átrios e os ventrículos são completamente separados por barreira fibrosa contínua, parte da qual é mostrada na Figura 10-3. Essa barreira normalmente funciona como isolante para evitar a passagem do impulso dos átrios para os ventrículos por qualquer via que não a anterógrada pelo próprio feixe A-V. (Em casos muito raros, parte anormal do músculo atravessa a barreira fibrosa em mais um ponto, além do feixe A-V. Nesses casos, o impulso cardíaco pode reentrar nos átrios a partir dos ventrículos e causar arritmias graves.) A Distribuição das Fibras de Purkinje nos Ventrículos — Os Ramos Direito e Esquerdo. Após atravessar o tecido fibroso entre os átrios e os ventrículos, a porção distai do feixe A-V se prolonga para baixo, pelo septo interventri- cular por 5 a 15 milímetros em direção ao ápice cardíaco, como mostrado nas Figuras 10-1 e 10-3. Nesse ponto, o feixe se divide nos ramos direito e esquerdo do feixe que cursam pelo endocárdio respectivamente nos dois lados do septo ventricular. Cada ramo se dirige para o ápice cardíaco progressivamente dividindo-se em ramos cada vez menores. Esses ramos por sua vez se dispersam lateralmente em torno de cada câmara ventricular e retornam em direção à base do coração. As extremidades finais das fibras de Purkinje penetram o miocárdio por cerca de um terço da sua espessura e, por fim, ficam contínuas com as fibras musculares do coração. Do momento em que o impulso cardíaco atinge os ramos no septo ventricular, até alcançar as extremidades das fibras de Purkinje, o tempo total despendido é de apenas 0,03 segundo em média. Assim, uma vez que o estímulo tenha atingido o sistema condutor de Purkinje,

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ele se dispersa de modo quase imediato por toda a massa muscular dos ventrículos.

Transmissão do Impulso Cardíaco pelo Músculo Ventricular Uma vez tendo atingida a extremidade final das fibras de Purkinje, o impulso é transmitido para toda a massa muscular ventricular pelas próprias fibras musculares. A velocidade dessa transmissão é de apenas 0,3 a 0,5 m/s, um sexto da das fibras de Purkinje. O músculo cardíaco se enrola em torno das cavidades cardíacas em espiral dupla, com septos fibrosos entre as camadas espiraladas; portanto, o impulso cardíaco não é necessariamente conduzido diretamente para fora para a camada mais superficial do coração, mas, ao contrário, passa por sobre angulações em direção à superfície, acompanhando a direção das espirais. Por causa disso, a transmissão do impulso da superfície endocárdica até a superfície epicárdica leva mais 0,03 segundo, aproximadamente igual ao tempo necessário para a transmissão do impulso por toda a porção ventricular do sistema de Purkinje. Assim, o tempo total de transmissão do impulso cardíaco, desde o início dos ramos ventriculares até a última fibra miocárdica no coração normal é de aproximadamente 0,06 segundo.

Resumo da Dispersão do Impulso Cardíaco ao Longo do Coração A Figura 10-4 mostra de forma resumida a transmissão do impulso cardíaco no coração humano. Os números da figura representam os intervalos de tempo em frações de segundo entre a origem do estímulo, no nodo sinu- sal, e sua chegada em cada ponto respectivo do coração. Note que o impulso se espalha com velocidade moderada pelos átrios, mas tem retardo de mais de 0,1 segundo na região do nodo A-V antes de atingir o feixe A-V no septo. Uma vez atingido esse ponto, ele se espalha muito rapidamente por meio das fibras de Purkinje para toda a superfície endocárdica dos ventrículos. Em seguida, o impulso mais uma vez se espalha com menor rapidez pelo músculo ventricular até as superfícies epicárdicas. É extremamente importante que o estudante aprenda em detalhes o trajeto do impulso cardíaco pelo coração e os tempos precisos de sua chegada a cada parte do coração em separado, pois o conhecimento detalhado desse processo é essencial para a compreensão da eletrocardio- grafia, discutida nos Capítulos 11 a 13.

Controle da Excitação e da Condução no Coração O Nodo Sinusal como Marca-passo Cardíaco A esta altura do que já foi discutido sobre a gênese e a transmissão do impulso cardíaco, nota-se que o impulso normalmente se origina no nodo sinoatrial. Em certas condições anormais isso não acontece. Algumas outras

Capítulo 10 Excitação Rítmica do Coração

Figura 10-4 Transmissão do impulso cardíaco pelo coração,

mostrando o tempo de aparecimento nas diferentes partes do órgão (em frações de segundo, após o aparecimento inicial no nodo sinoatrial).

partes do coração também podem apresentar excitação intrínseca rítmica do mesmo modo que as fibras do nodo sinusal; isso é de modo particular verdadeiro para as fibras do nodo A-V e as de Purkinje. As fibras do nodo A-V, quando não estimuladas a partir de local externo, emitem descargas intrínsecas rítmicas, com frequência aproximada de 40 a 60 vezes por minuto, e as fibras de Purkinje têm frequência de descarga entre 15 e 40 vezes por minuto. Esses valores diferem dos da frequência normal do nodo sinusal, de 70 a 80 vezes por minuto. A questão a ser respondida é: por que o nodo sinusal controla a ritmicidade cardíaca, e não o nodo A-V ou as fibras de Purkinje? A resposta se baseia no fato de que a descarga do nodo sinusal é consideravelmente mais rápida que a autoexcitação natural do nodo A-V e das fibras de Purkinje. A cada descarga sinusal, seu impulso é conduzido para o nodo A-V e para as fibras de Purkinje, causando assim a descarga de suas membranas excitáveis. Mas o nodo sinusal pode de novo atingir seu limiar antes que o nodo A-V ou as fibras de Purkinje atinjam seus próprios limiares de autoexcitação. Portanto, o novo estímulo sinusal descarrega o nodo A-V e as fibras de Purkinje antes que suas autoexcitações ocorram. Assim, o nodo sinusal controla o batimento cardíaco porque sua frequência de descargas rítmicas é mais alta que a de qualquer outra porção do coração. Portanto, o nodo sinusal é praticamente sempre o marca-passo do coração normal. Marca-passos Anormais — Marca-passo "Ectópico". Ocasionalmente, alguma outra parte do coração desen

volve frequência de descargas rítmicas mais rápidas que a do nodo sinusal. Por exemplo, isso às vezes acontece no nodo A-V ou nas fibras de Purkinje quando um deles fica anormal. Nesses casos, o marca-passo passa a ser o nodo A-V ou as fibras de Purkinje excitadas. Sob certas condições mais raras, um local no músculo atrial ou ven- tricular desenvolve excitabilidade excessiva e passa a ser o marca-passo. Um marca-passo em qualquer lugar que não o nodo sinusal é referido como marca-passo “ectópico”. O marcapasso ectópico produz sequências anormais da contração das diferentes partes do coração e pode comprometer de modo significativo o bombeamento. Outra causa de troca do marca-passo é o bloqueio da condução do impulso cardíaco do nodo sinusal para as demais porções do coração. O novo marca-passo, então, mais frequentemente se situa no nodo A-V ou nas porções penetrantes do feixe A-V a caminho dos ventrículos. Quando ocorre bloqueio A-V — ou seja, quando o impulso cardíaco falha em passar dos átrios para os ventrículos pelo sistema nodal e pelo feixe A-V —, os átrios continuam a se contrair com a frequência normal do nodo sinoatrial, enquanto novo marca-passo geralmente se desenvolve no sistema ventricular de Purkinje, conduzindo o músculo ventricular a novas frequências, entre 15 e 40 batimentos por minuto. Após bloqueio A-V repentino, o sistema de Purkinje não inicia imediatamente a emissão de impulsos, mas apenas após o intervalo de 5 a 20 segundos, pois antes do bloqueio as fibras de Purkinje estavam “sobrepujadas” (overdriven) pelos rápidos impulsos sinusais e se encontravam consequentemente em estado de supressão. Durante esses 5 a 20 segundos, os ventrículos não bombeiam sangue, e a pessoa desmaia após 4 a 5 segundos, em virtude da falta de fluxo sanguíneo para o cérebro. Essa retomada tardia dos batimentos cardíacos é chamada síndrome de Stokes-Adams. Se esse período de atraso se prolongar muito, pode ocasionar a morte.

O Papel das Fibras de Purkinje na Sincronia da Contração do Músculo Ventricular Fica claro, a partir da nossa descrição do sistema de Purkinje, que normalmente o impulso cardíaco chega a quase todas as porções do coração dentro de pequeno intervalo de tempo, excitando a primeira fibra muscular ventricular apenas 0,03 a 0,06 segundo antes de excitar o último cardiomiócito ventricular. Isso faz com que todas as porções musculares dos dois ventrículos iniciem sua contração praticamente ao mesmo tempo e em seguida se mantenham contraídos por mais 0,3 segundo. O bombeamento eficaz de ambos os ventrículos depende dessa contração sincrônica. Se o impulso cardíaco tiver de ser conduzido lentamente pelos ventrículos, boa parte da massa muscular irá se contrair antes da massa restante; nesse caso, o efeito global do bombeamento ficará bastante prejudicado. Na realidade, em alguns casos de debilidade cardíaca, muitos dos quais serão dis125

Unidade III O Coração

cutidos nos Capítulos 12 e 13, ocorre transmissão lenta, e a eficácia do bombeamento pode ficar reduzida por até 20% a 30%.

Controle da Ritmicidade Cardíaca e Condução de Impulsos pelos Nervos Cardíacos: os Nervos Simpáticos e Parassimpáticos O coração recebe inervação pelos nervos simpáticos e pelos parassimpáticos, como mostrado na Figura 9-10 do Capítulo 9. Os nervos parassimpáticos (vagos) distribuem-se majoritariamente para os nodos S-A e A-V, pouco menos para a musculatura atrial e muito pouco para o músculo ventricular. Os nervos simpáticos, por outro lado, distribuem-se por todas as porções do coração com forte representação no músculo ventricular, bem como em outras áreas. A Estimulação Parassimpática (Vagai) Pode Reduzir ou até Mesmo Bloquear o Ritmo e a Condução — o "Escape Ventricular". A estimulação da inervação parassimpática do coração (nervos vagos) provoca liberação do hormônio acetilcolina pelas terminações vagais. Esse hormônio tem dois efeitos principais sobre o coração. Primeiro, ele diminui o ritmo do nodo sinusal e, segundo, ele reduz a excitabilidade das fibras juncionais A-V entre a musculatura atrial e o nodo A-V, lentificando assim a transmissão do impulso cardíaco para os ventrículos. A estimulação vagai, leve a moderada, reduz a frequência cardíaca frequentemente até cerca da metade do valor normal. E a estimulação intensa dos vagos pode interromper por completo a excitação rítmica do nodo sinusal ou pode bloquear a transmissão do impulso cardíaco dos átrios para os ventrículos pelo nodo A-V. Em ambos os casos, os sinais excitatórios não são conduzidos para os ventrículos. O batimento ventricular é interrompido por 5 a 20 segundos, mas então algum ponto das fibras de Purkinje, mais comumente na porção septal interventricular do feixe A-V, desenvolve ritmo próprio, causando contração ventricular na frequência de 15 a 40 batimentos por minuto. Esse fenômeno é denominado escape ventricular. Mecanismo dos Efeitos Vagais. A liberação de acetilcolina pelas terminações vagais aumenta muito a permeabilidade da membrana aos íons potássio, permitindo o rápido vazamento desse íon para fora das fibras condu- toras. Isso provoca aumento da negatividade no interior das células, efeito esse conhecido como hiperpolariza- ção, que torna esses tecidos excitáveis muito menos excitáveis, como explicado no Capítulo 5. No nodo sinusal, o estado de hiperpolarização baixa o potencial “de repouso” da membrana das fibras sinusais até nível consideravelmente mais negativo que o usual, entre -65 e -75 milivolts, em lugar dos -55 a -60 mili- volts normais. Portanto, a subida inicial do potencial de membrana sinusal, devida ao influxo de sódio e cálcio, exige muito mais tempo para atingir o potencial limiar para a excitação. Isso reduz em muito a frequência da ritmicidade dessas fibras sinusais. Se o estímulo vagai for

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suficientemente intenso, é possível interromper por completo a autoexcitação desse nodo. No nodo A-V, o estado de hiperpolarização provocado pela estimulação vagai faz com que fique mais difícil para as pequenas fibras atriais que chegam ao nodo gerarem eletricidade suficiente para excitar as fibras nodais. Portanto, o fator de segurança para a transmissão do impulso cardíaco pelas fibras transicionais para as fibras do nodo A-V diminui. A redução moderada simplesmente retarda a condução do estímulo, mas a redução mais intensa bloqueia completamente esse processo. Efeito da Estimulação Simpática sobre o Ritmo Cardíaco e a Condução. A estimulação simpática causa essencialmente efeitos opostos aos observados no coração pela estimulação parassimpática, como se segue. Primeiro, aumentando a frequência de descargas do nodo sinusal. Segundo, aumentando a velocidade da condução, bem como a excitabilidade em todas as porções do coração. Terceiro, aumentando muito a força de contração de toda a musculatura cardíaca, tanto atrial como ventricular, como discutido no Capítulo 9. Em resumo, o estímulo simpático aumenta a atividade global do coração. A estimulação máxima pode praticamente triplicar a frequência cardíaca e duplicar a força de contração. Mecanismo do Efeito Simpático. A estimulação simpática leva à liberação do hormônio norepinefrina pelas terminações nervosas. A norepinefrina por sua vez estimula os receptores adrenérgicos beta-1 mediadores do efeito sobre a frequência cardíaca. O mecanismo preciso pelo qual a estimulação adrenérgica beta-1 atua sobre as fibras musculares do coração ainda não está totalmente esclarecido, mas acredita-se que aumente a permeabilidade das fibras aos íons sódio e cálcio. No nodo sinusal, o aumento da permeabilidade sódio-cálcio torna o potencial de repouso mais positivo, provocando também aumento da inclinação da elevação do potencial de membrana durante a diástole em direção ao nível limiar de autoexcitação, acelerando esse processo e, portanto, aumentando a frequência cardíaca. No nodo A-V e nos feixes A-V, o aumento da permeabilidade ao sódio-cálcio torna mais fácil para o potencial de ação excitar as porções sucessivas do sistema condutor, reduzindo o tempo de condução entre os átrios e os ventrículos. O aumento da permeabilidade aos íons cálcio é no mínimo parcialmente responsável pelo aumento da força de contração do miocárdio, sob a influência de estímulo simpático, já que o cálcio desempenha potente papel na excitação e nos processos contráteis das miofibrilas.

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UNIDA

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O Eletrocardiograma Normal Quando o impulso cardíaco passa através do coração, uma corrente elétrica também se propaga do coração para os tecidos adjacentes que o circundam. E pequena parte da corrente se propaga até a superfície do corpo. Se eletrodos forem colocados sobre a pele, em lados opostos do coração, será possível registrar os potenciais elétricos gerados por essa corrente: esse registro é conhecido como eletrocardiograma. A Figura 11-1 mostra o registro de dois batimentos cardíacos de um eletrocardiograma normal.

Características do Eletrocardiograma Normal O eletrocardiograma normal (Fig. 11-1) é composto pela onda P, pelo complexo QRS e pela onda T. O complexo QRS apresenta com frequência mas não sempre três ondas distintas: a onda Q, a onda R e a onda S. A onda P é produzida pelos potenciais elétricos gerados quando os átrios se despolarizam, antes de a contração atrial começar. O complexo QRS é produzido pelos potenciais gerados quando os ventrículos se despolarizam antes de sua contração, isto é, enquanto a onda de

despolarização se propaga pelos ventrículos. Portanto, tanto a onda P como os componentes do complexo QRS são ondas de despolarização. A onda T é produzida pelos potenciais gerados, enquanto os ventrículos se restabelecem do estado de despolarização. Esse processo no músculo ventricular normalmente ocorre 0,25 a 0,35 segundo após a sua despolarização, e a onda T é conhecida como onda de repolarização. Assim, o eletrocardiograma é formado por ondas de despolarização e por ondas de repolarização. Os princípios da despolarização e da repolarização foram discutidos no Capítulo 5. A distinção entre as ondas de despolarização e as ondas de repolarização é tão importante na eletrocardiografia que esclarecimento adicional se faz necessário.

Ondas de Despolarização versus Ondas de Repolarização A Figura 11-2 mostra uma fibra muscular única do coração em quatro fases diferentes do processo de despolarização e de repolarização. Nessa figura, a cor vermelha indica a despolarização. Durante a despolarização, o potencial negativo normal presente no interior da fibra se inverte, ficando levemente positivo no interior, e negativo no exterior.

Átrios Ventrículos

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UNIDA

CAPÍTULO 11

Unidade III O Coração

despolarização

cíT" r£T

+

+ + + + + +++■+"+ + +■+■+ ++

Z1 Figura 11 -3 Acima, Potencial de ação monofásico de fibra do músculo ventricular durante a função cardíaca normal, mostrando a despolarização rápida, seguida pela repolarização lenta, durante a fase de platô, e pela repolarização rápida, já próximo do final do processo. Abaixo, Registro eletrocardiográfico feito simultaneamente.

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Onda de repolarização

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0,30 segundo

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Figura 11-2 Registro da onda de despolarização (A e B) e da onda de repolarização (C e D) de fibra muscular do coração.

Na Figura 11-2A, a despolarização representada pelas cargas positivas vermelhas, no interior, e pelas cargas negativas vermelhas, no exterior da fibra, está se deslocando da esquerda para a direita. A primeira metade da fibra já se despolarizou, enquanto a metade restante ainda está polarizada. Entretanto, o eletrodo esquerdo, situado no exterior da fibra, está em área negativa, e o eletrodo direito está em área positiva; isso faz com que o aparelho registre valor positivo. À direita da fibra muscular, é mostrado o registro das variações que ocorrem no potencial entre os dois eletrodos como mostra o aparelho registrador de alta velocidade. Na Figura 11-2A, observe que, quando a despolarização alcança a metade do comprimento da fibra, o registro sobe até o valor positivo máximo. Na Figura 11-25, a despolarização já se estendeu por toda a fibra muscular, e o registro à direita retornou à linha de base zero porque ambos os eletrodos estão agora em áreas igualmente negativas. A onda completa é uma onda de despolarização, pois resulta da propagação da despolarização ao longo da membrana da fibra muscular. A Figura 11-2C mostra metade do trecho da mesma fibra muscular já repolarizada. A positividade está retornando para o lado externo da fibra. Nesse momento, o eletrodo esquerdo está em área positiva, e o eletrodo direito em área negativa. A polaridade agora é oposta à mostrada na Figura 11-2A. Como consequência, o registro mostrado à direita fica negativo. Na Figura 11-2D, a fibra muscular se repolarizou completamente, e ambos os eletrodos estão agora em áreas 130

positivas, de modo que não existe diferença de potencial entre eles para ser registrada. Assim, no registro à direita o potencial retorna novamente ao zero. Essa onda negativa completa é uma onda de repolarização porque resulta da propagação da repolarização, ao longo da membrana da fibra muscular. Relação entre o Potencial de Ação Monofásico do Músculo Ventricular e as Ondas QRS e T do Eletrocardiograma Padrão. O potencial de ação monofásico do músculo ventricular, discutido no Capítulo 10, dura normalmente de 0,25 a 0,35 segundo. A parte superior da Figura 11-3 mostra um potencial de ação monofásico registrado por um microeletrodo inserido no interior de uma fibra muscular única ventricular. A deflexão inicial, ascendente e íngreme desse potencial de ação é produzida pela despolarização, e o retorno do potencial à linha de base é causado pela repolarização. Na parte inferior da figura, observa-se o registro eletrocardiográfico simultâneo desse mesmo ventrículo, que mostra as ondas QRS surgindo no início do potencial de ação monofásico e a onda T aparecendo no final. Observe, sobretudo, que nenhum potencial é registrado no eletrocardiograma quando o músculo ventricular está completamente polarizado ou completamente despolari- zado. Somente quando o músculo está em parte polarizado e em parte despolarizado é que a corrente flui de uma parte dos ventrículos para outra e, consequentemente, flui também até a superfície do corpo, permitindo o registro eletrocardiográfico.

Relação entre a Contração Atrial e a Ventricular e as Ondas do Eletrocardiograma Antes que a contração do músculo possa ocorrer, é preciso que a despolarização se propague pelo músculo para iniciar os processos químicos da contração. Voltando à Figura 11-1: a onda P ocorre no início da contração dos átrios, e o complexo QRS de ondas ocorre no início da contração dos ventrículos. Os ventrículos permanecem

Capítulo 11 O Eletrocardiograma Normal

contraídos até que a repolarização tenha ocorrido, ou seja, até o final da onda T. Os átrios se repolarizam cerca de 0,15 a 0,20 segundo, após o término da onda P. Quase nesse mesmo instante, o complexo QRS está sendo registrado no eletrocardiograma. Como consequência, a onda de repolarização atrial conhecida como onda T atrial, é em geral encoberta pelo complexo QRS que é muito maior. Por essa razão, raramente se observa uma onda T atrial no eletrocardiograma. A onda de repolarização ventricular é a onda T do eletrocardiograma normal. Normalmente, a repolarização do músculo ventricular começa em algumas fibras, cerca de 0,20 segundo após o início da onda de despolarização (o complexo QRS), mas em muitas outras fibras demora até 0,35 segundo. Assim, o processo de repolarização ventricular se estende por período longo, cerca de 0,15 segundo. Por isso, a onda T do eletrocardiograma normal é uma onda de longa duração, mas sua voltagem é consideravelmente menor que a voltagem do complexo QRS, em parte por causa de sua duração prolongada.

Calibração da Voltagem e do Tempo do Eletrocardiograma Todos os registros eletrocardiográficos são feitos com linhas de calibração apropriadas no papel de registro. Essas linhas de calibração já podem estar traçadas no papel, como ocorre quando se utilizam aparelhos com pena inscritora, ou são registradas no papel ao mesmo tempo em que o eletrocardiograma é registrado, como ocorre nos eletrocardiógrafos de tipo fotográfico. Como mostrado na Figura 11-1, as linhas de calibração horizontais do eletrocardiograma padrão estão dispostas de tal modo que cada 10 linhas horizontais correspondem a 1 milivolt, as linhas horizontais acima da linha de base indicam valores positivos, e as que estão abaixo da linha de base indicam valores negativos. As linhas verticais do eletrocardiograma são as linhas de calibração do tempo. Um eletrocardiograma típico tem velocidade de impressão de 25 milímetros por segundo, embora às vezes sejam usadas velocidades maiores. Portanto, cada 25 milímetros na direção horizontal correspondem a 1 segundo, e cada segmento de 5 milímetros, indicado por linhas verticais escuras, representa 0,20 segundo. Os intervalos de 0,20 segundo estão, por sua vez, divididos em cinco intervalos menores por linhas finas, e cada um desses intervalos menores corresponde a 0,04 segundo. Voltagens Normais do Eletrocardiograma. As voltagens das ondas registradas no eletrocardiograma normal dependem da maneira pela qual os eletrodos são postos em contato com a superfície do corpo e de quão próximos eles estão do coração. Quando um eletrodo é colocado diretamente sobre os ventrículos e um segundo eletrodo é colocado em outro lugar do corpo, distante do coração, a voltagem do complexo QRS pode atingir 3 a 4 milivolts. Mesmo essa voltagem sendo pequena, quando compa

rada com o potencial de ação monofásico de 110 milivolts registrado diretamente na membrana da fibra muscular cardíaca. Quando eletrocardiogramas são registrados por eletrodos colocados nos dois braços ou em um braço e uma perna, a voltagem do complexo QRS é geralmente de 1,0 a 1,5 milivolt desde o pico da onda R até o ponto mais baixo da onda S. Já a voltagem da onda P permanece entre 0,1 e 0,3 milivolt, e a da onda T fica entre 0,2 e 0,3 milivolt. Intervalo P-Q ou P-R. O tempo decorrido entre o início da onda P e o início do complexo QRS corresponde ao intervalo entre o começo da estimulação elétrica dos átrios e o começo da estimulação dos ventrículos. Esse período é denominado intervalo P-Q. O intervalo P-Q normal é de cerca de 0,16 segundo. (Com frequência, esse intervalo é chamado intervalo P-R, porque é comum a onda Q estar ausente.) Intervalo Q-T. A contração do ventrículo dura aproximadamente do início da onda Q (ou da onda R, quando a onda Q está ausente) até o final da onda T. Esse período é denominado intervalo Q-T e tem normalmente cerca de 0,35 segundo. Determinação da Frequência dos Batimentos Cardíacos por meio do Eletrocardiograma. A frequência dos batimentos cardíacos pode ser determinada com facilidade no eletrocardiograma, visto que a frequência cardíaca corresponde ao inverso do intervalo de tempo entre dois batimentos cardíacos sucessivos. Se, de acordo com as linhas de calibração do tempo, o intervalo entre dois batimentos for de 1 segundo, a frequência cardíaca será de 60 batimentos por minuto. O intervalo de tempo normal entre dois complexos QRS sucessivos de adulto é de cerca de 0,83 segundo, o que corresponde a uma frequência cardíaca de 60/0,83 vezes por minuto, ou 72 batimentos por minuto.

Métodos para o Registro de Eletrocardiogramas Às vezes, as correntes elétricas geradas pelo músculo cardíaco durante cada batimento do coração alteram os potenciais elétricos e as polaridades, nos respectivos lados do coração, em menos de 0,01 segundo. Por essa razão, é essencial que qualquer aparelho para registro de eletrocardiogramas seja capaz de responder rapidamente a essas variações dos potenciais.

Aparelhos para Registro de Eletrocardiógrafos Muitos eletrocardiógrafos clínicos modernos utilizam sistemas computadorizados e monitores eletrônicos, ao passo que outros usam registrador com pena inscritora que grava o eletrocardiograma diretamente sobre a folha de papel em movimento. Às vezes, a pena inscritora consiste em um tubo fino com uma das extremidades conectada a um reservatório de tinta e a outra, a extremidade registradora, conectada a um poderoso sistema

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Unidade III O Coração

eletromagnético, capaz de mover a pena de baixo para cima com alta velocidade. À medida que o papel se move para frente, a pena registra o eletrocardiograma. O movimento da pena é controlado por amplificadores eletrônicos apropriados, ligados a eletrodos eletrocardiográficos colocados no paciente. Outros sistemas de registro com pena inscritora utilizam papéis especiais e um estilete inscritor que não necessita de tinta. Um desses tipos de papel fica preto quando exposto ao calor, e o próprio estilete é aquecido por corrente elétrica que flui por sua ponta. Existe outro tipo de papel que fica preto quando uma corrente elétrica flui da ponta do estilete, atravessa o papel e chega aos ele- tródios colocados por baixo do papel. Nesse processo, a ponta do estilete deixa uma linha preta no ponto onde toca o papel.

O Fluxo da Corrente ao Redor do Coração durante o Ciclo Cardíaco Registro de Potenciais Elétricos de uma Massa de Músculo Cardíaco Sincicial Parcialmente Despolarizada A Figura 11-4 mostra uma massa sincicial de músculo cardíaco que recebeu um estímulo na região central. Antes da estimulação, a parte externa das células musculares estava positiva, e a parte interna, negativa. Pelas razões apresentadas no Capítulo 5, durante a discussão sobre os potenciais de membrana, assim que uma área do sincício cardíaco fica despolarizada, cargas negativas escapam para o lado externo das fibras musculares des- polarizadas, tornando essa parte da superfície eletrone- gativa, conforme representado pelos sinais negativos da Figura 11-4. O restante da superfície do coração ainda polarizado é representado pelos sinais positivos. Por isso, quando o terminal negativo de um medidor é conectado à área de despolarização e o terminal positivo é conectado a uma das áreas ainda polarizadas, como mostrado à direita na figura, o registro é positivo.

Figura 11-4 Desenvolvimento de potenciais instantâneos na superfície de uma massa de músculo cardíaco despolarizada na região central. 132

A Figura 11-4 também mostra as leituras de dois outros medidores com terminais em posições diferentes da anterior. Esse assunto deve ser estudado cuidadosamente, e o leitor deve ser capaz de explicar as causas das leituras de cada medidor. Pelo fato de a despolarização se propagar em todas as direções pelo coração, as diferenças de potencial mostradas na figura só persistem por poucos milésimos de segundo, e as medições da voltagem real só podem ser realizadas com aparelho para registros de alta velocidade.

O Fluxo das Correntes Elétricas no Tórax ao Redor do Coração A Figura 11-5 mostra o músculo ventricular dentro do tórax. Mesmo os pulmões, que estão em sua maior parte cheios de ar, conduzem eletricidade em grau surpreendente, e os líquidos presentes nos outros tecidos que circundam o coração conduzem eletricidade ainda com maior facilidade. Portanto, o coração está de fato suspenso em meio condutor. Quando parte dos ventrículos se despolariza e, como consequência, fica eletronegativa em relação ao restante, a corrente elétrica flui da área despolarizada para a área polarizada por meio de grandes curvas, como pode ser observado na figura. Vale lembrar aqui o que foi discutido sobre o sistema de Purkinje no Capítulo 10. O impulso cardíaco chega primeiro ao septo ventricular e, logo em seguida, se propaga para as superfícies internas da parte restante dos ventrículos, como mostram as áreas vermelhas e os sinais

Figura 11-5 Fluxo da corrente no tórax ao redor dos ventrículos parcialmente despolarizados.

Capítulo 11 O Eletrocardiograma Normal

UNIDA

negativos da Figura 11-5. Isso faz com que a parte interna dos ventrículos fique eletronegativa, e as paredes externas dos ventrículos, eletropositivas, com a corrente elétrica fluindo pelos líquidos que banham os ventrículos, seguindo percursos elípticos, como mostrados pelas setas curvas da figura. Se for calculada algebricamente a média de todas as linhas do fluxo da corrente (as linhas elípticas), será constatado que o fluxo médio da corrente é negativo em direção à base do coração e positivo em direção ao ápice. Durante a maior parte do restante do processo de despolarização, a corrente também continua a fluir nessa mesma direção, enquanto a despolarização se propaga da superfície do endocárdio para o exterior do órgão pela massa do músculo ventricular. Em seguida, pouco antes de a despolarização completar seu curso pelos ventrículos, a direção média do fluxo da corrente se inverte durante cerca de 0,01 segundo, fluindo do ápice ventricular em direção à base, pois as paredes externas dos ventrículos, situadas junto à base do coração, são a última parte desse órgão a ser despolarizada. Assim, nos ventrículos normais, a corrente flui das áreas negativas para as áreas positivas, principalmente da base do coração para o ápice, durante quase todo o ciclo de despolarização, exceto bem próximo do final do processo. E, se um aparelho medidor for conectado a eletrodos posicionados na superfície do corpo, como mostrado na Figura 11-5, o eletrodo que estiver mais próximo da base ficará negativo, ao passo que o eletrodo que estiver mais próximo do ápice ficará positivo, e o aparelho medidor mostrará registro positivo no eletrocardiograma. Figura 11-6 Disposição convencional dos eletrodos para o registro das derivações eletrocardiográficas padrão. O triângulo de Einthoven está sobreposto ao tórax.

Derivações Eletrocardiográficas As Três Derivações Bipolares dos Membros A Figura 11-6 mostra as conexões elétricas entre os membros do paciente e o eletrocardiógrafo, para obtenção dos registros eletrocardiográficos das chamadas derivações bipolares padrão (ou standard) dos membros. O termo “bipolar” quer dizer que o eletrocardiograma é registrado por dois eletrodos posicionados em lados diferentes do coração — neste caso, nos membros. Assim, uma “derivação” não é um só fio conectado ao corpo, mas a combinação de dois fios e seus eletrodos para formar um circuito completo entre o corpo e o eletrocardiógrafo. Em cada exemplo, o eletrocardiógrafo está representado por aparelho elétrico de medida, embora o verdadeiro eletrocardiógrafo seja um aparelho registrador de alta velocidade, associado a uma tira de papel em movimento. Derivação I. No registro da derivação I dos membros, o terminal negativo do eletrocardiógrafo é conectado ao braço direito, e o terminal positivo, ao braço esquerdo. Portanto, quando a área pela qual o braço direito se une ao tórax está eletronegativa, em relação à área pela qual o braço esquerdo se une ao tórax, o eletrocardiógrafo registra valor positivo, isto é, valor situado acima da linha de

voltagem zero do eletrocardiograma. Quando ocorre o oposto, o eletrocardiógrafo registra valor situado abaixo da linha. Derivação II. Para registrar a derivação II dos membros, o terminal negativo do eletrocardiógrafo é conectado ao braço direito, e o terminal positivo, à perna esquerda. Portanto, quando o braço direito está negativo em relação à perna esquerda, o eletrocardiógrafo exibe registro positivo. Derivação III. Para registrar a derivação III dos membros, o terminal negativo do eletrocardiógrafo é conectado ao braço esquerdo, e o terminal positivo, à perna esquerda. Isso significa que o eletrocardiógrafo apresentará registro positivo quando o braço esquerdo estiver negativo em relação à perna esquerda. Triângulo de Einthoven. Na Figura 11-6, um triângulo, denominado triângulo de Einthoven, está traçado ao redor da área do coração. Essa figura geométrica mostra que os dois braços e a perna esquerda formam os ápices de um triângulo que circunda o coração. Os dois ápices da parte superior do triângulo representam os pontos pelos quais os dois braços se conectam eletricamente aos líquidos situados ao redor do coração, e o ápice inferior

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Unidade III O Coração

é o ponto pelo qual a perna esquerda se conecta a esses líquidos. Lei de Einthoven. A lei de Einthoven afirma que, se os potenciais elétricos de duas das três derivações eletrocardiográficas bipolares dos membros forem conhecidos em um dado momento, o potencial elétrico da terceira derivação poderá ser determinado matematicamente pela simples soma dos dois primeiros. Note, entretanto, que os sinais positivo e negativo das diferentes derivações precisam ser levados em consideração quando a soma for realizada. Por exemplo, suponha-se que, momentaneamente, como mostrado na Figura 11-6, o braço direito apresente -0,2 milivolt (negativo) em relação ao potencial médio do corpo, o braço esquerdo apresente +0,3 milivolt (positivo) e a perna esquerda apresente +1,0 milivolt (positivo). Ao observarmos os medidores da figura, veremos que a derivação I registra potencial positivo de +0,5 milivolt, porque essa é a diferença entre -0,2 milivolt do braço direito e +0,3 milivolt do braço esquerdo. De modo semelhante, a derivação III registra potencial positivo de +0,7 milivolt, e a derivação II registra potencial positivo de +1,2 milivolt, porque essas são as diferenças instantâneas de potencial entre os respectivos pares de membros. Agora, note que a soma das voltagens das derivações I e III é igual à voltagem da derivação II, ou seja, 0,5 mais 0,7 são iguais a 1,2. Matematicamente, esse princípio, denominado lei de Einthoven, é válido em dado momento enquanto os três eletrocardiogramas bipolares “padrão” estão sendo registrados. Eletrocardiogramas Normais, Registrados pelas Três Derivações Bipolares Padrão dos Membros. A Figura 117 mostra os registros dos eletrocardiogramas nas derivações I, II e III. É óbvio que os eletrocardiogramas, obtidos por essas três derivações, são semelhantes entre si, porque todos eles registram ondas P e T positivas, e a parte principal do complexo QRS também é positiva.

Figura 11-7 Eletrocardiogramas normais, registrados das três derivações eletrocardiográficas padrão. 134

Quando se analisam os três eletrocardiogramas, é possível mostrar, por meio de medidas cuidadosas e da observação adequada das polaridades, que, em dado momento, a soma dos potenciais nas derivações I e III é igual ao potencial na derivação II, demonstrando assim a validade da lei de Einthoven. Pelo fato de os registros obtidos pelas derivações bipolares dos membros serem semelhantes entre si, não importa muito qual derivação está sendo registrada quando se quer diagnosticar diferentes arritmias cardíacas, pois o diagnóstico das arritmias depende principalmente das relações temporais entre as diferentes ondas do ciclo cardíaco. Mas, quando se busca diagnosticar lesão no músculo atrial ou ventricular ou no sistema de condução de Purkinje, é muito importante saber quais derivações estão sendo registradas, pois as anormalidades da contração do músculo cardíaco ou da condução do impulso cardíaco alteram muito os padrões de algumas derivações, porém podem não afetar outras. A interpretação eletrocardiográfica desses dois tipos de distúrbios — miopatias cardíacas e arritmias cardíacas — é discutida separadamente nos Capítulos 12 e 13.

As Derivações Torácicas (Derivações Precordiais) Com frequência, os eletrocardiogramas são registrados pela colocação de eletrodo na superfície anterior do tórax, diretamente sobre o coração, em um dos pontos mostrados na Figura 11-8. Esse eletrodo é conectado ao terminal positivo do eletrocardiógrafo, e o eletrodo negativo, denominado eletrodo indiferente, é conectado, simultaneamente, ao braço direito, ao braço esquerdo e à perna esquerda, por meio de resistências elétricas iguais, como mostrado na mesma figura. Em geral, faz-se o registro de seis derivações torácicas padrão, uma por vez, na parede anterior do tórax, colocando-se o eletrodo torácico de forma sequencial nos seis pontos mostrados no diagrama. Os diferentes registros são conhecidos como derivações VI, V2, V3, V4, V5 e V6. A Figura 11-9 mostra eletrocardiogramas de coração saudável, registrados por essas seis derivações torácicas padrão. Pelo fato de as superfícies do coração estarem próximas da parede do tórax, cada derivação torácica registra principalmente o potencial elétrico da musculatura cardíaca situada imediatamente abaixo do eletrodo. Por essa razão, anormalidades relativamente pequenas dos ventrí- culos, em especial na parede ventricular anterior, podem provocar alterações acentuadas nos eletrocardiogramas registrados pelas derivações torácicas individuais. Nas derivações VI e V2, os registros do complexo QRS do coração normal são, na maioria das vezes, negativos porque, como mostrado na Figura 11-8, o eletrodo torácico dessas derivações está mais próximo da base cardíaca que do ápice, e a base do coração permanece eletronegativa durante a maior parte do processo de despolarização ventricular. De modo oposto, nas derivações V4, V5 e V6, os complexos QRS são em sua maior parte positivos, porque o eletrodo torácico dessas derivações está mais pró-

Capítulo 11 O Eletrocardiograma Normal

UNIDA

Vi V 2

V6

Figura 11-9 Eletrocardiogramas normais registrados pelas seis derivações torácicas padrão.

Figura 11-10 Eletrocardiogramas normais registrados pelas três derivações unipolares aumentadas dos membros.

Figura 11-8 Conexões do corpo com o eletrocardiógrafo para o registro das derivações torácicas. BE, braço esquerdo; BD, braço direito.

ximo do ápice do coração que permanece eletropositivo durante a maior parte da despolarização.

As Derivações Unipolares Aumentadas dos Membros Outro sistema de derivações muito utilizado consiste na derivação unipolar aumentada dos membros. Nesse tipo de registro, dois dos membros são conectados ao termi

nal negativo do eletrocardiógrafo por meio de resistências elétricas, e o terceiro membro é conectado ao terminal positivo. Quando o terminal positivo está no braço direito, a derivação é denominada aVR; quando está no braço esquerdo, aVL; e quando está na perna esquerda, aVF. A Figura 11-10 mostra registros normais das derivações unipolares aumentadas dos membros. Eles são semelhantes aos registros das derivações padrão dos membros, com exceção do registro da derivação aVR, que é invertido. (Por que ocorre essa inversão? Estude as conexões das polaridades com o eletrocardiógrafo para determinar o motivo dessa inversão.)

Referências Veja as referências do Capítulo 13.

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Interpretação Eletrocardiográfica das Anormalidades do Músculo Cardíaco e do Fluxo Sanguíneo Coronariano: Análise Vetorial Pela discussão do Capítulo 10, sobre a transmissão do impulso pelo coração, é óbvio que qualquer variação desse padrão de transmissão pode causar potenciais elétricos anormais em volta do coração e consequentemente alterar os formatos das ondas no eletrocardiograma. Por essa razão, muitas anormalidades sérias do músculo cardíaco podem ser diagnosticadas pela análise dos contornos das ondas, nas diferentes derivações eletrocardiográficas.

Princípios da Análise Vetorial dos Eletrocardiogramas Uso de Vetores para Representar Potenciais Elétricos Antes de poder compreender como as anormalidades cardíacas afetam os contornos do eletrocardiograma, deve-se inicialmente estar totalmente familiarizado com os conceitos de vetores e de análise vetorial, aplicados aos potenciais elétricos dentro e em volta do coração. Várias vezes, no Capítulo 11, foi apontado que as correntes cardíacas seguem em direção particular pelo coração, em dado momento, durante o ciclo cardíaco. Um vetor é uma seta que aponta na direção do potencial elétrico, gerado pelo fluxo de corrente, com a ponta voltada para a direção positiva. Também, por convenção, o comprimento da seta é traçado em proporção à voltagem do potencial. Vetor "Resultante" no Coração em Qualquer Momento Dado. A Figura 12-1 mostra, pela área sombreada e os sinais negativos, a despolarização do septo ventricu- lar e de partes das paredes endocárdicas apicais dos dois ventrículos. Nesse momento da excitação cardíaca, a corrente elétrica segue entre as áreas despolarizadas, dentro do coração, e as áreas não despolarizadas fora do coração, como indicado pelas longas setas elípticas. Alguma corrente também segue por dentro das câmaras cardíacas diretamente das áreas despolarizadas em direção às áreas ainda polarizadas. No geral, muito mais corrente segue

para baixo, da base dos ventrículos em direção ao ápice, do que para cima. Portanto, o vetor somado do potencial, gerado nesse instante particular, chamado vetor instantâneo médio, é representado pela longa seta preta, traçada pelo centro dos ventrículos, na direção da base para o ápice. Além disso, como a corrente somada tem quantidade considerável, o potencial é grande, e o vetor é longo.

A Direção de um Vetor É Definida em Termos de Graus Quando um vetor está exatamente na horizontal e direcionado para o lado esquerdo da pessoa, diz-se que ele está na direção de 0 grau, como mostrado na Figura 12-2. Desse ponto de referência zero, a escala dos vetores gira em sentido horário: quando o vetor é vertical e vem de cima para baixo, tem a direção de +90°; quando se estende do lado esquerdo ao direito da pessoa, ele tem a direção de +180°; e quando vai de baixo para cima, tem a direção de -90° (ou +270). No coração normal, a direção usual do vetor durante a propagação da onda de despolarização pelos ventrículos, chamado vetor QRS médio, é por volta de +59°, que é representado pelo vetor A, traçado do centro da Figura 122 na direção +59°. Isso significa que, durante a maior

Figura 12-1 Vetor médio de ventrículos parcialmente despolarizados. 137

UNIDA

CAPÍTULO 12

Unidade III O Coração

Figura 12-2 Vetores traçados para representar potenciais de

vários corações diferentes, e o "eixo" do potencial (expresso em graus) para cada coração.

parte da onda de despolarização, o ápice do coração permanece positivo em relação à base, como discutido adiante, neste capítulo.

Eixo para Cada Derivação Bipolar Padrão e Cada Derivação Unipolar dos Membros No Capítulo 11, as três derivações bipolares padrão e as três derivações unipolares dos membros foram descritas. Cada derivação é, de fato, um par de eletródios conectados ao corpo em lados opostos do coração, e a direção do eletródio negativo para o eletródio positivo é chamada “eixo” da derivação. A derivação I é registrada por dois eletródios colocados, respectivamente, em um dos braços. Como os eletródios ficam exatamente na direção horizontal, com o eletródio positivo na esquerda, o eixo da derivação I é de 0 grau. Para registrar a derivação II, os eletródios são colocados no braço direito e na perna. O braço direito se liga ao tronco em seu limite superior direito, e a perna esquerda, no limite inferior esquerdo. Portanto, a direção dessa derivação é cerca de +60°. Por análise semelhante, pode ser visto que a derivação III tem eixo de cerca de +120°; a derivação aVR, +210°; aVF, +90°; e aVL, -30°. As direções dos eixos de todas essas derivações estão mostradas na Figura 12-3, que é referida como sistema de referência hexagonal. As polaridades dos eletródios são mostradas pelos sinais de mais e de menos na figura. O leitor deve aprender esses eixos e suas polaridades particularmente para as derivações bipolares dos membros /, II e III, para compreender o restante deste capítulo.

Figura 12-3 Eixos das três derivações bipolares e das três derivações unipolares.

e, segundo, os eixos das derivações, é possível usá-los em conjunto para determinar o potencial instantâneo que será registrado no eletrocardiograma em cada derivação para dado vetor cardíaco, como se segue. A Figura 12-4 mostra um coração parcialmente despolarizado; o vetor A representa a direção média instantânea do fluxo de corrente nos ventrículos. Nesse caso, a direção do vetor é +55°, e a voltagem do potencial, representada pelo comprimento do vetor A, é de 2 milivolts. Abaixo, no diagrama do coração, o vetor A é mostrado de novo, com uma linha traçada para representar o eixo da derivação I, na direção de 0 grau. Para determinar quanto da voltagem do vetor A será registrado na derivação I, é traçada uma linha perpendicular ao eixo da derivação I, da ponta do vetor A ao eixo da derivação I, e um chamado vetor projetado (B) é marcado ao longo do eixo da derivação I. A seta desse vetor projetado aponta na direção da extremidade positiva do eixo da derivação I, o que significa que o registro no eletrocardiograma da derivação I é positivo. E a voltagem instantânea registrada será igual ao tamanho de B dividido pelo tamanho de A vezes 2 milivolts ou cerca de 1 milivolt.

Análise Vetorial dos Potenciais Registrados em Diferentes Derivações Agora que já discutimos, primeiro, as convenções para representar os potenciais cardíacos por meio de vetores

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Figura 12-4 Determinação do vetor projetado B ao longo do

eixo da derivação I quando o vetor A representa o potencial instantâneo dos ventrículos.

Capítulo 12 Interpretação Eletrocardiográfica das Anormalidades do Músculo Cardíaco e do Fluxo Sanguíneo Coronariano: Análise Vetorial

cial real no coração (vetor A); na derivação II (vetor C), é quase igual ao do coração; e na derivação III (vetor D) é cerca de um terço do coração. Análise idêntica pode ser usada para determinar os potenciais registrados nas derivações aumentadas dos membros; a diferença é que os respectivos eixos das derivações aumentadas (Fig. 12-3) são usados no lugar dos eixos das derivações bipolares padronizadas dos membros, usados na Figura 12-6.

Figura 12-5 Determinação do vetor projetado B ao longo do eixo da derivação I quando o vetor A representa o potencial instantâneo dos ventrículos.

Figura 12-6 Determinação dos vetores projetados nas derivações I, II e III quando o vetor A representa o potencial instantâneo nos ventrículos.

Análise Vetorial do Eletrocardiograma Normal Vetores que Ocorrem a Intervalos Sucessivos Durante a Despolarização dos Ventrículos — o Complexo QRS Quando o impulso cardíaco chega aos ventrículos pelo feixe atrioventricular, a primeira parte dos ventrículos a se despolarizar é a superfície endocárdica esquerda do septo. Então, a despolarização se espalha rapidamente para atingir ambas as superfícies endocárdicas do septo, como demonstrado pela porção sombreada do ventrículo, na Figura 12-7A. Depois, a despolarização se espalha ao longo das superfícies endocárdicas do restante dos dois ventrículos, como mostrado na Figura 12-75 e C. Por fim, ela se espalha pelo músculo ventricular, até a superfície externa do coração, como mostrado progressivamente na Figura 12-7C, D eE. Em cada estágio na Figura 12-7, partes A a E, o potencial elétrico médio instantâneo dos ventrículos é representado pelo vetor vermelho, sobreposto ao ventrículo em cada painel da figura. Cada um desses vetores é então analisado pelo método descrito na seção anterior, para determinar as voltagens que serão registradas a cada instante em cada uma das três derivações eletrocardiográfi- cas padronizadas. À direita, em cada figura, é mostrado o desenvolvimento progressivo do complexo QRS eletrocardiográfico. Tenha em mente que vetor positivo em

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UNIDA

A Figura 12-5 mostra outro exemplo de análise vetorial. Nesse exemplo, o vetor A representa o potencial elétrico e seu eixo em dado momento durante a despola- rização ventricular, em coração onde o lado esquerdo se despolariza mais rápido que o direito. Nesse caso, o vetor instantâneo tem a direção de 100°, e sua voltagem é de novo 2 milivolts. Para determinar o potencial realmente registrado na derivação I, traça-se uma linha perpendicular, da ponta do vetor A ao eixo da derivação I, e encon- tra-se o vetor projetado B. O vetor B é muito pequeno e, nesse exemplo, fica na direção negativa, indicando que nesse instante particular o registro na derivação I será negativo (abaixo da linha zero no eletrocardiograma), e a voltagem registrada será pequena, cerca de -0,3 milivolts. Essa figura demonstra que, quando o vetor cardíaco está em direção praticamente perpendicular ao eixo da derivação, a voltagem registrada no eletrocardiograma dessa derivação será muito baixa. Por sua vez, quando o vetor cardíaco tem quase o mesmo eixo da derivação, praticamente toda a voltagem do vetor será registrada. Análise Vetorial dos Potenciais nas Três Derivações Bipolares Padronizadas dos Membros. Na Figura 12-6, o vetor A representa o potencial elétrico instantâneo de coração parcialmente despolarizado. Para determinar o potencial registrado nesse instante no eletrocardiograma, para cada uma das três derivações bipolares padronizadas dos membros, linhas perpendiculares (as linhas tracejadas) são traçadas da ponta do vetor A para as três linhas representando os eixos das três diferentes derivações padronizadas, como mostrado na figura. O vetor projetado B representa o potencial registrado nesse instante na derivação I, o vetor projetado C representa o potencial na derivação II, e o vetor projetado D representa o potencial na derivação III. Em todos eles, o registro no eletrocardiograma é positivo — ou seja, acima da linha zero — porque os vetores projetados apontam nas direções positivas, ao longo dos eixos, de todas as derivações. O potencial no eixo I (vetor B) é cerca da metade do poten

Unidade III O Coração

Figura 12-7 As áreas sombreadas dos ventrículos estão despolarizadas (-); as áreas não sombreadas ainda estão polarizadas (+). Os vetores ventriculares e os complexos QRS, 0,01 segundo após o início da despolarização ventricular (A); 0,02 segundo depois do início da des- polarização (6); 0,035 segundo depois do início da despolarização (C); 0,05 segundo depois do início da despolarização (D); e depois que a despolarização dos ventrículos se completou, 0,06 segundo depois do início (£).

uma derivação terá registro acima da linha zero no eletrocardiograma, ao passo que vetor negativo terá registro abaixo da linha zero. Antes de continuarmos com considerações adicionais da análise vetorial, é essencial que essa análise dos vetores normais sucessivos, apresentada na Figura 12-7, seja entendida. Cada uma dessas análises deve ser estudada detalhadamente pelo procedimento exposto aqui. Um pequeno resumo dessa sequência vem a seguir. Na Figura 12-7A, o músculo ventricular apenas começou a ser despolarizado, representando um instante de cerca de 0,01 segundo depois do início da despolarização. Nesse momento, o vetor é pequeno porque apenas pequena porção dos ventrículos — o septo — está despolarizada. Portanto, todas as voltagens eletrocardiográ- ficas são baixas e registradas para a direita do músculo ventricular em cada uma das derivações. A voltagem na derivação II é maior que as voltagens nas derivações I e III 140

porque o vetor cardíaco se estende, de forma preponderante, na mesma direção que o eixo da derivação II. Na Figura 12-75, que representa cerca de 0,02 segundo após o início da despolarização, o vetor cardíaco é grande porque muito da massa muscular ventricular já se despolarizou. Portanto, as voltagens em todas as derivações eletrocardiográficas aumentaram. Na Figura 12-7C, cerca de 0,035 segundo depois do início da despolarização, o vetor cardíaco está ficando menor, e as voltagens eletrocardiográficas registradas estão menores porque o lado externo do ápice do coração está agora eletronegativo, neutralizando grande parte da positividade nas outras superfícies epicárdicas do coração. Também, o eixo do vetor está começando a girar para 0 lado esquerdo do tórax porque o ventrículo esquerdo se despolariza pouco mais lentamente que o direito. Por conseguinte, a proporção entre as voltagens da derivação 1 e da derivação III está aumentando.

Capítulo 12 Interpretação Eletrocardiográfica das Anormalidades do Músculo Cardíaco e do Fluxo Sanguíneo Coronariano:AnáliseVetorial

Na Figura 12-7D, cerca de 0,05 segundo depois do início da despolarização, o vetor cardíaco aponta na direção da base do ventrículo esquerdo, e é curto porque apenas uma porção muito pequena do músculo ventricular ainda está polarizada. Por causa da direção do vetor nesse momento, as voltagens registradas nas derivações II e III são ambas negativas — isto é, abaixo da linha zero —, enquanto a voltagem na derivação I ainda é positiva. Na Figura 12-7£, cerca de 0,06 segundo depois do início da despolarização, toda a massa muscular ventricular está despolarizada e, então, nenhuma corrente flui em torno do coração, e nenhum potencial elétrico é gerado. O vetor passa a ser zero, e as voltagens em todas as derivações são zeradas. Assim, os complexos QRS são completados nas três derivações bipolares padronizadas dos membros. Às vezes, o complexo QRS apresenta pequena depressão negativa em seu início, em uma ou mais das derivações, o que não é mostrado na Figura 12-7; essa depressão é a onda Q. Quando ela ocorre, é devida à despolarização inicial do lado esquerdo do septo, antes do lado direito, que cria um fraco vetor da esquerda para a direita por fração de segundo, antes que o usual vetor base-para-ápice ocorra. A maior deflexão positiva, mostrada na Figura 12-7, é a onda R, e a deflexão final negativa é a onda S.

Eletrocardiograma durante a Repolarização — a OndaT Depois de o músculo ventricular ter sido despolarizado, a repolarização começa, cerca de 0,15 segundo após, e continua até se completar em cerca de 0,35 segundo. Essa repolarização causa a onda T no eletrocardiograma. Como o septo e as áreas endocárdicas do músculo ventricular se despolarizam primeiro, parece lógico que essas áreas deveríam se repolarizar também em primeiro lugar. No entanto, isso não é o usual porque o septo e as outras áreas endocárdicas têm período de contração mais longo que a maior parte das superfícies externas do coração. Portanto, a maior porção da massa muscular ventricular a se repolarizar primeiro é toda a superfície externa dos ventrículos, especialmente perto do ápice do coração. As áreas endocárdicas normalmente se repola- rizam por último. Postula-se que essa sequência de repolarização seja causada pela alta pressão sanguínea dentro dos ventrículos durante a contração, o que reduz muito o fluxo sanguíneo coronariano para o endocárdio, retardando assim a repolarização das áreas endocárdicas. Como as superfícies apicais externas dos ventrículos se repolarizam antes das superfícies internas, a extremidade positiva do vetor ventricular resultante, durante a repolarização, é na direção do ápice do coração. Como consequência, a onda T normal em todas as derivações bipolares dos membros é positiva que é também a polaridade da maioria dos complexos QRS normais. Na Figura 12-8, cinco estágios da repolarização dos ventrículos estão representados pelo aumento progressivo das áreas claras — as áreas repolarizadas. Em cada estágio, o vetor se estende da base do coração em dire-

A __

n ____

A _ z:___

___ zx

___ z\.

in —= ---------- =—■"——-x— Figura 12-8 Geração da onda T durante a repolarização dos ventrículos, mostrando também a análise vetorial do primeiro estágio da repolarização. O tempo total decorrido, desde o início da onda T até seu término, é de aproximadamente 0,15 segundo.

ção ao ápice, até desaparecer no último estágio. Primeiro, o vetor é relativamente pequeno porque a área de repolarização é pequena. Depois, o vetor fica maior em virtude dos graus maiores de repolarização. Por fim, o vetor volta a ficar menor porque as áreas de despolarização que ainda persistem são tão pequenas que a quantidade total de fluxo de corrente fica muito pequena. Essas variações demonstram também que o vetor é máximo quando cerca da metade do coração está no estado polarizado, e cerca da metade está despolarizada. As variações nos eletrocardiogramas das três derivações padronizadas dos membros, durante a repolarização, são representadas abaixo de cada um dos ventrículos, mostrando os estágios progressivos da repolarização. Assim, após cerca de 0,15 segundo, o tempo necessário para que todo o processo aconteça, é gerada a onda T do eletrocardiograma.

Despolarização dos Átrios — a Onda P A despolarização dos átrios começa no nodo sinusal e se espalha em todas as direções pelos átrios. Por isso, o ponto original de eletronegatividade nos átrios fica, aproximadamente, no ponto de entrada da veia cava superior, onde está situado o nodo sinusal: a direção da despolarização inicial é mostrada pelo vetor preto, na Figura 12-9. Além disso, o vetor permanece em geral nessa direção durante todo o processo da despolarização atrial normal. Como essa direção é usualmente na direção positiva dos eixos das três derivações bipolares padronizadas dos membros padrão I, II e III, os eletrocardiogramas registrados nos átrios durante a despolarização são também, em geral, positivos em todas essas derivações, como mostrados na Figura 12-9. Esse registro da despolarização atrial é conhecido como onda P atrial. 141

Unidade III O Coração

Figura 12-9 Despolarização dos átrios e geração da onda P, mostrando o vetor máximo dos átrios e os vetores resultantes nas três derivações padrão. À direita são mostradas as ondas P eT atriais. SA, nodo sinoatrial.

Repolarização dos Átrios — a Onda T Atrial. A propagação da despolarização pelo músculo atrial é muito mais lenta que nos ventrículos porque os átrios não têm sistema de Purkinje para a condução rápida do sinal de despolarização. Assim, a musculatura ao redor do nodo sinusal fica despolarizada por longo tempo, antes que a musculatura nas partes distais dos átrios o seja. Por isso, a área nos átrios que também se repolariza primeiro é a região do nodo sinusal, a área que originalmente tinha se despolarizado primeiro. Assim, quando a repolarização começa, a região em volta do nodo sinusal fica positiva em relação ao restante dos átrios. Portanto, o vetor de repolarização atrial é o oposto em relação ao vetor de despolarização. (Note que isso é contrário ao que ocorre nos ventrículos.) Assim, como mostrado à direita, na Figura 12-9, a chamada onda T atrial vem cerca de 0,15 segundo depois da onda P atrial, mas essa onda T ocorre no lado oposto da linha zero de referência da onda P; isto é, usualmente ela é negativa em vez de positiva nas três derivações bipolares padronizadas dos membros. No eletrocardiograma normal, a onda T atrial ocorre quase ao mesmo tempo que o complexo QRS dos ventrículos. Assim, ela é quase sempre totalmente obscurecida pelo grande complexo QRS ventricular, apesar de que, em alguns estados muito anormais, ela realmente apareça no registro do eletrocardiograma.

Ve t o rca rd i ogra m a Notou-se, na discussão até este ponto, que o vetor do fluxo da corrente pelo coração varia rapidamente à medida que o impulso se espalha pelo miocárdio. Ele varia por dois aspectos: primeiro, o vetor aumenta e diminui de tamanho, em virtude da voltagem crescente e decrescente do vetor. Segundo, o vetor muda de direção, por causa das variações da direção média do potencial elétrico originário do coração. O chamado vetorcardiograma mostra essas variações em diferentes tempos durante o ciclo cardíaco, como representado na Figura 12-10. 142

Figura 12-10 Vetorcardiogramas de QRS eT.

No grande vetorcardiograma da Figura 12-10, o ponto 5 é o ponto de referência zero-, esse ponto é a extremidade negativa de todos os vetores que se sucedem. Enquanto o músculo cardíaco fica polarizado entre os batimentos cardíacos, a extremidade positiva do vetor permanece no ponto zero por não existir potencial elétrico vetorial. Entretanto, tão logo a corrente comece a fluir pelos ventrículos, no início da despolarização ventricular a extremidade positiva do vetor sai do ponto de referência zero. Quando o septo é despolarizado primeiro o vetor se estende para baixo em direção ao ápice dos ventrículos, mas é relativamente fraco, gerando assim a primeira porção do vetorcardiograma ventricular, como mostrado pela extremidade positiva do vetor 1. À medida que mais músculo ventricular é despolarizado, o vetor fica mais e mais forte, em geral pouco se desviando para um lado. Assim, o vetor 2 da Figura 12-10 representa o estado de despolarização dos ventrículos cerca de 0,02 segundo depois do vetor 1. Após mais 0,02 segundo, o vetor 3 representa o potencial, e o vetor 4 ocorre em mais 0,01 segundo. Finalmente, os ventrículos ficam totalmente despolariza- dos, e o vetor volta de novo ao valor zero, como mostrado no ponto 5. A figura elíptica, gerada pelas extremidades positivas dos vetores, é referida como vetorcardiograma do QRS. Vetorcardiogramas podem ser registrados em osciloscópio, conectando os eletródios na superfície do pescoço e do abdome inferior às placas verticais do osciloscópio e conectando os eletródios na superfície torácica de cada lado do coração às placas horizontais. Quando o vetor varia, o ponto de luz na tela do osciloscópio segue o percurso da extremidade positiva do vetor, inscrevendo desse modo o vetorcardiograma no visor do osciloscópio.

Eixo Elétrico Médio do QRS Ventricular — e seu Significado O vetorcardiograma, durante a despolarização ventricular (o vetorcardiograma do QRS), mostrado na Figura 12-10,

Capítulo 12

Interpretação Eletrocardiográfica das Anormalidades do Músculo Cardíaco e do Fluxo Sanguíneo Coronariano:AnáliseVetorial

é de um coração normal. Note nesse vetorcardiograma que a direção predominante dos vetores dos ventrículos durante a despolarização é em direção ao ápice do coração. Isto é, durante a maior parte do ciclo de despolarização ventricular, a direção do potencial elétrico (negativo para positivo) é da base dos ventrículos para o ápice. Essa direção predominante do potencial durante a despolarização é referida como eixo elétrico médio dos ventrículos. O eixo elétrico médio dos ventrículos normais é de 59°. Em muitas condições patológicas cardíacas, essa direção se altera de modo pronunciado, às vezes, até para polos opostos do coração.

Determinação do Eixo Elétrico pelas Derivações Eletrocardiográficas Padronizadas Na prática clínica, usualmente se estima o eixo elétrico do coração por meio das derivações eletrocardiográficas bipolares padronizadas dos membros, em vez de pelo vetorcardiograma. A Figura 12-11 apresenta o método para se fazer isso. Depois de registrar as derivações padronizadas, determinam-se o potencial e a polaridade resultantes nos registros das derivações I e III. Na derivação I da Figura 12-11, o registro é positivo, e na derivação III, o registro é preponderantemente positivo, mas negativo durante parte do ciclo. Se alguma parte do registro for negativa, esse potencial negativo será subtraído da parte positiva do potencial para determinar o potencial resultante (ou efetivo) para essa derivação, como mostrado pela seta à direita do complexo QRS, na derivação III. Em seguida, cada potencial resultante, para as derivações I e III, é marcado nos eixos das respectivas derivações, com a base do potencial no ponto de interseção dos eixos, como mostrado na Figura 12-11. Se o potencial resultante da derivação I for positivo, ele será marcado, com direção positiva, ao longo da linha que representa a derivação I. Inversamente, se esse potencial for negativo, ele será marcado na direção negativa. Também para a derivação III, o potencial resultante é representado com sua base no ponto de interseção e, se positivo, é marcado na direção positiva, ao longo da

Figura 12-11 Determinação do eixo elétrico médio dos ventrículos por meio de duas derivações eletrocardiográficas (derivações I e III).

linha representando a derivação III. E, se for negativo, será marcado na direção negativa. Para determinar o vetor do potencial elétrico ventricular médio total do QRS, traçam-se linhas perpendiculares (as linhas tracejadas na figura), pelas pontas das derivações I e III, respectivamente. O ponto de interseção dessas duas linhas perpendiculares representa, por análise vetorial, a ponta do vetor QRS médio nos ventrículos, e o ponto de interseção dos eixos das derivações I e III representa a extremidade negativa do vetor médio. Assim, o vetor QRS médio é traçado entre esses dois pontos. O potencial médio aproximado gerado pelos ventrículos durante a despolarização é representado pelo comprimento desse vetor QRS médio, e o eixo elétrico médio é representado pela direção do vetor médio. Assim, a orientação do eixo elétrico médio dos ventrículos normais, como determinada na Figura 12-11, é de 59° positivos (+59°).

Condições Ventriculares Anormais que Causam Desvio de Eixo Apesar de o eixo elétrico médio dos ventrículos ser em geral por volta de 59°, esse eixo pode se desviar mesmo no coração normal de cerca de 20° até cerca de 100°. As causas das variações normais são, em sua maior parte, diferenças anatômicas do sistema de distribuição de Purkinje ou da própria musculatura dos diferentes corações. Entretanto, várias condições cardíacas anormais podem causar desvio do eixo, além dos limites normais, como se segue. Mudança da Posição do Coração no Tórax. Se o coração está angulado para a esquerda, o eixo elétrico médio do coração também é desviado para a esquerda. Esse desvio ocorre (1) ao final de expiração profunda, (2) quando a pessoa se deita, porque o conteúdo abdominal faz pressão para cima, contra o diafragma e (3) de forma relativamente frequente em pessoas obesas, cujos diafragmas, via de regra, exercem pressão para cima, contra o coração todo o tempo, devido ao aumento da adiposidade visceral. Analogamente, a angulação do coração para a direita causa o desvio do eixo elétrico médio dos ventrículos para a direita. Isso ocorre (1) ao final de inspiração profunda, (2) quando a pessoa se levanta, e, (3) usualmente, nas pessoas altas e longilíneas cujos corações pendem. Hipertrofia de um Ventrículo. Quando um ventrículo apresenta hipertrofia acentuada, o eixo do coração é desviado na direção do ventrículo hipertrofiado por duas razões. Primeira, existe quantidade muito maior de músculo no lado hipertrofiado do coração, em relação ao outro lado, e isso faz com que ocorra geração maior de potencial elétrico nesse lado. Segunda, é necessário mais tempo para que a onda de despolarização passe pelo ventrículo hipertrofiado que pelo ventrículo normal. Consequentemente, o ventrículo normal é despolarizado muito antes que o ventrículo hipertrofiado, e isso causa grande vetor do lado normal do coração para o lado hiper-

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Unidade III O Coração

trofiado, que permanece com forte carga positiva. Assim, o eixo se desvia em direção ao ventrículo hipertrofiado. Análise Vetorial do Desvio de Eixo para a Esquerda em Decorrência da Hipertrofia do Ventrículo Esquerdo. A Figura 12-12 mostra as três derivações eletrocadiográficas bipolares padronizadas dos membros. A análise vetorial demonstra desvio à esquerda do eixo, apontando na direção de -15°. Esse é um eletrocardiograma típico, causado pelo aumento de massa muscular do ventrículo esquerdo. Nesse caso, o desvio do eixo foi causado por hipertensão (alta pressão sanguínea arterial), que fez o ventrículo esquerdo se hipertrofiar para poder bombear sangue contra a pressão arterial sistêmica elevada. Ocorre quadro semelhante de desvio do eixo para a esquerda quando o ventrículo esquerdo se hipertrofia, como resultado de estenose valvar aórtica, regurgitação valvar aórtica ou várias condições cardíacas congênitas, nas quais o ventrículo esquerdo aumenta, enquanto o ventrículo direito permanece com tamanho relativamente normal. Análise Vetorial do Desvio de Eixo para a Direita em Decorrência da Hipertrofia do Ventrículo Direito. O eletrocardiograma da Figura 12-13 mostra desvio acentuado do eixo para a direita, para eixo elétrico de 170°, que é 111° à direita do eixo ventricular médio do QRS de 59°. O desvio do eixo para a direita, mostrado nessa figura, foi causado por hipertrofia do ventrículo direito, resultante de estenose valvar pulmonar congênita. O desvio do eixo para a direita também pode ocorrer em outras condições cardíacas congênitas, causadoras de hipertrofia do ventrículo direito, como a tetralogia de Fallot e o defeito do septo interventricular. Bloqueio de Ramo Causa Desvio de Eixo. Normalmente, as paredes laterais dos dois ventrículos se des- polarizam quase ao mesmo instante, porque os ramos esquerdo e direito do sistema de Purkinje transmitem o impulso cardíaco, de forma quase simultânea, para as

duas paredes ventriculares. Como resultado, os potenciais gerados pelos dois ventrículos (nos dois lados opostos do coração) quase se neutralizam mutuamente. Mas, se um dos maiores ramos dos feixes estiver bloqueado, o impulso cardíaco se espalhará pelo ventrículo normal muito antes do que pelo outro. Assim, a despolarização dos dois ventrículos fica muito longe de ser simultânea, e os potenciais de despolarização não se neutralizam mutuamente. Como consequência, ocorre desvio do eixo como se segue. Análise Vetorial do Desvio do Eixo para a Esquerda no Bloqueio de Ramo Esquerdo. Quando o ramo esquerdo é bloqueado, a despolarização cardíaca se espalha pelo ventrículo direito com rapidez duas ou três vezes maior que pelo ventrículo esquerdo. Consequentemente, grande porção do ventrículo esquerdo permanece polarizada por até 0,1 segundo após o ventrículo direito ter sido totalmente despolarizado. Assim, o ventrículo direito passa a ser eletronegativo, enquanto o ventrículo esquerdo permanece eletropositivo durante a maior parte do processo de despolarização, e um grande vetor se projeta do ventrículo direito na direção do ventrículo esquerdo. Em outras palavras, ocorre desvio acentuado do eixo para a esquerda, de cerca de -50°, porque a extremidade positiva do vetor aponta na direção do ventrículo esquerdo. Isso é mostrado na Figura 12-14, que apresenta um típico desvio do eixo para a esquerda, resultante de bloqueio do ramo esquerdo.

III

III

III Figura 12-12 Desvio do eixo para a esquerda em um coração hipertenso (ventrículo esquerdo hipertrófico). Note também o complexo QRS discretamente alargado. 144

Figura 12-13 Eletrocardiograma de alta voltagem em estenose de valva pulmonar congênita com hipertrofia ventricular direita. Também podem ser vistos o intenso desvio do eixo para a direita e o complexo QRS discretamente prolongado.

Capítulo 12

Interpretação Eletrocardiográfica das Anormalidades do Músculo Cardíaco e do Fluxo Sanguíneo Coronariano:AnáliseVetorial

Condições que Causam Voltagens Anormais do Complexo QRS Voltagem Aumentada nas Derivações Bipolares Padronizadas dos Membros Em condições normais, as voltagens nas três derivações bipolares padronizadas dos membros, medidas do pico da onda R ao fundo da onda S, variam entre 0,5 e 2,0 mili-

Figura 12-14 Desvio do eixo para a esquerda causado por bloqueio do ramo esquerdo. Note também o complexo QRS muito prolongado.

volts, com a derivação III usualmente registrando a voltagem mínima, e a derivação II, a máxima. Entretanto, essas relações não são invariáveis, mesmo para o coração normal. Em geral, quando a soma das voltagens de todos os complexos QRS nas três derivações padrão é maior que 4 milivolts, considera-se que o paciente apresenta eletrocardiograma de alta voltagem. Com muita frequência a causa dos complexos QRS de alta voltagem é o aumento da massa muscular do coração que usualmente resulta de hipertrofia do músculo em resposta à carga excessiva sobre uma parte do coração ou a outra. Por exemplo, o ventrículo direito se hipertrofia quando tem de bombear sangue por valva pulmonar estenosada, e o ventrículo esquerdo se hipertrofia nos casos de hipertensão arterial. A quantidade aumentada de músculo provoca geração de quantidade aumentada de eletricidade em volta do coração. Como resultado, os potenciais elétricos, registrados nas derivações eletrocardiográficas, são muito maiores que os normais, como mostrado nas Figuras 12-12 e 12-13.

Voltagem Diminuída no Eletrocardiograma Voltagem Diminuída Causada por Miopatia Cardíaca. Uma das causas mais comuns de voltagem diminuída do complexo QRS é série de antigos infartos miocárdicos que resultam em massa muscular diminuída. Isso também faz com que a onda de despolarização se espalhe de forma lenta pelos ventrículos e impeça que grandes porções do coração fiquem maciçamente despolarizadas ao mesmo tempo. Consequentemente, essa condição causa alargamento do complexo QRS, além da diminuição de voltagem. A Figura 12-16 mostra típico eletrocardiograma de baixa voltagem com alargamento do complexo QRS, que é comum após múltiplos infartos miocárdicos pequenos terem causado atrasos locais da condução de impulso e voltagens reduzidas, devido à perda de massa muscular dos ventrículos. Voltagem Diminuída Causada por Condições Circundantes do Coração. Uma das causas mais importantes de voltagem diminuída nas derivações eletrocardiográficas é a presença de líquido no pericárdio. Como o líquido extracelular conduz as correntes elétricas com muita

Figura 12-15 Desvio do eixo para a direita causado por bloqueio do ramo direito. Note também o complexo QRS muito prolongado. 145

UNIDA

Além do desvio do eixo, devido à lentidão da condução do impulso quando o sistema de Purkinje está bloqueado, a duração do complexo QRS é muito prolongada, em decorrência da extrema lentidão da despolarização no lado afetado do coração. Pode-se ver isso ao notar a largura excessiva das ondas QRS na Figura 12-14. Isso é discutido com mais detalhes adiante, neste capítulo. Esse complexo QRS extremamente prolongado diferencia o bloqueio de ramo do desvio causado por hipertrofia. Análise Vetorial do Desvio do Eixo para a Direita no Bloqueio de Ramo Direito. Quando o ramo direito é bloqueado, o ventrículo esquerdo é despolarizado muito mais rápido que o ventrículo direito; então, o lado esquerdo dos ventrículos fica eletronegativo até 0,1 segundo antes do direito. Assim, se desenvolve grande vetor, com sua extremidade negativa na direção do ventrículo esquerdo e sua extremidade positiva na direção do ventrículo direito. Em outras palavras, ocorre intenso desvio do eixo para a direita. Na Figura 12-15, é mostrado um desvio de eixo para a direita causado por bloqueio do ramo direito, e seu vetor é analisado, nessa mesma figura, com eixo de cerca de 105°, no lugar dos 59° normais, e complexo QRS alargado, decorrente da condução lenta.

Unidade III O Coração

Complexo QRS Prolongado Decorrente de Bloqueio do Sistema de Purkinje

II

III

Figura 12-16 Eletrocardiograma de baixa voltagem secundário à lesão local dos ventrículos, causada por infarto miocárdico prévio.

facilidade, grande proporção da eletricidade gerada pelo coração é conduzida de uma parte do coração para a outra pelo líquido pericárdico. Assim, essa efusão efetivamente produz “curto-circuito” dos potenciais elétricos cardíacos, diminuindo as voltagens eletrocardiográficas que atingem as superfícies externas do corpo. O derrame pleural menos frequentemente também pode criar “curto- circuito” da eletricidade em volta do coração, de modo que as voltagens na superfície do corpo e nos eletrocardiogramas fiquem diminuídas. O enfisema pulmonar pode diminuir os potenciais eletrocardiográficos, mas por razão diferente do derrame pericárdico. No enfisema pulmonar, a condução da corrente elétrica pelos pulmões é muito diminuída por causa da quantidade excessiva de ar nos pulmões. Além disso, a cavidade torácica aumenta, e os pulmões tendem a envolver o coração em maior grau que o normal. Como resultado, os pulmões agem como isolante para impedir a dispersão da voltagem elétrica cardíaca para a superfície do corpo, e isso produz potenciais eletrocardiográficos diminuídos nas várias derivações.

Padrões Prolongados e Bizarros do Complexo QRS Complexo QRS Prolongado como Resultado de Hipertrofia ou Dilatação Cardíaca O complexo QRS perdura enquanto a despolarização continua a se espalhar pelos ventrículos — isto é, enquanto parte dos ventrículos está despolarizada e o restante ainda está polarizado. Por conseguinte, a condução prolongada do impulso pelos ventrículos sempre causa o prolongamento do complexo QRS. Esse prolongamento em geral ocorre quando um ou ambos os ventrículos estão hipertrofiados ou dilatados em virtude do percurso mais longo que o impulso tem de percorrer. O complexo QRS normal dura de 0,06 a 0,08 segundo, enquanto, na hipertrofia ou dilatação do ventrículo direito ou esquerdo, o complexo QRS pode estar prolongado por até 0,09 a 0,12 segundo. 146

Quando as fibras de Purkinje são bloqueadas, o impulso cardíaco deve ser conduzido pelo músculo ventricular, em vez de pela via do sistema de Purkinje. Isso diminui a velocidade da condução do impulso a cerca de um terço do normal. Assim, quando ocorre bloqueio completo de um dos ramos, a duração do complexo QRS usualmente aumenta para 0,14 segundo ou ainda mais. Em geral, o complexo QRS é considerado anormalmente longo quando dura mais de 0,09 segundo; quando ele dura mais de 0,12 segundo, o prolongamento é quase certamente causado por bloqueio patológico em algum ponto do sistema de condução ventricular, como mostrado nos eletrocardiogramas de bloqueio de ramo, nas Figuras 12-14 e 12-15.

Condições que Causam Complexos QRS Bizarros Padrões bizarros do complexo QRS, na maioria das vezes, são causados por duas condições: (1) destruição do músculo cardíaco em várias áreas do sistema ventricular, com substituição desse músculo por tecido cica- tricial, e (2) múltiplos bloqueios pequenos e locais da condução do impulso em vários pontos do sistema de Purkinje. Como resultado, a condução do impulso cardíaco passa a ser irregular, causando rápidas inversões das voltagens e desvios de eixo. Isso geralmente causa picos duplos ou até mesmo triplos em algumas das derivações eletrocardiográficas, como as mostradas na Figura 12-14.

Corrente de Lesão

Muitas anormalidades cardíacas distintas, em especial as que lesam o próprio músculo cardíaco, fazem com que, em geral, parte do coração permaneça parcial ou totalmente despolarizada durante todo o tempo. Quando isso ocorre, a corrente flui entre as áreas despolarizadas por patologias e as normalmente polarizadas, mesmo entre os batimentos cardíacos. Essa condição é referida como corrente de lesão. Note principalmente que a parte lesada do coração é negativa, porque essa é a parte que é despolarizada e lança cargas negativas nos líquidos circundantes, enquanto a polaridade do resto do coração é neutra ou positiva. Algumas anormalidades causadoras de corrente de lesão são (1) trauma mecânico, que, às vezes, faz com que as membranas celulares permaneçam tão permeáveis que não permitem que ocorra a repolarização; (2) processos infecciosos que lesam as membranas musculares; e (3) isquemia de áreas do músculo cardíaco, causada por oclusões coronarianas locais, que é de longe a causa mais comum de corrente de lesão no coração. Durante a isquemia, nutrientes suficientes no sangue coronariano não ficam disponíveis para o músculo cardíaco para manter a polarização normal das membranas celulares.

Capítulo 12 Interpretação Eletrocardiográfica das Anormalidades do Músculo Cardíaco e do Fluxo Sanguíneo Coronariano: Análise Vetorial

Na Figura 12-17, pequena área na base do ventrículo esquerdo foi recentemente infartada (perda do fluxo sanguíneo coronariano). Assim, durante o intervalo T-P — isto é, quando o músculo ventricular normal está totalmente polarizado —, ainda flui uma corrente negativa anormal da área infartada na base do ventrículo esquerdo e que se espalha para o restante dos ventrículos. O vetor dessa “corrente de lesão”, como mostrado no primeiro coração na Figura 12-17, está na direção de cerca de 125°, com a base do vetor, a extremidade negativa, voltada para o músculo lesado. Como mostrado na parte inferior da figura, mesmo antes do início do complexo QRS, esse vetor produz registro inicial na derivação I abaixo da linha de potencial zero, porque o vetor projetado da corrente de lesão na derivação I aponta na direção da extremidade negativa do eixo da derivação I. Na derivação II, o registro é acima da linha porque o vetor projetado aponta de forma predominante para a extremidade positiva da derivação. Na derivação III, o vetor projetado aponta na mesma direção que a extremidade positiva da derivação III, de modo que o registro é positivo. Além disso, como o vetor fica quase exatamente na direção do eixo da derivação III, a voltagem da corrente de lesão na derivação III é muito maior que nas derivações I ou II. À medida que o coração continua em seu processo normal de despolarização, o septo é despolarizado primeiro; em seguida, a despolarização se espalha para baixo, em direção ao ápice, e para trás, em direção às bases dos ventrículos. A última porção dos ventrículos a ser totalmente despolarizada é a base do ventrículo direito, porque a base do ventrículo esquerdo já está total e permanentemente

despolarizada. Por análise vetorial, os estágios sucessivos da geração do eletrocardiograma, pela propagação da onda de despolarização pelos ventrículos, podem ser construídos graficamente, como demonstrados na parte inferior da Figura 12-17. Quando o coração fica totalmente despolarizado, ao final do processo de despolarização (como observado no estágio próximo ao final, na Fig. 12-17), todo o músculo ventricular está no estado negativo. Portanto, nesse instante do eletrocardiograma, nenhuma corrente flui dos ventrículos para os eletródios do eletrocardiógrafo, porque agora tanto o músculo cardíaco lesado como o músculo que se contrai estão despolarizados. Depois, à medida que ocorre a repolarização, todo o coração por fim se repolariza, exceto a área de despolarização permanente, na base lesada do ventrículo esquerdo. Assim, a repolarização produz o reaparecimento da corrente de lesão em todas as derivações, como mostrado na extrema direita da Figura 12-17.

O Ponto J — O Potencial de Referência Zero para Analisar Corrente de Lesão Pode-se pensar que os eletrocardiógrafos, para registro dos eletrocardiogramas, poderíam determinar quando não existe corrente fluindo em torno do coração. Entretanto, muitas correntes extras existem no corpo, como correntes decorrentes dos “potenciais da pele” e das diferenças de concentrações iônicas nos diferentes líquidos do corpo. Assim, quando dois eletródios são conectados entre os braços ou entre um braço e uma perna, essas correntes extras fazem com que seja impossível predeterminar o nível exato de referência zero no eletrocardiograma.

Área lesada

Corrente "/ de lesão < ^

-f J

-h—=»W-JVQ

~1 ~1-N~Vr>

±Aif>

► Corrente de lesão

'i

Figura 12-17 Efeito da corrente de lesão no eletrocardiograma. 147

UNIDA

Efeito da Corrente de Lesão no Complexo QRS

Unidade III O Coração

Por essas razões, o procedimento seguinte deve ser usado para determinar o nível de potencial zero: primeiro, verifica-se o ponto exato em que a onda de despolariza- ção acaba de completar sua passagem pelo coração, o que ocorre ao final do complexo QRS. Exatamente nesse ponto, todas as partes dos ventrículos se tornaram des- polarizadas, incluindo tanto as partes lesadas como as normais; assim, não existe fluxo de corrente em volta do coração. Mesmo a corrente de lesão desaparece nesse ponto. Assim, o potencial do eletrocardiograma nesse instante está no zero. Esse ponto é conhecido como ponto no eletrocardiograma, como mostrado na Figura 12-18. Então, para análise do eixo elétrico do potencial de lesão, causado pela corrente de lesão, é traçada uma linha horizontal no eletrocardiograma para cada derivação no nível do ponto J. Essa linha horizontal é o nível de potencial zero no eletrocardiograma, referência para a medida de todos os potenciais causados por correntes de lesão. Uso do Ponto J para Determinar o Eixo do Potencial de Lesão. A Figura 12-18 mostra eletrocardiogramas (derivações I e III) de coração lesado. Ambos os registros mostram potenciais de lesão. Em outras palavras, o ponto J de cada um desses eletrocardiogramas não está na mesma linha que o segmento T-P. Na figura, foi traçada uma linha horizontal passando pelo ponto J para representar o nível de voltagem zero em cada um desses registros. O potencial de lesão em cada derivação é a diferença entre a voltagem do eletrocardiograma, imediatamente antes do aparecimento da onda P, e o nível de voltagem zero, determinado pelo ponto }. Na derivação I, a voltagem registrada do potencial de lesão está acima do nível de potencial zero e é, portanto, positiva. Ao contrá-

+

III Figura 12-18 Ponto J como potencial de referência zero dos eletrocardiogramas nas derivações I e III. Também, na parte inferior da figura, é mostrado o método para determinar o eixo do potencial de lesão. 148

rio, na derivação III, o potencial de lesão está abaixo do nível de voltagem zero e, portanto, é negativo. Na parte superior da Figura 12-18, estão representados nas coordenadas dessas derivações os respectivos potenciais de lesão nas derivações I e III, e o vetor resultante do potencial de lesão para toda a massa muscular ventricular é determinado por análise vetorial como descrito. Nesse caso, o vetor resultante se estende do lado direito dos ventrículos, na direção esquerda, e ligeiramente para cima, com eixo de cerca de -30°. Se esse vetor para o potencial de lesão for colocado diretamente sobre os ventrículos, a extremidade negativa do vetor apontará na direção da área permanentemente despolarizada e “lesada” dos ventrículos. No exemplo mostrado na Figura 12-18, a área lesada estaria na parede lateral do ventrículo direito. Obviamente, essa análise é complexa. Entretanto, é essencial que o estudante retorne a ela até entendê-la completamente. Nenhum outro aspecto da análise eletrocardiográfica é mais importante.

Isquemia Coronariana como Causa do Potencial de Lesão A insuficiência do fluxo sanguíneo para o músculo cardíaco diminui o metabolismo das células musculares por três processos: (1) falta de oxigênio, (2) acúmulo excessivo de dióxido de carbono e (3) falta de nutrientes. Consequentemente, a repolarização das membranas musculares não pode ocorrer nas áreas de isquemia coronariana grave. Em geral, o músculo cardíaco não morre porque o fluxo de sangue é suficiente para manter a vida do músculo, ainda que não seja suficiente para permitir a repolarização de suas membranas. Enquanto esse estado persistir, um potencial de lesão continua a fluir durante o tempo diastólico (o segmento T-P) de cada ciclo cardíaco. Ocorre isquemia extrema do músculo cardíaco depois de oclusão coronária, e forte corrente de lesão flui da área infartada dos ventrículos durante o intervalo T-P entre os batimentos cardíacos, como mostrado nas Figuras 12-19 e 12-20. Assim, um dos aspectos diagnósticos mais importantes dos eletrocardiogramas registrados após trombose coronariana aguda é a corrente de lesão. Infarto Agudo da Parede Anterior. A Figura 12-19 mostra o eletrocardiograma nas três derivações bipolares padronizadas dos membros e em uma derivação torácica (derivação V2), registrado em paciente com infarto agudo da parede anterior do miocárdio. O aspecto diagnóstico mais importante desse eletrocardiograma é o grande potencial de lesão na derivação torácica V2. Se for traçada a linha horizontal do potencial zero pelo ponto J nesse eletrocardiograma, será encontrado um forte potencial de lesão negativo durante o intervalo T-P, significando que o eletródio torácico na parte anterior do coração está em área de potencial fortemente negativo. Em outras palavras, a extremidade negativa do vetor do potencial de lesão nesse coração está contra a parede torácica anterior. Isso significa que a corrente de lesão está emanando da parede anterior dos ventrículos, o que diagnostica essa condição como infarto da parede anterior.

Capítulo 12 Interpretação Eletrocardiográfica das Anormalidades do Músculo Cardíaco e do Fluxo Sanguíneo Coronariano:AnáliseVetorial

UNIDAD Figura 12-20 Potencial de lesão em infarto agudo da parte api- cal da parede posterior.

V2 Figura 12-19 Corrente de lesão em infarto agudo da parede anterior. Note o intenso potencial de lesão na derivação V2.

Analisando-se os potenciais de lesão, nas derivações I e III, encontra-se um potencial negativo na derivação I e um potencial positivo na derivação III. Isso significa que o vetor resultante do potencial de lesão no coração está em cerca de +150°, com a extremidade negativa apontando para o ventrículo esquerdo e a extremidade positiva apontando para o ventrículo direito. Portanto, nesse eletrocardiograma em particular, a corrente de lesão está vindo principalmente do ventrículo esquerdo e da parede anterior do coração. Assim, conclui-se que esse infarto da parede anterior quase certamente foi causado por trombose do ramo descendente anterior da artéria coronária esquerda. Infarto da Parede Posterior. A Figura 12-20 mostra as três derivações bipolares padrão dos membros e uma derivação torácica (derivação V ) de paciente com infarto da parede posterior. O principal aspecto diagnóstico desse eletrocardiograma está também na derivação torácica. Se for traçada uma linha de referência de potencial zero pelo ponto J nessa derivação, fica de pronto aparente que, durante o intervalo T-P, o potencial da corrente de lesão é positivo. Isso significa que a extremidade positiva do vetor está na direção da parede torácica anterior, e a extremidade negativa (extremidade lesada do vetor) aponta para fora da parede torácica. Em outras palavras, a corrente de lesão está vindo da parte de trás do coração, oposta à parede torácica anterior, que é a razão para que esse tipo de eletrocardiograma seja a base para diagnosticar infarto da parede posterior. Se forem analisados os potenciais de lesão nas derivações II e III da Figura 12-20, estará aparente que o potencial de lesão é negativo em ambas as derivações.

Por análise vetorial, como mostrado na figura, vê-se que o vetor resultante do potencial de lesão é de cerca de -95°, com a extremidade negativa apontando para baixo e a extremidade positiva apontando para cima. Assim, devido ao fato de o infarto, como indicado na derivação torácica, se encontrar na parede posterior do coração e, como indicado pelos potenciais de lesão nas derivações II e III, estar na porção apical do coração, infere-se que esse infarto está perto do ápice, na parede posterior do ventrículo esquerdo. Infarto em Outras Partes do Coração. Pelos mesmos procedimentos demonstrados nas discussões anteriores dos infartos das paredes anterior e posterior, é possível determinar o local de qualquer área infartada causadora de corrente de lesão, independentemente de qual parte do coração está envolvida. Fazendo tais análises veto- riais, deve ser lembrado que a extremidade positiva do vetor do potencial de lesão aponta na direção do músculo cardíaco normal, e a extremidade negativa aponta na direção da porção lesada do coração que está gerando a corrente de lesão. Recuperação da Trombose Coronariana Aguda. A Figura 12-21 mostra a derivação torácica V3 de paciente com infarto agudo de parede posterior, demonstrando as variações no eletrocardiograma a partir do dia do ataque, 1 semana depois, 3 semanas depois e, finalmente, 1 ano depois. Por esse eletrocardiograma, pode-se ver que o potencial de lesão é forte, imediatamente após o ataque agudo (segmento T-P deslocado positivamente em relação ao segmento S-T). Entretanto, após cerca de 1 semana, o potencial de lesão diminuiu consideravelmente e, depois de 3 semanas, não existe mais. Depois disso, o eletrocardiograma não se altera muito durante o ano seguinte. Esse é o padrão usual de recuperação de infarto agudo do miocárdio de grau moderado, mostrando que o novo fluxo sanguíneo coronariano colateral se desen-

149

Unidade III O Coração

Figura 12-21 Recuperação do miocárdio após infarto moderado da parede posterior, mostrando o desaparecimento do potencial de lesão que está presente no primeiro dia depois do infarto e ainda presente, de forma discreta, após 1 semana.

volve o suficiente para restabelecer nutrição apropriada para a maior parte da área infartada. Inversamente, em alguns pacientes com infarto do miocárdio, a área infartada nunca volta a desenvolver um aporte sanguíneo coronariano adequado. Geralmente, parte do músculo cardíaco morre, mas se o músculo não morrer ele continuará a mostrar um potencial de lesão enquanto a isquemia persistir, particularmente durante o exercício, quando o coração está sobrecarregado. Infarto Miocárdico Antigo Recuperado. A Figura 12-22 mostra as derivações I e III depois de infarto anterior e as derivações I e III depois de infarto posterior, cerca de 1 ano depois do ataque agudo. Os registros mostram o que poderiam ser chamadas de configurações “ideais” do complexo QRS nesses tipos de infarto miocárdico recuperado. Em geral, desenvolve-se a onda Q no início do complexo QRS na derivação I no infarto anterior por causa da perda de massa muscular na parede anterior do ventrículo esquerdo, ao passo que, no infarto posterior, a onda Q se desenvolve na derivação III pela perda de músculo na parte apical posterior do ventrículo. Essas configurações não são certamente encontradas em todos os casos de infarto cardíaco antigo. Perda local de músculo e pontos locais de bloqueio na condução do sinal cardíaco podem causar padrões de QRS muito bizarros (p. ex., ondas Q especialmente proeminentes), voltagem reduzida e alargamento do QRS. Corrente de Lesão na Angina Pectoris. “Angina pectoris” significa dor vinda do coração, sentida nas regiões

Anteriores

III

Posteriores

111

Figura 12-22 Eletrocardiogramas de infarto das paredes anteriores e posteriores que ocorreram há cerca de 1 ano, mostrando a onda Q na derivação I no infarto de parede anterior e a onda Q na derivação III no infarto da parede posterior. 150

peitorais do tórax superior. Essa dor usualmente se irradia para o lado esquerdo do pescoço e para baixo, no braço esquerdo. Tipicamente, a dor é causada por isquemia moderada do coração. Em geral, a dor não é sentida enquanto a pessoa está em repouso, mas logo que ela sobrecarrega o coração a dor aparece. Às vezes, aparece potencial de lesão no eletrocardiograma durante uma crise grave de angina pectoris, porque a insuficiência coronariana passa a ser suficientemente intensa para impedir a repolarização adequada de algumas áreas do coração durante a diástole.

Anormalidades da OndaT Antes, neste capítulo, foi apontado que a onda T é normalmente positiva em todas as derivações bipolares padrão dos membros e que isso é causado pela repolarização do ápice e das superfícies externas dos ventrículos, antes das superfícies intraventriculares. Isto é, a onda T fica anormal quando não ocorre a sequência normal da repolarização. Vários fatores podem alterar essa sequência de repolarização.

Efeito da Condução Lenta da Onda de Despolarização nas Características da Onda T Voltando para a Figura 12-14, nota-se que o complexo QRS é considerado alargado (prolongado). A razão para esse alargamento é o retardo da condução no ventrículo esquerdo, resultante do bloqueio do ramo esquerdo. Isso faz com que o ventrículo esquerdo fique despolarizado cerca de 0,08 segundo após a despolarização do ventrículo direito, o que dá grande vetor QRS médio para a esquerda. Entretanto, os períodos refratários das massas musculares ventriculares esquerda e direita não são muito diferentes uns dos outros. Portanto, o ventrículo direito começa a se repolarizar muito antes do ventrículo esquerdo; isso causa forte positividade no ventrículo direito e negatividade no ventrículo esquerdo, no momento em que a onda T está se desenvolvendo. Em outras palavras, o eixo médio da onda T está agora desviado para a direita, o que é contrário ao eixo elétrico médio do complexo QRS no mesmo eletrocardiograma. Assim, quando a condução do impulso de despolarização pelos ventrículos é muito retardada, a onda T tem quase sempre polaridade oposta à do complexo QRS.

Despolarização Encurtada em Porções do Músculo Ventricular como Causa de Anormalidades da OndaT Se a base dos ventrículos tiver período de despolarização anormalmente curto, isto é, um potencial de ação encurtado, a repolarização dos ventrículos não começará no ápice como ocorre normalmente. Em vez disso, a base dos ventrículos se repolarizaria antes do ápice, e o vetor de repolarização apontaria do ápice em direção à base do coração, oposto ao vetor padrão de repolariza-

Capítulo 12 Interpretação Eletrocardiográfica das Anormalidades do Músculo Cardíaco e do Fluxo Sanguíneo Coronariano: Análise Vetorial

UNIDA

Figura 12-23 Onda T invertida, resultante de isquemia leve no ápice dos ventrículos.

ção. Consequentemente, a onda T em todas as três derivações padrão seria negativa, em vez de positiva. Assim, o simples fato de que a base dos ventrículos tem período encurtado de despolarização é suficiente para causar mudanças pronunciadas na onda T, até mesmo a ponto de alterar toda a polaridade da onda T, como mostrado na Figura 12-23. Isquemia leve é de longe a causa mais comum de encurtamento da despolarização do músculo cardíaco, por aumentar o fluxo de corrente pelos canais de potássio. Quando a isquemia ocorre em apenas uma área do coração, o período de despolarização dessa área diminui sem proporção às outras áreas. Como resultado, podem ocorrer alterações definidas da onda T. A isquemia pode resultar de oclusão coronariana progressiva crônica; oclusão coronariana aguda; ou insuficiência coronariana relativa, como a que ocorre durante o exercício. Modo de detectar insuficiência coronariana leve é fazer o paciente se exercitar e registrar o eletrocardio- grama, reparando quando ocorrem alterações das ondas T. Essas alterações das ondas T não precisam ser específicas, porque qualquer alteração na onda T, em qualquer derivação — inversão, por exemplo, ou onda bifásica —,

é em geral evidência suficiente de que alguma parte do músculo ventricular está com período de despolarização desproporcional ao resto do coração, causado por insuficiência coronariana de leve a moderada. Efeito de Digitálicos na Onda T. Como discutido no Capítulo 22, os digitálicos são fármacos que podem ser usados na insuficiência coronariana para aumentar a força da contração muscular cardíaca. Mas, quando são ministradas superdosagens de digitálicos, a duração da despolarização em parte dos ventrículos pode ficar aumentada, desproporcionalmente às outras partes. Como resultado, mudanças inespecíficas, como inversão da onda T ou ondas T bifásicas, podem ocorrer em uma ou mais derivações eletrocardiográficas. A onda T bifásica, causada por administração excessiva de digitálicos, é mostrada na Figura 12-24. Assim, alterações da onda T durante administração de digitálicos são, em geral, os sinais mais precoces de intoxicação digitálica.

Referências Veja as referências do Capítulo 13.

151

(página deixada intencionalmente em branco)

Arritmias Cardíacas e sua Interpretação Eletrocardiográfica Alguns dos tipos mais preocupantes de mau funcionamento cardíaco ocorrem não em decorrência de músculo cardíaco anormal, mas como resultado de ritmo cardíaco anormal. Por exemplo, algumas vezes o batimento dos átrios não é coordenado com o batimento dos ventrículos; assim, os átrios já não funcionam como bombas de escorva para os ventrículos. A finalidade deste capítulo é a de discutir a fisiolo- gia das arritmias cardíacas comuns e seus efeitos sobre o bombeamento cardíaco, bem como seu diagnóstico por eletrocardiografia. As causas das arritmias cardíacas geralmente são combinações das seguintes anormalidades da ritmicidade-sistema de condução do coração: 1. Ritmicidade anormal do marca-passo. 2. Mudança do marca-passo do nodo sinusal para outro ponto do coração. 3. Bloqueios, em diferentes pontos, da propagação do impulso no coração. 4. Vias anormais de transmissão dos impulsos no coração. 5. Geração espontânea de impulsos falsos em quase qualquer parte do coração.

A frequência cardíaca aumenta cerca de 10 batimentos/min para cada grau Farenheit (18 batimentos por grau Celsius) de aumento da temperatura corporal, até a temperatura em torno de (105° F) 40,5°C; acima desse valor, a frequência cardíaca pode diminuir em virtude da debilidade progressiva do músculo cardíaco em decorrência da febre. A febre causa taquicardia porque o aumento da temperatura aumenta a intensidade do metabolismo do nodo sinusal, que por sua vez aumenta, de forma direta, sua excitabilidade e a frequência de seu ritmo. Muitos fatores podem fazer que o sistema nervoso simpático excite o coração, como discutido em muitos pontos deste texto. Por exemplo, quando o paciente perde sangue e entra no estado de choque ou de semi- choque, a estimulação reflexa simpática do coração costuma aumentar a frequência cardíaca para 150 a 180 batimentos/min. O simples enfraquecimento do miocárdio geralmente aumenta a frequência cardíaca porque o coração enfraquecido não bombeia sangue para a árvore arterial com intensidade normal, e isso desencadeia reflexos simpáticos para aumentar a frequência cardíaca.

Bradicardia O termo “bradicardia” significa frequência cardíaca lenta, em geral definida como menos de 60 batimentos/min. A bradicardia é demonstrada pelo eletrocardiograma da Figura 13-2.

Ritmos Sinusais Anormais Taquicardia O termo “taquicardia” significa frequência cardíaca rápida, geralmente definida no adulto como acima de 100 batimentos/min. O eletrocardiograma, registrado em paciente com taquicardia, é mostrado na Figura 13-1. Esse eletrocardiograma é normal, exceto que a frequência cardíaca determinada pelos intervalos de tempo entre os complexos QRS é de cerca de 150 por minuto, em lugar dos normais 72 por minuto. Algumas causas da taquicardia incluem aumento da temperatura corporal, estimulação do coração pelos nervos simpáticos ou patologias tóxicas do coração.

Figura 13-1 Taquicardia sinusal (derivação I).

Figura 13-2 Bradicardia sinusal (derivação III). 153

UNIDA

CAPÍTULO 13

Unidade III O Coração

Bradicardia em Atletas. O coração do atleta é maior e consideravelmente mais forte que o de pessoa normal, o que permite que o coração do atleta bombeie grande débito sistólico por batimento, até mesmo durante os períodos de repouso. Quando o atleta está em repouso, quantidades excessivas de sangue bombeadas para a árvore arterial a cada batimento, desencadeiam reflexos circulatórios de feedback ou outros efeitos para provocar a bradicardia.

Estimulação Vagai como Causa de Bradicardia. Qualquer reflexo circulatório que estimule o nervo vago causa liberação de acetilcolina pelas terminações vagais no coração, produzindo assim efeito parassimpático. Talvez, o exemplo mais notável disso ocorra em pacientes com síndrome do seio carotídeo. Nesses pacientes, os receptores de pressão (barorreceptores), na região do seio carotídeo das paredes da artéria carótida, são excessivamente sensíveis. Portanto, até pressão externa leve no pescoço desencadeia forte reflexo barorreceptor com intensos efeitos vagais da acetilcolina sobre o coração, incluindo bradicardia extrema. Na verdade, algumas vezes esse reflexo é tão potente que na realidade para o coração por 5 a 10 segundos.

Arritmia Sinusal A Figura 13-3 mostra registro de cardiotacômetro da frequência cardíaca, a princípio durante respiração normal e depois (na segunda metade do registro) durante respiração profunda. O cardiotacômetro é um instrumento que registra, pela altura dos potenciais em ponta (spi- kes) sucessivos, a duração do intervalo entre os complexos QRS sucessivos no eletrocardiograma. Observe, nesse registro, que a frequência cardíaca aumentou e diminuiu por não mais que 5% durante a respiração calma (metade esquerda do registro). Depois, durante a respiração profunda, a frequência cardíaca aumentou e diminuiu a cada ciclo respiratório por até 30%. A arritmia sinusal pode decorrer de qualquer das muitas condições circulatórias que alteram as forças dos sinais dos nervos simpáticos e parassimpáticos para o nodo sinusal do coração. No tipo “respiratório” de arritmia sinusal, como mostrado na Figura 13-3, isso resulta principalmente do “transbordamento” (spilloverj de sinais, do centro respiratório bulbar para o centro vaso- motor adjacente, durante os ciclos inspiratório e expi- ratório da respiração. Os sinais de transbordamento causam alternância entre aumento e diminuição do número de impulsos transmitidos pelos nervos simpáticos e vago para o coração.

Ritmos Anormais que Decorrem de Bloqueio dos Sinais Cardíacos nas Vias de Condução Intracardíacas Bloqueio Sinoatrial Em raros casos, o impulso do nodo sinusal é bloqueado antes de entrar no músculo atrial. Esse fenômeno é apresentado na Figura 13-4, que mostra a interrupção abrupta das ondas P com a resultante parada dos átrios. No entanto, os ventrículos assumem novo ritmo pela geração espontânea do impulso, geralmente no nodo atrioventricular (A-V); assim, a frequência do complexo QRS-T ventricu- lar fica mais lenta, mas sem se alterar de outras maneiras.

Bloqueio Atrioventricular O único meio pelo qual os impulsos normalmente podem passar dos átrios para os ventrículos é pelo feixe A-V, também conhecido como feixe de His. As condições que podem diminuir a frequência da condução dos impulsos por esse feixe ou bloquear de forma total essa condução são as seguintes: 1. A isquemia do nodo A-V ou das fibras do feixe A-V muitas vezes retarda ou bloqueia a condução dos átrios para os ventrículos. A insuficiência coronariana pode causar isquemia do nodo A-V e do feixe A-V, do mesmo modo que pode causar isquemia do miocárdio. 2. A compressão do feixe A-V, por tecido cicatricial ou por partes calcificadas do coração, pode deprimir ou bloquear a condução dos átrios para os ventrículos. 3. A inflamação do nodo A-V ou do feixe A-V pode deprimir a condutividade dos átrios para os ventrículos. A inflamação resulta frequentemente de diferentes tipos de miocardite, causados por exemplo por difteria ou febre reumática. 4. Estimulação extrema do coração pelos nervos vagos, em raros casos bloqueia a condução de impulsos pelo nodo A-V. Essa excitação vagai ocasionalmente resulta da forte estimulação dos barorreceptores em pessoas com síndrome do seio carotídeo, já discutida em relação à bradicardia.

Bloqueio Atrioventricular Incompleto Intervalo P-R (ou P-Q) Prolongado — Bloqueio de Primeiro Grau. O intervalo usual de tempo entre o início da onda P e o início do complexo QRS é de cerca de 0,16 segundo, quando o coração está batendo na frequên-

60 70 80

Bloqueio SA

100

12 0

Figura 13-3 Arritmia sinusal, registrada por cardiotacômetro. À esquerda está o registro quando o indivíduo estava respirando normalmente; à direita, quando respirava profundamente. 154

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Figura 13-4 Bloqueio nodal sinoatrial com ritmo nodal A-V durante o período de bloqueio (derivação III).

Capítulo 13 Arritmias Cardíacas e sua Interpretação Eletrocardiográfica

Bloqueio A-V Completo (Bloqueio de Terceiro Grau). Quando a patologia causadora da condução anor-

Figura 13-5 Intervalo P-R prolongado, causado por bloqueio A-V de primeiro grau (derivação II).

Batimento bloqueado

mal no nodo A-V ou no feixe A-V é grave, ocorre bloqueio completo do impulso dos átrios para os ventrículos. Nesse caso, os ventrículos estabelecem espontaneamente seu próprio sinal, em geral originado no nodo A-V ou no feixe A-V. Portanto, as ondas P se dissociam dos complexos QRS-T, como mostrado na Figura 13-7. Observe que a frequência do ritmo dos átrios nesse eletrocardiograma é de cerca de 100 batimentos por minuto, enquanto & frequência dos batimentos ventriculares é inferior a 40 por minuto. Além disso, não existe relação entre o ritmo das ondas P e o dos complexos QRS-T, porque os ventrículos “escaparam” do controle pelos átrios e estão batendo em sua própria frequência natural, controlados mais frequentemente por sinais rítmicos gerados no nodo A-V ou no feixe A-V.

Síndrome de Stokes-Adams — Escape Ventricular. Em alguns pacientes com bloqueio A-V, o bloqueio total vem e vai, isto é, impulsos são conduzidos dos átrios para os ventrículos por certo tempo e depois, subitamente, os impulsos não mais são conduzidos. A duração do bloqueio pode ser de alguns segundos, alguns minutos, algumas horas ou até semanas ou mais antes que a condução reapareça. Essa patologia ocorre em corações com isquemia limítrofe (borderline) do sistema de condução. A cada vez que é interrompida a condução A-V, os ventrículos frequentemente não iniciam seus próprios batimentos até depois de um retardo de 5 a 30 segundos. Isso resulta do fenômeno chamado supressão por sobremarcha (overdrive). Isso significa que a excitabilidade ventricular está a princípio em estado de supressão porque os ventrículos estavam sendo ativados pelos átrios com frequência maior que a frequência natural de seu ritmo. No entanto, depois de alguns segundos, alguma parte do sistema de Purkinje, além do bloqueio em geral na parte distai do nodo A-V adiante do ponto bloqueado no nodo ou no feixe A-V, começa a gerar descargas rítmicas, na frequência de 15 a 40 vezes por minuto, atuando como marca-passo dos ventrículos. Isso é chamado de escape ventricular. Como o cérebro não pode permanecer ativo por mais de 4 a 7 segundos sem irrigação sanguínea, a maioria dos pacientes desmaia alguns segundos depois de ocorrido o bloqueio completo porque o coração não bombeia sangue por 5 a 30 segundos até que os ventrículos “escapem”. Depois do escape, contudo, os ventrículos com batimentos lentos geralmente bombeiam sangue suficiente para permitir a recuperação rápida do desmaio e depois sustentar a pessoa. Esses desmaios periódicos são conhecidos como síndrome de Stokes-Adams.

Figura 13-6 Bloqueio A-V de segundo grau mostrando falha ocasional dos ventrículos de receber os sinais excitatórios (derivação V3).

Figura 13-7 Bloqueio A-V completo (derivação II). 155

UNIDA

cia normal. Esse chamado intervalo P-R geralmente fica mais curto com batimentos cardíacos mais rápidos e mais longos com batimentos cardíacos mais lentos. Em geral, quando o intervalo P-R aumenta por mais de 0,20 segundo, diz-se que o intervalo P-R é prolongado e que o paciente tem bloqueio atrioventricular incompleto de primeiro grau. A Figura 13-5 mostra eletrocardiograma com intervalo P-R prolongado; o intervalo nesse caso é de cerca de 0,30 segundo, em vez de 0,20 ou menos, que é o normal. Desse modo, o bloqueio de primeiro grau é definido como o retardo de condução dos átrios para os ventrículos, mas não como bloqueio real da condução. O intervalo P-R quase nunca aumenta acima de 0,35 a 0,45 segundo porque, com essa duração, a condução pelo feixe A-V ficaria deprimida de tal modo que cessaria inteiramente. Uma maneira de determinar a gravidade de algumas doenças cardíacas — por exemplo, a cardiopatia reumática aguda — é a medida do intervalo P-R. Bloqueio de Segundo Grau. Quando a condução do feixe A-V fica suficientemente lenta para aumentar o intervalo P-R para 0,25 a 0,45 segundo, o potencial de ação algumas vezes é forte o suficiente para atravessar o feixe até os ventrículos e outras vezes não o é. Nesse caso, ocorrerá a onda P atrial, mas não a onda QRS-T, e se diz que há “batimentos bloqueados” (perdidos) dos ventrículos. Essa patologia é chamada bloqueio cardíaco de segundo grau. A Figura 13-6 mostra intervalos P-R de 0,30 segundo, além de batimento ventricular bloqueado em decorrência de falha de condução dos átrios para os ventrículos. Por vezes, batimentos alternados dos ventrículos são bloqueados; assim, se desenvolve “ritmo 2:1” com os átrios batendo duas vezes mais que cada batimento dos ventrículos. Em outras vezes, desenvolvem-se ritmos de 3:2 ou 3:1.

Unidade III O Coração

Ocasionalmente, a duração do intervalo de parada ventricular no início do bloqueio completo é longa o bastante para ser prejudicial à saúde do paciente ou até causar a morte. Consequentemente, a maioria desses pacientes recebe um marca-passo artificial, pequeno estimulador elétrico operado por bateria, implantado sob a pele e com eletródios usualmente conectados ao ventrículo direito. Esse marca-passo produz impulsos rítmicos contínuos que assumem o controle dos ventrículos.

Bloqueio Intraventricular Incompleto — Alternância Elétrica A maioria dos mesmos fatores que podem causar bloqueio A-V também pode bloquear a condução de impulsos no sistema de Purkinje ventricular periférico. A Figura 13-8 mostra a patologia conhecida como alternância elétrica, que resulta de bloqueio intraventricular parcial de batimentos cardíacos alternados. Esse eletro- cardiograma mostra também taquicardia (frequência cardíaca rápida), que provavelmente foi a razão para ter ocorrido o bloqueio, porque quando a frequência cardíaca é rápida pode não ser possível para algumas partes do sistema de Purkinje se recuperar do período refratário anterior com rapidez suficiente para responder a todos os batimentos cardíacos sucessivos. De igual modo, muitas patologias que deprimem o coração, como isquemia, miocardite ou intoxicação por digitálicos, podem causar bloqueio intraventricular incompleto, resultando em alternância elétrica.

Contrações Prematuras A contração prematura do coração é a que ocorre antes do tempo em que se esperaria uma contração normal. Essa patologia é chamada de extrassistolia, batimento prematuro ou batimento ectópico.

Causas das Contrações Prematuras. A maioria das contrações prematuras (extrassístoles) decorre de focos ectópicos no coração que produzem impulsos anormais em tempos diferentes durante o ritmo cardíaco. As causas possíveis dos focos ectópicos são: (1) áreas locais de isquemia; (2) pequenas placas calcificadas em diferentes pontos no coração que comprimem o músculo cardíaco adjacente, de modo que algumas das fibras são irritadas; (3) irritação tóxica do nodo A-V, do sistema de Purkinje ou do miocárdio, o que é causado por fármacos, nicotina

ou cafeína. A iniciação mecânica das contrações prematuras também é frequente durante cateterização cardíaca; costuma ocorrer grande número de contrações prematuras quando o cateter entra no ventrículo direito e pressiona o endocárdio.

Contrações Prematuras Atriais A Figura 13-9 mostra extrassístole atrial única. A onda P desse batimento ocorreu cedo demais no ciclo cardíaco; o intervalo P-R encurta, indicando que a origem ectópica do batimento está nos átrios perto do nodo A-V. De igual modo, o intervalo entre a contração prematura e a contração seguinte está prolongado, o que é chamado pausa compensatória. Uma das razões para isso é que a contração prematura se originou no átrio, a alguma distância do nodo sinusal, e o impulso teve de percorrer parte considerável do músculo atrial antes de atingir o nodo sinusal. Consequentemente, o nodo sinusal descarregou tardiamente no ciclo prematuro, e isso fez com que a descarga seguinte do nodo sinusal também aparecesse mais tarde. Com frequência, ocorrem contrações prematuras atriais em pessoas saudáveis. Na verdade, costumam ocorrer em atletas, cujo coração está em condição muito saudável. Patologias tóxicas leves decorrentes de fatores como tabagismo, falta de sono, ingestão excessiva de café, alcoolismo e uso de vários medicamentos também podem desencadear essas contrações prematuras.

Déficit do Pulso. Quando o coração se contrai antes do tempo previsto, os ventrículos não terão se enchido normalmente de sangue, e o débito sistólico nessa contração é diminuído, deprimido ou quase ausente. Portanto, a onda de pulso que passa para as artérias periféricas depois de contração prematura pode ser tão fraca que não seja sentida na artéria radial. Desse modo, ocorre déficit no número de pulsações radiais em comparação com o número real de contrações do coração.

Contrações Prematuras do Nodo A-V ou no Feixe A-V A Figura 13-10 mostra uma contração prematura que se originou no nodo A-V ou no feixe A-V. A onda P está faltando no registro eletrocardiográfico da contração prematura. Em vez disso, a onda P aparece sobreposta ao complexo QRS-T porque o impulso cardíaco seguiu percurso retrógrado para os átrios, ao mesmo tempo em que se dirigiu para os ventrículos; essa onda P altera pouco o complexo QRS-T, mas a própria onda P não pode ser dis-

Batimento prematuro

Figura 13-8 Bloqueio intraventricular parcial — "alternância elétrica" (derivação III). 156

Figura 13-9 Batimento prematuro atrial (derivação I).

Capítulo 13 Arritmias Cardíacas e sua Interpretação Eletrocardiográfica

tinguida como tal. Em geral, as contrações prematuras do nodo A-V têm o mesmo significado e causas que as contrações prematuras atriais.

Contrações Prematuras Ventriculares O eletrocardiograma da Figura 13-11 mostra uma série de contrações prematuras ventriculares (PCVs), alternando-se com contrações normais. As PCVs produzem efeitos específicos no eletrocardiograma:

1. O complexo QRS, em geral, fica muito prolongado. A razão é que o impulso é conduzido principalmente pelo músculo ventricular, com condução muito lenta, e não pelo sistema de Purkinje. 2. O complexo QRS tem voltagem elevada pelas seguintes razões: quando o impulso normal cursa pelo coração, passa por ambos os ventrículos de modo quase simultâneo; consequentemente, no coração normal, as ondas de despolarização dos dois lados do coração — em grande parte, com polaridade oposta entre eles — neutralizam parcialmente umas às outras no eletrocardiograma. Quando ocorre a PCV, o impulso quase

Figura 13-10 Contração prematura nodal A-V (derivação III).

sempre vai apenas em uma direção, assim não ocorre esse efeito de neutralização, e todo um lado do ventrículo ou sua extremidade fica despolarizado à frente do outro; isso gera grandes potenciais elétricos, como mostrado nas PCVs na Figura 13-11. 3. Após quase todas as PCVs, a onda T tem a polaridade de potencial elétrico exatamente oposta à do complexo QRS porque a condução lenta do impulso pelo músculo cardíaco faz com que as fibras musculares que se despolarizam primeiro também repolarizem primeiro. Algumas PCVs são relativamente benignas em seus efeitos sobre o bombeamento global pelo coração; elas podem decorrer de fatores tais como cigarros, ingestão excessiva de café, falta de sono, vários estados tóxicos leves e até irritabilidade emocional. Inversamente, muitas outras PCVs decorrem de impulsos desgarrados ou sinais reentrantes originados em torno das bordas de áreas infartadas ou isquêmicas no coração. A presença dessas PCVs deve ser considerada com seriedade. As estatísticas mostram que as pessoas com número significativo de PCVs têm probabilidade muito mais alta que a normal de desenvolver fibrilação ventricular letal, presumivelmente desencadeada por uma das PCVs. Isso é verdade principalmente quando as PCVs ocorrem durante o período vulnerável para causar fibrilação, exatamente ao final da onda T, quando os ventrículos estão saindo da refratarie- dade, como ainda será explicado neste capítulo.

Análise Vetorial da Origem de Contração Prematura Ventricular Ectópica. No Capítulo 12 foram explicados os princípios da análise vetorial. Aplicando esses princípios, pode-se determinar pelo eletrocardiograma na Figura 13-11 o ponto de origem da PCV. Observe que os potenciais das contrações prematuras, nas derivações II e III, são ambos fortemente positivos. Colocando esses potenciais nos gráficos das derivações II e III e resolvendo por análise vetorial para o vetor QRS médio no coração, encontra-se que o vetor dessa contração prematura tem sua extremidade negativa (origem) na base do coração e sua extremidade positiva apontando para o ápice. Desse modo, a primeira parte do coração a se despolari- zar durante a contração prematura fica perto da base dos ventrículos, que, portanto, é o local do foco ectópico.

Distúrbios da Repolarização Cardíaca - A Síndrome do Longo QT. Lembre-se de que a onda Q

Figura 13-11 Contrações prematuras ventriculares (PCVs)

representadas pelos grandes complexos QRS-T anormais (derivações II e III). O eixo das contrações prematuras é marcado de acordo com os princípios da análise vetorial explicados no Capítulo 12; ele mostra a origem da PCV perto da base dos ventrículos.

corresponde à despolarização ventricular, enquanto a onda T corresponde à repolarização ventricular. O intervalo Q-T é o intervalo de tempo entre a ponta de Q e o término da onda T. Distúrbios que retardem a repolarização do músculo ventricular após o potencial de ação causam potenciais de ação prolongados e, por conseguinte, longos intervalos QT no eletrocardiograma, condição que é chamada síndrome do longo QT (SLQT). A razão principal de preocupação com a SLQT é que a repolarização retardada do músculo ventricular aumenta 157

Unidade III O Coração

a suscetibilidade da pessoa para desenvolver as arritmias ventriculares conhecidas como torsades de pointes, o que literalmente significa “torcer as pontas”. Esse tipo de arritmia tem as características mostradas na Figura 13-12. A forma do complexo QRS pode variar com o passar do tempo, com o início da arritmia seguindo contração prematura, pausa e outra contração prematura com longo intervalo QT, que pode desencadear arritmias, taquicar- dia e, em certos casos, fibrilação ventricular. Distúrbios da repolarização cardíaca que levam à SLQT podem ser hereditários ou adquiridos. As formas congênitas da SLQT são distúrbios decorrentes de mutações nos genes dos canais de sódio ou de potássio. Pelo menos 10 mutações distintas desses genes, todas causadoras de grau variável do prolongamento Q-T, já foram identificadas. Mais comuns são as formas adquiridas da SLQT, associadas a distúrbios eletrolíticos do plasma, como a hipomagnesemia, a hipocalemia e a hipocalcemia, ou à administração de doses exageradas de fármacos antiarrítmicos, como a quinidina, e de alguns antibióticos, como as fluroquinolonas ou a eritromicina, que prolongam o intervalo Q-T. Embora algumas pessoas com SLQT não apresentem outros sintomas importantes (além do prolongamento do intervalo Q-T), outros apresentam desmaios e arritmias ventriculares que podem ser desencadeadas pelo exercício físico, por emoções fortes, como medo ou ira, ou quando alarmadas por barulho. As arritmias ventriculares, associadas à SLQT, podem em alguns casos evoluir para a fibrilação ventricular e morte súbita.

O tratamento da SLQT pode incluir o sulfato de magnésia, para a SLQT aguda, e para a SLQT de longa duração podem ser usados medicamentos antiarrítmicos, como os bloqueadores beta-adrenérgicos ou a implantação cirúrgica de desfibrilador cardíaco.

Taquicardia Paroxística Ocasionalmente, algumas anormalidades em diferentes partes do coração, incluindo os átrios, o sistema de Purkinje ou os ventrículos, podem causar descarga rítmica rápida de impulsos que se propagam em todas as direções pelo coração. Acredita-se que isso seja causado mais frequentemente por vias de feedback com movimento circular reentrante que controlam a autorreex- citação repetida local. Devido ao ritmo rápido do foco irritável, esse foco passa a ser o marca-passo cardíaco. O termo “paroxístico” significa que a frequência cardíaca fica muito rápida nos paroxismos, começando de forma súbita e durando segundos, minutos, horas ou muito mais. Por fim, o paroxismo geralmente termina tão subitamente como começou, com o marca-passo cardíaco voltando de modo instantâneo para o nodo sinusal. A taquicardia paroxística pode ser interrompida quando se desencadeia um reflexo vagai. Um tipo de reflexo vagai que, por vezes, é produzido com essa finalidade é o de pressionar o pescoço nas regiões dos seios carotí- deos, o que pode causar reflexo vagai forte o suficiente para fazer cessar o paroxismo. Também podem ser usados vários medicamentos. Dois fármacos usados com

Despolarizações prematuras repetidas

Despolarização prematura

Torsades de pointes

Pausa Pós-pausa

Pós-pausa

Figura 13-12 Desenvolvimento de arritmia, na síndrome do longo QT (SLQT). Quando o potencial de ação do músculo ventricular é prolongado pela repolarização retardada, uma despolarização prematura (linha tracejada na figura superior esquerda) pode ocorrer antes de completada a repolarização. Despolarizações prematuras repetidas (figura superior direita) podem levar a múltiplas despolarizações em certas circunstâncias. Nas torsades de pointes (figura inferior), batimentos ventriculares prematuros levam a pausas, a prolongamento pós- pausa do intervalo Q-T e arritmias. (Modificado de Murray KT, Roden, DM: Disorders of cardiac repolarization: the long QT syndromes; in Crawford MG, DiMarco JP [eds]: Cardiology. London: Mosby, 2001.) 158

Capítulo 13 Arritmias Cardíacas e sua Interpretação Eletrocardiográfica

frequência são a quinidina e a lidocaína, que deprimem o aumento normal da permeabilidade ao sódio da membrana do músculo cardíaco durante a geração do potencial de ação, bloqueando assim a descarga rítmica do ponto focal que está causando a crise paroxística.

Taquicardia Paroxística Atrial A Figura 13-13 mostra no meio do registro súbito aumento da frequência cardíaca, de cerca de 95 para cerca de 150 batimentos por minuto. Por estudo detalhado do eletrocardiograma, durante os batimentos cardíacos rápidos, vê-se a onda P antes de cada complexo QRS-T, e essa onda P está parcialmente sobreposta à onda T normal do batimento precedente. Isso indica que a origem dessa taquicardia paroxística é no átrio, mas, como a onda P tem forma anormal, a origem não fica perto do nodo sinusal.

Taquicardia Paroxística Nodal A-V. A taquicardia paroxística geralmente resulta de ritmo aberrante de que participa o nodo A-V. Isso nas condições usuais causa complexos QRS-T quase normais, mas ondas P totalmente ausentes ou obscuras. As taquicardias paroxísticas atriais ou nodais A-V, as chamadas taquicardias supraventriculares, geralmente ocorrem em pessoas jovens e saudáveis e decorrem da predisposição para taquicardia depois da adolescência. Em geral, a taquicardia supraventricular assusta de forma muito intensa a pessoa, podendo causar fraqueza durante o paroxismo, mas só raramente advém algum mal permanente pela crise.

Taquicardia Paroxística Ventricular A Figura 13-14 mostra típico paroxismo breve de taquicardia ventricular. O eletrocardiograma da taquicardia paroxística ventricular tem o aspecto de série de contrações prematuras ventriculares que ocorrem, uma após a outra, sem qualquer batimento normal intercalado. A taquicardia paroxística ventricular usualmente é patologia grave por duas razões. Primeira, esse tipo de taquicardia geralmente não ocorre, a menos que esteja presente lesão isquêmica considerável nos ventrículos.

Figura 13-13 Taquicardia paroxística atrial — início no meio do registro (derivação I).

Figura 13-14 Taquicardia paroxística ventricular (derivação III).

Segunda, a taquicardia ventricular com frequência inicia a patologia letal defibrilação ventricular, em virtude da estimulação repetida rápida do músculo ventricular, como discutido no tópico seguinte. Algumas vezes, a intoxicação pela terapia cardíaca com digitálicos produz focos irritáveis que levam à taquicardia ventricular. Inversamente, a quinidina, que aumenta o período refratário e o limiar para excitação do músculo cardíaco, pode ser usada para bloquear focos irritáveis que cause taquicardia ventricular.

Fibrilação Ventricular A mais grave de todas as arritmias cardíacas é a fibrilação ventricular que, se não interrompida dentro de 1 a 3 minutos, é quase invariavelmente fatal. A fibrilação ventricular decorre de impulsos cardíacos frenéticos na massa do músculo ventricular, estimulando primeiro uma parte do músculo ventricular e depois outra, e outra e finalmente voltando para reexcitar o mesmo músculo ventricular vezes e vezes repetidas — jamais parando. Quando isso acontece, muitas partes pequenas do músculo ventricular se contraem ao mesmo tempo, enquanto, de igual modo, muitas outras partes se relaxam. Dessa forma, nunca ocorre contração coordenada de todo o músculo ventricular a um só tempo, o que é necessário para o ciclo de bombeamento do coração. Apesar do movimento maciço de sinais estimulatórios por toda parte dos ventrículos, as câmaras ventriculares não aumentam de volume nem se contraem, mas permanecem no estágio indeterminado de contração parcial, e o bombeamento fica ausente ou a ser feito em quantidades desprezíveis. Portanto, depois que a fibrilação começa ocorre inconsciência, em 4 a 5 segundos, por falta de fluxo sanguíneo para o cérebro, e a morte irrecuperável de tecidos começa a ocorrer em todo o corpo dentro de alguns minutos. Múltiplos fatores podem desencadear a fibrilação ventricular — pode ocorrer de a pessoa ter batimento cardíaco normal no momento, mas, um segundo mais tarde, os ventrículos estarem em fibrilação. Os que têm probabilidade especial para desencadear a fibrilação são: (1) choque elétrico súbito do coração ou (2) isquemia do músculo cardíaco, de seu sistema de condução especializado ou de ambos.

Fenômenos de Reentrada — "Movimentos Circulares”, a Base para a Fibrilação Ventricular Quando o impulso cardíaco normal no coração normal percorre a extensão dos ventrículos, ele não tem para onde ir porque todo o músculo ventricular está refratário e não mais pode conduzir o impulso. Portanto, esse impulso cessa, e o coração aguarda novo potencial de ação surgir no nodo sinusal atrial. Em algumas circunstâncias, contudo, essa sequência normal de eventos não ocorre. Portanto, expliquemos, de modo mais completo, as condições de fundo que podem 159

Unidade III O Coração

iniciar a reentrada e levar aos “movimentos em círculo” que por sua vez causam a fibrilação ventricular. A Figura 13-15 mostra várias pequenas tiras de músculo cardíaco que foram cortadas na forma de círculos. Se uma dessas tiras for estimulada na posição de 12 horas, para que o impulso só passe em uma direção, o impulso irá se propagar progressivamente em torno do círculo até retornar à posição de 12 horas. Se as fibras musculares que foram estimuladas antes ainda estiverem no estado refratário, o impulso então cessará nesse ponto, porque o músculo refratário não poderá transmitir o segundo impulso. Mas existem três condições que podem fazer com que esse impulso continue a percorrer o círculo, isto é, a causar a “reentrada” do impulso no músculo que já foi excitado. Isso é chamado de “movimento em círculo”. Na primeira, se a via em torno do círculo for longa demais, no momento em que o impulso retorna à posição de 12 horas, o músculo inicialmente estimulado já não estará refratário, e o impulso continuará em torno do círculo, repetitivamente. Na segunda, se o comprimento da via permanecer constante, mas a velocidade de condução diminuir o suficiente, ocorrerá aumento do tempo para que o impulso retorne à posição de 12 horas. Então, o músculo inicialmente estimulado pode estar fora do estado refratário, e o impulso pode continuar em torno do círculo repetidas vezes. Na terceira, o período refratário do músculo pode ficar muito mais curto. Nesse caso, o impulso também poderá continuar sempre em torno do círculo. Todas essas patologias ocorrem em diferentes estados patológicos do coração humano: (1) Tipicamente, existe via mais longa nos corações dilatados. (2) A diminuição da velocidade de condução muitas vezes decorre de: (a) bloqueio do sistema de Purkinje, (b) isquemia do músculo, (c) níveis altos de potássio, ou (d) muitos outros fatores. (3) Comumente, existe período refratário mais curto, em resposta a vários medicamentos, como a epinefrina, ou depois de estimulação elétrica repetitiva. Desse modo, em muitos distúrbios cardíacos a reentrada pode causar padrões anormais de contração cardíaca ou ritmos car

VIA NORMAL

Figura 13-15 Movimento em círculo mostrando a aniquilação do impulso na via curta e a continuação da propagação do impulso na via longa. 160

díacos anormais que ignoram os efeitos do marca-passo do nodo sinusal.

Mecanismo de Reação em Cadeia na Fibrilação Na fibrilação ventricular, veem-se muitas pequenas ondas contráteis distintas propagando-se ao mesmo tempo em diferentes direções pelo músculo cardíaco. Os impulsos reentrantes na fibrilação não são simplesmente impulso único que se propaga em círculo, como mostrado na Figura 13-15. Ao contrário, degeneram para série de múltiplas frentes de onda, com o aspecto de “reação em cadeia”. Um dos melhores modos de explicar esse processo na fibrilação é descrever o início da fibrilação por choque elétrico, causada por corrente elétrica alternada de 60 ciclos.

Fibrilação Causada por Corrente Alternada de 60 Ciclos. No ponto central dos ventrículos do coração A, na Figura 13-16, é aplicado estímulo elétrico de 60 ciclos por meio de eletródio estimulador. O primeiro ciclo do estímulo elétrico causa onda de despolarização que se propaga em todas as direções, deixando todo o músculo abaixo dos eletródios no estado refratário. Depois de cerca de 0,25 segundo, parte desse músculo começa a sair do estado refratário. Algumas partes saem da refra- tariedade antes das outras partes. Esse estado dos eventos é representado no coração A por muitas áreas mais claras que representam músculo cardíaco excitável e por áreas escuras que representam músculo ainda refratário. Agora, continuando os estímulos de 60 ciclos pelos eletródios, é possível fazer com que os impulsos só prossigam em determinadas direções pelo coração, mas não por todas elas. Desse modo, no coração A, certos impulsos caminham por distâncias curtas até que cheguem a áreas refratárias do coração, onde são bloqueados. Mas outros impulsos passam por entre as áreas refratárias e continuam em sua progressão pelas áreas excitáveis. Depois ocorrem vários eventos em rápida sucessão, todos simultâneos, resultando no estado de fibrilação.

Ponto de estimulação

Figura 13-16 A, Início de fibrilação no coração quando estão presentes focos de musculatura refratária. B, Continuação da propagação do impulso fibrilatório no ventrículo em fibrilação.

Capítulo 13 Arritmias Cardíacas e sua Interpretação Eletrocardiográfica

Primeiro, o bloqueio dos impulsos em algumas direções, mas a transmissão bem-sucedida em outras direções cria uma das condições necessárias para o desenvolvimento do sinal reentrante — isto é, a transmissão de algumas das ondas de despolarização no coração apenas em algumas direções, mas não em outras. Segundo, a estimulação rápida do coração causa duas alterações no próprio músculo cardíaco, ambas predisponentes do movimento de círculo: (1) A velocidade de condução pelo músculo cardíaco diminui, o que permite período de tempo mais longo para os impulsos percorrerem o coração. (2) O período refratário do músculo é encurtado, permitindo a reentrada do impulso no músculo cardíaco previamente excitado, dentro de tempo menor do que o normal. Terceiro, uma das características mais importantes da fibrilação é a divisão de impulsos, como mostrado no coração A. Quando uma onda de despolarização chega à área refratária no coração, ela se divide para os dois lados da área refratária. Desse modo, um só impulso passa a ser duplo. Depois, quando cada um deles chega a outra área refratária também se divide para formar mais dois impulsos. Desse modo, muitas novas frentes de ondas estão continuamente sendo formadas no coração por reações em cadeia progressivas, até que por fim existam muitas ondas pequenas de despolarização, progredindo em muitas direções ao mesmo tempo. Além disso, esse padrão irregular da progressão dos impulsos abre muitas vias cheias de curvas para que os impulsos progridam, alongando muito a via de condução, que é uma das condições que mantêm a fibrilação. Também resulta em padrão irregular contínuo de áreas refratárias irregulares no coração. Pode-se com facilidade ver quando um círculo vicioso foi iniciado: cada vez mais impulsos são formados; estes causam mais e mais áreas de músculo refratário, e essas áreas refratárias produzem cada vez mais divisão dos impulsos. Portanto, a qualquer momento em que uma área do músculo cardíaco sai da refratariedade, um impulso está muito perto para reentrar nessa área. O coração B, na Figura 13-16, mostra o estado final que se desenvolve na fibrilação. Aí podem-se ver muitos impulsos se dirigindo em todas as direções, alguns se dividindo e aumentando o número de impulsos, enquanto outros são bloqueados por áreas refratárias. De fato, um choque elétrico isolado durante esse período vulnerável pode com frequência provocar um padrão irregular de impulsos que se propagam em múltiplas direções, passando em torno das áreas refratárias do músculo, levando à fibrilação.

Eletrocardiograma na Fibrilação Ventricular Na fibrilação ventricular, o eletrocardiograma é bizarro (Fig. 13-17) e comumente não mostra tendência para ritmo regular de qualquer tipo. Durante os primeiros segundos da fibrilação ventricular, massas de músculo relativamente grandes se contraem simultaneamente, o que causa ondas grosseiras irregulares no eletrocardiograma. Depois de mais alguns segundos, as contrações grosseiras dos ventrículos desaparecem, e o eletrocardiograma muda para

Figura 13-17 Fibrilação ventricular (derivação II).

novo padrão de ondas muito irregulares e com baixa voltagem. Desse modo, nenhum padrão eletrocardiográfico repetitivo pode ser atribuído à fibrilação ventricular. Em seu lugar, o músculo ventricular se contrai, com até 30 a 50 pequenas áreas musculares por vez, e os potenciais eletrocardiográficos mudam constante e espasmodicamente porque as correntes elétricas no coração fluem primeiro em uma direção e, em seguida, em outra, quase nunca repetindo qualquer ciclo específico. A voltagem das ondas no eletrocardiograma da fibrilação ventricular em geral é de cerca de 0,5 milivolt, quando a fibrilação ventricular se inicia, mas diminui rapidamente, de modo que depois de 20 a 30 segundos usualmente é de apenas 0,2 a 0,3 milivolt. Voltagens diminutas de 0,1 milivolt ou menos podem ser registradas, por 10 minutos ou mais, depois que começa a fibrilação ventricular. Como já destacado, visto não ocorrer bombeamento de sangue durante a fibrilação ventricular o estado é letal, a menos que interrompido por alguma terapia heróica como ele- trochoque imediato do coração, conforme explicado no tópico a seguir.

Desfibrilação dos Ventrículos por Eletrochoque Embora a voltagem moderada de corrente alternada aplicada diretamente nos ventrículos os leve quase invariavelmente à fibrilação, a corrente elétrica alternada de alta voltagem que passa pelos ventrículos, por fração de segundo, pode fazer cessar a fibrilação por lançar todo o músculo ventricular na refratariedade ao mesmo tempo. Isso se consegue fazendo-se com que corrente intensa passe através do tórax por meio de grandes eletródios colocados em dois lados do coração. A corrente penetra na maioria das fibras dos ventrículos ao mesmo tempo, estimulando desse modo essencialmente todas as partes dos ventrículos no mesmo instante e fazendo com que todas fiquem refratárias. Cessam todos os potenciais de ação, e o coração fica parado por 3 a 5 segundos voltando a se contrair em seguida, geralmente com o nodo sinu- sal ou alguma outra parte do coração passando a ser o marca-passo. No entanto, o mesmo foco reentrante que originalmente jogara os ventrículos na fibrilação ainda costuma estar presente, caso em que a fibrilação pode recomeçar imediatamente. Quando são aplicados eletródios diretamente nos dois lados do coração, a fibrilação geralmente pode ser interrompida usando 110 volts de corrente alternada de 60 ciclos, aplicada por 0,1 segundo, ou 1.000 volts de corrente direta, aplicada por alguns milésimos de segundo. Quando aplicado por dois eletródios na parede torácica, como mostrado na Figura 13-18, o procedimento habi-

161

Unidade III O Coração

Vários milhares de volts

Figura 13-18 Aplicação de corrente elétrica ao tórax para interromper a fibrilação ventricular.

tual é carregar um grande capacitor elétrico, com vários milhares de volts, e em seguida fazer com que o capacitor descarregue por alguns milésimos de segundo pelos eletródios e pelo coração.

Bombeamento Manual do Coração (Ressuscitação Cardiorrespiratória) como Auxiliar da Desfibrilação A menos que seja desfibrilado em 1 minuto, após o início da fibrilação o coração em geral estará fraco demais para ser revivido por desfibrilação, em virtude da falta de nutrição pelo fluxo sanguíneo coronariano. No entanto, ainda é possível reviver o coração por bombeamento manual (compressões manuais intermitentes) preliminar, para desfibrilá-lo mais tarde. Por esse método, pequenas quantidades de sangue são lançadas na aorta, com reinstalação da irrigação coronariana. Depois de alguns minutos de bombeamento manual, muitas vezes pode-se fazer a desfibrilação elétrica. Na verdade, corações em fibrilação têm sido bombeados manualmente por até 90 minutos, seguidos por desfibrilação elétrica bem-sucedida. A técnica para bombear o coração sem abrir o peito consiste em golpes intermitentes de pressão sobre a parede torácica, junto com respiração artificial. Isso e mais a desfibrilação é designado como ressuscitação cardiorrespiratória ou RCR. A falta de fluxo sanguíneo para o cérebro por mais de 5 a 8 minutos provoca geralmente comprometimento mental permanente ou até destruição de tecido cerebral. Mesmo que o coração seja revivido, a pessoa pode morrer dos efeitos da lesão cerebral ou pode viver com permanente comprometimento mental.

muscular ventricular por tecido fibroso. Portanto, a fibrilação ventricular costuma ocorrer sem fibrilação atrial. Da mesma forma, costuma ocorrer fibrilação nos átrios sem fibrilação ventricular (o que é mostrado à direita, na Fig. 13-20). O mecanismo da fibrilação atrial é idêntico ao da fibrilação ventricular, exceto que o processo ocorre somente na massa muscular atrial, em lugar de na massa ventricular. Causa frequente de fibrilação atrial é o aumento do volume atrial, decorrente de lesões valvares cardíacas que impedem os átrios de se esvaziarem adequadamente nos ventrículos ou de insuficiência ventricular com acúmulo excessivo de sangue no átrio. As paredes atriais dilatadas criam condições ideais de via de condução longa, bem como de condução lenta, ambas predisponentes da fibrilação atrial.

Características do Bombeamento pelos Átrios durante a Fibrilação Atrial. Pelas mesmas razões por que os ventrículos não bombearão sangue durante a fibrilação ventricular, também os átrios não bombeiam sangue na fibrilação atrial. Portanto, os átrios passam a ser inúteis como bombas de escorva para os ventrículos. Ainda assim, o sangue flui passivamente dos átrios e vai para os ventrículos, e a eficiência do bombeamento ventricular diminui apenas por 20% a 30%. Por conseguinte, em comparação com a letalidade da fibrilação ventricular, a pessoa pode viver meses ou até anos com fibrilação atrial, embora com redução da eficiência do bombeamento global do coração.

Eletrocardiograma na Fibrilação Atrial. A Figura 1319 mostra o eletrocardiograma durante a fibrilação atrial. Numerosas ondas pequenas de despolarização se propagam em todas as direções pelos átrios durante a fibrilação atrial. Como as ondas são fracas, e muitas delas têm polaridade oposta em qualquer momento dado, quase se neutralizam eletricamente de maneira completa nos casos usuais. Assim, no eletrocardiograma pode-se não ver as ondas P dos átrios, ou apenas ver um registro ondulado fino de voltagem muito baixa com alta frequência. Inversamente, os complexos QRS-T são normais, a menos que exista alguma patologia dos ventrículos, mas seu ritmo é irregular, como será explicado a seguir.

Irregularidade do Ritmo Ventricular durante a Fibrilação Atrial. Quando os átrios estão em fibrilação, os impulsos chegam vindos do músculo atrial ao nodo A-V com alta frequência, mas também de forma irre-

Fibrilação Atrial

Lembre-se de que, exceto para a via de condução pelo feixe A-V, a massa muscular atrial é separada da massa 162

Figura 13-19 Fibrilação atrial (derivação I). As ondas que podem ser vistas são complexos QRS e ondas T ventriculares.

Capítulo 13 Arritmias Cardíacas e sua Interpretação Eletrocardiográfica

Tratamento da Fibrilação Atrial por Eletrochoque. Da mesma maneira que a fibrilação ventricular pode ser convertida para o ritmo normal pelo eletro- choque, também a fibriação atrial pode ser convertida pelo mesmo processo. O procedimento é essencialmente o mesmo que para a conversão da fibrilação ventricular — passagem de forte choque elétrico único pelo coração, que lança todo o coração na refratariedade por alguns segundos; o ritmo normal com frequência reaparece se o coração for capaz disso.

Flutter Atrial O flutter atrial é mais uma patologia causada pelo movimento em círculo nos átrios. É diferente da fibrilação atrial, pois o sinal elétrico se propaga como onda grande e única, sempre pelo mesmo percurso, repetitivamente pela massa muscular atrial como mostrado à esquerda na Figura 13-20. O flutter atrial produz aceleração da frequência de contração dos átrios, em geral entre 200 e 350 batimentos por minuto. No entanto, como um lado dos átrios está se contraindo enquanto o outro lado está relaxando, a quantidade de sangue bombeada pelos átrios é pequena. Além disso, os sinais chegam ao nodo A-V de

Figura 13-21 Flutter atrial — ritmo atrioventricular 2:1 e 3:1 (derivação I).

modo rápido demais para que todos passem para os ventrículos, porque os períodos refratários do nodo A-V e do feixe A-V são longos demais para só permitir a transmissão de apenas pequena fração dos sinais atriais. Assim, usualmente ocorrem dois a três batimentos atriais para cada batimento ventricular. A Figura 13-21 mostra um eletrocardiograma típico de flutter atrial. As ondas P são fortes em virtude da contração de massas musculares semicoordenadas. No entanto, observa-se no registro que o complexo QRS-T só segue uma onda P atrial apenas uma vez a cada dois a três batimentos dos átrios, originando um ritmo 2:1 ou 3:1.

Parada Cardíaca Uma anormalidade grave final do sistema de ritmicidadecondução cardíaco é a parada cardíaca. Ela resulta da cessação de todos os sinais elétricos de controle no coração. Significa que não existe qualquer ritmo espontâneo. A parada cardíaca pode ocorrer principalmente durante anestesia profunda, quando muitos pacientes desenvolvem intensa hipoxia devida à respiração inadequada. A hipoxia impede que as fibras musculares e as fibras de condução cardíacas possam manter os diferenciais normais de concentração de eletrólitos através de suas membranas, e sua excitabilidade pode ser tão afetada que a ritmicidade automática desaparece. Na maioria dos casos de parada cardíaca por anestesia, a ressuscitação cardiorrespiratória prolongada (muitos minutos ou até horas) tem muito sucesso em restabelecer o ritmo cardíaco normal. Em alguns pacientes, doença grave do miocárdio pode causar parada cardíaca permanente ou semipermanente, o que pode causar a morte. Para tratar essa condição, têm sido usados com sucesso impulsos elétricos rítmicos de um marca-passo cardíaco eletrônico implantado para manter os pacientes vivos por meses a anos.

Referências

Figura 13-20 Vias de propagação dos impulsos no flutter atrial

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e na fibrilação atrial.

163

UNIDA

guiar. Como o nodo A-V não transmitirá um segundo impulso por cerca de 0,35 segundo depois do anterior, deverá decorrer, pelo menos, 0,35 segundo entre a contração ventricular e a seguinte. Então ocorre intervalo adicional mas variável de 0 a 0,6 segundo antes que um dos impulsos fibrilatórios atriais irregulares atinja o nodo A-V. Desse modo, o intervalo entre sucessivas contrações ventriculares varia entre o mínimo de cerca de 0,35 segundo e o máximo de cerca de 0,95 segundo, resultando em batimento cardíaco muito irregular. De fato, essa irregularidade, demonstrada pelo espaçamento variável dos batimentos cardíacos no eletrocardiograma da Figura 13-19, é um dos achados clínicos usados para diagnosticar essa patologia. De igual modo, em virtude da alta frequência dos impulsos fibrilatórios dos átrios, o ventrículo é estimulado à frequência cardíaca acelerada em geral entre 125 e 150 batimentos por minuto.

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UNIDADE

A Circulação 14.

Visão Geral da Circulação; Biofísica da Pressão, Fluxo e Resistência

15.

Distensibilidade Vascular e Funções dos Sistemas Arterial e Venoso

16.

A Microcirculação e o Sistema Linfático: Trocas Capilares, Líquido Intersticial e Fluxo de Linfa

17.

Controle Local e Humoral do Fluxo Sanguíneo dos Tecidos

18.

Regulação Nervosa da Circulação e o Controle Rápido da Pressão Arterial

19.

O Papel dos Rins no Controle a Longo Prazo da Pressão Arterial e na Hipertensão: O Sistema Integrado de Regulação da Pressão Arterial

20.

Débito Cardíaco, Retorno Venoso e suas Regulações

21.

Fluxo Sanguíneo pelos Músculos e o Débito Cardíaco durante o Exercício; a Circulação Coronária e a Cardiopatia Isquêmica

22.

Insuficiência Cardíaca

23.

Valvas e Bulhas Cardíacas; Defeitos Cardíacos Valvulares e Congênitos

24.

Choque Circulatório e seu Tratamento

(página deixada intencionalmente em branco)

Visão Geral da Circulação; Biofísica da Pressão, Fluxo e Resistência

A função da circulação é a de suprir as necessidades dos tecidos corporais — transportar até eles os nutrientes, eliminar os produtos do metabolismo, levar hormônios de parte do corpo para a outra e, de modo geral, manter o ambiente apropriado em todos os líquidos teciduais do organismo para que as células sobrevivam e funcionem de maneira ótima. A intensidade do fluxo sanguíneo que passa por muitos tecidos é controlada sobretudo em resposta às suas necessidades de nutrientes. Em alguns órgãos, como os rins, a circulação serve para outras funções. Por exemplo, o fluxo sanguíneo para os rins está muito além de suas necessidades metabólicas e está relacionado à sua função excretora, o que demanda que grande volume de sangue seja filtrado a cada minuto. O coração e os vasos sanguíneos, por sua vez, são controlados para produzir o débito cardíaco e a pressão arterial necessários para gerar o fluxo sanguíneo teci- dual requerido. Quais são os mecanismos de controle do volume e do fluxo sanguíneo, e como se relacionam com todas as outras funções da circulação? Estes são alguns dos tópicos e questões que discutiremos nesta seção sobre a circulação.

Características Físicas da Circulação A circulação, ilustrada na Figura 14-1, divide-se em circulação sistêmica e circulação pulmonar. Como a circulação sistêmica promove o fluxo sanguíneo para todos os tecidos corporais, exceto para os pulmões, é também chamada grande circulação ou circulação periférica.

Partes Funcionais da Circulação. Antes de discutir os detalhes da função circulatória, é importante entender o papel de cada parte da circulação. A função das artérias é a de transportar sangue sob alta pressão para os tecidos. Por esse motivo, têm fortes paredes vasculares, e nelas o sangue flui em alta velocidade.

As arteríolas são os pequenos ramos finais do sistema arterial; elas agem como condutos de controle pelos quais o sangue é liberado para os capilares. Elas têm forte parede muscular, capaz de ocluir completamente os vasos ou com seu relaxamento dilatá-los, multiplicando seu diâmetro, sendo capaz dessa forma de alterar muito o fluxo sanguíneo em cada tecido em resposta à sua necessidade. A função dos capilares é a troca de líquidos, nutrientes, eletrólitos, hormônios e outras substâncias entre o sangue e o líquido intersticial. Para exercer essa função, as paredes capilares são muito finas e têm numerosos minúsculos poros capilares permeáveis à água e outras pequenas substâncias moleculares. As vênulas coletam o sangue dos capilares e de forma gradual coalescem, formando veias progressivamente maiores. As veias funcionam como condutos para o transporte de sangue das vênulas de volta ao coração; além disso, atuam como importante reservatório de sangue extra. Como a pressão no sistema venoso é muito baixa, as paredes das veias são finas. Mesmo assim, são suficientemente musculares para se contrair e expandir, agindo como reservatório controlável para o sangue extra de pequeno ou grande volume, de acordo com as necessidades da circulação.

Volumes de Sangue nas Diferentes Partes da Circulação. A Figura 14-1 apresenta uma visão geral da circulação e enumera a porcentagem do volume sanguíneo total contida nos principais segmentos da circulação. Por exemplo, cerca de 84% do volume sanguíneo corporal total estão contidos na circulação sistêmica, e 16%, no coração e nos pulmões. Dos 84% na circulação sistêmica, 64% estão nas veias, 13% nas artérias e 7% nas arteríolas e capilares sistêmicos. O coração contém 7% do sangue, e os vasos pulmonares, 9%. O mais surpreendente é o baixo volume sanguíneo nos capilares. É neles, entretanto, que ocorre a função mais importante da circulação: a difusão de substâncias do sangue para os tecidos e vice-versa. Essa função é discutida em detalhes no Capítulo 16.

167

UNIDA

CAPÍTULO 14

Unidade IV A Circulação

Circulação pulmonar - 9 % Q -

• Aorta

Veia cava superior ■

Coração - 7%

Veia cava inferior-

Vasos sistêmicos

■Artérias -13% -Arteríolas e ■capilares -7%

Circulação sistêmica - 84%

Veias, vênulas / e seios / venosos — 64% c ___________ V

Figura 14-1 Distribuição do sangue (como porcentagem do sangue total) nas diferentes partes do sistema circulatório.

Áreas de Secção Transversal e Velocidades do Fluxo Sanguíneo. Se todos os vasos sistêmicos de cada tipo fossem colocados lado a lado, suas áreas totais aproximadas de secção transversa média no ser humano seriam as seguintes: Vaso

Área de Secção Trar

Aorta Pequenas artérias Arteríolas

2,5 20 40

Capilares Vênulas

2.500 250

Pequenas veias Veias cavas

80 8

Note em particular as áreas de secção transversa muito maiores das veias em relação às artérias, em média cerca de quatro vezes maiores que suas correspondentes. Isso explica a grande capacidade de armazenamento de sangue no sistema venoso, em comparação ao sistema arterial. Como o mesmo fluxo de volume de sangue (F) deve passar por todo segmento da circulação a cada minuto, a velocidade do fluxo sanguíneo (v) é inversamente proporcional à área de secção transversa vascular (A): v = F/A

168

Desse modo, em condições de repouso, a velocidade média na aorta é de 33 cm/s, mas nos capilares é de apenas 1/1.000 desse valor, ou cerca de 0,3 mm/s. Entretanto, como os capilares têm comprimento típico de apenas 0,3 a 1 milímetro, o sangue permanece neles por apenas 1 a 3 segundos. Esse curto tempo é surpreendente porque toda a difusão de nutrientes alimentares e eletrólitos que ocorre através das paredes capilares deve ocorrer nesse intervalo reduzido de tempo. Pressões nas Diversas Partes da Circulação. Como o coração bombeia continuamente sangue para a aorta, a pressão média nesse vaso é alta, cerca de 100 mmHg. Além disso, como o bombeamento cardíaco é pulsátil, a pressão arterial alterna entre a pressão sistólica de 120 mmHg e a pressão diastólica de 80 mmHg, como mostrado no lado esquerdo da Figura 14-2. À medida que o sangue flui pela circulação sistêmica, sua pressão média cai progressivamente para cerca de 0 mmHg ao atingir o final das veias cavas, que deságuam no átrio direito do coração. A pressão nos capilares sistêmicos varia entre valores elevados, como 35 mmHg, próximos à extremidade arteriolar, e valores baixos, chegando a 10 mmHg, próximos à extremidade venosa, mas a pressão “funcional” média na maioria dos leitos vasculares é de cerca de 17 mmHg, valor suficientemente baixo para que pouco plasma flua através dos minúsculos poros das paredes capilares, embora os nutrientes possam se difundir com muita facilidade através desses mesmos poros para as células teci- duais circundantes. Note, na porção mais à direita da Figura 14-2, as pressões respectivas nas diferentes partes da circulação pulmonar. Nas arteríolas pulmonares, a pressão é pulsátil como na aorta, mas a pressão é muito menor: a pressão arterial pulmonar sistólica média é de cerca de 25 mmHg, e a pressão diastólica, de 8 mmHg, com pressão arterial pulmonar média de 16 mmHg. A pressão capilar pulmonar média é de apenas 7 mmHg. Ainda assim, o fluxo sanguíneo total que passa pelos pulmões a cada minuto é o mesmo que o da circulação sistêmica. As baixas pressões do sistema pulmonar estão de acordo com as necessidades dos pulmões, que consistem basicamente em expor o sangue dos capilares pulmonares ao oxigênio e aos outros gases alveolares.

Princípios Básicos da Função Circulatória Embora os detalhes da circulação sejam complexos, existem três princípios básicos subjacentes a todas as suas funções.

1. A intensidade (ou velocidade) do fluxo sanguíneo para cada tecido corporal é quase sempre controlada precisamente em relação às necessidades te- ciduais. Quando os tecidos estão ativos, precisam de grande incremento do suprimento de nutrientes e, portanto, de fluxo sanguíneo muito maior — ocasio-

Capítulo 14 Visão Geral da Circulação; Biofísica da Pressão, Fluxo e Resistência

Figura 14-2 Pressões sanguíneas normais nas diferentes partes do sistema circulatório, quando a pessoa está na posição horizontal. nalmente até 20 a 30 vezes o de repouso. Ainda assim, o coração nas condições normais não pode aumentar seu débito por mais que quatro a sete vezes maior que os dos valores de repouso. Assim, não é possível simplesmente aumentar o fluxo sanguíneo em todas as partes do corpo quando um tecido particular demanda fluxo aumentado. Em vez disso, os microvasos em cada tecido monitoram, de modo contínuo, as necessidades teciduais, tais como a disponibilidade de oxigênio e de outros nutrientes e o acúmulo de dióxido de carbono e outros produtos do metabolismo; estes, por sua vez, agem diretamente sobre os vasos sanguíneos locais, dilatando-os ou contraindo-os para controlar o fluxo sanguíneo local de forma precisa e até o nível necessário para a atividade do tecido. Além disso, o controle neural da circulação, pelo sistema nervoso central e os hormônios, age como mais um mecanismo para a regulação do fluxo sanguíneo tecidual.

2. O débito cardíaco é controlado principalmente pela soma de todos os fluxos teciduais locais. Depois de fluir por um tecido, o sangue retorna de imediato pelas veias para o coração. Este responde de forma automática ao aumento da chegada de sangue, bombeando-o imediatamente de volta para as artérias. Assim, o coração age como autômato, respondendo às demandas dos tecidos. Entretanto, com frequência precisa de auxílio na forma de sinais nervosos especiais, que o fazem bombear a quantidade necessária de fluxo sanguíneo.

3. A regulação da pressão arterial é geralmente independente do fluxo sanguíneo local ou do débito cardíaco. O sistema circulatório tem sistema extensivo de controle da pressão sanguínea arterial. Por exemplo, se em qualquer momento a pressão cair significativamente abaixo do nível normal de cerca de 100 mmHg, conjunto de reflexos nervosos desencadeia em poucos segundos diversas alterações circulatórias para normalizar a pressão. Os sinais nervosos agem especialmente (a) aumentando a força do bombeamento cardíaco, (b) causando constrição dos grandes reservatórios venosos, para levar mais sangue para

o coração, e (c) causando constrição generalizada da maioria das arteríolas em todo o corpo, de modo que maior quantidade de sangue se acumula nas grandes artérias, aumentando a pressão arterial. Então, ao longo de períodos mais prolongados de horas ou dias os rins desempenham papel adicional fundamental no controle pressórico, tanto pela secreção de hormônios controladores da pressão como pela regulação do volume sanguíneo. Assim, em resumo, as necessidades dos tecidos individuais são supridas de forma específica pela circulação. No restante deste capítulo, começaremos a discutir os detalhes básicos do gerenciamento do fluxo sanguíneo tecidual e do controle do débito cardíaco e da pressão arterial.

Inter-relações da Pressão, Fluxo e Resistência O fluxo sanguíneo por um vaso é determinado por dois fatores: (1) a diferença de pressão sanguínea entre as duas extremidades do vaso, também por vezes referida como “gradiente de pressão” ao longo do vaso, que é a força que impulsiona o sangue pelo vaso, e (2) o impedimento ao fluxo sanguíneo pelo vaso, ou resistência vascular. A Figura 14-3 mostra essas relações em um segmento de vaso sanguíneo, localizado em qualquer parte do sistema circulatório. Px representa a pressão na origem do vaso; na outra extremidade, a pressão é P2. A resistência ocorre como resultado do atrito entre o sangue em movimento e o endotélio intravascular em todo o interior do vaso. O fluxo pelo vaso pode ser calculado pela seguinte fórmula, que é chamada de lei de Ohm:

na qual F é o fluxo sanguíneo, AP é a diferença de pressão (P1 - P2) entre as duas extremidades do vaso e R é a resistência. A fórmula define que o fluxo sanguíneo ocorre 169

Unidade IV A Circulação „ P!

£

O fluxo sanguíneo total na circulação de adulto em repouso é de cerca de 5.000 mL/min. Isso é referido como débito cardíaco, por ser a quantidade de sangue bombeada pelo coração para a aorta, a cada minuto.

_ Gradiente de pressão -------- -- „ ^ P2 Fluxo

>Ã / -Resistência-

Figura 14-3 Inter-relações entre pressão, resistência e fluxo sanguíneo.

em proporção direta à diferença de pressão, mas inversamente proporcional à resistência. Note que é a diferença de pressão entre as duas extremidades do vaso e não a pressão absoluta em seu interior que determina a intensidade/velocidade do fluxo. Por exemplo, se a pressão em ambas as extremidades do vaso for de 100 mmHg, mas se não houver diferença entre elas, não haverá fluxo apesar de existir pressão de 100 mmHg. A lei de Ohm, representada pela Equação 1, expressa a mais importante de todas as relações que o leitor precisa entender para compreender a hemodinâmica da circulação. Em virtude da extrema importância dessa equação, o leitor deve também estar familiarizado com suas outras formas algébricas: AP = F X R AP R =--F

Fluxo Sanguíneo Fluxo sanguíneo significa a quantidade de sangue que passa por determinado ponto da circulação durante certo intervalo de tempo. Via de regra, o fluxo sanguíneo é expresso em mililitros por minuto ou litros por minuto, mas pode ser expresso em mililitros por segundo ou quaisquer outras unidades de fluxo e tempo.

Métodos para a Medida do Fluxo Sanguíneo. Muitos aparelhos mecânicos e eletromecânicos podem ser inseridos em série em vaso sanguíneo ou, em alguns casos, aplicados ao exterior do vaso, para medir seu fluxo. Esses aparelhos são chamados fluxômetros.

Fluxômetro

Eletromagnético.

Um dos mais importantes aparelhos para a medida do fluxo sanguíneo sem a abertura do vaso é o fluxômetro eletromagnético; seus princípios estão ilustrados na Figura 14-4. A Figura 14-4A demonstra a geração de força eletromotiva (voltagem elétrica) em um fio que é movido rapidamente na direção transversa, ao longo de campo magnético. Esse é o conhecido princípio para a produção de eletricidade por gerador elétrico. A Figura 14-4B mostra o mesmo princípio, aplicado à geração de força eletromotiva no sangue que se move por campo eletromagnético. Neste caso, o vaso sanguíneo é colocado entre os polos de forte ímã, e eletrodos são posicionados nos dois lados do vaso, perpendiculares às linhas de força magnética. Quando o sangue flui pelo vaso, é gerada voltagem elétrica proporcional à intensidade/velocidade do fluxo sanguíneo entre os dois eletrodos, registrada por voltímetro apropriado ou outro aparelho eletrônico de registro. A Figura 14-4C mostra uma “sonda” verdadeira, que é posicionada em um vaso calibroso para registrar o seu fluxo sanguíneo. A sonda contém o forte ímã e os eletródios. Vantagem especial do fluxômetro eletromagnético é sua capacidade de registrar as variações do fluxo em menos de 1/100 de segundo, permitindo o registro preciso de variações pulsáteis do fluxo, bem como o fluxo estável.

c

Figura 14-4 Fluxômetro eletromagnético mostrando a geração de voltagem elétrica no fio ao passar por campo eletromagnético (A);

geração de voltagem elétrica em eletródio sobre vaso sanguíneo quando o vaso é colocado sob forte campo magnético (fí); e moderna sonda fluxométrica eletromagnética para implantação crônica ao redor de vasos sanguíneos (C). 170

Capítulo 14

xômetro que pode ser posicionado no exterior do vaso e que apresenta muitas das vantagens do fluxômetro eletromagnético é o fluxômetro Doppler ultrassônico, mostrado na Figura 14-5. Um diminuto cristal piezoelétrico é montado em uma extremidade, na parede do aparelho. Esse cristal, quando energizado por aparelho eletrônico apropriado, transmite sinais ultrassônicos na frequência de muitas centenas de milhares de ciclos por segundo, no sentido do fluxo sanguíneo. Parte do som é refletida pelos eritrócitos no sangue em movimento. As ondas ultrassônicas refletidas retornam dos eritrócitos para o cristal. Essas ondas refletidas têm frequência mais baixa que as ondas transmitidas porque os eritrócitos estão se afastando do cristal transmissor. Esse é o efeito Doppler. (É o mesmo efeito percebido quando uma ambulância se aproxima e passa tocando sua sirene. Uma vez que a sirene passa e se afasta, seu som se torna subitamente muito mais grave que o ouvido quando a ambulância se aproximava.) No fluxômetro mostrado na Figura 14-5, a onda ultrassônica de alta frequência é interrompida de modo intermitente, e a onda refletida é captada de volta pelo cristal e amplificada muitas vezes pelo aparelho eletrônico. Outra parte do aparelho determina a diferença de frequência entre a onda transmitida e a refletida, determinando assim a velocidade do fluxo sanguíneo. Contanto que o diâmetro do vaso sanguíneo não mude, as alterações no fluxo sanguíneo no vaso são relacionadas às alterações na velocidade do fluxo. Da mesma forma que o fluxômetro eletromagnético, o fluxômetro Doppler ultrassônico é capaz de registrar as rápidas variações pulsáteis no fluxo, bem como o fluxo estável.

Fluxo Laminar do Sangue nos Vasos. Quando o sangue flui de forma estável por vaso sanguíneo longo e uniforme, ele se organiza em linhas de corrente, com camadas de sangue equidistantes da parede do vaso. Além disso, a porção mais central do sangue permanece no centro do vaso. Esse tipo de fluxo é chamado laminar e é o oposto do fluxo turbulento, que consiste em sangue correndo em todas as direções do vaso e se misturando continuamente em seu interior, como discutido mais adiante.

às paredes. Isso é mostrado na Figura 14-6. Na Figura 146A, o vaso contém dois líquidos; o da esquerda está colorido por pigmento, e o da direita é um líquido claro, mas não há fluxo no vaso. Quando os líquidos começam a fluir, desenvolve-se interface parabólica entre eles, como mostrado 1 segundo depois na Figura 14-65; a porção de líquido adjacente à parede do vaso praticamente não se moveu, a porção pouco mais afastada da parede se moveu por pequena distância, e a porção no centro do vaso se moveu por longa distância. Esse efeito é chamado “perfil parabólico da velocidade do fluxo sanguíneo”. O perfil parabólico ocorre porque as moléculas de líquido que tocam a parede se movem lentamente em virtude da aderência com o endotélio. A camada seguinte de moléculas desliza sobre a primeira, a terceira camada desliza sobre a segunda, a quarta sobre a terceira, e assim por diante. Portanto, o líquido no meio do vaso pode se mover rapidamente porque existem muitas camadas de moléculas deslizantes entre o meio do vaso e a parede; assim, cada camada em direção ao centro flui progressivamente mais rápido que as camadas externas.

Fluxo Sanguíneo Turbulento sob Certas Condições. Quando a intensidade do fluxo sanguíneo é muito elevada, ou quando o sangue passa por obstrução no vaso, por ângulo fechado ou por superfície áspera, o fluxo pode ficar turbulento ou desordenado em vez de laminar (Fig. 14-6C). Fluxo turbulento significa que o sangue flui na direção longitudinal e na direção perpendicular, geralmente formando redemoinhos semelhantes aos vistos em pontos de obstrução de um rio com forte correnteza. Quando ocorrem redemoinhos, a resistência ao fluxo de sangue é muito maior que no fluxo laminar por provocarem grande aumento do atrito total do fluxo no vaso. A tendência à ocorrência de fluxo turbulento é de modo direto proporcional à velocidade do fluxo sanguíneo, ao diâmetro do vaso e à densidade do sangue, e inversamente proporcional à viscosidade do sangue, o que é representado pela seguinte equação:

Perfil Parabólico de Velocidade durante o Fluxo Laminar. Quando ocorre fluxo laminar, a velocidade do fluxo pelo centro do vaso é muito maior que próximo

Figura 14-6 A, Dois líquidos (um tingido de vermelho, o outro transmitida

refletida

Figura 14-5 Fluxômetro Doppler

límpido) antes do início do fluxo; B, os mesmos líquidos, 1 segundo após o início do fluxo; C, fluxo turbulento, com elementos do fluxo se movendo em padrão desordenado.

ultrassônico. 171

U N

Fluxômetro Doppler Ultrassônico. Outro tipo de flu-

Visão Geral da Circulação; Biofísica da Pressão, Fluxo e Resistência

O >

Unidade IV A Circulação

em que Re é o número de Reynolds, que é a medida da tendência para a ocorrência de turbilhonamento; v é a velocidade média do fluxo sanguíneo (em centímetros/ segundo); d é o diâmetro do vaso (em centímetros); p é a densidade; e r\ a viscosidade (em poise). A viscosidade do sangue é normalmente de cerca de 1/30 poise, e a densidade é apenas pouco maior que 1. Quando o número de Reynolds aumenta acima de 200 a 400, ocorre fluxo turbulento em alguns ramos dos vasos, que se extingue em suas porções mais lisas. Entretanto, quando o número de Reynolds aumenta acima de aproximadamente 2.000, ocorre turbulência mesmo em vasos retos e lisos. O número de Reynolds para o fluxo no sistema vascular normalmente sobe para 200 a 400 nas grandes artérias; por isso, quase sempre ocorre algum fluxo turbulento nos ramos desses vasos. Nas porções proximais da aorta e da artéria pulmonar, esse número pode chegar a muitos milhares durante a fase rápida de ejeção dos ventrí- culos; isso provoca turbulência considerável na aorta e na artéria pulmonar proximais, em locais em que há condições apropriadas para a turbulência: (1) alta velocidade de fluxo sanguíneo, (2) natureza pulsátil do fluxo, (3) alteração súbita do diâmetro do vaso, e (4) grande diâmetro. Entretanto, em vasos pequenos, o número de Reynolds quase nunca é alto o suficiente para causar turbulência.

Pressão Sanguínea Medidas Padronizadas de Pressão. A pressão sanguínea é quase sempre medida em milímetros de mercúrio (mmHg) porque o manômetro de mercúrio tem sido usado como referência padrão para a medida da pressão, desde sua invenção em 1846 por Poiseuille. Na verdade, a pressão sanguínea representa a força exercida pelo sangue contra qualquer unidade de área da parede vascular. Quando dizemos que a pressão em um vaso é de 50 mmHg, isso significa que a força exercida é suficiente para impulsionar a coluna de mercúrio até a altura de 50 milímetros contra a gravidade. Se a pressão for de 100 mmHg, será capaz de impulsionar a coluna de mercúrio até 100 milímetros. Ocasionalmente, a pressão é medida em centímetros de água (cm H20). A pressão de 10 cm H^O é suficiente para elevar contra a gravidade uma coluna de água a 10 centímetros de altura. Um milímetro de mercúrio exerce pressão igual a 1,36 cm de água, porque o peso específico do mercúrio é 13,6 vezes maior que o da água, e 1 centímetro é 10 vezes maior que um milímetro.

Métodos de Alta Precisão para a Medida da Pressão Sanguínea. O mercúrio no manômetro de mercúrio tem tanta inércia que não pode subir e descer rapidamente. Por isso, embora seja excelente para o registro de pressões estáticas, não pode responder a alterações pressóricas que ocorram com frequência maior que um ciclo a cada 2 a 3 segundos. Quando se deseja registrar pressões com variações rápidas, é necessário algum outro tipo de aparelho para a medida da pressão. A Figura 14-7 demonstra os princípios básicos de

172

três transdutores eletrônicos de pressão usados comumente para converter a pressão sanguínea e/ou rápidas alterações de pressão em sinais elétricos e, então, registrá-los em gravador elétrico de alta velocidade. Todos esses transdutores utilizam fina membrana metálica muito esticada, que forma uma das paredes da câmara de líquido. Esta, por sua vez, fica conectada por meio de agulha ou cateter, e é inserida no vaso sanguíneo no qual a pressão vai ser medida. Quando a pressão se eleva, a membrana fica ligeiramente convexa, e, quando a pressão é reduzida, ela retorna à sua posição de repouso. Na Figura 14-7A, uma simples placa de metal é colocada a alguns centésimos de centímetro acima da membrana. A membrana ao se abaular se aproxima da placa, aumentando a capacitância elétrica entre elas; essa alteração da capaci- tância é registrada por sistema eletrônico. Na Figura 14-75, um pequeno cilindro de metal está apoiado sobre a membrana; ele pode ser deslocado para cima e entrar no espaço central de bobina elétrica. O movimento do metal para dentro da bobina aumenta sua indutância, o que também pode ser registrado eletronicamente. Finalmente, na Figura 14-7C, um fio de resistência muito fino é conectado à membrana. Quando esse fio está mais esticado, sua resistência aumenta; quando menos esticado, sua resistência diminui. Essas alterações também podem ser registradas por sistema eletrônico. Os sinais elétricos do transdutor são enviados para o amplificador e para o aparelho de registro adequado. Com alguns desses sistemas de registro de alta fidelidade, foi possível registrar ciclos de pressão com frequências de até 500 ciclos por segundo. Os aparelhos de uso comum são capazes de registrar variações pressóricas que ocorrem em 20 a 100 ciclos por segundo da maneira mostrada no papel de registro na Figura 14-7C.

Resistência ao Fluxo Sanguíneo Unidades

de

Resistência.

A resistência é o impedimento ao fluxo sanguíneo pelo vaso, mas não pode ser medida por qualquer meio direto; em vez disso deve ser calculada pelas medidas do fluxo e da diferença de pressão entre dois pontos no vaso. Se a diferença de pressão entre esses dois pontos for de 1 mmHg e o fluxo for de 1 mL/s, a resistência é designada como uma unidade de resistência periférica, usualmente abreviada como URP.

Expressão de Resistência em Unidades CGS. Ocasionalmente, uma unidade física básica, chamada de CGS (centímetros, gramas, segundos), é usada para expressar a resistência. Essa unidade é o dinas/cm5. A resistência nessas unidades pode ser calculada pela seguinte fórmula:

R

dina ^ cm5 J

1.333 X mmHg mL/s

Resistência Vascular Periférica Total e Resistência Vascular Pulmonar Total. A intensidade do fluxo sanguíneo em todo o sistema circulatório é igual à do sangue bombeado pelo coração — isto é, ao débito cardíaco. No humano adulto, seu valor é de aproximadamente 100 mL/s. A diferença de pressão entre as artérias e veias sis-

Capítulo 14

Visão Geral da Circulação; Biofísica da Pressão, Fluxo e Resistência

P = 100 mmHg

C

d=2

1

mL/min

1

d=4

16 mL/min 256 mL/min

%

VA

Figura 14-8 A, Demonstração do efeito do diâmetro do vaso

sobre o fluxo sanguíneo. B, Anéis concêntricos de sangue fluindo em diferentes velocidades; quanto mais longe da parede vascular, mais rápido é o fluxo.

Variações muito Pequenas no Diâmetro do Vaso Podem Alterar Acentuadamente sua Condutância!

Figura 14-7 Princípio de três tipos de transdutores eletrônicos

para o registro de pressões sanguíneas rapidamente variáveis (explicados no texto).

têmicas é de cerca de 100 mmHg. Portanto, a resistência de toda a circulação sistêmica, chamada de resistência periférica total, é de cerca de 100/100, ou 1 unidade de resistência periférica (URP). Nas condições em que todos os vasos sanguíneos do corpo ficam fortemente contraídos, a resistência periférica total ocasionalmente aumenta até 4 URP. Por sua vez, quando os vasos ficam muito dilatados, a resistência pode cair para valores muito baixos, como 0,2 URP. No sistema pulmonar, a pressão arterial pulmonar média é de 16 mmHg, e a pressão atrial esquerda média é de 2 mmHg, o que resulta em diferença de pressão de 14 mm. Portanto, quando o débito cardíaco está normal, em cerca de 100 mL/s, a resistência vascular pulmonar total calculada é de cerca de 0,14 URP (em torno de um sétimo da circulação sistêmica).

“Condutância" do Sangue no Vaso e sua Relação com a Resistência. A condutância é a medida do fluxo sanguíneo por um vaso sob dada diferença de pressão. Ela é, em geral, expressa em mililitros por segundo por milímetro de mercúrio de pressão, mas pode ser expressa em litros por segundo por milímetro de mercúrio ou em quaisquer outras unidades de fluxo sanguíneo e pressão. É evidente que a condutância é a recíproca exata da resistência, de acordo com a seguinte equação: 1 Condutância =----------Resistência

Pequenas variações do diâmetro do vaso provocam grandes alterações em sua capacidade de conduzir sangue quando o fluxo sanguíneo é laminar. Isso é demonstrado pelo experimento ilustrado na Figura 14-8A, que apresenta três vasos com diâmetros relativos de 1, 2 e 4, mas com a mesma diferença de pressão de 100 mmHg entre as duas extremidades. Embora os diâmetros desses vasos só aumentem por apenas quatro vezes, os fluxos correspondentes são de 1 , 1 6 e 256 mL/min, ou seja, aumentam por 256 vezes. Por conseguinte, a condutância do vaso aumenta em proporção direta à quarta potência do diâmetro, de acordo com a seguinte fórmula: Condutância Diâmetro4 Lei de Poiseuille. Esse grande aumento da condutância com o aumento do diâmetro, pode ser explicado pela observação da Figura 14-85, que mostra secções transversas de vaso com grande diâmetro e outro com pequeno. Os anéis concêntricos dentro dos vasos indicam que a velocidade do fluxo em cada anel é diferente da dos anéis adjacentes, em virtude do fluxo laminar, como discutido anteriormente neste capítulo. Ou seja, o sangue no anel que toca a parede do vaso praticamente não flui por causa da sua aderência ao endotélio vascular. O anel seguinte de sangue, em direção ao centro, desliza sobre o primeiro e, portanto, flui mais rápido. O terceiro, quarto, quinto e sexto anéis da mesma forma fluem em velocidades progressivamente maiores. Assim, o sangue mais próximo à parede vascular flui em velocidade baixa, enquanto o sangue no meio do vaso flui muito mais rapidamente. No vaso de pequeno calibre, em essência, todo o sangue está contíguo à parede; assim, a corrente central do fluxo sanguíneo muito rápido simplesmente não existe. Integrando-se as velocidades de todos os anéis concêntricos do fluxo sanguíneo e multiplicando-as pelas áreas dos anéis, pode-se derivar a seguinte fórmula, conhecida como a lei de Poiseuille:

_ 7üÁPr4

8r|1 173

UNIDA

d=1

Unidade IV A Circulação em que F é a velocidade/intensidade do fluxo sanguíneo; AP é a diferença de pressão entre as extremidades do vaso; r, o raio do vaso; 1, seu comprimento; e T| a viscosidade do sangue. Note de forma particular nessa equação que a velocidade/ intensidade do fluxo sanguíneo é diretamente proporcional à quarta potência do raio do vaso, o que mostra mais uma vez que o diâmetro do vaso (que corresponde a duas vezes o raio) é muito mais importante que todos os demais fatores na determinação de sua velocidade/intensidade de fluxo sanguíneo.

Importância da "Lei da Quarta Potência" do Diâmetro do Vaso na Determinação da Resistência Arteriolar. Na circulação sistêmica, cerca de dois terços da resistência sistêmica total ao fluxo sanguíneo consistem de resistência arteriolar que ocorre nas delgadas arteríolas. Os diâmetros internos das arteríolas são muito variáveis, de 4 a 25 micrômetros. Entretanto, suas fortes paredes vasculares permitem que esse diâmetro se altere de forma acentuada muitas vezes, por até quatro vezes. Pela lei da quarta potência, discutida acima, que relaciona o fluxo sanguíneo ao diâmetro do vaso, pode-se ver que o aumento de quatro vezes no diâmetro do vaso pode aumentar o fluxo por 256 vezes. Portanto, a lei da quarta potência possibilita que as arteríolas, respondendo a sinais nervosos ou a sinais químicos teciduais locais, com apenas pequenas alterações de seu diâmetro, interrompam de modo quase total o fluxo sanguíneo ou, no outro extremo, o aumentem enormemente. De fato, foram registradas variações por mais de 100 vezes do fluxo sanguíneo em diferentes áreas teciduais, entre os limites de constrição ou dilatação arteriolar máxima.

Resistência ao Fluxo Sanguíneo em Circuitos Vasculares em Série ou em Paralelo. O sangue bombeado pelo coração flui da região de alta pressão da circulação sistêmica (i. e., a aorta) para a de baixa pressão (/. e., veia cava), pelos muitos quilômetros de vasos sanguíneos dispostos em série ou em paralelo. As artérias, as arteríolas, os capilares, as vênulas e as veias estão coletivamente dispostos em série. Quando os vasos são dispostos em série, o fluxo por cada vaso é o mesmo, e a resistência total ao fluxo sanguíneo (Rtotal) é igual à soma das resistências de cada vaso: Rtotal=

Ri + R2 +

R3 + R4

•••

A resistência vascular periférica total é, portanto, igual à soma das resistências das artérias, arteríolas, capilares, vênulas e veias. No exemplo mostrado na Figura 14-9A, a resistência vascular total é igual à soma de R: e R2. Os vasos sanguíneos se ramificam extensamente, formando circuitos paralelos que irrigam muitos órgãos e tecidos do corpo com sangue. Essa disposição em paralelo permite que cada tecido regule seu próprio fluxo sanguíneo em grande parte de modo independente do fluxo por outros tecidos. Nos vasos sanguíneos dispostos em paralelo (Fig. 1495), a resistência total ao fluxo é expressa como:

1

_

1

_j_

1

_|_

1

Rtotal R1 R2 R3 R4

1

•••

É óbvio que, para dado gradiente de pressão, quantidade muito maior de sangue fluirá por esse sistema paralelo do que por qualquer um dos vasos sanguíneos individuais. Portanto, a resistência total é muito menor que a de qualquer vaso sanguíneo isolado. O fluxo por vaso paralelo, na Figura 14-95, é determinado pelo gradiente de pressão e por sua própria resistência, e não pela resistência dos outros vasos sanguíneos paralelos. Entretanto, o aumento da resistência de qualquer um dos vasos aumenta a resistência vascular total. Pode parecer paradoxal que a adição de vasos sanguíneos a um circuito reduza a resistência vascular total. Muitos vasos sanguíneos paralelos, no entanto, facilitam o fluxo de sangue pelo circuito porque cada um representa nova via, ou condutância, para o fluxo sanguíneo. A condutância total (Ctotal) para o fluxo sanguíneo é a soma das condutâncias de cada via paralela: Ctotal = Cl + C 2 + C 3 + C 4 - - -

Por exemplo, as circulações do cérebro, do rim, do músculo, do trato gastrintestinal, da pele e das coronárias estão dispostas em paralelo, e cada tecido contribui para a condutância geral da circulação sistêmica. O fluxo sanguíneo por cada tecido é fração do fluxo sanguíneo total (débito cardíaco) e é determinado pela resistência (recíproca da condutância) ao fluxo do tecido, bem como pelo gradiente de pressão. Portanto, a amputação de membro ou a remoção cirúrgica de um rim também remove um circuito paralelo e reduz a condutância vascular e o fluxo sanguíneo total (/. e., o débito cardíaco), enquanto aumentam a resistência vascular periférica total.

Efeito do Hematócrito e da Viscosidade do Sangue sobre a Resistência Vascular e o Fluxo Sanguíneo Note-se de modo particular que outro dos fatores importantes na equação de Poiseuille é a viscosidade do sangue. Quanto maior a viscosidade, menor é o fluxo pelo vaso, se todos os demais fatores permanecerem constantes. Além disso, a viscosidade do sangue normal é cerca de três vezes maior que a da água.

Mas, o que torna o sangue tão viscoso? Em essência, é o grande número de eritrócitos em suspensão, cada um

Figura 14-9 Resistências vasculares: A, em série, e B, em paralelo. 174

Capítulo 14 Visão Geral da Circulação; Biofísica da Pressão, Fluxo e Resistência

dade do plasma sanguíneo é aproximadamente 1,5 vez maior que a da água.

Efeitos da Pressão sobre a Resistência Vascular e Fluxo Sanguíneo Tecidual A "Autorregulação" Atenua o Efeito da Pressão Arterial no Fluxo Sanguíneo no Tecido. Pela discussão até agora, seria esperado que o aumento da pressão arterial provocasse aumento proporcional do fluxo sanguíneo pelos vários tecidos corporais. Entretanto, o efeito da pressão arterial sobre o fluxo sanguíneo em muitos tecidos é, em geral, bem menor que o que se poderia esperar, como mostrado na Figura 14-12. Isso ocorre porque o aumento da pressão arterial não aumenta só a força que impulsiona o sangue pelos vasos, mas ao mesmo tempo inicia aumentos compensatórios da resistência vascular

Figura 14-11 Efeito do hematócrito sobre a viscosidade sanguínea. (Viscosidade da água = 1.)

Figura 14-12 Efeito das variações da pressão arterial, durante

Normal Anemia Policitemia

Figura 14-10 Hematócrito em pessoa saudável (normal) e em pacientes com anemia e policitemia.

período de vários minutos, no fluxo sanguíneo em tecido como o músculo esquelético. Note que entre as pressões de 70 e 175 mmHg o fluxo sanguíneo é “autorregulado". A linha azul mostra o efeito da estimulação dos nervos simpáticos ou vasoconstrição por hormônios como norepinefrina, angiotensina II, vasopressina ou endotelina nessa relação. O fluxo sanguíneo tecidual reduzido é raramente mantido por mais algumas horas, devido à ativação de mecanismos autorregulatórios locais que eventualmente retornam o fluxo sanguíneo para a direção normal. 175

UNIDA

exercendo forças friccionais contra células adjacentes e contra a parede do vaso sanguíneo. Hematócrito. A proporção do sangue, representada pelos glóbulos vermelhos, é chamada hematócrito. Portanto, se a pessoa tem hematócrito de 40, isso significa que 40% de seu volume sanguíneo são formados por células e o restante consiste em plasma. O hematócrito médio, em homens adultos, é de cerca de 42 e, em mulheres, de aproximadamente 38, em média. Esses valores são muito variáveis, dependendo da presença de anemia, do grau de atividade corporal e da altitude na qual a pessoa reside. Essas alterações são discutidas em relação aos eritrócitos e sua função de transporte de oxigênio, no Capítulo 32. O hematócrito é determinado pela centrifugação do sangue em tubo calibrado, como mostrado na Figura 14-10. A calibração permite a leitura direta da porcentagem de células. Efeito do Hematócrito sobre a Viscosidade do Sangue. A viscosidade do sangue aumenta de forma acentuada à medida que o hematócrito se eleva, como mostrado na Figura 14-11. A viscosidade do sangue total, com hematócrito normal, é de aproximadamente 3; isso significa que, para impulsionar o sangue pelo vaso, é necessária pressão três vezes maior do que para impulsionar água pelo mesmo vaso. Quando o hematócrito sobe para 60 ou 70, o que frequentemente ocorre na policitemia, a viscosidade sanguínea pode ser até 10 vezes maior que a da água, e seu fluxo pelos vasos fica muito reduzido. Outros fatores que afetam a viscosidade do sangue são a concentração e os tipos de proteínas no plasma; contudo, por provocarem efeitos tão menos potentes que o hematócrito, não representam considerações significativas na maioria dos estudos hemodinâmicos. A viscosi-

Unidade IV A Circulação

em poucos segundos pela ativação dos mecanismos de controle locais discutidos no Capítulo 17. Inversamente, com reduções na pressão arterial, a maior parte da resistência vascular é reduzida de imediato, na maioria dos tecidos, e o fluxo sanguíneo é mantido relativamente constante. A capacidade de cada tecido de ajustar sua resistência vascular e de manter o fluxo sanguíneo normal durante alterações na pressão arterial entre cerca de 70 e 175 mmHg é denominada autorregulação. Note na Figura 14-12 que as variações do fluxo sanguíneo podem ser causadas por forte estimulação simpática, que contrai os vasos sanguíneos. Da mesma maneira, hormônios vasoconstritores, tais como norepinefrina, angio- tensina II, vasopressina ou endotelina, podem também reduzir o fluxo sanguíneo, pelo menos transientemente. Variações do fluxo sanguíneo tecidual raramente duram mais de algumas poucas horas, mesmo quando elevações da pressão arterial ou níveis aumentados de vasoconstritores são mantidos. A razão da relativa constância do fluxo sanguíneo é que os mecanismos autorre- gulatórios locais de cada tecido eventualmente superam a maior parte dos efeitos vasoconstritores, de maneira a prover fluxo sanguíneo apropriado às demandas do tecido.

Relação Pressão-Fluxo em Leitos Vasculares Passivos. Em vasos sanguíneos isolados ou em tecidos que não apresentam autorregulação, variações da pressão arterial podem ter efeitos importantes sobre o fluxo sanguíneo. Na verdade, o efeito da pressão no fluxo sanguíneo pode ser maior do que a prevista pela equação de Poiseuille, como mostrado pelas curvas ascendentes na Figura 14-13. A razão para isso é que pressão arterial aumentada não somente aumenta a força que empurra o sangue pelos vasos, como também distende os vasos elásticos, diminuindo na realidade a resistência vascular. Reciprocamente, a diminuição da pressão arterial em vasos sanguíneos passivos aumenta a resistência, à medida que os vasos elásticos gradualmente colapsam devido à pressão distensora reduzida. Quando a pressão cai abaixo do nível crítico, denominado pressão crítica de

176

Pressão arterial (mmHg)

Figura 14-13 Efeito da pressão arterial sobre o fluxo sanguíneo em vaso passivo, sob diferentes graus de tônus vascular causados pelo aumento ou diminuição da estimulação simpática.

fechamento, o fluxo cessa à medida que os vasos sanguíneos colapsam por completo. Estimulação simpática e outros vasoconstritores podem alterar a relação passiva entre pressão e fluxo, mostrada na Figura 14-13. Assim, a inibição da atividade simpática provoca grandes dilatações nos vasos, podendo aumentar o fluxo sanguíneo por duas vezes ou mais. Por outro lado, estímulo simpático muito forte pode contrair os vasos a tal ponto que o fluxo sanguíneo ocasionalmente se reduz a zero por alguns segundos, apesar da alta pressão arterial. Na realidade, existem poucas condições fisiológicas nas quais um tecido exiba a relação passiva entre pressão e fluxo, mostrada na Figura 14-13. Mesmo em tecidos que não autorregulam efetivamente o fluxo sanguíneo, durante variações agudas na pressão arterial, o fluxo sanguíneo é regulado de acordo com as necessidades do tecido quando as alterações da pressão se mantêm, como discutido no Capítulo 17.

Referências Veja as referências do Capítulo 15.

Distensibilidade Vascular e Funções dos Sistemas Arterial e Venoso Distensibilidade Vascular Característica importante do sistema vascular é a de que todos os vasos sanguíneos são distensíveis. A natureza elástica das artérias permite que acomodem o débito pulsátil do coração, impedindo os extremos de pressão das pulsações. Isso faz com que o fluxo sanguíneo para os pequenos vasos teciduais seja uniforme e contínuo. As veias são por larga margem os vasos mais distensíveis do sistema. Até mesmo pequenos aumentos da pressão venosa fazem com que as veias armazenem 0,5 a 1,0 litro de sangue a mais. Por isso, as veias têm a função de reservatório para o armazenamento de grande quantidade de sangue que pode ser utilizado, quando for necessário, em qualquer outra parte da circulação.

Unidades

de

Distensibilidade

Vascular.

A distensibilidade vascular é normalmente expressa como a fração de aumento do volume para cada milímetro de mercúrio de aumento da pressão de acordo com a seguinte fórmula: Distensibilidade _ ________Aumento do volume ______ vascular Aumento da pressão X Volume original Em outras palavras, se 1 mmHg fizer com que o vaso que antes continha 10 mililitros de sangue aumente seu volume por 1 mililitro, a distensibilidade é de 0,1 por mmHg, ou 10% por mmHg.

Diferenças das Distensibilidades das Artérias e Veias. Anatomicamente, as paredes das artérias são muito mais fortes que as das veias. Consequentemente, as veias, em média, são cerca de oito vezes mais distensíveis que as artérias, isto é, determinado aumento de pressão provoca aumento oito vezes maior no volume sanguíneo em uma veia que em artéria de diâmetro comparável. Na circulação pulmonar, as distensibilidades das veias pulmonares são semelhantes às da circulação sistêmica. Entretanto, as artérias pulmonares normalmente operam sob pressões que correspondem a um sexto das do sis

tema arterial sistêmico, com distensibilidades correspondentes, ou seja, cerca de seis vezes maiores que as das artérias sistêmicas.

Complacência Vascular (ou Capacitância Vascular) Em estudos hemodinâmicos é usualmente muito mais importante conhecer a quantidade total de sangue que pode ser armazenada em determinada região da circulação para cada mmHg de aumento da pressão do que conhecer as distensibilidades dos vasos individuais. Esse valor é referido como complacência ou capacitância do respectivo leito vascular; ou seja, , „ . , Aumento do volume Complacência vascular = --------------------Aumento da pressão Complacência e distensibilidade são bastante diferentes. Vaso muito distensível que apresente pequeno volume pode ser muito menos complacente que o vaso muito menos distensível que apresente grande volume porque a complacência é igual à distensibilidade multiplicada pelo volume.

A complacência de veia sistêmica é cerca de 24 vezes maior que a de sua artéria correspondente, porque é cerca de oito vezes mais distensível e apresenta volume cerca de três vezes maior ( 8 x 3 = 24).

Curvas de Volume-Pressão das Circulações Arterial e Venosa Método conveniente de expressar a relação entre pressão e volume em um vaso ou em qualquer parte da circulação é pelo uso da chamada curva de volume-pressão. Na Figura 151, as curvas contínuas vermelha e azul representam, respectivamente, as curvas de volume-pressão dos sistemas arterial e venoso sistêmicos normais, demonstrando que quando o sistema arterial do adulto médio (incluindo todas as grandes artérias, pequenas artérias e arteríolas) está cheio, com 700 mililitros de sangue, a pressão arterial média é de 100 mmHg, mas quando está com apenas 400 mililitros de sangue a pressão cai a zero. Em todo o sistema venoso sistêmico, o volume em geral varia de 2.000 a 3.500 mililitros, e é necessária variação de muitas centenas de mililitros para que a pressão

177

UNIDA

CAPÍTULO 15

Unidade IV A Circulação

Figura 15-2 Efeito sobre a pressão intravascular da injeção de Volume (ml_) Figura 15-1 "Curvas de volume-pressão" das circulações

arterial e venosa sistêmicas, mostrando o efeito da estimulação ou da inibição dos nervos simpáticos sobre o sistema circulatório.

venosa se altere por apenas 3 a 5 mmHg. Isso explica fundamentalmente em grande parte por que se pode transfundir até meio litro de sangue, em poucos minutos, para pessoa saudável sem que ocorra qualquer grande alteração na função circulatória.

Efeito da Estimulação ou da Inibição Simpática sobre as Relações de Volume-Pressão dos Sistemas Arterial e Venoso. Na Figura 15-1, são também demonstrados os efeitos da excitação ou da inibição dos nervos simpáticos sobre as curvas de volume-pressão. É evidente que o aumento do tônus da musculatura lisa vascular, causado pela estimulação simpática, aumenta a pressão das artérias ou das veias em cada volume, enquanto a inibição simpática diminui a pressão sob cada volume. O controle vascular dos vasos, pelo sistema nervoso simpático, é meio eficiente de diminuir as dimensões de um segmento da circulação, dessa forma transferindo, consequentemente, sangue para outros segmentos. Por exemplo, o aumento do tônus vascular ao longo da circulação sistêmica frequentemente faz com que grande volume de sangue seja desviado para o coração, o que constitui um dos principais métodos que o organismo utiliza para aumentar o bombeamento cardíaco. O controle simpático da capacitância vascular é também muito importante durante as hemorragias. O aumento do tônus simpático, especialmente nas veias, reduz os calibres dos vasos de tal forma que a função circulatória permanece quase normal, mesmo com a perda de até 25% do volume sanguíneo total.

Complacência Tardia (Estresse-Relaxamento) dos Vasos O termo “complacência tardia” ou retardada significa que o vaso submetido a aumento de volume apresenta logo de início grande aumento da pressão, mas o estiramento tardio progressivo do músculo liso na parede vascular permite que a pressão retorne ao normal dentro de minutos

178

volume de sangue em segmento venoso e depois da remoção do sangue em excesso, demonstrando o princípio da complacência tardia.

ou horas. Esse efeito é mostrado na Figura 15-2. Nessa figura, a pressão é registrada em pequeno segmento de veia ocluída em ambas as extremidades. Um volume adicional de sangue é subitamente injetado até que a pressão suba de 5 para 12 mmHg. Mesmo que qualquer fração do sangue seja removida após a injeção, a pressão começa a cair de imediato e se aproxima de 9 mmHg, após vários minutos. Em outras palavras, o volume de sangue injetado provoca a distensão elástica imediata da veia, mas então suas fibras musculares lisas começam pouco a pouco a “engatinhar” (creep) para maior comprimento, e suas tensões diminuem na mesma proporção de modo correspondente. Esse efeito é característico de todos os tecidos musculares lisos, referido como estresse-relaxamento, explicado no Capítulo 8. A complacência tardia é mecanismo importante pelo qual a circulação pode acomodar sangue adicional quando necessário, como após transfusão excessivamente volumosa. A complacência tardia, no sentido oposto, é um dos modos como a circulação se ajusta de forma automática após período de minutos a horas de diminuição do volume sanguíneo, como o que ocorre depois de hemorragias graves.

Pulsações da Pressão Arterial Cada batimento cardíaco faz com que nova onda de sangue chegue às artérias. Se não fosse pela distensibilidade do sistema arterial, todo esse novo volume de sangue teria de fluir pelos vasos sanguíneos periféricos, quase instantaneamente, apenas durante a sístole cardíaca, e não ocorrería fluxo durante a diástole. Entretanto, normalmente a complacência da árvore arterial reduz os pulsos de pressão, de modo que quase não ocorrem pulsos quando o sangue atinge os capilares; assim, o fluxo sanguíneo tecidual é essencialmente contínuo, com pulsações muito pequenas. Registro típico dos pulsos de pressão na raiz da aorta é mostrado na Figura 15-3. No adulto jovem saudável, a

Capítulo 15

Distensibilidade Vascular e Funções dos Sistemas Arterial e Venoso

UNIDA

Declínio diastólico Elevação exponencial lenta até Incisura (pode ser distorcido

160' 120

'

80-I

O)

J\K Normal

E 1 6 0 -|

E, W 120o 1( 0 ( A22 80' in 0)

:AA Normal

40-

0-

Persistência do canal arterial

Insuficiência aórtica

Figura Segundos

15-4 Curvas de pressão de pulso aórtica na arteriosclerose, na estenose aórtica, na persistência do canal arterial e na insuficiência aórtica.

Figura 15-3 Curva do pulso de pressão na aorta ascendente.

pressão no pico de cada pulso chamada de pressão sis- tólica, é de cerca de 120 mmHg; no ponto mais baixo de cada pulso, chamado pressão diastólica, cai para cerca de 80 mmHg. A diferença entre essas duas pressões de aproximadamente 40 mmHg é chamada pressão de pulso. Dois fatores principais afetam a pressão de pulso: (1) o débito sistólico cardíaco e (2) a complacência (distensibilidade total) da árvore arterial. Um terceiro fator, menos importante, é o caráter da ejeção do coração durante a sístole. Em geral, quanto maior o débito sistólico, maior será a quantidade de sangue que deve ser acomodada na árvore arterial a cada batimento, e portanto maiores serão o aumento e a queda de pressão durante a sístole e a diástole, resultando em maior pressão de pulso. Por sua vez, quanto menor for a complacência do sistema arterial, maior será o aumento da pressão, provocado por um dado volume de sangue bombeado em cada batimento para as artérias. Por exemplo, como mostrado nas curvas centrais da linha de cima da Figura 15-4, a pressão de pulso na velhice aumenta até duas vezes o normal porque as artérias ficaram endurecidas pela arteriosclerose e assim são relativamente não complacentes. Efetivamente, a pressão de pulso é determinada, em termos aproximados, pela razão entre o débito sistólico e a complacência da árvore arterial. Qualquer condição da circulação que afete um desses dois fatores também afetará a pressão de pulso. Pressão de Pulso = débito sistólico/complacência arterial

Traçados Anormais de Pressão de Pulso Algumas condições da circulação além de alterarem a pressão de pulso provocam traçados anormais de suas ondas. A estenose aórtica, a persistência do canal arterial e a insuficiência aórtica são algumas das condições especialmente notáveis, e são mostradas na Figura 15-4.

Na estenose valvar aórtica, o diâmetro da abertura da valva aórtica é significativamente reduzido, e a pressão de pulso aórtica fica bastante diminuída em virtude da redução do fluxo sanguíneo que é ejetado pela valva estenótica. Na persistência do canal arterial, a metade ou mais do sangue bombeado para a aorta pelo ventrículo esquerdo flui imediatamente de volta, pelo canal (ou dueto) arterial que permanece aberto, para a artéria pulmonar e vasos sanguíneos pulmonares, fazendo com que a pressão diastólica caia para valores muito baixos antes do batimento cardíaco seguinte. Na insuficiência aórtica, a valva aórtica está ausente ou não se fecha de modo completo. Assim, após cada batimento, o sangue bombeado para a aorta flui imediatamente de volta para o ventrículo esquerdo. Isso resulta em queda da pressão aórtica entre os batimentos cardíacos até atingir o valor zero. Além disso, não aparece a incisura no traçado do pulso aórtico porque não ocorre o fechamento da valva aórtica.

Transmissão dos Pulsos de Pressão para as Artérias Periféricas Quando o coração ejeta sangue para a aorta durante a sístole, apenas a porção proximal da aorta é inicialmente distendida porque a inércia do sangue impede seu movimento súbito por todo o trajeto até a periferia. Entretanto, o aumento da pressão na aorta proximal supera com muita rapidez essa inércia, e a onda de distensão é transmitida distalmente ao longo da aorta, como demonstrado na Figura 15-5. Isso é chamado transmissão do pulso de pressão para as artérias. A velocidade da transmissão do pulso de pressão na aorta normal é de 3 a 5 m/s; nos grandes ramos arteriais, de 7 a 10 m/s; e nas pequenas artérias, de 15 a 35 m/s. Em geral, quanto maior a complacência de cada segmento vascular, menor será a velocidade, o que explica a lenta transmissão na aorta e a transmissão muito mais rápida nas artérias distais que são muito menos complacentes.

179

Unidade IV A Circulação

Na aorta, a velocidade de transmissão do pulso de pressão é 15 ou mais vezes maior que a velocidade do fluxo sanguíneo porque o pulso de pressão é simplesmente uma onda de pressão em movimento, que envolve pouco movimento total de sangue no sentido distai.

Amortecimento dos Pulsos de Pressão nas Pequenas Artérias, nas Arteríolas e nos Capilares. A Figura 156 mostra alterações típicas dos traçados dos pulsos de pressão, à medida que se deslocam para os vasos periféricos. Note-se de modo especial que nas três curvas inferiores a intensidade do pulso fica menor nas pequenas artérias, nas arteríolas e especialmente nos capilares. De fato, somente quando os pulsos aórticos são muito grandes ou quando as arteríolas estão muito dilatadas é possível observar pulsos nos capilares. Essa diminuição progressiva dos pulsos na periferia é chamada de amortecimento dos pulsos de pressão. Existem duas causas para este efeito: (1) a resistência ao movimento do sangue pelos vasos e (2) a complacência dos vasos. A resistência amortece os pulsos porque pequena quantidade de sangue deve se mover para adiante, na onda de pulso, para distender o segmento seguinte do vaso; quanto maior a resistência, maior será a dificuldade para que isso ocorra. A complacência amortece os pulsos porque quanto mais complacente for o vaso, maior será a quantidade de sangue necessária na onda de pulso para provocar aumento na pressão. Assim, o grau de amortecimento é quase diretamente proporcional ao produto da resistência pela complacência.

Figura 15-5 Estágios progressivos na transmissão do pulso de pressão ao longo da aorta.

Métodos Clínicos para as Medidas das Pressões Sistólica e Diastólica Não é razoável usar aparelhos que utilizem a inserção de agulhas nas artérias para a medida rotineira da pressão arterial em pacientes humanos, embora esses métodos sejam ocasionalmente usados quando são necessários estudos especiais. Em vez disso, o clínico determina as pressões sistólica e diastólica por métodos indiretos, geralmente pelo método auscultatório.

Método Auscultatório. A Figura 15-7 demonstra o método auscultatório para determinar as pressões arteriais sistólica e diastólica. Um estetoscópio é posicionado sobre a artéria braquial, e um manguito é inflado sobre a parte superior do braço. Enquanto o manguito comprimir o braço com pressão demasiado baixa, sendo incapaz de fechar a artéria, não serão ouvidos sons pelo estetoscópio sobre ela. Entretanto, quando a pressão do manguito for suficiente para fechar a artéria durante parte do ciclo da pressão arterial, poderá ser ouvido som a cada pulsação. Estes sons são conhecidos como sons de Korotkoff, em homenagem a Nikolai Korotkoff, físico russo que os descreveu em 1905. Acredita-se que os sons de Korotkoff sejam provocados principalmente pela ejeção de sangue pelo vaso parcialmente ocluído e por vibrações da parede do vaso. O jato de sangue provoca turbulência no vaso após o man180

Tempo (segundos) Figura 15-6 Alterações nas curvas dos pulsos de pressão, à medida que a onda passa em direção aos vasos menores.

guito, o que desencadeia vibrações ouvidas por meio do estetoscópio. Ao determinar a pressão arterial pelo método auscultatório, a pressão no manguito é inicialmente elevada acima da pressão arterial sistólica. Enquanto a pressão do manguito for maior que a pressão sistólica, a artéria braquial permanecerá colapsada, de modo que não ocorrerá ejeção de sangue para a parte inferior da artéria, em nenhuma

Capítulo 15

Distensibilidade Vascular e Funções dos Sistemas Arterial e Venoso

UNIDA Figura 15-8 Alterações das pressões sistólica, diastólica e média com a idade. As áreas sombreadas mostram as faixas normais aproximadas.

Figura 15-7 Método auscultatório para a medida das pressões arteriais sistólica e diastólica.

parte do ciclo de pressão. Portanto, não serão ouvidos sons de Korotkoff na artéria distai inferior. Em seguida, contudo, a pressão do manguito é gradualmente reduzida. Imediatamente antes que a pressão no manguito caia abaixo da pressão sistólica (ponto B, Fig. 15-7), o sangue começa a fluir pela artéria, abaixo do manguito, durante o pico de pressão sistólica, e é possível ouvir sons secos como se fossem pancadas na artéria braquial em sincronia com os batimentos cardíacos. Assim que esses sons começam a ser ouvidos, o nível de pressão indicado pelo manômetro conectado ao manguito equivale à pressão sistólica. À medida que a pressão no manguito é ainda mais reduzida, a qualidade dos sons de Korotkoff se altera,

passando a ser menos secos e adquirindo característica mais rítmica e áspera. Então, por fim, quando a pressão no manguito cai próxima à pressão diastólica e os sons repentinamente mudam para uma qualidade abafada (ponto C, Fig. 15-7). A pressão manométrica quando os sons de Korotkoff são alterados para a qualidade abafada e essa pressão é aproximadamente igual à pressão diastólica, embora superestime a pressão diastólica determinada por cateter intra-arterial direto. À medida que a pressão de manguito cai alguns mmHg, a artéria não é mais fechada durante a diástole, o que significa que o fator essencial causador dos sons (o jato de sangue pela artéria comprimida) não está mais presente. Portanto, os sons desaparecem completamente. Muitos médicos acreditam que a pressão na qual os sons de Korotkoff desaparecem completamente deve ser usada como a pressão diastólica, exceto em situações em que o desaparecimento dos sons não pode ser determinado com segurança, pois os sons ainda são audíveis mesmo depois do esvaziamento completo do manguito. Por exemplo, em pacientes com fístulas intravenosas para hemodiálise ou com insuficiência da aorta, os sons de Korotkoff podem ser ouvidos após esvaziamento completo do manguito. O método auscultatório para a determinação das pressões sistólica e diastólica não é inteiramente preciso, mas em geral fornece valores com erros menores que 10% em relação à medida direta, com cateteres inseridos em artérias.

Pressões Arteriais Normais Medidas pelo Método Auscultatório. A Figura 15-8 demonstra as pressões arteriais sistólicas e diastólicas, aproximadamente normais, em diferentes idades. O aumento progressivo da pressão com a idade resulta dos efeitos do envelhecimento sobre os mecanismos de controle da pressão sanguínea. Veremos, no Capítulo 19, que os rins são os principais responsáveis por essa regulação a longo prazo da pressão arterial, e se sabe que os rins apresentam alterações definitivas com a idade, especialmente após os 50 anos. Ligeiro aumento adicional da pressão sistólica geralmente ocorre após os 60 anos de idade. Isso resulta da distensibilidade reduzida ou “endurecimento” das arté 181

Unidade IV A Circulação

rias, que é com frequência resultado da arteriosclerose. O efeito final é pico sistólico de pressão com aumento considerável da pressão de pulso, conforme já explicado.

Pressão Arterial Média. A pressão arterial média é a média das pressões arteriais medidas a cada milissegundo durante certo intervalo de tempo. Ela não é igual à média entre as pressões sistólica e diastólica porque, nas frequências normais, maior fração do ciclo cardíaco é usada na diástole do que é na sístole; assim, a pressão arterial permanece mais próxima à diastólica que à sistólica durante a maior parte do ciclo cardíaco. Portanto, a pressão diastólica determina cerca de 60% da pressão arterial média, e a pressão sistólica, 40%. Note, na Figura 15-8, que a pressão arterial média (a linha verde contínua) em todas as idades está mais próxima da pressão diastólica que da sistólica. Porém, nas frequências cardíacas muito altas, a diástole abrange fração menor do ciclo cardíaco, e a pressão arterial média se aproxima mais da média das pressões sistólica e diastólica.

Veias e suas Funções Durante anos, as veias foram consideradas nada mais que vias de passagem para o fluxo de sangue para o coração, mas agora é evidente que realizam outras funções especiais, que são necessárias para a função circulatória. Especialmente importante é sua capacidade de se contrair e relaxar e, portanto, de armazenar pequenas ou grandes quantidades de sangue e de torná-lo disponível quando necessário ao restante da circulação. As veias periféricas também podem impulsionar o sangue para adiante pela chamada bomba venosa, e são até mesmo capazes de regular o débito cardíaco, função extremamente importante que é descrita em detalhes no Capítulo 20.

Pressões Venosas — Pressão Atrial Direita (Pressão Venosa Central) e Pressões Venosas Periféricas Para entender as diversas funções das veias é necessário inicialmente conhecer alguns aspectos sobre a pressão em seu interior e seus determinantes. O sangue de todas as veias sistêmicas flui para o átrio direito do coração; por isso, a pressão no átrio direito é referida como pressão venosa central. A pressão atrial direita é regulada pelo balanço entre (1) a capacidade do coração de bombear o sangue para fora do átrio e ventrículo direitos para os pulmões e (2) a tendência do sangue de fluir das veias periféricas para o átrio direito. Se o coração direito estiver bombeando fortemente, a pressão atrial direita diminui. Ao contrário, a fraqueza do coração eleva a pressão atrial direita. Além disso, qualquer efeito que cause o rápido influxo de sangue para o átrio direito, vindo das veias periféricas, eleva a pressão atrial direita. Alguns dos fatores que podem aumentar esse retorno venoso (e, portanto, aumentar a pressão atrial direita) são (1) aumento do volume san

182

guíneo, (2) aumento do tônus de grandes vasos em todo o corpo, resultando em aumento das pressões venosas periféricas, e (3) dilatação das arteríolas, que diminui a resistência periférica e permite o rápido fluxo de sangue das artérias para as veias. Os mesmos fatores que regulam a pressão atrial direita também contribuem para a regulação do débito cardíaco porque a quantidade de sangue bombeada pelo coração depende tanto da sua capacidade de bombeamento quanto da tendência do sangue para fluir para o coração, vindo dos vasos periféricos. Assim, discutiremos a regulação da pressão atrial direita muito mais detalhadamente no Capítulo 20, relacionando-a à regulação do débito cardíaco. A pressão atrial direita normal é de cerca de 0 mmHg, semelhante à pressão atmosférica ao redor do corpo. Ela pode aumentar para 20 a 30 mmHg em condições muito anormais, como (1) insuficiência cardíaca grave ou (2) após transfusão de grande volume de sangue, o que aumenta muito o volume sanguíneo total e faz com que grande quantidade de sangue tenda a fluir dos vasos periféricos para o coração. O limite inferior para a pressão atrial direita, em geral, é de cerca de -3 a -5 mmHg, abaixo da pressão atmosférica. Essa é também a pressão na cavidade torácica que circunda o coração. A pressão atrial direita se aproxima desses valores inferiores, quando o bombeamento cardíaco é excepcionalmente vigoroso ou quando o fluxo de sangue para o coração vindo dos vasos periféricos fica muito reduzido, como ocorre após hemorragia grave.

Resistência Venosa e Pressão Venosa Periférica As grandes veias apresentam resistência tão pequena ao fluxo sanguíneo quando estão distendidas que seu valor se aproxima de zero praticamente não tendo importância. Entretanto, como demonstrado na Figura 15-9, a maioria das grandes veias que entra no tórax é comprimida em muitos pontos pelos tecidos adjacentes, de modo que o fluxo sanguíneo fica comprometido nesses pontos. Por exemplo, as veias dos braços são comprimidas por suas grandes angulações sobre a primeira costela. Além disso, a pressão nas veias do pescoço frequentemente se reduz a níveis tão baixos que a pressão atmosférica, no exterior do pescoço, faz com que essas veias sejam colapsadas. Por fim, as veias que passam pelo abdômen são muitas vezes comprimidas por diferentes órgãos e pela pressão intra-abdominal; assim, em geral ficam pelo menos parcialmente colapsadas, adquirindo formatos ovoides ou em fenda. Por esses motivos, as grandes veias de fato em geral oferecem alguma resistência ao fluxo sanguíneo e, por isso, a pressão nas pequenas veias mais periféricas, na pessoa deitada, é geralmente +4 a +6 mmHg maior que a pressão atrial direita. Efeito da Elevada Pressão Atrial Direita sobre a Pressão Venosa Periférica. Quando a pressão atrial direita sobe acima de seu valor normal de 0 mmHg, o sangue começa a se acumular nas grandes veias. Isso distende

Capítulo 15 Distensibilidade Vascular e Funções dos Sistemas Arterial e Venoso

as veias, e até mesmo seus pontos de colapso se abrem quando a pressão atrial direita aumenta acima de +4 a +6 mmHg. À medida que a pressão atrial direita se eleva ainda mais, é produzido aumento correspondente da pressão venosa periférica nos membros e demais partes do corpo. Como o coração deve estar enfraquecido para causar aumento tão grande na pressão atrial direita, chegando a +4 a +6 mmHg, a elevação da pressão venosa periférica não é perceptível nos estágios iniciais da insuficiência cardíaca. Efeito da Pressão Intra-abdominal sobre as Pressões Venosas dos Membros Inferiores. A pressão média na cavidade abdominal de pessoa deitada é, nas condições normais, de +6 mmHg, mas pode se elevar para +15 a +30 mmHg, como resultado de gravidez, grandes tumores, obesidade abdominal ou excesso de líquido (chamado “ascite”) na cavidade abdominal. Quando a pressão intraabdominal se eleva, a pressão nas veias das pernas tem de se elevar acima da pressão abdominal para que as veias abdominais se abram e permitam que o sangue flua das pernas para o coração. Portanto, se a pressão intra-abdominal for de +20 mmHg, a mais baixa pressão possível nas veias femorais será também de +20 mmHg.

Efeito da Pressão Gravitacional sobre a Pressão Venosa Em qualquer quantidade de água exposta ao ar, a pressão na superfície é igual à pressão atmosférica, mas se eleva por 1 mmHg a cada 13,6 milímetros abaixo da superfície. Essa pressão resulta do peso da água e por isso é chamada de pressão gravitacional ou pressão hidrostática. A pressão gravitacional também ocorre no sistema vascular do ser humano, em virtude do peso do sangue nos vasos, como mostrado na Figura 15-10. Quando a pessoa está em pé, a pressão no átrio direito permanece em cerca de 0 mmHg porque o coração bombeia para as

artérias qualquer excesso de sangue que tenda a se acumular. Entretanto, no adulto que esteja em pé e absolutamente estático, a pressão nas veias dos pés é de cerca de +90 mmHg simplesmente pelo peso gravitacional do sangue nas veias entre o coração e os pés. As pressões venosas em outros níveis do corpo têm valores proporcionais, entre 0 e 90 mmHg. Nas veias dos braços, a pressão no nível da primeira costela é, em geral, de cerca de +6 mmHg por causa da compressão da veia subclávia ao passar sobre essa costela. A pressão gravitacional ao longo do braço é determinada pela distância abaixo do nível dessa costela. Assim, se a diferença gravitacional entre o nível da costela e da mão é de +29 mmHg, essa pressão gravitacional é adicionada à pressão de +6 mmHg causada pela compressão da veia ao passar pela costela, perfazendo pressão total de +35 mmHg nas veias da mão. As veias do pescoço de pessoa em pé ficam quase completamente colapsadas em todo o trajeto até o crânio, em virtude da pressão atmosférica no exterior do pescoço. Esse colapso faz com que a pressão nessas veias permaneça em zero em toda sua extensão. Isso ocorre porque qualquer tendência da pressão subir acima desse nível abre as veias e permite que a pressão caia novamente a zero, devido ao fluxo de sangue. Ao contrário,

Colapso por pressão atmosférica no pescoço Colapso na costela Colapso axilar Pressão intratorácic a = -4 mmHg Colapso por pressão abdominal

Figura 15-9 Pontos de compressão que tendem a colapsar as veias que entrem no tórax.

Figura 15-10 Efeito da pressão gravitacional sobre as pressões venosas em todo o corpo na pessoa em pé. 183

Unidade IV A Circulação

qualquer tendência de a pressão venosa no pescoço cair abaixo de zero colapsa ainda mais as veias, provocando maior aumento na resistência, o que de novo faz com que a pressão retorne a zero. As veias no interior do crânio, por outro lado, estão em câmara não colapsável (a cavidade craniana) e, portanto, não podem entrar em colapso. Consequentemente, podem ocorrer pressões negativas nos seios durais da cabeça-, na posição ortostática, a pressão venosa no seio sagital na parte superior do cérebro é de cerca de -10 mmHg, por causa da “sucção” hidrostática entre a parte superior e a base do crânio. Portanto, se o seio sagital for aberto durante uma cirurgia, pode ocorrer sucção de ar para o sistema venoso; o ar pode até mesmo ser levado para baixo, causando embolia no coração, o que pode ser fatal. Efeito do Fator Gravitacional sobre as Pressões Arteriais e Demais Pressões. O fator gravitacional também afeta as pressões nas artérias periféricas e capilares, além de apresentar efeitos sobre as veias. Por exemplo, a pessoa em pé que apresenta pressão arterial média de 100 mmHg, na região do coração, tem pressão arterial nos pés de cerca de 190 mmHg. Portanto, quando afirmamos que a pressão arterial é de 100 mmHg, isso em geral significa que essa é a pressão em nível gravitacional do coração, mas não necessariamente em outras partes dos vasos arteriais.

Válvulas Venosas e a "Bomba Venosa": seus Efeitos sobre a Pressão Venosa Se as veias não tivessem válvulas, o efeito da pressão gravitacional faria com que a pressão venosa nos pés fosse sempre de +90 mmHg no adulto em posição ortostática. Entretanto, cada vez que as pernas são movimentadas, a contração dos músculos comprime as veias localizadas no interior ou adjacentes aos músculos, o que ejeta o sangue para adiante para fora das veias. Contudo, as válvulas das veias, ilustradas na Figura 15-11, estão dispostas de modo que o único sentido possível do fluxo sanguíneo venoso seja em direção ao coração. Consequentemente, cada vez que uma pessoa move as pernas ou até mesmo ten- siona seus músculos, certa quantidade de sangue venoso é propelida em direção ao coração. Esse sistema de bombeamento é referido como “bomba venosa” ou “bomba muscular” e é tão eficiente que, sob circunstâncias habituais, a pressão venosa nos pés do adulto enquanto caminha permanece abaixo de +20 mmHg. Se a pessoa fica em pé, mas completamente imóvel, parada, a bomba venosa não funciona, e as pressões venosas na parte inferior das pernas aumentam para o valor gravitacional total de 90 mmHg em cerca de 30 segundos. As pressões nos capilares também aumentam muito, fazendo com que o líquido saia do sistema circulatório para os espaços teciduais. Como resultado, as pernas ficam inchadas, e o volume sanguíneo diminui. De fato, a pessoa pode perder entre 10% e 20% do volume sanguíneo do sistema circulatório após perma-

184

Veia profunda

necer absolutamente imóvel, estática, em pé, por 15 a 30 minutos, o que frequentemente ocorre quando um soldado recebe a ordem de permanecer em posição de sentido. A Incompetência das Válvulas Venosas Provoca Veias “Varicosas". As válvulas do sistema venoso muitas vezes ficam “incompetentes”, chegando às vezes a ser destruídas. Isso é de modo especial muito frequente quando as veias são excessivamente distendidas por alta pressão venosa que dure semanas ou meses, como ocorre na gravidez ou quando a pessoa passa a maior parte do tempo em pé. A distensão das veias aumenta suas áreas de seção transversa, mas os folhetos das válvulas não aumentam de tamanho. Portanto, os folhetos passam a ficar incapazes de se fechar completamente. Quando isso ocorre, a pressão nas veias das pernas aumenta muito em virtude da falência da bomba venosa, o que aumenta ainda mais o calibre das veias e, por fim, destrói de forma total a função das válvulas. Assim, o indivíduo desenvolve “veias varicosas”, caracterizadas por grandes protrusões bolhosas das veias sob a pele de toda a perna, principalmente nas regiões mais inferiores. Quando pessoas com veias varicosas permanecem de pé por mais de alguns minutos, as pressões capilares e venosas ficam muito altas, e a saída de líquido dos capilares provoca edema nas pernas. Esse edema, por sua vez, impede a difusão adequada de nutrientes dos capilares para as células musculares e cutâneas; assim, os músculos ficam doloridos e fracos, e a pele frequentemente se torna gangrenosa e ulcerada. O melhor tratamento para essa condição é a elevação contínua das pernas em nível no mínimo tão alto quanto o do coração. Bandagens apertadas sobre as pernas podem contribuir consideravelmente para a prevenção do edema e suas sequelas.

Capítulo 15 Distensibilidade Vascular e Funções dos Sistemas Arterial e Venoso

Estimativa Clínica da Pressão Venosa. A pressão venosa pode com frequência ser estimada simplesmente pela observação do grau de distensão das veias periféricas — especialmente as veias do pescoço. Por exemplo, na posição sentada as veias do pescoço nunca estão distendidas na pessoa normal em repouso. Entretanto, quando a pressão atrial direita aumenta para +10 mmHg, as veias na parte inferior do pescoço começam a se distender; quando a pressão atrial atinge +15 mmHg, na prática todas as veias do pescoço estão distendidas.

Medida Direta da Pressão Venosa e da Pressão Atrial Direita A pressão venosa também pode ser medida com facilidade pela inserção de agulha conectada a medidor de pressão diretamente na veia. O único meio pelo qual a pressão atrial direita pode ser medida com precisão é a introdução de um cateter pelas veias periféricas até o átrio direito. As pressões medidas por esses cateteres venosos centrais são usadas quase rotineiramente em alguns tipos de pacientes cardíacos internados para permitir a avaliação constante da capacidade de bombeamento do coração.

Nível de Referência para a Medida da Pressão Venosa e de Outras Pressões Circulatórias Nas discussões até aqui, frequentemente afirmamos que a pressão atrial direita é de 0 mmHg, e a pressão arterial, de 100 mmHg, mas não citamos o nível gravitacional no sistema circulatório a que essa pressão se refere. Existe ponto no sistema circulatório no qual os fatores pressóricos gravi- tacionais, causados por alterações da posição do corpo de pessoa saudável, não afetam em geral a medida da pressão por mais de 1 a 2 mmHg. Esse ponto é próximo ao nível da valva tricúspide, como mostrado pelo cruzamento dos eixos na Figura 15-12. Por isso, todas as medidas de pressões circulatórias discutidas neste texto se referem a esse nível, que é chamado de nível de referência para a medida da pressão. Essa ausência de efeitos gravitacionais ocorre na valva tricúspide porque o coração automaticamente impede alterações gravitacionais significativas da pressão nesse ponto da seguinte maneira: Se a pressão na valva tricúspide se elevar mesmo pouco acima da normal, o preenchimento do ventrículo direito

Ventrículo direito

será maior, fazendo com que o coração bombeie sangue com maior rapidez e assim diminua a pressão na valva tricúspide até o valor médio normal. Por sua vez, se a pressão cair, o ventrículo deixará de ser adequadamente cheio, seu bombeamento diminuirá e o sangue será represado no sistema venoso até que a pressão, o nível da valva tricúspide, se normalize. Em outras palavras, o coração age como um contrar- regulador por feedback da pressão na valva tricúspide. Quando a pessoa está em decúbito dorsal, a valva tricúspide se localiza quase exatamente a 60% da espessura do tórax, acima das costas. Esse é o nível de referência da pressão zero para a pessoa deitada.

Função de Reservatório de Sangue das Veias Como apontado no Capítulo 14, mais de 60% do sangue no sistema circulatório fica em geral nas veias. Por esse motivo e, também por causa da grande complacência venosa, diz-se que o sistema venoso atua como um reservatório de sangue para a circulação. Quando o organismo perde sangue e a pressão arterial começa a cair, são desencadeados sinais nervosos pelos seios carotídeos e pelas outras áreas sensíveis à pressão do sistema circulatório, como discutido no Capítulo 18. Esses sinais, por sua vez, fazem com que o encéfalo e a medula espinhal emitam sinais nervosos, principalmente por meio dos nervos simpáticos para as veias, provocando sua constrição. Isso compensa o baixo fluxo no sistema circulatório provocado pela perda de sangue. De fato, mesmo após a perda de até 20% do volume sanguíneo total, o sistema circulatório muitas vezes funciona de maneira praticamente normal devido a essa função de reservatório variável das veias.

Reservatórios Sanguíneos Específicos. Determinadas partes do sistema circulatório são tão extensas e/ou complacentes que são chamadas de “reservatórios sanguíneos específicos de sangue”. Elas incluem (1) o baço que, em alguns casos, pode diminuir seu tamanho a ponto de liberar até 100 mililitros de sangue para outras áreas da circulação; (2) o fígado, cujos seios podem liberar muitas centenas de mililitros de sangue para o restante da circulação; (3) as grandes veias abdominais, que podem contribuir com até 300 mililitros; e (4) o plexo venoso sob a pele, que também pode contribuir com muitas centenas de mililitros. O coração e os pulmões, embora não sejam parte do sistema de reservatórios venosos sistêmicos, também devem ser considerados reservatórios de sangue. O tamanho do coração, por exemplo, diminui durante o estímulo simpático e dessa forma pode contribuir com 50 a 100 mililitros de sangue; os pulmões podem contribuir com outros 100 a 200 mililitros quando as pressões pulmonares diminuem até baixos valores.

Baço como um Reservatório para os Eritrócitos. Figura 15-12 Ponto de referência para a medida das pressões circulatórias (localizado próximo à valva tricúspide).

A Figura 15-13 mostra que o baço apresenta duas áreas separadas para o armazenamento de sangue: os seios venosos e a polpa. Os seios podem ficar inchados, bem 185

Unidade IV A Circulação

tura dessas células, a hemoglobina e o estroma celular liberados são digeridos pelas células reticuloendoteliais do baço, e os produtos da digestão são na maior parte reutilizados pelo corpo como nutrientes muitas vezes para a formação de novas células.

Polpa Capilares Seios venosos Veia Artéria

Figura 15-13 Estruturas funcionais do baço. (Cortesia do Dr. Don W. Fawcett, Montana.)

como qualquer outra parte do sistema venoso, e armazenar todos os componentes sanguíneos. Na polpa esplênica, os capilares são tão permeáveis que todo o sangue, incluindo os eritrócitos, atravessa as paredes dos capilares passando para a trama trabecular e formando a polpa vermelha. Os eritrócitos são aprisionados pelas trabéculas, enquanto o plasma flui para os seios venosos e daí, para a circulação geral. Consequentemente, a polpa vermelha do baço é reservatório especial que contém grande quantidade concentrada de eritrócitos. Esses eritrócitos podem ser lançados na circulação geral quando o sistema nervoso simpático é excitado, o que provoca a contração do baço e de seus vasos. Até 50 mililitros de eritrócitos concentrados podem ser liberados para a circulação, aumentando em 1% a 2% o hematócrito. Em outras áreas da polpa esplênica, existem ilhotas de leucócitos, que são coletivamente chamadas de polpa branca. Nesse local, são produzidas células linfoides semelhantes às produzidas nos linfonodos. Essas células fazem parte do sistema imune do organismo, descrito no Capítulo 34. Função de Limpeza do Sangue do Baço — Remoção de Células Velhas As células sanguíneas ao passarem pela polpa esplênica são muito comprimidas antes de penetrar nos seios. Por conseguinte, é de se esperar que os frágeis eritrócitos não suportem o traumatismo. Por esse motivo, grande parte da destruição dos eritrócitos no organismo ocorre no baço. Após a rup

186

Células Reticuloendoteliais do Baço A polpa do baço contém muitas células fagocíticas reticuloendoteliais de grande tamanho, assim como os seios venosos. Essas células funcionam como parte do sistema de limpeza do sangue, agindo em conjunto com o sistema semelhante nos seios venosos do fígado. Quando o sangue é invadido por agentes infecciosos, as células reticuloendoteliais do baço removem rapidamente os detritos celulares, as bactérias, os parasitas e outros. Além disso, em muitos processos infecciosos crônicos, o baço aumenta de volume, cresce da mesma maneira que os linfonodos e realiza sua função de limpeza com ainda maior avidez.

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A Microcirculação e o Sistema Linfático: Trocas Capilares, Líquido Intersticial e Fluxo de Linfa Na microcirculação ocorre a principal função do sistema circulatório: o transporte de nutrientes para os tecidos e a remoção dos produtos da excreção celular. As pequenas arteríolas controlam o fluxo sanguíneo para cada tecido, e as condições locais nos tecidos, por sua vez, controlam o diâmetro das arteríolas. Assim, cada tecido na maioria dos casos controla seu próprio fluxo sanguíneo, de acordo com suas próprias necessidades, conforme discutido no Capítulo 17. As paredes dos capilares são extremamente delgadas, formadas por camada única de células endoteliais muito permeáveis. Desse modo, pode ocorrer intercâmbio rápido e fácil de água, nutrientes e excrementos celulares entre os tecidos e o sangue circulante. A circulação periférica em todo o corpo contém aproximadamente 10 bilhões de capilares, com superfície total estimada entre 500 e 700 metros quadrados (cerca de um oitavo da área de um campo de futebol). De fato, só muito raramente alguma célula funcional do organismo se encontra a mais de 20 a 30 micrômetros de um capilar.

Estrutura da Microcirculação e do Sistema Capilar A microcirculação de cada órgão está organizada, de forma específica, para atender às suas necessidades. Em geral, cada artéria nutriente que penetra em um órgão se ramifica por seis e oito vezes antes que seus ramos fiquem suficientemente pequenos para serem chamados arteríolas que, em geral, têm diâmetros internos de apenas 10 a 15 micrômetros. As arteríolas então se ramificam de novo por mais duas a cinco vezes, atingindo diâmetros de 5 a 9 micrômetros em suas porções terminais, de onde suprem o sangue para os capilares. As arteríolas são muito musculares, podendo alterar por muitas vezes seu diâmetro. As metarteríolas (as arteríolas terminais) não têm revestimento muscular contí

nuo; ao contrário, as fibras musculares lisas circundam os vasos em pontos intermitentes, como mostrado na Figura 161 pelos pontos pretos nos lados da metarteríola. No ponto onde cada capilar verdadeiro se origina da metarteríola, uma fibra muscular lisa circunda em geral o capilar. Essa fibra muscular forma o esfíncter pré-capilar que pode abrir e fechar a entrada do capilar. As vênulas são maiores que as arteríolas e têm revestimento muscular muito mais fraco. Contudo, a pressão nas vênulas é muito menor que nas arteríolas, assim as primeiras ainda podem se contrair de forma considerável, apesar da fraca musculatura. Essa estrutura típica do leito capilar não é encontrada em todas as partes do corpo; embora disposição semelhante possa servir para os mesmos propósitos. O mais importante é o fato de que as metarteríolas e os esfínc- teres pré-capilares estão em contato íntimo com os tecidos que irrigam. Por conseguinte, as condições locais dos tecidos — as concentrações de nutrientes, produtos finais do metabolismo, íons hidrogênio e assim por diante — podem causar efeitos diretos sobre os vasos, no controle do fluxo sanguíneo local, em cada pequena região tecidual.

Estrutura da Parede Capilar. A Figura 16-2 mostra a estrutura ultramicroscópica de células endoteliais típicas na parede capilar encontradas na maioria dos órgãos do corpo, especialmente nos músculos e no tecido con- juntivo. Note que a parede é composta por camada unice-

Figura 16-1 Estrutura do leito capilar mesentérico. (Redesenhado de Zweifach BW: Factors Regulating Blood Pressure. New York: Josiah Macy, Jr., Foundation, 1950.) 187

UNIDA

CAPÍTULO 16

Unidade IV A Circulação

Membrana basal

Fenda intercelular

uai iai

vesicular??

Célula endotelial

Caveolina jj Fosfolipídio

jj Esfingolipídio Colesterol

Nas células endoteliais, existem muitas vesículas plasmalêmicas diminutas, também chamadas de cavéolas (pequenas cavidades). Estas são formadas a partir de oligômeros de proteínas chamadas caveolinas que estão associadas a moléculas de colesterol e esfingolipídeos. Apesar de a função precisa das cavéolas ainda não ser clara, acredita-se que elas desempenham papel na endo- citose (o processo no qual a célula engolfa material de fora da célula) e transcitose de macromoléculas através das células endoteliais. As cavéolas, na superfície celular, parecem captar pequenas porções de plasma ou de líquido extracelular, contendo proteínas plasmáticas. Essas vesículas podem se mover lentamente através da célula endotelial. Algumas dessas vesículas podem coalescer formando canais vesiculares por toda a espessura da célula endotelial, como mostrado na Figura 16-2.

Existem Tipos Especiais de "Poros” nos Capilares de Certos Órgãos. Os “poros” nos capilares de alguns órgãos apresentam características especiais que se adaptam às necessidades peculiares desses órgãos. Algumas dessas características são as seguintes: Figura 16-2 Estrutura da parede capilar. Note especialmente a fenda intercelular na junção entre células endoteliais adjacentes; acredita-se que a maior parte das substâncias hidrossolúveis se difunda através da membrana capilar por essas fendas. Pequenas invaginações membranares, denominadas cavéolas, são acreditadas terem papel no transporte de macromoléculas através da membrana celular. As cavéolas contêm caveolinas, proteínas que interagem com colesterol e polimerizam para formar as cavéolas.

lular de células endoteliais e é circundada por membrana basal fina no lado externo do capilar. A espessura total da parede capilar é de apenas cerca de 0,5 micrômetro. O diâmetro interno do capilar é de 4 a 9 micrômetros, justo o necessário para que os eritrócitos e outras células sanguíneas possam passar por ele.

"Poros" na Membrana Capilar. A Figura 16-2 mostra duas pequenas vias de passagem ligando o interior do capilar ao exterior. Uma delas é a fenda intercelular, que é o fino canal curvado na parte inferior da figura entre células endoteliais adjacentes. Cada fenda é interrompida periodicamente por curtas cadeias de proteínas aderidas que mantêm as células endoteliais unidas, mas entre essas cadeias o líquido pode se difundir livremente pela fenda. A fenda nas condições normais apresenta largura uniforme de cerca de 6 a 7 nanômetros (60 a 70 ângs- trons), o que é pouco menor que o diâmetro da molécula da proteína albumina. Como as fendas intercelulares se localizam somente nas margens das células endoteliais, elas representam nada mais que 1/1.000 da superfície total da parede capilar. Entretanto, a velocidade/intensidade da movimentação térmica das moléculas de água, de outros íons hidrossolúveis e dos pequenos solutos é tão rápida que essas substâncias podem se difundir facilmente entre o interior e o exterior dos capilares através das fendas intercelulares. 188

1. No cérebro, as junções entre as células endoteliais capilares são, em sua maior parte, junções “oclusivas” (tight junctions) que só permitem a passagem de moléculas extremamente pequenas, tais como água, oxigênio e dióxido de carbono para dentro ou fora dos tecidos cerebrais. 2. No fígado, ocorre o oposto. As fendas entre as células endoteliais capilares são muito abertas, de modo que quase todas as substâncias dissolvidas no plasma, incluindo proteínas plasmáticas, podem passar do sangue para os tecidos hepáticos. 3. Os poros, nas membranas capilares gastrintestinais, apresentam tamanhos intermediários entre os poros dos músculos e os do fígado. 4. Nos glomérulos capilares renais, muitas pequenas aberturas ovais, chamadas fenestrações, atravessam pelo meio as células endoteliais, de modo que enormes quantidades de substâncias iônicas e moleculares muito pequenas (e não as grandes moléculas das proteínas plasmáticas) podem ser filtradas pelos glomérulos sem ter de passar pelas fendas entre as células endoteliais.

Fluxo de Sangue nos Capilares — Vasomotilidade

O sangue, em geral, não flui de modo contínuo pelos capilares. Ao contrário, o fluxo é intermitente, ocorrendo ou sendo interrompido a cada poucos segundos ou minutos. A causa dessa intermitência é o fenômeno chamado de vasomotilidade, que consiste na contração intermitente das metarteríolas e dos esfíncteres pré-capilares (e, às vezes, até mesmo das pequenas arteríolas).

Capítulo 16 A Microcirculação e o Sistema Linfátíco:Trocas Capilares, Líquido Intersticial e Fluxo de Linfa Extremidade arterial Capilar sanguíneo Extremidade venosa

importante entre os já identificados para a determinação do grau de abertura e fechamento das metarteríolas e dos esfíncteres pré-capilares é a concentração de oxigênio nos tecidos. Quando a intensidade do consumo de oxigênio pelos tecidos é tão grande que sua concentração de oxigênio cai abaixo da normal, os períodos intermitentes de fluxo sanguíneo capilar ocorrem com maior frequência, e a duração de cada período aumenta, permitindo desse modo que o sangue capilar transporte maior quantidade de oxigênio (bem como de outros nutrientes) para os tecidos. Esse efeito, junto com muitos outros fatores que controlam o fluxo sanguíneo tecidual local, é discutido no Capítulo 17.

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Função Média do Sistema Capilar Apesar de o fluxo sanguíneo por cada capilar ser intermitente, existem tantos capilares nos tecidos que seu funcionamento é a média do funcionamento de todos os capilares individuais, ou seja, existe intensidade média de fluxo sanguíneo em cada leito capilar tecidual, pressão capilar média nos capilares e transferência média de substâncias entre o sangue dos capilares e o líquido intersticial que os circunda. No restante deste capítulo, estaremos preocupados com essas médias, embora devamos nos lembrar de que as funções médias são na realidade as funções de literalmente bilhões de capilares individuais, cada um atuando de forma intermitente em resposta às condições locais dos tecidos.

Trocas de Água, Nutrientes e Outras Substâncias entre o Sangue e o Líquido Intersticial Difusão através da Membrana Capilar O meio mais importante de transferência de substâncias entre o plasma e o líquido intersticial é a difusão. A Figura 163 ilustra esse processo, mostrando que, à medida que o sangue flui ao longo do lúmen capilar, enorme quantidade de moléculas de água e de partículas dissolvidas se difunde para dentro e para fora, através da parede capilar, provocando mistura contínua do líquido intersticial e do plasma. A difusão resulta da movimentação térmica das moléculas de água e das substâncias dissolvidas no líquido-, as diferentes moléculas e os íons se movem inicialmente em uma direção e, a seguir, em outra, se deslocando aleatoriamente em todas as direções.

Substâncias Lipossolúveis Podem se Difundir diretamente através das Membranas Celulares do Endotélio Capilar. Se a substância for lipossolúvel, ela pode se difundir diretamente através das membranas celulares do capilar sem ter de atravessar os poros. Essas substâncias incluem o oxigênio e o dióxido de carbono. Como essas substâncias podem permear todas as regiões da membrana capilar, suas intensidades/velocidades de

U N

Regulação da Vasomotilidade. O fator mais

Figura 16-3 Difusão de moléculas de líquido e de substâncias dissolvidas entre o capilar e os espaços do líquido intersticial.

transporte através da membrana capilar são muitas vezes maiores que as de substâncias lipoinsolúveis, como íons sódio e glicose, que só podem atravessar a membrana passando pelos poros.

Substâncias Hidrossolúveis, não Lipossolúveis, se Difundem através de "Poros" Intercelulares na Membrana Capilar. Muitas substâncias, necessárias para os tecidos, são solúveis em água, mas não podem cruzar as membranas lipídicas das células endoteliais; essas substâncias incluem as próprias moléculas de água, os íons sódio, íons cloreto e glicose. Apesar de não mais que 1/1.000 da superfície dos capilares ser representada pelas fendas intercelulares endoteliais, a velocidade da movimentação térmica molecular pelas fendas é tão grande que mesmo essa pequena área é suficiente para permitir a enorme difusão de água e substâncias hidrossolúveis. Para que se tenha ideia da velocidade com que essas substâncias se difundem, a intensidade da difusão de moléculas de água, através da membrana capilar, é cerca de 80 vezes maior que a do fluxo linear do próprio plasma ao longo do capilar, ou seja, a água do plasma é trocada com a água do líquido intersticial 80 vezes antes que o plasma possa fluir por toda a extensão do capilar.

Efeito do Tamanho Molecular sobre a Passagem através dos Poros. A largura das fendas intercelulares capilares, de 6 a 7 nanômetros, é cerca de 20 vezes maior que o diâmetro da molécula de água, que é a menor molécula entre as que normalmente cruzam os poros capilares. Por sua vez, os diâmetros das moléculas das proteínas plasmáticas são ligeiramente maiores que a largura dos poros. Outras substâncias, como íons sódio, íons cloreto, glicose e ureia, apresentam diâmetros intermediários. Por conseguinte, a permeabilidade dos poros capilares para as diferentes substâncias varia de acordo com seus diâmetros moleculares. 189

Unidade IV A Circulação

A Tabela 16-1 apresenta as permeabilidades relativas dos poros capilares no músculo esquelético para substâncias habitualmente encontradas, demonstrando, por exemplo, que a permeabilidade das moléculas de glicose é igual a 0,6 vez a das moléculas de água, enquanto a permeabilidade de moléculas de albumina é extremamente pequena, de apenas 1/1.000 em relação às moléculas de água. Neste ponto, é preciso um alerta. Os capilares, em vários tecidos, apresentam grandes diferenças de suas permeabilidades. Por exemplo, as membranas dos capilares sinusoides hepáticos são tão permeáveis que até mesmo as proteínas plasmáticas passam livremente por suas paredes, quase que com tanta facilidade quanto a água e outras substâncias. Além disso, a permeabilidade da membrana glomerular renal, para a água e os eletró- litos, é cerca de 500 vezes maior que a permeabilidade dos capilares musculares, o que não ocorre em relação às proteínas, cujas permeabilidades são muito pequenas, assim como em outros órgãos e tecidos. Quando estudarmos esses diferentes órgãos mais adiante neste texto, deverá ficar claro o motivo por que alguns tecidos precisam de graus muito maiores de permeabilidade capilar que outros — no fígado, por exemplo — essa permeabilidade é necessária para transferir enormes quantidades de nutrientes entre o sangue e as células do parênquima hepático, e, nos rins, para permitir a filtração de grandes quantidades de líquido para a formação da urina.

Efeito da Diferença de Concentração sobre a Intensidade Efetiva da Difusão através da Membrana Capilar. A intensidade “efetiva” de difusão de uma substância, através de qualquer membrana, é proporcional à sua diferença de concentração entre os dois lados da membrana. Isto é, quanto maior a diferença entre as concentrações de qualquer substância entre os dois lados da membrana capilar, maior será o movimento total da subs

tância em uma das direções. Por exemplo, a concentração de oxigênio no sangue capilar é, nas condições normais, maior que no líquido intersticial. Portanto, grande quantidade de oxigênio normalmente se move do sangue para os tecidos. Ao contrário, a concentração de dióxido de carbono é maior nos tecidos que no sangue, o que faz com que o excesso de dióxido de carbono se mova para o sangue, sendo eliminado dos tecidos. As intensidades da difusão através das membranas capilares da maioria das substâncias nutricionalmente importantes são tão grandes que mesmo pequenas diferenças de concentração são suficientes para provocar o transporte adequado entre o plasma e o líquido intersticial. Por exemplo, a porcentagem da concentração de oxigênio no líquido intersticial, imediatamente por fora do capilar, é apenas ligeiramente superior que a concentração no plasma; ainda assim, essa pequena diferença faz com que quantidade suficiente de oxigênio se mova do sangue para os espaços intersticiais, fornecendo todo o oxigênio necessário para o metabolismo tecidual, com frequência chegando a muitos litros de oxigênio por minuto, durante os estados muito ativos do organismo.

Interstício e o Líquido Intersticial Cerca de um sexto do volume corporal total consiste em espaços entre as células que são, em seu conjunto, referidos como o interstício. O líquido nesses espaços é o líquido intersticial. A estrutura do interstício é mostrada na Figura 16-4. Esse espaço contém dois tipos principais de estruturas sólidas: (1) feixes de fibras de colágeno e (2) füamentos de proteoglicanos. Os primeiros estendem-se por longas distâncias pelo interstício. São extremamente fortes

Tabela 16-1 Permeabilidade Relativa dos Poros Capilares

Vesículas de líquido livre

do Músculo Esquelético a Moléculas de Diferentes Tamanhos

Substância

Peso Molecular

Permeabilida de

Água

18

1,00

NaCl Ureia

58,5

0,96

60

0,8

Glicose

180

0,6

Sacarose

342

0,4

Inulina

5.000

0,2

Mioglobina

17.600

0,03

Flemoglobina

68.000

0,01

Albumina

69.000

0,001

Dados extraídos de Pappenheimer JR: Passage of molecules through capillary walls. Physiol Rev 33:387,1953.

190

Correntes de líquido livre

Filamentos de proteoglicano s Figura 16-4 Estrutura do interstício. Existem filamentos de proteoglicanos em todos os pontos nos espaços entre os feixes de fibras de colágeno. Vesículas de líquido livre e pequena quantidade de líquido livre na forma de correntes podem ocorrer ocasionalmente. Capilar

Feixes de fibras de colágeno

Capítulo 16 A Microcirculação e o Sistema Linfático:Trocas Capilares, Líquido Intersticial e Fluxo de Linfa

"Gel” no Interstício. O líquido no interstício é derivado da filtração e da difusão pelos capilares. Ele contém praticamente os mesmos constituintes que o plasma, exceto por concentrações muito menores de proteínas porque estas não passam com facilidade pelos poros capilares. O líquido intersticial fica retido principalmente em diminutos espaços entre os filamentos de proteoglicanos. Essa combinação de filamentos de proteoglicanos e líquido retido entre eles tem a característica de um gel, sendo assim chamada de gel tecidual. Em virtude do grande número de filamentos de proteoglicanos, o líquido tem dificuldade em fluir pelo gel tecidual. Ao contrário, ele essencialmente se difunde através do gel; ou seja, ele se move, molécula a molécula, de um lugar para outro por movimentação térmica cinética em vez de haver grande número de moléculas se movendo em conjunto. A velocidade da difusão pelo gel é de 95% a 99%, em relação à difusão livre pelo líquido. Nas curtas distâncias entre os capilares e as células teciduais, essa difusão permite o rápido transporte pelo interstício, não apenas de moléculas de água, mas também de eletrólitos, nutrientes de baixo peso molecular, produtos da excreção celular, oxigênio, dióxido de carbono etc.

Líquido "Livre” no Interstício. Embora quase todo o líquido no interstício nas condições normais esteja retido no gel tecidual, por vezes, também ocorrem pequenas correntes de líquido “livre” e pequenas vesículas de líquido livre, o que significa líquido sem moléculas de proteoglicanos, e que assim pode se mover livremente. Quando se injeta pigmento no sangue circulante, frequentemente

Pressão do líquido intersticial (PIÍ)

t

\

Pressão coloidosmótica do líquido intersticial

(nii)

Figura 16-5 As forças da pressão do líquido e pressão coloidosmótica atuam sobre a membrana capilar, tendendo a mover o líquido para fora ou para dentro dos poros da membrana.

é possível observar o fluxo pelo interstício de pequenas correntes, em geral cursando ao longo das superfícies das fibras de colágeno ou das células. A quantidade de líquido “livre” presente nos tecidos normais é pequena, usualmente menor que 1%. Por sua vez, quando os tecidos desenvolvem edema, essas pequenas porções e correntes de líquido livre se expandem de modo muito acentuado, até que a metade ou mais do líquido do edema passe a ser líquido livre, independente dos filamentos de proteoglicanos.

A Filtração do Líquido pelos Capilares É Determinada pelas Pressões Osmóticas Hidrostáticas e Coloidais e Também pelo Coeficiente de Filtração Capilar A pressão hidrostática, nos capilares, tende a forçar o líquido e as substâncias nele dissolvidas através dos poros capilares para os espaços intersticiais. Por sua vez, a pressão osmótica, gerada pelas proteínas plasmáticas (chamada de pressão coloidosmótica), tende a fazer com que o líquido se movimente por osmose dos espaços intersticiais para o sangue. Essa pressão osmótica, exercida pelas proteínas plasmáticas, impede normalmente a perda significativa de líquido do sangue para os espaços intersticiais. Outro fator importante é o sistema linfático, que traz de volta para a circulação pequenas quantidades de proteínas e de líquido em excesso que extravasam do sangue para os espaços intersticiais. No restante deste capítulo, discutiremos os mecanismos que controlam em conjunto a filtração capilar e a função do fluxo linfático para regular os volumes respectivos do plasma e do líquido intersticial.

Forças Osmóticas Hidrostáticas e Coloidais Determinam o Movimento de Líquido através da Membrana Capilar. A Figura 16-5 mostra as quatro forças primárias que determinam se o líquido se moverá do sangue para o líquido intersticial ou no sentido inverso. Essas forças, chamadas de “forças de Starling” em homenagem ao fisiologista que primeiro demonstrou sua importância, são: A pressão capilar (Pc), que tende a forçar o líquido para fora através da membrana capilar. A pressão do líquido intersticial (Pli), que tende a forçar o líquido para dentro através da membrana capilar quando a Pli for positiva, mas, para fora, quando a Pli for negativa. A pressão coloidosmótica plasmática capilar (TTp), que tende a provocar a osmose de líquido para dentro, através da membrana capilar. A pressão coloidosmótica do líquido intersticial (Elli), que tende a provocar osmose de líquido para fora através da membrana capilar.

191

UNIDA

e assim fornecem a maior parte da força tensional dos tecidos. Os filamentos de proteoglicanos, entretanto, são moléculas espiraladas ou retorcidas, extremamente finas, compostas por cerca de 98% de ácido hialurô- nico e 2% de proteínas. Essas moléculas são tão delgadas que não podem ser vistas ao microscópio óptico e são difíceis de ser demonstradas até mesmo ao microscópio eletrônico. Entretanto, formam trama de delicados filamentos reticulares, descritos como “pila em arbusto” (,brush pile).

Unidade IV A Circulação

Se a soma dessas forças — a pressão efetiva de filtração — for positiva, ocorrerá filtração de líquido pelos capilares. Se a soma for negativa, ocorrerá absorção de líquido. A pressão efetiva de filtração (PEF) é calculada por: PEF = Pc-pu-np + nii Como discutido, a PEF é ligeiramente positiva nas condições normais, resultando em filtração de líquido pelos capilares para o espaço intersticial na maioria dos órgãos. A intensidade da filtração de líquido no tecido também é determinada pelo número e pelo tamanho dos poros em cada capilar, bem como pelo número de capilares pelos quais o sangue flui. Esses fatores são, em geral, expressos como coeficiente de filtração capilar (I

Unidade IV A Circulação

arterial aumentada diminui a atividade do sistema nervoso simpático e de vários hormônios, tais como angio- tensina II e aldosterona que tendem a reduzir a excreção renal de sal e de água. A atividade reduzida desses sistemas antinatriuréticos, portanto, amplifica a eficácia da natriurese e da diurese de pressão no aumento da excreção de sal e água, durante aumentos crônicos na pressão arterial (veja Capítulos 27 e 29 para discussão mais aprofundada). Inversamente, quando a pressão arterial é reduzida, o sistema nervoso simpático é ativado, e a formação de hormônios antinatriuréticos é aumentada, somando-se ao efeito direto na redução da pressão de diminuir o débito renal de água e sal. Essa combinação de efeitos diretos da pressão, nos rins, e efeitos indiretos da pressão, no sistema nervoso simpático e vários sistemas hormonais, tornam a natriurese e diurese da pressão extremamente potentes no controle de longa duração da pressão arterial e do volume dos fluidos corporais. A importância da influência nervosa e hormonal na natriurese da pressão é especialmente evidente durante alterações crônicas da ingestão de sódio. Se os rins e os mecanismos nervosos e hormonais estão funcionando normalmente, aumentos crônicos da ingestão de sal e de água, para valores até seis vezes maiores do que o normal, geralmente estão associados apenas com pequenos aumentos da pressão arterial. Note que o equilíbrio da pressão sanguínea no ponto B da curva é aproximadamente o mesmo do ponto A, o ponto de equilíbrio da ingestão normal de sal. Inversamente, a diminuição da ingestão de sódio e água para valores abaixo de um sexto do normal tipicamente tem efeito muito baixo na pressão arterial. Assim, dizem que muitas pessoas são insensíveis ao sal porque grandes variações na ingestão de sal não alteram a pressão sanguínea por mais do que alguns mmHg. Indivíduos com danos renais ou com secreção excessiva de hormônios antinatriuréticos, tais como angioten- sina II ou aldosterona, no entanto, podem ser sensíveis ao sal com curva de débito renal atenuada similar à curva aguda mostrada na Figura 19-5. Nesses casos, mesmo aumentos moderados na ingestão de sal podem causar aumentos significativos da pressão arterial. Alguns dos fatores incluem perda de néfrons funcionais devido a lesão renal ou formação excessiva de hormônios antinatriuréticos, tais como angiotensina II ou aldosterona. Por exemplo, a redução cirúrgica da massa renal ou lesão do rim, devido à hipertensão, diabetes, e diversas doenças renais, todos causam maior sensibilidade às alterações da ingestão de sal. Nesses casos, aumentos maiores do que o normal na pressão arterial são necessários para elevar o débito renal o suficiente para manter o balanço entre ingestão e eliminação de sal e água. Existem algumas evidências de que a alta ingestão de sal a longo prazo durando por muitos anos pode de fato lesar os rins e eventualmente tornar a pressão sanguínea mais sensível ao sal. Iremos discutir a sensibilidade da pressão sanguínea ao sal em pacientes com hipertensão mais adiante, neste capítulo.

228

Incapacidade da Resistência Periférica Total Aumentada de Elevar a Pressão Arterial a Longo Prazo se a Ingestão de Líquido e a Função Renal não se Alterarem Este é o momento para que o leitor perceba se realmente entendeu o mecanismo rim-líquidos corporais para o controle da pressão arterial. Relembrando a equação básica que afirma que — a pressão arterial é igual ao débito cardíaco multiplicado pela resistência periférica total —, fica evidente que aumento na resistência periférica total deveria elevar a pressão arterial. De fato, quando a resistência periférica total se eleva deforma aguda, a pressão arterial aumenta de imediato. Entretanto, se os rins continuarem a funcionar normalmente, a elevação aguda da pressão arterial em geral não é mantida. Ao contrário, retorna ao normal em cerca de um dia. Por quê? A resposta para essa pergunta é a seguinte: o aumento da resistência nos vasos sanguíneos em qualquer parte do corpo exceto nos rins, não altera o ponto de equilíbrio do controle da pressão sanguínea que é ditado pelos rins (Figs. 19-3 e 19-4). Ao contrário, os rins começam de imediato a responder à alta pressão arterial, provocando diurese e natriurese de pressão. Após algumas horas, grande quantidade de sal e de água é eliminada pelo corpo, e esse processo se mantém até que a pressão arterial retorne ao nível do ponto de equilíbrio. Nesse ponto, a pressão arterial é normalizada e o volume de líquido extracelular e de sangue diminui para níveis abaixo do normal. Como prova do princípio de que alterações da resistência periférica total não afetam o nível da pressão arterial a longo prazo se a função renal não for alterada, estude cuidadosamente a Figura 19-6. Essa figura mostra os valores aproximados do débito cardíaco e da pressão arterial em diferentes condições clínicas, nas quais a resistência periférica total a longo prazo está muito menor ou muito maior que a normal, mas a excreção renal de sal e de água está normal. Note que em todas essas diferentes condições clínicas a pressão arterial está precisamente normal. É necessária atenção neste momento em nossa discussão. Muitas vezes, quando a resistência periférica total aumenta, ela também aumenta a resistência vascular intrarrenal ao mesmo tempo, o que altera a função dos rins, podendo causar hipertensão por deslocar a curva de função renal para nível mais alto de pressão, do modo mostrado na Figura 19-4A. Veremos um exemplo dessa situação adiante, neste capítulo, quando discutirmos a hipertensão causada por mecanismos vasoconstritores. Entretanto, o aumento da resistência renal é o fator causai, e não a resistência periférica total elevada — distinção muito importante.

O Aumento do Volume de Líquido Pode Elevar a Pressão Arterial por Aumentar o Débito Cardíaco ou a Resistência Periférica Total O mecanismo geral pelo qual o aumento do volume do líquido extracelular pode elevar a pressão arterial, se a capacidade vascular não for aumentada ao mesmo tempo,

Capítulo 19 O Papel dos Rins no Controle a Longo Prazo da Pressão Arterial e na Hipertensão

UNIDA

■ «>-^Aumento do volume do líquido extracelular

\ \ \

Aumento do volume sanguíneo

Aumento da pressão média de enchimento circulatório

Aumento do retorno venoso de sangue para o coração \

Aumento do débito cardíaco

Autorregulação

Figura 19-6 Relações da resistência periférica total com os

níveis da pressão arterial a longo prazo e do débito cardíaco em diferentes anormalidades clínicas. Nessas condições, os rins estavam funcionando normalmente. Note que a alteração da resistência periférica total em todo o corpo provocou diferentes mudanças iguais e opostas no débito cardíaco, mas em todas as situações não afetou a pressão arterial. (Redesenhada de Guyton AC: Arterial Pressure and Hypertension. Philadelphia:WB Saunders, 1980.)

é mostrado na Figura 19-7. Os eventos sequenciais são: (1) elevação do volume do líquido extracelular, (2) elevação do volume sanguíneo, (3) aumento da pressão média de enchimento da circulação, que (4) aumenta o retorno venoso para o coração, (5) aumentando o débito cardíaco, que (6) aumenta a pressão arterial. A elevação da pressão arterial, por sua vez, aumenta a excreção real de sal e água e pode fazer voltar para quase normal o volume do líquido extracelular, se a função renal estiver normal. Note em especial nesse esquema os dois modos pelos quais o aumento no débito cardíaco pode elevar a pressão arterial. Um deles é o efeito direto do débito cardíaco sobre a pressão, e o outro é efeito indireto que eleva a resistência vascular periférica total, por meio da autorre- gulação do fluxo sanguíneo. O segundo efeito será explicado a seguir. Relembrando o Capítulo 17, notamos que, quando sangue em excesso flui pelo tecido, a vasculatura tecidual local se contrai, normalizando o fluxo sanguíneo. Esse fenômeno é referido como “autorregulação” significando simplesmente a regulação do fluxo sanguíneo pelo próprio tecido. Quando o aumento do volume sanguíneo eleva o débito cardíaco, o fluxo sanguíneo se eleva em todos os tecidos do corpo; assim, esse mecanismo de autorregulação contrai os vasos sanguíneos em todo o corpo. Isso, por sua vez, eleva a resistência periférica total. Por fim, como a pressão arterial é igual ao débito cardíaco multiplicado pela resistência periférica total, o aumento secundário desta, resultante do mecanismo de autorregulação, contribui de forma importante para a

\

\ Aumento da resistência periférica total

I/

Aumento da pressão arterial

\

Figura 19-7 Estágios sequenciais pelos quais o aumento do volume do líquido extracelular eleva a pressão arterial. Note dodo débito urinário especialmente que Aumento o aumento ■ débito cardíaco produz tanto um efeito direto de elevação da pressão arterial, como efeito indireto pelo aumento primeiro da resistência periférica total.

elevação da pressão arterial. Por exemplo, aumento de apenas 5% a 10% do débito cardíaco pode elevar a pressão arterial do valor médio normal de 100 mmHg para até 150 mmHg. De fato, o aumento discreto do débito cardíaco não é com muita frequência mensurável.

A Importância do Sal (NaCl) no Mecanismo Rim-Líquidos Corporais para o Controle da Pressão Arterial Embora a discussão até este ponto tenha enfatizado a importância do volume de líquido na regulação da pressão arterial, estudos experimentais mostraram que o aumento da ingestão de sal tem probabilidade muito maior de elevar a pressão arterial que o aumento da ingestão de água. Isso ocorre porque a água pura é normalmente excretada pelos rins com quase a mesma rapidez com que é ingerida, o que não ocorre com o sal. O acúmulo de sal no corpo também eleva de modo indireto o volume de líquido extracelular por dois motivos básicos: 1. Quando ocorre excesso de sal no líquido extracelular, a osmolalidade do líquido aumenta, o que estimula o centro da sede no encéfalo, fazendo com que a pessoa beba quantidade maior de água para normalizar a concentração extracelular de sal. Isso aumenta o volume do líquido extracelular.

229

Unidade IV A Circulação

2. O aumento da osmolalidade causado pelo sal em excesso no líquido extracelular estimula também o mecanismo secretor do hipotálamo-hipófise posterior, que passa a liberar maior quantidade de hormônio antidiurético. (Isso é discutido no Cap. 28.) Esse hormônio então faz com que os rins reabsorvam quantidade muito aumentada de água pelos túbulos renais, reduzindo o volume excretado de urina e elevando o volume do líquido extracelular. Assim, por essas razões importantes, a quantidade de sal acumulada no corpo é o principal determinante do volume do líquido extracelular. Como apenas pequenos aumentos do volume do líquido extracelular e do sangue podem com frequência aumentar muito a pressão arterial, se a capacidade vascular não aumentar ao mesmo tempo, o acúmulo extra de pequena quantidade de sal no corpo pode levar a aumento considerável da pressão. Como discutido antes, o aumento da ingestão de sal, na ausência da função renal comprometida ou formação excessiva de hormônios antinatriuréticos em geral não aumenta muito a pressão arterial, pois os rins rapidamente eliminam o excesso de sal e o volume sanguíneo dificilmente é alterado.

A Hipertensão Crônica (Pressão Sanguínea Alta) É Causada pelo Déficit de Excreção Renal de Líquido Quando se afirma que a pessoa tem hipertensão crônica (ou “pressão alta”), isso significa que sua pressão arterial média é maior que o limite superior da medida aceita como normal. A pressão arterial média acima de 110 mmHg (o valor normal é de cerca de 90 mmHg) é considerada hipertensiva. (Esse nível de pressão média ocorre quando a pressão sanguínea diastólica é maior que aproximadamente 90 mmHg e a pressão sistólica é maior que 135 mmHg.) Na hipertensão grave, a pressão arterial média pode se elevar para 150 a 170 mmHg, com pressão diastólica de até 130 mmHg e pressão sistólica atingindo ocasionalmente até 250 mmHg. Mesmo a elevação moderada da pressão arterial leva à redução da expectativa de vida. Sob pressões extremamente altas — pressões arteriais médias 50% ou mais acima do normal —, a expectativa de vida é de poucos anos, a menos que a pessoa seja tratada adequadamente. Os efeitos letais da hipertensão ocorrem por três modos principais: 1. O trabalho cardíaco excessivo leva à insuficiência cardíaca e à doença coronariana precoces, frequentemente causando a morte por ataque cardíaco. 2. A alta pressão frequentemente lesa vaso sanguíneo cerebral importante, causando a morte de grandes partes do cérebro, o que constitui o infarto cerebral. Clinicamente, ele é chamado de “acidente vascular cerebral” (AVC). Conforme a parte afetada do cérebro, o AVC pode provocar paralisia, demência, cegueira ou muitos outros distúrbios cerebrais graves.

230

3. A pressão alta quase sempre lesa os rins, produzindo muitas áreas de destruição renal e por fim insuficiência renal, uremia e morte. O estudo de tipo de hipertensão, chamado de “hipertensão por sobrecarga de volume” foi crucial para o entendimento do papel do mecanismo rim-líquidos corporais para a regulação da pressão arterial. A hipertensão por sobrecarga de volume é causada pelo acúmulo de líquido extracelular no corpo, e alguns exemplos são relatados a seguir.

Hipertensão Experimental por Sobrecarga de Volume Causada pela Redução da Massa Renal e pelo Aumento Simultâneo na Ingestão de Sal. A Figura 19-8 mostra experimento típico que demonstra a hipertensão por sobrecarga de volume em grupo de cães com remoção de 70% de sua massa renal. No primeiro círculo branco da curva, os dois polos de um dos rins foram removidos, e, no segundo círculo branco, todo o rim oposto foi removido, deixando os animais com apenas 30% de massa renal normal. Note que a remoção dessa massa renal elevou a pressão arterial por apenas 6 mmHg em média. Então, os cães receberam solução salina em vez de água para beber. Como a solução salina não satisfaz a sede, os cães ingeriram volume duas a quatro vezes maior que o normal, e após alguns dias a pressão arterial média aumentou para cerca de 40 mmHg acima do normal. Após 2 semanas, os cães receberam água normal em vez da solução salina; e a pressão se normalizou dentro de 2 dias. Por fim, ao final do experimento, os cães receberam novamente a solução salina, e dessa vez a pressão aumentou com rapidez muito maior e para nível ainda mais elevado porque os cães haviam aprendido a tolerar a solução salina e, portanto, beberam muito mais. Assim, o experimento demonstra a hipertensão por sobrecarga de volume. Se o leitor considerar de novo os determinantes básicos da regulação da pressão arterial a longo prazo, poderá de imediato entender por que ocorreu hipertensão no experimento de sobrecarga de volume da Figura 19-8. Inicialmente, a redução da massa renal para 30% da normal reduziu muito a capacidade dos rins de excretar sal e água. Assim, essas substâncias se acumularam no corpo e em poucos dias elevaram a pressão arterial até o nível suficiente para excretar o excesso ingerido de sal e água.

Alterações Sequenciais da Função Circulatória durante o Desenvolvimento de Hipertensão por Sobrecarga de Volume. É especialmente instrutivo estudar as alterações sequenciais da função circulatória durante o desenvolvimento progressivo da hipertensão por sobrecarga de volume. A Figura 19-9 mostra essas alterações. Aproximadamente, uma semana antes do ponto “0” a massa renal havia sido reduzida para apenas 30% do normal. Então, nesse ponto a ingestão de sal e água foi aumentada para cerca de seis vezes o normal e mantida subsequentemente nesse nível. O efeito agudo foi o aumento do volume de líquido extracelular, do volume

Capítulo 19 O Papel dos Rins no Controle a Longo Prazo da Pressão Arterial e na Hipertensão

UNIDA

Dias

Figura 19-8 Efeito médio sobre a pressão arterial da ingestão de solução salina a 0,9% em vez de água em quatro cães com 70% de

seu tecido renal removido. (Redesenhada de Langston JB, Guyton AC, Douglas BH, et al: Effect of changes in salt intake on arterial pressure and renal function in partially nephrectomized dogs. Circ Res 12:508,1963. Com a permissão da American Heart Association, Inc.)

sanguíneo e do débito cardíaco para 20% a 40% acima do normal. Ao mesmo tempo, a pressão arterial começou a se elevar, mas inicialmente não tanto quanto o volume de líquido e o débito cardíaco. A razão para essa elevação mais lenta da pressão arterial pode ser entendida pela análise da curva da resistência periférica total que mostra diminuição inicial. Essa diminuição foi causada pelo mecanismo barorreceptor, discutido no Capítulo 18, que tentou impedir a elevação da pressão. Entretanto, após 2 a 4 dias, os barorreceptores se adaptaram e não foram mais capazes de impedir o aumento da pressão. Nesse momento, a pressão arterial havia se elevado ao máximo devido ao aumento do débito cardíaco, embora a resistência periférica total ainda estivesse em nível quase normal. Após essas alterações agudas iniciais nas variáveis circulatórias, alterações secundárias mais prolongadas ocorreram nas semanas seguintes. Entre elas, foi de modo especialmente importante o aumento progressivo da resistência periférica total, ao mesmo tempo em que o débito cardíaco se reduziu praticamente ao normal, em grande parte como resultado do mecanismo de autorre- gulação do fluxo sanguíneo a longo prazo, discutido em detalhes no Capítulo 17 e no início deste capítulo. Ou seja, depois que a grande elevação do débito cardíaco produziu a hipertensão, o fluxo sanguíneo excessivo pelos tecidos provocou a constrição progressiva das arteríolas locais, retornando então os fluxos sanguíneos locais em todos os tecidos do corpo, e também o débito cardíaco aos valores normais, enquanto provocava simultaneamente a elevação secundária da resistência periférica total. Note também que os volumes do líquido extracelular e do sangue retornaram praticamente ao normal junto com a redução do débito cardíaco. Isso resultou de dois fatores: primeiro, porque o aumento na resistência arte- riolar reduziu a pressão capilar, permitindo que o líquido

nos espaços teciduais fosse reabsorvido para o sangue. Segundo, porque a pressão arterial elevada fez com que os rins excretassem o excesso de líquido que se havia acumulado de início no corpo. Por fim, vamos considerar o estado final da circulação, várias semanas após o início da sobrecarga de volume. Encontramos os seguintes efeitos: 1. Hipertensão. 2. Aumento acentuado da resistência periférica total. 3. Normalização quase total do volume do líquido extracelular, do volume sanguíneo e do débito cardíaco. Por conseguinte, pode-se dividir a hipertensão por sobrecarga de volume em dois estágios sequenciais distintos: o primeiro resulta do aumento do volume de líquido, causando elevação do débito cardíaco. Essa elevação medeia a hipertensão. O segundo é caracterizado pela alta pressão arterial e alta resistência periférica total, com retorno do débito cardíaco para níveis tão próximos do normal que as técnicas habituais de medida com frequência não conseguem detectar qualquer elevação de seu valor. Assim, o aumento da resistência periférica total na hipertensão por sobrecarga de volume ocorre após o desenvolvimento da hipertensão e, portanto, é secundário a ela e não a sua causa.

Hipertensão por Sobrecarga de Volume em Pacientes que não Têm Rins, mas que São Mantidos por Rins Artificiais Quando um paciente é mantido sob terapia de substituição renal, é especialmente importante manter seu volume de líquido corporal no nível normal — ou seja, é importante remover quantidade apropriada de água e sal, cada

231

Unidade IV A Circulação

sal for aumentada ao mesmo tempo, a hipertensão fica ainda mais intensa. Se a condição persistir por meses ou anos, a pressão arterial excessiva com muita frequência causa alterações patológicas nos rins, fazendo-os reter ainda mais sal e água além do que é retido pela ação direta da aldosterona. Assim, a hipertensão frequentemente termina por atingir níveis letais. Mais uma vez, nos estágios iniciais desse tipo de hipertensão, o débito cardíaco está aumentado, mas nos estágios mais avançados fica normal, enquanto a resistência periférica total é aumentada de forma secundária, como explicado antes neste capítulo, em relação à hipertensão primária por sobrecarga de volume.

O Sistema Renina-Angiotensina: Seu Papel no Controle da Pressão Arterial ^ 150 « 3? 140 * a>Wc^ 130 u r\r\

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12

14

Dias Figura 19-9 Alterações progressivas em variáveis importantes do sistema circulatório durante as primeiras semanas de hipertensão por sobrecarga de volume. Note especialmente o aumento inicial do débito cardíaco como a causa básica da hipertensão. Subsequentemente, o mecanismo de autorregulação retorna o débito cardíaco quase ao normal enquanto causa ao mesmo tempo aumento secundário da resistência periférica total. (Modificada de Guyton AC: Arterial Pressure and Hypertension. Philadelphia: WB Saunders, 1980.)

vez que o paciente é dialisado. Se isso não for feito, e se permite que o volume do líquido extracelular aumente, isso resulta de modo quase invariável em hipertensão, precisamente, do modo demonstrado na Figura 19-9, isto é, o débito cardíaco de início aumenta, causando hipertensão. Então, o mecanismo de autorregulação normaliza o débito cardíaco, enquanto provoca aumento secundário da resistência periférica total. Assim, ao final, a hipertensão causada é do tipo de alta resistência periférica.

Hipertensão Causada por Aldosteronismo Primário Outro tipo de hipertensão, por sobrecarga de volume, é causado por excesso de aldosterona no corpo ou ocasionalmente por excesso de outros tipos de esteroides. Pequeno tumor em uma das glândulas adrenais por vezes secreta grande quantidade de aldosterona, condição referida como “aldosteronismo primário”. Como discutido nos Capítulos 27 e 29, a aldosterona aumenta a intensidade da reabsorção de sal e de água pelos túbulos renais, reduzindo sua eliminação na urina e aumentando o volume do sangue e do líquido extracelular. Consequentemente, a hipertensão se desenvolve. Além disso, se a ingestão de 232

Além da capacidade dos rins de controlar a pressão arterial por meio de alterações do volume do líquido extracelular, os rins têm também outro potente mecanismo de controle da pressão, chamado sistema renina-angiotensina. A renina é enzima proteica liberada pelos rins quando a pressão arterial cai para níveis muito baixos. Sua resposta consiste em elevar a pressão arterial de diversos modos, contribuindo para a correção da queda inicial da pressão.

Componentes do Sistema Renina-Angiotensina A Figura 19-10 mostra as etapas funcionais pelas quais o sistema renina-angiotensina contribui para a regulação da pressão arterial. A renina é sintetizada e armazenada em forma inativa chamada pró-renina nas células justaglomerulares (células JG) dos rins. Essas são células musculares lisas modificadas, situadas nas paredes das arteríolas aferen- tes imediatamente proximais aos glomérulos. Quando a pressão arterial cai, reações intrínsecas dos rins fazem com que muitas das moléculas de pró-renina nas células JG sejam clivadas, liberando renina. A maior parte da renina é liberada no sangue que perfunde os rins para circular pelo corpo inteiro. Entretanto, pequenas quantidades de renina permanecem nos líquidos locais dos rins onde exercem diversas funções intrarrenais. A renina é enzima, e não substância vasoativa. Como mostrado no esquema da Figura 19-10, ela age enzimaticamente sobre outra proteína plasmática, a globulina referida como substrato de renina (ou angiotensinogênio), liberando peptídeo com 10 aminoácidos, a angiotensina I. A angiotensina I tem ligeiras propriedades vasoconstrito- ras, mas não suficientes para causar alterações significativas na função circulatória. A renina persiste no sangue por 30 minutos a 1 hora e continua a causar a formação de angiotensina durante todo esse tempo. Alguns segundos após a formação de angiotensina I, dois aminoácidos adicionais são removidos da angiotensina I, formando o peptídeo de oito aminoácidos angio-

Capítulo 19

O Papel dos Rins no Controle a Longo Prazo da Pressão Arterial e na Hipertensão

UNIDA

Redução da pressão arterial

* f

Renina (rins) Substrato de renina (angiotensinogêni o)

I / vvç

Angiotensina I Enzima convers ora (pulmõ es)

Figura 19-11 Efeito compensador da pressão do sistema vasoconstritor de renina-angiotensina após hemorragia intensa. (Desenhada de experimentos do Dr. Royce Brough.)

Angiotensina IIAngiotensinase

/

\ (Ir (Inativada)

Retenção renal Vasoconstrição de sal e água

\/

Figura 19-10 Mecanismo vasoconstritor da renina-angiotensina para o controle da pressão arterial.

tensina II. Essa Aumento conversão ocorre arterial em grande parte nos da pressão pulmões, enquanto o sangue flui por seus pequenos vasos catalisados pela enzima conversora de angiotensina presente no endotélio dos vasos pulmonares. Outros tecidos, tais como rins e vasos sanguíneos, também contêm enzimas conversoras e, portanto, formam localmente angiotensina II. A angiotensina II é vasoconstritor extremamente potente, afetando também a função circulatória por outros modos. Entretanto, ela persiste no sangue por apenas 1 ou 2 minutos por ser rapidamente inativada por múltiplas enzimas sanguíneas e teciduais, coletivamente chamadas de angiotensinases. Durante sua permanência no sangue, a angiotensina II exerce dois efeitos principais capazes de aumentar a pressão arterial. O primeiro, a vasoconstrição em muitas áreas do corpo, ocorre com muita rapidez. A vasoconstrição ocorre de modo muito intenso nas arteríolas e com intensidade muito menor nas veias. A constrição das arteríolas aumenta a resistência periférica total, elevando dessa forma a pressão arterial, como mostrado na parte inferior do esquema da Figura 19-10. Além disso, a leve constrição das veias promove o aumento do retorno venoso do sangue para o coração, contribuindo para o maior bombeamento cardíaco contra a pressão elevada. O segundo meio principal pelo qual a angiotensina II eleva a pressão arterial é a diminuição da excreção de sal e de água pelos rins. Isso eleva lentamente o volume do líquido extracelular, o que aumenta a pressão arterial durante as horas e dias subsequentes. Esse efeito a longo

prazo, agindo pelo mecanismo de controle do volume do líquido extracelular, é ainda mais potente que a vasoconstrição aguda na elevação eventual da pressão arterial.

Rapidez e Intensidade da Resposta da Pressão Vasoconstritora ao Sistema Renina-Angiotensina A Figura 19-11 mostra experimento típico, demonstrando o efeito da hemorragia sobre a pressão arterial em duas condições distintas: (1) com funcionamento do sistema renina-angiotensina e (2) sem seu funcionamento (o sistema foi interrompido por anticorpo bloqueador de renina). Note que, após a hemorragia — suficiente para causar diminuição da pressão arterial para 50 mmHg —, a pressão arterial se elevou novamente para 83 mmHg quando o sistema renina-angiotensina estava funcional. Ao contrário, elevou-se apenas para 60 mmHg quando o sistema estava bloqueado. Isso demonstra que o sistema renina-angiotensina é suficientemente potente para elevar a pressão arterial, no mínimo, até a metade do normal alguns minutos após hemorragia intensa. Portanto, em alguns casos, esse pode ser mecanismo salvador da vida para o corpo, em especial no choque circulatório. Note também que o sistema vasoconstritor reninaangiotensina precisa de cerca de 20 minutos para ser ativado. Desse modo, seu controle da pressão arterial é mais lento que os reflexos nervosos e o sistema simpático norepinefrina-epinefrina.

Efeito da Angiotensina II, nos Rins, Causando Retenção de Sal e de Água — Meio Importante para o Controle da Pressão Arterial a Longo Prazo A angiotensina II faz com que os rins retenham sal e água por dois meios principais: 1. Atuando diretamente sobre os rins para provocar retenção de sal e de água. 2. Fazendo com que as glândulas adrenais secretem aldosterona que, por sua vez, aumenta a reabsorção de sal e de água pelos túbulos renais. Assim, quando quantidades excessivas de angiotensina II circulam no sangue, todo o mecanismo renal a longo 233

Unidade IV A Circulação

prazo para o controle dos líquidos corporais é automaticamente ajustado para manter a pressão arterial acima da normal. Mecanismos dos Efeitos Renais Diretos da Angioten- sina II Causadores da Retenção Renal de Sal e de Água. A angiotensina exerce diversos efeitos diretos que fazem com que os rins retenham sal e água. Um deles é a constrição das arteríolas renais, o que diminui o fluxo sanguíneo pelos rins. O lento fluxo sanguíneo reduz a pressão nos capilares peritubulares, provocando a rápida reab- sorção de líquido pelos túbulos. A angiotensina II tem também importantes ações diretas sobre as próprias células tubulares para aumentar a reabsorção de sal e de água. O resultado total desses efeitos é significativo reduzindo às vezes o débito urinário para menos que um quinto do normal. Estimulação da Secreção de Aldosterona pela Angiotensina II e o Efeito da Aldosterona no Aumento da Retenção de Sal e de Água pelos Rins. A angiotensina II é também um dos mais potentes estimuladores da secreção de aldosterona pelas glândulas adrenais, como discutiremos em relação à regulação dos líquidos corporais, no Capítulo 29, e em relação à função das glândulas adrenais, no Capítulo 77. Assim, quando o sistema renina-angiotensina é ativado, a intensidade da secreção de aldosterona em geral também aumenta; uma importante função subsequente da aldosterona é a de causar aumento acentuado da reabsorção de sódio pelos túbulos renais, elevando sua concentração no líquido extracelular. Essa elevação então causa a retenção de água como explicado antes, aumentando o volume do líquido extracelular e provocando de forma secundária maior elevação da pressão arterial a longo prazo. Desse modo, tanto o efeito direto da angiotensina sobre os rins quanto seu efeito por meio da aldosterona são importantes no controle da pressão arterial a longo prazo. Entretanto, pesquisa em nosso laboratório sugeriu que o efeito direto da angiotensina, sobre os rins, seja talvez três ou mais vezes mais potente que o efeito indireto por meio da aldosterona — embora este seja o mais conhecido. Análise Quantitativa das Alterações da Pressão Arterial Causadas pela Angiotensina II. A Figura 19-12 mostra a análise quantitativa do efeito da angiotensina sobre o controle da pressão arterial. Essa figura mostra duas curvas de débito renal, bem como a linha representativa no nível normal da ingestão de sódio. A curva da esquerda foi obtida em cães cujo sistema renina-angiotensina havia sido bloqueado pelo fármaco inibidor da enzima conversora de angiotensina que bloqueia a conversão de angiotensina I em angiotensina II. A curva da direita foi obtida em cães infundidos continuamente com angiotensina II em nível cerca de 2,5 vezes maior que o normal de formação de angiotensina no sangue. Note o desvio da curva de débito renal para níveis mais elevados de pressão sob a influência da angiotensina II. Esse desvio é causado pelos efeitos diretos da angiotensina II sobre os rins e pelo efeito indireto por meio da secreção de aldosterona, conforme já explicado.

234

Níveis sanguíneos de ^ angiotensina (x normal) }

Figura 19-12 Efeito de dois níveis sanguíneos de angiotensina

II sobre a curva do débito renal, mostrando a regulação da pressão arterial no ponto de equilíbrio de 75 mmHg, quando o nível de angiotensina II está baixo, e de 115 mmHg e quando o nível de angiotensina II está alto.

Por fim, note os dois pontos de equilíbrio, o primeiro na ausência de angiotensina, correspondendo à pressão arterial de 75 mmHg, e o segundo, sob níveis elevados de angiotensina, correspondente à pressão arterial de 115 mmHg. Como consequência, a retenção de sal e de água causada pela angiotensina pode ter efeito potente de provocar a elevação crônica da pressão arterial.

O Papel do Sistema Renina-Angiotensina na Manutenção da Pressão Arterial Normal Apesar de Grandes Variações na Ingestão de Sal Uma das mais importantes funções do sistema renina-angiotensina é a de permitir que a pessoa ingira quantidades muito pequenas ou muito grandes de sal, sem apresentar grandes variações do volume do líquido extracelular ou da pressão arterial. Essa função é explicada pelo esquema da Figura 19-13, que mostra o efeito inicial do aumento da ingestão de sal como sendo o de elevar o volume do líquido extracelular que por sua vez aumenta a pressão arterial. Então, a pressão arterial elevada aumenta o fluxo sanguíneo pelos rins, além de outros efeitos, reduz a secreção de renina para nível muito mais baixo, e provoca sequencialmente a redução da retenção renal de sal e água, a quase normalização do volume do líquido extracelular, e por fim a quase normalização da pressão arterial. Assim, o sistema renina-angiotensina é mecanismo de feedback automático que contribui para a manutenção da pressão arterial em níveis próximos aos normais, mesmo quando a ingestão de sal é aumentada. Ao contrário, quando a ingestão de sal diminui para abaixo da normal ocorrem efeitos opostos. Para enfatizar a eficácia do sistema renina-angiotensina no controle da pressão arterial quando o sistema fun-

Capítulo 19 O Papel dos Rins no Controle a Longo Prazo da Pressão Arterial e na Hipertensão

UNIDA

Aumento da ingestão de sal l

Aumento do volume extracelular

I

Aumento da pressão arterial

I

Redução da renina e angiotensina

I

Constrição da artéria renal Constrição removida

Redução da retenção renal de sal e água

Retorno do volume extracelular praticamente ao normal

I

Retorno da pressão arterial praticamente ao normal

Figura 19-13 Eventos sequenciais por meio dos quais a

ingestão de sal aumenta a pressão arterial, mas a redução por feed- back da atividade do sistema renina-angiotensina praticamente a normaliza.

ciona normalmente, a pressão se eleva por não mais do que 4 a 6 mmHg em resposta ao aumento de 50 vezes na ingestão de sal. Ao contrário, quando esse sistema é bloqueado, o mesmo aumento da ingestão de sal provoca aumento 10 vezes maior da pressão, muitas vezes por até 50 a 60 mmHg.

Tipos de Hipertensão em que Ocorre Participação da Angiotensina: Hipertensão Causada por Tumor Secretor de Renina ou por Infusão de Angiotensina II Ocasionalmente, ocorre tumor das células justaglomerulares (células JG) secretoras de renina, secretando enorme quantidade dessa substância; consequentemente é formada quantidade igualmente grande de angiotensina II. Em todos os pacientes nos quais isto ocorreu, desenvolveu-se hipertensão grave. Além disso, quando grande quantidade de angiotensina II é infundida continuamente em animais durante dias ou semanas, também se desenvolve grave hipertensão a longo prazo. Já notamos que a angiotensina II pode elevar a pressão arterial por duas maneiras:

1. Pela constrição das arteríolas em todo o organismo, aumentando assim a resistência periférica total e a pressão arterial; esse efeito ocorre segundos após o início da infusão de angiotensina.

2. Por meio da retenção renal de sal e água; após alguns dias, isso também provoca hipertensão, sendo essa a principal causa da continuação da pressão elevada a longo prazo.

Hipertensão de Goldblatt de “Rim Único". Quando um dos rins é removido e um constritor é colocado na

Figura 19-14 Efeito do pinçamento unilateral da artéria renal após a remoção do rim contralateral. Note as alterações da pressão arterial sistêmica, da pressão da artéria renal distai ao pinçamento e a secreção de renina. A hipertensão resultante é chamada de hipertensão de "rim-único" de Goldblatt.

artéria renal do rim remanescente, como mostrado na Figura 19-14, o efeito imediato é a pressão muito diminuída na artéria renal além do constritor, como indicado pela linha tracejada na figura. Então, após segundos a minutos, a pressão arterial sistêmica começa a se elevar, o que continua a acontecer durante muitos dias. A pressão em geral aumenta rapidamente na primeira hora, o que é seguido por elevação adicional mais lenta durante os dias seguintes. Quando a pressão arterial sistêmica atinge seu novo nível estável, a pressão arterial renal (a curva tracejada na figura) estará praticamente normalizada. A hipertensão provocada por esse meio é designada como hipertensão de Goldblatt de “rim único”, em homenagem ao Dr. Harry Goldblatt, que foi o primeiro a estudar as características quantitativas importantes da hipertensão causada por constrição da artéria renal. A elevação inicial da pressão arterial na hipertensão de Goldblatt é causada pelo mecanismo vasoconstri235

Unidade IV A Circulação

tor da renina-angiotensina, isto é, devido ao baixo fluxo sanguíneo pelo rim após a constrição aguda da artéria renal, grande quantidade de renina é secretada pelo rim, como mostrado pela curva mais inferior da Figura 19-14, isto aumenta a angiotensina II e a aldosterona no sangue. A angiotensina, por sua vez, eleva de forma aguda a pressão arterial. A secreção de renina aumenta até seu máximo depois de cerca de 1 hora, mas praticamente se normaliza após 5 a 7 dias porque a pressão arterial renal também se elevou até o normal, assim o rim não está mais isquêmico. A segunda elevação da pressão arterial é causada pela retenção de sal e de água pelo rim isquêmico (que também é estimulado pela angiotensina II e pela aldosterona). Em 5 a 7 dias, o volume do líquido corporal terá aumentado o suficiente para elevar a pressão arterial até seu novo nível estável. O valor quantitativo desse novo nível da pressão é determinado pelo grau de constrição da artéria renal, isto é, a pressão aórtica deve se elevar até que a pressão arterial distai ao constritor seja suficiente para provocar débito urinário normal. Cenário similar ocorre em pacientes com estenose da artéria renal de único rim remanescente, como ocorre algumas vezes após a pessoa receber um rim transplantado. Também, aumentos funcionais ou fisiológicos da resistência de arteríolas renais, devido à aterosclerose ou aos níveis excessivos de vasoconstritores, podem causar hipertensão pelos mesmos mecanismos da constrição da principal artéria renal.

Hipertensão de Goldblatt de "Dois Rins". A hipertensão também pode ocorrer quando a artéria de apenas um rim é comprimida, enquanto a artéria do outro rim é mantida normal. Essa hipertensão resulta do seguinte mecanismo: o rim com constritor secreta renina e também retém sal e água, devido à diminuição de sua pressão arterial renal. Então, o rim oposto “normal” retém sal e água devido à renina produzida pelo rim isquêmico. Essa renina provoca a formação de angiotensina II e de aldosterona, que circulam para o rim oposto e provocam retenção de sal e água. Assim, ambos os rins por diferentes razões passam a ser retentores de sal e de água, com o consequente desenvolvimento de hipertensão. A contrapartida clínica da hipertensão de Goldblatt de “dois rins” ocorre quando existe estenose de uma só artéria renal, por exemplo causada por aterosclerose em pessoa que tem dois rins.

Hipertensão Causada por Rins Doentes que Secretam Cronicamente Renina. Com frequência, áreas focais em um ou em ambos os rins ficam patologicamente isquêmicas devido a constrições vasculares locais, enquanto outras áreas dos rins estão normais. Quando isso ocorre, efeitos quase idênticos aos da hipertensão de Goldblatt de dois rins se desenvolvem, isto é, o tecido focal isquêmico secreta renina, que, por sua vez, agindo por meio da formação de angiotensina II, faz com que a massa renal remanescente retenha sal e água. De fato,

236

uma das causas mais comuns de hipertensão renal especialmente em pessoas idosas é essa doença renal isquêmica focal. Outros Tipos de Hipertensão Causados por Combinações de Sobrecarga de Volume e de Vasoconstrição Hipertensão na Parte Superior do Corpo Causada por Coarctação da Aorta. Um dentre alguns milhares de bebês nasce com constrição ou bloqueio patológico da aorta em ponto distai aos ramos arteriais aórticos para a cabeça e braços, mas proximal às artérias renais, condição chamada de coarc- tação da aorta. Quando isso ocorre, o fluxo sanguíneo para a parte inferior do corpo é transportado por múltiplas pequenas artérias colaterais na parede corporal com muita resistência vascular entre a aorta superior e a inferior. Como consequência, a pressão arterial na parte superior do corpo pode ser 40% a 50% mais alta que na parte inferior. O mecanismo para essa hipertensão da parte superior do corpo é quase idêntico ao da hipertensão de Goldblatt de rim único, isto é, quando um constritor é posicionado na aorta acima das artérias renais, a pressão sanguínea em ambos os rins inicialmente cai, a renina é secretada, angiotensina e aldosterona são formadas e ocorre hipertensão na parte superior do corpo. A pressão arterial na parte inferior do corpo, no nível dos rins, aumenta quase aproximadamente até a normal, mas a alta pressão persiste na parte superior. Os rins não estão mais isquêmicos, assim a secreção de renina e a formação de angiotensina e de aldosterona retornam ao normal. Assim, na coarctação da aorta, a pressão arterial na parte inferior do corpo é, em geral, quase normal, enquanto a pressão na parte superior é muito mais elevada que o normal.

O Papel da Autorregulação na Hipertensão Causada pela Coarctação da Aorta. Característica significativa da hipertensão

causada pela coarctação da aorta é o fato de que o fluxo sanguíneo para os braços, onde a pressão pode ser 40% a 60% acima da normal, é praticamente normal. Além disso, o fluxo sanguíneo pelas pernas, onde a pressão não está elevada também é quase exatamente a normal. Como isso é possível com a pressão na parte superior do corpo 40% a 60% maior que na parte inferior? A resposta não está em possíveis diferenças das substâncias vasoconstritoras no sangue das duas partes do corpo porque o mesmo sangue flui por ambas as áreas. Da mesma forma, o sistema nervoso inerva as duas áreas da circulação de modo similar, assim não existem razões para se acreditar que ocorram diferenças no controle nervoso dos vasos sanguíneos. A única resposta razoável é que a autorregulação a longo prazo se desenvolve de modo tão completo que os mecanismos de controle do fluxo sanguíneo compensam quase 100% das diferenças de pressão. O resultado é que, tanto na área de alta pressão, quanto na de baixa pressão, o fluxo sanguíneo local é controlado quase precisamente de acordo com as necessidades teciduais e não de acordo com o nível da pressão. A importância dessas observações consiste em demonstrar quão completo pode ser o processo de autorregulação a longo prazo.

Hipertensão

na

Pré-eclâmpsia

(Toxemia

Gravídica).

Aproximadamente 5% a 10% das mulheres grávidas desenvolvem a síndrome conhecida como pré-eclâmpsia (chamada também

Capítulo 19 O Papel dos Rins no Controle a Longo Prazo da Pressão Arterial e na Hipertensão

a hipertensão que, em geral, desaparece após o parto. Embora as causas precisas da pré-eclâmpsia não sejam completamente compreendidas, acredita-se que a isquemia da placenta e a liberação subsequente de fatores tóxicos tenham participação na geração de muitas das manifestações desse distúrbio, incluindo a hipertensão materna. As substâncias liberadas pela placenta isquêmica, por sua vez, provocam a disfunção de células endoteliais vasculares em todo o corpo, incluindo os vasos

disfunção endo- telial diminui a secreção de óxido nítrico e de outras substâncias sanguíneos renais. Essa

vasodilatadoras, causando vasoconstrição, redução da intensidade de filtração de líquido pelos glomérulos para os túbulos renais, comprometimento da natriurese renal por pressão e desenvolvimento de hipertensão. Outra anormalidade patológica, capaz de contribuir para a hipertensão, na pré-eclâmpsia é o espessamento das membranas glomerulares renais (talvez causado por processo autoimune) que também reduz a filtração glomerular de líquido. Por motivos óbvios, a pressão arterial necessária para a formação normal de urina fica elevada, e o nível da pressão arterial a longo prazo fica elevado de forma correspondente. Essas pacientes têm maior tendência a apresentar graus mais elevados de hipertensão quando ingerem quantidade excessiva de sal. Hipertensão Neurogênica. A hipertensão neurogênica aguda pode ser causada pela forte estimulação do sistema nervoso simpático. Por exemplo, quando a pessoa se torna excitada por qualquer razão ou durante estados de ansiedade, o sistema simpático fica excessivamente ativo, resultando em vasoconstrição periférica generalizada e hipertensão aguda.

Hipertensão Neurogênica Aguda Causada pela Secção dos Nervos Barorreceptores. Ocorre outro tipo de hipertensão neurogênica

aguda

quando

os

nervos

que

partem

dos

barorreceptores são cortados ou quando o trato solitário no bulbo é destruído bilateralmente (essa é a área onde os nervos dos barorreceptores carotídeos e aórticos se conectam com o tronco cerebral). A interrupção súbita dos sinais nervosos normais que partem dos barorreceptores tem o mesmo efeito sobre os mecanismos nervosos de controle da pressão que a redução súbita da pressão arterial na aorta e na carótida, isto é, a perda do efeito inibitório normal sobre o centro vasomotor causada pelos sinais nervosos normais dos barorreceptores permite que o centro vasomotor fique subitamente muito ativo e a pressão arterial média aumente de 100 mmHg para até 160 mmHg. A pressão se normaliza após 2 dias porque a resposta do centro vasomotor, à ausência dos sinais dos barorreceptores, se dissipa, o que é chamado de “reajuste” central do mecanismo de controle barorreceptor da pressão. Assim, a hipertensão neurogênica causada pela secção dos nervos barorreceptores é em grande parte do tipo agudo e não crônico. Causas Genéticas da Hipertensão. Observou-se hipertensão hereditária espontânea em diversos tipos de animais, incluindo diferentes cepas de ratos, coelhos e uma de cães. Na cepa de ratos mais estudada, a cepa Okamoto, espontaneamente hipertensa, existem evidências de que no desenvolvimento precoce da hipertensão o sistema nervoso simpático está consideravelmente mais ativo que nos ratos normais. Nos estágios finais desse tipo de hipertensão, foram notadas alterações estruturais nos néfrons dos rins:

(1) aumento da resistência arterial renal pré-glomerular e (2) redução da permeabilidade das membranas glomerulares. Essas alterações estruturais também poderíam contribuir para a manutenção da hipertensão a longo prazo. Nas outras cepas de ratos hipertensos, foi observado comprometimento da função renal. Em humanos, diversas mutações gênicas vêm sendo identificadas como causa da hipertensão. Essa forma de hipertensão é chamada hipertensão monogênica por ser causada pela mutação de gene único. Aspecto interessante dessas desordens genéticas é que todas causam reabsorção excessiva de sal e de água pelos túbulos renais. Em alguns casos, a reabsorção aumentada é devida às mutações gênicas que aumentam diretamente o transporte de sódio ou de cloreto nas células epiteliais tubulares renais. Em outros aspectos, as mutações gênicas causam aumento da síntese ou da atividade hormonal, o que estimula a reabsorção tubular renal de água e sal. Assim, em todos os distúrbios de hipertensão monogênica identificados até agora, a via final comum para a hipertensão parece ser o aumento da reabsorção de sal e expansão do volume do fluido extracelular. A hipertensão monogênica, no entanto, é rara e todas as formas conhecidas em conjunto representam menos de 1% da hipertensão humana.

"Hipertensão Primária (Essencial)" Cerca de 90% a 95% dos casos de hipertensão são ditos ser “hipertensão primária” também conhecida como “hipertensão essencial” por muitos médicos. Essas designações significam simplesmente que a hipertensão é de origem desconhecida, em contraste com as formas de hipertensão secundárias a causas conhecidas, tais como a estenose de artéria renal ou formas monogênicas de hipertensão. Na maioria dos pacientes, o excesso de peso e a vida sedentária parecem desempenhar papel primordial como causas da hipertensão. A maior parte dos pacientes com hipertensão apresenta excesso de peso, e estudos de diferentes populações sugerem que o sobrepeso e a obesidade podem ser responsáveis por até 65% a 75% do risco de desenvolvimento de hipertensão primária. Estudos clínicos demonstraram claramente a importância da perda de peso para a redução da pressão sanguínea na maioria dos pacientes com hipertensão. De fato, os protocolos clínicos para o tratamento da hipertensão recomendam o aumento da atividade física e a perda de peso como o primeiro passo no tratamento dos pacientes com hipertensão. Algumas das características da hipertensão primária causada por sobrepeso e obesidade incluem: 1. Débito cardíaco aumentado, devido em parte ao fluxo sanguíneo adicional necessário para a maior quantidade de tecido adiposo. Entretanto, o fluxo sanguíneo pelo coração, pelos rins, pelo trato gastrintestinal e pela musculatura esquelética também aumenta com o ganho de peso, em função da maior intensidade meta- bólica e do crescimento dos órgãos e tecidos, em resposta às suas necessidades metabólicas aumentadas. Quando a hipertensão é mantida por muitos meses e anos, a resistência vascular periférica total também pode estar aumentada. 237

UNIDA

toxemia gravídica). Uma das manifestações da pré-eclâmp- sia é

Unidade IV A Circulação

2. A atividade nervosa simpática, especialmente nos rins, está aumentada nos pacientes com sobrepeso. As causas do aumento da atividade simpática na obesidade ainda não estão inteiramente esclarecidas, mas estudos recentes sugerem que hormônios como a leptina, liberados pelas células adiposas, podem estimular de forma direta múltiplas regiões do hipotálamo, o que por sua vez tem influência excitatória sobre os centros vasomotores do bulbo. 3. Os níveis de angiotensina II e de aldosterona estão elevados por duas a três vezes em muitos pacientes obesos. Isso em parte pode ser causado pelo aumento da estimulação nervosa simpática, que aumenta a liberação de renina pelos rins e assim a formação de angiotensina II, que por sua vez estimula as glândulas adrenais a secretarem aldosterona. 4. O mecanismo da natriurese por pressão renal está comprometido, e os rins não excretam a quantidade adequada de sal e de água, a menos que a pressão arterial esteja alta ou que a função renal melhore de alguma forma. Em outras palavras, se a pressão arterial média no indivíduo com hipertensão essencial for de 150 mmHg, a redução aguda artificial da pressão arterial para o valor normal de 100 mmHg (mas sem alterar de outros modos a função renal, exceto pela diminuição da pressão) provocará anúria quase total, e a pessoa reterá sal e água até que a pressão aumente novamente para o valor elevado de 150 mmHg. Reduções crônicas da pressão arterial, com terapias anti-hipertensivas efetivas, entretanto em geral não provocam retenção acentuada de sal e água pelos rins porque essas terapias também melhoram a natriurese por pressão renal, como discutido adiante. Estudos experimentais em animais e em pacientes obesos sugeriram que o déficit da natriurese da pressão renal na hipertensão por obesidade é causado em grande parte por aumento da reabsorção tubular renal de sal e de água, devido à maior atividade nervosa simpática e aos níveis elevados de angiotensina II e de aldosterona. Contudo, se a hipertensão não for eficazmente tratada, poderão ocorrer lesões vasculares nos rins, reduzindo a filtração glomerular e aumentando a severidade da hipertensão. Por fim, a hipertensão não controlada associada à obesidade pode causar lesões vasculares graves e perda total da função renal.

Análise Gráfica do Controle da Pressão Arterial na Hipertensão Essencial. A Figura 19-15 mostra a análise gráfica da hipertensão essencial. As curvas dessa figura são chamadas curvas de função renal por sobrecarga de sódio porque a pressão arterial, a cada momento, é aumentada de forma muito lenta ao longo de muitos dias ou semanas pela elevação do nível da ingestão de sódio. A curva de sobrecarga de sódio pode ser determinada elevando-se a ingestão de sódio para novo nível a cada poucos dias e, então, esperando-se que o débito renal de sódio fique balanceado com a ingestão,

238

Figura 19-15 Análise da regulação da pressão arterial na (1)

hipertensão essencial insensível ao sal e (2) hipertensão essencial sensível ao sal. (Redesenhada de Guyton AC, Coleman TC, Young DB, et al: Salt balance and long-term blood pressure control. Annu Rev Med 31:15, 1980. Com permissão da Annual Review of Medicine, © 1980, por Annual Reviews http://www.AnnualReviews.org.)

ao mesmo tempo em que são registradas as variações da pressão arterial. Quando esse procedimento é usado em pacientes com hipertensão essencial, dois tipos de curva mostrados no lado direito da Figura 19-15, podem ser registrados, um chamado de (1) hipertensão insensível ao sal e o outro (2) hipertensão sensível ao sal. Note que nos dois casos as curvas se deslocam para a direita para níveis maiores que os de pessoas normais. Agora, vamos marcar no mesmo gráfico (1) o nível normal de ingestão de sal e (2) o nível maior de ingestão, representando 3,5 vezes mais que a ingestão normal. No caso de pessoa com hipertensão insensível ao sal, a pressão arterial não se eleva de modo significativo quando a ingestão de sal é aumentada. Ao contrário, nos pacientes com hipertensão essencial sensível ao sal, a ingestão aumentada exacerba significativamente a hipertensão. Dois pontos adicionais devem ser enfatizados: (1) a sensibilidade da pressão sanguínea ao sal não é característica do tipo “tudo ou nada” — é característica quantitativa de modo que alguns indivíduos são mais sensíveis que outros. (2) A sensibilidade da pressão sanguínea ao sal não é característica fixa; pelo contrário, a pressão em geral fica mais sensível ao sal à medida que a pessoa envelhece, especialmente, após os 50 ou 60 anos de idade. A diferença entre esses dois tipos de hipertensão essencial supostamente estaria relacionada a diferenças estruturais ou funcionais nos rins desses dois tipos de pacientes hipertensos. Por exemplo, a hipertensão sensível ao sal pode ocorrer em diferentes tipos de doença renal crônica, devido à perda gradual de unidades funcionais dos rins (os néfrons) ou ao envelhecimento normal, como discutido no Capítulo 31. A função anormal do sistema reni- na-angiotensina pode também tornar a pressão sanguínea sensível ao sal, como discutido antes neste capítulo.

Capítulo 19 O Papel dos Rins no Controle a Longo Prazo da Pressão Arterial e na Hipertensão

Tratamento da Hipertensão Essencial. Os protocolos atuais para o tratamento da hipertensão recomendam inicialmente modificações no estilo de vida que objetivam aumento das atividades físicas e perda de peso na maioria dos pacientes. Infelizmente, muitos pacientes são incapazes de perder peso, e o tratamento farmacológico com fármacos anti-hipertensivos deve ser iniciado. Duas classes gerais de fármacos são usadas para tratar a hipertensão: (1) fármacos vasodilatadores, que aumentam o fluxo sanguíneo renal e (2) fármacos natriuréticos ou diuréticos, que reduzem a reabsorção tubular de sal e de água. Os fármacos vasodilatadores em geral causam vasodilatação em muitos outros tecidos corporais além dos rins. Os diferentes fármacos agem de uma das seguintes maneiras: (1) pela inibição de sinais nervosos simpáticos para os rins ou pelo bloqueio da ação da substância transmissora simpática na vasculatura renal e túbulos renais, (2) por relaxar diretamente os músculos lisos da vasculatura renal ou (3) pelo bloqueio da ação do sistema renina- angiotensina na vasculatura ou nos túbulos renais. Os fármacos que reduzem a reabsorção de sal e de água pelos túbulos renais incluem de modo especial os que bloqueiam o transporte ativo de sódio através da parede tubular; esse bloqueio, por sua vez, impede a reabsorção de água, como explicado antes neste capítulo. Esses fármacos natriuréticos ou diuréticos são discutidos em maiores detalhes no Capítulo 31.

Resumo do Sistema Integrado e Multifacetado para a Regulação da Pressão Arterial

Neste ponto, já ficou claro que a pressão arterial não é regulada por sistema único de controle, mas por diversos sistemas inter-relacionados, cada um realizando função específica. Por exemplo, quando a pessoa tem hemorragia intensa, reduzindo subitamente a pressão, dois problemas se apresentam ao sistema de controle da pressão. O primeiro é a sobrevida, ou seja, o retorno imediato da pressão arterial para nível suficientemente alto para que a pessoa possa viver após o episódio agudo. O segundo é o retorno final do volume sanguíneo e arterial para seus níveis normais, de modo que o sistema circulatório possa restabelecer sua plena normalidade, e não apenas para o nível que permita a sobrevida. No Capítulo 18, vimos que a primeira linha de defesa contra as alterações agudas da pressão arterial é sistema de controle nervoso. Neste capítulo, enfatizamos a segunda linha de defesa, efetuada em grande parte pelos mecanismos renais de controle da pressão arterial a longo prazo. Contudo, existem outras peças no quebra-cabeça. A Figura 19-16 ajuda a encaixá-las. A Figura 19-16 mostra em termos aproximados as respostas do controle imediato (segundos e minutos) e a longo prazo (horas e dias), expressas como respostas defeedback, de oito mecanismos de controle da pressão

Tempo após a alteração súbita da pressão arterial Figura 19-16 Potência aproximada de vários mecanismos de

controle da pressão arterial em diferentes intervalos de tempo, após o início de distúrbio da pressão arterial. Note especialmente a resposta infinita H do mecanismo de controle da pressão rim-líquidos corporais que ocorre após algumas semanas. (Redesenhada de Cuyton AC: Arterial Pressure and Hypertension. Philadelphia: WB Saunders, 1980.)

arterial. Esses mecanismos podem ser divididos em três grupos: (1) os que reagem rapidamente em segundos ou minutos; (2) os que respondem ao longo de um período intermediário, de minutos a horas; e (3) os que provocam a regulação da pressão arterial a longo prazo, em dias, meses e anos. Vejamos como eles se relacionam como um sistema total integrado de controle da pressão arterial.

Mecanismos Rápidos de Controle da Pressão que Agem em Segundos ou Minutos. Os mecanismos rápidos de controle da pressão consistem quase inteiramente de reflexos nervosos ou outras respostas nervosas. Note na Figura 19-16 os três mecanismos que respondem em poucos segundos. Eles incluem (1) o mecanismo d efeedback dos barorreceptores, (2) o mecanismo isquêmico do sistema nervoso central e (3) o mecanismo quimior- receptor. Esses mecanismos não só começam a reagir em poucos segundos, mas também são muito potentes. Após qualquer queda aguda na pressão, como a causada por hemorragia intensa, os mecanismos nervosos se combinam para causar (1) constrição das veias e transferir sangue para o coração, (2) aumento da frequência cardíaca e da contratilidade do coração para fornecer maior capacidade de bombeamento do coração e (3) constrição da maior parte das arteríolas, impedindo o fluxo sanguíneo de sair das artérias; todos esses efeitos ocorrem quase instantaneamente, elevando a pressão arterial até o valor de sobrevida. Quando a pressão se eleva subitamente, como ocorre em resposta à rápida transfusão do excesso de sangue, os mesmos mecanismos de controle operam no sentido oposto, novamente normalizando a pressão. 239

Unidade IV A Circulação

Mecanismos de Controle da Pressão que Agem após Vários Minutos. Diversos mecanismos de controle da pressão só apresentam respostas significativas após alguns minutos após alteração aguda da pressão arterial. Três desses mecanismos, mostrados na Figura 1916, são (1) o mecanismo vasoconstritor da renina-angiotensina, (2) o relaxamento por estresse da vasculatura e (3) o extravasamento de líquido, através das paredes capilares para dentro ou fora da circulação, reajustando o volume de sangue, conforme necessário. Já descrevemos extensamente o papel do sistema vasoconstritor da renina-angiotensina, que consiste em modo semiagudo de aumento da pressão arterial quando necessário. O mecanismo do relaxamento por estresse é demonstrado pelo seguinte exemplo: quando a pressão nos vasos sanguíneos se torna muito alta, esses vasos são estirados de forma contínua por minutos ou horas; como resultado, a pressão nesses vasos sanguíneos volta ao normal. Esse estiramento contínuo dos vasos, chamado de relaxamento por estresse, pode atuar como “tampão” da pressão que age por períodos intermediários. O mecanismo do deslocamento de líquido capilar representa simplesmente o fato de que quando a pressão capilar cai a níveis muito baixos, o líquido é reabsorvido pelas membranas capilares dos tecidos para a circulação, elevando o volume sanguíneo e a pressão na circulação. Ao contrário, quando a pressão capilar se eleva em demasia, o líquido é perdido da circulação para os tecidos, reduzindo assim o volume sanguíneo, bem como praticamente todas as pressões circulatórias. Esses três mecanismos intermediários são ativados principalmente depois de 30 minutos a várias horas. Durante esse tempo, os mecanismos nervosos em geral ficam cada vez menos eficazes, o que explica a importância dessas medidas não nervosas de controle da pressão nos tempos intermediários.

Mecanismos para a Regulação da Pressão Arterial a Longo Prazo. O objetivo deste capítulo foi o de explicar a participação dos rins no controle da pressão arterial a longo prazo. Na parte mais à direita da Figura 19-16, é representado o mecanismo rim-volume sanguíneo de controle da pressão (que é o mesmo mecanismo rim-líquidos corporais para o controle da pressão), mostrando que são necessárias algumas horas antes que ele comece a apresentar resposta significativa. Entretanto, esse sistema por fim desenvolve resposta de feedback com ganho infinito para o controle da pressão arterial. Isso significa que esse mecanismo pode produzir o retorno quase total da pressão e não apenas parcial para o nível que promove a eliminação normal de sal e de água pelos rins. Neste ponto, o leitor já deve estar familiarizado com esse conceito, o assunto principal deste capítulo. Muitos fatores podem afetar o nível de regulação da pressão pelo mecanismo rim-líquidos corporais. Um deles, mostrado na Figura 19-16, é a aldosterona. A redução da pressão arterial leva após alguns minutos a

240

aumento da secreção de aldosterona, o que ao longo das horas ou dias seguintes desempenha papel importante na modificação das características de controle da pressão pelo mecanismo rim-líquido corporal. A interação do sistema renina-angiotensina com a aldosterona e os mecanismos renais de controle do líquido é especialmente importante. Por exemplo, a ingestão de sal pela pessoa varia imensamente de um dia para outro. Vimos, neste capítulo, que a ingestão de sal pode ser reduzida para um décimo da normal ou aumentar por 10 a 15 vezes, sem que o nível regulado da pressão arterial média se altere por mais que poucos mmHg, se o sistema renina-angiotensina-aldosterona estiver plenamente funcional. Entretanto, se o sistema não estiver funcional, a pressão sanguínea passa a ser muito sensível às alterações da ingestão de sal. Assim, o controle da pressão arterial se inicia com medidas emergenciais pelos mecanismos nervosos, continua com as características de sustentação pelos controles intermediários da pressão e por fim é estabilizado pelo mecanismo rim-líquidos corporais no nível da pressão arterial a longo prazo. Esse mecanismo a longo prazo, por sua vez, tem múltiplas interações com o sistema reninaangiotensina-aldosterona, com o sistema nervoso e com muitos outros fatores que contribuem para o controle da pressão arterial em situações especiais.

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CAPÍTULO 20

Débito Cardíaco, Retorno Venoso e suas Regulações

O débito cardíaco é a quantidade de sangue bombeado para a aorta a cada minuto pelo coração. Também é a quantidade de sangue que flui pela circulação. O débito cardíaco é um dos fatores mais importantes que temos de considerar em relação à circulação, pois é a soma do fluxo sanguíneo para todos os tecidos do corpo. O retorno venoso é a quantidade de sangue que flui das veias para o átrio direito a cada minuto. O retorno venoso e o débito cardíaco devem ser iguais um ao outro exceto por poucos batimentos cardíacos nos momentos em que o sangue é temporariamente armazenado ou removido do coração e dos pulmões.

Valores Normais para o Débito Cardíaco em Repouso e durante a Atividade O débito cardíaco varia de forma acentuada com o nível de atividade do corpo. Os seguintes fatores, entre outros, afetam diretamente o débito cardíaco: (1) o nível basal do metabolismo corporal, (2) se a pessoa está se exercitando, (3) a idade da pessoa e (4) as dimensões do corpo. Nos homens saudáveis e jovens, o débito cardíaco em repouso fica em torno de 5,6 L/min. Nas mulheres, esse valor é de cerca de 4,9 L/min. Quando também é considerado o fator idade — pois com o avanço da idade a atividade corporal e a massa de alguns tecidos (p. ex., músculo esquelético) diminuem —, o débito cardíaco médio para o adulto em repouso em números inteiros é declarado muitas vezes como sendo quase 5 L/min. índice Cardíaco Experimentos têm mostrado que o débito cardíaco aumenta, em termos aproximados, em proporção à área da superfície corporal. Portanto, o débito cardíaco é expresso com frequência em função do índice cardíaco, que é o débito cardíaco por metro

quadrado da área da superfície corporal.

Um humano normal que pesa 70 quilogramas tem área de superfície corporal de cerca de 1,7 m2, o que significa que a média normal do índice cardíaco para adultos é de aproximadamente 3 L/min/m2 da área da superfície corporal.

Efeito da Idade sobre o Débito Cardíaco. A Figura 201 mostra o débito cardíaco expresso como índice cardíaco em diferentes idades. Aumentando rapidamente para o nível acima de 4 L/min/m2 aos 10 anos de idade, o índice cardíaco diminui para cerca de 2,4 L/min/m2 aos 80 anos de idade. Veremos adiante, neste capítulo, que o débito cardíaco é regulado por toda a vida quase diretamente proporcional à atividade metabólica corporal total. Portanto, o índice cardíaco diminuído é indicativo do declínio da atividade ou da massa muscular com a idade.

Controle do Débito Cardíaco pelo Retorno Venoso — Papel do Mecanismo de Frank-Starling do Coração Quando se diz que o débito cardíaco é controlado pelo retorno venoso, isso significa que não é o próprio coração normalmente o controlador principal do débito cardíaco. Em vez disso, os diversos fatores da circulação periférica que afetam o fluxo sanguíneo de retorno pelas veias para o coração, referido como retorno venoso, é que são os principais controladores. A principal razão pela qual os fatores periféricos são em geral mais importantes que o próprio coração no controle do débito cardíaco é que o coração apresenta um mecanismo intrínseco que, nas condições normais, permite que ele bombeie automaticamente toda e qualquer quantidade de sangue que flua das veias para o átrio direito. Esse mecanismo, designado como lei de Frank-Starling do coração, foi discutido no Capítulo 9. Basicamente, essa lei diz que quando quantidades elevadas de sangue fluem para o coração, essa maior quantidade de sangue distende as paredes das câmaras cardíacas. Como resultado da distensão, o músculo cardíaco se contrai com mais força, fazendo com que seja ejetado todo o sangue adicional que entrou da circulação sistêmica. Desse modo, o 241

Unidade IV A Circulação

Figura 20-2 Efeito dos níveis elevados de exercício para

Idade em anos Figura 20-1 índice cardíaco para o ser humano (débito cardíaco por metro quadrado de área de superfície) em diferentes idades. (Redesenhado de Guyton AC, Jones CE, Coleman TB: Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. 2nd ed. Philadelphia:WB Saunders Co, 1973.)

sangue que flui para o coração é automaticamente bombeado sem demora para a aorta para fluir de novo pela circulação. Outro fator importante, discutido no Capítulo 10, é que a distensão do coração faz com que seu bombea- mento seja mais rápido — com frequência cardíaca maior, isto é, a distensão do nodo sinusal na parede do átrio direito tem efeito direto sobre a ritmicidade do próprio nodo, aumentando por até 10% a 15% a frequência cardíaca. Além disso, o átrio direito distendido desencadeia reflexo nervoso, designado como reflexo de Bainbridge, que passa primeiro pelo centro vasomotor do encéfalo e a seguir, de volta ao coração, pela via nervosa simpática e vagai, acelerando também a frequência cardíaca. Na maioria das condições não estressantes usuais, o débito cardíaco é controlado de forma quase total pelos fatores periféricos que determinam o retorno venoso. Todavia, discutiremos adiante neste capítulo que se o retorno sanguíneo for maior do que o coração pode bombear, então o coração passa a ser o fator limitante para a determinação do débito cardíaco.

A Regulação do Débito Cardíaco É a Soma das Regulações do Fluxo Sanguíneo em Todos os Tecidos Locais do Corpo — O Metabolismo Tecidual Regula a Maior Parte do Fluxo Sanguíneo Local O retorno venoso ao coração é a soma de todos os fluxos sanguíneos locais, por todos os segmentos teciduais individuais da circulação periférica. Assim, conclui-se que a regulação do débito cardíaco é a soma de todas as regulações do fluxo sanguíneo local. Os mecanismos de regulação do fluxo sanguíneo local foram discutidos no Capítulo 17. Na maioria dos 242

aumentar o débito cardíaco (linha vermelha contínua) e o consumo de oxigênio (linha azul tracejada). (Redesenhado de Guyton AC, Jones CE, Coleman TB: Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. 2nd ed. PhiLadelphia: WB Saunders, 1973.)

tecidos, o fluxo sanguíneo aumenta em grande parte em proporção ao metabolismo de cada tecido. Por exemplo, o fluxo sanguíneo local quase sempre aumenta quando aumenta o consumo de oxigênio tecidual; esse efeito é demonstrado na Figura 20-2 pelos níveis diferentes de exercício. Observe que, em cada nível crescente de trabalho produzido durante o exercício, o consumo de oxigênio e o débito cardíaco aumentam em paralelo um com outro. Resumindo, o débito cardíaco é determinado pela soma de todos os vários fatores orgânicos que controlam o fluxo sanguíneo local. Todo o sangue local flui para formar o retorno venoso, e o coração automaticamente bombeia esse sangue de volta para as artérias, para fluir de novo pelo sistema.

Efeito da Resistência Periférica Total sobre o Nível do Débito Cardíaco a Longo Prazo. A Figura 20-3 é a mesma Figura 19-6. Ela é repetida aqui para ilustrar um princípio extremamente importante do controle do débito cardíaco: em muitas condições normais, o nível do débito cardíaco a longo prazo varia reciprocamente com as variações da resistência periférica total, enquanto a pressão arterial permanece a mesma. Observe, na Figura 20-3, que quando a resistência periférica total é exatamente normal (na marca de 100% na figura), o débito cardíaco também é normal. Então, quando a resistência periférica total aumenta acima da normal, o débito cardíaco diminui; ao contrário, quando a resistência periférica total diminui, o débito cardíaco aumenta. Pode-se facilmente compreender isso pela reconsideração por uma das formas da lei de Ohm, como expressa no Capítulo 14: . , Pressão Arterial Debito Cardíaco = --------------------------Resistência Periférica Total O significado dessa equação e da Figura 20-3 é simplesmente o seguinte: em qualquer ocasião em que ocorra variação do nível da resistência periférica a longo prazo (porém sem outras alterações da função circulatória), o

Capítulo 20 Débito Cardíaco, Retorno Venoso e suas Regulações C/ 5 cü

Resistência periférica total (porcentagem do normal)

Figura 20-3 Efeito crônico dos diferentes níveis de resistência

periférica total sobre o débito cardíaco, mostrando a relação recíproca entre a resistência periférica total e o débito cardíaco. (Redesenhado de Guyton AC: Arterial Pressure and Hypertension. Philadelphia: WB Saunders, 1980.)

débito cardíaco varia quantitativamente precisamente em direção oposta.

O Coração Tem Limites para o Débito Cardíaco que Pode Produzir Existem limites definidos para a quantidade de sangue que o coração é capaz de bombear; esses limites podem ser expressos em termos quantitativos na forma de curvas do débito cardíaco. A Figura 20-4 demonstra a curva normal do débito cardíaco, mostrando o débito cardíaco por minuto para cada nível da pressão atrial direita. Essa é um tipo de curva de função cardíaca, discutido no Capítulo 9. Observe que o nível do platô dessa curva normal do débito cardíaco é aproximadamente 13 L/min, 2,5 vezes o débito cardíaco normal de cerca 5 L/min. Isso significa que o coração humano normal, funcionando sem qualquer estímulo especial, pode bombear quantidade de retorno venoso de até 2,5 vezes o retorno venoso normal antes de passar a ser fator limitante no controle do débito cardíaco. Na Figura 20-4, são mostradas várias outras curvas de débito cardíaco para corações que não estão bombeando normalmente. As curvas mais superiores são para corações hipereficazes, que bombeiam melhor que o normal. As curvas mais inferiores são para os corações hipoefica- zes, que bombeiam em níveis abaixo do normal.

Fatores que Podem Causar Hipereficácia do Coração Dois tipos de fatores podem fazer com que o coração atue como bomba melhor que a normal: (1) a estimulação nervosa e (2) a hipertrofia do músculo cardíaco.

Figura 20-4 Curvas do débito cardíaco para o coração normal e

para corações hipoeficazes e hipereficazes. (Redesenhado de Guyton AC, Jones CE, Coleman TB: Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1973.)

Efeito da Excitação Nervosa para Aumentar o Bombeamento Cardíaco. No Capítulo 9, vimos que a combinação de (1) estimulação simpática e (2) inibição parassimpática fazem duas coisas para aumentar a eficácia do bombeamento cardíaco: (1) aumento acentuado da frequência cardíaca — algumas vezes nos jovens do nível normal de 72 batimentos/min para até 180 a 200 batimentos/min — e (2) aumento da força da contração cardíaca (que é referido como “contratilidade” aumentada), por até duas vezes sua força normal. Combinando-se esses dois efeitos, a excitação máxima nervosa do coração pode aumentar o nível do platô da curva do débito cardíaco para quase duas vezes o platô da curva normal, como mostrado pelo nível de 25 L/min da curva mais superior, na Figura 20-4. Eficácia Aumentada do Bombeamento Causada pela Hipertrofia Cardíaca. O aumento da carga a longo prazo, mas não excessivamente a ponto de lesar o coração, faz com que o músculo cardíaco aumente suas massa e força contrátil, do mesmo modo como o exercício intenso faz com que ocorra hipertrofia do músculo esquelético. Por exemplo, é comum que os corações de corredores de maratona aumentem suas massas por até 50% a 75%. Isso eleva o nível do platô da curva do débito cardíaco, por vezes por até 60% a 100%, permitindo que o coração bombeie quantidades muito maiores que a normal do débito cardíaco. Quando se combina a excitação nervosa com a hipertrofia cardíaca, como acontece em corredores de maratona, o efeito total pode permitir que o coração bombeie até 30 a 40 L/min, aproximadamente 2,5 vezes o nível que pode ser atingido por pessoa média; esse nível elevado de bombeamento é um dos fatores mais importantes na determinação do tempo de corrida do corredor. 243

Unidade IV A Circulação

Fatores que Podem Causar Hipoeficácia do Coração Qualquer fator que diminua a capacidade do coração de bombear sangue causa hipoeficácia cardíaca. Alguns dos fatores que podem produzir esse efeito são os seguintes: ♦ Aumento da pressão arterial contra a qual o coração deve bombear, como na hipertensão ♦ Inibição da excitação nervosa do coração ♦ Fatores patológicos que causem ritmo cardíaco anormal ou frequência anormal dos batimentos cardíacos ♦ Obstrução da artéria coronária, causando “ataque cardíaco” ♦ Valvulopatia ♦ Cardiopatia congênita ♦ Miocardite, inflamação do músculo cardíaco ♦ Hipóxia cardíaca

O Papel do Sistema Nervoso no Controle do Débito Cardíaco A Importância do Sistema Nervoso na Manutenção da Pressão Arterial quando os Vasos Sanguíneos Periféricos Estão Dilatados e o Retorno Venoso e o Débito Cardíaco Aumentam A Figura 20-5 mostra diferença importante no controle do débito cardíaco, com e sem sistema nervoso autonô- mico atuante. Os registros contínuos demonstram o efeito no cão normal da dilatação intensa dos vasos sanguíneos periféricos, causada pela administração do fármaco dinitrofenol, que aumentou o metabolismo de praticamente todos os tecidos do corpo por aproximadamente quatro vezes. Observe que, com o controle nervoso para impedir a queda da pressão arterial, a dilatação de todos os

—^ Com controle da pressão - - - Sem controle da pressão

vasos sanguíneos periféricos quase não provocou qualquer alteração da pressão arterial, mas aumentou o débito cardíaco por quase quatro vezes. Todavia, depois do controle autonômico do sistema nervoso ter sido bloqueado, nenhum dos reflexos circulatórios normais para a manutenção da pressão arterial pôde atuar. A vasodilatação dos vasos por dinitrofenol (curvas tracejadas) causou então queda acentuada da pressão arterial, para aproximadamente metade da normal, e o débito cardíaco só se elevou por 1,6 vez, em vez de quatro vezes. Assim, a manutenção da pressão arterial normal por reflexos nervosos pelos mecanismos explicados no Capítulo 18 é essencial para se atingirem altos débitos cardíacos, quando os tecidos periféricos dilatam seus vasos para aumentar o retorno venoso. Efeito do Sistema Nervoso para Aumentar a Pressão Arterial durante o Exercício. Durante o exercício, o intenso aumento do metabolismo, nos músculos esqueléticos ativos, atua diretamente sobre as arteríolas musculares para relaxá-las e para permitir o acesso do oxigênio adequado e dos outros nutrientes necessários para manter a contração muscular. Obviamente, isso diminui de forma acentuada a resistência periférica total, o que normalmente diminui também a pressão arterial. Todavia, o sistema nervoso a compensa de imediato. A mesma atividade encefálica que envia sinais motores para os músculos envia sinais ao mesmo tempo para os centros nervosos autonômicos do encéfalo, para estimular a atividade circulatória, causando a constrição das veias maiores, aumentando a frequência cardíaca e aumentando a contratilidade do coração. Todas essas variações atuam em conjunto, fazendo com que a pressão arterial fique acima do normal e, portanto, que mais sangue flua pelos músculos ativos. Resumindo, quando os vasos sanguíneos teciduais locais se dilatam e, por esse motivo, aumentam o retorno venoso e o débito cardíaco acima do valor normal, o sistema nervoso desempenha papel extremamente importante na prevenção da queda da pressão arterial para níveis desastrosamente baixos. Na verdade, durante o exercício, o sistema nervoso vai mais além, fornecendo sinais adicionais para elevar a pressão arterial até mesmo acima do normal, o que serve para aumentar o débito cardíaco por adicional de 30% a 100%. Débitos Cardíacos Patologicamente Altos ou Baixos

Minutos Figura 20-5 Experimento em cão para demonstrar a

importância da manutenção nervosa da pressão arterial, como pré-requisito do controle do débito cardíaco. Observe que, com o controle da pressão, o estimulante metabólico dinitrofenol aumenta de forma acentuada o débito cardíaco; sem o controle da pressão, a pressão arterial cai e o débito cardíaco aumenta muito pouco. (Desenhado de experimentos pelo Dr. M. Banet.) 244

Nos humanos saudáveis, o débito cardíaco médio é surpreendentemente constante de uma pessoa a outra. Todavia, múltiplas anormalidades clínicas podem causar débitos cardíacos muito altos ou muito baixos. Algumas das mais importantes são mostradas na Figura 20-6.

Débito Cardíaco Aumentado Causado pela Redução da Resistência Periférica Total O lado esquerdo da Figura 20-6 identifica as condições que comumente causam débitos cardíacos maiores que o nor-

Capítulo 20 Débito Cardíaco, Retorno Venoso e suas Regulações r7

200 n

-6

175-

150-

-5

8 aT 125'

o

I-4 IcT

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Controle (adultos jovens)

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2. As membranas celulares são quase completamente impermeáveis a muitos solutos; portanto, o número de osmóis do líquido extracelular e intracelular geralmente permanece constante salvo casos em que solutos são adicionados ou retirados do compartimento extracelular. Considerando esses princípios básicos, podemos analisar os efeitos de diferentes condições dos volumes e das osmolaridades dos líquidos intracelular e extracelular.

Efeito da Adição de Solução Salina ao Líquido Extracelular Se solução salina isotônica for adicionada ao compartimento de líquido extracelular, a osmolaridade do líquido extracelular não se altera; portanto, não ocorre osmose através das membranas celulares. O único efeito é o aumento no volume do líquido extracelular (Fig. 25-6A). O sódio e o cloreto se mantêm basicamente no líquido extracelular, porque a membrana celular se comporta como se ela fosse virtualmente impermeável ao cloreto de sódio. Se solução hipertônica é adicionada ao líquido extracelular, a osmolaridade extracelular aumenta e causa osmose de água das células para o compartimento extracelular (Fig. 25-6B). Ainda, quase todo o cloreto de sódio adicionado permanece no compartimento extracelular, e a difusão de líquido das células para o espaço extracelular para alcançar o equilíbrio osmótico. O efeito real é aumento no volume extracelular (maior do que o volume de líquido adicionado), redução no volume intracelular, e aumento na osmolaridade de ambos os compartimentos.

Líquido extracelular A. Adição de NaCI isotônico

Estado Normal

200

-

100

-

0

-

í--------------------------1-----------------------1-----------------------1-----------------------1—

10

20

30

40

Volume (litros) C. Adição de NaCI Hipotônico

B. Adição de NaCI Hipertônico

Figura 25-6 Efeito da adição de soluções isotônicas, hipertônicas e hipotônicas ao líquido extracelular após o equilíbrio osmótico ser

atingido. O estado normal é indicado pelas linhas contínuas, e as alterações do normal são mostradas pelas linhas tracejadas. O volume dos líquidos dos compartimentos intracelular e extracelular é mostrado na abscissa de cada diagrama, e as osmolaridades destes compartimentos são mostradas nas ordenadas. 311

UNIDA

movimento rápido da água, através da membrana, não significa que equilíbrio completo seja atingido entre os compartimentos intracelular e extracelular de todo o corpo neste curto período. Isso porque o líquido geralmente entra no corpo pelo tubo digestivo e deve ser transportado pelo sangue para todos os tecidos antes que o equilíbrio osmótico completo possa ocorrer. Em geral, são necessários cerca de 30 minutos para que seja alcançado o equilíbrio osmótico em todo o corpo depois de se ingerir água.

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Se solução hipotônica é adicionada ao líquido extracelular, a osmolaridade do líquido extracelular diminui e parte da água extracelular se difunde por osmose para as células, até que os compartimentos intracelular e extracelular tenham a mesma osmolaridade (Fig. 25-6C). Ambos os volumes, intracelular e extracelular, aumentam quando se adiciona líquido hipotônico, embora o volume intracelular aumente em maior grau.

Cálculo de Deslocamento de Líquido e das Osmolaridades após Infusão de Salina Hipertônica. Podemos calcular os efeitos sequenciais da infusão de soluções diferentes nos volumes dos líquidos extracelular e intracelular e nas suas osmolaridades. Por exemplo, se 2 litros de solução hipertônica de cloreto de sódio a 3,0% forem infundidos em paciente de 70 quilos, cuja osmolaridade inicial do plasma é de 280 mOsm/L, qual poderia ser o volume dos líquidos extracelular e intracelular e as respectivas osmolaridades após o equilíbrio osmótico ser atingido? O primeiro passo é calcular as condições iniciais, incluindo o volume, a concentração e o total de miliosmóis em cada compartimento. Assumindo-se que o volume do líquido extracelular é 20% do peso corporal e o volume do líquido intracelular é de 40% do peso corporal, os seguintes volumes e concentrações podem ser calculados.

Passo 1. Condições Iniciais Concentraçã Volume o Total (Litros) (mOsm/L) (mOsm) Líquido extracelular

14

280

3.920

Líquido intracelular

28 42

280 280

7.840

Total de líquido corporal

11.760

Calcula-se então o total de miliosmóis adicionados ao líquido extracelular em 2 litros de cloreto de sódio a 3,0%. Solução a 3,0% significa que existem 3,0 g/100 mL, ou 30 gramas de cloreto de sódio por litro. Como o peso molecular do cloreto de sódio é 58,5 g/mol, essa solução tem cerca de 0,513 mol de cloreto de sódio por litro de solução. Para 2 litros de solução, tem-se 1,026 mol de cloreto de sódio. Em 1 mol de cloreto de sódio temos quase 2 osmóis (o cloreto de sódio tem duas partículas osmoticamente ativas por mol), portanto, o efeito real da adição de 2 litros desta solução é a adição de 2.051 miliosmóis de cloreto de sódio ao líquido extracelular. No Passo 2, calcularemos o efeito instantâneo de se adicionar 2.051 miliosmóis de cloreto de sódio em volume de 2 litros ao líquido extracelular. Não ocorrerá nenhuma alteração da concentração ou no volume do líquido intracelular, e não ocorrerá equilíbrio osmótico. O líquido extracelular, entretanto, terá quantidade adicional de 2.051 miliosmóis no soluto total, perfazendo o total de 5.791 miliosmóis. Como agora o compartimento extracelular tem 16 litros de volume, a concentração pode ser calculada pela divisão 5.791 miliosmóis por 16 litros, o que aumenta a concentração de miliosmóis para 373 mOsm/L. Dessa maneira, os novos valores são os seguintes. 312

Passo 2. Efeito Instantâneo de Adição de 2 Litros de Cloreto de Sódio a 3,0% Volum Concentração Total e (Litros) (mOsm/L) (mOsm) Líquido extracelular

16

373

5.971

Líquido intracelular

28

280

7.840

Total de líquido corporal

44

Sem equilíbrio

13.811

No terceiro passo, calculamos os volumes e as concentrações que ocorreriam após o equilíbrio osmótico ser atingido em poucos minutos. Nesse caso, as concentrações, nos compartimentos dos líquidos intracelular e extracelular são iguais e podem ser calculadas pela divisão do total de miliosmóis do corpo, 13.811, pelo volume total, que agora é de 44 litros. Isso resulta em concentração de 313,9 mOsm/L. Portanto, todos os compartimentos de líquido corporal terão essa mesma concentração após o equilíbrio osmótico. Assumindo-se que soluto ou água não tenham sido perdidos pelo corpo e que não houve movimento de cloreto de sódio, para fora ou para dentro das células, pode-se então calcular o volume dos compartimentos intracelular e extracelular. O volume do líquido intracelular é calculado dividindo-se o total de miliosmóis no líquido intracelular (7.840) pela concentração (313,9 mOsm/L), resultando em volume de 24,98 litros. O volume de líquido extracelular é calculado pela divisão do total de miliosmóis, no líquido extracelular (5.971), pela concentração (313,9 mOsm/L), o que resulta em volume de 19,02 litros. Novamente, esses cálculos são baseados na hipótese de que o cloreto de sódio adicionado ao líquido extracelular permanece nesse compartimento, não se movendo para dentro das células.

Passo 3. Efeito da Adição de 2 Litros de Cloreto de Sódio a 3,0% após o Equilíbrio Osmótico Volum Concentração Total e (Litros) (mOsm/L) (mOsm) Líquido extracelular

19,02

313,9

5.971

Líquido intracelular Total de líquido corporal

24,98 44,0

313,9 313,9

7.840 13.811

Assim, pode-se perceber que a adição de 2 litros de solução hipertônica de cloreto de sódio causa aumento por mais de 5 litros no volume do líquido extracelular, enquanto diminui o volume do líquido intracelular por mais de 3 litros. Esse método para se calcular as alterações nos volume dos líquidos intracelular e extracelular e nas osmolaridades pode ser aplicado praticamente a qualquer problema clínico de regulação no volume dos líquidos. O leitor deve conhecer bastante tais cálculos porque a compreensão dos aspectos matemáticos do equilíbrio osmótico entre os compartimentos dos líquidos intracelular e extracelular é fundamental para o entendimento

Capítulo 25 Os Compartimentos dos Líquidos Corporais: Líquidos Extracelular e Intracelular; Líquido Intersticial e Edema

U N

de quase todas as anormalidades dos líquidos corporais Causas de Hiponatremia: Excesso de Água e seus tratamentos. ou Perda de Sódio A redução da concentração plasmática de sódio pode resultar da perda de cloreto de sódio do líquido extracelular ou de adição excessiva de água ao líquido extracelular (Tabela 25-4). A perda primária de cloreto de sódio geralmente resulta em hiponatremia-desidratação e é associada à redução do volume do líquido extracelular. As condições que podem causar hiponatremia, pela perda do cloreto de sódio, incluem a diarréia e o vômito. O uso excessivo de diuréticos que inibem a reabsorção de sódio nos túbulos renais e certos tipos de doenças renais, em que ocorre excreção excessiva de sódio, pode causar graus moderados de hiponatremia. Por fim, a doença de Addison que causa a diminuição da secreção de aldos- terona e, assim, diminui a reabsorção tubular renal de sódio, pode causar grau moderado de hiponatremia. A hiponatremia também pode ser associada à retenção excessiva de água, que dilui o sódio do líquido extracelular, condição referida como hiponatremia-hiperidratação. Por exemplo, a secreção excessiva de hormônio antidiuré- tico, que faz com que os túbulos renais reabsorvam mais água, pode levar a hiponatremia e hiperidratação.

Glicose e Outras Soluções Administradas com Objetivo Nutricional Muitos tipos de soluções são administrados por via intravenosa para proporcionar nutrição a pessoas que não podem de outra maneira obter quantidades adequadas de nutrientes. As soluções de glicose são muito utilizadas, e as soluções de aminoácidos e de gordura homogeneizada são utilizadas em menor escala. Quando essas soluções são administradas, suas concentrações de substâncias osmoticamente ativas são em geral ajustadas aproximadamente à isotonicidade, ou são infundidas lentamente para que não perturbem consideravelmente o equilíbrio osmótico dos líquidos corporais. Depois que a glicose ou outros nutrientes são metabolizados, excesso de água ainda permanece principalmente se for ingerido líquido adicional. Nas condições normais, os rins excretam isso na forma de urina muito diluída. O resultado final, portanto, é a adição de apenas nutrientes ao corpo.

Consequências da Hiponatremia: Inchaço Celular

Anormalidades Clínicas da Regulação do Volume de Líquidos: Hiponatremia e Hipernatremia

Variações rápidas no volume celular, como resultado de hiponatremia, podem apresentar efeitos intensos nos tecidos e na função dos órgãos, especialmente no cérebro. A redução rápida no sódio plasmático, por exemplo, pode causar edema das células cerebrais e sintomas neurológicos que incluem dor de cabeça, náusea, letargia e desorientação. Se a concentração plasmática de sódio cair rapidamente para abaixo de 115 a 120 mmol/L, o inchaço celular pode levar a convulsões, coma, dano cerebral permanente e morte. Devido à rigidez do crânio, o cérebro não pode aumentar seu volume por mais de 10% sem que seja forçado o pescoço (herniação), que pode levar a lesão cerebral permanente e morte. Quando a hiponatremia se desenvolve lentamente por diversos dias, o cérebro e outros tecidos respondem transportando sódio, cloreto, potássio e solutos orgâni-

A principal medida rapidamente disponível ao médico para avaliação do status dos líquidos do paciente é a concentração de sódio no plasma. A osmolaridade do plasma não é medida rotineiramente, mas, em razão do sódio e de seus ânions associados (principalmente o cloreto) contabilizarem mais de 90% do soluto do líquido extracelular, a concentração de sódio no plasma é indicador razoável da osmolaridade do plasma sob várias condições. Quando a concentração de sódio no plasma é reduzida por mais do que alguns miliequivalentes abaixo do normal (cerca de 142 mEq/L), o indivíduo tem hiponatremia. Quando a concentração de sódio no plasma está alta, acima do normal, o indivíduo tem hipernatremia.

Tabela 25-4 Anormalidades na Regulação do Volume dos Líquidos Corporais: Hiponatremia e Hipernatremia Anormalidade

Causa

Desidratação hiposmótica

Concentração Plasmática de Na*

Volume de Líquido Extracelular

Volume de Líquido Intracelular

Insuficiência adrenal; uso abusivo de diuréticos

1

i

T

Excesso de ADH (SIADH); tumor broncogênico

1

t

t

Desidratação hiperosmótica

Diabetes insípido; sudorese excessiva

t

1

4

Hiperidratação hiperosmótica

Síndrome de Cushing; aldosteronismo primário

t

T

1

Hiperidratação hiposmótica

ADH, hormônio antidiurético; SIADH, síndrome da secreção inapropriada de ADH.

313

O >

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

cos, tais como glutamato, das células para o compartimento extracelular. Isso atenua o fluxo osmótico de água para a célula e o inchaço dos tecidos (Fig. 25-7). O transporte de solutos pelas células, durante o desenvolvimento lento de hiponatremia, no entanto, pode fazer com que o cérebro fique mais vulnerável se a hiponatremia for corrigida muito rapidamente. Quando soluções hipertônicas são adicionadas muito rapidamente para corrigir a hiponatremia, isso pode ultrapassar a capacidade do cérebro de recuperar a perda de solutos das células e pode levar à lesão osmótica dos neurônios, associada

à dismienilização, perda da bainha de mielina dos nervos. Essa dismienilização dos neurônios, mediada por osmose, pode ser evitada pela limitação da correção da hiponatremia crônica, para menos de 10 a 12 mmol/L em 24 horas e para menos de 18 mmol/L em 48 horas. Essa lenta correção permite ao cérebro a recuperação dos osmoles perdidos que ocorreu como resultado da adaptação à hiponatremia crônica. Hiponatremia é a causa mais comum de distúrbios eletrolíticos encontrados na prática clínica e pode ocorrer acima de 15% a 25% dos pacientes hospitalizados.

Causas de Hipernatremia: Perda de Água ou Excesso de Sódio O aumento da concentração de sódio no plasma que causa também aumento da osmolaridade pode ser devido tanto à perda de água do líquido extracelular, concentrando íons sódio, ou a excesso de sódio no líquido extracelular. Quando existe perda primária de água do líquido extracelular, isso resulta em hipernatremia- desidratação. Essa condição pode decorrer de deficiência da secreção do hormônio antidiurético que é necessário para que os rins conservem a água no corpo. Como resultado dos baixos níveis de hormônio antidiurético, os rins excretam grandes quantidades de urina diluída (distúrbio conhecido como diabetes insípido), causando desidratação e aumento da concentração do cloreto de sódio no líquido extracelular. Em certos tipos de doenças renais, os rins não respondem ao hormônio antidiurético, causando também o tipo de diabetes insípido nefrogênico. A causa mais comum da hipernatremia, associada à redução do volume do líquido extracelular, é a desidratação causada pelo menor ganho que a perda de água pelo corpo, o que pode ocorrer com o suor durante exercícios pesados e prolongados. A hipernatremia pode também ocorrer como resultado da adição excessiva de cloreto de sódio ao líquido extracelular. Isso geralmente resulta em hipernatremiahiperidratação, porque o excesso de cloreto de sódio extracelular é geralmente associado a, no mínimo, algum grau de retenção de água pelos rins. Por exemplo, a secreção excessiva de aldosterona, que retém sódio, pode causar discreto grau de hipernatremia e hiperidratação. A razão pela qual a hipernatremia não é tão grave é que o aumento da secreção de aldosterona faz com que os rins reabsor- vam grandes quantidades de água, assim como de sódio. Portanto, depois de observadas as anormalidades da concentração de sódio plasmática e, antes de se instituir terapia adequada, devemos considerar a causa do distúrbio na concentração plasmática de sódio: se perda ou ganho primário de sódio, ou perda ou ganho primário de água.

Figura 25-7 Regulação do volume da célula cerebral durante

+

hiponatremia. Durante hiponatremia, causada pela perda de Na ou excesso de H20, ocorre difusão de H20 para as células (7) e inchaço do tecido cerebral. Isso estimula o transporte de Na+ , K\ e solutos orgânicos para fora da célula (2), que então causa difusão de água para fora das células (3). Com hiponatremia crônica, o inchaço cerebral é atenuado pelo transporte de solutos das células. 314

Consequências da Hipernatremia: Murchamento Celular Hipernatremia é muito menos comum do que a hiponatremia, e sintomas graves geralmente ocorrem apenas com o aumento rápido e muito alto da concentração plasmática

Capítulo 25 Os Compartimentos dos Líquidos Corporais: Líquidos Extracelular e Intracelular; Líquido Intersticial e Edema

Edema: Excesso de Líquido nos Tecidos O edema refere-se à presença de excesso de líquido nos tecidos do corpo. Na maioria das vezes, o edema ocorre no compartimento de líquido extracelular, mas também pode envolver o líquido intracelular.

Edema Intracelular Três condições são especialmente propensas a causar edema intracelular: (1) hiponatremia, como mostrado antes; (2) depressão dos sistemas metabólicos dos tecidos; e (3) falta de nutrição adequada para as células. Por exemplo, quando o fluxo sanguíneo para um determinado tecido é reduzido, a distribuição de oxigênio e de nutrientes também é reduzida. Caso o fluxo sanguíneo fique muito baixo para manter o metabolismo normal do tecido, as bombas iônicas da membrana celular têm sua atividade comprometida. Quando isso ocorre, os íons sódio que normalmente vazam para o interior da célula não são bombeados a contento para o meio extracelular, e o excesso de íons sódio no meio intracelular causa osmose para a célula. Algumas vezes, isso pode aumentar o volume intracelular de determinada área do tecido — até mesmo em toda a perna isquêmica, por exemplo, — por duas a três vezes o tamanho normal. Quando isso ocorre, é geralmente prelúdio da morte do tecido. O edema intracelular pode também decorrer de processo inflamatório nos tecidos. A inflamação geralmente aumenta a permeabilidade da membrana celular, permitindo assim que o sódio e outros íons se difundam para o interior da célula, com subsequente osmose para essas células.

Edema Extracelular O edema no líquido extracelular ocorre quando existe excesso de líquido nos espaços extracelulares. Geralmente,

existem duas causas para o edema extracelular: (1) vazamento anormal de líquido plasmático para os espaços intersticiais através dos capilares, e (2) falha do sistema linfático de retornar líquido do interstício para o sangue, muitas vezes chamada de linfedema. A causa clinicamente mais comum para o acúmulo de líquido no espaço intersticial é a filtração excessiva do líquido capilar.

Fatores Que Podem Aumentar a Filtração Capilar Para entender as causas da filtração capilar excessiva, é interessante revisar os determinantes da filtração capilar, já discutidos no Capítulo 16. Matematicamente, a intensidade da filtração capilar pode ser expressa como: Filtração = Kf x (Pc - P.f - nc + n.f), onde Kfé o coeficiente de filtração capilar (o produto da permeabilidade pela superfície capilar), P é a pressão hidrostática dos capilares, P.f é a pressão hidrostática do líquido intersticial, nc é a pressão coloidosmótica do plasma capilar, e n é a pressão coloidosmótica do líquido intersticial. A partir dessa equação, pode-se observar que qualquer uma destas alterações pode aumentar a velocidade da fütração capilar. • Aumento do coeficiente de filtração capilar. • Aumento da pressão hidrostática capilar. • Redução da pressão coloidosmótica do plasma.

Linfedema — Falência de Vasos Linfáticos no Retorno de Líquido e Proteína para o Sangue Quando a função dos vasos linfáticos é muito comprometida devido ao bloqueio ou perda dos vasos linfáticos, o edema pode se tornar especialmente severo por conta das proteínas plasmáticas que vazam para o interstício e não tem outra via para serem removidas. O aumento da concentração proteica eleva a pressão coloidosmótica do fluido intersticial que atrai ainda mais fluido dos capilares. O bloqueio do fluxo linfático pode ser especialmente severo com infecções dos linfonodos, tais como os que ocorrem na infecção por filaria nematodes (Wuchereria bancrofti), que são vermes microscópicos, filiformes. Os vermes adultos vivem no sistema linfático humano e se espalham de pessoa para outra pelos mosquitos. Indivíduos com infecção por filária podem apresentar linfedema grave e elefantíase e, em homens, inchaço do escroto, denominado hidrocele. A filariose linfática afeta mais de 120 milhões de pessoas, em 80 países, ao redor dos trópicos e subtrópicos da Ásia, África, Pacífico Ocidental, e partes do Caribe e da América do Sul. Também pode ocorrer linfedema em certos tipos de câncer ou após cirurgia, onde os vasos linfáticos são removidos ou obstruídos. Por exemplo, grande número de vasos linfáticos é removido durante mastectomia completa, impedindo a remoção de líquidos das áreas da mama e braços e causando edema dos espaços teciduais. Alguns vasos linfáticos eventualmente se regeneram após esse 315

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de sódio para valores acima de 158 a 160 mmol/L. A razão para isso é que a hipernatremia promove sede intensa que protege contra grande aumento de sódio no plasma e no fluido extracelular, como discutido no Capítulo 28. Porém, a hipernatremia grave pode ocorrer em pacientes com lesões hipotalâmicas que comprometem seu sentido de sede, em crianças que podem não ter acesso imediato a água, ou pacientes idosos, com estado mental alterado. Correção da hipernatremia pode ser alcançada pela administração de cloreto de sódio hipo-osmótico ou soluções de dextrose. No entanto, é prudente corrigir a hipernatremia lentamente em pacientes que já tiveram aumentos crônicos da concentração plasmática de sódio. A razão para isso é que a hipernatremia também ativa mecanismos de defesa que protegem a célula de alterações do volume. Esses mecanismos de defesa são opostos aos que ocorrem na hiponatremia e consistem de mecanismos que aumentem a concentração intracelular de sódio e de outros solutos.

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tipo de cirurgia, de forma que o edema intersticial, em geral, é temporário.

Resumo das Causas de Edema Extracelular Grande número de condições pode causar acúmulo de líquido nos espaços intersticiais pelos vazamentos anormais do líquido dos capilares ou pela incapacidade dos linfáticos de retornar o líquido do interstício de volta para a circulação. Encontra-se a seguir lista parcial das condições que podem causar edema extracelular, por esses dois tipos de anormalidades:

I. Aumento da pressão capilar A. Retenção excessiva de sal e água pelos rins 1. Insuficiência aguda ou crônica dos rins 2. Excesso de mineralocorticoides B. Pressão venosa alta e constrição venosa 1. Insuficiência cardíaca 2. Obstrução venosa 3. Bombeamento venoso insuficiente (a) Paralisia nos músculos (b) Imobilização de partes do corpo (c) Insuficiência das válvulas venosas

C. Redução da resistência arteriolar 1. Aquecimento excessivo do corpo 2. Insuficiência do sistema nervoso simpático 3. Fármacos vasodilatadores

II. Redução das proteínas plasmáticas A. Perda de proteína pela urina (síndrome nefrótica) B. Perda de proteína de áreas desnudadas da pele 1. Queimaduras 2. Ferimentos C. Insuficiência da síntese proteica 1. Doença hepática (p. ex., cirrose) 2. Desnutrição proteica ou calórica grave III. Aumento da permeabilidade capilar A. Reações imunes que causem liberação de histamina ou outros produtos imunes B. Toxinas C. Infecções bacterianas D. Deficiência de vitaminas, especialmente de vitamina C E. Isquemia prolongada F. Queimaduras

IV. Bloqueio do retorno linfático A. Câncer B. Infecções (p. ex., nematódeo da filária) C. Cirurgia D. Ausência congênita ou anormalidades dos vasos linfáticos

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Edema Causado por Insuficiência Cardíaca. Uma das mais graves e comuns causas de edema é a insuficiência cardíaca. Nessa doença, o coração bombeia o sangue das veias para as artérias de modo deficiente; isso aumenta a pressão venosa e a pressão capilar, causando aumento da filtração capilar. Além disso, a pressão arterial tende a cair, causando redução da filtração e consequentemente da excreção de sal e água pelos rins, o que aumenta o volume sanguíneo e ainda aumenta a pressão hidrostática capilar, causando mais edema. Adicionalmente, o fluxo sanguíneo para os rins fica reduzido na insuficiência cardíaca e isso estimula a secreção de renina que leva a aumento da formação da angiotensina II e da secreção de aldosterona que causam retenção adicional de sal e água pelos rins. Dessa maneira, na insuficiência cardíaca não tratada, todos estes fatores em conjunto causam grave e generalizado edema extracelular. Em pacientes com insuficiência cardíaca esquerda, porém sem alterações significativas do lado direito, o sangue é normalmente bombeado para os pulmões pelo lado direito do coração, mas não flui facilmente das veias pulmonares de volta ao coração pelo lado esquerdo por causa da insuficiência esquerda. Consequentemente, toda a pressão vascular pulmonar, incluindo a capilar, aumenta muito acima do normal, causando edema pulmonar grave. Quando não tratado, o acúmulo de líquido nos pulmões pode rapidamente progredir, levando à morte do indivíduo em poucas horas.

Edema Causado pela Redução na Excreção Renal de Sal e Água. Como discutido antes, a maior parte do cloreto de sódio adicionado ao sangue permanece no compartimento extracelular, e somente pequena quantidade entra nas células. Portanto, nas doenças renais que comprometem a excreção urinária de sal e água, grande parte do cloreto de sódio e da água é retida no líquido extracelular. A maior parte do sal e da água vaza do sangue para os espaços intersticiais, e pequena parte permanece no sangue. O efeito principal é causar (1) grande aumento do volume do líquido intersticial (edema extracelular) e (2) hipertensão, devido ao aumento do volume sanguíneo, como explicado no Capítulo 19. Como exemplo, crianças que desenvolvem glomerulonefrite aguda, em que os glomérulos renais são lesados pela inflamação e assim não filtram quantidades adequadas de líquido, também desenvolvem edema grave no líquido extracelular por todo o corpo; juntamente com o edema, essas crianças desenvolvem hipertensão grave.

Edema Causado pela Redução das Proteínas Plasmáticas. A redução na concentração das proteínas plasmáticas pode decorrer tanto da insuficiência na produção de quantidades normais de proteínas como do vazamento dessas proteínas do plasma para o interstício. A diminuição das concentrações plasmáticas de proteína diminui a pressão coloidosmótica do plasma e aumenta a filtração capilar, levando a edema extracelular.

Capítulo 25 Os Compartimentos dos Líquidos Corporais: Líquidos Extracelular e Intracelular; Líquido Intersticial e Edema

Fatores de Segurança Que Normalmente Previnem o Edema Mesmo que muitos distúrbios possam causar edema, geralmente as anormalidades devem ser muito graves para que edema importante se desenvolva. A razão para isso é a existência de três fatores de segurança que evitam acúmulo excessivo de líquido nos espaços intersti- ciais: (1) baixa complacência do interstício, quando a pressão intersticial for negativa, (2) a capacidade do fluxo linfático de aumentar por 10 a 50 vezes o normal, e (3) a diluição das proteínas do líquido intersticial, quando a filtração capilar aumenta, o que causa redução da pressão coloidosmótica do líquido intersticial.

Fator de Segurança Causado pela Baixa Complacência do Interstício em um Valor Negativo de Pressão No Capítulo 16, observamos que a pressão hidrostática do líquido intersticial, na maior parte dos tecidos subcutâneos frouxos do corpo, é pouco menor do que a pressão atmosférica, em média cerca de -3 mmHg. Essa leve sucção dos tecidos ajuda a mantê-los relativamente compactos. A Figura 25-8 mostra a relação aproximada entre os diferentes níveis de pressão do líquido intersticial e o

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A perda de proteínas pela urina é uma das principais causas de redução da concentração plasmática de proteínas. Isso acontece em certos tipos de doenças renais, condição conhecida como síndrome nefrótica. Muitos tipos de doenças renais podem danificar as membranas dos glomérulos renais, fazendo com que as membranas fiquem permeáveis às proteínas do plasma e, em geral, permitindo que grandes quantidades destas proteínas passem para a urina. Quando essa perda excede a capacidade do corpo em sintetizar proteínas, ocorre a redução da concentração de proteínas plasmáticas, podendo levar a edema generalizado grave quando a concentração de proteína cai abaixo de 2,5 g/100 mL de plasma. A cirrose do fígado é outra condição que causa a redução da concentração das proteínas do plasma. A cirrose é o desenvolvimento de grandes quantidades de tecido fibroso entre as células parenquimatosas do fígado. Isso resulta na produção insuficiente de proteínas do plasma, ocasionando redução da pressão coloidosmótica do plasma e edema generalizado. A fibrose do fígado (cirrose) algumas vezes comprime os vasos de drenagem do sistema porta hepático, uma vez que eles passam pelo fígado antes de drenar na circulação geral. O bloqueio dessa veia porta que drena o sangue do intestino aumenta a pressão hidrostática capilar gastrointestinal e assim também a filtração de líquido do plasma para áreas intra-abdominais. Os efeitos combinados da redução da concentração de proteínas plasmáticas e da alta pressão no sistema porta hepático e nos capilares causam transudação de grandes quantidades de líquido e de proteínas para a cavidade peritoneal, condição conhecida por ascite.

Pressão intersticial do líquido livre (mmHg) Figura 25-8 Relação entre a pressão hidrostática e o volume do líquido intersticial, incluindo o volume total, volume de líquido livre e volume de líquido em gel, para tecidos frouxos como a pele. Observe que quantidade significativa de líquido livre ocorre somente quando a pressão do líquido intersticial fica positiva. (Modificada de Guyton AC, Granger HJ.Taylor AE: Interstitial fluid pressure, Physiol Rev 51:527,1971.)

volume do líquido intersticial, extrapolando o estudo em animais para os humanos. Observe na Figura 25-8 que, quando a pressão do interstício é negativa, menores alterações no volume do líquido intersticial são associadas a grandes alterações da pressão hidrostática do líquido intersticial. Portanto, para valores negativos de pressão, a complacência do tecido, definida como a alteração no volume por unidade de pressão, é baixa. Como a baixa complacência dos tecidos nos valores negativos de pressão age como fator de segurança contra o edema? Para responder a essa questão, devemos considerar os determinantes da filtração capilar discutidos antes. O aumento da pressão hidrostática do líquido intersticial se opõe à filtração capilar. Por essa razão, quando a pressão hidrostática do líquido intersticial é negativa, aumento pequeno do volume do líquido intersticial causa aumento relativamente grande na pressão hidrostática do líquido intersticial, opondo-se à filtração capilar de líquido para os tecidos. Devido à pressão hidrostática normal do líquido intersticial ser de -3 mmHg, a pressão hidrostática intersticial deve aumentar por cerca de 3 mmHg, antes que grandes quantidades de líquido comecem a se acumular nos tecidos. Por conseguinte, o fator de segurança contra o edema é a variação da pressão do líquido intersticial de 3 mmHg. 317

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Uma vez que a pressão do líquido intersticial aumente acima de 0 mmHg, a complacência dos tecidos aumenta expressivamente, permitindo que grandes quantidades de líquido se acumulem nos tecidos com relativamente pouca alteração na pressão hidrostática intersticial. Desse modo, com pressão positiva no tecido, o fator de segurança contra o edema é perdido devido ao grande aumento na complacência. A Importância do Gel Intersticial em Prevenir Acúmulo de Líquido no Interstício. Observe, na Figura 25-8, que em tecidos normais com pressão negativa do líquido intersticial praticamente todos os líquidos do interstício estão na forma de gel. Ou seja, o líquido fica preso na malha de proteoglicanos, de forma que não existe espaço de líquido “livre” maior do que poucos centésimos de micrômetro de diâmetro. O gel impede o líquido de fluir facilmente pelo tecido em função dos trilhões de filamentos proteoglicanos. Também, quando a pressão do líquido intersticial cai para valores muito negativos, o gel não é retraído porque a malha dos filamentos proteoglicanos (“pila em escova” [brushpile]) oferece resistência elástica à compressão. Em faixas de pressão negativa do interstício, o volume do líquido intersticial pouco se altera, independentemente do grau de sucção ser de apenas poucos milímetros de mercúrio ou de 10 a 20 mmHg de pressão negativa. Em outras palavras, a complacência do tecido é muito baixa no valor negativo de pressão. Em contraste, quando a pressão do líquido intersticial aumenta para valores positivos de pressão, existe tremendo acúmulo de líquido livre nos tecidos. Nesses valores de pressão, os tecidos são complacentes, permitindo que grandes quantidades de líquido se acumulem com relativamente pequenos aumentos da pressão hidrostática do líquido intersticial. Grande parte desse líquido que se acumula é “líquido livre”. Assim, o líquido pode fluir livremente pelo espaço intersticial por não mais estar na forma de gel. Quando isto ocorre, o edema é conhecido como edema depressível, porque se pode pressionar o dedo contra a área edemaciada e empurrar o líquido para fora da área. Quando o dedo é retirado, é deixada depressão na pele por poucos segundos até que o líquido volte a ocupar o local comprimido. Esse tipo de edema é distinto do edema não depressível, que ocorre quando as células incham, em vez do interstício, ou quando o líquido no interstício é coagulado pelo fibri- nogênio, de forma que não pode se mover livremente por entre os espaços no tecido. Importância dos Filamentos Proteoglicanos como um "Espaçador” das Células e na Prevenção de Fluxo Rápido de Líquido nos Tecidos. Os filamentos proteoglicanos, juntamente com as fibras colágenas maiores, agem nos espaços intersticiais como um “espaçador” entre as células. Os nutrientes e os íons não se difundem prontamente através das membranas celulares; portanto, sem o espaço adequado entre as células, esses nutrientes, eletró- litos e resíduos celulares não poderíam ser rapidamente trocados entre os capilares sanguíneos e as células localizadas distantes um do outro.

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Os filamentos proteoglicanos também impedem o líquido de fluir facilmente pelos espaços teciduais. Sem esses filamentos, o simples ato da pessoa se levantar causaria grande fluxo de líquido intersticial da parte superior para a parte inferior do corpo. Quando muito líquido se acumula nos interstícios, como ocorre no edema, esse líquido extra cria largos canais que permitem que o líquido flua rapidamente pelo interstício. Logo, quando um edema grave ocorre nas pernas, o líquido do edema geralmente pode ser reduzido simplesmente elevando-se as pernas acima do corpo. Ainda que não haja fluxo fácil de líquido pelos tecidos, em presença dos filamentos proteoglicanos compactados, diferentes substâncias do líquido podem se difundir pelos tecidos, pelo menos 95% mais facilmente do que normalmente se difundiríam sem os proteoglicanos. Por conseguinte, a difusão usual dos nutrientes para as células e a remoção do resíduo produzido pelas células não são comprometidas pelos filamentos proteoglicanos do interstício.

Aumento do Fluxo Linfático como um Fator de Segurança Contra o Edema A principal função do sistema linfático é a de retornar para a circulação o líquido e as proteínas filtradas dos capilares para o interstício. Sem esse retorno contínuo das proteínas filtradas e do líquido para a circulação, o volume do plasma sanguíneo seria rapidamente deple- tado, e ocorrería edema intersticial. Os linfáticos agem como fator de segurança contra o edema, pois o fluxo linfático pode aumentar por 10 a 50 vezes quando ocorre acúmulo de líquido nos tecidos. Isso permite que os linfáticos retirem grandes quantidades de líquido e proteínas do interstício para a circulação, em resposta ao aumento da filtração capilar, evitando que a pressão intersticial aumente para valores positivos. O fator de segurança, causado pelo aumento do fluxo linfático, foi calculado como sendo em torno de 7 mmHg.

"Lavagem" das Proteínas do Líquido Intersticial como Fator de Segurança Contra o Edema Quando a quantidade de líquido filtrado para o interstício aumenta, a pressão do líquido intersticial também se eleva, causando aumento do fluxo linfático. Na maioria dos tecidos, a concentração de proteínas do interstício diminui devido à maior quantidade de proteínas que os linfáticos transportam em relação à capacidade de filtração capilar; a razão para isso é que os capilares são relativamente impermeáveis às proteínas, quando comparados aos vasos linfáticos. Por conseguinte, as proteínas são “lavadas” do líquido intersticial, conforme o fluxo linfático aumenta. A diminuição da quantidade de proteínas intersticiais leva à diminuição da força efetiva de filtração capilar pela diminuição da pressão coloidosmótica intersticial, evitando o acúmulo de líquido intersticial. O fator de segurança para esse efeito foi calculado como sendo em torno 7 mmHg.

Capítulo 25 Os Compartimentos dos Líquidos Corporais: Líquidos Extracelular e Intracelular; Líquido Intersticial e Edema

Colocando juntos os fatores de segurança contra o edema, encontramos o seguinte:

1. O fator de segurança, devido à baixa complacência do tecido, com valor negativo de pressão intersticial é em torno de 3 mmHg.

2. O fator de segurança, devido ao aumento do fluxo linfático, é em torno de 7 mmHg.

3. O fator de segurança, causado pela lavagem de proteínas dos espaços intersticiais, é em torno de 7 mmHg. Logo, o fator de segurança total contra o edema gira em torno de 17 mmHg. Isto significa que a pressão capilar no tecido periférico pode teoricamente aumentar para 17 mmHg ou aproximadamente o dobro do valor normal, antes que ocorra edema acentuado.

Líquidos nos "Espaços em Potencial" do Corpo Alguns exemplos de “espaços em potencial” são: cavidade pleural, cavidade pericárdica, cavidade peritoneal e cavidades sinoviais, incluindo as cavidades das articulações e as bolsas. Na prática, quase todos os espaços em potencial têm superfícies que quase tocam umas nas outras, com apenas fina camada de líquido entre elas, e as superfícies deslizam umas sobre as outras. Para facilitar o deslizamento, líquido viscoso proteico lubrifica as superfícies.

O Líquido É Trocado Entre os Capilares e os Espaços em Potencial. A membrana da superfície do espaço em potencial geralmente não oferece resistência significativa à passagem de líquidos, eletrólitos, ou até mesmo das proteínas, podendo se mover com relativa facilidade em ambos os sentidos entre o espaço e o líquido intersticial no tecido circundante. Portanto, cada espaço em potencial é na realidade grande espaço tecidual. Consequentemente, os líquidos dos capilares, adjacentes ao espaço em potencial se difundem não somente para o líquido intersticial, mas também para o espaço em potencial.

Os Vasos Linfáticos Drenam as Proteínas dos Espaços em Potencial. Proteínas se acumulam nos espaços em potencial, tal qual ocorre com o líquido intersticial, quando ocorre vazamento de proteína dos capilares para o interstício. A proteína deve ser removida pelos linfáticos ou por outras vias e retornar para a circulação. Cada espaço em potencial está direta ou indiretamente ligado aos vasos linfáticos. Em alguns casos, como na cavidade pleural ou na cavidade peritoneal, grandes vasos linfáticos saem diretamente da própria cavidade.

O Líquido do Edema no Espaço em Potencial E Chamado de "Efusão". Quando ocorre edema no tecido subcutâneo adjacente ao espaço em potencial, o

líquido do edema geralmente também se acumula no espaço em potencial, e esse líquido é chamado efusão. Dessa maneira, o bloqueio dos linfáticos ou qualquer das várias anormalidades que podem causar filtração capilar excessiva podem causar efusão. A cavidade abdominal é especialmente propensa a acumular líquidos de efusão. Neste caso, a efusão é chamada de ascite. Em casos graves, 20 litros ou mais de líquido ascítico podem ser acumulados. Os outros espaços em potencial, como a cavidade pleural, cavidade pericárdica, e as articulações, podem ficar seriamente inchados (edemaciados) quando existe edema generalizado. Também, ferimento ou infecção local, em uma dessas cavidades, geralmente bloqueia a drenagem linfática, causando inchaço (edema) isolado na cavidade. A dinâmica da troca de líquido na cavidade pleural é discutida em detalhes no Capítulo 38. Essa dinâmica é bastante representativa, assim como a de todas as outras referentes aos espaços em potencial. É particularmente interessante que a pressão normal do líquido, em todos ou quase todos os espaços em potencial, no estado não edematoso, seja negativa da mesma maneira que a pressão é negativa (subatmosférica) no tecido subcutâneo frouxo. Por exemplo, a pressão hidrostática do líquido intersticial é normalmente em torno de -7 a -8 mmHg na cavidade pleural, de -3 a -5 mmHg nos espaços das articulações, e de -5 a -6 mmHg na cavidade pericárdica.

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Resumo dos Fatores de Proteção Que Previnem o Edema

(página deixada intencionalmente em branco)

CAPÍTULO 26

Múltiplas Funções dos Rins A maioria das pessoas está familiarizada com uma função importante dos rins — eliminar do corpo o material indesejado que é ingerido ou produzido pelo metabolismo. Uma segunda função especialmente crítica é a de controlar o volume e a composição dos líquidos corporais. Para a água e praticamente todos os eletróli- tos do corpo, o balanço entre o ganho (devido à ingestão ou produção pelo metabolismo) e a perda (devida à excreção ou consumo metabólico) é mantido em grande parte pelos rins. Essa função regulatória dos rins mantém o ambiente interno estável, necessário às células para a realização de suas várias funções. Os rins realizam suas funções mais importantes pela filtração do plasma e pela posterior remoção de substâncias do filtrado em intensidades variáveis, dependendo das necessidades do corpo. Portanto, os rins “limpam” as substâncias indesejáveis do filtrado (e, portanto, do sangue) por excretá-las na urina, enquanto devolve as substâncias que são necessárias à corrente sanguínea. Embora este capítulo e os próximos desta unidade se concentrem principalmente no controle da excreção de água, dos eletrólitos e dos resíduos metabólicos, os rins desempenham muitas funções homeostáticas importantes, incluindo as seguintes: ♦ Excreção de produtos indesejáveis do metabolismo e de substâncias químicas estranhas ♦ Regulação do balanço de água e dos eletrólitos ♦ Regulação da osmolalidade dos líquidos corporais e da concentração de eletrólitos ♦ Regulação da pressão arterial ♦ Regulação do balanço acidobásico ♦ Secreção, metabolismo e excreção de hormônios ♦ Gliconeogênese

Excreção de Produtos Indesejáveis do Metabolismo, de Substâncias Químicas Estranhas, de Fármacos e dos Metabólitos Hormonais. Os rins são os meios primários para a eliminação de produtos indesejáveis do metabolismo que não são mais necessários ao corpo. Esses produtos incluem ureia (do metabolismo dos aminoácidos), creatinina (da creatina muscular), ácido úrico (dos ácidos nucleicos), produtos finais da degradação da hemoglobina (tais como a bilirrubina) e metabólitos de vários hormônios. Esses produtos indesejáveis devem ser eliminados do corpo tão rapidamente quanto são produzidos. Os rins também eliminam a maioria das toxinas e das outras substâncias estranhas que são produzidas pelo corpo e ingeridas, tais como pesticidas, fármacos e aditivos alimentícios.

Regulação do Balanço da Água e dos Eletrólitos. Para a manutenção da homeostasia, a excreção de água e eletrólitos deve ser cuidadosamente combinada com os respectivos ganhos. Caso o ganho exceda a excreção, a quantidade de água e de eletrólitos no corpo aumentará. Caso o ganho seja menor que a excreção, a quantidade de água e de eletrólitos no corpo diminuirá. A entrada de água e de muitos eletrólitos é controlada principalmente pelos hábitos da ingestão de sólidos e de líquidos da pessoa, requerendo que os rins ajustem suas intensidades de excreção para coincidir com a ingestão de várias substâncias. A Figura 26-1 mostra a resposta dos rins ao aumento súbito de 10 vezes o normal na ingesta de sódio de nível baixo de 30 mEq/dia a nível alto de 300 mEq/dia. Dentro de 2 a 3 dias, após o aumento da ingesta de sódio, a excreção renal também aumenta para cerca de 300 mEq/dia, de forma que o balanço entre a ingestão e a excreção é restabelecido. Entretanto, durante os 2 a 3 dias de adaptação renal, à alta entrada de sódio, ocorre acúmulo modesto de sódio que discretamente eleva o volume de líquido extracelular e desencadeia alterações hormonais e outras respostas compensatórias. Essas respostas sinalizam os rins para que aumente a excreção de sódio. A capacidade dos rins de alterar a excreção de sódio em resposta às alterações na ingestão de sódio é enorme. Estudos experimentais mostraram que em muitas pessoas a ingestão de sódio pode ser aumentada para 1.500 321

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Formação da Urina pelos Rins: I. Filtração Glomerular, Fluxo Sanguíneo Renal e seus Controles

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins Retenção Excreção

renal grave ou que tiveram seus rins removidos e fazem hemodiálise desenvolvem anemia grave, como resultado da diminuição da produção de eritropoetina.

Regulação da Produção da 1,25-Di-hidroxivitamina D3. Os rins produzem a forma ativa de vitamina D, 1,25-di-hidroxivitamina D , (calcitriol), pela hidroxila- ção dessa vitamina na posição “número 1”. O calcitriol é essencial para a absorção de cálcio pelo trato gastrointestinal e pela deposição normal de cálcio nos ossos. Como discutido no Capítulo 79, o calcitriol tem papel importante na regulação do cálcio e fosfato.

Síntese da Glicose. Durante o jejum prolongado, os

Figura 26-1 Efeito do aumento da ingesta de sódio em 10 vezes (de 30 para 300 mEq/dia) sobre a excreção urinária de sódio e o volume do líquido extracelular. As áreas sombreadas representam retenção ou perdas líquidas de sódio, determinadas pela diferença entre a ingesta e a excreção de sódio.

mEq/dia (mais de 10 vezes o normal) ou diminuída para 10 mEq/dia (menos de um décimo do normal), com alterações relativamente pequenas no volume de líquido extracelular ou na concentração plasmática de sódio. Isso também se aplica à água e à maioria dos eletrólitos, tais como cloreto, potássio, cálcio, hidrogênio, magnésio e íons fosfato. Nos próximos capítulos, discutiremos os mecanismos específicos que permitem aos rins manter a homeostasia.

Regulação da Pressão Arterial. Como discutido no Capítulo 19, os rins têm papel dominante na regulação da pressão arterial a longo prazo, pela excreção de quantidades variáveis de sódio e água. Os rins também contribuem para a regulação a curto prazo da pressão arterial, pela secreção de hormônios e fatores ou substâncias vasoativas (p. ex., renina) que levam à formação de produtos vasoativos (p. ex., angiotensina II).

Regulação do Balanço Acidobásico. Os rins contribuem para a regulação do balanço acidobásico, junto com os pulmões e os tampões dos líquidos corporais, pela excreção de ácidos e pela regulação dos estoques de tampões dos líquidos corporais. Os rins são a única forma de eliminar certos tipos de ácidos do corpo, tais como os ácidos sulfúrico e fosfórico, gerados pelo metabolismo das proteínas.

Regulação da Produção de Eritrócitos. Os rins secretam a eritropoetina que estimula a produção de hemácias pelas células-tronco hematopoéticas na medula óssea, como discutido no Capítulo 32. Estímulo importante para secreção de eritropoetina pelos rins é a hipó- xia. Os rins normalmente produzem e secretam quase toda a eritropoetina da circulação. Pessoas com doença

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rins sintetizam glicose a partir de aminoácidos e outros precursores, processo conhecido como gliconeogênese. A capacidade dos rins de adicionar glicose ao sangue, durante períodos prolongados de jejum, equivale à do fígado. Na doença renal crônica ou na insuficiência renal aguda, essas funções de manutenção da homeostasia são interrompidas e rapidamente ocorrem anormalidades graves dos volumes e da composição do líquido corporal. Com a insuficiência renal total, potássio, ácidos, líquidos e outras substâncias se acumulam no corpo, causando a morte em poucos dias, a não ser que intervenções clínicas, tais como a hemodiálise, sejam iniciadas para restaurar, ao menos parcialmente, o balanço corporal de líquidos e eletrólitos.

Anatomia Fisiológica dos Rins Organização Geral dos Rins e do Trato Urinário Os dois rins se situam na parede posterior do abdômen, fora da cavidade peritoneal (Fig. 26-2). Cada rim de humano adulto pesa cerca de 150 gramas e tem o tamanho aproximado de uma mão fechada. O lado mediai de cada rim apresenta região indentada chamada hilo. Pelo hilo passam a artéria e veia renais, vasos linfáticos, suprimento nervoso e o ureter, que carreia urina do rim para a bexiga. Na bexiga, a urina é armazenada e periodicamente eliminada do corpo. O rim é revestido por cápsula fibrosa resistente que protege as estruturas internas, que são mais delicadas. Se o rim for cortado de cima para baixo, as duas principais regiões que podem ser visualizadas são as regiões do córtex externo e da medula interna. A medula é dividida em oito a 10 massas de tecidos em forma de cone chamados pirâmides renais. A base de cada pirâmide se origina no limite entre as regiões cortical e medular e termina na papila, que se projeta para o espaço da pelve renal, uma estrutura em formato de funil que continua com a extremidade superior do ureter. A borda externa da pelve é dividida em estruturas de fundo-cego chamadas cálices maiores que se dividem em cálices menores, que coletam urina dos túbulos de cada papila. As paredes dos cálices, da pelve e do ureter contêm elementos con- tráteis que propelem a urina em direção à bexiga, onde a

Capítulo 26 Formação da Urina pelos Rins: I. Filtração Glomerular, Fluxo Sanguíneo Renal e seus Controles

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RimUreterBexiga Uretra

urina é armazenada até que seja eliminada pela micção, discutida adiante neste capítulo.

Suprimento Sanguíneo Renal O fluxo sanguíneo para os dois rins corresponde normalmente a 22% do débito cardíaco ou 1.100 mL/min. A artéria renal entra no rim pelo hilo e então se divide progressivamente para formar artérias interlobares, artérias arqueadas, artérias interlobulares (também chamadas artérias radiais) e arteríolas aferentes, que terminam nos capilares glomerulares, onde grandes quantidades de líquido e de solutos (exceto as proteínas plasmáticas) são filtradas para iniciar a formação da urina (Fig. 26-3). As extremidades distais dos capilares, de cada glomérulo, coalescem para formar a arteríola eferente, que forma segunda rede de capilares, os capilaresperitubulares, que circundam os túbulos renais. A circulação renal é única, visto ter dois leitos capilares, o glomerular e o peritubular, organizados em série e separados pelas arteríolas eferentes, que auxiliam na regulação da pressão hidrostática nas duas redes de capilares. A alta pressão hidrostática nos capilares glomerulares (cerca de 60 mmHg) resulta na filtração rápida de líquidos e de eletrólitos, enquanto pressão hidrostática mais baixa, nos capilares peritubulares (cerca de 13 mmHg), permite sua rápida reabsorção. Por meio de modificações da resistência das arteríolas aferente e eferente, os rins podem regular a pressão hidrostática nos capilares glomerulares e peritubulares, alterando assim a intensidade da filtração glomerular, da reabsorção tubular ou de ambas, em resposta às demandas homeostáticas do corpo. Os capilares peritubulares se esvaziam nos vasos do sistema venoso que cursam paralelos aos vasos arteriolares. Os vasos sanguíneos do sistema venoso progressivamente formam a veia interlobular, veia arqueada, veia interlobar e veia renal, que deixa o rim pelo hilo, paralelo à artéria renal e ao ureter.

Artérias interlobares

Veia renal Artéria renal

Artérias arqueadas

Artérias segmentares

Artérias interlobulares

Arteríola Cápsula de Glomérulo Aparelho justaglomerular Arteríola aferente

Túbulo proximal Túbulo coletor cortical Túbulo distai

Artéria arqueada Veia arqueada Capilares peritubulares

Alça de Henle

Dueto coletor

Figura 26-3 Corte de um rim humano mostrando os vasos principais que suprem com fluxo sanguíneo o rim e esquema da micro- circulação de cada néfron.

O Néfron É a Unidade Funcional do Rim Cada rim contém cerca de 800.000 a 1 milhão de néfrons, cada um capaz de formar urina. O rim não pode regenerar novos néfrons. Portanto, com a lesão renal, doença ou envelhecimento, ocorre declínio gradual do número de néfrons. Após os 40 anos de idade, o número de néfrons funcionais geralmente diminui por cerca de 10% a cada 10 anos; assim, com 80 anos, muitas pessoas têm 40% a 323

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

menos de néfrons funcionais em comparação com a idade de 40 anos. Essa perda não põe risco à vida porque alterações adaptativas nos néfrons remanescentes os permitem excretar a quantidade apropriada de água, eletrólitos e produtos residuais, como discutido no Capítulo 31. Cada néfron contém (1) grupo de capilares glomerulares chamado glomérulo, pelo qual grandes quantidades de líquido são filtradas do sangue, e (2) longo túbulo, no qual o líquido filtrado é convertido em urina, no trajeto para a pelve renal (Fig. 26-3). O glomérulo contém rede de capilares glomerulares que se unificam e se anastomosam e que, comparados com outros capilares, têm pressão hidrostática alta (cerca de 60 mmHg). Os capilares glomerulares são recobertos por células epiteliais, e todo o glomérulo é envolvido pela cápsula de Bowman. O líquido filtrado dos capilares glomerulares flui para o interior da cápsula de Bowman e daí para o interior do túbulo proximal que se situa na zona cortical renal (Fig. 264). A partir do túbulo proximal, o líquido flui para o interior da alça de Henle, que mergulha no interior da medula renal. Cada alça consiste em ramos descendente e ascendente. As paredes do ramo descendente e da parte inferior do ramo ascendente são muito delgadas e, portanto, são denominadas segmento delgado da alça de Henle. Após a porção ascendente da alça ter retornado parcialmente de volta ao córtex, as paredes ficam mais espessas e são denominadas segmento espesso do ramo ascendente. No final do ramo ascendente espesso existe um pequeno segmento que tem em sua parede placa de células epiteliais especializadas, conhecidas como mácula densa. Como discutiremos adiante, a mácula densa tem um papel importante no controle da função do néfron. Depois da mácula densa, o líquido entra no túbulo distai que, como o túbulo proximal, se situa no córtex renal. Este é seguido pelo túbulo conector e o túbulo coletor corTúbulo proximal Túbulo distai

Alça de Henle: Porção espessa do segmento ascendente Porção fina do segmento ascendente Segmento descendente

Túbulo conector

Túbulo coletor cortical

Medula

Túbulo coletor medular

Dueto coletor

Figura 26-4 Segmentos tubulares básicos do néfron. Os comprimentos relativos dos diferentes segmentos tubulares não estão representados em escala. 324

Diferenças Regionais na Estrutura do Néfron: Néfrons Corticais e Justamedulares. Embora cada néfron tenha todos os componentes descritos antes, existem algumas diferenças, dependendo de quão profundos os néfrons se situam no interior do parênquima renal. Os néfrons que têm os glomérulos localizados na zona cortical externa são chamados de néfrons corticais-, eles têm alças de Henle curtas que penetram apenas em pequena extensão no interior da medula (Fig. 26-5). Cerca de 20% a 30% dos néfrons têm glomérulos mais profundos no córtex renal, perto da medula, e são chamados de néfrons justamedulares. Estes néfrons têm longas alças de Henle que mergulham profundamente no interior da medula, em direção às papilas renais. As estruturas vasculares que suprem os néfrons justamedulares também diferem das que suprem os néfrons corticais. Para os néfrons corticais, todo o sistema tubular é envolvido por extensa malha de capilares peritubulares. Para os néfrons justamedulares, longas arteríolas eferen- tes se estendem dos glomérulos para a região externa da medula e, então, se dividem em capilares peritubulares especializados, denominados vasa recta que se estendem para o interior da medula, acompanhando paralelamente as alças de Henle. Assim como a alça de Henle, os vasa recta retornam para a zona cortical e se esvaziam nas veias corticais. Essa rede especializada de capilares na medula tem papel importante na formação de urina concentrada, como discutido no Capítulo 28.

Córtex

Cápsula de Bowman Mácula densa

tical, que levam ao dueto coletor cortical. As partes iniciais de oito a 10 duetos coletores corticais se unem para formar o único dueto coletor maior que se dirige para a medula e forma o dueto coletor medular. Os duetos coletores se unem para formar duetos progressivamente maiores que se esvaziam na pelve renal, pelas extremidades das papilas renais. Em cada rim, existem cerca de 250 grandes duetos coletores, cada um dos quais coletam urina de aproximadamente 4.000 néfrons.

Micção Micção é o processo pelo qual a bexiga se esvazia quando fica cheia. Isso envolve duas etapas principais: primeira, a bexiga se enche progressivamente até que a tensão na sua parede atinja nível limiar; isso dá origem ao segundo passo, que é um reflexo nervoso chamado de reflexo da micção, que esvazia a bexiga ou, se isso falha, ao menos causa um desejo consciente de urinar. Embora o reflexo da micção seja um reflexo autônomo da medula espinhal, ele também pode ser inibido ou facilitado por centros no córtex ou tronco cerebrais.

Anatomia Fisiológica da Bexiga A bexiga, mostrada na Figura 26-6, é câmara de músculo liso, composta por duas partes principais: (1) o corpo que

Capítulo 26 Formação da Urina pelos Rins: I. Filtração Glomerular, Fluxo Sanguíneo Renal e seus Controles

Figura 26-5 Esquema das relações entre os vasos sanguíneos e estruturas tubulares e diferenças entre os néfrons corticais e justamedulares.

Alça espessa de Henle

é a parte principal da bexiga e onde a urina é armazenada e (2) o colo, extensão afunilada do corpo, passando inferior e anteriormente ao triângulo urogenital e conectan- do-se com a uretra. A parte inferior do colo da bexiga (colo vesical) também é chamada uretra posterior, por causa de sua relação com a uretra. O músculo liso vesical é chamado músculo detrusor. As fibras musculares estendem-se em todas as direções e, quando contraídas, podem aumentar a pressão no interior da bexiga até 40 a 60 mmHg. Assim, a contração do músculo detrusor é a etapa principal no esvaziamento da bexiga. As células musculares lisas do músculo detrusor são acopladas eletricamente por vias de baixa resistência elétrica. Portanto, o potencial de ação pode se difundir por todo o músculo detrusor, de uma célula para adjacente, causando contração simultânea de toda a bexiga. Na parede posterior da bexiga, situada imediatamente acima do colo vesical, existe pequena área triangular, chamada trígono. Na porção mais inferior, o ápice do trígono, o colo vesical se abre na uretra posterior e os dois ureteres entram na bexiga nos ângulos mais superiores do trígono. O trígono pode ser identificado pelo fato de sua mucosa, o revestimento interno da bexiga, ser liso, em contraste com o restante da mucosa vesical que é pregueada, formando rugas. Cada ureter após penetrar na parede da bexiga cursa obliquamente pelo músculo detrusor e, então, passa por mais de 1 a 2 centímetros por baixo da mucosa antes de se esvaziar no interior da bexiga.

O colo vesical (uretra posterior) tem 2 a 3 centímetros de comprimento e sua parede é composta por músculo detrusor, entrelaçado com grande quantidade de tecido elástico. O músculo nessa área é chamado de esfíncter interno. Seu tônus normalmente mantém o colo vesical e a uretra posterior vazios e, portanto, evita o esvaziamento da bexiga até que a pressão na porção principal se eleve acima do limiar crítico. Além da uretra posterior, a uretra passa pelo diafragma urogenital que contém camada muscular, chamada esfíncter externo da bexiga. Esse músculo é do tipo esquelético voluntário, em contraste com o músculo do corpo vesical e o colo, que são inteiramente do tipo liso. O esfíncter externo está sob controle voluntário do sistema nervoso e pode ser usado para evitar conscientemente a micção, até mesmo quando controles involuntários tentam esvaziar a bexiga.

Inervação da Bexiga O principal suprimento nervoso da bexiga é feito pelos nervos pélvicos que se conectam à medula espinhal pelo plexo sacro, principalmente, se ligando aos segmentos medulares S2 e S3 (Fig. 26-7). Os nervos pélvicos contêm fibras sensoriais e motoras. As fibras sensoriais detectam o grau de distensão da parede vesical. Os sinais intensos de distensão da uretra posterior são especialmente fortes e os principais responsáveis pelo início dos reflexos que produzem o esvaziamento da bexiga.

325

UNIDA

Néfron cortical

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Figura

26-6 Anatomia da bexiga em homens e mulheres.

Músculo detrusor

Ureteres

Aberturas ureterais Esfíncter interno —

Trígono Próstata

Diafragma urogenital (incluindo o esfíncter externo) Uretra ---------------

Glândulas bulbouretrais

Abertura uretral externa

Figura 26-7 Inervação da bexiga.

t U reter

Corpo Simpáticos II / V \ | X/í-

L5 S1 S2

/ S i \V\\ \Jr — - ---- ----------------- --------

S3

Parassimpáticõs^^^^ Pudendo

As fibras motoras do nervo pélvico sãofibrasparassimpáticas. Elas terminam em células ganglionares localizadas na parede da bexiga. Pequenos nervos pós-ganglionares inervam o músculo detrusor. Além dos nervos pélvicos, dois outros tipos de inervação são importantes na função vesical. Os mais importantes são as fibras motoras esqueléticas no nervo pudendo que inervam o esfíncter externo da bexiga. São fibras somáticas e inervam e controlam o músculo esquelético 326

V^Vv/

v ) i \\\ \>r \ -i

Trígono Colo vesical (uretra posterior) Esfíncter externo

voluntário do esfíncter externo. A bexiga recebe também inervação simpática das cadeias simpáticas pelos nervos hipogástricos, conectados em sua maioria com o segmento L2 da medula espinhal. Essas fibras simpáticas estimulam principalmente os vasos sanguíneos e têm pouca relação com a contração vesical. Algumas fibras nervosas sensoriais também passam pelos nervos simpáticos e podem ser importantes na sensação de plenitude e, em alguns casos, de dor.

Capítulo 26 Formação da Urina pelos Rins: I. Filtração Glomerular, Fluxo Sanguíneo Renal e seus Controles

A urina expelida pela bexiga tem essencialmente a mesma composição do líquido que sai dos duetos coletores; não existem alterações significativas na composição da urina que flui pelos cálices renais e ureteres até a bexiga. O fluxo de urina dos duetos coletores para o interior dos cálices renais os distende e aumenta sua inerente atividade marca-passo. Com isso, são desencadeadas contrações peristálticas que se difundem para a pelve renal e ao longo do ureter, propelindo a urina da pelve renal em direção à bexiga. Nos adultos, os ureteres têm comprimento de 25 a 35 centímetros (10 a 14 polegadas). As paredes dos ureteres contêm músculo liso, inervado por fibras simpáticas e parassimpáticas, assim como por plexos intramurais de neurônios e fibras nervosas que se estendem ao longo de todo o ureter. Como ocorre com outras musculaturas lisas viscerais, as contrações peristálticas ao ureter são aumentadas pela estimulação parassimpática e inibidas pela estimulação simpática. Os ureteres penetram na bexiga pelo músculo detrusor na região do trígono vesical, como mostrado na Figura 26-6. Normalmente, os ureteres percorrem obliquamente vários centímetros pela parede vesical. O tônus normal do músculo detrusor comprime a parte do ureter inserida na parede vesical, evitando o refluxo de urina da bexiga quando ocorre aumento da pressão intravesical durante a micção ou compressão vesical. Cada onda peristáltica ao longo do ureter aumenta a pressão no interior do próprio ureter de forma que a região que passa através da parede vesical se abre, permitindo fluxo de urina para o interior da bexiga. Em algumas pessoas, a distância na qual o ureter percorre pelo interior da parede vesical é menor que o normal, de forma que a contração da bexiga durante a micção nem sempre leva à oclusão completa do ureter. Como resultado, parte da urina na bexiga é propelida de volta ao ureter, condição chamada de refluxo vesicoure- teral. Esse refluxo pode levar ao aumento do calibre dos ureteres e, se for grave, também pode aumentar a pressão nos cálices renais e estruturas da medula renal, causando danos a essas regiões.

Enchimento da Bexiga e Tônus da Parede Vesical; o Cistometrograma A Figura 26-8 mostra as variações aproximadas da pressão intravesical com o enchimento da bexiga com urina. Quando não há urina no interior da bexiga, a pressão intravesical é de cerca de 0, mas, após o enchimento com 30 a 50 mililitros de urina, a pressão se eleva para 5 a 10 centímetros de água. Urina adicional — 200 a 300 mililitros — pode se acumular, originando apenas pequena elevação da pressão; esse nível constante de pressão é gerado pelo tônus intrínseco da própria parede vesical. Além de 300 a 400 mililitros, o acúmulo de mais urina na bexiga causa maior elevação na pressão. Aumentos rápidos e periódicos da pressão, durando poucos segundos a mais de 1 minuto, se sobrepõem às variações do tônus. Os picos de pressão podem elevar a pressão por apenas poucos centímetros de água, ou em mais de 100 centímetros de água. Esses picos pressóricos são chamados ondas de micção no cistometrograma e são causados pelo reflexo da micção.

Reflexo da Micção Referindo-se ainda à Figura 26-8, nota-se que, conforme a bexiga se enche, muitas contrações de micção se sobrepõem ao tônus basal e começam a aparecer, como mostrado pelos picos pontilhados. Elas são o resultado de reflexo de estiramento iniciado pelos receptores sen- soriais de estiramento na parede vesical. Esses receptores estão presentes principalmente na uretra posterior, quando esta área começa a ser preenchida com urina nas pressões vesicais mais altas. Os sinais sensoriais dos receptores de estiramento da bexiga são conduzidos aos segmentos sacrais da medula pelos nervos pélvicos-, por reflexo, o sinal volta à bexiga pelas fibras nervosas parassimpáticas pelos mesmos nervos pélvicos. Quando a bexiga está apenas parcialmente cheia, essas contrações de micção geralmente desaparecem de modo

A Sensação de Dor nos Ureteres e o Reflexo Ureterorrenal. Os ureteres são bem supridos com fibras nervosas para a dor. Quando o ureter é obstruído (p. ex., por cálculo ureteral), ocorrem constrições reflexas intensas associadas à dor muito intensa. Os impulsos da dor também causam reflexo simpático nos rins que levam à constrição das arteríolas renais, diminuindo dessa forma o volume de urina produzido pelos rins. Esse efeito é chamado reflexo ureterorrenal e é importante para evitar o fluxo excessivo de líquido para o interior da pelve renal quando o ureter está obstruído.

Figura 26-8 Cistometrograma normal mostrando também ondas de pressão aguda (picos tracejados) causadas pelos reflexos da micção. 327

UNIDA

Transporte da Urina do Rim à Bexiga pelos Ureteres

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

espontâneo após fração de minuto. Isso ocorre pelo relaxamento do músculo detrusor que leva também à diminuição da pressão para a linha de base. Conforme a bexiga se enche, os reflexos de micção ficam mais frequentes e causam maiores contrações do músculo detrusor. Uma vez iniciado o reflexo da micção, pode-se considerá-lo “autorregenerativo”. Isto é, a contração inicial da bexiga ativa a geração de mais estímulos sensoriais pelos receptores de estiramento da parede da bexiga e da uretra posterior. Isso leva a aumento reflexo da contração da bexiga; assim, o ciclo se repete continuamente até que a bexiga tenha alcançado alto grau de contração. Após alguns segundos a mais de 1 minuto, o reflexo autorregenerativo começa a fatigar e o ciclo regenerativo do reflexo da micção se interrompe, permitindo que a bexiga relaxe. O reflexo da micção é ciclo único completo com (1) aumento rápido e progressivo da pressão, (2) período de pressão sustentada e (3) retorno da pressão ao tônus basal da bexiga. Com a ocorrência do reflexo de micção, mesmo que não esvazie por completo a bexiga, em geral os elementos nervosos desse reflexo permanecem inibidos por alguns minutos a mais de 1 hora antes que outro reflexo da micção ocorra. Conforme a bexiga fique cada vez mais cheia, o reflexo da micção passa a ocorrer de forma cada vez mais frequente e mais eficaz. Quando o reflexo da micção se torna suficiente para esvaziar a bexiga, ele produz outro reflexo para relaxar o esfíncter externo através dos nervos pudendos. Caso este reflexo de relaxamento do esfíncter externo seja mais potente do que sua inibição voluntária, a micção ocorre. Caso contrário, a micção não ocorrerá até que a bexiga se encha mais e o reflexo da micção se torne suficiente para sobrepujar a inibição voluntária.

A micção voluntária é em geral iniciada da seguinte maneira: primeiro, o indivíduo voluntariamente contrai a musculatura abdominal, o que aumenta a pressão na bexiga e permite que quantidade extra de urina, pelo aumento de pressão, entre no colo vesical e na uretra posterior, distendendo suas paredes. Isso estimula os receptores de estiramento e desencadeia o reflexo da micção, inibindo simultaneamente o esfíncter uretral externo. De forma geral, toda a urina é esvaziada, restando resíduo pós-miccional raramente maior que 5 a 10 mililitros. Anormalidades da Micção Bexiga Atônica e Incontinência Causada pela Destruição das Fibras Nervosas Sensoriais. A contração pelo reflexo da micção não pode ocorrer se fibras nervosas sensoriais da bexiga para a medula espinhal forem destruídas, impedindo desse modo a transmissão dos sinais de estiramento da bexiga. Quando isso acontece, a pessoa perde o controle vesical, apesar das fibras eferentes que se originam da medula para a bexiga e das conexões neurogênicas estarem intactas no cérebro. Em vez do esvaziamento periódico, a bexiga se enche até atingir a capacidade máxima, quando começam a ser liberadas algumas gotas pela uretra. Isso é chamado de

incontinência de superenchimento. Causa comum de bexiga atônica é a lesão por esmaga- mento na região sacral da medula espinhal. Certas doenças também podem causar lesão às fibras nervosas da raiz dorsal que entram na medula. Por exemplo, a sífilis pode causar fibrose constritiva ao redor das fibras nervosas da raiz dorsal, destruindo-as. Essa condição é chamada de tabes dorsalis, e a condição vesical resultante é denominada bexiga tabética.

Bexiga Automática Causada pela Lesão da Medula Espinhal Acima da Região Sacral. Caso a

1. Os centros superiores mantêm o reflexo da micção

medula espinhal seja lesada acima da região sacral, e os segmentos sacrais medulares permanecerem intactos, os reflexos da micção ainda podem ocorrer. Entretanto, eles não serão mais controlados pelo encéfalo. Durante os primeiros dias a semanas após a lesão medular ter ocorrido, os reflexos da micção são suprimidos por causa do estado de “choque espinhal” causado pela perda súbita dos impulsos facilitadores, provenientes do tronco cerebral e do encéfalo. No entanto, caso a bexiga seja esvaziada periodicamente por cateterização para evitar lesão vesical por demasiado estiramento, a excitabilidade do reflexo da micção aumenta gradativamente até que o reflexo retorne; então, o esvaziamento vesical periódico (não anunciado) ocorre. Alguns pacientes ainda podem controlar a micção nessa condição pela estimulação da pele (arranhando ou fazendo cócegas) na região genital, o que algumas vezes origina o reflexo da micção.

parcialmente inibido, exceto quando se tem vontade de urinar. 2. Os centros superiores podem evitar a micção, até mesmo quando o reflexo da micção está presente, pela contração tônica do esfíncter vesical externo, até o momento conveniente para o esvaziamento. 3. No momento da micção, os centros corticais podem auxiliar os centros sacrais a iniciar o reflexo de micção e, ao mesmo tempo, inibir o esfíncter vesical externo, de forma que a micção ocorra.

anormalidade da micção é a chamada bexiga neurogênica não inibida que resulta em micção frequente e relativamente descontrolada. Essa condição se origina de lesão parcial da medula espinhal ou do tronco cerebral que interrompe a maior parte dos sinais inibitórios. Como consequência, os impulsos facilitadores que continuam passando pela medula mantêm os centros sacrais tão excitáveis que até mesmo pequena quantidade de urina origina reflexo da micção incontrolável, dessa forma promovendo micções frequentes.

Facilitação ou Inibição da Micção pelo Encéfalo O reflexo da micção é reflexo espinhal totalmente autônomo, mas pode ser inibido ou facilitado pelos centros cerebrais. Esses centros incluem (1) potentes centros facilitadores e inibitórios no tronco cerebral, localizados principalmente na ponte e (2) vários centros localizados no córtex cerebral que são principalmente inibitórios, mas podem se tornar excitatórios. O reflexo da micção é a causa básica da micção, mas os centros superiores normalmente exercem o controle final da micção como se segue:

328

Bexiga Neurogênica não Inibida Causada pela Perda dos Sinais Inibitórios do Encéfalo. Outra

Capítulo 26 Formação da Urina pelos Rins: I. Filtração Glomerular, Fluxo Sanguíneo Renal e seus Controles

As intensidades com que as diferentes substâncias são excretadas na urina representam a soma de três processos renais, mostrados na Figura 26-9: (1) filtração glomerular, (2) reabsorção de substâncias dos túbulos renais para o sangue e (3) secreção de substâncias do sangue para os túbulos renais. Matematicamente isto pode ser expresso por: Intensidade de excreção urinária = Intensidade de filtração Intensidade de reabsorção + Taxa de secreção A formação da urina começa quando grande quantidade de líquido praticamente sem proteínas é filtrada dos capilares glomerulares para o interior da cápsula de Bowman. A maior parte das substâncias no plasma, exceto as proteínas, é livremente filtrada, de forma que a concentração dessas substâncias no filtrado glomerular da cápsula de Bowman é a mesma do plasma. Conforme o líquido filtrado sai da cápsula de Bowman e flui pelos túbulos, é modificado pela reabsorção de água e solutos específicos, de volta para os capilares peritubulares ou pela secreção de outras substâncias dos capilares peritubulares para os túbulos. A Figura 26-10 mostra a depuração renal de quatro substâncias hipotéticas. A substância, mostrada no painel A, é livremente filtrada pelos capilares glomerula-

res, mas não é reabsorvida e nem tampouco secretada. Portanto, a intensidade da excreção é igual à intensidade com que foi filtrada. Certas substâncias indesejáveis no corpo, tais como a creatinina, são depuradas pelos rins dessa maneira, permitindo a excreção de praticamente todo o filtrado. No painel B, a substância é livremente filtrada, mas também é parcialmente reabsorvida pelos túbulos de volta para a corrente sanguínea. Portanto, a intensidade da excreção urinária é menor que a da filtração pelos capilares glomerulares. Neste caso, a intensidade da excreção é calculada como a intensidade da filtração menos a da reabsorção. Isto é típico para muitos eletrólitos corporais, como os íons sódio e cloreto. No painel C, a substância é livremente filtrada pelos capilares glomerulares, mas não é excretada na urina porque toda a substância filtrada é reabsorvida pelos túbulos de volta para a corrente sanguínea. Esse padrão ocorre para algumas substâncias nutricionais que estão presentes no sangue, como aminoácidos e glicose. Esse tipo de depuração permite a conservação dessas substâncias nos líquidos corporais.

Apenas filtração

Filtração, reabsorção parcial

Filtração, reabsorção completa

Filtração, secreção

Arteríola eferente

Arteríola aferente

[

1. Filtração 2. Reabsorção 3. Secreção 4. Excreção

Capilares glomerulares

Cápsula de Bowman

Capilares peritubulares

Veia renal

V

Excreção urinária

Excreção = Filtração - Reabsorção + Secreção Figura 26-9 Processos renais básicos que determinam a composição da urina. A taxa de excreção urinária de uma substância é igual à taxa na qual a substância é filtrada pelo glomérulo menos a taxa de reabsorção mais a taxa na qual é secretada pelo sangue capilar peritubular nos túbulos.

Figura

26-10 Depuração renal de quatro substâncias hipotéticas. A, A substância é livremente filtrada, mas não reabsorvida. B, A substância é livremente filtrada, mas parte da carga filtrada é reabsorvida de volta ao sangue. C, A substância é livremente filtrada, mas não é excretada na urina porque toda a quantidade filtrada é reabsorvida dos túbulos para o sangue. D, A substância é livremente filtrada, não é reabsorvida e é secretada do sangue capilar peritubular para os túbulos renais. 329

UNIDA

A Formação da Urina Resulta da Filtração Glomerular, Reabsorção Tubular e Secreção Tubular

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

A substância no painel D é livremente filtrada pelos capilares glomerulares, não sendo reabsorvida, mas quantidades adicionais dessa substância são secretadas do sangue capilar peritubular para os túbulos renais. Esse padrão frequentemente ocorre com os ácidos e as bases orgânicos e permite que essas substâncias sejam rapidamente retiradas do sangue para serem excretadas em grande quantidade na urina. A intensidade da excreção, nesse caso, é calculada como a intensidade da filtração mais a de secreção tubular. Para cada substância plasmática, ocorre combinação de filtração, reabsorção e secreção. A intensidade com que cada substância é excretada na urina depende das intensidades relativas desses três processos renais básicos.

Filtração, Reabsorção e Secreção de Diferentes Substâncias Em geral, a reabsorção tubular é quantitativamente mais importante do que a secreção na formação da urina, mas a secreção tem papel importante na determinação das quantidades de potássio, íons hidrogênio e outras poucas substâncias que são excretadas na urina. A maioria das substâncias que devem ser retiradas do sangue, principalmente os produtos finais do metabolismo, como a ureia, creatinina, ácido úrico e uratos, é pouco reabsorvida e, portanto, excretada em grande quantidade na urina. Certos fármacos e substâncias estranhas são também pouco reabsorvidos, mas além disso são secretados do sangue para os túbulos, de forma que suas intensidades de excreção são altas. De modo oposto, eletrólitos como os íons sódio, cloreto e bicarbonato são muito reabsorvidos, e assim pequena quantidade aparece na urina. Certas substâncias nutricionais, como os aminoácidos e a glicose, são completamente reabsorvidas dos túbulos para o sangue e não aparecem na urina, mesmo que grande quantidade seja filtrada pelos capilares glomerulares. Cada um dos processos — filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular — é regulado de acordo com as necessidades corporais. Por exemplo, quando ocorre excesso de sódio no corpo, a intensidade com que o sódio é filtrado aumenta e pequena fração do sódio filtrado é reabsorvida, resultando em excreção urinária aumentada de sódio. Para a maioria das substâncias, as intensidades de filtração e de reabsorção são extremamente altas em relação às de excreção. Portanto, ajustes sutis na filtração glomerular ou na reabsorção tubular podem levar a alterações relativamente grandes da excreção renal. Por exemplo, aumento da filtração glomerular (FG) de apenas 10% (de 180 para 198 L/dia) poderia elevar o volume urinário por 13 vezes (de 1,5 para 19,5 L/dia) se a reabsorção tubular permanecesse constante. Na realidade, alterações da filtração glomerular e da reabsorção tubular geralmente agem de forma coordenada para produzir as alterações necessárias da excreção renal.

Por Que Grandes Quantidades de Solutos São Filtradas e Depois Reabsorvidas pelos Rins? Pode-se ques 330

tionar a eficiência da filtração de grande quantidade de água e de solutos e depois da reabsorção da maior parte dessas substâncias. Vantagem da alta FG é que ela permite que os rins rapidamente removam os produtos indesejáveis do corpo que dependem principalmente da filtração glomerular para sua excreção. A maioria dos produtos indesejáveis é pouco reabsorvida pelos túbulos e assim depende da elevada FG para sua remoção efetiva do corpo. Segunda vantagem da alta FG é que permite que todos os líquidos corporais sejam filtrados e processados pelo rim, muitas vezes, a cada dia. Como todo o volume plasmático é de apenas 3 litros, enquanto a FG é de cerca de 180 L/dia, todo o plasma pode ser filtrado e processado por cerca de 60 vezes a cada dia. Essa alta FG permite aos rins o controle rápido e preciso do volume e da composição dos líquidos corporais.

Filtração Glomerular — A Primeira Etapa da Formação da Urina Composição do Filtrado Glomerular A formação da urina começa com a filtração de grandes quantidades de líquido, por meio dos capilares glomerulares para a cápsula de Bowman. Como a maioria dos capilares, os capilares glomerulares são relativamente impermeáveis às proteínas, assim, o líquido filtrado (chamado de filtrado glomerular) é essencialmente livre de proteínas e desprovido de elementos celulares como as hemácias. As concentrações de outros constituintes do filtrado glomerular, incluindo a maior parte dos sais e moléculas orgânicas, são similares às concentrações no plasma. Exceções a essa generalização incluem umas poucas substâncias de baixo peso molecular, tais como cálcio e ácidos graxos, que não são livremente filtradas por estarem parcialmente ligadas às proteínas plasmáticas. Por exemplo, quase metade do cálcio e a maior parte dos ácidos graxos plasmáticos estão ligadas às proteínas plasmáticas e essa parte ligada não é filtrada pelos capilares glomerulares.

A FG Corresponde a Cerca de 20% do Fluxo Plasmático Renal Como em outros capilares, a FG é determinada pelo (1) balanço das forças hidrostáticas e coloidosmóticas, atuando através da membrana capilar e (2) o coeficiente de filtração capilar (Kf), o produto da permeabilidade e da área de superfície de filtração dos capilares. Os capilares glomerulares têm elevada intensidade de filtração, muito maior que a maioria dos outros capilares, devido à alta pressão hidrostática glomerular e ao alto Kf No humano adulto médio, a FG é de cerca de 125 mL/min, ou 180 L/ dia. A fração do fluxo plasmático renal filtrado (a fração de filtração) é, em média, de 0,2; isso significa que cerca de 20% do plasma que flui pelos rins são filtrados pelos capilares glomerulares. A fração de filtração é calculada como se segue: Fração de filtração = FG/Fluxo plasmático renal

Capítulo 26 Formação da Urina pelos Rins: I. Filtração Glomerular, Fluxo Sanguíneo Renal e seus Controles

Membrana Capilar Glomerular

Túbulo proximal

Alças capilares

Espaço de Bowman

A

Arteríola aferente

Capsula de Bowman

Arteríola eferente Poros em fenda

Epitélio Membrana basal Endotélio

B

Fenestrações

Figura 26-11 A, Ultraestrutura básica dos capilares glomerulares. B, Corte transversal da membrana capilar glomerular e seus principais componentes: endotélio capilar, membrana basal e epitélio (podócitos).

A Filtrabilidade dos Solutos É Inversamente Relacionada a seu Tamanho. A membrana capilar glomerular é mais espessa que a da maioria dos outros capilares, mas também é muito mais porosa e, portanto, filtra líquidos com mais alta intensidade. Apesar da alta intensidade da filtração, a barreira de filtração glomerular é seletiva na determinação de quais moléculas serão filtradas, com base no seu tamanho e em sua carga elétrica. A Tabela 26-1 lista o efeito do tamanho molecular sobre a filtrabilidade de diferentes moléculas. A filtrabilidade de 1,0 significa que a substância é filtrada tão livremente quanto a água; filtrabilidade de 0,75 significa que a substância é filtrada apenas 75% tão rapidamente quanto a água. Note que eletrólitos, tais como sódio e pequenos compostos orgânicos como a glicose, são livremente filtrados. Conforme o peso molecular da molécula se aproxima ao da albumina, a filtrabilidade rapidamente diminui em direção ao de zero.

Grandes Moléculas, com Carga Negativa, São Filtradas Menos Facilmente Que Moléculas com Carga Positiva com Igual Dimensão Molecular. O diâmetro molecular da proteína plasmática albumina é de apenas cerca de 6 nanômetros, enquanto se supõe que os poros da membrana glomerular tenham cerca de 8 nanômetros (80 ângstrons). No entanto, a albumina tem filtração restrita por causa da sua carga negativa e da repulsão eletros- tática exercida pelas cargas negativas dos proteoglicanos presentes na parede dos capilares glomerulares. A Figura 26-12 mostra como a carga elétrica afeta a filtração glomerular de dextrana com diferentes pesos moleculares. Dextranas são polissacarídeos que podem ser produzidas como moléculas neutras, com carga positiva ou com carga negativa. Note que para qualquer raio mole-

Tabela 26-1 Filtrabilidade de Substâncias pelos Capilares Glomerulares Baseada no Peso Molecular Substância

Peso Molecular

Filtrabilidade

Sódio

18 23

1,0 1,0

Glicose

180

1,0

Inulina

5.500

1,0

Mioglobina

17.000

0,75

Albumina

69.000

0,005

Água

331

UNIDA

A membrana capilar glomerular é semelhante à encontrada em outros capilares, exceto por ter três (em vez de duas) camadas principais: (1) o endotélio capilar, (2) a membrana basal e (3) a camada de células epiteliais {podócitos), sobre a superfície externa da membrana basal capilar (Fig. 26-11). Juntas, essas camadas compõem barreira à filtração que, apesar das três camadas, filtra diversas centenas de vezes mais água e solutos do que membrana capilar normal. Mesmo com essa alta intensidade da filtração, a membrana capilar glomerular normalmente não filtra proteínas plasmáticas. A alta intensidade da filtração pela membrana capilar glomerular é devida em parte à sua característica especial. O endotélio capilar é perfurado por milhares de pequenos orifícios chamadosfenestrações, semelhantes aos capilares fenestrados encontrados no fígado. Embora as fenestrações sejam relativamente grandes, as células endoteliais são ricamente dotadas de cargas fixas negativas que impedem a passagem das proteínas plasmáticas. Revestindo o endotélio, está a membrana basal que consiste em trama de colágeno e fibrilas proteoglicanas com grandes espaços, pelos quais grande quantidade de água e de pequenos solutos pode ser filtrada. A membrana basal evita de modo eficiente a filtração das proteínas plasmáticas, em parte devido a fortes cargas elétricas negativas associadas aos proteoglicanos. A última parte da membrana glomerular é a camada de células epiteliais que recobre a superfície externa do glomérulo. Essas células não são contínuas, mas têm lon-

gos processos semelhantes a pés (podócitos) que revestem a superfície externa dos capilares (Fig. 26-11). Os podócitos são separados por lacunas, chamadas fendas de fdtração, pelas quais o filtrado glomerular se desloca. As células epiteliais, que também contêm cargas negativas, criam restrições adicionais para a filtração das proteínas plasmáticas. Assim, todas as camadas da parede capilar glomerular representam barreiras à filtração das proteínas do plasma.

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

cápsula de Bowman (18 mmHg) Figura 26-12 Efeito do tamanho e carga elétrica da dextrana sobre a sua filtrabilidade pelos capilares glomerulares. Um valor de 1,0 indica que a substância é filtrada tão livremente quanto a água, enquanto um valor de 0 indica que ela não é filtrada. Dextranas são polissacarídeos que podem ser manufaturados como moléculas neutras ou com cargas positivas ou negativas e com variados pesos moleculares.

cular moléculas com carga positiva são filtradas muito mais rapidamente do que as moléculas com carga negativa. Polímeros neutros também são filtrados mais prontamente que polímeros com carga negativa, com peso molecular igual. A razão para essas diferenças da filtrabilidade é que as cargas negativas da membrana basal e dos podócitos são meio importante para restringir a passagem de grandes moléculas com carga negativa, incluindo as proteínas plasmáticas. Em certas doenças renais, as cargas negativas, na membrana basal, são perdidas até mesmo antes que ocorram alterações histológicas dignas de nota, condição referida como nefropatia com alteração mínima. Como resultado dessa perda das cargas negativas nas membranas basais, algumas das proteínas, com baixo peso molecular, especialmente a albumina, são filtradas e aparecem na urina, condição conhecida como proteinúria ou albuminúria.

Determinantes da FG A FG é determinada (1) pela soma das forças hidrostáti- cas e coloidosmóticas através da membrana glomerular que fornecem a pressão efetiva de fdtração e (2) pelo coeficiente de filtração capilar glomerular Kf Expressa matematicamente, a FG é igual ao produto de Kf pela pressão líquida de filtração: FG = Kf x Pressão líquida de filtração

A pressão efetiva de filtração representa a soma das forças hidrostáticas e coloidosmóticas que favorecem ou se opõem à filtração através dos capilares glomerulares (Fig. 26-13). Essas forças incluem (1) a pressão hidrostática, nos capilares glomerulares (pressão hidrostática glomerular, PG) que promove a filtração; (2) a pressão hidrostática na cápsula de Bowman (PB), por fora dos capi 332

Pressão líquida de filtração (10 mmHg)

Pressão hidrostática glomerular (60 mmHg)

Pressão na cápsula de Bowman (18 mmHg)

Pressão oncótica glomerular (32 mmHg)

Figura 26-13 Resumo das forças que causam filtração pelos capilares glomerulares. Os valores mostrados são estimados para humanos saudáveis.

lares que se opõe à filtração; (3) a pressão coloidosmótica das proteínas plasmáticas (nG) que se opõe à filtração; e (4) a pressão coloidosmótica das proteínas na cápsula de Bowman (nB) que promove a filtração. (Sob condições normais, a concentração de proteínas, no filtrado glomerular é tão baixa que a pressão coloidosmótica do líquido, na cápsula de Bowman, é considerada nula.) Portanto, a FG pode ser expressa como: FG = Kfx(Pc-PB-7Cc + 7CB) Embora os valores normais para os determinantes da FG não tenham sido medidos diretamente em humanos, eles foram estimados em animais como cães e ratos. Com base nos resultados em animais, as forças normais aproximadas que favorecem e se opõem à filtração glomerular nos humanos são as seguintes (Fig. 26-13): Forças Favoráveis à Filtração (mmHg) Pressão hidrostática glomerular Pressão coloidosmótica na cápsula de Bowman

60 0

Forças Que se Opõem à Filtração (mmHg) Pressão hidrostática na cápsula de Bowman

18

Pressão coloidosmótica nos capilares glomerulares 32

Pressão efetiva de filtração = 60-18 -32 = +10 mmHg

Alguns desses valores podem ser substancialmente alterados em diferentes condições fisiológicas, enquanto outros são alterados principalmente em estados patológicos, como discutido adiante.

O Aumento no Coeficiente de Filtração Capilar Glomerular Eleva a FG O I 4 FG

Causas Fisiológicas/Fisiopatológicas Doença renal, diabetes melito, hipertensão

T PB -» 4 FG

Obstrução do trato urinário (p. ex., cálculos renais)

t nr -> 4 FG

4 Fluxo sanguíneo renal, proteínas plasmáticas aumentadas

4 Pc -> 4 FG 4 Ap -> 4 Pc

4 Rc -> 4 Pr tG

T R, -> 4 Pr

AG

4 Pressão arterial (tem apenas um pequeno efeito devido à autorregulação) 4 Angiotensina II (drogas que bloqueiam a formação da angiotensina II) T Atividade simpática, hormônios vasoconstritores (p. ex., norepinefrina, endotelina)

*Mudanças contrárias nos determinantes geralmente aumentam a FC. Kf coeficiente de filtração glomerular; P , pressão hidrostática da cápsula de Bowman; nc, pressão osmótica coloidal capilar glomerular; Pc, pressão hidrostática capilar glomerular; pressão arterial sistêmica; Re, resistência arteriolar eferente; RA< resistência arteriolar aferente.

mecanismos que regulam o fluxo sanguíneo renal estão intimamente ligados ao controle da FG e das funções excretoras dos rins.

Fluxo Sanguíneo Renal e Consumo de Oxigênio Com base no peso por grama, os rins normalmente consomem duas vezes mais oxigênio que o cérebro, mas têm o fluxo sanguíneo quase sete vezes maior. Assim, o oxigênio fornecido aos rins excede em muito suas necessidades metabólicas, e a extração arteriovenosa de oxigênio é relativamente baixa, comparada com a da maioria dos tecidos. Grande fração do oxigênio consumido pelos rins está relacionada à alta intensidade de reabsorção ativa do sódio pelos túbulos renais. Caso o fluxo sanguíneo renal e a FG sejam reduzidos e menos sódio seja filtrado, ocorrerá diminuição da reabsorção de sódio e do oxigênio consumido. Portanto, o consumo de oxigênio renal varia proporcionalmente à reabsorção de sódio nos túbulos renais que, por sua vez, está intimamente relacionada à FG e à intensidade do sódio filtrado (Fig. 26-16). Caso a filtração glomerular cesse completamente, a reabsorção renal de sódio também cessará e o consumo de oxigênio diminuirá para cerca de um quarto do normal. Esse consumo de oxigênio residual reflete as necessidades metabólicas básicas das células renais.

Determinantes do Fluxo Sanguíneo Renal O fluxo sanguíneo renal é determinado pelo gradiente de pressão ao longo da vasculatura renal (a diferença entre

as pressões hidrostáticas na artéria renal e na veia renal) dividido pela resistência vascular renal total: (Pressão na artéria renal - Pressão na veia renal) Resistência vascular renal total

A pressão na artéria renal é aproximadamente igual à pressão arterial sistêmica, e a pressão na veia renal é, em média, de 3 a 4 mmHg na maioria das condições. Como em outros leitos vasculares, a resistência vascular total através dos rins é determinada pela soma das resistências nos segmentos vasculares individuais, incluindo as artérias, arteríolas, capilares e veias (Tabela 26-3). A maior parte da resistência vascular renal reside em três segmentos principais: artérias interlobulares, arteríolas aferentes e arteríolas eferentes. A resistência desses vasos é controlada pelo sistema nervoso simpático, vários hormônios e pelos mecanismos renais de controle local, como discutido adiante. Aumento da resistência de qualquer um desses segmentos vasculares dos rins tende a reduzir o fluxo sanguíneo renal, enquanto diminuição da resistência vascular aumenta o fluxo sanguíneo renal se as pressões na artéria e veia renal permanecerem constantes. Embora as alterações da pressão arterial tenham alguma influência sobre o fluxo sanguíneo renal os rins têm mecanismos efetivos para manter o fluxo sanguíneo renal e a FG relativamente constantes em faixa de pressão arterial entre 80 e 170 mmHg, processo chamado autorregu- lação. Essa capacidade para a autorregulação ocorre por mecanismos que são completamente intrínsecos aos rins, como discutido adiante neste capítulo.

O Fluxo Sanguíneo nos Vasa Recta da Medula Renal É Muito Baixo, Comparado ao Fluxo no Córtex Renal A parte externa do rim, o córtex renal, recebe a maior parte do fluxo sanguíneo renal. O fluxo sanguíneo para a

Reabsorção de sódio (mEq/min por 100 g de peso renal) Figura 26-16 Relação entre o consumo de oxigênio e a reabsorção de sódio em rins de cães. (Kramer K, Deetjen P: Relation of renal oxy- gen consumption to blood supply and glomerular filtration during variations of blood pressure. Pflugers Arch Physiol 271:782,1960.) 335

UNIDA

Tabela 26-2 Fatores Que Podem Diminuir a Taxa de Filtração Glomerular (FG)

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Tabela 26-3 Pressões Aproximadas e Resistências Vasculares na Circulação de um Rim Normal

Vaso

Artéria renal Artérias interlobares, arqueadas e interlobulares

Pressão no Vaso Porcentagem (mmHg) da Resistência Início

Final

Vascular Renal Total

100 - 100

100 85

==0 « 16

Arteríola aferente

85

60

~ 26

Capilares glomerulares

60 59

59

«1

18

«43

18 8

8 4

4

=4

Arteríola eferente Capilares peritubulares Veias interlobares, interlobulares e arqueadas Veia renal

« 10 «4

«0

medula renal corresponde a apenas 1% a 2% do fluxo sanguíneo renal total. O fluxo para a medula renal é suprido por parte especializada do sistema capilar peritubular, denominada vasa recta. Esses vasos entram na medula paralelamente ao ramo descendente das alças de Henle, formam várias alças em diferentes níveis da medula e retornam ao córtex, também paralelo, às alças de Henle, antes de se escoarem para o sistema venoso. Como discutido no Capítulo 28, os vasa recta têm papel importante na formação de urina concentrada pelo rim.

Controle Fisiológico da Filtração Glomerular e do Fluxo Sanguíneo Renal Os determinantes da FG mais variáveis e sujeitos ao controle fisiológico incluem a pressão hidrostática glomerular e a pressão coloidosmótica capilar glomerular. Essas variáveis, por sua vez, são influenciadas pelo sistema nervoso simpático, por hormônios e por auta- coides (substâncias vasoativas são liberadas nos rins, agindo localmente) e outros controles por feedback intrínsecos aos rins.

A Ativação do Sistema Nervoso Simpático Diminui a FC Essencialmente, todos os vasos sanguíneos renais, incluindo as arteríolas aferentes e eferentes, são ricamente inervados pelas fibras nervosas simpáticas. A forte ativação dos nervos simpáticos renais pode produzir cons- trição das arteríolas renais e diminuir o fluxo sanguíneo renal e a FG. A estimulação simpática leve ou moderada tem pouca influência no fluxo sanguíneo renal e na FG. Por exemplo, a ativação reflexa do sistema nervoso sim336

Tabela 26-4 Hormônios e Autacoides que Influenciam a Taxa de Filtração Glomerular (FG)

Hormônio ou Autacoide

Efeito na FG

Norepinefrina

1

Epinefrina

1

Endotelina Angiotensina II

i ** (previne f)

Óxido nítrico derivado do endotélio

t

Prostaglandinas

t

pático, resultante de diminuições moderadas na pressão dos barorreceptores do seio carotídeo ou receptores cardiopulmonares, tem pouca influência sobre o fluxo sanguíneo renal ou a FG. Os nervos simpáticos renais parecem ser mais importantes na redução da FG durante distúrbios graves agudos que duram de alguns minutos a algumas horas, tais como os suscitados pela reação de defesa, isquemia cerebral ou hemorragia grave. No indivíduo saudável em repouso, o tônus simpático parece ter pouca influência sobre o fluxo sanguíneo renal.

Controle Hormonal e Autacoide da Circulação Renal Existem vários hormônios e autacoides que podem influenciar a FG e o fluxo sanguíneo renal, como resumido na Tabela 26-4.

Norepinefrina, Epinefrina e Endotelina Provocam Constrição dos Vasos Sanguíneos Renais e Diminuem a FG. Os hormônios que provocam constrição das arteríolas aferentes e eferentes, causando reduções na FG e no fluxo sanguíneo renal, incluem a norepinefrina e epinefrina liberadas pela medula adrenal. Em geral, os níveis sanguíneos desses hormônios acompanham a atividade do sistema nervoso simpático; assim, a norepinefrina e a epinefrina têm pouca influência sobre a hemodinâmica renal, exceto sob condições extremas, como hemorragia grave. Outro vasoconstritor, a endotelina, é peptídeo que pode ser liberado por células endoteliais vasculares lesio- nadas dos rins, assim como por outros tecidos. O papel fisiológico desse autacoide não está completamente esclarecido. Entretanto, a endotelina pode contribuir para a hemostasia (minimizando a perda sanguínea) quando um vaso sanguíneo é cortado, o que lesiona o endoté- lio e libera este poderoso vasoconstritor. Os níveis de endotelina plasmática também estão aumentados em certas doenças associadas à lesão vascular, tais como toxemia da gravidez, insuficiência renal aguda e ure- mia crônica, e podem contribuir para a vasoconstrição renal e diminuição da FG, em algumas dessas condições fisiopatológicas.

Capítulo 26 Formação da Urina pelos Rins: I. Filtração Glomerular, Fluxo Sanguíneo Renal e seus Controles

angiotensina II pode ser considerada como hormônio circulante ou como autacoide produzido localmente, visto que é formado nos rins e na circulação. Receptores para a angiotensina II estão presentes em virtualmente todos os vasos sanguíneos dos rins. No entanto, os vasos sanguíneos pré-glomerulares, especialmente as arteríolas aferentes, aparentam estar relativamente protegidos da constrição mediada pela angiotensina II, na maioria das condições fisiológicas, associadas à ativação do sistema renina-angiotensina, tais como dieta pobre em sódio duradoura ou pressão de perfusão renal reduzida devido à estenose da artéria renal. Essa proteção se deve à liberação de vasodilatadores, especialmente óxido nítrico e prostaglandinas, que neutralizam o efeito vasoconstritor da angiotensina II nesses vasos sanguíneos. As arteríolas eferentes, no entanto, são muito sensíveis à angiotensina II. Como a angiotensina II preferencialmente ocasiona constrição das arteríolas eferentes, o aumento dos níveis de angiotensina II eleva a pressão hidrostática glomerular enquanto reduz o fluxo sanguíneo renal. Deve-se considerar que a formação aumentada de angiotensina II, em geral, ocorre em circunstâncias associadas à diminuição da pressão arterial ou de depleção volumétrica que tendem a diminuir a FG. Nessas circunstâncias, o nível aumentado de angiotensina II, ao provocar constrição das arteríolas eferentes, auxilia prevenindo as diminuições da pressão hidrostática glomerular e da FG; ao mesmo tempo, entretanto, a redução do fluxo sanguíneo renal causada pela constrição arteriolar eferente contribui para o fluxo reduzido pelos capilares peritubulares, o que, por sua vez, aumenta a reabsorção de sódio e água, como discutido no Capítulo 27. Assim, níveis aumentados de angiotensina II que ocorrem com dieta hipossódica ou com depleção de volume ajudam a preservar a FG e a excreção normal de produtos indesejáveis do metabolismo, tais como a ureia e a creatinina, que dependem da filtração glomerular para sua excreção; ao mesmo tempo, a constrição das arteríolas eferentes, induzida pela angiotensina II, aumenta a reabsorção tubular de sódio e de água, o que ajuda a restaurar o volume e a pressão sanguínea. Esse efeito da angiotensina II em auxiliar na “autorregulação” da FG é discutido em mais detalhes adiante neste capítulo.

O Óxido Nítrico Derivado do Endotélio Diminui a Resistência Vascular Renal e Aumenta a FG. Autacoide que diminui a resistência vascular renal e é liberado pelo endotélio vascular de todos os capilares do corpo é o óxido nítrico derivado do endotélio. O nível basal de produção do óxido nítrico parece ser importante para a manutenção da vasodilatação dos rins. Isso permite que os rins excretem quantidades normais de sódio e água. Portanto, a administração de fármacos que inibem a síntese normal de óxido nítrico aumenta a resistência vascular renal

e diminui a FG, diminuindo também a excreção urinária de sódio, o que pode causar aumento da pressão sanguínea. Em alguns pacientes hipertensos ou em pacientes com aterosclerose, o dano ao endotélio vascular e a produção prejudicada de óxido nítrico podem contribuir para o aumento da vasoconstrição renal e para a elevação da pressão sanguínea.

Prostaglandinas e BradicininasTendem a Aumentar a FG. Hormônios e autacoides que causam vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo renal e da FG incluem as prostaglandinas (PGE2 e PGI2) e bradicinina. Essas substâncias são discutidas no Capítulo 17. Embora esses vasodilatadores não pareçam ter importância significativa na regulação do fluxo sanguíneo renal ou da FG, em condições normais eles podem amenizar os efeitos vasocons- tritores renais dos nervos simpáticos ou da angiotensina II, especialmente os efeitos constritores sobre as arteríolas aferentes. Pela oposição da vasoconstrição das arteríolas aferentes, as prostaglandinas podem ajudar a evitar reduções excessivas na FG e no fluxo sanguíneo renal. Sob condições de estresse, tais como depleção volumétrica ou após cirurgias, a administração de anti-inflamatórios não esteroides, tais como a aspirina que inibe a síntese de prostaglandinas, pode causar reduções significativas na FG.

Autorregulação da FG e Fluxo Sanguíneo Renal Mecanismos de feedback intrínsecos dos rins normalmente mantêm o fluxo sanguíneo renal e a FG relativamente constantes, mesmo com alterações acentuadas da pressão sanguínea arterial. Esses mecanismos ainda funcionam independentes das influências sistêmicas em rins perfundidos com sangue removidos do corpo. Essa relativa constância da FG e do fluxo sanguíneo renal é conhecida como autorregulação (Fig. 26-17). A função primária da autorregulação do fluxo sanguíneo na maioria dos tecidos, excetuando-se os rins, é manter o fornecimento de oxigênio e de nutrientes em nível normal e remover os produtos indesejáveis do metabolismo, a despeito das variações da pressão arterial. Nos rins, o fluxo sanguíneo normal é muito maior do que o requerido para essas funções. A principal função da autorregulação nos rins é manter a FG relativamente constante e permitir o controle preciso da excreção renal de água e solutos. A FG normalmente permanece autorregulada (isto é, permanece relativamente constante), apesar de consideráveis flutuações da pressão arterial que ocorrem durante as atividades diárias da pessoa. Por exemplo, diminuição na pressão arterial, para de cerca de 75 mmHg, ou aumento que chegue a 160 mmHg comumente alteram a FG por menos de 10%. Em geral, o fluxo sanguíneo renal é autor- regulado em paralelo com a FG, mas a FG é mais eficientemente autorregulada em certas condições. 337

UNIDA

A Angiotensina II Preferencialmente Provoca Constrição das Arteríolas Eferentes na Maioria das Condições Fisiológicas. Poderoso vasoconstritor renal, a

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

ainda têm efeitos significativos na excreção renal de água e sódio; isto é conhecido como diurese pressórica ou natriurese pressórica e é crucial para a regulação do volume dos líquidos corporais e da pressão arterial, como discutido nos Capítulos 19 e 29.

Papel do Feedòac/r Tubuloglomerular na Autorregulação da FG

Figura 26-17 Autorregulação do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular, mas perda da autorregulação do fluxo urinário durante alterações na pressão arterial.

A Importância da Autorregulação da FG, na Prevenção de Alterações Extremas da Excreção Renal Os mecanismos autorregulatórios do rim não são perfeitos, mas evitam grandes alterações que poderiam ocorrer na FG e na excreção renal da água e solutos que de outra forma ocorreriam com variações da pressão sanguínea. Pode-se entender a importância quantitativa da autorregulação considerando-se as magnitudes relativas da filtração glomerular, reabsorção tubular e excreção renal e as alterações da excreção renal que ocorreriam sem mecanismos autorregulatórios. Normalmente, a FG é de cerca de 180 L/dia e a reabsorção tubular é de 178,5 L/dia, deixando 1,5 L/dia de líquido para ser excretado pela urina. Na ausência de autorregulação, aumento relativamente pequeno na pressão sanguínea (de 100 a 125 mmHg) poderia causar aumento semelhante de 25% na FG (de aproximadamente 180 a 225 L/dia). Caso a reabsorção tubular permanecesse constante em 178,5 L/dia, isso aumentaria o fluxo de urina para 46,5 L/dia (a diferença entre a FG e a reabsorção tubular) — aumento total na urina de mais de 30 vezes. Como o volume plasmático total é de apenas cerca de 3 litros, tal alteração depletaria rapidamente o volume sanguíneo. Na realidade, as variações da pressão arterial costumam exercer muito menos efeito sobre o volume de urina por dois motivos: (1) a autorregulação renal evita grandes alterações da FG e (2) existem mecanismos adaptativos adicionais nos túbulos renais que os permitem aumentar a intensidade da reabsorção, quando a FG se eleva, fenômeno conhecido como balanço glomerulotubular (discutido no Cap. 27). Até mesmo com esses mecanismos especiais de controle, variações da pressão arterial 338

Para realizar a função de autorregulação, os rins têm mecanismo de feedback que relaciona as mudanças na concentração de cloreto de sódio na mácula densa com o controle da resistência arteriolar renal. Esse feedback permite assegurar o fornecimento relativamente constante de cloreto de sódio ao túbulo distai e ajuda a prevenir flutuações espúrias da excreção renal que de outro modo ocorreriam. Em muitas circunstâncias, esse feedback autorregula o fluxo sanguíneo renal e em paralelo a FG. Entretanto, já que esse mecanismo é especificamente direcionado para a estabilização do fornecimento de cloreto de sódio ao túbulo distai, ocorrem momentos em que a FG é autorregulada a expensas de mudanças no fluxo sanguíneo renal, como discutido adiante. O mecanismo de feedback tubuloglomerular tem dois componentes que agem em conjunto para controlar a FG: (1) mecanismo de feedback arteriolar aferente e (2) mecanismo de feedback arteriolar eferente. Esses mecanismos de feedback dependem da disposição anatômica especial do complexo justaglomerular (Fig. 26-18). O complexo justaglomerular consiste de células da mácula densa na parte inicial do túbulo distai e de célu-

Figura

26-18 Estrutura do aparelho justaglomerular demonstrando o possível papel do feedback no controle da função do néfron.

Capítulo 26 Formação da Urina pelos Rins: I. Filtração Glomerular, Fluxo Sanguíneo Renal e seus Controles

A Diminuição da Concentração de Cloreto de Sódio na Mácula Densa Causa Dilatação das Arteríolas Aferentes e Aumento da Liberação de Renina. As células da mácula densa detectam alterações do volume que chega ao túbulo distai por meio de sinais que não são completamente entendidos. Estudos experimentais sugerem que a FG diminuída torne mais lento o fluxo na alça de Henle, causando reabsorção aumentada de íons sódio e cloreto no ramo ascendente, reduzindo por meio disso a concentração de cloreto de sódio nas células da mácula densa. Essa redução da concentração de cloreto de sódio na mácula densa desencadeia sinal que tem dois efeitos (Fig. 26-19): (1) reduz a resistência ao fluxo sanguíneo nas arteríolas aferentes, o que eleva a pressão hidrostá- tica glomerular e ajuda a retornar a FG ao normal e (2) aumenta a liberação de renina, pelas células justaglomerulares das arteríolas aferentes e eferentes que são os locais de maior estocagem da renina. A renina liberada por essas células funciona como enzima que aumenta a formação de angiotensina I que é convertida em angio\ Pressão arterial

O

Pressão hidrostática glomerular

O

T T f FG

Reabsorção proximal de NaCI

f

t

Mácula densa NaCI

Resistência arteriolar eferente

O Bloqueio da Formação de Angiotensina II Reduz a FG Durante a Hipoperfusão Renal. Como discutido antes, a ação constritora preferencial da angiotensina II sobre as arteríolas eferentes ajuda a evitar reduções graves da pressão hidrostática glomerular e na FG quando a pressão de perfu- são renal cai abaixo do normal. A administração de fárma- cos que bloqueiam a formação de angiotensina II (inibidores da enzima conversora de angiotensina) ou que bloqueiam a ação da angiotensina II (antagonistas dos receptores de angiotensina II) causa reduções maiores que o normal na FG quando a pressão arterial renal cai abaixo da normal. Portanto, complicação importante do uso desses fármacos, para tratar pacientes hipertensos, devido à estenose da artéria renal (bloqueio parcial da artéria renal) é a grave diminuição da FG que pode, em alguns casos, causar insuficiência renal aguda. No entanto, os que bloqueiam a angiotensina II podem ser agentes terapêuticos úteis em muitos pacientes com hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva e outras condições, desde que exista monitoramento que assegure a não ocorrência de diminuições graves na FG.

-------- J—

I

tensina II. Por fim, a angiotensina II contrai as arteríolas eferentes, o que aumenta a pressão hidrostática glomerular e auxilia no retorno da FG ao normal. Esses dois componentes do mecanismo de feedback tubuloglomerular operam em conjunto, por meio da estrutura anatômica especial do aparelho justaglomerular, fornecendo sinais de feedback às arteríolas aferentes e eferentes para a autorregulação eficiente da FG durante as variações da pressão arterial. Quando ambos os mecanismos estão funcionando em conjunto, a FG se altera apenas por poucos pontos percentuais, até mesmo com grandes flutuações da pressão arterial entre os limites de 75 e 160 mmHg.

. Resistência 99,9

Sódio (mEq/dia)

25.560

25.410

150

99,4

Cloreto (mEq/dia)

19.440

19.260

180

99,1

Potássio (mEq/dia)

756

664

92

87,8

Ureia (g/dia)

46,8

23,4

23,4

50

Creatinina (g/dia)

1,8

0

1,8

0

Glicose (g/dia)

tubulares para o líquido intersticial renal e, posteriormente, (2) através da membrana dos capilares peritu- bulares, retornar ao sangue (Fig. 27-1). Dessa forma, a reabsorção de água e de solutos inclui uma série de etapas de transporte. A reabsorção, através do epitélio tubular, para o líquido intersticial inclui transporte ativo ou passivo pelos mesmos mecanismos básicos, discutidos no Capítulo 4, para o transporte através de outras membranas do corpo. Por exemplo, água e solutos podem ser transportados, tanto através das próprias membranas celulares (via transcelular) quanto através dos espaços juncionais entre as junções celulares (viaparacelular). A seguir, após a absorção, através das células epiteliais tubulares, para o líquido intersticial, a água e os solutos são transportados pelo restante do caminho através das paredes dos capilares peritubulares, para o sangue, por ultrafiltração (bulk flow) que é mediada por forças hidrostáticas e coloidos- móticas. Os capilares peritubulares têm comportamento bem parecido com o das extremidades venosas da maioria dos outros capilares, pois neles existe força efetiva de reabsorção, que move o líquido e os solutos do interstício para o sangue.

Transporte Ativo O transporte ativo pode mover o soluto contra gradiente eletroquímico e requer energia derivada do metabolismo. O transporte que é acoplado diretamente à fonte de energia, como, por exemplo, a hidrólise de trifosfato de ade- nosina (ATP), é denominado transporte ativo primário. Bom exemplo disso é a bomba sódio-potássio ATPase que funciona ao longo da maior parte do túbulo renal. O transporte que é acoplado indiretamente à fonte de energia, como, por exemplo, a fornecida por gradiente iônico, é chamado transporte ativo secundário. A reabsorção de glicose pelo túbulo renal é exemplo de transporte ativo secundário. Embora os solutos possam ser reabsorvi- dos pelo túbulo, por mecanismos ativos e/ou passivos, a água é sempre reabsorvida por mecanismo físico passivo (não ativo) denominado osmose, o que significa difusão da água de região de baixa concentração de soluto (alta concentração de água) para uma de alta concentração de soluto (baixa concentração de água).

342

Capilar peritubular

Células tubulares Lúmen

Via paracelular Via transcelular

Solutos

REABSORÇÃO

EXCREÇÃO

~~r~ Figura 27-1 Reabsorção de água e solutos filtrados, do lúmen

tubular através das células epiteliais tubulares, interstício renal e de volta ao sangue. Os solutos são transportados através das células (via transcelular) por difusão passiva ou transporte ativo, ou entre as células (via paracelular) por difusão. A água é transportada através das células e por entre as células tubulares por osmose. O transporte de água e solutos do líquido intersticial para os capilares peritubulares ocorre por ultrafiltração (bulkflow).

Os Solutos Podem Ser Transportados através das Células Epiteliais ou por Entre as Células. As células tubulares renais, como outras células epiteliais, são mantidas unidas por junções oclusivas. Os espaços intercelulares laterais se situam atrás das junções oclusivas e separam as células epiteliais tubulares. Os solutos podem ser reabsorvidos ou secretados através das células pela via transcelular, ou por entre as células movendo-se através das junções oclusivas e dos espaços intercelulares pela via paracelular. O sódio é substância que se move por ambas as vias, embora a maior parte do sódio seja transportada pela via transcelular. Em alguns segmentos do néfron, especialmente o túbulo proximal, a água também é reabsorvida pela via paracelular, e substâncias dissolvidas na água, principalmente íons potássio, magnésio e cloreto, são transportadas com o líquido reabsorvido entre as células.

Capítulo 27

A importância especial do transporte ativo primário é que ele pode mover solutos contra seu gradiente eletro químico. A energia para esse transporte ativo vem da hidrólise de ATP, por meio da ATPase ligada à membrana; a ATPase também é componente do mecanismo transportador que liga e move solutos através das membranas celulares. Os transportadores ativos primários conhecidos nos rins incluem a sódio-potássio ATPase, a hidrogênio ATPase, a hidrogênio-potássio ATPase e a cálcio A TPase. Bom exemplo de sistema de transporte ativo primário é a reabsorção de íons sódio através da membrana tubular proximal, mostrado na Figura 27-2. Nos lados basola- terais da célula epitelial tubular, a membrana celular tem extenso sistema de sódio-potássio ATPase que hidrolisa ATP e usa a energia liberada para transportar íons sódio para fora da célula em direção ao interstício. Ao mesmo tempo, o potássio é transportado do interstício para o interior da célula. A operação dessa bomba iônica mantém concentrações intracelulares baixas de sódio e altas de potássio, e cria carga efetiva negativa de cerca de -70 milivolts dentro da célula. Esse bombeamento ativo do sódio para fora da célula, através da membrana basolate- ral da célula, favorece a difusão passiva de sódio através da membrana luminal da célula, do lúmen tubular para dentro da célula, por duas razões: (1) Existe gradiente de concentração que favorece a difusão de sódio para dentro da célula, pois a concentração intracelular de sódio é baixa (12 mEq/L) e a concentração de sódio do líquido

tubular é elevada (140 mEq/L). (2) O potencial intracelular negativo de -70 milivolts atrai os íons sódio positivos do lúmen tubular para dentro da célula. A reabsorção ativa de sódio pela sódio-potássio ATPase ocorre na maioria dos segmentos do túbulo. Em certas partes do néfron, existe provisão adicional para a movimentação de grandes quantidades de sódio presentes dentro da célula. No túbulo proximal existe também a extensa borda em escova no lado luminal da membrana (o lado que está para o lúmen tubular), que multiplica a área da superfície por cerca de 20 vezes. Existem também proteínas transportadoras de sódio que se ligam aos íons sódio na superfície luminal da membrana e os liberam dentro da célula, provendo difusão facilitada de sódio através da membrana para dentro da célula. Essas proteínas transportadoras de sódio também são importantes para o transporte ativo secundário de outras substâncias, como glicose e aminoáci- dos, discutidos adiante. Dessa forma, a reabsorção resultante dos íons sódio, do lúmen tubular de volta para o sangue, envolve pelo menos três etapas:

1. O sódio se difunde através da membrana luminal (também chamada de membrana apicat) para dentro da célula a favor do gradiente eletroquímico estabelecido pela bomba sódio-potássio ATPase, na porção basolateral da membrana. 2. O sódio é transportado, através da membrana basolateral, contra o gradiente eletroquímico pela bomba sódio-potássio ATPase. 3. Sódio, água e outras substâncias são reabsorvidos do líquido intersticial para os capilares peritubulares por ultrafiltração, processo passivo movido pelos gradientes de pressão hidrostática e coloidosmótica.

Reabsorção Ativa Secundária através da Membrana Tubular. No transporte ativo secundário,

Figura 27-2 Mecanismo básico para transporte ativo de sódio

através da célula epitelial tubular. A bomba de sódio-potássio transporta sódio do interior da célula através da membrana basolateral, criando baixa concentração intracelular de sódio e potencial elétrico intracelular negativo. A baixa concentração intracelular de sódio e o potencial elétrico negativo fazem com que os íons sódio se difundam do lúmen tubular para a célula, através da borda em escova.

duas ou mais substâncias interagem com uma proteína específica de membrana (molécula transportadora) e são ambas transportadas através da membrana. Uma vez que uma das substâncias (p. ex., sódio) se difunde por seu gradiente eletroquímico, a energia liberada é utilizada para mover outra substância (p. ex., glicose) contra seu gradiente eletroquímico. Dessa forma, o transporte ativo secundário não necessita de energia diretamente do ATP ou de outras fontes com fosfato de alta energia. Em vez disso, a fonte direta de energia é liberada pela difusão facilitada simultânea de outra substância transportada a favor de seu gradiente eletroquímico. A Figura 27-3 mostra o transporte ativo secundário de glicose e aminoácidos no túbulo proximal. Em ambos os casos, a proteína transportadora específica, na borda em escova, se combina com o íon sódio e uma molécula de aminoácido ou de glicose ao mesmo tempo. Esses mecanismos de transporte são tão eficientes que removem quase toda a glicose e os aminoácidos do lúmen tubular. Após a entrada na célula, glicose e aminoácidos saem 343

UNIDA

O Transporte Ativo Primário através da Membrana Tubular Está Ligado à Hidrólise de ATP.

Formação da Urina pelos Rins: II. Reabsorção e Secreção Tubulares

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Líquido intersticial

Células tubulares

Lúmen tubular

luminal. Dessa forma, essa reabsorção de glicose é denominada “transporte ativo secundário” porque a própria glicose é reabsorvida, de forma ativa, contra seu gradiente químico, mas é “secundária” em relação ao transporte ativo primário de sódio. Outro ponto importante é que substância é submetida a transporte “ativo” quando, pelo menos, uma das etapas da reabsorção envolve transporte ativo primário ou secundário, muito embora outras etapas, no processo de reabsorção, possam ser passivas. Para a reabsorção de glicose, o transporte ativo secundário ocorre na membrana luminal, mas a difusão facilitada passiva ocorre na membrana basolateral, e a captação passiva por ultrafiltração ocorre nos capilares peritubulares.

Secreção Ativa Secundária nos Túbulos. Algumas

Figura 27-3 Mecanismos de transporte ativo secundário. A

célula superior mostra o cotransporte de glicose e de aminoácidos juntamente com íons sódio, através do lado apical das células epiteliais tubulares, seguido por difusão facilitada, através das membranas basolaterais. A célula inferior mostra o contratransporte de íons hidrogênio do interior da célula através da membrana apical e para dentro do lúmen tubular; o movimento de íons sódio para a célula, a favor do gradiente eletroquímico estabelecido pela bomba sódio-potássio na membrana basolateral, fornece energia para o transporte dos íons hidrogênio da célula para o lúmen tubular. GLUT, transportador de glicose; NHE, trocador de sódio- hidrogênio; SGLT, cotransportador de sódio-glicose.

através das membranas basolaterais por difusão, movidos pelas concentrações elevadas de glicose e aminoá- cido na célula, facilitada por proteínas transportadoras específicas. Cotransportadores de sódio eglicose (SGLT2 e SGLT1) ficam localizados na borda em escova das células tubulares proximais e levam a glicose para o citoplasma celular, contra seu gradiente e concentração, como descrito antes. Cerca de 90% da glicose filtrada são reabsorvidos pelo SGLT2 na parte inicial do tubo coletor (segmento Sl) e os 10% residuais são transportados pelo SGLT1 nos segmentos finais do túbulo coletor. Na parte basolateral da membrana, a glicose se difunde para fora da célula nos espaços intersticiais, com ajuda de transportadores de glicose GLUT2, no segmento Sl, e GLUT1, no segmento S3 final do túbulo proximal. Embora o transporte de glicose contra seu gradiente químico não use diretamente o ATP, a reabsorção de glicose depende da energia consumida pela bomba sódiopotássio ATPase na membrana basolateral. Por causa da atividade dessa bomba, é mantido o gradiente eletroquímico para difusão facilitada de sódio através da membrana luminal, e é essa difusão dissipativa de sódio para o interior da célula que fornece a energia para o transporte ativo simultâneo de glicose, através da membrana 344

substâncias são secretadas nos túbulos por transporte ativo secundário. Isso envolve, frequentemente, o contratransporte da substância com íons sódio. No contratransporte, a energia liberada do movimento dissipativo de uma das substâncias (p. ex., íons sódio) permite o movimento ativo da segunda substância, na direção oposta. Exemplo de contratransporte, mostrado na Figura 273, é a secreção ativa de íons hidrogênio acoplada à reabsorção de sódio, na membrana luminal do túbulo proximal. Neste caso, a entrada de sódio na célula está acoplada à extrusão de hidrogênio da célula por contratransporte sódio-hidrogênio. Este transporte é mediado por proteína específica (trocador de sódio-hidrogênio) na borda em escova da membrana luminal. Quando o sódio é transportado para o interior da célula, os íons hidrogênio são forçados para fora, na direção oposta, para o lúmen tubular. Os princípios básicos dos transportes ativos primário e secundário são discutidos com mais detalhes no Capítulo 4.

Pinocitose — Um Mecanismo de Transporte Ativo para Reabsorção de Proteínas. Algumas porções do túbulo, especialmente o túbulo proximal, reabsorvem moléculas grandes, como proteínas, por pinocitose. Nesse processo, a proteína se adere à borda em escova da membrana luminal e, então, essa porção da membrana se invagina para o interior da célula, até que esteja completamente envolvida e destacada e seja formada vesícula contendo a proteína. Uma vez dentro da célula, a proteína é digerida em seus aminoácidos constituintes, que são reabsorvidos, através da membrana basolateral, para o líquido intersticial. Como a pinocitose requer energia, é considerada forma de transporte ativo.

Transporte Máximo para Substâncias Que São Reabsorvidas Ativamente. Para a maioria das substâncias reabsorvidas ou secretadas ativamente, existe limite para a intensidade com que o soluto pode ser transportado, frequentemente denominado transporte máximo. Esse limite é devido à saturação dos sistemas específicos de transporte envolvidos, quando a quantidade de soluto

Capítulo 27 Formação da Urina pelos Rins: II. Reabsorção e Secreção Tubulares

máximo para glicose, e alguns dos néfrons, portanto, começam a excretar glicose antes que outros tenham alcançado seu transporte máximo. O transporte máximo global para os rins, que normalmente é cerca de 375 mg/ min, é alcançado quando todos os néfrons já atingiram sua capacidade máxima para reabsorver glicose. A glicose plasmática de pessoa saudável quase nunca se torna suficientemente alta a ponto de causar excreção de glicose na urina, mesmo após refeição. No entanto, no diabetes mellitus não controlado, a glicose plasmática pode atingir níveis elevados, fazendo com que a carga filtrada de glicose exceda o transporte máximo, o que causa excreção urinária de glicose. Alguns dos transportes máximos importantes para substâncias reabsorvidas ativamente pelos túbulos são os seguintes: Substância Glicose

Transporte Máximo 375 mg/min

Fosfato

0,10 mM/min

Sulfato

0,06 mM/min

Aminoácidos Urato

1,5 mM/min 15 mg/min

Lactato

75 mg/min

Proteína plasmática

30 mg/min

Transportes Máximos para Substâncias Que São Secretadas Ativamente. Substâncias que são secreta- das ativamente também exibem transportes máximos da seguinte forma: Substância Creatinina

Ácido paramino-hipúrico

Transporte Máximo 16 mg/min 80 mg/min

Substâncias Que São Transportadas Ativamente, mas Que não Exibem Transporte Máximo. A razão

Concentração plasmática de glicose (mg/100 mL) Figura 27-4 Relações entre a carga filtrada de glicose, a reab-

sorção de glicose pelos túbulos renais e a excreção de glicose na urina. O transporte máximo é a intensidade máxima com que a glicose pode ser reabsorvida dos túbulos. O limiar para glicose refere-se à carga filtrada de glicose na qual a glicose começa a ser excretada na urina.

pela qual os solutos transportados ativamente com frequência exibem transporte máximo é que o sistema de transporte fica saturado à medida que a carga tubular aumenta. Algumas substâncias que são reabsorvidas passivamente não demonstram transporte máximo, pois sua intensidade de transporte é determinada por outros fatores, como (1) o gradiente eletroquímico para difusão da substância através da membrana, (2) a permeabilidade da membrana para a substância, e (3) o tempo que o líquido que contém a substância permanece no túbulo. O transporte desse tipo é denominado transporte gradien- te-tempo porque a intensidade do transporte depende do gradiente eletroquímico e do tempo que a substância permanece no túbulo, o que, por sua vez, depende da intensidade do fluxo tubular. Algumas substâncias transportadas ativamente também possuem características de transporte gradiente-tem- po. Exemplo é a reabsorção de sódio no túbulo proximal. A razão principal pela qual o transporte de sódio no túbulo 345

UNIDA

liberada para o túbulo (denominada carga tubular) excede a capacidade das proteínas transportadoras e de enzimas específicas envolvidas no processo de transporte. O sistema de transporte de glicose, no túbulo proximal, é bom exemplo. Normalmente, não há glicose mensurável na urina, porque praticamente toda a glicose filtrada é reabsorvida no túbulo proximal. No entanto, quando a carga filtrada excede a capacidade dos túbulos em reabsorver a glicose, ocorre excreção urinária de glicose. No humano adulto, o transporte máximo para glicose é, em média, de cerca de 375 mg/min, enquanto a carga filtrada de glicose é de apenas cerca de 125 mg/min (FG x glicose plasmática = 125 mL/min x 1 mg/mL). Com grandes aumentos da FG e/ou na concentração plasmática de glicose que aumentem a carga filtrada de glicose, para valores acima de 375 mg/min, a glicose filtrada em excesso não é reabsorvida e passa para a urina. A Figura 27-4 mostra a relação entre a concentração plasmática de glicose, a carga filtrada de glicose, o transporte tubular máximo para glicose e a intensidade da perda de glicose na urina. Observe que quando a concentração plasmática de glicose é de 100 mg/100 mL e a carga filtrada está em seu nível normal, 125 mg/min, não há perda de glicose na urina. No entanto, quando a concentração plasmática de glicose ultrapassa cerca de 200 mg/100 mL, aumentando a carga filtrada para até cerca de 250 mg/min, pequena quantidade de glicose começa a aparecer na urina. Esse ponto é denominado limiar para glicose. Observe que essa aparição de glicose na urina (no limiar) ocorre antes do transporte máximo ser alcançado. Razão para a diferença entre limiar e transporte máximos é que nem todos os néfrons têm o mesmo transporte

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

proximal não exibe transporte máximo é que outros fatores limitam a intensidade da reabsorção, além da intensidade máxima do transporte ativo. Por exemplo, nos túbulos proximais, a capacidade máxima de transporte da bomba sódio-potássio ATPase basolateral é normalmente bem maior do que a intensidade real da reabsorção efetiva do sódio. Uma das razões para isso é que quantidade significativa de sódio transportado para fora da célula vaza de volta para o lúmen tubular, pelas junções oclusi- vas epiteliais. A intensidade com que esse retrovazamento ocorre depende de vários fatores que incluem (1) a permeabilidade das junções oclusivas e (2) as forças físicas intersticiais, que determinam a intensidade da reabsorção da ultrafiltração do líquido intersticial para os capilares peritubulares. Portanto, o transporte de sódio, nos túbulos proximais, obedece, principalmente, aos princípios do transporte gradiente-tempo, em detrimento das características do transporte máximo tubular. Isso significa que, quanto maior a concentração de sódio nos túbulos proximais, maior sua reabsorção. Além disso, quanto mais lenta for a intensidade do fluxo do líquido tubular, maior a porcentagem de sódio que pode ser reabsorvida pelos túbulos proximais. Nas porções mais distais do néfron, as células epiteliais têm junções oclusivas bem mais aderentes e transportam quantidades bem menores de sódio. Nesses segmentos, a reabsorção de sódio exibe transporte máximo similar ao de outras substâncias transportadas ativamente. Além disso, esse transporte máximo pode ser aumentado por certos hormônios, como a aldosterona.

A Reabsorção Passiva de Água por Osmose Está Acoplada Principalmente à Reabsorção de Sódio Quando solutos são transportados para fora do túbulo por transporte ativo tanto primário quanto secundário, suas concentrações tendem a diminuir no túbulo, enquanto aumentam no interstício renal. Isto cria diferença de concentração que causa osmose, na mesma direção em que os solutos são transportados, do lúmen tubular para o interstício renal. Algumas porções do túbulo renal, especialmente o túbulo proximal, são altamente permeáveis à água, e a reabsorção de água ocorre tão rapidamente que há apenas pequeno gradiente de concentração para os solutos, através da membrana tubular. Grande parte do fluxo osmótico de água nos túbulos proximais ocorre das chamadas junções oclusivas entre as células epiteliais, bem como através das próprias células. A razão para que isso ocorra, como já foi discutido, é que as junções entre as células não são tão fechadas quanto seu nome denota, e permitem difusão significativa de água e de pequenos íons. Esse fato é especialmente verdadeiro nos túbulos proximais que têm alta permeabilidade para água e permeabilidade pequena, mas significativa para a maioria dos íons, como sódio, cloreto, potássio, cálcio e magnésio. À medida que a água se desloca pelas junções ocludentes por osmose, ela também pode carregar, com ela,

346

alguns dos solutos, processo denominado arrasto de solvente (solvent drag). Além disso, uma vez que a reabsorção de água, dos solutos orgânicos e dos íons está acoplada à reabsorção de sódio, variações na reabsorção de sódio influenciam, de modo importante, a reabsorção de água e de muitos outros solutos. Nas porções mais distais do néfron, começando na alça de Henle e se estendendo ao longo do túbulo coletor, as junções ocludentes se tornam bem menos permeáveis à água e aos solutos, e as células epiteliais também têm área de superfície de membrana acentuadamente diminuída. Portanto, a água não pode se mover, facilmente, através das junções ocludentes da membrana tubular por osmose. No entanto, o hormônio antidiurético (ADH) aumenta muito a permeabilidade à água nos túbulos distais e coletores, como será discutido adiante. Dessa forma, a movimentação da água, através do epitélio tubular, só ocorre se a membrana for permeável à água, não importando quão grande é o gradiente osmótico. No túbulo proximal, a permeabilidade à água é sempre elevada, e a água é reabsorvida tão rapidamente quanto os solutos. No ramo ascendente da alça de Henle, a permeabilidade à água é sempre baixa, de forma que praticamente não ocorre reabsorção de água, apesar de grande gradiente osmótico. A permeabilidade à água, nas últimas porções dos túbulos — os túbulos distais, túbulos coletores e duetos coletores —, pode ser alta ou baixa, dependendo da presença ou ausência de ADH.

Reabsorção de Cloreto, Ureia e de Outros Solutos por Difusão Passiva Quando o sódio é reabsorvido através da célula epitelial tubular, íons negativos, como cloreto, são transportados juntos com sódio, devido ao potencial elétrico; ou seja, o transporte dos íons sódio com carga positiva, para fora do lúmen, deixa o interior do lúmen com carga negativa, comparado com o líquido intersticial. Isso faz com que os íons cloreto se difundam, passivamente, pela via para- celular. A reabsorção adicional de íons cloreto ocorre por causa de gradiente de concentração de cloreto que se desenvolve, quando a água é reabsorvida do túbulo por osmose, concentrando, dessa forma, os íons cloreto no lúmen tubular (Fig. 27-5). Dessa forma, a reabsorção ativa de sódio está intimamente acoplada à reabsorção passiva de cloreto por meio de potencial elétrico e de gradiente de concentração de cloreto. Os íons cloreto também podem ser reabsorvidos por transporte ativo secundário. O mais importante dos processos de transporte ativo secundário para a reabsorção de cloreto envolve o cotransporte de cloreto e de sódio, através da membrana luminal. A ureia também é reabsorvida passivamente do túbulo, mas em menor grau do que os íons cloreto. À medida que a água é reabsorvida dos túbulos (por osmose acoplada à reabsorção de sódio), a concentração de ureia no lúmen tubular aumenta (Fig. 27-5). Isso cria gradiente de concentração que favorece a reabsorção de ureia. No entanto, a ureia não permeia o túbulo tão facilmente quanto a água.

Capítulo 27 Formação da Urina pelos Rins: II. Reabsorção e Secreção Tubulares

Reabsorção e Secreção ao Longo de Porções Diferentes do Néfron Nas seções anteriores, discutimos os princípios básicos pelos quais a água e os solutos são transportados através da membrana tubular. Tendo em mente essas generalizações, podemos, agora, discutir as diferentes características dos segmentos tubulares individuais que permitem que realizem suas funções excretoras específicas. Apenas as funções de transporte tubular, quantitativamente mais importantes, são discutidas, em especial, como se relacionam com a reabsorção de sódio, cloreto e água. Em capítulos subsequentes, discutiremos a reabsorção e a secreção de outras substâncias específicas, em partes diferentes do sistema tubular.

Reabsorção Tubular Proximal

filtrado chegar às alças de Henle. Essas porcentagens podem aumentar ou diminuir em condições fisiológicas diferentes, como discutido adiante.

UN

Em algumas porções do néfron, especialmente, no dueto coletor medular interno, a reabsorção passiva de ureia é facilitada por transportadores de ureia específicos. No entanto, apenas cerca de metade da ureia filtrada pelos capilares glomerulares é reabsorvida dos túbulos. O restante da ureia passa para a urina, permitindo que os rins excretem grandes quantidades desse produto do metabolismo. Nos mamíferos, mais de 90% do nitrogênio residual, gerado principalmente no fígado como produto do metabolismo das proteínas, nas condições normais são excretados pelos rins, na forma de ureia. Outro produto do metabolismo, a creatinina, é molécula ainda maior do que a ureia e é, essencialmente, imper- meante na membrana tubular. Portanto, quase nada da creatinina que é filtrada é reabsorvida, de forma que praticamente toda creatinina filtrada pelo glomérulo é excretada na urina.

OsTúbulos ProximaisTêm Elevada Capacidade para a Reabsorção Ativa e Passiva. A elevada capacidade do

o

túbulo proximal para a reabsorção é decorrente de suas características celulares especiais, como mostradas na Figura 27-6. As células epiteliais do túbulo proximal têm alto metabolismo e grande número de mitocôndrias para suportar com força muitos processos de transporte ativo. Além disso, as células tubulares proximais têm extensa borda em escova no lado luminal (apical) da membrana, além de extenso labirinto de canais intercelulares e basais, todos, em conjunto, formando área de superfície de membrana extensa nos lados luminal e basolateral do epitélio para o transporte rápido de íons sódio e de outras substâncias. A extensa superfície da membrana da borda em escova epitelial também apresenta muitas moléculas protei- cas carreadoras que transportam grande fração dos íons sódio, através da membrana luminal, ligados por meio do mecanismo de cotransporte a nutrientes orgânicos múltiplos, como aminoácidos e glicose. O sódio adicional é transportado do lúmen tubular para dentro da célula por mecanismos de contratransporte que reabsorvem sódio, ao mesmo tempo em que secretam outras substâncias no lúmen tubular, especialmente íons hidrogênio. Como discutido no Capítulo 30, a secreção de íons hidrogênio no lúmen tubular é etapa importante na remoção de íons bicarbonato do túbulo (pela combinação de H+ com o HCOf para formar H2C03 que, então, se dissocia em H20 e C02). Embora a bomba de sódio-potássio ATPase forneça a força principal para a reabsorção de sódio, de cloreto e de água, ao longo do túbulo proximal, existem algumas diferenças nos mecanismos pelos quais sódio e cloreto são

Normalmente, cerca de 65% da carga filtrada de sódio e água e porcentagem ligeiramente menor do cloreto filtrado são reabsorvidos pelo túbulo proximal, antes do 65%

Reabsorção de Na+

Tubulo proximal

, cr, HCO3-, K+, glicose, aminoácidos

Reabsorção de H20

II Potencial negativo * lúmen

Ai

Concentração do luminal de Ch

T AConcentração luminal * de ureia

l1 Reabsorção passiva de Cl-

J, ácidos orgânicos, bases

\

Reabsorção passiva de ureia

Figura 27-5 Mecanismos pelos quais a reabsorção de água, cloreto e ureia está acoplada à reabsorção de sódio.

Figura 27-6 Ultraestrutura celular e transporte primário característicos do túbulo proximal. Os túbulos proximais reabsorvem em torno de 65% do sódio, cloreto, bicarbonato e potássio filtrados, e praticamente toda a glicose e aminoácidos filtrados. Os túbulos proximais também secretam ácidos orgânicos, bases e íons hidrogênio para dentro do lúmen tubular. 347

>

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

transportados através da face luminal das porções iniciais e finais do túbulo proximal. Na primeira metade do túbulo proximal, o sódio é reabsorvido por cotransporte junto com glicose, aminoácidos e outros solutos, mas, na segunda metade do túbulo proximal, a glicose e os aminoácidos restantes são reabsorvidos. Em vez disso, o sódio agora é reabsorvido, principalmente com íons cloreto. A segunda metade do túbulo proximal tem concentração relativamente elevada de cloreto (em torno de 140 mEq/L), comparada com o início do túbulo proximal (cerca de 105 mEq/L), pois, quando o sódio é reabsorvido, preferencialmente leva com ele glicose, bicarbonato e íons orgânicos, no início do túbulo proximal, deixando para trás solução que tem concentração mais elevada de cloreto. Na segunda metade do túbulo proximal, a concentração mais elevada de cloreto favorece a difusão desse íon do lúmen do túbulo pelas junções intercelulares para o líquido inters- ticial renal. Pequenas quantidades de cloreto também podem ser reabsorvidas, por canais de cloreto específicos, na membrana da célula tubular proximal.

Concentrações de Solutos ao Longo do Túbulo Proximal. A Figura 27-7 resume as alterações das concentrações de vários solutos, ao longo do túbulo proximal. Embora a quantidade de sódio no líquido tubular diminua acentuadamente ao longo do túbulo proximal, a concentração de sódio (e a osmolaridade total) permanece relativamente constante, uma vez que a permeabilidade à água dos túbulos proximais é tão alta que a reabsorção

de água acompanha a reabsorção de sódio. Certos solutos orgânicos, como glicose, aminoácidos e bicarbonato, são absorvidos bem mais avidamente do que a água, e, portanto, suas concentrações diminuem, acentuadamente, ao longo do comprimento do túbulo proximal. Outros solutos orgânicos, menos permeantes e não reabsorvidos ativamente, como a creatinina, aumentam sua concentração ao longo do túbulo proximal. A concentração total de soluto, refletida pela osmolaridade, permanece praticamente a mesma ao longo de todo o túbulo proximal, em função da permeabilidade muito alta dessa parte do néfron à água.

Secreção de Ácidos e Bases Orgânicos pelo Túbulo Proximal. O túbulo proximal também é local importante para secreção de ácidos e bases orgânicos, como sais biliares, oxalato, urato e catecolaminas. Muitas dessas substâncias são produtos finais do metabolismo, e devem ser removidas rapidamente do corpo. A secreção dessas substâncias no túbulo proximal, mais a filtração para o túbulo proximal, pelos capilares glomerulares, e a ausência quase total de reabsorção pelos túbulos, combinadas, contribuem para a rápida excreção dessas substâncias na urina. Além dos produtos finais do metabolismo, os rins secretam muitos fármacos ou toxinas potencialmente danosos diretamente através das células tubulares para o lúmen tubular, e depuram com rapidez essas substâncias do sangue. No caso de certos fármacos, como penicilina e salicilatos, a depuração rápida pelos rins cria problema para a manutenção de concentração terapeuticamente eficaz do fármaco. Outro composto, secretado rapidamente pelo túbulo proximal, é o ácido paramino-hipúrico (PAH). O PAH é secretado tão rapidamente que a pessoa média pode depurar cerca de 90% do PAH do plasma, que flui pelos rins, e excretá-lo na urina. Por isso, a intensidade de depuração de PAH pode ser usada para estimar o fluxo plasmático renal, como discutido adiante.

Transporte de Soluto e de Água na Alça de Henle

% do Comprimento total do túbulo proximal Figura 27-7 Alterações nas concentrações de diferentes

substâncias no líquido tubular ao longo do túbulo proximal convoluto em relação às concentrações dessas substâncias no plasma e no filtrado glomerular. O valor de 1,0 indica que a concentração da substância no líquido tubular é a mesma que a concentração no plasma. Valores abaixo de 1,0 indicam que a substância é reabsor- vida mais avidamente do que a água, enquanto valores acima de 1,0 indicam que a substância é reabsorvida em menor grau do que a água, ou que é secretada nos túbulos. 348

A alça de Henle consiste em três segmentos funcionalmente distintos: o segmento descendente fino, o segmento ascendente fino e o segmento ascendente espesso. Os segmentos descendente fino e ascendente fino, como seus nomes denotam, têm membranas epiteliais finas, sem bordas em escova, poucas mitocôndrias e níveis mínimos de atividade metabólica (Fig. 27-8). A porção descendente do segmento fino é muito permeável à água e moderadamente permeável à maioria dos solutos, incluindo ureia e sódio. A função desse segmento do néfron é principalmente permitir a difusão simples de substâncias através de suas paredes. Cerca de 20% da água filtrada é reabsorvida na alça de Henle e quase toda ocorre no componente descendente fino. O componente ascendente, incluindo tanto a porção fina quanto a espessa é praticamente impermeável à água, característica importante para a concentração da urina.

Capítulo 27 Formação da Urina pelos Rins: II. Reabsorção e Secreção Tubulares

Alça de Henle ascendente espessa

Figura 27-9 Mecanismos de transporte de sódio, cloreto e

Figura

27-8 Ultraestrutura celular e características do transporte da alça de Henle descendente fina (acima) e do segmento ascendente espesso da alça de Henle (embaixo). A parte descendente do segmento fino da alça de Henle é altamente permeável à água e moderadamente permeável à maioria dos solutos, mas tem poucas mitocôndrias e pouca ou nenhuma reabsorção ativa. O componente ascendente espesso da alça de Henle reabsorve cerca de 25% das cargas filtradas de sódio, cloreto e potássio, além de grandes quantidades de cálcio, bicarbonato e magnésio. Esse segmento também secreta íons hidrogênio para o lúmen tubular. O segmento espesso da alça de Henle que se inicia em torno da metade do componente ascendente tem células epiteliais espessas que apresentam alta atividade metabólica e são capazes de reabsorção ativa de sódio, cloreto e potássio (Fig. 27-8). Cerca de 25% das cargas filtradas de sódio, cloreto e potássio são reabsorvidos na alça de Henle, a maior parte no componente ascendente espesso. Quantidades consideráveis de outros íons, como cálcio, bicarbonato e magnésio, também são reabsorvidas na alça de Henle ascendente espessa. O segmento fino do componente ascendente tem capacidade de reabsorção bem menor que a do segmento espesso, e o componente descendente fino não reabsorve quantidades significativas de nenhum desses solutos. Componente importante da reabsorção de soluto, no componente ascendente espesso, é a bomba sódio-potássio ATPase nas membranas basolaterais da célula epitelial. Da mesma forma que no túbulo proximal, a reabsorção de outros solutos no segmento espesso da alça de Henle ascendente está intimamente ligada à capacidade de reabsorção da bomba sódio-potássio ATPase, que mantém baixa concentração intracelular de sódio. A baixa con

potássio na alça de Henle ascendente espessa. A bomba de sódio-potássio ATPase, na membrana basolateral celular, mantém a concentração intracelular de sódio baixa e o potencial elétrico negativo na célula. O cotransportador de 1-sódio, 2-cloreto, 1-potássio na membrana luminal transporta esses três íons do lúmen tubular para as células, usando a energia potencial liberada por difusão de sódio a favor do gradiente eletroquímico para as células. O sódio também é transportado para dentro da célula tubular por contratransporte de sódio-hidrogênio. A carga positiva (+8 mV) do lúmen tubular em relação ao líquido intersticial força cátions, como Mg++ e Ca++, a se difundirem do lúmen para o líquido intersticial por meio da via paracelular.

centração intracelular de sódio, por sua vez, produz gradiente favorável para a movimentação de sódio do líquido tubular para a célula. Na alça ascendente espessa, a movimentação de sódio através da membrana luminal é mediada essencialmente por cotransportador de 1-sódio, 2-cloreto, 1-potássio (Fig. 27-9). Essa proteína cotrans- portadora da membrana luminal usa a energia potencial, liberada pela difusão de sódio para a célula, para conduzir a reabsorção de potássio para a célula contra o gradiente de concentração. O componente ascendente espesso da alça de Henle é o local de ação dos potentes diuréticos “de alça”, furose- mida, ácido etacrínico e bumetanida, que inibem a ação do cotransportador de sódio, 2-cloreto, potássio. Esses diuréticos são discutidos no Capítulo 31. O componente ascendente espesso também tem mecanismo de contratransporte de sódio e hidrogênio, em sua membrana celular luminal, que medeia a reabsorção de sódio e a secreção de hidrogênio nesse segmento (Fig. 27-9). Também ocorre reabsorção paracelular significativa de cátions, como Mg++, Ca++, Na+ e K+, no componente ascendente espesso, devido à carga ligeiramente positiva do lúmen tubular em relação ao líquido intersticial.

349

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Embora o cotransportador de 1-sódio, 2-cloreto, 1-po- tássio mova quantidades iguais de cátions e ânions para dentro da célula, existe discreto retrovazamento de íons potássio para o lúmen, criando carga positiva de cerca de +8 milivolts no lúmen tubular. Essa carga positiva faz com que cátions como Mg++ e Ca++ se difundam do lúmen tubular, pelo espaço paracelular, para o líquido intersticial. O segmento espesso da alça de Henle ascendente é praticamente impermeável à água. Portanto, a maior parte da água que chega a esse segmento permanece no túbulo, apesar da reabsorção de grandes quantidades de soluto. O líquido tubular no componente ascendente se torna muito diluído à medida que flui em direção ao túbulo distai, característica importante para permitir que os rins diluam ou concentrem a urina sob condições diferentes, como discutimos com mais detalhes no Capítulo 28.

Túbulo Distai O segmento espesso do componente ascendente da alça de Henle se esvazia no túbulo distai. A primeira porção do túbulo distai forma a macula densa, um grupo de células epiteliais agrupadas compactamente, que é parte do complexo justaglomerular e fornece controle por feedback da FG e do fluxo sanguíneo no mesmo néfron. A porção seguinte do túbulo distai é muito convoluta e tem muitas das características de reabsorção do segmento espesso do componente ascendente da alça de Henle; ou seja, ela reabsorve avidamente a maioria dos íons, incluindo sódio, potássio e cloreto, mas é praticamente impermeável à água e à ureia. Por essa razão, é chamada segmento de diluidor, porque também dilui o líquido tubular. Aproximadamente 5% da carga filtrada de cloreto de sódio são reabsorvidos no túbulo distai inicial. O cotransportador sódio-cloreto move cloreto de sódio do lúmen tubular para a célula, e a bomba sódio-potássio ATPase transporta sódio para fora da célula através da membrana basolateral (Fig. 27-10). O cloreto se difunde para fora da célula em direção ao líquido intersticial renal pelos canais de cloreto na membrana basolateral. Os diuréticos tiazidíacos, que são muito usados para o tratamento de distúrbios como hipertensão e insuficiência cardíaca, inibem o cotransportador de sódio-cloreto.

Líquido intersticial renal

Células tubulares

Lúmen tubular (-10mV)

Figura 27-10 Mecanismo de transporte de cloreto de sódio no

início do túbulo distai. Sódio e cloreto são transportados do lúmen tubular para a célula por cotransportador que é inibido por diuréticos tiazídicos. O sódio é bombeado para fora da célula pela bomba sódio-potássio ATPase e o cloreto se difunde para o líquido intersticial por canais para cloreto.

Túbulo distai final e túbulo coletor Células

Túbulo Distai Final e Túbulo Coletor Cortical A segunda metade do túbulo distai e o túbulo coletor cortical subsequente têm características funcionais similares. Anatomicamente, são compostos por dois tipos distintos de células, as células principais e as células intercaladas (Fig. 27-11). As células principais reabsorvem sódio e água do lúmen e secretam íons potássio para o lúmen. As células intercaladas reabsorvem íons potássio e secretam íons hidrogênio para o lúmen tubular.

350

Células intercaladas

HCO3

Figura 27-11 Ultraestrutura celular e características do

transporte da parte inicial e final do túbulo distai e do túbulo coletor. O túbulo distai inicial tem muitas características da alça de Henle ascendente espessa, e reabsorve sódio, cloreto, cálcio e magnésio, mas é praticamente impermeável à água e à ureia. Os túbulos distais finais e os túbulos coletores corticais são compostos de dois tipos distintos de célula, as células principais e as células intercaladas. As células principais reabsorvem sódio do lúmen e secretam íons potássio para o lúmen. As células intercaladas reabsorvem íons potássio e bicarbonato do lúmen e secretam íons hidrogênio no lúmen. A reabsorção de água desse segmento tubular é controlada pela concentração do hormônio antidiurético.

Capítulo 27 Formação da Urina pelos Rins: II. Reabsorção e Secreção Tubulares

As Células Principais Reabsorvem Sódio e Secretam Potássio. A reabsorção de sódio e a secreção de potássio, pelas células principais, dependem da atividade da bomba de sódio-potássio ATPase na membrana basolateral de cada célula (Fig. 27-12). Essa bomba mantém a baixa concentração de sódio dentro da célula e, portanto, favorece a difusão de sódio para a célula, através de canais especiais. A secreção de potássio por essas células do sangue para o lúmen tubular envolve duas etapas: (1) o potássio entra na célula por ação da bomba de sódio-potássio ATPase, que mantém concentração intracelular elevada de potássio e, então, (2) uma vez na célula, o potássio se difunde, a favor de seu gradiente de concentração, através da membrana luminal para o líquido tubular. As células principais são os locais de ação primária dos diuréticos poupadores de potássio, incluindo espiro- nolactona, eplerenona, amilorida e triantereno. A espi- ronolactona e a eplerenona são antagonistas de receptor de mineralocorticoides que competem com a aldosterona por sítios no receptor nas células principais, inibindo desse modo os efeitos estimulantes da aldosterona sobre a reabsorção de sódio e a secreção de potássio. A amilorida e o triantereno são bloqueadores do canal de sódio que inibem diretamente a entrada de sódio pelos canais de sódio nas membranas luminais, e portanto reduzem a quantidade de sódio que pode ser transportada, através das membranas basolaterais, pela bomba de sódio-potássio ATPase. Isto por sua vez diminui o transporte de potássio para as células e, em última análise, reduz a secreção de potássio para o líquido tubular. Por essa razão, os bloqueadores do

Líquido intersticia l renal

Células tubulares

Lúmen tubular (-50 mV)

Figura 27-12 Mecanismo de reabsorção do cloreto de sódio e da secreção de potássio, no final dos túbulos distais e nos túbu- los coletores corticais. Sódio entra na célula por canais especiais e é transportado para fora da célula pela bomba sódio-potássio ATPase. Os antagonistas da aldosterona competem com a aldosterona pelos locais de ligação na célula e, portanto, inibem os efeitos da aldosterona de estimular a reabsorção de sódio e a secreção de potássio. Bloqueadores do canal de sódio inibem, diretamente, a entrada de sódio nos canais de sódio.

canal de sódio, bem como os antagonistas da aldosterona, diminuem a excreção urinária de potássio e atuam como diuréticos poupadores de potássio.

As Células Intercaladas Secretam Hidrogênio e Reabsorvem íons Bicarbonato e Potássio. A secreção do íon hidrogênio pelas células intercaladas é mediada por transportador de hidrogênio-ATPase. Ocorre geração de íons hidrogênio nessa célula pela ação da anidrase carbônica sobre a água e dióxido de carbono, para formar ácido carbônico que, então, se dissocia em íons hidrogênio e íons bicarbonato. Os íons hidrogênio são então secretados para o lúmen tubular e, para cada íon hidrogênio secretado, um íon bicarbonato fica disponível para a reabsorção através da membrana basolateral. Discussão mais detalhada desse mecanismo é apresentada no Capítulo 30. As células intercaladas também podem reabsorver íons potássio. As características funcionais do túbulo distai final e do túbulo coletor cortical podem ser resumidas da seguinte forma: 1. As membranas dos túbulos de ambos os segmentos são quase completamente impermeáveis à ureia, similar ao segmento de diluição do túbulo distai inicial; dessa forma, quase toda a ureia que entra nesses segmentos os percorre para chegar e penetra no dueto coletor, de onde é excretada na urina, embora ocorra alguma reabsorção de ureia nos duetos coletores medulares. 2. Os segmentos, tanto do túbulo distai final quanto do túbulo coletor cortical, reabsorvem íons sódio, e a intensidade dessa reabsorção é controlada por hormônios, especialmente pela aldosterona. Ao mesmo tempo, esses segmentos secretam íons potássio do sangue dos capilares peritubulares para o lúmen tubular, processo que também é controlado pela aldosterona e por outros fatores, como a concentração de íons potássio nos líquidos corporais. 3. As células intercaladas desses segmentos do néfron secretam intensamente íons hidrogênio por mecanismo ativo hidrogênio-ATPase. Esse processo é diferente da secreção ativa secundária de íons hidrogênio pelo túbulo proximal, pois é capaz de secretar íons hidrogênio contra grande gradiente de concentração, de até 1.000 para 1. Isso ocorre em contraste com o gradiente relativamente pequeno (quatro a 10 vezes) dos íons hidrogênio que pode ser obtido por secreção ativa secundária no túbulo proximal. Dessa forma, as células intercaladas desempenham papel fundamental na regulação acidobásica dos líquidos corporais. 4. A permeabilidade do túbulo distai final e do dueto coletor cortical à água é controlada pela concentração de ADH, que também é conhecido como vasopressina; com níveis elevados de ADH, esses segmentos tubulares são permeáveis à água mas, na sua ausência, são praticamente impermeáveis. Essa característica especial representa mecanismo importante para o controle do grau de diluição ou da concentração da urina.

351

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Dueto Coletor Medular Embora os duetos coletores medulares reabsorvam menos de 10% da água e do sódio filtrados, eles são o local final para o processamento da urina, e portanto têm papel extremamente importante na determinação da quantidade final do débito urinário de água e de solutos. As células epiteliais dos duetos coletores têm forma aproximadamente cuboide, com superfícies lisas e relativamente poucas mitocôndrias (Fig. 27-13). As características especiais desse segmento tubular são as seguintes: 1. A permeabilidade do dueto coletor medular à água é controlada pelo nível do ADH. Com níveis elevados de ADH, a água é absorvida avidamente para o interstício medular, reduzindo dessa forma o volume urinário e concentrando a maioria dos solutos na urina. 2. Diferentemente do túbulo coletor cortical, o dueto coletor medular é permeável à ureia e existem transportadores de ureia especiais que facilitam a difusão da ureia, através da membrana luminal e basolateral. Portanto, parte da ureia tubular é reabsorvida para o interstício medular, ajudando a elevar a osmolaridade nessa região dos rins e contribuindo para a capacidade global dos rins para formar urina concentrada. Isso é discutido no Capítulo 28.

centagem maior do soluto for reabsorvida, a substância fica mais diluída. A Figura 27-14 mostra o grau de concentração de várias substâncias nos diferentes segmentos tubulares. Todos os valores nessa figura representam a concentração do líquido tubular dividida pela concentração plasmática da substância. Presumindo-se que a concentração plasmática da substância seja constante, qualquer alteração na proporção de concentração no líquido tubular/plasma reflete alterações na concentração do líquido tubular. À medida que o filtrado se move ao longo do sistema tubular, a concentração cresce progressivamente até mais de 1,0, caso seja reabsorvida mais água do que soluto, ou caso tenha havido secreção efetiva do soluto para o líquido tubular. Caso a proporção da concentração fique progressivamente menor que 1,0, isso significa que foi reabsorvido, relativamente, mais soluto do que água. As substâncias representadas no topo da Figura 27-14, como a creatinina, ficam muito concentradas na urina. Em geral, essas substâncias não são necessárias ao corpo, e os rins se adaptaram para reabsorvê-las apenas ligeiramente ou não reabsorvê-las, ou até mesmo secretá-las para os túbulos, excretando dessa forma grandes quantidades na urina. Inversamente, as substâncias representadas na base da figura, como glicose e aminoácidos, são todas altamente reabsorvidas; todas elas são substâncias

3. O dueto coletor medular é capaz de secretar íons hidrogênio contra grande gradiente de concentração, como também ocorre no túbulo coletor cortical. Dessa forma, o dueto coletor medular também desempenha papel fundamental na regulação do equilíbrio acidobásico.

Resumo das Concentrações de Diferentes Solutos nos Diferentes Segmentos Tubulares O que determina se um soluto será concentrado no líquido tubular é o grau relativo da reabsorção desse soluto versus a reabsorção de água. Se porcentagem maior de água for reabsorvida, a substância fica mais concentrada; se porDucto coletor

Figura 27-13 Ultraestrutura celular e características do transporte do dueto coletor medular. Os duetos coletores medulares reabsorvem ativamente sódio e secretam íons hidrogênio e são permeáveis à ureia, que é reabsorvida nestes segmentos tubulares. A reabsorção de água nos duetos coletores medulares é controlada pela concentração de hormônio e antidiurético. 352

Figura 27-14 Alterações nas concentrações médias de diferentes substâncias em diferentes pontos no sistema tubular renal, em relação à concentração da substância no plasma e no filtrado glo- merular. O valor de 1,0 indica que a concentração da substância no líquido tubular é a mesma que a concentração de substância no plasma. Valores abaixo de 1,0 indicam que a substância é reabsorvida mais avidamente do que a água, enquanto valores acima de 1,0 indicam que a substância é reabsorvida em menor grau do que a água, ou que é secretada nos túbulos.

Capítulo 27 Formação da Urina pelos Rins: II. Reabsorção e Secreção Tubulares

A Proporção Entre as Concentrações de Inulina no Líquido Tubular/Plasma Pode ser Usada para Medir a Reabsorção de Água pelos Túbulos Renais. A inulina, polissacarídeo usado para medir a FG, não é absorvida ou secretada pelos túbulos renais. Alterações da concentração de inulina em diferentes pontos ao longo do túbulo renal, portanto, refletem mudanças na quantidade de água presente no líquido tubular. Por exemplo, a proporção entre as concentrações no líquido tubular/plasma para a inulina aumenta até cerca de 3,0 no final dos túbulos proximais, indicando que a concentração de inulina no líquido tubular é três vezes maior do que no plasma e no filtrado glomerular. Como a inulina não é secretada ou reabsorvida dos túbulos, proporção da concentração no líquido tubular/plasma de 3,0 significa que apenas um terço da água que foi filtrada permanece no túbulo renal, e que dois terços da água filtrada são reabsorvidos à medida que o líquido passa pelo túbulo proximal. Ao final dos duetos coletores, a proporção da concentração líquido tubular/plasma de inulina aumenta até cerca de 125 (Fig. 27-14), indicando que apenas 1/125 da água filtrada permanece no túbulo, e que mais de 99% foram reabsorvidos.

Regulação da Reabsorção Tubular Considerando que é essencial manter o equilíbrio preciso entre reabsorção tubular e filtração glomerular, existem múltiplos mecanismos de controle nervosos, hormonais e locais que regulam a reabsorção tubular, da mesma forma que também existem para o controle da filtração glomerular. Característica importante da reabsorção tubular é que a reabsorção de alguns solutos pode ser regulada, independentemente de outros, em especial por meio de mecanismos hormonais de controle.

Balanço Glomerulotubular — A Capacidade dos Túbulos de Aumentar a Intensidade de Reabsorção em Resposta à Carga Tubular Aumentada Um dos mecanismos mais básicos para o controle da reabsorção tubular é a capacidade intrínseca dos túbulos de aumentar sua intensidade de reabsorção em resposta a aumento da carga tubular (influxo tubular aumentado). Esse fenômeno é denominado balanço glomerulotubular. Por exemplo, se a FG é aumentada de 125 mL/min para 150 mL/min, a intensidade absoluta da reabsorção tubular proximal também aumenta de cerca de 81 mL/ min (65% da FG) para cerca de 97,5 mL/min (65% da FG). Dessa forma, o balanço glomerulotubular refere-se ao fato de que a intensidade total de reabsorção aumenta à medida que a carga filtrada aumenta, muito embora a porcentagem da FG reabsorvida no túbulo proximal permaneça relativamente constante, em cerca de 65%.

Algum grau de balanço glomerulotubular também ocorre em outros segmentos tubulares, especialmente, na alça de Henle. Os mecanismos precisos responsáveis por isso não são totalmente compreendidos, mas podem ocorrer parcialmente por alterações nas forças físicas, no túbulo e no interstício renal circunjacente, como discutido adiante. É evidente que os mecanismos para o balanço glomerulotubular podem ocorrer independentemente de hormônios, e podem ser demonstrados em rins completamente isolados ou até mesmo em segmentos tubulares proximais totalmente isolados. A importância do balanço glomerulotubular é que ele auxilia a evitar a sobrecarga dos segmentos tubulares distais, quando a FG aumenta. O balanço glomerulotubular atua como segunda linha de defesa para amortecer os efeitos das alterações espontâneas na FG sobre o débito urinário (a primeira linha de defesa, discutida antes, inclui os mecanismos autorreguladores renais, especialmente o feedback tubuloglomerular, que ajuda a evitar alterações na FG). Trabalhando em conjunto, os mecanismos autorreguladores e os do balanço glomerulotubular evitam grandes alterações do fluxo de líquido nos túbulos distais, quando a pressão arterial se altera, ou quando ocorrem outros distúrbios que, de outra forma, iriam interferir na manutenção da homeostasia de sódio e de volume.

Forças Físicas do Líquido Capilar Peritubular e Intersticial Renal Forças hidrostáticas e coloidosmóticas controlam a reabsorção, ao longo dos capilares peritubulares, da mesma forma que essas forças físicas controlam a filtração nos capilares glomerulares. Alterações da reabsorção capilar peritubular podem, por sua vez, influenciar as pressões hidrostáticas e coloidosmóticas do interstício renal e, em última análise, a reabsorção de água e de solutos pelos túbulos renais.

Valores Normais para as Forças Físicas e de Reabsorção. À medida que o filtrado glomerular passa pelos túbulos renais, mais de 99% da água e a maioria dos solutos são, normalmente, reabsorvidos. Líquido e eletrólitos são reabsorvidos dos túbulos para o interstício renal, e aí para os capilares peritubulares. A intensidade normal de reabsorção dos capilares peritubulares é de cerca de 124 mL/min. A reabsorção pelos capilares peritubulares pode ser calculada como: Reabsorção = Kf x Força efetiva de reabsorção A força líquida de reabsorção representa a soma das forças hidrostáticas e coloidosmóticas que podem tanto favorecer quanto se opor à reabsorção pelos capilares peritubulares. Essas forças incluem (1) pressão hidrostática dos capilares peritubulares (pressão hidrostática peritubular [PJ), que se opõe à reabsorção; (2) pressão hidrostática no interstício renal (P.f) fora dos capilares,

353

UNIDA

que o corpo precisa conservar, e quase nenhuma delas é perdida na urina.

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

que favorece a reabsorção; (3) pressão coloidosmótica das proteínas plasmáticas, nos capilares peritubulares (TI ), que favorece a reabsorção; e (4) pressão coloidosmótica das proteínas no interstício renal (n ), que se opõe à reabsorção. A Figura 27-15 mostra as forças normais aproximadas que favorecem e se opõem à reabsorção peritubular. Uma vez que a pressão normal dos capilares peritubulares é em média cerca de 13 mmHg e a pressão hidrostá- tica do líquido intersticial renal é em média de 6 mmHg, existe gradiente positivo de pressão hidrostática do capilar peritubular para o líquido intersticial de cerca de 7 mmHg, que se opõe à reabsorção de líquido. Isso é mais do que contrabalançado pelas pressões coloidosmóticas que favorecem a reabsorção. A pressão coloidosmótica plasmática, que favorece a reabsorção, é de cerca de 32 mmHg, e a pressão coloidosmótica do interstício, que se opõe à reabsorção, é de 15 mmHg, produzindo força efetiva coloidosmótica de cerca de 17 mmHg, que favorece a reabsorção. Subtraindo as forças hidrostáticas efetivas que se opõem à reabsorção (7 mmHg) das forças efetivas coloidosmóticas que favorecem a reabsorção (17 mmHg), gera-se força efetiva de reabsorção de cerca de 10 mmHg. Esse é valor elevado, similar ao encontrado nos capilares glomerulares, mas em direção oposta. O outro fator que contribui para a alta intensidade de reabsorção de líquido nos capilares peritubulares é o grande coeficiente de filtração (Kf), devido à grande condutividade hidráulica e à grande área de superfície dos capilares. Sendo a intensidade de reabsorção normalmente de cerca de 124 mL/min e a pressão de reabsorção resultante de 10 mmHg, Kf, normalmente é de cerca de 12,4 mL/min/mmHg.

Capilar peritubular

Figura

Líquido intersticial

Células tubulares

Lúmen tubular

27-15 Resumo das forças hidrostáticas e coloidosmóticas que determinam a reabsorção de líquido pelos capilares peritubulares. Os valores numéricos mostrados são estimativas dos valores normais para humanos. A pressão efetiva de reabsorção é, normalmente, de cerca de 10 mmHg, fazendo com que líquido e solutos sejam reabsorvidos para os capilares peritubulares à medida que são transportados através das células tubulares renais. ATP, trifos- fato de adenosina; Pc, pressão hidrostática dos capilares peritubulares; Pif, pressão hidrostática do líquido intersticial; 7tc, pressão coloidosmótica dos capilares peritubulares; n.e pressão coloidosmótica do líquido intersticial. 354

Regulação das Forças Físicas dos Capilares Peritubulares. Os dois determinantes da reabsorção pelos capilares peritubulares que são influenciados diretamente pelas alterações hemodinâmicas renais são as pressões hidrostáticas e coloidosmóticas dos capilares peritubulares. A pressão hidrostática dos capilares peritubulares é influenciada pela pressão arterial e pelas resistências das arteríolas aferentes e eferentes. (1) Aumentos da pressão arterial tendem a elevar a pressão hidrostática dos capilares peritubulares e a diminuir a intensidade de reabsorção. Esse efeito é amortecido em parte por mecanismos autorreguladores que mantêm o fluxo sanguíneo renal relativamente constante, bem como as pressões hidrostáticas relativamente constantes nos vasos sanguíneos renais. (2) Aumento da resistência das arteríolas aferentes ou eferentes reduz a pressão hidrostática dos capilares peritubulares e tende a aumentar a intensidade de reabsorção. Embora a constrição das arteríolas eferentes aumente a pressão hidrostática capilar glomerular, ela diminui a pressão hidrostática dos capilares peritubulares. O segundo maior determinante da reabsorção capilar peritubular é a pressão coloidosmótica do plasma nesses capilares; o aumento da pressão coloidosmótica aumenta a reabsorção dos capilares peritubulares. A pressão coloidosmótica dos capilares peritubulares é determinada: (1) pela pressão coloidosmótica plasmática sistêmica-, o aumento da concentração proteica plasmática do sangue sistêmico tende a aumentar a pressão coloidosmótica dos capilares peritubulares, aumentando dessa forma a reabsorção; e (2) pela fração de filtração-, quanto maior a fração de filtração, maior a fração de plasma filtrada pelo glomérulo e, consequentemente, mais concentrada fica a proteína plasmática que permanece no capilar. Dessa forma, o aumento da fração de filtração também tende a aumentar a intensidade de reabsorção dos capilares peritubulares. Uma vez que a fração de filtração é definida como a proporção de FG/fluxo plasmático renal, o aumento da fração de filtração pode ocorrer como resultado da FG aumentada ou de fluxo plasmático renal diminuído. Alguns vasoconstritores renais, como a angio- tensina II, aumentam a reabsorção dos capilares peritubulares, pela diminuição do fluxo plasmático renal e pelo aumento da fração de filtração, como discutido adiante. Alterações no Kf dos capilares peritubulares também podem influenciar a reabsorção, pois o Kfé medida da permeabilidade e da área de superfície dos capilares. Aumentos do I t Pc • t Pressão Arterial -> T Pc t nc -> T Reabsorção • T TÜA —> T 7tc • T FF -> T 7IC T Kf -> T Reabsorção

Normal Capilar peritubular

Líquido intersticial

Células tubulares

UNIDA

Tabela 27-2 Fatores Que Podem Influenciar a Reabsorção Capilar Peritubular

Formação da Urina pelos Rins: II. Reabsorção e Secreção Tubulares

Lúmen

PC, pressão hidrostática dos capilares peritubulares; RA e RE, resistências arteriolares aferente e eferente, respectivamente; nc pressão coloidosmótica dos capilares peritubulares; 7tÂ, pressão coloidosmótica arterial plasmática; FF, fração de filtração. Kp coeficiente de filtração dos capilares peritubulares.

Reabsorção diminuída renal que circunda os túbulos. Por exemplo, a diminuição da força de reabsorção através da membrana dos capilares peritubulares, causada tanto por aumento da pressão hidrostática dos capilares peritubulares quanto por diminuição da pressão coloidosmótica dos capilares peritubulares, reduz a captação de líquido e de solutos do interstício para os capilares peritubulares. Isso, por sua vez, eleva a pressão hidrostática do líquido inters- ticial renal e reduz a pressão coloidosmótica do líquido intersticial, por causa da diluição das proteínas no interstício renal. Essas alterações, por conseguinte, diminuem a reabsorção efetiva de líquido dos túbulos renais para o interstício, especialmente nos túbulos proximais. Os mecanismos pelos quais alterações nas pressões hidrostáticas e coloidosmóticas do líquido intersticial influenciam a reabsorção tubular podem ser compreendidos pela análise das vias por onde são reabsorvidos os solutos e água (Fig. 27-16). Uma vez ocorrendo a entrada de solutos nos canais intercelulares ou no interstício renal, por transporte ativo ou difusão passiva, a água é retirada do lúmen tubular para o interstício por osmose. Havendo água e solutos nos espaços intersticiais, eles podem tanto ser arrastados para os capilares peritubulares quanto serem difundidos de volta para o lúmen tubular através das junções epiteliais. As denominadas junções oclusivas entre as células epiteliais do túbulo proximal são passíveis de vazamentos, de forma que quantidades consideráveis de sódio podem ser difundidas em ambas as direções por estas junções. Com a alta intensidade da reabsorção normal dos capilares peritubulares, o movimento efetivo de água e de solutos ocorre nos capilares peritubulares, com pouco retrovazamento para o lúmen do túbulo. No entanto, quando há redução da reabsorção capilar peritubular, ocorre aumento da pressão hidrostática do líquido intersticial e tendência para que grandes quantidades de soluto e água vazem de volta para o lúmen tubular, reduzindo dessa forma a reabsorção efetiva (Fig. 27-16). O oposto é verdadeiro quando há aumento da reabsorção capilar peritubular para valores acima do nível normal. O aumento inicial da reabsorção pelos capilares

Figura 27-16 Reabsorção pelo túbulo proximal e capilares peritubulares sob condições normais (acima) e durante reabsorção diminuída dos capilares peritubulares (embaixo) causada pelo aumento da pressão hidrostática peritubular capilar (Pc) ou pela diminuição da pressão coloidosmótica dos capilares peritubulares (ítc). A reabsorção capilar peritubular reduzida por sua vez diminui a reabsorção efetiva de solutos e água pelo aumento das quantidades de solutos e água que vazam de volta para o lúmen tubular através das junções ocludentes das células epiteliais tubulares, especialmente no túbulo proximal.

peritubulares tende a reduzir a pressão hidrostática do líquido intersticial e a elevar a pressão coloidosmótica do líquido intersticial. Essas duas forças favorecem o movimento de líquido e de solutos para fora do lúmen tubular e para o interstício; portanto, o retorno de água e de solutos para o lúmen tubular é reduzido, e a reabsorção tubular efetiva aumenta. Dessa forma, por meio de alterações das pressões hidrostáticas e coloidosmóticas do interstício renal, a captação de água e de solutos pelos capilares peritubulares está intimamente acoplada à reabsorção efetiva de água e de solutos do lúmen tubular para o interstício. Portanto, em geral, as forças que aumentam a reabsorção dos capilares peritubulares também aumentam a reabsorção dos túbulos renais. De forma inversa, alterações hemodinâ- micas que inibem a reabsorção dos capilares peritubulares também inibem a reabsorção tubular de água e de solutos.

355

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Efeito da Pressão Arterial sobre o Débito Urinário — Os Mecanismos de Natriurese Pressórica e Diurese Pressórica Mesmo pequenos aumentos na pressão arterial podem causar aumentos acentuados da excreção urinária de sódio e água, fenômenos denominados natriurese pressórica e diurese pressórica. Por causa dos mecanismos autorreguladores, descritos no Capítulo 26, o aumento da pressão arterial entre os limites de 75 e 160 mmHg normalmente tem efeito pequeno sobre o fluxo sanguíneo renal e sobre a FG. O discreto aumento da FG que realmente ocorre contribui, em parte, para o efeito da pressão arterial aumentada sobre o débito urinário. Quando a autorregulação da FG está alterada, como ocorre frequentemente na doença renal, aumentos da pressão arterial produzem aumentos bem maiores da FG. O segundo efeito da pressão arterial renal aumentada que eleva o débito urinário é que ela diminui a porcentagem da carga filtrada de sódio e água que é reabsor- vida pelos túbulos. Os mecanismos responsáveis por esse efeito incluem discreto aumento da pressão hidrostá- tica capilar peritubular, especialmente nos vasa recta da medula renal, e aumento subsequente da pressão hidros- tática do líquido intersticial renal. Como discutido antes, o aumento da pressão hidrostática do líquido intersticial renal intensifica o retorno de sódio para o lúmen tubular, reduzindo dessa forma a reabsorção efetiva de sódio e água e aumentando ainda mais o débito urinário, quando a pressão arterial renal se eleva. O terceiro fator que contribui para os mecanismos de natriurese pressórica e de diurese pressórica é a formação reduzida de angiotensina II. A própria angiotensina II aumenta a reabsorção de sódio pelos túbulos; e também estimula a secreção de aldosterona, o que aumenta ainda mais a reabsorção de sódio. Portanto, a formação diminuída de angiotensina II contribui para a reabsorção tubular de sódio diminuída que ocorre quando a pressão arterial está aumentada.

Controle Hormonal da Reabsorção Tubular A regulação precisa dos volumes de líquidos corporais e das concentrações de soluto exige que os rins excretem solutos diferentes e água com intensidades variáveis,

algumas vezes independentemente entre eles. Por exemplo, quando a ingestão de potássio está aumentada, os rins devem excretar mais potássio, ao mesmo tempo em que mantêm a excreção normal de sódio e de outros eletrólitos. Da mesma forma, quando a ingestão de sódio está alterada, os rins devem ajustar, adequadamente a excreção urinária de sódio, sem maiores alterações da excreção de outros eletrólitos. Vários hormônios no corpo proporcionam essa especificidade da reabsorção tubular para diferentes eletrólitos e para água. A Tabela 27-3 resume alguns dos hormônios mais importantes para a regulação da reabsorção tubular, seus principais locais de ação no túbulo renal e seus efeitos sobre a excreção de soluto e água. Alguns desses hormônios são discutidos com mais detalhes nos Capítulos 28 e 29, mas revisaremos de forma breve suas ações renais tubulares nos parágrafos seguintes.

A Aldosterona Aumenta a Reabsorção de Sódio e Estimula a Secreção de Potássio. A aldosterona, secretada pelas células da zona glomerulosa do córtex adre- nal, é regulador importante da reabsorção de sódio e da secreção de potássio pelos túbulos renais. O primeiro sítio tubular renal da ação da aldosterona é o conjunto das células principais do túbulo coletor cortical. O mecanismo pelo qual a aldosterona aumenta a reabsorção de sódio enquanto, ao mesmo tempo, aumenta a secreção de potássio é por estimulação da bomba sódio-potás- sio ATPase, na face basolateral da membrana do túbulo coletor cortical. A aldosterona também aumenta a permeabilidade ao sódio da face luminal da membrana. Os mecanismos celulares da ação da aldosterona são discutidos no Capítulo 77. Os estímulos mais importantes para a aldosterona são (1) concentração de potássio extracelular aumentada e (2) níveis de angiotensina II elevados, o que ocorre, geralmente, em condições associadas à depleção de sódio e de volume ou pressão sanguínea baixa. A secreção aumentada de aldosterona, associada a essas condições, causa retenção de sódio e de água, ajudando a aumentar o volume do líquido extracelular e restaurar a pressão sanguínea aos níveis normais. Na ausência de aldosterona, como ocorre com a destruição ou mau funcionamento das adrenais (doença de

Tabela 27-3 Hormônios Que Regulam a Reabsorção Tubular Hormônio

Local de Ação

Efeitos

Aldosterona

Túbulo e dueto coletores

t reabsorção de NaCl e H20, T secreção de K+

Angiotensina II

Túbulo proximal, porção ascendente espessa da alça de Henle/túbulo distai, túbulo coletor

t reabsorção de NaCl e H20, t secreção de H+

Hormônio antidiurético

Túbulo distal/túbulo e dueto coletores

t reabsorção de H20

Hormônio da paratireoide

Túbulo proximal, porção ascendente espessa da alça de Henle/túbulo distai

i reabsorção de P04-, T reabsorção de Ca++

Peptídeo natriurético atrial

Túbulo distal/túbulo e dueto coletores

i reabsorção de NaCl

356

Capítulo 27 Formação da Urina pelos Rins: II. Reabsorção e Secreção Tubulares

AAngiotensina II Aumenta a Reabsorção de Sódio e Água. A angiotensina II, talvez, seja o hormônio de retenção de sódio mais potente do organismo. Como discutido no Capítulo 19, a formação de angiotensina II aumenta em circunstâncias associadas à pressão sanguínea baixa e/ou ao volume de líquido extracelular diminuído, como ocorre durante hemorragia ou perda de sal e água dos líquidos corporais pela sudorese ou diarréia grave. A formação aumentada de angiotensina II auxilia o retorno da pressão sanguínea e o volume extracelular aos níveis normais pelo aumento da reabsorção de sódio e água dos túbulos renais por meio de três efeitos principais: 1. A angiotensina II estimula a secreção de aldosterona que, por sua vez, aumenta a reabsorção de sódio. 2. A angiotensina II contrai as arteríolas eferentes, o que produz dois efeitos sobre a dinâmica dos capilares peritubulares que elevam a reabsorção de sódio e água. Primeiro, a contração da arteríola eferente reduz a pressão hidrostática dos capilares peritubulares, o que aumenta a reabsorção tubular efetiva especialmente nos túbulos proximais. Segundo, a contração arteriolar eferente, ao reduzir o fluxo sanguíneo renal, eleva a fração de filtração do glomérulo e aumenta a concentração de proteínas e a pressão coloidosmótica nos capilares peritubulares; isso aumenta a força de reabsorção nos capilares peritubulares e eleva a reabsorção tubular de sódio e água. 3. A angiotensina II estimula diretamente a reabsorção de sódio nos túbulos proximais, nas alças de Henle, nos túbulos distais e nos túbulos coletores. Um dos efeitos diretos da angiotensina II é o de estimular a bomba de sódio-potássio ATPase na membrana basolateral da célula epitelial tubular. Um segundo efeito é estimular a troca de sódio-hidrogênio na membrana luminal, especialmente no túbulo proximal. Um terceiro efeito da angiotensina II é o de estimular o cotransporte de sódio e bicarbonato, através das membranas basolaterais (Fig. 27-17). Assim, a angiotensina II estimula o transporte de sódio através das faces luminal e basolateral da membrana das células epiteliais da maior parte dos segmentos tu-

Líquido intersticial renal V

Células tubulares

Lúmen tubular

UNIDA

Addison), ocorre perda acentuada de sódio do corpo e acúmulo de potássio. Inversamente, o excesso de secreção de aldosterona, como ocorre em pacientes com tumores adrenais (síndrome de Conn), está associado à retenção de sódio e à diminuição da concentração plas- mática de potássio, devida em parte à secreção excessiva de potássio pelos rins. Embora a regulação diária do balanço do sódio possa ser mantida, desde que estejam presentes níveis mínimos de aldosterona, a incapacidade de ajustar adequadamente a secreção de aldosterona prejudica muito a regulação da excreção renal de potássio e a concentração de potássio dos líquidos corporais. Dessa forma, a aldosterona é ainda mais importante como reguladora da concentração de potássio do que é para a concentração de sódio.

Figura 27-17 Efeitos diretos da angiotensina II (Angll) de aumentar a reabsorção de sódio, pelo túbulo proximal. A Ang II estimula a troca sódio-hidrogênio (TNH), pela membrana luminal e o transportar sódio potássio ATPase, bem como o cotransporte sódio- bicarbonato, pela membrana basolateral. Esses mesmos efeitos da Ang II provavelmente ocorrem em diversas outras áreas do túbulo renal, incluindo a alça de Henle, o túbulo distai e coletor.

bulares renais. Essas ações múltiplas da angiotensina II produzem retenção acentuada de água e de sódio, pelos rins, quando os níveis de angiotensina II estão aumentados e têm participação crítica, permitindo que o corpo se adapte a amplas variações na entrada de sódio, sem grandes variações do volume do líquido extracelular e na pressão arterial, como discutido no Capítulo 29. Ao mesmo tempo que a angiotensina II aumenta a reabsorção tubular renal de sódio, seu efeito vasoconstritor nas arteríolas eferentes também auxilia na manutenção da excreção normal de resíduos metabólicos, tais como ureia e creatinina, que dependem principalmente de FG adequada para sua excreção. Assim, o aumento da formação de angiotensina II permite a retenção de sódio e água pelos rins, sem causar retenção dos produtos residuais metabólicos.

O ADH Aumenta a Reabsorção de Água. A ação renal mais importante do ADH é a de aumentar a permeabilidade à água dos epitélios do túbulo distai, túbulo coletor e do dueto coletor. Esse efeito ajuda a poupar água, em circunstâncias como a desidratação. Na ausência de ADH, a permeabilidade dos túbulos distais e dos duetos coletores à água é baixa, fazendo com que os rins excretem grandes quantidades de urina diluída. Dessa forma, as ações do ADH têm papel fundamental, no controle do grau de diluição ou da concentração da urina, como discutido com mais detalhes nos Capítulos 28 e 75. O ADH se liga a receptores V2 específicos, no final dos túbulos distais, nos túbulos coletores e nos duetos coletores, aumentando a formação de AMP cíclico e ativando proteinocinases (Fig. 27-18). Isto por sua vez estimula o movimento de proteína intracelular, chamada aquapori- na-2 (AQP-2), para o lado luminal das membranas celulares. As moléculas de AQP-2 se agrupam e se fundem à membrana celular por exocitose, formando canais para 357

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Líquido intersticial renal V.

Células tubulares

Lúmen tubular

Os níveis do ANP ficam muito aumentados na insuficiência cardíaca congestiva, quando os átrios cardíacos são estirados, devido ao bombeamento deprimido dos ventrículos. O ANP aumentado ajuda a atenuar a retenção de sódio e de água, na insuficiência cardíaca.

O Hormônio da Paratireoide Aumenta a Reabsorção de Cálcio. O hormônio da paratireoide é um dos hormônios reguladores de cálcio mais importantes no organismo. Sua ação principal nos rins é a de aumentar a reabsorção tubular de cálcio, especialmente nos túbulos distais e com muita probabilidade também nas alças de Henle. O hormônio da paratireoide também tem outras ações, incluindo a inibição da reabsorção de fosfato pelo túbulo proximal e a estimulação da reabsorção de magnésio, pela alça de Henle, como discutido no Capítulo 29. Figura 27-18 Mecanismo de ação da arginina vasopressina (AVP) nas células epiteliais do trecho final do túbulo distai, dos túbulos coletores e dos duetos coletores. A AVP se liga a seus receptores V2 que estão acoplados a proteínas G estimulantes (G) que ativam a adenilato cinase (AC) e estimulam a formação do monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). Este, por sua vez, ativa a proteinoci- nase A e a fosforilação de proteínas intracelulares, promovendo o movimento de moléculas de aquaporina-2 (AQP-2) para a face luminal da membrana celular. As moléculas de AQP-2 se fundem, formando canais para a água. Na fase basolateral da membrana celular, existem outras aquaporinas, AQP-3 e AQP-4, que permitem a saída da água da célula, embora pareça que essas aquaporinas não sejam reguladas pela AVP.

água que permitem a difusão rápida de água para as células. Existem outras aquaporinas, AQP-3 e AQP-4, no lado basolateral da membrana celular que formam via para que a água saia rapidamente das células, embora não se acredite que sejam reguladas pelo ADH. Aumentos crônicos dos níveis de ADH também aumentam a formação da proteína AQP-2, nas células tubulares renais, pela estimulação da transcrição do gene da AQP-2. Quando a concentração de ADH diminui, as moléculas de AQP-2 são deslocadas de volta para o citoplasma celular, removendo, dessa forma, os canais de água da membrana luminal e reduzindo a permeabilidade à água. Essas ações celulares da ADH são discutidas no Capítulo 75.

O Peptídeo Natriurético Atrial Diminui a Reabsorção de Sódio e Agua. Células específicas dos átrios cardíacos, quando distendidas em função da expansão do volume plasmático, secretam o peptídeo chamado peptídeo natriurético atrial (ANP). Níveis aumentados desse peptídeo por sua vez inibem diretamente a reabsorção de sódio e água pelos túbulos renais, especialmente nos duetos coletores. O ANP também inibe a secreção de renina e, portanto, a formação de angiotensina II, que por sua vez reduz a reabsorção tubular renal. Essa reabsorção diminuída de sódio e água aumenta a excreção urinária, o que auxilia a retornar o volume sanguíneo ao normal. 358

A Ativação do Sistema Nervoso Simpático Aumenta a Reabsorção de Sódio A ativação do sistema nervoso simpático, se intensa, pode diminuir a excreção de sódio e água, ao contrair as arteríolas renais, reduzindo assim a FG. Mesmo os baixos níveis de ativação simpática, porém, diminuem a excreção de sódio e água pelo aumento da reabsorção de sódio no túbulo proximal, no ramo ascendente espesso da alça de Henle e, talvez, em porções mais distais do túbulo renal. Isso ocorre pela ativação de receptores a-adrenér- gicos nas células epiteliais do túbulo renal. A estimulação do sistema nervoso simpático aumenta a liberação de renina e a formação de angiotensina II, o que se soma ao efeito global para aumentar a reabsorção tubular e diminuir a excreção renal de sódio.

Uso de Métodos de Depuração para Quantificar a Função Renal As intensidades com que diferentes substâncias são “depuradas” do plasma representam forma útil de quantificar a eficiência com que os rins excretam várias substâncias (Tabela 27-4). Por definição, a depuração renal de uma substância é o volume de plasma que é completamente depurado da substância pelos rins por unidade de tempo. Esse conceito é algo abstrato, uma vez que não existe volume único de plasma que seja completamente depurado de uma substância. No entanto, a depuração renal fornece forma útil de quantificar a função excretora dos rins e, como discutido adiante, pode ser usada para quantificar a intensidade com que o sangue flui pelos rins, além das funções básicas dos rins: filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular. Para ilustrar o princípio da depuração, considere o seguinte exemplo: se o plasma que passa pelos rins contém 1 miligrama de uma substância em cada mililitro, e se 1 miligrama dessa substância também é excretado na urina a cada minuto, então 1 mL/min do plasma é “depu-

Capítulo 27 Formação da Urina pelos Rins: II. Reabsorção e Secreção Tubulares

Tabela 27-4 Uso da Depuração para Quantificar a Função Renal

UNIDA

Unidades

Termo

Equação

Depuração (Cs)

Q_

Filtração glomerular (FG)

pç _ ^inulina X ^ ^inulina

Depuração

Depuração = ^ Qnulina

Nenhuma

Fluxo plasmático renal efetivo (FPRE)

ppf> F C UPAHXV rrKt-i_ P A H -

mL/min

mL/min

usxv Ps

K

PAH

Fluxo plasmático renal (FPR) rrr

C

mL/min

PAH ( PAH V/PpAH) PAH (PpAH U

X

E

PAH)/PPAH

_V

UpAH X V PpAH -VPAH

Fluxo sanguíneo renal (FSR)

psp - FSR 1-Hematócrito

mL/min

Taxa de excreção

Taxa de excreção = Us x V

mg/min, mmol/min ou mEq/min

Taxa de reabsorção

Taxa de reabsorção = Carga filtrada - Taxa de excreção = (FG x Ps) - (Us x V)

mg/min, mmol/min ou mEq/min

Taxa de secreção

Taxa de secreção = Taxa de excreção - Carga filtrada

mg/min, mmol/min ou mEq/min

S, substância; U, concentração urinária; V, taxa de fluxo urinário; P, concentração plasmática; PAH, ácido paramino-hipúrico; PpAH, concentração arterial renal de PAH; EPAH, proporção de extração de PAH; VpAH, concentração venosa renal de PAH.

rado” da substância. Dessa forma, a depuração refere-se ao volume de plasma que seria necessário para fornecer a quantidade de substância excretada na urina por unidade de tempo. De forma matemática, temos que C x P = U x V, sss

'

em que C. é a intensidade da depuração da substância s, Ps é a concentração plasmática da substância, U é a concentração urinária dessa substância e V é a intensidade do fluxo urinário. Reorganizando essa equação, a depuração pode ser expressa como:

r _usxV s=

e,

Dessa forma, a depuração renal de uma substância é calculada a partir da excreção urinária (U x V) dessa substância, dividida por sua concentração plasmática.

A Depuração de Inulina Pode Ser Usada para Estimar a FG Se uma substância é filtrada livremente (tão livremente quanto a água) e não é reabsorvida ou secretada pelos túbu- los renais, a intensidade com que essa substância é excretada na urina (U s x V) é igual à intensidade da filtração da substância pelos rins (FG x P ). Dessa forma,

FG x P = U x V ss

A FG, portanto, pode ser calculada como a depuração da substância, da seguinte forma:

Substância que obedece a esses critérios é a inulina, molécula de polissacarídeo com peso molecular de cerca de 5.200. A inulina não é produzida pelo organismo e é encontrada nas raízes de certas plantas e deve ser administrada por via intravenosa ao paciente para a medida da FG. A Figura 27-19 mostra a depuração renal da inulina. Nesse exemplo, a concentração plasmática é de 1 mg/mL, a concentração urinária é de 125 mg/mL e o fluxo urinário é de 1 mL/ min. Portanto, 125 mg/min de inulina passam para a urina. Por conseguinte, a depuração de inulina é calculada como a excreção urinária de inulina dividida pela concentração plasmática, o que gera o valor de 125 mL/min. Dessa forma, 125 mililitros de plasma que fluem através dos rins devem ser filtrados para liberar a inulina que aparece na urina. A inulina não é a única substância que pode ser usada para a determinação da FG. Outras substâncias que foram usadas clinicamente para estimar a FG incluem iotalamato radioativo e

creatinina.

A Depuração de Creatinina e a Concentração Plasmática de Creatinina Podem Ser Usadas para Estimar a FG A creatinina é subproduto do metabolismo muscular, sendo quase totalmente depurada dos líquidos corporais por filtração glomerular. Portanto, a depuração de creatinina também pode ser usada para avaliar a FG. Uma vez que a medida da depuração de creatinina não requer infusão intravenosa no paciente, esse método é usado de modo mais amplo do que a depuração de inulina para estimar clinicamente a FG. No

359

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

100 n c

Ê E, 50O

Balanço positivo Produção

Figura 27-19 Medida da filtração glomerular (FG) pela

depuração renal de inulina. A inulina é filtrada, livremente, pelos capilares glomerulares, mas não é reabsorvida pelos túbulos renais. Pjnulina, concentração plasmática de inulina; U.nuljna, concentração urinária de inulina; V, taxa de fluxo urinário.

entanto, a depuração de creatinina não é marcador perfeito da FG pois quantidade pequena é secretada pelos túbulos, de forma que a quantidade de creatinina excretada excede discretamente a quantidade filtrada. Ocorre normalmente erro ligeiro na medida da creatinina plasmática que leva à superestimativa da concentração plasmática de creatinina, e, casualmente, esses dois erros tendem a se anular. Portanto, a depuração de creatinina fornece estimativa razoável da FG. Em alguns casos, pode não ser prático coletar a urina de paciente para medir a depuração de creatinina (CCr). Uma aproximação das

o wo £

gin

!/ Excreção ~ GFR x PCreatinina

® ra O 0) H C0 < -» H+ + HCOj

2

H Tampão

H+

co2 + H2O <

Agora, acoplando todo o sistema, teríamos o seguinte: 2

3

Na+ Devido à fraca dissociação de H2C03, a concentração de é extremamente pequena. Quando se acrescenta ácido forte, como o HC1, à solução-tampão de bicarbonato, o H+ em excesso, liberado pelo ácido (HC1 -» H+ + CT), é tamponado por HC03". H+

t H+ + HCO3- H2CO3 co2 + H2O

Como resultado, mais H2C0o é formado, causando aumento da produção de CO,2 e H20. A partir dessas reações, pode-se perceber que o H+ do ácido forte HC1 reage com HC03~ formando o ácido muito fraco H2C03 que, por sua vez, forma CO,2 e H20.0 C02 em excesso estimula a respiração, eliminando CO; do líquido extracelular. As reações opostas ocorrem quando é acrescentada à solução-tampão de bicarbonato base forte como o hidróxido de sódio (NaOH). NaOH + H C0 NaHC0 + HzO 2

3

3

Neste caso, o OH“ do NaOH se combina com H2CO.J formando mais HCCQ. Assim, a base fraca NaHC03 substitui a base forte NaOH. Ao mesmo tempo, a concentração de H2C03 diminui (porque reage com NaOH), fazendo com que mais C02 se combine com HzO, para repor o H2C03. co2 + H2O ---------> H2CO3 -------- > THCOJ + H+ + + NaOH Na O resultado efetivo, portanto, é tendência dos níveis de C02 no sangue diminuírem, mas a diminuição de CO,2 no sangue inibe a respiração e diminui a expiração de C02. O aumento de HCO _ que ocorre no sangue é compensado pelo aumento da excreção renal de HC03“. Dinâmica Quantitativa do Sistema-Tampão de Bicarbonato Todos os ácidos, incluindo o H2C03, são ionizados até certo ponto. A partir de considerações do balanço das massas, as concentrações de H+ e HC03 são proporcionais à concentração de H2C03.

H C0 2

3

(

-»

H++ HCOj

Para qualquer ácido, a concentração do ácido em relação à dos seus íons dissociados é definida pela constante de dissociação K*.

3

O segundo componente do sistema, o sal bicarbonato, ocorre predominantemente como bicarbonato de sódio (NaHC03) no líquido extracelular. O NaHC03 se ioniza,

H + x HC0

3

H2CO3

0)

403

UNIDA

Tamponamento de H+ nos Líquidos Corporais

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Esta equação indica que, em uma solução de H2C03, a quantidade de H+ livre é igual a:

H* = K'xtÍí°3 HCOJ

(2)

A concentração de H C03 não dissociado não pode ser medida na solução, pois se dissocia rapidamente em C02 e H20 OU em H+ e HC03“. Entretanto, o C02 dissolvido no sangue é diretamente proporcional à quantidade de H2C03 não dissociado. Portanto, a equação 2 pode ser reescrita como:

CO2

H+ = K x

(3)

HCO3

A constante de dissociação (K) da equação 3 é de cerca de 1/400 da constante de dissociação (K') da equação 2, porque a razão da proporcionalidade entre H2CO ; e C02 é de 1:400. A equação 3 está escrita em termos da quantidade total de C02 dissolvida na solução. Entretanto, a maioria dos laboratórios clínicos mede a tensão de C02 no sangue (Pco2), em vez da quantidade real de CO,2. Felizmente, a quantidade de C02 no sangue é função linear da Pco., multiplicada pelo coeficiente de solubilidade de C02; sob condições fisiológicas, o coeficiente de solubilidade de CO,2 é de 0,03 mmol/ mmHg, à temperatura corporal. Isso significa que 0,03 mili- mole de H2C03 está presente no sangue para cada milímetro de mercúrio medido da Pco2. Portanto, a equação 3 pode ser reescrita como:

pelos rins, enquanto a Pco2 no líquido extracelular é controlada pela intensidade respiratória. Ao aumentar a intensidade

(4)

respiratória, os pulmões removem C02 do plasma, e ao diminuir, elevam a Pco2. A homeostasia acidobásica fisiológica normal resulta dos esforços coordenados de ambos os órgãos, pulmões e rins, e distúrbios acidobásicos ocorrem quando um ou ambos os mecanismos estão comprometidos, alterando assim a concentração de bicarbonato ou a Pco2 no líquido extracelular. Quando distúrbios do balanço acidobásico resultam de alteração primária da concentração de bicarbonato do líquido extracelular, são denominados distúrbios acidobásicos meta- bólicos. Portanto, a acidose causada por diminuição primária da concentração de bicarbonato é denominada acidose meta- bólica, enquanto a alcalose causada por aumento primário da concentração de bicarbonato é denominada alcalose meta- bólica. A acidose causada por aumento da Pco2 é denominada acidose respiratória, enquanto a alcalose causada por diminuição da Pco2 é denominada

Equação de Henderson-Hasselbalch. Conforme discutido, é

alcalose respiratória. Curva de Titulação do Sistema-Tampão do Bicarbonato. A

„

(0,03XPCO2)

H+= K x—-------- uHCO3

costume expressar a concentração de H+ em unidades de pH, em vez de concentrações reais. Lembre-se de que pH é definido como pH = -log H+. A constante de dissociação pode ser expressa de maneira semelhante.

pK = -log K Portanto, podemos expressar a concentração de H+, na equação 4, em unidades de pH tomando-se o logaritmo negativo daquela equação, o que gera:

-log H+ = -log pK - log Assim,

(0,03 x Pco2) HCOJ

(5)

(0,03 x

pH = pK - log

(6)

Pco2) HCO3

Em vez de trabalhar com logaritmo negativo, podemos mudar o sinal do logaritmo e inverter o numerador e o denominador no último termo, usando a lei dos logaritmos, para gerar:

pH

=

pK

+

HCOí l°g

(0

>

03

x

pco2) NaH.PO. + NaCl 7

Z

4

Z4

O resultado dessa reação é que o ácido forte, HCl, é substituído por quantidade adicional de ácido fraco, NaH2P04, e a queda no pH é minimizada. Quando base forte, como NaOH, é acrescentada ao sistema-tampão, o OH” é tamponado pelo H2P04“, formando quantidades adicionais de HP04= + H20. NaOH + NaH,PCb Na,HPO. + H,0 Z4

Z

4

Z

Neste caso, a base forte, NaOH, é trocada por base fraca, NaH2P04, causando aumento discreto no pH.

Figura

CL

30-1

Curva de titulação do sistema-tampão bicarbonato mostrando o pH do líquido extracelular quando as porcentagens do tampão, na forma de HC03“ e C02 (ou H2C03), estão alteradas.

O sistema-tampão fosfato tem pK de 6,8, valor próximo do pH normal de 7,4 nos líquidos corporais; isso permite que o sistema opere próximo de seu poder máximo de tamponamento. Entretanto, sua concentração no líquido extracelular é baixa, apenas cerca de 8% da concentração do tampão do bicarbonato. Assim, o poder total do sistematampão fosfato, no líquido extracelular, é bem menor que o do sistema-tampão bicarbonato. Em contrapartida ao seu papel quase insignificante como tampão dos líquidos extracelulares, o tampão fosfato é especialmente importante nos líquidos tubulares dos rins por duas razões: (1) o fosfato geralmente fica muito concentrado nos túbulos, aumentando assim o poder de tamponamento do sistema fosfato e (2) o líquido tubular geralmente tem pH consideravelmente menor do que o líquido extracelular, fazendo com que a faixa operacional do tampão fique próxima do pK (6,8) do sistema. O sistema-tampão fosfato é também importante no tamponamento do líquido intracelular, porque a concentração de fosfato nesse líquido é bem maior que no líquido extracelular. Além disso, o pH do líquido intracelular é mais baixo que o do líquido extracelular, e portanto mais próximo do pK do sistema-tampão fosfato comparado com o do líquido extracelular.

As Proteínas São Importantes Tampões Intracelulares As proteínas estão entre os tampões mais abundantes no corpo devido às suas concentrações elevadas, especialmente no interior das células. O pH dessas células, embora ligeiramente mais baixo que o do líquido extracelular, varia contudo aproximadamente na proporção das alterações do pH extracelular. Existe pouca difusão de H+ e HC03~ através da membrana celular, embora esses íons levem muitas horas para atingir o balanço com o líquido extracelular, exceto pelo balanço rápido que ocorre nas hemácias. O CO;, no entanto, pode se difundir rapidamente através de todas 405

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

as membranas celulares. Esta difusão dos elementos do sistema-tampão bicarbonato causa variações no pH do líquido intracelular quando ocorrem alterações no pH extracelular. Por esta razão, os sistemas-tampão do interior das células ajudam a prevenir mudanças no pH do líquido extracelular, mas podem levar horas para ficarem efetivos ao máximo. Nas hemácias, a hemoglobina (Hb) é tampão importante, como se segue: H+ + Hb <

> HHb

Aproximadamente 60% a 70% do tamponamento químico total dos líquidos corporais se dá no interior das células e, grande parte, resulta das proteínas intracelulares. Entretanto, exceto no caso das hemácias, a lentidão com que H+ e HC03“ se movem através das membranas celulares retarda, muitas vezes por muitas horas, a capacidade máxima de as proteínas tamponarem anormalidades acidobásicas extracelulares. Além das concentrações elevadas de proteínas nas células, outro fator que contribui para seu poder de tamponamento é o fato de os pKs de muitos desses sistemas de proteínas serem bem próximos ao pH intracelular. Princípio Isoídrico: Todos os Tampões em uma Solução Comum Estão em Balanço com a Mesma Concentração de H+ Estivemos discutindo sistemas-tampão como se operassem individualmente nos líquidos corporais. Entretanto, todos eles funcionam em conjunto, pois o H+ é comum às reações de todos esses sistemas. Portanto, sempre que houver variação da concentração de H+ no líquido extracelular, o balanço de todos os sistemas-tampão muda ao mesmo tempo. Esse fenômeno é denominado princípio isoídrico e é ilustrado pela seguinte fórmula:

H+= K,

HA x----A3 3

Kj, K2 e K3 são as constantes de dissociação dos três respectivos ácidos, HAj, HA2 e HA;, e Aj, A2 e A3 são as concentrações dos íons negativos livres que constituem as bases dos três sistemas-tampão. A implicação desse princípio é de que qualquer condição que altere o balanço de um dos sistemas-tampão também altera o balanço de todos os outros, porque os sistemas- tampão, na verdade, tamponam uns aos outros ao trocar H+ entre si.

A Expiração Pulmonar de COz Contrabalança a Formação Metabólica de COz O CO,2 é formado continuamente no corpo pelos processos metabólicos intracelulares. Depois de formado, se difunde das células para os líquidos intersticiais e para o sangue, e então o fluxo sanguíneo o transporta para os pulmões, onde se difunde nos alvéolos, sendo transferido para a atmosfera pela ventilação pulmonar. Cerca de 1,2 mol/L de C02 dissolvido é, normalmente, encontrado nos líquidos extracelulares, correspondendo à Pco2 de 40 mmHg. Se a formação metabólica de C02 aumenta, a Pco, do líquido extracelular também aumenta. Em contrapartida, menor intensidade metabólica reduz a Pco2. Se a ventilação pulmonar aumenta, CO, é expelido pelos pulmões, e a Pco2 no líquido extracelular diminui. Portanto, mudanças na ventilação pulmonar ou na formação de CO., pelos tecidos podem alterar a Pco2 do líquido extracelular.

O Aumento da Ventilação Alveolar Diminui a Concentração de H+ do Líquido Extracelular e Aumenta o pH Se a formação metabólica de C02 permanece constante, o único fator que afeta a Pco2 no líquido extracelular é a ventilação alveolar. Quanto maior a ventilação alveolar, menor a Pco2; em contrapartida, quanto menor a ventilação alveolar, maior a Pco2. Como discutido, quando a concentração de C02 aumenta, a concentração de H2C03 e a concentração de H+ também aumentam, diminuindo assim o pH do líquido extracelular. A Figura 30-2 mostra as mudanças aproximadas do pH sanguíneo causadas pelo aumento ou pela diminuição da ventilação alveolar. Observe que o aumento da ventilação alveolar para aproximadamente o dobro da normal aumenta o pH do líquido extracelular por cerca de 0,23. Se o pH dos líquidos corporais for de 7,40 com ventilação alveolar normal, duplicar a ventilação aumenta o pH até aproximadamente 7,63. Por outro lado, a redução na ventilação alveolar para um quarto da normal reduz o pH em 0,45. Ou seja, se o pH for de 7,4 com ventila-

Regulação Respiratória do Balanço Acidobásico

A segunda linha de defesa contra os distúrbios acidobásicos é o controle da concentração de CO,2 no líquido extracelular pelos pulmões. Aumento da ventilação elimina o CO,2 do líquido extracelular que, por ação das massas, reduz a concentração de H+. Em contrapartida, menor ventilação aumenta o C02, também elevando a concentração de H+ no líquido extracelular. 406

Ventilação alveolar (normal = 1)

Figura 30-2 Alteração do pH do líquido extracelular causada

por elevação ou queda da ventilação alveolar, expressa em vezes 0 normal.

Capítulo 30 Regulação Acidobásica

O Aumento da Concentração de H+Estimula a Ventilação Alveolar Não só a ventilação alveolar influencia a concentração de H+ ao alterar a Pco, dos líquidos corporais, como também a concentração de H+ afeta a ventilação alveolar. Assim, a Figura 30-3 mostra que a ventilação alveolar aumenta até quatro a cinco vezes a normal quando o pH cai, do valor normal de 7,4, para 7,0. Da mesma forma, quando o pH do plasma aumenta para valores acima de 7,4, isto causa redução da ventilação alveolar. Como se pode ver no gráfico, a variação da ventilação por unidade de pH é bem maior em níveis reduzidos do pH (correspondendo à concentração elevada de H+), comparada com os níveis elevados de pH. A razão disso é que quando a ventilação alveolar diminui devido a aumento do pH (menor concentração de H+), a quantidade de oxigênio acrescentada ao sangue e a pressão parcial do oxigênio (Po2) no sangue também caem, o que estimula a ventilação. Portanto, a compensação respiratória ao aumento do pH não é tão efetiva quanto a resposta à redução do pH.

Controle por Feedback da Concentração de H+ pelo Sistema Respiratório. Como a maior concentração de H+ estimula a respiração, e já que o aumento da ventilação alveolar diminui a concentração de H+, o sistema respiratório age como controlador por feedback negativo típico da concentração de H+. +

t[H ] -> t Ventilação alveolar

eí

*

..................... i Pco

2

Ou seja, sempre que a concentração de H+ aumenta acima do normal, o sistema respiratório é estimulado e a ventilação alveolar aumenta, o que diminui a Pco2 no

líquido extracelular e reduz a concentração de H+ de volta aos valores normais. Por outro lado, se a concentração de H+ cai abaixo da normal, o centro respiratório é inibido, a ventilação alveolar diminui, e a concentração de H+ aumenta de volta aos valores normais.

Eficiência do Controle Respiratório da + Concentração de H . O controle respiratório não retorna à concentração de H+ precisamente de volta ao normal, quando um transtorno fora do sistema respiratório altera o pH. Geralmente, o mecanismo respiratório de controle da concentração de H+ tem eficiência entre 50% e 75%, correspondendo a ganho de feedback de 1 a 3. Ou seja, se o pH aumentar subitamente pela adição de ácido do líquido extracelular e o pH cair de 7,4 para 7,0, o sistema respiratório pode retornar o pH a um valor em torno de 7,2 a 7,3. Essa resposta ocorre dentro de 3 a 12 minutos.

Capacidade de Tamponamento do Sistema Respiratório. A regulação respiratória do balanço acidobásico é um tipo fisiológico de sistema-tampão porque é ativado rapidamente e evita que a concentração de H+ se altere muito até que a resposta mais lenta dos rins consiga eliminar a falha do balanço. Em termos gerais, a capacidade total de tamponamento do sistema respiratório é uma a duas vezes maior que o poder de tamponamento de todos os outros tampões químicos do líquido extracelular combinados. Ou seja, uma a duas vezes mais ácido ou base podem ser normalmente tamponados por esse mecanismo do que pelos tampões químicos.

O Comprometimento da Função Pulmonar Pode Causar Acidose Respiratória. Discutimos até agora o papel do mecanismo respiratório normal como meio de tamponar as alterações da concentração de H+. Entretanto, anormalidades na respiração podem também causar mudanças na concentração de H+. Por exemplo, o comprometimento da função pulmonar, como no enfisema grave, diminui a capacidade dos pulmões de eliminar C02, causando acúmulo de CO,2 no líquido extracelular e tendência à acidose respiratória. Além disso, a capacidade de responder à acidose metabólica fica comprometida, pois as reduções compensatórias da Pco2 que normalmente ocorreriam por meio de aumento da ventilação estão prejudicadas. Nessas circunstâncias, os rins representam o único mecanismo fisiológico remanescente para fazer o pH retornar ao normal depois de já ter ocorrido o tamponamento químico inicial no líquido extracelular.

Controle Renal do Balanço Acidobásico

Figura 30-3 Efeito do pH sanguíneo sobre a ventilação alveolar.

Os rins controlam o balanço acidobásico ao excretar urina ácida ou básica. A excreção de urina ácida reduz a quantidade de ácido no líquido extracelular, enquanto a excreção de urina básica remove base do líquido extracelular. O mecanismo global pelo qual os rins excretam urina ácida ou básica é o seguinte: grandes quantidades de 407

UNIDA

ção alveolar normal, reduzir a ventilação a um quarto da normal reduz o pH para 6,95. Como a ventilação alveolar pode variar de modo acentuado, de tão baixa quanto 0 a tão alta, quanto 15 vezes a normal, pode-se entender facilmente o quanto o pH dos líquidos corporais pode ser alterado pelo sistema respiratório.

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

HC03“ são filtradas continuamente para os túbulos, e se forem execretadas na urina, removem base do sangue. Ainda, grandes quantidades de H+ são secretadas no lúmen tubular pelas células epiteliais tubulares, removendo assim ácido do sangue. Se for secretado mais H+ do que HC03“, ocorrerá perda real de ácido do líquido extracelular. Por outro lado, se for filtrado mais HC03“ do que H+ é secretado, ocorrerá perda real de base. Como discutido, todos os dias o corpo produz cerca de 80 mEq de ácidos não voláteis, principalmente como resultado do metabolismo das proteínas. Esses ácidos são chamados não voláteis porque não são H2C03 e, portanto, não podem ser eliminados pelos pulmões. O mecanismo primário que remove esses ácidos do corpo é a excreção renal. Os rins precisam, ainda, evitar a perda de bicarbonato na urina, tarefa quantitativamente mais importante do que a excreção de ácidos não voláteis. Todos os dias, os rins filtram cerca de 4.320 mEq de bicarbonato (180 L/dia X 24 mEq/L); sob condições normais, quase todo esse bicarbonato é reabsorvido nos túbulos, conservando assim, o sistema-tampão primário do líquido extracelular. Como discutiremos adiante, tanto a reabsorção de bicarbonato quanto a excreção de H+ são realizadas pelo processo de secreção de H+ pelos túbulos. Como o HC03~ reage com o H+ secretado para formar H2C03 antes de ser reabsorvido, 4.320 mEq de H+ precisam ser secretados a cada dia, apenas para reabsorver o bicarbonato filtrado. Então, o adicional de 80 mEq de H+ precisam ser secretados para eliminar do corpo os ácidos não voláteis produzidos a cada dia, resultando em total de 4.400 mEq de H+ secretados para o líquido tubular todos os dias. Quando ocorre redução da concentração de H+ no líquido extracelular (alcalose), os rins não conseguem reabsorver todo o bicarbonato filtrado, aumentando, assim, a excreção de bicarbonato. Como o HC03“ normalmente tampona o hidrogênio no líquido extracelular, essa perda de bicarbonato significa o mesmo que acrescentar H+ ao líquido extracelular. Dessa forma, na alcalose, a remoção de HC03“ eleva a concentração de H+ do líquido extracelular para os níveis normais. Na acidose, os rins não excretam HCO,” na urina, mas reabsorvem todo o HCOs~ filtrado e produzem novo bicarbonato, que é acrescentado de volta ao líquido extracelular. Isto reduz a concentração de H+ do líquido extracelular para os níveis normais. Assim, os rim regulam a concentração de H+ do líquido extracelular por três mecanismos fundamentais: (1) secreção de H\ (2) reabsorção de HCO ~ fdtrado e (3) produção de novo HCO ~. Todos esses processos são realizados pelo mesmo mecanismo básico, como discutiremos nas próximas seções.

exceto nas porções finas descendentes e ascendentes da alça de Henle. A Figura 30-4 resume a reabsorção de HC03~ pelo túbulo. Lembre-se que para cada HC03~ reabsorvido, um H+ precisa ser secretado. Cerca de 80% a 90% da reabsorção de bicarbonato (e excreção de H+) ocorre no túbulo proximal, e apenas pequena quantidade de HC03~ flui para os túbulos distais e duetos coletores. No ramo ascendente espesso da alça de Henle, outros 10% do HC03~ filtrado são reabsor- vidos, e o restante da reabsorção se dá no túbulo distai e no dueto coletor. Conforme discutido, o mecanismo pelo qual o HC03” é reabsorvido envolve a secreção tubular de H+, mas diferentes segmentos tubulares realizam essa atividade de modos diferentes.

O H+ É Secretado por Transporte Ativo Secundário nos Segmentos Tubulares Iniciais As células epiteliais do túbulo proximal, do segmento espesso ascendente da alça Henle e do início do túbulo distai secretam H+ para o líquido tubular pelo contratransporte de sódio-hidrogênio, como mostrado na Figura 30-5. Essa secreção secundária ativa de H+ é acoplada ao transporte de Na+ para a célula, pela proteína trocadora sódio-hidrogênio, e a energia para a secreção do H+ contra seu gradiente de concentração é derivada do gradiente de sódio dissipado durante o movimento de Na+ para a célula, a favor do gradiente de concentração. Esse gradiente é estabelecido pela bomba de sódio-potás- sio trifosfato de adenosina (ATPase) na membrana baso- lateral. Cerca de 95% do bicarbonato é reabsorvido dessa maneira, sendo necessária a secreção, pelos túbulos, de cerca de 4.000 mEq de H+ a cada dia. Esse mecanismo,

85% (3.672 mEq/dia)

Secreção de H+ e Reabsorção de HC03~ pelos Túbulos Renais A secreção de íons hidrogênio e a reabsorção de HC03“ ocorrem praticamente em todas as partes dos túbulos,

408

Figura 30-4 Reabsorção de bicarbonato em diferentes segmentos do túbulo renal. São mostradas as porcentagens da carga filtrada de HC03” absorvidas pelos diversos segmentos tubulares, bem como o número de miliequivalentes reabsorvidos por dia sob condições normais.

Capítulo 30 Regulação Acidobásica

por processo especial, no qual se combina primeiro com H+ para formar H2COr Este acaba se convertendo em CO2 e H20, como mostrado na Figura 30-5. Essa reabsorção do HC03" é iniciada nos túbulos pela reação entre o HC03" filtrado nos glomérulos e o H+ secretado pelas células tubulares. O H2C03 formado então se dissocia em CO,2 e H20. O CO,2 consegue se difundir facilmente pela membrana tubular; portanto, difunde-se instantaneamente para a célula tubular, onde se recombina com H20, por ação da enzima anidrase carbônica, gerando nova molécula de H2C03 dentro das células. Esse H2C03, por sua vez, se dissocia formando HC03" e H+; o HC03" se difunde então através da membrana basolateral para o líquido intersticial, sendo captado pelo sangue dos capilares peritubulares. O transporte de HC03 através da membrana basolateral é facilitado por dois mecanismos: (1) cotransporte Na+-HC03", no túbulo proximal e (2) troca C1“-HC03“ nos últimos segmentos do túbulo proximal, no segmento ascendente espesso da alça de Henle e nos túbulos e duetos coletores. Assim, cada vez que um H+ é formado nas células epi- teliais tubulares, um HCO~ também é formado e liberado de volta ao sangue. O efeito real dessas reações é a “reabsorção” de HCO," nos túbulos, embora o HCO “ que de fato chega ao líquido intersticial não seja o mesmo filtrado nos túbulos. A reabsorção de HCOs" filtrado não resulta na secreção real de H+ porque o H+ secretado se combina com o HC03" filtrado e, assim, não é excretado.

O HC03_ Filtrado É Reabsorvido pela Interação com íons Hidrogênio nos Túbulos

HC03- É "Titulado" Contra o H+ nos Túbulos. Sob

Os íons bicarbonato não permeiam prontamente as membranas luminais das células tubulares renais; assim, o HC03“ filtrado pelos glomérulos não pode ser reabsorvido diretamente. Em vez disso, o HCO,- é reabsorvido

Figura 30-5 Mecanismos celulares da (1) secreção ativa de íons hidrogênio pelos túbulos renais; (2) reabsorção tubular de íons e o HC03-, por combinação com íons hidrogênio para formar ácido carbônico, que se dissocia formando dióxido de carbono e água; e (3) reabsorção do íon sódio em troca dos íons hidrogênio secretados. Esse padrão de secreção de H+ ocorre no túbulo proximal, no segmento ascendente espesso da alça de Henle, e no início do túbulo distai.

condições normais, a secreção tubular de H+ é de cerca de 4.400 mEq/L/dia e a filtração de HC03- é de cerca de 4.320 mEq/L/dia. Assim, as quantidades desses dois íons que entram nos túbulos são quase iguais e se combinam para formar CO,2 e H.20. Portanto, diz-se que HC03- e H+ normalmente, “se titulam” nos túbulos. O processo de titulação não é bem exato, pois geralmente existe pequeno excesso de H+ nos túbulos a ser excretado na urina. Esse excesso de H+ eliminado pela urina (cerca de 80 mEq/L/dia) retira do corpo os ácidos não voláteis produzidos pelo metabolismo. Como discutiremos adiante, grande parte do H+ não é excretada como H+ livre, mas sim em combinação com outros tampões urinários, especialmente fosfato e amônia. Quando ocorre excesso de HC03" em relação ao H+ na urina, como ocorre na alcalose metabólica, o excesso de HCO,- que não pôde ser reabsorvido permanece portanto nos túbulos. Posteriormente, o excesso de HCO," é excretado na urina, o que ajuda a corrigir a alcalose metabólica. Na acidose, ocorre excesso de H+ em relação a HCO,", causando reabsorção completa de bicarbonato; o H+ em excesso passa para a urina, onde é tamponado nos túbulos por fosfato e amônia, sendo posteriormente excretado como sal. Assim, o mecanismo básico pelo qual os rins corrigem a acidose ou a alcalose é a titulação incompleta de H+ em relação ao HCOs", levando um ou outro a passar pela urina e ser removido do líquido extracelular. 409

UNIDA

entretanto, não estabelece concentração muito elevada de H+ no líquido tubular; o líquido tubular só fica muito ácido a partir dos túbulos coletores e duetos coletores. A Figura 30-5 mostra como o processo de secreção de H+ realiza a reabsorção de HC03". O processo secretório começa quando o C02 se difunde para as células tubulares ou é formado pelo metabolismo das células epite- liais tubulares. Sob a ação da enzima anidrase carbônica, o C02 combina-se com H20 para formar H2C03, que se dissocia em HC03" e H+. O H+ é secretado das células para o lúmen tubular pelo contratransporte de sódio- hidrogênio. Ou seja, quando um Na+ se move do lúmen do túbulo para o interior da célula ele se combina, primeiramente, com a proteína carreadora no bordo luminal da membrana celular; ao mesmo tempo, um H+, no interior das células, combina-se com a proteína carreadora. O Na+ move-se na célula a favor do gradiente de concentração estabelecido pela bomba sódio-potássio ATPase na membrana basolateral. A energia liberada pela dissipação de parte desse gradiente move o H+ na direção oposta, do interior da célula para o lúmen tubular. Portanto, o gradiente de Na+, através da membrana, provê energia para o transporte do H+ contragradiente. O HC03" gerado na célula (quando H2COs é dissociado em H+ e HCO,), então se move a favor do gradiente através da membrana basolateral para o líquido intersticial renal e para o sangue capilar peritubular. O resultado efetivo é a reabsorção de um íon HC03" para cada H+ secretado.

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Secreção Ativa Primária de H+ nas Células Intercaladas do Final dosTúbulos Distais e Coletores Iniciando-se no final dos túbulos distais e prosseguindo pelo restante do sistema tubular, o epitélio tubular secreta H+ por transporte ativo primário. As características desse transporte são diferentes das discutidas para os túbulos proximais, para a alça de Henle e para o início dos túbulos distais. O mecanismo de secreção ativa primária de H+ é mostrado na Figura 30-6. Ele ocorre na membrana luminal da célula tubular, onde o H+ é transportado diretamente por proteína específica, a A TPase transportadora de hidrogênio. A energia necessária para bombear o H+ deriva da degradação do ATP em difosfato de adenosina. A secreção ativa primária de H+ ocorre em tipo especial de células, denominadas células intercaladas, no final do túbulo distai e nos túbulos coletores. A secreção de íons hidrogênio por essas células é feita em duas etapas: (1) o C02 dissolvido na célula se combina com H20 para formar H2C03, e (2) o H2C03 então se dissocia em HCO_,“ que é reabsorvido para o sangue mais H+, que é secretado para o lúmen tubular por meio do mecanismo da ATPase transportadora de hidrogênio. Para cada H+ secretado, um HC03“ é reabsorvido, semelhante ao processo nos túbulos proximais. A principal diferença é que aqui o H+ se move pela membrana luminal por bomba ativa de H+, em vez de por contratransporte, como ocorre nas partes proximais do néfron. Muito embora a secreção de H+ no túbulo distai posterior e nos túbulos coletores represente apenas 5% do total de H+ secretado, esse mecanismo é importante na formação de urina muito ácida. Nos túbulos proximais, a concentração de H+ pode ser aumentada por apenas cerca de três a quatro vezes, e o pH do líquido tubular só pode ser reduzido até 6,7, embora grandes quantidades de H+ sejam secretadas por esse segmento do néfron.

Líquido intersticial renal

Células tubulares

Lúmen tubular

Figura 30-6 Secreção ativa primária de H+ através da membrana luminal (apical) das células epiteliais intercaladas dos túbulos distais e coletores finais. Observe que um HC03” é absorvido para cada H+ secretado, e um íon cloreto é passivamente secretado com o H+. 410

Entretanto, a concentração de H+ pode ser aumentada por até 900 vezes pelos túbulos coletores. Isso diminui o pH do líquido tubular para cerca de 4,5, que é o limite mínimo do pH que pode ser atingido nos rins normais.

A Combinação de Excesso de H+com Tampões Fosfato e Amônia no Túbulo Gera "Novo" HCCV Quando a quantidade de H+ secretado para o líquido tubular é maior que a quantidade de HCO;" filtrado, apenas pequena parte do H+ em excesso pode ser excretada sob a forma iônica (H+) na urina. A razão disso é que o pH mínimo da urina é de cerca de 4,5, correspondendo à concentração de H+ de IO-4,5 mEq/L, ou 0,03 mEq/L. Assim, para cada litro de urina formada, um máximo de apenas 0,03 mEq de H+ pode ser excretado. Para excretar 80 mEq de ácido não volátil, formado pelo metabolismo todos os dias, cerca de 2.667 litros de urina teriam de ser excretados se todo o H+ permanecesse livre na solução. A excreção de grandes quantidades de H+ (às vezes, de até 500 mEq/dia) na urina é feita, basicamente, combinando-se o H+ com tampões no líquido tubular. Os tampões mais importantes são o tampão fosfato e o tampão amônia. Existem outros sistemas-tampão fracos, como o do urato e o do citrato, mas são menos importantes. Quando o H+ é titulado no líquido tubular com HCCQ, isso resulta na reabsorção de um HC03~ para cada H+ secretado, como discutido anteriormente. Mas, quando ocorre excesso de H+ na urina, ele se combina com outros tampões que não o HC03“, resultando na geração de novo HCO,“ que também pode entrar no sangue. Assim, quando ocorre excesso de H+ no líquido extracelular, os rins não só reabsorvem todo o HC03~ filtrado, como também geram HC03", ajudando assim a repor o HCO,” perdido do líquido extracelular na acidose. Nas próximas duas seções, discutiremos os mecanismos pelos quais os tampões fosfato e amônia contribuem para a geração de novo HC03~.

O Sistema-Tampão Fosfato Transporta o Excesso de H+ para a Urina e Gera Novo HC03O sistema-tampão fosfato é composto por HP04= e H2P04". Ambos são concentrados no líquido tubular, porque a água é normalmente reabsorvida em maior grau que o fosfato pelos túbulos renais. Portanto, embora o fosfato não seja tampão de líquido extracelular importante, é muito mais eficiente como tampão no líquido tubular. Outro fator que faz do fosfato tampão tubular importante é o fato de o pK desse sistema ser de cerca de 6,8. Sob condições normais, a urina é ligeiramente ácida, e o pH da urina fica próximo ao pK do sistema-tampão fosfato. Portanto, nos túbulos, o sistema-tampão fosfato normalmente funciona na sua faixa de pH mais efetiva. A Figura 30-7 mostra a sequência de eventos pelos quais o H+ é excretado em combinação com o tampão

Capítulo 30 Regulação Acidobásica

Excreção de H+em Excesso e Geração de Novo HC03~ pelo Sistema-Tampão Amônia O segundo sistema-tampão no líquido tubular, ainda mais importante em termos quantitativos do que o sistematampão fosfato, é composto pela amônia (NHJ e pelo íon amônio (NH4+). O íon amônio é sintetizado a partir da glutamina, que se origina basicamente do metabolismo de aminoácidos no fígado. A glutamina liberada para os rins é transportada pelas células epiteliais dos túbulos proximais, do segmento ascendente espesso da alça de Henle e dos túbulos distais (Fig. 30-8). Uma vez dentro da célula,

cada molécula de glutamina é metabolizada em séries de reações que no final formam dois NH4+ e dois HC03-. O NH4+ é secretado para o lúmen tubular por mecanismo de contratransporte em troca de sódio, que é reabsorvido. O HC03” é transportado através da membrana basolateral em conjunto com o Na+ reabsorvido para o líquido inters- ticial, e é captado pelos capilares peritubulares. Assim, para cada molécula de glutamina metabolizada no túbulo proximal, dois NH4+ são secretados na urina e dois HC03" são reabsorvidos no sangue. O HCO;, gerado por este processo, constitui novo bicarbonato. Nos túbulos coletores, a adição de NH4+ ao líquido tubular ocorre por mecanismo diferente (Fig. 30-9). Aqui, o H+ é secretado pela membrana tubular para o lúmen, onde se combina com NH3 para formar NH4+ que é então excretado. Os duetos coletores são permeáveis ao NH3, que consegue se difundir facilmente para o lúmen tubular. Entretanto, a membrana luminal dessa parte dos túbulos é bem menos permeável ao NH4+; por conseguinte, uma vez o H+ tenha reagido com NH3 para formar NH4+, o NH4+ fica no lúmen e é eliminado na urina. Para cada NHf excretado, um novo HCO ; é gerado e adicionado ao sangue.

A Acidose Crônica Aumenta a Excreção de NH4+. Um dos aspectos mais importantes do sistema-tampão amônio-amônia renal é estar sujeito ao controle fisiológico. O aumento da concentração de H+ no líquido extracelular estimula o metabolismo renal da glutamina e, portanto, aumenta a formação de NH4+ e novo HC03~ para serem usados no tamponamento de H+; a queda na concentração de H+ tem o efeito oposto. Sob condições normais, a quantidade de H+ eliminada pelo sistema-tampão amônia é responsável por cerca de 50% do ácido excretado e 50% do novo HC03- gerado pelos rins. Entretanto, na acidose crônica, a excreção de NH4+ pode aumentar para até 500 mEq/dia. Portanto,

Líquido intersticial renal

l

Células tubulares proximais

Lúmen tubular

Figura 30-8 Produção e secreção do íon amônio (NH4+) pelas Figura 30-7 Tamponamento dos H+ secretados pelo fosfato (NaHP04“) filtrado. Observe que novo íon bicarbonato vai para o sangue para cada NaHP04" que reage com um H+ secretado.

células tubulares proximais. A glutamina é metabolizada na célula, gerando NH4+ e bicarbonato. O NH4+ é secretado para o lúmen pela bomba de sódio-NH4+. Para cada molécula de glutamina metabolizada, dois NH4+ são produzidos e secretados e dois HC03~ retornam para o sangue. 411

UNIDA

fosfato e o mecanismo pelo qual o novo HC03_ é acrescentado ao sangue. O processo de secreção de H+ nos túbulos é o mesmo descrito antes. Enquanto houver excesso de HC03_ no líquido tubular, grande parte do H+ secretado combina-se com HC03". Entretanto, quando todo o HC03“ tiver sido reabsorvido e não estiver mais disponível para combinar-se com H+, qualquer excesso de H+ pode se combinar com HP04= ou outros tampões tubulares. Depois que o H+ se combina com HP04= para formar H2P04", pode ser excretado como um sal de sódio (NaH2P04), carreando H+ em excesso. Existe diferença importante entre essa sequência de excreção de H+ e a discutida antes. Neste caso, o HCO,- que é gerado na célula tubular e entra no sangue peri- tubular representa ganho efetivo de HC03- pelo sangue, em vez de simplesmente ser reposição do HCO," filtrado. Portanto, sempre que um H+ secretado no lúmen tubular se combinar com tampão que não o HCO.;, o efeito líquido é a adição de novo HCO .; ao sangue. Isso demonstra um dos mecanismos pelos quais os rins são capazes de recompor as reservas de HC03" do líquido extracelular. Sob condições normais, grande parte do fosfato filtrado é reabsorvida e apenas cerca de 30 a 40 mEq/dia ficam disponíveis para tamponar H+. Portanto, grande parte do tamponamento do H+ em excesso no líquido tubular durante a acidose se dá por meio do sistema- tampão amônia.

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins Líquido intersticial renal

l

Células tubulares coletoras

Lúmen tubular

pH urinário a 7,4 é igual ao número de miliequivalentes de H+ adicionado ao líquido tubular que se combinou com o fosfato e outros tampões orgânicos. A medida do ácido titulável não inclui o H+ em associação com NH4+, porque o pK da reação amônio-amônia é 9,2, e a titulação com NaOH no pH igual a 7,4 não remove H+ de NH4+. Assim, a excreção efetiva de ácido pelos rins pode ser avaliada como: Excreção efetiva de ácido = Excreção de NH4+ + Ácido urinário titulável - Excreção de HC0 3

Figura 30-9 Tamponamento da secreção do íon hidrogênio

pela amônia (NH3) nos túbulos coletores. A amônia se difunde do lúmen tubular, onde reage com os íons hidrogênio secretados, formando NH4+ que é então excretado. Para cada NH4+ excretado, novo HC03“ é formado nas células tubulares. O novo bicarbonato vai para o sangue.

na acidose crônica, o mecanismo dominante pelo qual o ácido é eliminado é a excreção de NHf. Isso também proporciona mecanismo importante para gerar novo bicarbonato durante a acidose crônica.

Quantificando a Excreção Acidobásica Renal Com base nos princípios discutidos anteriormente, podemos quantificar a excreção renal efetiva de ácido ou a adição ou eliminação efetiva de bicarbonato do sangue da seguinte maneira. A excreção de bicarbonato é calculada como débito urinário multiplicado pela concentração urinária de HC03“. Esse número indica quão rapidamente os rins estão removendo HC03~ do sangue (que é o mesmo que acrescentar H+ ao sangue). Na alcalose, a perda de HCO;_ ajuda a retornar o pH do plasma ao normal. A quantidade de novo HCO ~ acrescentada ao sangue, a qualquer momento, é igual à quantidade de H+ secre- tada restante no lúmen tubular com os tampões urinários não bicarbonato. Como discutido, as fontes primárias de tampões urinários não bicarbonato são NH4+ e fosfato. Portanto, a quantidade de HCO,~ acrescentada ao sangue (e H+ excretado por NH4+) é calculada medindo-se a excreção de NH4+ (débito urinário multiplicado pela concentração urinária de NH4+). O restante do tampão não bicarbonato e não NH4+ excretado na urina é medido determinando-se o valor conhecido como ácido titulável. A quantidade de ácido titulável na urina é medida titulando-se a urina com base forte como NaOH no pH de 7,4; o pH do plasma normal e o pH do filtrado glomerular. Essa titulação inverte os eventos ocorridos no lúmen tubular quando o líquido tubular foi titulado pelo H+ secretado. Portanto, o número de miliequivalentes de NaOH necessário para retornar o 412

A razão de subtrairmos a excreção de bicarbonato é que a perda de HC03“ é igual à adição de H+ ao sangue. Para manter o balanço acidobásico, a excreção efetiva de ácido deve ser igual à produção de ácido não volátil no corpo. Na acidose, a excreção efetiva de ácido aumenta bastante, principalmente por causa da excreção elevada de NH4+, removendo assim ácido do sangue. A excreção efetiva de ácido também é igual à adição efetiva de HC03“ ao sangue. Portanto, na acidose ocorre adição efetiva de HCO.~ de volta ao sangue enquanto mais NHf e ácido urinário titulável são excretados. Na alcalose, a excreção de ácido titulável e NH4+ cai a zero, enquanto a excreção de HC03“ aumenta. Portanto, na alcalose ocorre excreção efetiva negativa de ácido. Isto significa que ocorre perda efetiva de HC03” no sangue (que é o mesmo que acrescentar H+ ao sangue) e que nenhum HC03~ é gerado pelos rins.

Regulação da Secreção Tubular Renal de H+ Como discutido antes, a secreção de H+ pelo epitélio tubular é necessária tanto para reabsorção de HC03“ como para a geração de novo HC03_ associado à formação de ácido titulável. Por conseguinte, a secreção de H+ deve ser cuidadosamente regulada para que os rins realizem de modo eficaz suas funções na homeostasia acidobásica. Sob condições normais, os túbulos renais devem secretar pelo menos H+ suficiente para reabsorver quase todo o HC03“ que é filtrado, e, ainda, H+ suficiente para ser excretado como ácido titulável ou NH4+, o que efetivamente retira do líquido extracelular os ácidos não voláteis produzidos todos os dias pelo metabolismo. Na alcalose, a secreção tubular de H+ é reduzida o bastante para que ocorra reabsorção mínima de HC03“, permitindo que os rins aumentem a excreção de HC03“. Nessas condições, o ácido titulável e a amônia não são excretados porque não existe H+ disponível para se combinar com tampões não bicarbonato; portanto, não há novo HC03“ acrescentado à urina na alcalose. Durante a acidose, a secreção tubular de H+ está aumentada o suficiente para reabsorver todo o HC03~ filtrado com H+ suficiente para excretar grandes quantidades de NH4+ e ácido titulável, contribuindo assim com grandes quantidades de novo HC03~ para o líquido extracelular total do corpo. Os estímulos mais importantes para aumentar a secreção de H+ pelos túbulos na acidose são (1) aumento da Pco2 do líquido extracelular na acidose respiratória e (2)

Capítulo 30 Regulação Acidobásica

Tabela 30-2 Fatores Que Aumentam ou Diminuem a Secreção de H+ e a Reabsorção de HC03“ pelos Túbulos Renais

Aumentam a Secreção de Diminuem a Secreção de H+ H+ e a Reabsorção de e a Reabsorção de HC03HC03" f Pco2

I Pco2

f H+, i HC03-

i H+, t HC03-

i Volume do líquido extracelular

t Volume do líquido extracelular

f Angiotensina II

i Angiotensina II

f Aldosterona

i Aldosterona

Hipocalemia

Hipercalemia

cador Na+-H+ no túbulos renais e (2) aumento dos níveis de aldosterona que estimulam a secreção de H+ pelas células intercaladas dos túbulos coletores corticais. Portanto, a depleção do volume do líquido extracelular tende a causar alcalose devido à excessiva secreção de H+ e de reabsorção de HC03~. Variações da concentração plasmática de potássio podem também influenciar a secreção de H+, com a hipocalemia estimulando e hipercalemia inibindo a secreção de H+ no túbulo proximal. Redução da concentração plasmática de potássio tende a aumentar a concentração de H+ nas células tubulares renais, o que por sua vez estimula a secreção de H+ e a reabsorção de HC03~ e leva à alcalose. A hipercalemia diminui a secreção de H+ e a reabsorção de HC03“ e tende a causar acidose.

Correção Renal da Acidose — Maior Excreção de H+e Adição de HC03~ ao Líquido Extracelular Agora que já descrevemos o mecanismo pelo qual os rins secretam H+ e reabsorvem HC03~, podemos explicar como os rins reajustam o pH do líquido extracelular quando ocorrem anormalidades. Consultando a Equação 8, a Equação de HendersonHasselbalch, podemos ver que a acidose ocorre quando a proporção de HC03~ para CO.; no líquido extracelular diminui, reduzindo assim o pH. Se esta razão diminui devido a uma queda em HC03~, a acidose é denominada acidose metabólica. Se o pH cai por causa de um aumento na Pco2, a acidose é denominada acidose respiratória.

A Acidose Diminui a Proporção de HC03-/H+ no Líquido Tubular Renal Tanto a acidose respiratória quanto a metabólica causam uma diminuição na proporção de HCO," para H+ no líquido tubular renal. Como consequência, ocorre excesso de H+ nos túbulos renais, causando reabsorção completa de HC03” e ainda deixando H+ disponível para combinar-se com os tampões NH4+ e HP04= na urina. Assim, na acidose, os rins reabsorvem todo o HC03“ filtrado e contribuem para a formação de novo HC03“ através da formação de NH4+ e ácido titulável. Na acidose metabólica, ocorre excesso de H+ em relação a HCO ~ no líquido tubular basicamente devido à menor fütração de HCOj. A diminuição da filtração de HC03" é causada principalmente por uma queda na concentração de HC03“ do líquido extracelular. Na acidose respiratória, o excesso de H+ no líquido tubular deve-se principalmente ao aumento na Pco2 do líquido extracelular, que estimula a secreção de H+. Como discutimos antes, na acidose crônica, independentemente de ser metabólica ou respiratória, ocorre aumento da produção de NH4+ que contribui ainda mais para a excreção de H+ e adição de novo HC03“ ao líquido extracelular. Com acidose crônica grave, até 500 mEq/dia 413

UNIDA

aumento da concentração do H+, no líquido extracelular (menorpH), na acidose respiratória ou metabólica. As células tubulares respondem diretamente ao aumento da Pco2 do sangue, como ocorre na acidose respiratória com aumento da secreção de H+ da seguinte maneira: a Pco; elevada aumenta a Pco2 das células tubulares, causando o aumento da formação de H+ nessas células, o que por sua vez estimula a secreção de H+. O segundo fator que estimula a secreção de H+ é o aumento da concentração de H+ do líquido extracelular (diminuição do pH). Fator especial que pode aumentar a secreção de H+, sob algumas condições fisiopatológicas, é a secreção excessiva de aldosterona. A aldosterona estimula a secreção de H+ pelas células intercaladas do dueto coletor. Por conseguinte, a secreção excessiva de aldosterona, como ocorre na síndrome de Conn, pode aumentar a secreção de H+ no líquido tubular e consequentemente aumentar as quantidades de HC03“ adicionado reabsorvido para o sangue. Pacientes com secreção excessiva de aldosterona geralmente desenvolvem alcalose. As células tubulares, em geral, respondem à queda da concentração de H+ (alcalose) reduzindo a secreção de H+. A diminuição da secreção de H+ resulta da redução da Pco2 extracelular, como ocorre na alcalose respiratória, ou de queda da concentração de H+ per se, como ocorre tanto na alcalose metabólica quanto na respiratória. A Tabela 30-2 resume os principais fatores que influenciam a secreção de H+ e a reabsorção de HC03~. Alguns deles não estão diretamente relacionados à regulação do balanço acidobásico. Por exemplo, a secreção de H+ é conjugada com a reabsorção de Na+ pelo trocador de Na+-H+ no túbulo proximal e no ramo ascendente espesso da alça de Henle. Portanto, os fatores que estimulam a reabsorção de Na+, tais como a redução do volume do líquido extracelular, podem, também, aumentar secundariamente a secreção de H+. A depleção do volume do líquido extracelular estimula a reabsorção de sódio pelos túbulos renais e aumenta a secreção de H+ e a reabsorção de HC03~ por múltiplos mecanismos, incluindo (1) aumento dos níveis de angiotensina II que estimulam diretamente a atividade do tro-

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

A Alcalose Aumenta a Proporção de HC03 /H+ no Líquido Tubular Renal

de H+ podem ser excretados na urina, principalmente na forma de NH4+; isto por sua vez contribui com até 500 mEq/dia de novo HC03~ que é acrescentado ao sangue. Dessa forma, na acidose crônica, a secreção aumentada de H+ pelos túbulos ajuda a eliminar o excesso de H+ do corpo e aumenta a quantidade de HC03“ no líquido extracelular. Isso aumenta a fração de HC03~ do sistematampão bicarbonato que, de acordo com a equação de Henderson-Hasselbalch, aumenta o pH extracelular e contribui para a correção da acidose. Se a acidose for mediada metabolicamente, a compensação adicional pelos pulmões causa redução da Pco.2, contribuindo adicionalmente para a correção da acidose. A Tabela 30-3 resume as características associadas à acidose metabólica e à respiratória, bem como da alca- lose metabólica e respiratória que serão discutidas na próxima seção. Observe que na acidose respiratória ocorre aumento da concentração de H+ (redução do pH) do líquido extracelular e aumento da Pco2, a causa inicial da acidose. A resposta compensatória é aumento do HCO' do plasma, causado pela adição de novo HCO.~ ao líquido extracelular pelos rins. O aumento do HCO,” compensa o aumento na Pco2, contribuindo assim para o retorno do pH plasmático ao normal. Na acidose metabólica, também ocorre diminuição do pH e aumento da concentração de H+ no líquido extracelular. Entretanto, neste caso, a anormalidade primária é uma diminuição do HCO;3“ plasmático. As compensações primárias incluem aumento na taxa de ventilação, que reduz a Pco.^ e compensação renal, que, ao acrescentar novo bicarbonato ao líquido extracelular, contribui para minimizar a queda inicial na concentração de HCO: extracelular.

Independentemente de a alcalose ser causada por anormalidades metabólicas ou respiratórias, ela ocorre por aumento da proporção de HC03“ para H+ no líquido tubular renal. O efeito resultante é excesso de HCO/ que não pode ser reabsorvido pelos túbulos e é portanto excretado na urina. Assim, na alcalose, o HCO/ é removido do líquido extracelular por excreção renal, o que faz o mesmo efeito de se acrescentar H+ ao líquido extracelular. Isso contribui para o retorno da concentração de H+ e do pH ao normal. A Tabela 30-3 mostra as características gerais da alcalose respiratória e metabólica. Na alcalose respiratória, ocorre aumento no pH do líquido extracelular e queda da concentração de H+. A causa da alcalose é a diminuição da Pco2plasmática causada por hiperventilação. A redução da Pco2 gera queda da secreção de H+ pelos túbulos renais. A diminuição da secreção de H+ reduz a quantidade de H+ no líquido tubular renal. Consequentemente, não existe H+ suficiente para reagir com todo o HC03“ filtrado. Por conseguinte, o HCO/ que não reage com o H+ não é reabsorvido e é excretado na urina, resultando em redução da concentração plasmática de HCO,“ e correção da alcalose. Portanto, a resposta compensatória à redução primária da Pco^ na alcalose respiratória é a redução na concentração plasmática de HCO ; pela maior excreção de HC03~. Na alcalose metabólica, ocorre aumento do pH plasmático e redução da concentração de H+. A causa da alcalose metabólica, entretanto, é o aumento da concentração de HCO ~ no líquido extracelular. Isso é parcialmente compensado por redução da frequência respiratória, o que aumenta a Pco2 e contribui para retornar o pH do líquido extracelular ao normal. Além disso, o aumento da concentração de HC03" no líquido extracelular leva a aumento da carga filtrada de HCO/, que por sua vez gera excesso de HC03_ em relação ao H+ secretado no líquido tubular renal. O excesso de HC03~ no líquido tubular não pode ser reabsorvido porque não existe H+ para reagir e então é excretado na urina. Na alcalose metabólica, as compensações primárias são diminuição da ventilação, o que aumenta a Pco^ e maior excreção renal de HCO ~, que contribui para compensar o aumento inicial da concentração de HCO ~ no líquido extracelular.

Correção Renal da Alcalose — Diminuição da Secreção Tubular de H+ e Aumento da Excreção de HC03“ As respostas compensatórias à alcalose são basicamente opostas às que ocorrem na acidose. Na alcalose, a proporção de HCO,” para CO,2 no líquido extracelular aumenta, causando uma elevação no pH (uma queda na concentração de H+), conforme evidenciado na equação de Henderson-Hasselbalch.

Tabela 30-3 Características dos Distúrbios Acidobásicos Primários pH

H+

Pco2

HCO3-

7,4

40 mEq/L

40 mmHg

24 mEq/L

Acidose respiratória

I

t

tt

t

Alcalose respiratória

t

Acidose metabólica

1

t

i

ii

Alcalose metabólica

t

i

t

tt

Normal

ii

O evento primário está indicado pelas setas duplas (tf ou JT)- Observe que distúrbios acidobásicos respiratórios são iniciados por aumento ou diminuição na Pco^ enquanto distúrbios metabólicos são iniciados por aumento ou diminuição no HC0 3\

414

Capítulo 30 Regulação Acidobásica

A Acidose Respiratória Resulta de Ventilação Diminuída e Pco Aumentada 2

A partir da discussão prévia, fica claro que qualquer fator que diminua a ventilação pulmonar aumenta também a Pco2 do líquido extracelular, causando aumento da concentração de H2C03 e H+, resultando assim em acidose. Quando a acidose é causada por anormalidade na respiração, é denominada acidose respiratória. A acidose respiratória pode ser consequência de condições patológicas que comprometem os centros respiratórios ou que diminuem a capacidade de os pulmões eliminarem C0 2. Por exemplo, danos ao centro respiratório, no bulbo, podem levar à acidose respiratória. Além disso, a obstrução das vias aéreas do trato respiratório, pneumonia, enfisema ou diminuição da área de superfície da membrana pulmonar, bem como qualquer fator que interfira na troca de gases entre o sangue e o ar alveolar, podem causar acidose respiratória. Na acidose respiratória, as respostas compensatórias disponíveis são (1) os tampões dos líquidos corporais e (2) os rins, que necessitam de vários dias para compensar o distúrbio.

AAlcalose Respiratória Resulta de Ventilação Aumentada e Pco Diminuída 2

A alcalose respiratória é causada por ventilação pulmonar excessiva. Raramente ocorre por condição fisiopatológica. Todavia, a psiconeurose ocasionalmente pode aumentar a frequência respiratória (e a ventilação) até grau que leva à alcalose. Ocorre tipo fisiológico de alcalose respiratória quando a pessoa está em altitude elevada. O ar com oxigênio reduzido estimula a respiração, causando perda excessiva de C0 2 e desenvolvimento de alcalose respiratória branda. Mais uma vez, os principais mecanismos compensatórios são os tampões químicos dos líquidos corporais e a capacidade dos rins de aumentar a excreção de HC0 3~

A Acidose Metabólica Resulta de Menor Concentração de HC03‘ no Líquido Extracelular O termo acidose metabólica refere-se a todos os outros tipos de acidose, além da causada por excesso de CO, nos líquidos corporais. A acidose metabólica pode ter origem em diversas causas gerais: (1) deficiência na excreção renal dos ácidos normalmente formados no corpo, (2) formação de quantidades excessivas de ácidos metabólicos no corpo, (3) adição de ácidos metabólicos ao corpo por ingestão ou infusão paren- teral e (4) perda de base pelos líquidos corporais, que tem o mesmo efeito que acrescentar ácido aos líquidos corporais. Algumas condições específicas que causam acidose metabólica são as seguintes. Acidose Tubular Renal. Esse tipo de acidose resulta de defeito na secreção renal de H+ ou na reabsorção de HCO ~ ou de ambos. Esses distúrbios são geralmente de dois tipos: (1) comprometimento da reabsorção tubular renal de HCOQ causando perda de HC03“ na urina ou (2) incapacidade do mecanismo secretório de H+ dos túbulos renais em estabelecer a urina ácida normal, causando excreção de urina alcalina. Nesses casos, menor quantidade de ácido titulável e de NH4+ é excretada, de modo que ocorre acúmulo efetivo de ácido nos líquidos corporais. Algumas causas de acidose

tubular renal incluem a insuficiência renal crônica, a secreção insuficiente de aldosterona (doença de Addison) e diversos distúrbios adquiridos e hereditários que afetam a função tubular, como a síndrome de Fanconi (Cap. 31). Diarréia. A diarréia grave é provavelmente a causa mais frequente de acidose metabólica. A causa dessa acidose é a perda de grandes quantidades de bicarbonato de sódio nas fezes. As secreções gastrointestinais contêm normalmente grandes quantidades de bicarbonato, e a diarréia resulta na perda de HC0 3pelo corpo, efeito similar ao de perder grandes quantidades de bicarbonato na urina. Essa forma de acidose metabólica pode ser particularmente grave e pode levar ao óbito, especialmente em crianças. Vômito de Conteúdos Intestinais. O vômito do conteúdo gástrico, por si só, causa perda de ácido e tendência à alcalose, já que as secreções gástricas são extremamente ácidas. Entretanto, o vômito de grande quantidade de conteúdo intestinal resulta em acidose metabólica, do mesmo modo que a diarréia causa acidose. Diabetes Melito. O diabetes melito é causado pela falta de secreção de insulina pelo pâncreas (diabetes tipo I) ou pela diminuição da sensibilidade dos tecidos à insulina (diabetes tipo II). Nos dois casos, como o efeito da insulina é insuficiente, os tecidos não terão glicose suficiente para o metabolismo. Em vez disso, algumas gorduras são degradadas a ácido acetoacético que é utilizado como fonte de energia pelas células, no lugar da glicose. No diabetes melito grave, os níveis sanguíneos de ácido acetoacético podem aumentar muito, causando acidose metabólica grave. Em consequência da acidose, grande quantidade de ácido é eliminada na urina, às vezes até 500 mmol/dia. Ingestão de Ácidos. Raramente, grande quantidade de ácidos é ingerida na alimentação normal. Entretanto, a acidose metabólica grave resulta ocasionalmente da ingestão de determinados venenos ácidos. Alguns deles incluem o acetilsa- licílico (aspirina) e o metanol (que forma ácido fórmico ao ser metabolizado). Insuficiência Renal Crônica. Quando a função renal decai acentuadamente, ocorre acúmulo dos ânions de ácidos fracos nos líquidos corporais que não estão sendo excretados pelos rins. Além disso, a redução da filtração glomerular reduz a excreção de fosfatos e de NHQ o que reduz a quantidade de HC0 3~ que retorna aos líquidos corporais. Assim, a insuficiência renal crônica pode estar associada à acidose metabólica grave.

AAlcalose Metabólica Resulta da Maior Concentração de HCOB no Líquido Extracelular Quando ocorre excesso de retenção de HC03~ ou de perda de H+ pelo corpo, aparece a alcalose metabólica, que não é condição tão comum quanto a acidose metabólica, mas algumas de suas causas são descritas a seguir.

Administração de Diuréticos (Exceto os Inibidores da Anidrase Carbônica). Todos os diuréticos causam aumento do fluxo de líquido pelos túbulos, geralmente aumentando o fluxo nos túbulos distais e coletores. Por conseguinte, ocorre maior reabsorção de Na+ nessas partes dos néfrons. Como aí a reabsorção de sódio é acoplada à secreção de H+, a reabsorção mais intensa de sódio também leva ao aumento da secreção de H+ e da reabsorção de bicarbonato. Essas alterações levam ao desenvolvimento de alcalose, caracterizada por maior concentração de bicarbonato no líquido extracelular.

415

UNIDA

Causas Clínicas dos Distúrbios Acidobásicos

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Excesso de Aldosterona. Quando grande quantidade de aldosterona é secretada pelas glândulas adrenais, desenvol- ve-se alcalose metabólica branda. Como discutido, a aldosterona promove a extensa reabsorção de Na+ nos túbulos distais e coletores, estimulando também a secreção de H+ pelas células intercaladas dos túbulos coletores. Essa maior secreção de H+ leva à sua maior excreção pelos rins e portanto à alcalose metabólica. Vômito do Conteúdo Gástrico. O vômito do conteúdo gástrico, por si só, sem haver vômito do conteúdo gastrointestinal inferior, causa perda do HC1 secretado pela mucosa gástrica. Isso resulta em perda de ácido do líquido extrace- lular e desenvolvimento de alcalose metabólica. Esse tipo de alcalose ocorre especialmente em recém-nascidos com obstrução pilórica causada por hipertrofia muscular do esfínc- ter pilórico. Ingestão de Agentes Alcalinos. Causa comum de alcalose metabólica é a ingestão de agentes alcalinos, como bicar- bonato de sódio, para o tratamento de gastrite ou úlcera péptica.

Tratamento da Acidose ou da Alcalose O melhor tratamento para a acidose ou a alcalose é corrigir a condição que causou a anormalidade. É algo muitas vezes difícil especialmente em doenças crônicas que causam comprometimento da função pulmonar ou insuficiência renal. Nessas circunstâncias, diversos agentes podem ser usados para neutralizar o excesso de ácido ou base no líquido extracelular. Para neutralizar o excesso de ácido, grandes quantidades de bicarbonato de sódio podem ser ingeridas. O bicar- bonato de sódio é absorvido pelo trato gastrointestinal para o sangue e aumenta a fração de HC03~ do sistema- tampão bicarbonato, aumentando o pH. O bicarbonato de sódio pode ainda ser administrado por via intravenosa, mas, devido aos efeitos fisiológicos potencialmente perigosos desse tratamento, outras substâncias em geral são usadas em seu lugar, como, por exemplo, o lactato de sódio e o gluconato de sódio. As porções lactato e gluconato das moléculas são metabolizadas no corpo, deixando o sódio do líquido extracelular na forma de bicarbonato de sódio e, assim, aumentando o pH. Para o tratamento da alcalose, pode-se administrar cloreto de amônio por via oral. Quando o cloreto de amônio é absorvido pelo sangue, a porção amônia é convertida pelo fígado em ureia. Essa reação libera HC1 que prontamente reage com os tampões dos líquidos corporais, alterando a concentração de H+ na direção ácida (diminuição do pH). O cloreto de amônio pode ser administrado por via intravenosa, mas o NH4+ é muito tóxico e esse procedimento pode ser perigoso. Outra substância usada ocasionalmente é o monocloridrato de Usina.

três medidas, em amostra do sangue arterial: pH, concentração plasmática de bicarbonato e Pco2. O diagnóstico dos distúrbios acidobásicos simples envolve várias etapas, como mostrado na Figura 30-10. Examinando-se o pH, é possível determinar se o distúrbio é acidose ou alcalose. O pH inferior a 7,4 indica acidose, enquanto o pH acima de 7,4 indica alcalose. A segunda etapa é medir a Pco2 e a concentração plasmática de HC03“. O valor normal da Pco2 é cerca de 40 mmHg, e de HC03“, 24 mEq/L. Se o distúrbio tiver sido caracterizado como acidose e a Pco2 plasmática estiver elevada, deve haver componente respiratório na acidose. Após a compensação renal, a concentração plasmática de HC03" na acidose respiratória tendería a aumentar para valores acima do normal. Portanto, os valores esperados de

acidose respiratória simples seriam pH plasmático reduzido, Pco2 elevada e maior concentração plasmática de HCO ~, após a compensação parcial renal. Na acidose metabólica ocorre também redução do pH plasmático. Entretanto, com a acidose metabólica, a anormalidade primária é a queda da concentração plasmática de HCO?~. Portanto, se pH baixo estiver associado à concentração reduzida de HC03“, deve haver componente metabó- lico na acidose. Na acidose metabólica simples, a Pco2 está reduzida devido à compensação parcial respiratória em contraste com a acidose respiratória, na qual a Pco2 está elevada. Assim, na acidose

metabólica simples, a expectativa seria encontrarmos pH baixo, concentração plasmática de HCO ~ baixa e redução da Pco., após a compensação parcial respiratória. Os procedimentos para categorizar os tipos de alcalose envolvem as mesmas etapas básicas. Primeiro, alcalose implica que ocorre aumento do pH plasmático. Se o aumento do pH estiver associado à redução da Pco2, deve haver componente respiratório na alcalose. Se o aumento do pH estiver associado ao maior HC03“, deve haver componente meta- bólico na alcalose.

Portanto, na alcalose respiratória sim-

Amostra de sangue arterial

f

T

7,4 1

Acidose HCO3

< 24 mEq/Ly Metabólica

Medidas Clínicas de Análise dos Distúrbios Acidobásicos A terapia apropriada dos distúrbios acidobásicos requer o diagnóstico adequado. Os distúrbios acidobásicos simples, descritos antes, podem ser diagnosticados pela análise de

416

Compensação respiratória Pco2 < 40 mmHg

Alcalose

Pco2 y> 40 mmHg Respiratória

HCO3

> 24 mEq/Ly Metabólica

Pco2 y < 40 mmHg Respiratória

TTTT

Compensação Compensação Compensação respiratória renal renal

Pco2 HCO3 HCOg > 24 mEq/L > 40 mmHg < 24 mEq/L Figura 30-10 Análise de distúrbios acidobásicos simples. Se as respostas compensatórias forem muito diferentes das mostradas na parte inferior da figura, deve-se suspeitar de distúrbio acidobásico misto.

Capítulo 30 Regulação Acidobásica

Distúrbios Acidobásicos Complexos e Uso Nomograma Acidobásico para o Diagnóstico

de

Em alguns casos, os distúrbios acidobásicos não são acompanhados por respostas compensatórias apropriadas. Quando isso ocorre, a anormalidade é considerada como distúrbio acidobásico misto. Isto significa que existem duas ou mais causas subjacentes para o distúrbio acidobásico. Por exemplo, paciente com pH plasmático baixo seria categorizado como acidótico. Se o distúrbio for mediado metabolicamente, seria também acompanhado por concentração plasmática de HC03“ baixa e, após a compensação respiratória apropriada, Pco2 baixa. Entretanto, se o pH plasmático baixo e a concentração de HC03“ baixa estiverem associados à Pco2 elevada, suspeitaríamos de componente respiratório na aci- dose, bem como componente metabólico. Portanto, esse distúrbio seria categorizado como acidose mista. Isso podería ocorrer, por exemplo, em paciente acometido por perda aguda de HC03“ pelo trato gastrointestinal, devido à diarréia (acidose metabólica) e ao enfisema (acidose respiratória). Maneira conveniente de diagnosticar distúrbios acidobásicos é o uso do nomograma acidobásico, ilustrado na Figura 30-11. Esse diagrama pode ser usado para determinar o tipo de acidose ou de alcalose, bem como sua gravidade. Nesse diagrama acidobásico, os valores do pH, da concentração de HC0 3_ e da Pco2 se cruzam de acordo com a equação de Henderson-Hasselbalch. O círculo central aberto mostra os

valores normais e os desvios na faixa que ainda podem ser considerados normais. As áreas sombreadas do diagrama mostram os limites de confiança de 95% das compensações normais dos distúrbios metabólicos e respiratórios simples. Ao usar esse diagrama, deve-se assumir que houve tempo suficiente para haver resposta compensatória completa, cerca de 6 a 12 horas, para a compensação ventilatória nos distúrbios metabólicos primários, e 3 a 5 dias para compensações metabólicas nos distúrbios respiratórios primários. Se um valor estiver dentro da área sombreada, isto sugere que ocorre distúrbio acidobásico simples. Por outro lado, se os valores de pH, bicarbonato ou Pco 2 estiverem fora da área sombreada, isso sugere que pode haver distúrbio acidobásico misto. É importante levar em conta que valor acidobásico, dentro da área sombreada, nem sempre significa que existe distúrbio acidobásico simples. Considerando-se tal reserva, os diagramas acidobásicos podem ser usados como modo rápido de determinar o tipo específico e a gravidade do distúrbio acidobásico. Por exemplo, assumindo-se que o plasma arterial do paciente gera os seguintes valores: pH 7,30, concentração plasmática de HC03" 12,0 mEq/L, e Pco2 plasmática 25 mmHg, poderiamos ver no diagrama que isso representa acidose metabólica simples, com compensação respiratória apropriada que reduz a Pco2 do seu limite normal de 40 mmHg para 25 mmHg. Outro exemplo seria o de um paciente com os seguintes valores: pH 7,15, concentração plasmática de HC0 3“ 7 mEq/L, e Pco, plasmática 50 mmHg. Nesse exemplo, o paciente encontra-se em acidose e parece haver componente metabólico, porque a concentração plasmática de HC03“

Figura 30-11 Nomograma acidobásico mostrando os valores do pH do sangue arterial, concentração de HC03" arterial plasmático e Pco2. O círculo central aberto mostra os limites aproximados do estado acidobásico em indivíduos normais. As áreas sombreadas no nomograma mostram os limites aproximados das compensações normais dos distúrbios metabólicos e respiratórios simples. No caso de valores fora das áreas sombreadas, deve-se suspeitar de distúrbio acidobásico misto. (Adaptada de Cogan MG, Rector FC Jr; Acid-Base Disorders in the Kidney, 3rd ed. Filadélfia: WB Saunders, 1986.) 417

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pies, a expectativa seria encontrarmos pH elevado, Pco2 reduzida e menor concentração plasmática de HCO ~. Na alcalose metabólica simples, a expectativa seria encontrar pH elevado, maior concentração plasmática de HCO ~ e Pco2 elevada.

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

está inferior ao valor normal de 24 mEq/L. Entretanto, a compensação respiratória que normalmente reduziria a Pco2 está ausente, e a Pco2 está pouco acima do valor normal de 40 mmHg. Tais eventos são compatíveis com distúrbio acidobásico misto, consistindo em acidose metabólica com componente respiratório. O diagrama acidobásico serve como modo rápido de avaliar o tipo e a gravidade de distúrbios que podem estar contribuindo para o pH, a Pco2 e a concentração plasmática de bicarbonato anormais. Em âmbito clínico, a história do paciente e outros achados físicos também proporcionariam pistas importantes das causas e do tratamento dos distúrbios acidobásicos.

O Uso do Hiato Aniônico (Anion Gap) para Diagnosticar Distúrbios Acidobásicos As concentrações de ânions e cátions no plasma devem ser iguais para manter a neutralidade elétrica. Portanto, não existe um “hiato aniônico” real no plasma. Entretanto, somente alguns cátions e ânions são medidos como rotina no laboratório clínico. O cátion normalmente medido é o Na+, e os ânions, em geral, são CT e HC03". O “hiato aniônico” (que é apenas conceito diagnóstico) é a diferença entre os ânions não medidos e os cátions não medidos, e é estimado como:

Hiato aniônico plasmático = [Na+] - [HCOB~] [CE] = 144-24-108= 12 mEq/L O hiato aniônico aumentará se os ânions não medidos aumentarem ou se os cátions não medidos caírem. Os cátions não medidos mais importantes incluem cálcio, magnésio e potássio, e os ânions não medidos mais importantes incluem albumina, fosfato, sulfato e outros ânions orgânicos. Geralmente, os ânions não medidos excedem os cátions não medidos, e o hiato aniônico vai de 8 a 16 mEq/L. O hiato aniônico plasmático é usado principalmente para diagnosticar diferentes causas da acidose metabólica. Na acidose metabólica, o HCO. ~ é reduzido. Se a concentração plasmática de sódio permanecer inalterada, a concentração de ânions (seja CE ou um ânion não medido) deve aumentar para manter a eletroneutralidade. Se o CE plasmático aumentar em proporção à queda de HC03~ no plasma, o hiato aniônico permanecerá normal. Essa ocorrência é geralmente chamada de acidose metabólica

hiperclorêmica. Se a queda do HC03” plasmático não estiver acompanhada de aumento do CE, deve haver níveis elevados de ânions não medidos e portanto aumento do hiato aniônico calculado. A acidose metabólica causada por excesso de ácidos não voláteis (além do HC1), como o ácido lático ou cetoácidos, está associada a aumento no hiato aniônico plasmático, porque a queda do HC0 3“ não é acompanhada por aumento equivalente do CE. Alguns exemplos de acidose metabólica associada a hiato aniônico normal ou elevado estão demonstrados na Tabela 30-4. Ao se calcular o hiato aniônico, podem-se delimitar algumas das causas potenciais da acidose metabólica.

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Tabela 30-4 Acidose Metabólica Associada a Hiato Aniônico Plasmático Normal ou Elevado

Hiato Aniônico Elevado (Normocloremia)

Hiato Aniônico Normal (Hipercloremia)

Diabetes melito (cetoacidose) Acidose láctica

Diarréia Acidose tubular renal

Insuficiência renal crônica Envenenamento por aspirina (ácido acetilsalicílico) Envenenamento por metanol Envenenamento por etilenoglicol Inanição

Inibidores da anidrase carbônica Doença de Addison

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CAPÍTULO 31

UNIDA

Doenças Renais e Diuréticos Diuréticos e Seus Mecanismos de Ação Diurético é uma substância que aumenta o débito e o volume urinário, conforme o nome sugere. A maioria dos diuréticos também aumenta a excreção urinária de solutos, em especial de sódio e cloreto. Na verdade, a maioria dos diuréticos, usados na clínica atua diminuindo a reabsorção de sódio pelos túbulos, causando natriurese (maior débito de sódio), o que, por sua vez, causa diurese (maior débito de água). Ou seja, na maioria dos casos, o maior débito de água ocorre secundariamente à inibição da reabsorção tubular de sódio, já que o sódio remanescente nos túbulos age de forma osmótica, diminuindo a reabsorção de água. Na medida em que a reabsorção tubular renal de muitos solutos, como potássio, cloreto, magnésio e cálcio, é influenciada igualmente de modo secundário pela reabsorção de sódio, muitos diuréticos aumentam também o débito renal desses solutos. O uso clínico mais comum dos diuréticos é para reduzir o volume do líquido extracelular, especialmente em doenças associadas ao edema e à hipertensão. Como discutido no Capítulo 25, a perda de sódio pelo corpo diminui principalmente o volume do líquido extracelular; portanto, os diuréticos são administrados com mais frequência nas condições clínicas em que o volume do líquido extracelular esteja elevado. Alguns diuréticos podem aumentar o débito urinário por mais de 20 vezes, poucos minutos depois de terem sido administrados. Entretanto, o efeito da maioria dos diuréticos sobre o débito renal de sal e água diminui em poucos dias (Fig. 31-1) devido à ativação de outros mecanismos compensatórios desencadeados pela redução do volume do líquido extracelular. Por exemplo, a diminuição do volume do líquido extracelular pode reduzir a pressão arterial e a filtração glomerular (FG) e aumentar a secreção de renina e a formação de angiotensina II; todas essas respostas, em conjunto, sobrepujam eventualmente os efeitos crônicos do diurético sobre o débito urinário. Assim, no estado estável, o débito urinário se

iguala à ingestão, mas só depois de terem ocorrido reduções da pressão arterial e do volume de líquido extracelular, aliviando a hipertensão ou o edema que levaram ao uso dos diuréticos no primeiro momento. Os diversos diuréticos disponíveis para uso clínico apresentam diferentes mecanismos de ação e assim inibem a reabsorção tubular em locais diferentes, ao longo do néfron renal. As classes gerais de diuréticos e seus mecanismos de ação estão listados na Tabela 31-1.

Os Diuréticos Osmóticos Diminuem a Reabsorção de Água por Aumentarem a Pressão Osmótica do Líquido Tubular A injeção na corrente sanguínea de substâncias que não são facilmente reabsorvidas pelos túbulos renais, como ureia, manitol e sacarose, produz aumento acentuado da concentração de moléculas osmoticamente ativas nos túbulos. A pressão osmótica desses solutos então reduz, por muito, a reabsorção de água, eliminando grande quantidade de líquido tubular para a urina. Grande volume de urina é também formado em determinadas doenças associadas ao excesso de solutos que não conseguem ser reabsorvidos do líquido tubular. Por exemplo, quando a concentração sanguínea de glicose aumenta muito no diabetes melito, a maior carga filtrada de glicose nos túbulos excede sua capacidade de reabsorver glicose (i. e., excede seu transporte máximo de glicose). Acima da concentração plasmática de glicose de cerca de 250 mg/dL, pouca glicose extra é reabsorvida pelos túbulos; em vez disso, o excesso de glicose permanece nos túbulos, agindo como diurético osmótico e causando rápida perda de líquido pela urina. Em pacientes com diabetes melito, o alto débito urinário é compensado pelo alto nível de ingestão de líquido, devido à ativação do mecanismo da sede.

Diuréticos “de Alça" Reduzem a Reabsorção Ativa de Sódio-Cloreto-Potássio na Alça Ascendente Espessa de Henle Furosemida, ácido etacrínico e bumetanida são diuréticos potentes que diminuem a reabsorção ativa no segmento ascendente espesso da alça de Henle ao bloquearem o

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Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins Terapia diurética

Tempo (dias)

Figura 31-1 Excreção de sódio e volume do líquido extracelular, durante administração de diuréticos. O aumento imediato da excreção de sódio é acompanhado por diminuição do volume de líquido extracelular. Se a ingestão de sódio se mantiver constante, mecanismos compensatórios igualarão, por fim, a excreção de sódio à sua ingestão, restabelecendo assim o balanço de sódio.

cotransportador de 1-sódio, 2-cloreto, 1-potássio, localizado na membrana luminal das células epiteliais. Esses diuréticos “de alça” estão entre os mais potentes usados clinicamente. Ao bloquear o cotransporte ativo de sódio-cloreto-potássio na membrana luminal da alça de Henle, os diuréticos de alça aumentam o débito urinário de sódio, cloreto e potássio e de outros eletrólitos, bem como de água, por duas razões: (1) eles aumentam muito a quantidade de solutos liberados para as partes distais dos néfrons, que atuam como agentes osmóticos, evitando a reabsorção de

água; e (2) eles interrompem o sistema multiplicador por contracorrente, ao diminuir a absorção de íons da alça de Henle para o interstício medular, diminuindo assim a osmolaridade do líquido intersticial medular. Devido a esse efeito, os diuréticos de alça comprometem a capacidade dos rins de concentrar ou diluir a urina. A diluição urinária fica comprometida porque a inibição da reabsorção de sódio e de cloreto, na alça de Henle faz com que maior quantidade desses íons seja excretada junto com a maior excreção de água. A concentração urinária é afetada porque a concentração desses íons no líquido intersticial da medula renal e, portanto, a osmolaridade da medula renal ficam reduzidas. Consequentemente, a reabsorção de líquido pelos duetos coletores é diminuída, de modo que a capacidade de concentração máxima dos rins também fica bastante reduzida. Além disso, a menor osmolaridade do líquido intersticial da medula renal diminui a absorção de água pela alça descendente de Henle. Devido a esses múltiplos efeitos, 20% a 30% do filtrado glome- rular pode ser eliminado na urina, produzindo em condições agudas débito urinário de até 25 vezes acima do normal durante pelo menos alguns minutos.

Os Diuréticos Tiazídicos Inibem a Reabsorção de Sódio-Cloreto noTúbulo Distai Inicial Os derivados tiazídicos, como a clorotiazida, atuam basicamente nos túbulos distais iniciais, bloqueando o cotransportador de sódio-cloreto da membrana luminal das células tubulares. Sob condições favoráveis, esses agentes podem fazer com que 5% a 10% do filtrado glomerular passe para a urina. Essa é a mesma quantidade de sódio que normalmente é reabsorvida pelos túbulos distais.

Os Inibidores da Anidrase Carbônica Bloqueiam a Reabsorção de Sódio-Bicarbonato nos Túbulos Proximais A acetazolamida inibe a enzima anidrase carbônica essencial para a reabsorção de bicarbonato no túbulo proximal,

Tabela 31-1 Classes de Diuréticos, Seus Mecanismos de Ação e Locais Tubulares de Ação Classe de Diurético

Mecanismo de Ação

Local Tubular de Ação

Diuréticos osmóticos (manitol)

Inibem a reabsorção de água e soluto por aumentarem a osmolaridade do líquido tubular

Principalmente, os túbulos proximais

Diuréticos de alça (furosemida, bumetanida)

Inibem o cotransporte de Na+-K+-Cl~

Alça ascendente espessa de Henle

Diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida, clortalidona)

Inibem o cotransporte de Na+-Cl~ na membrana luminal

Túbulos distais iniciais

Inibidores da anidrase carbônica (acetazolamida)

Inibem a secreção de H+ e a reabsorção de HC03~, o que reduz a reabsorção de Na+

Túbulos proximais

Antagonistas da aldosterona (espironolactona, eplerenona)

Inibem a ação da aldosterona no receptor tubular, diminuem a reabsorção de Na+ e diminuem a secreção de K+

Bloqueadores do canal de sódio (triantereno, amilorida)

Bloqueiam a entrada de Na+ nos canais de Na+ da membrana luminal, diminuem a reabsorção de Na+ e a secreção de K+

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Túbulos coletores Túbulos coletores

Capítulo 31 Doenças Renais e Diuréticos

Os Inibidores Competitivos da Aldosterona Diminuem a Reabsorção de Sódio e a Secreção de Potássio pelo Túbulo Coletor Cortical Espironolactona e eplerenona são antagonistas dos receptores de mineralocorticoides que competem com a aldosterona pelo sítio de ligação nas células epiteliais do tubo coletor cortical e, assim, podem diminuir a reabsorção de sódio e a secreção de potássio nesse segmento tubular. Como consequência, o sódio permanece nos túbulos e atuam como diurético osmótico, causando aumento da excreção de água, bem como de sódio. Como esses fár- macos também bloqueiam o efeito da aldosterona em promover a secreção de potássio nos túbulos, eles também promovem a secreção nos túbulos de potássio, diminuindo a excreção de potássio. Os antagonistas dos receptores de mineralocorticoides também causam movimento do potássio das células para o fluido extracelular. Em alguns casos, isso faz com que ocorra aumento excessivo de potássio no fluido extracelular. Por essa razão, a espironolactona e outros antagonistas dos receptores dos mineralocorticoides são referidos como diuréticos poupadores de potássio. Muitos dos outros diuréticos causam perda de potássio pela urina, em contraste com os antagonistas dos receptores de mineralocorticoides, que “poupam” a perda de potássio.

Os Diuréticos Que Bloqueiam os Canais de Sódio nos Túbulos Coletores Diminuem a Reabsorção de Sódio Amilorida e triantereno também inibem a reabsorção de sódio e a secreção de potássio nos túbulos coletores, de modo semelhante aos efeitos da espironolactona. Entretanto, ao nível celular, esses fármacos agem diretamente, bloqueando a entrada de sódio nos canais de sódio da membrana luminal das células epiteliais do túbulo coletor. Devido a essa menor entrada de sódio nas células epiteliais, ocorre também menor transporte de sódio pelas membranas basolaterais das células e, portanto, menor atividade da bomba de sódio-potássio-adenosina trifosfatase. Essa menor atividade reduz o transporte de

potássio para as células e, por fim, diminui a secreção de potássio para o líquido tubular. Por essa razão, os bloqueadores do canal de sódio são também diuréticos poupadores de potássio e diminuem a intensidade da excreção urinária de potássio.

Doenças Renais As doenças renais estão entre as causas mais importantes de óbito e de incapacidade em diversos países em todo o mundo. Por exemplo, em 2009, estimou-se existirem mais de 26 milhões de adultos, nos Estados Unidos, acometidos por doenças renais crônicas, e muitos mais milhões de pessoas sofrem de insuficiência renal aguda ou formas menos graves de disfunção renal. As doenças renais graves podem ser divididas em duas categorias principais: (1) insuficiência renal aguda, na qual os rins subitamente param de funcionar de modo total ou quase total, mas que podem, em período futuro, recuperar o funcionamento quase normal, e (2) insuficiência renal crônica, na qual ocorre perda progressiva da função de número crescente de néfrons que de modo gradual vão diminuindo a função geral dos rins. Dentro dessas duas categorias gerais existem muitas doenças renais específicas capazes de afetar os vasos sanguíneos, os glo- mérulos, os túbulos, o interstício renal e partes do trato urinário fora dos rins, incluindo ureteres e bexiga. Neste capítulo, serão discutidas as anormalidades fisiológicas específicas que ocorrem em algumas das mais importantes doenças renais.

Insuficiência Renal Aguda As causas da insuficiência renal aguda podem ser divididas em três categorias principais: 1. Insuficiência renal aguda decorrente da diminuição do aporte sanguíneo para os rins; essa condição é conhecida como insuficiência renal aguda pré-renal, por refletir o fato de que a anormalidade ocorre como resultado de anormalidade originada fora dos rins. Por exemplo, a insuficiência renal aguda pré-renal pode ser consequência de insuficiência cardíaca com redução do débito cardíaco e pressão sanguínea baixa, ou de condições associadas a menor volume de sangue e pressão sanguínea baixa, como nas hemorragias graves. 2. Insuficiência renal aguda intrarrenal, decorrente de anormalidades nos próprios rins, incluindo as que afetam os vasos sanguíneos, os glomérulos ou os túbulos. 3. Insuficiência renal aguda pós-renal, decorrente da obstrução do sistema coletor de urina, em qualquer ponto, desde os cálices até a saída da bexiga. As causas mais comuns de obstrução do trato urinário fora do rim são cálculos renais causados por precipitação de cálcio, de urato ou de cistina.

421

UNIDA

como discutido no Capítulo 30. A anidrase carbônica é abundante no túbulo proximal, o local primário de ação dos inibidores da anidrase carbônica. Alguma anidrase carbônica também está presente em outras células tubulares, como nas células intercaladas dos túbulos coletores. Na medida em que a secreção de H+e a reabsorção de HCO,“ nos túbulos proximais estão acopladas à reabsorção de sódio pelo mecanismo de contratransporte dos íons sódio-hidrogênio da membrana luminal, a menor reabsorção de HC03“ também reduz a reabsorção de sódio. O bloqueio da reabsorção de sódio e de HC03“ do líquido tubular faz com que esses íons permaneçam nos túbulos e atuem como um diurético osmótico. Uma das desvantagens previsíveis dos inibidores da anidrase carbônica é a de que causem certo grau de acidose devido à perda excessiva de HC03“ na urina.

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Insuficiência Renal Pré-renal Aguda Causada por Menor Fluxo Sanguíneo para o Rim Os rins normalmente recebem abundante aporte sanguíneo, em torno de 1.100 mL/min, ou cerca de 20% a 25% do débito cardíaco. A principal finalidade desse fluxo elevado de sangue para os rins é a de prover plasma suficiente para a alta intensidade da filtração glome- rular, necessária para a regulação efetiva dos volumes dos líquidos corporais e das concentrações de solutos. Assim, fluxo sanguíneo renal reduzido é usualmente acompanhado por menor FG e por débito urinário diminuído de água e solutos. Consequentemente, as condições que diminuem de forma aguda o fluxo de sangue para os rins produzem, na maioria dos casos, oligúria, referida ao débito urinário diminuído até abaixo do nível de ingestão de água e de solutos, causando acúmulo de água e de solutos nos líquidos corporais. Se o fluxo sanguíneo renal ficar muito reduzido, pode ocorrer interrupção total do débito urinário, condição conhecida como anúria. Desde que o fluxo sanguíneo renal não caia abaixo de 20% a 25% do normal, a insuficiência renal aguda pode ser usualmente revertida se a causa da isquemia for corrigida antes da ocorrência de lesão às células renais. De forma diferente de alguns tecidos, o rim consegue suportar redução relativamente grande do fluxo sanguíneo antes de ocorrer dano real às células renais. A razão para isso é que, enquanto o fluxo sanguíneo renal diminui, a FG e a quantidade de cloreto de sódio filtrada pelos glo- mérulos (além da taxa de filtração da água e de outros eletrólitos) também diminuem. Isso diminui a quantidade de cloreto de sódio que precisa ser absorvida pelos túbulos que usam grande parte da energia e do oxigênio consumidos pelo rim normal. Desse modo, enquanto o fluxo sanguíneo renal e a FG diminuem, os requisitos para o consumo renal de oxigênio também são reduzidos. Quando a FG se aproxima do zero, o consumo de oxigênio do rim tende para a intensidade necessária para manter vivas as células tubulares renais, mesmo quando não estiverem reabsorvendo sódio. Quando o fluxo sanguíneo é reduzido abaixo dessa necessidade basal que usualmente fica abaixo de 20% a 25% do fluxo sanguíneo renal normal, as células renais começam a ficar hipóxi- cas, e reduções ainda maiores do fluxo sanguíneo renal, se prolongadas, causam dano ou até mesmo morte das células renais, de modo especial das células do epitélio tubular. Se a causa da insuficiência renal pré-renal aguda não for corrigida e a isquemia do rim persistir por mais que algumas horas, esse tipo de insuficiência renal pode evoluir para insuficiência renal intrarrenal aguda, como discutido adiante. A redução aguda do fluxo renal de sangue é causa comum de insuficiência renal aguda em pacientes hospitalizados, especialmente nos que tiveram lesões graves. A Tabela 31-2 mostra algumas das causas comuns de redução do fluxo sanguíneo renal e da insuficiência renal pré-renal aguda.

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Tabela 31-2 Algumas Causas de Insuficiência Renal Aguda Pré-renal

Depleção de Volume Intravascular Hemorragia (trauma, cirurgia, pós-parto, gastrointestinal) Diarréia ou vômitos Queimaduras

Insuficiência Cardíaca Infarto do miocárdio Lesão va Iva r

Vasodilatação Periférica e Hipotensão Resultante Choque anafilático Anestesia Sepse, infecções graves Anormalidades hemodinâmicas renais primárias Estenose da artéria renal, embolia ou trombose de veia ou artéria renal

Insuficiência Renal Intrarrenal Aguda Causada por Anormalidades no Interior do Rim Anormalidades originadas no rim e que abruptamente diminuem o débito urinário se encaixam na categoria geral de insuficiência renal intrarrenal aguda. Essa categoria de insuficiência renal aguda pode ser dividida em (1) condições que afetam os capilares glomerulares ou outros vasos renais menores, (2) condições que lesam o epitélio tubular renal e (3) condições que causam lesão do interstício renal. Esse tipo de classificação se refere ao local primário da lesão, mas na medida em que a vasculatura renal e o sistema tubular em termos funcionais são interdependentes, o dano dos vasos sanguíneos renais pode levar a dano tubular, e o dano tubular primário pode levar a dano dos vasos sanguíneos renais. Algumas causas de insuficiência renal intrarrenal aguda estão listadas na Tabela 31-3.

Insuficiência Renal Aguda Causada por Glomerulonefrite A glomerulonefrite aguda é o tipo de insuficiência renal intrarrenal aguda causada usualmente por reação imune anormal que afeta os glomérulos. Em cerca de 95% dos pacientes com essa doença, o dano aos glomérulos ocorre 1 a 3 semanas depois de infecção em qualquer outra parte do corpo, muitas vezes causada por determinados tipos de estreptococos do grupo beta A. A infecção pode ter sido dor de garganta estreptocócica, tonsilite estreptocócica ou até mesmo infecção estreptocócica da pele. Não se trata da infecção em si que acomete os rins. Em vez disso, durante algumas semanas, enquanto anticorpos se desenvolvem contra o antígeno estreptocócico, os anticorpos e os antígenos reagem entre si, formando complexo imune insolúvel que é retido nos glomérulos, especialmente na porção da membrana basal dos glomérulos.

Capítulo 31 Doenças Renais e Diuréticos

Tabela 31-3 Algumas Causas de Insuficiência Renal Aguda Lesão de Pequenos Vasos e/ou Glomerular Vasculite (poliarterite nodosa) Êmbolos de colesterol Hipertensão maligna Glomerulonefrite aguda

Lesão Epitelial Tubular (Necrose Tubular) Necrose tubular aguda devida à isquemia Necrose tubular aguda devida a toxinas (metais pesados, etilenoglicol, inseticidas, cogumelos venenosos, tetracloreto de carbono)

Lesão Intersticial Renal Pielonefrite aguda Nefrite intersticial alérgica aguda

Uma vez que o complexo imune tenha se depositado nos glomérulos, muitas das células dos gloméru- los começam a proliferar, mas principalmente as células mesangiais, situadas entre o endotélio e o epitélio. Além disso, grande número de leucócitos se acumula nos glomérulos. Muitos dos glomérulos ficam bloqueados por essa reação inflamatória, e os que não estão bloqueados se tornam em geral excessivamente permeáveis, permitindo que proteínas e hemácias passem do sangue dos capilares glomerulares para o filtrado glomerular. Nos casos graves, ocorre falência renal completa ou quase total. A inflamação aguda dos glomérulos cede, usualmente, dentro de cerca de 2 semanas, e, na maioria dos pacientes, os rins retornam ao seu funcionamento quase normal dentro de semanas a alguns meses. Às vezes, no entanto, muitos dos glomérulos ficam tão destruídos que não conseguem se recuperar, e em uma pequena porcentagem de pacientes a deterioração renal continua indefinidamente, levando à insuficiência renal crônica, descrita em seção subsequente deste capítulo.

Necrose Tubular como Causa de Insuficiência Renal Aguda Outra causa de insuficiência renal intrarrenal aguda é a necrose tubular, que significa destruição das células epiteliais nos túbulos. Algumas das causas comuns de necrose tubular são (1) isquemia grave e aporte inadequado de oxigênio e de nutrientes para as células epiteliais tubulares e (2) venenos, toxinas ou medicamentos que destroem as células do epitélio tubular.

Necrose Tubular Aguda Causada por Isquemia Renal Grave A isquemia grave dos rins pode resultar do choque circulatório ou de qualquer outro transtorno que compro

meta de forma acentuada o aporte de sangue ao rim. Se a isquemia for grave o bastante para comprometer seriamente o aporte de nutrientes e de oxigênio para as células do epitélio tubular renal, e se o insulto for prolongado, pode ocorrer dano ou eventual destruição das células epiteliais. Quando isso ocorre, as células tubulares prendem” e entopem muitos dos néfrons, de modo que não “se des ocorre débito urinário pelos néfrons bloqueados; os néfrons afetados muitas vezes não conseguem excretar urina, mesmo quando o fluxo sanguíneo renal volta ao normal, enquanto os túbulos permanecerem obstruídos. As causas mais comuns de dano isquêmico ao epitélio tubular são as causas da insuficiência renal aguda pré- renal associadas ao choque circulatório, como discutido previamente neste capítulo.

Necrose Tubular Aguda Causada por Toxinas ou Medicamentos Existe longa lista de venenos renais e medicamentos que causam danos ao epitélio tubular e insuficiência renal aguda. Alguns deles são o tetracloreto de carbono, metais pesados (como mercúrio e chumbo), etilenoglicol (componente principal dos anticongelantes), diversos inseticidas, alguns medicamentos (como as tetraciclinas) usados como antibióticos, e cis-platina, usada no tratamento de alguns cânceres. Cada uma dessas substâncias tem ação tóxica específica sobre as células do epitélio tubular renal, causando a morte de muitas delas. Consequentemente, as células epiteliais se desprendem da membrana basal e obstruem os túbulos. Em alguns casos, a membrana basal também é destruída. Se a membrana basal permanecer intacta, novas células epiteliais podem crescer pela superfície da membrana, de modo que o próprio túbulo pode se reparar dentro de 10 a 20 dias.

Insuficiência Renal Pós-renal Aguda Causada por Anormalidades do Trato Urinário Inferior Diversas anormalidades do trato urinário inferior podem bloquear total ou parcialmente o fluxo de urina, levando assim à insuficiência renal aguda mesmo quando o aporte de sangue aos rins e outras funções estão inicialmente normais. Se o débito urinário de apenas um rim estiver comprometido, não ocorrerão mudanças importantes da composição dos líquidos corporais, porque o rim contralateral consegue aumentar seu débito de urina o suficiente para manter níveis relativamente normais de eletrólitos e de solutos extracelulares, bem como o volume de líquido extracelular normal. Nesse tipo de insuficiência renal, a função normal dos rins pode ser restaurada se a causa inicial do problema for corrigida em poucas horas. Mas a obstrução crônica do trato urinário que permanece por muitos dias ou semanas pode levar a dano renal irreversível. Algumas das causas de insuficiência renal aguda pós-renal incluem (1) obstrução bilateral dos ureteres ou das pelves renais, causada por grandes cálculos ou coágulos de sangue, (2) obstrução da bexiga e (3) obstrução da uretra. 423

UNIDA

Intrarrenal

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Efeitos Fisiológicos da Insuficiência Renal Aguda Um dos principais efeitos fisiológicos da insuficiência renal aguda é a retenção de água, de produtos da degradação metabólica e de eletrólitos no sangue e no líquido extracelular, podendo levar à sobrecarga de água e sal, o que por sua vez pode levar a edema e hipertensão. Todavia, a retenção excessiva de potássio é com frequência ameaça mais séria a pacientes com insuficiência renal aguda, porque o aumento da concentração de potássio no plasma (hiperca- lemia) acima de 8 mEq/L (duas vezes o normal) pode ser fatal. Na medida em que os rins também não conseguem excretar íons hidrogênio suficientes, os pacientes com insuficiência renal aguda desenvolvem acidose metabólica, que por si só pode ser letal ou agravar a hipercalemia. Nos casos mais graves de insuficiência renal aguda, ocorre anúria total. O paciente falecerá em 8 a 14 dias, a menos que a função renal seja restaurada ou que rim artificial seja usado para livrar o corpo do excesso de água, eletrólitos e produtos da degradação metabólica. Outros efeitos do débito urinário diminuído, bem como o tratamento por rim artificial, são discutidos na próxima seção, relativa à insuficiência renal crônica.

Tabela 31-4 Algumas Causas de Insuficiência Renal Crônica Distúrbios Metabólicos Diabetes melito Obesidade Amiloidose

Hipertensão Distúrbios Vasculares Renais Aterosclerose Nefrosclerose-hipertensão

Distúrbios Imunológicos Glomerulonefrite Poliarterite nodosa Lúpus eritematoso

Infecções Pielonefrite Tuberculose

Distúrbios Tubulares Primários Nefrotoxinas (analgésicos, metais pesados)

Obstrução do Trato Urinário Cálculos renais Hipertrofia da próstata Compressão uretral

Insuficiência Renal Crônica: Redução Irreversível do Número de Néfrons Funcionais A insuficiência renal crônica resulta da perda progressiva e irreversível de grande número de néfrons funcionais. Com muita frequência, não ocorrem sintomas clínicos sérios até que o número de néfrons funcionais diminua, pelo menos, a 70% a 75% abaixo do normal. Na verdade, concentrações relativamente normais da maioria dos eletrólitos e dos volumes de líquidos corporais normais ainda podem se manter até o número de néfrons funcionais cair abaixo de 20% a 25% do normal. A Tabela 31-4 mostra algumas das causas mais importantes de insuficiência renal crônica. Em geral, a insuficiência renal crônica, bem como a insuficiência renal aguda, pode ocorrer devido a distúrbios nos vasos sanguíneos, nos glomérulos, nos túbulos, no interstício renal e no trato urinário inferior. A despeito da grande variedade de doenças capazes de levar à insuficiência renal crônica, o resultado final é essencialmente o mesmo — a redução do número de néfrons funcionais.

O Círculo Vicioso da Insuficiência Renal Crônica Leva à Doença Renal Terminal Em muitos casos, um insulto inicial ao rim leva à deterioração progressiva da função renal e à perda de néfrons, até o ponto em que a pessoa precisa ser colocada em tratamento de diálise ou ser submetida a transplante renal para sobreviver. Essa condição é referida como doença renal terminal (DRT). Estudos experimentais em animais de laboratório mostraram que a remoção cirúrgica de grandes porções do rim 424

Distúrbios Congênitos Doença policística Ausência congênita de tecido renal (hipoplasia renal)

causa inicialmente mudanças adaptativas nos néfrons restantes, capazes de levar ao aumento do fluxo sanguíneo, aumento da FG e maior débito urinário pelos néfrons sobreviventes. Ainda não são bem compreendidos os mecanismos responsáveis por essas mudanças que envolvem hipertrofia (crescimento de diversas estruturas dos néfrons sobreviventes), bem como mudanças funcionais que diminuem a resistência vascular e a reabsorção tubular nos néfrons sobreviventes. Essas mudanças adaptativas permitem que a pessoa elimine quantidades normais de água e solutos mesmo quando a massa renal é reduzida a 20% a 25% do normal. Durante período de vários anos, entretanto, essas mudanças adaptativas renais podem levar à lesão adicional dos néfrons restantes, em particular dos glomérulos desses néfrons. Não se conhece a causa inicial dessa lesão, mas alguns investigadores acreditam que possa estar relacionada em parte ao aumento da pressão ou da distensão dos glomérulos remanescentes, o que decorre da vasodilatação funcional ou do aumento da pressão sanguínea; acredita-se que o aumento crônico da pressão e a distensão das menores arteríolas e dos glomérulos causem lesão

Capítulo 31 Doenças Renais e Diuréticos

Doença renal primária

Tabela 31-5 Causas Mais Comuns de Doença Renal Terminal (DRT)

Causa

Porcentagem do Total de Pacientes com DRT

Diabetes melito

45

Hipertensão

27

Glomerulonefrite Doença renal policística Outras/desconhecidas

8 2 18

Lesão da Vasculatura Renal como Causa de Insuficiência Renal Crônica Muitos tipos de lesões vasculares podem levar à isquemia renal e à morte do tecido renal. As mais comuns são (1) ate- rosclerose das artérias renais mais calibrosas, com constrição esclerótica progressiva dos vasos; (2) hiperplasia fibromuscu- lar de uma ou mais das grandes artérias, o que também causa oclusão dos vasos; e (3) nefrosclerose, causada por lesões escleróticas das artérias menores, de arteríolas e glomérulos. As lesões ateroscleróticas ou hiperplásicas das grandes artérias frequentemente afetam um rim mais do que o outro e, assim, levam à diminuição unilateral da função renal. Como discutido no Capítulo 19, ocorre hipertensão, com frequência quando a artéria de um rim fica constritada enquanto a artéria do outro rim ainda está normal, condição análoga à hipertensão de “dois rins” de Goldblatt. A nefrosclerose benigna, a forma mais comum de doença renal, é encontrada até certo grau em cerca de 70% dos exames pós-morte em pessoas que falecem com mais de 60 anos de idade. Esse tipo de lesão vascular ocorre nas menores artérias interlobulares e nas arteríolas aferentes do rim. Acredita-se que comece por vazamento de plasma, através da membrana íntima desses vasos, causando depósito de fibrina nas suas camadas médias, seguido por espessamento progressivo da parede do vaso, o que leva, por fim, à constrição desses vasos e, em alguns casos, à sua oclusão. Na medida em que não existe essencialmente qualquer circulação colateral entre as menores artérias renais, a oclusão de uma ou mais dessas artérias causa destruição de número comparável de néfrons. Desse modo, grande parte do tecido renal é substituída por pequena quantidade de tecido fibroso. Quando ocorre esclerose nos glomérulos, a lesão é referida como

glomerulosclerose.

mária. A perda de néfrons, devida à doença, pode aumentar a pressão e o fluxo nos capilares dos glomérulos sobreviventes, o que, por sua vez, pode acabar comprometendo também esses capilares "normais", causando assim esclerose progressiva e perda eventual desses glomérulos.

A nefrosclerose e a glomerulosclerose ocorrem em certo grau na maioria das pessoas após a quarta década de vida, causando diminuição de cerca de 10% do número de néfrons funcionais a cada 10 anos, depois dos 40 anos de idade (Fig. 31-3). Essa perda de glomérulos e da função geral dos néfrons se reflete na diminuição progressiva do fluxo sanguíneo renal e da FG. Mesmo em pessoas “normais”, o fluxo renal de plasma e a FG diminuem em 40% a 50% aos 80 anos de idade. A frequência e a gravidade da nefrosclerose e da glomerulosclerose são bastante acentuadas pela hipertensão e pelo diabetes melito concomitantes. Na verdade, o diabetes melito e a hipertensão são as duas causas mais importantes de DRT, como discutido anteriormente. Assim, a nefros-

425

UNIDA

e esclerose desses vasos (substituição do tecido normal por tecido conjuntivo). Essas lesões escleróticas podem eventualmente obliterar o glomérulo, levando à redução ainda maior da função renal, a mais mudanças adaptativas nos néfrons restantes, e a círculo vicioso lentamente progressivo que acaba resultando em DRT (Fig. 31-2). O único método comprovado para desacelerar essa perda progressiva da função renal é diminuir a pressão arterial e a pressão hidrostática glomerular, especialmente pelo uso de fármacos como os inibidores da enzima conversora de angiotensina ou antagonistas da angiotensina II. A Tabela 31-5 mostra as causas mais comuns de DRT. No início da década de 1980, acreditava-se que a glomerulonefrite, em todas as suas diversas formas, era a causa inicial mais comum de DRT. Nos últimos anos, o diabetes melito e a hipertensão foram reconhecidos como as principais causas de DRT, representando em conjunto mais de 70% de todos os casos de insuficiência renal crônica. O ganho excessivo de peso (obesidade) parece ser o fator de risco mais importante das duas principais causas de DRT — diabetes e hipertensão. Como discutido no Capítulo 78, o diabetes tipo II, fortemente relacionado à obesidade, é responsável por mais de 90% dos casos de diabetes melito. O ganho excessivo de peso é também uma das causas principais de hipertensão, respondendo por até 65% a 75% do risco de desenvolver hipertensão em adultos. Além de causar lesão renal, por meio do diabetes e da hipertensão, a obesidade pode ter efeitos adicionais ou sinergísticos que agravam a função renal em pacientes com doença renal preexistente.

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Figura 31-3 Efeito da idade sobre o número de glomérulos funcionais.

clerose benigna associada à hipertensão grave pode levar à nefrosclerose maligna, rapidamente progressiva. Os aspectos histológicos característicos da nefrosclerose maligna incluem grande quantidade de depósitos fibrinoides nas arteríolas e espessamento progressivo dos vasos com isque- mia grave nos néfrons afetados. Por razões desconhecidas, a incidência de nefrosclerose maligna e glomerulosclerose grave é significativamente maior em pessoas negras do que em brancas da mesma idade e que tenham graus semelhantes de gravidade de hipertensão ou diabetes melito.

Lesão dos Glomérulos como Causa de Insuficiência Renal Crônica — Glomerulonefrite A glomerulonefrite crônica pode ser provocada por diversas doenças que causam inflamação e dano às alças capilares nos glomérulos renais. Em contraste com a forma aguda dessa doença, a glomerulonefrite crônica é doença de evolução lenta que muitas vezes leva à insuficiência renal irreversível. Pode decorrer de doença renal primária, de glomerulonefrite aguda, ou pode ser secundária a doenças sistêmicas, como o lúpus eritematoso. Na maioria dos casos, a glomerulonefrite crônica começa com o acúmulo de complexos antígenos-anticorpos precipitados na membrana glomerular. Em contraste com a glomerulonefrite aguda, as infecções estreptocócicas respondem por apenas pequena porcentagem de pacientes com a forma crônica de glomerulonefrite. O acúmulo do complexo antígenos-anticorpos nas membranas glomerulares causa inflamação, espessamento progressivo das membranas e posterior invasão dos glomérulos por tecido fibroso. Nos estágios avançados da doença, o coeficiente de filtração dos capilares glomerulares fica muito reduzido, devido ao menor número de capilares filtrantes nos tufos glomerulares e ao espessamento das membranas glomerulares. Nos estágios finais da doença, muitos glomérulos são substituídos por tecido fibroso e, portanto, não conseguem filtrar líquido.

Lesão do Interstício Renal como Causa de Insuficiência Renal Crônica — Nefrite Intersticial A doença primária ou secundária do interstício renal é conhecida como nefrite intersticial. Em geral, pode decorrer de dano vascular, glomerular ou tubular que destrói os néfrons individuais, ou pode envolver dano primário ao interstício renal por venenos, fármacos e infecções bacterianas.

426

A lesão intersticial renal causada por infecção bacte- riana é denominada pielonefrite. A infecção pode decorrer de diferentes tipos de bactérias, mas especialmente pela Escherichia coli originada pela contaminação fecal do trato urinário. Essas bactérias chegam aos rins pela corrente sanguínea ou, mais comumente, pela ascensão pelo trato urinário inferior, por meio dos ureteres, até os rins. Muito embora a bexiga normal seja capaz de eliminar rapidamente as bactérias, existem duas condições clínicas gerais que podem interferir na expulsão normal das bactérias pela bexiga: (1) a incapacidade da bexiga de se esvaziar completamente, retendo certo volume de urina residual, e (2) a existência de obstrução do fluxo urinário. Com o comprometimento da capacidade de expulsão das bactérias pela bexiga, as bactérias se multiplicam e a bexiga fica inflamada, condição denominada cistite. Quando ocorre cistite, ela pode permanecer localizada sem ascender para os rins, ou, em algumas pessoas, as bactérias podem atingir a pelve renal, devido à condição patológica na qual a urina é propelida para um ou para ambos os ureteres, durante a micção. Essa condição é referida como refluxo vesicouretral e se deve à incapacidade da parede da bexiga de ocluir o ureter durante a micção; como consequência, parte da urina é propelida para cima, em direção ao rim, carregando consigo bactérias que podem atingir a pelve renal e a medula renal, onde desencadeiam a infecção e a inflamação associadas à pielonefrite. A pielonefrite se inicia na medula renal e, assim, usualmente afeta a função da medula mais do que a do córtex, pelo menos nos estágios iniciais. Na medida em que uma das funções primárias da medula é a de manter o mecanismo de contracorrente para concentrar a urina, pacientes com pielonefrite, com frequência, apresentam incapacidade acentuada de concentrar a urina. Com a pielonefrite de longa duração, a invasão dos rins pelas bactérias não só causa dano ao interstício da medula renal como também resulta em dano progressivo dos túbu- los renais, dos glomérulos e de outras estruturas, por todo o rim. Consequentemente, grande parte do tecido renal funcional é perdida, e o paciente pode desenvolver insuficiência renal crônica.

Síndrome Nefrótica — Excreção de Proteína na Urina Devida ao Aumento na Permeabilidade Glomerular Muitos pacientes com doença renal desenvolvem a síndrome nefrótica, caracterizada pela perda de grande quantidade de proteína plasmática na urina. Em alguns casos, essa perda ocorre sem evidências de outras anormalidades significativas da função renal mas, muitas vezes, é associada a algum grau de insuficiência renal. A causa da perda de proteína na urina é a maior permeabilidade da membrana glomerular. Assim, qualquer doença que aumente a permeabilidade dessa membrana pode causar a síndrome nefrótica. Tais doenças incluem (1) glomerulonefrite crônica, que afeta basicamente os glomérulos, levando, com frequência, a aumento acentuado da permeabilidade da membrana glomerular; (2) amiloidose, que resulta do depósito de substância proteinoide anormal nas paredes dos vasos sanguíneos e compromete seriamente a membrana basal dos glomérulos; e (3) síndrome nefrótica de alteração mínima, que não está associada a qualquer anormalidade importante da membrana capilar glomerular passível de ser detectada pela microscopia óptica. Como

Capítulo 31 Doenças Renais e Diuréticos 100 -i ------------

UNIDA

discutido no Capítulo 26, observou-se que a nefropatia de alteração mínima estava associada à perda das cargas negativas normalmente presentes na membrana basal do capilar glomerular. Estudos imunológicos mostraram também reações imunes anormais em alguns casos, sugerindo que a perda das cargas negativas pode ser resultado do ataque por anticorpos à membrana. A perda de cargas negativas normais da membrana basal dos capilares glomerulares permite que proteínas, especialmente a albumina, passem com facilidade pela membrana glomerular, porque as cargas negativas da membrana basal normalmente repelem as proteínas plasmáticas negativamente carregadas. A nefropatia de alteração mínima pode ocorrer em adultos, mas com maior frequência acomete crianças entre 2 e 6 anos de idade. A maior permeabilidade da membrana capilar glomerular permite, ocasionalmente, a perda de até 40 gramas de proteína plasmática na urina a cada dia, o que representa quantidade importante em crianças pequenas. Quando isso ocorre, a concentração de proteínas plasmáticas da criança cai, em geral, abaixo de 2 g/dL, e a pressão coloidosmótica cai do valor normal de 28 para menos de 10 mmHg. Como consequência dessa baixa pressão coloidosmótica plasmática, grande quantidade de líquido vaza dos capilares de todo o corpo para a maioria dos tecidos, causando edema grave, como discutido no Capítulo 25.

A Função do Néfron na Insuficiência Renal Crônica A Perda de Néfrons Funcionais Requer Que os Néfrons Sobreviventes Excretem mais Água e Solutos. Seria razoável suspeitar que a diminuição do número de néfrons funcionais, o que reduz a FG, também causasse grande redução da excreção renal de água e solutos. Contudo, muitos pacientes que perderam até 75% a 80% de seus néfrons conseguem excretar quantidades normais de água e eletrólitos sem acúmulo significativo de qualquer um deles nos líquidos corporais. A redução progressiva do número de néfrons, no entanto, leva à retenção de eletrólitos e de líquido, chegando-se ao óbito quando o número de néfrons cai abaixo de 5% a 10% do normal. Em contraste com os eletrólitos, muito dos produtos da degradação metabólica, como ureia e creatinina, se acumulam quase na mesma proporção que o número de néfrons destruídos. Isso se deve ao fato de que a excreção de substâncias, como creatinina e ureia, depende muito da filtração glomerular, e de não serem reabsorvidas tão avidamente como os eletrólitos. A creatinina, por exemplo, não é reabsorvida, e sua excreção é aproximadamente igual à filtração. Filtração da creatinina = FG x Concentração plasmática de creatinina = Excreção da creatinina Portanto, se a FG diminui, a excreção de creatinina também diminui transitoriamente, causando acúmulo de creatinina nos líquidos corporais e elevando a concentração plasmática até que a excreção da creatinina volte ao normal — a mesma com que a creatinina é produzida no corpo (Fig. 31-4). Assim, sob condições estáveis, a excre

Figura 31-4 Efeito da redução da filtração glomerular (FG) por

50%, na concentração sérica de creatinina e em sua excreção, quando a produção de creatinina permanece constante.

ção de creatinina é igual à produção de creatinina, independentemente das reduções na FG; entretanto, essa excreção normal da creatinina ocorre à custa da concentração plasmática elevada de creatinina, como ilustrado pela curva A da Figura 31-5. Alguns solutos, como o fosfato, a ureia e os íons hidrogênio, são mantidos com frequência perto de sua faixa normal até que a FG caia a 20% a 30% da normal. Por conseguinte, as concentrações plasmáticas dessas substâncias aumentam, mas não em proporção à redução da FG, como ilustrado pela curva B da Figura 31-5. A manutenção de concentrações plasmáticas relativamente constantes desses solutos, enquanto a FG diminui, é acompanhada pela excreção de frações cada vez maiores da quantidade desses solutos que são filtradas nos capilares glomerulares; isso ocorre pela diminuição da reabsorção tubular ou, em alguns casos, pelo aumento da secreção tubular. No caso dos íons sódio e cloreto, suas concentrações plasmáticas se mantêm praticamente constantes, mesmo com quedas significativas da FG (veja a curva C da Fig. 31-5). Isso resulta da reabsorção tubular bastante reduzida desses eletrólitos. Por exemplo, com a perda de 75% dos néfrons funcionais, cada néfron sobrevivente precisa excretar quatro vezes mais sódio e quatro vezes mais volume do que sob condições normais (Tabela 31-6). 427

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Número de néfrons em ambos os rins

Figura 31-6 Desenvolvimento de isostenúria em paciente com redução do número de néfrons funcionais. -------------- 1 ------------ 1 -------------- 1 -------------- 1

0

25

50

75

Taxa de filtração glomerular (percentagem do normal)

100

Figura 31-5 Padrões representativos da adaptação para

diferentes tipos desolutos, na insuficiência renal crônica. A curva A mostra as mudanças aproximadas das concentrações plasmáticas de solutos como creatinina e ureia que são filtradas e pouco absorvidas. A curva B mostra as concentrações aproximadas de solutos como fosfato e urato. A curva C mostra as concentrações aproximadas de solutos como sódio e cloreto.

Tabela 31-6 Excreção Renal Total e Excreção por Néfron na Insuficiência Renal

Normal

Perda de 75% dos Néfrons 500.000

Número de néfrons

2.000.000

TFG total (mL/min)

125

40

TFG de um só néfron (nL/min)

62,5

80

Volume excretado por todos os néfrons (mL/min)

1,5

1,5

Volume excretado por néfron (nL/min)

0,75

3,0

TFG, Taxa de Filtração Glomerular.

Parte dessa adaptação decorre do maior fluxo sanguíneo e da maior FG em cada néfron sobrevivente devido à hipertrofia dos vasos sanguíneos e dos glomérulos, bem como de alterações funcionais que causam dilatação dos vasos sanguíneos. Mesmo com grandes reduções da FG total, a excreção renal normal ainda pode ser mantida diminuindo-se a intensidade com que os túbulos reab- sorvem água e solutos.

Isostenúria — Incapacidade do Rim de Concentrar ou Diluir a Urina. Efeito importante da alta intensidade do fluxo tubular que ocorre nos néfrons remanescentes dos rins afetados é que os túbulos renais perdem sua capacidade de concentrar ou diluir totalmente a urina. A capacidade de concentração do rim é comprometida, principalmente porque (1) o fluxo intenso do líquido 428

tubular pelos duetos coletores evita a reabsorção adequada de água e (2) o fluxo rápido pela alça de Henle e dos duetos coletores impede que o mecanismo de contracor- rente opere, de forma efetiva, na concentração dos solutos do líquido intersticial medular. Portanto, à medida que mais néfrons são progressivamente destruídos, a capacidade renal de concentração máxima diminui, e a osmolaridade e a gravidade específica da urina (medida da concentração total de solutos) se aproximam da osmolaridade e da gravidade específica do filtrado glomerular, como mostrado na Figura 31-6. O mecanismo de diluição do rim também fica comprometido quando o número de néfrons diminui, porque a rápida passagem de líquido pelas alças de Henle e a carga elevada de solutos, como a ureia, produzem concentração relativamente alta de solutos no líquido tubular dessa parte do néfron. Consequentemente, a capacidade de diluição do rim é afetada, e a osmolalidade e a gravidade específica mínimas da urina se aproximam das do filtrado glomerular. Na medida em que o mecanismo de concentração fica ainda mais comprometido que o mecanismo de diluição na insuficiência renal crônica, um importante exame clínico da função renal é o de determinar quão bem os rins conseguem concentrar a urina quando a ingestão de água da pessoa é restringida por 12 horas ou mais. Efeitos da Insuficiência Renal sobre os Líquidos Corporais — Uremia O efeito da completa insuficiência renal sobre os líquidos corporais depende (1) da ingestão de água e de alimentos e (2) do grau de comprometimento da função renal. Assumindo que pessoa com insuficiência renal completa continue a ingerir as mesmas quantidades de água e de alimentos, as concentrações das diferentes substâncias no líquido extra- celular se aproximam das mostradas na Figura 31-7. Efeitos importantes incluem (1) edema generalizado, decorrente da retenção de água e sal, (2) acidose resultante da incapacidade dos rins de livrar o corpo dos produtos ácidos normais, (3) concentração elevada de nitrogênios não proteicos — especialmente, ureia, creatinina e ácido úrico — devido à incapacidade do corpo de excretar os produtos da degradação

Capítulo 31 Doenças Renais e Diuréticos

líquido extracelular. NNP, nitrogênios não proteicos.

metabólica de proteínas e (4) altas concentrações de outras substâncias excretadas pelo rim, incluindo fenóis, sulfatos, fosfatos, potássio e bases de guanidina. Essa condição completa é referida como uremia, devido à concentração elevada de ureia nos líquidos corporais.

Retenção de Água e Desenvolvimento de Edema na Insuficiência Renal. Se a ingestão de água for restringida imediatamente após o início da insuficiência renal aguda, o conteúdo total de líquido corporal pode aumentar apenas ligeiramente. Se a ingestão de líquido não for restringida e o paciente beber líquido em resposta aos mecanismos normais da sede, os líquidos corporais começam a aumentar, imediata e rapidamente. Na insuficiência renal parcial crônica, o acúmulo de líquido pode não ser grave, desde que a ingestão de sal e líquido não seja excessiva, até a função renal cair a 25% da normal ou ainda mais baixa. A razão disso, como discutido anteriormente, é que os néfrons sobreviventes excretam quantidades maiores de sal e água. Mesmo a pequena retenção de líquido que ocorre, em conjunto com a maior secreção de renina e de angiotensina II que usualmente ocorre na doença renal isquêmica causa com frequência hipertensão grave na insuficiência renal crônica. Quase todos os pacientes com função renal tão reduzida que necessitem de diálise para manter suas vidas desenvolvem hipertensão. Em muitos desses pacientes, a redução drástica de sal ou a remoção de líquido extracelular por diálise podem controlar a hipertensão. Os pacientes remanescentes continuam a ter hipertensão, mesmo depois de o excesso de sódio ter sido removido por diálise. Neste grupo, a remoção dos rins isquêmicos corrige a hipertensão (desde que a retenção de líquido seja evitada pela diálise), já que se removem por esse modo a fonte da secreção excessiva de renina e a subsequente maior formação de angiotensina II.

Uremia — Aumento da Ureia e de Outros Nitrogênios não Proteicos (Azotemia). Os nitrogênios não proteicos incluem ureia, ácido úrico, creatinina e alguns poucos compostos menos importantes. Estes, em geral, são os produtos da degradação metabólica de proteínas e devem ser removidos do corpo para garantir o metabolismo contínuo normal das proteínas nas células. Suas concentrações, particularmente de ureia, podem aumentar por até 10 vezes à

Anemia na Insuficiência Renal Crônica, Causada pela Menor Secreção de Eritropoetina. Pacientes com insuficiência renal crônica grave quase sempre desenvolvem anemia. A causa mais importante é a menor secreção renal de eritropoetina, que estimula a medula óssea a produzir hemácias. Se os rins estiverem seriamente comprometidos, eles não conseguirão formar quantidades adequadas de eritropoetina, o que leva à menor produção de hemácias e à consequente anemia. A existência, desde 1989, da eritropoetina recombinante no entanto representou meio de tratar a anemia nos pacientes com insuficiência renal crônica.

Osteomalacia na Insuficiência Renal Crônica, Causada pela Menor Produção de Vitamina D Ativa e por Retenção de Fosfato pelos Rins. A insuficiência renal prolongada também causa osteomalacia, condição em que os ossos são parcialmente absorvidos e, portanto, ficam muito frágeis. Causa importante da osteomalacia é a seguinte: a vitamina D precisa ser convertida por um processo em dois estágios, o primeiro no fígado e, em seguida nos rins em 1,25-di-hidro- xicolecalciferol antes de ser capaz de promover a absorção de cálcio pelo intestino. Portanto, o dano grave do rim reduz em muito a concentração sanguínea de vitamina D ativa, o que por sua vez diminui a absorção intestinal de cálcio e a disponibilidade de cálcio para os ossos. Outra causa importante de desmineralização do esqueleto, na insuficiência renal crônica, é o aumento da concentração sérica de fosfato que ocorre em decorrência da menor FG. Esse aumento do fosfato sérico aumenta a ligação do fosfato com o cálcio plasmático, diminuindo assim a concentração sérica de cálcio ionizado no plasma, o que, por sua vez estimula a secreção do paratormônio. Esse hiperparatireoi- dismo secundário, então, estimula a liberação de cálcio dos ossos, causando ainda mais desmineralização óssea.

Hipertensão e Doença Renal Como discutido anteriormente neste capítulo, a hipertensão pode exacerbar a lesão dos glomérulos e dos vasos sanguíneos renais, sendo uma das principais causas de doença renal terminal. Anormalidades da função renal podem também causar hipertensão, como discutido em detalhes no Capítulo 19. Assim, a relação entre hipertensão e doença renal pode, em certos casos, gerar círculo vicioso: a lesão renal primária leva ao aumento da pressão sanguínea que, por

429

UNIDA

Figura 31-7 Efeito da insuficiência renal nos constituintes do

normal, durante a primeira e a segunda semana de insuficiência renal total. Na insuficiência renal crônica, as concentrações aumentam aproximadamente em proporção ao grau de redução dos néfrons funcionais. Por essa razão, a medida das concentrações dessas substâncias, especialmente da ureia e da creatinina, representa meio importante para avaliar o grau de insuficiência renal. Acidose na Insuficiência Renal. Todos os dias o corpo normalmente produz cerca de 50 a 80 milimoles a mais de ácido metabólico do que álcali metabólico. Portanto, quando os rins não conseguem funcionar, ácido se acumula nos líquidos corporais. Os tampões dos líquidos corporais conseguem tamponar normalmente 500 a 1.000 milimoles de ácido, sem aumentos letais da concentração de H+ no líquido extracelular, e os compostos de fosfato, nos ossos, conseguem tamponar outros poucos milhares de milimoles de H+. Entretanto, quando esse poder de tamponamento se esgota, o pH do sangue cai de forma drástica, e o paciente entrará em coma e falecerá se o pH cair abaixo de 6,8.

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

sua vez, causa mais dano aos rins, aumentando ainda mais a pressão sanguínea e assim por diante, até que se desenvolva doença renal terminal. Nem todos os tipos de doença renal causam hipertensão, porque o dano a determinadas porções do rim causa uremia sem hipertensão. Contudo, alguns tipos de dano renal são particularmente passíveis de causar hipertensão. A classificação das doenças renais, em relação aos efeitos hipertensi- vos ou não hipertensivos, é apresentada a seguir.

Lesões Renais Que Reduzem a Capacidade dos Rins de Excretar Sódio e Água Promovem Hipertensão. Lesões renais que diminuem a capacidade dos rins de excretar sódio e água quase que invariavelmente causam hipertensão. Assim, lesões que diminuem a FG ou aumentam a reabsorção tubular, usualmente, levam à hipertensão de graus variáveis. Alguns tipos específicos de anormalidades renais capazes de causar hipertensão são as seguintes: 1. Maior resistência vascular renal, que reduz o fluxo renal de sangue e a FG. Um exemplo é a hipertensão causada por estenose da artéria renal. 2. Menor coeficiente de filtração dos capilares glomerula- res, que reduz a FG. Um exemplo disso é a glomerulone- frite crônica, que causa inflamação e espessamento das membranas capilares glomerulares, reduzindo assim o coeficiente de filtração dos capilares glomerulares. 3. Reabsorção excessiva de sódio tubular. Um exemplo é a hipertensão por secreção excessiva de aldosterona, que aumenta a reabsorção de sódio, principalmente nos túbulos coletores corticais. Uma vez que se tenha desenvolvido a hipertensão, a excreção renal de sódio e de água retorna ao normal porque a pressão arterial elevada causa natriurese de pressão e diurese de pressão, de maneira que a ingestão e o débito de sódio e água novamente ficam balanceados. Mesmo quando ocorrem aumentos acentuados da resistência vascular renal ou reduções do coeficiente capilar glomerular, a FG, ainda assim, retorna quase aos níveis normais, após o aumento da pressão arterial. Da mesma maneira, quando a reabsorção tubular aumenta, como ocorre na secreção excessiva de aldosterona, a excreção urinária inicialmente diminui, mas depois retorna ao normal, à medida que a pressão arterial sobe. Assim, depois do desenvolvimento de hipertensão, pode não existir qualquer outro sinal óbvio de comprometimento da excreção de sódio e água, além da hipertensão. Como explicado no Capítulo 19, a excreção normal de sódio e de água, em presença de pressão arterial elevada, significa que a natriurese de pressão e a diurese de pressão foram restauradas com pressão arterial mais elevada.

Hipertensão Causada por Lesão Renal Focal e Maior Secreção Renal de Renina. Se parte do rim está isquêmica e a restante não isquêmica, como ocorre quando uma artéria renal está acentuadamente constritada, o tecido renal isquê- mico secreta grandes quantidades de renina. Essa secreção leva à maior formação de angiotensina II, que pode causar hipertensão. A sequência mais provável de evento que causa essa hipertensão, como discutido no Capítulo 19, é (1) o próprio tecido isquêmico do rim excreta menor quantidade que a normal de água e sal; (2) a renina secretada pelo rim isquêmico, assim como a subsequente formação maior de angiotensina II, afeta o tecido renal não isquêmico, fazendo-o

430

reter também sal e água; e (3) o excesso de sal e água causa hipertensão do modo usual. Tipo semelhante de hipertensão pode resultar quando áreas focais de um ou de ambos os rins ficam isquêmicas, em decorrência de arteriosclerose ou de lesão vascular em porções específicas dos rins. Quando isso ocorre, os néfrons isquêmicos excretam menos sal e água, mas secretam maior quantidade de renina, o que causa maior formação de angiotensina II. Os níveis elevados de angiotensina II comprometem então a capacidade dos néfrons adjacentes, de outra forma normais, de excretar sódio e água. Consequentemente, o paciente desenvolve hipertensão, que restaura a excreção total de sódio e água pelo rim, de modo a manter o balanço entre a ingestão e o débito de sal e água, mas à custa de pressão sanguínea elevada.

Doenças Renais Que Causam Perda de Todos os Néfrons Levam à Insuficiência Renal, Mas Podem não Causar Hipertensão. A perda de grande número de néfrons íntegros, como ocorre na perda de um rim e parte do outro rim, quase sempre leva à insuficiência renal se a quantidade de tecido perdida for suficientemente grande. Se os néfrons restantes estiverem normais e a ingestão de sal não for excessiva, essa condição poderá não causar hipertensão clinicamente significativa, porque mesmo o ligeiro aumento da pressão sanguínea aumentará a FG e diminuirá a reabsorção de sódio tubular o bastante para promover excreção suficiente de água e sal na urina, mesmo com os poucos néfrons que permanecem intactos. Entretanto, paciente com esse tipo de anormalidade pode ficar seriamente hipertenso se estresses adicionais forem impostos, como a ingestão de grande quantidade de sal. Nesse caso, os rins simplesmente não conseguem eliminar quantidades adequadas de sal para pressão arterial normal com o pequeno número de néfrons funcionais restantes. A pressão sanguínea aumentada restaura a excreção de sal e água para corresponder a ingestão de sal e água sob condições estáveis. O tratamento eficaz da hipertensão exige que a capacidade renal de excretar sal e água seja aumentada, tanto pelo aumento da FG, quanto pela diminuição da reabsorção tubular, de modo que o balanço entre a ingestão e excreção de sal e de água possa ser mantido com pressões arteriais baixas. Isso pode ser realizado por fármacos que bloqueiam o efeito de sinais hormonais e nervosos que levam o rim a reter sal e água (p. ex., com bloqueadores (3-adrenérgicos, antagonistas dos receptores de angiotensina ou inibidores da enzima conversora de angiotensina) ou por fármacos diuréticos que inibem diretamente a reabsorção tubular de sal e água.

Distúrbios Tubulares Específicos No Capítulo 27 apontou-se que diversos mecanismos são responsáveis por transportar diferentes substâncias individuais pelas membranas do epitélio tubular. No Capítulo 3 apontou-se também que cada enzima celular e cada proteína transportadora são formadas em resposta a gene respectivo no núcleo. Se algum gene necessário estiver ausente ou anormal, os túbulos podem ser deficientes em uma das proteínas transportadoras ou uma das enzimas necessárias para o transporte de soluto pelas células do epitélio tubular renal. Em outros casos, quantidade muito grande da enzima ou da proteína transportadora é produzida. Assim, muitos distúr

Capítulo 31 Doenças Renais e Diuréticos

Glicosúria Renal — Os Rins não Reabsorvem a Glicose.

Nesta condição, a concentração sanguínea de glicose pode ser normal, mas o mecanismo de transporte para a reab- sorção tubular de glicose se apresenta bastante limitado ou ausente. Consequentemente, a despeito do nível normal de glicose no sangue, grandes quantidades de glicose passam para a urina todos os dias. Na medida em que o diabetes melito também está associado à presença de glicose na urina, deve-se descartar glicosúria renal, condição relativamente benigna, antes do diagnóstico de diabetes melito.

Aminoacidúria — Os Rins não Reabsorvem Aminoácidos.

Alguns aminoácidos compartilham de sistemas mútuos de transporte para sua reabsorção, enquanto outros aminoácidos têm seus próprios sistemas distintos de transporte. Em casos raros, uma condição denominada aminoacidúria generalizada resulta da reabsorção deficiente de todos os aminoácidos; com mais frequência, as deficiências de sistemas de transporte específicos podem resultar em (1) cistinú- ria essencial, na qual grandes quantidades de cistina deixam de ser reabsorvidas e geralmente cristalizam na urina, formando cálculos renais; (2) glicinúria simples, na qual a glicina não é reabsorvida; ou (3) beta-aminoisobutiricoaci- dúria, condição presente em cerca de 5% de todas as pessoas, mas aparentemente sem significância clínica maior.

Hipofosfatemia Renal — Os Rins não Reabsorvem Fosfato.

Na hipofosfatemia renal, os túbulos renais não reabsorvem grandes quantidades de íons fosfato quando a concentração de fosfato dos líquidos corporais está muito diminuída. Essa condição geralmente não causa anormalidades imediatas sérias, porque a concentração de fosfato no líquido extra- celular pode variar bastante sem causar disfunção celular importante. Durante período prolongado, o nível baixo de fosfato causa menor calcificação dos ossos e a pessoa desenvolve raquitismo. Esse tipo de raquitismo é refratário à terapia com vitamina D, em contraste com a rápida resposta do tipo usual de raquitismo, como discutido no Capítulo 79.

Acidose Tubular Renal — Os Túbulos não Secretam íons Hidrogênio. Nessa condição, os túbulos renais são incapazes de secretar quantidades adequadas de íons hidrogênio. Consequentemente, grandes quantidades de bicarbonato de sódio são continuamente perdidas na urina, causando estado contínuo de acidose metabólica, como discutido no Capítulo 30. Esse tipo de anormalidade renal pode ser causado por distúrbios hereditários ou pode decorrer de lesão difusa dos túbulos renais.

Diabetes Insípido Nefrogênico — Os Rins não Respondem ao Hormônio Antidiurético. Às vezes, os túbulos renais não respondem ao hormônio antidiurético, fazendo com que grande quantidade de urina diluída seja excretada. Desde que a pessoa tenha bom aporte de água, essa condição raramente causa dificuldades graves. Entretanto, quando quantidade adequada de água não está disponível, a pessoa fica rapidamente desidratada.

Síndrome de Fanconi — Defeito Reabsortivo Generalizado dos Túbulos Renais. A síndrome de Fanconi, em geral, está associada ao aumento da excreção urinária de praticamente todos os aminoácidos, da glicose e dos fosfatos. Em casos

graves, outras manifestações também são observadas, como (1) falta da reabsorção de bicarbonato de sódio, resultando em acidose metabólica; (2) maior excreção de potássio e, às vezes, de cálcio; e (3) diabetes insípido nefrogênico. Existem múltiplas causas da síndrome de Fanconi, que resulta da incapacidade generalizada das células tubulares renais de transportar diversas substâncias. Algumas dessas causas incluem (1) defeitos hereditários nos mecanismos de transporte celular, (2) toxinas ou fármacos que lesam as células do epitélio tubular renal e (3) lesão das células tubulares renais em consequência de isquemia. As células tubulares proximais são especialmente afetadas na síndrome de Fanconi causada por lesão tubular, já que elas reabsorvem e secretam muitos dos fármacos e das toxinas que podem causar danos.

Síndrome de Bartter — Diminuição de Sódio, Cloreto, Potássio e Reabsorção nasAlças de Henle. A síndrome de Bartter é distúrbio autossômico recessivo causado pelo comprometimento da função do cotransportador de 1-sódio, 2-cloreto, 1-potássio, ou por defeito nos canais de potássio na membrana luminal, ou nos canais de cloreto na membrana basolateral da parte espessa da alça de Henle. Esses distúrbios resultam no aumento da excreção de água, sódio, cloreto, potássio e cálcio pelos rins. A perda de sal e de água leva à leve depleção do volume, resultando na ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. A aldosterona aumentada e o alto fluxo tubular distai, devido ao comprometimento da reabsorção da alça de Henle, estimulam a secreção de potássio e de hidrogênio pelos túbulos coletores, levando à hipo- calemia e à alcalose metabólica.

Síndrome de Gitelman — Diminuição da Reabsorção de Cloreto de Sódio pelos Túbulos Distais. A síndrome de Gitelman é distúrbio autossômico recessivo do cotransportador de sódio-cloreto sensível à tiazida nos túbulos renais. Pacientes com síndrome de Gitelman apresentam algumas das mesmas características dos pacientes com síndrome de Bartter — discreta perda de água e sal, leve depleção no volume de água, e ativação do sistema renina-angiotensina- aldosterona — apesar de essas anormalidades serem geralmente menos severas na síndrome de Gitelman. Como os defeitos tubulares na síndrome de Bartter ou de Gitelman não podem ser corrigidos, o tratamento é geralmente focado na reposição das perdas de cloreto de sódio e potássio. Alguns estudos sugerem que o bloqueio da síntese de prostaglandinas, com medicamentos anti-inflamatórios não esteroi- dais e administração de antagonistas da aldosterona, como a espironolactona, pode ser útil na correção da hipocalemia.

Síndrome de Liddle — Aumento da Reabsorção de Sódio. A síndrome de Liddle é um distúrbio autossômico dominante raro, resultantes de várias mutações nos canais de sódio epi- telial sensíveis à amilorida (CENa) nos túbulos distais e coletores. Essas mutações causam atividade excessiva dos CENa, resultando no aumento da reabsorção de sódio e de água, hipertensão, e alcalose metabólica similar às mudanças que ocorrem com excesso de secreção de aldosterona (aldoste- ronismo primário). No entanto, pacientes com síndrome de Liddle têm os níveis de aldosterona elevados devido a retenção de sódio e diminuição compensatória nos níveis da secreção de renina e angiotensina II, que, por sua vez, diminuem a secreção adrenal de aldosterona. Felizmente, a síndrome de Liddle pode ser tratada com o diurético amilorida, que bloqueia a excessiva atividade da CENa.

431

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bios tubulares hereditários ocorrem por causa do transporte anormal de substâncias individuais ou grupos de substâncias através da membrana tubular. Além disso, o dano à membrana do epitélio tubular, por toxinas ou por isquemia, pode causar importantes distúrbios tubulares renais.

Unidade V Os Líquidos Corporais e os Rins

Tratamento da Insuficiência Renal por Transplante ou Diálise com Rim Artificial A perda grave da função renal, tanto aguda quanto cronicamente, é ameaça à vida e requer remoção de resíduos tóxicos e restauração do volume e da composição dos fluidos corporais ao normal. Isto pode ser conseguido pelo transplante de rim ou por diálise com rim artificial. Mais de 500 mil pacientes nos Estados Unidos estão recebendo atualmente alguma forma de terapia ESRD (Doença Renal Terminal, DRT). O transplante bem-sucedido de doador único de rim para paciente com ESRD pode restaurar a função renal a nível que é suficiente para manter, essencialmente, a homeostasia normal dos líquidos e eletrólitos corporais. Aproximadamente 16.000 transplantes de rim são realizados anualmente nos Estados Unidos. Pacientes que receberam transplante de rim geralmente vivem mais e têm menos problemas de saúde do que os que são mantidos em diálise. A manutenção da terapia imunossupressora é necessária a quase todos os pacientes para ajudar a prevenir a rejeição aguda e perda do rim transplantado. Os efeitos adversos dos fármacos que suprimem o sistema imune incluem aumento do risco de infecções e de alguns tipos de câncer, embora a quantidade de terapia imunossupressora possa geralmente ser reduzida ao longo do tempo, para reduzir significativamente estes riscos. Nos Estados Unidos, mais de 350 mil pessoas com insuficiência renal irreversível ou remoção total do rim estão sendo mantidas cronicamente por diálise por rins artificiais. A diálise também é utilizada em determinados tipos de insuficiência renal aguda, pode-se utilizar rim artificial para estabilizar o paciente até que seus rins reassumam suas funções normais. Se a perda da função renal for irreversível, será preciso fazer diálise cronicamente para manter a vida. Como a diálise não consegue manter a composição inteiramente normal do líquido corporal e não pode substituir todas as múltiplas funções realizadas pelos rins, a saúde dos pacientes mantidos em rins artificiais em geral permanece comprometida de modo significativo. Princípios Básicos da Diálise. O princípio básico do rim artificial é o de passar o sangue por diminutos canais sanguíneos limitados por delgada membrana. No outro lado da membrana passa o líquido dialisador, para o qual as substâncias indesejáveis no sangue passam por difusão. A Figura 31-8 mostra os componentes de tipo de rim artificial, no qual o sangue flui continuamente entre duas membranas finas de celofane; por fora da membrana fica o líquido dialisador. O celofane é suficientemente poroso para permitir que os constituintes do plasma, exceto as proteínas plas- máticas, se difundam em ambas as direções — do plasma para o líquido dialisador ou do líquido dialisador de volta ao plasma. Se a concentração da substância for maior no plasma do que no líquido dialisador, ocorrerá transferência efetiva da substância do plasma para o líquido dialisador. A intensidade da movimentação do soluto pela membrana dialisadora depende (1) do gradiente de concentração do soluto entre as duas soluções, (2) da permeabilidade da membrana ao soluto, (3) da área de superfície da membrana e (4) do período de tempo em que sangue e líquido permanecem em contato com a membrana. Assim, a intensidade máxima da transferência de soluto ocorre, inicialmente, quando o gradiente de concentração é

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Membrana Fluxo semipermeável sanguíneo

r I X. j í Fluxo do iI Produtos Agua residuais

dialisado

Saída de sangue

\ Dialisador Entrada de sangue Saída do dialisado

Solução dialisadora pura

Banho para temperatura constante

Solução dialisadora usada

Figura 31-8 Princípios da diálise com rim artificial.

maior (quando começa a diálise) e diminui à medida que o gradiente de concentração se dissipa. Em sistema de fluxo, como é o caso da “hemodiálise” no qual o sangue e o líquido dialisador fluem pelo rim artificial, a dissipação do gradiente de concentração pode ser reduzida, e a difusão do soluto que atravessa a membrana pode ser otimizada aumentando-se a vazão do sangue, do líquido dialisador ou de ambos. Na operação normal do rim artificial, o sangue flui contínua ou intermitentemente e volta à veia. A quantidade total de sangue no rim artificial, a qualquer momento, é em geral inferior a 500 mililitros, a intensidade do fluxo pode ser de várias centenas de mililitros por minuto, e a área total da superfície de difusão fica entre 0,6 e 2,5 metros quadrados. Para evitar a coagulação do sangue no rim artificial, injeta-se pequena quantidade de heparina no sangue na sua entrada no rim artificial. Além da difusão dos solutos, pode ser produzida a transferência da massa de solutos e de água pela aplicação de pressão hidrostática para forçar o líquido e os solutos através das membranas do dialisador; essa filtração é denominada fluxo de massa (bulk flow). Líquido Dialisador. A Tabela 31-7 compara os constituintes do líquido dialisador típico com os do plasma normal e do plasma urêmico. Note que as concentrações de íons e de outras substâncias no líquido dialisador não são iguais às concentrações no plasma normal ou no plasma urêmico. Em vez disso, são ajustadas aos níveis necessários para causar o

Capítulo 31 Doenças Renais e Diuréticos

Tabela 31-7 Comparação do Líquido Dialisador com Plasma

Constituinte

Plasma Normal

Líquido Dialisador

Plasma Urêmico

Eletrólitos (mEq/L) Na+ K+

142 5

133 1,0

142 7

Ca++

3

3,0

2

Mg++

1,5

1,5

1,5

ci-

107

105

107

24

35,7

14

HPO/

1,2 3

1,2 0

1,2 9

Urato-

0,3

Sulfato"

0,5

0 0

2 3

Não eletrólitos Glicose

100

125

100

Ureia

26

0

200

1

0

6

HCO3-

Lactato"

Creatinina

movimento apropriado de água e solutos através da membrana durante a diálise. Note também que não existe fosfato, ureia, urato, sulfato ou creatinina no líquido dialisador; entretanto, essas substâncias estão presentes em concentrações elevadas no sangue urêmico. Assim, quando o paciente urêmico é dialisado, essas substâncias são perdidas em grande quantidade para o líquido dialisador. A eficácia do rim artificial pode ser expressa em termos da quantidade de plasma que é depurada de diferentes substâncias a cada minuto, o que, como discutido no Capítulo 27, é o meio primário de expressar a eficácia funcional dos próprios rins de livrar o corpo de substâncias indesejáveis. A maioria dos rins artificiais consegue eliminar ureia do plasma na

intensidade de 100 a 225 mL/min, o que mostra que, pelo menos em termos de excreção de ureia, o rim artificial pode funcionar tão rapidamente quanto dois rins normais juntos, cuja depuração de ureia é de apenas 70 mL/min. Contudo, o rim artificial é usado por apenas 4 a 6 horas por dia, três vezes por semana. Portanto, a depuração total do plasma é ainda consideravelmente limitada, quando o rim artificial substitui os rins normais. Além disso, é importante ter em mente que o rim artificial não pode substituir algumas das outras funções dos rins, como a secreção de eritropoetina, necessária para a produção de hemácias.

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433

UNIDA

Normal e Urêmico

(página deixada intencionalmente em branco)

Células Sanguíneas, Imunidade e Coagulação Sanguínea 32.

Hemácias, Anemia e Policitemia

33.

Resistência do Corpo à Infecção: I. Leucócitos, Granulócitos, Sistema Monocítico-Macrofágico e Inflamação

34.

Resistência do Corpo à Infecção: II. Imunidade e Imunidade Inata a Alergia

35.

Tipos Sanguíneos;Transfusão; Transplante de Tecidos e de Órgãos

36.

Hemostasia e Coagulação Sanguínea

(página deixada intencionalmente em branco)

Hemácias, Anemia e Policitemia Com este capítulo, começamos a discutir as células sanguíneas, as células do sistema de macrófagos e o sistema linfático. Primeiramente, apresentaremos as funções das hemácias que são as células mais abundantes do sangue, necessárias para o suprimento de oxigênio aos tecidos.

Hemácias (Eritrócitos) A principal função das hemácias, também conhecidas como eritrócitos, consiste no transporte de hemoglobina que por sua vez leva oxigênio dos pulmões para os tecidos. Em alguns animais inferiores, a hemoglobina circula como proteína livre no plasma, não como integrante das células da linhagem vermelha. Quando livre no plasma do ser humano, cerca de 3% do total da hemoglobina extravasa, através da membrana capilar para o espaço inters- ticial, ou através da membrana glomerular do rim para o filtrado glomerular, a cada vez que o sangue passa pelos capilares. Assim, a hemoglobina deve permanecer dentro dos glóbulos vermelhos para executar eficazmente as suas funções nos seres humanos. As hemácias desempenham outras funções, além do transporte da hemoglobina. Por exemplo, contêm grande quantidade de anidrase carbônica, enzima que catalisa a reação reversível entre o dióxido de carbono (CO,2) e a água para formar ácido carbônico (H2C03), aumentando, por milhares de vezes, a velocidade dessa reação. A rapidez dessa reação possibilita que a água do sangue transporte quantidade enorme de CO,2 na forma de íon bicarbonato (HC03“), dos tecidos para os pulmões, onde é reconvertido em C02 e eliminado para a atmosfera como produto do metabolismo corporal. A hemoglobina nas células é excelente tampão acidobásico (como é o caso da maioria das proteínas); devido a isso, a hemácia é responsável pela maior parte da capacidade do tamponamento acidobásico de todo o sangue.

Forma e Dimensões das Hemácias. As hemácias normais, mostradas na Figura 32-3, são discos bicônca-

vos com diâmetro médio de cerca da 7,8 micrômetros e espessura de 2,5 micrômetros, em sua área mais espessa, e 1 micrômetro ou menos no centro. O volume médio das hemácias é de 90 a 95 micrômetros cúbicos. A forma das hemácias pode variar muito conforme as células sejam espremidas ao passarem pelos capilares. De fato, a hemácia é um “saco” que pode ser deformado, assumindo praticamente qualquer forma. Além disso, como a célula normal tem excesso de membrana celular em relação à quantidade de material interno, a deformação, em termos relativos, não distende muito a membrana e, consequentemente, não causa ruptura da célula, como aconteceria com muitas outras células.

Concentração de Hemácias no Sangue. No homem saudável, o número médio de hemácias por milímetro cúbico é de 5.200.000 (± 300.000); e, na mulher, é de 4.700.0 (± 300.000). As pessoas que vivem em grandes altitudes apresentam número maior de hemácias, como será discutido adiante.

Quantidade de Hemoglobina nas Células. As hemácias têm capacidade de concentrar a hemoglobina no líquido celular por até 34 gramas em cada 100 mililitros de células. A concentração não ultrapassa esse valor por se tratar do limite metabólico do mecanismo celular formador de hemoglobina. Além disso, em pessoas normais, a porcentagem de hemoglobina é, em geral, sempre próxima do nível máximo em cada célula. Todavia, quando a produção de hemoglobina é deficiente, a porcentagem de hemoglobina nas células pode diminuir consideravelmente abaixo desse valor, e o volume da hemácia pode também diminuir, devido à falta de hemoglobina para encher a célula. Quando o hematócrito (a porcentagem de sangue que está nas células — normalmente, 40% a 45%) e a quantidade de hemoglobina em cada célula respectiva estão normais, o sangue total do homem contém, em média, 15 gramas de hemoglobina por 100 mililitros de células; nas mulheres, o sangue contém 14 gramas por 100 mililitros. Como discutido no Capítulo 40, em relação ao transporte de oxigênio pelo sangue, cada grama de hemo 437

UNIDA

CAPÍTULO 32

Unidade VI Células Sanguíneas, Imunidade e Coagulação Sanguínea

globina pura é capaz de se combinar com 1,34 mL de oxigênio. Por conseguinte, no homem normal, o máximo de cerca de 20 mililitros de oxigênio pode ser transportado em combinação com a hemoglobina por cada 100 mililitros de sangue, enquanto na mulher normal podem ser transportados 19 mililitros de oxigênio.

Produção de Hemácias Áreas do Corpo Que Produzem Hemácias. Nas primeiras semanas da vida embrionária, hemácias nucleadas primitivas são produzidas no saco vitelino. Durante o segundo trimestre da gestação, o fígado passa a constituir o principal órgão de produção de hemácias, embora número razoável também seja produzido pelo baço e pelos linfonodos. Posteriormente, durante o último mês de gestação e após o nascimento, as hemácias são produzidas exclusivamente na medula óssea. Como mostrado na Figura 32-1, a medula óssea de praticamente todos os ossos produz hemácias até que a pessoa atinja a idade de 5 anos. A medula óssea dos ossos longos, exceto pelas porções proximais do úmero e da tíbia, fica muito gordurosa, deixando de produzir hemácias aproximadamente aos 20 anos de idade. Após essa idade, a maioria das hemácias continua a ser produzida na medula óssea dos ossos membranosos, como vértebras, esterno, costelas e íleo. Mesmo nesses ossos, a medula passa a ser menos produtiva com o avanço da idade.

Gênese das Células Sanguíneas Células-tronco Hematopoéticas Pluripotentes, Indutores do Crescimento e Indutores da Diferenciação. As hemácias iniciam suas vidas, na medula óssea, por meio de tipo único de célula referido como célula-tronco hematopoética pluripotente, da qual derivam todas as células do sangue circulante. A Figura 32-2 mostra as divisões sucessivas das células pluripotentes para formar as diferentes células sanguíneas periféricas. À medida que essas células se reproduzem, pequena parcela permanece exatamente como as células pluripotentes originais, retidas na medula óssea como reserva, embora seu número diminua com a idade. Todavia, a maioria das células-tronco

Figura 32-1 Intensidades relativas da produção de hemácias na medula óssea, em diferentes ossos e em diversas idades.

Hemácias

■*CFU-B (Unidade formadora de colônia-blastos)

CFU-E (Unidade formadora de colônia-hemácias)

Figura 32-2 Formação das diferentes células sanguíneas a partir de célula-tronco hematopoética pluripotente (PHSC) na medula óssea. 438

Capítulo 32 Hemácias, Anemia e Policitemia

A formação dos indutores de crescimento e de diferenciação é, por sua vez, controlada por fatores externos à medula óssea. Por exemplo, no caso de hemácias (células da linhagem vermelha), a exposição do sangue a baixas concentrações de oxigênio, por longo período, resulta na indução do crescimento, da diferenciação e da produção de número muito aumentado de hemácias, como discutido adiante neste capítulo. No caso de alguns leucócitos, as doenças infecciosas causam crescimento, diferenciação e formação final de tipos específicos de leucócitos necessários ao combate de cada infecção.

Estágios da Diferenciação das Células da Linhagem Vermelha A primeira célula que pode ser identificada como pertencente à linhagem vermelha é o proeritroblasto, ilustrado como ponto de origem na Figura 32-3. Na presença de estimulação apropriada, grande número dessas células é formado por células-tronco CFU-E. Uma vez formado o proeritrobasto, ele se divide por diversas vezes, até por fim formar muitas hemácias maduras. As células da primeira geração são denominadas eritroblastos basófilos, por se corarem com substâncias básicas; nesse estágio, a célula só acumula pequena quantidade de hemoglobina. Nas gerações sucessivas, como mostra a Figura 32-3, as células ficam cheias com hemoglobina, na concentração de cerca de 34%; o núcleo se condensa até tamanho muito pequeno e seu resíduo final é absorvido ou excretado pela célula. Ao mesmo tempo, o retículo endoplasmático também é reabsor- vido. A célula nesse estágio é designada reticulócito, por

FORMAÇÃO DAS HEMÁCIAS

Eritoblasto basófilo 1

Eritoblasto policromatófil o

Anemia hipocrômica microcítica

Anemia falciforme

Anemia megalobástica

Eritoblastose fetal

+ Eritoblasto ortocromátic o

t

Reticulócito

I

Eritrócitos

Figura 32-3 Gênese das hemácias normais e suas características em diferentes tipos de anemia. 439

U N

que se reproduziram se diferencia formando outras células, mostradas à direita na Figura 32-2. As células em estágio intermediário são bastante parecidas com as células-tronco pluripotentes, apesar de já estarem comprometidas com uma linhagem particular de células, referida como células-tronco comprometidas. As diferentes células-tronco comprometidas, quando crescem em cultura, produzem colônias de tipos específicos de células sanguíneas. A célula-tronco comprometida produtora de hemácias é referida como unidade formadora de colônia de eritrócitos e a sigla CFU-E (colony-for- ming unit-erythrocyte) é usada para designar esse tipo de célula-tronco. De forma análoga, as unidades formadoras de colônia produtoras de granulócitos e de monócitos têm a designação CFU-GM e assim por diante. O crescimento e a reprodução das diferentes célulastronco são controlados por múltiplas proteínas, denominadas indutores de crescimento. Descreveram-se quatro indutores de crescimento principais, cada um tendo características diferentes. Um desses indutores, a interleucina-3, promove o crescimento e a reprodução de praticamente todos os diferentes tipos de células-tronco comprometidas, ao passo que os outros induzem o crescimento de apenas tipos específicos de células. Os indutores de crescimento promovem o crescimento das células, mas não sua diferenciação. Essa é a função de outro grupo de proteínas, denominado indutores de diferenciação. Cada um desses indutores determina a diferenciação do tipo de células-tronco comprometidas em um ou mais estágios de desenvolvimento, em relação à célula final adulta.

a > o

Unidade VI Células Sanguíneas, Imunidade e Coagulação Sanguínea

ainda conter pequena quantidade de material basofílico, consistindo em remanescentes do aparelho de Golgi, das mitocôndrias e de algumas outras organelas citoplasmáticas. Durante esse estágio de reticulócito, as células saem da medula óssea, entrando nos capilares sanguíneos por diapedese (modificando sua conformação para passar pelos poros das membranas capilares). O material basófilo remanescente do reticulócito, normalmente, desaparece de 1 a 2 dias e, a partir daí, a célula passa a ser referida como hemácia madura. Devido ao curto período de vida dos reticulócitos, sua concentração, entre as outras células da linhagem vermelha do sangue, é, em condições normais, de pouco menos que 1%.

Regulação da Produção das Células da Linhagem Vermelha do Sangue — Papel da Eritropoetina A massa total de células sanguíneas da linhagem vermelha no sistema circulatório é regulada dentro de limites estreitos, de modo que (1) número adequado de hemá- cias sempre esteja disponível para o transporte adequado de oxigênio dos pulmões para os tecidos, (2) as células não sejam tão numerosas a ponto de impedir o fluxo sanguíneo. Esse mecanismo de controle é mostrado, em forma de diagrama, na Figura 32-4, podendo ser descrito como se segue. Oxigenação Tecidual É o Regulador Mais Essencial da Produção de Hemácias. Qualquer condição que cause diminuição da quantidade de oxigênio transportado para os tecidos normalmente aumenta a intensidade da produção de hemácias. Assim, quando a pessoa fica extremamente anêmica, como consequência de hemorragia ou de outra condição, a medula óssea, de imediato, inicia a produção de grande quantidade de hemácias. Além disso, a destruição de grandes porções de medula óssea,

Células-tronco hematopoiéticas

♦

Rim

\f

Proeritroblastos

Eritropoetina

\

t

Hemácias

♦

Diminuição

Oxigenação tecidual

Diminuição

f

I

Fatores que reduzem a oxigenação 1. Hipovolemia 2. Anemia 3. Hemoglobina baixa 4. Fluxo sanguíneo deficiente 5. Doenças pulmonares Figura 32-4 Função do mecanismo da eritropoetina para aumentar a produção de células da linhagem vermelha quando a oxigenação dos tecidos diminui. 440

por qualquer meio, em especial pela terapia por raios X, acarreta hiperplasia da medula óssea remanescente, caracterizando a tentativa de suprir a demanda por hemácias pelo organismo. Nas grandes altitudes, onde a quantidade de oxigênio no ar está bastante diminuída, o oxigênio é transportado para os tecidos em quantidade insuficiente e ocorre aumento significativo da produção de hemácias. Nesse caso, não é a concentração de hemácias no sangue que controla sua produção, mas sim a quantidade de oxigênio transportado para os tecidos, em relação à demanda tecidual por oxigênio. Diversas patologias circulatórias que causam a redução do fluxo sanguíneo tecidual e particularmente as que promovem redução da absorção de oxigênio pelo sangue, quando passa pelos pulmões, podem também aumentar a intensidade de produção de hemácias. Isso é especialmente aparente na insuficiência cardíaca crônica e em muitas doenças pulmonares, nas quais a hipoxia tecidual, resultante dessas condições, aumenta a produção das hemácias, com o consequente aumento do hematócrito e em geral do volume total de sangue. A Eritropoetina Estimula a Produção de Hemácias e sua Formação Aumenta em Resposta à Hipoxia. O principal estímulo para a produção de hemácias nos estados de baixa oxigenação é o hormônio circulante referido como eritropoetina, glicoproteína com peso molecular de cerca de 34.000. Na ausência de eritropoetina, a hipoxia tem pouco ou nenhum efeito sobre a estimulação da produção eritrocitária. Porém, quando o sistema da eritropoetina está funcional, a hipoxia promove aumento importante da produção de eritropoetina, e por sua vez a eritropoetina aumenta a produção eritrocitária até o desaparecimento da hipoxia. A Função dos Rins na Formação de Eritropoetina. Normalmente, cerca de 90% de toda eritropoetina é produzida pelos rins, sendo o restante formado em sua maior parte no fígado. Não se sabe exatamente onde, nos rins, a eritropoetina é produzida. Alguns estudos sugerem que a eritropoetina seja secretada, principalmente, por células intersticiais semelhantes a fibroblasto, em torno dos túbulos do córtex e medula exterior e secrete onde ocorre grande parte do consumo renal de oxigênio. É provável que outras células, incluindo as células do epi- télio renal em si, também secretem a eritropoetina em resposta à hipoxia. A hipoxia do tecido renal leva ao aumento dos níveis teciduais do fator induzível por hipoxia-1 (HIF-1), que serve como fator de transcrição para grande número de genes induzíveis por hipoxia, incluindo o gene da eritropoetina. O HIF-1 se liga a elemento de resposta a hipoxia, residente no gene da eritropoetina, induzindo a transcrição de mRNA e, por último, aumentando síntese de eritropoetina. Algumas vezes, a hipoxia, em outras partes do organismo, mas não nos rins, também estimula a secreção renal de eritropoetina, o que sugere a existência de algum tipo de sensor não renal que envia sinal adicional para

Capítulo 32 Hemácias, Anemia e Policitemia

os rins, para a produção desse hormônio. Em particular, tanto a norepinefrina como a epinefrina, além de diversas prostaglandinas, estimulam a produção de eritropoetina. Quando os dois rins são removidos ou destruídos por doença renal, a pessoa invariavelmente fica muito anêmica, visto que os 10% de eritropoetina normal produzidos em outros tecidos (principalmente no fígado) só são suficientes para estimular de um terço à metade da produção eritrocitária necessária ao organismo. Efeitos da Eritropoetina na Eritrogênese. Quando animal ou pessoa é colocado em atmosfera com baixa concentração de oxigênio, a eritropoetina começa a ser formada dentro de alguns minutos a horas, atingindo sua produção máxima dentro de 24 horas. Contudo, quase nenhuma hemácia nova aparece no sangue circulante até cerca de 5 dias depois. Com base nesse fato, bem como em outros estudos, foi estabelecido que o efeito principal da eritropoetina consiste na estimulação da produção de proeritrobastos a partir das células-tronco hematopo- éticas na medula óssea. Além disso, uma vez formados os proeritrobastos, a eritropoetina também estimula a diferenciação mais rápida dessas células pelos diferentes estágios eritroblásticos, em relação ao processo normal, acelerando ainda mais a produção de novas hemácias. A rápida produção de células continua, contanto que a pessoa permaneça no estado de baixo teor de oxigênio ou até que hemácias suficientes tenham sido produzidas para transportar quantidades adequadas de oxigênio para os tecidos, apesar da baixa concentração de oxigênio; nesse momento, a intensidade da produção de eritropoetina diminui para o nível adequado para manter a quantidade necessária de hemácias sem nenhum excesso. Na ausência de eritropoetina, ocorre formação de poucas hemácias pela medula óssea. Em contrapartida, quando grande quantidade de eritropoetina é produzida e fica disponível, caso exista quantidade abundante de ferro e outros nutrientes necessários disponíveis, a intensidade da produção eritrocitária talvez possa aumentar por 10 vezes ou mais em relação à normal. Por conseguinte, o mecanismo da eritropoetina para controle da produção de hemácias é bastante potente.

Maturação das Hemácias — Necessidade de Vitamina B12 (Cianocobalamina) e de Ácido Fólico Devido à contínua necessidade de reposição das hemácias, as células eritropoéticas da medula óssea estão entre as células de mais rápidos crescimento e reprodução de todo o corpo. Assim sendo, como seria de se esperar, sua maturação e intensidade de produção são acentuadamente afetadas pelo estado nutricional da pessoa. Duas vitaminas, a vitamina B] } e o ácido fólico, são de grande importância para a maturação final das células da linhagem vermelha. Ambas são essenciais à síntese de DNA, visto que cada uma delas, por modos diferentes, é necessária para a formação de trifosfato de timidina, uma das unidades essenciais da produção do DNA. Por conseguinte, a deficiência de vitamina B ou de ácido fólico

resulta em diminuição do DNA e, consequentemente, na falha da maturação nuclear e da divisão celular. Além disso, as células eritroblásticas da medula óssea, além de não conseguirem se proliferar com rapidez, produzem hemácias maiores que as normais, referidas como macró- citos, que têm membrana muito frágil, irregular, grande e ovalada em vez do disco bicôncavo usual. Essas células recém-formadas, após entrarem na circulação sanguínea, são capazes de transportar normalmente oxigênio, porém sua fragilidade faz com que tenham sobrevida curta, de metade a um terço da normal. Assim sendo, diz-se que a deficiência de vitamina B12ou de ácido fólico provoca falha de maturação durante o processo da eritropoese. Maturação Anormal Causada pela Deficiência da Absorção de Vitamina B12 no Trato Gastrointestinal — Anemia Perniciosa. Uma causa comum da maturação anormal das hemácias é a falta de absorção da vitamina Bl2 pelo trato gastrointestinal. Esse defeito é encontrado, com grande frequência, na anemia perniciosa, onde a anormalidade básica consiste na atrofia da mucosa gástrica que é incapaz de produzir as secreções gástricas normais. As células parietais das glândulas gástricas secretam a glicoproteína referida como fator intrínseco, que se combina à vitamina BrJ dos alimentos, tornando-a disponível para a absorção intestinal. O processo ocorre da seguinte maneira: (1) o fator intrínseco se liga fortemente à vitamina B12. Neste estado ligado, a vitamina B12 fica protegida da digestão pelas secreções gastrointestinais. (2) Ainda no estado ligado, o fator intrínseco se liga a locais receptores específicos na membrana da borda em escova das células da mucosa do íleo. (3) Assim, a vitamina Br) é transportada para o sangue nas próximas horas pelo processo de pinocitose, que transporta, juntos, o fator intrínseco e a vitamina através da membrana. Por conseguinte, a falta do fator intrínseco diminui a disponibilidade de vitamina Br, devido à falha da absorção da vitamina no intestino. Uma vez que a vitamina B12 tenha sido absorvida pelo trato gastrointestinal, ela é a seguir armazenada em grande quantidade no fígado e, então, liberada posteriormen- te de forma lenta, conforme necessitada pela medula óssea. A quantidade mínima de vitamina Br, necessária a cada dia para a manutenção da maturação eritrocitária normal é de apenas 1 a 3 microgramas, e a reserva hepá- tica normal e em outros tecidos é de cerca da 1.000 vezes essa quantidade. Por conseguinte, são em geral necessários de 3 a 4 anos de absorção deficiente de vitamina Br; para causar anemia por falha na maturação. Maturação Anormal Causada pela Deficiência de Ácido Fólico (Ácido Pteroilglutâmico). O ácido fólico é constituinte normal dos vegetais verdes, de algumas frutas e de carnes (em especial, fígado). Entretanto, é facilmente destruído durante o cozimento. Além disso, as pessoas com absorção gastrointestinal anormal, como ocorre com frequência na doença do intestino delgado denominada espru, muitas vezes apresentam grande dificuldade em absorver ácido fólico e vitamina B12. Por conseguinte, em muitas situações de maturação anormal, a

441

Unidade VI Células Sanguíneas, Imunidade e Coagulação Sanguínea

causa consiste na deficiência da absorção intestinal de ácido fólico e de vitamina B12.

Formação da Hemoglobina A síntese de hemoglobina começa nos proeritrobastos e prossegue até mesmo no estágio de reticulócitos. Por conseguinte, quando os reticulócitos deixam a medula óssea e penetram na corrente sanguínea, continuam formando quantidades diminutas de hemoglobina, até que após 1 dia ou mais se transformem em hemácias maduras. A Figura 32-5 mostra as etapas químicas básicas da formação de hemoglobina. Em primeiro lugar, a succinilCoA, formada no ciclo de Krebs (como explicado no Cap. 67), se liga à glicina para formar a molécula de pirrol. Por sua vez, quatro pirróis se combinam para formar protoporfirina IX que, a seguir, se combina com o ferro, para formar a molécula do heme. Por fim, cada molécula de heme se combina com a longa cadeia polipeptídica denominada globina, sintetizada pelos ribossomos, formando a subunidade da hemoglobina referida como cadeia de hemoglobina (Fig. 32-6). Cada uma dessas cadeias tem peso molecular de cerca de 16.000; por sua vez, quatro dessas cadeias se ligam frouxamente para formar a molécula completa de hemoglobina. Existem diversas variações sutis nas diferentes subunidades da cadeia de hemoglobina, dependendo da composição em aminoácidos da porção polipeptídica. Os diferentes tipos de cadeias são designados como cadeias alfa, beta, gama e delta. A forma mais comum de hemoglobina no humano adulto, a hemoglobina A, é a combinação de duas cadeias alfa e duas cadeias beta. A hemoglobina A tem peso molecular de 64.458. Pelo fato de cada cadeia de hemoglobina ter um grupo prostético heme contendo um átomo de ferro, e como existem quatro cadeias de hemoglobina em cada molécula completa de hemoglobina, são encontrados quatro átomos de ferro em cada molécula de hemoglobina. Cada um desses átomos pode se ligar a uma molécula de oxigênio, perfazendo o total de quatro moléculas de oxigênio (ou oito átomos de oxigênio) que podem ser transportadas por cada molécula de hemoglobina. A natureza das cadeias de hemoglobina determina a afinidade de ligação da hemoglobina com o oxigênio. A ocorrência de anormalidades nas cadeias também pode alterar as características físicas da molécula de hemoglo-

I

A

P

C

C

Combinação da Hemoglobina com o Oxigênio. A característica mais importante da molécula de hemoglobina consiste em sua capacidade de combinação, frouxa e reversível, com o oxigênio. Essa capacidade é discutida de modo pormenorizado no Capítulo 40, em relação à respiração, pelo fato de que a função primária da hemoglobina no organismo reside em sua capacidade de se combinar com o oxigênio nos pulmões e depois liberá-lo imediatamente nos capilares teciduais periféricos, onde a tensão gasosa do oxigênio é muito mais baixa que nos pulmões. O oxigênio não se combina com as duas valências positivas do ferro na molécula de hemoglobina. Na verdade, ele se liga frouxamente a uma das chamadas ligações de coordenação do átomo de ferro. São ligações extremamente frouxas, de modo que essa combinação é com grande facilidade reversível. Além disso, o oxigênio não se transforma em oxigênio iônico, mas é transportado na forma de oxigênio molecular (composto de dois átomos de oxigênio) para os tecidos, onde, devido à sua frouxa ligação prontamente reversível, é liberado nos líquidos teciduais ainda na forma de oxigênio molecular e não como oxigênio iônico.

2 succinil-CoA + 2 glicina -------------- HC CH

II. 4 pirróis—► protoporfirina IX H III- protoporfirina IX + Fe++----- ►- heme (pirróis) IV. heme + polipeptídeo -- ►- cadeia de hemoglobina (a ou P) V. 2 cadeias a + 2 cadeias p --- hemoglobina A Figura 32-5 Formação da hemoglobina.

442

bina. Por exemplo, na anemia falciforme, o aminoácido valina é substituído pelo ácido glutâmico em um ponto em cada uma das duas cadeias beta. Quando esse tipo de hemoglobina é exposto a baixos teores de oxigênio, formam-se cristais alongados no interior das hemácias que por vezes chegam a 15 micrômetros de comprimento. Como consequência, essas células são incapazes de passar por capilares pequenos, e as extremidades pontiagudas dos cristais podem romper a membrana celular, causando anemia falciforme.

Polipeptídeo (cadeia a ou p da hemoglobina) Figura 32-6 Estrutura básica da molécula de hemoglobina, mostrando uma das quatro cadeias heme que se ligam para formar a molécula de hemoglobina.

Capítulo 32 Hemácias, Anemia e Policitemia

Devido à importância do ferro na formação não apenas da hemoglobina, mas também de outros elementos essenciais do corpo (p. ex., mioglobina, citocromos, citocromo oxidase, peroxidase, catalasé), é essencial a compreensão do modo como o ferro é utilizado pelo corpo. A quantidade total de ferro no corpo é em média de 4 a 5 gramas, com cerca de 65% na forma de hemoglobina. Cerca de 4% estão na forma de mioglobina, 1% na forma de vários compostos heme que promovem a oxidação intracelular, 0,1% está combinado com a proteína transferrina no plasma sanguíneo, e 15% a 30% estão armazenados para uso futuro, em sua maior parte no sistema reticuloendo- telial e nas células parenquimatosas do fígado, sobretudo na forma de ferritina.

Transporte

e

Armazenamento

de

Ferro.

O transporte, o armazenamento e o metabolismo do ferro no corpo são mostrados, em forma de diagrama, na Figura 32-7, podendo ser explicados da seguinte maneira: quando o ferro é absorvido pelo intestino delgado, ele imediatamente se combina, no plasma sanguíneo, com a beta globulina apotransferrina para formar transferrina, que é em seguida transportada pelo plasma. O ferro, na transferrina, está ligado frouxamente e, por conseguinte, pode ser liberado para qualquer célula, em qualquer ponto do corpo. O excesso de ferro no sangue é depositado, de modo especial, nos hepatócitos, e, em menor quantidade, nas células reticuloendoteliais da medula óssea. No citoplasma das células, o ferro se combina principalmente com a proteína apoferritina, formando ferritina. A apoferritina tem peso molecular de cerca de 460.000, e a quantidade variável de ferro pode se combinar, por meio de aglomerados de radicais de ferro, com essa grande molécula; dessa maneira, a ferritina pode conter de pequenas a grandes quantidades de ferro. Esse ferro armazenado, sob a forma de ferritina, é referido como ferro de depósito.

Pequenas quantidades de ferro no reservatório de depósito são armazenadas sob forma extremamente insolúvel, denominada hemossiderina. Isso ocorre, de modo particular, quando a quantidade total de ferro no organismo é superior à que pode ser acomodada no reservatório de depósito da apoferritina. A hemossiderina forma aglomerados bastante grandes nas células e, portanto, pode ser observada ao microscópio como grandes partículas. Por outro lado, as partículas de ferritina são tão pequenas e dispersas que, em geral, só podem ser visualizadas no citoplasma celular por meio da microscopia eletrônica. Quando a quantidade de ferro no plasma diminui, parte do ferro no depósito de ferritina é mobilizada com facilidade e transportada sob forma de transferrina pelo plasma para as áreas do corpo onde é necessária. A característica singular da molécula de transferrina consiste em sua forte ligação aos receptores das membranas celulares das hemácias na medula óssea. A seguir, juntamente com o ferro ligado, ela é ingerida pelo eritroblasto por endoci- tose. Nos eritroblastos, a transferrina libera diretamente o ferro para as mitocôndrias, onde o heme é sintetizado. Nas pessoas que não têm quantidade adequada de transferrina no sangue, a deficiência do transporte de ferro para os eritroblastos pode provocar anemia hipocrômica grave (i. e., hemácias contendo quantidade de hemoglobina muito menor que a normal). Quando as hemácias completam seu tempo de vida de aproximadamente 120 dias e são destruídas, a hemoglobina liberada pelas células é fagocitada pelas células do sistema de monócitos-macrófagos. O ferro é liberado e, a seguir, em sua maior parte armazenado no reservatório de ferritina para ser usado conforme seja necessário, para formação de nova molécula de de hemoglobina. Perda Diária Ferro. O homem excreta cerca de 0,6 mg de ferro por dia, principalmente nas fezes. Quantidades adicionais de ferro são perdidas toda vez que ocorrem hemorragias. Para a mulher, a perda adicional sanguínea menstruai leva, a longo prazo, à média de cerca de 1,3 mg/dia.

Absorção de Ferro no Trato Intestinal

Perda sanguínea Fe++ absorvido Fe excretado - 0,7 mg de Fe, (intestino delgado) - 0,6 mg diariamente, diariamente na menstruação

Figura 32-7 Transporte e metabolismo do ferro.

O ferro é absorvido em todas as porções do intestino delgado, principalmente pelo mecanismo a seguir. O fígado secreta quantidades moderadas de apotransferrina na bile, que flui pelo dueto biliar até o duodeno. No intestino delgado, a apotransferrina se liga ao ferro livre e também a certos compostos férricos, como a hemoglobina e a mioglobina da carne, que constituem as duas fontes mais importantes de ferro da dieta. Essa combinação é referida como transferrina. Ela, por sua vez, é atraída e se liga a receptores na membrana das células epiteliais intestinais. A seguir, pelo processo de pinocitose, a molécula de transferrina, com seu armazenamento de ferro, é absorvida pelas células epiteliais e posteriormente liberada para os capilares sanguíneos situados abaixo dessas células, sob a forma de transferrina plasmática. 443

U N

Metabolismo do Ferro

a >

Unidade VI Células Sanguíneas, Imunidade e Coagulação Sanguínea

A absorção de ferro no intestino é extremamente lenta, com máximo de apenas alguns miligramas por dia. Isso significa que, mesmo quando grande quantidade de ferro está presente na dieta, somente pequena proporção pode ser absorvida. Regulação do Ferro Corporal Total pelo Controle da Intensidade de Absorção. Quando o corpo fica saturado com ferro e todas as apoferritinas das áreas de reserva de ferro já estão combinadas ao ferro, a absorção de ferro adicional pelo trato intestinal diminui acentuadamente. Por outro lado, quando as reservas de ferro estão deple- tadas, a intensidade da sua absorção pode ser acelerada provavelmente por cinco ou mais vezes o normal. Assim sendo, o ferro corporal total é regulado em grande parte pela variação da intensidade de sua absorção.

O Tempo deVida das Hemácias É de Aproximadamente 120 Dias Quando as hemácias são transportadas da medula óssea para o sistema circulatório, elas normalmente circulam por 120 dias em média antes de serem destruídas. Embora as células maduras da linhagem vermelha não tenham núcleo, mitocôndrias ou retículo endoplasmático, elas contêm enzimas citoplasmáticas capazes de metabolizar glicose e formar pequenas quantidades de trifosfato de adenosina (ATP). Essas enzimas também mantêm (1) a flexibilidade de sua membrana celular, (2) o transporte de íons através da membrana, (3) o ferro das hemoglobinas na forma ferrosa, em vez de na forma férrica, além de (4) impedirem a oxidação das proteínas presentes nas hemácias. Mesmo assim, o sistema metabólico das hemácias senis fica de forma progressiva menos ativo, e as células ficam cada vez mais frágeis, presumivelmente devido ao desgaste de seus processos vitais. Quando a membrana das hemácias fica frágil, a célula se rompe durante sua passagem por algum ponto estreito da circulação. Muitas das hemácias se autodestroem no baço, onde os espaços entre as trabéculas estruturais da polpa vermelha pelos quais deve passar a maioria das hemácias medem apenas 3 micrômetros de largura, em comparação com o diâmetro de 8 micrômetros das hemácias. Quando o baço é removido, o número de hemácias anormais e de células senis circulantes no sangue aumenta consideravelmente.

Destruição da Hemoglobina. Quando as hemácias se rompem e liberam hemoglobina, ela é fagocitada praticamente de imediato pelos macrófagos em muitas partes do organismo, mas de modo especial pelas células de Kupffer, no fígado, e pelos macrófagos, no baço e na medula óssea. No decorrer das próximas horas a dias, os macrófagos liberam o ferro da hemoglobina de volta para o sangue, para ser transportado pela transferrina até a medula óssea, para produção de novas hemácias, ou para o fígado e outros tecidos, para armazenamento sob a forma de ferritina. A porção porfirina da molécula de hemoglobina é convertida pelos macrófagos por meio

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de diversas etapas no pigmento biliar bilirrubina, que em seguida é secretada pelo fígado na bile, como discutido, em relação à função hepática, no Capítulo 70.

Anemias Anemia significa deficiência de hemoglobina no sangue que pode ser causada pela redução do número de hemácias ou pela redução do teor celular de hemoglobina. A seguir, são discutidos alguns tipos de anemia e suas causas fisiológicas.

Anemia por Perda Sanguínea. Após a hemorragia rápida, o corpo repõe a porção líquida do plasma em 1 a 3 dias, mas isso leva à diminuição da concentração de células vermelhas da linhagem sanguínea. Se outra hemorragia não ocorrer, a concentração de hemácias em geral se normaliza dentro de 3 a 6 semanas. Na perda crônica de sangue, a pessoa com frequência não consegue absorver ferro suficiente no intestino para formar hemoglobina na mesma velocidade em que ela é perdida. As células vermelhas produzidas são, então, muito menores que as normais, contendo menor quantidade de hemoglobina e dando origem à anemia microcí- tica hipocrômica, mostrada na Figura 32-3.

Anemia Aplástica. Aplasia de medula óssea significa falta de funcionamento da medula óssea. Por exemplo, pessoa exposta à alta dose de radiação ou quimioterapia para tratamento de câncer pode danificar as células- tronco da medula óssea, seguido em algumas semanas por anemia. Da mesma forma, altas doses de alguns agentes tóxicos, como inseticidas ou o benzeno na gasolina, podem causar o mesmo efeito. Em distúrbios autoimu- nes, como lúpus eritematoso, o sistema imune ataca células saudáveis, como as células-tronco da medula óssea, que podem levar à anemia aplástica. Em aproximadamente metade dos casos de anemia aplástica, a causa é desconhecida, condição chamada de anemia aplástica idiopática. Pessoas com anemia aplástica grave morrem se não forem tratadas com transfusões de sangue, o que pode aumentar temporariamente o número de células vermelhas do sangue, ou por transplante de medula óssea.

Anemia Megaloblástica. Com base nas discussões anteriores sobre a vitamina B12, o ácido fólico e o fator intrínseco da mucosa gástrica, pode-se compreender facilmente que a perda de qualquer um desses fatores pode levar à reprodução lentificada dos eritroblastos na medula óssea. Como consequência, as hemácias crescem de modo excessivo, assumindo formas anômalas, sendo denominadas megaloblastos. Por conseguinte, a atrofia da mucosa gástrica, como a que ocorre na anemia perniciosa, ou a perda do estômago após gastrectomia total podem levar ao desenvolvimento de anemia megaloblástica. Além disso, pacientes com espru intestinal, em que

Capítulo 32 Hemácias, Anemia e Policitemia

Anemia Hemolítica. Diversas anormalidades das hemácias, muitas das quais hereditárias, tornam as células frágeis a ponto de se romperem facilmente quando passam pelos capilares e, de forma especial, pelo baço. Embora o número formado de hemácias seja normal ou até mesmo maior do que o normal em algumas doenças hemolíticas, o tempo de vida das hemácias frágeis é tão curto que as células são destruídas muito mais rapidamente do que podem ser formadas com o consequente desenvolvimento de anemia grave. A seguir, são discutidos alguns desses tipos de anemia. Na esferocitose hereditária, as hemácias são muito pequenas e esféricas, em lugar dos discos bicôncavos normais. Essas células são incapazes de suportar as forças de compressão por não terem a estrutura flexível e frouxa, como uma bolsa, da membrana celular dos discos bicôncavos. Ao passarem pela polpa esplênica e por outros leitos vasculares, são facilmente rompidas até por leve compressão. Na anemia falciforme, que ocorre em 0,3% a 1,0% dos negros da África ocidental e dos afro-americanos, as células contêm tipo anormal de hemoglobina, denominada hemoglobina S, produzida por cadeias beta anormais da molécula de hemoglobina como explicado anteriormente neste capítulo. Quando essa hemoglobina é exposta a baixas concentrações de oxigênio, ela precipita em longos cristais no interior das hemácias. Esses cristais alongam a célula, conferindo-lhe o aspecto de foice, em vez de um disco bicôncavo. A hemoglobina precipitada também danifica a membrana celular, de tal forma que as células ficam extremamente frágeis, resultando em anemia grave. Tais pacientes frequentemente experimentam um círculo vicioso de eventos referido como “crise” da anemia falciforme, na qual a baixa tensão de oxigênio nos tecidos produz afoiçamento (sickling), levando à ruptura das hemácias, o que por sua vez provoca redução ainda maior da tensão de oxigênio, com maior afoiçamento e destruição das hemácias. Uma vez que o processo se inicie, ele progride rapidamente, promovendo redução acentuada da massa de hemácias em poucas horas e, em alguns casos, morte. Na eritroblastose fetal, as hemácias Rh-positivas do feto são atacadas por anticorpos da mãe Rh-negativa. Esses anticorpos fragilizam as células Rh-positivas, resultando em rápida ruptura e levando ao nascimento de criança com anemia grave. Esse assunto é discutido no Capítulo 35 em relação ao fator Rh do sangue. A formação extremamente rápida de novas hemácias, para com

pensar as células destruídas na eritroblastose fetal, leva à formação de grande número de formas precoces blásti- cas das hemácias para serem liberadas da medula óssea para o sangue.

Efeitos da Anemia sobre o Sistema Circulatório A viscosidade do sangue, discutida no Capítulo 14, depende muito da concentração das hemácias. Na anemia grave, a viscosidade do sangue pode cair por até 1,5 vez a da água em relação ao valor normal de cerca de 3. Isso diminui a resistência ao fluxo sanguíneo nos vasos periféricos, de modo que quantidade de sangue muito maior do que a normal flui pelos tecidos e retorna ao coração, aumentando de modo considerável o débito cardíaco. Além disso, a hipoxia resultante do transporte diminuído de oxigênio pelo sangue faz com que os vasos sanguíneos dos tecidos periféricos se dilatem, permitindo aumento ainda maior do retorno de sangue para o coração, o que aumenta o débito cardíaco para níveis ainda mais altos — algumas vezes, por três a quatro vezes o normal. Por conseguinte, um dos principais efeitos da anemia consiste no grande aumento do débito cardíaco, bem como no acentuado aumento da sobrecarga do bombeamento cardíaco. O aumento do débito cardíaco na anemia compensa em parte seu efeito de redução do transporte de oxigênio na anemia, visto que, apesar de cada unidade de sangue transportar apenas pequenas quantidades de oxigênio, a velocidade do fluxo sanguíneo pode ficar aumentada o suficiente para a liberação de quantidade quase normal de oxigênio para os tecidos. Entretanto, quando a pessoa com anemia começa a se exercitar, o coração não é capaz de bombear maior quantidade de sangue do que já bombeia. Consequentemente, durante o exercício físico, que aumenta de modo acentuado a demanda por oxigênio dos tecidos, pode resultar hipoxia tecidual extrema com desenvolvimento de insuficiência cardíaca aguda.

Policitemia Policitemia Secundária. Toda vez que os tecidos ficam hipóxicos devido à baixa tensão de oxigênio no ar inspirado, como nas grandes altitudes ou devido ao suprimento deficiente de oxigênio para os tecidos, como ocorre na insuficiência cardíaca, os órgãos hematopo- éticos automaticamente começam a produzir grande quantidade de hemácias extras. Essa condição é denominada policitemia secundária, e a contagem de hemácias aumenta muitas vezes para 6 a 7 milhões/mm3, ou seja, cerca de 30% acima da contagem normal. Tipo comum de policitemia secundária, denominada policitemia fisiológica, ocorre nos nativos que vivem em altitudes de 4.267 a 4.876 metros, onde a tensão de oxigênio atmosférico é muito baixa. A contagem de hemácias no sangue é em geral de 6 a 7 milhões/mm3; isso permite que essas pessoas mantenham nível relativamente alto de trabalho contínuo, até mesmo na atmosfera rarefeita. 445

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o ácido fólico, a vitamina B12 e outros compostos da vitamina B são muito pouco absorvidos, desenvolvem com frequência anemia megaloblástica. Como os eritroblas- tos não conseguem se proliferar de forma suficientemente rápida para formar o número normal de hemácias, as células vermelhas produzidas são, em sua maioria grandes, com formas bizarras e membranas frágeis. Essas células se rompem com facilidade, de modo que a pessoa precisa com urgência de quantidades adequadas de hemácias.

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Policitemia Vera (Eritremia). Além das pessoas portadoras de policitemia fisiológica, outras desenvolvem a condição patológica referida como policitemia vera, na qual a contagem de hemácias pode atingir de 7 a 8 milhões/mm3 e o hematócrito pode estar em 60% a 70%, em vez do normal de 40% a 45%. A policitemia vera é causada por aberração genética nas células hemocitoblásticas que produzem hemácias. As células blásticas não param mais de produzir hemácias, mesmo quando já existe número excessivo de células. Isso causa produção excessiva de hemácias, da mesma maneira que um tumor de mama causa produção excessiva de um tipo específico de célula mamária. Em geral, isso provoca também produção excessiva de leucócitos e de plaquetas. Na policitemia vera, não apenas o hematócrito aumenta, mas também o volume sanguíneo total, em alguns casos, até o dobro do normal. Como consequência, todo o sistema vascular fica extremamente ingurgitado. Além disso, muitos dos capilares sanguíneos são obstruídos pelo sangue viscoso, visto que a viscosidade do sangue na policitemia vera por vezes aumenta de seu valor normal de três vezes para 10 vezes a viscosidade da água.

Efeito da Policitemia sobre o Funcionamento do Sistema Circulatório Devido à viscosidade sanguínea excessivamente aumentada na policitemia, o fluxo de sangue pelos vasos periféricos é, com frequência, muito lento. De acordo com os fatores que regulam o retorno de sangue para o coração, como discutido no Capítulo 20, o aumento da viscosidade sanguínea tende a diminuir a velocidade do retorno venoso para o coração. Por outro lado, o volume de sangue está acentuadamente aumentado na policitemia, o que tende a aumentar o retorno venoso. Na verdade, o débito cardíaco na policitemia não se afasta muito do normal, visto que esses dois fatores mais ou menos se neutralizam mutuamente. A pressão arterial também está normal na maioria dos indivíduos com policitemia, embora ocorra elevação da pressão arterial em cerca de um terço dos casos. Isso significa que os mecanismos reguladores da pressão arterial em geral são capazes de compensar a tendência da visco

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sidade aumentada do sangue de aumentar a resistência periférica e, em consequência, de elevar a pressão arterial. Após certos limites, entretanto, esses mecanismos reguladores falham e hipertensão se desenvolve. A coloração da pele depende em grande parte da quantidade de sangue no plexo venoso cutâneo subpapilar. Na policitemia vera, a quantidade de sangue nesse plexo fica muito aumentada. Além disso, como o sangue flui lentamente pelos capilares cutâneos antes de chegar ao plexo venoso, quantidade de hemoglobina maior do que a normal é desoxigenada. A coloração azulada de todas as hemoglobinas desoxigenadas mascara a coloração vermelha da hemoglobina oxigenada. Assim sendo, a pessoa com policitemia vera em geral tem aparência corada, com tonalidade azulada (cianótica) da pele.

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Resistência do Corpo à Infecção: I. Leucócitos, Granulócitos, Sistema Monocítico-Macrofágico e Inflamação Nossos corpos são expostos continuamente a bactérias, vírus, fungos e parasitas, todos encontrados, nas condições normais e em graus variáveis, na pele, na boca, nas vias respiratórias, no trato intestinal, nas membranas de revestimento dos olhos e mesmo no trato urinário. Muitos desses agentes infecciosos são capazes de produzir anormalidades graves nas funções fisiológicas ou até mesmo morte, se invadirem os tecidos profundos. Além disso, somos de forma intermitente expostos a outras bactérias e vírus extremamente infecciosos, além dos presentes nas condições normais, e esses microrganismos podem causar doenças agudas letais, como pneumonia, infecções estreptocócicas e febre tifoide. Nossos corpos têm sistema especial para combater as diferentes infecções e agentes tóxicos. Esse sistema é formado pelos leucócitos (glóbulos brancos) e células teciduais derivadas dos leucócitos. Essas células atuam em conjunto, por dois modos, para impedir a doença: (1) pela verdadeira destruição das bactérias ou dos vírus, porfagocitose e (2) pela formação de anticorpos e linfócitos sensibilizados, capazes de destruir ou inativar o invasor. Este capítulo trata do primeiro desses processos, e o Capítulo 34, do segundo.

Leucócitos (Glóbulos Brancos) Os leucócitos, também chamados glóbulos brancos, são as unidades móveis do sistema protetor do corpo. Eles são formados em parte na medula óssea {granulócitos, monócitos e alguns linfócitos) e, em outra, no tecido Enfático {linfócitos e plasmócitos). Após sua formação, eles são transportados pelo sangue para diversas partes do corpo, onde forem necessários. O valor real dos glóbulos brancos é que, em sua maioria, eles são especificamente transportados para áreas de infecção e inflamação graves, promovendo a rápida e potente defesa contra agentes infecciosos. Como veremos mais adiante, os granulócitos e os monócitos têm

capacidade especial para “detectar e destruir” um invasor estranho.

Características Gerais dos Leucócitos Tipos de Glóbulos Brancos. Seis tipos de glóbulos brancos estão presentes no sangue. Eles são os neutró- filos polimorfonucleares, eosinófilos polimorfonuclea- res, basófdos polimorfonucleares, monócitos, linfócitos e, ocasionalmente, plasmócitos. Além desses, é encontrado grande número de plaquetas, que são fragmentos de outro tipo de célula semelhante aos leucócitos encontrados na medula óssea, o megacariócito. Os três primeiros tipos de células, as células polimorfonucleares, têm aparência granular, como mostrado pelas células de números 7 , 1 0 e 12 na Figura 33-1, e por esse motivo são chamados granulócitos ou, na terminologia clínica, “polis” devido a seus múltiplos núcleos. Os granulócitos e os monócitos protegem o corpo contra microrganismos invasores, principalmente por meio de sua ingestão {i. e., pela fagocitose). Os linfócitos e os plasmócitos atuam principalmente em conexão com o sistema imune; isso é discutido no Capítulo 34. Por fim, a função das plaquetas é, especificamente, a de ativar o mecanismo da coagulação sanguínea, discutido no Capítulo 36.

Concentrações dos Diferentes Glóbulos Brancos no Sangue. O ser humano adulto tem cerca de 7.000 leucócitos por microlitro de sangue (em comparação com 5 milhões de hemácias). Do total de leucócitos, as porcentagens normais dos diferentes tipos de células são as seguintes:

Neutrófilos polimorfonucleares Eosinófilos polimorfonucleares Basófilos polimorfonucleares

62,0% 2,3% 0,4%

Monócitos Linfócitos

5,3% 30,0%

O número de plaquetas que são somente fragmentos de células em cada microlitro de sangue é normalmente de cerca de 300.000. 447

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CAPÍTULO 33

Unidade VI Células Sanguíneas, Imunidade e Coagulação Sanguínea

Gênese dos Mielócitos

Gênese dos Linfócitos

Figura 33-1 Gênese dos leucócitos. As diferentes células da série dos mielócitos são 7, mieloblasto; 2, promielócito; 3, megacariócito;

4, mielócito neutrófilo; 5, metamielócito neutrófilo jovem; 6, metamielócito neutrófilo "em bastão"; 7, neutrófilo polimorfonuclear; 8, mie- lócito eosinófilo; 9, metamielócito eosinófilo; 10, eosinófilo polimorfonuclear; 7 7, mielócito basófilo; 72, basófilo polimorfonuclear; 73-76, estágios da formação do monócito.

Gênese dos Leucócitos A diferenciação inicial das células-tronco hematopoé- ticas pluripotenciais nos quatro tipos de células-tronco comprometidas é mostrada na Figura 32-2 do capítulo anterior. Além das células comprometidas para formar as hemácias, são formadas duas grandes linhagens de leucócitos, as linhagens mielocítica e linfocítica. O lado esquerdo da Figura 33-1 mostra a linhagem mielocítica, começando com o mieloblasto-, o lado direito mostra a linhagem linfocítica, começando com o linfoblasto. Os granulócitos e os monócitos só são formados na medula óssea. Os linfócitos e os plasmócitos são produzidos principalmente nos diversos tecidos linfogênicos — de modo especial, nos linfonodos, no baço, no timo, nas tonsilas e em vários bolsões de tecido linfoide em outras partes do corpo, como na medula óssea e nas chamadas placas de Peyer, por baixo do epitélio da parede do intestino. Os leucócitos formados na medula óssea ficam armazenados na medula até que sejam necessários no sistema circulatório. Quando surge essa necessidade, vários fatores provocam a liberação dos leucócitos (esses fatores são discutidos adiante). Normalmente, quantidade aproximada do triplo do número de leucócitos circulantes está armazenada na medula. Essa quantidade representa o suprimento para cerca de 6 dias dessas células. Os linfócitos são armazenados, em sua maioria, nos diversos tecidos linfoides, exceto por pequeno número que está sendo temporariamente transportado pelo sangue. 448

Como mostrado na Figura 33-1, os megacariócitos (célula 3) são também formados na medula óssea, onde se fragmentam; os pequenos fragmentos, conhecidos como plaquetas (ou trombócitos), passam para o sangue. Eles são muito importantes no desencadeamento da coagulação sanguínea.

Tempo deVida dos Leucócitos A vida dos granulócitos, após sua liberação pela medula óssea, é normalmente de 4 a 8 horas circulando pelo sangue, e de mais 4 a 5 dias nos tecidos onde são necessários. Durante as infecções graves, essa duração total da vida dos leucócitos em geral se encurta para algumas horas, porque os granulócitos se dirigem com rapidez ainda maior para a área infectada para exercerem suas funções e, no processo, serem destruídos. Os monócitos têm também curto tempo de trânsito, de 10 a 20 horas no sangue, antes de atravessar as membranas capilares em direção aos tecidos. Uma vez nos tecidos, essas células aumentam seu volume para se transformar em macrófagos teciduais e, nessa forma, podem viver por meses, a menos que sejam destruídos durante a execução de suas funções fagocíticas. Os macrófagos teciduais são a base do sistema dos macrófagos teciduais, discutido em maiores detalhes adiante, que é responsável pela defesa contínua contra as infecções. Os linfócitos entram de forma contínua no sistema circulatório, junto com a drenagem da linfa dos linfonodos e de outros tecidos linfoides. Depois de algumas

Capítulo 33 Resistência do Corpo à Infecção: I. Leucócitos, Granulócitos, Sistema Monocítico-Macrofágico e Inflamação

macrófagos podem se deslocar através dos tecidos por movimento ameboide, descrito no Capítulo 2. Algumas células se movem com velocidade de até 40 pm/min, distância correspondente a seu comprimento a cada minuto.

Os Leucócitos São Atraídos para as Áreas do Tecido Inflamado por Quimiotaxia. Várias

Figura 33-2 Movimento dos neutrófilos por diapedese pelos poros capilares e por quimiotaxia, pela área da lesão tecidual.

horas, passam do sangue de volta para os tecidos por diapedese. Então, passado algum tempo, eles reentram na linfa e retornam várias vezes para o sangue; assim, existe circulação contínua de linfócitos por todo o corpo. Os linfócitos têm sobrevida que varia de semanas a meses, dependendo da necessidade pelo corpo dessas células. As plaquetas no sangue são substituídas a cada 10 dias; em outras palavras, aproximadamente 30.000 plaquetas são formadas a cada dia para cada microlitro de sangue.

Neutrófilos e Macrófagos Fazem a Defesa Contra as Infecções São principalmente os neutrófilos e os macrófagos teciduais que atacam e destroem as bactérias, os vírus e outros agentes invasores. Os neutrófilos são células maduras que podem atacar e destruir bactérias, mesmo no sangue circulante. De modo inverso, os macrófagos teciduais começam sua vida como monócitos no sangue, os quais são células imaturas que, ainda no sangue, têm pouca capacidade de combater os agentes infecciosos. Entretanto, assim que essas células entram nos tecidos, elas começam a aumentar de volume — algumas vezes, seus diâmetros aumentam por cinco vezes — podendo atingir 60 a 80 micrômetros, tamanho que pode ser visto a olho nu. Essas células são agora denominadas macrófagos e são extremamente capazes de combater os agentes patológicos intrateciduais.

Os Leucócitos Entram nos Espaços Teciduais por Diapedese. Os neutrófilos e os monócitos podem se espremer através dos poros dos capilares sanguíneos por diapedese. Ou seja, mesmo que um poro seja muito menor do que a célula, pequena porção da célula desliza pelo poro a cada vez; a porção que desliza pelo poro fica momentaneamente limitada ao tamanho do poro, como mostrado nas Figuras 33-2 e 33-6.

substâncias químicas diferentes nos tecidos fazem com que os neutrófilos e macrófagos se movam na direção da fonte desta substância. Esse fenômeno, mostrado na Figura 33-2, é designado como quimiotaxia. Quando o tecido fica inflamado, é formada pelo menos uma dúzia de diferentes produtos que causam quimiotaxia na direção da área inflamada. Essas substâncias incluem (1) algumas das toxinas bacterianas e virais, (2) produtos degenerativos dos tecidos inflamados propriamente ditos, (3) vários produtos das reações do “complexo do complemento” (discutido no Cap. 34) ativado nos tecidos inflamados e (4) vários produtos das reações causadas pela coagu- lação sanguínea na área inflamada, bem como outras substâncias. Como mostrado na Figura 33-2, a quimiotaxia depende do gradiente de concentração da substância quimiotá- xica. A concentração é maior próximo à sua fonte, o que determina o movimento unidirecional dos leucócitos. A quimiotaxia age por distâncias de até 100 micrômetros do tecido inflamado. Por conseguinte, como nenhuma área tecidual está à distância acima de 50 micrômetros de um capilar, o sinal quimiotáxico pode promover com facilidade o deslocamento de hordas de leucócitos dos capilares para a área inflamada.

Fagocitose A função mais importante dos neutrófilos e dos macrófagos é a fagocitose, que significa ingestão celular do agente agressor. Os fagócitos devem ser seletivos quanto ao material que é fagocitado; caso contrário, células e estruturas normais do corpo poderíam ser ingeridas. A ocorrência de fagocitose depende de três procedimentos seletivos. Primeiro, a maioria das estruturas naturais nos tecidos tem superfícies lisas que resistem à fagocitose. Mas, se a superfície é áspera, a probabilidade de fagocitose aumenta. Segundo, a maioria das substâncias naturais do corpo tem revestimentos proteicos protetores que repelem os fagócitos. De forma inversa, a maioria dos tecidos mortos e das partículas estranhas ao corpo não apresenta esse revestimento protetor, o que os faz sujeitos à fagocitose. Terceiro, o sistema imune do corpo (descrito em detalhes no Cap. 34) desenvolve anticorpos contra os agentes infecciosos, como as bactérias. Os anticorpos aderem às membranas bacterianas tornando-as especialmente suscetíveis à fagocitose. Para isso, a molécula do anticorpo também se combina com o produto C3 da cascata de complemento, que é a parte adicional do sistema imune, 449

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Os Leucócitos se Movem pelos EspaçosTeciduais por Movimento Ameboide. Os neutrófilos e os

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discutida no próximo capítulo. As moléculas C3 por sua vez se prendem a receptores da membrana do fagócito, iniciando o processo de fagocitose. Esse processo de seleção e de fagocitose é referido como opsonização.

A Fagocitose pelos Neutrófilos. Os neutrófilos que penetram nos tecidos já são células maduras, capazes de iniciar imediatamente a fagocitose. Ao se aproximar da partícula a ser fagocitada, o neutrófilo primeiro se prende à partícula, e, em seguida, emite pseudópodos em todas as direções ao redor da partícula. Os pseudópodos se encontram no outro lado e se fundem. Isso cria uma câmara fechada contendo a partícula fagocitada. A seguir, a câmara se invagina para a cavidade citoplasmá- tica e rompe suas conexões com a membrana externa da célula, para formar vesícula fagocítica (também chamada de fagossoma) que flutua livremente no citoplasma. Um só neutrófilo pode, em geral, fagocitar cerca de três a 20 bactérias, antes de ser inativado e morrer.

tante, porque algumas bactérias têm revestimentos protetores ou outros fatores que impedem sua destruição pelas enzimas digestivas. Grande parte desse efeito mortal resulta de diversos agentes oxidantes potentes formados por enzimas nas membranas do fagossoma ou por organela especial chamada peroxissoma. Esses agentes oxidantes incluem grande quantidade de superóxido ( O f ) , peróxido de hidrogênio (H202) e íons hidroxila (OH"), todos letais para a maioria das bactérias, mesmo em pequena quantidade. Além disso, uma das enzimas lisossômicas, a mieloperoxidase, catalisa a reação entre o H202 e os íons cloreto para formar hipoclorito, que é extremamente bactericida. Entretanto, algumas bactérias, notadamente o bacilo da tuberculose, têm revestimentos resistentes à digestão lisossômica e também secretam substâncias que resistem parcialmente aos efeitos dos neutrófilos e macrófagos. Essas bactérias são responsáveis por muitas doenças crônicas, como a tuberculose.

A Fagocitose pelos Macrófagos. Os macrófagos são o produto final dos monócitos que penetram nos tecidos vindos do sangue. Quando ativados pelo sistema imune, como descrito no Capítulo 34, eles são fagócitos muito mais potentes que os neutrófilos, capazes, em geral, de fagocitar até 100 bactérias. Têm também a capacidade de envolver partículas muito maiores, até mesmo hemá- cias inteiras ou, ocasionalmente, parasitas da malária, enquanto os neutrófilos não são capazes de fagocitar partículas muito maiores do que bactérias. Além disso, após a digestão das partículas, os macrófagos podem eliminar os produtos residuais e, com frequência, sobrevivem e funcionam por muitos mais meses.

Uma Vez Fagocitadas, a Maioria das Partículas É Digerida pelas Enzimas Intracelulares. Quando a partícula estranha é fagocitada, lisossomas e outros grânulos citoplasmáticos no neutrófilo ou no macrófago entram em contato imediatamente com a vesícula fagocítica e suas membranas se fundem, esvaziando muitas enzimas digestivas e agentes bactericidas nessa vesícula. Assim, a vesícula fagocítica passa a ser uma vesícula digestiva, e a digestão das partículas fagocitadas começa imediatamente. Os neutrófilos e os macrófagos contêm grande número de lisossomas repletos de enzimas proteolíticas, especificamente voltadas para a digestão de bactérias e de outras matérias proteicas estranhas. Os lisossomas dos macrófagos (mas não dos neutrófilos) contêm também grande quantidade de lipases, que digerem as espessas membranas lipídicas de bactérias como o bacilo da tuberculose.

Tanto os Neutrófilos Quanto os Macrófagos Podem Destruir Bactérias. Além da digestão das bactérias ingeridas nos fagossomas, os neutrófilos e macrófagos contêm agentes bactericidas que destroem a maioria das bactérias, mesmo quando as enzimas lisossômicas não conseguem digeri-las. Esse fato é especialmente impor

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O Sistema Celular Monocítico-Macrofágico (Sistema Reticuloendotelial) Nos parágrafos anteriores, descrevemos os macrófagos principalmente como células móveis que são capazes de se deslocar pelos tecidos. Entretanto, depois de entrarem nos tecidos e se transformarem em macrófagos, outra grande parte dos monócitos fica presa nos tecidos, lá permanecendo durante meses ou anos, até que seja mobilizada para realizar suas funções protetoras locais específicas. Eles têm as mesmas capacidades dos macrófagos móveis para fagocitar muitas bactérias, vírus, tecido necrótico ou outras partículas estranhas nos tecidos. E quando apropriadamente estimulados podem romper suas conexões e voltar a ser macrófagos móveis, capazes de responder à quimiotaxia e a todos os outros estímulos relacionados ao processo inflamatório. Assim, o corpo tem amplo “sistema monocítico-macrofágico” em praticamente todas as áreas teciduais. A combinação total de monócitos, macrófagos móveis e macrófagos teciduais fixos e algumas células endote- liais especializadas na medula óssea, no baço e nos lin- fonodos é referida como sistema reticuloendotelial. Entretanto, todas ou quase todas essas células são derivadas de células-tronco monocíticas; portanto, o sistema reticuloendotelial é quase sinônimo do sistema monocítico-macrofágico. Como o termo sistema reticuloendotelial é muito mais conhecido na literatura médica do que o sistema monocítico-macrofágico, ele deve ser lembrado como um sistema fagocítico generalizado presente em todos os tecidos, especialmente nas áreas teciduais onde grandes quantidades de partículas, toxinas e outras substâncias indesejáveis devem ser destruídas.

Macrófagos Teciduais na Pele e nos Tecidos Sub- cutâneos (Histiócitos). Apesar de a pele ser, em grande parte, impregnável aos agentes infecciosos, esse

Capítulo 33 Resistência do Corpo à Infecção: I. Leucócitos, Granulócitos, Sistema Monocítico-Macrofágico e Inflamação

Macrófagos

nos

Linfonodos.

Em essência, nenhuma partícula de substância que penetre nos tecidos, como as bactérias, pode ser absorvida diretamente através das membranas capilares para o sangue. Em vez disso, se essas partículas não são destruídas localmente nos tecidos, elas entram na linfa e drenam para os linfonodos situados de modo intermitente ao longo do curso do fluxo linfático. As partículas estranhas ficam aprisionadas nesses linfonodos na malha de seios revestidos por macrófagos teciduais. A Figura 33-3 ilustra a organização geral do linfonodo, mostrando a linfa entrando através da cápsula do linfonodo pelos vasos linfáticos aferentes, seguindo pelos seios medulares do linfonodo, e, por fim, saindo pelo hilo, pelos linfáticos eferentes que eventualmente se escoam para o sangue venoso. Grande número de macrófagos reveste os seios dos linfonodos, e se muitas partículas penetram nos seios pela linfa, os macrófagos fagocitam essas partículas e impedem sua disseminação geral por todo o corpo.

Macrófagos Alveolares nos Pulmões. Outra via pela qual microrganismos invasores frequentemente penetram no corpo é pelos pulmões. Grande número de macrófagos teciduais está presente como componentes integrais das paredes alveolares. Eles podem fagocitar partículas que ficam retidas nos alvéolos. Se as partículas são digeríveis, os macrófagos também podem digeri-las e liberar os produtos dessa digestão na linfa. Se a partícula não é digerível, os macrófagos, em geral, formam a cápsula de “célula gigante” ao redor da partícula até que em algum momento — se houver — ela possa ser dissolvida lentamente. Essas cápsulas são formadas, com fre-

quência, em torno dos bacilos da tuberculose, partículas da poeira de sílica, e até mesmo partículas de carbono.

Macrófagos (Células de Kupffer) nos Sinusoides Hepáticos. Outra via favorita para a invasão bacteriana do corpo é pelo trato gastrointestinal. Grande número de bactérias oriundas dos alimentos ingeridos passa constantemente através da mucosa gastrointestinal para o sangue porta. Antes que esse sangue entre na circulação geral, ele passa pelos sinusoides do fígado que são revestidos por macrófagos teciduais chamados de células de Kupffer, mostradas na Figura 33-4. Essas células formam sistema de filtragem de partículas tão eficaz que quase nenhuma bactéria do trato gastrointestinal passa do sangue porta para a circulação sistêmica. Registros em vídeo da fagoci- tose pelas células de Kupffer demonstraram a fagocitose de bactéria em menos de 1/100 de segundo.

Macrófagos do Baço e da Medula Óssea. Se o organismo invasor consegue penetrar na circulação geral, existem outras linhas de defesa do sistema de macrófagos teciduais, especialmente por meio dos macrófagos do baço e da medula óssea. Nesses dois tecidos, os macrófagos ficam retidos pela malha reticular desses órgãos, e quando as partículas estranhas entram em contato com esses macrófagos, são fagocitadas. O baço é similar aos linfonodos, exceto pelo fato de que sangue, em vez de linfa, flui pelos espaços teciduais do órgão. A Figura 33-5 mostra pequeno segmento periférico do tecido esplênico. Observe que pequena artéria entra através da cápsula esplênica na polpa esplênica, terminando como pequenos capilares. Os capilares são extremamente porosos, permitindo que todo o sangue passe dos capilares para os cordões da polpa vermelha.

Linfáticos aferentes

Linfáticos eferentes

Figura 33-3 Diagrama funcional de linfonodo. (Redesenhado de Ham AW: Histology, 6th ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1969.) (Modificada porGartner, HiattJL: ColorTextbookof Histology, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 2001.)

Figura 33-4 Células de Kupffer revestindo os sinusoides hepáticos, demonstrando a fagocitose de partículas de nanquim no cito- plasma das células de Kupffer. (Redesenhado de Copenhaver WM, et al: Bailey's Textbook of Histology, 10th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1971.) 451

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fato não é verdadeiro quando a integridade da pele é rompida. Quando a infecção se inicia no tecido subcutâneo e inflamação local se instala, os macrófagos teciduais locais podem se dividir in situ e formar novos macrófagos. Essas células podem realizar as funções usuais de ataque e destruição dos agentes infecciosos, como descrito antes.

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Polpa Capilares Seios venosos Veia Artéria

Figura 33-5 Estruturas funcionais do baço. (Modificado de Bloom W, Fawcett DW: A Textbook of Histology, 10th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1975.)

A seguir, o sangue gradativamente se espreme pela rede trabecular desses cordões, para após certo tempo retornar à circulação através das paredes endoteliais dos seios venosos. As trabéculas da polpa vermelha são revestidas por grande número de macrófagos, como também o são os seios venosos. Essa passagem peculiar do sangue pelos cordões da polpa vermelha representa meio excepcional de fagocitose de detritos indesejáveis encontrados no sangue, incluindo especialmente hemácias senis e anormais.

Inflamação: O Papel dos Neutrófilos e Macrófagos Inflamação Quando ocorre lesão tecidual, seja ela causada por bactérias, trauma, agentes químicos, calor ou qualquer outro fenômeno, diversas substâncias são liberadas pelos tecidos danificados, causando dramáticas alterações secundárias nos tecidos não lesionados ao redor. Todo esse complexo de alterações teciduais é chamado de inflamação. A inflamação se caracteriza por (1) vasodilatação dos vasos sanguíneos locais, com o consequente aumento do fluxo sanguíneo local; (2) aumento da permeabilidade dos capilares, permitindo a saída de grande quantidade de líquido para os espaços intersticiais; (3) coagulação do líquido nos espaços intersticiais, devido à quantidade aumentada de fibrinogênio e outras proteínas que saíram dos capilares; (4) migração de grande quantidade de granulócitos e monócitos para os tecidos e (5) dilatação das células teciduais. Alguns dos muitos produtos teciduais causadores dessas reações incluem a histamina, a bradicinina, a serotonina, as prostaglandinas, diversos produtos da reação do sistema de complemento (descrito no Cap. 34), produtos da reação do sistema da coagulação sanguínea e várias substâncias designadas como linfo- cinas, liberadas pelas células T sensibilizadas (parte do sistema imune; também discutidas no Cap. 34). Várias 452

dessas substâncias ativam com grande intensidade o sistema macrofágico, e, dentro de algumas horas, os macrófagos começam a devorar os tecidos destruídos. Mas, por vezes, os macrófagos também lesionam as células teciduais ainda vivas.

Efeito de "Emparedamento" da Inflamação. Um dos primeiros resultados da inflamação é o “emparedamento” da área lesada, isolando-a dos tecidos a seu redor. Os espaços teciduais e os vasos linfáticos, na área inflamada, são bloqueados por coágulos de fibrinogênio de modo que, após algum tempo, líquido quase não consegue fluir por esses espaços. Esse processo de isolamento retarda a disseminação de bactérias ou de produtos tóxicos. A intensidade do processo inflamatório é, em geral, proporcional ao grau da lesão tecidual. Por exemplo, quando estafüococos invadem os tecidos, eles liberam toxinas celulares extremamente letais. Como resultado, a inflamação se desenvolve com muita rapidez — na verdade, com velocidade muito maior que a capacidade de os estafilococos se multiplicarem e disseminarem-se. Assim, a infecção estafilocócica local, em pouco tempo e de forma característica, é emparedada, impedindo sua disseminação por todo o corpo. Os estreptococos, em contraste, não causam destruição tão intensa dos tecidos locais. Por isso, o processo de emparedamento se desenvolve mais lentamente, dentro de período de muitas horas, enquanto muitos estreptococos se reproduzem e migram. Consequentemente, os estreptococos têm tendência muito maior de se disseminar pelo corpo e de causar morte do que os estafilococos, mesmo que os estafilococos sejam muito mais destrutivos para os tecidos.

Respostas dos Macrófagos e Neutrófilos durante a Inflamação O Macrófago Tecidual É a Primeira Linha de Defesa Contra a Infecção. Alguns minutos após o início da inflamação, os macrófagos já estão presentes nos tecidos, sejam eles histiócitos nos tecidos subcutâneos, macrófagos alveolares nos pulmões, micróglia no cérebro, ou outros, iniciando imediatamente suas ações fagocíticas. Quando ativados pelos produtos da infecção e da inflamação, o primeiro efeito é o rápido aumento do tamanho de cada uma dessas células. A seguir, muitos dos macrófagos previamente sésseis se soltam de suas ligações e passam a ser móveis, formando a primeira linha de defesa contra as infecções durante a primeira hora. O número desses macrófagos mobilizados inicialmente não é grande, mas são todos salvadores da vida.

A Invasão por Neutrófilos das Áreas Inflamadas É a Segunda Linha de Defesa. Aproximadamente 1 hora após o início da inflamação, grande número de neutrófilos invade a área inflamada a partir do sangue. Isso é causado por citocinas inflamatórias (p. ex., TNF, IL-1) e outros produtos bioquímicos produzidos pelos tecidos inflamados que iniciam as reações a seguir:

Capítulo 33 Resistência do Corpo à Infecção: I. Leucócitos, Granulócitos, Sistema Monocítico-Macrofágico e Inflamação

2. Eles também fazem com que as fixações intercelulares entre as células endoteliais dos capilares e o afrouxamento das vênulas pequenas se afrouxem, permitindo aberturas grandes o suficiente para que os neutrófilos rastejem por diapedese diretamente do sangue para os espaços teciduais. 3. Eles causam então a quimiotaxia dos neutrófilos para os tecidos lesados, como explicado anteriormente. Assim, algumas horas após o início do dano tecidual, a área fica bem suprida de neutrófilos. Como os neutrófilos sanguíneos já são células maduras, já estão prontos para começar imediatamente suas funções de carniceiros para matar bactérias e remover tecido estranho.

Aumento Agudo no Número de Neutrófilos no Sangue — "Neutrofilia". Também, em questão de horas,

após o início de inflamação aguda e grave, o número de neutrófilos no sangue algumas vezes aumenta por quatro a cinco vezes — do normal de 4.000 a 5.000 para 15.000 a 25.0 neutrófilos por microlitro. Esse fenômeno é chamado neutrofilia, que significa aumento do número de neutrófilos no sangue. A neutrofilia é causada pelos produtos da inflamação que caem na corrente sanguínea e são transportados para a medula óssea, onde atuam sobre os neutrófilos armazenados na medula para mobilizar essas células para o sangue circulante. Isso faz com que quantidade ainda maior de neutrófilos fique disponível para a área inflamada do tecido.

A Segunda Invasão de Macrófagos no Tecido Inflamado É a Terceira Linha de Defesa. Juntamente com a invasão dos neutrófilos, os monócitos do sangue chegam ao tecido inflamado e aumentam de volume, transformando-se em macrófagos. Entretanto, o número de monócitos no sangue circulante é baixo: além disso, a reserva armazenada de monócitos na medula óssea é muito menor que a de neutrófilos. Assim, o aumento do número de macrófagos no tecido inflamado é muito mais lento que o de neutrófilos, necessitando de vários dias para ser efetivo. Além disso, mesmo após a invasão do tecido inflamado, os monócitos ainda são células imaturas, requerendo 8 ou mais horas para aumentar de

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Aderência Progressiva Aderência Forte

Diapedese

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Migração

_________ 4

ICAM-1

selectina

célula endotelial

Teciso Inflamado citocinas

Figura 33-6 Migração dos leucócitos do sangue para o tecido inflamado. Citocinas e outros produtos bioquímicos dos tecidos inflamados provocam o aumento da expressão de selectinas e de moléculas intracelulares de aderência 1 (ICAM-1) na superfície das células endoteliais. Essas moléculas de aderência se ligam a moléculas complementares/receptores, na neuropila, fazendo com que fiquem aderidas à parede dos capilares e das vênulas. O neutrófilo então migra através da parede vascular, por diapedese, para o local da lesão tecidual. 453

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1. Eles causam aumento da expressão de moléculas de aderência, tais como seletinas e molécula de aderência intracelular-1 (ICAM-1), na superfície de células endoteliais nos capilares e vênulas. Essas moléculas de aderência, reagindo com moléculas integrinas complementares nos neutrófilos, levam o neutrófilo a grudar nas paredes dos capilares e vênulas da área inflamada. Esse efeito se chama marginação e é mostrado na Figura 33-2 e, em mais detalhes, na Figura 33-6.

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volume e desenvolver quantidades imensas de lisossomas; só após isso adquirem a capacidade completa dos macrófagos teciduais para a fagocitose. Além disso, após dias ou semanas, os macrófagos por fim conseguem dominar as células fagocíticas da área inflamada por meio da produção extremamente elevada de novos monócitos pela medula óssea, como descrito adiante. Como destacado previamente, os macrófagos podem fagocitar quantidade maior de bactérias (cerca de cinco vezes mais), além de partículas maiores, incluindo os neutrófilos propriamente ditos e grande quantidade de tecido necrótico do que os neutrófilos. Além disso, os macrófagos têm papel importante no início do desenvolvimento dos anticorpos, como discutido no Capítulo 34.

O Aumento da Produção de Granulócitos e de Monócitos pela Medula Óssea É a Quarta Linha de Defesa. A quarta linha de defesa é a produção muito aumentada de granulócitos e de monócitos pela medula óssea. Esse aumento da produção resulta da estimulação das células progenitoras granulocíticas e monocíti- cas da medula. Entretanto, leva entre 3 e 4 dias para que os granulócitos e monócitos recém-formados atinjam o estágio de deixar a medula óssea. Se o estímulo do tecido inflamado for mantido, a medula óssea pode continuar a produzir essas células, em quantidades enormes, durante meses, ou mesmo anos, por vezes com intensidade 20 a 50 vezes a normal.

Controle por Feedback das Respostas dos Macrófagos e Neutrófilos Apesar de mais de duas dúzias de fatores estarem implicadas no controle da resposta dos macrófagos à inflamação, acredita-se que cinco deles desempenhem papéis dominantes. Esses fatores são mostrados na Figura 33-7 e consistem em (1) fator de necrose tumoral (TNF), (2) interleucina-1 (IL-1), (f>) fator estimulante de colônias de granulócitos-monócitos (GM-CSF), (4) fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) e (5) fator estimulante de colônias de monócitos (M-CSF). Esses fatores são formados pelas células de macrófagos ativados nos tecidos inflamados e, em menores quantidades, por outras células teciduais inflamadas. O aumento da produção de granulócitos e monócitos pela medula óssea é devido, em grande parte, aos três fatores estimulantes de colônias, um dos quais, GM-CSF, estimula a produção de granulócitos e de monócitos; os outros dois, G-CSF e M-CSF, estimulam a produção de granulócitos e monócitos, respectivamente. Essa combinação de TNF, IL-1 e fatores estimulantes de colônias gera potente mecanismo de feedback que começa com a inflamação do tecido e prossegue para a formação de grande número de leucócitos defensivos que ajudam a remover a causa da inflamação.

Formação de Pus Quando os neutrófilos e macrófagos engolfam grande número de bactérias e de tecido necrótico, em essên-

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Medula óssea

\

Granulócitos Monócitos/macrófagos

Figura 33-7 Controle da produção de granulócitos e monócitosmacrófagos pela medula óssea, em resposta aos múltiplos fatores de crescimento liberados pelos macrófagos ativados em um tecido inflamado. G-CSF, fator estimulante de crescimento de colônias de granulócitos; GM-CSF, fator estimulante de crescimento de colônias de granulócitos-monócitos; IL-1, interleucina-1; M-CSF, fator estimulante de crescimento de colônias de monócitos; TNF, fator de necrose tumoral.

cia, todos os neutrófilos e muitos se não a maioria dos macrófagos eventualmente morrem. Após vários dias, com frequência, uma cavidade é escavada nos tecidos inflamados. Essa cavidade contém porções variáveis de tecido necrótico, neutrófilos mortos, macrófagos mortos e líquido tecidual. Essa mistura é comumente denominada pus. Depois que a infecção foi suprimida, as células mortas e o tecido necrótico no pus gradualmente passam por autólise durante período de dias, e os produtos finais, com o passar do tempo, são absorvidos pelos tecidos circundantes e pela linfa até que a maior parte dos resíduos da lesão tecidual tenha sido eliminada.

Eosinófilos Os eosinófilos normalmente constituem cerca de 2% de todos os leucócitos encontrados no sangue. Os eosinófilos são fagócitos fracos, apresentam quimiotaxia, mas, em comparação com os neutrófilos, eles não dão proteção significativa contra os tipos usuais de infecção. Entretanto, os eosinófilos em geral são produzidos em grande escala em pessoas com infecções parasitárias e migram em grande número para os tecidos acometidos pelos parasitas. Apesar de a maioria dos parasitas ser

Capítulo 33 Resistência do Corpo à Infecção: I. Leucócitos, Granulócitos, Sistema Monocítico-Macrofágico e Inflamação

Basófilos Os basófilos no sangue circulante são semelhantes aos mastócitos situados imediatamente por fora de muitos capilares do corpo. Tanto os mastócitos quanto os basófilos liberam heparina no sangue, substância que pode impedir a coagulação sanguínea. Os mastócitos e os basófilos liberam também hista- mina, bem como pequenas quantidades de bradicinina e serotonina. Na verdade, são principalmente os mastócitos nos tecidos inflamados que liberam essas substâncias durante a inflamação. Os mastócitos e os basófilos têm um papel extremamente importante em alguns tipos de reações alérgicas, porque o tipo de anticorpo que causa as reações alérgicas, a imunoglobulina E (IgE), tem propensão especial para se prender aos mastócitos e basófilos. A seguir, quando o antígeno específico para o anticorpo IgE específico subse

quentemente reage com o anticorpo, a fixação resultante do antígeno ao anticorpo promove a ruptura do mastó- cito ou do basófilo, liberando quantidade enorme de his- tamina, bradicinina, serotonina, heparina, substância de reação lenta da anafidaxia e diversas enzimas lisossômi- cas. Essas substâncias causam reações vasculares e teci- duais locais responsáveis por várias, se não pela maioria, das manifestações alérgicas. Essas reações são discutidas em maiores detalhes no Capítulo 34.

Leucopenia A condição clínica conhecida como leucopenia ocorre ocasionalmente quando a medula óssea produz poucos leucócitos, deixando o corpo desprotegido contra muitas bactérias e outros agentes que possam vir a invadir os tecidos. Normalmente, o corpo humano vive em simbiose com muitas bactérias, pois todas as membranas mucosas do corpo estão constantemente expostas à grande variedade de bactérias. A boca quase sempre contém diversos espiroquetas, pneumococos e estreptococos, e essas mesmas bactérias estão presentes em menor grau em todo o trato respiratório. O trato gastrointestinal distai é especialmente abundante em bacilos colônicos. Além disso, sempre se pode encontrar bactérias nas superfícies dos olhos, na uretra e na vagina. Qualquer diminuição do número de leucócitos permite imediatamente a invasão dos tecidos adjacentes por bactérias que já estavam presentes. Dois dias após a interrupção da produção de leucócitos pela medula óssea, podem surgir úlceras na boca e no cólon ou a pessoa pode desenvolver alguma forma de infecção respiratória grave. As bactérias encontradas nas ulcerações invadem com rapidez os tecidos circundantes e o sangue. Sem tratamento a morte acontece, em geral, em menos de uma semana após o aparecimento de leucopenia aguda total. A irradiação do corpo por raios X ou por raios gama, ou ainda a exposição a substâncias ou agentes químicos que contenham núcleos benzeno ou de antraceno podem causar aplasia da medula óssea. Na verdade, alguns fár- macos comuns, como o cloranfenicol (um antibiótico), o tiouracil (utilizado no tratamento da tireotoxicose), e até mesmo hipnóticos barbitúricos em ocasiões bastante raras causam leucopenia, ativando dessa forma toda a sequência infecciosa dessa doença. Após lesão moderada da medula óssea causada por irradiação, algumas células-tronco, mieloblastos e hemocitoblastos podem permanecer inalterados na medula e são capazes de regenerar a medula óssea, desde que haja tempo suficiente. Paciente tratado de modo apropriado com transfusões, antibióticos e outros fármacos para afastar a possibilidade de infecções desenvolve, em geral, nova medula óssea suficiente dentro do período de semanas a meses, permitindo que as concentrações das células sanguíneas retornem à normalidade.

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demasiadamente grande para ser fagocitada pelos eosinófilos ou qualquer outra célula fagocítica, os eosinófilos se prendem aos parasitas por meio de moléculas especiais de superfície e liberam substâncias que destroem muitos dos parasitas. Por exemplo, uma das infecções parasitárias mais disseminadas no mundo é a esquistos- somose, infecção encontrada em aproximadamente um terço da população de alguns países em desenvolvimento na Ásia, África e América do Sul; seu parasita pode invadir qualquer parte do corpo. Os eosinófilos se prendem às formas juvenis do parasita e destroem muitas delas. Eles executam essa defesa por vários meios: (1) pela liberação de enzimas hidrolíticas de seus grânulos, que são lisosso- mas modificados; (2) provavelmente também pela liberação de formas altamente reativas de oxigênio que são especialmente letais para os parasitas; e (3) pela liberação pelos grânulos de polipeptídeo altamente larvicida, chamado proteína básica principal. Em algumas áreas do mundo, outra doença parasitária que causa eosinofilia é a triquinose. Essa doença resulta da invasão dos músculos do corpo pelo parasita Trichinella (“verme suíno”) após a ingestão de alimentos de origem suína infectados e mal cozidos. Os eosinófilos têm também propensão especial de se concentrarem nos tecidos em que ocorrem reações alérgicas, como nos tecidos peribrônquicos dos pulmões em pessoas com asma, e na pele, após reações alérgicas cutâneas. Esse fenômeno é causado, em parte, pelo fato de muitos mastócitos e basófilos participarem das reações alérgicas, como discutido adiante. Os mastócitos e os basófilos liberam o fator quimiotáxico de eosinófilos, que faz com que os eosinófilos migrem para o tecido alérgico inflamado. Acredita-se que os eosinófilos participem da detoxificação de algumas substâncias que induzem a inflamação, liberadas pelos mastócitos e basófilos, e provavelmente também fagocitem e destruam complexos alérgeno-anticorpo, impedindo a disseminação excessiva do processo inflamatório local.

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Leucemias A produção descontrolada de leucócitos pode ser causada por mutação cancerígena de célula mielógena ou linfógena. Essa mutação causa leucemia que usualmente é caracterizada por número muito aumentado de leucócitos anormais no sangue circulante.

Tipos de Leucemia. As leucemias são divididas em dois tipos gerais: leucemias linfocíticas e leucemias mielogênicas. As leucemias linfocíticas são causadas pela produção cancerosa de células linfoides, começando, na maioria dos casos, em linfonodo ou em outro tecido linfocítico e se disseminando para outras áreas do corpo. O segundo tipo de leucemia, a leucemia mielogênica, se inicia pela produção cancerosa de células mielógenas jovens na medula óssea e se dissemina por todo o corpo, de modo que leucócitos são produzidos em vários tecidos extramedulares — especialmente nos linfonodos, no baço e no fígado. Na leucemia mielogênica, o processo canceroso ocasionalmente produz células parcialmente diferenciadas, resultando no que pode ser chamado de leucemia neutrofílica, leucemia eosinofílica, leucemia basofílica ou leucemia monocítica. Entretanto, mais frequentemente, as células leucêmicas são bizarras e indiferenciadas, não sendo semelhantes a qualquer glóbulo branco normal. Geralmente, quanto mais indiferenciada a célula, mais aguda é a leucemia, na maioria das vezes levando à morte em alguns meses se não tratada. Com algumas das células mais diferenciadas, o processo pode ser crônico, algumas vezes com desenvolvimento lento de 10 a 20 anos. As células leucêmicas, especialmente as células muito indiferenciadas, em geral não são funcionais para fornecer proteção normal contra infecções.

Efeitos da Leucemia sobre o Corpo O primeiro efeito da leucemia é o crescimento metastá- tico das células leucêmicas em áreas anormais do corpo. As células leucêmicas oriundas da medula óssea podem se reproduzir em ritmo tão acentuado que invadem o osso circundante, causando dor e eventualmente fazendo que esse osso seja mais propenso a fraturas. Quase todas as leucemias eventualmente se disseminam para o baço, linfonodos, fígado e outras regiões vasculares, a despeito de a leucemia ter se originado na medula óssea ou nos linfonodos. Efeitos comuns da leucemia são: desenvolvimento de infecções, anemia grave e tendência a sangramentos causada pela trombocitopenia

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(ausência de plaquetas). Esses efeitos resultam, em sua maior parte, da substituição da medula óssea e das células linfoides normais por células leucêmicas não funcionais. Por fim, um efeito importante da leucemia sobre o corpo é o uso excessivo de substratos metabólicos pelas células cancerosas em crescimento. Os tecidos leucê- micos reproduzem novas células tão rapidamente que demandas enormes são feitas sobre as reservas corporais por nutrientes, aminoácidos específicos e vitaminas. Consequentemente, a energia do paciente é muito depletada e a utilização excessiva de aminoácidos pelas células leucêmicas causa deterioração especialmente rápida das proteínas teciduais normais do corpo. Assim, enquanto os tecidos leucêmicos crescem, os outros tecidos ficam debilitados. Depois que essa desnutrição metabólica ocorre por algum tempo, ela é suficiente para causar a morte.

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Resistência do Corpo à Infecção: II. Imunidade e Imunidade Inata a Alergia O corpo humano tem a capacidade de resistir contra quase todos os tipos de microrganismos ou toxinas que tendam a lesar os tecidos e órgãos. Essa capacidade é chamada imunidade. Grande parte da imunidade é imunidade adquirida que não se desenvolve até que o organismo seja antes atacado por bactérias, vírus ou toxinas, necessitando com frequência de semanas a meses para que se desenvolva a imunidade contra o agente invasor. Parte adicional da imunidade resulta de processos gerais, em vez de processos direcionados para microrganismos patológicos específicos. É a chamada imunidade inata. Ela inclui os seguintes mecanismos:

1. Fagocitose de bactérias ou outros invasores pelos leucócitos e pelas células do sistema dos macrófagos teciduais, como descrito no Capítulo 33. 2. Destruição de microrganismos deglutidos pelas secreções ácidas do estômago e pelas enzimas digestivas. 3. Resistência da pele à invasão por microrganismos.

4. Presença de certos compostos químicos, no sangue, que se prendem a microrganismos ou toxinas estranhos, destruindo-os. Alguns desses compostos são (1) lisozima, polissacarídeo mucolítico que atrai bactérias e causa sua dissolução; (2) polipeptídeos básicos, que reagem e inativam certos tipos de bactérias grampositivas; (3) o complexo do complemento, descrito adiante, um sistema de cerca de 20 proteínas que pode ser ativado por vários modos, para destruir as bactérias; e (4) linfócitos natural killer, que podem reconhecer e destruir células estranhas e mesmo algumas células infectadas. Essa imunidade inata torna o corpo humano resistente a doenças, como algumas infecções virais paralíticas em animais, cólera suína, praga do gado e cinomose — doença virótica que mata grande porcentagem dos cães infectados. Inversamente, muitos animais inferiores são resistentes ou até mesmo imunes a muitas doenças humanas, como a poliomielite, caxumba, cólera humana,

sarampo e sífilis, que são debilitantes ou até letais para os seres humanos.

Imunidade Adquirida (Adaptativa) Além da imunidade inata generalizada, o corpo humano tem a capacidade de desenvolver imunidade específica extremamente potente contra agentes invasores individuais como bactérias, vírus e toxinas letais e até mesmo tecidos estranhos de outros animais. Essa é a chamada imunidade adquirida ou adaptativa. A imunidade adquirida é causada por sistema imune especial formador de anticorpos e/ou linfócitos ativados que atacam e destroem organismos invasores específicos ou toxinas. Este capítulo discute esse mecanismo de imunidade adquirida e algumas de suas reações associadas — especialmente as alergias. A imunidade adquirida dá, em geral, proteção extrema. Por exemplo, certas toxinas, como a toxina botulínica paralítica ou a toxina tetanizante do tétano, podem ser inativadas em doses superiores a 100.000 vezes a quantidade que seria letal sem imunidade. Esse é o motivo pelo qual o processo de tratamento, conhecido como imunização, é tão importante na proteção de seres humanos contra doenças e contra toxinas como será explicado no curso deste capítulo.

Tipos Básicos de Imunidade Adquirida — Humoral e Mediada por Células No corpo, ocorrem dois tipos básicos e aliados de imunidade adquirida. Em um deles, o corpo desenvolve anticorpos circulantes, que são moléculas de globulina no plasma sanguíneo, capazes de atacar o agente invasor. Esse tipo de imunidade é chamado de imunidade humoral ou imunidade das células B (porque os linfócitos B produzem os anticorpos). O segundo tipo de imunidade adquirida é dependente da formação de grande número de linfócitos T ativados, especialmente produzidos nos linfonodos para destruir o agente estranho. Esse tipo de imunidade é chamado de imunidade mediada por células ou imunidade das células T (porque os linfócitos ativados são linfócitos T). Veremos em breve que os anticorpos e os linfócitos ativados são formados nos tecidos 457

UNIDA

CAPÍTULO 34

Unidade VI Células Sanguíneas, Imunidade e Coagulação Sanguínea

linfoides do corpo. Vamos discutir o início do processo imune pelos antígenos.

Ambos os Tipos de Imunidade Adquirida São Desencadeados por Antígenos Como a imunidade adquirida não se desenvolve antes da invasão por microrganismo ou toxina estranha, está claro que o organismo deve ter algum mecanismo de reconhecimento dessa invasão. Cada toxina ou cada tipo de microrganismo quase sempre contém um ou mais compostos químicos específicos que são diferentes de todos os outros compostos. Em geral, esses compostos são proteínas ou grandes polissacarídeos e são eles que desencadeiam a imunidade adquirida. Essas substâncias são chamadas antígenos (do inglês, antiboày generations, geradores de anticorpos). Para que a substância seja antigênica, ela deve em geral ter alto peso molecular, de 8.000 ou mais. Além disso, o processo de antigenicidade depende usualmente de grupos moleculares que recorrem de forma regular, chamados epítopos, na superfície das grandes moléculas. Esse fato explica, também, porque proteínas e grandes polissacarídeos são quase sempre antigênicos, já que apresentam essa característica estereoquímica.

Os Linfócitos São Responsáveis pela Imunidade Adquirida A imunidade adquirida é produto dos linfócitos do corpo. Em pessoas com ausência genética de linfócitos ou cujos linfócitos tenham sido destruídos pela radiação ou por produtos químicos, nenhuma imunidade adquirida pode se desenvolver. E poucos dias após nascer tal pessoa morre por infecção bacteriana fulminante, a menos que seja tratada com medidas heróicas. Assim, fica claro que os linfócitos são essenciais para a sobrevida do ser humano. Os linfócitos ficam situados, em maior número, nos linfonodos, mas também se encontram em tecidos linfoides especiais como no baço, nas áreas submucosas do trato gastrointestinal, no timo e na medula óssea. O tecido linfoide se distribui vantajosamente pelo corpo para interceptar microrganismos invasores ou toxinas, antes que possam se disseminar. Na maioria dos casos, o agente invasor primeiramente penetra nos líquidos teciduais e depois é transportado para linfonodos ou outros tecidos linfoides pelos vasos linfáticos. Por exemplo, o tecido linfoide das paredes gastrointestinais é exposto imediatamente aos antígenos que invadem o intestino. O tecido linfoide da garganta e da faringe (as tonsilas e as adenoides) está bem localizado para interceptar antígenos que entram pelo trato respiratório superior. O tecido linfoide nos linfonodos é exposto aos antígenos que invadem os tecidos periféricos do corpo. Finalmente, o tecido linfoide do baço, do timo e da medula óssea tem participação específica na interceptação dos agentes antigênicos que tenham conseguido chegar ao sangue circulante.

458

Dois Tipos de Linfócitos Promovem a Imunidade "Mediada por Células" ou a Imunidade “Humoral" — os Linfócitos T e B. Apesar de a maioria do tecido linfoide normal se assemelhar, quando estudado sob o microscópio, essas células se dividem distintivamente em duas grandes populações. Uma das populações, os linfócitos T, é a responsável pela formação de linfócitos ativados que proporcionam a imunidade “mediada por células”, e a outra população, os linfócitos B, é a responsável pela formação de anticorpos que promovem a imunidade “humoral”. Os dois tipos de linfócitos são derivados, originalmente no embrião, de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes que formam células progenitoras como um dos mais importantes descendentes, à medida que se diferenciam. Quase todos os linfócitos formados terminam, com o passar do tempo, no tecido linfoide, mas antes disso eles se diferenciam ainda mais ou são “pré- processados” dos seguintes modos. As células progenitoras linfoides que se destinam a eventualmente formar linfócitos T ativados migram primeiramente para o timo, onde são pré-processadas, e por isso são chamadas de linfócitos “T” para designar o papel do timo. Elas são responsáveis pela imunidade mediada por células. A outra população de linfócitos — os linfócitos B, destinados a formar anticorpos — é pré-processada no fígado, durante a parte média da gestação, e na medula óssea, no final da vida fetal e logo após o nascimento. Essa população celular foi inicialmente identificada em aves que têm um órgão de pré-processamento especial, chamado bursa de Fabricius. Por esse motivo, esses linfócitos são chamados linfócitos “B”, para indicar o papel da bursa, sendo responsáveis pela imunidade humoral. A Figura 34-1 mostra os dois sistemas de linfócitos para a formação, respectivamente, dos linfócitos T ativados (1) e dos anticorpos (2).

Pré-processamento dos Linfócitos T e B Apesar de os linfócitos do corpo se originarem de células-tronco comprometidas com linfócitos do embrião, essas células-tronco propriamente ditas são incapazes de formar de modo direto linfócitos T ativados ou anticorpos. Antes disso, elas devem se diferenciar ainda mais nas áreas de processamento apropriadas como descrito a seguir.

O Timo Processa os Linfócitos T. Os linfócitos T, após sua origem na medula óssea, migram primeiramente para o timo. Aí eles se dividem rapidamente e ao mesmo tempo desenvolvem diversidade extrema para reagir contra diferentes antígenos específicos. Ou seja, um linfó- cito tímico desenvolve reatividade específica contra um antígeno. O linfócito seguinte desenvolve especificidade contra outro antígeno. Esse processo continua até que existam milhares de tipos diferentes de linfócitos tímicos com reatividades específicas contra muitos milhares de

Capítulo 34 Resistência do Corpo à Infecção: II. Imunidade e Imunidade Inata a

UNIDA

Alergia Imunidade Celular

Figura 34-1 Formação de anticorpos e linfócitos sensibilizados por um linfonodo em resposta aos antígenos. Esta figura também

mostra a origem dos linfócitos tímicos (7) e bursais (B) que, respectivamente, são responsáveis pelos processos imunes mediados por células e humorais.

antígenos diferentes. Esses tipos diferentes de linfócitos T pré-processados em seguida deixam o timo e se disseminam, por meio do sangue, alojando-se nos tecidos lin- foides localizados em todo o corpo. O timo assegura também que qualquer linfócito T que deixe o timo não vai reagir contra as proteínas ou com outros antígenos presentes nos tecidos do próprio corpo da pessoa; caso contrário, os linfócitos T seriam letais para seu próprio organismo em questão de dias. O timo seleciona quais linfócitos T serão liberados, misturando-os inicialmente com quase todos os “autoantíge- nos” específicos dos tecidos corporais do indivíduo. Se um linfócito T reagir, ele é destruído e fagocitado, em vez de ser liberado. Isso acontece com até 90% das células. Assim, as células que são por fim liberadas são as que não reagem contra os próprios antígenos do corpo — elas só reagem contra antígenos externos, como os de bactéria, de toxina ou mesmo com tecido transplantado de outra pessoa. A maior parte do pré-processamento dos linfócitos T no timo ocorre pouco antes do nascimento da criança e durante alguns meses após seu nascimento. Depois desse período, a remoção do timo diminui (mas não elimina) o sistema imune linfocítico T. Entretanto, a remoção do timo meses antes do nascimento pode impedir o desenvolvimento de toda a imunidade celular. Como esse tipo celular de imunidade é o principal responsável pela rejeição de órgãos transplantados, como o coração e o rim, pode ser feito transplante de órgão com muito menor probabilidade de rejeição se o timo for removido do animal, em período razoável de tempo, antes de seu nascimento.

O Fígado e a Medula Óssea Pré-processam os Linfócitos B. Muito menos se sabe sobre os detalhes do pré-processamento dos linfócitos B do que sobre o préprocessamento dos linfócitos T. No ser humano, sabe-se

que os linfócitos B são pré-processados no fígado, durante a metade da vida fetal, e na medula óssea, ao final da vida fetal e após o nascimento. Os linfócitos B são diferentes dos linfócitos T por dois motivos: primeiro, em vez de todas as células desenvolverem reatividade contra o antígeno, como ocorre nos linfócitos T, os linfócitos B secretam ativamente anticorpos que são os agentes reativos. Esses agentes são grandes moléculas proteicas, capazes de se combinar e destruir a substância antigênica, como discutido adiante em maiores detalhes e no Capítulo 33. Segundo, os linfócitos B apresentam diversidade ainda maior do que a dos linfócitos T, consequentemente formando muitos milhões de tipos de anticorpos dos linfócitos B, com diferentes reati- vidades específicas. Depois do processamento, os linfócitos B, como os linfócitos T, migram para o tecido linfoide de todo o corpo, onde se alojam próximo, mas com certo distanciamento, das áreas de linfócitos T.

Linfócitos T e Anticorpos dos Linfócitos B Reagem de Modo Extremamente Específico Contra Antígenos Específicos — O Papel dos Clones de Linfócitos Quando antígenos específicos entram em contato com linfócitos T e B no tecido linfoide, certos linfócitos T são ativados para formar células T ativadas, e certos linfócitos B são ativados para formar anticorpos. As células T ativadas e os anticorpos, por sua vez, reagem de forma muito específica contra os tipos particulares de antígenos que desencadearam seu desenvolvimento. O mecanismo dessa especificidade é o seguinte.

Milhões de Tipos Específicos de Linfócitos São Armazenados no Tecido Linfoide. Milhões de tipos diferentes de linfócitos B pré-formados e de linfócitos T 459

Unidade VI Células Sanguíneas, Imunidade e Coagulação Sanguínea

formados, capazes de formar tipos de anticorpos ou células T muito específicos, foram armazenados no tecido linfático, como explicado antes. Cada um desses linfóci- tos pré-formados é capaz de formar somente um tipo de anticorpo ou um tipo de célula T, com tipo único de especificidade. E somente o tipo específico de antígeno com que ele reage pode ativá-lo. Assim que o linfócito específico é ativado por seu antígeno ele se reproduz de forma muito ampla, formando números imensos de linfócitos duplicadores (Fig. 34-2). Se esse for linfócito B, sua progênie, eventualmente, secretará o tipo específico de anticorpo que a seguir vai circular pelo corpo. Se for linfócito T, sua progênie é formada por células T especificamente sensibilizadas que são liberadas na linfa e depois levadas para o sangue, circulando por todos os líquidos teciduais, retornando à linfa, algumas vezes percorrendo esse circuito durante meses ou anos. Todos os diferentes linfócitos que são capazes de formar anticorpo ou célula T específicos são referidos como

Célula B em desenvolvimento (medula óssea)

Células B diferentes (clones)

Antígeno se ligando à célula B2 específica

Antígenos

Proliferação e diferenciação de linfócitos B2

Secreção de anticorpos

Figura 34-2 O antígeno só ativa os linfócitos que tenham

receptores na superfície das células que sejam complementares e reconheçam o antígeno específico. Há milhões de clones distintos de linfócitos (mostrados como B1,B2 e B3). Quando o clone de linfócitos (neste exemplo, B2) é ativado por seu antígeno, ele se reproduz, formando grande número de linfócitos duplicados que em seguida secretam anticorpos. 460

um clone de linfócitos. Ou seja, os linfócitos em cada clone são idênticos e derivados originariamente de um ou de alguns dos linfócitos iniciais de seu tipo específico.

Origem dos Diversos Clones de Linfócitos Somente centenas a alguns milhares de genes codificam os milhões de tipos diferentes de anticorpos e de linfócitos T. De início, era um mistério como seria possível que tão poucos genes codificassem os milhões de especifici- dades diferentes das moléculas de anticorpos ou das células T que poderiam ser produzidas pelo tecido linfoide, especialmente quando se considera que um só gene é em geral necessário para a formação de cada tipo diferente de proteína. Esse mistério já foi desvendado. Para a formação de cada tipo de célula T ou B, o gene completo nunca está presente nas células-tronco originais de onde as células imunes funcionais se diferenciam. Ao contrário, só são identificados e “segmentos do gene” — na verdade, centenas de tais segmentos — mas não o gene completo. Durante o pré-processamento das respectivas células de linfócitos T e B esses segmentos do gene se misturam em combinações aleatórias, formando assim, por fim, os genes completos. Como existem várias centenas de segmentos de genes, bem como milhões de diferentes combinações, nas quais esses segmentos podem ser dispostos nas células, podem-se compreender os milhões de células com tipos celulares diferentes que podem ocorrer. Para cada linfócito T ou B funcional que por fim é formado, a estrutura gênica só codifica apenas a especificidade antigênica. Essas células, quando maduras, se tornam células T e B extremamente específicas que se disseminam e povoam o tecido linfoide.

Mecanismo para a Ativação do Clone de Linfócitos Cada clone de linfócitos é responsável por somente tipo único de antígeno (ou por vários antígenos semelhantes, com quase as mesmas características estereoquími- cas). O motivo para que isso ocorra é o seguinte: no caso dos linfócitos B, cada um deles tem, na superfície de sua membrana celular, aproximadamente 100.000 moléculas de anticorpos que devem reagir de forma específica com somente um tipo específico de antígeno. Portanto, quando o antígeno apropriado aparece, ele se liga imediatamente ao anticorpo na membrana celular; isto causa o processo de ativação que descreveremos em maiores detalhes adiante. No caso dos linfócitos T, moléculas similares aos anticorpos, chamadas proteínas receptoras de superfície (ou marcadores de células T), estão localizadas na superfície da membrana da célula T, e elas também são muito específicas para um antígeno ativador especificado. Assim, um antígeno só estimula as células que têm receptores complementares para o antígeno e já estão comprometidas a responder a ele. Papel dos Macrófagos no Processo de Ativação. Além dos linfócitos nos tecidos linfoides, literalmente milhões de macrófagos também estão presentes nos mesmos

Capítulo 34 Resistência do Corpo à Infecção: II. Imunidade e Imunidade Inata a Alergia

Atributos Específicos do Sistema dos Linfócitos B — A Imunidade Humoral e os Anticorpos Formação dos Anticorpos pelos Plasmócitos. Antes da exposição a antígeno específico, os clones dos linfócitos B permanecem inativos no tecido linfoide. Com a chegada de antígeno estranho, os macrófagos no tecido linfoide fagocitam o antígeno e o apresentam para os linfócitos B adjacentes. Além disso, o antígeno é apresentado às células T ao mesmo tempo, sendo formadas células T auxiliares ativadas. Essas células auxiliares contribuem também para a extrema ativação dos linfócitos B, como discutido em maior detalhe adiante. Os linfócitos B específicos para o antígeno imediatamente se dilatam, tomando a aparência de linfoblastos. Alguns dos linfoblastos se diferenciam ainda mais para formar plasmablastos, que são precursores dos plasmócitos. Nos plasmablastos, o citoplasma se expande e o retículo endoplasmático rugoso prolifera. A seguir, os plasmablastos começam a se duplicar a cada 10 horas por cerca de nove divisões, gerando, em 4 dias, a população total de aproximadamente 500 células para cada plasmablasto original. A seguir, o plasmócito maduro passa a produzir anticorpos de gamaglobulina, em velocidade extremamente rápida — cerca de 2.000 moléculas por segundo, para cada plasmócito. Por sua vez, esses anticorpos são secretados para a linfa e levados para o sangue circulante. Esse processo continua durante dias ou semanas, até que ocorram exaustão e morte do plasmócito.

não se diferenciam em plasmócitos, mas formam na verdade número moderado de novos linfócitos B semelhantes aos do clone original. Em outras palavras, a população de células B que especificamente ativou o clone aumenta e os novos linfócitos B se juntam aos linfócitos originais do mesmo clone. Eles circulam por todo o corpo, para popular todo o tecido linfoide; entretanto, em termos imunológicos, eles permanecem inativados até que sejam novamente acionados por nova exposição ao mesmo antígeno. Esses linfócitos são referidos como células de memória. A exposição subsequente ao mesmo antígeno vai provocar resposta mais rápida e mais intensa de anticorpos, já que existem muito mais células de memória do que os linfócitos B originais do clone específico. A Figura 34-3 mostra as diferenças entre a resposta primária para a formação de anticorpos, que ocorre na primeira exposição a antígeno específico, e a resposta secundária que ocorre após a segunda exposição ao mesmo antígeno. Observe o retardo de uma semana para o aparecimento da primeira resposta, sua baixa potência e sua curta duração. A resposta secundária, por sua vez, começa rapidamente após a exposição ao antígeno (geralmente, dentro de horas), é muito mais potente e forma anticorpos por muitos meses, em vez de por somente algumas semanas. A potência elevada e a duração da resposta secundária explicam porque a imunização é produzida usualmente pela injeção do antígeno em várias doses, a intervalos de semanas ou meses entre as injeções.

Natureza dos Anticorpos Os anticorpos são gamaglobulinas, chamadas imunoglobulinas (abreviadas como Ig), apresentando pesos moleculares entre 160.000 e 970.000. Eles, em geral, constituem cerca de 20% das proteínas do plasma. Todas as imunoglobulinas são formadas por combinações de cadeias de peptídeos leves e pesadas. A maioria é a combinação de duas cadeias leves e duas pesadas, como mostrado na Figura 34-4. Entretanto, algumas das imunoglobulinas são combinações de até 10 cadeias pesa-

o

Formação das Células de “Memória"— Diferença Entre as Respostas Primária e Secundária. Alguns dos linfócitos formados pela ativação de clone de linfócitos B

Figura 34-3 Decurso temporal da resposta dos anticorpos no sangue circulante à injeção primária de antígeno e à injeção secundária alguns meses mais tarde. 461

U N

tecidos. Essas células revestem os sinusoides dos linfonodos, do baço e dos outros tecidos linfoides, ficando em aposição a muitos linfócitos dos linfonodos. A maioria dos microrganismos invasores é fagocitada primeiro, e parcialmente digerida pelos macrófagos, e os produtos antigênicos são liberados no citosol do macrófago. Os macrófagos a seguir passam esses antígenos pelo contato direto célula a célula para os linfócitos, causando ativação dos clones linfocíticos especificados. Os macrófagos, além disso, secretam substância ativadora especial que promove crescimento ainda maior e a reprodução de leucócitos específicos. Essa substância é chamada interleucina-1. Participação das Células T na Ativação dos Linfócitos B. A maioria dos antígenos ativa, ao mesmo tempo, os linfócitos T e os linfócitos B. Algumas das células T que são formadas, chamadas células auxiliares, secretam substâncias específicas (coletivamente, chamadas de linfocinas) que ativam os linfócitos B específicos. Na verdade, sem o auxílio dessas células T auxiliares, a quantidade de anticorpos formada pelos linfócitos B seria usualmente pequena. Voltaremos a discutir essa relação cooperativa entre as células T auxiliares e as células B quando tivermos a oportunidade de descrever o sistema de imunidade das células T.

O >

Unidade VI Células Sanguíneas, Imunidade e Coagulação Sanguínea

Concentração do antígeno-anticorpo ligado Ka =--------------------------------------------Concentração do anticorpo X Concentração do antígeno

é composto de duas cadeias de polipeptídeos pesados e duas cadeias de polipeptídeos leves. O antígeno se liga em dois locais diferentes nas porções variáveis das cadeias.

das e 10 cadeias leves, dando origem a imunoglobulinas de alto peso molecular. Além disso, em todas as imunoglobulinas, cada cadeia pesada está em paralelo com uma cadeia leve em uma de suas extremidades, formando um par pesado-leve, e sempre existe, pelo menos, de dois a 10 desses pares em cada molécula de imunoglobulina. A Figura 34-4 mostra a área ovalada marcada como a extremidade designada de cada cadeia leve e pesada, a chamada porção variável-, o restante da cada cadeia é designado como porção constante. A porção variável é diferente para cada especificidade do anticorpo, e é essa porção que se liga especificamente ao tipo particular de antígeno. A porção constante do anticorpo determina outras propriedades do anticorpo, estabelecendo fatores como a mobilidade do anticorpo pelos tecidos, a aderência do anticorpo a estruturas específicas nos tecidos, a fixação ao complexo do complemento, a facilidade com a qual os anticorpos passam através das membranas e outras propriedades biológicas do anticorpo. A combinação de ligações não covalentes e cova- lentes (pontes de dissulfeto) mantém unidas as cadeias leves e pesadas. Especificidade dos Anticorpos. Cada anticorpo é específico para antígeno determinado; essa especificidade é causada por sua organização estrutural única dos aminoácidos nas porções variáveis das cadeias leve e pesada. A organização dos aminoácidos tem forma estérica diferente para cada especificidade antigênica, de modo que quando o antígeno entra em contato com ele vários grupos prostéticos do antígeno se ajustam à imagem especular dos anticorpos, permitindo ligação rápida e firme entre o anticorpo e o antígeno. Quando o anticorpo é muito específico, existem tantos locais de ligação que a conjugação antígeno-anticorpo é extremamente forte, sendo mantida por (1) ligação hidrofóbica, (2) ligação por hidrogênio, (3) atrações iônicas e (4) forças de van der Waals. Essa conjugação também obedece à lei termodinâmica da ação das massas.

462

I

>

(

>

5.000_l S4.000

r

Capacidade inspiratória

Volume corrente

i 2.000-

Ml

£

Volume de reserva expiratório 1.000-

Capacidade vital Capacidade pulmonar total

1

1

4

JT AZ 1 /7Y U_. V 1

Capacidad eresidual - funclonal

Volume residual

J _________

'' '

f

Tempo Figura 37-6 Diagrama mostrando as excursões respiratórias

Volumes e Capacidades Pulmonares

durante respiração normal e durante inspiração e expiração máximas.

Registro das Mudanças no Volume Pulmonar — Espirometria

máximo que os pulmões podem expandir. O significado de cada um desses volumes é o seguinte:

A ventilação pulmonar pode ser estudada por meio do registro do movimento do volume de ar para dentro e para fora dos pulmões, o método chamado espirometria. Um espirômetro básico típico é mostrado na Figura 37-5. Consiste em cilindro invertido sobre uma câmara de água, com o cilindro contrabalançado por peso. O interior do cilindro está cheio com gás respiratório, geralmente, ar ou oxigênio; tubo conecta a boca com a câmara de gás. Quando se respira para dentro e para fora da câmara, o cilindro sobe e desce, e o registro apropriado é feito em forma de papel que se move. A Figura 37-6 mostra um espirograma, indicando as variações do volume pulmonar, sob diferentes condições de respiração. Para facilitar a descrição dos eventos da ventilação pulmonar, o ar nos pulmões foi subdividido, neste diagrama, em quatro volumes e quatro capacidades, que são as médias para um homem adulto jovem.

1. O volume corrente é o volume de ar inspirado ou expirado, em cada respiração normal; é de cerca de 500 mililitros no homem adulto.

Volumes Pulmonares Na Figura 37-6, à esquerda, estão listados quatro volumes pulmonares que, quando somados, são iguais ao volume

2. O volume de reserva inspiratório é o volume extra de ar que pode ser inspirado, além do volume corrente normal, quando a pessoa inspira com força total; geralmente, é de cerca de 3.000 mililitros. 3. O volume de reserva expiratório é o máximo volume extra de ar que pode ser expirado na expiração forçada, após o final de expiração corrente normal; normalmente é de cerca de 1.100 mililitros. 4. O volume residual é o volume de ar que fica nos pulmões, após a expiração mais forçada; esse volume é de cerca de 1.200 mililitros.

Capacidades Pulmonares Ao descrever os eventos no ciclo pulmonar, algumas vezes, é desejável considerar dois ou mais volumes combinados. Tais combinações são chamadas de capacidades pulmonares. À direita da Figura 37-6 estão listadas

493

Unidade VII Respiração

as capacidades pulmonares importantes que podem ser descritas como se segue: 1. A capacidade inspiratória é igual ao volume corrente mais o volume de reserva inspiratório. É a quantidade de ar (cerca de 3.500 mililitros) que a pessoa pode respirar, começando a partir do nível expiratório normal e distendendo os pulmões até seu máximo. 2. A capacidade residual funcional é igual ao volume de reserva expiratório mais o volume residual. É a quantidade de ar que permanece nos pulmões, ao final de expiração normal (cerca de 2.300 mililitros). 3. A capacidade vital é igual ao volume de reserva inspiratório mais o volume corrente mais o volume de reserva expiratório. É a quantidade máxima de ar que a pessoa pode expelir dos pulmões, após primeiro enchê-los à sua extensão máxima e então expirar, também à sua extensão máxima (cerca de 4.600 mililitros). 4. A capacidade pulmonar total é o volume máximo a que os pulmões podem ser expandidos com o maior esforço (cerca de 5.800 mililitros); é igual à capacidade vital mais o volume residual. Todos os volumes e capacidades pulmonares, nas mulheres, são cerca de 20% a 25% menores do que nos homens, e são maiores em pessoas atléticas e com massas corporais maiores do que em pessoas menores e astênicas.

Abreviações e Símbolos Usados nos Estudos de Função Pulmonar A espirometria é apenas um de muitos procedimentos de medida que os pneumologistas usam diariamente. Muitos desses procedimentos dependem, profundamente, de cálculos matemáticos. Para simplificar esses cálculos, assim como a apresentação dos dados de função pulmonar, várias abreviações e símbolos foram padronizados. Os mais importantes são mostrados na Tabela 37-1. Usando estes símbolos, apresentamos aqui alguns exercícios algébricos simples que mostram algumas inter-relações entre os volumes e capacidades pulmonares; o estudante deve raciocinar e verificar estas inter-relações. CV = VRI + Vc + VRE CV = Cl + VRE CPT = CV + VR CPT = Cl + CRF CRF = VRE + VR

Determinação da Capacidade Residual Funcional, Volume Residual e Capacidade Pulmonar Total — Método de Diluição do Hélio A capacidade residual funcional (CRF), que é o volume de ar que permanece nos pulmões ao final de cada expiração normal, é importante para a função pulmonar. Como esse valor varia acentuadamente em alguns tipos de doença pulmonar, é geralmente desejável medir essa

494

capacidade. O espirômetro não pode ser usado de modo direto para medir a capacidade residual funcional, pois o ar no volume residual dos pulmões não pode ser expirado para o interior do espirômetro, e esse volume constitui cerca da metade da capacidade residual funcional. Para medir a capacidade residual funcional, o espirômetro deve ser usado de maneira indireta, geralmente por meio do método da diluição do hélio, como se segue. Espirômetro de volume conhecido é cheio com ar misturado com hélio, em concentração conhecida. Antes de respirar no espirômetro, a pessoa expira normalmente. No final dessa expiração, o volume remanescente nos pulmões é igual à capacidade residual funcional. Nesse ponto, a pessoa começa imediatamente a respirar no espirômetro e os gases do espirômetro se misturam com os gases pulmonares. Como resultado, o hélio é diluído pelos gases da capacidade residual funcional, e o volume da capacidade residual funcional pode ser calculado, pelo grau de diluição do hélio, usando-se a seguinte fórmula:

onde CRF é a capacidade residual funcional, CiHe é a concentração inicial de hélio no espirômetro, CfHe é a concentração final de hélio no espirômetro e Vi . é o volume inicial do espirômetro. Uma vez a CRF tenha sido determinada, o volume residual (VR) pode ser medido subtraindo-se o volume de reserva expiratório (VRE), como medido pela espirometria normal, da CRF. A capacidade pulmonar total (CPT) também pode ser aferida, somando-se a capacidade inspiratória (Cl) à CRF. Isto é, VR = CRF - VRE e CPT = CRF + Cl

A Ventilação-Minuto É Igual à Frequência Respiratória Vezes o Volume Corrente A ventilação-minuto é a quantidade total de novo ar levado para o interior das vias respiratórias a cada minuto; ele é igual ao volume corrente multiplicado pela frequência respiratória por minuto. O volume corrente normal é de cerca de 500 mililitros, e a frequência respiratória normal é de aproximadamente 12 respirações por minuto. Portanto, a ventilação-minuto é em média de 6 L/min. A pessoa pode viver por curto período com ventilação-minuto tão baixa quanto 1,5 L/min e frequência respiratória de apenas duas a quatro respirações por minuto. A frequência respiratória ocasionalmente aumenta para 40 a 50 por minuto e o volume corrente pode se tornar tão grande quanto a capacidade vital, cerca de 4.600 mililitros no homem adulto jovem. Isso pode dar ventilação-minuto maior que 200 L/min ou mais de 30 vezes o normal. A maioria das pessoas não pode sustentar mais da metade a dois terços desses valores por mais de 1 minuto.

Capítulo 37 Ventilação Pulmonar

UNID A

Tabela 37-1 Abreviações e Símbolos da Função Pulmonar

Vc

volume corrente

pressão atmosférica

CRF

capacidade residual funcional

Palv

pressão alveolar

VRE

volume de reserva expiratório

Ppl

pressão pleural

VR

volume residual

Po2

pressão parcial de oxigênio

Cl

capacidade inspiratória

Pco2

pressão parcial de dióxido de carbono

VRI

volume de reserva inspiratório

PN2

pressão parcial de nitrogênio

CPT

capacidade pulmonar total

Pao2

CV

capacidade vital

PaC02

pressão parcial de oxigênio no sangue arterial pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial

A

P

Rva

resistência das vias aéreas ao fluxo de ar para dentro dos pulmões

PAO2

pressão parcial de oxigênio no gás alveolar

C

complacência

PACO2

pressão parcial de dióxido de carbono no gás alveolar

vM

volume de gás do espaço morto

PAH2O

pressão parcial de água no gás alveolar

vA

volume de gás alveolar

R

razão de troca respiratória

V

,

volume inspirado da ventilação por minuto

Q

débito cardíaco

E

volume expirado da ventilação por minuto

ventilação alveolar por minuto

Cao2

concentração de oxigênio no sangue arterial

vo2 vco2

taxa de captação do oxigênio por minuto quantidade de dióxido de carbono eliminado

Cvo2 s °2

concentração de oxigênio no sangue venoso misto

vco

taxa de captação do monóxido de carbono por minuto

Sao2

porcentagem de saturação da hemoglobina com oxigênio no sangue arterial

DPO2

capacidade de difusão dos pulmões para o oxigênio

DPco

capacidade de difusão dos pulmões para o monóxido de carbono

V

Vo V

A

fluxo de derivação

Ventilação Alveolar A importância fundamental da ventilação pulmonar é a de renovar continuamente o ar nas áreas de trocas gasosas dos pulmões, onde o ar está próximo à circulação sanguínea pulmonar. Essas áreas incluem os alvéolos, sacos alveolares, duetos alveolares e bronquíolos respiratórios. A velocidade/intensidade com que o ar novo alcança essas áreas é chamada ventilação alveolar.

"Espaço Morto” e seu Efeito na Ventilação Alveolar Parte do ar que a pessoa respira nunca alcança as áreas de trocas gasosas, por simplesmente preencher as vias respiratórias onde essas trocas nunca ocorrem, tais como o nariz, a faringe e a traqueia. Esse ar é chamado ar do espaço morto, por não ser útil para as trocas gasosas. Na expiração, o ar do espaço morto é expirado primeiro, antes de qualquer ar dos alvéolos alcançar a atmosfera. Portanto, o espaço morto é muito desvantajoso para remover os gases expiratórios dos pulmões.

porcentagem de saturação da hemoglobina com oxigênio por minuto

Medida do Volume do Espaço Morto. Método simples para medir o volume do espaço morto é demonstrado pelo gráfico na Figura 37-7. Ao se fazer essa medida a pessoa, de modo abrupto, inspira profundamente o oxigênio. Isso enche de modo total o espaço morto com oxigênio puro. Parte do oxigênio também se mistura com o ar alveolar, mas não repõe completamente esse ar. Em seguida, a pessoa expira por medidor de nitrogênio de registro rápido. Esse medidor é responsável pelo registro mostrado na figura. A primeira porção do ar expirado vem das regiões do espaço morto das vias respiratórias, onde o ar foi completamente substituído pelo oxigênio. Portanto, na parte inicial do registro, apenas aparece oxigênio, e a concentração de nitrogênio é zero. Então, quando o ar alveolar começa a chegar ao medidor de nitrogênio, a concentração desse gás aumenta rapidamente porque o ar alveolar, contendo grandes quantidades de nitrogênio, começa a se misturar com o ar do espaço morto. Após mais ar ter sido expirado, todo o ar do espaço morto é lavado das vias respiratórias, e apenas o ar alveolar permanece. Portanto, a concentração de nitrogênio registrada atinge seu nível máximo, igual à sua concentração nos alvéolos, como mostrado à direita da figura. Com algum

495

Unidade VII Respiração

Intensidade da Ventilação Alveolar A ventilação alveolar por minuto é o volume total de novo ar que entra nos alvéolos e áreas adjacentes de trocas gasosas a cada minuto. É igual à frequência respiratória vezes a quantidade de ar novo que entra nessas áreas a cada respiração. VA = Freq x (VC - VM)

Figura 37-7 Registro das alterações na concentração do nitrogênio no ar expirado após única inspiração prévia de oxigênio puro. Esse registro pode ser usado para calcular o espaço morto, como discutido no texto.

raciocínio, o estudante pode ver que a área cinza representa o ar que não contém nitrogênio; essa área é medida do volume de ar do espaço morto. Para quantificação exata, a seguinte equação é utilizada:

VD =

Área cinza x VE Área rosa + Área cinza

onde VM é o volume de ar do espaço morto e VE é o volume total de ar expirado. Vamos assumir, por exemplo, que a área cinza no gráfico tenha 30 centímetros quadrados, a área rosa tenha 70 centímetros quadrados e o volume total expirado seja de 500 mililitros. O espaço morto deveria ser de 30 x 500 = 150mL 30 + 70

Volume Normal do Espaço Morto. O volume de ar normal do espaço morto, no homem adulto jovem, é de cerca de 150 mililitros. Ele aumenta pouco com a idade. Espaço Morto Anatômico versus Fisiológico. O método descrito para medida do espaço morto mede o volume de todos os espaços, excetuando-se os alvéolos e outras áreas de trocas gasosas intimamente relacionadas; esse espaço é chamado espaço morto anatômico. Ocasionalmente, alguns dos próprios alvéolos podem ser não funcionantes ou parcialmente funcionantes por causa da ausência ou redução do fluxo sanguíneo pelos capilares pulmonares adjacentes. Assim, do ponto de vista funcional, esses alvéolos também devem ser considerados como parte do espaço morto. Quando o espaço morto alveolar é incluído na medida total do espaço morto, ele é chamado espaço morto fisiológico, em contraposição ao espaço morto anatômico. Na pessoa normal, os espaços mortos anatômico e fisiológico são quase iguais porque todos os alvéolos são funcionantes no pulmão normal, mas, em pessoa com alvéolos não funcionantes ou parcialmente funcionantes, em algumas partes dos pulmões, o espaço morto fisiológico pode ser até 10 vezes o volume do espaço morto anatômico, ou 1 a 2 litros. Esses problemas são mais discutidos no Capítulo 39, em relação à troca gasosa pulmonar, e no Capítulo 42, no que se refere às doenças pulmonares.

496

onde VA é o volume de ventilação alveolar por minuto, Freq é a frequência da respiração por minuto, Vc é o volume corrente e VM é o volume de espaço morto fisiológico. Assim, com volume corrente normal de 500 mililitros, o espaço morto normal de 150 mililitros e na frequência respiratória de 12 respirações por minuto, a ventilação alveolar é igual a 12 X (500 - 150) ou 4.200 L/min. A ventilação alveolar é um dos principais fatores determinantes das concentrações de oxigênio e dióxido de carbono nos alvéolos. Portanto, quase todas as discussões sobre trocas gasosas, nos próximos capítulos sobre o sistema respiratório, enfatizam a ventilação alveolar. Funções das Vias Respiratórias Traqueia, Brônquios e Bronquíolos A Figura 37-8 mostra o sistema respiratório, apresentando, especialmente, as vias respiratórias. O ar é distribuído, nos pulmões, pela traqueia, brônquios e bronquíolos. Um dos mais importantes desafios em todas as vias respiratórias é mantê-las abertas e permitir o livre fluxo de ar para os alvéolos e a partir deles. Para evitar o colapso da traqueia, múltiplos anéis cartilaginosos existem por cinco sextos do diâmetro traqueal. Nas paredes brônquicas, placas cartilaginosas encurvadas menos extensas mantêm a rigidez de forma razoável, embora permitam mobilidade suficiente para a expansão e contração dos pulmões. Essas placas ficam progressivamente menos extensas nas últimas gerações de brônquios, e não estão presentes nos bronquíolos que, geralmente, têm diâmetros menores que 1,5 milímetro. Os bronquíolos não estão livres de colapso pela rigidez de suas paredes. Em vez disso, eles são mantidos expandidos pelas mesmas pressões transpulmonares que expandem os alvéolos. Isto é, conforme os alvéolos aumentam, os bronquíolos também aumentam, mas não na mesma intensidade.

Parede Muscular dos Brônquios e Bronquíolos e Seus Controles. Em todas as áreas da traqueia e brônquios não

ocupadas por placas cartilaginosas as paredes são compostas principalmente por músculo liso. As paredes dos bronquíolos também são quase de modo completo formadas por músculo liso, com a exceção do bronquíolo mais terminal, denominado bronquíolo respiratório, que é constituído, em sua maior parte, de epitélio pulmonar e tecido fibroso subjacente, mais algumas fibras musculares lisas. Muitas doenças pulmonares obstrutivas do pulmão resultam do estreitamento dos brônquios menores e dos maiores bronquíolos, frequentemente por causa da contração excessiva da própria musculatura lisa. Resistência ao Fluxo Aéreo na Árvore Brônquica. Sob condições respiratórias normais, o ar transita pelas vias respiratórias tão facilmente que gradiente de menos de 1 centímetro

Capítulo 37 Ventilação Pulmonar

UNID A

Conchas

Epiglote Faringe Esôfago

Glote Laringe, cordas vocais Traqueia

Artérias pulmonares Veias pulmonares

Alvéolos

Figura 37-8 Vias respiratórias.

de pressão da água dos alvéolos, com relação à atmosfera, é suficiente para causar fluxo de ar para respiração tranquila. A maior quantidade de resistência ao fluxo aéreo ocorre não nas pequenas passagens de ar dos bronquíolos terminais, mas em alguns bronquíolos maiores e brônquios adjacentes à traqueia. A razão para essa alta resistência é que existem, relativamente, poucos desses brônquios maiores em comparação com cerca de 65.000 bronquíolos terminais paralelos, por onde quantidade mínima de ar deve passar. Todavia, em condições patológicas, os bronquíolos menores têm papel muito maior na determinação da resistência ao fluxo aéreo, por causa de seu pequeno diâmetro e por serem facilmente ocluídos por (1) contração muscular de suas paredes, (2) edema que ocorre em suas paredes ou (3) acúmulo de muco no lúmen dos bronquíolos.

Controle Neural e Local da Musculatura Bronquiolar — Dilatação “Simpática" dos Bronquíolos. O controle direto dos bronquíolos pelas fibras nervosas simpáticas é relativamente fraco porque poucas dessas fibras penetram nas porções centrais do pulmão. Entretanto, a árvore brônquica é muito mais exposta à norepinefrina e epinefrina, liberadas na corrente sanguínea pela estimulação simpática da medula da glândula adrenal. Ambos os hormônios, especialmente a epinefrina, por causa de sua maior estimulação dos receptores betadrenérgicos, causam dilatação da árvore brônquica.

Constrição Parassimpática dos Bronquíolos. Umas poucas fibras parassimpáticas, derivadas do nervo vago, penetram no parênquima pulmonar. Esses nervos secretam acetilco- lina e, quando ativados, causam constrição leve a moderada dos bronquíolos. Quando doença como a asma já causou alguma constrição bronquiolar, a estimulação nervosa parassimpática sobreposta com frequência piora esta condi

ção. Quando isso ocorre, a administração de fármacos que bloqueiam os efeitos da acetilcolina, como a atropina, pode, algumas vezes, relaxar as vias respiratórias o suficiente para melhorar a obstrução. Algumas vezes, os nervos parassimpáticos também são ativados por reflexos que se originam nos pulmões. A maioria deles começa com a irritação da membrana epitelial das próprias vias respiratórias, iniciada por gases nocivos, poeira, fumaça de cigarro ou infecção brônquica. Reflexo constritor bronquiolar também ocorre com frequência quando micro- êmbolos ocluem algumas artérias pulmonares.

Fatores Secretores Locais Frequentemente Causam Constrição Bronquiolar. Diversas substâncias, formadas nos próprios pulmões, são com frequência muito ativas em produzir a constrição bronquiolar. Duas das mais importantes dessas são a histamina e a substância de reação lenta da anafdaxia. Ambas são liberadas pelos mastócitos dos tecidos pulmonares, durante reações alérgicas, especialmente as causadas pelo pólen no ar. Portanto, elas têm papel fundamental na origem da obstrução das vias aéreas que ocorre na asma alérgica; isto é especialmente verdadeiro para a substância de reação lenta da anafilaxia. As mesmas substâncias irritantes que causam reflexos constritores parassimpáticos das vias aéreas — cigarro, poeira, dióxido de enxofre e alguns elementos ácidos na poluição — frequentemente agem de modo direto nos tecidos pulmonares, iniciando reações locais não neurais que causam constrição das vias aéreas.

Revestimento Mucoso das Vias Respiratórias e Ação dos Cílios na Limpeza dessas Vias Todas as vias respiratórias, do nariz aos bronquíolos terminais, são mantidas úmidas por camada de muco que recobre

497

Unidade VII Respiração

toda a superfície. O muco é secretado, em parte, por células mucosas caliciformes individuais do revestimento epitelial das vias aéreas e, em parte por pequenas glândulas submu- cosas. Além de manter as superfícies úmidas, o muco aprisiona pequenas partículas do ar inspirado e evita que a maior parte delas alcance os alvéolos. O próprio muco é removido das vias respiratórias da seguinte maneira. Toda a superfície das vias respiratórias, tanto no nariz quanto nas vias inferiores tão distantes quanto os bron- quíolos terminais, é revestida com epitélio ciliado, com cerca de 200 cílios em cada célula epitelial. Esses cílios vibram continuamente na frequência de 10 a 20 vezes por segundo, pelo mecanismo explicado no Capítulo 2, e a direção desse “movimento ciliar de força” é sempre para a faringe. Isto é, os cílios pulmonares vibram em direção superior, enquanto os no nariz vibram em direção inferior. Essa vibração contínua faz com que a cobertura de muco flua, lentamente, com velocidade de alguns poucos milímetros por minuto, em direção à faringe. Então, o muco e suas partículas capturadas são engolidos ou tossidos para o exterior.

Reflexo da Tosse Os brônquios e a traqueia são tão sensíveis a leve toque que quantidades mínimas de material estranho ou outras causas de irritação iniciam o reflexo da tosse. A laringe e a carina (o ponto onde a traqueia se divide nos brônquios) são especialmente sensíveis, e os bronquíolos terminais e mesmo os alvéolos também são sensíveis a estímulos químicos corrosivos, tais como o gás dióxido de enxofre ou cloro gasoso. Impulsos neurais aferentes passam das vias respiratórias, principalmente pelo nervo vago, até o bulbo, onde sequência automática de eventos é desencadeada por circuitos neu- ronais locais, causando o seguinte efeito. Primeiro, até 2,5 litros de ar são rapidamente inspirados. Segundo, a epiglote se fecha e as cordas vocais são fechadas com firmeza para aprisionar o ar no interior dos pulmões. Terceiro, os músculos abdominais se contraem com força, empurrando o diafragma, enquanto outros músculos expiratórios, tais como os intercostais internos, também se contraem com força. Consequentemente, a pressão nos pulmões aumenta rapidamente até 100 mmHg ou mais. Quarto, as cordas vocais e a epiglote subitamente se abrem de forma ampla, e o ar sob alta pressão nos pulmões explode em direção ao exterior. De fato, algumas vezes o ar é expelido a velocidades que variam entre 75 e 100 milhas por hora (120,7 e 160,93 quilômetros por hora). Fundamentalmente, a forte compressão dos pulmões colapsa os brônquios e a traqueia, ao fazer com que as partes não cartilaginosas se invaginem, de forma que o ar explosivo, na realidade, passa pelas fendas brônquica e traqueal. O ar que se move rapidamente, carrega em geral consigo qualquer material estranho que esteja presente nos brônquios e na traqueia.

Reflexo do Espirro O reflexo do espirro é muito parecido com o reflexo da tosse, exceto pelo fato de se aplicar às vias nasais, em vez das vias respiratórias inferiores. O estímulo que inicia o reflexo do espirro é a irritação das vias nasais; impulsos aferentes passam pelo quinto par craniano para o bulbo, onde o reflexo é desencadeado. Série de reações semelhantes às do reflexo da tosse acontece; entretanto, a úvula é depri

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mida, de forma que grandes quantidades de ar passam rapidamente pelo nariz, ajudando assim a limpar as vias nasais do material estranho.

Funções Respiratórias Normais do Nariz Conforme o ar passa pelo nariz, três funções respiratórias distintas são realizadas pelas cavidades nasais: (1) o ar é aquecido nas extensas superfícies das conchas e septo, com área total de cerca de 160 centímetros quadrados (Fig. 37-8); (2) o ar é quase completamente umidificado, até mesmo antes de ultrapassar por completo as cavidades nasais; e (3) o ar é parcialmente, fütrado. Essas funções em conjunto são chamadas de função de condicionamento do ar das vias respiratórias superiores. Geralmente a temperatura do ar inspirado se eleva por até 1°F (0,5°C) a mais que a temperatura corporal e entre 2% a 3% da saturação total com vapor d agua, antes de alcançar a traqueia. Quando a pessoa respira o ar por tubo diretamente para o interior da traqueia (como na traqueostomia), o resfriamento e especialmente o efeito de ressecamento, na porção inferior do pulmão, podem levar à criação de crostas e infecção. Função de Filtração do Nariz. Os pelos, na entrada das narinas, são importantes para a filtração de grandes partículas. Muito mais importante, entretanto, é a remoção de partículas por precipitação turbulenta. Isto é, o ar, passando pelas vias nasais, choca-se com anteparos obstrutivos: as conchas, o septo e a parede da faringe. Sempre que o ar se choca com uma dessas estruturas obstrutivas, ele deve mudar a direção de seu movimento. As partículas em suspensão, que têm muito mais massa e momento que o ar, não podem mudar de direção tão rapidamente quanto o ar. Portanto, elas continuam em frente, chocando-se com as superfícies das estruturas obstrutivas, e são capturadas no revestimento mucoso e transportadas pelos cílios à faringe para serem engolidas.

Tamanho das Partículas Capturadas nas Vias Respiratórias. O mecanismo de turbulência nasal para remoção das partículas do ar é tão efetivo que quase nenhuma partícula maior que 6 micrômetros de diâmetro entra no pulmão pelo nariz. Esse tamanho é menor que o de uma hemácia. Das partículas remanescentes, muitas que estão entre 1 e 5 micrômetros se fixam nos bronquíolos menores como resultado

da precipitação gravitacional. A doença bron- quiolar terminal, por exemplo, é comum em mineradores de carvão por causa da fixação de partículas de poeira. Algumas das partículas ainda menores (menores que 1 micrômetro de diâmetro) se difundem contra as paredes alveolares e aderem ao líquido alveolar. Mas muitas partículas menores que 0,5 micrômetro de diâmetro permanecem suspensas no ar alveolar e são expelidas pela expiração. As partículas da fumaça de cigarro, por exemplo, têm cerca de 0,3 micrômetro. Quase nenhuma dessas partículas é precipitada nas vias respiratórias, antes de alcançarem os alvéolos. Infelizmente até um terço delas realmente se precipita nos alvéolos pelo processo de difusão, com o restante suspensa e expelida no ar expirado. Muitas das partículas que foram aprisionadas nos alvéolos são removidas pelos macrófagos alveolares, como explicado no Capítulo 33, e outras são carreadas para longe dos pulmões pelo sistema linfático. Excesso de partículas pode causar crescimento de tecido fibroso, no septo alveolar, levando à debilidade permanente.

Capítulo 37 Ventilação Pulmonar

UNID A

Cartilagem tireóidea Ligamento vocal

Cartilagem aritenóidea Músculo transverso A aritenóideo

Músculo tireoaritenóideo Músculo cricoaritenóideo lateral

Abdução Abdução Posição total moderada intermediária sussurro alto

Músculo cricoaritenóideo posterior

B

Estágio do sussurro

Fonação

Figura 37-9 A, Anatomia da laringe. B, Função laríngea na fonação, mostrando as posições das cordas vocais durante diferentes tipos de fonação. (Modificada de Greene MC:The Voice and Its Disorders, 4th ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1980.)

Vocalização A fala envolve não apenas o sistema respiratório, mas também (1) centros específicos de controle da fala no córtex cerebral, discutidos no Capítulo 57; (2) centros de controle respiratórios no cérebro; e (3) estruturas de articulação e ressonância da boca e cavidades nasais. A fala é composta de duas funções mecânicas: (1) fonação, que é realizada pela laringe e (2) articulação, que é obtida pelas estruturas da boca. Fonação. A laringe, mostrada na Figura 37-9A, é especificamente adaptada para agir como vibrador. Os elementos vibradores são as pregas vocais, comumente chamadas cordas vocais. As cordas vocais protraem-se das paredes laterais da laringe em direção ao centro da glote; elas são estiradas e posicionadas por diversos músculos específicos da própria laringe. A Figura 37-9B mostra as cordas vocais como são vistas quando se olha para dentro da glote com laringoscópio. Durante a respiração normal, as cordas estão muito abertas para facilitar a passagem de ar. Durante a fonação, as cordas se movem juntas, de forma que a passagem de ar entre elas cause vibração. O tom da vibração é determinado principalmente pelo grau de estiramento das cordas vocais, mas também pela proximidade entre as cordas vocais e pela massa de suas bordas. A Figura 37-9A mostra vista das cordas vocais dissecadas após a remoção do revestimento epitelial mucoso. Imediatamente no interior de cada corda vocal está um ligamento elástico forte, chamado ligamento vocal. Ele é conectado anteriormente à cartilagem tireóidea, que é a cartilagem que se projeta para frente a partir da superfície anterior do pescoço e é chamada “pomo de adão”. Na parte posterior, o ligamento vocal é conectado aos processos vocais das duas cartilagens aritenóideas. A cartilagem tireóidea e as arite- nóideas se articulam inferiormente com outra cartilagem, não mostrada na Figura 37-9, a cartilagem cricóidea. As cordas vocais podem ser estiradas, tanto por rotação anterior da cartilagem tireóidea como por rotação posterior das cartilagens aritenóideas, ativadas pelos músculos de estiramento da cartilagem tireóidea e das cartilagens aritenóideas para a cartilagem cricóidea. Os músculos localizados no interior das cordas vocais, lateralmente aos ligamentos vocais, os músculos tireoaritenóideos, podem puxar as cartilagens aritenóideas em direção à cartilagem tireóidea e,

portanto, afrouxar as cordas vocais. O deslizamento desses músculos no interior das cordas vocais também pode mudar o formato e a massa das bordas das cordas vocais, afilan- do-as para emitir tons agudos e abaulando-as para sons mais graves. Diversos outros grupos de pequenos músculos laríngeos estão situados entre as cartilagens aritenóideas e a cartilagem cricóidea, e podem girar essas cartilagens para dentro ou para fora, ou ainda puxar suas bases juntas ou separadamente para dar as várias configurações das cordas vocais mostradas na Figura 37-9B. Articulação e Ressonância. Os três principais órgãos da articulação são os lábios, a língua e o palato mole. Eles não necessitam ser discutidos em detalhes porque todos estamos familiarizados com seus movimentos, durante a fala e outras vocalizações. Os ressonadores incluem a boca, o nariz e os seiosparana- sais associados, a faringe e, até mesmo, a cavidade torácica. Novamente, estamos todos familiarizados com as qualidades de ressonância dessas estruturas. A função dos ressonadores nasais, por exemplo, é demonstrada pela mudança qualitativa da voz quando a pessoa tem resfriado grave que bloqueia a passagem de ar para esses ressonadores.

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Circulação Pulmonar, Edema Pulmonar, Líquido Pleural O pulmão tem duas circulações: (1) a circulação de alta pressão e fluxo baixo supre a traqueia, a árvore brônquica, incluindo os bronquíolos terminais, os tecidos de sustentação do pulmão e as camadas externas (adventícia) dos vasos sanguíneos, artérias e veias, com sangue arterial sistêmico. As artérias brônquicas, ramos da aorta torácica, suprem a maior parte de sangue arterial sistêmico, com pressão que é apenas ligeiramente inferior à pressão aórtica. (2) A circulação de baixa pressão e fluxo elevado, que leva sangue venoso de todas as partes do corpo para os capilares alveolares, onde ganha oxigênio e perde dióxido de carbono. A artéria pulmonar, que recebe sangue do ventrículo direito, e seus ramos arteriais levam sangue para os capilares alveolares, onde ocorrem as trocas gasosas, e então, as veias pulmonares devolvem o sangue para o átrio esquerdo, para ser bombeado pelo ventrículo esquerdo para toda a circulação sistêmica. Neste capítulo, discutiremos os aspectos particulares da distribuição do fluxo sanguíneo e hemodinâmicos da circulação pulmonar que são especialmente importantes para as trocas gasosas no pulmão.

Anatomia Fisiológica do Sistema Circulatório Pulmonar Vasos Pulmonares. A artéria pulmonar só se estende por 5 centímetros além do ápice do ventrículo direito, dividindo-se nos ramos principais direito e esquerdo, que suprem os dois respectivos pulmões. A artéria pulmonar é fina, com espessura de sua parede com um terço da espessura da aorta. Os ramos da artéria pulmonar são muito curtos, e todas as artérias pulmonares, mesmo as menores artérias e arteríolas, têm diâmetros maiores do que suas correspondentes na circulação sistêmica. Isso, combinado ao fato de que os vasos são finos e distensíveis, dá à árvore pulmonar grande complacência, chegando até aproximadamente a 7 mL/mmHg, que é similar ao valor encontrado em toda a árvore arte

rial sistêmica. Essa grande complacência permite que as artérias pulmonares acomodem o volume sistólico do ventrículo direito. As veias pulmonares, como as artérias pulmonares, também são curtas. Elas drenam imediatamente seu sangue efluente no átrio esquerdo, sangue este que é bombeado pelo lado esquerdo do coração para toda a circulação sistêmica.

Vasos Brônquicos. O sangue também flui para os pulmões pelas pequenas artérias brônquicas originárias na circulação sistêmica, sendo responsável por, aproximadamente, 1% a 2% do débito cardíaco total. Esse sangue da artéria brônquica é sangue oxigenado, em contraste com o sangue parcialmente desoxigenado encontrado nas artérias pulmonares. Ele supre os tecidos de suporte dos pulmões, incluindo o tecido conjuntivo, os septos e os grandes e pequenos brônquios. Depois que esse sangue brônquico e arterial passa pelos tecidos de suporte, ele é drenado para as veias pulmonares e entra no átrio esquerdo, em vez de voltar para o átrio direito. Portanto, o fluxo para o átrio esquerdo e o débito do ventrículo esquerdo são cerca de 1% a 2% maiores do que o débito do ventrículo direito.

Vasos Linfáticos. Os vasos linfáticos estão presentes em todo o tecido de suporte do pulmão, começando nos espaços de tecido conjuntivo que circundam os bronquíolos terminais, cursando para o hilo do pulmão e, desse ponto, principalmente para o dueto linfático torá- cico direito. Partículas que chegam aos alvéolos são parcialmente removidas por meio desses canais, e a proteína plasmática que escapa dos capilares pulmonares também é removida dos tecidos pulmonares, ajudando a prevenir um edema pulmonar.

Pressões no Sistema Pulmonar A Curva de Pressão de Pulso no Ventrículo Direito. As curvas de pressão de pulso do ventrículo direito e da artéria pulmonar são mostradas na parte inferior da Figura 38-1. Essas curvas contrastam com a curva da pres501

UNIDA

CAPÍTULO 38

Unidade VII Respiração

pítulo, na seção sobre funções de troca de líquidos dos capilares pulmonares.

Pressão Arterial Esquerda e Pressão Venosa Pulmonar. A pressão média no átrio esquerdo e nas

Segundos

Figura 38-1 Traçados da pressão de pulso no ventrículo direito, artéria pulmonar e aorta.

são aórtica muito mais alta, apresentada na parte superior da figura. A pressão sistólica do ventrículo direito de ser humano normal é em média de 25 mmHg, e a pressão diastólica é em média cerca de 0 a 1 mmHg, valores que são apenas um quinto dos medidos para o ventrículo esquerdo.

Pressões na Artéria Pulmonar. Durante a sístole, a pressão na artéria pulmonar é essencialmente igual à pressão no ventrículo direito, como também é mostrado na Figura 38-1. Entretanto, depois que a válvula pulmonar se fecha, ao final da sístole, a pressão ventricular cai vertiginosamente, enquanto a pressão arterial pulmonar cai mais lentamente à medida que o sangue flui pelos capilares dos pulmões. Como mostrado na Figura 38-2, a pressão arterial pulmonar sistólica é em média de 25 mmHg no ser humano normal, e a pressão arterial pulmonar diastólica é de aproximadamente 8 mmHg, e a pressão arterial pulmonar média é de 15 mmHg.

Pressão Capilar Pulmonar. A pressão capilar pulmonar média, como mostrado na Figura 38-2, é de aproximadamente 7 mmHg. A importância dessa baixa pressão capilar é discutida em detalhes adiante neste ca-

principais veias pulmonares, é de cerca de 2 mmHg no ser humano em decúbito, variando de 1 mmHg a 5 mmHg. Em geral não é possível medir a pressão do átrio esquerdo do ser humano usando-se equipamento de medida direta, pois é difícil passar o cateter através das câmaras cardíacas, chegando ao átrio esquerdo. Entretanto, a pressão atrial esquerda geralmente pode ser estimada com moderada precisão, pela também chamada pressão de encunhadura (em cunha) pulmonar. Essa pressão é medida pela inserção de cateter em veia periférica até o átrio direito, passando a seguir ao lado direito do coração e através da artéria pulmonar até chegar aos pequenos ramos da artéria pulmonar e, por fim, empurrando o cateter até que ele fique encunhado firmemente neste pequeno ramo. A pressão medida pelo cateter, chamada “pressão em cunha”, é de aproximadamente 5 mmHg. Como todo o fluxo sanguíneo foi interrompido na pequena artéria encunhada, e como os vasos que se estendem além dessa artéria fazem conexão direta com os capilares pulmonares, essa pressão encunhada é geralmente apenas 2 a 3 mmHg maior do que a pressão no átrio esquerdo. Quando a pressão no átrio esquerdo se eleva a valores altos, a pressão de encunhadura pulmonar também aumenta. Portanto, as medidas da pressão encunhada podem ser utilizadas para estudar clinicamente as alterações da pressão capilar pulmonar e da pressão atrial esquerda em pacientes com insuficiência cardíaca con- gestiva.

Volume Sanguíneo dos Pulmões O volume sanguíneo dos pulmões é de cerca de 450 mililitros, cerca de 9% do volume total de sangue em todo o sistema circulatório. Aproximadamente 70 mililitros desse volume sanguíneo ficam localizados nos capilares pulmonares, e o restante é dividido igualmente entre as artérias e veias pulmonares.

Os Pulmões Servem como Reservatório de Sangue. Sob várias condições fisiológicas e patológicas, a quantidade de sangue nos pulmões pode variar desde a metade do normal até duas vezes o volume normal. Por exemplo, quando a pessoa sopra o ar com força, aumentando a pressão dentro dos pulmões — como durante o sopro de trompete —, aproximadamente 250 mililitros de sangue podem ser expelidos do sistema circulatório pulmonar em direção da circulação sistêmica. Além disso, a perda de sangue, pela circulação sistêmica, por hemorragia pode ser parcialmente compensada pelo desvio automático do sangue dos pulmões para os vasos sistêmicos.

Figura 38-2 Pressões nos diferentes vasos dos pulmões. D, diastólica; M, média; S, sistólica; curva vermelha, pulsações arteriais. 502

Capítulo 38 Circulação Pulmonar, Edema Pulmonar, Líquido Pleural

A insuficiência do lado esquerdo do coração ou aumento da resistência ao fluxo sanguíneo pela válvula mitral, resultante de estenose ou regurgitação mitral, faz com que o sangue se acumule na circulação pulmonar, algumas vezes aumentando o volume pulmonar por até 100% e causando grandes elevações nas pressões vasculares pulmonares. Como o volume da circulação sistêmica é aproximadamente nove vezes o da circulação pulmonar, o desvio de sangue de um sistema para o outro afeta enormemente o sistema pulmonar, mas geralmente tem somente leves efeitos na circulação sistêmica.

O Fluxo de Sangue pelos Pulmões e sua Distribuição O fluxo de sangue pelos pulmões é essencialmente igual ao débito cardíaco. Por conseguinte, os fatores que controlam o débito cardíaco — principalmente os fatores periféricos, já discutidos no Capítulo 20 — também controlam o fluxo pulmonar. Na maioria das condições, os vasos pulmonares atuam como tubos distensíveis passivos que se dilatam com o aumento da pressão e se estreitam com a diminuição da pressão. Para que ocorra a aeração adequada do sangue, é importante que ele seja distribuído para os segmentos pulmonares onde os alvéolos estejam melhor oxigenados. Isso é produzido por meio do seguinte mecanismo.

A Diminuição do Oxigênio Alveolar Reduz o Fluxo Sanguíneo Alveolar Local e Regula a Distribuição do Fluxo Sanguíneo Pulmonar. Quando a concentração de oxigênio no ar dos alvéolos cai abaixo do normal — especialmente quando cai abaixo de 70% do normal (abaixo da Po2 de 73 mmHg) —, os vasos sanguíneos adjacentes se contraem, com a resistência vascular aumentando por mais de cinco vezes nos níveis de oxigênio extremamente baixos. Isso é o oposto ao observado nos vasos sistêmicos, que se dilatam, em vez de se contrair, em resposta à baixa do oxigênio. Acredita-se que a baixa concentração de oxigênio faça com que seja liberada, nos tecidos pulmonares, substância vasoconstritora ainda não descoberta; essa substância promove a vasoconstrição das pequenas artérias e arteríolas. Foi sugerido que essa substância vasoconstritora poderia ser secretada pelas células epiteliais alveolares quando entram em hipoxia. Esse efeito da baixa de oxigênio sobre a resistência vascular pulmonar tem função importante: distribuir o fluxo sanguíneo para onde ele for mais eficiente. Ou seja, se alguns alvéolos estão mal ventilados e suas concentrações de oxigênio estão baixas, os vasos locais se contraem. Isso faz com que o sangue flua para outras áreas dos pulmões que estejam mais bem aeradas, gerando sistema automático de controle para a distribuição do fluxo de sangue para as áreas pulmonares em proporção às suas pressões de oxigênio alveolar.

Efeito dos Gradientes de Pressão Hidrostática nos Pulmões sobre o Fluxo Sanguíneo Regional Pulmonar No Capítulo 15, destacou-se que a pressão arterial nos pés de uma pessoa na posição ereta pode chegar a 90 mmHg ou mais do que a pressão no nível do coração. Isso é causado pela pressão hidrostática — ou seja, pelo peso do corpo propriamente dito sobre os vasos sanguíneos. O mesmo efeito, mas, em menor grau, ocorre nos pulmões. No adulto normal, na posição ereta, o ponto mais baixo nos pulmões fica aproximadamente 30 cm do ponto mais alto. Isso representa diferença de pressão de cerca de 23 mmHg, com 15 mmHg acima do coração e 8 mmHg abaixo. Ou seja, a pressão arterial pulmonar na porção mais superior do pulmão da pessoa em pé é aproximadamente 15 mmHg menor do que a pressão da artéria pulmonar no nível do coração, e a pressão na porção mais inferior dos pulmões é aproximadamente 8 mmHg maior. Tais diferenças de pressão têm efeitos profundos sobre o fluxo de sangue, pelas diferentes áreas dos pulmões. Isso é demonstrado pela curva inferior na Figura 38-3, que demonstra o fluxo de sangue por unidade de tecido pulmonar em diferentes níveis do pulmão na pessoa em pé. Observe que, na posição ereta em repouso, existe pouco fluxo no topo do pulmão, mas um fluxo aproximadamente cinco vezes maior na porção inferior. Para ajudar a explicar essas diferenças, em geral se descreve o pulmão como sendo dividido em três zonas, como mostrado na Figura 38-4. Em cada zona, os padrões de fluxo de sangue são bastante diferentes.

Zonas 1,2 e 3 de Fluxo Sanguíneo Pulmonar Os capilares, nas paredes alveolares, são distendidos pela pressão arterial em seu interior, mas, simultaneamente, são comprimidos pela pressão do ar alveolar sobre suas

Nível pulmonar Figura 38-3 Fluxo sanguíneo em diferentes níveis do pulmão de uma pessoa em pé em repouso e durante o exercício. Observe que, quando a pessoa está em repouso, o fluxo sanguíneo é muito baixo na parte superior dos pulmões; a maior parte do fluxo ocorre na parte inferior dos pulmões. 503

UNIDA

A Patologia Cardíaca Pode Desviar o Sangue da Circulação Sistêmica para a Circulação Pulmonar.

Unidade VII Respiração

Figura 38-4 Mecânica do fluxo de sangue nas três zonas de

fluxo sanguíneo dos pulmões: zona 7, sem fluxo — a pressão do ar al- veolar (PALV) é maior do que a pressão arterial; zona 2, fluxo intermitente — a pressão arterial sistólica se eleva a níveis mais altos do que a pressão do ar alveolar, mas a pressão arterial diastólica cai abaixo da pressão do ar alveolar; e zona 3, fluxo contínuo - a pressão arterial e a pressão capilar pulmonar (Ppc) permanecem maiores do que a pressão do ar alveolar durante todo o tempo.

paredes externas. Portanto, toda vez que a pressão do ar, no alvéolo pulmonar, for maior do que a pressão capilar pulmonar, os capilares se fecham, e o fluxo sanguíneo é interrompido. Sob diferentes condições pulmonares, patológicas e normais, pode ser encontrada qualquer uma das três possíveis zonas (padrões) de fluxo pulmonar: Zona 1: Ausência de fluxo sanguíneo, durante todas as partes do ciclo cardíaco, porque a pressão capilar alveolar local, nessa área do pulmão, nunca se eleva acima da pressão do ar alveolar, em nenhuma parte do ciclo cardíaco Zona 2: Fluxo sanguíneo intermitente, somente durante os picos da pressão arterial pulmonar porque a pressão sistólica é superior à pressão do ar alveolar, mas a pressão diastólica é inferior à pressão do ar alveolar Zona 3: Fluxo sanguíneo contínuo porque a pressão capilar alveolar permanece mais alta que a pressão do ar alveolar, durante todo o ciclo cardíaco Normalmente, os pulmões só têm as zonas de fluxo sanguíneo 2 e 3 — zona 2 (fluxo intermediário), nos ápices e zona 3 (fluxo contínuo), em todas as áreas inferiores. Por exemplo, quando a pessoa está na posição ereta, a pressão arterial pulmonar, no ápice do pulmão, é, aproximadamente, 15 mmHg menor do que a pressão no nível do coração. Portanto, a pressão sistólica apical é de somente 10 mmHg (25 mmHg, no nível cardíaco menos 15 mmHg de diferença da pressão hidrostática). Essa pressão sanguí 504

nea apical de 10 mmHg é superior à pressão alveolar zero, de modo que o sangue flui, pelos capilares pulmonares apicais, durante a sístole cardíaca. Inversamente, durante a diástole, a pressão diastólica de 8 mmHg no nível do coração não é suficiente para empurrar o sangue pelos 15 mmHg do gradiente de pressão hidrostática, necessários para causar fluxo capilar diastólico. Portanto, o fluxo sanguíneo pela parte apical dos pulmões é intermitente, com fluxo durante a sístole, mas com sua interrupção durante a diástole; essa é chamada zona 2 de fluxo sanguíneo. A zona 2 do fluxo sanguíneo começa, em pulmões normais, a cerca de 10 cm acima do nível médio do coração e se estende desse ponto até a região superior dos pulmões. Nas regiões inferiores dos pulmões, aproximadamente desde 10 cm acima do nível do coração até a parte inferior dos pulmões, a pressão arterial pulmonar durante a sístole e a diástole permanece superior à pressão do ar alveolar zero. Portanto, ocorre fluxo contínuo pelos capilares alveolares, ou zona 3 do fluxo sanguíneo. Além disso, quando a pessoa está deitada, nenhuma parte do pulmão está a mais de alguns centímetros acima do nível do coração. Nesse caso, o fluxo sanguíneo na pessoa normal é totalmente zona 3, incluindo os ápices pulmonares.

A Zona 1 de Fluxo Sanguíneo Ocorre sob Condições Anormais. A zona 1 de fluxo sanguíneo, que representa a ausência de fluxo durante todo o ciclo cardíaco, ocorre quando a pressão arterial sistólica pulmonar é muito baixa ou quando a pressão alveolar é muito alta para permitir o fluxo. Por exemplo, se a pessoa em pé está respirando contra pressão de ar positiva de modo que a pressão do ar intra-alveolar seja pelo menos 10 mmHg acima do normal, mas a pressão sistólica do sangue pulmonar é normal, pode-se esperar uma zona 1 de fluxo sanguíneo — ausência de fluxo sanguíneo — nos ápices pulmonares. Outro exemplo, no qual a zona 1 de fluxo sanguíneo ocorre, é a pessoa na posição ereta, cuja pressão sistólica arterial pulmonar seja extremamente baixa, como pode ocorrer após grave perda sanguínea.

Efeito do Exercício sobre o Fluxo Sanguíneo pelas Diferentes Partes dos Pulmões. Novamente com referência à Figura 38-3, observa-se que o fluxo sanguíneo, em todas as partes dos pulmões, aumenta durante o exercício. O aumento do fluxo, na região superior dos pulmões, pode ser de 700% a 800%, enquanto a elevação, na parte inferior dos pulmões, pode não exceder 200% a 300%. O motivo para essas diferenças é que as pressões vasculares pulmonares se elevam, suficientemente, durante o exercício, para converter os ápices pulmonares de padrão zona 2 para padrão de fluxo zona 3.

Débito Cardíaco Aumentado durante Exercício Intenso É Normalmente Acomodado pela Circulação Pulmonar sem Grandes Acréscimos na Pressão Arterial Pulmonar Durante o exercício intenso, o fluxo sanguíneo pelos pulmões aumenta de quatro a sete vezes. Esse fluxo extra é

Capítulo 38 Circulação Pulmonar, Edema Pulmonar, Líquido Pleural

Função da Circulação Pulmonar Quando a Pressão Atrial Esquerda se Eleva como Resultado de Insuficiência Cardíaca Esquerda A pressão atrial esquerda, na pessoa saudável, quase nunca se eleva acima dos +6 mmHg, mesmo durante o exercício mais vigoroso. Essas pequenas alterações da pressão atrial esquerda não têm efeito significativo sobre a circulação pulmonar, pois isso meramente expande as vênulas pulmonares e abre mais capilares, de modo que o sangue continua a fluir com facilidade quase igual à encontrada nas artérias pulmonares. Entretanto, quando o lado esquerdo do coração falha, o sangue começa a se acumular no átrio esquerdo. Consequentemente, a pressão do átrio esquerdo pode se elevar de seu valor normal, entre 1 e 5 mmHg, até valores de 40 a 50 mmHg. A elevação inicial da pressão atrial até cerca de 7 mmHg tem muito pouco efeito sobre a circulação pulmonar. Mas, quando a pressão atrial esquerda se eleva acima de 7 ou 8 mmHg, maiores elevações da pressão do átrio esquerdo causam elevações igualmente grandes na pressão arterial pulmonar, resultando em aumento concomitante da carga sobre o lado direito do coração.

Qualquer elevação da pressão atrial esquerda acima de 7 ou 8 mmHg aumenta a pressão capilar na mesma proporção. Quando a pressão atrial esquerda se eleva acima de 30 mmHg, causando elevações similares na pressão capilar, existe grande probabilidade de se desenvolver edema pulmonar, como discutiremos adiante, neste capítulo.

Dinâmica Capilar Pulmonar A troca de gases entre o ar alveolar e o sangue no capilar pulmonar será discutida no próximo capítulo. Entretanto, é importante observarmos neste capítulo que as paredes alveolares são revestidas com tantos capilares que, na maioria dos locais, os capilares quase se tocam lado a lado. Portanto, frequentemente é dito que o sangue capilar flui nas paredes alveolares como uma “lâmina de fluxo”, em vez de fluir por capilares individuais.

Pressão Capilar Pulmonar. Nunca foram feitas medidas diretas da pressão capilar pulmonar. Entretanto, a medida “isogravimétrica” da pressão capilar pulmonar, utilizando a técnica descrita no Capítulo 16, gerou valor de 7 mmHg. Esse valor, provavelmente, é quase correto, pois a pressão média do átrio esquerdo é de cerca de 2 mmHg, e a pressão arterial pulmonar média é de somente 15 mmHg, de modo que a pressão capilar pulmonar média deve se situar em algum ponto entre esses dois valores.

Tempo de Permanência do Sangue nos Capilares Pulmonares. A partir do estudo histológico da área transversa total de todos os capilares pulmonares, pode-se calcular que, quando o débito cardíaco é normal, o sangue passa pelos capilares pulmonares em aproximadamente 0,8 segundo. Quando o débito cardíaco aumenta, esse tempo pode diminuir para 0,3 segundo. A diminuição deveria ser muito maior, mas, como capilares adicionais normalmente colapsados se abrem, eles acomodam o fluxo do sangue. Assim, em somente fração de segundo, o sangue que passa pelos capilares alveolares é oxigenado, perdendo seu excesso de dióxido de carbono.

Troca de Líquidos nos Capilares Pulmonares e Dinâmica dos Líquidos no Interstício Pulmonar A dinâmica da troca de líquidos, através das membranas dos capilares pulmonares, é qualitativamente a mesma encontrada nos tecidos periféricos. Entretanto, quantitativamente, existem importantes diferenças: 1. A pressão do capilar pulmonar é baixa, de aproximadamente 7 mmHg, em comparação com a pressão capilar funcional consideravelmente mais elevada nos tecidos periféricos, de cerca de 17 mmHg.

Débito cardíaco (L/min) Figura 38-5 Efeito sobre a pressão arterial pulmonar média, causado pela elevação do débito cardíaco durante o exercício.

2. A pressão do líquido intersticial no pulmão é pouco mais negativa do que a encontrada no tecido subcutâneo periférico. (Essa pressão foi medida de duas formas: pela inserção de micropipeta no interstício pulmonar, gerando valor aproximado de -5 mmHg, e 505

U N

acomodado, nos pulmões, por três maneiras: (1) aumentando o número de capilares abertos, podendo chegar a até três vezes; (2) pela distensão de todos os capilares e pelo aumento da velocidade de fluxo, por cada capilar por mais de duas vezes; e (3) aumentando a pressão arterial pulmonar. Na pessoa normal, as duas primeiras alterações diminuem a resistência vascular pulmonar de modo que a pressão arterial pulmonar se eleva muito pouco, mesmo durante exercício intenso; esse efeito está demonstrado na Figura 38-5. A capacidade dos pulmões de acomodarem fluxo sanguíneo muito aumentado durante o exercício, sem aumentar a pressão arterial pulmonar, conserva a energia do lado direito do coração. Essa capacidade também previne contra elevação significativa da pressão capilar pulmonar, evitando, também, o desenvolvimento de edema pulmonar.

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Unidade VII Respiração

pela medida da pressão de absorção de líquido oriundo do alvéolo, que gerou valor de -8 mmHg.) 3. Os capilares pulmonares são relativamente permeáveis às moléculas de proteínas, de modo que a pressão coloidosmótica do líquido intersticial pulmonar é de aproximadamente 14 mmHg, em comparação com menos da metade desse valor nos tecidos periféricos.

Pressões que Causam o Movimento de Líquido CAPILAR ALVÉOL O

4. As paredes alveolares são relativamente finas, e o epitélio alveolar que recobre as superfícies alveolares é tão frágil que elas podem romper-se por qualquer pressão positiva superior à pressão do ar alveolar nos espaços intersticiais (> 0 mmHg), o que permite o acúmulo de líquido oriundo do espaço intersticial nos alvéolos. A seguir, veremos como estas diferenças quantitativas afetam a dinâmica dos líquidos pulmonares.

Inter-relações entre a Pressão do Líquido Intersticial e Outras Pressões no Pulmão. A Figura 38-6 mostra um capilar pulmonar, alvéolo pulmonar e capilar linfático, drenando o espaço intersticial entre o capilar sanguíneo e o alvéolo. Observe o balanço das forças na membrana capilar: mmHg Forças que tendem a causar influxo de líquido oriundo dos capilares e na direção do interstício pulmonar: Pressão capilar Pressão coloidosmótica do líquido intersticial

7 14

Pressão negativa do líquido intersticial

8

TOTAL DA FORÇA PARA FORA 29 Forças que tendem a causar a absorção de líquido pelos capilares: Pressão coloidosmótica do plasma

28

TOTAL DA FORÇA PARA DENTRO

28

Assim, as forças normais, direcionadas para fora, são ligeiramente maiores do que as forças direcionadas para dentro, gerando pressão de filtração média na membrana do capilar pulmonar; essa pressão pode ser calculada da seguinte maneira: mmHg Total da força direcionada para fora Total da força direcionada para dentro PRESSÃO DE FILTRAÇÃO MÉDIA

+29 -28

+1

Essa pressão de filtração causa leve fluxo contínuo de líquido dos capilares pulmonares para os espaços intersticiais, e, exceto por pequena quantidade que se evapora nos alvéolos, esse líquido é bombeado de volta para a circulação pelo sistema linfático pulmonar.

Pressão Intersticial Pulmonar Negativa e o Mecanismo para a Manutenção dos Alvéolos "Secos”. O que impede os alvéolos de se encher com líquido, nas 506

Bomba linfática

Figura 38-6 Forças hidrostática e osmótica no capilar (à

esquerda) e na membrana alveolar (à direita) dos pulmões.Também é mostrada a extremidade de vaso linfático (centro) que bombeia o líquido oriundo dos espaços intersticiais pulmonares. (Modificada de Guyton AC, Taylor AE, Cranger HJ: Circulatory Physiology II: Dynamics and Control of Body Fluids. Philadelphia: WB Saunders, 1975.)

condições normais? A primeira inclinação é de imaginar que o epitélio alveolar seja forte e contínuo o suficiente para evitar o vazamento de líquido dos espaços intersticiais para o alvéolo. Esse fato não é válido, pois experimentos demonstraram que sempre existem aberturas entre as células epiteliais do alvéolo, pelas quais mesmo grandes moléculas proteicas, bem como água e eletróli- tos, podem passar. Entretanto, deve ser lembrado que os capilares pulmonares e o sistema linfático pulmonar normalmente mantêm ligeira pressão negativa nos espaços intersticiais, ficando claro que sempre que quantidade extra de líquido aparecer nos alvéolos ela será simplesmente, sugada por processo mecânico para o interstício pulmonar pelas pequenas aberturas entre as células epiteliais alveolares. A seguir, o excesso de líquido é removido pelos Enfáticos pulmonares ou é absorvido pelos capilares pulmonares. Assim, sob condições normais os alvéolos se mantêm “secos” exceto por pequena quantidade de líquido que vaza do epitélio para as superfícies de revestimento dos alvéolos para mantê-los úmidos. Edema Pulmonar O edema pulmonar ocorre da mesma forma que os edemas de outros locais do organismo. Qualquer fator que aumente a filtração de líquidos para fora dos capilares pulmonares ou que impeça o funcionamento dos linfáticos pulmonares provocando o aumento da pressão do líquido intersticial pulmonar, que passe da faixa negativa para a positiva, causará o rápido enchimento dos espaços intersticiais pulmonares e dos alvéolos, com grande quantidade de líquido livre. As causas mais comuns de edema pulmonar são as seguintes:

Capítulo 38 Circulação Pulmonar, Edema Pulmonar, Líquido Pleural

1. Insuficiência cardíaca esquerda ou doença da válvula mitral,

ço

com grandes elevações da pressão venosa pulmonar e alagamento dos espaços intersticiais e dos alvéolos. 2. Lesão das membranas dos capilares pulmonares, causada por infecções, como a pneumonia, ou pela inalação de substâncias tóxicas, como o cloro gasoso ou o gás dióxido de enxofre. Cada um desses gases causa rápido vazamento tanto de proteínas plasmáticas quanto de líquido dos capilares para os espaços intersticiais dos pulmões e para os alvéolos.

E o Q.

"Fator de Segurança do Edema Pulmonar". Experiências em animais demonstraram que a pressão capilar pulmonar normalmente deve se elevar até valor pelo menos igual à pressão coloidosmótica do plasma nos capilares, antes de ocorrer edema pulmonar significativo. Por exemplo, a Figura 38-7 demonstra como os diferentes níveis de elevação da pressão atrial esquerda aumentam o índice de formação de edema pulmonar em cães. Lembre-se de que cada vez que a pressão do átrio esquerdo aumenta a valores muito altos a pressão capilar pulmonar se eleva em nível entre 1 e 2 mmHg mais alto do que a pressão do átrio esquerdo. Nesses experimentos, no momento em que a pressão do átrio esquerdo atingiu 23 mmHg (fazendo com que a pressão capilar pulmonar subisse para 25 mmHg), líquido começou a se acumular nos pulmões. Esse acúmulo de líquido aumentou ainda mais rapidamente com a elevação adicional da pressão capilar. A pressão coloidosmótica do plasma durante esses experimentos, foi igual a esse nível crítico de pressão de 25 mmHg. Portanto, no ser humano, cuja pressão coloidosmótica do plasma normal é de 28 mmHg, pode-se prever que a pressão capilar pulmonar deverá se elevar do nível normal de 7 mmHg para mais de 28 mmHg para causar edema pulmonar, o que gera um fator de segurança agudo contra o edema pulmonar de 21 mmHg.

Fator de Segurança em Condições Crônicas.

Quando a pressão capilar pulmonar permanece cronicamente elevada (por, pelo menos, 2 semanas), os pulmões ficam ainda mais resistentes contra o edema pulmonar porque os vasos linfáticos se expandem bastante, aumentando sua capacidade de carrear o líquido para fora dos espaços intersticiais, capacidade que pode aumentar por até 10 vezes. Portanto, em pacientes com estenose mitral crônica, pressões capilares pulmonares entre 40 e 45 mmHg foram encontradas sem o desenvolvimento de edema pulmonar letal. Rapidez da Morte em Edema Pulmonar Agudo. Quando a pressão capilar pulmonar se eleva, mesmo que levemente, acima do nível do fator de segurança, edema pulmonar letal pode ocorrer em questão de horas, ou mesmo em períodos de 20 a 30 minutos, se a pressão capilar se elevar entre 25 e 30 mmHg acima do nível do fator de segurança. Assim, na insuficiência cardíaca esquerda, na qual a pressão capilar pulmonar ocasionalmente pode se elevar até 50 mmHg, a morte, em geral, ocorre em menos de 30 minutos após edema pulmonar agudo.

Líquido na Cavidade Pleural Quando os pulmões se expandem e se contraem, durante a respiração normal, eles deslizam para frente e para trás, dentro da cavidade pleural. Para facilitar esse desliza-

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Figura 38-7 Velocidade da perda de líquido para os tecidos

pulmonares quando a pressão atrial esquerda (e a pressão capilar pulmonar) está elevada. (De Guyton AC, Lindsey AW: Effect of ele- vated left atrial pressure and decreased plasma protein concen- tration on the development of pulmonary edema. Circ Res 7:649, 1959.)

mento, fina camada de líquido mucoide existe entre as pleuras parietal e visceral. A Figura 38-8 demonstra a dinâmica da troca de líquidos no espaço pleural. A membrana pleural é membrana serosa, porosa e mesenquimal, da qual transudam, continuamente, pequenas quantidades de líquido intersticial para o espaço pleural. Esses líquidos carreiam proteínas teciduais, dando ao líquido pleural sua aparência mucoide, que é o fator que permite o fácil deslizamento dos pulmões em movimento. A quantidade total de líquido em cada cavidade pleural normalmente é pequena, de somente alguns mililitros. Sempre que essa quantidade de líquido aumenta e começa a fluir para a cavidade pleural, o excesso de líquido é bombeado para fora pelos vasos linfáticos que se abrem diretamente da cavidade pleural para (1) o mediastino, (2) a superfície superior do diafragma e (3) as superfícies laterais da pleura parietal. Portanto, o espaço pleural — o espaço entre as pleuras parietal e visceral — é considerado espaço potencial, porque normalmente é tão estreito que de modo óbvio não é um espaço físico.

“Pressão Negativa" no Líquido Pleural. Força negativa, gerada fora dos pulmões, sempre é necessária para mantê-los expandidos. Essa força é gerada pela pressão negativa no espaço pleural normal. A causa básica dessa pressão negativa é o bombeamento de líquido do espaço pelos vasos linfáticos (que também é base da pressão negativa encontrada na maioria dos espaços teciduais do corpo). Como a tendência normal de colapso dos pulmões é de aproximadamente -4 mmHg, a pressão do líquido pleural deve ser no mínimo de -4 mmHg, para manter os pulmões expandidos. Medidas reais demonstraram que essa pressão em geral é de -7 mmHg, o que 507

Unidade VII Respiração

da pressão coloidosmótica do plasma, permitindo a transudação excessiva de líquidos; e (4) infecção ou qualquer outra causa de inflamação nas superfícies da cavidade pleural, rompendo as membranas capilares e permitindo o rápido acúmulo de proteínas plasmáticas e de líquido na cavidade.

Referências

pleural.

significa alguns milímetros de mercúrio mais negativos do que a pressão de colapso dos pulmões. Assim, a negatividade do líquido pleural mantém os pulmões tracionados contra a pleura parietal da cavidade torácica, exceto por camada extremamente fina de líquido mucoide que atua como lubrificante.

Derrame Pleural — Coleção de Grandes Quantidades de Líquido Livre no Espaço Pleural. O derrame é análogo ao líquido do edema nos tecidos, e pode ser chamado de “edema da cavidade pleural”. As causas do derrame são as mesmas causas do edema em outros tecidos (discutidas no Capítulo 25), incluindo (1) bloqueio da drenagem linfática da cavidade pleural; (2) insuficiência cardíaca, que causa pressões capilares periférica e pulmonar muito altas, levando à excessiva transudação de líquidos para a cavidade pulmonar; (3) diminuição acentuada

508

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Princípios Físicos das Trocas Gasosas; Difusão de Oxigênio e Dióxido de Carbono através da Membrana Respiratória Depois que os alvéolos são ventilados com ar atmosférico, a próxima etapa, no processo respiratório, é a difusão do oxigênio dos alvéolos para o sangue pulmonar e difusão do dióxido de carbono na direção oposta, para fora do sangue. O processo de difusão é simplesmente o movimento aleatório de moléculas em todas as direções, através da membrana respiratória e dos líquidos adjacentes. Entretanto, na fisiologia respiratória, enfoca-se não só o mecanismo básico pelo qual a difusão ocorre, mas também a intensidade em que ocorre; isso é problema bem mais complexo e que requer compreensão mais profunda da física da difusão e da troca gasosa. Física da Difusão Gasosa e das Pressões Parciais dos Gases Base Molecular da Difusão Gasosa Todos os gases envolvidos na fisiologia respiratória são moléculas simples, livres para se moverem entre si, que é o processo denominado “difusão”. Isso é verdadeiro também para os gases dissolvidos nos líquidos e tecidos do corpo. Para que ocorra difusão, é preciso haver fonte de energia que é provida pelo movimento cinético das próprias moléculas. Exceto na temperatura do zero absoluto, todas as moléculas de toda a matéria estão continuamente em movimento. No caso de moléculas livres que não estão fisicamente conectadas a outras, isso significa movimento linear em alta velocidade até que elas colidam em outras moléculas. Então, elas saltam em novas direções e continuam até bater, de novo, em outras moléculas. Dessa forma, as moléculas se movimentam rápida e aleatoriamente entre si.

Difusão Efetiva de Gás em uma Direção — O Efeito do Gradiente de Concentração. Se câmara gasosa ou solução tem concentração elevada de determinado gás, em extremidade da câmara e concentração baixa em outra extremidade, como ilustrado na Figura 39-1, a difusão efetiva do gás ocorrerá da área de alta concentração para a área de baixa concentração. A razão é óbvia: existem muito mais moléculas no lado A da câmara para se difundir em direção ao lado B do que existem na direção oposta. Portanto, as intensidades

de difusão em cada uma das duas direções são proporcionalmente diferentes, como mostrado pelos comprimentos das setas na figura.

Pressões Gasosas em uma Mistura de Gases — “Pressões Parciais" de Gases Individuais A pressão é causada por múltiplos impactos de moléculas em movimento contra uma superfície. Portanto, a pressão do gás nas superfícies das vias respiratórias e dos alvéolos é proporcional à soma das forças de impacto de todas as moléculas daquele gás que atingem a superfície em determinado instante. Isto significa que a

pressão é diretamente proporcional à concentração das moléculas de gás. Na fisiologia respiratória, lidamos com misturas de gases, principalmente de oxigênio, nitrogênio e dióxido de carbono. A intensidade da difusão de cada um desses gases é diretamente proporcional à pressão causada por somente esse gás, que é denominada pressão parcial do gás. O conceito de pressão parcial pode ser assim explicado. Considere o ar com composição aproximada de 79% de nitrogênio e 21% de oxigênio. A pressão total dessa mistura em nível do mar é em média de 760 mmHg. Fica claro, a partir da descrição acima da base molecular da pressão, que cada gás contribui para a pressão total, na proporção direta da sua concentração. Portanto, 79% de 760 mmHg são causados pelo nitrogênio (600 mmHg) e 21% pelo oxigênio (160 mmHg). Assim, a “pressão parcial” do nitrogênio, na mistura, é de 600 mmHg, e a “pressão parcial” do oxigênio é de 160 mmHg; a pressão total é de 760 mmHg, a soma das pressões parciais individuais. As pressões parciais de gases individuais em mistura são designadas pelos símbolos Po2, Pco2, PN2, PHe e assim por diante.

Pressão dos Gases Dissolvidos na Água e nos Tecidos Os gases dissolvidos na água ou nos tecidos corporais também exercem pressão porque as moléculas do gás dissolvido se movem aleatoriamente e têm energia cinética. Ademais, quando o gás dissolvido no líquido encontra superfície, tal como a membrana celular, ele exerce pressão parcial da mesma maneira que o gás na fase gasosa. As pressões parciais de cada gás dissolvido são designadas da mesma maneira que as pressões parciais no estado gasoso, ou seja, Po2, Pco2, PN2, PHe e assim por diante.

Fatores que Determinam a Pressão Parcial de Gás Dissolvido em Líquido. A pressão parcial de gás em solução é

509

UNIDA

CAPÍTULO 39

■■■■■

Unidade VII Respiração Moléculas de gás dissolvido

vido no sangue, o que normalmente é verdadeiro no caso do dióxido de carbono, então a difusão efetiva ocorrerá para a fase gasosa nos alvéolos.

Pressão de Vapor da Água

Figura 39-1 Difusão de oxigênio de extremidade da câmara (A) para a outra (8). A diferença entre os comprimentos das setas representa a difusão efetiva.

determinada não só por sua concentração como também pelo seu coeficiente de solubilidade. Ou seja, alguns tipos de moléculas, especialmente a do dióxido de carbono, são física ou quimicamente atraídas pelas moléculas de água, enquanto outras são repelidas. Quando as moléculas são atraídas, muito mais delas podem ser dissolvidas sem gerar excesso de pressão parcial dentro da solução. Por outro lado, no caso das que são repelidas, a pressão parcial elevada se desenvolverá com menos moléculas dissolvidas. Essas relações são expressas pela seguinte fórmula — a lei de Henry:

_ . . Concentração de gás dissolvido Pressão parcial =----------------- -------------Coeficiente de solubilidade 2

Quando a pressão parcial é expressa em atmosferas (1 atmosfera de pressão é igual a 760 mmHg) e a concentração é expressa em volume de gás dissolvido em cada volume de água, os coeficientes de solubilidade dos importantes gases respiratórios, na temperatura corporal, são os seguintes:

Oxigênio

0,024

Dióxido de carbono

0,57

Monóxido de carbono

0,018

Nitrogênio

0,012

Hélio

0,008

Por esta tabela, é possível ver que o dióxido de carbono é por 20 vezes mais solúvel que o oxigênio. Portanto, a pressão parcial do dióxido de carbono (em determinada concentração) é menos de um vinte avos da exercida pelo oxigênio.

Difusão de Gases entre a Fase Gasosa nos Alvéolos e a Fase Dissolvida no Sangue Pulmonar. A pressão parcial de cada gás na mistura dos gases respiratórios alveolares tende a forçar as moléculas do gás para a solução no sangue dos capilares alveolares. Por outro lado, as moléculas do mesmo gás que já estão dissolvidas no sangue se movem aleatoriamente no líquido do sangue, e algumas dessas moléculas em movimento escapam de volta aos alvéolos. A intensidade em que elas escapam é diretamente proporcional à sua pressão parcial no sangue. Mas em qual direção ocorrerá a difusão efetiva do gás? A resposta é que a difusão efetiva é determinada pela diferença entre as duas pressões parciais. Se a pressão parcial for maior na fase gasosa nos alvéolos, como normalmente é verdadeiro no caso do oxigênio, então mais moléculas se difundirão para o sangue do que na outra direção. Por outro lado, se a pressão parcial do gás for maior no estado dissol

510

Quando ar não umidificado é inspirado para as vias aéreas respiratórias, água imediatamente se evapora das superfícies dessas vias e umidifica o ar. Isso resulta do fato de que as moléculas de água, assim como as diferentes moléculas dos gases dissolvidos, estão continuamente escapando da superfície da água para a fase gasosa. A pressão parcial exercida pelas moléculas de água para escapar da superfície é denominada pressão de vapor da água. À temperatura corporal normal, 37°C, essa pressão de vapor é de 47 mmHg. Portanto, quando a mistura de gases fica totalmente umidi- ficada — ou seja, quando está em “equilíbrio” com a água — a pressão parcial do vapor de água na mistura de gases é de 47 mmHg. Essa pressão parcial, assim como as outras pressões parciais, é denominada PH20. A pressão de vapor da água depende inteiramente da temperatura da água. Quanto maior a temperatura, maior a atividade cinética das moléculas e, portanto, maior a probabilidade de as moléculas de água escaparem da superfície da água para a fase gasosa. Por exemplo, a pressão de vapor da água a 0°C é de 5 mmHg e a 100°C é de 760 mmHg. Mas o valor mais importante a ser lembrado é a pressão de vapor na temperatura corporal, 47 mmHg, esse valor aparecerá em muitas das nossas discussões subsequentes.

Difusão de Gases através dos Líquidos —A Diferença de Pressão Causa a Difusão Efetiva Agora voltaremos ao problema da difusão. A partir da discussão precedente, fica claro que, quando a pressão parcial do gás é maior em área do que em outra, haverá difusão efetiva da área de alta pressão para a área de baixa pressão. Por exemplo, voltando à Figura 39-1, é possível ver prontamente que as moléculas da área de alta pressão, por serem mais numerosas, têm a probabilidade estatisticamente maior de se moverem aleatoriamente para a área de baixa pressão do que as moléculas que tentam ir na direção oposta. Entretanto, algumas moléculas se agitam aleatoriamente da área de baixa pressão para a área de alta pressão. Portanto, a difusão efetiva do gás da área de alta pressão para a área de baixa pressão é igual ao número de moléculas que se move nessa direção menos o número de moléculas que se move na direção oposta; isso é proporcional à diferença da pressão parcial do gás entre as duas áreas, denominada, simplesmente, diferença de pressão que causa difusão. Quantificando a Intensidade Efetiva de Difusão nos Líquidos. Além da diferença de pressão, diversos outros fatores afetam a difusão gasosa em líquido, como (1) a solubilidade do gás no líquido, (2) a área de corte transversal do líquido, (3) a distância pela qual o gás precisa se difundir, (4) o peso molecular do gás, e (5) a temperatura do líquido. No corpo, o último desses fatores, a temperatura, permanece, razoavelmente, constante e, nas condições normais, não precisa ser considerado.

Capítulo 39

Princípios Físicos das Trocas Gasosas; Difusão de Oxigênio e Dióxido de Carbono através da Membrana Respiratória

AP x A x S D oc----- — —» d XAAPM na qual D é a taxa de difusão, AP é a diferença de pressão parcial entre as duas extremidades da via de difusão, A é a área de corte transversal da via de difusão, S é a solubilidade do gás, d é a distância de difusão e PM é o peso molecular do gás. Fica claro, a partir dessa fórmula, que as características do próprio gás determinam dois fatores da fórmula: solubilidade e peso molecular. Juntos, esses dois fatores determinam o coeficiente de difusão do gás, que é proporcional a S/V PM, isto é, as intensidades relativas em que diferentes gases, na mesma pressão parcial, se difundirão são proporcionais a seus coeficientes de difusão. Assumindo que o coeficiente de difusão do oxigênio seja 1, os coeficientes de difusão relativa de diferentes gases, com importância respiratória, nos líquidos corporais são:

Oxigênio

1,0

Dióxido de carbono Monóxido de carbono Nitrogênio Hélio

20,3 0,81 0,53 0,95

Difusão dos Gases através dos Tecidos Os gases de importância respiratória são todos muito solúveis nos lipídios e consequentemente são altamente solúveis nas membranas celulares. Por conseguinte, a principal limitação ao movimento dos gases nos tecidos é a intensidade com que os gases conseguem se difundir pela água tecidual em vez de através das membranas celulares. Portanto, a difusão dos gases pelos tecidos, incluindo a membrana respiratória, é quase igual à difusão dos gases na água, como mostrado antes na lista.

As Composições do Ar Alveolar e do Ar Atmosférico São Diferentes O ar alveolar não tem, de forma alguma, as mesmas concentrações dos gases no ar atmosférico, o que pode ser visto prontamente, comparando-se a composição do ar alveolar, na Tabela 39-1, com a do ar atmosférico. Existem várias razões para essas diferenças. Primeira, o ar alveolar é substituído apenas parcialmente pelo ar atmosférico a cada respiração. Segunda, o oxigênio é constantemente absorvido pelo sangue pulmonar do ar alveolar. Terceira, o dióxido de carbono se difunde constantemente do ar pulmonar para os alvéolos. E quarta, o ar atmosférico seco que entra nas vias respiratórias é umidificado até mesmo, antes de atingir os alvéolos.

Umidificação do Ar nas Vias Respiratórias. A Tabela 39-1 mostra que o ar atmosférico é composto, quase inteiramente, por nitrogênio e oxigênio, não contendo, normalmente, dióxido de carbono e apenas pouco vapor de água. Entretanto, tão logo o ar atmosférico entra nas vias respiratórias, ele é exposto a líquidos que recobrem as superfícies respiratórias. Mesmo antes de o ar entrar nos alvéolos, ele fica (para todos os fins práticos) totalmente umidificado. A pressão parcial do vapor de água, na temperatura corporal normal de 37°C, é de 47 mmHg, que é, portanto, a pressão parcial do vapor de água no ar alveolar. Na medida em que a pressão total nos alvéolos não consegue ultrapassar a pressão atmosférica (760 mmHg, no nível do mar), esse vapor de água simplesmente dilui todos os outros gases no ar inspirado. A Tabela 39-1 também mostra que a umidificação do ar dilui a pressão parcial do oxigênio, no nível do mar, de média de 159 mmHg, no ar atmosférico, para 149 mmHg, no ar umidificado, e dilui a pressão parcial do nitrogênio de 597 para 563 mmHg.

Intensidade com que o Ar Alveolar É Renovado pelo Ar Atmosférico No Capítulo 37, apontamos que a capacidade funcional residual média dos pulmões de pessoa do sexo masculino (o volume de ar remanescente nos pulmões, ao final da expiração normal) mede cerca de 2.300 mililitros.

Tabela 39-1 Pressões Parciais dos Gases Respiratórios Quando Entram e Saem dos Pulmões (no Nível do Mar) Ar Atmosférico* (mmHg)

Ar Umidificado (mmHg)

Ar Alveolar (mmHg)

Ar Expirado (mmHg)

N2

597,0

(78,62%)

563,4

(74,09%)

569,0

(74,9%)

566,0

(74,5%)

o2

159,0

(20,84%)

149,3

(19,67%)

104,0

(13,6%)

120,0

(15,7%)

co2

0,3

(0,04%)

0,3

(0,04%)

40,0

(5,3%)

27,0

(3,6%)

H2O

3,7

(0,50%)

47,0

(6,20%)

47,0

(6,2%)

47,0

(6,2%)

760,0

(100,0%)

(100,0%)

760,0

(100,0%)

TOTAL

760,0

(100,0%)

760,0

*Em dia normal, fresco e claro.

511

UNIDA

Quanto maior a solubilidade do gás, maior o número de moléculas disponíveis para se difundir em determinada diferença de pressão parcial. Quanto maior a área de corte transversal da via de difusão, maior o número total de moléculas que se difundem. Por outro lado, quanto maior a distância necessária para as moléculas se difundirem, mais tempo levará para que elas se difundam por toda a distância. Por fim, quanto maior a velocidade do movimento cinético das moléculas, que é inversamente proporcional à raiz quadrada do peso molecular, maior a difusão do gás. Todos esses fatores podem ser expressos em uma única fórmula:

Unidade VII Respiração

Contudo, apenas 350 mililitros de ar novo chegam aos alvéolos a cada inspiração normal, e essa mesma quantidade de ar alveolar usado é expirada. Portanto, o volume do ar alveolar substituído por ar atmosférico novo a cada respiração é de apenas um sétimo do total, de maneira que são necessárias múltiplas respirações para ocorrer a troca da maior parte do ar alveolar. A Figura 39-2 mostra essa lenta intensidade da renovação do ar alveolar. No primeiro alvéolo da figura, quantidade excessiva de gás está presente nos alvéolos, mas observe que, mesmo ao final de 16 respirações, o excesso de gás ainda não foi totalmente renovado dos alvéolos. A Figura 39-3 demonstra, graficamente a intensidade com que o excesso de gás nos alvéolos é normalmente removido, mostrando que com a ventilação alveolar normal cerca de metade do gás é removida em 17 segundos. Quando a intensidade da ventilação alveolar da pessoa corresponde apenas à metade do normal, a metade do gás é removida em 34 segundos, e quando a ventilação é o dobro da normal, metade é removida em cerca de 8 segundos.

Importância da Substituição Lenta do Ar Alveolar. A lenta substituição do ar alveolar é de particular importância para evitar mudanças repentinas nas concentrações de gases no sangue. Isso torna o mecanismo do

1a respiração

2a respiração 3§ respiração

4a respiração 8a respiração

12a respiração 16a respiração

Figura 39-2 Expiração de

alvéolo, com sucessivas respi-

controle respiratório muito mais estável do que seria de outra forma, e ajuda a evitar aumentos e quedas excessivos da oxigenação tecidual, da concentração tecidual de dióxido de carbono, e do pH tecidual, quando a respiração é interrompida temporariamente.

Concentração de Oxigênio e Pressão Parcial nos Alvéolos O oxigênio é continuamente absorvido dos alvéolos pelo sangue pulmonar e novo oxigênio é, também, de forma contínua, respirado pelos alvéolos, vindo da atmosfera. Quanto mais rápido o oxigênio for absorvido, menor sua concentração nos alvéolos; por outro lado, quanto mais rápido o oxigênio é respirado pelos alvéolos, vindo da atmosfera, maior fica a sua concentração. Portanto, a concentração de oxigênio nos alvéolos e também sua pressão parcial são controladas (1) pela intensidade de absorção de oxigênio pelo sangue e (2) pela intensidade de entrada de novo oxigênio nos pulmões pelo processo ventilatório. A Figura 39-4 mostra o efeito tanto da ventilação alveolar quanto da intensidade de absorção de oxigênio no sangue sobre a pressão parcial alveolar do oxigênio (Po2). Uma das curvas representa a absorção de oxigênio na intensidade de 250 mL/min, e a outra curva representa a intensidade de 1.000 mL/min. Na intensidade ventila- tória normal de 4,2 L/min e com consumo de oxigênio de 250 mL/min, o ponto operacional normal, na Figura 39-4, é o ponto A. A figura mostra ainda que quando 1.0 mililitros de oxigênio estão sendo absorvidos por minuto, como ocorre durante o exercício moderado, a intensidade de ventilação alveolar precisa aumentar por quatro vezes para manter a Po2 alveolar no valor normal de 104 mmHg. Outro efeito mostrado na Figura 39-4 é que aumento extremamente acentuado na ventilação alveolar nunca consegue aumentar a Po2 alveolar acima de 149 mmHg, desde que a pessoa esteja respirando ar atmosférico normal no nível da pressão do mar, pois trata-se da Po2 máxima no ar umidificado com essa pressão. Se a pessoa

gás rações.

Figura 39-4 Efeito da ventilação alveolar na Po2 alveolar, em véolos. 512

duas intensidades de absorção de oxigênio dos alvéolos — 250 mL/min e 1.000 mL/min. O ponto A é o ponto operacional normal.

Princípios Físicos das Trocas Gasosas; Difusão de Oxigênio e Dióxido de Carbono através da Membrana Respiratória

Capítulo 39

Concentração e Pressão Parcial de COz nos Alvéolos O dióxido de carbono é continuamente formado no corpo e então transportado no sangue para os alvéolos, sendo de modo contínuo removido dos alvéolos pela ventilação. A Figura 39-5 mostra os efeitos na pressão parcial alveolar de dióxido de carbono (Pco2), tanto da ventilação alveolar quanto das duas intensidades de excreção de dióxido de carbono, 200 e 800 mL/min. Uma curva representa a intensidade normal de excreção de dióxido de carbono de 200 mL/min. Na intensidade normal de ventilação alveolar de 4,2 L/min, o ponto operacional da Pco2 alveolar é o ponto A na Figura 39-5 (L e., 40 mmHg). Dois outros fatos também ficam evidentes na Figura 395: primeiro, a Pco2 alveolar aumenta diretamente na proporção da excreção de dióxido de carbono, como representado pelo aumento por quatro vezes da curva (quando 800 mililitros de C02 são excretados por minuto). Em segundo lugar, a Pco2 alveolar diminui na proporção inversa da ventilação alveolar. Portanto, as concentrações e as pressões parciais, tanto do oxigênio quanto do dióxido de carbono, nos alvéolos são determinadas pelas intensidades de absorção ou excreção dos dois gases e pelo valor da ventilação alveolar.

Ar Expirado É a Combinação de Ar do Espaço Morto e do Ar Alveolar A composição geral do ar expirado é determinada (1) pela quantidade de ar expirado do espaço morto e (2) pela quantidade de ar alveolar. A Figura 39-6 mostra as variações progressivas das pressões parciais de oxigênio e dióxido de carbono, no ar expirado, durante o curso da respiração. A primeira porção desse ar, o ar do espaço morto nas vias res

0

5

10

15

20

25

30

35

piratórias é geralmente ar umidificado, como mostrado na Tabela 39-1. Então, progressivamente mais e mais ar alveolar se mistura com o ar do espaço morto, até que todo o ar do espaço morto tenha sido por fim eliminado e nada além de ar alveolar seja expirado ao final da expiração. Portanto, o método para coletar ar alveolar para estudo é simplesmente coletar amostra da última porção do ar expirado, depois que a expiração forçada tiver removido todo o ar do espaço morto. O ar expirado normal, contendo tanto ar do espaço morto quanto ar alveolar, tem concentrações gasosas e pressões parciais como ilustradas na Tabela 39-1 (i. e., concentrações entre as do ar alveolar e as do ar atmosférico umidificado).

Difusão de Gases através da Membrana Respiratória Unidade Respiratória. A Figura 39-7 mostra a unidade respiratória (também denominada “lóbulo respiratório”), composta do bronquíolo respiratório, duetos alveolares, átrios e alvéolos. Existem cerca de 300 milhões de alvéolos nos dois pulmões, e cada alvéolo tem diâmetro médio em torno de 0,2 milímetro. As paredes alveolares são extremamente finas e, entre os alvéolos, existe malha quase sólida de capilares interconectados, mostrados na Figura 39-8. Na verdade, devido à extensão do plexo capilar, o fluxo de sangue na parede alveolar é descrito como “lâmina” de fluxo sanguíneo. Assim, é óbvio que os gases alveolares estão bastante próximos do sangue dos capilares pulmonares. Ademais, a troca gasosa entre o ar alveo-lar e o sangue pulmonar se dá através das membranas de todas as porções terminais dos pulmões, e não apenas nos próprios alvéolos. Todas essas membranas são conhecidas coletivamente como a membrana respiratória, também denominada membrana pulmonar.

Membrana Respiratória. A Figura 39-9 mostra a ultraestrutura da membrana respiratória, desenhada em

40

Ventilação alveolar (L/min) Figura 39-5 Efeito da ventilação na Pco2 alveolar em duas

intensidades de excreção de dióxido de carbono do sangue — 800 mL/ min e 200 mL/min. O ponto A é o ponto operacional normal.

Figura 39-6 Pressões parciais de oxigênio e dióxido de carbono, nas diversas porções do ar expirado normal.

513

UNIDA

respirar gases que contenham pressões parciais de oxigênio acima de 149 mmHg, a Po9 alveolar pode se aproximar dessas pressões mais altas com intensidades elevadas de ventilação.

Unidade VII Respiração

Bronquíolo terminal

Músculo liso

Bronquíolo respiratório

Dueto alveolar

Fibra s elásticas

Sacos alveolares

Figura 39-7 Unidade respiratória.

corte transversal à esquerda e hemácia à direita. A figura mostra, ainda, a difusão de oxigênio dos alvéolos para a hemácia e a difusão de dióxido de carbono na direção oposta. Observe as diferentes camadas da membrana respiratória: 1. Camada de líquido revestindo o alvéolo e contendo surfactante, que reduz a tensão superficial do líquido alveolar. 2. Epitélio alveolar, composto por células epiteliais finas. 3. Membrana basal epitelial. 4. Espaço intersticial delgado entre o epitélio alveolar e a membrana capilar. 5. Membrana basal capilar que, em muitos locais, se funde com a membrana basal do epitélio alveolar. 6. Membrana endotelial capilar. A despeito do grande número de camadas, a espessura total da membrana respiratória em algumas áreas é tão pequena quanto 0,2 micrômetro e, em média, tem 0,6 micrômetro, exceto onde ocorrem núcleos celulares. A partir de estudos histológicos, estima-se que a área superficial total da membrana respiratória seja aproximadamente de 70 metros quadrados no adulto normal do sexo masculino, o que equivale à área de um cômodo de 7,6 por 9 metros. A quantidade total de sangue nos capilares dos pulmões a qualquer momento é de 60 a 140 milímetros. Agora imagine essa pequena quantidade de sangue espalhada sobre toda a superfície de um cômodo de 7,6 por 9 metros, e fica fácil entender a rapidez da troca respiratória do oxigênio e do dióxido de carbono.

514

Figura 39-84, Visão da superfície dos capilares na parede alveolar. B, Visão de corte transversal das paredes alveolares e seu suprimento vascular. (A, De Maloney JE, Castle BL: Pressure-diameter relations of capillaries and small blood vessels in frog lung. Respir Physiol 7:150,1969. Reproduzida com permissão deASP Biological and Medicai Press, North-Holland Division.)

O diâmetro médio dos capilares pulmonares é de apenas 5 micrômetros, o que significa que as hemácias precisam se espremer ao passar por eles. A membrana das hemácias em geral toca a parede capilar, de maneira que não é preciso que o oxigênio e o dióxido de carbono atravessem quantidades significativas de plasma enquanto se difundem entre o alvéolo e a hemácia, o que também aumenta a rapidez da difusão.

Fatores que Afetam a Intensidade da Difusão Gasosa através da Membrana Respiratória Voltando à discussão anterior da difusão de gases na água, é possível aplicarmos os mesmos princípios e fórmulas matemáticas à difusão dos gases, através da membrana respiratória. Assim, os fatores que determinam a rapidez com que um gás atravessará a membrana são (1) a espessura da membrana, (2) a área superficial da membrana, (3) o coeficiente de difusão do gás na substância da mem-

Capítulo 39 Princípios Físicos das Trocas Gasosas; Difusão de Oxigênio e Dióxido de Carbono através da Membrana Respiratória

A

Camada de líquido e surfactante

Endotélio capilar Espaço intersticial Membrana basal capilar

Figura 39-9 Ultraestrutura da membrana respiratória alveolar, mostrada em corte transversal.

brana e (4) a diferença de pressão parcial do gás entre os dois lados da membrana. A espessura da membrana respiratória ocasionalmente aumenta — por exemplo, em decorrência de líquido de edema no espaço intersticial da membrana, e nos alvéolos — de maneira que os gases respiratórios precisam então se difundir não só através da membrana mas também através desse líquido. Além disso, algumas doenças pulmonares causam fibrose dos pulmões, o que pode aumentar a espessura de algumas porções da membrana respiratória. Na medida em que a difusão através da membrana é inversamente proporcional à espessura da membrana, qualquer fator que aumente a espessura por mais de duas a três vezes da normal pode interferir, significativamente, com a troca respiratória normal de gases. A área da superfície da membrana respiratória pode ser bastante reduzida em decorrência de diversas condições. Por exemplo, a remoção total de um pulmão diminui a área da superfície total à metade do normal. Além disso, no enfisema, muitos dos alvéolos coalescem, com dissolução de muitas paredes alveolares; portanto, as novas câmaras alveolares são muito maiores do que os alvéolos originais, mas a área da superfície total da membrana respiratória em geral diminui por até cinco vezes devido à perda das paredes alveolares. Quando a área da superfície total diminui até cerca de um terço a um

U N

Epitélio alveolar

Membrana basal epitelial

quarto da normal, a troca gasosa através da membrana fica significativamente comprometida, até mesmo sob condições de repouso, e durante esportes de competição e outros exercícios vigorosos, até mesmo ligeira redução da área da superfície dos pulmões pode representar sério comprometimento da troca respiratória dos gases. O coeficiente de difusão da transferência de cada gás, através da membrana respiratória, depende da solubi- lidade do gás na membrana e, inversamente, da raiz quadrada do peso molecular do gás. A difusão pela membrana respiratória é quase exatamente a mesma da água, por razões já explicadas. Portanto, em determinada diferença de pressão, o dióxido de carbono se difunde por cerca de 20 vezes mais rápido que o oxigênio. O oxigênio se difunde cerca de duas vezes mais rápido que o nitrogênio. A diferença de pressão através da membrana respiratória é a diferença entre a pressão parcial do gás nos alvéolos e a pressão parcial do gás no sangue dos capilares pulmonares. A pressão parcial representa medida do número total de moléculas de determinado gás que atinge determinada área da superfície alveolar da membrana em determinado momento, e a pressão do gás no sangue representa o número de moléculas que tenta escapar do sangue na direção oposta. Portanto, a diferença entre essas duas pressões é medida da tendência efetiva das moléculas do gás em se moverem através da membrana. Quando a pressão parcial do gás nos alvéolos é maior do que a pressão do gás no sangue, como é o caso do oxigênio, ocorre difusão efetiva dos alvéolos para o sangue; quando a pressão do gás no sangue é maior do que a pressão parcial nos alvéolos, como é o caso do dióxido de carbono, ocorre difusão efetiva do sangue para os alvéolos.

Capacidade de Difusão da Membrana Respiratória A capacidade da membrana respiratória de trocar um gás entre os alvéolos e o sangue pulmonar é expressa em termos quantitativos pela capacidade de difusão da membrana respiratória, que é definida como o volume de gás que se difundirá através da membrana a cada minuto, para a diferença de pressão parcial de 1 mmHg. Todos os fatores discutidos anteriormente, que afetam a difusão através da membrana respiratória, podem afetar essa capacidade de difusão.

Capacidade Aumentada de Difusão do Oxigênio. No homem jovem mediano, a capacidade de difusão do oxigênio sob condições de repouso é em média de 21 mL/min/mmHg. O que isso significa em termos funcionais? A diferença de pressão média do oxigênio, através da membrana respiratória, durante respiração tranquila e normal, é cerca de 11 mmHg. Multiplicando-se essa pressão pela capacidade de difusão (11 X 21), temos total de cerca de 230 mililitros de difusão do oxigênio, através da membrana respiratória, a cada minuto; isto é igual à intensidade de utilização de oxigênio do corpo em repouso.

515

Unidade VII Respiração

Aumento na Capacidade de Difusão de Oxigênio durante o Exercício. Durante exercício vigoroso ou em outras condições que aumentem muito o fluxo de sangue pulmonar e a ventilação alveolar, a capacidade de difusão do oxigênio aumenta no homem jovem até o máximo em torno de 65 mL/min/mmHg, que é o triplo da capacidade de difusão sob condições de repouso. Esse aumento é causado por diversos fatores, como (1) abertura de muitos capilares pulmonares, até então adormecidos, ou dilatação extra dos capilares já abertos, aumentando assim a área da superfície do sangue para o qual o oxigênio pode se difundir; e (2) melhor equiparação entre a ventilação dos alvéolos e a perfusão dos capilares alveolares com sangue, denominada proporção ventilação-perfusão, que será explicada, em mais detalhes adiante neste capítulo. Portanto, durante o exercício, a oxigenação do sangue aumenta, não só pela maior ventilação alveolar como também pela maior capacidade difusora da membrana respiratória, para transportar oxigênio para o sangue.

Capacidade de Difusão do Dióxido de Carbono. A capacidade de difusão do dióxido de carbono nunca foi medida por causa das seguintes dificuldades técnicas: o dióxido de carbono se difunde através da membrana respiratória tão rapidamente que a Pco2 média no sangue pulmonar não difere muito da Pco2 nos alvéolos — diferença média inferior a 1 mmHg — e com as técnicas disponíveis essa diferença é muito pequena para ser medida. Contudo, medidas da difusão de outros gases mostram que a capacidade de difusão varia diretamente com o coeficiente de difusão de determinado gás. Na medida em que o coeficiente de difusão do dióxido de carbono é pouco mais do que 20 vezes a do oxigênio, seria esperada capacidade de difusão do dióxido de carbono, sob condições de repouso, entre 400 e 450 mL/min/mmHg, e, durante o exercício, entre 1.200 e 1.300 mL/min/mmHg. A Figura 39-10 compara as capacidades de difusão, medidas ou calculadas, do monóxido de carbono, do oxigênio e do dióxido de carbono, em repouso e durante o exercício, mostrando a extrema capacidade de difusão do dióxido de carbono e o efeito do exercício na capacidade de difusão de cada um desses gases. Medida da Capacidade de Difusão — O Método do Dióxido de Carbono. A capacidade de difusão do oxigênio pode ser calculada a partir de medidas (1) da Po2 alveolar, (2) da Po2, no sangue capilar pulmonar e (3) da intensidade de captação do oxigênio pelo sangue. Entretanto, medir a Po2 no sangue capilar pulmonar é tão difícil e tão impreciso que não é prático medir a capacidade de difusão do oxigênio por procedimento direto, exceto em bases experimentais. Para concretizar as dificuldades encontradas no medir-se diretamente a capacidade de difusão do oxigênio, os fisiolo- gistas geralmente medem a capacidade de difusão do monóxido de carbono e então calculam a capacidade de difusão do oxigênio a partir daí. O princípio do método do monóxido de carbono é o seguinte: pequena quantidade de monóxido de carbono é respirada pelos alvéolos e a pressão parcial do

516

Figura 39-10 Capacidades de difusão do monóxido de carbono, do oxigênio e do dióxido de carbono, nos pulmões normais, sob condições de repouso e durante o exercício.

monóxido de carbono é medida em amostras apropriadas de ar alveolar. A pressão do monóxido de carbono no sangue é essencialmente zero porque a hemoglobina se combina com esse gás tão rapidamente que sua pressão nunca tem tempo de se estabelecer. Portanto, a diferença de pressão do monóxido de carbono pela membrana respiratória é igual à sua pressão parcial na amostra de ar alveolar. Então, ao medir-se o volume de monóxido de carbono absorvido durante breve período e dividindo-se esse valor pela pressão parcial do monóxido de carbono alveolar, é possível determinar precisamente a capacidade de difusão do monóxido de carbono. Para converter a capacidade de difusão do monóxido de carbono à capacidade de difusão do oxigênio, o valor é multiplicado pelo fator de 1,23 porque o coeficiente de difusão do oxigênio é 1,23 vez a do monóxido de carbono. Assim, a capacidade média de difusão do monóxido de carbono, no homem jovem em repouso, é de 17 mL/min/mmHg, e a capacidade de difusão do oxigênio é 1,23 vez isto, ou seja, 21 mL/min/mmHg.

Efeito da Proporção Ventilação-Perfusão na Concentração de Gás Alveolar Na parte inicial deste capítulo, aprendemos que dois fatores determinam a Po2 e a Pco2 nos alvéolos: (1) a intensidade da ventilação alveolar e (2) a intensidade da transferência de oxigênio e dióxido de carbono, através da membrana respiratória. Nas discussões anteriores, nos levaram a assumir que todos os alvéolos são ventilados igualmente e que o fluxo de sangue dos capilares alveolares é o mesmo em cada alvéolo. Entretanto, mesmo nas condições normais, até certo ponto e especialmente em muitas doenças pulmona-

Capítulo 39

Princípios Físicos das Trocas Gasosas; Difusão de Oxigênio e Dióxido de Carbono através da Membrana Respiratória

UNIDA

res, algumas áreas dos pulmões são bem ventiladas, mas não recebem quase nenhum fluxo sanguíneo, enquanto outras áreas contam com excelente fluxo sanguíneo, mas pouca ou nenhuma ventilação. Em qualquer uma dessas condições, a troca gasosa através da membrana respiratória fica seriamente comprometida, e a pessoa pode sofrer angústia respiratória grave, a despeito tanto de ventilação total e um fluxo sanguíneo pulmonar total normais, mas com a ventilação e o fluxo sanguíneo indo para diferentes partes dos pulmões. Portanto, conceito altamente quantitativo foi desenvolvido para nos ajudar a entender a troca respiratória quando não existe balanceamento entre a ventilação alveolar e o fluxo sanguíneo alveolar. Esse conceito é denominado proporção

ventilação-perfusão. Em termos quantitativos, a proporção ventilação-perfusão é expressa como VA/Q. Quando a VA (ventilação alveolar) é normal, em determinado alvéolo, e Q (fluxo sanguíneo) também está normal, no mesmo alvéolo, diz-se que a proporção ventilação/perfusão (VA/Q) está normal. Quando a ventilação (VA) é zero, porém ainda existindo perfusão (Q) do alvéolo, a V A/Q é zero. Ou, no outro extremo, quando existe ventilação adequada (VA), mas perfusão zero (Q), a proporção V/Q} é infinita. Na proporção zero ou infinita, não ocorre troca gasosa através da membrana respiratória do alvéolo afetado, o que explica a importância desse conceito. Portanto, explicaremos as consequências respiratórias desses dois extremos.

Pressões Parciais Alveolares do Oxigênio e do Dióxido de Carbono Quando VA/Q É Igual a Zero. Quando V^/Q é igual a zero — ou seja, sem qualquer ventilação alveolar — o ar nos alvéolos entra em equilíbrio com o oxigênio e o dióxido de carbono no sangue porque esses gases se difundem entre o sangue e o ar alveolar. À medida que o sangue que circula nos capilares é sangue venoso que retorna aos pulmões, proveniente da circulação sistêmica, é com os gases nesse sangue que os gases alveolares entram em equilíbrio. No Capítulo 40, aprenderemos que o sangue venoso normal (v) tem Po2 de 40 mmHg e Pco2 de 45 mmHg. Portanto, existem também pressões parciais normais desses dois gases nos alvéolos que contam com fluxo sanguíneo, mas nenhuma ventilação.

Pressões Parciais Alveolares do Oxigênio e do Dióxido de Carbono Quando VA/Q É Igual a Infinito.

O efeito, nas pressões parciais gasosas alveolares, quando VA/Q é igual a infinito, é totalmente diferente do efeito quando Vv/Q é igual a zero porque agora não ocorre fluxo sanguíneo capilar para transportar oxigênio para fora e trazer dióxido de carbono para os alvéolos. Portanto, em vez de os gases alveolares entrarem em equilíbrio com o sangue venoso, o ar alveolar fica quase igual ao ar inspirado umidificado. Ou seja, o ar inspirado não perde oxigênio para o sangue e não ganha dióxido de carbono do sangue. E, na medida em que o ar umidificado e inspirado normal tem Po., de 149 mmHg e Pco2 de 0 mmHg, essas serão as pressões parciais desses dois gases no alvéolo.

Troca Gasosa e Pressões Parciais Alveolares Quando Va/Q É Normal. Quando existe tanto ventilação alveolar normal quanto fluxo sanguíneo na capilaridade alveolar normal (perfusão alveolar normal), a troca de oxigênio e dióxido de carbono através da membrana respiratória é quase ideal, e a Po2 alveolar fica normalmente no nível de 104 mmHg,

Po (mmHg) 2

Figura 39-11 Diagrama de VA/Q, Po2-Pco2 normal.

que se situa entre o valor do ar inspirado (149 mmHg) e o do sangue venoso (40 mmHg). Da mesma maneira, a Pco.2 alveolar fica entre os dois extremos; normalmente é de 40 mmHg, em contraste com 45 mmHg no sangue venoso, e 0 mmHg no ar inspirado. Assim, sob condições normais, a Po2 do ar alveolar é de 104 mmHg em média, e a Pco2 de 40 mmHg em média. ••

Diagrama de VA/Q Po -Pco 2

2

Os conceitos apresentados nas seções anteriores podem ser ilustrados, graficamente, conforme mostrado na Figura 39-11, denominada diagrama VA/Q, Po2-Pco2. A curva no diagrama representa todas as combinações possíveis de Po2 e Pco2 entre os limites de VA/Q iguais a zero e a infinito, quando as pressões gasosas no sangue venoso estão normais e a pessoa está respirando ar à pressão do nível do mar. Neste ponto, a Po2 é igual a 40 mmHg e a Pco2 é igual a 45 mmHg, que são os valores no sangue venoso normal. Na outra ponta da curva, quando VA/Q é igual a infinito, o ponto I representa o ar inspirado, mostrando que a Po2 é 149 mmHg, enquanto a Pco2 é zero. Também marcado na curva, vemos o ponto que representa o ar alveolar normal quando V^/Q está normal. Nesse ponto, a Po2 é 104 mmHg e a Pco2 é 40 mmHg.

Conceito de "Derivação Fisiológica" (Quando VA/Q Está Abaixo do Normal) Sempre que VA/Q estiver abaixo do normal, ocorre ventilação inadequada para prover o oxigênio necessário para oxigenar completamente o sangue que flui pelos capilares alveolares. Portanto, determinada fração do sangue venoso que passa pelos capilares pulmonares não é oxigenada. Essa fração é denominada sangue derivado. Além disso, alguma quantidade de sangue adicional flui pelos vasos brônquicos, em vez de pelos capilares alveolares, normalmente cerca de 2% do débito cardíaco; esse sangue é também sangue derivado, não oxigenado. O montante quantitativo total de sangue derivado por minuto é denominado derivação fisiológica. Essa derivação fisiológica é medida em laboratórios clínicos de função pulmonar analisando-se a concentração de oxigênio no sangue venoso e no sangue arterial misturados, em conjunto com a medida simultânea do débito cardíaco. A partir desses valores, a derivação fisiológica pode ser calculada pela seguinte equação:

517

Unidade VII Respiração

QPS _ Cio -Cac>z QT ~ c'o2- Cv0z ' 2

onde QPS é o sangue da derivação fisiológica por minuto, Q T é o débito cardíaco por minuto, Cin é a concentração de oxigênio no sangue arterial, se existir proporção ventilaçãoperfusão “ideal”, Ca é a concentração de oxigênio no san_ '■ ■ '2

gue arterial, e Cv0 é a concentração medida de oxigênio no sangue venoso misio. Quanto maior a derivação fisiológica, maior a quantidade de sangue que não consegue ser oxigenada, enquanto atravessa os pulmões.

Conceito do "Espaço Morto Fisiológico" (Quando VA/Q Estiver Acima do Normal) Quando a ventilação de alguns alvéolos for grande, mas o fluxo de sangue alveolar for baixo, existe muito mais oxigênio disponível nos alvéolos do que pode ser transportado para fora dos alvéolos pelo sangue circulante. Assim, diz-se que a ventilação desses alvéolos é desperdiçada. A ventilação das áreas de espaço morto anatômico das vias respiratórias também é desperdiçada. A soma desses dois tipos de ventilação desperdiçada é denominada espaço morto fisiológico. Ele é medido nos laboratórios clínicos de função pulmonar, obtendo-se medidas apropriadas dos gases sanguíneos e respiratórios e empregando-se a seguinte equação, denominada equação de Bohr: Vpfis _ PaCQ2 ~ P^COz

Vi " PaCOz *

onde Vbfis é o espaço morto fisiológico, VT é o volume corrente, Paco é a pressão parcial do dióxido de carbono, no sangue arterial, e Pé co é a pressão parcial média do dióxido de carbono, em todo o ar expirado. Quando o espaço morto fisiológico é extenso, grande parte do trabalho da ventilação é esforço desperdiçado porque muito do ar ventilado nunca chega ao sangue.

Anormalidades da Proporção Ventilação-Perfusão Va/Q Anormal nas Partes Superior e Interior do Pulmão Normal. Na pessoa normal, em posição ereta, tanto o fluxo sanguíneo da capilaridade pulmonar quanto a ventilação alveolar são consideravelmente menores na parte superior do pulmão do que na parte inferior; entretanto, o fluxo de sangue é bem menor do que a ventilação. Portanto, na parte superior do pulmão, V /Q é até 2,5 vezes maior do que o valor ideal, o que causa grau moderado de espaço morto fisiológico nessa área do pulmão. No outro extremo, na parte inferior do pulmão, existe pouco menos de ventilação com relação ao fluxo sanguíneo, e Va/Q é 0,6 vez menor do que o valor ideal. Nessa área, pequena fração do sangue não consegue ser normalmente oxigenada, o que representa

derivação fisiológica. Em ambos os extremos as desigualdades da ventilação e da perfusão diminuem por pouco a efetividade dos pulmões

518

nas trocas de oxigênio e dióxido de carbono. Entretanto, durante o exercício o fluxo sanguíneo para a parte superior do pulmão aumenta de forma acentuada, de modo que ocorre bem menos espaço morto fisiológico, e a efetividade da troca gasosa então se aproxima da ideal. Va/Q Anormal na Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. A maioria das pessoas que fumam durante muitos anos desenvolve graus variados de obstrução brônquica; em grande parte dessas pessoas, essa condição acaba ficando tão grave que desenvolvem sério aprisionamento de ar alveolar e, consequentemente, enfisema. O enfisema, por sua vez, faz com que muitas das paredes alveolares sejam destruídas. Assim, duas anormalidades ocorrem nos fumantes, causando VA/Q anormal. Primeira, na medida em que muitos dos pequenos bronquíolos são obstruídos, os alvéolos, além das obstruções, não são ventilados, causando V /Q que se aproxima de zero. Segunda, nas áreas do pulmão onde as paredes alveolares foram destruídas, mas ainda resta ventilação alveolar, grande parte da ventilação é desperdiçada por causa do fluxo sanguíneo inadequado para transportar os gases sanguíneos. Assim, na doença pulmonar obstrutiva crônica, algumas áreas do pulmão exibem derivação fisiológica séria, e outras áreas exibem espaço morto fisiológico sério. Ambas essas condições diminuem imensamente a efetividade dos pulmões como órgãos trocadores de gases, às vezes reduzindo sua efetividade para até um décimo da normal. Na verdade, trata-se da causa mais prevalente de incapacidade pulmonar hoje em dia.

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Transporte de Oxigênio e Dióxido de Carbono no Sangue e nos Líquidos Teciduais Quando o oxigênio se difunde dos alvéolos para o sangue pulmonar, ele é transportado para os capilares dos tecidos periféricos, quase totalmente em combinação com a hemoglobina. A presença de hemoglobina nas hemácias permite que o sangue transporte 30 a 100 vezes mais oxigênio do que seria transportado na forma de oxigênio dissolvido na água do sangue. Nas células dos tecidos corporais, o oxigênio reage com diversos nutrientes, formando grande quantidade de dióxido de carbono. Esse dióxido de carbono penetra nos capilares dos tecidos e é transportado de volta aos pulmões. O dióxido de carbono, assim como o oxigênio, também se combina com substâncias químicas no sangue, que aumentam o transporte do dióxido de carbono por 15 a 20 vezes. A finalidade deste capítulo é apresentar, tanto qualitativa, como quantitativamente, os princípios físicos e químicos do transporte de oxigênio e do dióxido de carbono no sangue e nos líquidos dos tecidos.

Transporte de Oxigênio dos Pulmões para os Tecidos Corporais No Capítulo 39, apontamos que os gases podem se mover de um ponto para outro por difusão e que a causa desse movimento sempre é uma diferença de pressão parcial do primeiro ponto para o outro. Assim, o oxigênio se difunde dos alvéolos para o sangue dos capilares pulmonares porque a pressão parcial do oxigênio (Po.2) nos alvéolos é maior do que a Po2 no sangue capilar pulmonar. Nos outros tecidos do corpo, a Po.2 maior no sangue capilar do que nos tecidos faz com que o oxigênio se difunda para as células adjacentes. Por outro lado, quando o oxigênio é metabolizado pelas células formando dióxido de carbono, a pressão intracelular do dióxido de carbono (Pco2) aumenta para valor elevado, o que faz com que o dióxido de carbono se difunda para os capilares teciduais. Depois que o san

gue flui para os pulmões, o dióxido de carbono se difunde para fora do sangue até os alvéolos porque a Pco2, no sangue capilar pulmonar, é maior do que nos alvéolos. Assim, o transporte de oxigênio e dióxido de carbono pelo sangue depende tanto da difusão quanto do fluxo de sangue. Consideraremos agora quantitativamente os fatores responsáveis por esses efeitos.

Difusão do Oxigênio dos Alvéolos para o Sangue Capilar Pulmonar A parte superior da Figura 40-1 mostra alvéolo pulmonar adjacente a capilar pulmonar, demonstrando a difusão de moléculas de oxigênio entre o ar alveolar e o sangue pulmonar. A Po2 do oxigênio gasoso no alvéolo é em média, de 104 mmHg, enquanto a Po9 do sangue venoso que entra nos capilares pulmonares, em sua porção arterial, é em torno de apenas 40 mmHg porque grande quantidade de oxigênio foi removida desse sangue enquanto ele passava através dos tecidos periféricos. Portanto, a diferença de pressão inicial que faz com que o oxigênio se difunda para os capilares pulmonares é 104 - 40, ou 64 mmHg. No gráfico, na parte inferior da figura, a curva mostra o rápido aumento da Po2 sanguínea, enquanto o sangue passa pelos capilares; a Po2 do sangue aumenta até o nível da Po2do ar alveolar, quando o sangue já percorreu um terço de seu percurso pelos capilares, passando a ser quase 104 mmHg.

Captação de Oxigênio pelo Sangue Pulmonar durante o Exercício. Durante o exercício intenso, o corpo da pessoa pode precisar de até 20 vezes mais da quantidade normal de oxigênio. Além disso, devido ao maior débito cardíaco durante o exercício, o tempo que o sangue permanece nos capilares pulmonares pode ser reduzido a menos da metade do normal. Contudo, devido ao grande fator de segurança da difusão de oxigênio através da membrana pulmonar, o sangue ainda fica quase saturado com oxigênio quando deixa os capilares pulmonares, o que pode ser explicado da seguinte forma. Primeiro, apontamos no Capítulo 39 que a capacidade de difusão do oxigênio praticamente triplica durante o exercício, o que resulta basicamente do aumento da área

519

UNIDA

CAPÍTULO 40

Unidade VII Respiração P02 alveolar = 104 mmHg Uh

_______II —^ ----------N Pulmonar T Ca Po2 = 40 )ilar Po2 = 104 mmHg 1 mmHç Terminal Arterial Terminal Venoso ____

Figura 40-1 Captação de oxigênio pelo sangue capilar pulmonar. (A curva nesta figura foi elaborada a partir de dados em Milhorn HT Jr, Pulley PE Jr: A theoretical study of pulmonary capillary gas exchange and venous admixture. Biophs J 8:337,1968.)

Po2 do alvéolo = 104 mmHg

Misturado com

Figura 40-2 Mudanças da Po2 do sangue capilar pulmonar, do sangue arterial sistêmico e do sangue capilar sistêmico, demonstrando o efeito da "mistura venosa”.

Difusão de Oxigênio dos Capilares Pulmonares para o Líquido Tecidual da superfície dos capilares que participam da difusão e também de proporção ventilação-perfusão mais próxima da ideal na parte superior dos pulmões. Em segundo lugar, observe na curva da Figura 40-1, que, sob condições de não exercício, o sangue fica quase saturado com oxigênio quando já percorreu cerca de um terço do capilar pulmonar, e pouco oxigênio adicional entra no sangue durante os últimos dois terços de seu percurso. Ou seja, o sangue normalmente permanece nos capilares pulmonares cerca de três vezes mais tempo que o necessário para causar a oxigenação total. Portanto, durante o exercício, mesmo com tempo de exposição menor nos capilares, o sangue, ainda assim, fica totalmente oxigenado, ou quase isto.

Transporte de Oxigênio no Sangue Arterial Cerca de 98% do sangue que entra no átrio esquerdo, proveniente dos pulmões, acabou de passar pelos capilares alveolares e foi oxigenado até Po2 em torno de 104 mmHg. Outros 2% do sangue vêm da aorta, pela circulação brônquica que supre basicamente os tecidos profundos dos pulmões e não é exposta ao ar pulmonar. Esse fluxo de sangue é denominado “fluxo da derivação”, significando que o sangue é desviado para fora das áreas de trocas gasosas. Ao deixar os pulmões, a Po2 do sangue da derivação fica em torno da Po2 do sangue venoso sistêmico normal, aproximadamente, 40 mmHg. Quando esse sangue se combina nas veias pulmonares, com o sangue oxigenado dos capilares alveolares, essa chamada mistura venosa de sangue faz com que a Po2 do sangue que chega ao coração esquerdo e é bombeado para a aorta diminua para cerca de 95 mmHg. Essas variações da Po2 do sangue em diferentes pontos do sistema circulatório são mostradas na Figura 40-2.

520

Quando o sangue arterial chega aos tecidos periféricos, sua Po, nos capilares ainda é 95 mmHg. Contudo, como mostrado na Figura 40-3, a Po; no líquido intersti- ciai que banha as células teciduais é em média de apenas 40 mmHg. Assim, existe enorme diferença da pressão inicial que faz com que o oxigênio se difunda rapidamente do sangue capilar para os tecidos — tão rapidamente que a Po2 capilar diminui, quase se igualando à pressão de 40 mmHg, no interstício. Portanto, a Po2 do sangue que deixa os capilares dos tecidos e entra nas veias sistêmicas é também de aproximadamente, 40 mmHg.

Efeito da Intensidade do Fluxo Sanguíneo sobre a Po2 do Líquido Intersticial. Se o fluxo de sangue por determinado tecido aumentar, maior quantidade de oxigênio é transportada para os tecidos, e a Po2 tecidual fica correspondentemente, maior, o que é mostrado na Figura 40-4. Observe que o aumento do fluxo para 400% acima do normal aumenta a Po2 de 40 mmHg (no ponto A na figura) para 66 mmHg (no ponto B). Entretanto, o limite superior a que a Po2 pode atingir mesmo com fluxo sanguíneo máximo é 95 mmHg, porque essa é a pressão do oxigênio no sangue arterial. Por outro lado, se o fluxo de sangue pelo tecido diminuir, a Po 2 tecidual também diminui, como mostrado pelo ponto C.

Efeito da Intensidade do Metabolismo Tecidual sobre a Po2 do Líquido Intersticial. Se as células usarem mais oxigênio para seu metabolismo do que o normal, ocorrerá redução da Po2 do líquido intersticial. A Figura 40-4 também mostra esse efeito com a Po2 do líquido intersticial reduzida, quando o consumo de oxigênio celular aumenta, e com a Po2 elevada, quando o consumo diminui. Em suma, a Po2 tecidual é determinada pelo balanço entre (1) a intensidade do transporte de oxigênio para os tecidos no sangue, e (2) a intensidade da utilização do oxigênio pelos tecidos.

Capítulo 40 Transporte de Oxigênio e Dióxido de Carbono no Sangue e nos Líquidos Teciduais

Terminal venoso do capilar

P0 = 95 mmHg 2

Figura 40-3 Difusão do oxigênio do capilar tecidual para as células. (Po2 no líquido intersticial = 40 mmHg e nas células dos tecidos = 23 mmHg.)

Terminal arterial do capilar

Terminal venoso do capilar

Pco = 45 mmHg 2

Figura 40-5 Captação de dióxido de carbono pelo sangue nos

capilares teciduais. (Pco2 nas células teciduais = 46 mmHg e no líquido intersticial = 45 mmHg.)

Assim, em cada ponto da cadeia de transporte gasoso o dióxido de carbono se difunde em direção exatamente oposta à difusão do oxigênio. Contudo, existe grande diferença entre a difusão de dióxido de carbono e a do oxigênio: o dióxido de carbono consegue se difundir cerca de 20 vezes mais rápido que o oxigênio. Portanto, as diferenças de pressão necessárias para causar a difusão do dióxido de carbono são, em cada instância, bem menores que as diferenças de pressão necessárias para causar a difusão de oxigênio. As pressões do C02 são aproximadamente as seguintes:

1. Pco9 intracelular, 46 mmHg; Pco2 intersticial, 45 mmHg. Fluxo sanguíneo (porcentagem do normal) Figura 40-4 Efeito do fluxo sanguíneo e intensidade do consumo de oxigênio na Po2 tecidual.

Difusão de Oxigênio dos Capilares Periféricos para as Células Teciduais O oxigênio está sempre sendo utilizado pelas células. Portanto, a Po2 intracelular, nas células dos tecidos periféricos, permanece menor do que a Po.; nos capilares periféricos. Além disso, em muitos casos existe a distância física considerável entre os capilares e as células. Portanto, a Po; intracelular normal varia de tão baixa quanto 5 mmHg a tão alta quanto 40 mmHg, tendo, em média (por medida direta em animais inferiores), 23 mmHg. Na medida em que apenas 1 a 3 mmHg de pressão de oxigênio são normalmente necessários para o suporte total dos processos químicos que utilizam oxigênio na célula, é possível ver que mesmo essa baixa Po.; intracelular de 23 mmHg é mais do que adequada e proporciona grande fator de segurança.

Difusão de Dióxido de Carbono das Células Teciduais Periféricas para os Capilares e dos Capilares Pulmonares para os Alvéolos Quando o oxigênio é usado pelas células, virtualmente, todo ele se torna dióxido de carbono, o que aumenta a Pco 2 intracelular. Devido a essa Pco.2 elevada das células teciduais, o dióxido de carbono se difunde das células para os capilares teciduais e é, então, transportado pelo sangue para os pulmões. Nos pulmões, ele se difunde dos capilares pulmonares para os alvéolos, onde é expirado.

Assim, existe diferencial de pressão de apenas 1 mmHg, como mostrado na Figura 40-5.

2. Pco,; do sangue arterial que entra nos tecidos, 40 mmHg; Pco2 do sangue venoso que deixa os tecidos, 45 mmHg. Assim, como mostrado na Figura 40-5, o sangue dos capilares teciduais entra quase em equilíbrio com a Pco., de 45 mmHg.

3. Pco; do sangue que entra nos capilares pulmonares, pelo terminal arterial, 45 mmHg; Pco2 do ar alveo- lar, 40 mmHg. Assim, a diferença de pressão de apenas 5 mmHg faz com que todo o necessário dióxido de carbono se difunda para fora dos capilares pulmonares, para os alvéolos. Ademais, como mostrado na Figura 40-6, a Pco; do sangue capilar pulmonar diminui, quase se igualando à Pco2 alveolar de 40 mmHg antes de ter percorrido mais de cerca de um terço do percurso pelos capilares. Esse é o mesmo efeito observado antes, em relação à difusão de oxigênio, exceto pelo fato de ocorrer na direção oposta.

Efeito da Intensidade do Metabolismo Tecidual e do Fluxo Sanguíneo Tecidual na Pco2 Intersticial. O fluxo sanguíneo pelos capilares teciduais e o metabolismo tecidual afetam a Pco^de modo exatamente oposto a seu efeito na Pco; tecidual. A Figura 40-7 mostra esses efeitos, que são:

1. A redução do fluxo sanguíneo dos valores normais (ponto A), para um quarto do normal (ponto B), aumenta a Pco, tecidual periférica do valor normal de 45 mmHg para o valor elevado de 60 mmHg. Por outro lado, o aumento do fluxo sanguíneo por seis vezes o normal (ponto C) diminui a Pco2 intersticial do valor normal de 45 mmHg para 41 mmHg, nível quase igual 521

UNIDA

Terminal arterial do capilar

Unidade VII Respiração PCO2 alveolar = 40 mmHg

Jf- |t IM4

Q

Capilar Pulmonar Pco = 45 mmHg = Venoso 40 2 2 Terminal Terminal Arterial ______Pco mmHg

V) d)

£

J3

O >

Pressão do oxigênio no sangue (P02) (mmHg) Figura 40-8 Curva de dissociação de Figura 40-6 Difusão do dióxido de carbono do sangue pulmonar para 0 alvéolo. (A curva nessa figura foi elaborada a partir de dados em Milhorn HT Jr, Pulley PE Jr: A theoretical study of pul- monary capillary gas exchange and venous admixture. Biophs J 8:337, 1968.)

oxigênio-hemoglobina.

3% restantes são transportados em estado dissolvido na água do plasma e células sanguíneas. Assim, sob condições normais, o oxigênio é transportado para os tecidos quase inteiramente pela hemoglobina.

Combinação Reversível de Oxigênio com Hemoglobina A química da hemoglobina é apresentada no Capítulo 32, onde se apontou que a molécula de oxigênio se combina frouxamente e de maneira reversível com a porção heme da hemoglobina. Quando a Po2 é alta, como nos capilares pulmonares, o oxigênio se liga à hemoglobina, mas quando a Po2 é baixa, como nos capilares teciduais, o oxigênio é liberado da hemoglobina. Essa é a base de quase todo transporte de oxigênio dos pulmões para os tecidos.

Curva de Dissociação Oxigênio-Hemoglobina.

Fluxo sanguíneo (porcentagem do normal) Figura 40-7 Efeito do fluxo sanguíneo e da intensidade metabó- lica na Pco2 dos tecidos periféricos.

à Pco2 no sangue arterial (40 mmHg) que entra nos capilares teciduais. 2. Observe ainda que o aumento por 10 vezes da intensidade metabólica tecidual eleva bastante a Pco., do líquido intersticial em todas as intensidades do fluxo sanguíneo, enquanto que a diminuição do metabolismo até um quarto da normal faz com que a Pco2 do líquido intersticial caia para cerca de 41 mmHg, aproximando-se bastante da Pco2 do sangue arterial, 40 mmHg.

O Papel da Hemoglobina no Transporte de Oxigênio Normalmente, cerca de 97% do oxigênio transportado dos pulmões para os tecidos são transportados em combinação química com a hemoglobina nas hemácias. Os 522

A Figura 40-8 mostra a curva de dissociação oxigêniohemoglobina, que demonstra aumento progressivo da porcentagem de hemoglobina ligada ao oxigênio, à medida que a Po2 do sangue aumenta, o que é denominado percentual de saturação de hemoglobina. Na medida em que o sangue que deixa os pulmões e entra nas artérias sistêmicas tem em geral a Po.; em torno de 95 mmHg, é possível ver, a partir da curva de dissociação, que a saturação usual de oxigênio do sangue arterial sistêmico é em média de 97%. Por outro lado, no sangue venoso normal que retorna dos tecidos periféricos, a Po2 é cerca de 40 mmHg e a saturação de hemoglobina é em média de 75%.

Quantidade Máxima de Oxigênio que Pode Combinar-se com a Hemoglobina do Sangue. O sangue da pessoa normal contém cerca de 15 gramas de hemoglobina em cada 100 mililitros de sangue, e cada grama de hemoglobina pode se ligar ao máximo de 1,34 mililitro de oxigênio (1,39 mililitro quando a hemoglobina é quimica- mente pura, mas impurezas como a metemoglobina reduzem esse valor). Portanto, 15 vezes 1,34 é igual a 20,1, o que significa que, em média, os 15 gramas de hemoglobina em 100 mililitros de sangue conseguem se combinar com o total quase exato de 20 mililitros de oxigênio, se a

Capítulo 40 Transporte de Oxigênio e Dióxido de Carbono no Sangue e nos Líquidos Teciduais

Quantidade de Oxigênio Liberada da Hemoglobina Quando o Sangue Arterial Sistêmico Flui pelos Tecidos. A quantidade total de oxigênio ligado à hemoglobina no sangue arterial sistêmico normal, que é 97% saturado, é cerca de 19,4 mililitros por 100 mililitros de sangue, como mostrado na Figura 40-9. Ao passar pelos capilares teciduais, essa quantidade é reduzida, em média, para 14,4 mililitros (Po.; de 40 mmHg, hemoglobina 75% saturada). Assim, sob condições normais, cerca de 5 mililitros de oxigênio são transportados dos pulmões para os tecidos a cada 100 mililitros de fluxo sanguíneo.

Transporte de Oxigênio durante o Exercício Intenso. Durante exercício intenso, as células musculares utilizam oxigênio com intensidade acelerada, o que, em casos extremos, pode fazer com que a Po2 do líquido intersticial muscular caia do valor normal de 40 mmHg para valor tão baixo quanto 15 mmHg. Nesse ponto de baixa pressão, apenas 4,4 mililitros de oxigênio permanecem ligados à hemoglobina, em cada 100 mililitros de sangue, como mostrado na Figura 40-9. Assim, 19,4 - 4,4, ou 15 mililitros são a quantidade de oxigênio realmente liberada para os tecidos, por cerca de 100 mililitros de fluxo sanguíneo. Desse modo, três vezes mais oxigênio que o normal são liberados para cada volume de sangue que passa pelos tecidos. Além disso, lembremo-nos que o débito cardíaco pode aumentar por seis a sete vezes o normal, em corredores de maratona bem treinados. Assim, multiplicando-se o aumento do débito cardíaco (seis a sete vezes) pelo aumento do transporte de oxigênio em cada volume de sangue (o triplo), resulta em aumento de 20 vezes do transporte de oxigênio para os tecidos. Veremos adiante neste capítulo que vários outros fatores facilitam o aporte de oxigênio aos músculos durante o exercício, de maneira que a Po2 do tecido muscular

Pressão do oxigênio no sangue (P02) (mmHg) Figura 40-9 Efeito da Po2 sanguínea na quantidade de oxigênio que se liga à hemoglobina em cada 100 mililitros de sangue.

em geral cai muito pouco abaixo do normal, até mesmo durante exercício intenso.

Coeficiente de Utilização. A porcentagem do sangue que libera seu oxigênio enquanto atravessa os capilares teciduais é denominada coeficiente de utilização. O valor normal desse coeficiente fica em torno de 25%, como ficou evidente pela discussão anterior — ou seja, 25% da hemoglobina oxigenada liberou seu oxigênio para os tecidos. Durante exercício intenso, o coeficiente de utilização em todo o corpo pode aumentar por 75% a 85%. E, nas áreas de tecidos locais, onde o fluxo de sangue é muito lento ou a intensidade metabólica é muito alta, já se registraram coeficientes de utilização próximos a 100% — ou seja, essencialmente todo o oxigênio é liberado para os tecidos.

Efeito "Tampão" da Hemoglobina na Po2Tecidual Embora a hemoglobina seja necessária para o transporte de oxigênio aos tecidos, ela desempenha outra função essencial à vida. É sua função como um sistema “tampão de oxigênio tecidual” ou seja, a hemoglobina no sangue é basicamente responsável por estabilizar a pressão do oxigênio nos tecidos. Isso pode ser explicado como se segue.

O Papel da Hemoglobina em Manter a Po2 Quase Constante nos Tecidos. Nas condições basais, os tecidos necessitam de cerca de 5 mililitros de oxigênio de cada 100 mililitros do sangue que passa pelos capilares teciduais. Voltando à curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina, na Figura 40-9, é possível ver que para os 5 mililitros usuais de oxigênio serem liberados por 100 mililitros de fluxo sanguíneo a Po2 deve cair para cerca de 40 mmHg. Portanto, a Po2 tecidual normalmente não pode aumentar acima desse nível de 40 mmHg porque, se o fizer, a quantidade de oxigênio necessitada pelos tecidos não seria liberada pela hemoglobina. Dessa forma, a hemoglobina normalmente estabelece o limite superior da pressão do oxigênio nos tecidos, em torno de 40 mmHg. Por outro lado, durante exercício intenso, quantidade extra de oxigênio (até 20 vezes o normal) precisa ser liberada da hemoglobina para os tecidos, o que pode ser atingido com pequena queda adicional da Po2 tecidual por causa (1) da inclinação abrupta da curva de dissociação e (2) do aumento do fluxo de sangue tecidual, causado pela baixa da Po2; ou seja, ligeira queda da Po2 faz com que grande quantidade de oxigênio extra seja liberada pela hemoglobina. Podemos ver, então, que a hemoglobina no sangue automaticamente libera oxigênio para os tecidos em pressão que é mantida razoavelmente controlada entre 15 e 40 mmHg.

Quando a Concentração Atmosférica de Oxigênio Muda Acentuadamente, o Efeito Tampão da Hemoglobina ainda Mantém a Po2 Tecidual Constante. A Po2 normal, nos alvéolos, é cerca de 104 mmHg mas, quando a pessoa sobe uma montanha ou anda em avião, a 523

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hemoglobina estiver 100% saturada. Isso, normalmente, é expresso como 20 volumes percentuais. A curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina para a pessoa normal pode ainda ser expressa em termos de volume percentual de oxigênio, como mostrado pela escala à direita na Figura 408, em vez de saturação percentual de hemoglobina.

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Unidade VII Respiração

Po2 pode cair facilmente a menos da metade desse valor. Por outro lado, quando a pessoa entra em área de ar comprimido, como nas profundezas do mar ou em câmaras pressurizadas, a Po; pode aumentar esse nível por até 10 vezes. Mesmo assim, a Po2 tecidual pouco se altera. É possível ver, a partir da curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina, na Figura 40-8, que quando a Po2 alveolar cai tanto quanto 60 mmHg, a hemoglobina arterial ainda está 89% saturada com oxigênio — apenas 8% abaixo da saturação normal de 97%. Ademais, os tecidos ainda removem cerca de 5 mililitros de oxigênio a cada 100 mililitros do sangue que passa pelos tecidos; para remover esse oxigênio, a Po2 do sangue venoso cai a 35 mmHg — apenas 5 mmHg abaixo do valor normal de 40 mmHg. Assim, a Po2 tecidual pouco se altera, a despeito da queda acentuada da Po.2 alveolar de 104 para 60 mmHg. Por outro lado, quando a Po2 alveolar sobe até 500 mmHg, a saturação máxima de oxigênio da hemoglobina nunca consegue aumentar além de 100%, o que representa apenas 3% acima do nível normal de 97%. Apenas pequena quantidade de oxigênio adicional se dissolve no líquido do sangue, como discutiremos adiante. Então, quando o sangue cursa pelos capilares teciduais e perde vários mililitros de oxigênio para os tecidos, isso reduz a Po2 do sangue capilar a valor de apenas poucos milímetros acima do valor normal de 40 mmHg. Consequentemente, o nível do oxigênio alveolar pode variar muito — desde a Po2 de 60 até acima de 500 mmHg — e, ainda assim, a Po2 nos tecidos periféricos não varia mais do que poucos milímetros acima do normal, demonstrando claramente a função de “tampão do oxigênio” do sistema da hemoglobina no sangue.

Fatores que Desviam a Curva de Dissociação de Oxigênio-Hemoglobina — Sua Importância no Transporte do Oxigênio As curvas de dissociação de oxigênio-hemoglobina nas Figuras 40-8 e 40-9 referem-se à média do sangue normal. Entretanto, série de fatores pode deslocar a curva em uma ou outra direção, como mostrado na Figura 40-10. Essa figura mostra que, quando o sangue fica ligeiramente ácido, com a queda do pH do valor normal de 7,4 para 7,2, a curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina se desloca em média por cerca de 15% para a direita. Por outro lado, o aumento do pH do normal de 7,4 para 7,6 desloca a curva de maneira semelhante para a esquerda. Além das variações do pH, sabe-se que vários outros fatores alteram a curva. Três deles, todos deslocando a curva para a direita, são (1) maior concentração de dióxido de carbono, (2) aumento da temperatura corporal, e (3) aumento do 2,3-bifosfoglicerato (BPG), composto fosfatídico metabolicamente importante presente no sangue em diferentes concentrações, sob diferentes condições metabólicas.

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Pressão do oxigênio no sangue (P02) (mmHg) Figura 40-10 Desvio da curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina para a direita causado por aumento na concentração de íons hidrogênio (queda no pH). BPG, 2,3-bifosfoglicerato.

Maior Aporte de Oxigênio aos Tecidos, Quando o Dióxido de Carbono e os íons Hidrogênio Desviam a Curva de Dissociação do Oxigênio-Hemoglobina — O Efeito Bohr. O desvio da curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina para a direita, em resposta a aumento do dióxido de carbono e dos íons hidrogênio no sangue, tem efeito significativo de intensificar a liberação de oxigênio do sangue para os tecidos e intensificar a oxigena- ção do sangue nos pulmões. É o efeito Bohr, que pode ser assim explicado; enquanto o sangue atravessa os tecidos, o dióxido de carbono se difunde das células para o sangue, o que aumenta a Po2 do sangue que, por sua vez, aumenta a concentração de H2C03 (ácido carbônico) e dos íons hidrogênio no sangue. Esse efeito desloca a curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina para a direita e para baixo, como mostrado na Figura 40-10, forçando a liberação do oxigênio pela hemoglobina e, portanto, liberando quantidade maior de oxigênio para os tecidos. Efeitos exatamente opostos ocorrem nos pulmões, onde o dióxido de carbono se difunde do sangue para os alvéolos, reduzindo a Pco2 do sangue e diminuindo a concentração dos íons hidrogênio, deslocando a curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina para a esquerda e para cima. Portanto, a quantidade de oxigênio que se liga à hemoglobina em qualquer Po2 alveolar fica consideravelmente maior, permitindo assim maior transporte de oxigênio para os tecidos.

Efeito do BPG para Causar Desvio para a Direita da Curva de Dissociação de Oxigênio-Hemoglobina. O BPG normal no sangue mantém a curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina ligeiramente inclinada para a direita o tempo todo. Em condições hipóxicas que durem mais do que poucas horas, a quantidade de BPG no sangue aumenta consideravelmente, deslocando assim a curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina, ainda mais para a direita, fazendo com que o oxigênio seja liberado para os tecidos em pressão de oxigênio tecidual 10 mmHg maior da que seria sem tal aumento no BPG.

Capítulo 40 Transporte de Oxigênio e Dióxido de Carbono no Sangue e nos Líquidos Teciduais

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Portanto, sob determinadas condições, o mecanismo do BPG pode ser importante para a adaptação à hipoxia, especialmente, a hipoxia causada por fluxo sanguíneo tecidual deficiente.

ADP = 11/2 normal

Desvio para a Direita da Curva de Dissociação Oxigênio-Hemoglobina durante o Exercício. Durante o exercício, vários fatores desviam a curva de dissociação consideravelmente para a direita, liberando, assim, quantidade extra de oxigênio para as fibras musculares em exercício ativo. Os músculos em exercício por sua vez liberam quantidades maiores de dióxido de carbono; este e vários outros ácidos, liberados pelos músculos, aumentam a concentração dos íons hidrogênio no sangue dos capilares musculares. Além disso, a temperatura do músculo, em geral, sobe 2o a 3°C, o que pode aumentar ainda mais a liberação de oxigênio para as fibras musculares. Todos esses fatores agem em conjunto, desviando a curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina do sangue capilar muscular consideravelmente para a direita. Esse desvio da curva para a direita força a liberação de oxigênio da hemoglobina sanguínea para os músculos em níveis de Po2 tão elevados quanto 40 mmHg, mesmo quando 70% do oxigênio já tiverem sido removidos da hemoglobina. Então, nos pulmões, o desvio ocorre na direção oposta, permitindo a captação de quantidades extras de oxigênio dos alvéolos.

Utilização Metabólica do Oxigênio pelas Células Efeito da Po2 Intracelular na Intensidade de Utilização de Oxigênio. Apenas nível diminuto de pressão de oxigênio é necessário, nas células, para que ocorram as reações químicas intracelulares normais, já que os sistemas de enzimas respiratórias da célula, discutidos no Capítulo 67, operam de tal maneira que, quando a Po2 celular está acima de 1 mmHg, a disponibilidade de oxigênio não representa mais fator limitante na velocidade das reações químicas. Em vez disso, o principal fator limitante é a concentração de difosfato de adenosina (ADP), nas células. Esse efeito é demonstrado na Figura 40-11, que mostra a relação entre a Po2 intracelular e a intensidade de utilização de oxigênio, em diferentes concentrações de ADP. Observe que sempre que a Po2 intracelular é superior a 1 mmHg a utilização de oxigênio fica constante, em qualquer concentração de ADP na célula. Por outro lado, quando a concentração de ADP é alterada, a utilização do oxigênio se altera proporcionalmente à variação da concentração de ADP. Como explicado no Capítulo 3, quando o trifosfato de adenosina (ATP) é usado pelas células para fornecer energia, ele se converte em ADP. A maior concentração de ADP aumenta a utilização metabólica de oxigênio, já que este se combina com diversos nutrientes celulares, liberando energia que reconverte o ADP, novamente, em ATP. Sob condições funcionais normais, a utilização de oxigênio pelas células é controlada basicamente pelo consumo de energia pelas células — ou seja, pela inten-

P0 intracelular (mmHg) 2

Figura 40-11 Efeito do difosfato de adenosina (ADP) e da Po2 intracelulares na intensidade da utilização de oxigênio pelas células. Observe que, desde que a Po2 intracelular se mantenha acima de 1 mmHg, o fator controlador da utilização de oxigênio é a concentração intracelular de ADP.

sidade ou velocidade com que o ADP é formado a partir doATP.

Efeito da Distância de Difusão entre o Capilar e a Célula na Utilização do Oxigênio. As células dos teci dos raramente se encontram a mais de 50 micrômetros de distância de um capilar, e o oxigênio pode difundir-se com facilidade pela distância do capilar para a célula, para suprir todas as quantidades de oxigênio necessárias ao metabolismo. Entretanto, ocasionalmente as células se encontram distantes dos capilares, e a difusão do oxigênio para essas células fica tão lenta que a Po2 intracelular cai abaixo do nível crítico necessário para manter o metabolismo intracelular máximo. Assim, sob essas condições, diz-se que a utilização do oxigênio pelas células está limitada pela difusão e não é mais determinada pela quantidade de ADP formada nas células. Entretanto, isso raramente ocorre, exceto em estados patológicos.

Efeito do Fluxo Sanguíneo na Utilização Metabólica de Oxigênio. A quantidade total de oxigênio disponível a cada minuto para uso em qualquer tecido é determinada (1) pela quantidade de oxigênio que pode ser transportada ao tecido em cada 100 mL de sangue e (2) pela intensidade do fluxo sanguíneo. Se o fluxo sanguíneo cai a zero, a quantidade de oxigênio disponível também cai a zero. Assim, por vezes o fluxo sanguíneo pelo tecido pode ser tão lento que a Po2 do tecido cai abaixo do valor crítico de 1 mmHg necessário para o metabolismo intracelular. Sob essas condições, a utilização do oxigênio é limitada pelo fluxo sanguíneo. Nem os estados limitados pela difusão nem os estados limitados pelo fluxo sanguíneo podem se prolongar muito porque as células recebem menos oxigênio que o necessário para manter a vida celular.

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Unidade VII Respiração

Transporte de Oxigênio no Estado Dissolvido Na Po2 arterial normal de 95 mmHg, cerca de 0,29 mililitro de oxigênio é dissolvido em cada 100 mililitros de água no sangue, e quando a Po.2 do sangue cai abaixo do valor normal de 40 mmHg, nos capilares teciduais, resta apenas 0,12 mililitro de oxigênio dissolvido. Em outras palavras, 0,17 mililitro de oxigênio é normalmente transportado, no estado dissolvido, para os tecidos em cada 100 mililitros de fluxo de sangue arterial, o que é compatível com quase 5 mililitros de oxigênio transportados pela hemoglobina. Portanto, a quantidade de oxigênio transportada para os tecidos, no estado dissolvido, normalmente é pequena, apenas cerca de 3% do total, comparados aos 97%, transportados pela hemoglobina. Durante exercício intenso, quando a hemoglobina libera oxigênio para os tecidos aumenta por outras três vezes, a quantidade relativa de oxigênio transportado no estado dissolvido cai até 1,5%. Mas, se a pessoa respirar oxigênio em níveis de Po2 alveolar muito elevados, a quantidade transportada no estado dissolvido pode ser bem maior, muitas vezes tão grande que leva a sério estado de excesso de oxigênio nos tecidos, causando “intoxicação por oxigênio”. É a condição que leva a convulsões cerebrais e até a óbito, como discutido no Capítulo 44, em relação à respiração sob alta pressão de oxigênio, entre os mergulhadores de águas profundas.

Combinação de Hemoglobina com Monóxido de Carbono — Deslocamento do Oxigênio O monóxido de carbono se combina com a hemoglobina no mesmo ponto em que a molécula de hemoglobina se combina com o oxigênio; o monóxido de carbono pode, portanto, deslocar oxigênio da hemoglobina, diminuindo assim, a capacidade de transporte de oxigênio do sangue. Ademais, o monóxido de carbono se liga cerca de 250 vezes mais facilmente que o oxigênio, o que é demonstrado pela curva de dissociação de monóxido de carbono-hemoglobina na Figura 40-12. Essa curva é quase idêntica à curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina, exceto pelo fato de que as pressões parciais do monóxido de carbono, mostradas na abs- cissa, estão em nível de 1/250 das da curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina, na

Na medida em que o cérebro é um dos primeiros órgãos afetados pela falta de oxigênio, o indivíduo pode ficar desorientado e inconsciente, antes de se dar conta do perigo. Paciente gravemente intoxicado com monóxido de carbono pode ser tratado com administração de oxigênio puro, pois o oxigênio em alta pressão alveolar pode deslocar rapidamente o monóxido de carbono da sua combinação com a hemoglobina. O paciente pode ainda se beneficiar da administração simultânea de dióxido de carbono a 5%, já que este estimula fortemente o centro respiratório, aumentando a ventilação alveolar e reduzindo o monóxido de carbono alveolar. Com a terapia intensiva de oxigênio e de dióxido de carbono, é possível remover o monóxido de carbono do sangue por até 10 vezes mais rápido do que sem a terapia.

Transporte de Dióxido de Carbono no Sangue O transporte de dióxido de carbono pelo sangue não é tão problemático quanto o transporte de oxigênio, pois mesmo nas condições mais anormais o dióxido de carbono usualmente pode ser transportado em quantidades bem maiores do que o oxigênio. Entretanto, a quantidade de dióxido de carbono no sangue tem muito a ver com o balanço acidobásico dos líquidos corporais, discutido no Capítulo 30. Sob condições normais de repouso, a média de 4 mililitros de dióxido de carbono é transportada dos tecidos para os pulmões em cada 100 mililitros de sangue.

Formas Químicas nas Quais o Dióxido de Carbono É Transportado Para começar o processo de transporte de dióxido de carbono, ele se difunde, pelas células dos tecidos, na forma de dióxido de carbono molecular dissolvido. Ao entrar nos capilares dos tecidos, o dióxido de carbono inicia série de reações químicas e físicas quase instantâneas, demonstradas na Figura 40-13, essenciais ao seu transporte.

Figura 40-8. Portanto, a pressão parcial de monóxido de carbono de apenas 0,4 mmHg, nos alvéolos, 1/250 da pressão parcial do oxigênio alveolar normal (Po, de 100 mmHg), permite ao monóxido de carbono competir em igualdade com o oxigênio, pela combinação com a hemoglobina, e faz com que metade da hemoglobina do sangue se ligue ao monóxido de carbono, em vez de se ligar com oxigênio. Portanto, a pressão de monóxido de carbono de apenas 0,6 mmHg (concentração de volume inferior a uma parte por mil no ar) pode ser letal. Muito embora o conteúdo de oxigênio no sangue esteja bastante reduzido na intoxicação por monóxido de carbono, a Po, do sangue pode estar normal, o que faz com que a exposição ao monóxido de carbono seja especialmente perigosa, já que o sangue é vermelho-vivo e não existem sinais óbvios de hipoxemia, como o tom azulado das pontas dos dedos ou dos lábios (cianose). Além disso, a Po2 não se mostra reduzida, e o mecanismo defeedback que normalmente estimula o aumento da frequência respiratória, em resposta à falta de oxigênio (geralmente refletida por Po2 baixa) está ausente.

Pressão gasosa do monóxido de carbono (mmHg) Figura 40-12 Curva de dissociação de monóxido de

carbono-hemoglobina. Observe as pressões extremamente baixas do monóxido de carbono, com que ele se combina com a hemoglobina. 526

Capítulo 40 Transporte de Oxigênio e Dióxido de Carbono no Sangue e nos Líquidos Teciduais

Figura 40-13 Transporte de dióxido de carbono no sangue.

Transporte de Dióxido de Carbono no Estado Dissolvido. Pequena parte do dióxido de carbono é transportada, no estado dissolvido, para os pulmões. Lembre-se de que a Pco., do sangue venoso é de 45 mmHg, e a do sangue arterial é de 40 mmHg. A quantidade de dióxido de carbono dissolvido no líquido do sangue a 45 mmHg é cerca de 2,7 mL/dL (2,7 volumes percentuais). A quantidade dissolvida a 40 mmHg é aproximadamente 2,4 mililitros, ou diferença de 0,3 mililitro. Portanto, apenas cerca de 0,3 mililitro de dióxido de carbono é transportado na forma dissolvida por cada 100 mililitros de fluxo sanguíneo, correspondendo a 7% de todo o dióxido de carbono normalmente transportado.

Transporte de Dióxido de Carbono na Forma de íon Bicarbonato Reação do Dióxido de Carbono com a Água nas Hemácias — O Efeito da Anidrase Carbônica. O dióxido de carbono dissolvido no sangue reage com a água formando ácido carbônico. Essa reação ocorreria bem mais lentamente, para ser relevante, se não fosse pelo fato de existir nas hemácias a enzima denominada anidrase carbônica, que catalisa a reação entre dióxido de carbono e água e acelera sua velocidade de reação por cerca de 5.000 vezes. Portanto, em vez de levar muitos segundos a minutos para ocorrer, como ocorre no plasma, a reação ocorre tão rapidamente nas hemácias que atinge equilíbrio quase completo dentro de diminuta fração de segundo, o que permite que quantidade enorme de dióxido de carbono reaja com a água das hemácias, até mesmo antes de o sangue deixar os capilares teciduais. Dissociação de Ácido Carbônico em íons Bicarbonato e íons Hidrogênio. Em outra fração de segundo, o ácido carbônico, formado nas hemácias (H^O^, se dissocia em íons hidrogênio e íons bicarbonato (H+ e HC03“). Grande parte dos íons hidrogênio então se combina com a hemoglobina nas hemácias pois a proteína da hemoglobina é poderoso tampão acidobásico. Por sua vez, grande parte dos íons HC03" se difunde das hemácias para o plasma,

enquanto íons cloreto se difundem para as hemácias, tomando seu lugar. Isso é possibilitado pela presença da proteína carreadora de bicarbonato-cloreto especial, na membrana das hemácias, que lança esses dois íons em direções opostas muito rapidamente. Assim, o conteúdo de cloreto das hemácias venosas é maior do que o das hemácias arteriais, fenômeno denominado desvio do cloreto. A combinação reversível do dióxido de carbono com a água nas hemácias, sob a influência da anidrase carbônica, é responsável por cerca de 70% do dióxido de carbono transportado dos tecidos para os pulmões. Assim, esse meio de transporte do dióxido de carbono é, sem dúvida, o mais importante. Na verdade, quando inibidor da anidrase carbônica (acetazolamida) é administrado a animal para bloquear a ação da anidrase carbônica nas hemácias o transporte de dióxido de carbono dos tecidos fica tão deficiente que é possível aumentar a Pco2 teci- dual para 80 mmHg em vez dos 45 mmHg normais. Transporte de Dióxido de Carbono em Combinação com Hemoglobina e Proteínas Plasmáticas — Carbaminoemoglobina. Além de reagir com a água, o dióxido de carbono reage diretamente com radicais amina da molécula de hemoglobina, formando o composto carbaminoemoglobina (CO.,Hgb). Essa combinação de dióxido de carbono e hemoglobina é reação reversível que ocorre com elo fraco, de modo que o dióxido de carbono é facilmente liberado para os alvéolos, onde a Pco2 é menor do que nos capilares pulmonares. Pequena quantidade de dióxido de carbono também reage da mesma maneira, com as proteínas plasmáticas, nos capilares teciduais. É algo bem menos significativo para o transporte de dióxido de carbono porque a quantidade dessa proteína no sangue é apenas um quarto maior do que a quantidade de hemoglobina. A quantidade de dióxido de carbono que pode ser carreada dos tecidos periféricos para os pulmões pela combinação de carbamino com hemoglobina e proteínas plasmáticas representa cerca de 30% da quantidade total transportada — ou seja, normalmente, cerca de 1,5 mililitro de dióxido de carbono, em cada 100 mililitros de sangue. Entretanto, na medida em que essa reação é bem mais lenta do que a reação do dióxido de carbono com a água no interior das hemácias, é duvidoso que, sob condições normais, esse mecanismo carbamino transporte mais de 20% do dióxido de carbono total.

Curva de Dissociação do Dióxido de Carbono A curva mostrada na Figura 40-14 — denominada curva de dissociação do dióxido de carbono — registra a dependência do dióxido de carbono sanguíneo total, em todas as suas formas da Pco2. Observe que a Pco2 do sangue normal varia entre os limites de 40 mmHg, no sangue arterial, e 45 mmHg, no sangue venoso, o que é faixa muito estreita. Observe também, que a concentração normal de dióxido de carbono no sangue em todas as suas formas é cerca de 50 volumes percentuais, mas apenas 4 volumes percentuais são trocados durante o transporte normal

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Capilar

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Figura 40-14 Curva de dissociação do dióxido de carbono.

do dióxido de carbono, dos tecidos para os pulmões. Ou seja, a concentração aumenta para cerca de 52 volumes percentuais, à medida que o sangue passa para os tecidos, e cai, para cerca de 48 volumes percentuais, à medida que o sangue passa pelos pulmões.

Quando o Oxigênio se Liga à Hemoglobina, o Dióxido de Carbono É Liberado (o Efeito Haldane) Aumentando o Transporte de COz Antes, neste capítulo, apontamos que o aumento do dióxido de carbono sanguíneo desloca o oxigênio da hemoglobina (o efeito Bohr), o que é fator importante para aumentar o transporte de oxigênio. O inverso também é verdadeiro: a ligação do oxigênio com a hemoglobina tende a deslocar dióxido de carbono do sangue. Na verdade, esse efeito, denominado efeito Haldane, é quantitativamente bem mais importante, na promoção do transporte de dióxido de carbono do que o efeito Bohr na promoção do transporte de oxigênio. O efeito Haldane resulta do simples fato de que a combinação do oxigênio com hemoglobina, nos pulmões, faz com que a hemoglobina passe a atuar como ácido mais forte, o que desloca dióxido de carbono do sangue e para os alvéolos de duas maneiras: (1) quanto mais ácida a hemoglobina, menos ela tende a se combinar com o dióxido de carbono, para formar carbaminoemoglobina, deslocando assim grande parte do dióxido de carbono presente na forma carbamino do sangue. (2) A maior acidez da hemoglobina também faz com que ela libere muitos íons hidrogênio que se ligam aos íons bicarbonato para formar ácido carbônico. Por sua vez, o ácido carbônico dissocia-se em água e dióxido de carbono, e o dióxido de carbono é liberado do sangue para os alvéolos e, finalmente, para o ar. A Figura 40-15 demonstra, quantitativamente, a significação do efeito Haldane, no transporte de dióxido de carbono dos tecidos para os pulmões. A figura mostra pequenas porções de duas curvas de dissociação do dióxido de carbono: (1) quando a Po2 é de 100 mmHg, como ocorre nos capilares sanguíneos dos pulmões e (2) quando a Po2 é de 40 mmHg, como ocorre nos capilares tecidu528

Figura 40-15 Trechos da curva de dissociação do dióxido de

carbono, quando a Po2 é de 100 mmHg ou 40 mmHg. A seta representa o efeito Haldane no transporte do dióxido de carbono, como discutido no texto.

ais. O ponto A mostra que a Pco2 normal de 45 mmHg nos tecidos faz com que 52 volumes percentuais de dióxido de carbono se combinem com o sangue. Ao entrar nos pulmões, a Pco2 cai para 40 mmHg, e a Po2 sobe para 100 mmHg. Se a curva de dissociação do dióxido de carbono não se desviasse devido ao efeito Haldane o conteúdo de dióxido de carbono do sangue cairia apenas a 50 volumes percentuais, o que representaria perda de apenas 2 volumes percentuais de dióxido de carbono. Entretanto, o aumento da Po9, nos pulmões, diminui a curva de dissociação do dióxido de carbono da curva superior para a curva inferior da figura, de maneira que o conteúdo de dióxido de carbono cai para 48 volumes percentuais (ponto B). Isso representa perda de mais 2 volumes percentuais de dióxido de carbono. Assim, o efeito Haldane praticamente duplica a quantidade de dióxido de carbono liberada do sangue, nos pulmões e praticamente duplica a captação de dióxido de oxigênio nos tecidos. Mudança na Acidez do Sangue durante o Transporte de Dióxido de Carbono O ácido carbônico, formado quando o dióxido de carbono entra no sangue dos tecidos periféricos, reduz o pH do sangue. Entretanto, a reação desse ácido com os tampões acido- básicos do sangue evita que a concentração de H+ aumente muito (e que o pH caia muito). Grosso modo, o sangue arterial tem pH em torno de 7,41, e à medida que o sangue ganha dióxido de carbono, nos capilares dos tecidos, o pH cai para o valor venoso em torno de 7,37. Em outras palavras, ocorre variação do pH de 0,04 unidade. O inverso se dá quando o dióxido de carbono é liberado do sangue, nos pulmões, com o pH subindo para o valor arterial de 7,41, mais uma vez. Durante exercícios intensos ou em outras condições de alta atividade metabólica, ou ainda quando o fluxo sanguíneo pelos tecidos estiver lento, a queda do pH do sangue tecidual (e nos próprios tecidos) pode ser de até 0,50, cerca de 12 vezes o normal, causando assim significativa acidose tecidual.

Capítulo 40 Transporte de Oxigênio e Dióxido de Carbono no Sangue e nos Líquidos Teciduais

O estudante atento terá observado que o transporte normal de oxigênio dos pulmões para os tecidos, por cada 100 mililitros de sangue, é de aproximadamente 5 mililitros, enquanto o transporte normal de dióxido de carbono, dos tecidos para os pulmões, é de aproximadamente 4 mililitros. Assim, sob condições normais de repouso, apenas cerca de 82% mais dióxido de carbono são expirados pelos pulmões do que oxigênio é captado pelos pulmões. A proporção do débito de dióxido de carbono em relação à captação de oxigênio é denominada proporção de trocas respiratórias (R) também chamado quociente respiratório. Ou seja, „ Débito de dióxido de carbono R = -------------------------------Captação de oxigênio O valor de R muda sob condições metabólicas diferentes. Quando a pessoa está utilizando exclusivamente carboidratos, para o metabolismo corporal, R sobe para 1,00. Por outro lado, quando a pessoa está utilizando gorduras como energia metabólica, R cai para até 0,7. A razão dessa diferença é que quando o oxigênio é metabolizado com carboidratos, uma molécula de dióxido de carbono é formada para cada molécula de oxigênio consumida; quando o oxigênio reage com gorduras, grande parcela do oxigênio se combina com átomos de hidrogênio das gorduras, formando água em vez de dióxido de carbono. Em outras palavras, quando gorduras são metabolizadas,

o quociente respiratório das reações químicas nos tecidos é cerca de 0,70, em vez de 1,00. (O quociente respiratório tecidual é discutido no Capítulo 71.) No caso de pessoa em dieta normal que consuma quantidades médias de carboidratos, gorduras e proteínas, considera-se que o valor médio de R é 0,825.

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Proporção das Trocas Respiratórias

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(página deixada intencionalmente em branco)

Regulação da Respiração O sistema nervoso normalmente ajusta a intensidade da ventilação alveolar de forma quase precisa às exigências corpóreas, de modo que as pressões do oxigênio (Po2) e do dióxido de carbono (Pco2) no sangue arterial pouco se alterem, mesmo durante atividade física intensa e muitos outros tipos de estresse respiratório. Este capítulo descreve a função desse sistema neurogênico para a regulação da respiração.

—ii»-

/7\V7^

Centro Respiratório O centro respiratório se compõe por diversos grupos de neurônios localizados bilateralmente no bulbo e na ponte do tronco cerebral, como mostrado na Figura 41-1. Esse centro respiratório se divide em três agrupamentos principais de neurônios: (1) o grupo respiratório dorsal, situado na porção dorsal do bulbo, responsável principalmente pela inspiração; (2) o grupo respiratório ventral, localizado na parte ventrolateral do bulbo, encarregado basicamente da expiração; e (3) o centro pneumotáxico, encontrado na porção dorsal superior da ponte, incumbido essencialmente do controle da frequência e da amplitude respiratória.

Grupo Respiratório Dorsal de Neurônios — Seu Controle na Inspiração e no Ritmo Respiratório O grupo respiratório dorsal de neurônios desempenha o papel mais importante no controle da respiração e, em grande parte, se situa no interior do núcleo do trato solitário (NTS), embora outros neurônios, na substância reti- cular adjacente do bulbo, também desempenhem papéis relevantes no controle respiratório. O NTS corresponde à terminação sensorial dos nervos vago e glossofaríngeo, que transmitem sinais sensoriais para o centro respiratório a partir de (1) quimiorreceptores periféricos, (2) barorreceptores e (3) vários tipos de receptores nos pulmões.

Descargas Inspiratórias Rítmicas do Grupo Respiratório Dorsal. O ritmo básico respiratório é gerado,

principalmente, no grupo respiratório dorsal de neurônios. Mesmo quando todos os nervos periféricos que entram no bulbo foram seccionados e o tronco cerebral foi transeccionado tanto acima como abaixo do bulbo, esse grupo de neurônios ainda gera surtos repetitivos de potenciais de ação neuronais inspiratórios. No entanto, não se conhece a causa básica dessas descargas neuronais repetitivas. Em animais primitivos, foram encontradas redes neurais em que a atividade de grupo de neurônios excita um segundo grupo que, por sua vez, inibe o primeiro. Em seguida, o mecanismo se repete após certo período, tendo continuidade por toda a vida do animal. Portanto, grande parte dos fisiologistas do sistema respiratório acredita na existência de rede similar de neurônios no ser humano, toda localizada no bulbo; essa rede provavelmente envolve não apenas o grupo respiratório dorsal, mas também as áreas adjacentes do bulbo, sendo responsável pelo ritmo respiratório básico.

Sinal Inspiratório em “Rampa". O sinal nervoso, transmitido para os músculos inspiratórios, principalmente para o diafragma, não representa surto instantâneo dos potenciais de ação. Ao contrário disso, na respiração normal esse sinal exibe início débil com elevação constante, na forma de rampa por cerca de 2 segundos. Então o sinal apresenta interrupção abrupta durante aproximadamente os próximos 3 segundos, o que desativa a excitação do diafragma e permite a retração elástica dos pulmões e da parede torácica, produzindo a expiração. Em seguida, o sinal inspiratório se reinicia em outro ciclo; esse ciclo se repete inúmeras vezes, ocorrendo o movimento expiratório entre as repetições. Consequentemente, o sinal inspiratório é um sinal em rampa. A vantagem óbvia da rampa está na indução de aumento constante do volume dos pulmões durante a inspiração, e não golfadas inspiratórias. Existem duas qualidades da rampa inspiratória passíveis de controle: 1. Controle da velocidade do aumento do sinal em rampa, de modo que durante respiração mais intensa a rampa aumenta com rapidez e, dessa forma, promova a rápida expansão dos pulmões.

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UNIDA

CAPÍTULO 41

Unidade VII Respiração

dalmente no núcleo retroambíguo. A função desse grupo neuronal difere do grupo respiratório dorsal em vários aspectos importantes: Centro pneumotáxic o

Grupo respiratório ventral (expiração e inspiração)

1. Os neurônios do grupo respiratório ventral permanecem quase que totalmente inativos durante a respiração normal e tranquila. Portanto, esse tipo de respiração é induzido apenas por sinais inspiratórios repetitivos provenientes do grupo respiratório dorsal transmitidos principalmente para o diafragma, e a expiração resulta da retração elástica dos pulmões e da caixa torácica.

Vias motoras respiratórias

2. Os neurônios respiratórios ventrais parecem não participar da oscilação rítmica básica responsável pelo controle da respiração.

Centro apnêustico?

Figura 41-1 Organização do centro respiratório.

2. Controle do ponto limítrofe da interrupção súbita da rampa. Esse é o método usual de controle da frequência respiratória; ou seja, quanto mais precocemente a rampa for interrompida, menor será a duração da inspiração. Isso também reduz a duração da expiração. Consequentemente, ocorre aumento da frequência respiratória.

O Centro Pneumotáxico Limita a Duração da Inspiração e Aumenta a Frequência Respiratória O centro pneumotáxico, situado dorsalmente no núcleo parabraquial da parte superior da ponte, transmite sinais para a área inspiratória. O efeito primário desse centro é o de controlar o ponto de “desligamento” da rampa inspiratória, controlando assim a duração da fase de expansão do ciclo pulmonar. Quando o sinal pneumotáxico é intenso, a inspiração pode durar até 0,5 segundo, promovendo apenas leve expansão dos pulmões; por sua vez, quando esse sinal é fraco, a inspiração pode prosseguir por 5 segundos ou mais, enchendo os pulmões com excesso de ar. A função do centro pneumotáxico é basicamente a de limitar a inspiração. Essa ação apresenta o efeito secundário de aumento na frequência respiratória, já que a limitação da inspiração também reduz a expiração e o ciclo total de cada movimento respiratório. Sinal pneumotáxico intenso pode aumentar a frequência respiratória para 30 a 40 movimentos respiratórios por minuto, enquanto um sinal pneumotáxico débil pode reduzir a frequência para apenas três a cinco movimentos respiratórios por minuto.

Grupo Respiratório Ventral de Neurônios — Funções Tanto na Inspiração como na Expiração Situado em cada lado do bulbo, a cerca de 5 milímetros, em situação anterior e lateral ao grupo respiratório dorsal de neurônios, está o grupo respiratório ventral de neurônios, em posição rostral no núcleo ambíguo, rostral e cau

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3. Quando o impulso respiratório tende para que o aumento na ventilação pulmonar fique acima da normal, os sinais respiratórios se propagam para os neurônios respiratórios ventrais, do mecanismo oscilatório básico da área respiratória dorsal. Como consequência, a área respiratória ventral também contribui para o controle respiratório extra. 4. A estimulação elétrica de alguns dos neurônios no grupo ventral provoca inspiração, enquanto a estimulação de outros leva à expiração. Portanto, esses neurônios contribuem tanto com a inspiração quanto com a expiração. Eles são especialmente importantes na provisão de sinais expiratórios vigorosos para os músculos abdominais, durante a expiração muito intensa. Assim, essa área atua mais ou menos como mecanismo suprarregulatório quando ocorre necessidade de alto nível de ventilação pulmonar, particularmente durante atividade física intensa.

Sinais de Insuflação Pulmonar Limitam a Inspiração — O Reflexo de Insuflação de Hering-Breuer Além dos mecanismos de controle respiratório do sistema nervoso central que atuam inteiramente no tronco cerebral, os sinais sensoriais neurais provenientes dos pulmões também ajudam a controlar a respiração. De maior relevância existem receptores de estiramento, situados nas porções musculares das paredes dos brônquios e dos bronquíolos, em todo o parênquima pulmonar, responsáveis pela transmissão de sinais pelos nervos vagos para o grupo respiratório dorsal de neurônios, quando os pulmões são excessivamente distendidos. Esses sinais influenciam intensamente a inspiração, de modo similar aos sinais provenientes do centro pneumotáxico; ou seja, quando os pulmões são excessivamente insuflados, os receptores de estiramento ativam resposta de feed- back apropriada que “desativa” a rampa inspiratória e, consequentemente, interrompe a inspiração. Esse evento recebe o nome de reflexo de insuflação de Hering-Breuer. Esse reflexo também aumenta a frequência respiratória, o que também é verdade para os sinais originários do centro pneumotáxico.

Capítulo 41 Regulação da Respiração

UNIDA

Em seres humanos, o reflexo de Hering-Breuer provavelmente não é ativado até que o volume corrente aumente para valor superior a três vezes o normal (> que cerca de 1,5 litro por movimento respiratório). Portanto, esse reflexo parece ser principalmente mecanismo protetor para evitar a insuflação pulmonar excessiva, e não componente importante no controle normal da ventilação.

Controle da Atividade Global do Centro Respiratório Até aqui, discutimos os mecanismos básicos indutores da inspiração e da expiração. Entretanto, também é importante conhecer como os sinais de controle respiratório podem aumentar ou diminuir para atender às necessidades ventilatórias do organismo. Por exemplo, durante atividade física intensa, a intensidade de uso do oxigênio e de formação do dióxido de carbono têm aumentos frequentes de até 20 vezes o normal, exigindo elevações proporcionais da ventilação pulmonar. A principal finalidade do restante deste capítulo é discutir esse controle da ventilação, de acordo com as necessidades respiratórias do organismo.

Controle Químico da Respiração O objetivo fundamental da respiração é manter concentrações apropriadas de oxigênio, de dióxido de carbono e de íons hidrogênio nos tecidos. Dessa forma, é extremamente adequado que a atividade respiratória seja muito responsiva às alterações de cada um desses elementos. O excesso de dióxido de carbono ou de íons hidrogênio no sangue atua basicamente de forma direta sobre o centro respiratório, gerando grande aumento da intensidade dos sinais motores inspiratórios e expiratórios para os músculos respiratórios. O oxigênio, por sua vez, não apresenta efeito direto significativo sobre o centro respiratório no controle da respiração. Ao contrário, esse elemento atua quase que exclusivamente sobre os quimiorreceptores periféricos situados nos corpos carotídeos e aórticos. Tais estruturas, por sua vez, transmitem sinais neurais adequados ao centro respiratório, para o controle da respiração.

Controle Químico Direto da Atividade do Centro Respiratório pelo Dióxido de Carbono e pelos íons Hidrogênio Área Quimiossensível do Centro Respiratório. Discutimos principalmente três áreas do centro respiratório: o grupo respiratório dorsal de neurônios, o grupo respiratório ventral e o centro pneumotáxico. Acredita-se que nenhuma dessas áreas seja diretamente influenciada pelas variações da concentração sanguínea de dióxido de carbono ou de íons hidrogênio. Em vez disso, existe outra área neural, a área quimiossensível, mostrada na Figura 412, situada bilateralmente, que se encontra a apenas

Figura 41-2 Estimulação da área inspiratória do tronco cerebral

por sinais provenientes da área quimiossensível localizada bilateralmente no bulbo, que se encontra a, apenas, fração de milímetro da superfície bulbar ventral. Observe também que os íons hidrogênio estimulam a área quimiossensível mas, o dióxido de carbono, no líquido, dá origem à grande parte dos íons hidrogênio.

0,2 milímetro da superfície ventral do bulbo. Essa área é muito sensível às alterações sanguíneas da Pco2 ou da concentração dos íons hidrogênio. Tal área, por sua vez, estimula outras porções do centro respiratório.

Excitação dos Neurônios Quimiossensíveis pelos íons Hidrogênio como o Provável Estímulo Primário Os neurônios sensoriais na área quimiossensível são particularmente estimulados pelos íons hidrogênio; na verdade, acredita-se que esses íons possam representar o único estímulo direto relevante para esses neurônios. Contudo, os íons hidrogênio não atravessam a barreira hematoencefálica com facilidade. Por essa razão, as alterações da concentração sanguínea de tais íons têm efeito consideravelmente menor na estimulação dos neurônios quimiossensíveis, em comparação com as alterações do dióxido de carbono sanguíneo, embora se acredite que o dióxido de carbono estimule esses neurônios, de forma secundária, por meio da variação da concentração de íon hidrogênio, conforme descrito na próxima seção.

O Dióxido de Carbono Estimula a Área Quimiossensível Embora o dióxido de carbono apresente pequeno efeito direto sobre a estimulação dos neurônios na área quimiossensível, ele tem efeito indireto potente. Tal função ocorre mediante reação com a água dos tecidos, de modo a formar o ácido carbônico que se dissocia em íons hidrogênio e íons bicarbonato; os íons hidrogênio, então, exercem intenso efeito estimulatório direto sobre a respiração. Essas reações encontram-se ilustradas na Figura 41-2. Então, por que o dióxido de carbono sanguíneo tem efeito mais potente na estimulação dos neurônios qui533

Unidade VII Respiração

miossensíveis em comparação aos íons hidrogênio sanguíneos? Isso se deve à baixa permeabilidade da barreira hematoencefálica aos íons hidrogênio e à alta permeabilidade ao dióxido de carbono que atravessa a barreira como se ela não existisse. Portanto, sempre que a Pco2 sanguínea aumenta, também a Pco; se eleva no líquido intersticial do bulbo e no líquido cefalorraquidiano. Em ambos os líquidos, o dióxido de carbono reage imediatamente com a água, para formar novos íons hidrogênio. Dessa forma, paradoxalmente, são liberados mais íons hidrogênio na área sensorial quimiossensível respiratória do bulbo quando se aumenta a concentração sanguínea do dióxido de carbono do que quando ocorre aumento da concentração sanguínea dos íons hidrogênio. Por esse motivo, a atividade do centro respiratório tem elevação muito intensa por meio das alterações no dióxido de carbono sanguíneo, fato este que discutiremos, posteriormente, do ponto de vista quantitativo. Efeito Estimulatório Reduzido do Dióxido de Carbono após os Primeiros 1 a 2 Dias. A excitação do centro respiratório pelo dióxido de carbono é notável nas primeiras horas após o aumento desse elemento no sangue mas declina gradativamente em 1 a 2 dias subsequentes, reduzindo o efeito inicial para cerca de um quinto. Parte desse declínio se origina do reajuste renal da concentração de íon hidrogênio no sangue circulante de volta à normalidade, após a elevação da sua concentração resultante do aumento inicial pelo dióxido de carbono. Os rins executam esse reajuste mediante o aumento do bicarbonato sanguíneo que se une aos íons hidrogênio, no sangue e no líquido cefalorraquidiano, para reduzir a concentração desses íons. De maior relevância, entretanto, os íons bicarbonato também se difundem, lentamente, em algumas horas, através das barreiras hematoencefálica e hematoliquórica e se combinam diretamente com os íons hidrogênio adjacentes aos neurônios respiratórios, reduzindo, dessa forma, o montante dos íons hidrogênio a nível próximo da normalidade. Portanto, a variação da concentração sanguínea do dióxido de carbono exerce potente efeito agudo sobre o controle da atividade respiratória, mas somente fraco efeito crônico, após a adaptação de alguns dias.

Efeitos Quantitativos da Pco2 e da Concentração Sanguínea dos íons Hidrogênio sobre a Ventilação Alveolar No âmbito quantitativo, a Figura 41-3 mostra os efeitos aproximados da Pco2 sanguínea e do pH sanguíneo (que corresponde à medida logarítmica inversa da concentração de íons hidrogênio) sobre a ventilação alveolar. Observe particularmente o aumento bastante acentuado da ventilação, causado por elevação da Pco2, no limite normal, entre 35 e 75 mmHg. Isso demonstra o extraordinário efeito das alterações do dióxido de carbono sobre o controle da respiração. Em contrapartida, a alteração da respiração no limite normal do pH sanguíneo entre 7,3 e 7,5 é um décimo menor. 534

PC02 (mmHg) i --1 --- 1 - 1 --- 1 -- 1 -----1 -- 1 -- 1

7,6

7,5 7,4

7,3

7,2 7,1

7,0 6,9

PH Figura 41-3 Efeitos do aumento da Pco sanguínea arterial e da redução do pH arterial (concentração elevada de íons hidrogênio) na ventilação alveolar. 2

Alterações do Oxigênio Apresentam Poucos Efeitos Diretos sobre o Controle do Centro Respiratório As modificações da concentração de oxigênio quase não têm efeito direto sobre o centro respiratório, a ponto de alterar o controle respiratório (embora tais modificações tenham efeito indireto, atuando por meio dos quimiorreceptores periféricos, conforme descrito na próxima seção). Aprendemos no Capítulo 40 que o sistema tampão hemoglobina-oxigênio distribui quantidades quase normais de oxigênio aos tecidos, mesmo quando a Po 2 pulmonar se altera de 60 para até 1.000 mmHg. Portanto, exceto sob condições especiais, ainda pode ocorrer a distribuição adequada de oxigênio, apesar das alterações da ventilação pulmonar que varia de valores ligeiramente abaixo da metade normal até 20 ou mais vezes o normal. Isso não é verdade para o dióxido de carbono, já que tanto a Pco2 sanguínea quanto a tecidual se alteram inversamente com a frequência da ventilação pulmonar; assim, os processos de evolução animal fizeram com que o dióxido de carbono seja principal controlador da respiração, e não o oxigênio. Contudo, em condições especiais de dano tecidual por falta de oxigênio, o corpo tem mecanismo específico de controle respiratório, localizado nos quimiorreceptores periféricos, externamente ao centro respiratório do cérebro; esse mecanismo entra em ação quando ocorre queda intensa do oxigênio sanguíneo, principalmente com a Po2 abaixo de 70 mmHg, como descrito na próxima seção.

Capítulo 41 Regulação da Respiração

Além do controle da atividade respiratória pelo centro respiratório, ainda existe outro mecanismo disponível para o controle da respiração, representado pelo sistema quimiorreceptor periférico, ilustrado na Figura 41-4. Em diversas áreas externas do cérebro, existem receptores químicos neurais específicos que recebem o nome de quimiorreceptor es. Tais receptores são especialmente relevantes para a detecção de variações sanguíneas do oxigênio, embora também respondam em menor grau às alterações das concentrações do dióxido de carbono e dos íons hidrogênio. Os quimiorreceptores transmitem sinais neurais para o centro respiratório encefálico, para ajudar a regular a atividade respiratória. Grande parte dos quimiorreceptores está situada nos corpos carotídeos. Entretanto, alguns deles também se encontram nos corpos aórticos, mostrados na parte inferior da Figura 41-4, e pouquíssimos deles estão presentes em qualquer outro local, associados a outras artérias das regiões torácica e abdominal. Os corpos carotídeos estão localizados bilateralmente nas bifurcações das artérias carótidas comuns. As fibras nervosas aferentes desses corpos cursam pelos nervos de Hering e, em seguida, para os nervos glossofaríngeos e para a área respiratória dorsal do bulbo. Os corpos aórticos estão situados ao longo do arco da aorta; as fibras aferentes neurais desses corpos cursam pelos nervos vagos, também rumo à área respiratória dorsal do bulbo. Cada um dos corpos quimiorreceptores recebe sua própria irrigação sanguínea, por meio de artéria diminuta, diretamente a partir do tronco arterial adjacente. Além disso, o fluxo sanguíneo por esses corpos é extremamente alto, 20 vezes o peso dos próprios corpos, a cada minuto. Portanto, a porcentagem de oxigênio removido do fluxo sanguíneo é virtualmente zero. Isso significa que os qui-

miorreceptores sempre são expostos ao sangue arterial, e não ao sangue venoso, e sua Po2 é Po2 arterial. Redução do Oxigênio Arterial Estimula os Quimiorreceptores. Quando a concentração de oxigênio no sangue arterial baixa até menos que a normal, os quimiorreceptores são intensamente estimulados. Esse evento se encontra ilustrado na Figura 41-5, que exibe o efeito dos diferentes níveis da Po2 arterial sobre a frequência dos impulsos nervosos do corpo carotídeo. Observe que a frequência dos impulsos é particularmente sensível às alterações da Po2 arterial situadas entre 60 a 30 mmHg, faixa de variação onde a saturação de hemoglobina com o oxigênio diminui rapidamente. Aumento da Concentração de Dióxido de Carbono e de íons Hidrogênio Estimula os Quimiorreceptores. O aumento da concentração de dióxido de carbono ou de íons hidrogênio também estimula os quimiorreceptores e, dessa forma, intensifica indiretamente a atividade respiratória. Contudo, os efeitos diretos de ambos os fatores sobre o centro respiratório são mais potentes que seus efeitos mediados pelos quimiorreceptores (cerca de sete vezes mais intensos). Todavia, existe diferença entre os efeitos periféricos e centrais do dióxido de carbono: a estimulação, por meio dos quimiorreceptores periféricos ocorre com rapidez cinco vezes maior que a estimulação central, assim esses quimiorreceptores podem ser particularmente importantes no aumento da velocidade da resposta ao dióxido de carbono, no início da atividade física. Mecanismo Básico de Estimulação dos Quimiorreceptores pela Deficiência de Oxigênio. Os meios exatos pelos quais a baixa Po2 estimula as terminações nervosas nos corpos carotídeos e aórticos ainda não estão esclarecidos. No entanto, esses corpos têm múltiplas células de tipo altamente glandular-//Âre características, denominadas células glomosas, que fazem sinapse direta ou indireta com as terminações nervosas. Alguns pesquisadores sugerem que essas células glomosas possam atuar como quimiorreceptores e então estimular as terminações nervosas. Contudo, outros estudos propõem que as terminações nervosas, por si só, são diretamente sensíveis à Po ; baixa.

Bulbo Nervo glossofaríngeo Nervo vago Corpo carotídeo

Corpos aórticos

Figura

41-4 Controle respiratório promovido pelos quimiorreceptores periféricos nos corpos carotídeos e aórticos.

Figura 41-5 Efeito da Po arterial sobre a frequência de 2

disparos neurais do corpo carotídeo.

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U N

Sistema Quimiorreceptor Periférico para o Controle da Atividade Respiratória — O Papel do Oxigênio no Controle Respiratório

o >

Unidade VII Respiração

O Efeito da Po2 Arterial Baixa para Estimular a Ventilação Alveolar Quando as Concentrações Arteriais de Dióxido de Carbono e de íons Hidrogênio Permanecem Normais A Figura 41-6 mostra o efeito da baixa Po2 arterial sobre a ventilação alveolar, quando a Pco2 e a concentração de íons hidrogênio se mantêm constantes em seus níveis normais. Em outras palavras, essa figura demonstra o estado ativo, apenas, do controle ventilatório decorrente do efeito do baixo teor de oxigênio sobre os quimiorre- ceptores. Essa figura mostra efeito quase nulo sobre a ventilação, enquanto a Po2 arterial permanecer superior a 100 mmHg. Entretanto, sob pressões menores que 100 mmHg, a ventilação aproximadamente se duplica, quando a Po2 arterial declina para 60 mmHg, e pode aumentar por até cinco vezes sob Po2 muito baixa. Sob essas condições, a baixa Po.2 arterial evidentemente controla o processo ventilatório de forma bastante intensa. Pelo fato de a hipóxia, na ventilação, ser modesta para Po2 maiores que 60 a 80 mmHg, a Pco2 e a resposta do íon hidrogênio são sobretudo as responsáveis pela regulação da ventilação em seres humanos saudáveis que se encontram em locais no nível do mar.

Estimulação Ainda Maior da Respiração pela Inalação Crônica de Baixos Níveis de Oxigênio — O Fenômeno de “Aclimatação" Os alpinistas verificaram que, ao escalarem a montanha lentamente, durante alguns dias e não apenas por algumas horas, apresentavam respiração muito mais profunda e, consequentemente, conseguiam suportar concentrações bem mais baixas de oxigênio atmosférico, em comparação à rápida escalada. Esse fenômeno recebe o nome de aclimatação.

A causa da aclimatação se deve ao fato de que, dentro de 2 ou 3 dias, o centro respiratório no tronco cerebral perde cerca de 80% de sua sensibilidade às alterações da Pco_2 e dos íons hidrogênio. Em decorrência, a eliminação ventilatória do excesso de dióxido de carbono que inibiria o aumento na frequência respiratória, em condições normais não ocorre e, consequentemente, baixos teores de oxigênio podem conduzir o sistema respiratório a níveis muito mais altos de ventilação alveolar do que sob condições agudas. Em vez do possível aumento de 70%, na ventilação, após a exposição aguda a baixos teores de oxigênio, a ventilação alveolar frequentemente aumenta por 400% a 500%, depois de 2 a 3 dias de redução dos níveis desse gás; isso por sua vez colabora imensamente com o suprimento adicional de oxigênio aos alpinistas.

Efeitos Mistos da Pco2, do pH e da Po2 sobre a Ventilação Alveolar A Figura 41-7 mostra rápida visão global do modo de influência dos fatores químicos reunidos Po.2, Pco2 e pH sobre a ventilação alveolar. Para compreender esse diagrama, observe primeiro as quatro curvas de coloração vermelha. Essas curvas foram registradas com diferentes níveis da Po2 arterial — 40, 50, 60 e 100 mmHg. Para cada uma dessas curvas, o nível da Pco2 foi modificado em escala crescente de valores. Assim, essa “família” de curvas vermelhas representa os efeitos combinados da Pco2 e da Po2 alveolares sobre a ventilação. Agora observe as curvas verdes. As curvas vermelhas foram medidas no pH sanguíneo de 7,4, enquanto as verdes no pH de 7,3. Dessa forma, temos duas famílias de curvas representando os efeitos combinados da Pco2 e da Po2 sobre a ventilação, para dois valores distintos de pH. Não obstante, outras famílias de curvas seriam deslocadas para a direita, com pH mais altos e à esquerda com

Po2 arterial (mmHg)

Figura 41

A curva inferior demonstra o efeito de diferentes níveis da Po2 arterial sobre a ventilação alveolar, mostrando aumento por seis vezes da ventilação, à medida que a Po2 diminui de 100 mmHg (nível normal) para 20 mmHg. A linha superior demonstra a manutenção da Pco2 arterial em nível constante, durante as medidas desse estudo; o pH também se manteve constante. 536

-6

Figura

41-7 Diagrama misto exibindo os efeitos inter-relaciona- dos da Pco2, da Po2 e do pH sobre a ventilação alveolar. (Ilustração de dados obtidos de Cunningham DJC, Lloyd BB: The Regulation of Human Respiration. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1963.)

Capítulo 41 Regulação da Respiração

Regulação da Respiração durante o Exercício Físico Na atividade física vigorosa, o consumo de oxigênio e a formação de dióxido de carbono podem aumentar por até 20 vezes. Contudo, como ilustrado na Figura 41-8, a ventilação alveolar, no atleta saudável, costuma aumentar quase que proporcionalmente à elevação do nível do metabolismo de oxigênio. A Po2, a Pco2 e o pH arteriais permanecem quase precisamente normais. Ao tentar analisar a causa do aumento na ventilação, durante a atividade física, fica-se induzido a atribuir tal aumento às elevações sanguíneas do dióxido de carbono e dos íons hidrogênio, somadas à redução do oxigênio sanguíneo. No entanto, isso é questionável, pois as medidas da Pco2, do pH e da Po2 arteriais revelam que nenhum desses valores se altera de forma significativa durante a atividade física; assim, nenhum deles fica suficientemente anormal para estimular a respiração de modo tão vigoroso como observado durante exercícios vigorosos. Portanto, é fundamental responder à questão: O que causa a intensa ventilação durante a atividade física? Pelo menos um efeito parece ser predominante. Acredita-se que o encéfalo, durante a transmissão de impulsos nervosos para os músculos participantes da atividade física, transmita ao mesmo tempo impulsos colaterais para o tronco cerebral, para estimular o centro respiratório. Isso é análogo à estimulação do centro vasomotor do tronco cerebral durante a atividade física indutora de aumento simultâneo na pressão arterial. Na verdade, quando a pessoa começa a se exercitar, grande parte do aumento global da ventilação se inicia imediatamente com o começo da atividade física, antes

que qualquer substância química sanguínea tenha tido tempo de se alterar. É provável que a maior parte do aumento da respiração se origine de sinais neurogêni- cos, transmitidos diretamente ao centro respiratório do tronco cerebral ao mesmo tempo que sinais neurais se dirigem aos músculos corporais para promoção da contração muscular.

Correlação entre Fatores Químicos e Neurais no Controle da Respiração, durante o Exercício Físico. Quando a pessoa se exercita, sinais neurais diretos presumivelmente estimulam o centro respiratório a nível quase apropriado para suprir o oxigênio extra requerido para a atividade física e para remover o dióxido de carbono adicional. Ocasionalmente, entretanto, os sinais do controle respiratório neural são muito intensos ou muito débeis. Nesse caso, os fatores químicos desempenham papel significativo na realização do ajuste final da respiração, necessário para manter as concentrações de oxigênio, dióxido de carbono e íons hidrogênio dos líquidos corporais o mais próximo possível da normalidade. Isso é demonstrado na Figura 41-9, que mostra alterações na curva inferior da ventilação alveolar durante 1 minuto de atividade física e alterações da Pco2 arterial na curva superior. Observe que, no início da atividade física, a ventilação alveolar aumenta quase instantaneamente, sem a elevação inicial na Pco2 arterial. De fato, esse aumento da ventilação costuma ser amplo o suficiente a ponto de diminuir efetivamente a Pco2 arterial abaixo da normal, conforme mostrado na figura. O fator presumido para que a ventilação tome a dianteira do aumento de dióxido de carbono sanguíneo está no fato de o sistema nervoso central realizar estimulação “antecipatória” da respiração, no início da atividade física, provocando ventilação alveolar extra antes de ela ser necessária. Contudo,

Figura 41-9 Modificações da ventilação alveolar (curva inferior) Figura 41-8 Efeito do exercício físico sobre o consumo de oxigênio e a frequência ventilatória. (De Gray JS: Pulmonary Ventilation and Its Physiological Regulation. Springfield, III: Charles C.Thomas, 1950.)

e da Pco2 arterial (curva superior) durante o período de 1 minuto de exercício e, também, após seu término. (Extrapolada para o ser humano de dados obtidos em cães de Bainton CR: Effect of speed vs grade and shivering on ventilation in dogs during active exer- cise. J Appl Physiol 33:778, 1972.) 537

UNIDA

pH mais baixos. Portanto, por meio desse diagrama, é possível predizer o nível de ventilação alveolar com relação a quase todas as combinações de Pco2 alveolar, da Po2 alveolar e do pH arterial.

Unidade VII Respiração

após cerca de 30 a 40 segundos, a quantidade de dióxido de carbono liberada no sangue a partir dos músculos ativos se iguala aproximadamente ao aumento da frequência da ventilação, e a Pco2 arterial retorna basicamente à normal mesmo com o prosseguimento da atividade física, conforme ilustrado no término do período de um minuto da atividade, na figura. A Figura 41-10 resume o controle da respiração durante a atividade física em outro aspecto, ou seja, de forma mais quantitativa. A curva inferior dessa figura revela o efeito de diferentes níveis da Pco2 arterial sobre a ventilação alveolar, quando o corpo se encontra em repouso, ou seja, não submetido à prática de exercícios. A curva superior exibe o desvio aproximado dessa curva ventilatória, causado pelo controle neurogênico do centro respiratório que ocorre durante a atividade física intensa. Os pontos indicados nas duas curvas demonstram a Pco2 arterial primeiro no estado de repouso e, em seguida, no estado ativo. Observe que em ambos os casos a Pco., permanece no nível normal de 40 mmHg. Em outras palavras, o fator neurogênico desvia a curva por cerca de 20 vezes na direção ascendente, assim a ventilação quase se iguala à velocidade de liberação do dióxido de carbono, mantendo a Pco2 arterial próxima a seu valor normal. A curva superior da Figura 41-10 também mostra que, se durante a atividade física, a Pco2 arterial não se alterar de seu valor normal de 40 mmHg, ocorrerá efeito estimulatório extra sobre a ventilação, em Pco9 maior que 40 mmHg e efeito depressor em Pco., menor que 40 mmHg.

Figura 41-10 Efeito aproximado do exercício máximo em

atleta, para desviar a curva de resposta da Pco2-ventilação alveolar para nível muito mais alto que o normal. O desvio, supostamente causado por fatores neurogênicos, corresponde, quase exatamente, à quantidade certa para manter a Pco2 arterial ao nível normal de 40 mmHg tanto no estado de repouso como durante o exercício intenso. 538

Controle Neurogênico da Ventilação durante o Exercício Físico Pode Ser, Em Parte, uma Resposta Aprendida. Muitos experimentos sugerem que a capacidade do encéfalo de desviar a curva de resposta ventilatória durante a prática de exercícios, como mostrado na Figura 41-10, seja pelo menos em parte resposta aprendida. Ou seja, em períodos repetidos de atividade física, o cérebro fica progressivamente mais apto a produzir os sinais apropriados e necessários para manter a Pco2 sanguínea em seu nível normal. Além disso, existe razão para se acreditar que o córtex cerebral esteja envolvido nesse aprendizado, já que os experimentos que bloqueiam somente o córtex também bloqueiam a resposta aprendida. Outros Fatores que Influenciam a Respiração Controle Voluntário da Respiração. Até aqui, discutimos o sistema involuntário de controle da respiração. No entanto, reconhecemos a possibilidade de controle voluntário da respiração, por curtos períodos e, ainda, as possíveis atividades de hiperventilação ou hipoven- tilação, capazes de provocar sérios distúrbios da Pco2, do pH e da Po2 no sangue. Efeito de Receptores Irritativos as Vias Aéreas. Os epitélios traqueal, brônquico e bronquiolar são inervados por terminações nervosas sensoriais que recebem o nome de receptores irritativos pulmonares e são estimuladas por muitos eventos. Esses agentes irritativos provocam tosse e espirro, conforme discutido no Capítulo 39. Além disso, podem causar constri- ção brônquica, em doenças como a asma e o enfisema. Função dos "Receptores J” Pulmonares. Foi descrita a presença de algumas terminações nervosas sensoriais nas paredes alveolares, em justaposição aos capilares pulmonares — daí o nome “receptores J”. Tais receptores são estimulados especialmente em casos de congestão dos capilares pulmonares ou de ocorrência de edema pulmonar, sob condições como a insuficiência cardíaca congestiva. Embora o papel funcional dos receptores J não esteja esclarecido, sua excitação pode gerar a sensação de dispnéia. Edema Cerebral Deprime o Centro Respiratório. A atividade do centro respiratório pode ser deprimida ou até mesmo inativada por edema cerebral agudo resultante de concussão cerebral. Por exemplo, a cabeça pode se chocar contra determinado objeto maciço e, após tal evento, os tecidos cerebrais lesados ficam tumefatos, o que comprime as artérias cerebrais contra a abóbada craniana e, consequentemente, provoca o bloqueio parcial da irrigação sanguínea cerebral. Ocasionalmente, a depressão respiratória decorrente de edema cerebral, pode ser aliviada de forma temporária por meio da injeção intravenosa de soluções hipertônicas, como solução de manitol muito concentrada. Essas soluções promovem a remoção osmótica de certa quantidade de líquido cerebral, aliviando a pressão intracraniana e restabelecendo, algumas vezes, a respiração dentro de alguns minutos. Anestesia. Talvez a causa mais prevalente de depressão e parada respiratórias seja a superdosagem de agentes anestésicos ou narcóticos. Por exemplo, o pentobarbital sódico causa depressão consideravelmente maior do centro respiratório em comparação a outros anestésicos, como o halotano. A morfina era utilizada como anestésico mas atualmente é

Capítulo 41 Regulação da Respiração

U N

usada apenas como um fármaco adjunto dos agentes anestésicos, devido à sua intensa depressão do centro respiratório, embora tenha menor capacidade de indução da anestesia do córtex cerebral. Respiração Periódica. Anormalidade respiratória denominada respiração periódica ocorre em diversas condições patológicas. A pessoa tem respiração profunda por um curto intervalo de tempo e, em seguida, apresenta respiração superficial ou ausente por intervalo adicional, com repetição frequente desse ciclo. O tipo de respiração periódica, a respiração de Cheyne-Stokes, se caracteriza por movimento respiratório lento crescente e decrescente, que ocorre a cada 40 a 60 segundos, como ilustrado na Figura 41-11. Mecanismo Básico da Respiração de Cheyne-Stokes. A causa fundamental dessa respiração é a seguinte: quando a pessoa respira excessivamente, promovendo a remoção de grande quantidade do dióxido de carbono do sangue pulmonar e aumento simultâneo do oxigênio sanguíneo, leva-se alguns segundos para que o sangue pulmonar (fruto da troca gasosa) possa ser transportado para o cérebro e iniba a ventilação excessiva. Nesse momento, a pessoa já hiperventilou por alguns segundos adicionais. Portanto, quando o sangue hiperventilado finalmente chega ao centro respiratório cerebral, esse centro vem a ficar muito deprimido. Então, inicia-se o ciclo oposto, ou seja, a quantidade do dióxido de carbono aumenta e a do oxigênio diminui nos alvéolos. Novamente, demoram alguns segundos antes que o encéfalo consiga responder a essas novas alterações. Quando responde, a pessoa respira com dificuldade mais uma vez e o ciclo se repete. A causa básica da respiração de Cheyne-Stokes ocorre em qualquer indivíduo. Contudo, sob condições normais, esse mecanismo é muito “amortecido”, ou seja, os líquidos do sangue e as áreas de controle do centro respiratório contêm grande quantidade de dióxido de carbono e de oxigênio dissolvidos e quimicamente ligados. Por conseguinte, os pulmões normalmente não costumam ser capazes de aumentar o dióxido de carbono extra ou deprimir o oxigênio suficientemente, em alguns segundos, a ponto de induzir ao próximo ciclo da respiração periódica. Em duas condições isoladas, no entanto, os fatores de amortecimento podem ser superados, dando lugar à respiração de Cheyne-Stokes: 1. Quando ocorre retardo prolongado do transporte de sangue dos pulmões ao cérebro, as trocas de dióxido de carbono e oxigênio, nos alvéolos, podem ter continuidade por mais tempo, alguns segundos a mais, que o usual. Sob tais condições, as capacidades de armazena-

Profundidade

Figura 41-11 Respiração de Cheyne-Stokes, mostrando a modificação da Pco2 no sangue pulmonar (linha vermelha) e as mudanças tardias da Pco2 dos líquidos do centro respiratório (linha azul).

2.

mento dos alvéolos e do sangue pulmonar para esses gases são excedidas; nesse caso, após mais alguns segundos, a pulsão {drive) respiração fica extrema, dando início à respiração de Cheyne-Stokes. Esse tipo de respiração de Cheyne-Stokes ocorre com frequência em pacientes com insuficiência cardíaca grave, pois o fluxo sanguíneo fica lento, retardando o transporte dos gases sanguíneos dos pulmões para o cérebro. De fato, nos pacientes com insuficiência cardíaca crônica, a respiração de Cheyne-Stokes pode ocorrer algumas vezes, de forma intermitente, durante meses. A segunda causa da respiração de Cheyne-Stokes é o aumento do feedback negativo nas áreas de controle respiratório. Isso significa que a alteração do dióxido de carbono ou do oxigênio sanguíneo provoca variação muito maior da ventilação do que o normal. Por exemplo, em vez da ocorrência de aumento normal de duas a três vezes da ventilação, quando a Pco2 aumenta por 3 mmHg, a mesma elevação de 3 mmHg pode aumentar a ventilação por 10 a 20 vezes. Nesse momento, a tendência do feedback neural para a respiração periódica é forte o suficiente a ponto de provocar a respiração de Cheyne-Stokes, sem atraso extra do fluxo sanguíneo entre os pulmões e o cérebro. Esse tipo de respiração de Cheyne-Stokes ocorre principalmente em pacientes com dano cerebral. Muitas vezes a lesão cerebral impede completamente o controle respiratório por alguns segundos; em seguida, um intenso aumento adicional no dióxido de carbono sanguíneo retoma esse controle com grande força. A respiração de Cheyne-Stokes desse tipo é frequentemente prelúdio de óbito por disfunção cerebral.

Os registros típicos das alterações na Pco2 dos centros pulmonar e respiratório, durante a respiração de Cheyne- Stokes estão ilustrados na Figura 41-11. Observe que a alteração da Pco2 do sangue pulmonar ocorre antes da Pco2 dos neurônios respiratórios. Entretanto, a profundidade da respiração corresponde à Pco2 no cérebro, e não à Pco2 no sangue pulmonar, onde a ventilação está ocorrendo.

Apneia do Sono O termo apneia significa ausência de respiração espontânea. Durante o período de sono normal, ocorrem apneias ocasionais. No entanto, em indivíduos acometidos pela apneia do sono, a frequência e a duração são bastante elevadas, com episódios de 10 segundos ou mais e ocorrendo 300 a 500 vezes por noite. As apneias do sono podem ser causadas por obstrução das vias aéreas superiores, especialmente da faringe, ou por comprometimento do controle respiratório do sistema nervoso central.

Apneia Obstrutiva do Sono É Causada pelo Bloqueio das Vias Aéreas Superiores. Os músculos da faringe normalmente mantêm essa passagem aberta, permitindo o fluxo de ar para dentro dos pulmões durante a inspiração. Durante o sono, esses músculos costumam relaxar, mas a passagem das vias aéreas permanece aberta o suficiente para permitir o fluxo adequado do ar. Alguns indivíduos têm a passagem particularmente estreita, e o relaxamento desses músculos, durante o sono, leva ao fechamento completo da faringe, impedindo o fluxo do ar para os pulmões. Em indivíduos acometidos de apneia do sono, ocorre forte respiração sonora (com roncos) e laboriosa imediatamente

539

O >

Unidade VII Respiração

após adormecerem. O ronco prossegue e frequentemente se torna mais alto, sendo interrompido em seguida por longo período de silêncio, correspondente à ausência da respiração (apneia). Esses períodos de apneia resultam em significativos declínios da Po 2 e aumentos da Pco2, o que estimula intensamente a respiração. Isso, por sua vez, provoca tentativas abruptas de movimentos respiratórios, o que culmina em resfôlegos e suspiros, seguidos por roncos e episódios repetidos de apneia. Os períodos de apneia e respiração laboriosa repetem-se diversas vezes durante a noite, resultando em sono agitado e fragmentado. Por essa razão, os pacientes com apneia do sono costumam ter sonolência excessiva durante o dia, bem como outros distúrbios, incluindo atividade simpática elevada, frequências cardíacas altas, hipertensão pulmonar e sistêmica, além de risco bastante elevado de doença cardiovascular. A apneia obstrutiva do sono ocorre mais comumente em indivíduos obesos e mais idosos, que apresentam deposição aumentada de gordura nos tecidos moles da faringe ou compressão desse órgão devido às massas adiposas excessivas no pescoço. Em alguns indivíduos a apneia do sono pode estar associada a algumas condições como obstrução nasal, língua muito grande, tonsilas aumentadas ou determinadas configurações palatinas, responsáveis pelo aumento da resistência ao fluxo de ar para os pulmões durante a inspiração. Os tratamentos mais comuns da apneia obstrutiva do sono incluem: (1) cirurgia para remover o tecido adiposo em excesso na região posterior da garganta (procedimento denominado uvulopalatofaringoplastia), retirar tonsilas ou adenoides aumentadas, ou criar abertura na traqueia (tra- queostomia), para desviar a via aérea obstruída durante o sono, e (2) ventilação nasal com pressão aérea positiva contínua (PAPC).

A Apneia do Sono "Central” Ocorre Quando o Controle Neural dos Músculos Respiratórios É Transitoriamente Abolido. Em alguns indivíduos com apneia do sono, o controle do sistema nervoso central dos músculos ventilatórios podem ter interrupção transitória. Os distúrbios capazes de causar essa interrupção do controle ventilatório, durante o sono, compreendem dano aos centros respiratórios centrais ou anormalidades do aparelho neuromuscular respiratório. Os pacientes acometidos pela apneia central do sono, podem apresentar ventilação reduzida quando estão acordados, embora se mostrem completamente capazes de ter respiração voluntária normal. Durante o sono, os distúrbios respiratórios, desses pacientes, costumam se agravar, resultando em episódios mais frequentes de apneia. Tais episódios diminuem a Po9 e aumentam a Pco.2, até atingirem nível crítico, que acaba estimulando a respiração. Essas instabi- lidades transitórias da respiração produzem sono agitado e características clínicas similares às observadas na apneia obstrutiva do sono.

540

Em grande parte dos pacientes, a causa da apneia central do sono não é conhecida, embora a instabilidade do controle respiratório possa ser decorrente de acidentes vasculares cerebrais ou de outros distúrbios que fazem os centros respiratórios cerebrais responderem menos aos efeitos esti- mulatórios do dióxido de carbono e dos íons hidrogênio. Os pacientes acometidos por essa doença são extremamente sensíveis até a pequenas doses de sedativos ou narcóticos que diminuem, ainda mais, a resposta dos centros respiratórios aos efeitos estimulatórios do dióxido de carbono. Os medicamentos estimulantes dos centros respiratórios podem ser úteis algumas vezes mas a ventilação com PAPC à noite costuma ser necessária.

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Insuficiência Respiratória — Fisiopatologia, Diagnóstico, Terapia com Oxigênio O diagnóstico e o tratamento da maioria dos distúrbios respiratórios dependem muito da compreensão dos princípios fisiológicos básicos da respiração e das trocas gasosas. Algumas doenças respiratórias resultam de ventilação inadequada. Outras resultam de anormalidades no mecanismo de difusão através das membranas pulmonares ou do transporte sanguíneo anormal de gases entre os pulmões e tecidos. A terapia em geral é completamente diferente para cada uma dessas doenças, de maneira que não é mais satisfatório o simples diagnóstico de “insuficiência respiratória”.

são miniaturizados. A voltagem gerada pelo eletródio de vidro é medida direta do pH, e isso em geral é lido diretamente da escala do voltímetro ou registrado no gráfico. Determinação do COz Sanguíneo. Eletródio de vidro para a medida do pH também pode ser utilizado para determinar o C02 da seguinte maneira: quando solução fraca de bicarbonato de sódio é exposta ao gás dióxido de carbono, este se dissolve na solução até que um estado de equilíbrio seja alcançado. Neste estado, o pH da solução é função do dióxido de carbono e das concentrações do íon bicarbonato, de acordo com a equação de Henderson-Hasselbach, que é explicada no Capítulo 30; ou seja, pH = 6,1 + log

Métodos Úteis para o Estudo das Anormalidades Respiratórias Em alguns dos capítulos anteriores, discutimos vários métodos de estudo das anormalidades respiratórias, incluindo a medida da capacidade vital do ar corrente, da capacidade residual funcional, do espaço morto, das derivações fisiológicas e do espaço morto fisiológico. Esta sequência de medidas é apenas parte do armamentário do fisiologista clínico pulmonar. Algumas outras ferramentas são descritas aqui.

Estudo dos Gases e pH Sanguíneos As determinações da Po2, do C02 e do pH sanguíneo estão entre os mais importantes de todos os testes de desempenho pulmonar. Em geral, é importante realizar essas medidas rapidamente para ajudar na determinação da terapia apropriada para a angústia respiratória aguda ou para anormalidades agudas do balanço acidobásico. Vários métodos simples e rápidos foram desenvolvidos para fazer essas medidas em minutos, usando não mais do que algumas gotas de sangue. Eles são os seguintes.

Determinação do pH Sanguíneo. O pH sanguíneo é medido usando-se eletródio de pH feito de vidro do tipo que é utilizado em todos os laboratórios químicos. Entretanto, os eletródios utilizados com esse propósito

HCOj

co2

Quando o eletródio de vidro é usado para medir o C02 sanguíneo, fina membrana plástica é colocada em volta do eletródio miniaturizado. No espaço entre o eletródio e a membrana plástica é colocada solução de bicarbonato de sódio de concentração conhecida. O sangue é então superfundido na superfície externa da membrana plástica, permitindo que o dióxido de carbono se difunda do sangue para o interior da solução de bicarbonato de sódio. Apenas uma gota de sangue (ou algo próximo a isto) é necessária. A seguir, o pH é medido pelo eletródio de vidro e o C02 é calculado pela fórmula descrita anteriormente.

Determinação da Po2 Sanguínea. A concentração de oxigênio em um líquido pode ser medida pela técnica conhecida como polarografia. Faz-se a corrente elétrica fluir entre um pequeno eletródio negativo e a solução. Caso a voltagem do eletródio apresente diferença maior que -0,6 volt com relação à voltagem da solução, o oxigênio vai se depositar no eletródio. Além disso, o fluxo da corrente pelo eletródio será diretamente proporcional à concentração do oxigênio (e, portanto, também à Po2). Na prática, eletródio negativo de platina com área de superfície de cerca de 1 milímetro quadrado é usado e é separado do sangue pela fina membrana plástica que permite a difusão do oxigênio, mas não a difusão de proteínas ou outras substâncias que vão “contaminar” o eletródio. 541

UNIDA

CAPÍTULO 42

Unidade VII Respiração

Frequentemente todos os três dispositivos de medida do pH, do CO, e da Po2são construídos no mesmo aparelho, e todas as três medidas podem ser feitas em 1 minuto ou próximo disso, utilizando-se amostra única de sangue do tamanho de uma gota. Assim, as alterações nos gases sanguíneos e no pH podem ser seguidas quase que instantaneamente à beira do leito.

Medida do Fluxo Expiratório Máximo Em muitas doenças respiratórias, particularmente na asma, a resistência ao fluxo aéreo fica especialmente intensa durante a expiração, algumas vezes causando tremenda dificuldade em respirar. Isso levou à concepção do chamado fluxo expiratório máximo, que pode ser definido como se segue: quando a pessoa expira com grande intensidade, o fluxo expiratório de ar atinge um máximo além do qual não pode ser aumentado mais, mesmo com esforço adicional. Isso é o fluxo expiratório máximo. O fluxo expiratório máximo é muito maior quando os pulmões são cheios com grande volume de ar do que em situação na qual estejam quase vazios. Esses princípios podem ser entendidos pela análise da Figura 42-1. A Figura 42-1A mostra o efeito do aumento de pressão aplicada às paredes externas dos alvéolos e das vias aéreas quando existe compressão da caixa torácica. As setas indicam que a mesma pressão comprime as paredes externas tanto dos alvéolos quanto dos bronquíolos. Portanto, não apenas essa pressão força o ar dos alvéolos para os bronquíolos, mas também existe tendência concomitante de colapso dos bronquíolos que se vai opor ao movimento do ar para o exterior. Uma vez que os bronquíolos estejam completamente colapsados, força expi- ratória adicional ainda pode aumentar o grau de pressão

Figura 42-1 A, Colapso das vias aéreas respiratórias durante

esforço expiratório máximo, efeito que limita o fluxo expiratório. B, Efeito do volume pulmonar no fluxo aéreo expiratório máximo, mostrando redução do fluxo aéreo expiratório máximo conforme o volume pulmonar fica menor. 542

alveolar, mas isto também vai aumentar o grau de colapso bronquiolar e a resistência aérea por igual quantidade, dessa forma impedindo aumentos adicionais do fluxo. Portanto, além do nível crítico de força expiratória, o fluxo expiratório máximo já foi atingido. A Figura 42-15 mostra o efeito de diferentes graus de colapso pulmonar (e, portanto, também de colapso bronquiolar) no fluxo expiratório máximo. A curva obtida nessa secção mostra o fluxo expiratório máximo em todos os níveis de volume pulmonar, após uma pessoa saudável inalar tanto ar quanto possível e, posteriormente, expirar com esforço expiratório máximo, até que ela não possa expirar qualquer quantidade adicional. Observe que a pessoa rapidamente produz o fluxo aéreo expiratório máximo de mais de 400 L/min. Mas, independente do esforço expiratório adicional que a pessoa consiga exercer, este ainda é o fluxo máximo que ela pode atingir. Note também que, conforme o volume pulmonar fica menor, o fluxo expiratório máximo também diminui. A principal razão para isso é que, no pulmão aumentado, os brônquios e bronquíolos são mantidos parcialmente abertos pela tração elástica das paredes externas sobre seus elementos estruturais pulmonares; no entanto, conforme o pulmão fica menor, essas estruturas ficam relaxadas, de forma que os brônquios e bronquíolos são colapsados mais facilmente pela pressão externa do tórax, assim também reduzindo, progressivamente, a taxa de fluxo expiratório máximo.

Anormalidades da Curva de Fluxo Expiratório Máximo-Volume. A Figura 42-2 mostra a curva normal de fluxo expiratório máximo-volume, juntamente com duas curvas de fluxo-volume adicionais obtidas em dois tipos de doenças pulmonares: restrição pulmonar e obstrução parcial das vias aéreas. Note que, na restrição pulmonar, ocorre redução tanto da capacidade pulmonar total (CPT) como do volume residual (VR). Além disso, visto que o pulmão não pode se expandir a seu volume máximo normal mesmo com o máximo esforço expiratório possível, o fluxo expiratório máximo não pode

Figura 42-2 Efeito de duas anormalidades respiratórias — restrição pulmonar e obstrução aérea — na curva fluxo expiratório máximo-volume. CPT, capacidade pulmonar total; VR, volume residual.

Capítulo 42 Insuficiência Respiratória — Fisiopatologia, Diagnóstico, Terapia com Oxigênio

o ar no interior do espirômetro, com esforço expiratório máximo, tão rápida e completamente quanto for possível. A distância total do declive inferior da medida do volume pulmonar representa a CVF, como mostrado na figura. Agora, estude a diferença entre dois registros: (1) para pulmões normais e (2) para obstrução parcial de vias aéreas. As alterações do volume total das CVFs não são muito diferentes, indicando apenas moderada diferença nos volumes pulmonares básicos nas duas pessoas. Existe, no entanto, diferença maior entre as quantidades de ar que essas pessoas expiram a cada segundo, especialmente durante o primeiro segundo. Portanto, rotineiramente, compara-se o registro do volume expiratório forçado durante o primeiro segundo (VEF^ com o normal. Na pessoa normal (Fig. 42-3A), a porcentagem da CVF expirada no primeiro segundo, dividida pela CVF total (VEF1/CVF%), é de 80%. Entretanto, observe na Figura 42-35 que, com obstrução de vias aéreas, esse valor baixa para apenas 47%. Nas obstruções sérias, como com frequência ocorre na asma aguda, ela pode diminuir para menos de 20%.

Capacidade Vital Expiratória Forçada e Volume Expiratório Forçado

Enfisema Pulmonar Crônico

Outro teste clínico pulmonar extremamente útil, e que também é simples, consiste em se medir, com espirômetro, a capacidade vital expiratória forçada (CVF). Esse registro é mostrado na Figura 42-3A para o pulmão de pessoa normal e na Figura 42-35 para o pulmão de pessoa com obstrução parcial de vias aéreas. Ao realizar a manobra da CVF, a pessoa primeiramente faz inspiração para atingir a capacidade pulmonar total e, em seguida, exala

NORMAL Inspiração máxima

Figura 42-3 Registros durante a manobra de capacidade vital forçada: A, em pessoa saudável e B, em pessoa com obstrução parcial de vias aéreas. (O “zero", na escala de volume, corresponde ao volume residual.)

Fisiopatologias de Anormalidades Pulmonares Específicas

O termo enfisema pulmonar significa, literalmente, excesso de ar nos pulmões. Entretanto, esse termo, em geral, é usado para descrever o processo obstrutivo complexo e destrutivo dos pulmões causado por muitos anos de tabagismo. O enfisema resulta das seguintes alterações fisiopatológicas pulmonares principais: 1. Infecção crônica, causada pela inalação de fumaça ou outras substâncias que irritam brônquios e bronquíolos. A infecção crônica perturba, gravemente os mecanismos normais de proteção das vias aéreas, ocasionando, inclusive, paralisia parcial dos cílios do epi- télio respiratório, efeito causado pela nicotina. Como resultado, o muco não pode ser mobilizado com facilidade para fora das vias aéreas. Além disso, ocorre estímulo para secreção excessiva de muco, o que exacerba ainda mais essa condição. Também se observa a inibição dos macrófagos alveolares, que passam a ser menos eficazes no combate a infecções. 2. A infecção, o muco excessivo e o edema inflamatório do epitélio bronquiolar causam obstrução crônica de muitas das pequenas vias aéreas. 3. A obstrução das vias aéreas torna especialmente difícil a expiração, ocasionando desta maneira o apri- sionamento de ar no interior dos alvéolos e sua hiper- distensão. Esta hiperdistensão, combinada com a infecção, causa destruição importante de cerca de 50% a 80% das paredes alveolares. Assim, o quadro final do pulmão enfisematoso é o mostrado nas Figuras 42-4 (superior) e 42-5.

543

UNIDA

aumentar para se igualar à curva normal. Doenças que cursam com restrição pulmonar incluem as próprias doenças fibróticas pulmonares, tais como a tuberculose e silicose, e doenças que restrinjam a caixa torácica, como, por exemplo, cifose, escoliose e pleurisia fibrótica. Nas doenças que cursam com obstrução das vias aéreas, geralmente é muito mais difícil expirar do que inspirar, visto que a tendência ao fechamento das vias aéreas é bastante aumentada pela pressão positiva extra necessária ao tórax para expirar. Em contraste, a pressão pleural negativa extra que ocorre durante a inspiração na realidade “traciona” as vias aéreas de forma que fiquem abertas, ao mesmo tempo que expande os alvéolos. Portanto, o ar tende a entrar no pulmão facilmente mas, em seguida, fica aprisionado. Ao longo de período de meses ou anos, esse efeito aumenta tanto a CPT quanto o VR, como mostrado pela curva verde na Figura 422. Igualmente, por causa da obstrução de vias aéreas e por elas colapsarem com maior facilidade do que as vias aéreas normais, o fluxo expiratório máximo fica bastante reduzido. A asma é a clássica doença que causa grave obstrução das vias aéreas. Obstrução importante das vias aéreas também ocorre em alguns estágios do enfisema.

Unidade VII Respiração

ção, por causa da força compressiva na parede externa do pulmão, não apenas comprimindo os alvéolos mas também comprimindo os bronquíolos, o que aumenta ainda mais a resistência expiratória. 2. A perda acentuada de paredes alveolares diminui a capacidade de difusão pulmonar, o que reduz a função dos pulmões de oxigenar o sangue e remover o dióxido de carbono circulante. 3. O processo obstrutivo é, frequentemente, muito pior em algumas partes dos pulmões do que em outras; assim, algumas regiões são bem ventiladas enquanto outras são pouco ventiladas. Isso frequentemente causa proporções ventilação-perfusão muito anormais, com {Vdot}/{Qdot} muito baixa em algumas partes {derivação fisiológica), resultando em aeração insuficiente do sangue, e uma {Vdot}/{Qdot} muito alta em outras regiões {espaço morto fisiológico), resultando em ventilação perdida, com ambos os efeitos ocorrendo nos mesmos pulmões. 4. A perda de grande parte das paredes alveolares também diminui o número de capilares pulmonares pelos quais o sangue pode passar. Como resultado, a resistência vascular pulmonar com frequência aumenta acen- tuadamente, causando hipertensão pulmonar. Esta, por sua vez, sobrecarrega o lado direito do coração e, muitas vezes, causa insuficiência cardíaca direita. Figura 42-4 Contraste do pulmão enfisematoso {figura

superior) com o pulmão normal {figura inferior), mostrando destruição alveolar extensa no enfisema. (Reproduzida com permissão de Patrícia Delaney e o Department of Anatomy.The Medicai College of Wisconsin.)

Os efeitos fisiológicos do enfisema crônico são variáveis e dependem da gravidade da doença e dos níveis relativos de obstrução bronquiolar versus a destruição parenquimatosa. Entre as diferentes anormalidades estão as seguintes: 1. A obstrução bronquiolar aumenta a resistência das vias aéreas e resulta em aumento importante do trabalho da respiração. É especialmente difícil para a pessoa mover o ar pelos bronquíolos durante a expira

Normal

O enfisema crônico em geral progride lentamente, ao longo de muitos anos. A pessoa desenvolve hipóxia e hipercapnia, em virtude da hipoventilação de muitos alvéolos mais a perda das paredes alveolares. O resultado global de todos esses efeitos é a grave, prolongada e devastadora fome de ar, que pode durar anos até que a hipóxia e a hipercapnia causem a morte — preço alto a ser pago pelo tabagismo.

Pneumonia O termo pneumonia inclui qualquer condição inflama- tória pulmonar em que alguns ou todos os alvéolos são preenchidos com líquido e hemácias, como mostrado na Figura 42-5. Tipo comum de pneumonia é a bacteriana, causada, mais frequentemente, por pneumococos. Esta

Pneumonia Enfisema Figura 42-5 Alterações alveolares na pneumonia e no enfisema.

544

Capítulo 42 Insuficiência Respiratória — Fisiopatologia, Diagnóstico,Terapia com Oxigênio

doença se inicia com a infecção alveolar; a membrana pulmonar fica inflamada e muito porosa, de modo que o líquido e até mesmo hemácias e leucócitos escapam da corrente sanguínea para o interior dos alvéolos. Assim, os alvéolos infectados ficam progressivamente cheios com líquido e células, e a infecção se dissemina pela extensão das bactérias ou dos vírus de alvéolo em alvéolo. Por fim, grandes áreas dos pulmões, alguns lobos inteiros ou até mesmo todo um pulmão ficam “consolidados” o que significa que estão preenchidos com líquido e detritos celulares. Na pneumonia, a função das trocas gasosas dos pulmões diminui em diferentes estágios da doença. Nos estágios iniciais, o processo pneumônico pode estar localizado em apenas um pulmão, com redução da ventilação alveolar, enquanto o fluxo sanguíneo, pelos pulmões, continua normal. Isso causa duas anormalidades pulmonares principais: (1) redução da área de superfície total disponível da membrana respiratória e (2) diminuição da proporção ventilação-perfusão. Ambos os efeitos causam hipoxemia (oxigênio sanguíneo baixo) e hipercapnia (dióxido de carbono alto). A Figura 42-6 mostra o efeito da redução da proporção ventilação-perfusão na pneumonia, mostrando que o sangue que passa pelo pulmão aerado é 97% saturado pelo oxigênio, enquanto que, ao passar pelo pulmão não aerado, a saturação diminui para 60%. Portanto, a saturação média do sangue bombeado pelo coração esquerdo na aorta é de apenas 78%, o que é bem abaixo do normal.

Atelectasia Atelectasia significa colapso alveolar. Pode ocorrer em áreas localizadas do pulmão ou em todo o pulmão. As causas mais comuns são (1) obstrução total das vias aéreas ou (2) perda de surfactante nos líquidos que revestem os alvéolos.

Obstrução das Vias Aéreas Causa Colapso Pulmonar. A atelectasia secundária à obstrução das vias aéreas geralmente resulta de (1) bloqueio de muitos brônquios de pequeno calibre por muco ou (2) obstrução de brô- nquio principal tanto por um grande tampão mucoso quanto por algum objeto sólido, como um tumor. O ar aprisionado além do bloqueio é absorvido em minutos a horas pelo sangue que flui pelos capilares pulmonares. Caso o tecido pulmonar seja maleável o suficiente, isso levará simplesmente ao colapso alveolar. No entanto, se o pulmão é rígido por causa de tecido fibrótico e não pode colapsar, a absorção do ar alveolar cria pressões muito negativas no interior dos alvéolos, o que puxa o líquido dos capilares pulmonares para os alvéolos, causando, assim, o enchimento completo do alvéolo com líquido de edema. Isso quase sempre é o resultado da atelectasia de todo um pulmão, uma condição chamada de colapso maciço pulmonar. Os efeitos na função pulmonar total causados pelo colapso maciço (atelectasia) de todo um pulmão são mostrados na Figura 42-7. O colapso do tecido pulmonar não apenas oclui o alvéolo, mas também quase sempre aumenta a resistência ao fluxo sanguíneo pelos vasos do pulmão colapsado. Esse aumento da resistência ocorre parcialmente por causa do próprio colapso pulmonar, que comprime e distorce os vasos conforme o volume diminui. Além disso, a hipóxia, nos alvéolos colapsa- dos, causa vasoconstrição adicional, como explicado no Capítulo 38. Por causa da vasoconstrição, o fluxo sanguíneo pelo pulmão atelectásico é muito reduzido. Felizmente, a maior parte do sangue é desviada para as áreas de pulmão ventilado e, portanto, mais bem aeradas. Na situação mostrada na Figura 42-7, cinco sextos do sangue passam pelo pulmão aerado e apenas um sexto pelo pulmão não aerado. Como resultado, a proporção ventilação-perfusão total

Sangue arterial pulmonar

Figura 42-6 Efeito da pneumonia na porcentagem de saturação do oxigênio, na artéria pulmonar, nas veias pulmonares direita e esquerda e na aorta.

Sangue arterial pulmonar

Figura 42-7 Efeito da atelectasia na saturação de oxigênio do sangue aórtico.

545

Unidade VII Respiração

é apenas moderadamente comprometida, de modo que o sangue aórtico é ligeiramente dessaturado, apesar da perda total da ventilação em todo um pulmão.

Perda do "Surfactante” como Causa do Colapso Pulmonar. A secreção e a função do surfactante no alvéolo foram discutidas no Capítulo 37. Foi demonstrado que o surfactante é secretado por células epiteliais alveola- res especiais, para os líquidos que revestem a superfície interna do alvéolo. O surfactante, por sua vez, diminui a tensão superficial no alvéolo por duas a 10 vezes, o que normalmente tem papel importante na prevenção do colapso alveolar. No entanto, em várias condições, como na doença da membrana hialina (também chamada de síndrome de angústia respiratória) que frequentemente ocorre em recém-nascidos prematuros, a quantidade de surfactante secretada pelos alvéolos está tão reduzida que a tensão superficial do líquido alveolar fica várias vezes maior que o normal. Isto causa tendência séria ao colapso pulmonar ou ao enchimento alveolar por líquido. Como explicado no Capítulo 37, muitas dessas crianças morrem de asfixia, quando grandes porções dos pulmões ficam atelectásicas.

Asma — Contração Espasmódica dos Músculos Lisos nos Bronquíolos A asma é caracterizada pela contração espástica da musculatura lisa dos bronquíolos, o que ocasiona sua obstrução parcial e extrema dificuldade para respirar. A doença acomete 3% a 5% de todas as pessoas em algum período da vida. A causa comum para a asma é a hipersensibilidade contrátil bronquiolar em resposta a substâncias estranhas no ar. Em cerca de 70% dos pacientes abaixo de 30 anos de idade, a asma é causada por hipersensibilidade alérgica, especialmente a sensibilidade ao pólen das plantas. Em pessoas com mais idade, a causa é, quase sempre, a hipersensibilidade a partículas irritativas não alérgicas, tais como as presentes no ar poluído. Acredita-se que a reação alérgica que ocorre na asma do tipo alérgico se dá da seguinte maneira: a pessoa tipicamente alérgica tende a formar grandes e anormais quantidades de anticorpos IgE, e esses anticorpos causam reações alérgicas quando interagem com antíge- nos específicos que proporcionaram o desenvolvimento dos anticorpos na primeira ocasião, como explicado no Capítulo 34. Na asma, esses anticorpos estão ligados, principalmente, aos mastócitos presentes no interstício pulmonar, em associação íntima com os bronquíolos e pequenos brônquios. Quando a pessoa asmática respira o pólen para o qual é sensível (i. e., para o qual desenvolveu anticorpos IgE), este reage com os anticorpos ligados aos mastócitos, que liberam várias substâncias diferentes como resposta. Entre elas estão (a) histamina, (b) substância de anafüaxia de reação lenta (que é mistura de leucotrienos), (c) fator quimiotático eosinofílico e (d) bra- dicinina. Os efeitos combinados de todos estes fatores,

546

especialmente a substância de anafilaxia de reação lenta, produzem (1) edema localizado nas paredes dos pequenos bronquíolos, assim como secreção de muco espesso, no interior do lúmen bronquiolar, e (2) espasmo da musculatura lisa bronquiolar. Portanto, a resistência das vias aéreas aumenta bastante. Como discutido neste capítulo, o diâmetro bronquiolar na asma fica menor durante a expiração do que durante a inspiração, o que é causado pelo colapso bronquiolar durante o esforço expiratório que comprime as paredes externas dos bronquíolos. Visto que os bronquíolos dos pulmões asmáticos já estão parcialmente ocluídos, oclu- são adicional, resultante de pressão externa, cria obstrução especialmente grave durante a expiração, isto é, a pessoa asmática frequentemente pode inspirar de modo muito adequado, mas tem grande dificuldade para expirar. Os registros clínicos mostram (1) fluxo expiratório máximo bastante reduzido e (2) redução do volume expiratório no tempo. Ademais, todos esses resultados juntos resultam em dispnéia ou “fome de ar” que é discutida adiante neste capítulo. A capacidade residual funcional e o volume residual pulmonar são especialmente aumentados durante a crise asmática aguda, por causa da dificuldade em expirar o ar dos pulmões. Também, ao longo de anos, a caixa torácica fica permanentemente aumentada, causando o aspecto de “tórax em barril” e tanto a capacidade residual funcional como o volume residual pulmonar ficam aumentados da mesma forma.

Tuberculose Na tuberculose, os bacilos causam reação tecidual peculiar nos pulmões, incluindo (1) invasão do tecido afetado por macrófagos e (2) “encarceramento” da lesão por tecido fibroso que forma o chamado tubérculo. Esse processo de encarceramento ajuda a limitar maior transmissão dos bacilos nos pulmões e, portanto, é parte do sistema de proteção contra a extensão da infecção. No entanto, em cerca de 3% de todas as pessoas que desenvolvem tuberculose, caso não seja instituído o tratamento, o processo de encarceramento falha e os bacilos se disseminam por todo o pulmão, frequentemente causando destruição importante do parênquima com formação de grandes cavidades. Dessa forma, a tuberculose, nos estágios finais, é caracterizada por muitas áreas de fibrose por todo o pulmão, assim como pela redução da quantidade total de tecido pulmonar funcional. Esses efeitos causam (1) “trabalho” aumentado por parte dos músculos respiratórios, a fim de realizar a ventilação pulmonar, e capacidades vital e respiratória diminuídas-, (2) redução total da área de superfície da membrana respiratória e aumento da espessura da membrana respiratória, ocasionando progressivamente redução da capacidade de difusão pulmonar e (3) proporção ventilação-perfusão anormal nos pulmões, reduzindo ainda mais a difusão pulmonar total de oxigênio e dióxido de carbono.

Capítulo 42 Insuficiência Respiratória — Fisiopatologia, Diagnóstico, Terapia com Oxigênio

Quase todas as condições discutidas nas seções anteriores deste capítulo podem causar graus sérios de hipóxia celular por todo o corpo. Algumas vezes, a terapia com oxigênio é de grande valor; outras vezes, é de valor moderado; e, ainda em outras ocasiões, quase não tem valor algum. Portanto, é importante entender os diferentes tipos de hipóxia; assim poderemos discutir os princípios fisiológicos da terapia com oxigênio. A seguir, a classificação descritiva das causas de hipóxia:

1. Oxigenação inadequada do sangue nos pulmões por causa de razões extrínsecas

a. Deficiência de oxigênio na atmosfera b. Hipoventilação (distúrbios neuromusculares) 2. Doença pulmonar a. Hipoventilação causada pelo aumento da resistência das vias aéreas ou diminuição da complacência pulmonar b. Proporção ventilação-perfusão alveolar anormal (incluindo o aumento do espaço morto fisiológico ou aumento da derivação fisiológica) c. Diminuição da difusão pela membrana respiratória

3. Desvios arteriovenosos (desvios cardíacos “direitaesquerda”)

4. Inadequação do transporte sanguíneo de oxigênio aos tecidos

a. Anemia ou anormalidade da hemoglobina b. Deficiência circulatória generalizada c. Deficiência circulatória localizada (periférica, cerebral, vasos coronarianos)

d. Edema tecidual 5. Inadequação da capacidade tecidual de usar o oxigênio a. Envenenamento das enzimas de oxidação celular b. Diminuição da capacidade metabólica celular de usar oxigênio por causa da toxicidade, deficiência vitamínica ou outros fatores Essa classificação dos tipos de hipóxia fica principalmente autoevidente pelas discussões anteriores neste capítulo. Apenas um dos tipos de hipóxia, na classificação, necessita de maior elaboração: a hipóxia causada pela incapacidade de as células teciduais do corpo usarem oxigênio.

Incapacidade de os Tecidos Usarem Oxigênio. A causa clássica para a incapacidade de os tecidos usarem oxigênio é o envenenamento por cianeto, em que a ação da enzima citocromo oxidase é completamente bloqueada pelo cianeto — em extensão tal que os tecidos simplesmente não podem usar o oxigênio, até mesmo quando grande quantidade está disponível. Da mesma forma, as deficiências de algumas enzimas oxidativas celulares teci

duais ou de outros elementos do sistema oxidativo tecidual podem levar a esse tipo de hipóxia. Exemplo especial ocorre no beribéri, em que várias etapas importantes na utilização tecidual do oxigênio e na formação do dióxido de carbono estão comprometidas por causa da deficiência de vitamina B.

Efeitos da Hipóxia no Corpo. A hipóxia, se grave o suficiente, pode causar a morte celular por todo o corpo, mas em graus menos graves, causa principalmente (1) depressão da atividade mental, algumas vezes culminando em coma e (2) redução da capacidade de trabalho muscular. Esses efeitos são especificamente discutidos no Capítulo 43, em relação à fisiologia em altas altitudes.

Terapia com Oxigênio em Diferentes Tipos de Hipóxia O oxigênio pode ser administrado (1) pela colocação da cabeça do paciente em “tenda” que contém ar enriquecido com oxigênio, (2) permitindo-se que o paciente respire oxigênio puro ou altas concentrações, por meio de máscara ou (3) por meio de cateter intranasal. Relembrando os princípios fisiológicos básicos dos diferentes tipos de hipóxia pode-se prontamente decidir quando a terapia com oxigênio será útil e, em caso positivo, quão útil será. Na hipóxia atmosférica, a terapia com oxigênio pode corrigir completamente o nível reduzido de oxigênio no gás inspirado e, portanto, proporcionar terapia 100% efetiva. Na hipóxia de hipoventilação, a pessoa respirando oxigênio a 100% pode mobilizar cinco vezes mais oxigênio para o interior dos alvéolos em cada respiração do que pela respiração do ar normal. Portanto, de novo, a terapia com oxigênio pode ser extremamente benéfica. (Entretanto, isso não provê benefício algum para o excesso de dióxido de carbono, também causado pela hipoventilação.) Na hipóxia causada pela difusão prejudicada da membrana alveolar ocorre essencialmente o mesmo resultado, como na hipóxia de hipoventilação, visto que a terapia com oxigênio pode aumentar a Po.; nos alvéolos pulmonares de um valor normal de cerca de 100 mmHg para valores tão altos quanto 600 mmHg. Isso aumenta o gradiente de pressão do oxigênio para sua difusão dos alvéolos para o sangue do valor normal de 60 mmHg para até 560 mmHg, um aumento de mais de 800%. Esse efeito altamente benéfico da terapia com oxigênio na hipóxia de difusão é demonstrado na Figura 42-8, que mostra que o sangue pulmonar, nesse paciente com edema pulmonar, capta oxigênio três a quatro vezes mais rapidamente do que ocorreria sem terapia alguma. Na hipóxia causada por anemia, transporte anormal de oxigênio hemoglobínico, deficiência circulatória ou derivação fisiológica, a terapia com oxigênio tem muito menos valor, porque o oxigênio normal já está disponível nos alvéolos. O problema é que um ou mais dos mecanismos de transporte do oxigênio dos pulmões para os

547

U N

Hipóxia e Terapia com Oxigênio

a >

Unidade VII Respiração

O)

300 n

X

E E 200

P02 alveolar com terapia de tenda -

P02 alveolar normal Edema pulmonar + terapia com 02 Edema pulmonar sem terapia alguma

Extremidade arterial Extremidade venosa

Sangue no capilar pulmonar Figura 42-8 Absorção de oxigênio para o sangue capilar pulmonar, na situação de edema pulmonar com e sem terapia com tenda de oxigênio.

tecidos estão deficientes. Mesmo assim, pequena quantidade de oxigênio, entre 7% e 30%, pode ser transportada no estado dissolvido pelo sangue, quando o oxigênio alveolar é aumentado ao máximo, mesmo que a quantidade transportada pela hemoglobina esteja bastante alterada. Essa pequena quantidade extra de oxigênio pode ser a diferença entre a vida e a morte. Nos diferentes tipos de hipóxia causada pelo uso inadequado de oxigênio pelos tecidos, não existe anormalidade na captação do oxigênio pelos pulmões, tampouco no transporte para os tecidos. Em vez disso, o sistema enzimático de metabolização tecidual é simplesmente incapaz de usar o oxigênio que é fornecido. Portanto, a terapia com oxigênio não terá qualquer benefício mensurável.

Cianose O termo cianose significa pele com tonalidade azulada, o que é causado pela excessiva quantidade de hemoglobina desoxigenada nos vasos sanguíneos cutâneos, especialmente nos capilares. Essa hemoglobina desoxigenada tem intensa cor azul-purpúrea escura, que é transmitida para a pele. Em geral, cianose definitiva aparece onde quer que o sangue arterial contenha mais de 5 gramas de hemoglobina desoxigenada em cada 100 mililitros de sangue. Uma pessoa com anemia quase nunca fica cianótica porque não existem 5 gramas de hemoglobina suficiente para ser desoxigenada em 100 mililitros de sangue arterial. De modo oposto, em pessoa com excesso de hemácias, como ocorre na policitemia vera, o excesso de hemoglobina disponível que pode ficar desoxigenada leva frequentemente à cianose, mesmo sob condições de outra forma normais.

Hipercapnia — Excesso de Dióxido de Carbono nos Líquidos Corporais Pode-se suspeitar, no primeiro momento, que qualquer condição respiratória que cause hipóxia também cau 548

saria hipercapnia. Entretanto, a hipercapnia geralmente ocorre em associação com hipóxia quando esta é causada por hipoventilação ou deficiência circulatória. As razões para isso são as seguintes. A hipóxia, causada por muito pouco oxigênio no ar, muito pouca hemoglobina ou envenenamento das enzimas oxidativas, está relacionada apenas à disponibilidade do oxigênio ou ao uso do oxigênio pelos tecidos. Portanto, é prontamente compreensível que a hipercapnia não é concomitante nesses tipos de hipóxia. Na hipóxia resultante de redução da difusão pela membrana pulmonar ou pelos tecidos em geral não ocorre hipercapnia séria concomitantemente, porque o dióxido de carbono se difunde 20 vezes mais rápido que o oxigênio. Caso a hipercapnia realmente ocorra, ela de imediato estimula a ventilação pulmonar, o que corrige a hipercapnia, mas não necessariamente a hipóxia. Pelo contrário, na hipóxia causada por hipoventilação, a transferência de dióxido de carbono entre os alvéolos e a atmosfera está tão afetada quanto a transferência de oxigênio. A hipercapnia então ocorre juntamente com a hipóxia. E, na deficiência circulatória, o fluxo diminuído de sangue reduz a remoção de dióxido de carbono dos tecidos, resultando em hipercapnia tecidual além de hipóxia tecidual. Entretanto, a capacidade de transporte do sangue para o dióxido de carbono é três vezes maior do que para o oxigênio, de forma que a hipercapnia tecidual resultante é muito menor que a hipóxia tecidual. Quando a Pco., alveolar aumenta acima de 60 a 75 mmHg, a pessoa, de outra forma normal, respira tão rápida e profundamente quanto possível, e a “fome de ar” também chamada dispnéia, passa a ser grave. Caso a Pco; aumente para 80 a 100 mmHg, a pessoa fica letárgica e algumas vezes até mesmo semicoma- tosa. Anestesia e morte podem resultar quando a Pco; aumenta para 120 a 150 mmHg. Com esses altos níveis de Pco2, o excesso de dióxido de carbono começa a deprimir a respiração mais do que estimulá-la, causando assim um círculo vicioso: (1) mais dióxido de carbono, (2) maior redução da respiração, (3) dessa forma, mais dióxido de carbono e assim por diante — culminando rapidamente na morte respiratória.

Dispnéia Dispnéia significa angústia mental associada à incapacidade de ventilar suficientemente para satisfazer a demanda por ar. Um sinônimo comum é fome de ar. Ao menos três fatores frequentemente estão envolvidos no desenvolvimento da sensação de dispnéia. Eles são (1) anormalidade dos gases respiratórios nos líquidos corporais, especialmente a hipercapnia e, em menor extensão, a hipóxia; (2) a quantidade de trabalho que deve ser realizada pelos músculos respiratórios para prover ventilação adequada e (3) estado mental. Uma pessoa torna-se muito dispneica especialmente pelo excesso de geração de dióxido de carbono nos líquidos corporais. Algumas vezes entretanto os níveis de dióxido

Capítulo 42 Insuficiência Respiratória — Fisiopatologia, Diagnóstico, Terapia com Oxigênio

UNIDA

de carbono e oxigênio nos líquidos corporais são normais, mas para alcançar essa normalidade, a pessoa tem de respirar vigorosamente. Nesses casos, a atividade vigorosa dos músculos respiratórios frequentemente dá à pessoa à sensação de dispnéia. Finalmente, as funções respiratórias da pessoa podem ser normais e a dispnéia ainda ser sentida por causa de estado mental anormal. Isto é chamado de dispnéia neurogênica ou dispnéia emocional. Por exemplo, qualquer um, momentaneamente, ao pensar no ato de respirar, pode, de forma súbita, começar a respirar pouco mais profundamente do que o normal, por causa da sensação leve de dispnéia. Essa sensação é bastante aumentada nas pessoas que têm medo psicológico de não ser capazes de receber quantidade suficiente de ar, como o que ocorre quando elas entram em quartos pequenos ou cheios de gente.

Válvula de pressão

Respiração Artificial Ressuscitador.

Muitos tipos de ressuscitadores respiratórios estão disponíveis e cada um deles tem seus próprios princípios característicos de operação. O ressuscitador, mostrado na Figura 42-9A, consiste em um tanque que supre de oxigênio ou ar; em mecanismo para aplicar pressão positiva intermitente e, com algumas máquinas, também pressão negativa; e em máscara que se ajusta sobre a face do paciente ou dispositivo para conectar o equipamento a tubo endotraqueal. Esse aparelho força o ar pela máscara ou tubo endotraqueal até chegar aos pulmões do paciente durante o ciclo de pressão positiva do ressuscitador e, depois, em geral permite que o ar flua passivamente para fora dos pulmões durante o restante do ciclo. Os primeiros ressuscitadores frequentemente causavam danos aos pulmões por causa da excessiva pressão positiva. O uso desses aparelhos durante certo tempo foi muito condenado. Entretanto, os ressuscitadores atuais têm limites ajustáveis de pressão positiva que são comu- mente colocados à pressão de 12 a 15 cmH20 para pulmões normais (mas, algumas vezes, muito maior para pulmões não complacentes).

Tanque de Respiração (“Pulmão de Ferro”). A Figura 42-95 mostra o tanque de respiração com o corpo do paciente no interior do tanque e a cabeça protruindo por colar flexível mas impermeável. Na extremidade do tanque oposta à cabeça em diafragma de couro gerenciado por motor, move-se para a frente e para trás, com excursão suficiente para elevar ou abaixar a pressão no interior do tanque. Quando o diafragma se move para dentro, desenvolve-se pressão positiva ao redor do corpo e causa expiração; quando o diafragma se move para fora, a pressão negativa causa inspiração. Válvulas no respirador controlam as pressões positiva e negativa. Comumente, esses valores são ajustados de forma que a pressão negativa que produz a inspiração caia para -10 a -20 cmH^O, e a pressão positiva se eleve para 0 a +5 cmH;0.

Diafragma de couro

Figura 42-94, Ressuscitador. 6, Tanque de respiração.

Efeito do Ressuscitador e do Tanque de Respiração no Retorno Venoso. Quando o ar é forçado para dentro dos pulmões sob pressão positiva por ressuscitador, ou quando a pressão ao redor do corpo do paciente é reduzida pelo tanque de respiração, a pressão no interior dos pulmões fica maior que a pressão em qualquer parte do corpo. O fluxo sanguíneo das veias periféricas para o interior do tórax e do coração fica impedido. Como resultado, o uso excessivo de pressões positivas, tanto com o ressuscitador quanto com o tanque de respiração, pode reduzir o débito cardíaco — algumas vezes, para níveis letais. Por exemplo, exposição contínua por mais de alguns minutos a mais de 30 mmHg de pressão positiva nos pulmões pode causar a morte, por causa do retorno venoso inadequado ao coração.

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Fisiologia da Aviação, do Espaço Aéreo e do Mergulho em Alto Mar 43.

Fisiologia da Aviação, das Altas Altitudes e da Espacial

44.

Fisiologia de Mergulho Marítimo Profundo e Outras Condições Hiperbáricas

(página deixada intencionalmente em branco)

Fisiologia da Aviação, das Altas Altitudes e da Fisiologia Espacial À medida que os seres humanos ascenderam a altitudes cada vez mais altas, por meio da aviação, do alpinismo e de veículos espaciais, tornou-se progressivamente mais importante compreender os efeitos da altitude e das baixas pressões gasosas sobre o corpo humano. Este capítulo analisa esses problemas bem como as forças de aceleração, imponderabilidade e outros desafios para a homeostasia do corpo que ocorrem em altas altitudes e nos voos espaciais.

Efeitos da Baixa Pressão de Oxigênio sobre o Corpo Pressões Barométricas em Diferentes Altitudes. A Tabela 43-1 apresenta as pressões barométricas e de oxigênio em diferentes altitudes, mostrando que, ao nível do mar, a pressão barométrica é de 760 mmHg; a 3.000 metros, de apenas 523 mmHg; e a 15.000 metros, de 87 mmHg. Essa diminuição da pressão barométrica constitui a causa básica de todos os problemas de hipó- xia na fisiologia das altas altitudes porque, à medida que a pressão barométrica diminui, a pressão parcial de oxigênio (Po,,) na atmosfera diminui proporcionalmente, permanecendo por todo o tempo ligeiramente abaixo de 21% da pressão barométrica total; a Po2 ao nível do mar é cerca de 159 mmHg mas, a 15.000 metros, é de apenas 18 mmHg.

Po2 Alveolar em Diferentes Altitudes Dióxido de Carbono e Vapor d'Água Diminuem o Oxigênio Alveolar. Mesmo em altas altitudes, o dióxido de carbono é excretado continuamente do sangue pulmonar para os alvéolos. Por sua vez, a água se vaporiza para o ar inspirado vindo das superfícies respiratórias. Esses dois gases diluem o oxigênio nos alvéolos, reduzindo assim a concentração de oxigênio. A pressão do vapor d agua, nos alvéolos permanece em 47 mmHg enquanto a temperatura corporal for normal, independentemente da altitude.

No caso do dióxido de carbono, durante a exposição às altitudes muito elevadas, a Pco2 alveolar cai do valor a nível do mar, de 40 mmHg, para valores mais baixos. Na pessoa aclimatada que aumenta sua ventilação por cerca de cinco vezes, a Pco9 cai para cerca de 7 mmHg, por causa da respiração aumentada. Vejamos agora como as pressões desses dois gases afetam o oxigênio alveolar. Suponhamos, por exemplo, que a pressão barométrica caia do valor normal de 760 mmHg ao nível do mar para 253 mmHg, que é o valor usualmente medido no topo do monte Everest, a 8.848 metros. Como 47 mmHg devem ser de vapor d agua, restam apenas 206 mmHg para todos os outros gases. Na pessoa aclimatada, 7 mm dos 206 mmHg devem ser de dióxido de carbono, restando apenas 199 mmHg. Se não houvesse utilização do oxigênio pelo corpo, um quinto desses 199 mmHg seriam oxigênio e quatro quintos nitrogênio; isto é, a Po2 nos alvéolos seria de 40 mmHg. Entretanto, parte desse oxigênio alveolar restante está, continuamente sendo absorvida pelo sangue, deixando cerca de 35 mmHg de pressão de oxigênio nos alvéolos. No topo do monte Everest, apenas as pessoas mais bem aclimatadas são capazes, com dificuldade, de sobreviver respirando ar. Mas, o efeito é muito diferente quando a pessoa está respirando oxigênio puro, conforme veremos nas discussões a seguir. Po2 Alveolar em Diferentes Altitudes. A quinta coluna da Tabela 43-1 mostra as Po,; aproximadas nos alvéolos em diferentes altitudes, quando se está respirando ar, na pessoa não aclimatada e na aclimatada. Ao nível do mar, a Po2 alveolar é de 104 mmHg; na altitude de 6.096 metros, ela cai para cerca de 40 mmHg na pessoa não aclimatada mas para apenas 53 mmHg na aclimatada. A diferença entre esses dois casos é que a ventilação alveolar aumenta muito mais na pessoa aclimatada do que na pessoa não aclimatada, como discutiremos adiante.

Saturação da Hemoglobina com Oxigênio em Diferentes Altitudes. A Figura 43-1 mostra a saturação de oxigênio do sangue arterial em diferentes altitudes, enquanto a pessoa respira ar ou enquanto respira oxigênio. Até altitude de cerca de 3.048 metros, mesmo quando

553

UNIDA

CAPÍTULO 43

Unidade VIII Fisiologia da Aviação, do Espaço Aéreo e do Mergulho em Alto Mar

Tabela 43-1 Efeitos da Exposição Aguda a Baixas Pressões Atmosféricas sobre as Concentrações no Gás Alveolar e na Saturação de Oxigênio Arterial*

Respirando Ar

Altitude (m/pés)

Respirando Oxigênio Puro Saturação Pressão Pco2 nos Po2 nos Saturação Pco2 nos Po2 nos Po2no Ar de Barométrica Alvéolos Alvéolos Alvéolos de Oxigênio Alvéolos Oxigênio (mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg) Arterial (%) (mmHg) Arterial (%)

0

760

159

40 (40)

104(104)

97 (97)

40

673

100

3.050/10.000 6.100/20.000

523 349

110 73

36 (23) 24(10)

67 (77) 40 (53)

90 (92) 73 (85)

40 40

436 262

100 100

9.150/30.000

226

47

18 (30)

24 (38)

40

139

99

12.200/40.000

141

29

36

58

84

15.250/50.000

87

18

24

16

15

24 (7)

*Os números, entre parênteses se referem a valores aclimatizados.

a seguir, ela cai rapidamente para cerca de 50%, em torno de 14.325 metros.

O Efeito de "Teto" Quando se Respira Ar e Quando se Respira Oxigênio em Aeroplano não Pressurizado

Figura 43-1 Efeito das altas altitudes sobre a saturação de oxigênio arterial quando se respira ar e quando se respira oxigênio puro.

é respirado ar, a saturação de oxigênio arterial permanece pelo menos em 90%. Acima de 3.048 metros, a saturação de oxigênio arterial cai rapidamente conforme mostrado pela curva azul da figura, até ficar ligeiramente abaixo de 70% a 6.096 metros, e muito menos em altitudes ainda mais altas.

O Efeito de Respirar Oxigênio Puro sobre a Po2 Alveolar em Diferentes Altitudes Quando a pessoa respira oxigênio puro em vez de ar, a maior parte do espaço nos alvéolos, antes ocupado por nitrogênio, é ocupado por oxigênio. A 9.144 metros, um aviador poderia ter Po2 alveolar tão alta quanto 139 mmHg, em lugar dos 18 mmHg quando respira ar (Tabela 43-1). A curva vermelha da Figura 43-1 mostra a saturação de oxigênio da hemoglobina do sangue arterial em diferentes altitudes, enquanto se está respirando oxigênio puro. Observe que a saturação permanece acima de 90% até que o aviador ascenda a cerca de 11.887 metros;

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Comparando-se as duas curvas de saturação de oxigênio do sangue arterial na Figura 43-1, observa-se que aviador respirando oxigênio puro em aeroplano não pressurizado pode ascender a altitudes muito mais altas do que alguém respirando ar. Por exemplo, a saturação arterial a 14.325 metros, quando se está respirando oxigênio, é cerca de 50% e é equivalente à saturação de oxigênio arterial a 7.10 metros, quando se está respirando ar. Além disso, como a pessoa não aclimatada geralmente pode permanecer consciente até que a saturação de oxigênio arterial caia a 50% durante curtos tempos de exposição, o teto para o aviador em aeroplano não pressurizado, quando respira ar, é cerca de 7.010 metros, e quando respira oxigênio puro é cerca de 14.325 metros, contanto que o equipamento de fornecimento de oxigênio opere perfeitamente.

Efeitos Agudos da Hipóxia Alguns dos efeitos agudos importantes da hipóxia na pessoa não aclimatada respirando ar, começando na altitude de cerca de 3.657 metros, são sonolência, lassidão, fadiga mental e muscular, algumas vezes dor de cabeça, ocasionalmente náusea e às vezes, euforia. Esses efeitos progridem para o estágio de abalos musculares ou convulsões, acima de 5.486 metros, e terminam, acima de 7.010 metros, na pessoa não aclimatada, em coma, seguido logo depois pela morte. Um dos efeitos mais importantes da hipóxia é a proficiência mental diminuída, que dificulta o julgamento, a memória e os movimentos motores individualizados. Por exemplo, se aviador não aclimatado permanecer a 4.572 metros durante 1 hora, a proficiência mental em geral cai para cerca de 50% do normal, e depois de 18 horas neste nível ela cai para cerca de 20% do normal.

Capítulo 43 Fisiologia da Aviação, das Altas Altitudes e da Fisiologia Espacial

Pessoa que permaneça em altas altitudes durante dias, semanas ou anos fica cada vez mais aclimatada à baixa Po2, assim isso causa menos efeitos deletérios ao corpo e torna possível que a pessoa trabalhe mais intensamente, sem efeitos hipóxicos, ou ascenda a altitudes ainda maiores. Os principais meios pelos quais a aclimatação ocorre são (1) grande aumento da ventilação pulmonar, (2) número aumentado de hemácias, (3) aumento da capacidade de difusão dos pulmões, (4) vascularidade aumentada dos tecidos periféricos e (5) capacidade aumentada das células teciduais usarem oxigênio, apesar da baixa Po2.

Ventilação Pulmonar Aumentada — O Papel dos Quimiorreceptores Arteriais. A exposição imediata à baixa Po2 estimula os quimiorreceptores arteriais, e isso aumenta a ventilação alveolar para o máximo de cerca de 1,65 vez o normal. Por essa razão, a compensação ocorre, dentro de segundos, para a alta altitude, e ela isoladamente possibilita à pessoa ascender vários milhares de metros mais alto do que seria possível sem a ventilação aumentada. A seguir, se a pessoa permanecer em altitude muito alta durante vários dias, os quimiorreceptores aumentam a ventilação ainda mais, até cerca de cinco vezes o normal. O aumento imediato da ventilação pulmonar com a subida para altas altitudes expele grandes quantidades de dióxido de carbono, reduzindo a Pco2 e aumentando o pH dos líquidos corporais. Essas alterações inibem o centro respiratório do tronco cerebral e, desse modo, se opõem ao efeito da baixa Po2 de estimular a respiração, por intermédio dos quimiorreceptores arteriais periféricos nos corpos carotídeos e aórticos. Contudo, durante os 2 a 5 dias subsequentes essa inibição desaparece gradualmente, permitindo que o centro respiratório responda, com força completa ao estímulo dos quimiorreceptores periféricos pela hipóxia, e a ventilação aumenta para cerca de cinco vezes o normal. Admite-se que a causa dessa inibição, que desaparece gradativamente, seja em grande parte a redução da concentração de íon bicarbonato no líquido cefalorraquidiano, bem como nos tecidos cerebrais. Isso, por sua vez, diminui o pH nos líquidos que circundam os neurônios quimiossensíveis do centro respiratório, aumentando assim a atividade estimuladora respiratória do centro. Mecanismo importante para a diminuição gradual da concentração de bicarbonato é a compensação pelos rins da alcalose respiratória, como discutido no Capítulo 30. Os rins respondem à Pco2 aumentada reduzindo a secreção de íon hidrogênio e aumentando a excreção de bicarbonato. Essa compensação metabólica da alcalose respiratória reduz gradualmente a concentração de bicarbonato e do pH plasmático e líquido cefalorraqui- diano em direção aos valores normais e remove parte do efeito inibitório, sobre a respiração, da baixa concentração de íon hidrogênio. Assim, os centros respiratórios respondem muito mais ao estímulo dos quimiorrecepto

res periféricos causado pela hipóxia depois que os rins compensam a alcalose.

Aumento nas Hemácias e na Concentração de Hemoglobina durante a Aclimatação. Conforme discutido no Capítulo 32, a hipóxia é o principal estímulo para causar aumento da produção de hemácias. Ordinariamente, quando a pessoa permanece exposta a baixo oxigênio durante semanas seguidas, o hematócrito se eleva lentamente do valor normal de 40 a 45 para média de cerca de 60, com aumento médio da concentração de hemoglobina do sangue total do normal de 15 g/dL para cerca de 20 g/dL. Além disso, o volume sanguíneo também aumenta muitas vezes, por 20% a 30%, e esse aumento, multiplicado pela concentração aumentada de hemoglobina sanguínea, produz aumento da hemoglobina corporal total por 50% ou mais.

Capacidade de Difusão Aumentada após a Aclimatação. A capacidade de difusão normal do oxigênio através da membrana pulmonar é cerca de 21 mL/ mmHg, e essa capacidade de difusão pode aumentar por até o triplo, durante o exercício. Aumento semelhante da capacidade de difusão ocorre nas altas altitudes. Parte do aumento resulta do volume sanguíneo capilar pulmonar aumentado, o que expande os capilares e aumenta a área de superfície através da qual o oxigênio pode se difundir para o sangue. Outra parte resulta do aumento do volume de ar pulmonar, que expande ainda mais a área de superfície da interface alveolocapilar. A parte final resulta do aumento da pressão arterial pulmonar; isso força o sangue para o maior número de capilares alveolares do que normalmente — em especial nas partes superiores dos pulmões, que são pouco perfundidas nas condições usuais.

Alterações no Sistema Circulatório Periférico durante a Aclimatação — Capilaridade Tecidual Aumentada. O débito cardíaco frequentemente aumenta em até 30% imediatamente após a pessoa ascender para altas altitudes mas, a seguir, diminui de volta ao normal ao longo de período de semanas à medida que o hematócrito sanguíneo aumenta, de modo que a quantidade de oxigênio transportada para os tecidos periféricos permanece aproximadamente normal. Outra adaptação circulatória é o aumento do número de capilares circulatórios sistêmicos nos tecidos não pulmonares, o que é chamado de capilaridade tecidual aumentada (ou angiogênese). Isso ocorre especialmente em animais nascidos e criados em altas altitudes, porém menos em animais que, ao longo da vida, são expostos às altas altitudes. Nos tecidos ativos, expostos a hipóxia crônica, o aumento da capilaridade é especialmente acentuado. Por exemplo, a densidade capilar, no músculo ventricular direito aumenta acentuadamente em virtude dos efeitos combinados da hipóxia e da excessiva carga de trabalho

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U N I DA D

Aclimatação à Baixa Po2

Unidade VIII Fisiologia da Aviação, do Espaço Aéreo e do Mergulho em Alto Mar

sobre o ventrículo direito, causada pela hipertensão pulmonar nas altas altitudes.

Aclimatação Celular. Em animais nativos de altitudes de 3.962 metros a 5.181 metros, as mitocôndrias, nas células, e os sistemas enzimáticos oxidativos celulares são ligeiramente mais abundantes do que em habitantes de regiões ao nível do mar. Portanto, presume-se que as células teciduais dos seres humanos aclimatados às altas altitudes também podem usar oxigênio mais eficientemente do que as suas contrapartes do nível do mar.

Aclimatação Natural dos Seres Humanos Nativos Que Vivem em Altas Altitudes Muitos seres humanos nativos dos Andes e do Himalaia vivem em altitudes acima de 3.962 metros — um grupo, nos Andes peruanos, vive em altitude de 5.334 metros e trabalha em mina na altitude de 5.791 metros. Muitos desses nativos nasceram nessas altitudes e ali vivem por todas as suas vidas. Em todos os aspectos da aclimatação, os nativos são superiores até aos mais bem aclimatados, naturais de baixas altitudes, mesmo que estes últimos também possam ter vivido em altas altitudes durante 10 anos ou mais. A aclimatação dos nativos começa na infância. O tamanho do tórax, em especial, é muito aumentado, enquanto o tamanho do corpo é menor, dando alta proporção de capacidade ventilatória à massa corporal. Além disso, seu coração, que desde o nascimento bombeia quantidades extras de débito cardíaco, é consideravelmente maior que o coração dos naturais de baixas altitudes. A distribuição de oxigênio pelo sangue aos tecidos também é muito facilitada nesses nativos. Por exemplo, a Figura 43-2 mostra curvas de dissociação do oxigêniohemoglobina nos nativos que vivem a nível do mar e suas contrapartes que habitam a 4.572 metros. Observe que a

Po2 do oxigênio arterial nos nativos de altas altitudes é de apenas 40 mmHg mas, em virtude da maior quantidade de hemoglobina, a quantidade de oxigênio no seu sangue arterial é maior que a no sangue dos nativos em altitudes mais baixas. Observe também que a Po2 venosa nos nativos das altas altitudes é apenas 15 mmHg menor que a Po2 venosa dos habitantes de baixas altitudes, apesar da Po2 arterial muito baixa, indicando que o transporte de oxigênio para os tecidos é extraordinariamente eficiente nos nativos das altas altitudes, naturalmente aclimatados.

Capacidade de Trabalho Reduzida nas Altas Altitudes e o Efeito Positivo da Aclimatação Além da depressão mental causada pela hipóxia, como discutido anteriormente, a capacidade de trabalho de todos os músculos fica bastante diminuída na hipóxia. Isso inclui não apenas o músculo esquelético, mas também o músculo cardíaco. Em geral, a capacidade de trabalho é reduzida na proporção direta à diminuição da intensidade máxima de captação de oxigênio que o corpo é capaz de realizar. Para dar ideia da importância da aclimatação no aumento da capacidade de trabalho, consideremos as grandes diferenças nas capacidades de trabalho, sob forma de porcentagem do normal, para pessoas não aclimatadas e aclimatadas, na altitude de 5.181 metros:

Não aclimatadas Aclimatadas durante 2 meses Nativos vivendo a 4.023 metros mas trabalhando a 5.181 metros

Capacidade de trabalho (porcentagem do normal) 50 68 87

Assim, as pessoas naturalmente aclimatadas são capazes de realizar um trabalho diário, mesmo nas altas altitudes, quase igual ao de um habitante de baixas altitudes ao nível do mar; os habitantes de baixas altitudes bem aclimatados quase nunca são capazes de alcançar este resultado.

Doença Aguda das Montanhas e Edema Pulmonar das Altas Altitudes Pequena porcentagem das pessoas que sobem muito rapidamente para grandes altitudes fica agudamente doente e pode morrer se não receber oxigênio ou for removida para altitude mais baixa. A doença começa de algumas horas a cerca de 2 dias após a subida. Dois eventos ocorrem com frequência: Pressão de oxigênio no sangue (P02) (mmHg) Figura 43-2 Curvas de dissociação de oxigênio-hemoglobina no sangue de residentes em altas altitudes (curva vermelha) e residentes a nível do mar (curva azul), mostrando os respectivos níveis de Po2 arterial e venosa e conteúdo de oxigênio, conforme registrados nos seus ambientes naturais. (Dados de Oxygen-dissociation curves for bloods of high-altitude and sea-level residents. PAHO Scientific Publication No. 140, Life at High Altitudes, 1966.) 556

1. Edema cerebral agudo. Admite-se que resulte da dila- tação local dos vasos sanguíneos cerebrais causada pela hipóxia. A dilatação das arteríolas aumenta o fluxo sanguíneo pelos capilares, aumentando assim a pressão capilar, o que por sua vez faz extravasar líquido para os tecidos cerebrais. O edema cerebral pode então levar à desorientação grave e a outros efeitos relacionados à disfunção cerebral.

Capítulo 43 Fisiologia da Aviação, das Altas Altitudes e da Fisiologia Espacial

Doença Crônica das Montanhas Ocasionalmente, a pessoa que permaneça em altas altitudes durante tempo demasiado longo desenvolve a doença crônica das montanhas, em que ocorrem os seguintes efeitos: (1) a massa de hemácias e o hematócrito ficam excepcionalmente elevados, (2) a pressão arterial pulmonar torna-se mais elevada ainda do que a elevação normal que ocorre durante a aclimatação, (3) o lado direito do coração fica muito aumentado, (4) a pressão arterial periférica começa a cair, (5) segue-se insuficiência cardíaca congestiva e (6) a morte segue, frequentemente, a menos que a pessoa seja removida para altitude mais baixa. As causas dessa sequência de eventos provavelmente são tríplices. Em primeiro lugar, a massa de hemácias fica tão grande que a viscosidade sanguínea aumenta por várias vezes; essa viscosidade aumentada tende a diminuir o fluxo sanguíneo tecidual de tal modo que o fornecimento de oxigênio também começa a diminuir. Segundo, as arteríolas pulmonares entram em vasoconstrição por causa da hipóxia pulmonar. Isso resulta do efeito constri- tor vascular hipóxico, que normalmente opera para desviar sangue dos alvéolos pouco oxigenados para os muito oxigenados, como explicado no Capítulo 38. Mas, como todos os alvéolos agora estão no estado de pouco oxigênio, todas as arteríolas são contraídas, a pressão arterial pulmonar se eleva excessivamente e o lado direito do coração se mostra insuficiente. Terceiro, o espasmo arterioloalveolar desvia grande parte do fluxo sanguíneo para vasos pulmonares não alveolares, causando assim excesso de fluxo sanguíneo de derivação pulmonar nos locais onde o sangue é pouco oxigenado; isso agrava ainda mais o problema. A maioria dessas pessoas se recupera dentro de dias ou semanas, quando são removidas para altitude mais baixa.

Efeitos das Forças de Aceleração sobre o Corpo em Fisiologia Aeroespacial Em virtude das alterações rápidas da velocidade e da direção do movimento, em aeroplanos ou naves espa

ciais, diversos tipos de forças de aceleração afetam o corpo durante o voo. No começo do voo, ocorre aceleração linear simples; ao término do voo, desaceleração; e a cada vez que o veículo faz uma curva, aceleração centrífuga.

Forças de Aceleração Centrífuga Quando o aeroplano faz uma curva, a força de aceleração centrífuga é determinada pela seguinte relação:

r_ mv2 ' r na qual / é a força aceleradora centrífuga, m é a massa do objeto, v é a velocidade de viagem e r é o raio de curvatura da curva. Por essa fórmula, é óbvio que à medida que a velocidade aumenta a força de aceleração centrífuga aumenta na proporção do quadrado da velocidade. Também é óbvio que a força de aceleração é diretamente proporcional à intensidade da curva (quanto menor o raio, mais intensa a curvatura).

Medida da Força de Aceleração — “G". Quando o aviador está simplesmente sentado no seu assento, a força com a qual ele está fazendo pressão contra o assento resulta da tração da gravidade e é igual a seu peso. A intensidade dessa força é dita +1 G porque é igual à tração da gravidade. Se a força com que ele pressiona contra o assento ficar cinco vezes o seu peso normal durante a recuperação de um mergulho, a força que atua sobre o assento é dita +5 G. Se o aeroplano fizer loop externo, de modo que a pessoa seja mantida presa pelo seu cinto de segurança, G negativa é aplicada ao seu corpo; se a força com a qual ela é retida pelo seu cinto for igual ao peso do seu corpo, a força negativa é -1 G.

Efeitos da Força de Aceleração Centrífuga sobre o Corpo — (G Positiva) Efeitos sobre o Sistema Circulatório. O efeito mais importante, da aceleração centrífuga é sobre o sistema circulatório, porque o sangue é móvel e pode ser deslocado pelas forças centrífugas. Quando o aviador é submetido a G positiva, o sangue é centrifugado em direção à parte mais inferior do corpo. Assim, se a força aceleradora centrífuga for +5 G e a pessoa estiver uma posição em pé imobilizada, a pressão nas veias dos pés fica bastante aumentada (para cerca de 450 mmHg). Na posição sentada, a pressão passa a ser aproximadamente de 300 mmHg. E, à medida que a pressão nos vasos da parte inferior do corpo aumenta, esses vasos se dilatam passivamente, de modo que parte importante do sangue, da região superior do corpo, é deslocada para os vasos inferiores. Uma vez que o coração não pode bombear a não ser que o sangue retorne a ele, quanto maior a quantidade de sangue “acumulada” dessa maneira, na parte inferior do corpo, menor a quantidade disponível para o débito cardíaco. 557

UNIDA

2. Edema pulmonar agudo. Sua causa ainda é desconhecida, mas uma explicação é a seguinte: a hipóxia grave faz as arteríolas pulmonares constringirem-se poderosamente mas a constrição é muito maior em algumas partes dos pulmões do que em outras, de modo que cada vez uma maior parte do fluxo sanguíneo pulmonar é forçada a passar por número cada vez menor de vasos pulmonares ainda não contraídos. O resultado postulado é que a pressão capilar nessas áreas dos pulmões fica especialmente alta, ocorrendo edema local. A extensão do processo progressivo para mais áreas dos pulmões leva a edema pulmonar disseminado e à disfunção pulmonar grave, o que pode ser letal. Permitir que a pessoa respire oxigênio geralmente reverte o processo dentro de horas.

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A Figura 43-3 mostra as alterações nas pressões arteriais sistólica e diastólica (curvas superior e inferior, respectivamente) na parte superior do corpo, quando força aceleradora centrífuga de +3,3 G é aplicada subitamente à pessoa sentada. Observe que ambas as pressões caem abaixo de 22 mmHg durante os primeiros segundos depois que a aceleração começa, mas a seguir retornam para pressão sistólica de cerca de 55 mmHg e pressão diastólica de 20 mmHg, dentro de outros 10 a 15 segundos. Essa recuperação secundária é causada principalmente pela ativação dos reflexos barorreceptores. Aceleração maior que 4 a 6 G causa “escurecimento” da visão, dentro de alguns segundos, e inconsciência logo depois. Se esse grande grau de aceleração continuar, a pessoa morrerá. Efeitos sobre as Vértebras. Forças de aceleração extremamente altas durante apenas fração de segundo podem fraturar as vértebras. O grau de aceleração positiva que a pessoa média é capaz de suportar na posição sentada, antes que ocorra fratura vertebral, é cerca de 20 G. G Negativa. Os efeitos da G negativa sobre o corpo são em condições agudas, menos drásticos porém com possibilidade de serem permanentemente mais lesivos do que os efeitos da G positiva. O aviador é capaz, geralmente, de passar por loops externos até forças de aceleração negativa de -4 a -5 G sem causar dano permanente, embora cause intensa hiperemia momentânea da cabeça. Ocasionalmente, perturbações psicóticas durando de 15 a 20 minutos, ocorrem como resultado de edema cerebral. Ocasionalmente, forças G negativas podem ser tão grandes (p. ex., -20 G,) e a centrifugação do sangue para a cabeça é tão grande que a pressão arterial cerebral alcança 300 a 400 mmHg, algumas vezes fazendo com que se rompam pequenos vasos na superfície da cabeça e no cérebro. Entretanto, os vasos no interior do crânio mostram menos tendência a se romper do que seria esperado, pela seguinte razão: o líquido cefalorraquidiano é centrifugado em direção à cabeça, ao mesmo tempo em que o sangue é centrifugado em direção aos vasos cranianos, e a pressão bastante aumentada do líquido cefalorraquidiano atua como acolchoamento amortecedor no lado de fora do cérebro para prevenir ruptura vascular intracerebral.

0 H -------1------1------- 1 -------- 1 ------ 1 ---- 1 ------

0 5 10 15 20 Tempo desde o início de G até os sintomas (s)

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30

Figura 43-3 Alterações das pressões arteriais sistólica {partesuperior da curva) e diastólica {parte inferior da curva) após exposição abrupta e continuada de uma pessoa sentada a força aceleradora de cima para baixo de 3,3 G. (Dados de Martin EE, Henry JP: Effects of time and temperature upon tolerance to positive acceleration. J Aviation Med 22:382,1951.) 558

Uma vez que os olhos não são protegidos pelo crânio, intensa hiperemia ocorre durante forte G negativa. Como resultado, os olhos muitas vezes ficam cegos temporariamente pelo “avermelhamento” dos campos visuais. Proteção do Corpo Contra Forças de Aceleração Centrífuga. Procedimentos e aparelhos específicos foram desenvolvidos para proteger os aviadores contra o colapso circulatório que poderia ocorrer durante a G positiva. Primeiro, se o aviador contrair seus músculos abdominais até grau extremo e inclinar-se para a frente, para comprimir o abdome, parte do acúmulo de sangue nos grandes vasos do abdome pode ser evitada, retardando o início do desfalecimento. Também foram desenvolvidas vestes especiais “anti-G” para impedir o acúmulo de sangue no abdome inferior e nas pernas. A mais simples delas aplica pressão positiva nas pernas e no abdome, inflando bolsas compressivas à medida que a G aumenta. Teoricamente, piloto submerso em tanque ou com roupa d agua poderia ter pouco efeito das forças G sobre a circulação, porque as pressões desenvolvidas na água atuando do lado de fora do corpo, durante a aceleração centrífuga balanceariam quase exatamente as forças que atuam no corpo. Entretanto, a presença de ar nos pulmões ainda faria com que ocorresse deslocamento do coração, dos tecidos pulmonares e do diafragma para posições gravemente anormais, apesar da submersão na água. Por essas razões, mesmo se esse procedimento fosse usado o limite de segurança quase certamente ainda seria menor que 10 G.

Efeitos de Forças de Aceleração Linear sobre o Corpo Forças de Aceleração em Viagem Espacial. Diferentemente do aeroplano, a nave espacial não é capaz de fazer curvas rápidas; portanto, a aceleração centrífuga é de pequena importância, exceto quando a nave espacial entra em giros anormais. Entretanto a aceleração no lançamento e a desaceleração na aterrissagem podem ser tremendas; ambas são tipos de acelerações lineares positiva e negativa. A Figura 43-4 mostra o perfil aproximado da aceleração, durante o lançamento, de espaçonave de três estágios, demonstrando que o impulsor do primeiro estágio causa aceleração tão alta quanto 9 G, e o impulsor do segundo estágio, tão alta quanto 8 G. Na posição em pé, o corpo humano não seria capaz de resistir a tanta aceleração, mas em posição semideitada transversal ao eixo de aceleração, essa quantidade de aceleração pode ser suportada com facilidade, apesar do fato de as forças de aceleração continuarem às vezes durante vários minutos. Portanto, vemos a razão dos assentos reclinados usados pelos astronautas. Problemas também ocorrem durante a desaceleração quando a espaçonave reentra na atmosfera. Pessoa viajando a Mach 1 (a velocidade do som e dos aeroplanos rápidos) pode ser desacelerada, com segurança, por distância de cerca de 193 metros, enquanto pessoa viajando com velocidade de Mach 100 (velocidade possível em via-

Capítulo 43 Fisiologia da Aviação, das Altas Altitudes e da Fisiologia Espacial

"Clima Artificial" na Espaçonave Vedada Figura 43-4 Forças de aceleração durante o lançamento de nave espacial.

gem espacial interplanetária) necessitaria de distância de cerca de 16.093 quilômetros para a desaceleração segura. A principal razão para essa diferença é que a quantidade total de energia que precisa ser dissipada durante a desaceleração é proporcional ao quadrado da velocidade, o que por si só aumenta a distância exigida para desacelerações entre Mach 1 versus Mach 100 em cerca de 10.000 vezes. Mas, além disso, o ser humano pode suportar muito menos desaceleração se o período para essa desaceleração durar muito. Assim, a desaceleração deve ser realizada muito mais lentamente, a partir de altas velocidades, do que é necessário a velocidades mais baixas.

Forças de Desaceleração Associadas a Saltos de Paraquedas. Quando o paraquedista deixa o aeroplano, sua velocidade de queda é, de início, exatamente 0 metro por segundo. Entretanto, em virtude da força acelera- dora da gravidade, dentro de 1 segundo sua velocidade de queda é de 9,8 metros por segundo (se não houver resistência do ar); em 2 segundos, ela é de 19,6 metros por segundo; e assim por diante. À medida que a velocidade de queda aumenta, a resistência do ar que tende a retardar a queda também aumenta. Finalmente, a força de desaceleração da resistência do ar contrabalança exatamente a força aceleradora da gravidade e assim, depois de cair por cerca de 12 segundos, a pessoa estará caindo com “velocidade terminal” de 175 a 191 quilômetros por hora (53,3 metros por segundo). Se o paraquedista já tiver atingido a velocidade terminal antes de abrir seu paraquedas, uma “carga de choque de abertura” de até 544,3 quilogramas pode ocorrer no manto do paraquedas. O paraquedas usual retarda a queda do paraquedista para cerca de um nono da velocidade terminal. Em outras palavras, a velocidade de aterrissagem é cerca de 6,1 metros por segundo, e a força de impacto contra o solo é 1/81 da força de impacto sem um paraquedas. Mesmo assim a força de impacto ainda é suficientemente grande para causar considerável lesão no corpo, a não ser que o paraquedista seja adequadamente treinado em aterrissa

Uma vez que não existe atmosfera no espaço exterior, atmosfera e clima artificiais devem ser produzidos na espaçonave. Mais importante, a concentração de oxigênio deve permanecer suficientemente alta e a concentração de dióxido de carbono suficientemente baixa para prevenir sufocação. Em algumas missões espaciais iniciais, foi usada atmosfera na cápsula contendo oxigênio puro à pressão de cerca de 260 mmHg, mas em moderno veículo espacial são usados gases aproximadamente iguais aos do ar normal, com quatro vezes mais nitrogênio que oxigênio e pressão total de 760 mmHg. A presença de nitrogênio na mistura diminui bastante a probabilidade de incêndio e explosão. Isso também protege contra o desenvolvimento de focos locais de atelectasia pulmonar que muitas vezes ocorrem quando se respira oxigênio puro, porque o oxigênio é absorvido rapidamente quando os brônquios são temporariamente bloqueados por tampões mucosos. Para viagem espacial que dure mais do que vários meses, é impraticável transportar suprimento adequado de oxigênio. Por essa razão, foram propostas técnicas de reciclagem para usar o mesmo oxigênio muitas vezes, sequencialmente. Alguns processos de reciclagem dependem de procedimentos puramente físicos, como eletrólise da água para liberar oxigênio. Outros dependem de métodos biológicos, como o uso de algas com sua grande reserva de clorofila para liberar oxigênio do dióxido de carbono pelo processo de fotossíntese. Ainda não foi obtido um sistema completamente satisfatório para essa reciclagem.

Imponderabilidade no Espaço A pessoa em satélite em órbita ou em espaçonave sem propulsor experimenta imponderabilidade ou estado de força G próximo de zero, que é, às vezes, chamado de microgravidade, isto é, a pessoa não é puxada para o fundo, lados ou topo da espaçonave, mas simplesmente flutua dentro das suas câmaras. A causa disso não é falta de gravidade para puxar o corpo, porque a gravidade de qualquer corpo celeste nas proximidades ainda está ativa. Entretanto, a gravidade atua sobre a espaçonave e

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gem. Na realidade, a força do impacto com o solo é aproximadamente a mesma que seria experimentada ao saltar sem paraquedas de altura de cerca de 1,83 metro. A não ser que esteja prevenido, o paraquedista será induzido pelos seus sentidos a bater no solo com as pernas estendidas, e isso resultará em tremendas forças de desaceleração ao longo do eixo esquelético do corpo, resultando em fratura da sua pelve, vértebras ou perna. Consequentemente, o paraquedista treinado atinge o solo com os joelhos flexionados mas com os músculos retesados para amortecer o choque da aterrissagem.

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a pessoa ao mesmo tempo, de modo que ambas são tracionadas exatamente pelas mesmas forças de aceleração e na mesma direção. Por essa razão, a pessoa simplesmente não é atraída para qualquer parede específica da espaçonave.

Problemas Fisiológicos da Imponderabilidade (Microgravidade). Os problemas fisiológicos da imponderabilidade não se comprovaram ter grande importância, contanto que o período de imponderabilidade não seja longo demais. A maioria dos problemas que ocorrem está relacionada a três efeitos da imponderabilidade: (1) tonturas e ânsia de vômito, durante os primeiros dias de viagem, (2) translocação de líquidos dentro do corpo, em virtude da falta de gravidade, que causa pressões hidros- táticas normais e (3) atividade física diminuída, porque nenhuma força de contração muscular é requerida para contrabalançar a força de gravidade. Quase 50% dos astronautas experimentam tonturas e náusea e às vezes vômito durante os primeiros 2 a 5 dias de viagem no espaço. Isso provavelmente resulta de padrão não familiar de sinais de movimento, chegando aos centros do equilíbrio do encéfalo e, ao mesmo tempo, da falta de sinais gravitacionais. Os efeitos observados da permanência prolongada no espaço são os seguintes: (1) diminuição do volume sanguíneo, (2) diminuição da massa de hemácias, (3) diminuição da força e da capacidade de trabalho muscular, (4) diminuição do débito cardíaco máximo e (5) perda de cálcio e fosfato dos ossos, bem como perda de massa óssea. A maioria desses mesmos efeitos ocorre em pessoas que permanecem acamadas durante período extenso. Por essa razão, programas de exercício são executados pelos astronautas, durante missões espaciais prolongadas. Em expedições precedentes do laboratório espacial, quando o programa de exercício tinha sido menos vigoroso, os astronautas apresentaram capacidades de trabalho gravemente diminuídas durante os primeiros dias após retornarem à Terra. Eles também tenderam a desmaio (e ainda o fazem, em certa extensão) ao ficarem de pé durante o primeiro dia ou depois do retorno à gravidade, em virtude do volume sanguíneo diminuído e das respostas diminuídas dos mecanismos de controle da pressão arterial.

"Descondicionamento" Cardiovascular, Muscular e Ósseo durante Exposição Prolongada à Imponderabilidade. Durante voos espaciais muito longos e exposição prolongada à microgravidade, ocorrem efeitos de “descondicionamento” gradual do sistema cardiovascular, dos músculos esqueléticos e dos ossos, apesar do exercício rigoroso durante o voo. Estudos de astronautas em voos espaciais que duraram vários meses mostraram que eles podem perder até 1% da sua massa óssea a cada mês mesmo quando continuam a se exercitar. Atrofia

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substancial dos músculos cardíaco e esquelético também ocorre durante exposição prolongada a ambiente de microgravidade. Um dos efeitos mais sérios é o “descondicionamento” cardiovascular, que inclui capacidade diminuída de trabalho, volume sanguíneo reduzido, reflexos barorreceptores prejudicados e tolerância ortostática reduzida. Essas alterações limitam bastante a capacidade dos astronautas de permanecerem em pé ou efetuar atividades diárias normais, depois de retornar à gravidade completa da Terra. Astronautas que retornam de voos espaciais que duraram 4 a 6 meses também são suscetíveis a fraturas ósseas e podem necessitar de várias semanas antes de retornar à aptidão cardiovascular, óssea e muscular que tinham antes do voo. À medida que os voos espaciais se tornem mais longos, em preparação para possível exploração humana de outros planetas, como Marte, os efeitos da microgravidade prolongada poderiam impor ameaça muito séria aos astronautas depois de pousar, especialmente no caso de pouso de emergência. Por essas razões, considerável esforço de pesquisa foi dirigido para o desenvolvimento de contramedidas, além do exercício, que sejam capazes de prevenir ou atenuar mais eficazmente essas alterações. Contramedida que está sendo testada é a aplicação de “gravidade artificial” intermitente causada por curtos períodos (p. ex., 1 hora por dia) de aceleração centrífuga dos astronautas enquanto eles ficam sentados em centrífugas de braços curtos, especialmente projetadas, que criam forças de até 2 a 3 G.

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Fisiologia de Mergulho Marítimo Profundo e Outras Condições Hiperbáricas Quando seres humanos descem às profundezas do mar, a pressão em torno deles aumenta tremendamente. Para impedir que os pulmões se colapsem, o ar tem que ser fornecido em pressão muito alta para mantê-los inflados. Isso expõe o sangue, nos pulmões, à pressão extremamente alta dos gases alveolares, condição chamada de hiperbarismo. Além de certos limites, essas altas pressões causam grandes alterações da fisiologia do corpo e podem ser letais.

profundidade de 300 pés (90 metros); isso é a mesma quantidade de ar contida em um volume de 10 litros ao nível do mar.

Relação entre a Pressão e a Profundidade no Mar. Uma coluna dagua do mar de 33 pés (10 metros)

Narcose por Nitrogênio nas Altas Pressões de Nitrogênio

exerce a mesma pressão, em seu fundo, do que a pressão da atmosfera acima do mar. Portanto, a pessoa a 33 pés (10 metros) abaixo da superfície do oceano está exposta a 2 atmosferas de pressão, 1 atmosfera de pressão causada pelo peso do ar acima da água e a segunda atmosfera pelo peso da própria água. A 66 pés (20 metros) a pressão é de 3 atmosferas, e assim por diante, de acordo com a tabela na Figura 44-1.

Cerca de quatro quintos do ar são nitrogênio. Na pressão, ao nível do mar, o nitrogênio não tem qualquer efeito importante sobre a fisiologia do organismo, mas sob altas pressões, ele pode causar graus variados de narcose. Quando o mergulhador permanece nas profundezas do mar durante 1 hora ou mais e está respirando ar comprimido, a profundidade em que aparecem os primeiros sintomas de narcose é de cerca de 120 pés (36 metros). A esse nível, o mergulhador começa a exibir jovialidade e a perder muitos dos seus cuidados. Entre 150 e 200 pés (45 a 60 metros), o mergulhador fica sonolento. Entre 200 e 250 pés (60 a 75 metros), sua força diminui consideravelmente e ele muitas vezes fica por demais desajeitado para executar o trabalho necessário. Além de 250 pés (75 metros, pressão de 8,5 atmosferas) o mergulhador geralmente fica quase inútil, como resultado da narcose pelo nitrogênio, se ele permanecer nessas profundidades durante demasiado tempo. A narcose por nitrogênio tem características semelhantes às da intoxicação alcoólica e, por essa razão, frequentemente foi chamada de “êxtase das profundidades”. Admite-se que o mecanismo do efeito narcótico seja o mesmo que o da maioria dos outros gases anestésicos, isto é, ele se dissolve nas substâncias gordurosas das membranas neuronais e, em virtude do seu efeito físico de alterar a condutância iônica através das membranas, reduz a excitabilidade neuronal.

Efeito da Profundidade do Mar sobre o Volume dos Gases — Lei de Boyle. Outro efeito importante da profundidade é a compressão dos gases em volumes cada vez menores. A parte inferior da Figura 44-1 mostra recipiente em forma de sino, ao nível do mar, contendo 1 litro de ar. A 33 pés (10 metros) abaixo da superfície do mar, onde a pressão é de 2 atmosferas, o volume foi comprimido para apenas meio litro, e em 8 atmosferas (233 pés ou 70 metros) para um oitavo de litro. Assim, o volume para o qual uma dada quantidade de gás é comprimida é inversamente proporcional à pressão. Este é o princípio da física chamado lei de Boyle, que é extremamente importante na fisiologia do mergulho porque a pressão aumentada pode colapsar as câmaras de ar do corpo do mergulhador, em especial os pulmões, e muitas vezes causar séria lesão. Muitas vezes, neste capítulo, é necessário se referir ao volume real contra o volume ao nível do mar. Por exemplo, poderiamos falar de volume real de 1 litro na

Efeitos das Altas Pressões Parciais de Gases Individuais sobre o Organismo Os gases individuais aos quais o mergulhador é exposto quando está respirando ar são nitrogênio, oxigênio e dióxido de carbono-, cada um deles pode, às vezes, causar importantes efeitos fisiológicos sob altas pressões.

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UNIDA

CAPÍTULO 44

Unidade VIII Fisiologia da Aviação, do Espaço Aéreo e do Mergulho em Alto Mar

Profundidade (metros) Nível do mar 10 metros 20 metros 30 metros 40 metros 50 metros 60 metros 90 metros 120 metros 500 metros

Atmosfera(s) 1 2 3 4 5 6 7 10 13 16

1 litro Nível do mar 1/2

1

litro

/4 litro -

33 metros

100 metros

Pressão parcial de oxigênio nos pulmões (mmHg) Figura 44-2 Quantidade de oxigênio dissolvido no líquido do sangue e em combinação com hemoglobina em Po2 muito altas.

1

/8 litro

Figura 44-1 Efeito da profundidade do mar sobre a pressão (tabela no topo) e sobre o volume dos gases (embaixo).

Toxicidade do Oxigênio em Altas Pressões Efeito da Po2 Muito Alta sobre o Transporte de Oxigênio no Sangue. Quando a Po, no sangue se eleva acima de 100 mmHg, a quantidade de oxigênio dissolvida na água do sangue aumenta acentuadamente. Isto está representado na Figura 44-2, que apresenta a mesma curva de dissociação de oxigênio-hemoglobina mostrada no Capítulo 40, mas com a Po9 alveolar aumenta para mais de 3.000 mmHg. Também é mostrado, pela curva mais inferior na figura, o volume de oxigênio dissolvido no líquido do sangue para cada nível de Por Observe que na faixa normal da Po2 alveolar (abaixo de 120 mmHg) quase nada do oxigênio total no sangue é explicado pelo oxigênio dissolvido mas, à medida que a pressão de oxigênio se eleva para os milhares de milímetros de mercúrio, grande parte do oxigênio total está dissolvida na água do sangue, além do ligado à hemoglobina.

Efeito da Alta Po2 Alveolar sobre a Po2 Tecidual. Suponhamos que a Po9 nos pulmões seja cerca de 3.0 mmHg (pressão de 4 atmosferas). Consultando a Figura 44-2, observa-se que isso representa conteúdo total de oxigênio, em cada 100 mililitros de sangue, de

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cerca de 29 volumes por cento, como demonstrado pelo ponto A na figura — isto significa 20 volumes por cento ligados à hemoglobina e 9 volumes por cento dissolvidos na água sanguínea. À medida que esse sangue passa pelos capilares teciduais e os tecidos utilizam sua quantidade normal de oxigênio, cerca de 5 mililitros de cada 100 mililitros de sangue, o conteúdo de oxigênio, ao deixar os capilares teciduais, ainda é de 24 volumes por cento (ponto B na figura). Nesse ponto, a Po2 é aproximadamente 1.200 mmHg, o que significa que o oxigênio é distribuído para os tecidos sob essa pressão extremamente alta, em vez do valor normal de 40 mmHg. Assim, uma vez que a Po2 alveolar se eleve acima do nível crítico, o mecanismo tampão da hemoglobina-oxigênio (discutido no Capítulo 40) não é mais capaz de manter a Po2 na faixa segura normal, entre 20 e 60 mmHg.

Envenenamento Agudo pelo Oxigênio. A Po2 tecidual extremamente alta que ocorre quando o oxigênio é respirado sob pressão de oxigênio alveolar muito alta pode ser deletéria para muitos tecidos do organismo. Por exemplo, respirar oxigênio sob pressão de oxigênio de 4 atmosferas (Po2 = 3.040 mmHg) causará convulsões seguidas por coma, na maioria das pessoas, dentro de 30 a 60 minutos. As convulsões muitas vezes ocorrem sem aviso e, por razões óbvias, tendem a ser letais para os mergulhadores submersos no mar. Outros sintomas encontrados no envenenamento agudo pelo oxigênio, incluem náusea, abalos musculares, tonteira, distúrbios da visão, irritabilidade e desorientação. O exercício aumenta bastante a suscetibilidade do mergulhador à toxicidade do oxigênio, fazendo com que os sintomas apareçam muito mais precocemente e com gravidade muito maior do que na pessoa em repouso.

Capítulo 44 Fisiologia de Mergulho Marítimo Profundo e Outras Condições Hiperbáricas

Oxidação Intracelular Excessiva como Causa de Toxicidade de Oxigênio para o Sistema Nervoso — “Radicais Livres Oxidantes". O oxigênio molecular (02) tem pouca capacidade de oxidar outros compostos químicos. Em vez disso, ele deve primeiramente ser convertido em forma “ativa” de oxigênio. Há diversas formas de oxigênio ativo, chamadas radicais livres de oxigênio. Um dos mais importantes deles é o radical livre superóxido 0~, e outro é o radical peróxido, na forma de peróxido de hidrogênio. Mesmo quando a Po2 tecidual está normal, ao nível de 40 mmHg, pequenas quantidades de radicais livres estão continuamente sendo formadas do oxigênio molecular dissolvido. Felizmente os tecidos também contêm múltiplas enzimas que removem rapidamente esses radicais livres, incluindo as peroxidases, as catalases e a superóxido dismutases. Por essa razão, desde que o mecanismo tampão da hemoglobina-oxigênio mantenha Po2 tecidual normal, os radicais livres oxidantes são removidos de modo suficientemente rápido, para que exerçam pouco ou nenhum efeito nos tecidos. Acima da Po2 alveolar crítica (acima de cerca de 2 atmosferas de Po2), o mecanismo tampão da hemoglobina-oxigênio falha, e a Po2 tecidual pode então subir para centenas ou milhares de milímetros de mercúrio. Nesses níveis altos, as quantidades de radicais livres oxidantes literalmente inundam os sistemas enzimáticos destinados a removê-los e agora podem exercer efeitos destrutivos sérios e mesmo letais sobre as células. Um dos principais efeitos é oxidar os ácidos graxos poli-insaturados que são componentes essenciais de muitas das membranas celulares. Outro efeito é oxidar algumas das enzimas celulares, danificando gravemente os sistemas metabólicos celulares. Os tecidos nervosos são especialmente suscetíveis por causa do seu alto conteúdo lipídico. Por essas razões, a maioria dos efeitos letais agudos da toxicidade aguda pelo oxigênio é causada por disfunção encefálica.

Envenenamento Crônico pelo Oxigênio Causa Incapacidade Pulmonar. A pessoa pode ser exposta a apenas 1 atmosfera de pressão de oxigênio quase indefinidamente, sem desenvolver toxicidade aguda pelo oxigênio do sistema nervoso que acabamos de descrever. Entretanto, depois de apenas cerca de 12 horas de exposição a 1 atmosfera de oxigênio, congestão das vias aéreas pulmonares, edema pulmonar e atelectasia, causados por lesão dos revestimentos dos brônquios e alvéolos, começam a se desenvolver. A razão para esse efeito nos pulmões, mas não em outros tecidos, é que os espaços aéreos dos pulmões ficam diretamente, expostos à alta pressão de oxigênio, mas o oxigênio é fornecido aos outros tecidos do corpo com Po 2 quase normal em virtude do sistema tampão da hemoglobina-oxigênio.

Toxicidade pelo Dióxido de Carbono a Grandes Profundidades no Mar Se a aparelhagem de mergulho for adequadamente projetada e funcionar corretamente, o mergulhador não terá

problemas devido à toxicidade do dióxido de carbono porque a profundidade por si só não aumenta a pressão parcial de dióxido de carbono nos alvéolos. Isto é verdade porque a profundidade não aumenta a produção de dióxido de carbono no corpo, e enquanto o mergulhador continuar a respirar volume corrente normal e expirar o dióxido de carbono à medida que ele for formado, a pressão de dióxido de carbono alveolar será mantida no valor normal. Em certos tipos de aparelhagem de mergulho, no entanto, como o escafandro e alguns tipos de aparelhos com reinalação, o dióxido de carbono pode acumular-se no ar do espaço morto do aparelho e ser novamente respirado pelo mergulhador. Até uma pressão alveolar de dióxido de carbono (Pco2) de cerca de 80 mmHg, o dobro da nos alvéolos normais, o mergulhador geralmente tolera esse acúmulo aumentando o volume respiratório por minuto até o máximo de oito a 11 vezes, para compensar o dióxido de carbono aumentado. Além de 80 mmHg de Pco2 alveolar, a situação passa a ser intolerável e por fim o centro respiratório começa a ser deprimido, em vez de excitado, por causa dos efeitos metabólicos teciduais negativos da alta Pco2. A respiração do mergulhador então começa a ser insuficiente, em vez de compensar. Além disso, o mergulhador desenvolve acidose respiratória grave e graus variados de letargia, narcose e, finalmente, até mesmo anestesia, conforme discutido no Capítulo 42.

Descompressão do Mergulhador após Exposição Excessiva a Altas Pressões Quando a pessoa respira ar sob alta pressão durante longo tempo, a quantidade de nitrogênio dissolvida nos líquidos do corpo aumenta. A razão para isso é a seguinte: o sangue que flui pelos capilares pulmonares fica saturado com nitrogênio, sob a mesma alta pressão que na mistura da respiração alveolar. E, ao longo de várias horas, nitrogênio suficiente é transportado para todos os tecidos do corpo, para elevar sua PN., tecidual até um nível igual à PN2 no ar respirado. Uma vez que o nitrogênio não é metabolizado pelo corpo, ele permanece dissolvido em todos os tecidos corporais até que a pressão do nitrogênio nos pulmões seja diminuída de volta para algum nível mais baixo, momento no qual o nitrogênio pode ser removido pelo processo respiratório inverso; entretanto, essa remoção às vezes, leva horas para ocorrer e constitui a origem de múltiplos problemas chamados coletivamente de doença da descompressão.

Volume de Nitrogênio Dissolvido nos Líquidos do Corpo em Diferentes Profundidades. Ao nível do mar, quase exatamente 1 litro de nitrogênio está dissolvido em todo o corpo. Ligeiramente menos que a metade está dissolvida na água do corpo e pouco mais da metade na gordura do corpo. Isso é verdade porque o nitrogênio é cinco vezes mais solúvel na gordura que na água.

563

Unidade VIII Fisiologia da Aviação, do Espaço Aéreo e do Mergulho em Alto Mar

Depois que o mergulhador ficou saturado com nitrogênio, o volume de nitrogênio, ao nível do mar, dissolvido no corpo em diferentes profundidades, é o seguinte: Pés

Litros

0 (0 metro) 33 (10 metros) 100 (30 metros)

2 4

200 (60 metros)

7

300 (90 metros)

Antes da descompressão

Após descompressão súbita

02 ^1.044 mmHg

02A 159 mfnHg

N2i 3.956

N^= 601

Total^ 760 mmHg ^ --------------1 ' -------------- .

Total ^5.000 ijimHg

1

10

São necessárias várias horas para que as pressões gasosas do nitrogênio em todos os tecidos corporais entrem aproximadamente em equilíbrio com a pressão gasosa de nitrogênio nos alvéolos. A razão para isso é que o sangue não flui de modo suficientemente rápido e o nitrogênio não se difunde com rapidez suficiente para causar equilíbrio instantâneo. O nitrogênio dissolvido na água do corpo chega ao equilíbrio quase completo em menos de 1 hora, mas o tecido gorduroso, exigindo cinco vezes mais transporte de nitrogênio e tendo suprimento sanguíneo relativamente escasso, só atinge o equilíbrio depois de várias horas. Por essa razão, se a pessoa permanecer em níveis profundos durante apenas alguns minutos, pouco nitrogênio se dissolve nos líquidos e tecidos do corpo, ao passo que, se a pessoa permanecer em nível profundo durante várias horas, tanto a água quanto a gordura do corpo ficam saturadas com nitrogênio.

Doença da Descompressão (Sinônimos: Doença do Ar Comprimido, Paralisia de Mergulhador, Disbarismo). Se o mergulhador esteve nas profundezas do mar por tempo suficientemente longo para que grandes quantidades de nitrogênio tenham se dissolvido no seu corpo, e se o mergulhador subitamente voltar à superfície do mar, quantidades importantes de bolhas de nitrogênio podem se desenvolver nos líquidos do corpo, celular ou intracelularmente, e podem causar lesão pequena ou séria, em quase toda área corporal, dependendo do número e do tamanho das bolhas formadas; isto é chamado de doença da descompressão. Os princípios subjacentes à formação de bolhas estão mostrados na Figura 44-3. Na Figura 44-3A, os tecidos do mergulhador se equilibraram com a alta pressão de nitrogênio dissolvido (PN2 = 3.918 mmHg), cerca de 6,5 vezes a quantidade normal de nitrogênio nos tecidos. Enquanto o mergulhador permanecer na profundidade do mar, a pressão contra o lado de fora do seu corpo (5.000 mmHg) comprime todos os tecidos do corpo suficientemente para manter dissolvido o gás nitrogênio em excesso. Mas quando o mergulhador sobe de forma súbita para o nível do mar (Fig. 44-35), a pressão sobre o lado exterior do seu corpo passa a ser de apenas 1 atmosfera (760 mmHg), enquanto a pressão gasosa nos líquidos do corpo é a soma das pressões do vapor d agua, do dióxido de carbono, do oxigênio e do nitrogênio, ou total de 4.065 mmHg, 97% causados pelo nitrogênio. Obviamente, esse valor total de 564

Pressão Fora do Corpo

VI Corpo

Corpo Jr

Pressão gasosa nos líquidos corporais H20 = 47 mmHg C02 = 40 02 =60 N2 =3.918 Total = 4.065

Pressão gasosa nos líquidos corporais H20 = 47 mmHg C02 = 40 02 =60 N2 =3.918

B

Total = 4.065

Figura 44-3 Pressões gasosas no interior do corpo e fora do corpo, mostrando (A) saturação do corpo por altas pressões gasosas, quando se respira ar na pressão total de 5.000 mmHg e (B) os grandes excessos de pressões intracorporais que são responsáveis pela formação de bolhas nos tecidos, quando a pressão intra- alveolar pulmonar e é retornada subitamente de 5.000 mmHg para a pressão normal de 760 mmHg.

4.065 mmHg é muito maior que a pressão de 760 mmHg sobre o lado de fora do corpo. Por essa razão, os gases podem escapar do estado dissolvido e formar bolhas reais, compostas quase que inteiramente por nitrogênio, tanto nos tecidos quanto no sangue, onde elas obstruem muitos vasos sanguíneos pequenos. As bolhas podem aparecer durante muitos minutos a horas, porque às vezes os gases podem permanecer dissolvidos no estado “supersaturado” durante horas, antes de formarem bolhas.

Sintomas da Doença da Descompressão (Bends). Os sintomas da doença da descompressão são causados por bolhas de gás que bloqueiam muitos vasos sanguíneos em diferentes tecidos. De início, apenas os menores vasos sanguíneos são bloqueados por bolhas diminutas, mas à medida que as bolhas coalescem, são afetados vasos progressivamente maiores. Isquemia tecidual e às vezes morte tecidual são o resultado. Na maioria das pessoas com doença da descompressão, os sintomas são dor nas articulações e nos músculos das pernas e braços, afetando 85% a 90% das pessoas que desenvolvem a doença da descompressão. A dor articular explica o termo restrição à movimentação {bends) que muitas vezes é aplicado a essa condição. Em 5% a 10% das pessoas com doença da descompressão ocorrem sintomas do sistema nervoso, variando de tonteira, em cerca de 5%, a paralisia ou colapso e inconsciência, em até 3%. A paralisia pode ser temporária, mas em alguns casos a lesão é permanente.

Capítulo 44 Fisiologia de Mergulho Marítimo Profundo e Outras Condições Hiperbáricas

Eliminação do Nitrogênio do Corpo; Tabelas de Descompressão. Se o mergulhador for trazido à superfície lentamente, parte suficiente do nitrogênio dissolvido pode geralmente ser eliminada pela expiração dos pulmões, para evitar a doença da descompressão. Cerca de dois terços do nitrogênio total são liberados em 1 hora e cerca de 90% em 6 horas. Tabelas de descompressão foram preparadas pela Marinha dos Estados Unidos para detalhar os procedimentos para a descompressão segura. Para dar ao estudante ideia do processo de descompressão, o mergulhador que esteve respirando ar e esteve no fundo do mar durante 60 minutos, na profundidade de 190 pés (57 metros), é descomprimido de acordo com o seguinte esquema: 10 minutos à profundidade de 50 pés (15 metros) 17 minutos à profundidade de 40 pés (12 metros) 19 minutos à profundidade de 30 pés (9 metros) 50 minutos à profundidade de 20 pés (6 metros) 84 minutos à profundidade de 10 pés (3 metros) Assim, para período de trabalho no fundo de apenas 1 hora, o tempo total para a descompressão é cerca de 3 horas.

Tanque de Descompressão e Tratamento da Doença da Descompressão. Outro procedimento amplamente usado para descompressão de mergulhadores profissionais, consiste em colocar o mergulhador em tanque pressurizado e a seguir baixar a pressão gradualmente de volta à pressão atmosférica normal, usando essencialmente o mesmo programa de tempo descrito anteriormente. O tanque de descompressão é ainda mais importante para tratar pessoas cujos sintomas de doença da descompressão se desenvolvam minutos ou mesmo horas depois que elas retornaram à superfície. Nesse caso, o mergulhador é recomprimido imediatamente em nível profundo. A seguir, é efetuada a descompressão, durante um período várias vezes mais longo do que o período usual de descompressão.

"Mergulho de Saturação" e Uso de Misturas de Hélio-Oxigênio em Mergulhos Profundos. Quando os mergulhadores têm de trabalhar em níveis muito profundos — entre 250 pés (75 metros) e quase 1.000 pés (300 metros) — eles frequentemente moram em grande tanque de descompressão durante dias ou semanas de cada vez, permanecendo sob compressão a um nível de pressão próximo do em que estarão trabalhando. Isto mantém os tecidos e líquidos do corpo saturados com os gases a que eles estarão expostos enquanto estiverem mergulhando.

A seguir, quando retornam ao mesmo tanque, depois do trabalho, não ocorrem alterações significativas da pressão, e assim não ocorrem bolhas de descompressão. Em mergulhos muito profundos, especialmente durante mergulho de saturação, em geral é usado hélio na mistura gasosa, em vez de nitrogênio, por três razões: (1) ele apresenta apenas cerca de um quinto do efeito narcótico do nitrogênio; (2) apenas cerca da metade do volume de hélio se dissolve nos tecidos do corpo, em comparação com o nitrogênio, reduzindo assim o problema de doença da descompressão; e (3) a baixa densidade do hélio (um sétimo da densidade do nitrogênio) mantém mínima a resistência das vias aéreas para respirar, o que é muito importante, porque o nitrogênio muito comprimido é tão denso que a resistência das vias aéreas fica extrema, às vezes colocando o trabalho de respirar além do suportável. Finalmente, nos mergulhos muito profundos é importante reduzir a concentração de oxigênio na mistura gasosa, porque de outro modo resultaria em toxicidade pelo oxigênio. Por exemplo, à profundidade de 700 pés (210 metros) (22 atmosferas de pressão), mistura de oxigênio a 1% fornecerá todo o oxigênio necessário ao mergulhador, enquanto mistura de oxigênio a 21% (a porcentagem no ar) fornece Po2 aos pulmões de mais de 4 atmosferas, nível muito provável de causar convulsões em tão pouco tempo quanto 30 minutos.

Mergulho Autônomo (com SCUBA: Self-Contained Underwater Breathing Apparatus) Antes da década de 1940, quase todo mergulho usava escafandro conectado à mangueira, pela qual o ar era bombeado da superfície para o mergulhador. Então, em 1943, o explorador francês Jacques Cousteau popularizou um aparelho autônomo de respiração subaquática (.seljcontained underwater breathing apparatus) conhecido como SCUBA. O tipo de aparelho SCUBA usado em mais de 99% de todos os mergulhos esportivos e comerciais é o sistema de demanda de circuito aberto, mostrado na Figura 44-4. Este sistema consiste nos seguintes componentes: (1) um ou mais tanques contendo ar comprimido ou alguma outra mistura para respirar, (2) válvula “redu- tora” de primeiro estágio, para reduzir a pressão muito alta dos tanques a um nível de baixa pressão, (3) combinação de válvula de “demanda” de inalação e válvula de exalação que permite que o ar seja puxado para dentro dos pulmões com leve pressão negativa da respiração e, a seguir, seja exalado para o mar sob pressão ligeiramente positiva em relação à pressão circundante e (4) máscara e sistema de tubulação com pequeno “espaço morto”. O sistema de demanda opera do seguinte modo: a válvula de redução do primeiro estágio reduz a pressão dos tanques, de modo que o ar fornecido à mascara tem pressão de apenas alguns mmHg maior que a pressão da água circundante. A mistura para respirar não flui continua-

565

UNIDA

Finalmente, cerca de 2% das pessoas com doença da descompressão desenvolvem “sufocação” causada por números imensos de microbolhas que obstruem os capilares dos pulmões; isto é caracterizado por séria falta de ar frequentemente seguida por edema pulmonar grave e, ocasionalmente, morte.

Unidade VIII Fisiologia da Aviação, do Espaço Aéreo e do Mergulho em Alto Mar

quer aparelho. Entretanto, o uso adequado de aparelhos de reinalação, em especial quando se usa hélio, pode em teoria permitir o escape tão profundo quanto 600 pés (180 metros) ou talvez mais. Um dos principais problemas do escape é a prevenção de embolia por ar. À medida que a pessoa ascende, os gases nos pulmões se expandem e às vezes rompem vaso sanguíneo pulmonar, forçando os gases a entrar no vaso e causando embolia gasosa da circulação. Por essa razão, quando a pessoa ascende, ela deve fazer esforço especial para exalar continuamente.

Problemas de Saúde no Ambiente Interno do Submarino. Excetuado o escape, a medicina submarina

Figura 44-4 Aparelho SCUBA do tipo de demanda de circuito aberto.

mente para a máscara. Em vez disso, a cada inspiração, uma leve pressão negativa extra na válvula de demanda da máscara puxa para abrir o diafragma da válvula e isso libera ar automaticamente do tanque para a máscara e dos pulmões. Dessa maneira, somente a quantidade de ar necessária para inalação entra na máscara. Em seguida à expiração, o ar não pode retornar para o tanque, mas em vez disso é expirado para o mar. O problema mais importante no uso do aparelho autônomo de respiração subaquática é a quantidade limitada de tempo que se pode permanecer abaixo da superfície do mar; por exemplo, apenas alguns minutos são possíveis na profundidade de 200 pés (60 metros). A razão para isso é que o imenso fluxo de ar dos tanques é necessário para remover o dióxido de carbono para fora dos pulmões — quanto maior a profundidade, maior o fluxo de ar em termos de quantidade de ar por minuto que é necessária, porque os volumes foram comprimidos para pequenos tamanhos.

Problemas Fisiológicos Especiais em Submarinos

Escape de Submarinos. Essencialmente, os mesmos problemas encontrados no mergulho marítimo profundo são com frequência encontrados com relação a submarinos, em especial quando é necessário escapar de submarino submerso. O escape é possível até uma grande profundidade como 300 pés (60 metros) sem usar qual 566

geralmente gira em torno de vários problemas de engenharia, para excluir os perigos ao ambiente interno. Primeiro, nos submarinos atômicos, existe o problema dos riscos da radiação, mas com blindagem apropriada a quantidade de radiação recebida pela tripulação submersa no mar tem sido menor que a radiação normal recebida acima da superfície pelos raios cósmicos. Segundo, gases venenosos ocasionalmente escapam para a atmosfera do submarino e têm de ser controlados com muita rapidez. Por exemplo, durante submersão de várias semanas, o ato de fumar, pela tripulação, pode liberar monóxido de carbono suficiente para causar envenenamento por monóxido de carbono, se não for removido rapidamente. E, em certas ocasiões, foi constatado que mesmo o gás freon se difundiu para fora dos sistemas de refrigeração em quantidade suficiente para causar toxicidade.

Oxigenoterapia Hiperbárica As intensas propriedades oxidantes do oxigênio em alta pressão (oxigênio hiperbárico) podem ter valiosos efeitos terapêuticos em diversas condições clínicas importantes. Por essa razão, grandes tanques de pressão são agora disponíveis em muitos centros médicos, dentro dos quais os pacientes podem ser postos e tratados com oxigênio hiperbárico. O oxigênio é geralmente administrado a Po2 de 2 a 3 atmosferas de pressão por máscara ou tubo endotraqueal, enquanto o gás em torno do corpo é ar normal comprimido ao mesmo nível de alta pressão. Acredita-se que os mesmos radicais livres oxidantes responsáveis pela toxicidade do oxigênio também sejam responsáveis por pelo menos alguns dos benefícios terapêuticos. Seguem-se algumas das condições nas quais a oxigenoterapia hiperbárica foi especialmente benéfica. Provavelmente o uso mais bem-sucedido do oxigênio hiperbárico foi para tratamento da gangrena gasosa. As bactérias que causam essa condição, os clostrídios, crescem melhor sob condições anaeróbicas e param de crescer sob pressões de oxigênio acima de cerca de 70 mmHg. Portanto, a oxigenação hiperbárica dos tecidos pode com frequência deter inteiramente o processo infeccioso e assim converter a condição, que antigamente era quase

Capítulo 44 Fisiologia de Mergulho Marítimo Profundo e Outras Condições Hiperbáricas

Referências Butler PJ: Diving beyond the limits. News Physiol Sei 16:222, 2001.

Leach RM, Rees PJ, Wilmshurst P: Hyperbaric oxygen therapy. BMJ 317:1140, 1998. Lindholm P, Lundgren CE: The physiology and pathophysiology of human breath-hold d\v\ng,J Appl Physiol 106:284, 2009. Moon RE, Cherry AD, Stolp BW, et al: Pulmonary Gas Exchange in Diving,J Appl Physiol 2008 [Epub ahead of print], Neuman TS: Arterial gas embolism and decompression sickness. News Physiol Sei 17:77, 2002. Pendergast DR, Lundgren CEG:The physiology and pathophysiology of the hyperbaric and diving environments, J Appl Physiol 106:274, 2009. Thom SR: Oxidative stress is fundamental to hyperbaric oxygen therapy, J Appl Physiol 2008 doi:10.1152/japplphysiol.91004.

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100% fatal, em uma que é curada na maioria dos casos pelo tratamento precoce com terapia hiperbárica. Outras condições nas quais a oxigenoterapia hiperbárica foi valiosa ou possivelmente valiosa incluem doença da descompressão, embolia gasosa arterial, envenenamento por monóxido de carbono, osteomielite e infarto do miocárdio.

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Organização do Sistema Nervoso Central, Funções Básicas das Sinapses e Neurotransmissores

O sistema nervoso é único, em relação à vasta complexidade dos processos cognitivos e das ações de controle que pode executar. Ele recebe, a cada minuto literalmente milhões de bits de informação provenientes de diferentes órgãos e nervos sensoriais e então os integra para determinar as respostas a serem executadas pelo corpo. Antes de discutir o sistema nervoso, no entanto, é recomendado que o leitor reveja os Capítulos 5 e 7, que apresentam os princípios que regem os potenciais de membrana e a transmissão de sinais pelos nervos e pelas junções neuromusculares.

Plano Geral do Sistema Nervoso Neurônio do Sistema Nervoso Central: A Unidade Funcional Básica O sistema nervoso central contém mais de 100 bilhões de neurônios. A Figura 45-1 mostra a estrutura de neurônio típico, encontrado no córtex motor cerebral. Sinais aferentes chegam a esse neurônio por meio de sinapses localizadas principalmente nos dendritos neu- ronais, além das que chegam também ao corpo celular. Para diferentes tipos de neurônios, podem existir desde algumas poucas centenas até cerca de 200.000 conexões sinápticas aferentes. Por sua vez, o sinal eferente desse mesmo neurônio trafega por axônio único. Esse axônio tem muitas ramificações distintas que se dirigem para outras regiões do sistema nervoso ou para a periferia do corpo. Característica especial da maioria das sinapses é que o sinal normalmente se propaga apenas na direção anterógrada, do axônio de um neurônio precedente para os dendritos localizados nos neurônios seguintes. Esse fenômeno possibilita que o sinal trafegue na direção necessária para executar as funções nervosas requeridas.

Divisão Sensorial do Sistema Nervoso — Os Receptores Sensoriais Muitas atividades do sistema nervoso se iniciam pelas experiências sensoriais que excitam os receptores sensoriais, sejam os receptores visuais nos olhos, os receptores auditivos nos ouvidos, os receptores táteis na superfície do corpo, ou receptores de outros tipos. Essas experiências sensoriais podem provocar reações cerebrais imediatas ou essas informações podem ser armazenadas no cérebro, sob a forma de memória, por minutos, semanas, ou anos, e determinar reações do organismo em data futura. A Figura 45-2 mostra a porção somática do sistema sensorial, que transmite informação sensorial vinda de receptores localizados em toda a superfície do corpo e de algumas estruturas profundas. Essa informação chega ao sistema nervoso central pelos nervos periféricos e é conduzida imediatamente para múltiplas áreas sensoriais localizadas: (1) em todos os níveis da medula espinhal; (2) na formação reticular do bulbo, da ponte e do mesencéfalo; (3) no cerebelo; (4) no tálamo; e (5) em áreas do córtex cerebral.

Divisão Motora do Sistema Nervoso — Os Ef et ores O papel eventual mais importante do sistema nervoso é o de controlar as diversas atividades do corpo. Essa função é realizada pelo controle: (1) da contração dos músculos esqueléticos apropriados, por todo o corpo, (2) da contração da musculatura lisa dos órgãos internos, (3) da secreção de substâncias químicas pelas glândulas exócrinas e endócrinas que agem em diversas partes do corpo. Essas atividades são coletivamente chamadas funções motoras do sistema nervoso, e os músculos e glândulas são denominados efetores, porque são as estruturas anatômicas que verdadeiramente executam as funções ditadas pelos sinais nervosos. A Figura 45-3 representa o neuroeixo motor “esquelético” do sistema nervoso que controla a contração da musculatura esquelética. Operando em paralelo a este eixo existe outro sistema, chamado sistema nervoso au-

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CAPÍTULO 45

Unidade IX O Sistema Nervoso: A. Princípios Gerais e Fisiologia Sensorial Areas somestésicas

Córtex motor

Dendritos Tálamo

Formação bulborreticular

Encéfalo < Corpo

or, frio, calor (terminações nervosas livres) Pressão (corpúsculo de Pacini) (receptor com terminação expandida) Tato (corpúsculo de Meissner)

Axônio

Sinapses

Aparelho tendinoso de Golgi

Fuso muscular Receptor cinestésico Articulação

Figura 45-2 Eixo somatossensorial do sistema nervoso. Medula < espinhal

^ Neurônios de * segunda ordem

Figura 45-1 Estrutura de grande neurônio do encéfalo onde estão apontadas suas partes funcionais mais importantes. (Redesenhada de Guyton AC: Basic Neuroscience: Anatomy and Physiology. Philadelphia: WB Saunders Co, 1987.)

tônomo, que exerce controle sobre a musculatura lisa, as glândulas e outros sistemas internos do corpo; isso é discutido no Capítulo 60. Observe, na Figura 45-3, que os músculos esqueléticos podem ser controlados por diferentes níveis do sistema nervoso central, incluindo: (1) a medula espinhal; (2) a formação da substância reticular bulbar, pontina e mesencefálica; (3) os gânglios da base; (4) o cerebelo e (5) o córtex motor. Cada uma dessas áreas executa sua própria função, as regiões inferiores sendo responsáveis principalmente pelas respostas musculares automáticas, instantâneas aos estímulos sensoriais, e as regiões superiores comandando os movimentos musculares complexos, deliberados, controlados por processos cognitivos cerebrais.

Processamento de Informações — Função "Integrativa" do Sistema Nervoso Uma das mais importantes funções do sistema nervoso é a de processar a informação aferente, de modo que sejam 572

efetuadas respostas mentais e motoras apropriadas. Mais de 99% de toda a informação sensorial é descartada pelo cérebro como irrelevante e sem importância. Por exemplo, em geral, não percebemos as partes do corpo que estão em contato com nossas vestimentas, assim como a pressão que a cadeira exerce sobre o nosso corpo quando sentamos. Da mesma forma, a atenção é atraída apenas para objeto ocasional em nosso campo de visão e mesmo o ruído perpétuo que nos cerca é normalmente relegado ao subconsciente. Mas, quando importante informação sensorial excita nossa mente, esta é imediatamente canalizada para regiões integrativas e motoras apropriadas do cérebro, para poder provocar respostas desejadas. Tanto a canalização, quanto o processamento da informação, são chamados de funções integrativas do sistema nervoso. Assim, se a pessoa encostar a mão em fogão quente, a resposta instantânea adequada é a de afastar a mão. Seguem-se outras respostas associadas, como mover o corpo inteiro para longe do fogão, e talvez até gritar de dor.

O Papel das Sinapses no Processamento de Informações. A sinapse é o ponto de contato entre um neurônio e o neurônio seguinte. Adiante, neste capítulo, iremos discutir os detalhes da função sináptica. Entretanto, é importante ressaltar aqui que as sinapses determinam as direções em que os sinais nervosos vão se distribuir pelo sistema nervoso. Algumas sinapses transmitem sinais de

Capítulo 45 Organização do Sistema Nervoso Central, Funções Básicas das Sinapses e Neurotransmissores Área

Figura 45-3 Eixo neural motor esquelético do sistema nervoso.

um neurônio para outro com facilidade, enquanto outras transmitem sinais mas com dificuldade. Deve-se considerar também que sinais facilitatórios e inibitórios vindos de diferentes áreas do sistema nervoso podem controlar a transmissão sináptica, algumas vezes abrindo as sinapses para a transmissão e, em outras, fechando-as. Além disso, enquanto determinados neurônios pós-sinápticos respondem com grande número de impulsos, outros respondem apenas com alguns. Portanto, as sinapses executam ação seletiva, algumas vezes bloqueando sinais fracos, enquanto permitem que sinais fortes passem e, em outros momentos, selecionando e amplificando determinados sinais fracos, e com frequência transmitindo tais sinais em muitas direções em vez de restringi-los à direção única.

Armazenamento da Informação — Memória Apenas pequena fração das informações sensoriais, mesmo considerando as mais relevantes, provoca normalmente resposta motora imediata. No entanto, a maior parte dessas informações é armazenada para o controle futuro das atividades motoras e para uso nos processos cognitivos. A maior parte desse armazenamento ocorre no córtex cerebral e mesmo as regiões subcorticais do encéfalo e a medula espinhal podem armazenar pequenas quantidades de informação.

O armazenamento da informação é o processo chamado memória e é também função exercida pelas sinapses. Cada vez que determinados tipos de sinais sensoriais passam por sequência de sinapses, essas sinapses ficam mais capazes de transmitir o mesmo tipo de sinal em outras oportunidades. Esse processo é chamado facili- tação. Depois dos sinais sensoriais passarem numerosas vezes por sinapses, estas ficam tão facilitadas que os sinais, gerados pelo próprio sistema nervoso central, podem também promover a transmissão de impulsos pela mesma sequência de sinapses até na ausência da afe- rência sensorial. Isso dá à pessoa a percepção de estar experienciando as sensações originais, embora essas percepções sejam apenas memórias das sensações. Os mecanismos precisos pelos quais a facilitação em longo prazo das sinapses participa do processo de memória são ainda incertos, mas o que se sabe sobre esse fato e outros detalhes do processo de memória sensorial estão discutidos no Capítulo 57. Uma vez que as informações tenham sido armazenadas no sistema nervoso sob a forma de memória, elas passam a ser parte do mecanismo do processamento do cérebro, para uso futuro sob a forma do “pensamento” isto é, os processos cognitivos cerebrais comparam as novas experiências sensoriais com as memórias armazenadas; as memórias desse modo ajudam a selecionar nova informação sensorial importante e a transmiti-la às áreas apropriadas de armazenamento da informação, para uso futuro, ou para áreas motoras, com o intuito de provocar respostas efetoras imediatas.

Principais Níveis Funcionais do Sistema Nervoso Central O sistema nervoso humano herdou capacidades funcionais especiais de cada um dos estágios evolutivos humanos. Dessa herança, três níveis principais do sistema nervoso central têm características funcionais específicas: (1) o nível da medula espinhal, (2) o nível cerebral inferior ou nível subcortical e (3) o nível cerebral superior ou nível cortical.

Nível Medular Muitas vezes, concebemos a medula espinhal como sendo apenas uma via de passagem para os sinais vindos da periferia do corpo em direção ao encéfalo, ou na direção oposta, do encéfalo e de volta ao corpo. Essa ideia está longe da verdade. Mesmo em situações em que a medula espinhal foi seccionada em níveis cervicais muitas de suas funções altamente organizadas continuam sendo executadas. Por exemplo, os circuitos neurais intrínsecos da medula podem ser responsáveis por: (1) movimentos de marcha, (2) reflexos que afastam partes do corpo de objetos que causam dor, (3) reflexos que enrijecem as pernas para sustentar o corpo contra a gravidade e (4) reflexos que controlam os vasos sanguíneos locais, movimentos

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Vias motoras para

Unidade IX O Sistema Nervoso: A. Princípios Gerais e Fisiologia Sensorial

gastrointestinais ou excreção urinária. De fato, os níveis supraespinhais do sistema nervoso geralmente operam não pelo envio de sinais diretamente para a periferia do corpo mas sim enviando sinais aos centros de controle da medula espinhal, ou seja, simplesmente “comandando” esses centros para que realizem suas funções.

Nível Cerebral Inferior ou Subcortical Muitas, senão a maioria, das que chamamos de atividades subconscientes do corpo são controladas por regiões encefálicas subcorticais — no bulbo, na ponte, no mesencéfalo, no hipotálamo, no tálamo, no cerebelo e nos gânglios da base. Por exemplo, o controle subconsciente da pressão arterial e da respiração é executado principalmente pelo bulbo e pela ponte. O controle do equilíbrio é função combinada das porções mais antigas do cerebelo, juntamente com a formação reticular bulbar, pontina e mesencefálica. Os reflexos alimentares, como a saliva- ção e a ação de lamber os lábios, em resposta ao sabor da comida, são controlados por áreas localizadas no bulbo, na ponte, no mesencéfalo, na amígdala e no hipotálamo. Além disso, muitos padrões emocionais, como raiva, excitação, resposta sexual, reação à dor e reação ao prazer, podem continuar a ocorrer mesmo após a destruição de grande parte do córtex cerebral.

Nível Cerebral Superior ou Cortical Após a descrição acima sobre muitas das funções do sistema nervoso que ocorrem na medula e nas estruturas subcorticais, poderiamos perguntar: que funções restam para serem executadas pelo córtex cerebral? A resposta a essa questão é complexa mas começa com o fato de que o córtex cerebral é a região extremamente grande de armazenamento de memórias. O córtex nunca funciona sozinho e sim sempre em associação com as estruturas subcorticais do sistema nervoso central. Sem o córtex cerebral, as funções dos centros subcorticais são em geral imprecisas. O vasto reservatório de informação cortical normalmente converte essas funções em operações determinadas e precisas. Por fim, o córtex cerebral é essencial para a maior parte dos nossos processos mentais, porém não pode funcionar sozinho. De fato, são as estruturas subcorticais e não o córtex que iniciam o estado de vigília no córtex cerebral, desse modo, promovendo a abertura do banco de memórias para ser acessado pela maquinaria do pensamento, presente no encéfalo. Sendo assim, cada porção do sistema nervoso executa funções específicas. No entanto, é o córtex que abre o mundo de informações armazenadas para que seja explorado pela mente.

muitas características em comum com o sistema nervoso. Primeiramente, todos os computadores têm circuitos de entrada que são comparáveis à porção sensorial do sistema nervoso e também circuitos de saída que são comparáveis à porção motora do sistema nervoso. Em computadores simples, os sinais de saída são controlados diretamente pelos sinais de entrada, operando, de maneira similar, à dos reflexos simples da medula espinhal. Em computadores mais complexos, a saída é determinada, tanto pelos sinais de entrada, como pelas informações que tenham sido previamente armazenadas na memória do computador, o que é análogo aos reflexos mais complexos e aos mecanismos de processamento da região cortical do sistema nervoso. Além disso, à medida que os computadores fiquem ainda mais complexos, é necessário adicionar mais outra unidade ao sistema, que é chamada unidade de processamento central, responsável por determinar a sequência de todas as operações. Essa unidade é análoga aos mecanismos de controle encefálicos que direcionam nossa atenção em primeiro lugar para o pensamento, a sensação ou a atividade motora e depois para outro, e assim por diante, até que ocorram sequências complexas de pensamentos ou ações. A Figura 45-4 é um diagrama de bloco simples que esquematiza o sistema de computador. Mesmo rápido estudo desse diagrama demonstra sua similaridade com o sistema nervoso. O fato de que os componentes básicos do computador de uso geral são análogos aos do sistema nervoso humano demonstra que o encéfalo é, em termos básicos, um computador que continuamente coleta informações sensoriais e as utiliza junto com as informações armazenadas para computar o curso diário da atividade corporal.

Sinapses do Sistema Nervoso Central A informação é transmitida para o sistema nervoso central em sua maior parte na forma de potenciais de ação, chamados simplesmente de “impulsos nervosos” que se propagam por sucessão de neurônios, um após o outro.

Problema

Comparação do Sistema Nervoso com um Computador Quando os computadores foram inicialmente desenvolvidos, logo se tornou evidente que essas máquinas têm 574

Figura 45-4 Esquema geral de computador mostrando os componentes básicos e suas inter-relações.

Capítulo 45 Organização do Sistema Nervoso Central, Funções Básicas das Sinapses e Neurotransmissores

Tipos de Sinapses — Químicas e Elétricas Há dois tipos principais de sinapses: (1) a sinapse química e (2) a sinapse elétrica. Quase todas as sinapses utilizadas para a transmissão de sinais no sistema nervoso central da espécie humana são sinapses químicas. Nessas estruturas, o primeiro neurônio secreta por seu terminal a substância química chamada neurotransmissor (por vezes, chamada simplesmente de substância transmissora), e esse neurotransmissor, por sua vez, vai atuar em proteínas receptoras, presentes na membrana do neurônio subsequente, para promover excitação, inibição ou ainda modificar de outro modo a sensibilidade dessa célula. Mais de 40 substâncias neurotransmissoras importantes foram descobertas nos últimos anos. Algumas das mais conhecidas são: acetilcolina, norepinefrina, epinefrina, histamina, ácido gama-aminobutírico (GABA), glicina, serotonina e glutamato. As sinapses elétricas, em contraste, são caracterizadas por canais que conduzem eletricidade de uma célula para a próxima. A maior parte dessas sinapses consiste em pequenas estruturas tubulares proteicas chamadas junções comunicantes (gap), que permitem o movimento livre dos íons de uma célula para outra. Tais junções são discutidas no Capítulo 4. Apenas pequeno número de junções gap pode ser encontrado no sistema nervoso central. Entretanto, é por meio dessas junções gap e de outras junções similares que os potenciais de ação são transmitidos de fibra muscular lisa para a próxima no músculo liso visceral (Cap. 8), e de célula muscular cardíaca para a próxima no músculo cardíaco (Cap. 10).

áreas discretas e extremamente focalizadas, tanto do sistema nervoso, quanto nos terminais dos nervos periféricos que permite ao sistema nervoso executar sua miríade de funções sensoriais, motoras, de memorização e muitas outras.

Anatomia Fisiológica da Sinapse A Figura 45-5 é esquema de neurônio motor anterior típico encontrado no corno anterior da medula espinhal. Esse neurônio é composto por três partes principais: o corpo celular ou soma que constitui a maior parte do neurônio; o axônio único que se estende do corpo celular, deixa a medula espinhal e se incorpora a nervos periféricos; e os dendritos, numerosas projeções ramificadas do soma, que se estendem, quando muito, por 1 milímetro para as áreas adjacentes da medula. Encontram-se de 10.000 a 200.000 pequenos botões sinápticos, chamados terminais pré-sinápticos, nas superfícies dos dendritos e do corpo celular do neurônio motor: cerca de 80% a 95% estão situados nos dendritos e apenas de 5% a 20% no corpo celular. Esses terminais présinápticos são as porções terminais de ramificações de axônios de diversos outros neurônios. Muitos desses terminais pré-sinápticos são excitatórios — ou seja, secretam substância transmissora que estimula o neurônio pós-sináptico. No entanto, outros terminais pré-sinápticos são inibitórios — secretam substância transmissora que inibe o neurônio pós-sináptico.

Condução "Unidirecional” nas Sinapses Químicas. As sinapses químicas têm característica extremamente importante, que as torna muito adequadas para transmitir a maioria dos sinais do sistema nervoso. Essas estruturas sempre transmitem os sinais em uma só direção, ou seja, do neurônio que secreta o neurotransmissor, chamado neurônio pré-sináptico, para o neurônio no qual o neurotransmissor age, o neurônio pós-sináptico. Esse é o princípio da condução unidirecional que ocorre nas sinapses químicas, e é muito diferente da condução pelas sinapses elétricas que, em geral, transmitem os sinais em ambas as direções. Reflita um momento sobre a extrema importância do mecanismo de condução unidirecional. Ele permite que os sinais sejam direcionados para alvos específicos. Na verdade, é essa transmissão específica dos sinais, para

Figura

45-5

Neurônio motor anterior típico exibindo terminações pré-sinápticas no corpo celular e nos dendritos. Note também o axônio único. 575

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Entretanto, além disso, cada impulso (1) pode ser bloqueado, na sua transmissão de um neurônio para o outro, (2) pode ser transformado de impulso único em impulsos repetitivos, ou (3) pode ainda ser integrado a impulsos vindos de outros neurônios, para gerar padrões de impulsos muito complexos em neurônios sucessivos. Todas essas funções podem ser classificadas como funções sinápticas dos neurônios.

Unidade IX O Sistema Nervoso: A. Princípios Gerais e Fisiologia Sensorial

Neurônios localizados em outras partes da medula e do encéfalo diferem do neurônio motor no (1) tamanho do corpo celular; (2) no comprimento, tamanho e número de dendritos, tendo comprimento de quase zero a muitos centímetros; (3) no comprimento e calibre do axônio; e (4) no número de terminais pré-sinápticos, que pode variar de alguns poucos até cerca de 200.000. Essas diferenças fazem os neurônios de partes diversas do sistema nervoso reagirem de modo diferente dos sinais sinápticos aferentes e, sendo assim, executarem muitas funções distintas.

pequeno número de vesículas libere moléculas de neurotransmissores na fenda sináptica. A liberação dessas moléculas, por sua vez, provoca alterações imediatas nas características de permeabilidade da membrana neuronal pós-sináptica, o que leva à excitação ou à inibição do neurônio pós-sináptico, dependendo das características do receptor neuronal.

Terminais Pré-sinápticos. Estudos dos terminais

A membrana do terminal pré-sináptico é chamada membrana pré-sináptica. Essa membrana tem grande número de canais de cálcio dependentes de voltagem. Quando o potencial de ação despolariza a membrana pré-sináptica, esses canais de cálcio se abrem e permitem a passagem de inúmeros íons cálcio para o terminal pré-sináptico. A quantidade de substância transmissora que é então liberada na fenda sináptica é diretamente proporcional ao número de íons cálcio que entram. O mecanismo preciso, pelo qual os íons cálcio provocam essa liberação, não é conhecido em sua totalidade mas pensa-se que seja o apresentado a seguir. Quando os íons cálcio entram no terminal pré-sináptico, se ligam a moléculas de proteínas especiais, presentes na superfície interna da membrana pré-sináptica, chamadas sítios de liberação. Essa ligação, por sua vez, provoca a abertura dos sítios de liberação através da membrana, permitindo que algumas vesículas contendo os neurotransmissores liberem seu conteúdo na fenda sináptica, após cada potencial de ação. No caso das vesículas que armazenam acetilcolina, de 2.000 a 10.000 moléculas do neurotransmissor estão presentes em cada vesícula, havendo vesículas suficientes no terminal pré-sináptico para manter a neurotransmissão, promovida por poucas centenas a 10.000 potenciais de ação.

pré-sinápticos, com o auxílio do microscópio eletrônico, demonstram que esses terminais têm formas anatômicas variadas mas a maioria se assemelha a pequenos botões redondos ou ovalados e, sendo assim, são por vezes chamados botões terminais, pés terminais ou botões sinápticos. A Figura 45-6 ilustra a estrutura básica de uma sinapse ao mostrar um terminal pré-sináptico único na superfície da membrana de neurônio pós-sináptico. O terminal présináptico é separado do corpo celular do neurônio póssináptico pela fenda sináptica, cuja largura fica na faixa de 200 a 300 angstroms. O terminal tem dois tipos de estruturas internas importantes para a função excitatória ou inibitória da sinapse: as vesículas transmissoras e as mitocôndrias. As vesículas transmissoras contêm a substância transmissora que, quando liberada na fenda sináptica, excita ou inibe o neurônio pós-sináptico — excita se a membrana neuronal contiver receptores excitatórios, inibe se a membrana tiver receptores inibitórios. As mitocôndrias fornecem o trifosfato de adenosina (ATP) que, por sua vez, supre a energia necessária para sintetizar novas moléculas da substância transmissora. Quando o potencial de ação chega ao terminal présináptico, a despolarização de sua membrana faz com que

Mecanismo pelo Qual o Potencial de Ação Provoca a Liberação do Neurotransmissor pelos Terminais Pré-sinápticos — o Papel dos íons Cálcio

Ação da Substância Transmissora sobre o Neurônio Pós-sináptico — Função das "Proteínas Receptoras" A membrana do neurônio pós-sináptico contém grande número de proteínas receptoras também mostradas na Figura 45-6. As moléculas desses receptores têm dois componentes importantes: (1) o componente de ligação, que se exterioriza da membrana na fenda sináptica — local onde se liga o neurotransmissor, vindo do terminal pré-sináptico — e (2) o componente ionóforo, que atravessa toda a membrana pós-sináptica até alcançar o interior do neurônio pós-sináptico. O componente ionóforo por sua vez pode ser de dos dois tipos: (1) canal iônico que permite a passagem de tipos específicos de íons, através da membrana ou (2) ativador de “segundo mensageiro” que não é canal iônico e sim molécula que, projetando-se para o citoplasma da célula, ativa uma ou mais substâncias localizadas no interior do neurônio pós-sináptico. Essas substâncias, por sua vez, funcionam como “segundos mensageiros”, promovendo aumento ou diminuição das funções celulares específicas. Figura 45-6 Anatomia fisiológica da sinapse. 576

Capítulo 45 Organização do Sistema Nervoso Central, Funções Básicas das Sinapses e Neurotransmissores

o fechamento dos canais iônicos são os meios para o controle muito rápido dos neurônios pós-sinápticos. Sistema de “Segundos Mensageiros" no Neurônio Pós-sináptico. Muitas funções do sistema nervoso — por exemplo, o processo da memória — requerem mudanças prolongadas nos neurônios, com a duração de segundos a meses após a substância transmissora inicial já se ter dissipado. Os canais iônicos não são capazes de provocar alterações prolongadas no neurônio pós-sináp- tico, porque esses canais se fecham em milissegundos após a substância transmissora não estar mais presente. Entretanto, em muitos casos, a excitação ou inibição neu- ronal pós-sináptica prolongada é realizada pela ativação do sistema químico de “segundos mensageiros” no neurônio pós-sináptico, sendo este segundo mensageiro responsável por provocar o efeito prolongado. Existem diversos tipos de sistemas de segundos mensageiros. Um dos tipos mais comuns utiliza o grupo de proteínas chamadas proteínas G. A Figura 45-7 mostra no canto superior esquerdo proteína receptora da membrana. A proteína G está ligada à porção do receptor que se projeta para o interior da célula. A proteína G, por sua vez, é formada por três componentes distintos: o componente alfa (a), que é a porção ativadora da proteína G, e os componentes beta ((3) e gama (y), que estão ligados ao componente alfa e também à parte interna da membrana celular, adjacente à proteína receptora. Durante a ativação pelo impulso nervoso, a porção alfa da proteína G se separa das porções beta e gama e então fica livre para se deslocar pelo citoplasma da célula. No interior do citoplasma, o componente alfa livre executa uma ou mais de múltiplas funções, dependendo da característica específica de cada tipo de neurônio.

Ativadores químicos Proteínas e mudanças celulares específicos estruturais

Figura 45-7 Sistema de “segundos mensageiros" em que a substância transmissora de neurônio inicial pode ativar o segundo

neurônio por liberar inicialmente a "proteína G" no citoplasma do segundo neurônio. Quatro possíveis efeitos subsequentes à ativação da proteína G são mostrados, incluindo: 7, abertura de canal iônico na membrana do segundo neurônio; 2, ativação de sistema enzimático presente na membrana do neurônio; 3, ativação de sistema enzimático intracelular; e/ou 4, promovendo a transcrição gênica no segundo neurônio. 577

UN

Canais lônicos. Os canais iônicos na membrana neuronal pós-sináptica são, em geral de dois tipos: (1) canais catiônicos que na maioria das vezes permitem a passagem dos íons sódio quando abertos mas que por vezes deixam passar também íons potássio e/ou cálcio e (2) canais aniônicos que permitem a passagem de íons cloreto e também de pequenas quantidades de outros ânions. Os canais catiônicos que conduzem os íons sódio são revestidos com cargas negativas. Essas cargas atraem os íons sódio carregados positivamente para o canal, quando seu diâmetro aumenta para até dimensão maior que o do íon sódio hidratado. Entretanto, essas mesmas cargas negativas repelem os íons cloreto e outros ânions e impedem sua passagem. Para canais aniônicos, quando o diâmetro do canal fica grande o bastante, íons cloreto passam pelo canal até atingirem o lado oposto, enquanto o fluxo de cátions como sódio, potássio e cálcio está bloqueado principalmente porque seus íons hidratados são muito grandes para passar por eles. Aprenderemos adiante que, quando canais catiônicos se abrem e permitem a entrada de íons sódio com carga positiva, suas cargas positivas irão, por sua vez, excitar o neurônio. Portanto, a substância transmissora que abre os canais catiônicos é chamada transmissor excitatório. Por sua vez, a abertura de canais aniônicos permite a passagem de cargas elétricas negativas, o que inibe o neurônio. Desse modo, as substâncias transmissoras que abrem esses canais são chamadas transmissores inibitórios. Quando substância transmissora ativa o canal iônico, o canal em geral abre em fração de milissegundos; quando a substância transmissora não está mais presente, o fechamento do canal é igualmente rápido. A abertura e

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São apresentadas, na Figura 45-7, quatro mudanças que podem ocorrer. Estas são as seguintes: 1. Abertura de canais iônicos específicos na membrana da célula pós-sináptica. É apresentado, no canto superior direito da figura, canal de potássio que se abre em resposta à proteína G; esse canal, em geral, permanece aberto por tempo prolongado, ao contrário do rápido fechamento dos canais iônicos ativados diretamente, que não utilizam do sistema de segundos mensageiros. 2. Ativação do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) ou monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) na célula neuronal. Lembre-se de que tanto o AMP cíclico quanto o GMP cíclico podem ativar a maquinaria meta- bólica muito específica do neurônio e, sendo assim, podem iniciar qualquer um dos muitos resultados químicos, incluindo as alterações a longo prazo da estrutura da célula, que por sua vez alteram a excitabilidade do neurônio por longo tempo. 3. Ativação de uma ou mais enzimas intracelulares. A proteína G pode ativar diretamente uma ou mais enzimas intracelulares. Por sua vez, essas enzimas podem induzir uma das muitas funções químicas específicas da célula. 4. Ativação da transcrição gênica. Esse é um dos efeitos mais importantes da ativação do sistema de segundos mensageiros, porque a transcrição gênica pode provocar a formação de novas proteínas pelo neurônio, dessa forma modificando a sua maquinaria metabólica ou sua estrutura. Na verdade, sabe-se que as alterações estruturais dos neurônios, quando ativadas de forma apropriada, de fato ocorrem especialmente nos processos de memória a longa duração. Está claro que a ativação dos sistemas de segundos mensageiros no neurônio, ou dos tipos que envolvem as proteínas G ou outros, é extremamente importante para modificar as características das respostas a longo prazo das diferentes vias neuronais. Retornaremos a essa questão em mais detalhes no Capítulo 57, quando da discussão sobre as funções da memória do sistema nervoso.

Receptores Excitatórios ou Inibitórios na Membrana Pós-sináptica Alguns receptores pós-sinápticos quando ativados provocam excitação do neurônio pós-sináptico, e outros causam inibição. A importância da existência desses dois tipos de receptores, inibitórios e excitatórios, é que dá dimensão adicional à função nervosa, possibilitando a contenção ou a excitação das ações neuronais. Os diferentes mecanismos moleculares e de membrana utilizados por diversos receptores para induzir excitação ou inibição incluem os seguintes:

Excitação 1. Abertura dos canais de sódio, permitindo o fluxo de grande número de cargas elétricas positivas para

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a célula pós-sináptica. Esse evento celular aumenta o potencial intracelular da membrana em direção a potencial mais positivo, no sentido de atingir o nível do limiar para sua excitação. Esse é de longe o meio mais generalizado utilizado para causar excitação. 2. Condução reduzida pelos canais de cloreto ou potássio ou de ambos. Esse evento diminui a difusão de íons cloreto, com carga negativa para o neurônio pós-sináptico ou a difusão de íons potássio com carga positiva para fora da célula. Em ambos os casos, o efeito é o de fazer com que o potencial interno da membrana mais positivo do que o normal, o que tem caráter excitatório. 3. Diversas alterações no metabolismo do neurônio pós-sináptico, para excitar a atividade celular ou em alguns casos, aumentar o número de receptores de membrana excitatórios, ou diminuir o número de receptores inibitórios da membrana.

Inibição 1. Abertura dos canais para íon cloreto na membrana neuronal pós-sináptica. Esse fenômeno permite a rápida difusão dos íons cloreto com carga negativa do meio extracelular para o interior do neurônio pós-sináptico, dessa forma transportando cargas negativas para o interior da célula e aumentando a negatividade interna, o que tem caráter inibitório. 2. Aumento na condutância dos íons potássio para o exterior dos neurônios. Isso permite que íons positivos se difundam para o meio extracelular, provocando aumento da negatividade do lado interno da membrana do neurônio, o que é inibitório para a célula. 3. Ativação de enzimas receptoras que inibem as funções metabólicas celulares, promovendo aumento do número de receptores sinápticos inibitórios, ou diminuindo o número de receptores excitatórios.

Substâncias Químicas que Atuam como Transmissores Sinápticos Mais de 50 substâncias químicas foram demonstradas ou sugeridas como transmissores sinápticos. Diversas delas estão listadas nas Tabelas 45-1 e 45-2 contendo dois grupos distintos de transmissores sinápticos. Um dos grupos se constitui de neurotransmissores com moléculas pequenas e de ação rápida. O outro é formado por grande número de neuropeptídeos, de tamanho molecular muito maior e que são em geral de ação muito mais lenta. Os neurotransmissores com moléculas pequenas e de ação rápida são os que induzem as respostas mais agudas do sistema nervoso, como a transmissão de sinais sensoriais para o encéfalo e dos sinais motores do encéfalo para os músculos. Os neuropeptídeos, ao contrário, geralmente provocam ações mais prolongadas, como mudanças a longo prazo do número de receptores neuronais, abertura ou fechamento por longos períodos de certos canais iônicos e possivelmente também as mudanças a longo prazo do número ou dimensão das sinapses.

Capítulo 45 Organização do Sistema Nervoso Central, Funções Básicas das Sinapses e Neurotransmissores

Pequenas e de Ação Rápida

Classe I Acetilcolina

Tabela 45-2 Neurotransmissores Peptídicos de Ação Lenta ou Fatores de Crescimento

Hormônios liberadores hipotalâmicos Hormônio liberador de tirotrofina Hormônio liberador do

Classe II: As

hormônio luteinizante Somatostatina (fator inibitório do

Aminas

hormônio de crescimento) Peptídeos hipofisários

Norepinefrina

Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH)

Epinefrina

(3-Endorfina

Dopamina

Hormônio a-melanócito estimulante Prolactina

Serotonina

Hormônio luteinizante Tirotrofina

Histamina

Hormônio de crescimento

Classe III: Aminoácidos Ácido gama-aminobutírico (GABA) Glicina Glutamato Aspartato

Classe IV Óxido nítrico (NO)

Vasopressina Ocitocina

Peptídeos que agem no intestino e no cérebro Encefalina leucina Encefalina metionina Substância P Gastrina Colecistocinina Peptídeo intestinal vasoativo (VIP) Fator de crescimento neural Fator neurotrófico derivado do cérebro

Neurotransmissores de Moléculas Pequenas e de Ação Rápida Em muitos casos, os neurotransmissores constituídos por pequenas moléculas são sintetizados no citosol do terminal pré-sináptico e entram nas vesículas sinápti- cas situadas no terminal por meio de transporte ativo. Dessa forma, cada vez que o potencial de ação atinge o terminal pré-sináptico, poucas vesículas liberam ao mesmo tempo seu neurotransmissor na fenda sináptica. Esse evento normalmente ocorre em questão de milis- segundos ou menos pelo mecanismo descrito acima. A ação subsequente desse neurotransmissor de molécula pequena, nos receptores de membrana do neurônio pós-sináptico, geralmente ocorre também no período de milissegundos ou menos. Na maioria das vezes, o efeito que o neurotransmissor provoca é no sentido de aumentar ou diminuir a condutância dos canais iônicos; exemplo é o aumento da condutância ao sódio, que provoca excitação, ou o aumento da condutância ao potássio ou ao cloreto, o que causa inibição. Reciclagem de Vesículas que Armazenam Neurotransmissores de Molécula Pequena. As vesículas que armazenam e liberam os neurotransmissores de molécula pequena são continuamente recicladas e utilizadas por vezes repetidas. Depois de se fundir à membrana sináptica e se abrir para liberar a substância transmissora, a membrana da vesícula no primeiro momento simplesmente passa a fazer parte da membrana sináptica. Entretanto, no período de segundos a minutos, a porção da vesícula aderida à membrana se invagina de volta ao interior do terminal pré-sináptico e se desprende para formar nova vesícula. A nova membrana vesicular ainda contém as proteínas enzimáticas apropriadas ou as pro-

Neurotensina Insulina Glucagon

De outros tecidos Angiotensina II Bradicinina Carnosina Peptídeos do sono Calcitonina

teínas transportadoras necessárias para sintetizar e/ou armazenar a nova substância transmissora na vesícula. A acetilcolina é típico neurotransmissor de moléculas pequenas de ação rápida que obedece aos princípios de síntese e de liberação já citados. Esse neurotransmissor é sintetizado no terminal pré-sináptico, da acetilcoenzima A e da colina na presença da enzima colina acetiltrans- ferase. É então transportado para as vesículas específicas. Quando essas vesículas em seguida liberam a acetilcolina na fenda sináptica durante a transmissão sináptica neu- ronal, a acetilcolina é rapidamente hidrolisada a acetato e 579

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Tabela 45-1 Neurotransmissores de Moléculas

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colina pela enzima colinesterase, presente no retículo de proteoglicanos que preenche o espaço da fenda sináptica. E então novamente no terminal pré-sináptico, as vesículas são recicladas; a colina é transportada ativamente de volta ao terminal para ser utilizada mais uma vez na síntese de nova molécula de acetilcolina. Características de Alguns dos mais Importantes Neu- rotransmissores de Molécula Pequena. As características mais importantes dos neurotransmissores de molécula pequena são as seguintes. A acetilcolina é secretada por neurônios em diversas áreas do sistema nervoso mas especificamente por (1) terminais das grandes células piramidais do córtex motor, (2) vários tipos diferentes de neurônios nos gânglios da base, (3) neurônios motores que inervam os músculos esqueléticos, (4) neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso autônomo, (5) neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso parassimpático e (6) alguns dos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático. Em muitos casos, a acetilcolina tem efeito excitatório; entretanto, sabe-se que tem efeitos inibitórios em algumas terminações nervosas parassimpáticas periféricas, tal como a inibição do coração pelo nervo vago. A norepinefrina é secretada por terminais de diversos neurônios cujos corpos celulares estão localizados no tronco cerebral e no hipotálamo. Especificamente, os neurônios secretores de norepinefrina, localizados no locus ceruleus situado na ponte, enviam fibras nervosas para áreas encefálicas muito disseminadas do encéfalo auxiliando no controle da atividade geral e na disposição da mente, tal como o aumento do nível de vigília. Em muitas dessas áreas, a norepinefrina provavelmente se liga a receptores excitatórios mas, ao contrário, em poucas áreas liga-se a receptores inibitórios. A norepinefrina é secretada também pela maioria dos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático, onde excita alguns órgãos e inibe outros. A dopamina é secretada por neurônios que se originam na substância negra. Esses neurônios se projetam principalmente para a região estriatal dos gânglios da base. O efeito da dopamina é em geral inibitório. A glicina é secretada principalmente nas sinapses da medula espinhal. Acredita-se que sempre atue como neurotransmissor inibitório. O GABA {ácido gama-aminobutírico) é secretado por terminais nervosos situados na medula espinhal, no cerebelo, nos gânglios da base e em diversas áreas do córtex. Acredita-se que tenha sempre efeito inibitório. O glutamato é secretado por terminais pré-sinápticos, em muitas vias sensoriais aferentes, assim como em diversas áreas do córtex cerebral. Seu efeito,provavelmente é sempre excitatório. A serotonina é secretada por núcleos que se originam na rafe mediana do tronco cerebral e se projetam para diversas áreas encefálicas e da medula espinhal, especialmente para os cornos dorsais da medula espinhal e para o hipotálamo. A serotonina age como inibidor das vias da dor na medula espinhal, e acredita-se que sua ação ini-

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bitória nas regiões superiores do sistema nervoso auxilie no controle do humor do indivíduo, possivelmente até mesmo provocando o sono. O óxido nítrico é especialmente secretado por terminais nervosos em áreas encefálicas responsáveis pelo comportamentos a longo prazo e pela memória. Sendo assim, esse sistema de neurotransmissão poderá futuramente explicar algumas funções do comportamento e da memória que até hoje têm sido desafio. O óxido nítrico difere dos outros neurotransmissores de pequena molécula por seu mecanismo de formação, no terminal pré-sináptico, e por sua ação no neurônio pós-si- náptico. O óxido nítrico não é formado e armazenado em vesículas no terminal pré-sináptico, como os outros neurotransmissores. Na verdade, é sintetizado quase que instantaneamente, conforme sua necessidade, quando então se difunde para fora dos terminais pré-sinápticos, durante período de segundos, em vez de ser liberado em embalagens vesiculares. Em seguida, difunde-se para os neurônios pós-sinápticos adjacentes. No neurônio pós-sináptico, o óxido nítrico em geral não induz grandes alterações do potencial de membrana mas na verdade modifica as funções metabólicas intracelulares que promovem alterações na excitabilidade do neurônio por segundos, minutos ou até mesmo por mais tempo.

Neuropeptídeos Os neuropeptídeos são sintetizados de outro modo e têm ações que são em geral lentas e muito diferentes das dos neurotransmissores de molécula pequena. Os neuropeptídeos não são sintetizados no citosol dos terminais pré-sinápticos. Na verdade, são sintetizados como partes integrais de grandes moléculas proteicas pelos ribosso- mos situados do corpo celular do neurônio. As moléculas proteicas então entram nos espaços internos do retículo endoplasmático do corpo celular e subsequentemente no aparelho de Golgi, onde passam por duas alterações: primeira, a proteína formadora de neuropeptídeo é clivada, por ação enzimática, em fragmentos menores, sendo alguns deles o próprio neuropeptídeo ou seu precursor. Segunda, o aparelho de Golgi empacota o neuropeptídeo em vesículas diminutas que são liberadas no citoplasma. As vesículas são então transportadas até as terminações das fibras nervosas pelo fluxo axônico do citoplasma do axônio, sendo transportadas em lenta velocidade de apenas alguns centímetros por dia. Por fim, essas vesículas liberam seu conteúdo nos terminais neuronais em resposta a potenciais de ação da mesma forma que os neurotransmissores de molécula pequena. Entretanto, a vesícula passa por autólise e não é reutilizada. Devido ao método laborioso de formação dos neuropeptídeos, quantidades bem menores desses são normalmente liberadas em relação às quantidades liberadas de neurotransmissores de pequena molécula. Isso é parcialmente compensado pelo fato de que os neuropeptídeos têm em geral potência de mil vezes ou maior da que os

Capítulo 45 Organização do Sistema Nervoso Central, Funções Básicas das Sinapses e Neurotransmissores

neurotransmissores de molécula pequena. Outra característica importante dos neuropeptídeos é que eles por vezes provocam ações muito mais prolongadas. Algumas dessas ações incluem o fechamento prolongado dos canais de cálcio, mudanças por longo tempo na maquinaria metabólica celular, alterações prolongadas na ativação ou desativação de genes específicos, no núcleo celular, e/ou mudanças por longo tempo no número de receptores excitatórios ou inibitórios. Alguns desses efeitos duram dias mas, outros possivelmente meses ou anos. O conhecimento sobre as funções dos neuropeptídeos está apenas começando a se desenvolver.

Eventos Elétricos durante a Excitação Neuronal Os eventos elétricos na excitação neuronal têm sido estudados especialmente, nos grandes neurônios motores dos cornos anteriores da medula espinhal. Portanto, os eventos, descritos nas seções subsequentes, se referem essencialmente a esses neurônios. Excetuando-se as diferenças quantitativas, esses eventos se aplicam à maioria dos neurônios do sistema nervoso.

Potencial de Repouso da Membrana do Corpo Celular do Neurônio. A Figura 45-8 esquematiza o corpo celular do neurônio motor espinhal, indicando um potencial de repouso da membrana em torno de -65 milivolts. Esse valor é menos negativo do que os -90 milivolts, encontrados nas grandes fibras nervosas periféricas e nas fibras de músculo esquelético; a voltagem mais baixa é importante porque permite o controle, tanto positivo, como negativo do grau de excitabilidade do neurônio, ou seja, a diminuição da voltagem para valor menos negativo torna a membrana do neurônio mais excitável, enquanto o aumento dessa voltagem para valor mais negativo, torna o neurônio menos excitável. Essa é a base para as duas funções do neurônio — tanto excitação como inibição — como explicado em detalhe nas seções a seguir.

Concentrações Diferentes dos íons através da Membrana do Corpo Celular do Neurônio. A Figura 45-8 também aponta as diferenças entre as concentrações de três íons, através da membrana do corpo celular do neurônio que são os mais importantes para a função do neurônio: íons sódio, íons potássio e íons cloreto. Na parte superior da figura, a concentração dos íons sódio é mostrada como sendo alta no líquido extracelular (142 mEq/L), porém baixa no neurônio (14 mEq/L). O gradiente de concentração de sódio é produzido por bomba de sódio poderosa, presente na membrana do corpo celular (somático), que continuamente lança o sódio para fora do neurônio. A figura também mostra que a concentração do íon potássio é alta no corpo celular do neurônio (120 mEq/L) mas baixa no líquido extracelular (4,5 mEq/L). Isso evidencia que existe bomba de potássio (a outra metade da bomba de Na+-I

(8) — Disparo de 8 sinapses (4) — Disparo de 4 sinapses

j2 -20Í -40-

© /j

-60-

Potencial excitatório 5. V pós-sináptico

i/ @ de repouso da membrana / ^ Potencial

-80- 1 ---- 1 1---------- 1 1 1 --------------1 ---- 1 ---- 1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Milissegundos Figura 45-10 Representação de potenciais pós-sinápticos excitatórios, onde pode ser observado que o disparo simultâneo de apenas algumas sinapses não vai causar a somação dos potenciais, de modo suficiente para gerar o potencial de ação mas que o disparo simultâneo de muitas sinapses pode elevar o potencial de somação até o limiar para a excitação e provocar, desse modo, o potencial de ação.

Efeito exatamente oposto ocorre para o PPSI; ou seja, a sinapse inibitória aumenta a permeabilidade da membrana para os íons potássio ou cloreto ou até mesmo para ambos, por período de 1 a 2 milissegundos, o que provoca a diminuição do potencial de membrana para valor mais negativo do que o normal, gerando desse modo o PPSI. Tal potencial também desaparece em aproximadamente 15 milissegundos. Outros tipos de substâncias transmissoras podem excitar ou inibir o neurônio pós-sináptico por períodos muito mais longos — por centenas de milissegundos ou até mesmo por segundos, minutos ou horas. Isto é, especialmente, verdadeiro para neuropeptídeos transmissores.

"Somação Espacial" nos Neurônios — Limiar de Disparo A excitação de um só terminal pré-sináptico sobre a superfície do neurônio quase nunca excita a célula. Isso se deve ao fato de que a quantidade de substância transmissora liberada por um só terminal para provocar o PPSE é normalmente de valor não superior à faixa de 0,5 a 1 mili- volt, em vez do potencial de 10 a 20 milivolts necessário, em geral, para atingir o limiar de excitação. Entretanto, diversos terminais pré-sinápticos são normalmente estimulados ao mesmo tempo. Embora esses terminais estejam distribuídos por amplas e distantes áreas no neurônio, seus efeitos ainda podem ser somados-, ou seja, os potenciais podem se somar a outros, até que a excitação neuronal ocorra. A razão para que isso ocorra é a seguinte: foi salientado, acima que a alteração do potencial, em qualquer ponto isolado do corpo celular, alterará o potencial em qualquer local do corpo celular quase do mesmo modo. Isto ocorre porque a condutividade elétrica no grande corpo celular neuronal é muito alta. Portanto, para cada sinapse excitatória que dispara simultaneamente, o potencial de membrana total fica mais 584

positivo por 0,5 a 1,0 milivolt. Quando o PPSE se torna grande o suficiente, o limiar de disparo será alcançado e o potencial de ação vai ser gerado espontaneamente no segmento inicial do axônio. Isso está demonstrado na Figura 45-10. O potencial pós-sináptico da parte inferior da figura é resultado da estimulação simultânea de quatro sinapses; o próximo potencial mais alto foi induzido pela estimulação de oito sinapses; finalmente, PPSE ainda maior foi gerado pela estimulação de 16 sinapses. Nesse último caso, o limiar de disparo foi alcançado e o potencial de ação foi então gerado no axônio. Esse efeito de somação dos potenciais pós-sinápticos simultâneos pela ativação de múltiplos terminais em áreas muito espaçadas na membrana neuronal é chamado somação espacial.

“Somação Temporal” Causada por Descargas Sucessivas de um Terminal Pré-sináptico Todas as vezes que o terminal pré-sináptico dispara, a substância transmissora liberada promove a abertura dos canais de membrana por milissegundo ou pouco mais. Porém, o potencial pós-sináptico modificado pode durar até 15 milissegundos depois dos canais de membrana já terem se fechado. Portanto, a segunda abertura desses canais pode aumentar o potencial pós-sináptico até nível ainda maior. Além disso, quanto mais rápida a velocidade de estimulação, maior será o potencial pós-sináptico. Assim, descargas sucessivas de um só terminal pré-sináptico, se ocorrerem com rapidez suficiente, podem ser adicionadas umas às outras; ou seja, podem se “somar”. Esse tipo de somação é referida como somação temporal. Somação Simultânea dos Potenciais Pós-sinápticos Inibitórios e Excitatórios. Se o PPSI tende a promover valor mais negativo do potencial de membrana para valor mais negativo, enquanto o PPSE tende a aumentar o potencial ao mesmo tempo, esses dois efeitos podem se anular completa ou parcialmente. Assim, se o neurônio está sendo excitado por PPSE, sinal inibitório, vindo de outra fonte, pode por vezes reduzir o potencial pós-sináptico para valor abaixo do limiar de excitação, e desse modo desativar a atividade do neurônio.

“Facilitação" dos Neurônios Geralmente, a somação dos potenciais pós-sinápticos é excitatória, mas não se aumenta até o ponto de atingir o limiar para o disparo do neurônio pós-sináptico. Quando isso ocorre, diz-se que o neurônio está sendo facilitado, ou seja, seu potencial de membrana está mais próximo do limiar de disparo do que o normal mas ainda não ao nível do disparo. Consequentemente, outro sinal exci- tatório que chegue ao neurônio de alguma outra fonte pode então excitá-lo muito facilmente. Sinais difusos no sistema nervoso frequentemente facilitam grandes grupos de neurônios, fazendo com que eles possam responder de modo rápido e fácil a sinais vindos de outras fontes.

Capítulo 45 Organização do Sistema Nervoso Central, Funções Básicas das Sinapses e Neurotransmissores

Funções Especiais dos Dendritos na Excitação Neuronal Amplo Campo Espacial de Excitação dos Dendritos. Os dendritos de neurônios motores anteriores em geral se estendem por 500 a 1.000 micrômetros em todas as direções do corpo celular. E esses dendritos podem receber sinais de ampla área espacial em torno do neurônio motor. Isso possibilita uma grande oportunidade para a somação de sinais de diversas fibras nervosas pré-sináp- ticas distintas. É também importante ressaltar que de 80% a 95% de todos os terminais pré-sinápticos do neurônio motor anterior terminam nos dendritos, em contraste apenas com os 5% a 20% que terminam no corpo celular. Dessa forma, grande compartilhamento da excitação é possibilitado pelos sinais transmitidos pelos dendritos.

A Maioria dos Dendritos não Pode Transmitir Potenciais de Ação, mas Podem Transmitir Sinais no Mesmo Neurônio por Condução Eletrotônica. A maioria dos dendritos não transmite potenciais de ação por terem relativamente poucos canais de sódio dependentes de voltagem em suas membranas e o seu limiar de excitação ser alto demais para que ocorram potenciais de ação. No entanto, eles transmitem correntes eletrotônicas pelos dendritos, em direção ao corpo celular. A transmissão de corrente eletrotônica significa a propagação direta da corrente elétrica por condução iônica, nos fluidos dos dendritos mas sem a geração de potenciais de ação. A estimulação (ou inibição) do neurônio por essa corrente tem características especiais, como mostrado a seguir.

Decremento da Condução Eletrotônica nos Dendritos — Maior Efeito Excitatório (ou Inibitório) das Sinapses Localizadas nas Proximidades do Corpo Celular. Na Figura 45-11 são mostradas múltiplas sinapses excitatórias e inibitórias estimulando os dendritos do neurônio. Nos dois dendritos, localizados à esquerda, estão representados os efeitos excitatórios que ocorrem próximos à extremidade; observe os altos níveis dos potenciais excitatórios pós-sinápticos nessas terminações — isto é, note os potenciais de membrana menos negativos nesses pontos. No entanto, grande parte do potencial pós-sináptico excitatório é perdida antes que atinja o corpo celular. A razão para que isso ocorra é que os dendritos são longos e suas membranas são delgadas e, ao menos, parcialmente permeáveis aos íons potássio e cloreto, provocando “vazamento” da corrente elétrica. Portanto, antes que os potenciais excitatórios possam atingir o corpo celular, grande parte do potencial é perdida pelo vazamento através da membrana. Essa redução do potencial de membrana, à medida que se propaga eletrotoni- camente pelos dendritos em direção ao corpo celular, é chamada condução decremental. Quanto mais longe a sinapse excitatória estiver do corpo celular do neurônio, maior será o decremento e menor será o sinal excitatório que chega ao corpo celular. Desse modo, as sinapses que se localizam próximas ao

Figura 45-11 Estimulação do neurônio por terminações pré-sinápticas localizadas nos dendritos, onde se pode observar especialmente o decremento da condução de potenciais eletrotônicos excitatórios (£) nos dois dendritos, à esquerda, e a inibição (/) da excitação dendrítica no dendrito localizado na parte superior. Também é mostrado o potente efeito das sinapses inibitórias no segmento inicial do axônio.

corpo celular são de longe mais eficazes para causar excitação ou inibição no neurônio do que as que se encontram distantes do corpo celular.

Somação da Excitação e da Inibição nos Dendritos. Pode-se notar que o dendrito localizado na parte superior da Figura 45-11 é estimulado por sinapses excitatórias e inibitórias. Na extremidade do dendrito ocorre forte potencial pós-sináptico excitatório mas próximo ao corpo celular, estão localizadas duas sinapses inibitórias atuando no mesmo dendrito. As sinapses inibitórias causam voltagem hiperpolarizante que anula completamente o efeito excitatório e, de fato, transmite pequena quantidade de inibição por condução eletrotônica em direção ao corpo celular. Desse modo, os dendritos podem somar os potenciais pós-sinápticos excitatórios e inibitórios, da mesma forma que o corpo celular. Também mostradas na figura, estão algumas sinapses inibitórias localizadas diretamente no cone de implantação e no segmento inicial do axônio. Essa localização produz inibição especialmente potente porque tem efeito direto do aumento do limiar para excitação no ponto exato onde o potencial de ação é normalmente gerado.

Relação entre Estado de Excitação do Neurônio e Frequência de Disparo “Estado Excitatório". O “estado excitatório” do neurônio é definido como o impulso excitatório resultante da somação dos potenciais excitatórios e inibitórios nesse neurônio. Se existe grau maior de excitação do que de inibição no neurônio em dado instante, então se diz que esse é um estado excitatório. Por sua vez, se existe mais inibição que excitação, então se diz estado inibitório. 585

Unidade IX O Sistema Nervoso: A. Princípios Gerais e Fisiologia Sensorial

Quando o estado excitatório do neurônio aumenta acima do limiar de excitação, o neurônio disparará repetitivamente durante o tempo em que o estado excitatório permanecer nesse nível. A Figura 45-12 mostra as respostas de três tipos de neurônios a vários níveis do estado excitatório. Note que o neurônio 1 tem baixo limiar para excitação, enquanto o neurônio 3 tem limiar alto. Note também que o neurônio 2 tem a menor frequência máxima de disparo, enquanto o neurônio 3 tem a maior frequência máxima. Alguns neurônios no sistema nervoso central disparam continuamente, porque mesmo o estado excitatório normal está acima do limiar. Suas frequências de disparo podem em geral ser ainda mais aumentadas pelo aumento de seu estado excitatório. A frequência pode ser diminuída ou, mesmo, os disparos serem interrompidos pela superposição de estado inibitório do neurônio. Assim, neurônios diferentes respondem de modo distinto, têm diferentes limiares de excitação e apresentam grandes diferenças nas frequências máximas de disparo. Com um pouco de imaginação, pode-se facilmente entender a importância de existirem diferentes neurônios, com muitos tipos diferentes característicos de respostas, para realizar o grande leque de funções do sistema nervoso.

Algumas Características Especiais da Transmissão Sináptica Fadiga da Transmissão Sináptica. Quando as sinapses excitatórias são repetidamente estimuladas com alta frequência, o número de descargas do neurônio pós-sináptico é inicialmente muito alto mas a frequência de disparo começa a diminuir progressivamente nos próximos milissegundos ou segundos. Esse fenômeno é chamado fadiga da transmissão sináptica. A fadiga é característica extremamente importante da função sináptica, porque quando certas áreas do sistema nervoso são superexcitadas, a fadiga faz com que percam tal excesso de excitabilidade após algum tempo. Por

exemplo, a fadiga é provavelmente o meio mais importante pelo qual o excesso de excitabilidade do cérebro, durante convulsão epiléptica, é por fim superado e então o ataque cessa. Assim, o desenvolvimento da fadiga é mecanismo protetor contra a atividade neuronal excessiva. Esse ponto é discutido na descrição dos circuitos neuronais reverberantes, no Capítulo 46. O mecanismo de fadiga consiste principalmente na exaustão total ou parcial dos estoques de substância transmissora nos terminais pré-sinápticos. Os terminais excitatórios em muitos neurônios podem armazenar neurotransmissores excitatórios suficientes para provocar apenas cerca de 10.000 potenciais de ação, e o neurotransmissor pode ser esgotado por estimulação de apenas poucos segundos ou minutos. Parte do processo de fadiga provavelmente resulta de outros dois fatores como: (1) a inativação progressiva de muitos dos receptores de membrana pós-sinápticos e (2) o lento desenvolvimento de concentrações anormais de íons na célula neuronal póssináptica.

Efeito da Acidose ou da Alcalose na Transmissão Sináptica. A maioria dos neurônios responde com alta intensidade às mudanças do pH do líquido intersticial que os circunda. De modo geral, a alcalose aumenta acentuadamente a excitabilidade neuronal Por exemplo, aumento do pH do sangue arterial do normal de 7,4 para 7,8 a 8,0 provoca em geral convulsões epilépticas, devido ao aumento da excitabilidade de alguns ou de todos os neurônios cerebrais. Esse fato pode ser demonstrado muito bem ao se solicitar a pessoa predisposta a convulsões epilépticas que faça hiperventi- lação. A hiperventilação provoca a queda dos níveis de dióxido de carbono e, portanto, eleva o pH do sangue momentaneamente, porém, mesmo a elevação do pH por esse curto tempo pode muitas vezes precipitar ataque epiléptico. Por sua vez, a acidose deprime a atividade neuronal de modo drástico; a queda do pH de 7,4 para níveis inferiores a 7,0, geralmente provoca estado comatoso. Por exemplo, nos casos de diabete muito grave ou acidose urêmica, o estado de coma quase sempre se desenvolve.

Efeito da Hipóxia na Transmissão Sináptica. A excitabilidade neuronal é também muito dependente do suprimento adequado de oxigênio. A cessação da disponibilidade de oxigênio, por apenas alguns segundos, pode provocar completa ausência de excitabilidade de alguns neurônios. Esse fenômeno é observado quando o fluxo sanguíneo cerebral é temporariamente interrompido, porque em questão de 3 a 7 segundos a pessoa já fica inconsciente.

Efeito dos Fármacos sobre a Transmissão Sináptica. Diversos fármacos aumentam a excitabilidade Estado excitatório (unidades arbitrárias) Figura 45-12 Respostas características de diferentes tipos de neurônios em diferentes níveis do estado excitatório. 586

dos neurônios, e outros a diminuem. Por exemplo, cafeína, teofüina e teobromina, encontradas no café, no chá e no cacau respectivamente aumentam todas a excitabilidade

Capítulo 45 Organização do Sistema Nervoso Central, Funções Básicas das Sinapses e Neurotransmissores

neuronal, provavelmente por reduzirem o limiar de excitação dos neurônios. A estricnina também é um dos mais bem conhecidos de todos os agentes que aumentam a excitabilidade dos neurônios. No entanto, ela não reduz o limiar de excitação do neurônio mas inibe a ação de algumas substâncias transmissoras inibitórias, especialmente o efeito inibitó- rio da glicina na medula espinhal. Assim, os efeitos dos neurotransmissores excitatórios passam a ser preponderantes e os neurônios ficam tão excitados que produzem rápidas descargas repetitivas, resultando em espasmos musculares tônicos graves. A maioria dos anestésicos aumenta o limiar para excitação da membrana neuronal, e assim reduz a transmissão sináptica em muitos pontos do sistema nervoso. Devido ao fato de que grande parte dos anestésicos é especialmente lipossolúvel, tem sido afirmado que algumas dessas substâncias podem mudar as características físicas das membranas neuronais, respondendo menos aos agentes excitatórios.

Retardo Sináptico. Durante a transmissão do sinal neuronal do neurônio pré-sináptico para o neurônio pós-sináptico, certa quantidade de tempo é consumida no processo da (1) descarga da substância transmissora pelo terminal pré-sináptico, (2) difusão do neuro- transmissor para a membrana neuronal pós-sináptica, (3) ação do neurotransmissor no receptor de membrana, (4) ação do receptor promovendo o aumento da permeabilidade da membrana e (5) difusão do sódio para o neurônio, aumentando o potencial pós-sináptico excitatório até nível alto o suficiente para provocar o potencial de ação. O período mínimo requerido para que todos esses eventos ocorram, mesmo quando grande número de sinapses excitatórias é estimulado simultaneamente, é em torno de 0,5 milissegundo. Esse atraso é chamado retardo sináptico. Os neurofisiologistas podem medir o tempo de mínimo retardo entre uma salva de impulsos aferentes em conjunto de neurônios e os consequentes disparos eferentes. Da medida do tempo de retardo, pode ser estimado o número de neurônios em série presentes num circuito.

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587

(página deixada intencionalmente em branco)

Receptores Sensoriais e Circuitos Neuronais para o Processamento das Informações As informações para o sistema nervoso são fornecidas pelos receptores sensoriais que detectam estímulos como tato, som, luz, dor, frio e calor. O propósito deste capítulo é discutir os mecanismos básicos pelos quais esses receptores transformam os estímulos sensoriais em sinais neurais que são então conduzidos para o sistema nervoso central onde são processados.

Tipos de Receptores Sensoriais e os Estímulos que Detectam A Tabela 46-1 lista e classifica cinco tipos básicos de receptores sensoriais: (1) mecanorreceptores que detectam a compressão mecânica ou o estiramento do receptor ou dos tecidos adjacentes ao receptor; (2) termorreceptores que detectam alterações da temperatura, alguns receptores detectam o frio, outros detectando calor; (3) nocicep- tores (receptores da dor) que detectam danos que ocorrem nos tecidos, sejam danos físicos ou químicos; (4) receptores eletromagnéticos, que detectam a luz que incide na retina dos olhos; e (5) quimiorreceptores, que detectam o gosto na boca, o cheiro no nariz, o nível de oxigênio no sangue arterial, a osmolalidade dos líquidos corpóreos, a concentração de dióxido de carbono e outros fatores que compõem a química do corpo. Neste capítulo, discutimos a função de alguns tipos específicos de receptores principalmente dos mecanorreceptores periféricos para ilustrar alguns dos princípios pelos quais os receptores operam. Os outros receptores são discutidos nos capítulos que descrevem os sistemas sensoriais a que esses receptores estão associados. A Figura 46-1 mostra alguns dos tipos de mecanorreceptores encontrados na pele ou nos tecidos profundos do corpo.

Sensibilidade Diferencial dos Receptores Como dois tipos de receptores sensoriais detectam tipos diferentes de estímulos? A resposta é: por “sensibilidades diferenciadas”, isto é, cada tipo de receptor é muito sen

sível a tipo de estímulo para o qual ele é especializado e ao mesmo tempo é praticamente insensível a outros tipos de estímulos sensoriais. Assim, os bastonetes e os cones na retina respondem muito à luz, porém não respondem quase completamente aos limites normais de calor, frio, pressão nos globos oculares ou alterações químicas do sangue. Os osmorreceptores dos núcleos supraópticos no hipotálamo detectam alterações mínimas da osmolalidade dos líquidos corporais, porém nunca se soube que respondam ao som. Finalmente, os receptores para dor, na pele, quase nunca são estimulados pelos estímulos habituais de tato ou pressão, porém ficam muito ativos no momento em que os estímulos táteis se tornam intensos o suficiente para lesar os tecidos.

Modalidade de Sensação — O Princípio das "Vias Rotuladas" Cada um dos principais tipos de sensibilidade que podemos experimentar — dor, tato, visão, som e assim por diante — é chamado modalidade sensorial. Assim, a despeito do fato de que experienciamos essas diferentes modalidades de sensação, as fibras nervosas transmitem apenas impulsos. Portanto, como as diferentes fibras nervosas transmitem as diferentes modalidades sensoriais? A resposta é que cada trato nervoso termina em área específica no sistema nervoso central e o tipo de sensação percebida, quando a fibra nervosa é estimulada, é determinado pela região no sistema nervoso para onde as fibras se dirigem. Por exemplo, se fibra de dor for estimulada, o indivíduo percebe dor, a despeito do tipo de estímulo que excita a fibra. O estímulo pode ser elétrico, o superaquecimento da fibra, a compressão da fibra, ou estimulação da terminação nervosa dolorosa, por lesão das células dos tecidos. Em todos esses casos, a pessoa percebe dor. Da mesma forma, se fibra para tato for estimulada pela excitação elétrica de receptor tátil ou de qualquer outra maneira, o indivíduo percebe o tato porque as fibras táteis se dirigem a áreas encefálicas específicas para o tato. De maneira semelhante, as fibras provenientes da retina dos olhos terminam nas áreas visuais cerebrais; as fibras que se originam na cóclea terminam nas áreas cerebrais auditivas, e as fibras térmicas terminam nas áreas associadas à detecção de temperatura.

589

UNIDA

CAPÍTULO 46

Unidade IX O Sistema Nervoso: A. Princípios Gerais e Fisiologia Sensorial

Tabela 46-1 Classificação dos Receptores Sensoriais I. Mecanorreceptores Sensibilidades táteis da pele (epiderme e derme) Terminações nervosas livres Terminações expandidas Discos de Merkel Mais muitas outras variações Terminações espraiadas Terminações de Ruffini Terminações encapsuladas Corpúsculos de Meissner Corpúsculos de Krause Órgãos do folículo capilar Sensibilidade do tecido profundo Terminações nervosas livres Terminações expandidas Terminações espraiadas Terminações de Ruffini Terminações encapsuladas Corpúsculos de Pacini Mais algumas outras variações Terminações musculares Fusos musculares Receptores tendinosos de Golgi Audição Receptores auditivos da cóclea Equilíbrio Receptores vestibulares Pressão arterial Barorreceptores dos seios carotídeos e da aorta

Terminações nervosas livres

Receptor com terminação expandida

do folículo piloso

Corpúsculo de Pacini

Corpúsculo de Meissner

Corpúsculo de Krause

Órgão terminal de Ruffini

Aparelho tendinoso de Golgi

Fuso muscular

II. Termorreceptores Frio Receptores para o frio Calor Receptores para o calor

III. Nociceptores Dor Terminações nervosas livres

IV. Receptores eletromagnéticos Visão Bastonetes Cones

V. Quimiorreceptores Paladar Receptores dos botões gustatórios Olfato Receptores do epitélio olfatório Oxigênio arterial Receptores dos corpos aórtico e carotídeo Osmolalidade Neurônios dos núcleos supraópticos ou próximos deles C02 plasmático Receptores do ou próximo do bulbo, ou dos corpos aórtico e carotídeo Glicose, aminoácidos, ácidos graxos plasmáticos Receptores do hipotálamo

Figura 46-1 Vários tipos de terminações nervosas sensoriais somáticas.

Essa especificidade das fibras nervosas para transmitir apenas uma modalidade sensorial é chamada de princípio das vias rotuladas.

Transdução dos Estímulos Sensoriais em Impulsos Nervosos Correntes Elétricas Locais nas Terminações Nervosas — Potenciais Receptores Todos os receptores sensoriais têm característica comum. Qualquer que seja o tipo de estímulo que excite o receptor, seu efeito imediato é o de alterar o potencial elétrico da membrana do receptor. Esta alteração do potencial é chamada potencial receptor.

Mecanismos

dos

Potenciais

Receptores.

Os diferentes receptores podem ser excitados de várias maneiras para causar um potencial receptor: (1) por deformação mecânica do receptor que distende a membrana do receptor e abre os canais iônicos; (2) pela aplicação de substância química na membrana que também abre os canais iônicos; (3) pela alteração da temperatura da membrana que altera a permeabilidade da membrana; ou (4) pelos efeitos da radiação eletromagnética, tais como a luz no receptor visual da retina que, direta ou indiretamente, alteram as características da membrana do receptor e permitem que os íons fluam pelos canais da membrana. 590

Capítulo 46 Receptores Sensoriais e Circuitos Neuronais para o Processamento das Informações

Esses quatro meios de excitar os receptores correspondem, em geral, aos diferentes tipos de receptores sensoriais conhecidos. Em todos os casos, a causa básica da alteração no potencial de membrana é a alteração da permeabilidade da membrana do receptor que permite que os íons se difundam mais ou menos prontamente através da membrana, alterando desse modo o potencial transmembrana.

Amplitude Máxima do Potencial Receptor. A amplitude máxima da maioria dos potenciais receptores sensoriais é de cerca de 100 milivolts, porém esse nível ocorre apenas com estímulo sensorial de intensidade extremamente elevada. Essa é aproximadamente a mesma voltagem máxima registrada nos potenciais de ação e é também a alteração da voltagem verificada quando a membrana fica maximalmente permeável aos íons sódio.

Relação do Potencial Receptor com os Potenciais de Ação. Quando o potencial receptor se eleva acima do limiar para desencadear potenciais de ação na fibra nervosa conectada ao receptor ocorrem então os potenciais de ação, como mostrado na Figura 46-2. Observe também que quanto mais o potencial receptor se eleva acima do limiar, maior fica a frequência dos potenciais de ação na fibra aferente.

Potencial Receptor do Corpúsculo de Pacini — Exemplo da Função do Receptor O estudante deve relembrar neste ponto a estrutura anatômica do corpúsculo de Pacini, mostrada na Figura 46-1. Observe que o corpúsculo contém uma fibra nervosa que se estende por toda a sua região central. Circundando-a existem múltiplas camadas capsulares concêntricas, de modo que qualquer pressão exercida em qualquer região externa do corpúsculo vai alongar, comprimir ou deformar de alguma maneira a fibra central. Agora, estude a Figura 46-3, que mostra apenas a fibra central do corpúsculo de Pacini e uma só das camadas

formadoras da cápsula depois da remoção das outras camadas. A terminação da fibra central na cápsula é amielínica, porém a fibra fica mielinizada (a bainha azul mostrada na figura) um pouco antes de deixar o corpúsculo e entrar em nervo sensorial periférico. A figura mostra também o mecanismo pelo qual um potencial receptor é produzido no corpúsculo de Pacini. Observe a pequena área da fibra terminal que foi deformada pela compressão do corpúsculo, e note que os canais iônicos se abriram na membrana, permitindo que íons sódio com carga positiva se difundam para o interior da fibra. Isso cria aumento da positividade no interior da fibra, que é o “potencial receptor”. Esse potencial receptor, por sua vez, gera fluxo de corrente, o chamado circuito local, mostrado pelas setas, que se distribui ao longo da fibra nervosa. Ao atingir o primeiro nodo de Ranvier, situado no interior da cápsula do corpúsculo de Pacini, o fluxo de corrente local despolariza a membrana da fibra desse nodo, o que então desencadeia potenciais de ação típicos transmitidos ao longo da fibra nervosa para o sistema nervoso central. Relação entre Intensidade do Estímulo e Potencial Receptor. A Figura 46-4 mostra a variação da amplitude do potencial receptor, causada por compressão mecânica progressivamente mais forte (aumento da “força do estímulo”), aplicada experimentalmente na região central de corpúsculo de Pacini. Observe que, com intensida- des de estimulação muito altas, a amplitude do potencial gerador aumenta rapidamente no início e, a seguir, mais lentamente. Por sua vez, a frequência dos potenciais de ação repetitivos, transmitidos pelos receptores sensoriais, aumenta quase proporcionalmente ao aumento do potencial receptor. Colocando-se esse princípio junto com os dados na Figura 46-4, pode-se ver que a estimulação muito intensa do receptor provoca progressivamente menos e menos aumentos adicionais do número de potenciais de ação. Esse é princípio extremamente importante aplicável a quase todos os receptores sensoriais. Ele permite que o receptor seja sensível à experiência sensorial muito fraca e ainda assim seja capaz de não atingir a frequên-

Potencial Potencial receptor de ação

^

f deformada\ + + + + + - 4 - j f + + + + +ÜJÍ

Milissegundos Figura 46-2 Relação típica entre o potencial receptor e os potenciais de ação, quando o potencial receptor se eleva acima do nível limiar.

Figura 46-3 Excitação de fibra nervosa sensorial por potencial receptor produzido em corpúsculo de Pacini. (Modificada de Loèwenstein WR: Excitation and inactivation in a receptor membrane. Ann N YAcad Sei 94:510,1961.) 591

Unidade IX O Sistema Nervoso: A. Princípios Gerais e Fisiologia Sensorial

Figura 46-4 Relação entre a amplitude do potencial receptor e a força de estímulo mecânico, aplicado a corpúsculo de Pacini. (Dados de Loêwenstein WR: Excitation and inactivation in a receptor membrane. Ann N YAcadSei 94:510,1961.)

cia máxima de disparo até que a experiência sensorial seja extrema. Isso possibilita que o receptor tenha ampla gama de respostas de muito fracas até muito intensas.

Adaptação dos Receptores Outra característica de todos os receptores sensoriais é que eles se adaptam, parcial ou completamente, a qualquer estímulo constante depois de certo período. Ou seja, quando estímulo sensorial contínuo é aplicado, o receptor responde inicialmente com alta frequência de impulsos, seguida por frequência progressivamente menor e, finalmente, por frequência de potenciais de ação muito baixa ou, em geral, cessam os impulsos. A Figura 46-5 mostra a adaptação típica de certos tipos de receptores. Observe que o corpúsculo de Pacini se adapta muito rapidamente, os receptores da base dos

Figura 46-5 Adaptação dos diferentes tipos de receptores mostrando a adaptação rápida de alguns receptores e a adaptação lenta de outros. 592

pelos se adaptam em mais ou menos 1 segundo, e alguns receptores da cápsula articular e do fuso muscular se adaptam lentamente. Além do mais, alguns receptores sensoriais se adaptam de modo maior que outros. Por exemplo, os corpúsculos de Pacini se adaptam até a “extinção” em alguns centésimos de segundo, e os receptores nas bases dos pelos se adaptam até a extinção em um segundo ou mais. É provável que todos os outros mecanorreceptores acabem, por fim, se adaptando quase que completamente, porém, alguns necessitam de horas ou dias para fazê-lo, razão pela qual eles são chamados de receptores que “não se adaptam”. O tempo mais longo medido para a adaptação quase completa de mecanorreceptor é de cerca de 2 dias, que é o tempo de adaptação para muitos barorrecepto- res dos corpos carotídeos e aórticos. Ao contrário, alguns dos outros receptores que não os mecanorreceptores — os quimiorreceptores e os receptores para dor, por exemplo — provavelmente nunca se adaptam completamente.

Mecanismos pelos quais os Receptores se Adaptam. Os mecanismos de adaptação do receptor são diferentes para cada tipo de receptor, da mesma maneira que o desenvolvimento do potencial receptor é propriedade individual. Por exemplo, no olho, os bastonetes e cones se adaptam modificando as concentrações de substâncias químicas sensíveis à luz (o que é discutido no Capítulo 50). No caso dos mecanorreceptores, o receptor estudado, em mais detalhes é o corpúsculo de Pacini. A adaptação ocorre nesse receptor por duas maneiras. No primeiro caso, devido ao corpúsculo de Pacini apresentar uma estrutura viscoelástica quando força de compressão é aplicada rapidamente de um lado do corpúsculo, esta força é, de modo instantâneo, transmitida pelo componente viscoso do corpúsculo, diretamente para o mesmo lado da fibra nervosa central, desencadeando assim um potencial receptor. Entretanto, em alguns centésimos de segundo, o líquido no interior do corpúsculo se redistribui, e o potencial receptor não é mais provocado. Assim, o potencial receptor aparece no início da compressão, porém desaparece em pequena fração de segundo, mesmo que a compressão continue. O segundo mecanismo de adaptação do corpúsculo de Pacini muito mais lento resulta do processo chamado acomodação que ocorre na própria fibra nervosa, isto é, mesmo quando a fibra nervosa central continua a ser deformada, a terminação da fibra nervosa gradualmente passa a ser “acomodada” ao estímulo. Isso resulta provavelmente da “inativação” progressiva dos canais de sódio, na membrana da fibra nervosa, o que significa que o fluxo da corrente de sódio pelos canais faz com que eles de forma gradual se fechem, efeito que parece ocorrer em todos ou na maioria dos canais de sódio da membrana celular, como explicado no Capítulo 5. Presumivelmente, esses mesmos dois mecanismos gerais de adaptação se aplicam a outros tipos de mecanorreceptores, isto é, parte da adaptação resulta de rea

Capítulo 46 Receptores Sensoriais e Circuitos Neuronais para o Processamento das Informações

Os Receptores de Adaptação Lenta Detectam Continuamente a Intensidade do Estímulo — Receptores “Tônicos". Os receptores de adaptação lenta continuam a transmitir impulsos para o sistema nervoso central durante todo o tempo em que o estímulo estiver presente (ou pelo menos por muitos minutos ou horas). Assim sendo, eles mantêm o sistema nervoso central informado constantemente sobre o estado do corpo e sua relação com o meio ambiente. Por exemplo, os impulsos dos fusos musculares e dos aparelhos tendinosos de Golgi possibilitam que o sistema nervoso seja informado sobre o estado da contração muscular e da carga sobre o tendão a cada instante. Outros receptores de adaptação lenta incluem (1) receptores da mácula no aparelho vestibular, (2) receptores da dor, (3) barorreceptores do leito arterial e (4) quimiorreceptores dos corpos carotídeo e aórtico. Como os receptores de adaptação lenta podem continuar a transmitir informações por muitas horas, eles são chamados receptores tônicos.

Os Receptores de Adaptação Rápida Detectam Alterações da Intensidade do Estímulo — Os "Receptores de Transição do Estímulo", "Receptores de Movimento" ou "Receptores Fásicos". Os receptores que se adaptam rapidamente, não podem ser usados para transmitir sinal contínuo, porque esses receptores são estimulados apenas quando a força do estímulo se altera. Ainda, eles reagem fortemente enquanto está acontecendo alteração de fato. Por isto, esses receptores são chamados receptores de transição do estímulo, receptores de movimento ou receptores fásicos. Dessa forma, no caso do corpúsculo de Pacini, pressão súbita aplicada aos tecidos excita esse receptor por alguns milissegundos e, em seguida, esta excitação termina mesmo que a pressão continue. Porém, mais tarde, ele transmite novamente um sinal quando a pressão é liberada. Em outras palavras, o corpúsculo de Pacini é extremamente importante para informar ao sistema nervoso sobre as deformações teci- duais rápidas, porém é inútil para a transmissão de informações sobre as condições constantes do corpo.

Importância dos Receptores Fásicos — Sua Função Preditiva. Se a velocidade com que ocorre alguma alteração nas condições do organismo for conhecida, pode-se predizer quais serão essas condições em alguns segundos, ou, até mesmo, alguns minutos mais tarde. Por exemplo, os receptores dos canais semicirculares no aparelho vestibular do ouvido interno detectam a velocidade com que a cabeça começa a mudar de direção quando alguém está correndo em uma curva. Usando essa informação, a pessoa pode predizer quanto ela terá de virar nos próximos 2 segundos e pode assim ajustar o movimento das pernas antecipadamente para evitar a perda do equilíbrio. Da mesma forma, os receptores localizados nas articulações

ou próximos delas ajudam a detectar as velocidades dos movimentos de diferentes partes do corpo. Por exemplo, quando alguém está correndo, as informações dos receptores de adaptação rápida das articulações permitem ao sistema nervoso prever onde os pés estarão durante frações precisas do próximo segundo. Dessa forma, os sinais motores apropriados poderão ser transmitidos para os músculos das pernas para fazer as correções antecipatórias necessárias na sua posição para que a pessoa não caia. A perda dessa função preditiva impossibilita a pessoa de correr.

Fibras Nervosas que Transmitem Diferentes Tipos de Sinais e sua Classificação Fisiológica Alguns sinais precisam ser transmitidos rapidamente para ou do sistema nervoso central; pois, de outra forma, a informação seria inútil. Como exemplo temos os sinais sensoriais que informam o sistema nervoso central sobre as posições momentâneas das pernas, a cada fração de segundo, durante a corrida. No outro extremo, alguns tipos de informações sensoriais, como a informação sobre dor prolongada, não precisam ser transmitidos rapidamente, assim as fibras de condução lenta são suficientes. Como mostrado na Figura 46-6, as fibras nervosas apresentam diâmetros variando de 0,5 a 20 micrômetros — quanto maior o diâmetro, maior a velocidade de condução. A faixa das velocidades de condução fica entre 0,5 e 120 m/s. Classificação Geral das Fibras Nervosas. É apresentada na Figura 46-6 a “classificação geral” e a “classificação dos nervos sensoriais” dos diferentes tipos de fibras nervosas. Na classificação geral, as fibras são divididas nos tipos A e C, e as fibras tipo A são ainda subdivididas em fibras a, P, y e 8. As fibras tipo A são as típicas fibras mielinizadas de calibres grande e médio dos nervos espinhais. As fibras tipo C são fibras nervosas finas e amielínicas, que conduzem impulsos com baixa velocidade. As fibras C constituem mais da metade das fibras sensoriais na maioria dos nervos periféricos, bem como em todas as fibras autônomas pós-ganglionares. Os calibres, velocidades de condução e funções dos diferentes tipos de fibras nervosas são também apresentados na Figura 46-6. Observe que poucas fibras mielinizadas grossas podem transmitir impulsos com velocidades tão altas quanto 120 m/s, distância que é maior que um campo de futebol que é percorrida em 1 segundo. Ao contrário, as fibras mais delgadas transmitem impulsos tão lentamente quanto 0,5 m/s, sendo necessários cerca de 2 segundos para ir do grande artelho (hálux) do pé até a medula espinhal.

Classificação Alternativa Usada pelos Fisiologistas Sensoriais. Certas técnicas de registro possibilitaram separar as fibras tipo Aa em dois subgrupos, embora essas mesmas técnicas de registro não consigam distinguir facilmente entre as fibras AP e Ay. Assim, a classificação seguinte é frequentemente usada pelos fisiologistas que estudam a sensibilidade:

Grupo Ia Fibras das terminações anuloespirais dos fusos musculares (diâmetro médio de cerca de 17 micrômetros; estas são fibras tipo Aa na classificação geral).

593

U N

justes da estrutura do próprio receptor, e parte do tipo elétrico de acomodação, na terminação nervosa.

o >

Unidade IX O Sistema Nervoso: A. Princípios Gerais e Fisiologia Sensorial

Grupo Ib Fibras dos órgãos tendinosos de Golgi (diâmetro médio de cerca de 16 micrômetros; estas também são fibras tipo Aa).

Grupo II Fibras dos receptores táteis cutâneos mais discretos e das terminações secundárias dos fusos musculares (diâmetro médio de cerca de 8 micrômetros; estas são fibras tipos AP e Ay na classificação geral).

Grupo III Fibras que conduzem a sensibilidade térmica, do tato não discriminativo e a sensibilidade dolorosa em picada (diâmetro médio de cerca de 3 micrômetros; estas são fibras tipo AÔ na classificação geral).

Grupo IV Fibras amielínicas de condução das sensações de dor, coceira, temperatura e tátil não discriminativa (diâmetros de 0,5 a 2 micrômetros; elas são fibras tipo C na classificação geral).

Amielínicas

Mielínicas Diâmetro (micrômetros) 20

15

120

80

10

2,0

5

0,5

Velocidade de condução (m/s) 60 30

Transmissão de Sinais de Diferentes Intensidades pelos Tratos Nervosos — Somação Espacial e Temporal Uma das características de cada sinal que sempre tem de ser transmitida é a intensidade — por exemplo, a intensidade da dor. As diferentes graduações de intensidade podem ser transmitidas aumentando-se a quantidade de fibras paralelas envolvidas ou pelo aumento da frequência dos potenciais de ação em uma só fibra. Esses dois mecanismos são chamados, respectivamente, somação espacial e somação temporal.

Somação Espacial. A Figura 46-7 mostra o fenômeno da somação espacial, em que o aumento da intensidade do sinal é transmitido usando progressivamente número maior de fibras. Essa figura mostra região da pele inervada por grande número de fibras para dor em paralelo. Cada uma delas se arboriza em centenas de pequenas terminações nervosas livres que atuam como receptores da dor. O conjunto de terminações de fibra dolorosa abrange geralmente a área da pele bastante grande, com diâmetro de 5 centímetros. Essa área é chamada campo receptor ou receptivo da fibra. O número de terminações é grande, no centro do campo, porém diminui em direção à periferia. Pode-se também observar que as terminações arborizadas de uma só fibra se sobrepõem às terminações de outras fibras dolorosas. Assim, uma picada na pele, usualmente estimula simultaneamente terminações de várias

0,5

62,0

Classificação geral -A| -a-i-

Classificação dos nervos sensoriais II■IA —r — IB+-

-IV-

Funções sensoriais

Fuso muscular Fuso muscular (terminação primária) (terminação secundária) l

l

l

Tendão muscular | i (órgão tendinoso de Golgi) i i Receptores dos folículos pilosos i Vibração l '(corpúsculo de Pacini) l i

l

Tato e pressão grosseiras

Tato altamente discriminativo i (terminações expandidas de Meissher)

l

l

Pressão e tato profundos

Coceira

Dor em pontada I

I i I

Dor de cabeça Frio Calor

Função motora Músculo esquelético I (tipoAot) I

20

15

10

Simpática (tipo C)

Fuso muscular (tipo Ay)

5

1 2,0

0,5

Diâmetro da fibra nervosa (micrômetros) Figura 46-6 Classificações fisiológicas e funções das fibras nervosas. 594

Estímulo fraco

Estímulo moderado

Estímulo forte

Figura 46-7 Padrão de estimulação das fibras nociceptivas em nervo proveniente de área da pele espetada por alfinete. Esse é exemplo de somação espacial.

Capítulo 46 Receptores Sensoriais e Circuitos Neuronais para o Processamento das Informações

fibras para dor. Quando a picada é no centro do campo receptor de uma fibra para dor em particular, o grau de estimulação dessa fibra é muito maior do que quando ocorre na periferia do campo, pois o número de terminações nervosas livres no centro do campo é muito maior do que na periferia. Assim, a parte inferior da Figura 46-7 mostra três vistas de corte transversal do feixe nervoso que conduz a sensibilidade daquela área da pele. À esquerda está o efeito de estímulo de pequena intensidade, em que apenas uma só fibra nervosa no meio do feixe é estimulada fortemente (representada pela fibra de cor vermelha), enquanto várias fibras adjacentes são pouco estimuladas (fibras com metade vermelha). As outras duas vistas do corte transversal do nervo mostram o efeito de estímulo moderado e de estímulo intenso, onde progressivamente mais fibras são estimuladas. Assim, os sinais com maiores intensidades atingem mais e mais fibras. Esse é o fenômeno da somação espacial.

Somação Temporal. O outro modo de transmitir sinais com intensidades crescentes é aumentando a frequência dos impulsos nervosos em cada fibra, o que é chamado somação temporal. A Figura 46-8 demonstra este fenômeno, mostrando, na parte superior, as alterações da intensidade do sinal e, na parte inferior, os impulsos transmitidos pela fibra nervosa.

Transmissão e Processamento dos Sinais em Grupamentos Neuronais

tálamo, cerebelo, mesencéfalo, ponte e bulbo. Também, toda a substância cinzenta dorsal da medula espinhal poderia ser considerada como um grande grupamento de neurônios. Cada grupamento neuronal apresenta sua própria organização especial que faz com que ele processe os sinais de maneira própria e única, possibilitando assim que as associações entre os diversos grupamentos realizem a multiplicidade de funções do sistema nervoso. Dessa forma, a despeito de suas diferentes funções, os grupamentos neuronais têm também muitos princípios similares de funcionamento, descritos nas páginas seguintes.

Transmissão de Sinais pelos Grupamentos Neuronais Organização dos Neurônios para a Transmissão de Sinais. A Figura 46-9 é diagrama esquemático de vários neurônios em grupamento neuronal, mostrando as fibras “aferentes” à esquerda e as fibras “eferentes” à direita. Cada fibra aferente se ramifica por centenas a milhares de vezes, gerando milhares de terminações ou mais que se distribuem por grande área dentro do grupamento de neurônios, fazendo sinapses com dendritos ou corpos celulares dos neurônios desse grupamento. Os dendritos geralmente também se arborizam e se espalham por centenas a milhares de micrômetros, dentro do grupamento neuronal. A área neuronal, estimulada por cada fibra nervosa aferente, é chamada de campo estimulatório. Observe, na Figura 46-9, que grande quantidade de terminais de

O sistema nervoso central é composto por milhares a milhões de grupamentos neuronais; alguns contêm poucos neurônios, enquanto outros têm grande quantidade de neurônios. Por exemplo, todo o córtex cerebral pode- ria ser considerado como um só grande grupamento neuronal. Outros grupamentos neuronais incluem os diferentes núcleos da base e os núcleos específicos no

Figura 46-8 Tradução da intensidade do sinal em série de

impulsos nervosos com frequência modulada, mostrando a intensidade do sinal (em cima) e os impulsos nervosos separados (embaixo). Esse é um exemplo de somação temporal.

Figura 46-9 Organização básica de grupamento neuronal. 595

Unidade IX O Sistema Nervoso: A. Princípios Gerais e Fisiologia Sensorial

cada fibra aferente se situa no neurônio mais próximo de seu “campo”, e que progressivamente menos terminais se situam nos neurônios mais distantes.

Estímulos Limiares e Sublimiares — Excitação ou Facilitação. Da discussão da função sináptica no Capítulo 45, lembraremos que a descarga de um só terminal présináptico excitatório quase nunca provoca um potencial de ação no neurônio pós-sináptico. Ao contrário, para induzir a excitação do neurônio é necessário que grande número de terminais aferentes o estimulem simultaneamente ou provoque descargas repetidas. Por exemplo, na Figura 46-9, vamos assumir que seis terminais têm de descarregar quase simultaneamente para excitar qualquer um dos neurônios. Se o estudante contar o número de terminais sobre cada um dos neurônios, provenientes de cada fibra aferente, ele observará que a fibra aferente 1 tem quantidade suficiente de terminações para induzir uma descarga do neurônio a. O estímulo da fibra aferente 1 neste neurônio é chamado estímulo excitatório-, ele também é chamado de estímulo supralimiar porque ele está acima do limite requerido para a excitação. A fibra aferente 1 também contribui com terminais para os neurônios b e c, porém não são suficientes para produzir excitação. Apesar disso, a descarga desses terminais faz com que esses dois neurônios tenham maior probabilidade de ser excitados pelos sinais transmitidos por outras fibras nervosas aferentes. Assim, os estímulos para esses neurônios são ditos sublimiares, e os neurônios se encontram no estado facilitado. De modo semelhante, para a fibra aferente 2, o estímulo para o neurônio d é o supralimiar, e os estímulos para os neurônios b e c são sublimiares, porém facilitadores. A Figura 46-9 representa versão altamente condensada de um grupamento neuronal, porque cada fibra nervosa aferente contribui usualmente com número bastante grande de ramificações terminais para centenas ou milhares de neurônios em seu “campo” de distribuição, como mostrado na Figura 46-10. Na porção central do campo dessa figura, designado pela área circular, todos os neurônios são estimulados pela fibra aferente. Por isso, esta área é chamada de zona de descarga da fibra aferente, também chamada de zona excitada ou zona limiar. De cada lado, os neurônios estão facilitados mas não excitados, e essas áreas são chamadas de zona facilitada, também chamada de zona sublimiar.

}-Zona facilitada

Zona de ”descarga

Fibra nervosa

)*Zona facilitada

Figura

46-10

Zonas grupamento neuronal. 596

de

"descarga"

e

“facilitada"

de

Inibição de Grupamento Neuronal. Temos de lembrar também que algumas das fibras aferentes inibem os neurônios em vez de excitá-los. Isso é o oposto da facilitação, e todo o campo das terminações inibitórias é chamado zona inibitória. O grau de inibição, no centro desta zona, é grande por causa do grande número de terminações no centro; ele se torna progressivamente menor em direção às suas bordas.

Divergência dos Sinais que Passam pelos Grupamentos Neuronais Frequentemente, é importante que os sinais fracos que entram em um grupamento neuronal promovam a excitação de grande número de fibras nervosas que deixam esse grupamento. Esse fenômeno é chamado divergência. Dois tipos principais de divergências ocorrem e apresentam propósitos inteiramente diferentes. Tipo de divergência amplificadora é mostrado na Figura 46-1L4. Isso significa simplesmente que o sinal aferente se espalha para número progressivamente maior de neurônios, à medida que passa por ordens sucessivas de neurônios no seu trajeto. Esse tipo de divergência é característico da via corticoespinhal quando do seu controle da musculatura esquelética, quando uma só célula piramidal grande no córtex motor é capaz, em condições muito facilitadas, de excitar número suficiente de neurônios motores que resultem na excitação de até 10.000 fibras musculares. O segundo tipo de divergência, mostrado na Figura 46115, é a divergência em tratos múltiplos. Nesse caso, o sinal é transmitido em duas direções, partindo do grupamento neuronal. Por exemplo, as informações ascendentes, transmitidas pela medula espinhal até as colunas dorsais, assumem dois trajetos no tronco cerebral: (1) para o cerebelo e (2) para o tálamo e para o córtex cerebral, pelas regiões ventrais do encéfalo. Da mesma forma, no tálamo, quase todas as informações sensoriais são retransmitidas tanto para estruturas ainda mais profundas do tálamo quanto, ao mesmo tempo, para regiões discretas do córtex cerebral.

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Divergência em múltiplos tratos

Figura 46-11 "Divergência" nas vias neuronais. A, Divergência dentro de uma via produzindo a "amplificação" do sinal. B, Divergência do mesmo trato Divergência em múltiplos tratos, transmitindo o sinal para áreas diferentes.

Capítulo 46 Receptores Sensoriais e Circuitos Neuronais para o Processamento das Informações

Convergência significa que sinais de aferências múltiplas excitam um só neurônio. A Figura 46-12A mostra a convergência de fonte única, isto é, múltiplos terminais de um trato de fibras aferentes terminam no mesmo neurônio. A importância disso é que os neurônios quase nunca são excitados pelo potencial de ação de uma só terminação aferente. Porém, potenciais de ação provenientes de múltiplos terminais convergindo no neurônio fornecem a somação espacial suficiente para trazer o neurônio ao limiar necessário para a descarga. A convergência pode também resultar de sinais aferentes (excitatórios ou inibitórios) de fontes múltiplas, como mostrado na Figura 46-125. Por exemplo, os interneurônios da medula espinhal recebem sinais convergentes das (1) fibras nervosas periféricas que entram na medula, (2) fibras proprioespinhais que passam de um segmento da medula para outro, (3) fibras cortico- espinhais do córtex cerebral e (4) várias outras longas vias descendentes do encéfalo para a medula espinhal. Em seguida os sinais dos interneurônios convergem nos neurônios motores anteriores para controlar a função muscular. Essa convergência possibilita a somação de informações de diferentes fontes, e a resposta resultante é o efeito somado de todos os diferentes tipos de informação. A convergência é um dos modos importantes pelos quais o sistema nervoso central correlaciona, soma e separa diferentes tipos de informações.

Circuito Neural com Sinais Eferentes Tanto Excitatórios como Inibitórios Às vezes, o sinal aferente para grupamento neuronal gera sinal excitatório eferente em uma direção e ao mesmo tempo sinal inibitório na outra. Por exemplo, ao mesmo tempo em que sinal excitatório é transmitido por grupo de neurônios na medula espinhal, gerando o movimento da perna para a frente, sinal inibitório é transmitido por grupo diferente de neurônios inibindo os músculos da parte de trás da perna, de modo que não se oponham ao

A

Origem

Orige m n° 1

movimento para a frente. Este tipo de circuito é característico do controle de todos os pares de músculos antagonistas e é chamado circuito de inibição recíproca. A Figura 46-13 mostra a maneira como a inibição é realizada. A fibra aferente excita diretamente a via eferente excitatória, mas estimula interneurônio inibitório (neurônio 2), que secreta substância transmissora diferente, inibindo a segunda via eferente desse grupamento. Esse tipo de circuito é também importante para evitar a atividade excessiva em muitas partes do encéfalo.

Prolongamento de um Sinal por um Grupamento Neuronal — “Pós-descarga" Até aqui, consideramos sinais que são meramente transmitidos pelos grupamentos neuronais. Entretanto, em muitos casos, o sinal aferente para um grupamento provoca descarga eferente prolongada, chamada pós-des- carga, com a duração de alguns milissegundos até muitos minutos depois que o sinal eferente tenha terminado. Os mecanismos mais importantes pelos quais a pós-descarga ocorre são os seguintes. Quando as sinapses excitató- rias atuam sobre as superfícies dos dendritos ou do corpo celular do neurônio, desenvolve-se o potencial elétrico pós-sináptico no neurônio que dura muitos milissegundos, especialmente quando algumas substâncias transmissoras de ação prolongada estão envolvidas. Enquanto esse potencial permanece, ele pode continuar a excitar o neurônio, fazendo com que transmita sequência contínua de impulsos eferentes, como foi explicado no Capítulo 45. Assim, apenas como resultado desse mecanismo de “pós- descarga” sináptica, é possível que um só sinal aferente instantâneo gere sinal eferente sustentado (série de descargas repetitivas) que dure por muitos milissegundos.

Pós-descarga

Sináptica.

Circuito Reverberante (Oscilatório) como Causa do Prolongamento do Sinal. Um dos mais importantes circuitos em todo o sistema nervoso é o circuito reverberante ou oscilatório. Tais circuitos são causados por feedback positivo dentro do circuito neuronal, quando o estímulo retorna excitando novamente uma aferência desse circuito. Como consequência, uma vez estimulado, o circuito pode descarregar-se repetidamente por longo período. Muitas possíveis variações de circuitos reverberatórios são mostradas na Figura 46-14. O mais simples, mostrado na Figura 46-14A, envolve apenas um só neurônio. Nesse Sinapse excitatória

Convergência de fibras de mesma origem

Convergência de fibras com múltiplas origens

Figura 46-12 "Convergência" de múltiplas aferências sobre único neurônio. A, Múltiplas fibras aferentes de mesma origem. B, Fibras aferentes que se originam de regiões diferentes.

Figura 46-13 Circuito inibitório. O neurônio 2 é neurônio inibitório. 597

U N

Convergência dos Sinais

O >

Unidade IX O Sistema Nervoso: A. Princípios Gerais e Fisiologia Sensorial

caso, o neurônio eferente simplesmente envia fibra nervosa colateral de volta à seus próprios dendritos ou corpo celular, reforçando a estimulação desse mesmo neurônio. Embora esse tipo de circuito provavelmente não seja importante, em teoria, uma vez que o neurônio descarregue, os estímulos por feedback poderiam manter o neurônio descarregando por tempo mais prolongado. A Figura 46-146 mostra alguns neurônios adicionais no circuito de feedback, que causa retardo mais longo entre a descarga inicial e o sinal de feedback. A Figura 46-14C mostra sistema ainda mais complexo, no qual tanto as fibras facilitatórias, quanto as inibitórias atuam no circuito reverberante. O sinal facilitatório aumenta a intensidade e a frequência da reverberação, enquanto o sinal inibitório reduz ou encerra a reverberação. A Figura 46-14D mostra que a maioria das vias reverberatórias é constituída por muitas fibras paralelas. Em cada estação celular, as terminações das fibras são muito dispersas. Nesse sistema, o sinal reverberatório total pode ser forte ou fraco, dependendo da quantidade de fibras nervosas paralelas que estão momentaneamente envolvidas na reverberação.

Características do Prolongamento do Sinal em um Circuito Reverberante. A Figura 46-15 mostra os sinais eferentes de circuito reverberante típico. O estímulo aferente pode durar apenas aproximadamente 1 milissegundo e, ainda assim, os impulsos eferentes podem durar por muitos milissegundos ou até mesmo por minutos. A figura demonstra que a intensidade do sinal eferente, em geral, aumenta para valor alto, no início da reverberação e, em seguida, diminui até valor crítico, no qual ele cessa rápida e completamente. A causa dessa cessação súbita da reverberação é a fadiga das junções sinápticas do circuito. A fadiga, além de certo nível crítico, reduz a estimulação do próximo neurônio no circuito até abaixo do nível limiar, de modo que o circuito de feedback é subitamente interrompido. A duração do sinal total antes de seu término pode ser controlada por sinais de outras regiões do encéfalo que inibem ou facilitam o circuito. Quase exatamente, esses mesmos sinais eferentes são registrados nos neurônios motores que excitam o músculo envolvido no reflexo flexor que ocorre após estímulo doloroso no pé (como mostrado adiante na Figura 46-18).

Sinal Eferente Contínuo de Alguns Circuitos Neuronais A

Aferência

Aferência



Unidade IX O Sistema Nervoso: A. Princípios Gerais e Fisiologia Sensorial

Transmissão dos Sinais Térmicos no Sistema Nervoso Em geral, os sinais térmicos são transmitidos por vias paralelas às vias da dor. Ao entrar na medula espinhal, os sinais cursam por alguns segmentos de modo ascendente ou descendente no trato de Lissauer, terminando, principalmente, nas lâminas I, II e III dos cornos dorsais — como para a dor. Após certo de processamento por um ou mais neurônios da medula espinhal, os sinais cursam por longas fibras térmicas ascendentes que cruzam para o trato sensorial anterolateral oposto e terminam (1) em áreas reticulares do tronco cerebral e (2) no complexo ventrobasal do tálamo. Alguns sinais térmicos são também retransmitidos para o córtex somatossensorial do complexo ventroba- sal. Ocasionalmente verifica-se, em estudos utilizando microeletródios, que neurônio da área somatossensorial primária é diretamente responsivo a estímulo de frio ou de calor, em área específica da pele. Entretanto, a remoção de todo o giro cortical pós-central, no ser humano, reduz mas não abole a capacidade de distinguir as graduações da temperatura.

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UNIDAD E

O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos 49.

O Olho: I. Óptica da Visão

50.

O Olho: II. Funções Receptora e Neural da Retina

51.

O Olho: III. Neurofisiologia Central da Visão

52.

O Sentido da Audição

53.

Os Sentidos Químicos — Gustação e Olfação

(página deixada intencionalmente em branco)

CAPÍTULO 49

UNID A

O Olho: I. Óptica da Visão Princípios Físicos da Óptica Antes que seja possível compreender o sistema óptico do olho, o aluno precisa primeiro se familiarizar com os princípios básicos da óptica, inclusive a física da refração da luz, focalização, profundidade de foco e assim por diante. É apresentada, em primeiro lugar, breve revisão desses princípios físicos; depois, será discutida a óptica do olho. Refração da Luz índice Refrativo de Substância Transparente. Os raios de luz atravessam o ar com velocidade de cerca de 300.000 km/s mas percorrem muito mais lentamente sólidos transparentes e líquidos. O índice refrativo de uma substância transparente é a proporção entre a velocidade da luz no ar para a velocidade na substância. O índice refrativo do próprio ar é 1,00. Desse modo, se a luz atravessa tipo particular de vidro com velocidade de 200.000 km/s, o índice refrativo desse vidro é 300.000 dividido por 200.000, ou 1,50. Refração dos Raios de Luz na Interface entre Dois Meios com Diferentes índices Refrativos. Quando os raios da luz, componentes de um feixe luminoso (como mostra a Fig. 49-LA), atingem interface que é perpendicular ao feixe, eles entram, no segundo meio, sem se desviar de seu trajeto. O único efeito que ocorre é a diminuição da velocidade de transmissão e das ondas de comprimento mais curtas, como é mostrado na figura pelas distâncias mais curtas entre as frentes de ondas. Se os raios de luz atravessam interface angulada, como mostrado na Figura 49-15, eles se curvam se os índices refrativos dos dois meios forem diferentes entre si. Nessa figura em particular, os raios de luz estão saindo do ar, que tem índice refrativo de 1,00, e estão entrando em um bloco de vidro que tem índice refrativo de 1,50. Quando o feixe atinge, primeiramente, a interface angulada, a borda inferior do feixe entra no vidro à frente da borda superior. A frente da onda, na parte superior do feixe, continua seu trajeto numa velocidade de 300.000 km/s, enquanto a parte que entrou no vidro vai a uma velocidade de 200.000 km/s. Isso faz com que a parte superior da frente da onda se mova à frente da

parte inferior, de modo que a frente da onda já não é vertical, mas angulada para a direita. Como a direção em que a luz se propaga é sempre perpendicular ao plano da frente da onda, a direção do feixe de luz se curva para baixo. Essa curvatura dos raios de luz, em uma interface angulada, é conhecida como refração. Observe particularmente que o grau de refração aumenta em função (1) da proporção dos dois índices refrativos dos dois meios transparentes e (2) do grau de angulação entre a interface e a frente de onda que entra.

Aplicação dos Princípios Refrativos às Lentes A Lente Convexa Focaliza os Raios Luminosos. A Figura 49-2 mostra raios de luz paralelos entrando em lente convexa. Os raios de luz que atravessam o centro da lente a atingem de modo exatamente perpendicular à superfície e, portanto, atravessam a lente sem serem refratados. Em direção à borda da lente, contudo, os raios de luz atingem a interface progressivamente mais angulada. Portanto, os raios externos se curvam cada vez mais em direção ao centro, o que é chamado convergência dos raios. Metade da curvatura ocorre quando os raios entram na lente, e metade, quando

Figura 49-1 Raios de luz entrando em superfície de vidro

perpendicular a eles (A) e em superfície de vidro angulado aos raios (B). Essa figura demonstra que a distância entre as ondas, depois que entram no vidro, é encurtada por cerca de dois terços da no ar. Também mostra que os raios de luz que atingem uma superfície de vidro angulada se curvam. 631

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

eles saem do lado oposto. Se a lente tiver exatamente a curvatura apropriada, os raios de luz paralelos que atravessam cada parte da lente serão curvados com exatidão o suficiente para que todos os raios atravessem em um ponto único, que é chamado ponto focal. A Lente Côncava Diverge os Raios Luminosos. A Figura 49-3 mostra o efeito de lente côncava sobre os raios luminosos paralelos. Os raios que entram no centro da lente atingem interface que é perpendicular ao feixe e, portanto, não refratam. Os raios na borda da lente entram na lente à frente dos raios no centro. Esse efeito é o oposto do que ocorre na lente convexa e faz com que os raios luminosos divirjam dos raios de luz que atravessam o centro da lente. Deste modo, a lente côncava diverge os raios luminosos mas a lente convexa converge os raios de luz. A Lente Cilíndrica Curva os Raios Luminosos Somente em um Plano — Comparação com Lentes Esféricas. A Figura 49-4 mostra lente esférica convexa e uma lente cilíndrica convexa. Observe que a lente cilíndrica curva os raios de luz dos dois lados da lente, mas não de cima para baixo. Isso significa que ocorre a curvatura em um plano, mas não no outro. Desse modo, raios de luz paralelos se curvam, formando uma linha focal. Inversamente, os raios de luz que atravessam a lente esférica são refratados em todas as bordas da lente (em ambos os planos) em direção ao raio central, e todos os raios chegam a um ponto focal.

A lente cilíndrica é bem-demonstrada por um tubo de ensaio cheio de água. Se o tubo de ensaio for colocado em um feixe de luz solar e um pedaço de papel for trazido cada vez mais perto do lado oposto do tubo, será encontrada certa distância em que os raios de luz chegam à linha focal. A lente esférica é demonstrada por lupa comum. Se tal lente for colocada em feixe de luz solar e pedaço de papel for trazido cada vez mais próximo da lente, os raios de luz incidirão em ponto focal comum, em uma distância apropriada. As lentes cilíndricas côncavas divergem os raios de luz somente num plano da mesma maneira que as lentes cilíndricas convexas convergem os raios de luz em um plano.

A Combinação de Duas Lentes Cilíndricas em Ângulos Retos É Igual a uma Lente Esférica. A Figura

49-55 mostra duas lentes cilíndricas convexas em ângulos retos entre si. A lente cilíndrica vertical converge os raios de luz que atravessam os dois lados da lente, e a lente horizontal converge os raios superiores e inferiores. Desse modo, todos os raios de luz chegam ao foco em ponto único. Em outras palavras, duas lentes cilíndricas, cruzadas em ângulos

retos entre si, realizam a mesma função que lente esférica de mesmo poder refrativo. Distância Focal de uma Lente

A distância além da lente convexa em que raios paralelos convergem para o ponto focal comum é chamada distância

Figura 49-2 Curvatura dos raios de luz em cada superfície de lente esférica convexa, mostrando que os raios de luz paralelos são focalizados no ponto focal.

Figura 49-3 Curvatura dos raios de luz em cada superfície de lente esférica côncava, mostrando que os raios de luz paralelos divergem. 632

Figura 49-4 A, Foco pontual de raios de luz paralelos de lente convexa esférica. B, Foco linear de raios de luz paralelos de lente convexa cilíndrica.

Capítulo 49 O Olho: I. Óptica da Visão

A

UNID A

Fonte de luz em ponto

Figura 49-6 As duas lentes superiores dessa figura têm a Fonte de luz em ponto

Figura 49-5 A, Focalização da luz de fonte pontual para um

foco linear de lente cilíndrica. B, Duas lentes convexas cilíndricas, em ângulos retos entre si, demonstrando que a lente converge raios de luz em um plano e a outra converge os raios de luz no plano em ângulo reto. As duas lentes combinadas dão o mesmo foco pontual que se obtém com lente convexa esférica única.

mesma distância focal, mas os raios de luz que entram na lente superior são paralelos, enquanto os que entram na lente do meio são divergentes; mostra-se o efeito de raios paralelos versus raios divergentes sobre a distância focal. A lente inferior tem muito mais poder refrativo do que qualquer uma das duas outras lentes (/'. e., tem distância focal muito mais curta), demonstrando que, quanto mais forte a lente, mais próximo da lente fica o foco pontual. em que fé a distância focal da lente para raios paralelos, a é a distância da fonte pontual de luz da lente e b é a distância do foco no outro lado da lente.

Formação da Imagem por Lente Convexa

focal da lente. O diagrama, no topo da Figura 49-6, demonstra essa focalização dos raios luminosos paralelos. No diagrama do meio, os raios de luz que entram na lente convexa não são paralelos, mas são divergentes porque a origem da luz é uma fonte pontual não muito distante da própria lente. Como esses raios estão divergindo para fora da fonte pontual, pode ser visto no diagrama que eles não focalizam na mesma distância da lente em comparação com os raios paralelos. Em outras palavras, quando os raios de luz que já estão divergindo entram em lente convexa, a distância de foco no outro lado da lente é maior em relação à lente do que a distância focal da lente para raios paralelos. O diagrama inferior da Figura 49-6 mostra raios de luz que estão divergindo em direção à lente convexa que tem curvatura muito maior do que a das outras duas lentes na figura. Nesse diagrama, a distância da lente em que os raios de luz chegam ao foco é exatamente a mesma que a da lente no primeiro diagrama, no qual a lente é menos convexa, mas os raios que entram nela são paralelos. Isso demonstra que, tanto raios paralelos, quanto raios divergentes, podem ser focalizados na mesma distância além da lente, uma vez que a lente mude sua convexidade. A relação da distância focal com a lente, a distância da fonte de luz em ponto e a distância do foco são expressas pela seguinte fórmula:

1-1 1 fab

A Figura 49-7A mostra uma lente convexa com duas fontes pontuais de luz à esquerda. Como os raios de luz atravessam o centro de lente convexa sem serem refratados em qualquer direção, os raios de luz de cada fonte pontual de luz são mostrados chegando ao foco no lado oposto da lente diretamente alinhados com a fonte pontual e o centro da

lente.

Qualquer objeto em frente à lente na realidade é mosaico de fontes pontuais luminosas. Alguns destes pontos são muito brilhantes, alguns são muito fracos e sua cor varia. Cada fonte pontual de luz no objeto chega ao foco em ponto separado, no lado oposto da lente, alinhado com o centro da lente. Se folha de papel branca for colocada, na distância do foco em relação à lente, poderá ser vista imagem do objeto, conforme demonstrado na Figura 49-7B. No entanto, essa imagem estará de cabeça para baixo com respeito ao objeto original, e as duas laterais da imagem ficam invertidas. Este é o método pelo qual a lente de uma câmera focaliza as imagens no filme.

Medida do Poder Refrativo de uma Lente — "Dioptria” Quanto mais a lente curvar os raios de luz, maior será seu “poder refrativo”. Esse poder refrativo é medido em termos de dioptrias. O poder refrativo em dioptrias de lente convexa é igual a 1 metro dividido por sua distância focal. Desse modo, lente esférica que converge raios de luz paralelos para ponto focal 1 metro além da lente tem poder refrativo de + 1 dioptria, como se mostra na Figura 49-8. Se a lente for capaz de curvar raios de luz paralelos duas vezes mais que a lente com poder de +1 dioptria, dir-se-á que tem força de +2 633

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

Figura 49-7 A, Duas fontes pontuais de luz focalizadas em dois pontos separados nos lados opostos da lente. B, Formação de imagem por lente esférica convexa.

dioptrias, e os raios de luz chegam ao ponto focal 0,5 metro além da lente. Lente capaz de convergir raios de luz paralelos para ponto focal apenas 10 centímetros (0,10 metro) além da lente tem poder refrativo de +10 dioptrias. O poder refrativo das lentes côncavas não pode ser afirmado em termos da distância focal além da lente, porque os raios de luz divergem e não formam foco em um ponto. No entanto, se a lente côncava divergir os raios de luz, na mesma intensidade que a lente convexa com 1 dioptria os converge, diz-se que a lente côncava tem uma força dióptrica de —1. Da mesma forma, se a lente côncava divergir os raios de luz tanto quanto a lente de +10 dioptrias os converge, diz-se que a lente tem força de -10 dioptrias. As lentes côncavas “neutralizam” o poder refrativo das lentes convexas. Desse modo, colocar lente côncava de 1 dioptria imediatamente à frente de lente convexa de 1 dioptria resulta em um sistema de lentes com poder refrativo zero. As forças das lentes cilíndricas são computadas da mesma maneira que as forças das lentes esféricas, exceto pelo fato de que o eixo da lente cilíndrica precisa ser determinado além de sua força. Se a lente cilíndrica focalizar raios de luz paralelos a foco em linha 1 metro além da lente, terá força de +1 dioptria. Inversamente, se lente cilíndrica de tipo côncavo divergir os raios de luz, tanto quanto uma lente cilíndrica de +1 dioptria os converge, terá força de -1 dioptria. Se a linha focalizada for horizontal, será dito que seu eixo é de 0 grau. Se for vertical, seu eixo é de 90 graus.

Óptica do Olho O Olho como Câmera O olho, mostrado na Figura 49-9, é opticamente equivalente à câmera fotográfica comum. Tem sistema de lentes, sistema de abertura variável (a pupila) e a retina que corresponde ao filme. O sistema de lentes do olho é com634

1

dioptri a

2 dioptria s

10

dioptrias

1 metro

Figura 49-8 Efeito da força da lente sobre a distância focal.

posto por quatro interfaces refrativas: (1) a interface entre o ar e a superfície anterior da córnea, (2) a interface entre a superfície posterior da córnea e o humor aquoso, (3) a interface entre o humor aquoso e a superfície anterior do cristalino e (4) a interface entre a superfície posterior do cristalino e o humor vítreo. O índice interno do ar é 1; o da córnea é 1,38; o do humor aquoso é 1,33; o do cristalino (em média) é 1,40; e o do humor vítreo é 1,34.

Consideração de Todas as Superfícies Refratárias do Olho como Lente Única — Olho "Reduzido". Se todas as superfícies refrativas do olho forem algebricamente somadas e, depois, consideradas como lente única, a óptica do olho normal poderá ser simplificada e representada esquematicamente como um “olho reduzido”. Isso é útil em cálculos simples. No olho reduzido, con- sidera-se que exista superfície refrativa única, estando seu ponto central 17 milímetros à frente da retina e tendo

Capítulo 49 O Olho: I. Óptica da Visão

UNIDA o m 1,34

X

1,33

Figura 49-9 O olho como câmera. Os números são os índices refrativos.

Músculo ciliar

poder refrativo total de 59 dioptrias, quando o cristalino está acomodado para visão a distância. Cerca de dois terços das 59 dioptrias do poder refrativo do olho são dados pela superfície anterior da córnea {não pelo cristalino). A principal razão para isso é que o índice refrativo da córnea é acentuadamente diferente daquele do ar, enquanto o índice refrativo do cristalino não é muito diferente dos índices do humor aquoso e do humor vítreo. O poder refrativo total do cristalino que normalmente se situa no olho, cercado por líquido de cada lado, é de apenas 20 dioptrias, cerca de um terço do poder refrativo total do olho. Mas, a importância do cristalino é que, em resposta a sinais nervosos vindos do cérebro, sua curvatura pode aumentar acentuadamente, provocando a “acomodação visual”, o que é discutido adiante neste capítulo.

Formação da Imagem na Retina. Da mesma forma que uma lente de vidro pode focalizar a imagem em folha de papel, o sistema de lentes do olho pode focalizar uma imagem na retina. A imagem é invertida e reversa com respeito ao objeto. No entanto, a mente percebe os objetos na posição em pé apesar da orientação da cabeça para baixo na retina, porque o cérebro é treinado para considerar a imagem invertida como normal.

Mecanismo de "Acomodação'' Nas crianças, o poder refrativo do cristalino pode aumentar voluntariamente de 20 dioptrias para cerca de 34 dioptrias; isso em “acomodação” de 14 dioptrias. Para fazer isto, a forma do cristalino é mudada de lente moderadamente convexa para lente muito convexa. O mecanismo é o seguinte. Na pessoa jovem, o cristalino é composto por forte cápsula elástica cheia de líquido viscoso, proteináceo mas transparente. Quando o cristalino está no estado relaxado, sem tensão sobre sua cápsula, assumirá forma quase esférica, devido principalmente à retração elástica da sua cápsula. No entanto, como a Figura 49-10 mostra, cerca de 70 ligamentos suspensores se fixam radialmente em torno do cristalino, puxando suas bordas em direção ao círculo externo do globo ocular. Esses ligamen

Cristalino

Ligamentos suspensores

Figura 49-10 Mecanismo de acomodação (focalização).

tos são constantemente tensionados por suas fixações na borda anterior da coroide e da retina. A tensão sobre os ligamentos faz com que o cristalino permaneça relativamente plano sob condições normais do olho. No entanto, também localizado nas fixações laterais dos ligamentos do cristalino ao globo ocular, fica o músculo ciliar que tem, ele próprio, dois conjuntos separados de fibras de músculo liso — fibras meridionais e fibras circulares. As fibras radiais se estendem das extremidades periféricas dos ligamentos suspensores para a junção corneoescleral. Quando estas fibras musculares se contraem, as inserções periféricas dos ligamentos do cristalino são puxadas medialmente em direção às bordas da córnea, liberando assim a tensão dos ligamentos sobre o cristalino. As fibras circulares se dispõem circularmente em toda a volta das fixações de ligamentos, de modo que, quando se contraem, ocorre ação semelhante à de esfíncter, diminuindo o diâmetro do círculo das fixações com ligamentos; isto também permite que os ligamentos façam menos tração sobre a cápsula do cristalino. Desse modo, a contração de qualquer um dos dois conjuntos de fibras musculares lisas no músculo ciliar relaxa os ligamentos com a cápsula do cristalino, e, portanto, o cristalino assume forma mais esférica, como a de um balão, devido à elasticidade natural da cápsula do cristalino.

A Acomodação É Controlada pela Inervação Parassimpática. O músculo ciliar é controlado quase inteiramente por sinais do sistema nervoso parassimpático, transmitidos para o olho pelo terceiro par de nervos cranianos do núcleo do terceiro par no tronco cerebral, como explicado no Capítulo 51. A estimulação dos nervos paras- simpáticos contrai ambos os conjuntos de fibras do músculo ciliar, que relaxam os ligamentos do cristalino, desse modo permitindo que o cristalino fique mais bojudo e 635

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

aumente seu poder refrativo. Com esse aumento do poder refrativo, o olho focaliza objetos mais perto do que quando o olho tem menos poder refrativo. Consequentemente, à medida que um objeto distante se move em direção ao olho, o número de impulsos parassimpáticos que invade o músculo ciliar precisa aumentar progressivamente para o olho manter o objeto constantemente no foco. (A estimulação simpática tem efeito adicional no relaxamento do músculo ciliar, mas esse efeito é tão fraco que quase não tem papel no mecanismo normal da acomodação; a neurologia disso é discutida no Capítulo 51.)

Presbiopia — Perda da Acomodação pelo Cristalino. A medida que a pessoa envelhece, o cristalino fica maior e mais espesso e se torna muito menos elástico, em parte devido à desnaturação progressiva das proteínas do cristalino. A capacidade do cristalino de mudar de forma diminui com a idade. O poder de acomodação diminui por cerca de 14 dioptrias em uma criança, para menos de 2 dioptrias, quando a pessoa chega aos 45 a 50 anos; diminui então para essencialmente 0 dioptria aos 70 anos de idade. Daí em diante, o cristalino permanece quase totalmente sem acomodação, condição conhecida como “presbiopia”. Uma vez que a pessoa chegue ao estado de presbiopia, cada olho continua focalizado permanentemente para distância quase constante; essa distância depende das características físicas dos olhos de cada pessoa. Os olhos já não conseguem se acomodar para visão próxima e distante. Para ver claramente a distância e perto, pessoa mais velha precisa usar óculos bifocais, com o segmento superior focalizado para visão a distância e o segmento inferior focalizado para perto (p. ex., para leitura).

Diâmetro Pupilar A principal função da íris é aumentar a quantidade de luz que entra no olho, na escuridão, e diminuir a quantidade de luz que entra no olho, à luz do dia. Os reflexos para controlar esse mecanismo são considerados na discussão da neurologia do olho no Capítulo 51. A quantidade de luz, que entra no olho através da pupila, é proporcional à área da pupila ou ao quadrado do diâmetro da pupila. A pupila do olho humano pode diminuir até cerca de 1,5 milímetro e aumentar até 8 milímetros de diâmetro. A quantidade de luz que entra no olho pode variar por cerca de 30 vezes, em decorrência das alterações da abertura pupilar.

A "Profundidade de Foco" do Sistema do Cristalino Aumenta com a Diminuição do Diâmetro Pupilar. A Figura 49-11 mostra dois olhos muito parecidos, exceto pelos diâmetros das aberturas pupilares. No olho superior, a abertura pupilar é pequena, e no olho inferior, a abertura é grande. Em frente a cada um desses olhos existem duas pequenas fontes puntiformes de luz; a luz de cada uma atravessa a abertura pupilar e é focalizada na retina. Consequentemente, em ambos os olhos, a retina

636

Figura 49-11 Efeito de aberturas pupilares pequenas (em cima) e grandes (embaixo) sobre a "profundidade de foco”.

vê duas manchas de luz em foco perfeito. Pelos diagramas, fica evidente, contudo, que, se a retina for movida para frente ou para trás até posição fora de foco, o tamanho de cada mancha não mudará muito no olho superior, mas, no olho inferior, o tamanho de cada mancha aumentará bastante, tornando-se um “círculo embaçado”. Em outras palavras, o sistema de lentes superior tem profundidade de foco muito maior que o sistema de lentes inferior. Quando um sistema de lentes tem grande profundidade de foco, a retina poderá ser deslocada consideravelmente do plano focal ou a força da lente poderá mudar muito em relação ao normal, e a imagem ainda permanecerá quase em foco nítido, enquanto quando o sistema de lentes tiver profundidade de foco “rasa”, movimentar a retina por só um pouquinho, em relação ao plano focal, causa um embaçamento extremo. A maior profundidade de foco possível ocorre quando a pupila está extremamente pequena. A razão para isso é que, com abertura muito pequena, quase todos os raios atravessam o centro da lente, e os raios mais centrais sempre estão em foco, como foi explicado antes. Erros de Refração Emetropia (Visão Normal). Como a Figura 49-12 mostra, o olho é considerado normal ou “emetrópico” se raios de luz paralelos de objetos distantes estiverem em foco nítido na retina, quando o músculo ciliar estiver completamente relaxado. Isso significa que o olho emetrópico pode ver todos os objetos distantes claramente com seu músculo ciliar relaxado. No entanto, para focalizar objetos próximos, o olho precisa contrair seu músculo ciliar e assim fornecer graus apropriados de acomodação. Hiperopia (Visão Boa para Longe). A hiperopia também é chamada “visão boa para longe”, em geral, se deve a um globo ocular que é curto demais ou, ocasionalmente, a sistema de lentes fraco demais. Nessa condição, como se vê no painel médio da Figura 49-12, os raios de luz paralelos não são curvados o suficiente, pelo sistema de lentes relaxado, para chegar ao foco quando alcançam a retina. Para superar essa anormalidade, o músculo ciliar precisa contrair-se

UNIDA Figura 49-13 Correção da miopia com lente côncava e correção de hipermetropia com lente convexa.

Figura 49-12 Raios de luz paralelos focalizam na retina na eme- tropia, atrás da retina na hipermetropia e em frente à retina na miopia.

para aumentar a força do cristalino. Pelo uso do mecanismo da acomodação, a pessoa hipermetrope é capaz de focalizar objetos distantes na retina. Se a pessoa tiver usado somente pequena quantidade de força do músculo ciliar, para acomodar para objetos distantes, ainda ficará com muito poder acomodativo, e os objetos cada vez mais próximos do olho também podem ser focalizados nitidamente, até que o músculo ciliar se contraia no seu limite. Na idade avançada, quando o cristalino se torna “presbíope”, a pessoa hipermetrope costuma não ser capaz de acomodar o cristalino o suficiente para focalizar até mesmo objetos distantes, e muito menos ainda os objetos próximos. Miopia (Visão Boa para Perto). Na miopia, ou “visão para perto” quando o músculo ciliar está completamente relaxado, os raios de luz que vêm de objetos distantes são focalizados antes da retina, como se vê no painel inferior da Figura 49-12. Isso geralmente se deve a globo ocular longo demais, mas pode resultar de demasiado poder refrativo no sistema de lentes do olho. Não existe mecanismo pelo qual o olho possa diminuir a força de sua lente para menos do que aquela que existe quando o músculo ciliar está completamente relaxado. A pessoa míope não tem mecanismo pelo qual focaliza objetos distantes nitidamente na retina. No entanto, à medida que um objeto se aproxima do olho da pessoa, ele finalmente chega perto o suficiente para que a imagem possa ser focalizada. Depois, quando o objeto fica ainda mais próximo do olho, a pessoa pode usar o mecanismo de acomodação para manter a imagem focalizada claramente. Um míope tem um “ponto distante” para visão distinta definidamente limitado.

Correção de Miopia e Hiperopia pelo Uso de Lentes. É necessário lembrar que os raios luminosos que

esse poder refrativo excessivo poderá ser neutralizado pela colocação, em frente ao olho, de lente esférica côncava, que divergirá os raios. Tal correção é demonstrada no diagrama superior da Figura 49-13. Inversamente, em uma pessoa que tenha hiperopia — isto é, alguém que tenha sistema de lentes muito fraco —, a visão anormal poderá ser corrigida pelo acréscimo de poder refrativo, usando-se lente convexa em frente ao olho. Esta correção é demonstrada no diagrama inferior da Figura 49-13. Geralmente, se determina a força das lentes côncavas ou convexas, necessária para visão clara, por meio de “tentativa e erro” — isto é, testando primeiro lente forte e depois lente mais forte ou mais fraca, até que se consiga a melhor acuidade visual. Astigmatismo. O astigmatismo é erro refrativo do olho que faz com que a imagem visual em um plano focalize em uma distância diferente da do plano em ângulo reto. Isso resulta mais frequentemente de curvatura da córnea grande demais em um plano do olho. Exemplo de lente astigmática seria superfície de lente como a de um ovo colocado de lado à luz que chega. O grau de curvatura, no plano pelo maior eixo do ovo, não é tão grande quanto o grau de curvatura no plano pelo menor eixo. Como a curvatura da lente astigmática ao longo de um plano é menor do que a curvatura ao longo do outro plano, os raios de luz que atingem as porções periféricas da lente em um plano não se curvam tanto quanto os raios que atingem as partes periféricas do outro plano. Isto é demonstrado na Figura 49-14, que mostra raios de luz originados de fonte pontual e atravessando lente astigmática oblonga. Os raios de luz no plano vertical, indicados pelo plano BD, são muito refratados pela lente astigmática, devido à maior curvatura na direção vertical do que na direção horizontal. Diferentemente, os raios de luz no plano horizontal, indicado pelo plano AC, não se curvam tanto quanto os raios de luz no plano vertical BD. Fica óbvio que os raios de luz que atravessam a lente astigmática não chegam todos a ponto focal comum, porque os raios de luz que atravessam um plano focalizam longe, à frente dos que atravessam o outro plano. O poder de acomodação do olho pode não compensar o astigmatismo, porque durante a acomodação a curvatura do

atravessam lente côncava divergem. Se as superfícies refrativas do olho tiverem poder refrativo em demasia, como na miopia,

637

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos Fonte de luz em ponto

12

Figura 49-14 Astigmatismo, demonstrando que os raios de luz

focalizam, na distância focal, em plano focal {plano AC) e em outra distância focal, no plano em ângulo reto {plano BD). 9 cristalino muda aproximadamente de modo igual em ambos os planos; portanto, no astigmatismo, cada um dos dois planos exige grau diferente de acomodação. Desse modo, sem o auxílio de óculos, a pessoa com astigmatismo jamais vê em foco nítido.

Figura 49-15 Quadro composto por barras negras paralelas em diferentes orientações angulares, para determinar o eixo do astigmatismo.

Correção do Astigmatismo com Lente Cilíndrica.

Pode-se considerar o olho astigmático como tendo sistema de lentes composto por duas lentes cilíndricas de forças diferentes e colocadas em ângulo reto entre si. Para corrigir o astigmatismo, o procedimento habitual é encontrar, por tentativa e erro, a lente esférica que corrija o foco em um dos dois planos do cristalino astigmático. Então se usa a lente cilíndrica adicional para corrigir o restante do erro no plano restante. Para fazer isto, precisam ser determinados o eixo e a força da lente cilíndrica necessária. Vários métodos existem para determinar o eixo do componente cilíndrico anormal do sistema de lentes do olho. Um desses métodos se baseia no uso de barras negras paralelas do tipo mostrado na Figura 49-15. Algumas dessas barras paralelas são verticais, algumas horizontais e algumas em vários ângulos com os eixos vertical e horizontal. Depois de colocar várias lentes esféricas à frente do olho astigmático, geralmente se encontra conjunto de lentes que produz foco nítido de um conjunto de barras paralelas, mas não corrige a falta de nitidez do conjunto de barras em ângulo reto com as barras nítidas. Pode ser mostrado, pelos princípios físicos da óptica, discutidos acima neste capítulo, que o eixo do componente cilíndrico fora de foco do sistema óptico é paralelo às barras que estão indistintas. Uma vez encontrado este eixo, o examinador tenta lentes cilíndricas positivas ou negativas progressivamente mais fortes e mais fracas, cujos eixos estejam colocados alinhados com as barras fora de foco até que o paciente veja todas as barras cruzadas com nitidez igual. Quando isto tiver sido efetuado, o examinador orienta o profissional de óptica a confeccionar uma lente especial, combinando a correção esférica e a correção cilíndrica no eixo apropriado.

das. Essas lentes são mantidas no lugar por camada fina de líquido lacrimal que enche o espaço entre a lente de contato e a superfície anterior do olho. Característica especial das lentes de contato é que elas anulam quase por completo a refração que normalmente ocorre na superfície anterior da córnea. A razão para isso é que as lágrimas entre a lente de contato e a córnea têm índice refrativo quase igual ao da córnea, de modo que a superfície anterior da córnea já não desempenha papel significativo no sistema óptico do olho. Em lugar disso, a superfície externa da lente de contato desempenha o papel principal. Desse modo, a refração dessa superfície da lente de contato é usada para substituir a refração habitual da córnea. Isso é especialmente importante em pessoas cujos erros refrativos oculares sejam causados por córnea de formato anormal, como as que têm córnea de forma incomum, abaulada — a patologia chamada ceratocone. Sem a lente de contato, a córnea abaulada causa anormalidade da visão tão intensa que dificilmente serão encontrados óculos que possam corrigir a visão de modo satisfatório; quando se usa lente de contato, entretanto, a refração da córnea é neutralizada, e a refração normal pela superfície externa da lente de contato é usada como substituta. A lente de contato tem várias outras vantagens também, incluindo (1) a lente gira com o olho e promove campo mais amplo de visão clara do que os óculos, e (2) as lentes de contato têm pouco efeito sobre o tamanho do objeto que a pessoa vê através delas, enquanto lentes colocadas a mais ou menos 1 centímetro do olho afetam o tamanho da imagem, além de corrigirem o foco.

Correção de Anormalidades Ópticas pelo Uso de Lentes de Contato

“Catarata” é a anormalidade especialmente comum no olho e que ocorre principalmente em idosos. A catarata é área ou áreas nubladas ou opacas no cristalino. No primeiro estágio de formação da catarata, as proteínas em algumas das fibras do cristalino se desnaturam. Mais tarde, essas mesmas pro-

Lentes de contato de vidro ou de plástico que se encaixam bem sobre a superfície anterior da córnea podem ser inseri-

638

Catarata — Áreas Opacas no Cristalino

Capítulo 49 O Olho: I. Óptica da Visão

Acuidade Visual Teoricamente, a luz de fonte pontual distante, quando focalizada na retina, deve ser infinitamente pequena. No entanto, como o sistema do cristalino do olho jamais é perfeito, essa mancha da retina tem comumente diâmetro total de cerca de 11 micrômetros, mesmo com resolução máxima do sistema óptico do olho normal. A mancha é mais viva em seu centro e esmaece gradualmente em direção às bordas, como a Figura 49-16 mostra pelas imagens em dois pontos. O diâmetro médio dos cones, na fóvea da retina — a parte central da retina, onde a visão é mais altamente desenvolvida — é de cerca de 1,5 micrômetro, o que é um sétimo do diâmetro da mancha de luz. Todavia, como a mancha de luz tem ponto central brilhante e bordas sombreadas, a pessoa pode normalmente distinguir dois pontos separados se seus centros se situarem distantes por até 2 micrômetros na retina, o que é discretamente maior que a largura de um cone da fóvea. Essa discriminação, entre dois pontos também é mostrada na Figura 49-16. A acuidade visual normal do olho humano para discriminar fontes luminosas pontuais é de cerca de 25 segundos de arco, isto é, quando os raios de luz de dois pontos separados atingem o olho com ângulo de pelo menos 25 segundos entre eles, em geral, poderão ser reconhecidos como dois pontos em lugar de um só. Isso significa que a pessoa com acuidade visual normal, olhando para duas manchas distintas e brilhantes a 10 metros de distância, mal pode distinguir as manchas como entidades separadas quando estiverem a 1,5 a 2 milímetros de distância uma da outra.

A fóvea tem menos de 0,5 milímetro (< 500 micrômetros) de diâmetro, o que significa que ocorre acuidade visual máxima em menos de 2 graus do campo visual. Fora dessa área da fóvea, a acuidade visual fica cada vez pior, diminuindo por mais que 10 vezes ao ficar mais próxima à periferia. Isso é causado pela conexão de número cada vez maior de bastonetes e cones a uma só fibra aferente do nervo óptico, nas partes fora da fóvea e mais periféricas da retina, conforme discutido no Capítulo 51.

Método Clínico para a Medida da Acuidade Visual. O quadro para testar os olhos consiste geralmente em letras de diferentes tamanhos, colocadas a 20 pés (6 metros) de distância da pessoa que está sendo examinada. Se a pessoa puder ver bem as letras do tamanho que deve ser visto à distância de 20 pés, diz-se que ela tem visão 20/20 — isto é, visão normal. Se a pessoa só conseguir ver letras que deveriam ser vistas à distância de 200 pés (60 metros), diz-se que ela tem visão 20/200. Em outras palavras, o método clínico, para expressar acuidade visual, é usar a fração matemática que expresse a proporção de duas distâncias, o que também é a proporção da acuidade visual de uma pessoa para a de outra, com acuidade visual normal.

Determinação da Distância de um Objeto em Relação ao Olho — “Percepção de Profundidade" A pessoa normalmente percebe distâncias por três meios principais: (1) os tamanhos das imagens de objetos conhecidos na retina, (2) o fenômeno da paralaxe de movimento e (3) o fenômeno da estereopsia. Essa capacidade de determinar as distâncias é chamada de percepção de profundidade.

Determinação da Distância pelos Tamanhos de Imagens Retinianas de Objetos Conhecidos. Se alguém souber que a pessoa que está sendo vista tem 1,80 m de altura, pode determinar o quanto a pessoa está distante simplesmente pelo tamanho da imagem dessa pessoa na retina. Não é preciso, conscientemente, pensar no tamanho, mas o cérebro aprendeu a calcular de modo automático, a partir tamanho das imagens, as distâncias dos objetos quando as dimensões são conhecidas.

Determinação da Distância por Paralaxe de Movimento. Outro meio importante pelo qual os olhos

Figura 49-16 Acuidade visual máxima para duas fontes pontuais de luz.

determinam a distância é o da paralaxe de movimento. Se a pessoa olhar a distância com os olhos completamente imóveis, não perceberá paralaxe de movimento, mas, quando a pessoa movimenta a cabeça para um lado ou outro, as imagens dos objetos próximos se movimentam rapidamente pelas retinas, enquanto as imagens dos objetos distantes continuam quase completamente estáticas. Por exemplo, movimentando-se a cabeça 2,5 centímetros para o lado quando o objeto está apenas 2,5 centímetros à frente do olho, a imagem se movimenta quase todo o percurso através das retinas, enquanto a imagem de objeto a 60 metros de distância dos olhos não se move 639

UNIDA

teínas coagulam e formam áreas opacas, no lugar das fibras proteicas transparentes. Quando uma catarata obscurece a transmissão da luz tão intensamente que comprometa gravemente a visão, a patologia poderá ser corrigida por remoção cirúrgica do cristalino. Quando isso é feito, o olho perde grande parte de seu poder refrativo que precisa ser substituído por lente convexa poderosa à frente do olho; geralmente, contudo, implanta-se lente plástica artificial no olho, no lugar do cristalino removido.

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

perceptivelmente. Desse modo, usando esse mecanismo de paralaxe de movimento, pode-se avaliar as distâncias relativas de diferentes objetos mesmo que apenas um olho seja usado.

Determinação de Distância por Estereopsia — Visão Binocular. Outro método pelo qual se percebe a paralaxe é o da “visão binocular”. Como o olho está a pouco mais de 5 centímetros de um lado do outro olho, as imagens, nas duas retinas, são diferentes entre si. Por exemplo, objeto de 2,5 centímetros, em frente ao nariz, forma imagem no lado esquerdo da retina do olho esquerdo mas, no lado direito da retina do olho direito, enquanto pequeno objeto 6 metros, à frente do nariz, tem sua imagem em pontos estreitamente correspondentes nos centros das duas retinas. Esse tipo de paralaxe é demonstrado na Figura 49-17, que mostra as imagens de ponto vermelho e de quadrado amarelo realmente invertidas nas duas retinas porque estão a distâncias diferentes em frente aos olhos. Isso dá um tipo de paralaxe, presente o tempo todo quando ambos os olhos estão sendo usados. É quase totalmente essa paralaxe binocular (ou estereopsia) que dá à pessoa com dois olhos capacidade muito maior para julgar distâncias relativas, quando os objetos estão próximos do que a pessoa que tenha apenas um olho. No entanto, a estereopsia praticamente é inútil para percepção de profundidade em distâncias além de 15 a 60 metros. Oftalmoscópio O oftalmoscópio é instrumento pelo qual o observador pode visualizar o olho de outra pessoa e ver a retina com clareza. Embora o oftalmoscópio pareça ser instrumento relativamente complicado, seus princípios são simples. Os componentes básicos são mostrados na Figura 49-18 e podem ser explicados da seguinte maneira. Se ponto de luz forte está na retina de olho emetrópico, os raios de luz desse ponto divergem em direção ao sistema de lentes do olho. Depois de atravessar o sistema de lentes, ficam paralelos entre si porque a retina está localizada à distância de um comprimento focal, atrás do sistema de

lentes. Então, quando esses raios paralelos entram no olho emetrópico de outra pessoa, focalizam de novo foco pontual na retina da segunda pessoa, porque sua retina também está à distância de um comprimento focal atrás do cristalino. Qualquer ponto de luz, na retina do olho observado, projeta um ponto focal na retina do olho que observa. Desse modo, se se fizer com que a retina da pessoa possa emitir luz, a imagem de sua retina será focalizada na retina do observador, uma vez que os dois olhos sejam emetrópicos e estejam simplesmente olhando um dentro do outro. Para fazer um oftalmoscópio, é preciso apenas construir meio para iluminar a retina a ser examinada. Depois, a luz refletida por essa retina pode ser vista pelo observador simplesmente colocando os dois olhos próximos entre si. Para iluminar a retina do olho observado, coloca-se espelho angulado ou segmento de prisma em frente ao olho observado, de tal maneira, como é mostrado na Figura 49-18, que a luz da lâmpada seja refletida no olho observado. Desse modo, a retina é iluminada através da pupila, e o observador vê dentro da pupila do indivíduo observado olhando sobre a borda do espelho ou prisma, ou através de prisma apropriadamente produzido. Fica claro que esses princípios só se aplicam a pessoas com olhos completamente emetrópicos. Se o poder refrativo do olho observado ou do olho do observador for anormal, será necessário corrigir o poder refrativo para que o observador veja imagem nítida da retina observada. O oftalmoscópio habitual tem série de lentes muito pequenas, montadas em torre, de modo que a torre possa ser girada de lente para outra até que seja feita a correção para refração anormal por escolha de lente de força apropriada. Em adultos jovens normais, ocorrem reflexos acomodativos naturais que causam aumento aproximado de +2 dioptrias da força do cristalino de cada olho. Para corrigir isto, é necessário que a torre da lente seja girada até a correção de aproximadamente -4 dioptrias.

Sistema de Líquidos do Olho — Líquido Intraocular O olho está cheio com líquido intraocular que mantém pressão suficiente no globo ocular para conservá-lo distendido. A Figura 49-19 demonstra que esse líquido pode ser dividido em duas partes — humor aquoso, que se situa à frente do cristalino, e humor vítreo, que fica entre a super-

Olho observado

Figura 49-17 Percepção à distância (7) pelo tamanho da imagem na retina e (2) em decorrência de estereopsia. 640

Olho do observador

Figura 49-18 Sistema óptico do oftalmoscópio.

Capítulo 49 O Olho: I. Óptica da Visão

Formação do Humor Aquoso pelo Corpo Ciliar O humor aquoso é formado no olho a intensidade média de 2 a 3 microlitros a cada minuto. Essencialmente, todo ele é secretado pelos processos ciliares que são pregas lineares que se projetam do corpo ciliar para o espaço atrás da íris, onde os ligamentos do cristalino e o músculo ciliar se fixam ao globo ocular. Corte transverso desses processos ciliares é mostrado na Figura 49-20, e sua relação com as câmaras de líquido ocular pode ser vista na Figura 49-19. Devido à sua arquitetura em dobras, a área total dos processos ciliares é de cerca de 6 centímetros quadrados em cada olho — área extensa, considerando-se o pequeno tamanho do corpo ciliar. As superfícies desses processos são cobertas por células epiteliais muito secretoras, e, imediatamente abaixo delas, existe área altamente vascular. O humor aquoso é formado quase inteiramente como secreção ativa pelo epitélio dos processos ciliares. A secreção começa com o transporte ativo de íons sódio para os espaços entre as células epiteliais. Os íons sódio puxam íons cloreto e íons bicarbonato junto com eles para manter a neutralidade elétrica. Depois, todos esses íons em conjunto promovem osmose de água dos capilares sanguíneos, situados abaixo dos mesmos espaços intercelulares epiteliais, e a solução resultante banha os espaços dos processos ciliares na câmara anterior do olho. Ademais, vários nutrientes são transportados, através do epitélio, por transporte ativo ou difusão facilitada; eles incluem aminoácidos, ácido ascórbico e glicose.

Humor aquoso íris Fluxo de líquido Formação de humor aquoso

Espaços de Fontana

Saída do Humor Aquoso do Olho Depois que o humor aquoso é formado pelos processos ciliares, ele primeiro flui, como mostrado na Figura 49-19, através da pupila e entra na câmara anterior do olho. Daí, o líquido flui na direção anterior ao cristalino e entra no ângulo entre a córnea e a íris, e depois através de malha de trabéculas finalmente entra no canal de Schlemm, que desemboca em veias extraoculares. A Figura 49-21 demonstra as estruturas anatômicas nesse ângulo iridocórneo, mostrando que os espaços entre as trabéculas se estendem em todo o trecho da câmara anterior ao canal de Schlemm. O canal de Schlemm é veia com paredes finas que se estende circunfe- rencialmente por todo o trajeto em torno do olho. Sua membrana endotelial é tão porosa que tanto grandes moléculas proteicas, como pequeno material particulado do tamanho de hemácias, podem passar da câmara anterior para o canal de Schlemm. Embora o canal de Schlemm na realidade seja vaso sanguíneo venoso, tanto humor aquoso, normalmente, se dirige a ele que o faz ficar cheio apenas de humor aquoso, e não de sangue. As pequenas veias que levam do canal de Schlemm às veias maiores do olho geralmente contêm apenas humor aquoso, e são chamadas de veias aquosas.

Pressão Intraocular A pressão intraocular normal média é de cerca de 15 mmHg, variando entre 12 e 20 mmHg.

Tonometria. Como não é prático passar uma agulha pelo olho do paciente para medir a pressão intraocular, essa pressão é medida clinicamente pelo uso do “tonômetro”, cujo princípio é mostrado na Figura 4922. A córnea do olho é anestesiada com anestésico local, e a plataforma do tonômetro é colocada na córnea. Aplica-se então pequena força ao êmbolo central, fazendo que parte da córnea, abaixo do êmbolo, seja deslocada para dentro. O grau de deslocamento é registrado na escala do tonômetro, e isso é calibrado em termos de pressão intraocular.

Processos ciliares

Canal de Schlemm

/ Formação ^ de humor aquoso

Corpo ciliar

Difusão de líquido e outros constituintes

Filtração e difusão nos vasos da retina

Nervo óptico

Figura 49-19 Formação e fluxo de líquido no olho.

Camada vascular

Figura 49-20 Anatomia dos processos ciliares. O humor aquoso é formado nas superfícies.

641

UNIDA

fície posterior do cristalino e a retina. O humor aquoso é líquido com fluxo livre, enquanto o humor vítreo, algumas vezes, chamado de corpo vítreo, é massa gelatinosa que se mantém unida por rede fibrilar fina, composta sobretudo por moléculas de proteoglicanos bastante alongadas. Água e substâncias dissolvidas podem se difundir lentamente no humor vítreo, mas ocorre pouco fluxo de líquido. O humor aquoso está continuamente sendo formado e reabsorvido. O balanço entre a formação e a reabsorção de humor aquoso regula o volume total e a pressão do líquido intraocular.

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos Pressão aplicada

l Embolo central----------

—AI

Figura 49-21 Anatomia do ângulo iridocórneo, mostrando o

sistema para saída do humor aquoso do globo ocular, indo para as veias conjuntivais.

ncooau n lUdUOUidi

Figura 49-22 Princípios do tonômetro.

Regulação da Pressão Intraocular. A pressão intraocular permanece constante no olho normal, geralmente na faixa de ±2 mmHg de seu nível normal, que é, em média, cerca de 15 mmHg. O nível dessa pressão é determinado principalmente pela resistência à saída do humor aquoso da câmara anterior para o canal de Schlemm. Essa resistência à saída resulta da rede de trabéculas pelas quais o líquido precisa passar em seu caminho, dos ângulos laterais da câmara anterior para a parede do canal de Schlemm. Essas trabéculas têm aberturas minúsculas de apenas 2 a 3 micrôme- tros. A intensidade do fluxo do líquido para o canal aumenta acentuadamente quando a pressão se eleva. Com cerca de 15 mmHg no olho normal, a quantidade de líquido que sai do olho, por meio do canal de Schlemm, em geral é, em média, 2,5 pL/min, sendo igual à entrada de líquido vindo do corpo ciliar. A pressão normalmente continua em termos aproximados, nesse nível de 15 mmHg.

Mecanismo para Limpeza dos EspaçosTrabeculares e Líquido Intraocular. Quando grandes quantidades de detritos estão presentes no humor aquoso, como ocorre após hemorragia no olho ou durante infecção intraocular, os detritos provavelmente se acumulam nos espaços trabeculares que levam da câmara anterior ao canal de Schlemm; esses detritos podem impedir a reabsorção adequada de líquido da câmara anterior, algumas vezes causando “glaucoma”, como será explicado subsequentemente. No entanto, nas superfícies das placas trabeculares, há grande número de células fagocitá- rias. Imediatamente fora do canal de Schlemm, existe uma camada de gel intersticial contendo grande número de células reticuloendoteliais com capacidade extremamente alta de englobar detritos e digeri-los, até se formarem substâncias com moléculas pequenas que podem então ser absorvidas. Desse modo, esse sistema fagocitário mantém os espaços trabeculares limpos. A superfície da íris e outras superfícies do olho, atrás da íris, são cobertas por epitélio capaz de fagocitar proteínas e pequenas partículas do humor aquoso, ajudando assim a manter um líquido claro. "Glaucoma” — Causa Importante de Cegueira. O glaucoma é uma das causas mais comuns de cegueira. É doença do olho em que a pressão intraocular fica patologicamente alta,

642

algumas vezes se elevando agudamente até 60 a 70 mmHg. Pressões acima de 25 a 30 mmHg podem causar perda de visão quando mantidas por longos períodos. Pressões extremamente altas podem causar cegueira em dias ou até horas. À medida que a pressão se eleva, os axônios no nervo óptico são comprimidos no ponto de saída do globo ocular, no disco óptico. Acredita-se que essa compressão bloqueie o fluxo axônico de citoplasma dos corpos celulares neuronais da retina nas fibras do nervo óptico que levam ao cérebro. O resultado é a falta de nutrição apropriada das fibras, o que finalmente causa morte das fibras envolvidas. É possível que a compressão da artéria da retina, que penetra no globo ocular pelo disco óptico, também se acrescente à lesão neuronal, por redução da nutrição à retina. Na maioria dos casos de glaucoma, a pressão anormalmente alta resulta de aumento da resistência à saída de líquido passando pelos espaços trabeculares e para o canal de Schlemm na junção iridocórnea. Por exemplo, na inflamação aguda do olho, leucócitos e detritos teciduais podem bloquear esses espaços trabeculares e causar aumento agudo da pressão intraocular. Em condições crônicas, especialmente, em indivíduos mais velhos, a oclusão fibrosa dos espaços trabeculares parece ser a provável culpada. O glaucoma algumas vezes pode ser tratado por colocação, no olho, de colírio que contenha fármaco que se difunda para o globo ocular e reduza a secreção ou aumente a absorção do humor aquoso. Quando a terapia medicamentosa falha, técnicas cirúrgicas, para abrir os espaços das trabéculas ou para fazer canais que permitam que o líquido flua diretamente do espaço líquido do globo ocular para o espaço subconjuntival fora do globo ocular, podem reduzir com eficácia a pressão.

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UNIDA

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(página deixada intencionalmente em branco)

CAPÍTULO 50

UNIDA

O Olho: II. Funções Receptora e Neural da Retina A retina é a parte sensível à luz do olho e contém (1) os cones, responsáveis pela visão em cores, e (2) os bastonetes que podem detectar a penumbra e são responsáveis principalmente pela visão em preto-e-branco em condições de baixa luminosidade. Quando bastonetes e cones são excitados, os sinais são transmitidos, primeiramente, através de sucessivas camadas de neurônios na própria retina e, por fim, propagam-se pelas fibras do nervo óptico e para o córtex cerebral. A finalidade deste capítulo é explicar os mecanismos pelos quais os bastonetes e cones detectam luz e cor e convertem a imagem visual em sinais no nervo óptico. Anatomia e Função dos Elementos Estruturais da Retina Camadas da Retina. A Figura 50-1 mostra os componentes funcionais da retina que se dispõem em camadas de fora para dentro: (1) camada pigmentar, (2) camada de bastonetes e cones que se projeta para a camada pigmentar, (3) camada nuclear externa, contendo os corpos celulares dos bastonetes e cones, (4) camada plexiforme externa, (5) camada nuclear interna, (6) camada plexiforme interna, (7) camada ganglionar, (8) camada de fibras do nervo óptico e (9) membrana limitante interna. Depois que a luz passa do sistema de lentes do olho e, então, atravessa o humor vítreo, ela entra na retina por sua camada mais interna do olho (Fig. 50-1), ou seja, atravessa primeiro as células ganglionares e depois as camadas plexiforme e nuclear antes de, por fim, chegar à camada de bastonetes e cones, que ocupa a retina até sua borda mais externa. Essa distância tem espessura de várias centenas de micrô- metros; ocorre diminuição da acuidade visual pelo fato de a luz atravessar esse tecido não homogêneo. No entanto, na região central da fóvea da retina, conforme será discutido em seguida, as camadas internas são deslocadas lateralmente para diminuir esta perda de acuidade. Região da Fóvea Retiniana e sua Importância para Visão Acurada. A fóvea é área diminuta, no centro da retina, mostrada na Figura 50-2, ocupando área total pouco maior que 1 milímetro quadrado; é especialmente capaz de visão acurada e detalhada. A fóvea central, com apenas 0,3

milímetro de diâmetro, é composta quase inteiramente por cones que têm estrutura especial que auxilia na detecção de detalhes na imagem visual. Isso significa que os cones da fóvea têm corpos celulares especialmente longos e delgados, distinguindo-se dos cones muito maiores localizados mais perifericamente na retina. Igualmente, na região da fóvea, os vasos sanguíneos, células ganglionares, camadas nuclear interna e plexiforme são todos deslocados para um lado, em vez de repousarem diretamente sobre o topo dos cones. Isso permite que a luz passe sem impedimento até os cones. Bastonetes e Cones. A Figura 50-3 é representação diagramática dos componentes essenciais do fotorreceptor (basto- nete ou cone). Como mostrado na Figura 50-4, o segmento externo do cone tem forma cônica. Em geral, os bastonetes são mais estreitos e mais longos do que os cones, mas nem sempre, é esse o caso. Nas partes periféricas da retina, os bastonetes têm de 2 a 5 micrômetros de diâmetro, enquanto os cones têm diâmetro de 5 a 8 micrômetros; na parte central da retina, na fóvea, há bastonetes, e os cones são mais delgados e têm um diâmetro de apenas 1,5 micrômetro. Os principais segmentos funcionais do bastonete ou do cone são mostrados na Figura 50-3: (1) o segmento externo, (2) o segmento interno, (3) o núcleo e (4) o corpo sináptico. A substância fotoquímica, sensível à luz, é encontrada no segmento externo. No caso dos bastonetes, a substância é a rodopsina; nos cones, é uma das três substâncias foto- químicas “coloridas”, em geral, chamadas simplesmente de pigmentos coloridos que funcionam quase exatamente do mesmo modo que a rodopsina, exceto por diferenças na sensibilidade espectral. Observe, nos segmentos externos dos bastonetes e cones, nas Figuras 50-3 e 50-4, o grande número de discos. Cada disco é na realidade dobras da membrana celular. Existem até 1.000 discos em cada bastonete ou cone. A rodopsina e os pigmentos coloridos são proteínas conjugadas. Eles são incorporados às membranas dos discos, sob a forma de proteínas transmembrana. As concentrações destes pigmentos fotossensíveis, nos discos, são tão grandes que os próprios pigmentos constituem cerca de 40% de toda massa do segmento externo. O segmento interno do bastonete ou do cone contém o citoplasma usual, com organelas citoplasmáticas. São especialmente importantes as mitocôndrias que, como explicado adiante, desempenham papel importante no fornecimento de energia para a função dos fotorreceptores.

645

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

Figura 50-1 Camadas da retina.

Camada pigmentada

} }

Camada nuclear externa Camada plexiforme externa

Camada nuclear interna

Camada plexiforme interna Camada de células ganglionares

tt

Estrato óptico

DIREÇÃO DA LUZ

Figura

50-2

Fotomicrografia

Membrana limitante interna

da

mácula e da fóvea em seu centro. Observe que as camadas internas da retina são deslocadas lateralmente para diminuir a interferência na transmissão da luz. (De Fawcett DW: Bloom and Fawcett: A Textbook of Histology, 11 th ed. Philapdelphia: WB Saudners, 1986; cortesia de H. Mizoguchi.)

► Segmento externo

Membranas^— revestidas com \ rodopsina ou pigmento colorido pfl —

Mitocôndrias^ W: V*

► Segmento interno

k'.‘0

Membrana limitante externa

Núcleo

Terminal sináptico

Figura 50-3 Desenho esquemático das partes funcionais dos bas- tonetes e cones. 646

Figura 50-4 Estruturas membranosas dos segmentos externos

de um bastonete (â esquerda) e um cone (â direita). (Cortesia do Dr. Richard Young.)

Capítulo 50 O Olho: II. Funções Receptora e Neural da Retina

Camada Pigmentar da Retina. O pigmento negro melanina, na camada pigmentar, impede a reflexão da luz por todo o globo ocular; isso é extremamente importante para a visão nítida. Esse pigmento realiza a mesma função no olho que a cor negra dentro do fole de uma câmera. Sem ele, os raios de luz seriam refletidos em todas as direções, dentro do globo ocular e causariam iluminação difusa da retina, e não o contraste normal entre as manchas escura e clara, necessário para a formação de imagens precisas. A importância da melanina na camada pigmentar é bem ilustrada por sua ausência em albinos, pessoas que não têm hereditariamente o pigmento melanina em todas as partes do corpo. Quando um albino entra em sala clara, a luz que invade a retina é refletida em todas as direções, dentro do globo ocular, pelas superfícies sem pigmentação da retina e pela esclera subjacente; assim, a única mancha de luz distinta que normalmente excitaria apenas alguns bastonetes ou cones é refletida em todas as partes e excita muitos receptores. Portanto, a acuidade visual dos albinos, mesmo com a melhor correção óptica, quase nunca é melhor que 20/100 a 20/200, em lugar dos valores normais de 20/20. A camada pigmentar também armazena grandes quantidades de vitamina A. Essa vitamina A se difunde livremente pelas membranas celulares dos segmentos externos dos bastonetes e cones, que estão imersos, eles próprios, no pigmento. Mostraremos ainda que a vitamina A é precursora importante das substâncias fotossensíveis dos bastonetes e cones.

Suprimento Sanguíneo da Retina —A Artéria Central da Retina e a Coroide. O suprimento sanguíneo nutriente para as camadas internas da retina é derivado da artéria central da retina que entra no globo ocular pelo centro do nervo óptico e depois se divide para suprir toda superfície reti- niana interna. Deste modo, as camadas internas da retina têm seu próprio suprimento sanguíneo, independente das outras estruturas do olho. No entanto, a camada mais externa da retina é aderente à coroide, que também é tecido altamente vascularizado situado entre a retina e a esclera. As camadas externas da retina, especialmente os segmentos externos dos bastonetes e cones, dependem principalmente da difusão dos vasos da coroide para sua nutrição, especialmente para seu oxigênio. Descolamento da Retina. A retina neural ocasionalmente se descola do epitélio pigmentar. Em algumas circunstâncias, a causa de tal descolamento é lesão do globo ocular que permite que líquido ou sangue se acumule entre a retina neural e o epitélio pigmentar. O descolamento por vezes é causado por contratura das fibrilas de colágeno no humor vítreo, que puxa áreas da retina em direção ao interior do globo. Em parte, devido à difusão através do espaço de descolamento e, em parte, devido ao suprimento sanguíneo independente da retina neural pela artéria da retina, a retina descolada pode resistir à degeneração por dias e tornar-se novamente funcional se for por cirurgia recolocada em sua relação normal com o epitélio pigmentar. Se não for recolocada prontamente, entretanto, a retina será destruída e ficará incapaz de funcionar, mesmo que haja correção cirúrgica.

Fotoquímica da Visão

U N

O corpo sináptico é a parte do bastonete ou cone que se liga às células neuronais subsequentes, as células horizontais e bipolares que representam os estágios seguintes da cadeia celular responsável pela visão.

Bastonetes e cones contêm substâncias químicas que se decompõem pela exposição à luz e, no processo, excitam as fibras do nervo óptico. A substância química sensível à luz, nos bastonetes, é chamada rodopsina; as substâncias químicas fotossensíveis nos cones, os chamados pigmentos dos cones ou pigmentos coloridos, têm composições, apenas, discretamente diferentes das da rodopsina. Nesta seção, discutimos, principalmente, a fotoquímica da rodopsina mas, os mesmos princípios podem ser aplicados aos pigmentos dos cones.

Ciclo Visual Rodopsina-Retinal e Excitação dos Bastonetes Rodopsina e sua Decomposição pela Energia Luminosa. O segmento externo do bastonete, que se projeta na camada pigmentar da retina, tem concentração de cerca de 40% do pigmento fotossensível, chamado rodopsina ou púrpura visual. Essa substância é a combinação da proteína escotopsina com o pigmento carotenoide reti- nal (também chamado “retineno”). Além disso, o retinal é tipo particular, chamado 11 -cis retinal. Essa forma cis do retinal é importante, porque somente ela pode se ligar à escotopsina, para sintetizar rodopsina. Quando a energia luminosa é absorvida pela rodopsina, essa começa a se decompor dentro de fração muito pequena de segundo, como mostra a parte superior da Figura 50-5. A causa disso é a fotoativação de elétrons, na parte retinal da rodopsina, o que leva à mudança instantânea da forma cis do retinal para a forma toda-trans que ainda tem a mesma estrutura química que a forma

Energia luminosa Rodopsina A

(por s)

Batorrodopsina

(ns)

t

Lumirrodopsina (ÚS)

t

Metarrodopsina I

(ms)

(minutos)

t

Metarrodopsina II

(s)

o

m

X

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

cis, mas tem estrutura física diferente — uma molécula reta, e não uma molécula angulada. Como a orientação tridimensional dos locais reativos do retinal todo-fra«s já não se ajusta à orientação dos locais reativos da proteína escotopsina, o retinal todo-trans começa a se afastar da escotopsina. O produto imediato é a batorrodopsina, que é combinação parcialmente degradada do retinal todo-trans e da escotopsina. A batorrodopsina é extremamente instável e decai em nanossegundos para lumir- rodopsina. Esta, então, decai em microssegundos para metarrodopsina I e, depois, em cerca de 1 milissegundo, para metarrodopsina II e, por fim, muito mais lentamente (em segundos), para os produtos de degradação completos escotopsina e retinal todo-trans. É a metarrodopsina II, também chamada de rodopsina ativada, que provoca alterações elétricas nos bastonetes, e os bastonetes então transmitem a imagem visual para o sistema nervoso central sob a forma de potencial de ação do nervo óptico, como será discutido adiante.

Nova Formação de Rodopsina. O primeiro estágio, na neoformação de rodopsina, mostrado na Figura 50-5, é reconverter o retinal todo-trans em 11 -cis retinal. Esse processo requer energia metabólica e é catalisado pela enzima retinal isomerase. Uma vez formado o 11-ds retinal ele automaticamente se recombina com a escotopsina, para formar novamente a rodopsina que então permanece estável até sua decomposição ser novamente desencadeada por absorção da energia luminosa.

Papel da Vitamina A para a Formação de Rodopsina. Observe, na Figura 50-5, que existe segunda via química, pela qual o retinal todo-trans pode ser convertido em 11 -cis retinal. Isso ocorre por conversão do retinal todo- trans, primeiramente, em retinol todo-fra«s, que é uma forma de vitamina A. Depois, o retinol todo-trans é convertido em 11 -cis retinol sob a influência da enzima isomerase. Finalmente, o 11-ds retinol é convertido em 11-ds retinal, que se combina com a escotopsina, para formar a nova rodopsina. A vitamina A está presente no citoplasma dos bastonetes e na camada pigmentar da retina. Portanto, a vitamina A normalmente está sempre disponível para formar novo retinal quando necessário. Inversamente, quando houver excesso de retinal na retina, será convertido de volta à vitamina A, reduzindo assim a quantidade de pigmento fotossensível na retina. Veremos, ainda, que essa interconversão entre retinal e vitamina A é especialmente, importante na adaptação a longo prazo da retina a diferentes intensidades luminosas. Cegueira Noturna. Ocorre cegueira noturna em qualquer pessoa com deficiência grave de vitamina A. A razão para isso é que, sem vitamina A, as quantidades de retinal e de rodopsina que podem ser formadas ficam intensamente diminuídas. Essa condição é chamada de cegueira noturna porque a quantidade de luz disponível à noite é pequena

648

demais para permitir visão adequada em pessoas deficientes em vitamina A. Para que a cegueira noturna ocorra, a pessoa precisa permanecer em dieta deficiente em vitamina A por meses, porque grandes quantidades de vitamina A normalmente são armazenadas no fígado e podem ficar disponíveis para os olhos. Uma vez desenvolvida a cegueira noturna, às vezes, poderá ser revertida em menos de 1 hora pela injeção intra- venosa de vitamina A.

Excitação do Bastonete Quando a Rodopsina É Ativada pela Luz O Potencial Receptor do Bastonete É Hiperpolarizate e Não Despolarizante. Quando o bastonete é exposto à luz, o potencial receptor resultante é diferente dos potenciais receptores de quase todos os outros receptores sensoriais, isto é, a excitação do bastonete causa aumento da negatividade do potencial de membrana intrabastonetes que é estado de hiperpolarização, significando que existe mais negatividade do que o normal na face interna da membrana do bastonete. Isso é exatamente oposto à diminuição da negatividade (o processo de “despolarização”) que ocorre em quase todos os outros receptores sensoriais. Como a ativação da rodopsina causa hiperpolarização? A resposta é que, quando a rodopsina se decompõe, diminui a condutância da membrana dos bastonetes para os íons sódio no segmento externo do bastonete. Isso causa hiperpolarização de toda a membrana do bastonete de modo relatado a seguir. A Figura 50-6 mostra o movimento dos íons sódio e potássio no circuito elétrico completo pelos segmentos interno e externo dos bastonetes. O segmento interno bombeia continuamente sódio de dentro para fora do bastonete e íons potássio são bombeados para dentro da célula. Os íons potássio vazam da célula pelos canais de potássio sem comportas que são restritos ao segmento interno do bastonete. Como em outras células, essa bomba sódio-potássio cria potencial negativo no interior da célula. No entanto, o segmento externo do bastonete, onde estão localizados os discos fotorreceptores, é totalmente diferente; aí, a membrana do bastonete na escuridão é permeável aos íons sódio que fluem pelos canais dependentes do GMPc. Na escuridão, os níveis de GMPc são altos, o que permite que íons sódio com carga positiva se difundam continuamente para o interior do bastonete e, assim, neutralizam grande parte da negatividade no interior da célula. Deste modo, sob condições normais de escuridão, quando o bastonete não está excitado, ocorre redução da eletronegatividade na face interna da membrana do bastonete, medindo cerca de -40 milivolts, e não os habituais -70 a -80 milivolts, encontrados na maioria dos receptores sensoriais. Depois, quando a rodopsina do segmento externo do bastonete é exposta à luz, ela é ativada e começa a se decompor, os canais de sódio dependentes do GMPc são fechados, e a condutância de membrana do segmento

Capítulo 50 O Olho: II. Funções Receptora e Neural da Retina

U N

A Canal ativado Segmento externo da membrana

&

Rodopsina Proteína G GMPc . Transducina Fosfodiesterase

GMPc

Na+

Canal sódio ativado por GMPc

Figura 50-7 Fototransdução no segmento externo da membrana do fotorreceptor (bastonete ou cone). Quando a luz incide sobre o fotorreceptor (p. ex., célula bastonete), a porção retinal da rodopsina que absorve a luz é ativada. Isso estimula a transducina, proteína G, que então ativa a fosfodiesterase do GMPc. Essa enzima catalisa a degradação de GMPc em 5'-GMP. A redução do GMPc, então, leva ao fechamento dos canais de sódio que, por sua vez, causam hiperpolarização do fotorreceptor.

B Escuro

Níveis de GMPc são altos e os canais, abertos

Claro

Níveis de GMPc são baixos e os canais, fechados

Figura 50-6 O sódio flui para um fotorreceptor (p. ex., bastonete) através de canal ativado por GMPc. O potássio flui para fora da célula, por canal de potássio sem comportas. A bomba de sódiopotássio mantém níveis de sódio e potássio constantes dentro da célula. No escuro, os níveis de GMPc são altos e os canais de sódio se abrem. No claro, os níveis de GMPc são reduzidos e os canais de sódio se feham, causando a hiperpolarização da célula.

externo, para o interior do bastonete, é reduzida por processo em três etapas (Fig. 50-7): (1) a luz é absorvida pela rodopsina, causando fotativação dos elétrons, na porção retinal, como já descrito; (2) a rodopsina ativada estimula a proteína G, denominada transducina, que ativa a fosfodiesterase do GMPc; essa enzima catalisa a quebra do GMPc em 5’-GMPc; e (3) a redução do GMPc fecha os canais dependentes do GMPc e reduz a corrente de influxo do sódio. Os íons sódio continuam a ser bombeados para fora, através da membrana do segmento interno. Desse modo, mais íons sódio agora saem do bastonete do que entram. Como eles são íons positivos, sua perda pelo bastonete cria aumento da negatividade na face interna da membrana e, quanto maior a quantidade de energia

luminosa que atinge o bastonete, maior será a eletronegatividade — isto é, maior será o grau de hiperpolarização. Na intensidade máxima de luz, o potencial de membrana se aproxima de -70 a -80 milivolts, o que está próximo do potencial de equilíbrio para os íons potássio através da membrana. Duração do Potencial Receptor e Relação Logarítmica do Potencial Receptor com a Intensidade de Luz. Quando o pulso de luz de curta duração atinge a retina, a hiperpolarização transitória que ocorre nos bastonetes — isto é, o potencial receptor — alcança pico em cerca de 0,3 segundo e dura mais que 1 segundo. Nos cones, a alteração ocorre quatro vezes mais rápida que nos bastonetes. Imagem visual que invada os bastonetes da retina por apenas um milionésimo de segundo pode, algumas vezes, causar a sensação de ver a imagem por tempo maior que 1 segundo. Outra característica do potencial receptor é a dele ser aproximadamente proporcional ao logaritmo da intensidade da luz. Isso é extremamente importante, pois permite que os olhos discriminem intensidades de luz dentro de gama de variação milhares de vezes maior da que seria possível de outra forma. Mecanismo pelo qual a Decomposição da Rodopsina Diminui a Condutância ao Sódio na Membrana — A “Cascata" de Excitação. Em condições ideais, um só fóton de luz, a menor unidade quântica possível de energia luminosa, pode causar potencial receptor mensurável em um bastonete, equivalente a cerca de 1 milivolt. Somente 30 fótons de luz causarão metade da saturação do bastonete. Como quantidades tão pequenas de luz podem causar excitação tão grande? A resposta é que os fotorreceptores têm cascata química extremamente sen 649

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

sível que amplifica os efeitos estimulatórios por cerca de um milhão de vezes, da seguinte forma: 1. O fóton ativa um elétron na porção de 11 -cis retinal da rodopsina; isso leva à formação de metarrodopsina II, que é a forma ativa da rodopsina, já discutida e mostrada na Figura 50-5. 2. A rodopsina ativada funciona como enzima, para ativar muitas moléculas de transducina, proteína presente em forma inativa nas membranas dos discos e na membrana celular do bastonete. 3. A transducina ativada ativa muito mais moléculas de fosfodiesterase. 4. A fosfodiesterase ativada é outra enzima; ela hidro- lisa imediatamente muitas moléculas de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc), as destruindo. Antes de ser destruído, o GMPc estava ligado à proteína do canal de sódio da membrana externa do bastonete de modo a mantê-lo “imobilizado” no estado aberto. Mas, na luz, quando a fosfodiesterase hidrolisa o GMPc, isso remove a imobilização e permite que os canais de sódio se fechem. Várias centenas de canais se fecham para cada molécula originária ativada de rodopsina. Como o fluxo de sódio através de cada um desses canais foi extremamente rápido, o fluxo de mais de um milhão de íons sódio é bloqueado pelo fechamento dos canais antes que o canal se abra novamente. Essa diminuição de fluxo dos íons sódio é o que gera o potencial receptor do bastonete, como já discutido. 5. Em cerca de 1 segundo, outra enzima, a rodopsinoci- nase que está sempre presente no bastonete, inativa a rodopsina ativada (a metarrodopsina II), e a cascata inteira reverte ao estado normal com canais de sódio abertos. Deste modo, os bastonetes desenvolveram cascata química importante que amplifica o efeito de um só fóton de luz, causando o movimento de milhões de íons sódio. Isso explica a extrema sensibilidade dos bastonetes, sob condições de baixa luminosidade. Os cones são cerca de 30 a 300 vezes menos sensíveis que os bastonetes, mas mesmo assim permitem a visão colorida em qualquer intensidade de luz, acima da penumbra extrema.

Na discussão sobre visão em cores, adiante neste capítulo, ficará evidente que somente um dos três tipos de pigmentos coloridos está presente em cada um dos diferentes cones, tornando assim os cones seletivamente sensíveis a diferentes cores: azul, verde ou vermelho. Esses pigmentos coloridos são chamados de, respectivamente, pigmento sensível ao azul, pigmento sensível ao verde e pigmento sensível ao vermelho. As características de absorção dos pigmentos nos três tipos de cones mostram absorvências do pico do comprimento de ondas luminosas de 445, 535 e 570 nanômetros, respectivamente. Esses são também os comprimentos de onda para a sensibilidade máxima à luz para cada tipo de cone, o que começa a explicar como a retina diferencia as cores. As curvas aproximadas de absorção, para estes três pigmentos, são mostradas na Figura 50-8. Também é mostrada a curva de absorção para a rodopsina dos bastonetes, com pico em 505 nanômetros.

Regulação Automática da Sensibilidade da Retina — Adaptação à Luz e ao Escuro Adaptação à Luz e ao Escuro. Se a pessoa está sob luz intensa por muitas horas, grande parte das substâncias fotoquímicas nos bastonetes e cones terá sido reduzida a retinal e opsinas. Além disso, grande parte do retinal dos bastonetes e dos cones terá sido convertida em vitamina A. Devido a esses dois efeitos, as concentrações das substâncias químicas fotossensíveis que permanecem nos bastonetes e nos cones são reduzidas consideravelmente, e a sensibilidade do olho à luz se reduz de modo correspondente. Esse é o fenômeno chamado adaptação à luz. Inversamente, se a pessoa permanece no escuro por longo período, o retinal e as opsinas nos bastonetes e nos

Cone Basto- Cone Cone

Fotoquímica da Visão em Cores pelos Cones Destacou-se, no início desta discussão, que as substâncias fotoquímicas nos cones têm quase exatamente a mesma composição química que a da rodopsina nos bastonetes. A única diferença é que as porções proteicas, ou opsinas — chamadas de fotopsinas nos cones — são ligeiramente diferentes da escotopsina dos bastonetes. A parte retinal de todos os pigmentos visuais é exatamente a mesma nos cones e nos bastonetes. Os pigmentos sensíveis à cor dos cones, portanto, são combinações dos retinais com fotopsinas.

650

Violeta Azul Verde

Laranja Vermelho

Figura 50-8 Absorção da luz pelo pigmento dos bastonetes e pelos pigmentos dos três cones receptivos a cores da retina humana. (Desenhada de curvas registradas por Marks WB, Dobelle WH, MacNichol EF Jr: Visual pigments of single primate cones. Science 143:1181,1964, e por Brown PK.Wald G: Visual pigments in single rods and cones of the human retina: direct measurements reveal mechanisms of human night and color vision. Science 144:45, 1964. © 1964 by de American Association for the Advancement of Science.)

Capítulo 50 O Olho: II. Funções Receptora e Neural da Retina

Outros Mecanismos de Adaptação à Luz e ao Escuro. Além da adaptação causada por alterações das concentrações de rodopsina ou de substâncias fotoquímicas para cores, o olho tem dois outros mecanismos para adaptação à luz e ao escuro. O primeiro deles é a alteração do diâmetro pupilar, que é discutida no Capítulo 49. Isso pode causar adaptação de aproximadamente 30 vezes em fração de segundo devido às alterações da quantidade de luz que passa pela abertura pupilar. O outro mecanismo é a adaptação neural, que envolve os neurônios nas etapas sucessivas da cadeia visual na própria retina e no cérebro. Isso significa que, quando a intensidade de luz aumenta pela primeira vez, os sinais transmitidos pelas células bipolares, células horizontais, células amácri- nas e células ganglionares são todos intensos. No entanto, a maioria desses sinais diminui rapidamente em diferentes estágios de transmissão no circuito neural. Embora o grau de adaptação seja de apenas algumas vezes a mais, e não as muitas milhares de vezes que ocorrem durante a adaptação do sistema fotoquímico ocorre adaptação neural em fração de segundo, diferentemente dos muitos minutos a horas necessários para a adaptação completa pelas substâncias fotoquímicas.

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cones são convertidos de volta a pigmentos sensíveis à luz. Além disso, a vitamina A é convertida de volta em retinal para aumentar os pigmentos sensíveis à luz, sendo o limite final determinado pela quantidade de opsinas nos bastonetes e nos cones, para se combinarem com o retinal. Esse é o fenômeno chamado adaptação ao escuro. A Figura 50-9 mostra a evolução da adaptação ao escuro, quando a pessoa é exposta à escuridão total depois de ter sido exposta à luz forte por várias horas. Observe que a sensibilidade da retina é muito baixa, na primeira entrada na escuridão, mas em 1 minuto a sensibilidade já aumentou por 10 vezes — isto é, a retina pode responder à luz com um décimo da intensidade previamente necessária. Ao final de 20 minutos, a sensibilidade aumenta para cerca de 6.000 vezes e, ao final de 40 minutos, por cerca de 25.000 vezes. A curva resultante da Figura 50-9 é chamada curva de adaptação ao escuro. Observe contudo a inflexão na curva. A primeira parte da curva é causada por adaptação dos cones, porque todos os eventos químicos da visão, inclusive a adaptação, ocorrem cerca de quatro vezes mais rapidamente nos cones do que nos bastonetes. No entanto, os cones não chegam nem perto,do mesmo grau de alteração de sensibilidade na escuridão que os bastonetes. Portanto, a despeito da adaptação rápida, os cones param de se adaptar após apenas alguns minutos, enquanto os bastonetes com adaptação mais lenta continuam a se adaptar por muitos minutos e até horas, aumentando imensamente sua sensibilidade. Ademais, a sensibilidade ainda maior dos bastonetes é causada por convergência do sinal neuronal de 100 ou mais bastonetes sobre célula ganglionar única na retina; esses bastonetes se somam até aumentar sua sensibilidade, conforme será discutido adiante neste capítulo.

Minutos na escuridão Figura 50-9 Adaptação ao escuro, demonstrando a relação da adaptação dos cones à adaptação dos bastonetes.

Valor da Adaptação à Luz e ao Escuro na Visão. Entre os limites de adaptação máxima ao escuro e adaptação máxima à luz, o olho pode variar sua sensibilidade à luz por até de 500.000 a 1 milhão de vezes, ajustando a sensibilidade automaticamente às alterações da iluminação. Como o registro de imagens pela retina exige detecção de manchas escuras e claras na imagem, é essencial que a sensibilidade da retina sempre seja ajustada, de modo que os receptores respondam às áreas mais claras mas não às mais escuras. Exemplo de mau ajustamento da adaptação da retina ocorre quando a pessoa sai do cinema e entra em ambiente com luz solar. Então, até as manchas escuras das imagens parecem excessivamente claras e, como consequência disso, toda a imagem visual fica muito esmaecida, com pequeno contraste entre suas diferentes partes. Isso é visão insatisfatória e continua assim até que a retina se tenha adaptado o suficiente para que as áreas mais escuras da imagem já não estimulem excessivamente os receptores. De modo inverso, quando a pessoa entra pela primeira vez em ambiente escuro, a sensibilidade da retina é, em geral, tão discreta que até as manchas claras da imagem não conseguem excitar a retina. Após a adaptação ao escuro, as manchas claras começam a ser registradas. Como exemplo dos extremos de adaptação à luz e ao escuro, a intensidade da luz solar é cerca de 10 bilhões de vezes à da luz das estrelas, e o olho pode funcionar, tanto na luz do sol forte, após a adaptação à luz, quanto pode responder à luz das estrelas, após a adaptação ao escuro.

Visão Colorida Nas seções precedentes, aprendemos que diferentes cones são sensíveis a diferentes cores da luz. Essa seção é a discussão dos mecanismos pelos quais a retina detecta as diferentes graduações de cores no espectro visual. 651

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

Mecanismo Tricromático de Detecção de Cores Todas as teorias da visão em cores se baseiam na observação bem conhecida de que o olho humano consegue detectar quase todas as graduações de cores, quando apenas luzes monocromáticas vermelhas, verdes e azuis são apropriadamente misturadas em diferentes combinações.

Sensibilidades Espectrais dos Três Tipos de Cones. Com base nos testes de visão de cores, as sensibilidades espectrais dos três tipos de cones, no ser humano, demonstraram ser essencialmente as mesmas que as curvas de absorção da luz para os três tipos de pigmentos encontrados nos cones. Essas curvas são mostradas na Figura 50-8 e, de modo pouco diferente, na Figura 50-10. Elas podem explicar a maioria dos fenômenos da visão em cores.

Interpretação da Cor no Sistema Nervoso. Com referência à Figura 50-10, pode-se ver que a luz monocromática laranja com comprimento de onda de 580 nanô- metros estimula os cones vermelhos até valor de cerca de 99 (99% da estimulação máxima em comprimento de onda ótimo); estimula os cones verdes até valor de cerca de 42 mas, os cones azuis não são absolutamente estimulados. Deste modo, as proporções de estimulação dos três tipos de cones, neste caso, são 99:42:0. O sistema nervoso interpreta esse conjunto de proporções como a sensação de laranja. Inversamente, a luz monocromática azul com comprimento de onda de 450 nanômetros estimula os cones vermelhos até valor de estímulo de 0, os cones verdes até valor de estímulo de 0, e os cones azuis até valor de 97. Esse conjunto de proporções — 0:0:97 — é interpretado pelo sistema nervoso como azul. Da mesma forma, as proporções 83:83:0 são interpretadas como amarelo, e 31:67:36 como verde.

Percepção da Luz Branca. A estimulação aproximadamente igual de cones vermelhos, verdes e azuis dá a sensação de ver branco. Ainda assim, não existe comprimento de onda único correspondente ao branco; em Cone

Cone Cone

Comprimento de onda (nanômetros) Violeta Azul Verde

Laranla Vermelho

Figura 50-10 Demonstração do grau de estimulação dos diferentes cones sensíveis a cores por luzes monocromáticas de quatro cores: azul, verde, amarela e laranja. 652

lugar disso, o branco é a combinação de todos os comprimentos de onda do espectro. Além disso, a percepção de branco pode ser obtida por estimulação da retina por combinação apropriada de apenas três cores escolhidas que estimulem quase de maneira igual os tipos respectivos de cones. Cegueira para Cores Cegueira para Vermelho-Verde. Quando um único grupo de cones receptivos à cor está faltando no olho, a pessoa é incapaz de distinguir algumas cores de outras. Por exemplo, pode-se ver, na Figura 50-10, que as cores verde, amarelo, laranja e vermelho, que são as cores entre os comprimentos de onda de 525 e 675 nanômetros, são normalmente distinguidas entre si pelos cones vermelhos e verdes. Se qualquer um desses dois cones estiver faltando, a pessoa não poderá usar esse mecanismo para distinguir estas quatro cores; a pessoa é especialmente incapaz de distinguir o vermelho do verde e, portanto, diz-se que tem cegueira para

vermelho-verde. A condição que leva a pessoa a ter perda de cones vermelhos é chamada de protanopia; o espectro visual global dessa pessoa está encurtado de forma notável na extremidade dos comprimentos de onda longos como resultado da falta dos cones vermelhos. A condição que leva a pessoa a não possuir cones verdes é chamada de deuteranopia; essa pessoa tem uma largura espectrovisual perfeitamente normal porque os cones vermelhos estão disponíveis para detectar comprimentos de onda longos da cor vermelha. Cegueira para vermelho-verde é distúrbio genético que ocorre quase exclusivamente no sexo masculino. Isso significa que os genes do cromossomo X feminino codificam os respectivos cones. Ainda assim, a cegueira para cores quase nunca ocorre no sexo feminino, porque pelo menos um dos dois cromossomos X quase sempre tem o gene normal para cada tipo de cone. Como o gênero masculino só tem um cromossomo X, o gene que falte pode levar à cegueira para cores. Como o cromossomo X, no sexo masculino, sempre é herdado da mãe, nunca do pai, a cegueira para cores é passada de mãe para filho, e se diz que a mãe é portadora de cegueira para cores-, isso é verdadeiro em cerca de 8% de todas as mulheres. Fraqueza para o Azul. Só raramente faltam os cones azuis, embora algumas vezes eles sejam sub-representados, o que é estado geneticamente herdado que dá origem ao fenômeno chamado fraqueza para o azul. Quadros para Teste de Cores. Método rápido para determinar cegueira para cores se baseia no uso de quadros de manchas, como as mostradas na Figura 50-11. Esses quadros são dispostos com confusão de manchas de várias cores diferentes. No quadro superior, a pessoa com visão normal para cores lê “74”, enquanto a pessoa cega para cores vermelho- verde lê “21”. No quadro inferior, a pessoa com visão normal para cores lê “42”, enquanto a pessoa cega para o vermelho lê “2”, e a pessoa cega para o verde lê “4”. Se esses quadros forem estudados enquanto ao mesmo tempo são observadas as curvas de sensibilidade espectral dos diferentes cones, retratados na Figura 50-10, será possível compreender facilmente como as pessoas cegas para cores podem colocar ênfase excessiva em manchas de certas cores.

Capítulo 50 O Olho: II. Funções Receptora e Neural da Retina

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Camada pigmentar Cones Bastonetes Núcleos dos bastonetes

Células bipolares

Células amacrinas ■Células ganglionares

Figura 50-12 Organização neural da retina: área periférica à esquerda, área da fóvea à direita.

1. Os próprios fotorreceptores — os bastonetes e os cones — que transmitem sinais para a camada plexi- forme externa, onde fazem sinapse com células bipolares e células horizontais. 2. As células horizontais que transmitem sinais horizontalmente na camada plexiforme externa de bastonetes e cones para células bipolares. 3. As células bipolares que transmitem sinais verticalmente dos bastonetes, cones e células horizontais para a camada plexiforme interna, onde fazem sinapse com as células ganglionares e células amácrinas.

Figura 50-11 Dois quadros de Ishihara. Superior: Neste quadro, a pessoa normal lê “74", mas a pessoa cega para cores vermelho- verde lê “21". Inferior: Neste quadro, a pessoa cega para vermelho (protanopia) lê “2”, mas a pessoa cega para verde (deteranopia) lê “4". A pessoa normal lê “42". (Reproduzida de Ishihara's Tests for Colour Blindness. Tokyo: Kanehara & Co. mas, os testes para cegueira de cores não podem ser conduzidos com esse material. Para testes precisos, devem ser usadas as placas originais.)

Função Neural da Retina

4. As células amácrinas que transmitem sinais em duas direções, diretamente de células bipolares para as células ganglionares ou horizontalmente, dentro da camada plexiforme interna, dos axônios das células bipolares para os dendritos das células ganglionares ou para outras células amácrinas. 5. As células ganglionares que transmitem sinais eferen- tes da retina pelo nervo óptico para o cérebro. Um sexto tipo de célula neuronal na retina não muito proeminente e não mostrado na figura é a célula interplexiforme. Essa célula transmite sinais na direção retrógrada, da camada plexiforme interna para a camada plexiforme externa. Esses sinais são inibitórios e acredita-se que controlem a propagação lateral de sinais visuais pelas células horizontais na camada plexiforme externa. Seu papel pode ser o de ajudar a controlar o grau de contraste na imagem visual.

Circuito Neural da Retina A Figura 50-12 apresenta o básico das conexões neurais da retina, mostrando, à esquerda, o circuito na retina periférica e, à direita, o circuito na retina da fóvea. Os diferentes tipos celulares neuronais são os seguintes:

A Via Visual dos Cones às Células Ganglionares Funciona Diferentemente da Via dos Bastonetes. Como é verdade, para muitos dos nossos outros sistemas sensoriais, a retina tem tipo antigo de visão, com base na 653

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

visão dos bastonetes, e tipo mais recente de visão, com base na visão dos cones. Os neurônios e fibras neurais que conduzem os sinais visuais, para a visão dos cones, são consideravelmente maiores do que os que conduzem os sinais visuais para a visão dos bastonetes, e os sinais são conduzidos para o cérebro duas a cinco vezes mais rapidamente. Igualmente, os circuitos para os dois sistemas são discretamente diferentes, como se verá a seguir. À direita, na Figura 50-12, está a via visual da porção dafóvea da retina, representando o sistema mais recente e mais rápido dos cones. Mostra três neurônios na via direta: (1) cones, (2) células bipolares e (3) células ganglio- nares. Ademais, as células horizontais transmitem sinais inibitórios lateralmente, na camada plexiforme externa, e as células amácrinas transmitem sinais lateralmente, na camada plexiforme interna. À esquerda, na Figura 50-12, estão as conexões neurais para a retina periférica, onde estão presentes bastonetes e cones. São mostradas três células bipolares; a do meio, entre elas, se liga somente a bastonetes, representando o tipo de sistema visual presente em muitos animais inferiores. A eferência da célula bipolar passa apenas para as células amácrinas, que transmitem os sinais para as células ganglionares. Deste modo, para visão pura dos bastonetes, existem quatro neurônios na via visual direta: (1) bastonetes, (2) células bipolares, (3) células amácrinas e (4) células ganglionares. De igual modo, as células horizontais e amácrinas permitem a conectividade lateral. As outras duas células bipolares mostradas no circuito da retina periférica da Figura 50-12 se conectam com bastonetes e cones; as eferências dessas células bipolares passam tanto diretamente para as células ganglionares, como pelas células amácrinas.

seus sinais para o sistema nervoso central pelo nervo óptico. Ocasionalmente, potenciais de ação também têm sido registrados em células amácrinas, embora a importância desses potenciais de ação seja questionável. De outra forma, todos os neurônios da retina conduzem seus sinais visuais por condução eletrotônica que pode ser explicada da maneira seguinte. A condução eletrotônica significa fluxo direto de corrente elétrica, e não potenciais de ação, no citoplasma neuronal e nos axônios nervosos do ponto de excitação por todo o trajeto até as sinapses de eferência. Até mesmo nos bastonetes e nos cones, a condução em seus segmentos externos, onde são gerados os sinais visuais, até os terminais sinápticos é por condução eletrotônica. Isso significa que, quando ocorre a hiperpolarização, em resposta à luz no segmento externo de um bastonete ou cone, quase o mesmo grau de hiperpolarização é conduzido por fluxo de corrente elétrica no citoplasma por todo o percurso até o terminal sináptico, não sendo necessário potencial de ação. Depois, quando o transmissor de um bastonete ou cone estimula célula bipolar ou célula horizontal, mais uma vez, o sinal é transmitido da entrada para a saída por fluxo direto de corrente elétrica, não por potenciais de ação. A importância da condução eletrotônica é que permite condução graduada da força do sinal. Deste modo, para os bastonetes e cones, a magnitude da hiperpolarização é diretamente relacionada à intensidade da iluminação; o sinal não é tudo ou nada, como seria o caso para cada potencial de ação.

Neurotransmissores Liberados pelos Neurônios Retinianos. Nem todas as substâncias químicas neu-

As células horizontais, mostradas na Figura 50-12, se ligam lateralmente entre os terminais sinápticos dos bastonetes e cones, bem como se conectam aos dendritos das células bipolares. As saídas das células horizontais são sempre inibitórias. Portanto, essa conexão lateral permite o mesmo fenômeno de inibição lateral, importante em todos os outros sistemas sensoriais — isto é, ajudar a assegurar a transmissão de padrões visuais com contraste visual apropriado. Esse fenômeno é demonstrado na Figura 50-13, que mostra mancha diminuta de luz focalizada na retina. A via visual desde a área mais central onde a luz atinge é excitada, enquanto a área ao lado é inibida. Em outras palavras, em lugar do sinal exci- tatório, que se propaga amplamente na retina, devido à propagação pelas árvores dendríticas e pelos axônios nas camadas plexiformes, a transmissão através das células horizontais interrompem isto pelo fenômeno da inibição lateral nas áreas circunjacentes. Isso é essencial para permitir alta precisão visual para transmitir bordas de contraste na imagem visual. Algumas das células amácrinas provavelmente fornecem inibição lateral adicional também na camada plexiforme interna da retina e, portanto, aumentam o realce do contraste visual.

rotransmissoras usadas para transmissão sináptica na retina são inteiramente conhecidas. No entanto, bastonetes e cones liberam glutamato em suas sinapses com as células bipolares. Estudos histológicos e farmacológicos têm provado que existem muitos tipos de células amácrinas secre- tando pelo menos oito tipos de substâncias transmissoras, incluindo ácido gama-aminobutírico, glicina, dopamina, acetilcolina e indolamina, todos funcionam normalmente como transmissores inibitórios. Os neurotransmissores das células bipolares, horizontais e inter- plexiformes não são totalmente conhecidos, mas pelo menos algumas das células horizontais liberam transmissores inibitórios.

A Transmissão da Maioria dos Sinais Ocorre nos Neurônios da Retina por Condução Eletrotônica e Não por Potenciais de Ação. Os únicos neurônios da retina que sempre transmitem sinais visuais por meio de potenciais de ação são as células ganglionares, enviando

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Inibição Lateral para Aumentar o Contraste Visual — Função das Células Horizontais

Capítulo 50 O Olho: II. Funções Receptora e Neural da Retina

Células Amácrinas e suas Funções

Área excitada

Não excitada nem inibida Área inibida

Figura 50-13 Excitação e inibição de área da retina, causadas por pequeno feixe de luz, demonstrando o princípio da inibição lateral.

Excitação de Algumas Células Bipolares e Inibição de Outras —As Células Bipolares Despolarizantes e Hiperpolarizantes Dois tipos de células bipolares são responsáveis por sinais opostos excitatórios e inibitórios na via visual: (1) a célula bipolar despolarizante e (2) a célula bipolar hiperpolari- zante, isto é, algumas células bipolares se despolarizam quando os bastonetes e cones são excitados, e outras se hiperpolarizam. Existem duas explicações possíveis para essa diferença. Uma delas é que as duas células bipolares são tipos inteiramente diferentes — uma respondendo pela despolari- zação como resultado do neurotransmissor glutamato, liberado pelos bastonetes e cones, e a outra respondendo pela hiperpolarização. A outra possibilidade é que uma das células bipolares receba excitação direta dos bastonetes e cones, enquanto a outra recebe seu sinal indiretamente por meio de célula horizontal. Como a célula horizontal é célula inibitória, isso reverteria a polaridade da resposta elétrica. Independentemente do mecanismo, para os dois tipos de respostas bipolares, a importância desse fenômeno é que permite que metade das células bipolares transmita sinais positivos e a outra metade transmita sinais negativos. Mais adiante, veremos que sinais positivos e negativos podem ser usados na transmissão de informações visuais para o cérebro. Outro aspecto importante dessa relação recíproca entre células bipolares despolarizantes e hiperpolarizantes é que isso permite segundo mecanismo para a inibição lateral, além do mecanismo de células horizontais. Como as células bipolares despolarizantes e hiperpolarizantes se encontram justapostas umas às outras, isso proporciona mecanismo para separar bordas de contraste na imagem visual, mesmo quando a borda se situa exata

Foram identificados cerca de 30 tipos de células amácrinas por meios morfológicos ou histoquímicos. As funções de cerca de meia dúzia de tipos de células amácrinas foram caracterizadas, e todas elas são diferentes. Um tipo de célula amácrina faz parte da via direta para visão dos bastonetes — isto é, de bastonete para células bipolares para células amácrinas para células ganglionares. Outro tipo de célula amácrina responde fortemente no início de sinal visual contínuo, mas a resposta desaparece rapidamente. Outras células amácrinas respondem fortemente no desligamento de sinais visuais mas, novamente a resposta desaparece rapidamente. Ainda outras células amácrinas respondem quando uma luz é acesa ou apagada, sinalizando simplesmente mudança de iluminação, independentemente da direção. Ainda outro tipo de célula amácrina responde ao movimento de mancha através da retina, em direção específica; portanto, diz-se que essas células amácrinas são sensíveis à direção. Em certo sentido, então, muitas ou a maioria das células amácrinas são interneurônios que ajudam a analisar os sinais visuais antes que eles deixem a retina.

Células Ganglionares e Fibras do Nervo Óptico Cada retina contém cerca de 100 milhões de bastonetes e 3 milhões de cones; ainda assim, o número de células ganglionares é de apenas cerca de 1,6 milhão. Deste modo, a média de 60 bastonetes e dois cones convergem sobre cada célula ganglionar e fibra do nervo óptico, que conecta a célula ganglionar ao cérebro. No entanto, existem grandes diferenças entre a retina periférica e a retina central. À medida que se aproxima da fóvea, menos bastonetes e cones convergem em cada fibra óptica, e os bastonetes e cones também ficam mais delgados. Esses efeitos aumentam progressivamente a acuidade visual na retina central. No centro, na fóvea central, só existem cones mais delgados — cerca de 35.000 deles — e não existem bastonetes. Igualmente, o número de fibras do nervo óptico, que saem dessa parte da retina, é quase exatamente igual ao número de cones, como mostrado à direita na Figura 50-12. Isso explica o alto grau de acuidade visual na retina central, em comparação com acuidade muito menor perifericamente. Outra diferença, entre as partes periférica e central da retina é a sensibilidade muito maior da retina periférica à luz fraca. Isso resulta, em parte, do fato de que os bastonetes são 30 a 300 vezes mais sensíveis à luz do que os cones, mas isso é ampliado pelo fato de até 200 bastonetes convergirem sobre fibra única do nervo óptico, nas partes mais periféricas da retina, de modo que os sinais dos bastonetes se somam para dar estimulação ainda 655

UNIDA

mente entre dois fotorreceptores adjacentes. Por sua vez, o mecanismo das células horizontais para inibição lateral opera sobre distância muito grande.

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

mais intensa das células ganglionares periféricas e suas fibras do nervo óptico.

Três Tipos de Células Ganglionares da Retina e Seus Respectivos Campos Existem três tipos distintos de células ganglionares, designadas células W, X e Y. Cada uma delas exerce função diferente. Transmissão da Visão de Bastonetes pelas Células W. As células W, constituindo cerca de 40% de todas as células ganglionares, são pequenas, tendo diâmetro inferior a 10 micrômetros, e transmitem sinais, por suas fibras do nervo óptico, com baixa velocidade de apenas 8 m/s. Essas células ganglionares recebem a maior parte de sua excitação dos bastonetes, transmitida por meio de pequenas células bipolares e células amácrinas. Elas têm amplos campos, na retina periférica, porque os dendri- tos das células ganglionares se dispersam amplamente na camada plexiforme interna, recebendo sinais de grandes áreas. Com base na histologia, bem como em experimentos fisiológicos, as células W parecem ser especialmente sensíveis para detectar movimento direcional no campo da visão e provavelmente são importantes para grande parte de nossa visão menos acurada dos bastonetes, sob condições de escuridão. Transmissão da Imagem Visual e da Cor pelas Células X. As mais numerosas das células ganglionares são as células X, representando 55% do total. Têm diâmetro médio, entre 10 e 15 micrômetros, e transmitem sinais, em suas fibras do nervo óptico, por cerca de 14 m/s. As células X têm pequenos campos porque seus dendritos não se dispersam muito na retina. Por causa disso, seus sinais representam localizações distintas na retina. Portanto, é principalmente pelas células X que os detalhes finos da imagem visual são transmitidos. Igualmente, como toda célula X recebe aferência de, pelo menos, um cone, a transmissão das células X provavelmente é responsável por toda a visão colorida. Função das Células Y para Transmitir Mudanças Instantâneas na Imagem Visual. As células Y são as maiores de todas, com até 35 micrômetros de diâmetro, e transmitem seus sinais, ao cérebro, a 50 m/s ou mais rápido. São as menos numerosas de todas as células ganglionares, representando apenas 5% do total. Além disso, têm amplos campos dendríticos, de modo que os sinais são captados, por essas células, de áreas disseminadas na retina. As células ganglionares Y respondem, como muitas das células amácrinas, a alterações rápidas na imagem visual — movimento rápido ou alteração rápida da intensidade luminosa — enviando descargas de sinais por apenas pequenas frações de segundo. Essas células ganglionares presumivelmente notificam o sistema nervoso central, de modo quase instantâneo, quando ocorre novo evento visual em qualquer parte do campo visual, mas sem especificar com grande precisão a localização do evento, a não ser dando indícios apropriados que fazem os olhos se moverem na direção à estimulação visual. 656

Excitação das Células Ganglionares Potenciais de Ação Espontâneos e Contínuos nas Células Ganglionares. São os axônios das células ganglionares que formam as longas fibras do nervo óptico que se dirigem para o cérebro. Devido à distância envolvida, o método eletrotônico de condição, empregado nos bastonetes, cones e células bipolares, na retina já não é apropriado; portanto, as células ganglionares transmitem seus sinais por meio de potenciais de ação repetitivos. Além disso, mesmo quando não estimuladas, elas ainda transmitem impulsos contínuos, com frequências que variam entre 5 e 40 por segundo. Os sinais resultantes da estimulação visual, por sua vez, são sobrepostos a essas descargas de fundo das células ganglionares.

Transmissão de Mudanças na Intensidade Luminosa — A Resposta Liga-Desliga. Como foi notado acima, muitas células ganglionares são excitadas especificamente por alterações da intensidade luminosa. Isso é demonstrado pelos registros de impulsos nervosos na Figura 50-14. O painel superior mostra impulsos rápidos por fração de segundo, quando a luz é primeiramente ligada, mas diminui com rapidez em fração de segundo seguinte. O traçado inferior é de célula ganglionar situada ao lado do ponto lateralmente de luz; essa célula é acentuadamente inibida quando a luz é acesa, devido à inibição lateral. Depois, quando a luz é apagada, ocorrem os efeitos opostos. Deste modo, esses registros são chamados de respostas “liga-desliga” (on-ojf) e “desliga-liga” (off-on), respectivamente. As direções opostas dessas respostas à luz são causadas, respectivamente, pelas células bipolares despolarizantes e hiperpolarizantes, e a natureza transitória das respostas provavelmente é, pelo menos em parte, gerada pelas células amácrinas, muitas das quais têm elas próprias respostas transitórias semelhantes. Essa capacidade dos olhos detectarem mudanças na intensidade da luz é muito desenvolvida, tanto na retina periférica, quanto na retina central. Por exemplo, minúsculo mosquito voando no campo de visão é instantaneamente detectado. Inversamente, o mesmo mosquito pousado, silenciosamente, continua abaixo do limiar de detecção visual.

ligada

desligada

Inibição lateral

Figura 50-14 Respostas de célula ganglionar à luz em (7) área

excitada por ponto de luz e (2) área adjacente ao ponto excitada; a célula ganglionar, nessa área, é inibida pelo mecanismo da inibição lateral. (Modificada de Granit R: Receptors and Sensory Perception: A Discussion of Aims, Mean, and Results of Electrophysiological Research into the Process of Receptions. New Haven, Conn:Yale University Press, 1955.)

Capítulo 50 O Olho: II. Funções Receptora e Neural da Retina

Muitas células ganglionares respondem principalmente às bordas de contraste na cena visual. Como esse parece ser o meio principal pelo qual o padrão da cena é transmitido ao cérebro, vamos explicar como esse processo ocorre. Quando a luz é aplicada de modo uniforme a toda retina — isto é, quando todos os fotorreceptores são estimulados de igual modo pela luz incidente —, a célula ganglionar do tipo de contraste não é estimulado nem inibido. A razão para isso é que os sinais transmitidos diretamente dos fotorreceptores pelas células bipola- res despolarizantes são excitatórios, enquanto os sinais transmitidos lateralmente por células bipolares hiperpolarizantes, bem como pelas células horizontais, são em grande parte inibitórios. Desse modo, o sinal excitatório direto por via é neutralizado provavelmente por sinais inibitórios pelas vias laterais. O circuito para isso é mostrado na Figura 50-15, que mostra, no topo, três fotorreceptores. O receptor central excita a célula bipolar despolari- zante. Os dois receptores a cada lado são conectados à mesma célula bipolar por células horizontais inibitórias que neutralizam o sinal excitatório direto, se todos os três receptores forem estimulados simultaneamente pela luz.

Agora, vamos examinar o que acontece quando ocorre borda de contraste na cena visual. Com referência novamente à Figura 50-15, suponhamos que o fotorreceptor central seja estimulado por ponto de luz intensa, enquanto um dos dois receptores laterais fique no escuro. O ponto brilhante de luz excita a via direta, pela célula bipolar. O fato de que um dos fotorreceptores laterais esteja no escuro faz com que uma das células horizontais permaneça sem estímulo. Portanto, essa célula não inibe a célula bipolar, e isto permite excitação extra da célula bipolar. Deste modo, onde ocorrem contrastes visuais, os sinais pelas vias direta e lateral acentuam um ao outro. Resumindo, o mecanismo de inibição lateral funciona no olho do mesmo modo que funciona na maioria de outros sistemas sensoriais — proporciona detecção de contraste e realce.

Transmissão de Sinais Coloridos pelas Células Ganglionares Uma só célula ganglionar pode ser estimulada por vários cones ou apenas por alguns. Quando todos os tipos de cones — o vermelho, o azul e o verde — estimulam a mesma célula ganglionar, o sinal transmitido pela célula ganglionar é o mesmo para qualquer cor do espectro. Portanto, o sinal advindo da célula ganglionar não tem papel na detecção de cores diferentes. Em lugar disso, é sinal “branco”. Inversamente, algumas das células ganglionares são excitadas por apenas um tipo de cor de cone, mas inibidas por outro tipo. Por exemplo, isso ocorre frequentemente para os cones vermelhos e verdes, com os vermelhos causando excitação e os verdes causando inibição ou vice-versa. O mesmo tipo de efeito recíproco ocorre entre os cones azuis, por um lado, e uma combinação de cones vermelhos e verdes (ambos são excitados pelo amarelo), por outro lado, dando relação excitação-inibição recíproca entre as cores azul e amarela. O mecanismo desse efeito oposto de cores é o seguinte: um tipo de cone colorido excita a célula ganglionar pela via excitatória direta por célula bipolar despolarizante, enquanto o outro tipo de cor inibe a célula ganglionar pela via inibitória indireta por célula bipolar hiperpolarizante. A importância desses mecanismos de contraste de cor é que eles representam o meio pelo qual a própria retina começa a diferenciar as cores. Desse modo, cada tipo de célula ganglionar de contraste de cor é excitada por cor, mas inibida pela cor “oponente”. Portanto, a análise da cor começa na retina e não é inteiramente função do cérebro.

Referências Figura 50-15 Disposição típica dos bastonetes, células

horizontais (H), célula bipolar (B) e célula ganglionar (G) na retina, mostrando excitação nas sinapses entre os bastonetes e a célula bipolar e células horizontais, mas inibição das células horizontais para a célula bipolar.

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UNIDA

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CAPÍTULO 51

UNIDA

O Olho: III. Neurofisiologia Central da Visão Vias Visuais A Figura 51-1 mostra as principais vias visuais das duas retinas para o córtex visual. Os sinais visuais saem das retinas pelos nervos ópticos. No quiasma óptico, as fibras do nervo óptico das metades nasais das retinas cruzam para o lado oposto, onde se unem a fibras das retinas temporais opostas, para formar os tratos ópticos. As fibras de cada trato óptico, por sua vez, fazem sinapse no núcleo geniculado dorsolateral do tálamo e, daí, as fibras geniculo calcar inas se projetam, por meio da radiação óptica (também chamada de trato geniculo calcarinó) para o córtex visual primário na área da fissura calcarina do lobo occipital mediai. As fibras visuais também se projetam para várias áreas mais antigas do cérebro: (1) da região do quiasma óptico para os núcleos supraquiasmáticos do hipotá- lamo, com a função de controlar os ritmos circadianos que sincronizam as várias funções fisiológicas do organismo, com a noite e o dia; (2) para os núcleos pré-tectais no mesencéfalo para desencadear movimentos reflexos dos olhos para focalizar objetos de importância e para ativar o reflexo fotomotor; (3) para o colículo superior, para controlar movimentos direcionais rápidos dos dois olhos; e (4) para o núcleo geniculado ventrolateral do tálamo e regiões adjacentes, presumivelmente para ajudar a controlar algumas das funções comportamentais do corpo. Desse modo, as vias visuais podem ser divididas, de forma grosseira, no sistema antigo, para o mesencéfalo e áreas prosencefálicas basais, e no sistema novo, para a transmissão direta dos sinais visuais, para o córtex visual, localizado nos lobos occipitais. Em seres humanos, o novo sistema é responsável pela percepção praticamente de todos os aspectos da forma visual, cores, e outras visões conscientes. Como contraste, em muitos animais primitivos, até mesmo a forma visual é detectada pelo sistema mais antigo, usando o colículo superior da mesma maneira como o córtex visual é usado nos mamíferos.

Função do Núcleo Geniculado Dorsolateral do Tálamo As fibras do nervo óptico do novo sistema visual terminam no núcleo geniculado dorsolateral, localizado na extremidade dorsal do tálamo, também chamado corpo geniculado lateral, como mostrado na Figura 51-1. O núcleo geniculado dorsolateral exerce duas funções principais: primeira, retransmite informações visuais do trato óptico para o córtex visual, por meio da radiação óptica (também chamada trato geniculocalcarinó). Essa função de retransmissão é tão precisa que ocorre transmissão ponto a ponto, com alto grau de fidelidade espacial em todo o trajeto da retina ao córtex visual. Metade das fibras em cada trato óptico, depois de passar pelo quiasma óptico, é derivada de um olho e metade do outro olho, representando pontos correspondentes nas duas retinas. No entanto, os sinais dos dois olhos são mantidos separados no núcleo geniculado dorsolateral. Esse núcleo é composto por seis camadas nucleares. As Corpo geniculado lateral Trato óptico Radiação óptica

Quiasma óptico

Figura 51-1 Principais vias visuais dos olhos para o córtex visual. (Modificada de Polyak SL: The Retina. Chicago: University of Chicago, 1941.) 659

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

camadas II, III e V (de ventral a dorsal) recebem sinais da metade lateral da retina ipsilateral, enquanto as camadas I, IV e VI recebem sinais da metade mediai da retina do olho contralateral. As áreas correspondentes das retinas dos dois olhos se conectam a neurônios que estão sobrepostos uns aos outros, nas camadas pares, e a transmissão paralela similar é preservada em todo o trajeto até o córtex visual. A segunda principal função do núcleo geniculado dorsolateral é a de regular por meio de “comportas” a transmissão dos sinais para o córtex visual — isto é, controlar quanto do sinal é permitido passar para o córtex. O núcleo recebe sinais de controle das comportas {gates) de duas fontes principais: (1) fibras corticofugais de projeção direta, do córtex visual primário para o núcleo geniculado lateral e (2) áreas reticulares do mesencéfalo. Ambas são inibitórias e, quando estimuladas, podem desligar a transmissão por partes selecionadas do núcleo geniculado dorsolateral. Esses dois circuitos de controle de comportas ajudam a destacar a informação visual, que é permitida passar. Por fim, o núcleo geniculado dorsolateral se divide de outro modo: (1) camadas I e II são chamadas camadas magnocelulares por conterem neurônios grandes. Esses neurônios recebem aferências quase inteiramente das grandes células ganglionares Y da retina. Esse sistema magnocelular forma a via de condução rápida para o córtex visual. No entanto, esse sistema é cego para cores, transmitindo somente informações em preto e branco. Igualmente, sua transmissão ponto a ponto é insuficiente por não existirem muitas células ganglionares Y, e seus dendritos se dispersam de modo amplo na retina. (2) As camadas III a VI são chamadas fibras parvocelulares, por conterem grande número de neurônios de dimensões pequenas a médias. Esses neurônios recebem aferências quase inteiramente das células ganglionares do tipo X da retina, que transmitem cor e carreiam informações espaciais precisas ponto a ponto, mas somente com velocidade moderada de condução, e não em alta velocidade.

Figura 51-2 Córtex visual, na área da fissura calcarina do córtex occipital mediai.

occipital mediai. A parte superior da retina é representada no lábio superior, e a parte inferior, no lábio inferior. Observe na figura a grande área que representa a mácula. É para essa região que a fóvea da retina transmite seus sinais. A fóvea é responsável pelo grau mais alto de acuidade visual. Com base na área da retina, a fóvea tem várias centenas de vezes mais representação no córtex visual primário que a maioria das partes periféricas da retina. O córtex visual primário é também chamado área visual I. Ainda outro nome é córtex estriado porque essa área tem aspecto macroscópico estriado.

Córtex motor Área somatossensorial I

Organização e Função do Córtex Visual As Figuras 51-2 e 51-3 mostram o córtex visual localizado em sua maior parte na face mediai dos lobos occipitais. Como as representações corticais dos outros sistemas sensoriais, o córtex visual se divide no córtex visual primário e em áreas visuais secundárias. Córtex Visual Primário. O córtex visual primário (Fig. 51-2) se situa na área da fissura calcarina, estendendo-se para diante no polo occipital, na parte mediai de cada córtex occipital. Essa área é a região terminal dos sinais visuais diretos. Sinais da área macular da retina terminam próximo do polo occipital, como mostrado na Figura 51-2, enquanto os sinais da retina mais periférica terminam nos semicírculos concêntricos anteriores ao polo, mas, ainda, ao longo da fissura calcarina, no lobo

660

Figura 51-3 Transmissão de sinais visuais do córtex visual

primário, para as áreas visuais secundárias, nas superfícies laterais dos córtices occipital e parietal. Observe que os sinais representando forma, posição tridimensional e movimento são transmitidos principalmente para as partes superiores do lobo occipital e as partes posteriores do lobo parietal. Como contraste, os sinais para detalhes visuais e para cores são transmitidos, em sua maioria, para a parte anteroventral do lobo occipital e para a parte ventral do lobo temporal posterior.

Capítulo 51 O Olho: III. Neurofisiologia Central da Visão

Áreas Visuais Secundárias do Córtex. As áreas

O Córtex Visual Primário Tem Seis Camadas Principais Como quase todas as outras partes do córtex cerebral, o córtex visual primário tem seis camadas distintas, como mostra a Figura 51-4. Igualmente, como é válido para os outros sistemas sensoriais, as fibras geniculocalcari- nas terminam em sua maioria na camada IV. Mas essa camada também é organizada em subdivisões. Os sinais rapidamente conduzidos das células ganglionares Y da retina terminam na camada IVca, e daí são retransmitidos, verticalmente, tanto em direção à superfície cortical quanto em direção a níveis mais profundos. Os sinais visuais das fibras ópticas de tamanho médio, derivadas das células ganglionares X na retina, também terminam na camada IV, mas em pontos diferentes dos sinais Y. Eles terminam nas camadas IVa e IVcp, as partes mais superficial e mais profunda da camada IV, mostradas à direita na Figura 51-4. Daí, esses sinais são transmitidos verticalmente em direção à superfície do córtex e para camadas mais profundas. São estas vias ganglionares X que transmitem o tipo preciso ponto a ponto da visão, bem como a visão em cores.

Colunas Neuronais Verticais no Córtex Visual. O córtex visual é organizado estruturalmente em vários milhões de colunas verticais de células neuronais, tendo cada coluna diâmetro de 30 a 50 micrômetros. A mesma organização colunar vertical é encontrada em todo o córtex cerebral sensorial (e também nas regiões corticais motora e analítica). Cada coluna representa uma unidade funcional. Pode-se calcular, aproximadamente, que cada uma das colunas verticais visuais tenha talvez 1.000 ou mais neurônios. Depois que os sinais ópticos terminam na camada IV, eles são processados a seguir quando se propagam ao longo de cada unidade de coluna vertical. Acredita-se que esse processamento decifre, em separado, partes da informação visual nas estações sucessivas ao longo da via. Os sinais que saem para as camadas I, II e III finalmente

I

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visuais secundárias, também chamadas áreas de associação visual, se situam lateral, anterior, superior e inferiormente ao córtex visual primário. A maioria dessas áreas também se curva para fora, sobre as superfícies laterais dos córtices parietal e occipital, como mostrado na Figura 51-3. Sinais secundários são transmitidos para essas áreas, para análise dos significados visuais. Por exemplo, em todos os lados do córtex visual primário está a área 18 de Brodmann (Fig. 51-3), para onde são projetados quase todos os sinais do córtex visual primário. Portanto, a área 18 de Brodmann é chamada de área visual II, ou simplesmente V-2. As outras áreas visuais secundárias mais distantes têm designações específicas — V-3, V-4 e assim por diante — até mais de uma dúzia de áreas. A importância de todas essas áreas é que vários aspectos da imagem visual são progressivamente dissecados e analisados.

II

ui Y (a) (b) IV -----------(ca) (cP) / V/ VI d

NGL (magnocelular) (parvocelula r) Gânglio Gânglio «Y” “X” da retina da retina

í

t

Rápida em Preto e Branco Muito Precisa e em Cores Figura 51-4 Seis camadas do córtex visual primário. As

conexões, mostradas no lado esquerdo da figura se originam das camadas magnocelulares do núcleo geniculado lateral (NGL) e transmitem sinais visuais de variação rápida em branco e preto. As vias na direita se originam nas camadas parvocelulares (camadas III a VI) do NGL; transmitem sinais que retratam detalhes espaciais precisos, bem como cores. Observe especialmente as áreas do córtex visual chamadas “blobs de cores”, necessárias para detecção de cores.

transmitem sinais por distâncias curtas, lateralmente no córtex. Inversamente, os sinais que entram nas camadas V e VI excitam neurônios que transmitem sinais por distâncias muito maiores.

"Blobs (Colunas) de Cores" no Córtex Visual. Entremeadas entre as colunas visuais primárias, bem como entre as colunas de algumas das áreas visuais secundárias, estão áreas especiais semelhantes a colunas chamadas blobs de cores. Elas recebem sinais laterais das colunas visuais adjacentes e são ativadas especificamente por sinais coloridos. Portanto, esses blobs são presumivelmente as áreas primárias para decifrar cores.

Interação dos Sinais Visuais dos Dois Olhos Separados. Lembre-se de que os sinais visuais dos dois olhos separados são retransmitidos pelas camadas neuronais distintas no núcleo geniculado lateral. Estes sinais ainda continuam separados uns dos outros quando chegam à camada IV do córtex visual primário. De fato, a camada IV é entrelaçada por faixas de colunas neuronais, tendo cada faixa 0,5 milímetro de largura; os sinais de um olho se projetando para colunas alternadas (uma sim, uma 661

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

não), alternando-se com sinais vindos do outro olho. Essa área cortical decifra se as respectivas áreas das duas imagens visuais nos dois olhos separados estão “sobrepostas” entre si — isto é, se os pontos correspondentes das duas retinas estão ajustados entre si. Por sua vez, a informação decifrada é usada para ajustar a mirada direcional dos dois olhos separados, de tal forma que suas imagens se fundam (sejam adequadamente “sobrepostas”). A informação observada sobre o grau de sobreposição das imagens dos dois olhos também permite a pessoa distinguir a distância dos objetos pelo mecanismo da estereopsia.

Duas Vias Principais para Análise de Informação Visual — (1) A Via Rápida para "Posição" e "Movimento”; (2) A Via Colorida Precisa A Figura 51-3 mostra que, depois de sair do córtex visual primário, a informação visual é analisada por duas vias principais nas áreas visuais secundárias.

1. Análise da Posição em Terceira Dimensão, Forma Grosseira e Movimento dos Objetos. Uma das vias analíticas, demonstrada na Figura 51-3 pelas setas negras, analisa as posições dos objetos visuais, na terceira dimensão do espaço, em torno do corpo. Essa via também analisa a forma física grosseira da cena visual, bem como o movimento na cena. Em outras palavras, essa via diz onde todos os objetos estão durante cada instante e se há movimento. Após sair do córtex visual primário, os sinais fluem, em geral, para a área medio- temporal posterior e para a ampla região do córtex occipitoparietal. Na borda anterior do córtex parietal, os sinais se sobrepõem com sinais das áreas de associação somática posteriores, que analisam aspectos tridimensionais dos sinais somatossensoriais. Os sinais transmitidos por essa via de posição-forma- movimento são originados principalmente das grandes fibras ópticas das células ganglionares Y da retina, transmitindo sinais rápidos, mas retratando somente preto e branco, sem cores.

2. Análise dos Detalhes Visuais e da Cor. As setas vermelhas da Figura 51-3, passando do córtex visual primário para as áreas visuais secundárias das regiões inferior, ventral e mediai dos córtices occipital e temporal, mostram a via principal para análise dos detalhes visuais. Partes distintas dessa via dissecam também especificamente as cores. Portanto, essa via é referente a características visuais tais como reconhecimento de letras, leitura, determinação da textura de superfícies, determinação de cores detalhadas dos objetos e deciframento, por meio de todas essas informações, de qual é o objeto e o seu significado.

nios no córtex visual primário serão estimulados, independentemente da iluminação da parede ser forte ou fraca. Portanto, o que o córtex visual primário detecta? Para responder a isso, coloquemos agora, na parede, grande cruz sólida, como mostrado à esquerda na Figura 51-5. À direita, mostra-se o padrão espacial da maioria dos neurônios excitados no córtex visual. Observe que as áreas de máxima excitação ocorrem ao longo das bordas nítidas do padrão visual. Desse modo, o sinal visual no córtex visual primário se refere, principalmente, aos contrastes na cena visual, e não a áreas não contrastantes. Vimos, no Capítulo 50, que isso é também verdade para a maioria das células ganglionares, porque receptores retinianos adjacentes, igualmente estimulados, se inibem mutuamente. Mas em qualquer borda na cena visual, onde haja mudança de escuridão para luz ou de luz para escuridão, não ocorre essa inibição mútua, e a intensidade de estimulação da maioria dos neurônios é proporcional ao gradiente de contraste — isto é, quanto maior a nitidez do contraste e maior a diferença de intensidade entre as áreas claras e escuras, maior o grau de estimulação.

O Córtex Visual também Detecta Orientação de Linhas e Bordas — Células "Simples". O córtex visual detecta, não apenas a existência de linhas e bordas nas diferentes áreas da imagem da retina, mas também a direção da orientação de cada linha ou borda — isto é, se é vertical ou horizontal ou se se situa em certo grau de inclinação. Acredita-se que isso resulte das organizações lineares de células que se inibem mutuamente e que excitam neurônios de segunda ordem quando ocorre a inibição ao longo de linha de células onde exista borda de contraste. Desse modo, para cada orientação da linha, são estimuladas células neuronais específicas. Linha orientada em direção diferente excita conjunto diferente de células. Essas células neuronais são chamadas células simples. Elas são encontradas principalmente na camada IV do córtex visual primário.

Detecção de Orientação Linear Quando uma Linha É Deslocada Lateral ou Verticalmente no Campo Visual — Células "Complexas”. À medida que o processamento do sinal visual progride ainda mais, afastando-se da camada IV, alguns neurônios respondem a linhas que são orientadas na mesma direção, mas não

Padrões Neuronais de Estimulação durante Análise da Imagem Visual Análise de Contrastes na Imagem Visual. Se a pessoa olhar para parede branca, somente alguns neurô 662

Imagem na retina Estimulação cortical Figura 51-5 Padrão de excitação que ocorre no córtex visual, em resposta à imagem na retina, de cruz escura.

Capítulo 51 O Olho: III. Neurofisiologia Central da Visão

UNID A

são específicas para posição. Isso significa que, mesmo que uma linha seja deslocada a distâncias moderadas lateral ou verticalmente no campo, os mesmos poucos neurônios ainda serão estimulados se a linha tiver a mesma direção. Estas células são chamadas células complexas.

Detecção de Linhas de Comprimentos, Ângulos ou Outras Formas Específicas. Alguns neurônios, situados nas camadas mais externas das colunas visuais do córtex primário, bem como os neurônios em algumas áreas visuais secundárias, só são estimulados por linhas ou bordas de comprimentos específicos, por formas anguladas específicas ou por imagens com outras características. Isso significa que esses neurônios detectam ordens ainda mais superiores de informação da cena visual. Desse modo, à medida que se avança na via analítica do córtex visual, são decifradas cada vez mais características de cada cena visual.

Detecção de Cores A cor é detectada do mesmo modo que as linhas: por meio do contraste de cores. Por exemplo, área vermelha costuma ser contrastada à área verde, área azul, à área vermelha, ou área verde à área amarela. Todas essas cores também podem ser contrastadas à área branca, dentro da cena visual. De fato, acredita-se que esse contraste contra o branco seja responsável principalmente pelo fenômeno chamado “constância de cores”; isto é, quando a cor da luz muda, a cor do “branco” muda com a luz, e a computação apropriada no cérebro permite que, por exemplo, o vermelho seja interpretado como vermelho, embora a luz tenha mudado de cor ao entrar nos olhos. O mecanismo de análise de contraste de cores depende do fato de que as cores contrastantes, chamadas “cores oponentes” excitam células neuronais específicas. Presume-se que os detalhes iniciais do contraste de cores sejam detectados por células simples, enquanto contrastes mais complexos sejam detectados por células complexas e hipercomplexas.

Efeito da Remoção do Córtex Visual Primário A remoção do córtex visual primário no ser humano causa perda da visão consciente, isto é, cegueira. No entanto, estudos psicológicos demonstram que tais “cegos” ainda podem, por vezes, reagir subconscientemente às alterações da intensidade luminosa, ao movimento na cena visual ou, raramente, até a alguns aspectos grosseiros da visão. Essas reações incluem virar os olhos, virar a cabeça e evitação. Acredita-se que essa visão seja mediada por vias neuronais que, em sua maioria, passam dos tratos ópticos para os colículos superiores e outras partes do sistema visual mais antigo. Campos Visuais; Perimetria O campo visual é a área visual vista por um olho em dado instante. A área, vista no lado nasal, é chamada campo visual

255

270

285

Figura 51-6 Quadro de perimetria, mostrando o campo visual para o olho esquerdo.

nasal, e a área vista na parte lateral é chamada campo visual temporal. Para diagnosticar cegueira, em partes específicas da retina, mapeia-se o quadro do campo visual para cada olho pelo processo chamado perimetria. Isso é feito pedin- do-se ao indivíduo que olhe com um dos olhos fechados e o outro mirando o ponto central, diretamente em frente ao olho. Depois, pequeno ponto de luz ou um pequeno objeto é movido para trás e para a frente, em todas as áreas do campo visual, e o indivíduo indica quando a mancha de luz ou objeto pode ser visto e quando não pode. Desse modo, o campo visual para o olho esquerdo é colocado em gráfico semelhante ao mostrado na Figura 51-6. Em todos os gráficos de perimetria, encontra-se a mancha cega causada por falta de bastonetes e cones na retina sobre o disco óptico, cerca de 15 graus lateralmente ao ponto central da visão, como mostra a figura. Anormalidades nos Campos Visuais. Ocasionalmente, são encontradas manchas cegas em partes do campo visual que não sejam a área do disco óptico. Tais manchas cegas são chamadas escotomas-, frequentemente, são causadas por lesão do nervo óptico, decorrente de glaucoma (excessiva pressão do líquido no globo ocular), por reações alérgicas na retina ou por patologias tóxicas, como intoxicação por chumbo ou uso excessivo de tabaco. Outra patologia que pode ser diagnosticada por perimetria é a retinite pigmentosa. Nessa doença, partes da retina degeneram, e o pigmento melanina excessivo se deposita nas áreas degeneradas. A retinite pigmentosa geralmente causa primeiro cegueira no campo periférico da visão e depois, gradualmente, invade as áreas centrais.

Efeitos de Lesões na Via Óptica sobre os Campos Visuais. A destruição de todo um nervo óptico causa cegueira do olho afetado. A destruição do quiasma óptico impede o cruzamento dos impulsos da metade nasal de cada retina para o trato óptico oposto. Portanto, a metade nasal de cada 663

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

retina é cega, o que significa que cada pessoa é cega no campo visual temporal para cada olho porque a imagem do campo visual é invertida na retina pelo sistema óptico do olho; essa patologia é chamada hemianopsia bitempo- ral. Tais lesões, frequentemente, resultam de tumores da hipófise que pressionam para cima, partindo da sela túr- cica sobre a parte inferior do quiasma óptico. A interrupção do trato óptico desnerva a metade correspondente de cada retina no mesmo lado que a lesão; como resultado, nenhum dos olhos pode ver objetos no lado oposto da cabeça. Essa patologia é conhecida como hemianopsia homônima.

Movimentos Oculares e seu Controle Para fazer uso completo das capacidades visuais dos olhos, quase igualmente importante quanto a interpretação dos sinais visuais dos olhos é o sistema de controle visual para o direcionamento dos olhos para o objeto a ser visto.

Controle Muscular dos Movimentos Oculares. Os movimentos oculares são controlados por três pares de músculos, mostrados na Figura 51-7: (1) os retos mediai e lateral, (2) os retos superior e inferior e (3) os oblíquos superior e inferior. Os retos mediai e lateral se contraem para movimentar os olhos de lado a lado. Os retos superior e inferior se contraem para movimentar os olhos para cima ou para baixo. Os músculos oblíquos funcionam principalmente para girar os globos oculares e manter os campos visuais na posição vertical.

Vias Neurais para Controle dos Movimentos Oculares. A Figura 51-7 também mostra os núcleos do tronco cerebral para o terceiro, o quarto e o sexto par de nervos cranianos e suas conexões com os nervos perifé-

Reto superior Oblíquo inferior Oblíquo superior Reto inferior Reto mediai

N.lll

Núcleos

NJV

Reto lateral

—c#

--- Fascículo longitudinal mediai

Figura 51-7 Músculos extraoculares do olho e sua inervação. 664

ricos para os músculos oculares. São mostradas também interconexões entre os núcleos do tronco cerebral, por meio do trato nervoso, chamado fascículo longitudinal mediai. Cada um dos três conjuntos de músculos, para cada olho, é inervado reciprocamente, de modo que um músculo do par relaxa enquanto o outro se contrai. A Figura 51-8 demonstra controle cortical do aparelho oculomotor, mostrando propagação dos sinais das áreas visuais no córtex occipital, pelos tratos occipitotec- tal e occipitocolicular, para as áreas pré-tectal e o colículo superior, no tronco cerebral. Das áreas pré-tectal e o colículo superior, os sinais de controle oculomotor passam para os núcleos do tronco cerebral dos nervos oculomotores. Sinais fortes também são transmitidos dos centros de controle do equilíbrio do corpo, no tronco cerebral, para o sistema oculomotor (dos núcleos vestibulares por meio do fascículo longitudinal mediai).

Movimentos de Fixação dos Olhos Talvez os movimentos mais importantes dos olhos sejam aqueles que fazem com que os olhos se “fixem” em parte distinta do campo visual. Os movimentos de fixação são controlados por dois mecanismos neuronais. O primeiro permite que a pessoa movimente os olhos, voluntariamente, para encontrar o objeto em que ela quer fixar a visão; esse é o chamado mecanismo de fixação voluntária. O segundo é mecanismo involuntário que mantém os olhos firmemente no objeto, uma vez que tenha sido encontrado; é o chamado mecanismo de fixação involuntária. Os movimentos de fixação voluntária são controlados pelo campo cortical localizado, bilateralmente, nas regiões corticais pré-motoras dos lobos frontais, como mostrado na Figura 51-8. Disfunção bilateral ou destruição dessas áreas torna difícil para a pessoa “destravar” os olhos de um ponto de fixação e movê-los para outro ponto. Geralmente, é necessário piscar os olhos ou colocar uma das mãos sobre os olhos por curto período, o que então permite que os olhos sejam movidos. Inversamente, o mecanismo de fixação que faz com que os olhos “travem” no objeto de atenção, uma vez encontrado, é controlado por áreas visuais secundárias no córtex occipital, localizadas principalmente na parte anterior ao córtex visual primário. Quando essa área de fixação é destruída bilateralmente no animal, ele tem dificuldade em manter seus olhos direcionados para dado ponto de fixação ou pode ficar totalmente incapaz de fazê-lo. Resumindo, os campos oculares corticais occipitais “involuntários” posteriores automaticamente “travam” os olhos em dado ponto do campo visual e, assim, impedem o movimento da imagem pelas retinas. Para destravar essa fixação visual, precisam ser transmitidos sinais voluntários dos campos oculares “voluntários” corticais, localizados nos córtices frontais.

Mecanismo de Fixação de Trava Involuntária — O Papel dos Colículos Superiores. O tipo de trava involuntária da fixação, discutida no tópico anterior, decorre de

Capítulo 51 O Olho: III. Neurofisiología Central da Visão

Figura

Área de fixação voluntária Area de fixação involuntári a Areas de associação visual Córtex visual primário Tratos occipitotectal e occipitocolicular Núcleos pré-tectais Núcleo visceral do III nervo Colículo superior Núcleo oculomotor

Trato frontotectal

Núcleo troclear

nervo

Núcleo do abducente

IV nervo VI nervo

Núcleos vestibulares Longitudinal mediai -

mecanismo defeedback negativo que impede que o objeto da atenção saia da parte da fóvea da retina. Os olhos normalmente têm três tipos de movimentos contínuos, mas imperceptíveis: (1) tremor contínuo, com velocidade de 30 a 80 ciclos por segundo, causado por contrações sucessivas das unidades motoras nos músculos oculares, (2) deslocamento lento dos globos oculares, em uma direção ou outra e (3) movimentos rápidos súbitos que são controlados pelo mecanismo de fixação involuntária. Quando o ponto de luz se fixa na região da fóvea da retina, os movimentos trêmulos fazem com que a mancha se mova para trás e para a frente com velocidade alta pelos cones, e os movimentos de deslocamento fazem com que o ponto se mova lentamente pelos cones. Toda vez que o ponto de luz se desvia até a margem da fóvea, ocorre reação reflexa súbita, produzindo movimento rápido que desloca o ponto para longe dessa margem e de volta ao centro da fóvea. Desse modo, resposta automática movimenta a imagem de volta ao ponto central da visão. Esses movimentos de deslocamento lento e os mais rápidos são demonstrados na Figura 51-9, que mostra, por meio das linhas tracejadas, o deslocamento lento, pela fóvea, e, pelas linhas sólidas, os movimentos rápidos que impedem a imagem de sair da região da fóvea. Essa capacidade de fixação involuntária é perdida principalmente quando são destruídos os colículos superiores.

visual está se movimentando continuamente diante dos olhos, como quando a pessoa está em carro em movimento, os olhos se fixam em um destaque após o outro no campo visual, saltando de um para o próximo na frequência de dois a três saltos por segundo. Os saltos são chamados sacadas e os movimentos são chamados movimentos optocinéticos. As sacadas ocorrem tão rapidamente que não mais que 10% do tempo total são gastos em movimentar os olhos, com 90% do tempo sendo empregados nos pontos de fixação. Igualmente, o cérebro suprime a imagem visual, durante as sacadas, de modo que a pessoa não tem consciência dos movimentos de ponto a ponto.

Movimento Sacádico dos Olhos — Um Mecanismo para Fixação de Pontos Sucessivos. Quando a cena

permanecer fixos em objeto em movimento, o que é chamado

Movimentos Sacádicos durante a Leitura. Durante o processo de leitura, a pessoa em geral faz vários movimentos sacádicos dos olhos para cada linha. Nesse caso, a cena visual não está se movimentando diante dos olhos, mas os olhos são treinados para se movimentarem por meio de várias sacadas sucessivas, ao longo da cena visual, para extrair as informações importantes. Ocorrem movimentos sacádicos semelhantes quando a pessoa observa uma pintura, e no caso os movimentos sacádicos ocorrem nas direções para cima, para os lados, para baixo e anguladas uma após a outra, de um destaque da pintura para outro, e assim por diante.

Fixação em Objetos Móveis — "Movimento de Perseguição Visual". Os olhos também podem

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UNID A

51-8 Vias neurais para controle do movimento conjugado dos olhos.

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

Movimento voluntário para o local de fixação

Figura 51-9 Movimentos de ponto luminoso na fóvea,

mostrando súbitos movimentos "rápidos” do olho, que trazem o ponto de volta ao centro da fóvea, sempre que ele se desloca para a margem da fóvea. (As linhas tracejadas representam movimentos aleatórios lentos, e as linhas contínuas representam movimentos rápidos súbitos.) (Modificada de Whitteridge D: Central con- trol of the eye movements. In Field J, Magoun HW, Hall VE (eds): Handbook of Physiology, vol 2, sec. 1. Washington, DC: American Physiological Society, 1960.)

movimento de perseguição visual. Mecanismo corti- cal muito desenvolvido, de modo automático, detecta o trajeto do movimento do objeto e, depois, rapidamente desenvolve trajeto semelhante do movimento para os olhos. Por exemplo, se um objeto está se movendo para cima e para baixo, em forma de onda, na frequência de várias vezes por segundo, os olhos, a princípio, podem ser incapazes de se fixarem nele. No entanto, depois de mais ou menos um segundo, os olhos começam a saltar por meio de sacadas aproximadamente no mesmo padrão de onda que o objeto. Então, depois de mais alguns segundos, os olhos desenvolvem progressivamente movimentos mais suaves e, por fim, seguem o movimento em onda quase exatamente. Isso representa alto grau de capacidade computacional subconsciente automática, pelo sistema de perseguição, para controle dos movimentos oculares.

Os Colículos Superiores São, em Grande Parte, Responsáveis pelos Movimentos Oculares e da Cabeça em Direção a Estímulo Visual Perturbador Mesmo depois que o córtex visual tenha sido destruído, uma perturbação visual súbita, em área lateral do campo visual, costuma causar giro imediato dos olhos nessa direção. Isso não ocorre se os colículos superiores também tiverem sido destruídos. Para sustentar essa função, os vários pontos da retina são representados topograficamente nos colículos superiores, do mesmo modo que no córtex visual primário, embora com menor precisão. Mesmo assim, a principal direção de lampejo de luz no campo periférico da retina é mapeada pelos colículos, sendo transmitidos sinais secundários para os núcleos oculomotores para que os olhos possam se deslocar. Para ajudar esse movimento direcional dos olhos, os colículos superiores também têm mapas topológicos das sensações somáticas do corpo e de sinais acústicos auditivos. 666

As fibras do nervo óptico, dos olhos aos colículos, responsáveis por esses movimentos rápidos de orientação visual, são ramos das fibras Y de condução rápida, com ramificação para o córtex visual e outra para os colículos superiores. (Os colículos superiores e outras regiões do tronco cerebral também são fortemente supridos com sinais visuais transmitidos pelas fibras tipo W do nervo óptico. Estas representam a via visual mais antiga, mas sua função ainda não está clara.) Além de fazer com que os olhos se voltem para a área de perturbação visual, os sinais são retransmitidos dos colículos superiores pelo fascículo longitudinal mediai para outros níveis do tronco cerebral, para fazer com que a cabeça como um todo vire, e até o corpo todo se volte na direção do estímulo visual. Outros tipos de perturbações não visuais, como os sons fortes ou até colisões do lado do corpo, causam giros semelhantes dos olhos, cabeça e corpo, mas somente se os colículos superiores estiverem intactos. Portanto, os colículos superiores desempenham papel global na orientação dos olhos, da cabeça e do corpo, em relação aos distúrbios externos, quer sejam eles visuais, auditivos ou somáticos.

"Fusão” das Imagens Visuais dos Dois Olhos Para tornar as percepções visuais mais significativas, as imagens visuais nos dois olhos normalmente se fundem entre si nos “pontos correspondentes” das duas retinas. O córtex visual desempenha papel importante na fusão. Foi destacado acima, neste capítulo, que os pontos correspondentes das duas retinas transmitem sinais visuais para diferentes camadas neuronais do corpo geniculado lateral, e esses sinais, por sua vez, são retransmitidos para neurônios paralelos no córtex visual. Ocorrem interações entre esses neurônios corticais, para causar excitação de interferência em neurônios específicos quando as duas imagens visuais não estão “em sobreposição” — isto é, não estão precisamente “fundidas”. Essa excitação presumivelmente é o sinal que é transmitido para o aparelho oculomotor para causar convergência ou divergência ou rotação dos olhos, para que a fusão possa ser restabelecida. Uma vez que pontos correspondentes das duas retinas estejam adequadamente alinhados, desaparece a excitação dos neurônios específicos “de interferência” no córtex visual.

Mecanismo Neural de Estereopsia para Julgar Distâncias dos Objetos Visuais No Capítulo 49, foi destacado que, como os dois olhos estão separados por mais de 5 centímetros, as imagens nas duas retinas não são exatamente as mesmas. Isso significa que o olho direito vê mais do lado direito do objeto, e o olho esquerdo, mais do lado esquerdo, e quanto mais próximos do objeto, maior a disparidade. Portanto, mesmo quando os dois olhos se fundem entre si, será impossível para todos os pontos correspondentes nas duas imagens visuais estarem exatamente sobrepostos ao mesmo tempo. Além disso, quanto mais perto o objeto está dos

Capítulo 51 O Olho: III. Neurofisiologia Central da Visão

Estrabismo horizontal

Estrabismo torcional

Estrabismo vertical

Figura 51-10 Tipos básicos de estrabismo.

Núcleo de

Estrabismo — Falta de Fusão dos Olhos O estrabismo, também chamado vesguice, significa falta de fusão adequada do eixo visual dos olhos em uma ou mais das coordenadas visuais: horizontal, vertical ou rotacional. Os tipos básicos de estrabismo são mostrados na Figura 51-10: (1) estrabismo horizontal, (2) estrabismo torcional e (3) estrabismo vertical. Costumam ocorrer combinações de dois ou até de todos os três diferentes tipos de estrabismo. O estrabismo costuma ser causado por “ajuste” anormal do mecanismo de fusão do sistema visual. Isso significa que, nos primeiros esforços da criança de pouca idade para fixar os dois olhos no mesmo objeto, um dos olhos se fixa satisfatoriamente, enquanto ou outro deixa de fazê-lo, ou ambos se fixam satisfatoriamente, mas jamais simultaneamente. Logo, os padrões de movimentos conjugados dos olhos tornam-se anormalmente “ajustados” nas próprias vias de controle neuronal, assim as imagens dos olhos jamais se fundem.

Supressão da Imagem Visual do Olho Reprimido.

Em alguns pacientes com estrabismo, os olhos se alternam em fixar o objeto de atenção. Em outros pacientes, apenas um olho é usado o tempo todo, e o outro olho fica reprimido e jamais é usado para visão precisa. A acuidade visual do olho reprimido só se desenvolve precariamente, permanecendo algumas vezes 20/400 ou menos. Se o olho dominante, então, ficar cego, a visão no olho reprimido poderá ser desenvolvida somente até certa extensão, nos adultos, porém, muito mais em crianças pequenas. Isto demonstra que a acuidade visual é muito dependente do desenvolvimento apropriado das conexões sinápticas do sistema nervoso central dos olhos. De fato, até anatomicamente, o número de conexões neuronais diminui nas áreas do córtex visual que, nas condições normais, receberiam sinais do olho reprimido.

Controle Autônomo da Acomodação e da Abertura Pupilar Nervos Autônomos dos Olhos. O olho é inervado por fibras nervosas parassimpáticas e simpáticas, como mostra a Figura 51-11. As fibras pré-ganglionares parassimpáticas se originam no núcleo de Edinger-Westphal (a parte do núcleo visceral do terceiro par de nervo craniano) e, depois, passam pelo terceiro nervo até o gânglio

Segmentos torácicos superiores da medula espinhal

Figura 51-11 Inervação autônoma do olho, mostrando também o arco reflexo do reflexo à luz. (Modificada de Ranson SW, Clark SL: Anatomy of the Nervous System: Its Development and Function, 10th ed. Philadelphia:WB Saunders, 1959.)

ciliar, situado imediatamente atrás do olho. Aí, as fibras pré-ganglionares fazem sinapse com neurônios parassimpáticos pós-ganglionares que, por sua vez, enviam fibras pelos nervos ciliares para o globo ocular. Esses nervos excitam (1) o músculo ciliar que controla o foco do cristalino e (2) o esfíncter da íris, que causa constri- ção da pupila. A inervação simpática do olho se origina nas células do corno intermediolateral do primeiro segmento torácico da medula espinhal. Daí, as fibras simpáticas entram na cadeia simpática e sobem para o gânglio cervical superior, onde fazem sinapse com os neurônios pós-ganglionares. As fibras simpáticas pós-ganglionares então se propagam ao longo das superfícies da artéria carótida e artérias sucessivamente menores até que cheguem ao olho. Ali, as fibras simpáticas inervam as fibras radiais da íris (que aumentam o diâmetro pupilar), bem como vários músculos extraoculares do olho, discutidos adiante, em relação à síndrome de Horner. 667

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olhos, menor o grau de sobreposição. Esse grau de falta de sobreposição gera o mecanismo neural para a estere- opsia, mecanismo importante para julgar as distâncias dos objetos visuais até 200 pés (60 metros). O mecanismo celular neuronal para a estereopsia se baseia no fato de que algumas das vias de fibras das retinas, para o córtex visual, se desviam por 1 a 2 graus a cada lado da via central. Portanto, as imagens mediadas por algumas vias ópticas, dos dois olhos, estão exatamente em sobreposição para objetos a 2 metros de distância; enquanto outro grupo de vias está em sobreposição para objetos a 25 metros de distância. Desse modo, a distância é determinada, dependendo de qual conjunto ou conjuntos de vias são excitados pela sobreposição ou não das imagens. Esse fenômeno é chamado percepção de profundidade, que é outro nome para estereopsia.

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

Controle da Acomodação (Focalização dos Olhos) O mecanismo de acomodação — isto é, o mecanismo que focaliza o sistema do cristalino do olho — é essencial para o alto grau de acuidade visual. A acomodação resulta da contração ou relaxamento do músculo ciliar do olho. A contração causa aumento do poder refrati- vo do cristalino, como explicado no Capítulo 49, e o relaxamento causa diminuição desse poder. Como a pessoa ajusta a acomodação para manter os olhos focalizados o tempo todo? A acomodação do cristalino é regulada por mecanismo de feedback negativo que automaticamente ajusta o poder refrativo do cristalino para obter o maior grau de acuidade visual. Quando os olhos focalizaram algum objeto distante e precisam, subitamente, focalizar objeto próximo, o cristalino normalmente se acomoda para melhor acuidade da visão, em menos de 1 segundo. Embora o mecanismo do controle preciso, que causa essa focalização rápida e precisa do olho, ainda não esteja claro, algumas das características conhecidas estão a seguir. Primeiro, quando os olhos subitamente mudam a distância do ponto de fixação, o cristalino muda seu poder de convergência na direção apropriada para atingir novo estado de foco em fração de segundo. Segundo, diferentes tipos de indícios ajudam a mudar a força do cristalino na direção apropriada: 1. A aberração cromática parece ser importante. Isto significa que os raios de luz vermelha focalizam posteriormente aos raios de luz azul, porque o cristalino curva os raios azuis mais que os raios vermelhos. Os olhos parecem ser capazes de detectar quais desses dois tipos de raios estão no melhor foco, e esse indício retransmite informações para o mecanismo de acomodação, modificando o poder de convergência do cristalino. 2. Quando os olhos se fixam em objeto próximo, eles precisam convergir. Os mecanismos neurais para convergência causam sinal simultâneo para regular a força do cristalino. 3. Como a fóvea se situa em depressão escavada pouco mais profunda que o restante da retina, a nitidez de foco na profundidade da fóvea é diferente da nitidez de foco nas margens. Isso também dá indícios sobre o modo pelo qual a força do cristalino precisa ser mudada. 4. O grau de acomodação do cristalino oscila discretamente todo o tempo na frequência de até duas vezes por segundo. A imagem visual fica mais clara quando a oscilação do cristalino está mudando na direção apropriada e piora quando a força do cristalino está mudando na direção errada. Isso poderia dar indício rápido quanto ao modo pelo qual a força do cristalino precisa mudar para proporcionar foco apropriado. As áreas corticais cerebrais que controlam a acomodação trabalham em estreita correlação, paralelas às que controlam os movimentos de fixação dos olhos, com

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análise dos sinais visuais, nas áreas corticais 18 e 19 de Brodmann, e transmissão de sinais motores para o músculo ciliar, pela área pré-tectal no tronco cerebral e depois pelo núcleo de Edinger-Westphal, e, por fim, por meio das fibras nervosas parassimpáticas para os olhos.

Controle do Diâmetro Pupilar A estimulação dos nervos parassimpáticos também excita o músculo esfíncter da pupila, diminuindo assim a abertura pupilar; isto é chamado miose. Inversamente, a estimulação dos nervos simpáticos excita as fibras radiais da íris e causa dilatação da pupila, chamada midríase.

Reflexo Fotomotor. Quando a luz incide sobre os olhos, as pupilas se contraem, reação chamada reflexo fotomotor. A via neuronal, para esse reflexo, é demonstrada pelas duas setas negras superiores na Figura 51-11. Quando a luz invade a retina, alguns dos impulsos resultantes passam dos nervos ópticos para os núcleos pré- tectais. Daí, impulsos secundários passam para o núcleo de Edinger-Westphal e, por fim, voltam pelos nervos parassimpáticos para a contração do esfíncter da íris. Inversamente, na escuridão, o reflexo é inibido, o que resulta em dilatação da pupila. A função do reflexo luminoso é a de ajudar o olho a se adaptar, de forma extremamente rápida, às mudanças das condições de luminosidade, como explicado no Capítulo 50. Os limites do diâmetro pupilar são de cerca de 1,5 milímetro, no lado pequeno e de 8 milímetros, no lado grande. Portanto, como o brilho da luz na retina aumenta com o quadrado do diâmetro pupilar, a faixa de adaptação à luz e ao escuro que pode ser ocasionada pelo reflexo pupilar é de cerca de 30 para 1 — isto é, até 30 vezes mais de variação da quantidade de luz que entra no olho. Reflexos ou Reações Pupilares nas Doenças do Sistema Nervoso Central. Algumas doenças do sistema nervoso central danificam a transmissão nervosa dos sinais visuais das retinas para o núcleo de Edinger-Westphal, bloqueando assim, algumas vezes, os reflexos pupilares. Tais bloqueios podem ocorrer como resultado de sífilis do sistema nervoso central, alcoolismo, encefalite e assim por diante. O bloqueio, em geral, ocorre na região pré-tectal do tronco cerebral, embora possa resultar da destruição de algumas das fibras delgadas nos nervos ópticos. As fibras nervosas finais na via que atravessa a área pré-tectal para o núcleo de Edinger-Westphal são, em sua maioria, do tipo inibitório. Quando seu efeito inibitório é perdido, o núcleo se torna cronicamente ativo, fazendo com que as pupilas continuem na maior parte do tempo contraídas, além de falhar em responder à luz. Ainda assim, as pupilas podem se contrair um pouco mais, se o núcleo de Edinger-Westphal for estimulado por meio de alguma outra via. Por exemplo, quando os olhos se fixam em objeto próximo, os sinais que causam acomodação do cristalino e os que causam convergência dos dois olhos provocam ao mesmo tempo grau leve de constrição pupilar. Isso é chamado reação pupilar à acomodação. A pupila que

Capítulo 51 O Olho: III. Neurofisiologia Central da Visão

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deixa de responder à luz mas, continua respondendo à acomodação, sendo também de diâmetro reduzido {pupila de Argyll Robertson) é sinal importante para o diagnóstico de doenças do sistema nervoso central, como sífilis. Síndrome de Horner. Os nervos simpáticos do olho são ocasionalmente interrompidos. A interrupção ocorre, com frequência na cadeia simpática cervical. Isso causa a patologia clínica chamada síndrome de Horner que consiste nos seguintes efeitos: primeiro, devido às interrupções das fibras nervosas simpáticas para o músculo dilatador da pupila, a pupila continua persistentemente contraída apresentando diâmetro menor do que a pupila do olho contralateral. Segundo, a pálpebra superior cai porque normalmente ela é mantida na posição aberta durante as horas da vigília, em parte, por contração de fibras musculares lisas imersas na pálpebra superior e inervadas pelas fibras simpáticas. Assim, a destruição dos nervos simpáticos torna impossível abrir a pálpebra superior de modo muito amplo como normalmente. Terceiro, os vasos sanguíneos no lado correspondente da face e da cabeça ficam persistentemente dilatados. Quarto, a sudorese (que exige sinais dos nervos simpáticos) não pode ocorrer no lado da face e da cabeça afetado pela síndrome de Horner.

(página deixada intencionalmente em branco)

CAPÍTULO 52

UNIDA

O Sentido da Audição Este capítulo descreve os mecanismos pelos quais o ouvido recebe as ondas sonoras, discrimina suas frequências e transmite informações auditivas para o sistema nervoso central, onde seu significado é decifrado.

Membrana Timpânica e o Sistema Ossicular A Condução Sonora da Membrana Timpânica para a Cóclea A Figura 52-1 mostra a membrana timpânica (comu- mente chamada tímpano) e os ossículos, que conduzem o som da membrana timpânica do ouvido médio, chegando à cóclea (ouvido interno). Fixado à membrana timpânica está o cabo do martelo. O martelo está ligado à bigorna por ligamentos minúsculos; assim, sempre que o martelo se move, a bigorna se move com ele. A extremidade oposta da bigorna se articula com a base do estribo, e a placa do estribo se situa contra o labirinto membranoso da cóclea, na abertura da janela oval. A extremidade do cabo do martelo é fixada ao centro da membrana timpânica, e esse ponto de fixação é constantemente tracionado pelo músculo tensor do tímpano que mantém a membrana timpânica tensionada. Isso permite que as vibrações do som, em qualquer parte da membrana timpânica, sejam transmitidas aos ossículos, o que não seria verdade se a membrana fosse frouxa. Os ossículos do ouvido médio ficam suspensos por ligamentos, de tal modo que o martelo e a bigorna combinados atuam como alavanca única, tendo seu fulcro aproximadamente na borda da membrana timpânica. A articulação da bigorna com o estribo faz que esse empurre, para a frente, a janela oval e o líquido coclear no outro lado da janela a cada vez que a membrana timpânica se move para dentro, e que puxe de volta o líquido, todas as vezes que o martelo se movimenta para fora.

"Equalização de Impedância" pelo Sistema Ossicular. A amplitude dos movimentos da placa do estribo a

cada vibração sonora tem apenas três quartos da amplitude do cabo do martelo. Portanto, o sistema de alavanca ossicular não aumenta o alcance do movimento do estribo como se acredita comumente. Em lugar disso, o sistema realmente reduz a distância, mas aumenta a força de movimento por cerca de 1,3 vez. Ademais, a área da superfície da membrana timpânica é de cerca de 55 milímetros quadrados, enquanto a superfície do estribo é, em média, 3,2 milímetros quadrados. Essa diferença de 17 vezes, multiplicada por 1,3 vez, que é a amplificação proporcionada pelo sistema de alavancas, causa cerca de 22 vezes mais força total exercida sobre o líquido da cóclea, em relação à que é exercida pelas ondas sonoras contra a membrana timpânica. Como o líquido tem inércia muito maior do que o ar, é necessário aumentar a quantidade de força, para que a vibração aérea seja transmitida para o líquido. Portanto, a membrana timpânica e o sistema ossicular proporcionam equalização da impedância, entre as ondas sonoras no ar e as vibrações sonoras no líquido da cóclea. Na verdade, a equiparação da impedância é de cerca de 50% a 75% da perfeita, para frequências sonoras entre 300 e 3.000 ciclos por segundo, o que permite a utilização da maior parte da energia das ondas sonoras que chegam. Na ausência do sistema ossicular e da membrana timpânica, as ondas sonoras ainda podem trafegar direta-

Figura 52-1 Membrana timpânica, sistema ossicular do ouvido médio e ouvido interno.

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Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

mente através do ar do ouvido médio e entrar na cóclea pela janela oval. No entanto, a sensibilidade para a audição fica então 15 a 20 decibéis menor do que para a transmissão ossicular — equivalente à diminuição para nível de voz quase imperceptível.

Membrana Órgão espiral basilar de Corti

Atenuação do Som por Contração dos Músculos Tensor do Tímpano e Estapédio. Quando sons intensos são transmitidos pelo sistema ossicular e, daí, para o sistema nervoso central, ocorre reflexo com período de latência de apenas 40 a 80 milissegundos, causando contração do músculo estapédio e, em menor grau, do músculo tensor do tímpano. O músculo tensor do tímpano puxa o cabo do martelo para dentro, enquanto o músculo estapédio puxa o estribo para fora. Essas duas forças se opõem entre si e assim fazem com que todo o sistema ossicular desenvolva aumento da rigidez, reduzindo por muito a condução ossicular do som com baixa frequência, em especial as frequências abaixo de 1.000 ciclos por segundo. Esse reflexo de atenuação pode reduzir a intensidade da transmissão do som de baixas frequências por 30 a 40 decibéis, o que é aproximadamente a mesma diferença entre a voz intensa e o sussurro. Acredita-se que seja dupla a função desse mecanismo: 1. Proteger a cóclea de vibrações prejudiciais causadas por som excessivamente intenso. 2. Mascarar sons de baixa frequência em ambientes com som intenso. Isso, em geral, remove a grande porção do ruído de fundo e permite que a pessoa se concentre nos sons acima de 1.000 ciclos por segundo, por onde é transmitida a maior parte da informação pertinente à comunicação vocal. Outra função dos músculos tensor do tímpano e estapédio é diminuir a sensibilidade auditiva da pessoa à sua própria fala. Esse efeito é ativado por sinais nervosos colaterais, transmitidos a estes músculos ao mesmo tempo em que o cérebro ativa o mecanismo da voz.

Transmissão do Som através do Osso Como o ouvido interno, a cóclea está incrustada na cavidade óssea no osso temporal, chamada labirinto ósseo, as vibrações do crânio inteiro podem causar vibrações do líquido na própria cóclea. Portanto, sob condições apropriadas, diapasão ou vibrador eletrônico colocado em qualquer protuberância óssea do crânio mas especialmente no processo mastoide perto da orelha, faz que a pessoa ouça o som. No entanto, a energia disponível até nos sons intensos no ar não é suficiente para causar audição pela condução óssea, a menos que aparelho de amplificação eletromecâ- nica especial do som seja aplicado ao osso.

Cóclea Anatomia Funcional da Cóclea A cóclea é sistema de tubos espiralados, mostrados na Figura 52-1 e, em corte transversal, nas Figuras 52-2 e

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Figura 52-2 Cóclea. (Redesenhada de Gray H, Goss CM [eds]:

Gray’s Anatomy of the Human Body. Philadelphia: Lea & Febiger, 1948.)

52-3. Ela consiste em três tubos espiralados, lado a lado: (1) a rampa vestibular, (2) a rampa média e (3) a rampa timpânica. A rampa vestibular e a rampa média são separadas uma da outra, pela membrana de Reissner (também, chamada membrana vestibular), mostrada na Figura 52-3; a rampa timpânica e a rampa média são separadas uma da outra pela membrana basilar. Na superfície da membrana basilar, está o órgão de Corti, que contém série de células eletromecanicamente sensíveis, as células ciliadas. Elas constituem os órgãos receptores finais que geram impulsos nervosos em resposta às vibrações sonoras. A Figura 52-4 esquematiza as partes funcionais da cóclea “retificada” tendo em vista a condução de vibrações sonoras. Em primeiro lugar, observe que está faltando a membrana de Reissner nessa figura. Essa membrana é tão fina e tão facilmente móvel que não obstrui a passagem de vibrações sonoras da rampa vestibular para a rampa média. Portanto, no que se refere à condução do som no líquido, a rampa vestibular e a rampa média são consideradas como câmara única. (A importância da membrana de Reissner é a de manter tipo especial de líquido na rampa média, que é necessário para a função normal das células ciliadas receptivas ao som, conforme discutido adiante no capítulo.) As vibrações sonoras entram na rampa vestibular pela placa do estribo, na janela oval. A placa cobre essa janela e se conecta às bordas da janela por ligamento anular frouxo, de modo que pode se movimentar para dentro e para fora, com as vibrações sonoras. O movimento para dentro faz com que o líquido se movimente para a frente pelas rampa vestibular e rampa média, e o movimento para fora faz o líquido se mover para trás.

Membrana Basilar e Ressonância na Cóclea. A membrana basilar é membrana fibrosa que separa a rampa média da rampa timpânica. Contém 20.000 a 30.000fibras basilares que se projetam do centro ósseo da cóclea, o modíolo, em direção à parede externa. Essas fibras são

Capítulo 52 O Sentido da Audição

voltas da cóclea.

UNIDA

Membrana de Reissner

Figura 52-3 Corte através de uma das

Membrana tectória Rampa vestibular

Estria vascular

Limbo espiral

Rampa média Proeminência espiral

Gânglio espiral

Órgão de Corti

Membrana basilar Rampa timpânica

estruturas rígidas, elásticas e em forma de palheta que se fixam por suas extremidades basais na estrutura óssea central da cóclea (o modíolo), mas não se fixam em suas extremidades distais, exceto se as extremidades distais estiverem imersas na membrana basilar frouxa. Como as fibras são rígidas e livres em uma extremidade, podem vibrar como as palhetas de uma gaita. Os comprimentos das fibras basilares aumentam progressivamente começando na janela oval e indo da base da cóclea a seu ápice, aumentando o comprimento, de cerca de 0,04 milímetro, próximo das janelas oval e redonda a 0,5 milímetro na extremidade da cóclea (o “helicotrema”), aumento de 12 vezes no comprimento. Os diâmetros das fibras contudo diminuem da janela oval para o helicotrema e, assim, sua rigidez total diminui por mais de 100 vezes. Como resultado, as fibras curtas e rígidas, perto da janela oval da cóclea, vibram melhor nas frequências muito altas, enquanto as fibras longas e flexíveis, perto da extremidade da cóclea, vibram melhor nas frequências baixas. Desse modo, a ressonância de alta frequência da membrana basilar ocorre perto da base, onde as ondas sonoras entram na cóclea pela janela oval. Entretanto, a ressonância de baixa frequência ocorre perto do helicotrema principalmente devido às fibras menos rígidas, mas também devido ao aumento da “carga” com massas extras de líquido que precisam vibrar, ao longo dos túbulos cocleares.

Estribo

Janela oval

Janela redonda

Rampa vestibular e rampa média

Rampa Membrana Helicotrema timpânica basilar

Figura 52-4 Movimento do líquido na cóclea após impulsão

Transmissão de Ondas Sonoras na Cóclea — "Propagação das Ondas" Quando o pé do estribo se movimenta para dentro contra a janela oval, a janela redonda precisa ficar abaulada para fora porque a cóclea é delimitada, em todos os lados por paredes ósseas. O efeito inicial da onda sonora, que entra na janela oval, é fazer com que a membrana basilar, na base da cóclea, se curve na direção da janela redonda. No entanto, a tensão elástica que se cria nas fibras basilares quando elas se curvam em direção à janela redonda desencadeia onda de líquido que “trafega” ao longo da membrana basilar em direção ao helicotrema, como a Figura 52-5 mostra. A Figura 52-5A mostra o movimento de onda de alta frequência, pela membrana basilar; a Figura 52-5B, onda de média frequência; e a Figura 52-5C, onda com frequência muito baixa. O movimento da onda, ao longo da membrana basilar, é comparável ao movimento da onda de pressão ao longo das paredes arteriais, discutido no Capítulo 15; também é comparável à onda que trafega ao longo da superfície de lago pequeno.

Padrão de Vibração da Membrana Basilar para Diferentes Frequências Sonoras. Observe, na Figura 52-5, os diferentes padrões de transmissão para ondas sonoras de diferentes frequências. Cada onda é relativamente fraca a princípio, mas se torna forte quando chega à parte da membrana basilar que tem frequência de ressonância natural, igual à respectiva frequência do som. Nesse ponto, a membrana basilar pode vibrar para a frente e para trás com tal facilidade que a energia da onda se dissipa. Consequentemente, a onda morre nesse ponto e deixa de se propagar pela distância restante, ao longo da membrana basilar. Desse modo, a onda sonora de alta frequência tem trajeto apenas por curta distância ao longo da membrana basilar, antes que chegue a seu ponto de ressonância e se dissipe, a onda sonora, com frequência média, trafega por cerca de meio caminho e, então, se dis-

para a frente do estribo.

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Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

Alta frequência

B

Frequência média

Frequência 8.000

C

Baixa frequência

Figura 52-5 “Propagação das ondas" sonoras ao longo da membrana basilar para sons com alta, média e baixa frequências.

sipa, e a onda sonora, com frequência muito baixa, trafega por toda a distância ao longo da membrana. Outra característica da propagação ondulatória é que as ondas trafegam rapidamente ao longo da parte inicial da membrana basilar, mas ficam progressivamente mais lentas quando se afastam em direção à cóclea. A causa disso é o alto coeficiente de elasticidade das fibras basilares, perto da janela oval e do coeficiente progressivamente menor ao longo da membrana. Essa transmissão inicial rápida das ondas permite que os sons com alta frequência cheguem longe o suficiente, na cóclea, para se propagarem e se separarem na membrana basilar. Sem isso, todas as ondas de alta frequência se agrupariam, mais ou menos, no primeiro milímetro da membrana basilar, e suas frequências não poderiam ser discriminadas.

Padrão de Amplitude da Vibração da Membrana Basilar. As curvas tracejadas da Figura 52-6A mostram a posição de uma onda sonora na membrana basilar quando o estribo (a) está todo para dentro, (b) voltou à posição neutra, (c) está todo para fora e (d) voltou novamente ao ponto neutro, mas está indo para dentro. A área sombreada em torno dessas diferentes ondas mostra o grau de vibração da membrana basilar, durante ciclo vibratório completo. Esse é o padrão da amplitude de vibração da membrana basilar para essa frequência sonora em particular. A Figura 52-6B mostra os padrões de amplitude de vibração para diferentes frequências, demonstrando que a amplitude máxima para o som com 8.000 ciclos por segundo ocorre perto da base da cóclea, enquanto a das frequências inferiores a 200 ciclos por segundo está na extremidade da membrana basilar, perto do helicotrema, onde a rampa vestibular se abre na rampa timpânica. O principal método pelo qual as frequências sonoras são discriminadas entre si baseia-se no “lugar” de estimulação máxima das fibras nervosas do órgão de Corti, situado na membrana basilar, como será explicado a seguir. 674

B

0

4.000

5

10

2.000

15

1.000 600

20

25

400

30

200

35

Distância do estribo (milímetros)

Figura 52-6 A, Padrão de amplitude da vibração da membrana basilar para som de frequência média. B, Padrões de amplitude para sons de frequências entre 200 e 8.000 ciclos por segundo, mostrando os pontos de amplitude máxima na membrana basilar para as diferentes frequências.

Função do Órgão de Corti O órgão de Corti, mostrado nas Figuras 52-3 e 52-7, é o órgão receptor que gera impulsos nervosos em resposta à vibração da membrana basilar. Observe que o órgão de Corti se situa na superfície das fibras basilares e da membrana basilar. Os receptores sensoriais reais no órgão de Corti são dois tipos especializados de células nervosas chamados de células ciliadas — fileira única de células ciliadas internas, em número de cerca de 3.500 e medindo cerca de 12 micrômetros de diâmetro, e três ou quatro fileiras de células ciliadas externas, em número de cerca de 12.000 e tendo diâmetros de apenas cerca de 8 micrômetros. As bases e os lados das células ciliadas fazem sinapse com a rede de terminações nervosas da cóclea. Entre 90% e 95% dessas terminações terminam nas células ciliadas internas, o que enfatiza sua importância especial para a detecção do som. As fibras nervosas, estimuladas pelas células ciliadas, levam ao gânglio espiral de Corti, que se situa no modíolo (centro) da cóclea. As células neuronais do gânglio espiral enviam axônios — total de cerca de 30.000 — para o nervo coclear e, depois, para o sistema nervoso central no nível da parte superior do bulbo. A relação do órgão de Corti com o gânglio espiral e com o nervo coclear é mostrada na Figura 52-2.

Excitação das Células Ciliadas. Observe na Figura 52-7 que os minúsculos cílios, os estereocílios, se projetam cranialmente das células ciliadas e tocam ou emergem no revestimento em gel da superfície da membrana tectorial, que se situa acima dos estereocílios na rampa média. Essas células ciliadas são semelhantes às células ciliadas encontradas na mácula e nas cristas ampulares

Capítulo 52 O Sentido da Audição

Membrana tectorial

Lâmina reticular Cí

ios Membrana tectorial

UNIDA

Células ciliadas externas

Fibra basilar Modíolo Fibra basilar Gânglio espiral Nervo coclear

Figura 52-8 Estimulação das células ciliadas por movimento de vaivém dos cílios, que se projetam para o revestimento de gel da membrana tectorial.

Figura 52-7 Órgão de Corti, mostrando especialmente as

células ciliadas e a membrana tectorial pressionando contra os cílios que se projetam.

do aparelho vestibular, como discutido no Capítulo 55. A curvatura dos cílios, em uma direção, despolariza as células ciliadas, e a curvatura na direção oposta, as hiperpola- riza. Isso, por sua vez, excita as fibras nervosas auditivas, que fazem sinapse com suas bases. A Figura 52-8 mostra o mecanismo pelo qual a vibração da membrana basilar excita as terminações dos cílios. As extremidades externas das células ciliadas se fixam firmemente em estrutura rígida composta por placa plana, chamada lâmina reticular, sustentada por bastões de Corti triangulares, que se fixam firmemente às fibras basilares. As fibras basilares, os bastões de Corti e a lâmina reticular se movimentam como unidade rígida. O movimento para cima da fibra basilar provoca a rotação da lâmina reticular para cima e para dentro, em direção ao modíolo. Depois, quando a lâmina reticular oscila para baixo, a lâmina reticular é distorcida para baixo e para fora. O movimento para dentro e para fora faz com que os cílios das células ciliadas sejam distorcidos para a frente e para trás contra a membrana tectorial. Desse modo, as células ciliadas são excitadas sempre que a membrana basilar vibra.

Sinais Auditivos São Transmitidos Principalmente pelas Células Ciliadas Internas. Embora haja três a quatro vezes mais células ciliadas externas que internas, cerca de 90% das fibras nervosas auditivas são estimuladas pelas células internas, e não pelas externas. Ainda assim, apesar disso, se as células externas forem lesadas, enquanto as células internas permanecerem inteiramente funcionais, ocorrerá grande perda auditiva. Portanto, tem sido proposto que as células ciliadas externas, de algum modo, controlam a sensibilidade das células ciliadas internas para diferentes tons, o fenômeno chamado “afinação” do sistema receptor. Em apoio a esse conceito, grande número de fibras nervosas retrógradas se dirigem do tronco cerebral para as vizinhanças das células ciliadas externas. O estímulo dessas fibras nervosas pode, na

realidade, encurtar as células ciliadas externas e possivelmente também variar seu grau de rigidez. Esses efeitos sugerem mecanismo nervoso retrógrado para controlar a sensibilidade do aparelho auditivo a diferentes tons, ativada por meio das células ciliadas externas.

Potenciais Receptores das Células Ciliadas e Excitação das Fibras Nervosas Auditivas. Os estereocílios (os “cílios” que fazem protrusão das extremidades das células ciliadas) são estruturas rígidas porque cada um tem estrutura proteica rígida. Cada célula ciliada tem cerca de 100 estereocílios em sua borda apical. Eles ficam cada vez mais longos no lado da célula ciliada distante do modíolo, e os topos dos estereocílios mais curtos são fixados por finos filamentos aos lados posteriores de seus estereocílios adjacentes mais longos. Portanto, sempre que os cílios se curvam na direção dos mais longos, as pontas dos estereocílios menores são puxadas para fora da superfície da célula ciliada. Isto causa transdu- ção mecânica que abre 200 a 300 canais condutores de cátions, permitindo que o movimento rápido dos íons potássio com cargas positivas no líquido da rampa média circunjacente flua para os estereocílios, acarretando des- polarização da membrana das células ciliadas. Desse modo, quando as fibras basilares se curvam para a rampa vestibular, as células ciliadas se despolarizam, e, na direção oposta, elas se hiperpolarizam, gerando, assim, potencial receptor alternante da célula ciliada. Isso, por sua vez, estimula as terminações do nervo coclear que fazem sinapse com as bases das células ciliadas. Acredita-se que neurotransmissor de ação rápida seja liberado pelas células ciliadas nestas sinapses durante a despolarização. É possível que a substância transmissora seja o glutamato, mas não há certeza disso. Potencial

Endococlear.

Para explicar ainda mais inteiramente os potenciais elétricos gerados pelas células ciliadas, precisamos explicar outro fenômeno elétrico, chamado potencial endococlear. a rampa média é cheia com líquido, chamado endolinfa, enquanto a perilinfa é o líquido presente na rampa vestibular e na rampa timpânica. A rampa vesti

675

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

bular e a rampa timpânica se comunicam diretamente com espaço subaracnoide em torno do encéfalo, assim, a composição da perilinfa é quase idêntica à do líquido cefalorraqui- diano. Inversamente, a endolinfa que enche a rampa média é líquido inteiramente diferente, secretado pela estria vascular, área muito vascularizada, na parede externa da rampa média. A endolinfa contém alta concentração de potássio e baixa de sódio, o que é exatamente oposto ao conteúdo da perilinfa. Existe potencial elétrico de cerca de +80 milivolts por todo o tempo entre a endolinfa e a perilinfa, com positivi- dade, no interior da rampa média e negatividade fora. Esse é o chamado potencial endococlear, que é gerado por secreção contínua de íons potássio positivos para a rampa média, pela estria vascular. A importância do potencial endococlear é que os topos das células ciliadas se projetam, através da lâmina reticular, sendo banhados pela endolinfa da rampa média, enquanto a perilinfa banha os corpos das células ciliadas. Além disso, as células ciliadas têm potencial intracelular negativo de -70 milivolts em relação à perilinfa, mas -150 milivolts em relação à endolinfa, nas suas superfícies superiores, onde os cílios se projetam através da lâmina reticular para a endolinfa. Acredita-se que esse alto potencial elétrico nas pontas dos estereocílios sensibilize a célula em grau extra, aumentando assim sua capacidade de responder ao som mais discreto.

Determinação da Frequência do Som — O Princípio do "Lugar” Das discussões anteriores, neste capítulo, fica aparente que os sons de baixa frequência causam ativação máxima da membrana basilar, perto do ápice da cóclea, e os sons de alta frequência ativam a membrana basilar perto da base da cóclea. Sons de frequência intermediária ativam a membrana em distâncias intermediárias, entre os dois extremos. Além disso, existe organização espacial das fibras nervosas na via coclear, em todo o trajeto da cóclea até o córtex cerebral. O registro de sinais, nos tratos auditivos do tronco cerebral e nos campos receptivos auditivos do córtex cerebral, mostra que neurônios cerebrais específicos são ativados por frequências sonoras específicas. Portanto, o principal método usado pelo sistema nervoso para detectar diferentes frequências sonoras é o de determinar as posições ao longo da membrana basilar que são mais estimuladas. Isso é chamado o princípio do lugar para a determinação da frequência sonora. Ainda assim, com referência novamente à Figura 52-6, é possível observar que a extremidade distai da membrana basilar no helicotrema é estimulada por todas as frequências sonoras abaixo de 200 ciclos por segundo. Portanto, tem sido difícil compreender, pelo princípio do lugar, como se pode diferenciar entre frequências sonoras baixas na faixa de 200, baixando até 20. Postula-se que essas frequências baixas sejam discriminadas principalmente pelo chamado disparo em surto ou princípio da frequência. Isso significa que sons com baixa frequência, de 20 a 1.500 a 2.000 ciclos por segundo, podem causar surtos de impulsos nervosos sincronizados nas mesmas frequências, e esses surtos são transmitidos pelo nervo coclear até os núcleos cocleares do cérebro. Ainda 676

se sugere que os núcleos cocleares possam distinguir as diferentes frequências dos surtos. De fato, a destruição de toda a metade apical da cóclea, o que destroi a membrana basilar, onde são normalmente detectados todos os sons com frequência mais baixa, não elimina de modo total a discriminação dos sons de frequência mais baixa.

Determinação da Intensidade A intensidade é determinada pelo sistema auditivo pelo menos por três modos. Primeiro, à medida que o som fica mais intenso, a amplitude de vibração da membrana basilar e das células ciliadas também aumenta, de modo que as células ciliadas excitam as terminações nervosas com frequência mais rápida. Segundo, à medida que a amplitude de vibração aumenta, faz com que cada vez mais e mais células ciliadas, nas margens da porção ressonante da membrana basilar, sejam estimuladas, causando assim somação espacial dos impulsos — isto é, transmissão por muitas fibras nervosas, e não através de apenas algumas. Terceiro, as células ciliadas externas não são estimuladas significativamente, até que a vibração da membrana basilar atinja alta intensidade, e a estimulação dessas células presumivelmente notifica o sistema nervoso que o som é intenso.

Detecção de Alterações de Intensidade — A Lei da Potência. Como destacado no Capítulo 46, a pessoa interpreta mudanças de intensidade dos estímulos sensoriais, aproximadamente, em proporção a uma função da potência inversa da intensidade real. No caso do som, a sensação interpretada muda aproximadamente em proporção à raiz cúbica da intensidade real do som. Para expressar de outro modo, o ouvido pode discriminar diferenças de intensidade do som, do sussurro mais suave ao ruído mais intenso possível, representando aumento de aproximadamente 1 trilhão de vezes da energia do som ou 1 milhão de vezes de aumento da amplitude do movimento da membrana basilar. Ainda assim, o ouvido interpreta essa grande diferença do nível sonoro como alteração de aproximadamente 10.000 vezes. Desse modo, a escala de intensidade é bastante “comprimida” pelos mecanismos de percepção sonora do sistema auditivo. Isso permite a pessoa interpretar diferenças de intensidades sonoras dentro de faixa muito mais ampla da que seria possível, se não existisse a compressão da escala de intensidade.

Unidade em Decibéis. Devido às extremas variações da intensidade sonora que o ouvido pode detectar e discriminar, as intensidades sonoras geralmente são expressas em termos do logaritmo de suas intensidades reais. Aumento de 10 vezes da energia sonora é chamado 1 bel, e 0,1 bel é chamado 1 decibel. Um decibel representa aumento real de energia sonora de 1,26 vez. Outra razão para usar o sistema de decibéis, para expressar alterações de intensidade é que, na faixa habitual de intensidades sonoras para a comunicação, o aparelho

Capítulo 52 O Sentido da Audição

Limiar para Audição em Diferentes Frequências. A Figura 52-9 mostra os limiares de pressão, em que os sons de diferentes frequências mal podem ser detectados pelo aparelho auditivo. Essa figura demonstra que som de 3.000 ciclos por segundo pode ser ouvido mesmo quando sua intensidade não passa de 70 decibéis abaixo de 1 dina/cm2 de nível de pressão sonora, o que é um decamilionésimo de microwatt por centímetro quadrado. Inversamente, som de 100 ciclos por segundo só pode ser detectado se sua intensidade for 10.000 vezes maior que isso. Faixa de Frequências da Audição. As frequências sonoras que a pessoa jovem pode ouvir ficam entre 20 e 20.000 ciclos por segundo. No entanto, com referência novamente à Figura 52-9, vemos que a faixa sonora depende em grande extensão da intensidade. Se a intensidade for de 60 decibéis abaixo de 1 dina/cm2 de nível de pressão do som, a faixa sonora será de 500 a 5.000 ciclos por segundo; somente com sons intensos, a faixa completa de 20 a 20.000 ciclos pode ser atingida. Na idade avançada, essa faixa de frequências em geral é encurtada para 50 a 8.000 ciclos por segundo ou menos, como será discutido adiante neste capítulo.

e vão para o colículo inferior, onde todas ou quase todas as fibras auditivas fazem sinapse. Daí, a via passa para o núcleo geniculado mediai, onde todas as fibras fazem sinapse. Por fim, a via prossegue por meio da radiação auditiva, até o córtex auditivo, localizado em sua maior parte no giro superior do lobo temporal. Devem ser observados vários pontos importantes. O primeiro é que sinais de ambos os ouvidos são transmitidos, por meio de vias de ambos os lados do cérebro, com preponderância de transmissão da via contralateral. Em pelo menos três lugares no tronco cerebral ocorre cruzamento entre as duas vias: (1) no corpo trapezoide, (2) na

Mecanismos Auditivos Centrais Vias Nervosas Auditivas A Figura 52-10 mostra as principais vias auditivas. Ela mostra que as fibras nervosas do gânglio espiral de Corti entram nos núcleos cocleares dorsal e ventral, localizados na parte superior do bulbo. Nesse ponto, todas as fibras fazem sinapse, e neurônios de segunda ordem passam, em sua maior parte, para o lado oposto do tronco cerebral para terminar no núcleo olivar superior. Algumas fibras de segunda ordem também se projetam para o núcleo olivar superior no mesmo lado. Do núcleo olivar superior, a via auditiva ascende pelo lemnisco lateral. Algumas das fibras terminam no núcleo do lemnisco lateral, porém muitas se desviam desse núcleo

Mesencéfalo

Colículo inferior Mesencéfalo

Ponte

Ponte Estria acústica dorsal Núcleos cocleares

Figura 52-9 Relação do limiar de audição e da percepção

somes- tésica (limiar de dor e tato), com o nível de energia sonora em cada frequência.

Córtex auditivo primário Núcleo geniculado mediai

Núcleo do lemnisco lateral

Núcleo s oli vares superio res Ponto acústico Bulbo intermediário Corpo trapezoide

Figura 52-10 Vias neurais auditivas. (Modificada de Brodal A:The auditory system. In Neurological Anatomy in Relation to Clinicai Medicine, 3rd ed. New York: Oxford University Press, 1981.) 677

UNIDA

auditivo mal pode distinguir variação de aproximadamente 1 decibel de intensidade sonora.

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

comissura entre os dois núcleos do lemnisco lateral e (3) na comissura que liga os dois colículos inferiores. O segundo é que muitas fibras colaterais dos tratos auditivos entram diretamente no sistema reticular ati- vador do tronco cerebral. Esse sistema se projeta difusamente para cima, no tronco cerebral, e para baixo, na medula espinhal, e ativa todo o sistema nervoso em resposta a sons intensos. Outros colaterais vão para o ver- mis do cerebelo que também é ativado instantaneamente no evento de um ruído súbito. O terceiro é que o alto grau de orientação espacial é mantido nos tratos de fibras da cóclea, em todo o trajeto até o córtex. De fato, existem três padrões espaciais para o término das diferentes frequências sonoras nos núcleos cocleares, dois padrões nos colículos inferiores, um padrão preciso, para frequências de som distintas no córtex auditivo e, pelo menos, cinco outros padrões precisos no córtex auditivo e nas áreas de associação auditiva. Frequências de Descargas em Diferentes Níveis nas Vias Auditivas. Fibras nervosas isoladas que entram nos núcleos cocleares do nervo auditivo podem causar descargas com frequências de até pelo menos 1.000 por segundo, sendo essa frequência determinada, em grande parte, pela intensidade do som. Nas frequências sonoras de até 2.000 a 4.000 ciclos por segundo, impulsos do nervo auditivo costumam ser sincronizados com as ondas sonoras, mas não ocorrem necessariamente com todas as ondas. Nos tratos auditivos do tronco cerebral, as descargas, em geral, já não são sincronizadas com a frequência sonora, exceto nas frequências sonoras abaixo de 200 ciclos por segundo. Acima do nível dos colículos inferiores, até essa sincronização é principalmente perdida. Esses achados demonstram que os sinais sonoros não são transmitidos inalterados diretamente do ouvido até níveis mais altos do cérebro; em lugar disso, as informações dos sinais sonoros começam a ser dissecadas a partir do tráfego de impulsos, em níveis não superiores aos núcleos cocleares. Teremos mais a dizer sobre isso adiante, em especial em relação à percepção da direção da qual vem o som.

Função do Córtex Cerebral na Audição A área de projeção dos sinais auditivos para o córtex cerebral é mostrada na Figura 52-11, que demonstra que o córtex auditivo se situa em sua maior parte no plano supratemporal do giro temporal superior, mas também se estende à lateral do lobo temporal, sobre grande parte do córtex insular, até à porção lateral do opérculo parietal. A Figura 52-11 mostra duas subdivisões distintas: o córtex auditivo primário e o córtex de associação auditiva (também chamado córtex auditivo secundário). O córtex auditivo primário é excitado diretamente por projeções do corpo geniculado mediai, enquanto as áreas de associação auditivas são excitadas secundariamente por impulsos do córtex auditivo primário, bem como por algumas projeções das áreas de associação talâmicas, adjacentes ao corpo geniculado mediai.

678

Figura 52-11 Córtex auditivo.

Percepção das Frequências Sonoras no Córtex Auditivo Primário. Pelo menos seis mapas tonotópicos foram encontrados no córtex auditivo primário e nas áreas de associação auditivas. Em cada um desses mapas, sons de alta frequência excitam neurônios em uma extremidade do mapa, enquanto sons com baixa frequência excitam neurônios na extremidade oposta. Na maioria, os sons com baixa frequência estão localizados na frente, como a Figura 52-11 mostra, e os sons com alta frequência estão localizados posteriormente. Isso não é verdade para todos os mapas. Por que o córtex auditivo tem tantos mapas tonotópicos diferentes? A resposta presumivelmente é que cada uma das áreas distintas disseca alguma característica específica dos sons. Por exemplo, um dos grandes mapas, do córtex auditivo primário discrimina quase inteiramente as próprias frequências sonoras e dá à pessoa a sensação psíquica dos tons sonoros. Outro mapa, provavelmente, é usado para detectar de qual direção vem o som. Outras áreas corticais auditivas detectam qualidades especiais, como o início súbito de sons ou talvez modulações especiais, como ruído versus sons de frequências puras. A faixa de frequências, à qual cada neurônio individual responde no córtex auditivo é muito mais estreita do que nos núcleos cocleares e de retransmissão no tronco cerebral. Voltando à Figura 52-6B, observe que a membrana basilar, perto da base da cóclea, é estimulada por sons de todas as frequências, e nos núcleos cocleares encontra-se

Capítulo 52 O Sentido da Audição

essa mesma gama de representação sonora. Ainda assim, no momento em que a excitação chega ao córtex cerebral, a maioria dos neurônios que respondem ao som responde a apenas faixa estreita de frequências, e não à faixa ampla. Portanto, em algum ponto ao longo da via, mecanismos de processamento “focalizam” a resposta às frequências. Acredita-se que esse efeito de focalizar seja causado em grande parte pelo fenômeno da inibição lateral, discutido no Capítulo 46, em relação aos mecanismos para transmitir informações nos nervos. Isso significa que a estimulação da cóclea em determinada frequência inibe as frequências sonoras em ambos os lados dessa frequência primária; isto é causado por fibras colaterais que se ramificam da via primária de sinais e que exercem influências inibitórias sobre as vias adjacentes. O mesmo efeito tem sido demonstrado como sendo importante para focaliza- ção de padrões de imagens somestésicas, imagens visuais e outros tipos de sensações. Muitos dos neurônios no córtex auditivo, especialmente no córtex de associação auditiva, não respondem apenas a frequências sonoras específicas no ouvido. Acredita-se que esses neurônios “associem” diferentes frequências sonoras entre si ou associem informações sonoras a informações de outras áreas sensoriais do córtex. Na verdade, a parte parietal do córtex de associação auditiva se sobrepõe, em parte, à área somatos- sensorial II, o que poderia criar fácil oportunidade para a associação de informações auditivas com informações somatossensoriais.

Discriminação de “Padrões” Sonoros pelo Córtex Auditivo. A remoção bilateral completa do córtex auditivo não impede o gato ou o macaco de detectar sons ou de reagir de modo cru aos sons. No entanto, reduz bastante ou algumas vezes até abole a capacidade do animal de discriminar diferentes tons sonoros e especialmente padrões de som. Por exemplo, o animal que tenha sido treinado para reconhecer combinação ou sequência de tons, um após o outro, em padrão particular, perde essa capacidade quando o córtex auditivo é destruído; além disso, o animal não consegue reaprender esse tipo de resposta. Portanto, o córtex auditivo é especialmente importante na discriminação dos padrões sonoros tonais e sequenciais. A destruição dos córtices auditivos primários, no ser humano, reduz bastante a sensibilidade auditiva. A destruição de um dos lados apenas reduz discretamente a audição no ouvido oposto; isso não causa surdez, devido às muitas conexões cruzadas, de lado a lado, na via neural auditiva. No entanto, afeta realmente a capacidade que se tem de localizar a fonte do som, porque são necessários sinais comparativos em ambos os córtices para a função de localização. As lesões que afetam as áreas de associação auditivas, mas não o córtex auditivo primário, não diminuem a capacidade da pessoa de ouvir e diferenciar tons sonoros ou até de interpretar pelo menos padrões simples de som. No entanto, a pessoa costuma ficar incapaz de interpre

tar o significado do som ouvido. Por exemplo, lesões na parte posterior do giro temporal superior, que é a chamada área de Wernicke e é parte do córtex de associação auditiva, costumam tornar impossível que a pessoa interprete os significados das palavras faladas, embora ela as escute perfeitamente bem e possa repeti-las. Essas funções das áreas de associação auditivas e sua relação com as funções intelectuais globais do cérebro são discutidas, com mais detalhes, no Capítulo 57.

Determinação da Direção da Qual Vem o Som A pessoa determina a direção horizontal da qual vem o som por dois meios principais: (1) o intervalo de tempo entre a entrada do som em um ouvido e sua entrada no ouvido oposto e (2) a diferença entre as intensidades de sons nos dois ouvidos. O primeiro mecanismo funciona melhor nas frequências abaixo de 3.000 ciclos por segundo, e o segundo mecanismo opera melhor nas frequências mais altas porque a cabeça é barreira maior ao som nessas frequências. O mecanismo do intervalo de tempo discrimina a direção muito mais precisamente do que o mecanismo da intensidade, por não depender de fatores alheios, mas somente do intervalo exato de tempo entre dois sinais acústicos. Se a pessoa estiver olhando com precisão na direção da fonte de som, ele chegará a ambos os ouvidos exatamente no mesmo instante, enquanto, se o ouvido direito estiver mais próximo do som que o esquerdo, os sinais sonoros do ouvido direito entrarão no cérebro à frente dos do ouvido esquerdo. Os dois mecanismos mencionados não podem dizer se o som está emanando da parte da frente ou de trás da pessoa ou de cima ou de baixo. Essa discriminação é dada principalmente pelos pavilhões auditivos dos dois ouvidos. A forma do pavilhão auditivo muda a qualidade do som que entra na orelha, dependendo da direção de que vem o som. Isso acontece por enfatizar frequências sonoras específicas de diferentes direções.

Mecanismos Neurais para Detectar a Direção do Som. A destruição do córtex auditivo, em ambos os lados do cérebro, quer em seres humanos quer em mamíferos inferiores, causa perda de quase toda a capacidade de detectar a direção de onde vem o som. Ainda assim, análises neurais para esse processo de detecção começam nos núcleos olivares superiores do tronco cerebral, embora sejam necessárias vias neurais em todo o trajeto destes núcleos ao córtex para a interpretação dos sinais. Acredita-se que o mecanismo seja o seguinte. O núcleo olivar superior se divide em duas partes: (1) núcleo olivar superior mediai e (2) núcleo olivar superior lateral. O núcleo lateral está relacionado à detecção da direção da qual o som está vindo, presumivelmente, por simples comparação da diferença de intensidades do som que chega aos dois ouvidos e pelo envio de sinal apropriado ao córtex auditivo, para estimativa da direção.

679

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

O núcleo olivar superior mediai, contudo, tem mecanismo específico para detectar o intervalo de tempo entre sinais acústicos que entram nos dois ouvidos. Esse núcleo contém grande número de neurônios que têm dois den- dritos principais, um se projetando para a direita e outro para a esquerda. O sinal acústico do ouvido direito invade o dendrito direito, e o sinal do ouvido esquerdo invade o dendrito esquerdo. A intensidade de excitação de cada neurônio é muito sensível ao intervalo de tempo específico entre os dois sinais acústicos dos dois ouvidos. Os neurônios próximos a borda do núcleo respondem de modo máximo a intervalo de tempo curto, enquanto os próximos da borda oposta respondem a intervalo de tempo longo; os intermediários respondem a intervalos de tempo intermediários. Desse modo, desenvolve-se padrão espacial de estimulação neuronal no núcleo olivar superior mediai, com o som diretamente à frente da cabeça estimulando um grupo de neurônios olivares de modo máximo e sons de ângulos laterais diferentes, estimulando outros grupos de neurônios em lados opostos. Essa orientação espacial de sinais é então transmitida para o córtex auditivo, onde a direção do som é determinada pelo local dos neurônios estimulados de modo máximo. Acredita-se que todos esses sinais, para determinar a direção do som, sejam transmitidos por uma via diferente e excitem local no córtex cerebral diferente da via de transmissão e do local de término para padrões tonais de som. Esse mecanismo para detecção da direção do som indica novamente como informações específicas, nos sinais sen- soriais, são dissecadas à medida que os sinais passam por diferentes níveis de atividade neuronal. Neste caso, a “qualidade” da direção do som é separada da “qualidade” dos tons sonoros, em nível dos núcleos olivares superiores. Sinais Centrífugos do Sistema Nervoso Central para os Centros Auditivos Inferiores Foram demonstradas vias retrógradas em cada nível do sistema nervoso auditivo, do córtex à cóclea, no próprio ouvido. A via final é principalmente do núcleo olivar superior para as células ciliadas do receptor sonoro, no órgão de Corti. Essas fibras retrógradas são inibitórias. Na verdade, a estimulação direta de pontos distintos, no núcleo olivar, demonstrou inibir áreas específicas do órgão de Corti, reduzindo suas sensibilidades sonoras por 15 a 20 decibéis. Pode-se compreender prontamente como isso poderia permitir a pessoa dirigir sua atenção para sons de qualidades particulares, rejeitando sons de outras qualidades. Isso é prontamente demonstrado quando se escuta um só instrumento na orquestra sinfônica.

Anormalidades da Audição

o próprio som à cóclea, que é em geral chamada “surdez de condução”. Se a cóclea ou o nervo auditivo forem destruídos, a pessoa fica permanentemente surda. No entanto, se a cóclea e o nervo ainda ficarem intactos, mas o sistema tímpano-ossicular tiver sido destruído ou estiver anquilosado (“congelado” no lugar por fibrose ou calcificação), as ondas sonoras ainda poderão ser conduzidas à cóclea por meio da condução óssea de gerador de sons aplicado ao crânio sobre a orelha. Audiômetro. Para determinar a natureza das deficiências auditivas, usa-se o “audiômetro”. É simplesmente um fone de ouvido conectado a oscilador eletrônico, capaz de emitir tons puros de baixas a altas frequências, sendo o instrumento calibrado para que o som, com nível de intensidade zero, em cada frequência seja a intensidade que mal possa ser ouvida pelo ouvido normal. O volume calibrado de controle pode aumentar a intensidade acima do nível zero. Se a intensidade tiver de ser aumentada para 30 decibéis acima do normal antes de ser ouvida, diz-se que a pessoa tem perda auditiva de 30 decibéis, nessa frequência em particular. Ao realizar o teste auditivo usando o audiômetro, testam-se cerca de oito a 10 frequências cobrindo o espectro auditivo, e a perda auditiva é determinada para cada uma dessas frequências. O chamado audiograma é colocado em gráfico, mostrado nas Figuras 52-12 e 52-13, mostrando a perda auditiva em cada uma das frequências no espectro auditivo. O audiômetro, além de ser equipado com fone de ouvido para testar a condução aérea pela orelha, é equipado com vibrador mecânico para testar a condução óssea do processo mastoide do crânio para a cóclea. Audiograma na Surdez Nervosa. Na surdez nervosa, que inclui lesão da cóclea, do nervo auditivo ou dos circuitos no sistema nervoso central, desde o ouvido, a pessoa tem diminuição ou perda total da capacidade de ouvir o som testado, por condução aérea e condução óssea. A Figura 52-12 mostra audiograma retratando a surdez nervosa parcial. Nessa figura, a surdez é principalmente para o som de altas frequências. Tal surdez poderia ser causada por lesão da base da cóclea. Esse tipo de surdez ocorre, em certo grau, em quase todas as pessoas com mais idade. Outros padrões de surdez nervosa ocorrem frequentemente da seguinte maneira: (1) surdez para sons de baixa frequência, causada por exposição excessiva e prolongada -10 Normal 10 ( ) C1 X) \\ ) 20 k % \ % 30

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|

680

7\

50 ■g 60

70 80 90 100

Tipos de Surdez A surdez se divide em dois tipos: (1) a causada por comprometimento da cóclea ou do nervo auditivo, ou dos circuitos do sistema nervoso central do ouvido, em geral, classificada como “surdez nervosa” e (2) a causada por comprometimento das estruturas físicas da orelha que conduzem

yf

■o 40

X Condução aérea * Condução óssea 250

500 1.000 2.000 4.000 8.000

Frequência

Figura 52-12 Audiograma do tipo de surdez nervosa na idade avançada.

Capítulo 52 O Sentido da Audição

Referências

Frequência Figura 52-13 Audiograma de surdez de condução aérea decorrente de esclerose do ouvido médio.

a sons muito intensos (banda de rock ou motor de avião) porque os sons com baixa frequência geralmente são mais intensos e mais prejudiciais ao órgão de Corti e (2) surdez para todas as frequências, causada por sensibilidade do órgão de Corti a fármacos — em particular, sensibilidade a alguns antibióticos, tais como a estreptomicina, canamicina e cloranfenicol.

Audiograma para Surdez de Condução do Ouvido Médio. Tipo comum de surdez é causado por fibrose, no ouvido médio, após infecção repetida ou por fibrose que ocorre, na doença hereditária, chamada otosclerose. Em qualquer caso, as ondas sonoras não podem ser transmitidas facilmente pelos ossículos da membrana timpânica à janela oval. A Figura 52-13 mostra audiograma de pessoa com “surdez de condução aérea do ouvido médio”. Nesse caso, a condução óssea é essencialmente normal, mas a condução pelo sistema ossicular está bastante deprimida em todas as frequências, principalmente nas frequências baixas. Em alguns casos de surdez de condução, a placa do estribo fica “anquilosada” por hipercrescimento ósseo até as bordas da janela oval. Nesse caso, a pessoa fica totalmente surda para condução

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681

UNIDA

ossicular, mas pode readquirir audição quase normal pela remoção cirúrgica do estribo e sua substituição por diminuta prótese de Teflon ou de metal que transmite o som da bigorna para a janela oval.

(página deixada intencionalmente em branco)

CAPÍTULO 53

UNIDA

Os Sentidos Químicos — Gustação e Olfação Os sentidos da gustação e da olfação permitem que separemos os alimentos indesejáveis ou mesmo letais dos que nos dão prazer e que são nutritivos. Eles também geram respostas fisiológicas que estão envolvidas na digestão e no uso dos alimentos. O sentido da olfação também permite que os animais reconheçam a proximidade de outros animais ou mesmo reconheçam certos indivíduos no grupo de animais. Finalmente, ambos os sentidos estão fortemente ligados às funções emocionais e comportamentais primitivas do nosso sistema nervoso. Neste capítulo, discutiremos como os estímulos da gustação e da olfação são detectados e como são codificados em sinais neurais transmitidos para o cérebro.

Sentido da Gustação A gustação é principalmente função dos botões gustató- rios presentes na boca, mas é comum a experiência de que a olfação também contribui intensamente para a percepção do paladar. Além disso, a textura do alimento, detectada pelos sensores de tato da boca, e a presença de substâncias no alimento que estimulam as terminações dolorosas, tais como a pimenta, alteram sensivelmente a experiência do paladar. A importância do paladar reside no fato de que ele permite à pessoa selecionar substâncias específicas, de acordo com os seus desejos e frequentemente de acordo com as necessidades metabólicas dos tecidos corporais.

Sensações Primárias da Gustação As identidades das substâncias químicas específicas, que excitam os diferentes receptores gustatórios não são completamente conhecidas. Ainda assim, estudos psicofisiológicos e neurofisiológicos identificaram pelo menos 13 receptores químicos possíveis ou prováveis nas células gustatórias, como descrito a seguir: dois receptores para sódio, dois receptores para potássio, um receptor para cloreto, um receptor para adenosina, um receptor para inosina,

dois receptores para doce, dois receptores para amargo, um receptor para glutamato e um receptor para o íon hidrogênio. Para análise mais prática da gustação, as capacidades dos receptores gustatórios mencionados foram agrupadas em cinco categorias gerais chamadas sensações primárias da gustação. São elas: azeda, salgada, doce, amarga e “umami". A pessoa pode perceber centenas de diferentes gostos. Supõe-se que eles sejam combinações das sensações gustatórias elementares, da mesma forma como as cores que vemos são combinações das três cores primárias, como descrito no Capítulo 50.

Gosto Azedo. O gosto azedo é causado pelos ácidos, isto é, pela concentração do íon hidrogênio, e a intensidade dessa sensação é aproximadamente proporcional ao logaritmo da concentração do íon hidrogênio, isto é, quanto mais ácido o alimento, mais forte se torna a sensação de azedo.

Gosto Salgado. O gosto salgado é provocado por sais ionizados, principalmente pela concentração de íons sódio. A qualidade do gosto varia ligeiramente de um sal para outro porque alguns sais provocam outras sensações gustatórias além do salgado. Os cátions dos sais, especialmente o sódio, são os principais responsáveis pelo gosto salgado, mas os ânions também contribuem, mesmo que em menor grau.

Gosto Doce. O gosto doce não é induzido por categoria única de substâncias químicas. Alguns tipos de substâncias que provocam este gosto são: açúcares, glicóis, alcoóis, aldeídos, cetonas, amidos, ésteres, alguns aminoá- cidos, algumas proteínas pequenas, ácidos sulfônicos, ácidos halogenados, e sais inorgânicos de chumbo e berílio. Deve-se ressaltar que a maioria das substâncias que induzem o gosto doce é orgânica. É especialmente interessante o fato de que pequenas alterações na estrutura química, tais como a adição de radical simples, podem frequentemente mudar a substância de doce para amarga.

Gosto Amargo. O gosto amargo, assim como o gosto doce, não é induzido por tipo único de agente químico.

683

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

Limiar para o Gosto

Neste caso, novamente as substâncias que provocam o gosto amargo são quase exclusivamente substâncias orgânicas. Duas classes particulares de substâncias destacam-se como indutoras das sensações de gosto amargo: (1) substâncias orgânicas de cadeia longa, que contêm nitrogênio e (2) alcalóides. Os alcalóides incluem muitos dos fármacos utilizados como medicamentos, como quinina, cafeína, estricnina e nicotina. Algumas substâncias que inicialmente têm gosto doce induzem no final um gosto amargo. Isso ocorre com a sacarina, o que torna o uso dessa substância questionável para algumas pessoas. O gosto amargo, quando ocorre em alta intensidade, faz com que frequentemente a pessoa ou o animal rejeite o alimento. Essa é, sem dúvida, função importante da sensação de gosto amargo porque muitas toxinas letais, encontradas em plantas venenosas são alcalóides, e quase todas elas provocam gosto amargo intenso, não raro, seguido pela rejeição do alimento.

O limiar para a estimulação do gosto azedo pelo ácido clorídrico é, aproximadamente, 0,0009 N; para a estimulação do gosto salgado pelo cloreto de sódio é 0,01 M; para o gosto doce pela sacarose é 0,01 M; e para o gosto amargo pela quinina é 0,000008 M. Deve-se ressaltar que a sensibilidade para o gosto amargo é muito maior do que para todos os outros gostos, o que era esperado, pois essa sensação tem função protetora importante contra muitas toxinas perigosas presentes nos alimentos. A Tabela 53-1 mostra os índices relativos dos gostos (o inverso do limiar para o gosto) de diferentes substâncias. Nessa tabela, as intensidades de quatro sensações primárias de gosto estão relacionadas respectivamente às intensidades dos gostos de ácido clorídrico, quinina, sacarose e cloreto de sódio, aos quais foi atribuído arbitrariamente o índice de gosto 1. "Cegueira" para o Gosto. Algumas pessoas são “cegas” para o gosto de certas substâncias, especialmente para diferentes tipos de compostos de tioureia. Substância usada frequentemente por psicólogos para demonstrar a insensibilidade ao gosto é a feniltiocarbamida, para a qual 15% a 30% da população exibe “cegueira”; a porcentagem exata depende do método do teste e da concentração da substância.

Gosto Umami. Umami é uma palavra japonesa (que significa “delicioso”) para designar a sensação de gosto prazerosa que é qualitativamente diferente do azedo, do salgado, do doce ou do amargo. Umami é o gosto predominante dos alimentos que contêm L-glutamato, tais como caldos de carne e queijo amadurecido, e alguns fisiologistas o consideram como categoria separada, a quinta categoria de estímulo primário do paladar. O receptor gustatório para o L-glutamato pode estar relacionado a um dos receptores sinápticos para o glutamato que também são expressos nas sinapses neuro- nais do cérebro. Entretanto, os mecanismos moleculares precisos responsáveis pelo gosto umami ainda não estão esclarecidos.

Botão Gustatório e sua Função A Figura 53-1 mostra o botão gustatório que tem diâmetro de aproximadamente 1/30 milímetro e comprimento de cerca de 1/16 milímetro. O botão gustatório é composto por cerca de 50 células epiteliais modificadas, algumas das quais são células de suporte, chamadas células de sustentação e outras são células gustatórias. As célu-

Tabela 53-1 índices Gustatórios Relativos de Diferentes Substâncias Substâncias Azedas Ácido clorídrico Ácido fórmico

índice

1

Substâncias Amargas Quinina Brucina

1,1

índice

1

Substâncias Doces

Sacarose

11

1-Propóxi-2-amino4-nitrobenzeno

índice

1

5.000

Substâncias Salgadas NaCl NaF

índice

1 2

Ácido cloroacético

0,9

Estricnina

3,1

Sacarina

675

CaCl2

1

Ácido acetilacético

0,85

Nicotina

1,3

Clorofórmio

40

NaBr

0,4

Ácido lático

0,85

Feniltioureia

0,9

Frutose

1,7

Nal

0,35

Ácido tartárico Ácido málico

0,7

0,4

0,2

Alanina Glicose

1,3

0,6

Cafeína Veratrina

LiCl NH Cl

0,4 2,5

Tartarato ácido de potássio

0,58

Pilocarpina

0,16

Maltose

0,45

KCl

0,6

Ácido acético

0,55

Atropina

0,13

Galactose

0,32

Ácido cítrico

0,46

Cocaína

0,02

Lactose

0,3

Ácido carbônico

0,06

Morfina

0,02

Dados de Pfaffman C: Handbook of Phisiology, vol. 1. Baltimore: Williams & Wilkins, 1959, p. 507.

684

0,8

4

Capítulo 53 Os Sentidos Químicos — Custação e Olfação

Fibras nervosas

Microvilosidades

no esôfago proximal. Os adultos têm de 3.000 a 10.000 botões gustatórios, e as crianças têm quantidade pouco maior. Acima de 45 anos de idade, muitos botões gustatórios degeneram, fazendo com que a sensação gustatória diminua na idade adulta.

Especificidade dos Botões Gustatórios para um Estímulo Gustatório Primário. Estudos utilizando mi-

Poro —

Células gustatórias Tecido conjuntivo subepitelial

Figura 53-1 Botão gustatório.

Ias gustatórias são continuamente substituídas pela divisão mitótica das células epiteliais que as envolvem, assim algumas células gustatórias são células jovens. Outras são células maduras, que se encontram próximas ao centro do botão; elas rapidamente se fragmentam e morrem. A expectativa de vida de cada célula gustativa é de aproximadamente 10 dias nos mamíferos inferiores, mas é desconhecida em humanos. As extremidades externas das células gustatórias estão dispostas em torno do minúsculo poro gustatório, mostrado na Figura 53-1. Do ápice de cada célula gus- tatória, muitas microvilosidades, ou pelos gustatórios, projetam-se para fora, através do poro gustatório, apro- ximando-se da cavidade da boca. Essas microvilosidades proveem a superfície receptora para o gosto. Entrelaçadas, em torno dos corpos das células gustatórias, encontra-se rede de ramificações dos terminais das fibras nervosas gustatórias, estimuladas pelas células receptoras gustatórias. Algumas dessas fibras se invaginam para dentro das pregas das membranas da célula gustatória. São encontradas muitas vesículas abaixo da membrana plasmática próxima das fibras. Acredita-se que essas vesículas contenham a substância neurotransmissora, que é liberada pela membrana plasmática, excitando as terminações das fibras nervosas em resposta ao estímulo gustatório.

Localização dos Botões Gustatórios. Os botões gustatórios são encontrados em três tipos de papilas da língua, como descrito a seguir: (1) grande quantidade de botões gustatórios está localizada nas paredes dos sulcos que circundam as papilas circunvaladas, que formam linha em V na superfície posterior da língua. (2) Quantidade moderada de botões gustatórios se localiza nas papilas fungiformes na superfície plana anterior da língua. (3) Quantidade moderada de botões gustatórios se encontra nas papilas foliáceas, localizadas nas dobras, ao longo das superfícies laterais da língua. Botões gustatórios adicionais estão localizados no palato, e alguns poucos nas papilas tonsilares, na epiglote e até mesmo

croeletródios, colocados em botões gustatórios isolados, mostraram que cada botão gustatório frequentemente responde principalmente a um dos cinco estímulos gustatórios primários quando a substância identificada está em baixa concentração. No entanto, em altas concentrações, a maioria dos botões pode ser excitada por dois ou mais dos estímulos gustatórios primários, assim como por outros poucos estímulos gustatórios que não se encaixam nas categorias “primárias”.

Mecanismo de Estimulação dos Botões Gustatórios Potencial Receptor. A membrana da célula gustatória, como a maioria das outras células sensoriais receptoras, tem carga negativa no seu interior em relação ao exterior. A aplicação de substância nos pelos gustatórios causa perda parcial desse potencial negativo — isto é, as células gustatórias são despolarizadas. Na maioria das vezes, a redução do potencial, dentro de faixa extensa, é aproximadamente proporcional ao logaritmo da concentração da substância estimulatória. Essa alteração no potencial elétrico da célula gustatória é chamada potencial receptor para a gustação. O mecanismo pelo qual a maioria das substâncias estimulatórias interage com as vilosidades gustatórias, para iniciar o potencial receptor se dá por meio da ligação da substância à molécula receptora proteica, localizada na superfície da célula receptora gustatória, próxima da membrana das vilosidades ou sobre elas. Essa interação resulta na abertura de canais iônicos que permitem a entrada de íons sódio e hidrogênio, ambos com carga positiva, despolarizando a célula, que normalmente tem carga negativa. Então, a substância estimulatória é deslocada da vilosidade gustatória pela saliva, removendo assim o estímulo. O tipo do receptor proteico em cada vilosidade gustatória determina o tipo de gosto que é percebido. Para os íons sódio e hidrogênio, que provocam as sensações gustatórias salgada e azeda, respectivamente, as proteínas receptoras abrem canais iônicos específicos, nas membranas apicais das células gustatórias, ativando, assim, os receptores. Entretanto, para as sensações gustatórias doce e amarga, as porções das moléculas proteicas receptoras, que se projetam através da membrana apical, ativam substâncias transmissoras que são segundos mensageiros nas células gustatórias e esses segundos mensageiros produzem alterações químicas intracelulares, que provocam os sinais do gosto. Geração dos Impulsos Nervosos pelos Botões Gustatórios. Na primeira aplicação do estímulo gustatório, a frequência de descarga das fibras nervosas, que se ori 685

UNIDA

Epitélio estratificado escamoso

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

ginam nos botões gustatórios, aumenta até atingir o pico em fração de segundos, mas, então, se adapta nos próximos poucos segundos, retornando a nível mais baixo, constante e assim permanecendo durante a vigência do estímulo. Por isso, o nervo gustatório transmite sinal forte e imediato e sinal contínuo, mais fraco, que permanece durante todo o tempo em que o botão gustatório está exposto ao estímulo.

Transmissão dos Sinais Gustatórios para o Sistema Nervoso Central A Figura 53-2 mostra as vias neuronais para a transmissão dos sinais gustatórios, da língua e região da faringe, até o sistema nervoso central. Impulsos gustatórios, oriundos dos dois terços anteriores da língua, passam inicialmente pelo nervo lingual e, então, pelo ramo corda do tímpano do nervo facial e, por fim, pelo trato solitário, no tronco cerebral. Sensações gustatórias, que se originam das papi- las circunvaladas, na parte posterior da língua, e de outras regiões posteriores da boca e garganta, são transmitidas pelo nervo glossofaríngeo para o trato solitário, mas em nível mais posterior. Por fim, poucos sinais gustatórios são transmitidos da base da língua e de outras partes da região faríngea pelo nervo vago para o trato solitário. Todas as fibras gustatórias fazem sinapse nos núcleos do trato solitário no tronco cerebral. Esses núcleos contêm os neurônios de segunda ordem que se projetam para pequena área do núcleo ventralposteromedial do tálamo, situada ligeiramente mediai às terminações talâmicas

das regiões faciais do sistema da coluna dorsal-lemnisco mediai. Do tálamo, neurônios de terceira ordem se projetam para a extremidade inferior do giro pós-central no córtex cerebral parietal, onde eles penetram na fissura silviana e na área insular opercular. Esta área se situa pouco mais lateral, ventral e rostral à área para os sinais táteis da língua, na área somática cerebral I. Fica evidente, por essa descrição das vias gustatórias, que elas cursam paralelamente às vias somatossensoriais da língua.

Reflexos Gustatórios São Integrados no Tronco Cerebral. Do trato solitário, muitos sinais gustatórios são transmitidos pelo interior do tronco cerebral diretamente para os núcleos salivares superior e inferior e essas áreas transmitem os sinais para as glândulas submandibular, sublingual e parótidas, auxiliando no controle da secreção da saliva, durante a ingestão e digestão dos alimentos.

Rápida Adaptação da Gustação. Todos estamos familiarizados com o fato de que as sensações gustatórias se adaptam rapidamente, em geral de modo quase completo, em cerca de um minuto de estimulação contínua. É claro também, pelos estudos eletrofisiológicos das fibras nervosas gustatórias, que a adaptação dos botões gustatórios é responsável por não mais do que metade dessa resposta. Portanto, o grau final de adaptação, que ocorre na sensação gustatória, quase com certeza é de responsabilidade do sistema nervoso central, embora os mecanismos e os locais dessa adaptação não sejam conhecidos. De qualquer maneira, é mecanismo diferente do da maioria dos outros sistemas sensoriais, que se adaptam quase que exclusivamente em nível dos receptores.

Preferência de Gosto e Controle da Dieta

Figura 53-2 Transmissão dos sinais gustatórios para o sistema nervoso central.

686

Preferência de gosto significa simplesmente que o animal escolherá certos tipos de alimento de modo preferencial a outros, e que o animal usa de forma automática essa preferência para auxiliá-lo a controlar a dieta que ingere. Além disso, as preferências do gosto, em geral, mudam de acordo com as necessidades corporais para certas substâncias. Os experimentos, descritos a seguir, demonstram essa capacidade que os animais têm de escolher o alimento, de acordo com suas necessidades corporais. Primeiro, animais adrenalectomizados, com depleção de sal, selecionam automaticamente a ingestão de água com alta concentração de cloreto de sódio em preferência à água pura, e isso quase sempre é suficiente para suprir as necessidades corporais e prevenir a morte por depleção de sal. Segundo, o animal que recebeu injeções de quantidades excessivas de insulina desenvolve estado de depleção de glicose sanguínea, e o animal escolhe automaticamente o alimento mais doce entre várias opções. Terceiro, animais paratireoidectomizados, com depleção de cálcio, escolhem automaticamente ingerir água com alta concentração de cloreto de cálcio. Os mesmos fenômenos são observados também na vida diária. Por exemplo, os “bancos de sal” das regiões desér-

Capítulo 53 Os Sentidos Químicos — Gustação e Olfação

Sentido da Olfação A olfação é o menos conhecido de nossos sentidos. Isso é resultado, em parte, do fato de que o sentido da olfação é fenômeno subjetivo que não pode ser estudado facilmente em animais inferiores. Outro problema com- plicador é que o sentido da olfação é pouco desenvolvido nos seres humanos em comparação com os animais inferiores.

Membrana Olfatória A membrana olfatória, cuja histologia é mostrada na Figura 53-3, se situa na parte superior de cada narina. Medialmente, a membrana olfatória se invagina ao longo da superfície do septo superior; lateralmente, ela se dobra

Trato olfatório Bulbo olfatório Célula mitral Glomérulo

Glândula de Bowman

Células de sustentação Célula olfatória Cílio olfatório Camada de muco

Figura 53-3 Organização da membrana olfatória e do bulbo olfatório e conexões com o trato olfatório.

sobre a concha nasal superior e mesmo sobre pequena porção da superfície superior da concha nasal média. Em cada narina, a membrana olfatória tem área de superfície de aproximadamente 2,4 centímetros quadrados.

Células Olfatórias. As células receptoras para a sensação da olfação são as células olfatórias (Fig. 53-3), que são na realidade neurônios bipolares derivados originalmente, do sistema nervoso central. Existem, aproximadamente, 100 milhões dessas células no epitélio olfatório, intercaladas entre as células de sustentação, como mostrado na Figura 53-3. A superfície apical das células olfatórias forma um botão, do qual se projetam de quatro a 25 pelos olfatórios (também chamados cílios olfatórios), medindo 0,3 micrômetro de diâmetro e até 200 micrômetros de comprimento, para o muco que recobre a superfície interna da cavidade nasal. Esses cílios olfatórios formam denso emaranhado no muco, e são esses cílios que respondem aos odores presentes no ar que estimulam as células olfatórias, como será mais discutido a seguir. Entre as células olfatórias na membrana olfatória, encon- tram-se muitas pequenas glândulas de Bowman secreto- ras de muco, na superfície da membrana olfatória.

Estimulação das Células Olfatórias Mecanismo de Excitação das Células Olfatórias. A porção das células olfatórias que responde ao estímulo químico olfatório é o cílio olfatório. As substâncias odorantes, ao entrarem em contato com a superfície da membrana olfatória, inicialmente se difundem no muco que recobre o cílio. Em seguida, se ligam às proteínas receptoras, na membrana de cada cílio (Fig. 53-4). Cada proteína receptora é na realidade uma longa molécula que atravessa a membrana por cerca de sete vezes, dobrando-se em direção ao seu interior e ao seu exterior. A molécula odorante liga-se à porção extracelular da proteína receptora. A porção intracelular da proteína receptora, no entanto, está acoplada a uma proteína G, que é formada por combinação de três subunidades. Quando o receptor é estimulado, a subunidade alfa se separa da proteína G e ativa imediatamente a adenilil ciclase, a que está ligada na face intracelular da membrana ciliar, próxima ao receptor. A adenilil ciclase ativada, por sua vez, converte muitas moléculas de trifosfato de adenosina em monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Por fim, o AMPc ativa outra proteína de membrana próxima, o canal iônico de sódio, o qual se “abre” permitindo que grande quantidade de íon sódio atravesse a membrana em direção ao citoplasma da célula receptora. Os íons sódio aumentam o potencial elétrico intracelular, tornando-o mais positivo, e excitando, assim, o neurônio olfatório e transmitindo os potenciais de ação pelo nervo olfatório para o sistema nervoso central. A importância desse mecanismo de ativação dos nervos olfatórios reside no fato de que ele amplifica muito o efeito excitatório, mesmo de substância odorante fraca. Resumindo: (1) a ativação da proteína receptora pela substância odorante ativa o complexo da proteína G. (2) Esta, 687

UNIDA

ticas, são conhecidos por atraírem animais de toda parte. Também os seres humanos rejeitam qualquer alimento que tenha sensação afetiva desagradável, o que, na maioria das vezes, os protege das substâncias indesejáveis. O fenômeno da preferência gustatória resulta quase certamente de algum mecanismo localizado no sistema nervoso central, e não de um mecanismo ligado aos receptores gustatórios, embora os receptores com frequência fiquem sensibilizados para certo nutriente deficiente. Razão importante para acreditar que a preferência gustatória é principalmente fenômeno ligado ao sistema nervoso central é que a experiência prévia com gostos agradáveis e desagradáveis tem papel mais importante na determinação das preferências gustatórias. Por exemplo, se a pessoa fica doente, logo após ingerir certo tipo de alimento, em geral, ela desenvolve preferência gustatória negativa, ou aversão gustatória para esse alimento em particular; o mesmo efeito pode ser demonstrado para os animais inferiores.

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

lular das células olfatórias não estimuladas, medido por microeletródios, é, em media, de -55 milivolts. Nesse potencial, a maioria das células gera potenciais de ação contínuos com frequência muito baixa, variando de um a cada 20 segundos, até dois ou três por segundo. A maioria das substâncias odorantes induz a despolarização da membrana da célula olfatória, reduzindo o potencial negativo da célula do nível normal de -55 milivolts para -30 milivolts ou menos — isto é, a voltagem passa a ser mais positiva. Paralelamente, o número de potenciais de ação aumenta para 20 a 30 por segundo, que é frequência alta para as fibras do nervo olfatório. Em ampla faixa, a frequência dos impulsos do nervo olfatório é aproximadamente proporcional ao logaritmo da força do estímulo, o que demonstra que os receptores olfatórios obedecem aos princípios da transdução de modo semelhante aos outros receptores sensoriais.

Rápida

Figura 53-4 Resumo da transdução do sinal olfatório. A ligação

do odorante a receptor acoplado à proteína G causa ativação da ade- nilato ciclase, que converte adenosina trifosfato (ATP) em adeno- sina monofosfato cíclica (AMPc). O AMPc ativa um canal de sódio com comportas que aumenta o influxo de sódio e despolariza a célula, excitando o neurônio olfatório e transmitindo potencial de ação ao sistema nervoso central.

por sua vez, ativa muitas moléculas de adenilil ciclase, que se encontram do lado intracelular da membrana da célula olfatória. (3) Em consequência, muitas moléculas de AMPc são formadas. (4) Finalmente, o AMPc induz a abertura de número muitas vezes maior de canais de sódio. Portanto, mesmo pequena concentração de substância odorante específica inicia o efeito cascata que abre quantidade extremamente grande de canais de sódio. Isso explica a sensibilidade extraordinária dos neurônios olfa- tórios às quantidades extremamente pequenas de substâncias odorantes. Além do mecanismo químico básico, pelo qual as células olfatórias são estimuladas, muitos fatores físicos afetam o grau de estimulação. Primeiro, apenas as substâncias voláteis que podem ser aspiradas para dentro das narinas podem ser percebidas pelo olfato. Segundo, a substância estimulante deve ser pelo menos pouco hidrossolúvel, de modo que possa atravessar o muco e atingir os cílios olfatórios. Terceiro, é útil que a substância seja pelo menos ligeiramente lipossolúvel, provavelmente porque constituintes lipídicos do cílio constituem fraca barreira para odorantes não lipossolúveis.

Potenciais de Membrana e Potenciais de Ação nas Células Olfatórias. O potencial de membrana intrace 688

Adaptação

dos

Sentidos

Olfatórios.

Aproximadamente, 50% dos receptores olfatórios se adaptam em cerca do primeiro segundo de estimulação. Em seguida, eles se adaptam muito pouco e lentamente. Além disso, todos nós sabemos, por experiência própria, que as sensações de olfação se adaptam quase até a extinção em aproximadamente 1 minuto após entrar em ambiente fortemente odorífico. Por causa disso, a adaptação psicológica é muito maior do que o grau de adaptação dos próprios receptores e é quase certo que a maior parte da adaptação adicional ocorre no sistema nervoso central. Isso parece ser verdadeiro também para a adaptação das sensações gustatórias. O mecanismo neuronal, postulado para o fenômeno da adaptação, é o seguinte: grande número de fibras nervosas centrífugas trafega das regiões olfatórias do encé- falo, em direção posterior, ao longo do trato olfatório e terminam próximas às células inibitórias especiais, no bulbo olfatório, as células granulares. Tem sido postulado que, após o início do estímulo olfatório, o sistema nervoso central desenvolve rapidamente forte feedback inibitório, de modo a suprimir a transmissão dos sinais olfatórios através do bulbo olfatório.

A Busca das Sensações Primárias da Olfação No passado, a maioria dos fisiologistas estava convencida de que poucas sensações primárias discretas eram responsáveis por muitas sensações olfatórias, da mesma forma que a visão e o tato de que também dependem de poucas sensações primárias selecionadas. Com base em estudos psicológicos, tenta-se classificar essas sensações como:

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Cânfora Almiscarado Floral Hortelã Etéreo Irritante

7. Pútrido

Capítulo 53 Os Sentidos Químicos — Gustação e Olfação

É certo que essa lista não representa as verdadeiras sensações primárias olfatórias. Recentemente, vários indícios, incluindo estudos específicos dos genes que codificam as proteínas receptoras, sugerem a existência de pelo menos 100 sensações primárias olfatórias — em contraste acentuado com apenas três sensações primárias de cor, detectadas pelos olhos e somente quatro ou cinco sensações primárias gustatórias, detectadas pela língua. Alguns estudos sugerem que podem existir até 1.000 tipos diferentes de receptores odorantes. Outras evidências da existência de muitas sensações primárias olfatórias é que algumas pessoas apresentam cegueira olfatória para substâncias isoladas; tal cegueira olfatória discreta foi identificada para mais de 50 substâncias diferentes. Presume-se que a cegueira olfatória, para determinada substância, represente a ausência da proteína receptora adequada nas células olfatórias para essa substância em particular. “Natureza Afetiva da Olfação". A olfação, mais ainda do que a gustação, tem a qualidade afetiva de ser agradável ou desagradável. Por isso, a olfação é provavelmente mais importante do que a gustação para a seleção dos alimentos. De fato, a pessoa que previamente ingeriu alimento que o desagradou, em geral, sente náuseas com o odor desse alimento na segunda ocasião. Inversamente, bom perfume pode ser potente estimulante das emoções humanas. Além disso, em alguns animais inferiores, os odores são os principais estimulantes dos impulsos sexuais. Limiar para a Olfação. Uma das principais características da olfação é a quantidade-minuto do agente estimulante no ar que pode provocar sensação olfatória. Por exemplo, a substância metilmercaptano pode ser percebida quando apenas 25 trilionésimos de um grama estão presentes em cada mililitro de ar. Em razão desse limiar extremamente baixo, essa substância é misturada com gás natural para dar ao gás um odor que pode ser detectado, mesmo quando pequenas quantidades de gás vazarem de um gasoduto. Graduações de Intensidades da Olfação. Embora as concentrações limiares das substâncias que evocam a olfação sejam extremamente baixas para muitas substâncias odorantes (se não a maioria), concentrações somente 10 a 50 vezes maiores que o limiar evocam a intensidade máxima da olfação. Isso contrasta com a maioria dos outros sistemas sensoriais, em que os limites de discriminação de intensidade são enormes — por exemplo, 500.0 para um no caso do olho e 1 trilhão para um no caso do ouvido. Essa diferença poderia ser explicada pelo fato de que a olfação está mais relacionada à detecção da presença ou ausência de substâncias odorantes do que à detecção quantitativa de suas intensidades.

desenvolveram ao redor dessas estruturas olfatórias iniciais. De fato, parte do encéfalo que originalmente estava envolvida com a olfação evoluiu mais tarde, dando origem a estruturas encefálicas basais que controlam as emoções e outros aspectos do comportamento humano; este é o sistema chamado sistema límbico que será discutido no Capítulo 58.

Transmissão dos Sinais Olfatórios para o Bulbo Olfatório. O bulbo olfatório é mostrado na Figura 53-5. As fibras nervosas olfatórias, que se projetam posteriormente do bulbo são chamadas nervo cranial I ou trato olfatório. Entretanto, na realidade, tanto o trato como o bulbo olfatórios são protuberância anterior do tecido cerebral da base do encéfalo; a dilatação bulbosa, na sua terminação, o bulbo olfatório, fica sobre a placa cribri- forme que separa a cavidade encefálica da parte superior da cavidade nasal. A placa cribriforme tem várias perfurações pequenas por meio das quais quantidade de pequenos nervos passa com trajeto ascendente, da membrana olfatória, na cavidade nasal, para entrar no bulbo olfatório, na cavidade craniana. A Figura 53-3 demonstra a estreita relação entre as células olfatórias, na membrana olfatória e o bulbo olfatório, mostrando os curtos axônios das células olfatórias, que terminam em múltiplas estruturas globulares dentro do bulbo olfatório, chamadas glomérulos. Cada bulbo tem muitos milhares desses glomérulos, cada um dos quais recebe aproximadamente 25.000 terminações axônicas, provenientes das células olfatórias. Cada glomérulo também é sítio para terminações dendríticas de cerca de 25 células mitrais grandes e de cerca de 60 células em tufo pequenas, cujos corpos celulares residem no bulbo olfatório superiores ao glomérulo. Esses dendritos fazem sinapses com os neurônios das células olfatórias, e as células mitrais e em tufo enviam axônios pelo trato olfatório, transmitindo os sinais olfatórios para níveis superiores no sistema nervoso central.

Hipotálamo Área olfatória mediai

Transmissão dos Sinais Olfatórios para o Sistema Nervoso Central As porções olfatórias do encéfalo estão entre as primeiras estruturas cerebrais desenvolvidas nos animais primitivos, e muitas das estruturas restantes do encéfalo se

Figura 53-5 Conexões neurais do sistema olfatório. 689

Unidade X O Sistema Nervoso: B. Os Órgãos Especiais dos Sentidos

Algumas pesquisas têm mostrado que glomérulos diferentes respondem a diferentes odores. É possível que glomérulos específicos sejam a verdadeira pista para a análise dos diferentes sinais olfatórios, transmitidos para o sistema nervoso central.

As Vias Olfatórias Muito Antigas, Menos Antigas e Recentes para o Sistema Nervoso Central O trato olfatório chega ao encéfalo na junção anterior entre o mesencéfalo e o prosencéfalo; aí, o trato se divide em duas vias, como mostrado na Figura 53-5, uma passando, em situação mediai, para a área olfatória mediai do tronco cerebral, e a outra passando lateralmente para a área olfatória lateral. A área olfatória mediai representa o sistema olfatório muito antigo, enquanto a área olfatória lateral é a aferência para (1) o sistema olfatório menos antigo e (2) o sistema recente. O Sistema Olfatório Muito Antigo —A Área Olfatória Mediai. A área olfatória mediai consiste em grupo de núcleos, localizados na porção mediobasal do encéfalo, imediatamente anterior ao hipotálamo. Os mais conspí- cuos são os núcleos septais, localizados na linha média e que se projetam para o hipotálamo e outras partes primitivas do sistema límbico. Essa é a área encefálica mais relacionada ao comportamento básico (Cap. 58). A importância da área olfatória mediai é melhor entendida quando se considera o que acontece com animais que tiveram suas áreas olfatórias laterais removidas, permanecendo somente o sistema mediai. A resposta é que isso dificilmente afeta as respostas mais primitivas da olfação, como lamber os lábios, salivação e outras respostas relacionadas à alimentação, provocadas pelo cheiro de comida ou por impulsos emocionais primitivos associados à olfação. Ao contrário, a remoção das áreas laterais abole os reflexos olfatórios condicionados mais complexos. O Sistema Olfatório Menos Antigo — A Área Olfatória Lateral. A área olfatória lateral é composta principalmente pelo córtex pré-piriforme, córtex piriforme e pela porção cortical do núcleo amigdaloide. Dessas áreas, as vias neurais atingem quase todas as partes do sistema límbico, especialmente nas porções menos primitivas, como hipocampo, que parece ser o mais importante para o aprendizado relacionado ao gostar ou não de certos alimentos, de acordo com a experiência prévia com esses alimentos. Por exemplo, acredita-se que essa área olfatória lateral e suas muitas conexões com o sistema límbico comportamental fazem com que a pessoa desenvolva aversão absoluta para alimentos que tenham lhe causado náusea e vômito. Aspecto importante da área olfatória lateral é que muitas vias neurais dela provenientes também se projetam diretamente, para a parte mais antiga do córtex cerebral, chamada paleocórtex, na porção anteromedial do lobo temporal. Essa é a única área de todo o córtex cerebral em que os sinais sensoriais passam diretamente para o córtex, sem passar primeiro pelo tálamo.

690

A Via Recente. Foi identificada uma via olfatória mais recente que passa pelo tálamo, para o núcleo talâmico dorsomedial e, então, para o quadrante posterolateral do córtex orbitofrontal. Estudos em macacos indicam que esse sistema mais novo provavelmente auxilia na análise consciente do odor. Resumo. Assim, parece ser o sistema olfatório muito antigo o que participa nos reflexos olfatórios básicos, o sistema menos antigo o que fornece o controle automático, mas parcialmente aprendido, da ingestão de alimentos e aversão a alimentos tóxicos e pouco saudáveis, e o sistema recente, que é comparável à maioria dos outros sistemas sensoriais corticais, usado para a percepção e análise conscientes da olfação. Controle Centrífugo da Atividade no Bulbo Olfatório pelo Sistema Nervoso Central. Muitas fibras nervosas que se originam nas porções olfatórias do encéfalo passam do encéfalo pelo trato olfatório em direção ao bulbo olfatório (i. e., “centrifugamente” do encéfalo para a periferia). Elas terminam sobre grande quantidade de pequenas células gr anulares, localizadas entre as células mitrais e células em tufo no bulbo olfatório. As células granulares enviam sinais inibitórios para as células mitrais e em tufo. Acredita-se que esse feedback inibitório possa ser meio de refinar a capacidade específica dos indivíduos distin- guirem um odor de outro.

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UNIDA

O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa 54.

Funções Motoras da Medula Espinhal; os Reflexos Espinhais

55.

Controle Cortical e do Tronco Cerebral da Função Motora

56.

Contribuições do Cerebelo e dos Núcleos da Base para o Controle Motor Global

57.

Córtex Cerebral, Funções Intelectuais do Cérebro, Aprendizado e Memória

58.

Mecanismos Comportamentais e Motivacionais do Cérebro — O Sistema Límbico e o Hipotálamo

59.

Estados de Atividade Cerebral — Sono, Ondas Cerebrais, Epilepsia, Psicoses

60.

O Sistema Nervoso Autônomo e a Medula Adrenal

61.

Fluxo Sanguíneo Cerebral, Líquido Cefalorraquidiano e Metabolismo Cerebral

(página deixada intencionalmente em branco)

Funções Motoras da Medula Espinhal; os Reflexos Espinhais A informação sensorial é integrada em todos os níveis do sistema nervoso e gera respostas motoras apropriadas com início na medula espinhal, por reflexos musculares relativamente simples, se estendem para o tronco cerebral, com respostas mais complexas, e, por fim, se estendem para o prosencéfalo, onde as habilidades musculares mais complexas são controladas. Neste capítulo, discutimos o controle da função muscular pela medula espinhal. Sem os circuitos neuronais especiais da medula, mesmo os sistemas de controle motor mais complexos no encéfalo não poderiam gerar qualquer movimento muscular intencional. Por exemplo, não existe nenhum circuito neuronal, em qualquer parte do encéfalo, que gere o movimento alternado das pernas, necessário para o andar. De fato, os circuitos, para esses movimentos, estão na medula, e o encéfalo, simplesmente, envia sinais de comando para a medula espinhal iniciar o processo de andar. Não depreciemos o papel do encéfalo, entretanto, pois ele gera os programas que controlam as atividades sequenciais da medula — promovendo movimentos finos quando são requeridos, inclinando o corpo para a frente durante a aceleração, mudando os movimentos de caminhada para corrida quando necessário, e monitorizando continuamente e controlando o equilíbrio. Tudo isso é executado por meio de sinais de “comando” e “analíticos” gerados no encéfalo. Mas, também, são necessários muitos circuitos neuronais da medula espinhal, que são os objetos dos comandos. Esses circuitos são a base de quase todo o controle direto dos músculos.

entram na medula, quase exclusivamente, pelas raízes sensoriais (posteriores). Após entrar na medula, cada sinal sensorial trafega por duas vias separadas: (1) um ramo do nervo sensorial termina, quase imediatamente, na substância cinzenta da medula e provoca os reflexos espinhais segmentares locais e outros efeitos locais. (2) Outro ramo transmite sinais para níveis superiores, na própria medula e para o tronco cerebral, ou, mesmo, para o córtex cerebral, como descrito nos capítulos anteriores. Cada segmento da medula espinhal (no nível de cada nervo espinhal) contém muitos milhões de neurônios em sua substância cinzenta. Exceto os neurônios-relé sensoriais, discutidos nos Capítulos 47 e 48, os outros neurônios são de dois tipos: (1) neurônios motores anteriores e (2) interneurônios.

Neurônios

Motores

Anteriores.

Milhares de neurônios, 50% a 100% maiores que a maioria dos outros neurônios, estão localizados em cada segmento dos cornos anteriores da substância cinzenta medular e são chamados neurônios motores anteriores (Fig. 54-2). Eles dão

Célula solitária

Raiz sensorial

Células basais externas Trato corticoespinhal

Interneurônios Neurônios motores anteriores

Organização das Funções Motoras da Medula Espinhal A substância cinzenta da medula espinhal é a área integrativa para os reflexos espinhais. A Figura 54-1 mostra a organização típica da substância cinzenta medular em determinado segmento da medula. Os sinais sensoriais

Raiz motora

Figura 54-1 Conexões das fibras sensoriais periféricas e das

fibras corticoespinhais com os interneurônios e neurônios motores anteriores da medula espinhal. 693

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CAPÍTULO 54

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa Motor a

Sensorial Motor y

Ia II y

motora gama com líquido secundária intrafusais ------- 1 cm

Figura 54-3 Fuso muscular, mostrando sua relação com as grandes fibras musculares esqueléticas extrafusais. Note, também, as inervações motora e sensorial do fuso muscular.

Figura 54-2 Fibras sensoriais periféricas e os neurônios motores anteriores que inervam os músculos esqueléticos.

origem às fibras nervosas que deixam a medula pelas raízes ventrais e inervam, diretamente, as fibras musculares esqueléticas. Os neurônios são de dois tipos: neurônios motores alfa e neurônios motores gama.

Neurônios Motores Alfa. Os neurônios motores alfa dão origem às fibras nervosas motoras grandes do tipo A alfa (Aa) com, aproximadamente, 14 micrômetros de diâmetro; essas fibras se ramificam várias vezes após chegarem ao músculo e inervam as grandes fibras musculares esqueléticas. A estimulação de uma só fibra nervosa alfa excita de três a centenas de fibras musculares esqueléticas, e a esse conjunto dá-se o nome unidade motora. A transmissão de impulsos nervosos para os músculos esqueléticos e sua estimulação, para unidades motoras musculares, foram discutidas nos Capítulos 6 e 7.

Neurônios Motores Gama. Ao lado dos neurônios motores alfa, que promovem a contração das fibras musculares esqueléticas, estão os neurônios motores gama, com, aproximadamente, metade do tamanho dos primeiros, e que se localizam nos cornos anteriores da medula espinhal. Esses neurônios motores gama transmitem impulsos por fibras nervosas motoras muito menos cali- brosas do tipo A gama (Ay) com, aproximadamente, 5 micrômetros de diâmetro, que inervam as pequenas fibras musculares esqueléticas especiais, chamadas fibras intrafusais, mostradas nas Figuras 54-2 e 54-3. Essas fibras constituem o centro do fuso muscular, que auxilia no controle do “tônus” muscular básico, como discutido, a seguir, neste capítulo.

Interneurônios. Os interneurônios estão presentes em todas as áreas da substância cinzenta medular — nos cornos dorsais, nos cornos anteriores, e nas áreas inter694

mediárias entre eles, como mostrado na Figura 54-1. Essas células são, aproximadamente, 30 vezes mais numerosas do que os neurônios motores anteriores. Elas são pequenas e muito excitáveis, exibindo, frequentemente, atividade espontânea e sendo capaz de disparar tão rapidamente quanto 1.500 vezes por segundo. Elas apresentam muitas interconexões entre si e muitas delas fazem sinapse, diretamente, com os neurônios motores anteriores, como mostrado na Figura 54-1. As conexões entre os interneurônios e os neurônios motores anteriores são responsáveis pela maioria das funções integrativas da medula espinhal, como será discutido no restante deste capítulo. Essencialmente, todos os diferentes tipos de circuitos neuronais, descritos no Capítulo 46, são encontrados no conjunto dos interneurônios das células da medula espinhal, incluindo divergência, convergência, descargas repetitivas e outros tipos de circuitos. Neste capítulo, examinamos as muitas aplicações desses diferentes circuitos na realização dos atos reflexos específicos pela medula espinhal. Somente poucos sinais sensoriais aferentes, provenientes dos nervos espinhais ou sinais do encéfalo, terminam, diretamente, sobre os neurônios motores anteriores. Em vez disso, quase todos esses sinais são transmitidos, primeiro, para os interneurônios, onde são adequadamente processados. Assim, na Figura 54-1, está representado o trato corticoespinhal, proveniente do encéfalo, terminando, quase exclusivamente, sobre os interneurônios espinhais, onde os sinais desse trato são combinados com sinais de outros tratos espinhais ou de nervos espinhais antes de, por fim, convergir sobre os neurônios motores anteriores para controlar a função muscular. As Células de Renshaw Transmitem Sinais Inibitórios para os Neurônios Motores Circunjacentes. Também localizado nos cornos anteriores da medula espinhal, em íntima associação com os neurônios motores, encontra-se grande número de neurônios pequenos, chamados células de Renshaw. Nas proximidades do corpo celular, saem ramos colaterais dos

Capítulo 54 Funções Motoras da Medula Espinhal; os Reflexos Espinhais

Conexões Multissegmentares de Nível da Medula Espinhal para Outros Níveis — Fibras Proprioespinhais Mais da metade das fibras nervosas ascendentes e descendentes, na medula espinhal, são fibras proprioespinhais. Essas fibras trafegam de um segmento a outro da medula. Além disso, as fibras sensoriais entram na medula pelas raízes posteriores, bifurcam-se e enviam ramificações ascendentes e descendentes para a medula espinhal; algumas dessas ramificações transmitem sinais para apenas um ou dois segmentos, enquanto outras transmitem sinais para muitos segmentos. Essas fibras proprioespinhais ascendentes e descendentes são as vias utilizadas nos reflexos multissegmentares, descritos, mais adiante, neste capítulo, incluindo os reflexos que coordenam os movimentos simultâneos dos membros superiores e inferiores.

Função Receptora do Fuso Muscular Inervação Motora e Estrutura do Fuso Muscular. A organização do fuso muscular é mostrada na Figura 54-3. Cada fuso tem de 3 a 10 milímetros de comprimento. É constituído por três a 12 fibras intrafusais muito delgadas que são pontiagudas em suas extremidades e ligadas ao glicocálice das fibras grandes e circunjacentes musculares esqueléticas extrafusais. Cada fibra muscular intrafusal é a fibra muscular esquelética muito pequena. Entretanto, a região central de cada uma dessas fibras — isto é, a área mediana entre as duas extremidades — tem quase ou nunca filamentos de actina e miosina. Portanto, essa porção central não se contrai, quando as extremidades se contraem. Em vez disso, ela funciona como receptor sensorial, como descrito adiante. As porções terminais que se contraem são excitadas pelas pequenas fibras nervosas motoras gama que se originam dos pequenos neurônios motores tipo A gama, localizados no corno anterior da medula espinhal, como descrito acima. Essas fibras nervosas motoras gama são, também, chamadas fibras eferentes gama, em contraposição às grandes fibras eferentes alfa (fibras nervosas tipo A alfa) que inervam os músculos esqueléticos extrafusais.

Inervação Sensorial do Fuso Muscular. A porção

Receptores Sensoriais Musculares — Fusos Musculares e Órgãos Tendinosos de Golgi — E suas Funções no Controle Muscular O controle adequado da função muscular requer, não apenas a excitação do músculo pelos neurônios motores anteriores da medula espinhal, mas também ofeed- back contínuo da informação sensorial de cada músculo para a medula espinhal, indicando o estado funcional do músculo a cada instante, isto é, qual é o comprimento do músculo, qual é a tensão instantânea, e qual é a velocidade de variação de seu comprimento ou tensão? Para fornecer essas informações, os músculos e seus tendões são supridos, abundantemente, com dois tipos especiais de receptores sensoriais: (1) os fusos musculares (Fig. 54-2), distribuídos no ventre do músculo, enviando informações para o sistema nervoso sobre o comprimento do músculo ou a velocidade de variação do seu comprimento, e (2) os órgãos tendinosos de Golgi (Figs. 54-2 e 54-8), localizados nos tendões musculares e transmitem informação sobre a tensão do tendão ou a velocidade de alteração da tensão do músculo. Os sinais desses dois receptores são inteira ou quase inteiramente direcionados para o controle intrínseco do músculo. Eles operam, de forma quase completa, em nível subconsciente. Mesmo assim, eles transmitem enorme quantidade de informação, não somente, para a medula espinhal, mas também para o cerebelo e mesmo para o córtex cerebral, auxiliando cada uma dessas regiões do sistema nervoso no controle da contração muscular.

receptora do fuso muscular é a porção central. Nessa região, as fibras musculares intrafusais não apresentam os elementos contráteis actina e miosina. Como mostrado na Figura 54-3 e, em mais detalhes, na Figura 54-4, as fibras sensoriais se originam nessa região. Elas são estimuladas pelo estiramento da região central do fuso. Pode-se observar facilmente que o receptor do fuso muscular pode ser excitado de duas maneiras: 1. Com o aumento do comprimento do músculo, ocorre o estiramento da região central do fuso e, portanto, excita o receptor. 2. Mesmo que o comprimento do músculo não se altere, a contração das regiões terminais das fibras intrafusais do fuso provocam o estiramento da região central do fuso e, portanto, excitam o receptor.

Terminação em placa Fibra y dinâmica (eferente)

, Fibra y estática (eferente)

Fibra do grupo Ia /(aferente primária) — Fibra do grupo II (aferente secundária) Fibra com saco nuclear (músculo intrafusal) Fibra com cadeia nuclear (músculo intrafusal)

Terminação em trilha

Figura 54-4 Detalhes das conexões neurais das fibras dos fusos musculares com saco nuclear e cadeia nuclear. (Modificada de Stein RB: Peripheral control of movement. Physiol Rev 54:225,1974.) 695

UNIDA

axônios dos neurônios motores anteriores, que se projetam para as células de Renshaw. Essas são células inibitórias que transmitem sinais inibitórios para os neurônios motores cir- cunjacentes. Assim, a estimulação de cada neurônio motor tende a inibir os neurônios motores adjacentes, efeito que é chamado inibição lateral. Esse efeito é importante pelo motivo principal, descrito a seguir: o sistema motor usa essa inibição lateral para focalizar, ou ressaltar, seus sinais, da mesma forma como os sistemas sensoriais utilizam esse mesmo princípio para possibilitar a transmissão não atenuada do sinal primário, na direção desejada, enquanto suprime a tendência dos sinais se espalharem lateralmente.

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

São encontrados dois tipos de terminações sensoriais nessa região central do fuso muscular. São as terminações ou receptores primários e as terminações ou receptores secundários.

Receptores Primários. No centro da área receptora, grande fibra nervosa sensorial envolve a parte central de cada fibra intrafusal, formando a chamada terminação ou receptor primário ou receptor anulospiral. Essa fibra nervosa é do tipo Ia com, aproximadamente, 17 micrômetros de diâmetro, e transmite sinais sensoriais para a medula espinhal na velocidade de 70 a 120 m/s, tão rápida como qualquer outro tipo de fibra nervosa encontrada em nosso corpo.

Receptores Secundários. Em geral, fibra nervosa sensorial menor, algumas vezes são duas fibras — fibras tipo II com diâmetro médio de 8 micrômetros — inerva a região receptora em um ou em ambos os lados da terminação primária, como mostrado nas Figuras 54-3 e 54-4. Essa terminação sensorial é chamada terminação ou receptor secundário-, às vezes, ela envolve as fibras intrafusais do mesmo modo que as fibras tipo Ia, mas em geral ela se espalha como os ramos de um arbusto.

Divisão das Fibras Intrafusais em Fibras com Cadeia Nuclear e Fibras com Saco Nuclear — Respostas Estáticas e Dinâmicas do Fuso Muscular. Existem também dois tipos de fibras intrafusais no fuso muscular: (1) fibras musculares com saco nuclear (de uma a três em cada fuso), onde muitos núcleos da fibra muscular estão reunidos em “sacos” expandidos na região central da área receptora, como mostrado pelas fibras na parte superior da Figura 54-4 e (2) fibras com cadeia nuclear (de três a nove), que têm metade do diâmetro e metade do comprimento das fibras com saco nuclear e têm os núcleos alinhados em cadeia pela área receptora, como mostrado pelas fibras na parte inferior da figura. As terminações nervosas sensoriais primárias (fibra sensorial de 17 micrômetros) são excitadas, tanto pelas fibras intrafusais com saco nuclear quanto pelas fibras com cadeia nuclear. Ao contrário, as terminações secundárias (fibra sensorial de 8 micrômetros) são, em geral, excitadas somente pelas fibras com cadeia nuclear. Essas relações estão apresentadas na Figura 54-4.

Resposta das Terminações Primárias e Secundárias ao Comprimento do Receptor— Resposta "Estática”. Quando a região receptora do fuso muscular é estirada lentamente, o número de impulsos, transmitidos pelas duas terminações, primária e secundária, aumenta quase em proporção direta em relação ao grau de estiramento, e as terminações continuam a transmitir esses impulsos por vários minutos. Esse efeito é chamado resposta estática dos receptores do fuso, significando, simplesmente, que ambas as terminações, primária e secundária, continuam a transmitir seus sinais por, no mínimo, vários minutos, se o fuso muscular permanecer estirado.

696

Resposta da Terminação Primária (mas Não da Terminação Secundária) à Velocidade de Mudança do Comprimento do Receptor — Resposta "Dinâmica”. Quando o comprimento do fuso aumenta rapidamente, a terminação primária (mas não a terminação secundária) é fortemente estimulada. Esse estímulo da terminação primária é chamado resposta dinâmica, o que significa que a terminação primária responde, muito ativamente, à rápida velocidade de alteração do comprimento do fuso. Mesmo quando o comprimento do fuso aumenta somente por fração de micrômetro por, apenas, fração de segundo, o receptor primário transmite enorme quantidade de impulsos em excesso para as grandes fibras sensoriais de 17 micrômetros, mas somente enquanto o comprimento está realmente aumentando. Tão logo o comprimento pare de aumentar, essa frequência de descarga de impulsos extra retorna para o nível muito menor da resposta estática que ainda está presente no sinal. Ao contrário, quando o fuso encurta, ocorrem sinais sensoriais exatamente opostos. Assim, as terminações primárias enviam sinais, bastante intensos, positivos ou negativos, para a medula espinhal, para informá-la de qualquer alteração no comprimento do fuso muscular.

Controle da Intensidade das Respostas Estática e Dinâmica pelos Neurônios Motores Gama. Os neurônios motores gama que inervam os fusos musculares, podem ser divididos em dois tipos: gama-dinâmico (gama-d) e gama-estático (gama-e). O primeiro excita, em sua maioria, as fibras intrafusais com saco nuclear, e o segundo excita, principalmente, as fibras intrafusais com cadeia nuclear. Quando as fibras gama-d excitam as fibras com saco nuclear, a resposta dinâmica do fuso muscular fica muito aumentada, enquanto a resposta estática só é dificilmente afetada. Ao contrário, a estimulação das fibras gama-e, que excitam as fibras com cadeia nuclear, aumenta a resposta estática, enquanto tem pouca influência sobre a resposta dinâmica. Os parágrafos subsequentes mostram que esses dois tipos de respostas dos fusos musculares são importantes nos diferentes tipos de controle muscular.

Descarga Contínua dos Fusos Musculares Sob Condições Normais. Nas condições normais, em particular, quando ocorre algum grau de excitação gama, os fusos musculares emitem impulsos nervosos sensoriais continuamente. O estiramento dos fusos musculares aumenta a frequência dos disparos, enquanto o encurtamento do fuso reduz essa frequência. Assim, os fusos podem enviar, para a medula espinhal, tanto sinais positivos — isto é, quantidades aumentadas de impulsos, indicando o estiramento do músculo — quanto sinais negativos — quantidades abaixo do normal de impulsos, indicando que o músculo não está estirado.

Reflexo de Estiramento Muscular A manifestação mais simples da função do fuso muscular é o reflexo de estiramento muscular. Sempre que um

Capítulo 54 Funções Motoras da Medula Espinhal; os Reflexos Espinhais

Circuitos Neuronais do Reflexo de Estiramento. A Figura 54-5 demonstra o circuito básico do reflexo de estiramento do fuso muscular, mostrando fibra nervosa proprioceptiva tipo Ia originando-se em fuso muscular e entrando pela raiz dorsal da medula espinhal. Ramificação desta fibra, então, segue para o corno anterior da substância cinzenta da medula, fazendo sinapse diretamente com os neurônios motores anteriores que enviam fibras nervosas motoras para o mesmo músculo, de onde as fibras do fuso muscular se originaram. Assim, essa é uma via monossináptica que possibilita que o sinal reflexo retorne ao músculo, com o menor atraso possível, após a excitação do fuso. A maioria das fibras tipo II do fuso muscular termina em interneurônios múltiplos, na substância cinzenta da medula espinhal, e eles transmitem sinais, com retardo, para os neurônios motores anteriores, ou se prestam a outras funções.

Reflexo de Estiramento Dinâmico e Reflexos de Estiramento Estático. O reflexo de estiramento pode ser dividido em dois componentes: o reflexo de estiramento dinâmico e o reflexo de estiramento estático. O reflexo de estiramento dinâmico é provocado por sinal dinâmico potente, transmitido pelas terminações sensoriais primárias dos fusos musculares, causados pelo estiramento ou encurtamento rápidos. Isto é, quando o músculo é rapidamente estirado ou encurtado, forte sinal é transmitido para a medula espinhal; isso produz contração reflexa forte e instantânea (ou redução da contração) do mesmo músculo no qual o sinal teve origem. Assim, o reflexo se opõe às alterações rápidas do comprimento do músculo. O reflexo de estiramento dinâmico termina em fração de segundo, após o músculo ter sido estendido (ou encur

tado) para seu novo comprimento, mas então o reflexo de estiramento estático, mais fraco, continua por período prolongado. Esse reflexo é provocado pelos sinais contínuos dos receptores estáticos, transmitidos por ambas as terminações, primária e secundária. A importância desse reflexo de estiramento estático reside no fato de ele manter o grau de contração muscular razoavelmente constante, exceto quando o sistema nervoso da pessoa determina que seja diferente.

Função de "Amortecimento" dos Reflexos de Estiramento Dinâmico e Estático Uma função especialmente importante do reflexo de estiramento é a sua capacidade de impedir oscilações ou sacudidas nos movimentos do corpo. Essa é função de amortecimento ou alisamento, como explicado no parágrafo seguinte.

Mecanismos de Amortecimento no Alisamento da Contração Muscular. Os sinais da medula espinhal são transmitidos para o músculo, em geral, em forma não uniforme, aumentando em intensidade em poucos milissegundos e, em seguida, diminuindo em intensidade e, então, mudando para outro nível de intensidade, e assim por diante. Quando o sistema do fuso muscular não está funcionando satisfatoriamente, a contração muscular é brusca, durante o curso de tal sinal. Esse efeito está demonstrado na Figura 54-6. Na curva A, o reflexo do fuso muscular do músculo excitado está intacto. Note que a contração é relativamente suave, mesmo que o nervo motor que inerva o músculo seja excitado na baixa frequência de apenas oito sinais por segundo. A curva B ilustra o mesmo experimento em animal cujos nervos sensoriais do fuso muscular foram seccionados 3 meses antes. Note que a contração muscular não é uniforme. Assim, a curva A demonstra, graficamente, a capacidade do mecanismo de amortecimento, em suavizar as contrações mus-

Estímulo (8 por segundo)

---------- 1 --------- 1 ---------- 1 --------- 1---------- 1 ----------1

0

Figura 54-5 Circuito neuronal do reflexo de estiramento.

12

Segundos

3

Figura 54-6 Contração muscular provocada por sinal da medula espinhal sob duas condições: curva A, no músculo normal, e curva B, em músculo cujos fusos musculares foram desnervados pela secção das raízes posteriores da medula espinhal há 82 dias. Note o efeito uniformizador do reflexo do fuso muscular na curva A. (Modificada de Creed RS, et al: Reflex Activity of the Spinal Cord. New York: Oxford University Press, 1932.) 697

UNIDA

músculo é rapidamente estendido, a excitação dos fusos causa a contração reflexa das fibras musculares esqueléticas grandes (extrafusais) do próprio músculo estirado e, também, dos músculos sinérgicos estreitamente relacionados.

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culares, mesmo que os sinais aferentes primários, para o sistema motor, possam ser, eles mesmos, bruscos. Esse efeito pode ser chamado, também, de função de tirar a média do sinal do reflexo do fuso muscular.

Função do Fuso Muscular na Atividade Motora Voluntária Para entender a importância do sistema eferente gama, deve-se reconhecer que 31% de todas as fibras nervosas motoras para o músculo são finas fibras motoras eferen- tes do tipo A gama, em vez de fibras motoras tipo A alfa. Sempre que os sinais são transmitidos, do córtex motor ou de qualquer outra área do encéfalo, para os neurônios motores alfa, na maioria das vezes, os neurônios motores gama são estimulados simultaneamente, efeito chamado coativação dos neurônios motores alfa e gama. Isso faz com que tanto as fibras musculoesqueléticas extrafusais como as fibras musculoesqueléticas intrafusais do fuso muscular se contraiam ao mesmo tempo. O propósito de contrair as fibras musculares intrafusais ao mesmo tempo que as fibras musculoesqueléticas extrafusais são dois: primeiro, para impedir a alteração do comprimento da porção receptora do fuso muscular, durante o curso de contração muscular. Portanto, a coativação impede que o reflexo do fuso muscular se oponha à contração muscular. Segundo, para manter adequada a função de amortecimento do fuso muscular, independente de qualquer alteração no comprimento do músculo. Por exemplo, se o fuso muscular não contraísse e relaxasse, junto com as fibras musculares extrafusais, a porção receptora do fuso poderia, algumas vezes, ficar flácida e, em outras, superestirada, e, em nenhuma das condições, operando sob condições ideais para a função do fuso.

Áreas Encefálicas Envolvidas no Controle do Sistema Motor Gama O sistema eferente gama é estimulado, de modo específico, por sinais provenientes da região facilitatória bul- borreticular do tronco cerebral e, secundariamente, por impulsos transmitidos para a área bulborreticular do (1) cerebelo, (2) gânglios da base e (3) córtex cerebral. Pouco se sabe sobre os mecanismos precisos de controle do sistema eferente gama. Entretanto, como a área facilitatória bulborreticular está, particularmente, relacionada às contrações antigravitacionais, e como os músculos antigravitacionais têm densidade especialmente alta de fusos musculares, é dada ênfase à importância do mecanismo eferente gama, no amortecimento dos movimentos de diferentes partes do corpo, durante a caminhada e a corrida.

bral transmitem sinais excitatórios pelas fibras nervosas gama para as fibras musculares intrafusais dos fusos musculares. Isso encurta as terminações dos fusos e estira as regiões receptoras centrais, aumentando, assim, seu sinal de saída. Entretanto, se os fusos de ambos os lados de cada articulação são ativados ao mesmo tempo, a excitação reflexa dos músculos esqueléticos de ambos os lados da articulação também aumenta, produzindo músculos tensos e firmes, opostos em cada lado da articulação. O resultado final é que a posição da articulação fica fortemente estabilizada, e qualquer força que tenda a mover a articulação de sua posição atual é antagonizada pelos reflexos de estiramento, altamente sensibilizados, que operam em ambos os lados da articulação. Em qualquer momento que a pessoa necessite realizar função muscular que requeira posicionamento extremamente delicado e exato, a excitação dos fusos musculares apropriados, pelos sinais provenientes da região facilitatória bulborreticular do tronco cerebral, estabiliza as posições das principais articulações. Isso auxilia, bastante, na realização dos movimentos voluntários detalhados adicionais (dos dedos ou de outras partes do corpo), necessários para os procedimentos motores complexos. Aplicações Clínicas do Reflexo de Estiramento Quase todas as vezes que o médico faz exame físico do paciente, ele provoca reflexos de estiramento múltiplos. O objetivo é determinar quanto de excitação basal, ou “tônus”, o encéfalo está enviando para a medula espinhal. Esse reflexo é provocado como descrito a seguir.

Reflexo Patelar e Outros Abalos Musculares Podem Ser Usados para Avaliar a Sensibilidade dos Reflexos de Estiramento. Clinicamente, o método usado para determinar a sensibilidade dos reflexos de estiramento é provocar o reflexo patelar e outros abalos musculares. O reflexo patelar pode ser induzido pela percussão do tendão patelar com martelo de reflexo; isso, instantaneamente, estira o músculo qua- dríceps e ativa o reflexo de estiramento dinâmico, que faz com que a perna “se lance” para a frente. A parte superior da Figura 54-7 mostra miograma do músculo quadríceps registrado durante um reflexo patelar.

Sistema do Fuso Muscular Estabiliza a Posição do Corpo Durante uma Ação Tensa Uma das funções mais importantes do sistema do fuso muscular é a de estabilizar a posição do corpo, durante qualquer ação motora tensa. Para isso, a região facilitatória bulborreticular e as áreas relacionadas do tronco cere 698

Figura 54-7 Miogramas registrados no músculo quadríceps, durante a indução do reflexo patelar (acima) e do músculo gastroc- nêmio, durante clônus do tornozelo (abaixo).

Capítulo 54 Funções Motoras da Medula Espinhal; os Reflexos Espinhais

estiramento dinâmico. Os abalos musculares são usados, pelos neurologistas, para avaliar o grau de facilitação dos centros da medula espinhal. Quando grande quantidade de impulsos facilitatórios está sendo transmitida de regiões superiores do sistema nervoso central para a medula, os abalos musculares, resultantes dos reflexos pesquisados, são muito exagerados. Ao contrário, se os impulsos facilitatórios estão deprimidos ou abolidos, os abalos musculares estarão, consideravelmente, enfraquecidos ou ausentes. Esses reflexos são mais utilizados para a determinação da presença ou ausência de espas- ticidade muscular, causada por lesões das áreas motoras encefálicas ou por doenças que excitam a área facilitatória bulborreticular do tronco cerebral. Habitualmente, grandes lesões nas áreas motoras corticais, mas não nas áreas inferiores de controle motor (especialmente lesões provocadas por derrames ou tumores cerebrais), provocam reflexos de estiramento musculares muito exagerados, nos músculos do lado oposto do corpo.

na Figura 54-8, é receptor sensorial encapsulado, pelo qual passam fibras tendinosas musculares. Aproximadamente 10 a 15 fibras musculares estão, em geral, conectadas a cada órgão tendinoso de Golgi, e o órgão é estimulado quando esse pequeno feixe de fibras musculares é “ten- sionado” pela contração ou pelo estiramento do músculo. Assim, a principal diferença entre a excitação do órgão tendinoso de Golgi e a do fuso muscular é que o fuso detecta o comprimento do músculo e as alterações no comprimento do músculo, enquanto o órgão tendinoso detecta a tensão do músculo refletida no próprio tendão. O órgão tendinoso, como o receptor primário do fuso muscular, tem tanto resposta dinâmica como resposta estática, reagindo, intensamente, quando a tensão no músculo aumenta com rapidez (resposta dinâmica), mas diminuindo em fração de segundos para nível mais inferior de disparo de estado de repouso, que é quase, diretamente, proporcional à tensão sobre o músculo (resposta estática). Assim, os órgãos tendinosos de Golgi informam, de forma instantânea, o sistema nervoso sobre o grau de tensão de cada pequeno segmento de cada músculo.

Transmissão de Impulsos do Órgão Tendinoso para Clônus — Oscilações dos Abalos Musculares. Em certas condições, os abalos musculares podem oscilar, fenômeno chamado clônus muscular (veja miograma inferior na Fig. 54-7). A oscilação pode ser, particularmente, bem explicada em relação ao clônus do tornozelo, como descrito a seguir. Se a pessoa está de pé, na ponta dos dedos, e cai rapidamente para a frente, estirando os músculos gastrocnêmi- cos, são gerados impulsos para o reflexo de estiramento, que são transmitidos dos fusos musculares para a medula espinhal. Estes impulsos excitam, reflexamente, o músculo estirado que levanta o corpo novamente. Após fração de segundos, a contração reflexa do músculo se extingue e o corpo volta a cair, estirando, assim, os fusos pela segunda vez. Novamente, reflexo de estiramento dinâmico levanta o corpo, mas este também se extingue após fração de segundos, e o corpo cai mais uma vez, iniciando um novo ciclo. Desse modo, o reflexo de estiramento do músculo gastrocnêmio continua a oscilar geralmente por longos períodos; isso é o clônus. O clônus em geral ocorre apenas quando o reflexo de estiramento está muito sensibilizado pelos impulsos facilitatórios provenientes do cérebro. Por exemplo, no animal descerebrado, em quem os reflexos de estiramento estão muito facilitados, o clônus se desenvolve rapidamente. Para determinar o grau de facilitação da medula espinhal, os neurologistas testam os pacientes quanto ao estado de clônus, estirando, rapidamente, um músculo e aplicando força de estiramento constante a ele. Se ocorrer o clônus, é certo que o grau de facilitação está alto.

Reflexo Tendinoso de Golgi O Órgão Tendinoso de Golgi Auxilia no Controle da Tensão Muscular. O órgão tendinoso de Golgi, mostrado

o Sistema Nervoso Central. Os sinais do órgão tendinoso são transmitidos através de fibras nervosas tipo Ib, de condução rápida e grande diâmetro de cerca de 16 micrômetros, apenas ligeiramente menores que as das terminações primárias do fuso muscular. Essas fibras, como as das terminações primárias do fuso, transmitem sinais para áreas da medula espinhal, e também, após fazer sinapse no corno dorsal da medula espinhal, por vias de fibras longas, tais como os tratos espinocerebe- lares, para o cerebelo, e, por outros tratos, para o córtex cerebral. O sinal local da medula espinhal excita inter- neurônio inibitório único que inibe o neurônio motor anterior. Esse circuito local inibe, diretamente, o próprio músculo, sem afetar os músculos adjacentes. A relação entre os sinais para o encéfalo e a função do cerebelo e outras partes do encéfalo, no controle muscular, é discutida no Capítulo 56.

Natureza Inibitória do Reflexo Tendinoso e Sua Importância Quando os órgãos tendinosos de Golgi do tendão muscular são estimulados por aumento da tensão no músculo

Músculo

Figura 54-8 Órgão tendinoso de Golgi. 699

U N

Reflexos semelhantes podem ser obtidos de quase todos os músculos do corpo, percutindo-se o tendão ou o ventre do próprio músculo. Em outras palavras, o estiramento rápido do fuso muscular é tudo que se necessita para induzir o reflexo de

o >

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relacionado, os sinais são transmitidos para a medula espinhal, produzindo os efeitos reflexos no respectivo músculo. Esse reflexo é inteiramente inibitório. Assim, esse reflexo é mecanismo defeedback negativo que impede o desenvolvimento de tensão excessiva do músculo. Quando a tensão no músculo e, portanto, do tendão fica extrema, o efeito inibitório do órgão tendinoso pode ser tão grande que leva à reação rápida, na medula espinhal, que causa o relaxamento instantâneo de todo o músculo. Esse efeito é chamado reação de alongamento-, provavelmente, é mecanismo de proteção, para prevenir o rompimento do músculo ou a separação do tendão de seus ligamentos ao osso. Sabemos, por exemplo, que estimulação elétrica direta dos músculos, no laboratório, que não pode ser antagonizada por esse reflexo negativo, pode, ocasionalmente, produzir tais efeitos destrutivos. Possível Função do Reflexo Tendinoso na Equalização da Força Contrátil entre as Fibras Musculares. Outra provável função do reflexo tendinoso de Golgi é a de equa- lizar as forças contráteis das diversas fibras musculares. Isto é, as fibras que exercem tensão excessiva são inibidas pelo reflexo, enquanto as que exercem muito pouca tensão ficam mais excitadas, devido à ausência da inibição reflexa. Isso faz com que a carga do músculo se distribua por todas as fibras e previne a lesão em áreas isoladas do músculo, onde número pequeno de fibras poderia ficar sobrecarregado.

Função dos Fusos Musculares e dos Órgãos Tendinosos de Golgi em Conjunto com o Controle Motor pelos Centros Encefálicos Superiores Embora tenhamos enfatizado a função dos fusos musculares e dos órgãos tendinosos de Golgi, no controle da função motora, pela medula espinhal, esses dois órgãos sensoriais também informam os centros superiores de controle motor das alterações instantâneas que ocorrem nos músculos. Por exemplo, o trato espinocerebelar dorsal conduz informação instantânea dos fusos musculares e dos órgãos tendinosos de Golgi, diretamente, para o cerebelo, com velocidades de condução próximas de 120 m/s, a condução mais rápida verificada em qualquer lugar do encéfalo e da medula espinhal. Vias adicionais transmitem informações semelhantes para as regiões reticula- res do tronco cerebral e, em menor extensão, para todas as áreas motoras do córtex cerebral. Como discutido nos Capítulos 55 e 56, a informação veiculada por esses receptores é fundamental para o controle, por feedback, dos sinais motores que se originam em todas essas áreas.

O reflexo flexor, na sua forma clássica, é provocado, mais fortemente, pela estimulação das terminações para dor, tais como alfinetada, calor, ferimento e, por essa razão, ele é, também, chamado reflexo nociceptivo ou, simplesmente, reflexo à dor. A estimulação dos receptores para o tato pode, também, provocar reflexo flexor mais fraco e menos prolongado. Se alguma parte do corpo, exceto os membros, é estimulada, dolorosamente, essa parte, de modo semelhante, será afastada do estímulo, mas o reflexo pode não se restringir aos músculos flexores, embora seja, basicamente, o mesmo tipo de reflexo. Portanto, os vários padrões desses reflexos em diferentes áreas do corpo são chamados reflexos de retirada.

Mecanismo Neuronal do Reflexo Flexor. A parte esquerda da Figura 54-9 mostra as vias neuronais para o reflexo flexor. Nesse caso, estímulo doloroso foi aplicado na mão; como resultado, os músculos flexores do braço foram excitados, afastando, assim, a mão do estímulo doloroso. As vias que provocam o reflexo flexor não passam, diretamente, para os neurônios motores anteriores, mas primeiro passam pelo conjunto de interneurônios da medula espinhal e, apenas, de forma secundária, para os neurônios motores. O circuito mais curto possível é a via de três ou quatro neurônios; entretanto, a maioria dos sinais do reflexo trafega por muitos neurônios e envolve os seguintes tipos básicos de circuitos: (1) circuitos divergentes para propagar o reflexo para os músculos necesINIBIÇÃO RECÍPROCA

Reflexo Flexor e Reflexos de Retirada

No animal espinhal ou descerebrado, quase todos os tipos de estímulos sensoriais cutâneos em um de seus membros, provavelmente, causarão a contração dos músculos flexores desse membro, com o afastamento do membro do objeto estimulador. Esse é chamado reflexo flexor. 700

REFLEXO REFLEXO EXTENSOR FLEXOR CRUZADO Figura 54-9 Reflexo flexor, reflexo extensor cruzado e inibição recíproca.

Capítulo 54 Funções Motoras da Medula Espinhal; os Reflexos Espinhais

Padrão de Retirada. O padrão de retirada do reflexo flexor, quando provocado, depende do nervo sensorial que é estimulado. Assim, o estímulo doloroso na face

interna do braço provoca a contração dos músculos flexores do braço e, também, a contração dos músculos abdutores, empurrando o braço para fora. Em outras palavras, os centros integrativos da medula espinhal induzem a contração dos músculos que podem, mais efetivamente, remover a parte dolorida do corpo para longe do objeto que causa dor. Embora esse princípio, chamado princípio do “sinal local”, se aplique a qualquer parte do corpo, ele é, especialmente, aplicável aos membros, devido aos seus reflexos flexores muito desenvolvidos.

Reflexo Extensor Cruzado Aproximadamente, 0,2 a 0,5 segundo após o estímulo provocar reflexo flexor no membro, o membro oposto começa a se estender. Isso é chamado reflexo extensor cruzado. A extensão do membro oposto pode empurrar todo o corpo para longe do objeto, que causa o estímulo doloroso no membro retirado.

Mecanismo Neuronal do Reflexo Extensor Cruzado. A parte direita da Figura 54-9 mostra o circuito neuronal responsável pelo reflexo extensor cruzado, demonstrando que os sinais dos nervos sensoriais cruzam para o lado oposto da medula espinhal para excitar os músculos extensores. Uma vez que o reflexo extensor cruzado, geralmente, não se inicia antes de 200 a 500 milissegundos, após o início do estímulo doloroso inicial, certamente, muitos interneurônios estão envolvidos no circuito, entre os neurônios sensoriais aferentes e os neurônios motores do lado oposto da medula, responsáveis pela extensão cruzada. Após a remoção do estímulo doloroso, o reflexo extensor cruzado tem período mais longo de pós-descarga do que o reflexo flexor. Novamente, presume-se que essa pós-descarga prolongada seja o resultado de circuitos reverberantes entre interneurônios. A Figura 54-11 mostra miograma típico, registrado de músculo envolvido no reflexo extensor cruzado. Isso demonstra a latência, relativamente longa, antes de o reflexo se iniciar e a longa pós-descarga ao final do estímulo. A pós-descarga prolongada auxilia na manutenção da área dolorida do corpo afastada do objeto que causou a dor, até que outras reações do sistema nervoso afastem todo o corpo do estímulo.

(0

O

Figura 54-10 Miograma do reflexo flexor mostrando o início rápido do reflexo, um intervalo de fadiga, e, finalmente, a pós-descarga que ocorre após o término do estímulo.

Figura 54-11 Miograma do reflexo extensor cruzado, mostrando o início lento, mas a pós-descarga prolongada. 701

U N

sários para a retirada; (2) circuitos para a inibição dos músculos antagonistas, chamados circuitos de inibição recíproca-, e (3) circuitos que promovem a pós-descarga, com duração de muitas frações de segundo, após o estimulo ter terminado. A Figura 54-10 mostra miograma típico de um músculo flexor durante um reflexo flexor. O reflexo flexor aparece, em poucos milissegundos, após o nervo relacionado à dor ter sido estimulado. Então, nos próximos poucos segundos, o reflexo começa a entrar em fadiga, o que é característico de quase todos os reflexos integra- tivos complexos da medula espinhal. Finalmente, após o estímulo ter terminado, a contração do músculo retorna ao nível basal mas, devido à pós-descarga, leva muitos milissegundos para que isso ocorra. A duração da pós-descarga depende da intensidade do estímulo sen- sorial que provocou o reflexo; estímulo tátil fraco quase não provoca pós-descarga, enquanto estímulo doloroso forte provoca pós-descarga que pode durar por 1 segundo ou mais. A pós-descarga, que ocorre no reflexo flexor resulta, quase certamente, de ambos os tipos de circuitos de descargas repetitivas, como discutido no Capítulo 46. Estudos eletrofisiológicos indicam que a pós-descarga imediata, com a duração de 6 a 8 milissegundos, é resultado do disparo repetitivo dos interneurônios excitados. A pós-descarga que ocorre, após estímulo doloroso forte, também, quase certamente é resultado de vias recorrentes que iniciam a oscilação nos circuitos de interneurônios reverbe- rantes. Esses, por sua vez, transmitem impulsos para os neurônios motores anteriores, algumas vezes, por vários segundos, após o sinal sensorial ter terminado. Assim, o reflexo flexor é organizado, apropriadamente, para retirar (afastar) a parte do corpo irritada ou dolorida pelo estímulo. Além disso, devido à pós-descarga, o reflexo pode manter a parte irritada distante do estímulo por 0,1 a 3 segundos, após a irritação ter terminado. Durante esse tempo, outros reflexos e ações do sistema nervoso central podem mover todo o corpo para longe do estímulo doloroso.

o > a x

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

Inibição Recíproca e Inervação Recíproca Salientamos, muitas vezes, que a excitação de grupo de músculos está, em geral, associada à inibição de outro grupo. Por exemplo, quando o reflexo de estiramento excita um músculo, este, com frequência, inibe, simultaneamente, os músculos antagonistas. Este é o fenômeno de inibição recíproca e o circuito neuronal responsável por essa relação recíproca é chamado inervação recíproca. Da mesma forma, existem, frequentemente, relações recíprocas entre os músculos dos dois lados do corpo, como exemplificado pelos reflexos dos músculos extensor e flexor, descritos anteriormente. A Figura 54-12 mostra exemplo típico de inibição recíproca. Nesse caso, reflexo flexor, moderado, mas prolongado, é provocado em membro do corpo; enquanto esse reflexo está, ainda, sendo provocado, reflexo flexor mais forte é induzido no membro equivalente do lado oposto do corpo. Esse reflexo mais forte envia sinais inibitórios recíprocos para o primeiro membro e reduz seu grau de flexão. Finalmente, a remoção do reflexo mais forte permite que o reflexo original reassuma sua intensidade prévia.

Reflexos Posturais e Locomoção Reflexos Posturais e Locomotores da Medula Espinhal Reação de Suporte Positivo ou Sustentação Positiva. A pressão, no coxim plantar da pata de animal des- cerebrado, faz com que o membro se estenda contra a pressão aplicada no pé. De fato, esse reflexo é tão forte que, se um animal, meses após a transecção da medula espinhal — isto é, quando os reflexos ficam exagerados — é colocado sobre seus pés, o reflexo é, em geral, suficiente para enrijecer os membros de modo a suportar o peso do corpo. Esse reflexo é chamado reação de suporte positivo ou reação

de sustentação positiva. Essa reação de suporte positivo envolve circuito complexo nos interneurônios, semelhante aos circuitos responsáveis pelos reflexos flexor e extensor cruzado. O local da pressão no coxim do pé determina a direção na qual o membro irá se estender; a pressão de um lado causa

Figura 54-12 Miograma do reflexo flexor, mostrando a inibição recíproca causada por estímulo inibitório de reflexo flexor mais forte, no lado oposto do corpo. 702

a extensão nessa direção, efeito chamado reação magnética. Ela impede que o animal caia para esse lado.

Reflexos Espinhais de "Endireitamento". Quando o animal espinhal é deitado sobre um dos lados do corpo, ele fará movimentos, não coordenados, tentando assumir a postura em pé. Este é chamado reflexo espinhal de endireitamento. Tal reflexo demonstra que alguns reflexos, relativamente complexos, associados à postura são integrados na medula espinhal. De fato, animal com a medula torácica transeccionada e bem cicatrizada, entre os níveis que dão origem à inervação dos membros anteriores e a dos membros posteriores, se pode ficar de pé, da posição deitada e, pode, mesmo, andar usando tanto suas patas posteriores quanto as anteriores. No caso de gambá com transecção semelhante da medula torácica, os movimentos de andar dos membros posteriores são, apenas, pouco diferentes dos de gambá normal — a diferença é que os movimentos de andar dos membros posteriores não são sincronizados com os dos membros anteriores.

Movimentos de Andar e de Marcha Movimentos de Marcha Rítmicos de um Só Membro. Movimentos rítmicos de marcha são observados, frequentemente, nos membros de animais espinhais. De fato, mesmo quando a porção lombar da medula espinhal é separada do restante da medula e secção longitudinal central é feita abaixo, para bloquear as conexões neuronais, entre os dois lados da medula e entre os dois membros, cada membro inferior ainda pode realizar funções de marcha individuais. A flexão para a frente do membro é seguida, em aproximadamente, 1 segundo, por extensão para trás. Então, ocorre nova flexão, e o ciclo é repetido muitas vezes. Essa oscilação para trás e para frente, entre os músculos flexores e extensores, pode ocorrer mesmo após os nervos sensoriais terem sido cortados, e isso parece resultar, principalmente, dos circuitos de inibição mutuamente recíprocos, dentro da matriz da medula espinhal, oscilando entre os neurônios que controlam os músculos agonistas e os antagonistas. Os sinais sensoriais dos coxins plantares e dos sensores de posição, em torno das articulações, têm papel importante no controle da pressão do pé e na frequência da marcha, quando é permitido que o pé ande sobre uma superfície. Realmente, o mecanismo espinhal, para o controle da marcha, pode ser mesmo mais complexo. Por exemplo, se o topo do pé encontra obstrução, durante impulso para a frente, este será interrompido por certo tempo; então, em rápida sequência, o pé será erguido mais alto e seguirá para a frente, para ser colocado sobre a obstrução. Esse é o reflexo de tropeço. Assim, a medula espinhal é controlador inteligente do andar. Movimentos de Marcha Recíprocos dos Membros Opostos. Se a medula espinhal lombar não for seccio- nada medialmente no sentido longitudinal, toda vez que a marcha ocorrer com um membro se projetando para a frente, o membro oposto, em geral se moverá para trás.

Capítulo 54 Funções Motoras da Medula Espinhal; os Reflexos Espinhais

Reflexo de Coçar Reflexo espinhal, especialmente, importante, em alguns animais, é o reflexo de coçar, que é deflagrado pela sensação de coceira ou cócega. Ele envolve duas funções: (1) a sensação de posição, que possibilita que a pata encontre o local exato da irritação na superfície do corpo, e (2) o movimento de vaivém de coçar. A sensação de posição do reflexo de coçar é função muito desenvolvida. Se uma pulga está se movimentando em local bem anterior, como o ombro de animal espinhal, a pata anterior pode ainda encontrar essa posição, embora 19 músculos no membro devam ser contraídos, simultaneamente, em padrão preciso para trazer a pata até a posição da pulga. Para tornar o reflexo ainda mais complexo, quando a pulga cruza a linha média, a primeira pata para de coçar e a pata oposta começa o movimento de vaivém de coçar, e por fim encontra a pulga. O movimento de vaivém de coçar, da mesma forma que os movimentos de marcha da locomoção, envolve os circuitos de inervação recíproca que causam a oscilação.

Reflexos Espinhais Que Provocam Espasmo Muscular Nos seres humanos, o espasmo muscular local é observado com frequência. Na maioria, se não em todos os casos, a causa do espasmo local é a dor localizada.

Espasmo Quebrado.

Muscular

Resultante

de

um

Osso

Tipo de espasmo clinicamente importante ocorre nos músculos que circundam o osso quebrado. Ele resulta de impulsos dolorosos, iniciados nas bordas quebradas do osso, o que faz com que os músculos que revestem a área se contraiam tonicamente. A injeção de anestésico local, nas bordas do osso, aliviando a dor, abrandam o espasmo; uma anestesia geral profunda, tal como a anestesia com éter, também alivia o espasmo. Em geral, um desses dois procedimentos anestésicos é necessário até que o espasmo possa ser superado suficientemente para que as duas extremidades do osso retornem à sua posição apropriada.

Espasmo do Músculo Abdominal na Peritonite.

Outro tipo de espasmo local, causado por reflexos espinhais, é o espasmo abdominal que resulta da irritação do peritônio parietal pela peritonite. Neste caso, também, o alívio da dor, provocado pela peritonite, permite que o músculo espástico relaxe. O mesmo tipo de espasmo ocorre, em geral, durante operações cirúrgicas; por exemplo, durante as cirurgias abdominais, impulsos das sensações de dor, no peritônio parietal, em geral, fazem com que os músculos abdominais se contraiam fortemente, algumas vezes empurrando os intestinos através do corte cirúrgico. Por isso, a anestesia profunda é, geralmente, necessária para as cirurgias intraabdominais. Cãibra Muscular. Outro tipo ainda de espasmo local é a típica cãibra muscular. Estudos eletromiográficos indicam que as causas de alguns tipos de cãibras musculares, como descritos a seguir, são: qualquer fator irritante local ou anormalidade metabólica do músculo, como frio intenso, ausência de fluxo sanguíneo, ou excesso de exercício, pode provocar dor ou outros sinais sensoriais, transmitidos do músculo para a medula espinhal que, por sua vez, causa a contração do músculo por feedback reflexo. Acredita-se que a contração estimule, adicionalmente, os mesmos receptores sensoriais, o que faz com que a medula espinhal aumente a intensidade da contração. Assim, é desenvolvido feedback positivo; pequena irritação inicial induz mais e mais contração, até que resulte em cãibra muscular plena.

Reflexos Autônomos da Medula Espinhal Muitos tipos de reflexos autônomos segmentares são integrados na medula espinhal, a maioria dos quais está discutida em outros capítulos. Resumidamente, eles incluem: (1) alterações do tônus vascular, resultante de alterações do aquecimento local da pele (Cap. 73); (2) transpiração que resulta do aquecimento localizado na superfície do corpo (Cap. 73); (3) reflexos intestino-intestinais que controlam algumas funções motoras do intestino (Cap. 62); (4) reflexos peritônio-intestinais que inibem a motilidade gastrointestinal, em resposta à irritação peritoneal (Cap. 66); e (5) reflexos de evacuação do cólon (Cap. 63) ou do esvaziamento da bexiga urinária (Cap. 31). Além desses, todos os reflexos segmentares podem, algumas vezes, ser deflagrados, simultaneamente, na forma do chamado reflexo em massa, descrito a seguir. Reflexo em Massa. Em animal espinhal ou no ser humano, a medula espinhal, algumas vezes, passa a ser rápida e excessivamente ativa, provocando descarga maciça, em grandes porções da medula espinhal. O estímulo mais comum que causa esse evento é dor forte na pele ou o enchimento exces-

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U N

Esse efeito é resultado da inervação recíproca entre os dois membros. Movimentos de Marcha em Diagonal dos Quatro Membros — Reflexo da "Marcha". Se animal espinhal bem cicatrizado (com transecção espinhal cervical, acima da área dos membros anteriores na medula) é suspenso acima do chão e suas pernas ficarem pendentes, o estiramento dos membros pode, ocasionalmente, provocar os reflexos de marcha, envolvendo os quatro membros. Em geral, a marcha ocorre, diagonalmente, entre os membros anteriores e posteriores. Essa resposta diagonal é outra manifestação da inervação recíproca, neste caso, envolvendo os membros anteriores e os posteriores. Esse andar com os quatro membros é chamado reflexo da marcha. Reflexo de Galope. Outro tipo de reflexo que se desenvolve, ocasionalmente, em animal espinhal é o reflexo de galope, em que ambos os membros anteriores se movem para trás e, em harmonia, os membros posteriores movem-se para a frente. Isso ocorre, em geral, quando estímulos de pressão ou de estiramento, quase iguais, são aplicados aos membros de ambos os lados do corpo, ao mesmo tempo; estímulos diferentes provocam o reflexo de andar diagonal. Isso está de acordo com o padrão normal de andar e galopar pois, no andar, somente o membro anterior e o membro posterior são estimulados ao mesmo tempo, o que predispõe o animal a continuar andando. Ao contrário, quando o animal bate no chão durante o galope, ambos os membros anteriores e ambos os membros posteriores são estimulados, quase igualmente, o que predispõe o animal a manter o galope e, portanto, continuar o padrão de movimento.

a >

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sivo de víscera, tal como a distensão excessiva da bexiga ou do intestino. Independente do tipo de estímulo, o reflexo resultante, chamado reflexo em massa, envolve grandes porções ou mesmo toda a medula espinhal. Os efeitos são (1) parte muito importante dos músculos esqueléticos do corpo apresenta forte espasmo flexor; (2) haverá evacuação do cólon e esvaziamento vesical; (3) a pressão arterial aumenta, geralmente, para valores máximos, chegando à pressão sistó- lica, algumas vezes, a valores bem acima de 200 mmHg; e (4) grandes áreas do corpo irrompem em uma sudorese intensa. Devido ao fato de que o reflexo em massa pode durar por minutos, ele, provavelmente, resulta da ativação de grande número de circuitos reverberantes que excitam em conjunto grandes áreas da medula espinhal. Isso se assemelha aos mecanismos de convulsões epiléticas, que envolvem circuitos reverberantes existentes no encéfalo, em vez de na medula espinhal.

Transecção da Medula Espinhal e Choque Espinhal Quando a medula espinhal é, de modo abrupto, transec- cionada nos níveis cervicais altos, de início, praticamente, todas as funções da medula espinhal, incluindo os reflexos espinhais, ficam, imediatamente, diminuídas, até o ponto de quase total silêncio, reação chamada choque espinhal. A razão para que isto ocorra é que a atividade normal dos neurônios da medula espinhal depende, em grande parte, da excitação tônica contínua pelas descargas das fibras nervosas que entram na medula provenientes dos centros superiores, em particular as descargas transmitidas pelos tratos reticuloespinhal, vestibuloespinhal e corticoespinhal. Os neurônios espinhais retomam sua excitabilidade, após algumas horas ou algumas semanas. Essa parece ser característica natural dos neurônios em qualquer parte do sistema nervoso — isto é, após perda de sua fonte de impulsos exci- tatórios, eles aumentam sua própria excitabilidade, compensando, ainda que parcialmente, a perda. Na maioria dos não primatas, a excitabilidade dos centros espinhais retorna, praticamente, ao normal em cerca de algumas horas ou até 1 dia, mas nos seres humanos, o retorno, geralmente, é atrasado por muitas semanas e, ocasionalmente, nunca ocorre; por sua vez, algumas vezes, a recuperação é excessiva, resultando em hiperexcitabilidade de algumas ou de todas as funções da medula espinhal. Algumas das funções espinhais especificamente afetadas durante ou após o choque espinhal são as seguintes: 1. No início do choque espinhal, a pressão arterial cai instantânea e drasticamente — às vezes, a pressões tão baixas como 40 mmHg — demonstrando, assim, que a atividade do sistema nervoso simpático fica quase completamente bloqueada. A pressão arterial, geralmente, retorna ao normal em poucos dias, mesmo nos seres humanos. 2. Todos os reflexos musculares esqueléticos de integração espinhal são bloqueados, durante os estágios iniciais do choque espinhal. Em animais inferiores, são necessárias algumas horas ou alguns dias para que esses reflexos retornem ao normal; nos seres humanos, às vezes, são ne

704

cessários de 2 semanas a alguns meses. Tanto em animais, como nos seres humanos, alguns reflexos acabam ficando hiperexcitáveis, particularmente, se apenas algumas poucas vias excitatórias descendentes permanecerem intactas, enquanto o restante da medula foi transeccionado. Os primeiros reflexos a retornar são os reflexos de esti- ramento, seguidos pelos reflexos progressivamente mais complexos: reflexos flexores, reflexos antigravitacionais posturais e remanescentes dos reflexos de marcha. 3. Os reflexos sacrais, para o controle da evacuação do cólon e esvaziamento da bexiga, são suprimidos, nos seres humanos, nas primeiras semanas após a transecção da medula mas, na maioria dos casos, eles acabam retornando. Esses efeitos são discutidos nos Capítulos 31 e 66.

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Controle Cortical e do Tronco Cerebral da Função Motora A maioria dos movimentos “voluntários” iniciados pelo córtex cerebral é produzida quando o córtex ativa “padrões” funcionais armazenados nas áreas cerebrais inferiores — medula, tronco cerebral, núcleos da base e cerebelo. Esses centros inferiores, por sua vez, enviam sinais de controle específicos para os músculos. Para alguns tipos de movimentos, contudo, o córtex tem quase uma via direta, dirigida para os neurônios motores anteriores da medula, sobrepondo-se a alguns centros no caminho. Isso é, especialmente, verdade para o controle dos movimentos finos e com a destreza das mãos e dos dedos. Este capítulo e o Capítulo 56 explicam a inter-relação entre diferentes áreas motoras do cérebro e da medula espinhal, para proporcionar a síntese global da função motora voluntária.

Córtex Motor e Trato Corticoespinhal A Figura 55-1 mostra algumas áreas funcionais do córtex cerebral. Anterior ao sulco cortical central, ocupando, aproximadamente, o terço posterior dos lobos frontais, fica o córtex motor. Posterior ao sulco central, existe o córtex somatossensorial (área discutida com detalhes em capítulos anteriores), que envia ao córtex motor muitos dos sinais que iniciam as atividades motoras. O próprio córtex motor é dividido em três subáreas, cada uma das quais com sua própria representação topográfica de grupos musculares e de funções motoras específicas: (1) o córtex motor primário, (2) a área pré-motora, e (3) a área motora suplementar.

4, na classificação de Brodmann, das áreas corticais cerebrais mostradas na Fig. 47-5.) A Figura 55-1 relaciona representações topográficas, aproximadas, das diferentes áreas musculares do corpo, no córtex motor primário, começando com a região da face e da boca, perto da fissura de Sylvius; o braço e a área da mão, na parte média do córtex motor primário; o tronco, perto do ápice do cérebro; e as áreas da perna e do pé, na parte do córtex motor primário que mergulha na fissura longitudinal. Essa organização topográfica é mostrada, de modo mais esquemático, na Figura 55-2, que mostra os graus de representação das diferentes áreas musculares, mapeadas por Penfield e Rasmussen. Esse mapeamento foi feito por estimulação elétrica das diferentes áreas do córtex motor, em pacientes humanos submetidos a neurocirurgias. Observe que mais da metade de todo o córtex motor primário está relacionada ao controle dos músculos das mãos e dos músculos da fala. A estimulação puntiforme, nessas áreas motoras das mãos e da fala causa, em raras ocasiões, contração

Motora

Sensorial

Córtex Motor Primário O córtex motor primário, mostrado na Figura 55-1, se situa na primeira convolução dos lobos frontais, anterior ao sulco central. Começa, lateralmente, na fissura cerebral lateral, estende-se para cima até a parte mais alta do hemisfério cerebral, e, então, mergulha, na profundidade da fissura longitudinal. (Essa área é a mesma que a área Figura 55-1 Áreas funcionais motoras e somatossensoriais do

córtex cerebral. Os números 4, 5, 6 e 7 são as áreas corticais de Brodmann, como explicado no Capítulo 47. 705

UNIDA

CAPÍTULO 55

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

Figura 55-2 Grau de representação dos diferentes músculos do

corpo no córtex motor. (Redesenhada de Penfield W, Rasmussen T;The Cerebral Cortex of Man: A Clinicai Study of Localization of Function. New York: Havner, 1698.)

de um só músculo; mais frequentemente, a estimulação produz contração de grupo de músculos. Para expressar isso de outro modo, a excitação de um só neurônio do córtex motor, em geral excita um movimento específico e, não, um músculo específico. Para fazer isso, excita um “padrão” de músculos separados, cada um dos quais contribui com sua própria direção e força de movimento muscular.

Área Pré-motora A área pré-motora, também mostrada na Figura 55-1, situa-se 1 a 3 centímetros anterior ao córtex motor primário, estendendo-se, para baixo, para a fissura de Sylvius e, para cima, na fissura longitudinal, onde tem contato com a área motora suplementar, que tem funções semelhantes às da área pré-motora. A organização topográfica do córtex pré-motor é, aproximadamente, a mesma que a do córtex motor primário, com as áreas da boca e da face localizadas mais lateralmente; à medida que se vai em direção cranial, são encontradas as áreas da mão, do braço, do tronco e da perna. Os sinais neurais gerados na área pré-motora causam “padrões” muito mais complexos de movimento do que os discretos padrões gerados no córtex motor primário. Por exemplo, o padrão pode ser a posição dos ombros e braços, de modo que as mãos fiquem orientadas apropriadamente para realizar tarefas específicas. Para obter esses resultados, a parte mais anterior da área pré-motora desenvolve, primeiro, uma “imagem motora” do movimento muscular total que deve ser realizado. Depois, no córtex pré-motor posterior, essa imagem excita cada padrão de atividade muscular sucessivo, necessário para 706

atender à imagem. Essa parte posterior do córtex prémotor envia seus sinais diretamente para o córtex motor primário, para excitar músculos específicos ou, mais frequentemente, por meio dos núcleos da base e do tálamo, de volta ao córtex motor primário. Classe especial de neurônios chamada neurônios-espelho, ficam ativos quando a pessoa executa tarefa motora específica ou quando ela observa a mesma tarefa executada por outros. Assim, a atividade desses neurônios “espelha” o comportamento de outra pessoa, como se o observador estivesse executando a tarefa motora específica. Os neurônios-espelho estão localizados no córtex pré-motor e no córtex parietal inferior (e, talvez, em outras regiões do cérebro) e foram, primeiro, descobertos em macacos. Porém, estudos da imagem cerebral indicam que esses neurônios estão, também, presentes nos seres humanos e podem apresentar as mesmas funções observadas em macacos — transformar representações sensoriais de ações que são ouvidas ou sentidas, em representações dessas ações. Muitos neurofisiologis- tas acreditam que esses neurônios-espelho podem ser importantes para entender as ações de outras pessoas e para aprender novas habilidades por imitação. Desse modo, o córtex pré-motor, os núcleos da base, o tálamo e o córtex motor primário constituem sistema global complexo, para o controle de padrões complexos de atividade muscular coordenada.

Área Motora Suplementar A área motora suplementar ainda tem outra organização topográfica, para o controle da função motora. Ele se situa, principalmente, na fissura longitudinal, mas se estende, por alguns centímetros, até o córtex frontal superior. As contrações desencadeadas pela estimulação dessa área costumam ser bilaterais, e não unilaterais. Por exemplo, sua estimulação, frequentemente, leva a movimentos bilaterais de agarrar simultaneamente com ambas as mãos; esses movimentos, talvez, sejam rudimentos das funções manuais necessárias para escalar lugares. Em geral, essa área funciona em conjunto com a área pré-motora, para gerar movimentos responsáveis pela postura geral de todo o corpo, movimentos de fixação de diferentes segmentos do corpo, movimentos de posição da cabeça e dos olhos, e assim por diante, como base para o controle motor mais fino dos braços e das mãos, pela área pré-motora e pelo córtex motor primário.

Algumas Áreas Especializadas do Controle Motor Encontradas no Córtex Motor Humano Algumas regiões motoras altamente especializadas, do córtex cerebral humano (mostradas na Fig. 55-3), controlam funções motoras específicas. Essas regiões foram localizadas por estimulação elétrica ou por observação da perda da função motora, quando ocorrem lesões destrutivas, em áreas corticais específicas. Algumas das regiões mais importantes são as seguintes.

Capítulo 55 Controle Cortical e do Tronco Cerebral da Função Motora

Córtex motor primário

UNIDA

Áreas suplementar e pré-motora

Córtex motor

Habilidades manuais Rotação da cabeça ^ íntos oculan contratater a

✓Lábios 'ocalização landíbula Língua

Ramo posterior da cápsula interna Fixação dos olhos

Formação das palavras (área de Broca)

Joelho do corpo caloso

Figura 55-3 Representação dos diferentes músculos do corpo no

córtex motor e localização de outras áreas corticais responsáveis por tipos específicos de movimentos motores.

Pedúnculos do mesencéfalo

Área de Broca e a Fala. A Figura 55-3 mostra a área pré-motora rotulada de “formação das palavras”, situada imediatamente antes do córtex motor primário e acima da fissura lateral cerebral. Essa região é chamada área de Broca. A sua lesão não impede a pessoa de vocalizar, mas torna impossível para o indivíduo pronunciar palavras inteiras e expressões vocais isoladas sem coordenação ou palavra simples ocasional, como “não” ou “sim”. Área cortical estreitamente associada também causa função respiratória apropriada, assim, a ativação respiratória das cordas vocais pode ocorrer, simultaneamente, com os movimentos da boca e da língua, durante a fala. Por isso, as atividades neuronais pré-motoras, relacionadas à fala são altamente complexas.

Fascículos longitudinais da ponte

WÊÈ

Trato corticoespinhal lateral Trato corticoespinhal ventral

Campo dos Movimentos Oculares "Voluntários". Na área pré-motora, imediatamente acima da área de Broca, fica local para o controle dos movimentos oculares voluntários. A lesão dessa área impede o indivíduo de movimentar voluntariamente os olhos em direção a diferentes objetos. Em lugar disso, os olhos tendem a travar, involuntariamente, sobre objetos específicos, efeito controlado por sinais do córtex visual occipital, como explicado no Capítulo 51. Essa área frontal também controla os movimentos das pálpebras, como o piscar.

Área de Rotação da Cabeça. Pouco mais acima, na área de associação motora, a estimulação elétrica desencadeia a rotação da cabeça. Essa área se associa, estreitamente, ao campo de movimentos oculares; ela direciona a cabeça em direção a diferentes objetos.

Área para Habilidades Manuais. Na área pré-motora, imediatamente anterior à área do córtex motor primário, relacionada às mãos e dedos, fica a região que é importante para “habilidades manuais”. Isso significa que, quando tumores ou outras lesões causam destruição dessa área, os movimentos manuais ficam sem coordenação e sem propósito, patologia chamada apraxia motora.

Pirâmid e do bulbo

Figura 55-4 Trato piramidal corticospinhal. (Modificada de Ranson

SW, Clark SL: Anatomy of the Nervous System. Philadelphia: WB Saunders, 1959.)

Transmissão de Sinais do Córtex Motor para os Músculos Os sinais motores são transmitidos, diretamente, do córtex para a medula espinhal pelo trato corticoespinhal e, de modo indireto por múltiplas vias acessórias que envolvem os núcleos da base, o cerebelo e vários núcleos do tronco cerebral. Em geral, as vias diretas estão mais relacionadas aos movimentos discretos e detalhados, em especial dos segmentos distais das extremidades, particularmente das mãos e dos dedos.

Trato Corticoespinhal (Piramidal) A via de saída mais importante do córtex motor é o trato corticoespinhal, também chamado trato piramidal, mostrado na Figura 55-4. O trato corticoespinhal se origina, em cerca de 30% das vezes, do córtex motor primário, em 30% das áreas motoras suplementares e da área pré- motora, e em 40% das áreas somatossensoriais posteriores ao sulco central. 707

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

Depois de sair do córtex, suas fibras passam pelo ramo posterior da cápsula interna (entre o núcleo caudado e o putâmen dos núcleos da base) e, depois, desce pelo tronco cerebral, formando as pirâmides bulbares. A maior parte das fibras piramidais, então, cruza na parte inferior do bulbo, para o lado oposto, e desce pelos tratos corticoes- pinhais laterais da medula espinhal, para por fim terminarem, em sua maioria, nos interneurônios das regiões intermediárias da substância cinzenta da medula; algumas fibras terminam em neurônios sensoriais de segunda ordem no corno dorsal, e pouquíssimas terminam, diretamente, nos neurônios motores anteriores que causam a contração muscular. Algumas das fibras não cruzam para o lado oposto no bulbo, mas passam ipsilateralmente, formando os tratos corticoespinhais ventrais da medula espinhal. Muitas, se não todas as fibras desse trato, acabam, finalmente, cruzando para o lado oposto da medula, seja em regiões cer- vicais, seja na região torácica alta. Essas fibras podem estar relacionadas ao controle dos movimentos posturais bilaterais, pelo córtex motor suplementar. As fibras mais impressionantes, no trato piramidal, são a população de grandes fibras mielinizadas, com diâmetro médio de 16 micrômetros. Essas fibras se originam de células piramidais gigantes, as chamadas células de Betz, encontradas, apenas, no córtex motor primário. As células de Betz têm cerca de 60 micrômetros de diâmetro, e suas fibras transmitem impulsos nervosos para a medula espinhal na velocidade de cerca de 70 m/s, a velocidade mais rápida de transmissão de qualquer sinal do cérebro à medula. Existem cerca de 34.000 dessas grandes fibras das células de Betz, em cada trato corticoespinhal. O número total de fibras, em cada trato corticoespinhal, é de mais de um milhão, de modo que essas grandes fibras representam apenas 3% do total. Os outros 97% são, em sua maioria fibras com menos de 4 micrômetros de diâmetro que conduzem sinais para o tônus basal para as áreas motoras da medula. Outras Vias de Fibras Provenientes do Córtex Motor. O córtex motor dá origem a grande número de fibras adicionais, principalmente, delgadas, que vão para regiões sub- corticais telencefálicas e do tronco cerebral, incluindo os seguintes:

1. Os axônios das células de Betz gigantes emitem colaterais

2.

3.

708

curtos de volta ao próprio córtex. Acredita-se que esses colaterais inibam regiões adjacentes do córtex, quando as células de Betz descarregam, tornando, assim, mais “nítidos” os limites do sinal excitatório. Grande número de fibras se dirige do córtex motor para o núcleo caudado e o putâmen. Daí, vias adicionais se estendem para o tronco cerebral e a medula espinhal, como discutido no próximo capítulo, principalmente, para controlar as contrações dos músculos posturais do corpo. Número moderado de fibras motoras passa para os núcleos rubros do mesencéfalo. Desses núcleos, fibras adicionais descem para a medula espinhal pelo trato rubroespinhal.

4. Número moderado de fibras motoras se desvia para a substância reticular e os núcleos vestibulares do tronco cerebral; daí, sinais vão para a medula, por meio dos tratos reticuloespinhal e vestibuloespinhal, e outros vão para o cerebelo, por meio dos tratos reticulocerebelar e vestibulocerebelar. 5. Grande número de fibras motoras faz sinapse em núcleos da ponte, que dão origem às fibras pontocerebelares que 6.

carreiam sinais para os hemisférios cerebelares. Colaterais, também, terminam nos núcleos olivares inferiores, e, dai, fibras olivocerebelares secundárias transmitem sinais para múltiplas áreas do cerebelo.

Desse modo, os núcleos da base, o tronco cerebral e o cerebelo recebem fortes sinais motores do sistema corticoespinhal, todas as vezes que um sinal é transmitido à medula espinhal para causar uma atividade motora.

Vias de Fibras Sensoriais Aferentes ao Córtex Motor As funções do córtex motor são controladas, em grande parte, por sinais neurais do sistema somatossensorial mas, também, em certo grau, de outros sistemas sensoriais, como a audição e a visão. Uma vez recebida a informação sensorial, o córtex motor opera em associação dos núcleos da base e o cerebelo para dar seguimento apropriado ao curso da ação motora. As mais importantes vias aferentes do córtex motor são as seguintes:

1. Fibras subcorticais de regiões adjacentes do córtex cerebral, especialmente de (a) áreas somatossensoriais do córtex parietal, (b) áreas adjacentes do córtex frontal anteriores ao córtex motor e (c) córtices visual e auditivo. 2. Fibras subcorticais que chegam, pelo corpo caloso, provenientes do hemisfério cerebral oposto. Essas fibras conectam áreas correspondentes dos córtices nos dois lados do cérebro. 3. Fibras somatossensoriais que chegam, diretamente, do complexo ventrobasal do tálamo. Retransmitem, principalmente, sinais táteis cutâneos e sinais articulares e musculares da periferia do corpo. 4. Tratos dos núcleos ventrolateral e ventroanterior do tálamo que, por sua vez, recebem sinais do cerebelo e dos núcleos da base. Esses tratos fornecem os sinais necessários para a coordenação entre as funções de controle motor do córtex motor, dos núcleos da base e do cerebelo. 5. Fibras dos núcleos intralaminares do tálamo. Essas fibras controlam o nível geral de excitabilidade do córtex motor, do mesmo modo como controlam o nível geral de excitabilidade da maioria das outras regiões do córtex cerebral.

O Núcleo Rubro como uma Via Alternativa para Transmitir Sinais Corticais para a Medula Espinhal O núcleo rubro, localizado no mesencéfalo, funciona em estreita associação com o trato corticoespinhal. Como mostrado na Figura 55-5, ele recebe grande número de fibras diretas do córtex motor primário, pelo trato corticorrubral, bem como colaterais do trato corticoespinhal, quando atravessa o mesencéfalo. Essas fibras fazem sinapse na porção mais inferior do núcleo rubro, a parte magnocelular, que contém grandes neurônios com di-

Capítulo 55 Controle Cortical e do Tronco Cerebral da Função Motora

Sistema "Extrapiramidal” O termo sistema motor extrapiramidal é muito usado nos círculos

Figura 55-5 Via corticorrubroespinal para o controle motor, mostrando, também, a relação dessa via com o cerebelo.

mensões semelhantes às das células de Betz, no córtex motor. Esses grandes neurônios, então, dão origem ao trato rubroespinhal, que cruza para o lado oposto, na parte inferior do tronco cerebral, seguindo trajeto imediatamente adjacente e anterior ao trato corticoespinhal, passando pelas colunas laterais da medula espinhal. As fibras rubroespinhais terminam, em sua maioria, nos interneurônios das áreas intermediárias da substância cinzenta da medula, juntamente com fibras corticoespinhais, mas algumas das fibras rubroespinhais terminam diretamente nos neurônios motores do corno anterior, junto com algumas fibras corticoespinhais. O núcleo rubro também tem conexões estreitas com o cerebelo, semelhantes às conexões entre o córtex motor e o cerebelo.

Função do Sistema Corticorrubroespinhal. A parte magnocelular do núcleo rubro tem representação somatográfica de todos os músculos do corpo, como acontece com o córtex motor. Portanto, a estimulação de ponto único, nessa parte do núcleo rubro causa contração de músculo isolado ou de pequeno grupo de músculos. No entanto, a precisão de representação, dos diferentes músculos, é muito menos desenvolvida neles do que no córtex motor. Isto é especialmente verdade nos seres humanos, com núcleos rubros relativamente pequenos. A via corticorrubroespinhal serve como rota acessória para transmissão de sinais relativamente discretos do córtex motor para a medula espinhal. Quando as fibras corticoespinhais são destruídas, mas a via corticorrubroespinhal fica intacta, ainda podem ocorrer alguns movimentos discretos, exceto os movimentos para controle fino dos dedos e mãos, que ficam consideravelmente comprometidos. Os movimentos do punho ainda podem ser funcionais, o que não é o caso quando a via corticorrubroespinhal também é bloqueada.

clínicos para denotar todas as partes do cérebro e do tronco cerebral que contribuem para o controle motor, mas que não fazem parte do sistema corticoespinhal-piramidal direto. Eles incluem vias pelos núcleos da base, pela formação reticular do tronco cerebral, pelos núcleos vestibulares e, muitas vezes, pelo núcleo rubro. Esse é grupo tão completamente inclusivo e diverso, de áreas de controle motoras, que é difícil atribuir funções neurofisiológicas específicas ao chamado sistema extrapiramidal como um todo. De fato, os sistemas piramidal e extrapiramidal são, extensamente, interligados e interagem para o controle dos movimentos. Por essas razões, o termo “extrapiramidal” está sendo cada vez menos usado na clínica e na fisiologia.

Excitação das Áreas de Controle Motor da Medula Espinhal pelo Córtex Motor Primário e o Núcleo Rubro Disposição Colunar Vertical dos Neurônios no Córtex Motor. Nos Capítulos 47 e 51, destacamos que as células, no córtex somatossensorial e no córtex visual, são organizadas em colunas verticais de células. De modo semelhante, as células do córtex motor são organizadas em colunas verticais, com diâmetro de fração de milímetro, com milhares de neurônios em cada coluna. Cada coluna de células funciona como uma unidade, em geral, estimulando grupo de músculos sinérgicos mas, algumas vezes, estimulando apenas um músculo. De igual modo, cada coluna tem seis camadas de células distintas, como ocorre em quase todo o córtex cerebral. Todas as células piramidais que dão origem às fibras corticoespinhais se situam na quinta camada de células da superfície cortical. Inversamente, os sinais das aferências entram todos por meio das camadas 2 a 4. E a sexta camada dá origem, principalmente, a fibras que se comunicam com outras regiões do próprio córtex cerebral.

Função de Cada Coluna de Neurônios. Os neurônios de cada coluna operam como sistema de processamento integrativo, usando informações de múltiplas fontes de aferências para determinar a resposta de saída da coluna. Ademais, cada coluna pode funcionar como sistema de amplificação, para estimular grande número de fibras piramidais, para o mesmo músculo ou para mús-

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Dessa forma, a via, pelo núcleo rubro para a medula espinhal se associa ao sistema corticoespinhal. Além disso, o trato rubroespinhal se situa nas colunas laterais da medula espinhal, juntamente com o trato corticoespinhal lateral, e termina nos interneurônios e neurônios motores, que controlam os músculos mais distais das extremidades. Portanto, os tratos corticoespinhais e rubroespinhais são chamados de sistema motor lateral da medula, distinguindo-se do sistema vestibulorreticuloes- pinhal, situado, em grande proporção, na parte mediai da medula, referido como sistema motor mediai da medula, conforme será, ainda, discutido neste capítulo.

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culos sinérgicos, simultaneamente. Isso é importante, porque a estimulação de uma só célula piramidal quase nunca consegue excitar um músculo. Geralmente, 50 a 100 células piramidais precisam ser excitadas, simultaneamente ou em rápida sucessão para se obter a contração muscular definitiva.

Sinais Dinâmicos e Estáticos São Transmitidos pelos Neurônios Piramidais. Se sinal forte for enviado ao músculo, para causar contração rápida inicial, então, sinal contínuo muito mais fraco pode manter a contração por longos períodos daí em diante. Essa é a maneira usual pela qual a excitação causa contrações musculares. Para fazer isso, cada coluna de células excita duas populações de neurônios de células piramidais, uma chamada neurônios dinâmicos, e a outra, neurônios estáticos. Os neurônios dinâmicos são excitados, em alta velocidade, por curto período, no começo de uma contração, causando o desenvolvimento da força rápido inicial. Depois, os neurônios estáticos descarregam em frequência muito mais lenta, mas continuam a disparar nesta lenta faixa para manter a força de contração, enquanto for necessária a contração. Os neurônios do núcleo rubro têm características dinâmicas e estáticas semelhantes, exceto que maior porcentagem de neurônios dinâmicos é encontrada no núcleo rubro e porcentagem maior de neurônios estáticos no cór- tex motor primário. Isso pode estar relacionado ao fato de que o núcleo rubro está aliado estreitamente ao cerebelo, que desempenha papel importante no início rápido da contração muscular, como explicado no próximo capítulo.

O Feedback Somatossensorial para o Córtex Motor Ajuda a Controlar a Precisão da Contração Muscular Quando os sinais neurais do córtex motor causam contração muscular, sinais somatossensoriais percorrem de volta todo o caminho da região ativada do corpo, para os neurônios no córtex motor que estejam iniciando a ação. A maioria desses sinais somatossensoriais se origina em (1) fusos musculares, (2) órgãos tendinosos dos tendões musculares ou (3) receptores táteis da pele que recobre os músculos. Esses sinais somáticos costumam causar aumento do feedback positivo da contração muscular pelo seguinte modo: no caso dos fusos musculares, se as fibras fusimotoras musculares, nos fusos, se contraírem mais que as grandes fibras musculoesqueléticas, as partes centrais dos fusos ficarão estiradas e, portanto, excitadas. Sinais desses fusos, então, retornam rapidamente às células piramidais, no córtex motor, para advertir que as grandes fibras musculares não se contraíram o suficiente. As células piramidais excitam, ainda mais, o músculo, ajudando sua contração a alcançar a contração dos fusos musculares. No caso dos receptores táteis, se a contração muscular causar compressão da pele contra um objeto, como a compressão dos dedos em torno do objeto agarrado, os sinais dos receptores da pele poderão, se necessário, causar, ainda mais, excitação dos músculos e, portanto, aumentar a firmeza do aperto da mão.

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Estimulação dos Neurônios Motores Espinhais A Figura 55-6 mostra corte transversal de segmento da medula espinhal, demonstrando: (1) múltiplos tratos de controle motor e sensitivomotor que entram no segmento medular e (2) neurônio motor anterior representativo, no meio da substância cinzenta do corno anterior. O trato corticoespinhal e o trato rubroespinhal se situam nas partes dorsais das colunas brancas laterais. Suas fibras terminam, principalmente, em interneurônios na área intermediária da substância cinzenta medular. Na intumescência cervical da medula, onde as mãos e os dedos são representados, grande número de fibras corticoespinhais e rubroespinhais também termina, diretamente, nos neurônios motores anteriores, permitindo desse modo a via direta do cérebro para ativar a contração muscular. Isso corrobora o fato de que o córtex motor primário tem grau extremamente alto de representação, para o controle fino de ações da mão, dos dedos e do polegar. Padrões de Movimento Desencadeados pelos Centros da Medula Espinhal. Do Capítulo 54, deve ser lembrado que a medula espinhal pode fornecer certos padrões reflexos específicos de movimento, em resposta à estimulação sensorial. Muitos desses padrões também são importantes, quando os neurônios motores anteriores da medula são excitados por sinais cerebrais. Por exemplo, o reflexo de estiramento é funcional, em todas as vezes, ajudando a abafar qualquer oscilação dos movimentos motores, iniciados no cérebro e, provavelmente, também fornecendo pelo menos parte da força motora necessária, para causar contrações musculares quando as fibras intrafusais dos fusos musculares se contraem mais do que as grandes fibras musculoesqueléticas o fazem, desencadeando a estimulação reflexa do músculo, “servo-assistida”, além da estimulação direta pelas fibras corticoespinhais. De igual modo, quando o sinal cerebral excita o músculo, em geral não é necessário transmitir um sinal inverso para relaxar o músculo antagonista, ao mesmo Neurônios sensoriais Trato proprioespinhal Interneurônios Trato corticoespinhal das células piramidais do córtex Trato rubroespinhal Trato reticuloespinhal Neurônio motor anterior Nervo motor Tratos tetoespinhal e reticuloespinhal Tratos vestibuloespinhal e reticuloespinhal Figura 55-6 Convergência de diferentes vias de controle motor sobre os neurônios motores anteriores.

Capítulo 55 Controle Cortical e do Tronco Cerebral da Função Motora

Efeito das Lesões no Córtex Motor ou na Via Corticoespinhal — O "Acidente Vascular Cerebral” O sistema de controle motor pode ser lesado pela anormalidade comum chamada “acidente vascular cerebral” ou, popularmente, “derrame”. Isso é causado por ruptura de vaso que sangra no cérebro ou por trombose de uma das artérias principais que irrigam o cérebro. Em qualquer dos casos, o resultado é a perda da irrigação para o córtex ou para o trato corticoespinhal, no ponto em que atravessa a cápsula interna, entre o núcleo caudado e o putâmen. Da mesma maneira, foram realizados experimentos, em animais, para remover, seletivamente, diferentes partes do córtex motor.

Remoção do Córtex Motor Primário (Área Piramidal). A remoção de parte do córtex motor primário — a área que contém as células piramidais gigantes de Betz — causa graus variáveis de paralisia dos músculos representados. Se o núcleo caudado subjacente e as áreas motoras pré-motora e motoras suplementares adjacentes não forem lesados, ainda poderão ocorrer movimentos posturais grosseiros e “fixação” de extremidades, mas ocorre perda do controle voluntário de

movimentos discretos dos segmentos distais das extremidades, especialmente, das mãos e dos dedos. Isso não significa que os músculos das mãos e dos dedos, em si mesmos, não possam se contrair; em lugar disso, a capacidade de controlar os movimentos finos é o que se perde. Partindo dessas observações, pode-se concluir que a área piramidal é essencial para o início voluntário dos movimentos finamente controlados, especialmente, das mãos e dos dedos.

Papel do Tronco Cerebral no Controle da Função Motora O tronco cerebral é formado pelo bulbo, ponte e mesen- céfalo. Por um lado, ele é a extensão da medula espinhal, na cavidade craniana, porque contém núcleos motores e sensoriais que realizam as funções motoras e sensoriais da face e da cabeça, do mesmo modo que a medula espinhal é responsável por essas funções, para regiões do pescoço para baixo. Mas por outro lado, o tronco cerebral é, diretamente, responsável por muitas funções especiais de controle, como as seguintes: 1. Controle da respiração 2. Controle do sistema cardiovascular

3. Controle parcial da função gastrointestinal 4. Controle de muitos movimentos estereotipados do corpo

5. Controle do equilíbrio Controle dos movimentos 6. oculares Finalmente, o tronco cerebral serve como estação de passagem para “sinais de comando” dos centros neurais superiores. Nas seções a seguir, discutiremos o papel do tronco cerebral no controle do movimento corporal total e no equilíbrio. Especialmente importante, para essas finalidades, são os núcleos reticulares e os núcleos vestibulares do tronco cerebral.

Sustentação do Corpo contra Gravidade — Papéis dos Núcleos Reticulares e Vestibulares A Figura 55-7 mostra as localizações dos núcleos reticulares e vestibulares, no tronco cerebral.

Espasticidade Muscular Causada por Lesões Que Atinjam Grandes Áreas Adjacentes ao Córtex Motor.

O córtex motor primário, normalmente, exerce efeito estimulador tônico e contínuo sobre os neurônios motores da medula espinhal; quando esse efeito estimulador é removido, ocorre hipotonia. A maioria das lesões do córtex motor, especialmente as causadas por

Núcleos reticulares pontinos

AVC, envolve, não apenas o córtex motor primário mas, também, partes adjacentes do cérebro, como os núcleos da base. Nesses casos, quase invariavelmente, ocorre espasmo muscular nas áreas musculares afetadas no lado oposto do corpo (porque as vias motoras cruzam para o lado oposto). Esse espasmo resulta, principalmente, da lesão de vias acessórias das partes não

Núcleos vestibulares

Núcleos reticulares bulbares

piramidais do córtex motor. Essas vias, normalmente, inibem os núcleos motores vestibulares e reticulares do tronco cerebral. Quando esses núcleos perdem seu estado de inibição (i. e., são “desinibidos”), ficam, espontaneamente, ativos e causam tônus espástico excessivo nos músculos envolvidos, como ainda discutiremos de maneira mais completa, neste capítulo. Isso é a espasticidade que, usualmente, acompanha o “AVC” no ser humano.

Figura 55-7 Localizações dos núcleos reticulares e vestibulares no tronco cerebral.

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tempo; isto é obtido pelo circuito de inervação recíproca que sempre está presente na medula para coordenar a função dos pares de músculos antagonistas. Por fim, outros mecanismos reflexos medulares, como o de retirada, o de andar, o da marcha, o de coçar e os mecanismos posturais, podem ser ativados por sinais de “comando” de estruturas cerebrais. Desse modo, sinais de comando simples do cérebro podem iniciar muitas atividades motoras normais, particularmente, para funções como andar e a produção de atitudes posturais do corpo.

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Antagonismo Excitatório-lnibitório Entre Núcleos Reticulares Pontinos e Bulbares Os núcleos reticulares se dividem em dois grupos principais: (1) núcleos reticulares pontinos, localizados um pouco posterior e lateral à ponte, estendendo-se para o mesencéfalo e (2) núcleos reticulares bulbares, que se estendem por todo o bulbo, situando-se ventral e medialmente, perto da linha média. Esses dois grupos de núcleos funcionam, principalmente, de maneira antagônica entre si, com os pontinos excitando os músculos antigravitários, e os bulbares relaxando os mesmos músculos. Sistema Reticular Pontino. Os núcleos reticulares pontinos transmitem sinais excitatórios descendentes para a medula espinhal pelo trato reticuloespinhal pontino, na coluna anterior da medula, como mostrado na Figura 55-8. As fibras dessa via terminam nos neurônios motores anteriores mediais, responsáveis pela excitação dos músculos axiais do corpo, que sustentam o corpo contra a gravidade — isto é, os músculos da coluna vertebral (paravertebrais) e os músculos extensores das extremidades. Os núcleos reticulares pontinos têm alto grau de excitabilidade natural. Ademais, recebem fortes sinais excitatórios dos núcleos vestibulares, bem como dos núcleos profundos do cerebelo. Portanto, quando o sistema exci- tatório pontino fica sem oposição, pelo sistema reticular bulbar, provoca excitação tão poderosa dos músculos antigravitários, em todo o corpo, que animais quadrúpedes, quando colocados na posição em pé, sustentam o corpo contra a gravidade, sem qualquer sinal dos níveis mais altos do cérebro. Sistema Reticular Bulbar. Os núcleos reticulares bulbares transmitem sinais inibitórios para os mesmos neurônios motores anteriores antigravitários, por meio de trato diferente, o trato reticuloespinhal bulbar, localizado na coluna lateral da medula, como, também, é mostrado na Figura 55-8. Os núcleos reticulares bulbares recebem fortes colaterais de aferência: (1) do trato corticoespinhal, (2) do trato rubroespinhal e (3) de

outras vias motoras. Estes, normalmente, ativam o sistema inibitório reticular bulbar para contrabalançar os sinais excitatórios do sistema reticular pontino, assim, sob condições normais, os músculos corporais não ficam, anormalmente, tensos. Ainda assim, alguns sinais de áreas superiores do encéfalo podem “desinibir” o sistema bulbar, quando se deseja excitar o sistema pontino, para que o indivíduo fique em pé. Em outras ocasiões, a excitação do sistema reticular bulbar pode inibir músculos antigravitários, em certas partes do corpo, para permitir que essas partes realizem atividades motoras especiais. Os núcleos reticulares excitatórios e inibitórios formam sistema controlável que é manipulado por sinais motores do córtex cerebral e de outras partes, provocando contrações musculares de fundo, necessárias para ficar em pé contra a gravidade e para inibir os grupos de músculos apropriados, conforme necessário, para que outras funções possam ser realizadas.

Papel dos Núcleos Vestibulares para Excitar os Músculos Antigravitários Todos os núcleos vestibulares, mostrados na Figura 55-7, funcionam em associação com os núcleos reticulares pontinos, para controlar os músculos antigravitários. Os núcleos vestibulares transmitem fortes sinais excitatórios para os músculos antigravitários, por meio dos tratos vestibuloespinhais lateral e mediai, nas colunas anteriores da medula espinhal, como mostrado na Figura 55-8. Sem essa sustentação dos núcleos vestibulares, o sistema reticular pontino perderia grande parte de sua excitação dos músculos antigravitários axiais. O papel específico dos núcleos vestibulares, contudo, é o de controlar, seletivamente, os sinais excitatórios para os diferentes músculos antigravitários, para manter o equilíbrio em resposta a sinais do sistema vestibular. Discutimos isso, mais completamente, adiante, neste capítulo. O Animal Descerebrado Desenvolve Rigidez Espástica Quando o tronco cerebral de animal é seccionado, abaixo do nível médio do mesencéfalo mas seus sistemas reticulares da ponte e do bulbo, bem como o sistema vestibular, são deixados intactos, o animal desenvolve a patologia chamada rigidez de descerebração. Essa rigidez não ocorre em todos os músculos do corpo, mas ocorre nos músculos antigravitários — os músculos do pescoço e do tronco e os extensores das patas. A causa da rigidez de descerebração é o bloqueio da aferência, normalmente intensa, do córtex cerebral, dos núcleos rubros e dos núcleos da base para os núcleos reticulares bulbares. Na falta dessa aferência, o sistema inibidor reticular bulbar fica sem função; ocorre hiperatividade completa do sistema excitatório pontino e se desenvolve rigidez. Veremos, ainda, que ocorrem outras causas de rigidez em outras doenças neuromotoras, especialmente nas lesões dos núcleos da base.

Figura 55-8 Tratos vestibuloespinal e reticuloespinal, descendo

pela medula espinhal, para excitar (linhas contínuas) ou inibir (linhas tracejadas) os neurônios motores anteriores que controlam a musculatura axial do corpo. 712

Capítulo 55 Controle Cortical e do Tronco Cerebral da Função Motora

Sistema Vestibular O sistema vestibular, mostrado na Figura 55-9, é o órgão sensorial para detectar sensações do equilíbrio. Encerrado em sistema de tubos e câmaras ósseos, localizado na parte petrosa do osso temporal, o chamado labirinto ósseo. Dentro desse sistema estão tubos e câmaras mem- branosos, no chamado labirinto membranoso. Esse é a parte funcional do sistema vestibular. A parte superior da Figura 55-9 mostra o labirinto membranoso. Ele é composto, principalmente, pela cóclea (dueto coclear); três canais semicirculares-, e duas grandes câmaras, o utrículo e o sáculo. A cóclea é o principal órgão sensorial para a audição (Cap. 52) e tem pouco a ver com o equilíbrio. No entanto, os canais semicirculares, o utrículo e o sáculo são todos partes integrantes do mecanismo de equilíbrio.

“Máculas” — Órgãos Sensoriais do Utrículo e do Sáculo, para Detectar a Orientação da Cabeça com Respeito à Gravidade. Localizada na superfície interna Anterior

de cada utrículo e sáculo, mostrada no diagrama superior da Figura 55-9, existe pequena área sensorial discreta com 2 milímetros de diâmetro, chamada mácula. A mácula do utrículo se situa, em sua maior parte, no plano horizontal, na superfície inferior do utrículo e desempenha papel importante na determinação da orientação da cabeça, quando ela está em posição ereta. Inversamente, a mácula do sáculo está localizada, também, em sua maior parte, no plano vertical e sinaliza a orientação da cabeça, quando a pessoa está em decúbito. Cada mácula é coberta por camada gelatinosa, onde ficam imersos muitos pequenos cristais de carbonato de cálcio, chamados estatocônias. Estão, também, na mácula milhares de células ciliadas, uma das quais é mostrada na Figura 55-10; elas projetam cílios para cima, na camada gelatinosa. As bases e os lados das células ciliadas fazem sinapse com as terminações sensoriais do nervo vestibular. As estatocônias calcificadas têm gravidade específica duas a três vezes maior que a gravidade do líquido e dos tecidos circunjacentes. O peso das estatocônias curva os cílios na direção da tração gravitacional.

Cinocílio Estereocílios

Ampolas Utrículo

Canais semicir culares

Máculas e estatocônia s

Fixações filamentosas

Canal coclear

Posterior

Crista

Canal endolinfático

LABIRINTO MEMBRANOSO

Massa gelatinosa da cúpula

Estatocônia gelatinosa

T ufos de cílios

Tufos de cílios

Células ciliadas

Células ciliadas Fibras nervosas

Fibra nervosa

Fibras nervosas Células de sustentação

Células de sustentação

CRISTA AMPULAR E MÁCULA Figura 55-9 Labirinto membranoso e organização da crista ampu- lar e da mácula.

Figura 55-10 Célula ciliada do aparelho do equilíbrio e suas sinap- ses com o nervo vestibular. 713

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Sensações Vestibulares e Manutenção do Equilíbrio

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Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

Sensibilidade Direcional das Células Ciliadas — Cinocílio. Cada célula ciliada tem 50 a 70 pequenos cílios, chamados estereocílios e mais um grande cílio, o cinocílio, como mostrado na Figura 55-10. O cinocílio sempre está localizado de um lado, e os estereocílios ficam cada vez mais curtos em direção ao outro lado da célula. Diminutas ligações filamentosas, quase invisíveis até ao microscópio eletrônico, unem a ponta de cada estereocílio ao próximo estereocílio mais longo e, finalmente, ao cinocílio. Devido a essas conexões, quando os estereocílios e o cinocílio se curvam na direção do cinocílio, os filamentos puxam, em sequência, os estereocílios, afastando-os do corpo celular. Isso abre várias centenas de canais, na membrana celular neuronal, em torno das bases dos estereocílios, e esses canais são capazes de conduzir grande número de íons positivos. Portanto, ocorre influxo considerável de íons positivos, para o interior da célula, de líquido endolinfático circunjacente, causando despolarização da membrana do receptor. Inversamente, a deformação do conjunto de estereocílios na direção oposta (de volta oposta ao cinocílio), reduz a tensão nas fixações; isso fecha os canais iônicos, causando, assim, hiperpola- rização do receptor. Sob condições normais de repouso, as fibras nervosas que saem das células ciliadas transmitem, continuamente, impulsos nervosos na frequência de cerca de 100 por segundo. Quando os estereocílios se curvam em direção ao cinocílio, aumenta o tráfego de impulsos, muitas vezes para várias centenas por segundo; inversamente, a deformação dos cílios para longe do cinocílio diminui o tráfego de impulsos, muitas vezes o inibindo completamente. Portanto, à medida que muda a orientação da cabeça, no espaço e o peso das estatocônias distorce os cílios, são transmitidos sinais apropriados, para o sistema nervoso central controlar o equilíbrio. Em cada mácula, cada uma das células ciliadas é orientada em direção diferente, para que algumas delas sejam estimuladas, quando se deformam para trás, enquanto outras são estimuladas quando se deformam para um lado e assim por diante. Portanto, ocorre padrão diferente de excitação nas fibras nervosas maculares, para cada orientação da cabeça, no campo gravitacional. É esse “padrão” que notifica o sistema nervoso central sobre a orientação da cabeça no espaço.

Cada dueto semicircular tem alargamento em uma de suas extremidades, chamado ampola, e os canais e as ampolas ficam cheios do líquido chamado endolinfa. O fluxo desse líquido ao longo dos canais e de sua ampola excita o órgão sensorial da ampola da seguinte maneira: a Figura 55-11 mostra, em cada ampola, pequena crista, chamada crista ampular. Na parte superior dessa crista, existe massa de tecido gelatinoso frouxo, a cúpula. Quando a cabeça da pessoa começa a girar em qualquer direção, a inércia do líquido, em um ou mais dos canais semicirculares faz com que o líquido permaneça estacionário enquanto o canal semicircular gira com a cabeça. Isso faz com que o líquido flua do dueto para a ampola, deformando a cúpula para um lado, como mostrado pela posição da cúpula colorida na Figura 55-11. A rotação da cabeça na direção oposta faz com que a cúpula se deforme para o lado oposto. Na cúpula, se projetam centenas de cílios das células ciliadas localizadas na crista ampular. Os cinocílios dessas células ciliadas são todos orientados na mesma direção da cúpula, e a deformação da cúpula nessa direção causa despolarização das células ciliadas, enquanto a deformação na direção oposta hiperpolariza as células. Em seguida, pelas células ciliadas, são enviados sinais apropriados por meio do nervo vestibular, para notificar o sistema nervoso central sobre a alteração da rotação da cabeça e da velocidade da alteração em cada um dos três planos do espaço.

Função do Utrículo e do Sáculo na Manutenção do Equilíbrio Estático É especialmente importante que as células ciliadas estejam todas orientadas em direções diferentes, nas máculas dos utrículos e dos sáculos, para que, com diferentes posições da cabeça, células ciliadas distintas sejam esti-

Canais Semicirculares. Os três canais semicirculares, em cada órgão vestibular, conhecidos como canais semicirculares anterior, posterior e lateral (horizontal), ficam dispostos em ângulos retos entre si, de modo que representem todos os três planos no espaço. Quando a cabeça é curvada para a frente por cerca de 30 graus, os canais semicirculares laterais ficam, aproximadamente, horizontais em relação à superfície da Terra; os canais anteriores estão nos planos verticais que se projetam para a frente e 45 graus para fora, enquanto os canais posteriores estão nos planos verticais que se projetam para trás e 45 graus para fora.

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Figura 55-11 Movimento da cúpula e dos cílios imersos, no início da rotação.

Capítulo 55 Controle Cortical e do Tronco Cerebral da Função Motora

Detecção de Aceleração Linear pelas Máculas do Utrículo e do Sáculo. Quando o corpo, subitamente, é empurrado para a frente — isto é, quando o corpo se acelera — as estatocônias, com inércia de massa maior do que o líquido circunjacente, se desloquem para trás, sobre os cílios das células ciliadas, é enviada informação de desequilíbrio para os centros nervosos, fazendo com que o indivíduo sinta como se estivesse caindo para trás. Isso, automaticamente, faz com que o indivíduo se incline para a frente até que o desvio anterior resultante das estatocônias iguale, exatamente, a tendência das estatocônias caírem para trás, devido à aceleração. Nesse ponto, o sistema nervoso detecta estado de equilíbrio apropriado e não mais inclina o corpo para a frente. Desse modo, as máculas operam para manter o equilíbrio, durante a aceleração linear, exatamente do mesmo modo que operam durante o equilíbrio estático. As máculas não operam para a detecção de velocidade linear. Quando corredores começam a correr, precisam se inclinar para a frente, para impedir queda para trás, devido à aceleração inicial mas, uma vez atingida a velocidade de corrida, se eles estivessem correndo no vácuo, não teriam de se inclinar para a frente. Quando correm no ar, inclinam-se para a frente, para manter o equilíbrio, somente devido à resistência do ar, contra seus corpos; nesse caso, não são as máculas que os fazem se inclinar mas a pressão do ar atuando sobre os receptores de pressão na pele, o que inicia ajustes apropriados do equilíbrio, para impedir quedas.

Detecção da Rotação da Cabeça pelos Duetos Semicirculares Quando a cabeça, subitamente, começa a girar em qualquer direção (a chamada aceleração angular), a endolinfa, nos canais semicirculares, devido à sua inércia, tende a continuar estacionária, enquanto os canais semicirculares giram. Isso causa fluxo relativo do líquido nos canais na direção oposta à rotação da cabeça. A Figura 55-12 mostra típico sinal de atividade de célula ciliada na crista ampular, quando o animal é girado por 40 segundos, demonstrando que (1) mesmo quando a cúpula está em sua posição de repouso, a célula ciliada emite descarga tônica de cerca de 100 impulsos por segundo; (2) quando o animal começa a girar, as células ciliadas

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muladas. Os “padrões” de estimulação das diferentes células ciliadas notificam o sistema nervoso central sobre a posição da cabeça, em relação à tração da gravidade. Por sua vez, os sistemas nervosos vestibular, cerebelar e motor reticular excitam os músculos posturais, apropriados, para manter o equilíbrio. Este sistema de utrículo e sáculo funciona de modo extremamente eficaz para manter o equilíbrio, quando a cabeça está na posição quase vertical. Na verdade, a pessoa é capaz de detectar não apenas meio grau de desequilíbrio, quando o corpo se inclina da posição ereta precisa. Segundos

Figura 55-12 Resposta de célula ciliada, quando canal semicircular é estimulado, primeiro, pelo início da rotação da cabeça e, depois, pela parada da rotação.

se deformam para um lado, e a frequência de descarga aumenta muito; e (3) com rotação contínua, o excesso de descarga da célula ciliada, gradualmente, retorna de volta ao nível de repouso, durante os segundos seguintes. A razão para essa adaptação do receptor é que, durante os primeiros segundos de rotação, vencida a resistência inercial ao fluxo de líquido no canal semicircular e, após a deformação da cúpula, a endolinfa começa a se deslocar tão rapidamente quanto o próprio canal semicircular; depois, em mais 5 a 20 segundos, a cúpula, de modo lento, retorna à sua posição de repouso, no meio da ampola, devido à sua própria retração elástica. Quando a rotação, de súbito, para, ocorrem precisamente os efeitos opostos: a endolinfa continua a girar, enquanto o canal semicircular para. Nesse momento, a cúpula se deforma na direção oposta, fazendo com que a célula ciliada pare, inteiramente, de descarregar. Depois de alguns segundos, a endolinfa para de se movimentar e a cúpula, gradualmente, retorna à sua posição de repouso, permitindo assim que a descarga das células ciliadas retorne a seu nível tônico normal, como mostrado à direita na Figura 55-12. Desse modo, o canal semicircular transmite sinal com uma polaridade quando a cabeça começa a girar e da polaridade oposta, quando ele para de girar.

Função "Preditiva" do Sistema de Canais Semicirculares na Manutenção do Equilíbrio. Como os canais semicirculares não detectam que o corpo está fora de equilíbrio, na direção para a frente, na direção lateral ou na direção para trás, poder-se-ia perguntar: qual é a função dos canais semicirculares, na manutenção do equilíbrio? Tudo o que eles detectam é que a cabeça do indivíduo está começando ou parando de girar em uma direção ou em outra. Portanto, a função dos canais semicirculares não é a de manter o equilíbrio estático ou manter o equilíbrio, durante movimentos direcionais ou rotacionais constantes. Ainda assim, a perda da função dos canais semicirculares, realmente, faz com que a pessoa tenha pouco equilíbrio, quando tenta realizar movimentos corporais, com variações intrincadas rápidas. 715

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

A função dos canais semicirculares pode ser explicada pela seguinte ilustração: se a pessoa está correndo rapidamente, para a frente e depois começa, de súbito a virar para um lado, ela sairá do equilíbrio uma fração de segundo mais tarde, a menos que sejam feitas antecipadamente correções apropriadas. Mas as máculas do utrí- culo e do sáculo não podem detectar se ela está fora de equilíbrio, até depois que isso tenha ocorrido. Os canais semicirculares, contudo, já terão detectado que a pessoa está virando, e essa informação pode, facilmente, notificar o sistema nervoso central do fato de que a pessoa sairá do equilíbrio, na próxima fração de segundo, a menos que seja feita alguma correção antecipatória. Em outras palavras, o mecanismo dos canais circulares prediz se o desequilíbrio vai ocorrer, e, assim, faz com que os centros do equilíbrio realizem ajustes preventivos antecipatórios apropriados. Isso ajuda a pessoa a manter o equilíbrio, antes que a situação possa ser corrigida. A remoção dos lobos floculonodulares do cerebelo impede a detecção normal de sinais do canal semicircular, mas tem pouco efeito na detecção dos sinais maculares. É, especialmente, interessante que o cerebelo sirva como órgão “preditivo”, para os movimentos corporais mais rápidos, bem como para os relacionados ao equilíbrio. Essas outras funções do cerebelo são discutidas no capítulo seguinte. Mecanismos Vestibulares para Estabilizar os Olhos Quando a pessoa muda sua direção de movimento, rapidamente, ou mesmo inclina a cabeça para o lado, para a frente ou para trás, seria impossível manter imagem estável nas retinas, a menos que ele tivesse algum mecanismo de controle automático para estabilizar a direção do olhar. Ademais, os olhos seriam de pouco uso para detectar uma imagem, a menos que permanecessem “fixos” em cada objeto, por tempo suficiente, para conseguir imagem clara. Felizmente, a cada vez que a cabeça subitamente é rodada, sinais dos canais semicirculares fazem com que os olhos se desviem em direção igual e oposta à rotação da cabeça. Isso resulta de reflexos, transmitidos pelos núcleos vestibulares e pelo fascículo longitudinal mediai para os núcleos oculomo- tores. Esses reflexos são descritos no Capítulo 51.

Outros Fatores Relacionados ao Equilíbrio Proprioceptores do Pescoço. O sistema vestibular detecta a orientação e o movimento apenas da cabeça. Portanto, é essencial que os centros nervosos também recebam informações apropriadas, sobre a orientação da cabeça, em relação ao corpo. Essa informação é transmitida, dos proprioceptores do pescoço e do corpo, diretamente para os núcleos vestibulares e reticulares, no tronco cerebral, e, por via indireta, pelo cerebelo. Entre as informações proprioceptivas mais importantes, necessárias para manter o equilíbrio, está a transmitida por receptores articulares do pescoço. Quando a cabeça está inclinada em uma direção, por curvatura do pescoço, impulsos dos proprioceptores cervicais impedem os sinais, originados no aparelho vestibular, de dar à pessoa senso de desequilíbrio. Eles fazem isso por transmissão de sinais que

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se opõem, exatamente, aos sinais transmitidos do sistema vestibular. No entanto, quando o corpo inteiro se inclina em uma direção, os impulsos do aparelho vestibular não recebem oposição dos sinais dos proprioceptores do pescoço; portanto, nesse caso, a pessoa, realmente, percebe alteração do estado de equilíbrio do corpo inteiro.

Informações Proprioceptivas e Exteroceptivas de Outras Partes do Corpo. As informações proprioceptivas, de outras partes do corpo que não o pescoço, também são importantes na manutenção do equilíbrio. Por exemplo, as sensações de pressão nas plantas dos pés dizem à pessoa (1) se o peso está distribuído, igualmente, entre os dois pés e (2) se o peso nos pés é mais para a frente ou para trás. Informações exteroceptivas são, especialmente, necessárias para a manutenção do equilíbrio, quando a pessoa está correndo. A pressão do ar, contra a parte da frente do corpo, sinaliza que a força está se opondo ao corpo em direção diferente da causada pela tração gravitacional; como resultado, a pessoa se inclina para a frente, para se opor a isto.

A Importância das Informações Visuais na Manutenção do Equilíbrio. Depois da destruição do aparelho vestibular e, até, após a perda da maior parte das informações proprioceptivas do corpo, a pessoa ainda pode usar os mecanismos visuais, de modo razoavelmente eficaz, para manter o equilíbrio. Até mesmo, movimento linear ou rotacional discreto do corpo muda, instantaneamente, as imagens visuais na retina, e essas informações são retransmitidas aos centros do equilíbrio. Algumas pessoas, com destruição bilateral do aparelho vestibular, têm equilíbrio quase normal enquanto seus olhos estão abertos e todos os movimentos são realizados lentamente. Mas, quando o movimento é rápido ou, quando os olhos estão fechados, o equilíbrio é imediatamente perdido.

Conexões Neuronais do Sistema Vestibular com o Sistema Nervoso Central A Figura 55-13 mostra a conexão do nervo vestibular no cérebro posterior. A maior parte das fibras nervosas vestibulares termina nos núcleos vestibulares do tronco cerebral, que estão localizados, aproximadamente, na junção do bulbo e da ponte. Algumas fibras passam, diretamente, para os núcleos reticulares do tronco cerebral, sem fazer sinapse e, também, para os núcleos fastigiais e lobos uvular e flocu- lonodular cerebelares. As fibras que terminam nos núcleos vestibulares do tronco cerebral fazem sinapse com neurônios de segunda ordem, que, também, enviam fibras para o cerebelo, para os tratos vestibuloespinhais, para o fascículo longitudinal mediai e para outras áreas do tronco cerebral, particularmente os núcleos reticulares. A via primária para os reflexos do equilíbrio começa nos nervos vestibulares, onde os nervos são excitados pelo sistema vestibular. A via, então, passa para os núcleos vestibulares e para o cerebelo. A seguir, são enviados sinais para os núcleos reticulares do tronco cerebral, bem como para a medula espinhal, por meio dos tratos vestibuloespinhais e reticuloespinhais. Os sinais, para a medula, controlam a inter-relação entre facilitação e inibição dos muitos músculos antigravitários, desse modo controlando, automaticamente, o equilíbrio. Os lobos floculonodulares do cerebelo estão, especialmente, ligados a sinais do equilíbrio dinâmico dos canais

Capítulo 55 Controle Cortical e do Tronco Cerebral da Função Motora Núcleo

Fascículo longitudinal

Núcleo rubro Substância reticular Trato fastigiorreticular

Eles são capazes de realizar movimentos estereotipados para alimentar-se, como sugar, fazer a expulsão da boca de alimento desagradável ao paladar e levar as mãos à boca para sugar os dedos. Ademais, eles podem bocejar e se esticar. Podem chorar e seguir objetos com movimentos dos olhos e da cabeça. Igualmente, pressionar as partes anteriores e superiores de suas pernas faz com que eles realizem esforço para assumir a posição sentada. Está claro que muitas das funções motoras estereotipadas do ser humano são integradas no tronco cerebral.

Núcleo vestibular Nervo vestibular floculonodular Trato reticuloespinhal

Trato vestibuloespinhal Trato rubroespinhal

Figura 55-13 Conexões dos nervos vestibulares, pelos núcleos

vestibulares (a grande área branca oval), com outras áreas do sistema nervoso central.

semicirculares. De fato, a destruição desses lobos resulta, quase exatamente, nos mesmos sintomas clínicos que a destruição dos próprios canais semicirculares. Isso significa que lesão grave de qualquer dos lobos ou dos canais causa perda do equilíbrio dinâmico, durante alterações rápidas da direção do movimento mas, não perturba, intensamente, o equilíbrio sob condições estáticas. Acredita-se que a úvula do cerebelo desempenhe papel importante, semelhante no equilíbrio estático. Sinais transmitidos, cranialmente, para o tronco cerebral e provenientes de ambos os núcleos vestibulares e do cerebelo, por meio do fascículo longitudinal mediai, causam movimentos corretivos dos olhos cada vez que a cabeça gira, assim os olhos continuam fixados no objeto visual específico. Os sinais também ascendem (ou por esse mesmo trato ou por tratos reticulares) para o córtex cerebral, terminando no centro cortical primário para o equilíbrio, localizado no lobo parietal, profundamente na fissura cerebral lateral, no lado oposto da fissura da área auditiva do giro temporal superior. Esses sinais informam à psique sobre as condições de equilíbrio do corpo.

Funções dos Núcleos do Tronco Cerebral no Controle de Movimentos Estereotipados e Subconscientes Raramente, nasce bebê sem estruturas cerebrais acima da região mesencefálica, patologia chamada anencefalia. Alguns desses bebês são mantidos vivos por muitos meses.

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Núcleo denteado

(página deixada intencionalmente em branco)

Contribuições do Cerebelo e dos Núcleos da Base para o Controle Motor Global

À parte das áreas, no córtex cerebral, que estimulam a contração muscular, duas outras estruturas cerebrais também são essenciais para a função motora normal. São o cerebelo e os núcleos (ou gânglios) da base. Ainda assim, nenhuma das duas pode controlar a função muscular por si só. Em lugar disso, elas sempre funcionam em associação com outros sistemas de controle motor. O cerebelo desempenha papéis importantes no ritmo das atividades motoras e na progressão homogênea rápida de um movimento muscular para o seguinte. Ele, também, ajuda a controlar a intensidade da contração muscular, quando a carga muscular varia, bem como controlar a necessária inter-relação instantânea, entre grupos musculares agonistas e antagonistas. Os gânglios da base ajudam a planejar e a controlar padrões complexos dos movimentos musculares, controlando as intensidades relativas dos movimentos distintos, as direções dos movimentos e o sequenciamento de múltiplos movimentos sucessivos e paralelos, com o objetivo de atingir metas motoras específicas e complexas. Este capítulo explica as funções básicas do cerebelo e dos núcleos da base e discute os mecanismos globais do sistema nervoso central, para conseguir a coordenação complexa da atividade motora total.

O Cerebelo e suas Funções Motoras O cerebelo, ilustrado nas Figuras 56-1 e 56-2, é, há muito, chamado área silenciosa do cérebro, principalmente porque a excitação elétrica do cerebelo não causa nenhuma sensação consciente e, raramente, causa qualquer movimento motor. A remoção do cerebelo, contudo, faz com que os movimentos corporais fiquem muito anormais. O cerebelo é, especialmente, vital durante atividades musculares rápidas, como correr, digitar, tocar piano e, até, conversar. A perda dessa área do sistema nervoso central

pode causar o desaparecimento, quase total, da coordenação motora dessas atividades, embora sua perda não cause paralisia de qualquer músculo. Mas, como é que o cerebelo pode ser tão importante, quando não tem capacidade direta de causar contração muscular? A resposta é que ele auxilia na sequência das atividades motoras, assim como é seu papel, também, monitorar e fazer ajustes corretivos nas atividades motoras corporais, enquanto estão sendo executadas, de modo que elas fiquem de acordo com os programas motores elaborados pelo córtex motor cerebral e outras partes do sistema nervoso central. O cerebelo recebe das áreas de controle motor cerebrais informações continuamente atualizadas sobre a sequência das contrações musculares desejada; recebe também, continuamente, informações sensoriais das partes periféricas do corpo, informando sobre as mudanças sequenciais da situação de cada parte do corpo — sua posição, velocidade de movimento, forças que atuam sobre ela e assim por diante. O cerebelo, então, compara os movimentos reais, como retratados pelas informações sensoriais periféricas, com os movimentos originalmente programados, pelo sistema motor. Se houver discrepância entre as duas informações, então sinais corretivos subconscientes instantâneos são transmitidos de volta, para as estruturas envolvidas no controle motor, com o objetivo de aumentar ou diminuir os níveis de ativação de músculos específicos. O cerebelo também auxilia o córtex cerebral no planejamento do próximo movimento sequencial, uma fração de segundo antes, enquanto o movimento do momento ainda está sendo executado, ajudando assim a pessoa a progredir homogeneamente, de um movimento para o próximo. De igual modo, ele aprende com seus erros — isto é, se um movimento não ocorre exatamente como planejado, o circuito cerebelar aprende a fazer movimento mais forte ou mais fraco, na próxima vez. Para fazer isto, ocorrem alterações da excitabilidade de neurônios cere- belares apropriados, trazendo assim contrações musculares subsequentes até melhor correspondência com os movimentos pretendidos.

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CAPÍTULO 56

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

Figura 56-1 Lobos anatômicos do cerebelo vistos da parte lateral.

Figura 56-3 Áreas de projeção somatossensoriais no córtex ce rebelar. Hemisfério

Vermis Lobo j \ anterior

Lobo ’ posterior

Lobo

Zona floculonodular Vermis lateral do Zona hemisféri intermediária o do hemisfério Figura 56-2 Partes funcionais do cerebelo vistas da projeção

posteroinferior, com a parte mais inferior do cerebelo rebatida para fora.

Áreas Anatômicas Funcionais do Cerebelo Anatomicamente, o cerebelo se divide em três lobos por duas fissuras profundas, como mostrado nas Figuras 56-1 e 56-2: (1) o lobo anterior, (2) o lobo posterior e (3) o lobo floculonodular. O lobo floculonodular é a mais antiga de todas as partes do cerebelo; desenvolveu-se junto com (e funciona com) o sistema vestibular, no controle do equilíbrio do corpo, conforme discutido no Capítulo 55.

Divisões Funcionais Longitudinais dos Lobos Anterior e Posterior. Do ponto de vista funcional, os lobos anterior e posterior são organizados não por lobos, mas ao longo do eixo longitudinal, conforme demonstrado na Figura 56-2, que mostra corte posterior do cerebelo humano depois que a extremidade inferior do cerebelo posterior foi rebatida de sua posição, normalmente, escondida. Observe, abaixo do centro do cerebelo, a estreita faixa chamada verme, separada do restante do cerebelo por sulcos rasos. Nessa área, fica localizada a maior parte das funções de controle cerebe- lar, para os movimentos musculares do corpo axial, pescoço, ombros e quadris.

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A cada lado do vermis, existe grande hemisfério cerebelar, fazendo protrusão lateral, e cada um desses hemisférios se divide em zona intermediária e zona lateral. A zona intermediária do hemisfério relaciona-se ao controle das contrações musculares, nas partes distais das extremidades superiores e inferiores, especialmente as mãos e os dedos e os pés e artelhos. A zona lateral do hemisfério opera em nível muito mais remoto porque essa área se une ao córtex cerebral, no planejamento global de movimentos motores sequenciais. Sem essa zona lateral, a maioria das atividades motoras individualizadas do corpo perde seu ritmo e sequenciamento apropriados e, portanto, fica sem coordenação, como discutiremos mais à frente.

Representação Topográfica do Corpo no Vermis e nas Zonas Intermediárias. Do mesmo modo como ocorre com o córtex sensorial cerebral, o córtex motor, os núcleos da base, os núcleos rubros e a formação reticular, as diferentes partes do corpo estão topograficamente representadas, também, no vermis e nas zonas intermediárias do cerebelo. A Figura 56-3 mostra essas duas representações. Observe que as partes axiais do corpo se situam na parte vermiana do cerebelo, enquanto as extremidades e as regiões faciais se situam nas zonas intermediárias. Estas representações topográficas recebem sinais neurais aferentes de todas as respectivas partes do corpo, bem como de áreas motoras topograficamente correspondentes do córtex cerebral e do tronco encefálico. Por sua vez, enviam sinais motores para as mesmas áreas topográficas respectivas do córtex motor cerebral, bem como para áreas topográficas do núcleo rubro e da formação reticular no tronco encefálico. Observe que as grandes partes laterais dos hemisférios cerebelares não têm representações topográficas do corpo. Essas áreas do cerebelo recebem seus sinais aferentes, quase exclusivamente, do córtex cerebral, especialmente, das áreas pré-motoras do córtex frontal e da área somatossensorial e de outras áreas de associação sensorial do córtex parie- tal. Acredita-se que essa associação neuroanatômica com o córtex cerebral permita às porções laterais dos hemisférios cerebelares desempenhar importantes papéis no planejamento e na coordenação das atividades musculares sequen-

Capítulo 56 Contribuições do Cerebelo e dos Núcleos da Base para o Controle Motor Global

Circuitos Neuronais do Cerebelo O córtex cerebelar humano é, na realidade, grande lâmina dobrada com cerca de 17 centímetros de largura por 120 centímetros de comprimento, com as dobras ocorrendo transversalmente, como mostrado nas Figuras 56-2 e 56-3. Cada dobra é chamada folha. Situados, profundamente, sob o córtex cerebelar ficam os núcleos

cerebelares profundos. Vias Aferentes para o Cerebelo

Vias Aferentes de Outras Partes do Encéfalo. As

vias básicas de aferência para o cerebelo são mostradas na Figura 56-4. Via aferente extensa e importante é a via corticopontocerebelar que se origina nos córtices motor e pré-motor cerebrais e, também, no córtex somatossensorial cerebral. Essa via passa, por meio dos núcleos pontinos e tratos pontocerebelares, em sua maior parte para as divisões laterais dos hemisférios cerebelares contralaterais, relativamente às áreas cerebrais. Além disso, tratos aferentes importantes se originam a cada lado do tronco encefálico; eles incluem: (1) trato olivo- cerebelar importante que, originado na oliva inferior, diri- ge-se para todas as partes do cerebelo, que é ativado, em sua origem na oliva inferior, por fibras do córtex motor cerebral, dos gânglios da base, de várias regiões da formação reticular e da medula espinhal, (2) fibras vestibulocerebelares, algumas das quais se originam, diretamente, no próprio aparelho vestibular e outras são originadas nos núcleos vestibulares do tronco encefálico — quase todas elas terminam no lobo floculonodular e no núcleo fastígio do cerebelo; e (3) fibras reticulocerebelares que se originam em diferentes porções da formação reticular do tronco encefálico e terminam nas áreas medianas cerebelares (principalmente, no verme). Vias Aferentes da Periferia. O cerebelo, também, recebe importantes sinais sensoriais, diretamente, das partes periféricas do corpo, em grande parte, por meio de quatro tratos de cada lado da medula espinhal, dois dos quais têm localização dorsal e dois ventrais. Os dois tratos mais importantes são mostrados na Figura 56-5: o trato espinocerebelar dorsal e o trato espinocerebelar ventral. O trato dorsal chega ao

cerebelo pelo pedúnculo cerebelar inferior e termina no verme e na zona intermediária do cerebelo, no mesmo lado de sua origem. O trato ventral entra no cerebelo pelo pedúnculo cerebelar superior, mas termina em ambos os lados do cerebelo. Os sinais transmitidos, pelos tratos espinocerebelares dorsais, vêm principalmente dos fusos musculares e, em menor grau, de outros receptores somáticos, em todo o corpo, como os órgãos tendinosos de Golgi, grandes receptores táteis da pele e receptores articulares. Todos esses sinais notificam o cerebelo sobre as condições momentâneas: (1) da contração muscular, (2) do grau de tensão sobre os tendões musculares, (3) das posições e velocidades de movimento das diferentes partes do corpo e (4) das forças que agem sobre a superfície do corpo. Os tratos espinocerebelares ventrais recebem muito menos informações dos receptores periféricos. Em vez disso, eles são excitados, principalmente, por sinais motores que chegam aos cornos anteriores da medula espinhal vindos (1) do encéfalo pelos tratos corticoespinhal e rubroespinhal e (2) dos geradores de padrão motor interno, na própria medula. Desse modo, essa via ventral de fibras diz ao cerebelo quais sinais motores chegaram aos cornos anteriores; essa informação, levada ao cerebelo, é chamada cópia de eferência, ou seja, de todo o comando exercido, sobre o corno anterior da medula espinhal. As vias espinocerebelares podem transmitir impulsos com velocidades de até 120 m/s, que é a condução mais rápida em qualquer via no sistema nervoso central. Essa condução extremamente rápida é importante para a notificação instantânea do cerebelo, sobre alterações das ações musculares periféricas. Além dos sinais dos tratos espinocerebelares, os sinais são transmitidos para o cerebelo da periferia do corpo, pelo sistema da coluna dorsal para os núcleos da coluna dorsal do bulbo e, depois, retransmitidos ao cerebelo. Da mesma forma, sinais são transmitidos pela medula espinhal, pela via

Pedúnculo cerebelar superior

Jrato espinocerebelar ventral

Cerebelo Lobo Pedúnculo cerebelar

espinocerebelar ventral Trato cerebropontino

Lobo posterior Lobo floculonodular

Trato pontocerebelar Pedúnculo cerebelar médio Trato vestibulocerebelar T rato olivocerebelar e reticulocerebelar Pedúnculo cerebelar inferior Trato espinocerebelar ventral i raio espinocerebelar dorsal

Figura 56-4 Tratos aferentes principais para o cerebelo.

Pedúnculo cerebelar inferior

Fibras arqueadas externas dorsais Trato espinocerebelar ventral

Medula espinhal — Trato espinocerebelar dorsal

Células de Clark

Figura 56-5 Tratos espinocerebelares. 721

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ciais rápidas do corpo, que ocorrem uma após outra, em frações de segundo.

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

espinorreticular, para a formação reticular do tronco ence- fálico e, também, pela via espinolivar para o núcleo olivar inferior. Então, os sinais são retransmitidos de ambas essas áreas para o cerebelo. Desse modo, o cerebelo, continuamente, colhe informações sobre os movimentos e as posições de todas as partes do corpo, embora esteja operando em nível subconsciente.

Sinais Eferentes Cerebelares

Núcleos Cerebelares Profundos e Vias Eferentes.

Localizados, profundamente, na massa cerebelar, a cada lado, estão três núcleos cerebelares profundos — o denteado, o interpósito e o fastígio. (Os núcleos vestibulares no bulbo também funcionam, em alguns aspectos, como se fossem núcleos cerebelares profundos, devido às suas conexões diretas com o córtex do lobo floculonodular.) Todos os núcleos cerebelares profundos recebem sinais de duas fontes: (1) do córtex cerebelar e (2) dos tratos sensoriais profundos aferen- tes para o cerebelo. Cada vez em que o sinal chega ao cerebelo, ele se divide e segue em duas direções: (1) diretamente, para um dos núcleos profundos cerebelares e (2) para a área correspondente do córtex cerebelar, que recobre o núcleo profundo. Depois, a fração de segundo mais tarde, o córtex cerebelar, retransmite sinal de saída inibitório, para o núcleo profundo. Desse modo, todos os sinais de entrada para o cerebelo, finalmente, terminam nos núcleos profundos, sob a forma de sinais excitatórios iniciais seguidos, a fração de segundo mais tarde, por sinais inibitórios. Dos núcleos profundos, os sinais de saída partem do cerebelo e são distribuídos para outras partes do sistema nervoso central. O plano geral das grandes vias eferentes que levam os sinais efetores do cerebelo é mostrado na Figura 56-6 e consiste no seguinte:

1. A via que se origina nas estruturas medianas do cerebelo (o verme) e, depois, passa pelos núcleos fastígios dirige-se para as regiões bulbares e pontinas do tronco encefálico. Esse circuito funciona em íntima associação com as estruturas envolvidas com o equilíbrio e com os núcleos vestibulares do tronco encefálico, para controlar o equilíbrio, e, também, em associação com a formação reticular do tronco encefálico, para controlar as atitudes posturais do

corpo. Isso foi discutido com detalhes no Capítulo 55, em relação ao equilíbrio. 2. A via que se origina em: (1) a zona intermediária do hemisfério cerebelar e, depois, passa pelo (2) núcleo interpósito para (3) os núcleos ventrolateral e ventroanterior do tálamo e, então, para (4) o córtex cerebral, para (5) várias estruturas da linha média do tálamo e então para (6) os núcleos da base e (7) o núcleo rubro e a formação reticular da parte alta do tronco encefálico. Esse circuito complexo ajuda a coordenar, principalmente, as contrações recíprocas de músculos agonistas e antagonistas, nas partes periféricas das extremidades, especialmente, nas mãos, dedos e polegares. 3. A via que começa no córtex cerebelar, da zona lateral do hemisfério cerebelar e, então, passa para o núcleo denteado, a seguir para os núcleos ventrolateral e ventroanterior do tálamo e, finalmente, para o córtex cerebral. Essa via desempenha papel importante de ajudar a coordenar atividades motoras sequenciais, iniciadas pelo córtex cerebral.

Unidade Funcional do Córtex Cerebelar — As Células de Purkinje e as Células Nucleares Profundas O cerebelo tem cerca de 30 milhões de unidades funcionais quase idênticas, uma das quais é mostrada à esquerda na Figura 56-7. Essa unidade funcional é centralizada em célula única de Purkinje, muito grande, e em célula nuclear profunda, correspondente. Na parte superior e à direita na Figura 56-7, são mostradas as três grandes camadas do córtex cerebelar: a camada molecular, a camada de células de Purkinje e a camada de células granulosas. Abaixo dessas camadas corticais, no centro da massa cerebelar, estão os núcleos cerebelares profundos que enviam sinais de saída para outras partes do sistema nervoso. Circuito Neuronal da Unidade Funcional. Também é mostrado, na metade esquerda da Figura 56-7, o circuito neuronal da unidade funcional, que é repetido, com pouca variação, 30 milhões de vezes no cerebelo. A saída

} Denteado

Camada molecular "| Camada s- de células J de Purkinje "'l Camada f de células J granulosas

Trato cerebelotalamocortical Para o tálamo Núcleo rubro

oeiuias 7i IV ^ granulosas musgosa * ' ^

< Formação reticular

Figura 56-6 Principais tratos eferentes do cerebelo. 722

Pedúnculo cerebelar superior Trato fastigiorreticular

o

o

M

Núcleos profundos < Entrada (todas as outras aferências)

m e Aferência s e (oliva inferior) n cSaída e Figura 56-7 O lado esquerdo dessa figura mostra o circuito f neuronal básico do cerebelo, com neurônios excitatórios á mostrados lem vermelho, e a célula de Purkinje (um neurônio inibitório) mostrada em preto. À direita, mostra-se a relação i física dos núcleos cerebelares profundos com o córtex cerebelar c a e suas três camadas.

Capítulo 56 Contribuições do Cerebelo e dos Núcleos da Base para o Controle Motor Global

as células nucleares profundas em frequências muito mais altas. Além disso, a atividade eferente de ambas as células pode ser modulada, tanto positiva, como negativamente. Balanço Entre Excitação e Inibição nos Núcleos Cerebelares Profundos. Com referência, novamente, ao circuito da Figura 56-7, observe que a estimulação direta das células nucleares profundas, pelas fibras trepadoras e musgosas provoca sua excitação. Ao contrário, sinais que chegam das células de Purkinje as inibem. Normalmente, o balanço entre esses dois efeitos é levemente favorável à excitação, de modo que, sob condições de repouso, a eferência da célula nuclear profunda continua, relativamente, constante em nível moderado de excitação contínua. Na execução de movimento motor rápido, o sinal iniciador do córtex motor cerebral ou do tronco encefálico, a princípio, aumenta muito a excitação das células nucleares profundas. Depois, alguns milissegundos mais tarde, chegam sinais inibitórios de feedback, provenientes do circuito das células de Purkinje. Desse modo, ocorre, primeiro, um sinal de excitação rápida, enviado pelas células nucleares profundas, para a via eferente motora, para aumentar o movimento, mas isso é seguido, em pequena fração de segundo, por sinal inibitório. Esse sinal inibitó- rio se assemelha a sinal de feedback negativo de “circuito de retardo” do tipo que é eficaz para produzir amortecimento. Isso significa que, quando o sistema motor está excitado, ocorre sinal de feedback negativo, após curto retardo, para impedir que o movimento muscular ultrapasse a dimensão programada. Se assim não fosse, ocor- reria oscilação do movimento. Outras Células Inibitórias no Cerebelo. Além das células nucleares profundas, das células granulosas e das células de Purkinje, dois outros tipos de neurônios são encontrados no cerebelo: as células em cesto e as células estreladas. Ambas são células inibitórias com axônios curtos. As células em cesto e as células estreladas estão localizadas na camada molecular do córtex cerebelar, situando-se entre pequenas fibras paralelas e estimuladas por elas. Essas células, por sua vez, enviam seus axônios em ângulo reto com as fibras paralelas e causam inibição lateral das células de Purkinje adjacentes, focalizando, assim, o sinal, da mesma maneira que a inibição lateral aumenta o contraste entre sinais, em muitos outros circuitos neuronais do sistema nervoso.

Sinais Eferentes do Tipo Liga/Desliga e Desliga/Liga do Cerebelo A função típica do cerebelo é ajudar a emitir sinais rápidos de ligar para os músculos agonistas e sinais de desligar recíprocos, simultâneos, para os músculos antagonistas, no início de um movimento. Depois, quando se aproxima o término do movimento, o cerebelo é responsável, principalmente, por dar o ritmo e executar sinais de desligar para os agonistas e de ligar para os antagonistas. Embora não sejam inteiramente conhecidos os detalhes exatos, pode-se especular, pelo circuito cerebelar básico da Figura 56-7, como isto poderia funcionar. 723

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da unidade funcional se dá por célula nuclear profunda. Essa célula está continuamente sob influências excitató- rias e inibitórias. As influências excitatórias se originam de conexões diretas com fibras aferentes que entram no cerebelo vindas do sistema nervoso central ou da periferia. A influência inibitória se origina, inteiramente, da célula de Purkinje, no córtex cerebelar. As aferências para o cerebelo são, em grande parte, de dois tipos de fibras, as fibras trepadoras e as fibras musgosas. As fibras trepadoras se originam, todas, das olivas inferiores do bulbo. Existe uma fibra trepadora para cerca de cinco a 10 células de Purkinje. Depois de enviar ramos, para várias células nucleares profundas, a fibra trepadora continua por todo o trajeto, até as camadas externas do córtex cerebelar, onde faz cerca de 300 sinapses com o corpo celular e os dendritos de cada célula de Purkinje. Essa fibra trepadora se distingue pelo fato de que um só impulso nela sempre causará, em cada célula de Purkinje, um só potencial de ação peculiar, característico e prolongado (até 1 segundo), começando por grande potencial de ação seguido por série de potenciais em ponta secundários, mais fracos. Esse potencial de ação característico é chamado espícula complexa. As fibras musgosas são todas as outras fibras que entram no cerebelo, originadas, todavia, de múltiplas fontes: de porções prosencefálicas, do tronco cerebral e da medula espinhal. Essas fibras, também, enviam colaterais para excitar as células nucleares profundas. Depois, prosseguem para a camada das células granulosas do córtex, onde fazem sinapses com centenas a milhares de células granulosas. Por sua vez, as células granulosas enviam axô- nios muito delgados, com menos de 1 micrômetro de diâmetro, até a camada molecular, na superfície externa do córtex cerebelar. Aí, os axônios se dividem em dois ramos que se estendem por 1 a 2 milímetros em cada direção paralelamente às folhas. Existem muitos milhões dessas fibras nervosas paralelas por existirem cerca de 500 a 1.0 células granulosas, para cada célula de Purkinje. É para essa camada molecular que os dendritos das células de Purkinje se projetam, e 80.000 a 200.000 fibras paralelas fazem sinapse com cada célula de Purkinje. A aferência da fibra musgosa, para a célula de Purkinje, é bem diferente da aferência de fibra trepadora porque as conexões sinápticas são fracas, por isso, grande número de fibras musgosas precisa ser estimulado, simultaneamente, para excitar a célula de Purkinje. Além disso, a ativação, em geral, assume a forma de potencial de ação da célula de Purkinje, com curta duração e muito mais fraco, a chamada espícula simples, diferente do potencial de ação complexo e prolongado, causado pela aferência da fibra trepadora. As Células de Purkinje e as Células Nucleares Profundas Disparam, Continuamente, nas Condições Normais de Repouso. Característica das células de Purkinje e das células nucleares profundas é que, normalmente, ambas disparam continuamente; a célula de Purkinje dispara cerca de 50 a 100 potenciais de ação por segundo, e

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

Suponhamos que o padrão de liga/desliga de contração de agonistas/antagonistas, no início do movimento, comece com sinais do córtex cerebral. Esses sinais passam por vias não cerebelares do tronco cerebral e da medula espinhal indo, diretamente, para o músculo agonista para começar a contração. Ao mesmo tempo, sinais paralelos são enviados, por meio das fibras musgosas da ponte, para o cerebelo. Um ramo de cada fibra musgosa vai diretamente para células nucleares profundas, no núcleo denteado ou em outros núcleos cerebelares profundos; isso, instantaneamente, envia um sinal excitatório de volta para o sistema motor corticoespinhal cerebral, seja por meio de sinais de retorno pelo tálamo para o córtex cerebral ou por meio de circuito neuronal, no tronco encefálico, para sustentar o sinal de contração muscular que já tinha sido começado pelo córtex cerebral. Como consequência, o sinal de ligar, depois de alguns milissegundos, fica ainda mais potente do que era no início, pois passa a ser de soma de sinais corticais e cerebelares. Esse é o efeito normal, quando o cerebelo está intacto, mas na ausência do cerebelo, falta o sinal de suporte secundário extra. Esse suporte cerebelar faz contração do músculo de ligação ficar muito mais forte do que ficaria se o cerebelo não existisse. Agora, o que causa o sinal de desligar para os músculos agonistas, ao término do movimento? Lembre-se de que todas as fibras musgosas têm um segundo ramo que transmite sinais, por meio das células granulosas, para o córtex cerebelar e, por fim, por meio de fibras “paralelas”, para as células de Purkinje. As células de Purkinje, por sua vez, inibem as células nucleares profundas. Essa via é constituída por algumas das menores fibras nervosas de condução mais lenta no sistema nervoso: isto é, as fibras paralelas da camada molecular cortical cerebelar, com diâmetros de apenas fração de milímetro. Igualmente, os sinais dessas fibras são fracos e, assim, exigem período finito para acumular excitação suficiente nos dendritos da célula de Purkinje para estimulá-la. Mas, uma vez estimulada a célula de Purkinje, ela envia, por sua vez, forte sinal inibitório para a mesma célula nuclear profunda que, originalmente, havia ajudado a iniciar o movimento. Portanto, essa inibição secundária ajuda a desligar o movimento, após curto intervalo de tempo. Desse modo, pode-se ver como o circuito cerebelar completo poderia causar o rápido ligar a contração do músculo agonista no começo do movimento e, ainda assim, causar também o desligar no tempo preciso da contração do mesmo agonista, depois de dado período. Agora, vamos especular sobre o circuito para os músculos antagonistas. O mais importante é lembrar-se que, em toda a medula espinhal, existe inervação recíproca entre agonistas e antagonistas para, praticamente, todos os movimentos que a medula pode iniciar. Portanto, esses circuitos fazem parte da base para o desligar dos antagonistas, no início do movimento, e, depois, para o seu ligar ao término do movimento, refletindo o que quer que ocorra nos músculos agonistas. Mas é preciso

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lembrar, também, que o cerebelo contém vários outros tipos de células inibitórias além das células de Purkinje. As funções de algumas delas ainda precisam ser determinadas; elas poderíam, também, desempenhar papéis na inibição inicial dos músculos antagonistas, no início de um movimento, e sua subsequente excitação, ao final do movimento. Todos estes mecanismos ainda são, em parte, especulativos. São apresentados aqui, especialmente, para ilustrar modos pelos quais o cerebelo poderia causar sinais intensificados de ligar e desligar, controlando os músculos agonistas e antagonistas e controlando, também, a temporização entre eles.

As Células de Purkinje "Aprendem" a Corrigir Erros Motores — O Papel das Fibras Trepadoras O grau em que o cerebelo sustenta o início e o término das contrações musculares, bem como a temporização das contrações, precisam ser aprendidos pelo cerebelo. Tipicamente, quando a pessoa realiza, pela primeira vez, novo ato motor, o grau de realce motor pelo cerebelo, no início da contração, e a temporização das contrações são, quase sempre, incorretos, para o desempenho preciso do movimento. Mas, depois do ato ter sido realizado muitas vezes, os eventos individuais se tornam cada vez mais precisos, algumas vezes, exigindo apenas alguns movimentos, antes de ser obtido o resultado desejado mas, em outras vezes, exigindo centenas de movimentos. Como ocorrem esses ajustes? A resposta exata não é conhecida, embora se saiba que níveis de sensibilidade dos próprios circuitos cerebelares se adaptem progressivamente durante o processo de treinamento, especialmente a sensibilidade das células de Purkinje em responder à excitação das células granulosas. Além disso, essa alteração da sensibilidade é ocasionada por sinais das fibras trepadoras que entram no cerebelo, vindas do complexo olivar inferior. Nas condições de repouso, as fibras trepadoras disparam cerca de uma vez por segundo. Mas, a cada vez que disparam, causam despolarização extrema de toda a árvore dendrítica da célula de Purkinje, durando por, até, um segundo. Durante esse tempo, a célula de Purkinje dispara com forte potencial em ponta eferente, seguida por série de potenciais em ponta decrescentes. Quando a pessoa realiza novo movimento, pela primeira vez, os sinais de feedback do músculo e dos proprioceptores articulares, em geral, sinalizaram para o cerebelo quanto o movimento real deixou de ser correspondente ao movimento pretendido. E os sinais das fibras trepadoras, de algum modo, alteram a sensibilidade a longo prazo das células de Purkinje. Acredita-se que, durante certo período, essa alteração da sensibilidade, junto com outras possíveis funções de “aprendizagem” do cerebelo, faz com que a temporização e outros aspectos do controle cerebelar dos movimentos se aproximem da perfeição. Quando isso tiver sido atingido, as fibras trepadoras já não precisam enviar sinais de “erro” para o cerebelo, para causar alterações adicionais.

Capítulo 56 Contribuições do Cerebelo e dos Núcleos da Base para o Controle Motor Global

O sistema nervoso usa o cerebelo para coordenar as funções de controle motor em três níveis, que são os seguintes: 1. O vestibulocerebelo. Consiste, principalmente, nos pequenos lobos floculonodulares que se situam sob o cerebelo posterior e nas porções adjacentes do verme. Proporciona circuitos neurais para a maioria dos movimentos associados ao equilíbrio do corpo. 2. O espinocerebelo. Consiste na maior parte do verme do cerebelo posterior e anterior mais as zonas intermediárias adjacentes em ambos os lados do verme. Fornece os circuitos responsáveis, principalmente, pela coordenação dos movimentos das partes distais das extremidades, especialmente as mãos e os dedos. 3. O cerebrocerebelo. Formado pelas grandes zonas laterais dos hemisférios cerebelares, situadas laterais às zonas intermediárias. Recebe, praticamente, toda a sua aferência dos córtices motor cerebral e pré-moto- res adjacentes e do córtex somatossensorial. Transmite suas informações de saída para cima de volta ao prosencéfalo, funcionando em modo de feedback com o sistema sensoriomotor cortical, para planejar movimentos voluntários sequenciais do corpo e das extremidades, planejamento esse que ocorre décimos de segundo antes dos movimentos reais. Isso é chamado de desenvolvimento de “imagens motoras” dos movimentos a serem realizados.

Funções do Vestibulocerebelo em Associação do Tronco Cerebral e Medula Espinhal para Controlar o Equilíbrio e os Movimentos Posturais O vestibulocerebelo se origina, filogeneticamente, mais ou menos ao mesmo tempo em que se desenvolve o aparelho vestibular do ouvido interno. Além disso, como discutido no Capítulo 55, a perda dos lobos floculonodulares e de partes adjacentes do verme do cerebelo, que constituem o vestibulocerebelo, causa distúrbio extremo do equilíbrio e dos movimentos posturais. Precisamos, ainda, fazer a pergunta sobre qual papel o vestibulocerebelo desempenha no equilíbrio que não possa ser desempenhado por outra maquinaria neuro- nal do tronco cerebral? Um indício é o fato de que, em pessoas com disfunção vestibulocerebelar, o equilíbrio é muito mais perturbado, durante o desempenho de movimentos rápidos, do que durante a estase, especialmente quando esses movimentos envolvem alterações da direção do movimento e estimulam os canais semicirculares. Isso sugere que o vestibulocerebelo seja importante para controlar o balanço, entre contrações musculares de agonistas e antagonistas da coluna, quadris e ombros, durante alterações rápidas das posições corporais, como exigido pelo sistema vestibular. Um dos maiores problemas para controlar esse balanço é quanto tempo é necessário para transmitir sinais de

posição e sinais de velocidade do movimento das diferentes partes do corpo para o cérebro. Mesmo quando são usadas as vias de condução mais rápida, até 120 m/s, nos tratos aferentes espinocerebelares, o retardo da transmissão dos pés ao cérebro ainda é de 15 a 20 milissegun- dos. Os pés de pessoa que corre rapidamente podem se movimentar por até 25 centímetros, durante esse tempo. Portanto, nunca é possível que os sinais de retorno, das partes periféricas do corpo, cheguem ao cérebro ao mesmo tempo em que os movimentos realmente ocorrem. Como, então, é possível que o cérebro saiba quando parar um movimento e realizar o ato sequencial a seguir, quando os movimentos são executados rapidamente? A resposta é que os sinais da periferia dizem ao cérebro com que rapidez e em que direções as partes do corpo estão se movimentando. É, então, função do vestibulocerebelo calcular antecipadamente, a partir dessas velocidades e direções, onde as diferentes partes estarão durante os próximos milissegundos. Os resultados desses cálculos são a chave para a progressão do cérebro para o próximo movimento sequencial. Desse modo, durante o controle do equilíbrio, supõe-se que a informação da periferia do corpo e do sistema vestibular seja usada por circuito de controle por feedback típico, para fornecer correção antecipatória dos sinais motores posturais, necessários para manter o equilíbrio, mesmo durante a movimentação extremamente rápida, incluindo alterar, rapidamente, as direções do movimento.

Espinocerebelo — Controle por Feedback dos Movimentos Distais das Extremidades, por Meio do Córtex Cerebelar Intermediário e do Núcleo Interpósito Como mostrado na Figura 56-8, a zona intermediária de cada hemisfério cerebelar recebe dois tipos de informações quando um movimento é realizado: (1) informação do córtex motor cerebral e do núcleo rubro do mesen- céfalo, dizendo ao cerebelo o plano sequencial de movimento pretendido, para as próximas frações de segundo, e (2) informações de feedback, das partes periféricas do corpo, especialmente dos proprioceptores distais das extremidades, dizendo ao cerebelo quais movimentos reais resultam. Depois da zona intermediária do cerebelo ter comparado os movimentos pretendidos com os movimentos reais, as células nucleares profundas do núcleo interpósito enviam sinais de saída corretivos (1) de volta ao córtex motor cerebral, pelos núcleos de retransmissão no tálamo e (2) para a porção magnocelular (a parte inferior) do núcleo rubro, o que dá origem ao trato rubro- espinhal. O trato rubroespinhal, por sua vez, se une ao trato corticoespinhal, para inervar os neurônios motores mais laterais nos cornos anteriores da substância cinzenta da medula espinhal, os neurônios que controlam as partes distais das extremidades, particularmente, as mãos e os dedos.

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UNIDA

Função do Cerebelo no Controle Motor Global

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

Músculos

Figura 56-8 Controle cerebral e cerebelar dos movimentos

voluntários, envolvendo especialmente a zona intermediária do cerebelo.

Essa parte do sistema de controle motor cerebelar proporciona movimentos coordenados e homogêneos dos músculos agonistas e antagonistas das extremidades distais para realizar movimentos padronizados agudos com finalidade. O cerebelo parece comparar as “intenções” dos níveis mais altos do sistema de controle motor, transmitidas à zona cerebelar intermediária pelo trato corticopontocerebelar, com o “desempenho” pelas partes respectivas do corpo, como transmitido de volta ao cerebelo da periferia. De fato, o trato espinocerebelar ventral até transmite de volta ao cerebelo uma cópia de “eferên- cia” dos sinais de controle motor reais que chegam aos neurônios motores e isso também é integrado aos sinais que chegam dos fusos musculares e outros órgãos sensitivos proprioceptores, transmitidos principalmente no trato espinocerebelar dorsal. Sinais comparadores semelhantes também vão ao complexo olivar inferior; se os sinais não se compararem favoravelmente, o sistema de células olivares de Purkinje junto, possivelmente, com outros mecanismos de aprendizagem cerebelar, corrigem por fim os movimentos até que eles desempenhem a função desejada. Função do Cerebelo para Impedir Movimentos com Ultrapassagem do Alvo e para "Amortecer" Movimentos. Quase todos os movimentos do corpo são “pendula- res”. Por exemplo, quando o braço é movido, se desenvolve um momento que precisa ser superado, antes que o movimento possa ser interrompido. Devido ao momento, todos os movimentos pendulares apresentam tendência 7 26

a passar do alvo. Se isto ocorrer em pessoa cujo cerebelo tenha sido destruído, os centros conscientes do telencéfalo, eventualmente, reconhecerão essa situação e iniciarão movimento na direção oposta, tentando trazer o braço para a posição pretendida. Mas o braço, em virtude de seu momento, ultrapassa o alvo, uma vez mais, na direção oposta, e, de novo, precisam ser instituídos sinais corretivos apropriados. Desse modo, o braço oscila para a frente e para trás, ultrapassando o ponto pretendido por vários ciclos, antes de, finalmente, se fixar em sua marca. Esse efeito é chamado tremor de ação ou tremor intencional. Mas, se o cerebelo estiver intacto e tiver aprendizado apropriado, se já tiver aprendido, sinais subconscientes aprendidos param o movimento, precisamente, no ponto pretendido, assim, impedindo a ultrapassagem do alvo, e o tremor. Essa é a característica básica de sistema de amortecimento. Todos os sistemas de controle, que regulam elementos pendulares, que têm inércia, precisam ter circuitos de amortecimento embutidos nos mecanismos. Para o controle motor pelo sistema nervoso, o cerebelo fornece a maior parte dessa função amortecedora. Controle Cerebelar dos Movimentos Balísticos. A maioria dos movimentos rápidos do corpo, tais como os movimentos dos dedos ao digitar, ocorre tão rapidamente que não é possível receber informações originadas do feedback, seja da periferia para o cerebelo ou do cerebelo de volta ao córtex motor, antes que os movimentos estejam terminados. Esses movimentos são chamados movimentos balísticos, significando que todo o movimento é pré-planejado e colocado em execução, para percorrer uma distância específica e depois parar. Outro exemplo importante é o dos movimentos sacádi- cos dos olhos, nos quais os olhos pulam de uma posição para a seguinte, ao ler ou quando miram pontos sucessivos ao longo de uma estrada, à medida que a pessoa se move num carro. Pode-se entender muito sobre a função do cerebelo ao estudar as alterações que ocorrem nesses movimentos balísticos, quando o cerebelo é removido. Ocorrem três alterações principais: (1) os movimentos têm desenvolvimento lento e não têm o surto de início extra que o cerebelo, geralmente, produz, (2) a força desenvolvida é fraca e (3) ocorre demora para interromper os movimentos, permitindo, em geral, que eles passem bem além do alvo pretendido. Portanto, na ausência do circuito cerebelar, o córtex motor tem de trabalhar mais, para iniciar os movimentos balísticos e, novamente, trabalhar muito e levar tempo extra de função para cessar o movimento. Desse modo, é perdido o automatismo dos movimentos balísticos. Considerando, mais uma vez, o circuito do cerebelo, é possível ver que esse é organizado de bela maneira para realizar essa função bifásica, primeiro excitatória e depois inibitória, exigida para movimentos balísticos rápidos préplanejados. Também se vê que os circuitos de temporização do córtex cerebelar são fundamentais para essa capacidade particular do cerebelo.

Capítulo 56 Contribuições do Cerebelo e dos Núcleos da Base para o Controle Motor Global

Nos seres humanos, as zonas laterais dos dois hemisférios cerebelares são muito desenvolvidas, com volume bastante aumentado. Isto se dá, junto com as capacidades humanas de planejar e realizar padrões sequenciais intrincados de movimento, especialmente com as mãos e dedos, e de falar. Ainda assim, grandes zonas laterais dos hemisférios cerebelares não recebem aferências diretas que trazem informação das partes periféricas do corpo. De igual modo, quase toda a comunicação entre essas áreas cerebelares laterais e o córtex cerebral não é com o próprio córtex motor primário mas, em lugar disso, com a área pré-motora e áreas somatossensorial primária e de associação. Mesmo assim, a destruição das zonas laterais dos hemisférios cerebelares, junto com seus núcleos profundos, os núcleos denteados, pode levar à falha extrema de coordenação dos movimentos complexos intencionais das mãos, dedos e pés e do aparelho fonador. Isso tem sido difícil de compreender, devido à falta de comunicação direta entre essa parte do cerebelo e o córtex motor primário. No entanto, estudos experimentais sugerem que essas partes do cerebelo se relacionem a dois outros aspectos importantes, mas indiretos do controle motor: (1) o planejamento dos movimentos sequenciais e (2) a “temporização” dos movimentos sequenciais. Planejamento dos Movimentos Sequenciais. O planejamento dos movimentos sequenciais exige que as zonas laterais dos hemisférios se comuniquem com as partes pré-motora e sensorial do córtex cerebral e a via de mão dupla de comunicação entre essas áreas do córtex cerebral e as áreas correspondentes dos núcleos da base. Parece que o “plano” dos movimentos sequenciais realmente começa nas áreas sensorial e pré-motora do córtex cerebral e, daí, é transmitido para as zonas laterais dos hemisférios cerebelares. Depois, em meio à grande parte do tráfego bilateral, entre o cerebelo e o córtex cerebral, sinais motores apropriados fazem a transição de uma sequência de movimentos para a seguinte. Observação interessante que apoia esse ponto de vista é que muitos neurônios, nos núcleos denteados cerebelares exibem o padrão de atividade para o movimento sequencial que ainda está por acontecer, enquanto o movimento presente ainda está ocorrendo. Desse modo, as zonas cerebelares laterais parecem estar envolvidas, não com qual movimento está acontecendo, em dado momento, mas com o que acontecerá durante o próximo movimento sequencial, em fração de segundo ou talvez até segundos mais tarde. Resumindo, uma das características mais importantes da função motora normal é a capacidade da pessoa progredir homogeneamente do movimento para o seguinte, em sucessão organizada. Na ausência das grandes zonas laterais dos hemisférios cerebelares, essa capacidade é, seriamente, perturbada para os movimentos rápidos.

Temporização. Outra função importante das zonas laterais dos hemisférios cerebelares é temporizar adequadamente cada sucessão de movimentos. Na ausência dessas zonas cerebelares, perde-se a capacidade subconsciente de predizer quais serão as distâncias que as diferentes partes do corpo se movimentarão em dado intervalo de tempo. Sem essa capacidade de programar, a pessoa fica incapaz de determinar quando precisa começar a próxima fase do movimento sequencial. Como resultado, o movimento que se sucede pode começar cedo demais ou, mais provavelmente, tarde demais. Portanto, lesões nas zonas laterais do cerebelo fazem com que movimentos complexos (como os necessários para escrever, correr ou até conversar) fiquem sem coordenação e não tenham capacidade para progredir na sequência organizada do movimento para o próximo. Diz-se que tais lesões cerebelares causam falha na progressão suave dos movimentos. Funções Preditivas Extramotoras do Cerebrocerebelo. O cerebrocerebelo (os grandes lobos laterais) também ajuda a “temporizar” eventos que não os movimentos do corpo. Por exemplo, as velocidades de progressão dos fenômenos auditivos e visuais podem ser preditas pelo cérebro, mas ambas exigem participação cerebelar. Como exemplo, a pessoa pode predizer, pela alteração da cena visual, com que rapidez pode se aproximar de um objeto. Um experimento impressionante, que demonstra a importância do cerebelo nessa capacidade, são os efeitos da remoção das grandes partes laterais do cerebelo em macacos. Esses animais, por vezes, arremetem contra a parede de um corredor e, literalmente, isto afeta seus cérebros, porque não são capazes de predizer quando chegarão à parede. Estamos apenas começando a aprender sobre essas funções preditivas extramotoras do cerebelo. É bem possível que o cerebelo forneça a “base temporal” talvez usando circuitos de retardo, com que os sinais de outras partes do sistema nervoso central possam ser comparados; costuma-se afirmar que o cerebelo é, particularmente, útil para interpretar relações temporoespaciais que mudam rapidamente nas informações sensoriais. Anormalidades Clínicas do Cerebelo A destruição de pequenas partes do córtex cerebelar lateral quase nunca causa anormalidades detectáveis da função motora. De fato, vários meses depois, de até metade do córtex cerebelar lateral de um dos lados ter sido removida, mantidos os núcleos cerebelares profundos intactos, as funções motoras do animal parecerão quase normais desde que o animal realize todos os movimentos lentamente. Desse modo, as partes restantes do sistema de controle motor são capazes de compensar muito da perda de partes do cerebelo. Para causar disfunção grave e contínua do cerebelo, a lesão cerebelar, em geral, precisará envolver um ou mais dos núcleos cerebelares profundos — o denteado, o interpósito ou o fastígio. Dismetria e Ataxia. Dois dos mais importantes sintomas de doença cerebelar são a dismetria e a ataxia. Na ausência do cerebelo, o sistema de controle motor subconsciente não

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UN

Cerebrocerebelo — Função da Grande Zona Lateral do Hemisfério Cerebelar para Planejar, Sequenciar e Temporizar os Movimentos Complexos

O

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Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

consegue predizer até onde os movimentos irão. Portanto, os movimentos, usualmente, passam da marca pretendida; depois, a parte consciente do cérebro compensa, de modo excessivo na direção oposta para o movimento compensatório que se sucede. Esse efeito é chamado dismetria, e resulta em movimentos sem coordenação, chamados ataxia. A dismetria e a ataxia também podem resultar de lesões nos tratos espinocerebelares, pois as informações de feedback das partes do corpo que se movimentam para o cerebelo são essenciais para a programação do término de movimento do cerebelo. Passar do Ponto. Passar do ponto significa que, na ausência do cerebelo, a pessoa, comumente, movimenta a mão ou outra parte móvel do corpo consideravelmente além do ponto intencionado. Isso resulta do fato de que, normalmente, o cerebelo inicia a maior parte dos sinais motores que interrompem o movimento depois que é começado; se o cerebelo não estiver à disposição para fazer isto, o movimento, usualmente, irá além da marca pretendida. Portanto, passar do ponto é, de fato, uma manifestação de dismetria.

Deficiências de Progressão

Disdiadococinesia — Incapacidade de Realizar Movimentos Rápidos Alternados. Quando o sistema de controle motor deixa de predizer onde as diferentes partes do corpo estarão em dado momento, “perde-se” a percepção das partes durante os movimentos rápidos. Como resultado, o movimento que se sucede pode começar cedo demais ou tarde demais, assim não ocorre e a “progressão do movimento” de forma organizada. É possível demonstrar isto, com facilidade, pedindo-se ao paciente com lesão cerebelar para virar a mão espalmada para cima e para baixo, rapidamente. O paciente, em muito pouco tempo, “perde” toda a percepção da posição instantânea da mão, em qualquer parte do movimento. Como resultado, ocorre série de movimentos fracionados e atrapalhados, em lugar dos movimentos coordenados normais de pronação e supinação. Isso é chamado

disdiadococinesia. Disartria — Falha de Progressão ao Falar. Outro exemplo em que ocorre falha de progressão é ao falar, porque a formação de palavras depende da sucessão rápida e organizada de movimentos musculares individuais na laringe, na boca e no sistema respiratório. A falha de coordenação entre estes movimentos e a incapacidade de ajustar, antecipadamente, a intensidade do som ou a duração de cada som sucessivo causa vocalização confusa, com algumas sílabas com grande intensidade, algumas fracas, algumas mantidas por longos intervalos, algumas mantidas por curtos intervalos e a fala resultante ininteligível. Isso é chamado disartria. Tremor Intencional. Quando a pessoa que tenha perdido o cerebelo realiza ato voluntário, os movimentos tendem a oscilar, especialmente, quando se aproximam da marca pretendida, primeiro ultrapassando-a e depois vibrando para trás e para a frente várias vezes, antes de se estabelecer na marca. Essa reação é chamada tremor intencional ou tremor de ação e resulta de ultrapassagem cerebelar do alvo e falha do sistema cerebelar de “amortecer” os movimentos.

Nistagmo Cerebelar — Tremor do Globo Ocular. O nistagmo cerebelar é o tremor do globo ocular que ocorre geralmente quando se tenta fixar os olhos numa cena em um dos lados do campo visual. Esse tipo de fixação visual excên

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trica resulta em movimentos rápidos e trêmulos dos olhos, sem fixação duradoura dos olhos, sendo outra manifestação de falha do amortecimento pelo cerebelo. Ocorre, especialmente, quando os lobos floculonodulares do cerebelo estão lesados; nesse caso, também se associa à perda de equilíbrio, devido à disfunção das vias provenientes dos duetos semicirculares, que passam pelo cerebelo floculonodular. Hipotonia — Diminuição do Tônus da Musculatura. A perda dos núcleos cerebelares profundos, particularmente dos núcleos denteado e interpósito, causa diminuição do tônus da musculatura corporal periférica no mesmo lado da lesão cerebelar. A hipotonia resulta de perda da facilitação cerebelar do córtex motor e dos núcleos motores do tronco cerebral, por sinais tônicos, provenientes de núcleos cerebelares profundos.

Gânglios da Base — Suas Funções Motoras Os núcleos da base, como o cerebelo, constituem outro sistema motor acessório que funciona, em geral, não por si mesmo, mas em estreita associação com o córtex cerebral e com o sistema de controle motor corticoespinhal. De fato, os núcleos da base recebem a maior parte de seus sinais aferentes do próprio córtex cerebral e, também, retornam quase todos os seus sinais eferentes para o córtex. A Figura 56-9 mostra as relações anatômicas dos núcleos da base com outras estruturas do sistema nervoso central. A cada lado do encéfalo, esses núcleos consistem no núcleo caudado, no putâmen, no globo pálido, na substância negra e no núcleo subtalâmico. Estão situados, em sua maior parte, laterais ao tálamo e a sua volta, ocupando grande parte das regiões interiores de ambos os hemisférios cerebrais. Observe, também, que quase todas as fibras nervosas motoras e sensoriais que ligam o córtex cerebral e à medula espinhal atravessam o espaço situado entre as principais massas dos gânglios da base, o núcleo caudado e o putâmen. Esse espaço é chamado cápsula interna. Ela é importante, para nossa presente discussão, devido à íntima associação entre os gânglios da base e o sistema corticoespinhal em relação ao controle motor.

Circuito Neuronal dos Gânglios da Base. As conexões anatômicas entre os gânglios da base e os outros elementos do sistema nervoso central, envolvidas no controle motor, são complexas, como mostrado na Figura 56-10. À esquerda, vê-se o córtex motor, o tálamo e os circuitos associados do tronco cerebral e cerebelar. À direita, estão os principais circuitos do sistema dos gânglios da base, mostrando as tremendas interconexões entre os próprios núcleos, pertencentes aos gânglios da base, além das numerosas vias de conexão, entre as outras regiões motoras do cérebro e os gânglios da base. Nas duas seções a seguir, estaremos concentrados especialmente em dois circuitos principais, o circuito do putâmen e o circuito do caudado.

Capítulo 56 Contribuições do Cerebelo e dos Núcleos da Base para o Controle Motor Global

dos gânglios da base com o córtex cerebral e o tálamo, mostradas em corte tridimensional. (Redesenhada de Guyton AC: Basic Neuroscience:Anatomy and Physiology. Philadelphia:WB Saunders Co, 1992.)

POSTERIOR

Tálamo ANTERIOR

Putâmen e globo pálido

Fibras da medula espinhal na cápsula interna

Áreas pré-motoras e de associação motora suplementar Córtex motor Núcleo caudado

Putâmen

J

Subtálamo Globo pálido

Substância negra Núcleo rubro

LATERAL

corticoespinhal, para controlar padrões complexos de atividade motora. Exemplo é escrever as letras do alfabeto. Quando ocorre lesão grave dos gânglios da base, o sistema cortical do controle motor já não pode executar esses padrões. Em lugar disso, a escrita se torna grosseira, como se a pessoa estivesse aprendendo a escrever. Outros padrões motores que exigem a integridade dos gânglios da base são cortar papel com tesoura, bater pregos, arremessar uma bola de basquete através de um aro, passar uma bola de futebol, arremessar uma bola de beisebol, os movimentos de tirar lixo com uma pá, a maioria dos aspectos da vocalização, movimentos controlados dos olhos e quase qualquer outro dos nossos movimentos que mostram destreza, a maioria deles realizada de modo subconsciente.

Vias Neurais dos Circuitos do Putâmen. A Figura

Cerebelo

Oliva inferior

Formação reticular

Músculos

Figura 56-10 Relação dos circuitos dos gânglios da base com o sistema corticoespinocerebelar para o controle dos movimentos.

Função dos Gânglios da Base para Executar Padrões de Atividade Motora — Os Circuitos do Putâmen Um dos principais papéis dos gânglios da base, no controle motor, é o de funcionar associados ao sistema

56-11 mostra as principais vias pelos gânglios da base para executar padrões aprendidos de movimento. Elas começam, em sua maioria, nas áreas pré-motora e suplementar do córtex motor e nas áreas somatossensoriais do córtex sensorial. Passam, a seguir, para o putâmen (evitando, em sua maioria, o núcleo caudado) e, depois, para a parte interna do globo pálido, seguindo para os núcleos de retransmissão ventral-anterior e ventrolateral do tálamo e, por fim, retornam ao córtex motor primário e às partes das áreas pré-motora e suplementares estreitamente associadas ao córtex motor primário. Desse modo, os circuitos do putâmen têm seus aferentes, principalmente, das partes do cérebro adjacentes ao córtex motor primário, mas não muito provenientes do próprio córtex motor primário. Depois, suas eferências realmente voltam principalmente para o córtex motor primário, ou para os córtices pré-motor e suplementar estreitamente associados. Funcionando em estreita associação deste circuito primário do putâmen, existem circuitos subsidiários que 729

UNID A

Figura 56-9 Relações anatômicas

Fissura longitudinal Núcleo caudado Cauda do núcleo caudado

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa Pré-motor e

Figura 56-11 Circuito do putâmen através dos gânglios da base para a execução subconsciente dos padrões aprendidos de movimento.

passam do putâmen, pelo globo pálido externo, ao subtálamo e à substância negra — finalmente retornando ao córtex motor por meio do tálamo.

Função Anormal no Circuito do Putâmen: Atetose, Hemibalismo e Coréia. Como o circuito do putâmen funciona para ajudar a executar os padrões de movimento? A resposta não é bem conhecida. No entanto, quando parte do circuito é lesada ou bloqueada, certos padrões de movimento ficam intensamente anormais. Por exemplo, lesões no globo pálido, frequentemente, levam a movimentos de contorção espontâneos e, muitas vezes, contínuos de uma das mãos, um braço, do pescoço ou da face — movimentos chamados atetose. Uma lesão no subtálamo costuma causar movimentos súbitos e em bloco de toda uma extremidade, patologia chamada hemibalismo. Múltiplas pequenas lesões no putâmen levam a movimentos rápidos e abruptos de curta extensão nas mãos, face e outras partes do corpo, chamados coréia. Lesões na substância negra levam à doença comum e extremamente grave de rigidez, acinesia e tremores, conhecida como doença de Parkinson, que discutiremos com mais detalhes adiante.

dado desempenha papel importante nesse controle cognitivo da atividade motora. As conexões neurais entre o núcleo caudado e o sistema de controle motor corticoespinhal, mostradas na Figura 56-12, diferem das do circuito do putâmen. Parte da razão para isto é que o núcleo caudado, mostrado na Figura 56-9, se estende por baixo de todos os lobos do telencéfalo, começando, anteriormente, nos lobos frontais, depois, atravessando na direção posterior, os lobos parietal e occipital e, por fim, se curvando novamente para a frente como a letra “C”, nos lobos temporais. Além disso, o núcleo caudado recebe grandes quantidades de aferentes das áreas de associação do córtex cerebral que estão, anatomicamente, sobre ele, principalmente, as áreas que também integram os diferentes tipos de informações sensoriais e motoras, em padrões utilizáveis de pensamento. Depois que os sinais passam do córtex cerebral para o núcleo caudado, eles são, a seguir, transmitidos para o globo pálido interno e, depois, para os núcleos de retransmissão do tálamo ventral-anterior e ventrolateral, para, finalmente, voltarem às áreas motoras pré-frontais, pré- motoras e suplementares do córtex cerebral, mas com quase nenhum dos sinais que retornam, passando diretamente para o córtex motor primário. Em lugar disso, os sinais que retornam vão para as regiões motoras acessórias pré-motoras e suplementares, responsáveis pela organização de padrões sequenciais de movimento, durando 5 segundos ou mais, em vez de promover movimentos musculares individuais. Bom exemplo disso seria a pessoa que vê um leão se aproximando e, então, respondendo instantânea e automaticamente: (1) afasta-se do leão, (2) começando a cor-

Pré-motor e suplementar Motor primário

Papel dos Gânglios da Base para o Controle Cognitivo de Sequências de Padrões Motores — O Circuito do Caudado O termo cognição significa os processos cerebrais envolvidos no processo ao pensamento, os eferentes sensoriais mais informações já armazenadas na memória. A maior parte de nossas ações motoras ocorre como consequência de pensamentos gerados na mente, processo chamado controle cognitivo da atividade motora. O núcleo cau 730

Figura 56-12 Circuito do caudado, através dos gânglios da

base, para planejamento cognitivo de padrões motores sequenciais e paralelos para atingir objetivos conscientes específicos.

Capítulo 56 Contribuições do Cerebelo e dos Núcleos da Base para o Controle Motor Global

Desenho desenho real

Cópia

do

UNIDA D

rer e (3) até tentando subir numa árvore. Sem as funções cognitivas, a pessoa pode não ter os conhecimentos instintivos, sem pensar por muito tempo mas responde rápida e apropriadamente. Desse modo, o controle cognitivo da atividade motora determina, subconscientemente, e em segundos, quais padrões de movimento serão usados juntos, para atingir objetivo complexo que poderia, ele mesmo, durar muitos segundos.

do paciente

Função dos Gânglios da Base para Mudar a Temporização e para Graduar a Intensidade dos Movimentos Duas importantes capacidades do cérebro, para controlar o movimento, são (1) determinar com que rapidez o movimento deve ser realizado e (2) controlar qual a dimensão do movimento. Por exemplo, a pessoa pode escrever a letra “a” lenta ou rapidamente. De igual modo, ela pode escrever um “a” pequeno em pedaço de papel ou um grande “a” em lousa. Independentemente da escolha, as características proporcionais da letra continuam quase as mesmas. Nos pacientes com lesões graves dos gânglios da base, essas funções de temporização e de graduação são precárias; de fato, algumas vezes, nem sequer existem. Aqui, novamente, os gânglios da base não funcionam isoladamente; funcionam em estreita associação com o córtex cerebral. Área cortical, especialmente importante, é o córtex parietal posterior que é o local das coordenadas espaciais para o controle motor de todas as partes do corpo, bem como para a relação do corpo e de suas partes com tudo o que está em torno. Danos a essa área não produzem simples déficits da percepção sensorial, como perda da sensação tátil, cegueira ou surdez. Em vez disso, lesões do córtex parietal posterior parietal produz a incapacidade de perceber, de modo acurado, os objetos pelos mecanismos sensoriais que funcionam normalmente, condição denominada agnosia. A Figura 56-13 mostra o modo pelo qual uma pessoa com uma lesão no córtex parietal posterior direito tenta copiar desenhos. Nesses casos, a capacidade do paciente em copiar o lado esquerdo dos desenhos está gravemente prejudicada. De igual modo, essa pessoa sempre tentará evitar usar o braço esquerdo, a mão esquerda ou outras partes de seu hemicorpo esquerdo para o desempenho de tarefas ou, mesmo, lavar esse lado do corpo (síndrome da negligência pessoal), quase desconhecendo que essas partes de seu corpo existem. Como o circuito do caudado do sistema dos gânglios da base funciona, principalmente, com áreas de associação do córtex cerebral, tais como o córtex parietal posterior, presumivelmente, a temporização e a graduação dos movimentos são funções desse circuito de controle motor cognitivo do caudado. No entanto, nossos conhecimentos, sobre a função nos gânglios da base, ainda são tão imprecisos que grande parte do que é conjectu- rado nas últimas seções é dedução analítica, e não fato comprovado.

Figura 56-13 Ilustração de desenhos que poderíam ser feitos por

pessoa que tenha síndrome da negligência, causada por lesão grave do córtex parietal posterior direito, comparada com o desenho real que a paciente foi solicitado a copiar. Observe que a capacidade da pessoa de copiar o lado esquerdo dos desenhos está gravemente prejudicada.

Funções de Substâncias Neurotransmissoras Específicas no Sistema de Gânglios da Base A Figura 56-14 demonstra a inter-relação de vários neurotransmissores específicos que, sabidamente, funcionam nos gânglios da base, mostrando (1) vias que contêm dopamina, da substância negra para o núcleo caudado e o putâmen, (2) vias que contêm o ácido gama-ami- nobutírico (GABA), do núcleo caudado e putâmen para o globo pálido e substância negra, (3) vias que contêm acetilcolina do córtex para o núcleo caudado e putâmen e (4) múltiplas vias gerais do tronco cerebral que secre- tam norepinefrina, serotonina, encefalina e vários outros neurotransmissores, nos diversos núcleos dos gânglios da base, bem como em outras partes do telencéfalo. Além de tudo que já foi mencionado, existem múltiplas vias que usam glutamato como neurotransmissor, responsáveis pela maioria dos sinais excitatórios (não mostrados na figura) que contrabalançam o grande número de sinais inibitórios transmitidos, especialmente pelos transmissores inibitórios dopamina, GABA e serotonina. Teremos mais a dizer sobre alguns desses neurotransmissores e sistemas hormonais em seções subsequentes, quando discutiremos doenças associadas aos gânglios da base, bem como em capítulos subsequentes, quando discutirmos comportamento, sono, vigília e funções do sistema nervoso autônomo. Para o presente, deve ser lembrado que o neurotransmissor GABA sempre funciona como agente inibitório. Portanto, os neurônios gabaérgicos, nas alças de feed- back do córtex pelos gânglios da base e de volta ao cór-

731

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa Do córtex

^________________________________ A _______________________________ ^

1. Norepinefrina 2. Serotonina 3. Encefalina Figura 56-14 Vias neuronais que secretam diferentes tipos de substâncias neurotransmissoras nos gânglios da base. Ach, acetil- colina; CABA, ácido gama-aminobutírico.

tex, fazem que, na prática, todas essas alças de feedback sejam negativas, ao invés de alças de feedback positivas, emprestando, assim, estabilidade aos sistemas de controle motor. A dopamina também funciona como neurotransmissor inibitório, na maior parte do encéfalo; assim, ela também funciona, indubitavelmente, como estabilizador sob algumas condições. Síndromes Clínicas Decorrentes de Lesão dos Gânglios da Base À parte da atetose e do hemibalismo, já mencionados em relação às lesões do globo pálido e do núcleo subtalâmico, duas outras doenças importantes resultam de lesões em estruturas dos gânglios da base. Essas são a doença de Parkinson e a doença de Huntington.

Doença de Parkinson A doença de Parkinson, também conhecida como paralisia agitante, decorre da destruição generalizada da parte da substância negra (a pars compacta) que envia fibras nervosas secretoras de dopamina para o núcleo caudado e para o putâmen. A doença se caracteriza por (1) rigidez de grande parte da musculatura do corpo; (2) tremor involuntário das áreas envolvidas, mesmo quando a pessoa está em repouso, na frequência fixa de três a seis ciclos por segundo e (3) dificuldade intensa de iniciar movimentos, chamada aci- nesia; (4) instabilidade postural, causada por reflexos pos- turais prejudicados, levando ao frágil equilíbrio e quedas; e (5) outros sintomas motores que incluem disfagia (capacidade prejudicada de engolir), distúrbios da fala, distúrbios da marcha e fadiga. As causas desses efeitos motores anormais são desconhecidas. No entanto, a dopamina liberada no núcleo caudado e no putâmen é transmissor inibitório; assim, a destruição dos neurônios dopaminérgicos, na substância negra do paciente parkinsoniano, teoricamente permitiría que o núcleo cau

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dado e o putâmen ficassem, de modo intenso, ativos e, possivelmente, causaria saída contínua de sinais excitatórios para o sistema de controle motor corticoespinhal. Esses sinais poderiam excitar, de forma intensa, muitos ou todos os músculos do corpo, levando, assim, à rigidez. Alguns dos circuitos de feedback poderiam, facilmente, oscilar devido ao aumento considerável do ganho da alça de feedback, após a perda de sua inibição, levando ao tremor da doença de Parkinson. Esse tremor é bem diferente do da doença cerebelar, porque ocorre durante todas as horas de vigília e, portanto, é tremor involuntário, distinguindo-se do tremor cerebelar, que ocorre, apenas, quando a pessoa realiza, intencionalmente, movimentos iniciados e, portanto, é chamado tremor intencional. A acinesia que ocorre na doença de Parkinson costuma ser mais perturbadora para o paciente do que os sintomas de rigidez muscular e tremor porque, para realizar até o mais simples movimento, no parkinsonismo grave, a pessoa precisa exercer o mais alto grau de concentração. O esforço mental, até mesmo, a angústia mental, que é necessário para fazer os movimentos desejados, costuma estar no limite da força de vontade do paciente. Depois, quando os movimentos ocorrem, em geral são rígidos e em staccato, e não contínuos. A causa dessa acinesia ainda é especulativa. No entanto, a secreção de dopamina, no sistema límbico, especialmente, no núcleo accumbens, com frequência está diminuída, junto com seu decréscimo, nos núcleos da base. Foi sugerido que isso pode reduzir o impulso psíquico, para a atividade motora, com tal intensidade que pode levar à acinesia. Tratamento com L-Dopa. A administração do fármaco L-dopa a pacientes com doença de Parkinson, em geral, abranda muitos dos sintomas, especialmente, a rigidez e a acinesia. Acredita-se que a razão para isto seja porque a L-dopa é convertida, no cérebro, em dopamina, e a dopamina, então, restaura o balanço normal entre a inibição e a excitação, no núcleo caudado e putâmen. A própria administração de dopamina não tem o mesmo efeito porque a dopamina tem estrutura química que não permite que ela atravesse a barreira hematoencefálica, embora a estrutura discretamente diferente da L-dopa permita sua passagem. Tratamento com L-Deprenil. Outro tratamento para doença de Parkinson é o fármaco L-deprenil. Ele inibe a monoamina oxidase, que é responsável pela destruição da maior parte da dopamina, depois de secretada. Portanto, qualquer dopamina que seja liberada permanece nos tecidos dos gânglios da base por período mais longo. Ademais, por questões não compreendidas, esse tratamento ajuda a tornar mais lenta a destruição dos neurônios secretores de dopamina, na substância negra. Portanto, combinações apropriadas de L-dopa, juntamente com terapia com L-deprenil, em geral, propiciam tratamento muito melhor do que o uso exclusivo de um desses fármacos.

Tratamento com Células Dopaminérgicas Fetais Transplantadas. O transplante de células secretoras de dopamina (células obtidas do cérebro de fetos abortados) feito, diretamente, nos núcleos caudados e putâmens tem sido usado com certo sucesso, por curto prazo, para tratar a doença de Parkinson. No entanto, as células não vivem por mais que alguns meses. Se pudesse ser conseguida a persistência, talvez esse se tornasse o tratamento do futuro.

Tratamento por Destruição de Parte do Circuito de Feedback nos Gânglios da Base. Como os sinais anormais dos

Capítulo 56 Contribuições do Cerebelo e dos Núcleos da Base para o Controle Motor Global

Doença de Huntington (Coréia de Huntington) A doença de Huntington é distúrbio hereditário que, em geral começa a causar sintomas nos 30 a 40 anos de idade. Caracteriza-se, a princípio, por movimentos rápidos em músculos individuais e, depois, movimentos graves progressivos de distorção do corpo inteiro. Ademais, se desenvolve demência grave, junto com as disfunções motoras. Acredita-se que os movimentos anormais da doença de Huntington sejam causados pela perda da maior parte dos corpos celulares dos neurônios secretores de GABA, no núcleo caudado e no putâmen, e de neurônios secretores de acetilcolina, em muitas partes do cérebro. Os terminais axô- nicos dos neurônios gabaérgicos, normalmente, inibem partes do globo pálido e da substância negra. Acredita-se que essa perda de inibição, permita períodos espontâneos de atividade do globo pálido e da substância negra, que causam os movimentos coreicos. A demência da doença de Huntington provavelmente não resulta da perda de neurônios gabaérgicos, mas da perda de neurônios colinérgicos, talvez, especialmente, em áreas do córtex cerebral. Foi encontrado o gene anormal que causa a doença de Huntington; ele tem códon de repetição de muitas vezes, CAG, que codifica para múltiplos aminoácidos glutamina extras, na estrutura molecular de proteína celular neuro- nal anormal chamada huntington, que causa os sintomas. Agora, como essa proteína causa os efeitos da doença é, no momento, motivo para pesquisa mais intensa.

Integração Entre as Partes do Sistema Total de Controle Motor Finalmente, precisamos resumir, o melhor que pudermos, sobre o que se sabe a respeito do controle global dos movimentos. Para isto, vamos primeiro fazer a sinopse dos diferentes níveis de controle.

Nível Espinhal São programados, na medula espinhal, padrões locais de movimento para todas as áreas musculares do corpo — por exemplo, reflexos de retirada programados que afastam qualquer parte do corpo de uma fonte de dor. A medula também é o local de padrões complexos de movimentos rítmicos, como os movimentos alternados das extremidades para andar, mais movimentos recíprocos nos lados opostos do corpo ou das patas traseiras contra as dianteiras em animais de quatro patas.

Todos esses programas da medula podem ser postos em ação pelos níveis mais altos do controle motor ou podem ser inibidos, enquanto níveis mais altos assumem o controle.

Nível Rombencefálico A ponte e o bulbo são responsáveis por duas funções importantes para o controle motor geral do corpo: (1) manutenção do tônus axial do corpo, tendo por finalidade a postura em pé e (2) modificação contínua dos graus de tônus nos diferentes músculos, em resposta às informações do sistema vestibular, com a finalidade de manter o equilíbrio corporal.

Nível do Córtex Motor O sistema do córtex motor fornece a maior parte dos sinais motores ativadores para a medula espinhal. Funciona, em parte, exercendo comandos sequenciais e paralelos que colocam em movimento vários padrões medulares de ação motora. Também pode mudar as intensidades dos diferentes padrões ou modificar sua programação ou outras características. Quando necessário, o sistema corticoespinhal pode passar por cima dos padrões medulares, substituindo-os por padrões de níveis mais altos do tronco cerebral ou do córtex cerebral. Os padrões corti- cais, em geral, são complexos; igualmente, eles podem ser “aprendidos”, enquanto os padrões medulares são determinados, principalmente, pela herança genética e se diz que são “rígidos” {hard wired).

Funções Associadas do Cerebelo. O cerebelo funciona em todos os níveis de controle muscular. Funciona com a medula espinhal, especialmente, para aumentar o reflexo de estiramento, assim, quando um músculo, ao se contrair, encontra carga inesperadamente pesada, longo sinal de reflexo de estiramento, transmitido pelo cerebelo e de volta, novamente, à medula, aumenta de forma muito intensa o efeito de resistir a cargas do reflexo básico de estiramento. No nível do tronco cerebral, o cerebelo contribui com os movimentos posturais do corpo, especialmente, os movimentos rápidos necessários, pelo sistema de equilíbrio, não fragmentados e contínuos e sem oscilações anormais. No nível do córtex cerebral, o cerebelo opera associado às estruturas corticais, contribuindo com muitas funções motoras acessórias, especialmente, fornecendo força motora extra para iniciar rapidamente a contração muscular no início de um movimento. Perto do final de cada movimento, o cerebelo ativa os músculos antagonistas, exatamente, no mesmo momento e com a força apropriada para fazer cessar o movimento, quando sua meta é atingida. Além disso, existe boa evidência fisiológica de que todos os aspectos desse padrão de liga/desliga, pelo cerebelo, possam ser aprendidos com a experiência. O cerebelo funciona junto com o córtex cerebral em ainda outro nível de controle motor: ajuda a programar, antecipadamente, as contrações musculares necessárias 733

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gânglios da base, para o córtex motor, causam a maioria das anormalidades da doença de Parkinson, têm sido feitas muitas tentativas para tratar esses pacientes pelo bloqueio cirúrgico destes sinais. Por alguns anos, foram feitas lesões cirúrgicas nos núcleos ventrolateral e ventroanterior do tá- lamo, o que bloqueava parte do circuito de feedback dos gânglios da base para o córtex; foram obtidos graus variáveis de sucesso, bem como, algumas vezes, dano neurológico grave. Em macacos, com doença de Parkinson, têm sido feitas lesões no núcleo subtalâmico, algumas vezes com resultados surpreendentemente bons.

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

para a progressão suave de movimento rápido presente na direção para o movimento rápido seguinte, em outra direção, tudo isto ocorrendo em fração de segundo. O circuito neural, para isto, passa do córtex cerebral para as grandes zonas laterais dos hemisférios cerebelares e, depois, volta ao córtex cerebral. O cerebelo funciona, principalmente, quando os movimentos musculares têm de ser rápidos. Sem o cerebelo, ainda podem ocorrer movimentos lentos e calculados, mas é difícil que o sistema corticoespinhal realize, plenamente, movimentos intencionais rápidos e mutáveis dirigidos a alvo particular ou ainda progrida, suavemente, de um movimento rápido para o seguinte.

Funções Associadas dos Gânglios da Base. Os núcleos da base são essenciais para o controle motor, de modo inteiramente diferente do cerebelo. Suas funções mais importantes são: (1) ajudar o córtex a executar padrões de movimento aprendidos, mas subconscientes e (2) ajudar a planejar múltiplos padrões paralelos e sequenciais de movimento que a mente precisa reunir para efetuar a tarefa pretendida. Os tipos de padrões motores que exigem a integridade dos gânglios da base incluem os para escrever todas as diferentes letras do alfabeto, para atirar uma bola e para digitar. De igual modo, os gânglios da base são necessários para modificar esses padrões, para escrever de forma pequena ou muito grande, desse modo, controlando as dimensões dos padrões. Ainda em nível de controle mais alto, existe circuito combinado cerebral e dos gânglios da base, começando nos processos de pensamento do telencéfalo, para fornecer etapas sequenciais globais que respondam a cada situação nova, como, por exemplo, planejar a resposta motora imediata da pessoa a algo que a atinja na face ou uma resposta sequencial de alguém a um abraço carinhoso inesperado.

O Que Nos Impulsiona para a Ação? O que é que nos desperta da inatividade e nos coloca em movimento? Estamos começando a aprender sobre sistemas de motivação do sistema nervoso central. Basicamente, o encéfalo tem centro mais antigo localizado abaixo, anterior e lateralmente ao tálamo — incluindo o

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hipotálamo, a amígdala, o hipocampo, a região septal anterior ao hipotálamo e ao tálamo e, até mesmo, regiões mais antigas do tálamo e do próprio córtex cerebral — todas funcionando em conjunto para iniciar a maioria das atividades motoras e outras atividades funcionais do sistema nervoso central. Essas áreas são chamadas coletivamente de sistema límbico. Discutimos esse sistema com detalhes no Capítulo 58.

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Córtex Cerebral, Funções Intelectuais do Cérebro, Aprendizado e Memória É irônico que de todas as partes que conhecemos do cérebro sabemos menos sobre as funções do córtex cerebral, apesar de este ser, de longe, a maior porção do sistema nervoso. Entretanto, sabemos os efeitos da lesão ou da estimulação específica em diversas porções do córtex. Na primeira parte deste capítulo, são discutidos os fatos conhecidos sobre as funções corticais; em seguida, serão apresentadas resumidamente as teorias básicas dos mecanismos neuronais envolvidos nos processos da memória, da análise das informações sensoriais, entre outros.

cortical de sinais sensoriais que chegam às áreas sensoriais e associativas. As células piramidais e fusiformes dão origem a quase todas as fibras que saem do córtex. As células piramidais são maiores e mais numerosas do que as células fusiformes. Elas são a fonte das fibras nervosas grossas e longas que se projetam para a medula espinhal. Elas dão origem, também, à maioria dos grandes feixes de fibras de associação subcorticais, que interligam as grandes partes do cérebro.

Anatomia Fisiológica do Córtex Cerebral A parte funcional do córtex cerebral é a delgada camada de neurônios que cobre a superfície de todas as circunvoluções do cérebro. Essa camada tem apenas de 2 a 5 milímetros de espessura, com área total de, aproximadamente, um quarto de metro quadrado. O córtex cerebral total contém cerca de 100 bilhões de neurônios. A Figura 57-1 mostra a estrutura histológica típica da superfície neuronal do córtex cerebral, com suas camadas sucessivas de diferentes tipos de neurônios. A maioria dos neurônios é de três tipos: (1) granulares (também chamados de estrelados), (2) fusiformes e (3) piramidais, estes assim chamados devido a seu formato piramidal característico. Os neurônios granulares, em geral, têm axônios curtos e consequentemente funcionam principalmente como interneurônios que transmitem sinais neurais apenas por curtas distâncias, no próprio córtex. Alguns são excitatórios, liberando, de modo especial, o neurotransmissor excitatório glutamato; outros são inibitórios e liberam de igual modo o neurotransmissor inibitório ácido gamaaminobutírico (GABA). As áreas sensoriais do córtex, bem como as áreas associativas, entre as áreas sensoriais e motoras, têm grandes concentrações dessas células granulares, sugerindo alto grau de processamento intra-

Figura 57-1 Estrutura do córtex cerebral, mostrando: /, camada molecular; II, camada granulosa externa; III, camada de células piramidais; IV, camada granulosa interna; V, camada de células piramidais gigantes; e VI, camada de células fusiformes ou polimórficas. (Redesenhada de Ranson SW, Clark SL [segundo Brodmann]: Anatomy of the Nervous System. Philadelphia: WB Saunders Co, 1959.) “

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CAPÍTULO 57

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

No lado direito da Figura 57-1 é mostrada a organização típica das fibras nervosas nas diferentes camadas do córtex cerebral. Note particularmente o grande número de fibras horizontais que se estendem entre áreas adjacentes do córtex mas observe também as fibras verticais que se estendem para e do córtex para estruturas sub- corticais, sendo que algumas se projetam para a medula espinhal ou para regiões distantes do córtex cerebral, por meio de longos feixes de associação. As funções das camadas específicas do córtex cerebral são discutidas nos Capítulos 47 e 51. Para efeito de revisão, vamos recapitular que a maioria dos aferentes senso- riais específicos termina na camada cortical IV. A maioria dos sinais eferentes sai do córtex por meio de neurônios localizados nas camadas V e VI; as fibras bem grossas que se dirigem para o tronco cerebral e a medula espinhal originam-se na camada V e o grande número de fibras para o tálamo se origina na camada VI. As camadas I, II e III realizam a maioria das funções de associação intracorticais, especialmente, com o grande número de neurônios nas camadas II e III fazendo curtas conexões horizontais com áreas corticais adjacentes.

Relações Anatômicas e Funcionais do Córtex Cerebral com o Tálamo e Outros Centros Subcorticais. Todas as áreas do córtex cerebral têm extensas conexões eferentes e aferentes com as estruturas mais profundas do cérebro. É importante enfatizar a relação entre o córtex cerebral e o tálamo. Quando o tálamo é lesado, junto com o córtex, a perda de função cerebral é de longe maior do que quando apenas o córtex é danificado, pois a excitação talâmica do córtex é necessária para quase toda atividade cortical. A Figura 57-2 mostra as áreas do córtex cerebral que se conectam com partes específicas do tálamo. Essas conexões atuam nas duas direções, tanto do tálamo para o córtex, e depois do córtex para a mesma região do tálamo. Além disso, quando as conexões talâmicas são interrompidas, as funções da área cortical correspondente ficam quase completamente perdidas. Consequentemente, o córtex opera em íntima associação com o tálamo e pode

ser, quase considerado anatômica e funcionalmente, como formando uma unidade com o tálamo: por essa razão, o tálamo e o córtex juntos são, algumas vezes, chamados de sistema talamocortical. Quase todas as vias dos receptores sensoriais e dos órgãos sensoriais para o córtex passam pelo tálamo, sendo exceção algumas vias sensoriais do olfato.

Funções de Áreas Corticais Específicas Estudos em seres humanos mostraram que áreas corticais cerebrais distintas têm funções diferenciadas. A Figura 57-3 mapeia algumas dessas funções como determinadas pela estimulação elétrica do córtex, em pacientes acordados ou durante exame neurológico dos pacientes após a remoção de partes do córtex. Os pacientes que foram eletricamente estimulados relataram seus pensamentos evocados pela estimulação e, algumas vezes, eles apresentaram movimentos. Algumas vezes, eles espontaneamente emitiram sons ou mesmo uma palavra ou apresentaram algum sinal associado à estimulação. O uso das várias informações combinadas com as encontradas em diversas fontes da literatura permite- nos construir mapa mais geral, como mostrado na Figura 57-4. Essa figura mostra as principais áreas primária e secundária pré-motoras e áreas motoras suplementares do córtex, bem como as principais áreas primárias e secundárias sensoriais para a sensação somática, a visão e a audição, todas discutidas em capítulos anteriores. As áreas motoras primárias mantêm conexões diretas com grupamentos musculares específicos, com o objetivo de causar movimentos musculares isolados. As áreas senso-

Sinergias motoras

Figura 57-3 Áreas funcionais do córtex cerebral humano, como

Figura 57-2 Áreas do córtex cerebral que se conectam com porções específicas do tálamo.

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determinadas pela estimulação elétrica do córtex, durante operações neurocirúrgicas e por exames neurológicos de pacientes com regiões corticais lesadas. (Redesenhada de Penfield W, Rasmussen T:The Cerebral Córtex of Man: A Clinicai Study of Localization of Function. New York: Hafner Co, 1968.)

Capítulo 57 Córtex Cerebral, Funções Intelectuais do Cérebro, Aprendizado e Memória

Áreas Associativas A Figura 57-4 também mostra grandes áreas do córtex cerebral que não se encaixam nas rígidas categorias de áreas motoras e sensoriais primárias ou secundárias. Essas áreas são chamadas áreas associativas, por receberem e analisarem sinais simultâneos de múltiplas regiões, tanto dos córtices motores e sensoriais, quanto das estruturas subcorticais. No entanto, até mesmo as áreas associativas têm suas especializações. As áreas associativas importantes incluem (1) a área associativa parieto- occipitotemporal, (2) a área associativa pré-frontal e (3) a área associativa límbica. A seguir, estão as explicações das funções dessas áreas.

Área Associativa Parieto-occipitotemporal. Essa área Figura 57-4 Localizações das principais áreas associativas do córtex cerebral, bem como as áreas motoras e sensoriais primárias e secundárias.

riais primárias detectam sensações específicas — visual, auditiva ou somática — transmitidas dos órgãos sensoriais periféricos diretamente para o cérebro. As áreas secundárias integram e dão significado aos sinais recebidos das áreas primárias. Por exemplo, as áreas motora suplementar e pré-motora funcionam juntas com o córtex motor primário e os gânglios da base para fornecer “padrões” de atividade motora. Do lado sen- sorial, as áreas sensoriais secundárias, localizadas a poucos centímetros das áreas primárias, começam a analisar os significados dos sinais sensoriais específicos, como (1) interpretação do formato ou textura de um objeto em uma das mãos; (2) interpretação de cor, intensidade da luz, direção das linhas e ângulos e outros aspectos da visão; e (3) interpretações dos significados dos tons sonoros e sequência de sons, nos sinais auditivos.

associativa fica no grande espaço parieto-occipital, limitado à frente, pelo córtex somatossensorial, abaixo pelo córtex visual e ao lado pelo córtex auditivo. Como seria de se esperar, ela fornece alto nível de interpretação para os sinais de todas as áreas sensoriais adjacentes. Entretanto, mesmo a área associativa parieto-occipitotemporal tem suas próprias subáreas funcionais, mostradas na Figura 57-5. 1. Análise das Coordenadas Espaciais do Corpo. A área que se inicia no córtex parietal posterior e se estende até o córtex occipital é capaz de realizar análise contínua das coordenadas espaciais de todas as partes do corpo, bem como do seu entorno. Essa área recebe informação sensorial visual do córtex occipital, situado posterior e, simultaneamente, informação somatossensorial do córtex parietal situado à sua frente. Com todas estas informações, essa região é capaz de calcular as coordenadas visuais, auditivas e da que circunda o corpo. 2. A Área de Wernicke é Importante para Compreensão da Linguagem. A principal área envolvida, na compreensão da linguagem, chamada área de Wernicke, se

Figura 57-5 Mapa das áreas funcionais específicas no córtex cerebral, mostrando especialmente as áreas de Wernicke e de Broca para compreensão da linguagem e produção da fala, que em 95% de todas as pessoas ficam localizadas no hemisfério esquerdo.

Somatossensorial Motora Planejamento complexos e elaboração los pensamentoi

Area de Broca

Coordenadas espaciais do corpo e adjacências

Nomea r objetos

Comportamento, emoções e motivaçao

Area Associativ a Límbica

Processamento visual das palavras

Compreensã o da linguagem e inteligência

Visão

Area de Wernick e 737

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

localiza atrás do córtex auditivo primário, na parte posterior do giro superior do lobo temporal. Discutiremos, adiante, essa área com muito mais detalhes; ela é a região mais importante de todo o cérebro que está envolvida com a função intelectual superior, uma vez que quase todas as funções intelectuais são baseadas na linguagem. 3. A Área do Giro Angular É Necessária para o Processamento Inicial da Linguagem Visual (Leitura). Atrás da área de compreensão da linguagem, localizada principalmente na região anterolateral do lobo occipital, fica a área associativa visual que supre informação visual, na forma de palavras lidas em livro, à área de Wernicke, a área de compreensão da linguagem. Essa área, chamada giro angular, é necessária para dar significado às palavras percebidas visualmente. Em sua ausência, a pessoa pode ainda ter excelente compreensão da linguagem pela audição mas não pela leitura. 4. A Área para a Nomeação de Objetos. Na parte mais lateral da região anterior do lobo occipital e da região posterior do lobo temporal fica a área responsável pela nomeação dos objetos. Esses nomes são aprendidos, principalmente, pela audição, enquanto a natureza física dos objetos é aprendida em sua maior parte pela visão. Por sua vez, os nomes são essenciais para a compreensão das linguagens visual e auditiva {funções realizadas pela área de Wernicke, localizada imediatamente superior à região auditiva de “nomeação” e anterior à área de processamento visual da palavra).

Área Associativa Pré-frontal. Como discutido no Capítulo 56, a área associativa pré-frontal funciona em íntima associação com o córtex motor, para planejar padrões complexos e sequências de movimentos. Para ajudar nesta função, ele recebe muitas informações por meio de feixe subcortical maciço de fibras nervosas que conectam a área associativa parieto-occipitotemporal com a área associativa pré-frontal. Por esse feixe, o córtex préfrontal recebe muitas informações sensoriais pré-analisadas, especialmente informações sobre as coordenadas espaciais do corpo que são necessárias para o planejamento dos movimentos efetivos. A maior parte da efe- rência da área pré-frontal, para o sistema de controle motor, passa pela porção do caudado, envolvida com o circuito de feedback gânglios da base-tálamo, responsável por muitos dos componentes paralelos e sequenciais do movimento. A área associativa pré-frontal é, também, essencial para executar os processos “mentais” da mente. Isso, presumivelmente, resulta de algumas das mesmas capacidades do córtex pré-frontal que o permitem planejar as atividades motoras. Ele parece ser capaz de processar tanto informação não motora quanto motora, de áreas disseminadas do cérebro e, consequentemente, realizar tipos de pensamentos não motores, bem como tipos motores. De fato, a área associativa pré-frontal é, com frequência, descrita simplesmente como sendo importante para a elaboração dos pensamentos e é dita armazenar,

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a curto prazo, as “memórias de trabalho” que são usadas para combinar novos pensamentos, enquanto eles estão sendo processados no cérebro. A Área de Broca Contém o Circuito Neural Necessário para a Formação das Palavras. A área de Broca, mostrada na Figura 57-5, fica localizada, em parte, no córtex pré- frontal posterolateral e em parte na área pré-motora. É aí, onde ocorre o planejamento dos padrões motores, para a expressão de palavras individuais ou, até mesmo, onde frases curtas são iniciadas e executadas. Essa área também atua em associação íntima com o centro de compreensão da linguagem de Wernicke, no córtex associativo temporal, como discutiremos adiante neste capítulo. Descoberta especialmente interessante é a seguinte: quando a pessoa já aprendeu uma língua e então aprende nova língua, a área do cérebro onde a nova língua é armazenada é ligeiramente removida do local onde foi armazenada a primeira língua. Se ambas as línguas forem aprendidas simultaneamente elas são armazenadas juntas, na mesma área do cérebro.

Área Associativa Límbica. As Figuras 57-4 e 57-5 mostram, ainda, outra área associativa chamada área associativa límbica. Essa área está presente no polo anterior do lobo temporal, na porção ventral do lobo frontal, e no giro cingulado, na profundidade da fissura longitudinal, na superfície mediai de cada hemisfério cerebral. Ela se ocupa primariamente com comportamento, emoções e motivação. Vamos discutir, no Capítulo 58, que o córtex límbico é parte de sistema muito mais extenso, o sistema límbico, que inclui a rede complexa de estruturas neuronais, nas regiões mediobasais do cérebro. Esse sistema límbico é responsável pela maioria dos impulsos emocionais que ativam outras áreas do encéfalo, fornecendo comando motivacional para o próprio processo de aprendizado.

Área para Reconhecimento de Faces Tipo interessante de anormalidade cerebral, chamadaprosofenosia, é a incapacidade de reconhecer faces. Ocorre em pessoas que têm lesão extensa nas superfícies inferiores mediais de ambos os lobos occipitais, juntamente com as superfícies medioventrais dos lobos temporais, como mostrado na Figura 57-6. A perda dessas áreas de reconhecimento facial, muito estranhamente, resulta em outras pequenas anormalidades das funções cerebrais. Pode-se perguntar por que parte tão grande do córtex cerebral deve ser reservada para a simples tarefa de reconhecimento facial. A maioria de nossas tarefas diárias envolve associações com outras pessoas e, assim, pode-se perceber a importância dessa função intelectual. A porção occipital dessa área de função de reconhecimento facial é contígua com a do córtex visual, e a porção temporal está em íntima associação com o sistema límbico que está envolvido com as emoções, a ativação cerebral e controla a resposta comportamental ao ambiente, como descrito no Capítulo 58.

Capítulo 57 Córtex Cerebral, Funções Intelectuais do Cérebro, Aprendizado e Memória

UNIDA

Área de Wernick e

Figura 57-7 Organização das áreas associativas somática, auditiva e Figura 57-6 Áreas de reconhecimento facial, localizadas na face inferior do cérebro na região mediai dos lobos occipital e temporal. (Redesenhada de Geschwind N: Specializations of the human brain. Sei Am 241:180,1979. ®1979 by Scientific American, Inc. Todos os direitos reservados.)

Função Interpretativa Abrangente da Região Posterossuperior do Lobo Temporal — “Área de Wernicke" (Área Interpretativa Geral) As áreas associativas somática, visual e auditiva se juntam, todas, na parte mais posterior do lobo temporal superior, como mostrado na Figura 57-7, região em que os lobos temporal, parietal e occipital se unem. Esse local de confluência das diferentes áreas interpretativas sensoriais é muito desenvolvido, particularmente no lado dominante do cérebro — o lado esquerdo em quase todas as pessoas destras — e tem o papel mais importante do que qualquer outra parte do córtex cerebral, em participar das mais abrangentes funções superiores, que chamamos inteligência. Em função disso, essa região tem sido chamada por diferentes nomes, sugestivos de área que tem importância quase global: área interpretativa geral, área gnóstica, área do conhecimento, área associativa terciária e assim por diante. Ela é melhor conhecida como área de Wernicke em homenagem ao neurologista que primeiro descreveu seu significado especial nos processos intelectuais. Após graves danos na área de Wernicke, a pessoa pode ouvir perfeitamente bem e até mesmo reconhecer diferentes palavras mas, ainda assim, será incapaz de agrupar essas palavras em pensamento coerente. De forma análoga, a pessoa pode ser capaz de ler palavras de páginas impressas mas ser incapaz de reconhecer o pensamento nelas contido. A estimulação elétrica na área de Wernicke de pessoa consciente ocasionalmente promove a formação de pensamentos muito complexos. Isso é particularmente verdadeiro quando o eletródio estimulatório é inserido na profundidade do cérebro o suficiente para se aproximar das áreas correspondentes de conexão com o tálamo. Os tipos de pensamentos que podem ser experienciados incluem cenas visuais complicadas da infância, alucinações auditivas, na forma de peça musical específica, ou,

visual de acordo com seu mecanismo geral de interpretação das experiências sensoriais. Todas essas vias chegam a área de Wernicke, localizada na porção posterossuperior do lobo temporal. Note também a área pré-frontal e a área da fala de Broca no lobo frontal.

até mesmo, frase dita por outra pessoa. Por essa razão, acredita-se que a ativação da área de Wernicke pode reativar padrões complicados de memória que envolvem mais de uma modalidade sensorial, mesmo que a maioria das memórias individuais seja guardada em outros lugares. Essa crença está de acordo com a importância da área de Wernicke de interpretar os significados complicados dos diferentes padrões das experiências sensoriais.

Giro Angular — Interpretação da Informação Visual. O giro angular é a porção mais inferior do lobo parietal posterior localizada imediatamente atrás da área de Wernicke, fundindo-se, em sua parte posterior, às áreas visuais do lobo occipital. Se essa região for destruída enquanto a área de Wernicke permanecer intacta no lobo temporal, o indivíduo pode, ainda, interpretar experiências auditivas, mas o fluxo de experiências visuais que passam pela área de Wernicke, vindas do córtex visual, fica na maioria das vezes bloqueado. Consequentemente, a pessoa pode ser capaz de ver as palavras e até mesmo saber que são palavras, mas não será capaz de interpretar seu significado. Essa condição é chamada dislexia ou cegueira de palavras. Vamos enfatizar novamente a importância global da área de Wernicke para o processamento da maioria das funções intelectuais do cérebro. A perda dessa área no adulto em geral leva, daí para diante, a vida em estado de quase demência.

Conceito de Hemisfério Dominante As funções interpretativas gerais da área de Wernicke e do giro angular, bem como as funções das áreas de fala e do controle motor, são em geral muito mais desenvolvidas em um hemisfério cerebral do que no outro. Em função disso, esse hemisfério é chamado hemisfério dominante. Em aproximadamente 95% das pessoas, o hemisfério esquerdo é o dominante. 739

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

Mesmo ao nascimento, a área do córtex que constituirá no futuro a área de Wernicke já é aproximadamente 50% maior no hemisfério esquerdo do que no direito, em mais da metade dos neonatos. Consequentemente, é fácil entender porque o lado esquerdo do cérebro pode se tornar dominante sobre o direito. Entretanto, se por alguma razão esse lado esquerdo for lesado ou removido em idade precoce, o lado oposto do cérebro será geralmente capaz de desenvolver características dominantes. A teoria que pode explicar a capacidade de um hemisfério dominar o outro é a que se segue. Aparentemente, a atenção “mental” parece ser direcionada a um pensamento principal por vez. Presumivelmente, devido ao fato de o lobo temporal posterior esquerdo, ao nascimento, ser ligeiramente maior que o direito, o lado esquerdo, nas condições normais começa a ser usado, em maior grau, que o direito. Daí em diante, devido à tendência de se direcionar a atenção para a região mais desenvolvida, a intensidade do aprendizado no hemisfério cerebral que foi usado primeiro aumenta rapidamente, enquanto no lado oposto, menos usado, o aprendizado permanece pequeno. Consequentemente, o lado esquerdo se torna dominante sobre o direito. Em aproximadamente 95% das pessoas, o lobo temporal esquerdo e o giro angular se tornam dominantes, e nos outros 5%, ambos os lados se desenvolvem simultaneamente tendo função dupla, ou mais raramente o lado direito sozinho se torna mais desenvolvido, com domi- nância completa. Como discutido adiante neste capítulo, a área pré-motora da fala (área de Broca) localizada bem lateralmente na região intermediária do lobo frontal é também, em geral, dominante no lado esquerdo do cérebro. Essa área da fala é responsável pela formação das palavras, por excitar ao mesmo tempo os músculos laríngeos, músculos respiratórios e músculos da boca. As áreas motoras para o controle das mãos são também dominantes no lado esquerdo do cérebro em, aproximadamente, nove entre 10 pessoas, tornando-as assim destras. Embora as áreas interpretativas do lobo temporal e do giro angular, bem como muitas áreas motoras, sejam em geral muito desenvolvidas apenas no hemisfério esquerdo, essas áreas recebem informações sensoriais de ambos os hemisférios e são capazes, também, de controlar atividades motoras em ambos hemisférios. Para essa finalidade, elas usam principalmente vias no corpo caloso, para comunicação entre os dois hemisférios. Esta organização unitária, com alimentação cruzada, evita interferência entre os dois lados do cérebro; essa interferência poderia criar conflitos entre processos mentais e respostas motoras.

Papel da Linguagem na Função da Área de Wernicke e nas Funções Intelectuais A maior parte de nossas experiências sensoriais é convertida, em seu equivalente linguístico, antes de ser

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armazenada nas áreas de memória do cérebro e antes de ser processada para outros propósitos intelectuais. Por exemplo, quando lemos um livro não guardamos as imagens das palavras impressas mas, em vez disso, armazenamos as próprias palavras ou os pensamentos transmitidos por elas, muitas vezes em forma de linguagem. A área sensorial do hemisfério dominante para a interpretação da linguagem é a área de Wernicke, e está em íntima associação com as áreas auditivas primária e secundária do lobo temporal. Essa relação muito íntima provavelmente resulta do fato de que a primeira introdução da linguagem é pela audição. Tardiamente na vida, quando a percepção visual da linguagem pela leitura se desenvolve, a informação visual transmitida pelas palavras escritas é, então presumivelmente canalizada pelo giro angular, a área associativa visual, para a já desenvolvida área de interpretação da linguagem de Wernicke, no lobo temporal dominante.

Funções do Córtex Parieto-occipitotemporal no Hemisfério não Dominante Quando a área de Wernicke no hemisfério dominante de pessoa adulta é destruída, a pessoa usualmente perde quase todas as funções intelectuais, associadas à linguagem ou ao simbolismo visual, como a capacidade de ler, a capacidade de realizar operações matemáticas e, até mesmo, a capacidade de decifrar problemas lógicos. No entanto, muitos outros tipos de capacidades interpretativas, algumas das quais usam o lobo temporal e o giro angular do hemisfério oposto, são mantidas. Estudos psicológicos em pacientes com danos no hemisfério não dominante sugeriram que esse hemisfério pode ser especialmente importante para entender e interpretar música, experiências visuais não verbais (especialmente padrões visuais), relações espaciais entre a pessoa e seus arredores, o significado da “linguagem corporal” e entonações da voz e, provavelmente, muitas experiências somáticas relacionadas ao uso dos membros e mãos. Então, mesmo embora falemos do hemisfério “dominante” isso se refere, primariamente, às funções intelectuais baseadas na linguagem; o hemisfério chamado não dominante pode realmente ser dominante para outros tipos de inteligência.

Funções Intelectuais Superiores das Áreas Associativas Pré-frontais Por muitos anos, acreditou-se que o córtex pré-frontal era o local da “inteligência superior” do ser humano, principalmente porque a maior diferença entre os cérebros de macacos e dos seres humanos é a proeminente área pré-frontal nos humanos. Entretanto, os esforços para mostrar que o córtex pré-frontal é mais importante para as funções intelectuais superiores do que outras porções do cérebro ainda não obtiveram sucesso. Certamente, a destruição da área de compreensão da linguagem, na

Capítulo 57 Córtex Cerebral, Funções Intelectuais do Cérebro, Aprendizado e Memória

1. Os pacientes perderam sua capacidade de resolver problemas complexos. 2. Ficaram incapazes de encadear tarefas sequenciais, para atingir objetivos complexos. 3. Ficaram incapazes de aprender a fazer diversas tarefas paralelas, ao mesmo tempo. 4. Seu nível de agressividade estava geralmente reduzido, algumas vezes, de forma pronunciada, e em geral perderam suas ambições. 5. Suas respostas sociais eram em geral inapropria- das para a ocasião, com frequência incluindo perda da moral e das restrições à atividade sexual e às excreções. 6. Os pacientes ainda podiam conversar e compreender a linguagem mas eram incapazes de acompanhar longas linhas de raciocínio e seu humor variava rapidamente da doçura para a raiva, de estar de bem com a vida a atitudes de loucura. 7. Os pacientes ainda podiam realizar a maioria dos padrões usuais de função motora que já realizavam antes, mas geralmente sem propósito. Com base nessas informações, vamos tentar agregar de forma coerente as funções da área associativa pré- frontal.

Diminuição da Agressividade e Respostas Sociais Inadequadas. Essas duas características provavelmente resultam de perda das partes ventrais dos lobos frontais, na face inferior do cérebro. Como explicado acima e mostrado nas Figuras 57-4 e 57-5, essa área é parte do córtex associativo límbico, mais do que do córtex pré-frontal associativo. Essa área límbica ajuda a controlar o comportamento, o que será discutido em detalhes no Capítulo 58.

Incapacidade de Progredir em Direção a uma Meta ou de Elaborar Pensamentos Sequenciais. Aprendemos anteriormente neste capítulo que a área associativa préfrontal tem a habilidade de reunir informações das mais variadas regiões neurais e usá-las para conseguir alcançar padrões de raciocínios mais profundos para atingir certos objetivos. Embora pessoas sem córtices pré-frontais ainda possam pensar, elas não são capazes de elaborar pensamentos coerentes organizados, em sequência lógica por mais do que poucos segundos ou 1 minuto, no máximo. Uma das consequências é que a pessoa sem os córtices pré-frontais se distrai facilmente de seu tema central de pensamento, enquanto pessoas com córtices pré-frontais funcionantes conseguem dirigir a si mesmas, no sentido de completar seus pensamentos, apesar das distrações.

Elaboração do Pensamento, Prognósticos e Desempenho das Funções Intelectuais Superiores pelas Áreas Pré-frontais — O Conceito de "Memória de Trabalho". Outra função que tem sido associada às áreas pré-frontais é a elaboração de pensamentos. Isto significa, simplesmente, aumento da profundidade e de abstração dos diferentes pensamentos organizados de múltiplas fontes de informação. Testes psicológicos já mostraram que animais lobectomizados, quando em contato com diversos fragmentos sucessivos de informações senso- riais, não são capazes de seguir a sequência, mesmo como memória temporária, provavelmente por serem tão facilmente distraídos que não podem manter as informações por tempo suficiente para que ocorra o armazenamento da memória. Essa capacidade da área pré-frontal de manter presentes simultaneamente diversos fragmentos de informação sequencialmente apresentados, e levar ao resgate dessa informação instantaneamente, assim que ela for necessária para pensamentos subsequentes, é chamada “memória de trabalho”. Isso pode explicar muitas funções cerebrais que habitualmente associamos à inteligência superior. De fato, estudos mostraram que as áreas pré-frontais são divididas em segmentos separados para armazenar tipos diferentes de memória temporária como, por exemplo, a área para armazenar a forma de um objeto ou uma parte do corpo e outra para armazenar movimento. Combinando todos esses fragmentos temporários de memória de trabalho, temos as capacidades de (1) fazer prognósticos; (2) planejar o futuro; (3) retardar a ação em resposta a sinais sensoriais que chegam de tal forma que a informação sensorial possa ser avaliada até se decidir a melhor forma de resposta; (4) considerar as consequências de ações motoras, antes que sejam executadas; (5) resolver problemas complicados, matemáticos, legais ou filosóficos; (6) correlacionar todas as vias de informações, no diagnóstico de doenças raras; e (7) controlar nossas atividades, de acordo com leis morais.

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parte superior do lobo temporal (área de Wernicke) e o giro angular adjacente, no hemisfério dominante, causa muito mais dano ao intelecto do que a destruição das áreas pré-frontais. As áreas pré-frontais têm, entretanto, funções intelectuais próprias, menos definidas mas nem por isso menos importantes. Essas funções podem ser mais bem explicadas pela descrição do que ocorre com os pacientes nos quais as áreas pré-frontais foram lesadas, como se segue. Décadas atrás, antes do advento de fármacos modernos para tratar condições psiquiátricas, foi descoberto que alguns pacientes poderiam receber alívio significativo de depressão psicótica grave, pelo dano das conexões neuronais entre as áreas pré-frontais e o restante do cérebro, o procedimento chamado lobotomia pré-frontal. Ela é realizada pela introdução de lâmina fina, sem corte, por pequena abertura, na região laterofrontal do crânio, em cada lado da cabeça, para seccionar o tecido cerebral de cima a baixo na parte posterior do lobo pré-frontal. Estudos subsequentes nesses pacientes mostraram as seguintes alterações mentais:

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Função do Cérebro na Comunicação — a Linguagem Aferente e a Linguagem Eferente Uma das diferenças mais importantes entre seres humanos e animais inferiores é a facilidade com que os seres humanos se comunicam entre si. Além disso, como testes neurológicos podem facilmente avaliar a capacidade da pessoa se comunicar com outras, sabemos mais sobre os sistemas sensoriais e motores relacionados à comunicação do que sobre qualquer outro segmento funcional do córtex cerebral. Por isso revisaremos, com a ajuda dos mapas anatômicos neurais na Figura 57-8, a função do córtex na comunicação. Partindo disso, poder-se-á ver imediatamente como os princípios da análise sensorial e do controle motor se aplicam a essa arte. Existem dois aspectos da comunicação: primeiro, o aspecto sensorial (aspecto aferente da linguagem), envolvendo os ouvidos e olhos, e segundo, o aspecto motor (aspecto eferente da linguagem), envolvendo a vocalização e seu controle. Aspectos Sensoriais da Comunicação. Notamos previamente neste capítulo que a destruição de porções das áreas associativas auditivas ou visuais do córtex pode resultar em incapacidade de entender a palavra falada ou escrita. Esses

Figura 57-8 Vias neurais (acima) necessárias para a percepção

da palavra ouvida e, então, dizer a mesma palavra e (abaixo) percepção da palavra escrita e então dizer a mesma palavra. (Redesenhada de Geschwind N: Specializations of the human brain. Sei Am 241:180,1979. ® 1979 by Scientific American, Inc. Todos os direitos reservados.) 742

efeitos são chamados, respectivamente, de afasia receptiva auditiva e afasia receptiva visual, ou, mais comumente, de surdez de palavras e cegueira de palavras (também chamada dislexia). Afasia de Wernicke e Afasia Global. Algumas pessoas são capazes de entender tanto a palavra falada, quanto a palavra escrita mas são incapazes de interpretar o pensamento que é expresso. Isto resulta, mais frequentemente, quando a área de Wernicke, na parte posterior do giro temporal superior, no hemisfério dominante for danificada ou destruída. Consequentemente, esse tipo de afasia é chamado afasia de Wernicke. Quando a lesão na área de Wernicke for ampla e se estender (1) para trás, na região do giro angular, (2) para baixo, nas áreas mais inferiores do lobo temporal e (3) para cima, na borda superior da fissura de Sylvius, a pessoa tem maior probabilidade de ficar quase totalmente incapacitada para a compreensão da linguagem ou comunicação e, consequentemente, isso é chamado afasia global. Aspectos Motores da Comunicação. Os processos mentais da fala envolvem dois estágios principais: (1) formação dos pensamentos que serão expressos, bem como a escolha das palavras que serão usadas, e, então, (2) controle motor da vocalização e o ato de vocalizar em si mesmo. A formação de pensamentos e mesmo a escolha da maioria das palavras são funções das áreas associativas sensoriais do cérebro. Novamente, é a área de Wernicke, na parte posterior do giro temporal superior é a mais importante para a expressão dessa capacidade. Consequentemente, a pessoa tanto com afasia de Wernicke, como com afasia global, é incapaz de formular os pensamentos que devem ser comunicados. Ou, se a lesão é menos grave, a pessoa pode ser capaz de formular os pensamentos mas ser incapaz de organizá-los em sequências apropriadas de palavras para expressar esse pensamento. A pessoa, algumas vezes, é até fluente com as palavras mas confusas e desorganizadas. A Perda da Área de Broca Causa Afasia Motora. Algumas vezes, a pessoa é capaz de decidir o que ela quer dizer, mas não consegue fazer com que o sistema vocal emita palavras em vez de ruídos. Esse efeito, chamado afasia motora, resulta de danos na área da fala de Broca, localizada na região pré-frontal e pré-motora facial do córtex cerebral — situada aproximadamente, em 95% das vezes, no hemisfério esquerdo, como mostrado nas Figuras 57-5 e 57-8. Consequentemente, os padrões motores sutis para o controle da laringe, lábios, boca, sistema respiratório e outros músculos acessórios da fala são todos iniciados por essa área. Articulação. Finalmente, temos o ato da articulação, que significa os movimentos musculares da boca, língua, laringe, cordas vocais, e assim por diante, que são responsáveis pelas entonações, ordenação e mudanças rápidas nas intensidades dos sons sequenciais. As regiões facial e laríngea do córtex motor ativam esses músculos, e o cerebelo, os gânglios da base e o córtex sensorial ajudam a controlar a sequência e as intensidades das contrações musculares, fazendo amplo uso dos mecanismos defeedback do cerebelo e dos gânglios da base, descritos nos Capítulos 55 e 56. A destruição de qualquer uma dessas regiões pode causar tanto incapacidade parcial quanto total de falar claramente. Resumo. A Figura 57-8 mostra duas vias principais para a comunicação. A metade superior da figura mostra a via envolvida com a audição e a fala. Essa sequência é a seguinte:

Capítulo 57 Córtex Cerebral, Funções Intelectuais do Cérebro, Aprendizado e Memória

Função do Corpo Caloso e da Comissura Anterior para Transferir Pensamentos, Memórias, Treinamento e Outras Informações Entre os Dois Hemisférios Cerebrais As fibras do corpo caloso formam abundantes conexões neurais bidirecionais entre a maioria das áreas corticais homólogas, dos dois hemisférios cerebrais. As exceções são as porções anteriores dos lobos temporais; essas áreas temporais, incluindo, em particular, a amígdala, são interconectadas por fibras que passam pela comissura anterior. Por causa do espantoso número de fibras no corpo caloso, presumiu-se desde o começo que essa estrutura maciça deveria ter alguma função importante na correlação das atividades dos dois hemisférios cerebrais. Entretanto, quando o corpo caloso era destruído em animais de laboratório, inicialmente era difícil discernir défi- cits na função cerebral. Por isso, durante muito tempo a função do corpo caloso permaneceu um mistério. Experimentos, corretamente planejados, mostram agora funções extremamente importantes para o corpo caloso e para a comissura anterior. Essas funções são mais bem-explicadas pela descrição de um dos experimentos: macaco é primeiro preparado seccionando-se seu corpo caloso e dividindo o quiasma óptico longitudinalmente, de forma que sinais de cada um dos olhos ficam restritos ao hemisfério cerebral do mesmo lado. Depois, ensina-se ao macaco a reconhecer diferentes objetos com o olho direito, enquanto o olho esquerdo está coberto. No próximo passo, o olho direito é coberto e testa-se o macaco para determinar se seu olho esquerdo pode reconhecer os mesmos objetos. A resposta a esse experimento é que o olho esquerdo não podia reconhecer esses objetos. Entretanto, ao repetir o mesmo experimento em outro macaco com o quiasma óptico cortado mas com o corpo caloso intacto, invariavelmente foi visto que o reconhecimento por um hemisfério cerebral gera reconhecimento no hemisfério oposto.

Uma das funções do corpo caloso e da comissura anterior é, portanto, disponibilizar informação armazenada no córtex de um hemisfério, para as áreas corticais correspondentes do hemisfério oposto. Exemplos importantes de tal cooperação entre os dois hemisférios são os seguintes. 1. Seccionar o corpo caloso bloqueia a transferência de informação da área de Wernicke do hemisfério dominante para o córtex motor do lado oposto do cérebro. Portanto, as funções intelectuais da área de Wernicke, localizada no hemisfério esquerdo, perdem o controle sobre o córtex motor direito que inicia funções motoras voluntárias da mão e do braço esquerdos, mesmo que os movimentos subconscientes comuns da mão e do braço esquerdos sejam normais. 2. Seccionar o corpo caloso impede a transferência de informações somáticas e visuais do hemisfério direito para a área de Wernicke, no hemisfério dominante esquerdo. Portanto, informações somáticas e visuais do lado esquerdo do corpo frequentemente deixam de chegar a essa área interpretativa geral do cérebro e, por isso, não podem ser usadas para tomar decisões. 3. Finalmente, pessoas cujo corpo caloso é completamente seccionado têm duas porções conscientes, completamente distintas no cérebro. Por exemplo, em adolescente com o corpo caloso seccionado, somente o lado esquerdo do seu cérebro conseguia entender tanto a palavra escrita quanto a palavra falada, porque o lado esquerdo era o hemisfério dominante. Por sua vez, o lado direito do cérebro conseguia entender a palavra escrita mas não a palavra falada. Além disso, o córtex direito conseguia provocar resposta de ação motora à palavra escrita, sem que o córtex esquerdo jamais soubesse porque a resposta foi feita. O efeito foi bem diferente quando resposta emocional foi evocada do lado direito do cérebro: nesse caso, resposta emocional subconsciente ocorria também do lado esquerdo do cérebro. Sem dúvida, isso ocorria porque as áreas das emoções dos dois lados do cérebro, os córti- ces temporais anteriores e áreas adjacentes, ainda estavam se comunicando entre si pela comissura anterior, que não tinha sido seccionada. Por exemplo, quando o comando “beije” era escrito para o lado direito do cérebro ver, o adolescente imediatamente e com toda emoção disse: “De jeito nenhum!” Essa resposta necessitava da função da área de Wernicke e das áreas motoras da fala do hemisfério esquerdo, porque essas áreas do lado esquerdo eram necessárias para pronunciar as palavras “De jeito nenhum!” mas, quando questionado porque ele disse isto, o garoto não sabia explicar. Portanto, as duas metades do cérebro têm capacidades independentes de consciência, armazenamento de memórias, comunicação e controle de atividades motoras. O corpo caloso, que é necessário para os dois lados agirem de forma cooperativa a nível subconsciente superficial, e a comissura anterior têm papel adicional importante de unificar as respostas emocionais dos dois lados do cérebro. 743

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(1) recepção, na área auditiva primária, dos sinais sonoros que codificam as palavras; (2) interpretação das palavras na área de Wernicke; (3) determinação, também na área de Wernicke, dos pensamentos e palavras a serem ditos; (4) transmissão dos sinais da área de Wernicke para a área de Broca, pelo fascículo arqueado-, (5) ativação dos programas de habilidades motoras, na área de Broca para controlar a formação de palavras; e (6) transmissão de sinais apropriados ao córtex motor para controlar os músculos da fala. A figura inferior mostra os passos comparáveis quando se lê e depois se fala como resposta. A área receptiva inicial, para as palavras lidas, fica na área visual primária em vez de na área auditiva primária. Depois, a informação passa por estágios iniciais de interpretação na região do giro angular e, finalmente, chega ao nível de compreensão plena na área de Wernicke. A partir daqui, a sequência é a mesma como quando se fala respondendo à palavra falada.

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Pensamentos, Consciência e Memória Nosso problema mais difícil ao discutir a consciência, os pensamentos, a memória e a aprendizagem é que não conhecemos os mecanismos neurais do pensamento e sabemos pouco sobre os mecanismos da memória. Sabemos que a destruição de grandes porções do córtex cerebral não impede a pessoa de ter pensamentos mas reduz sim a profundidade dos pensamentos e, também, o grau de consciência do ambiente. Cada pensamento certamente envolve, simultaneamente, sinais em diversas porções do córtex cerebral, tálamo, sistema límbico e formação reticular do tronco cerebral. Alguns pensamentos básicos provavelmente dependem de modo quase exclusivo dos centros inferiores; o pensamento de dor é, com muita probabilidade, um bom exemplo, porque a estimulação elétrica do córtex humano só raramente provoca qualquer coisa além de dor leve, enquanto a estimulação de certas áreas do hipotálamo, amígdala e mesencéfalo pode causar dor excruciante. Por sua vez, o tipo de padrão de pensamento que requer grande participação do córtex cerebral é o da visão, porque a perda do córtex visual causa incapacidade completa de se perceber formas ou cores. Podemos formular definição provisória de um pensamento, em termos de atividade neural, como a seguinte: um pensamento resulta de um “padrão” de estimulação de diversas partes do sistema nervoso ao mesmo tempo, provavelmente envolvendo, de modo mais importante o córtex cerebral, o tálamo, o sistema límbico e a formação reticular do tronco cerebral. Isso é chamado teoria holís- tica do pensamento. Acredita-se que as áreas estimuladas do sistema límbico, tálamo e formação reticular determinam a natureza geral dos pensamentos, dando suas qualidades como prazer, desprazer, dor, conforto, modalidades brutas sensoriais, localização grosseira de partes do corpo e outras características gerais. Entretanto, áreas específicas estimuladas do córtex cerebral determinam características discretas dos pensamentos, como (1) localização específica das sensações na superfície do corpo e de objetos nos campos visuais, (2) a sensação da textura da seda, (3) reconhecimento visual do padrão retangular de parede de blocos de concreto e (4) outras características individuais que entram na percepção individual em um instante determinado. A consciência pode ser, talvez, descrita como nosso fluxo contínuo de alerta, tanto de nossos arredores quanto de nossos pensamentos sequenciais.

Memória — Papéis da Facilitação Sináptica e Inibição Sináptica Memórias são armazenadas no cérebro pela variação da sensibilidade básica da transmissão sináptica, entre neurônios, como resultado de atividade neural prévia. As vias novas ou facilitadas são chamadas traços de memória. Eles são importantes porque uma vez que os traços são estabelecidos eles podem ser, seletivamente, ativados pelos processos mentais para reproduzir as memórias. 744

Experimentos em animais inferiores demonstraram que os traços de memória podem ocorrer em todos os níveis do sistema nervoso. Mesmo reflexos da medula espinhal podem mudar pelo menos levemente em resposta à ativação repetida da medula espinhal, e essas mudanças nos reflexos são partes do processo de memória. Além disso, memórias a longo prazo também podem resultar de condução sináptica alterada, em centros sub- corticais. Entretanto, a maioria das memórias que associamos a processos intelectuais é baseada em traços mnemônicos estabelecidos no córtex cerebral.

Memória Positiva e Negativa — “Sensibilização" ou "Habituação" da Transmissão Sináptica. Embora muitas vezes interpretemos as memórias como sendo recordações positivas de pensamentos ou de experiências passados, provavelmente a maior parte das nossas memórias são negativas, não positivas, isto é, nosso cérebro é inundado com informação sensorial de todos os nossos sentidos. Se as nossas mentes tentassem lembrar de toda essa informação, a capacidade de memória do nosso cérebro seria rapidamente excedida. Felizmente, o cérebro tem a capacidade de aprender a ignorar informação sem consequências. Isso resulta da inibição das vias sinápti- cas para esse tipo de informação; o efeito resultante cha- ma-se habituação. Esse é tipo de memória negativa. Por sua vez, para a informação que entra no cérebro e que causa consequências importantes, tais como dor ou prazer, o cérebro tem a capacidade automática diferente de realçar e armazenar os traços mnemônicos. Isso é a memória positiva. Ela resulta da facilitação das vias sinápticas e o processo se chama sensibilização da memória. Adiante, discutiremos que áreas especiais nas regiões límbicas basais do cérebro determinam se uma informação é importante ou não e tomam a decisão subconsciente de armazenar a informação, como traço de memória sensibilizada ou suprimi-la.

Classificação das Memórias. Sabemos que algumas memórias duram somente alguns segundos, enquanto outras duram por horas, dias, meses ou anos. Para poder discuti-las vamos usar a classificação comum das memórias que as divide em (1) memória a curto prazo, que inclui memórias que duram por segundos ou, no máximo, minutos se não forem convertidas em memórias a longo prazo; (2) memórias de prazo intermediário, que duram por dias a semanas mas, então, desaparecem; e (3) memória a longo prazo, que, uma vez armazenada, pode ser recordada até anos ou mesmo uma vida inteira mais tarde. Além dessa classificação geral de memórias, também discutimos antes (em conexão com os lobos pré-frontais), outro tipo de memória chamada “memória de trabalho” que inclui principalmente a memória a curto prazo, que é usada durante raciocínio intelectual mas é finalizada conforme cada passo do problema for resolvido. Memórias são frequentemente classificadas segundo o tipo de informação que é armazenada. Uma destas clas

Capítulo 57 Córtex Cerebral, Funções Intelectuais do Cérebro, Aprendizado e Memória

Memória Baseada em Mudanças Químicas no Terminal Pré-sináptico ou na Membrana Neuronal Pós-sináptica

1. Memória declarativa significa basicamente memória dos vários detalhes de pensamento integrado como, por exemplo, memória de experiência importante que inclui (1) memória do ambiente, (2) memória das relações temporais, (3) memória de causas da experiência, (4) memória do significado da experiência e (5) memória das deduções que ficaram na mente do indivíduo.

A Figura 57-9 mostra o mecanismo de memória estudado especialmente por Kandel e seus colegas, que pode causar memórias que duram desde alguns minutos até 3 semanas na Aplysia, grande lesma do mar. Nessa figura, existem dois terminais sinápticos. Um terminal vem de um neurônio sensorial e termina, diretamente, na superfície do neurônio que deve ser estimulado; esse se chama terminal sensorial. O outro terminal é terminação pré- sináptica que fica na superfície do terminal sensorial e é chamado terminal facilitador. Quando o terminal sensorial é estimulado repetidamente mas sem estimulação do terminal facilitador, a transmissão do sinal, inicialmente, é grande mas se torna cada vez menos intensa com a estimulação repetida, até a transmissão quase desaparecer. Esse fenômeno é a habituação como explicado antes. É tipo de memória negativa que faz o circuito neuronal perder sua resposta a eventos repetidos, que são insignificantes. Por sua vez, se um estímulo nocivo excitar o terminal facilitador no mesmo momento em que o terminal sensorial for estimulado, então, em vez do sinal transmitido ao neurônio pós-sináptico se tornar cada vez mais fraco, a facilitação da transmissão se tornará cada vez mais forte; e permanecerá forte por minutos, horas, dias ou, com treino mais intenso, até cerca de 3 semanas, mesmo sem estimulação adicional do terminal facilitador. Dessa forma, o estímulo nocivo faz com que as vias de memória pelo terminal sensorial fiquem facilitadas nos dias e semanas seguintes. É especialmente interessante que mesmo depois da habituação ocorrer essa via poderá ser reconvertida para via facilitada com apenas alguns estímulos nocivos.

2. Memória de habilidades é, frequentemente, associada a atividades motoras do corpo da pessoa, tais como todas as habilidades desenvolvidas, para bater numa bola de tênis, incluindo memórias automáticas para (1) avistar a bola, (2) calcular a relação e a velocidade da bola com a raquete e (3) deduzir rapidamente os movimentos do corpo e dos braços e da raquete necessários para bater na bola como desejado — todas estas ativadas instantaneamente, com base na aprendizagem anterior do jogo de tênis — então, se continua para o próximo lance do jogo enquanto se esquecem os detalhes do lance prévio.

Memória a Curto Prazo Memória a curto prazo é ilustrada pela memória que se tem de sete a 10 dígitos, no número de telefone (ou sete a 10 outros fatos distintos), por alguns segundos, até alguns minutos de cada vez, mas que dura somente enquanto a pessoa continua a pensar nos números ou nos fatos. Muitos fisiologistas sugeriram que essa memória a curto prazo seja causada por atividade neural contínua, resultando de sinais neurais que se propagam em círculos em traço de memória temporária de circuito de neurônios reverberantes. Ainda não foi possível provar essa teoria. Outra explicação possível para a memória a curto prazo é a facilitação ou inibição pré-sináptica. Isso ocorre em sinapses que ficam em fibras nervosas terminais, imediatamente antes que formem sinapses com o neurônio subsequente. As substâncias neurotransmissoras, liberadas em tais terminais frequentemente causam facilitação ou inibição, que duram segundos ou até vários minutos. Circuitos desse tipo poderiam levar à memória a curto prazo.

Memória de Prazo Intermediário As memórias de prazo intermediário podem durar por muitos minutos ou até semanas. Serão por fim perdidas se os traços de memória não forem ativados o suficiente para se tornarem mais permanentes; então, são classificadas como memórias a longo prazo. Experimentos em animais primitivos mostraram que memórias do tipo de prazo intermediário podem resultar de alterações temporárias químicas ou físicas, ou ambas, tanto nos terminais pré-sinápticos quanto nas membranas pós-sinápticas, mudanças essas que podem persistir por alguns minutos a várias semanas. Esses mecanismos são tão importantes que merecem descrição especial.

Mecanismo Molecular da Memória Intermediária Mecanismo para a Habituação. A nível molecular, o efeito de habituação no terminal sensorial resulta do fechamento progressivo de canais de cálcio na membrana terminal, apesar da causa do fechamento dos canais de

Estímulo nocivo

Figura 57-9 Sistema de memória que foi descoberto no molusco marinho Aplysia. 745

UNIDA

sificações divide as memórias em memória declarativa e memória de habilidades, como a seguir:

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cálcio não ser completamente conhecida. De qualquer forma, quantidades muito menores que as normais de íons cálcio podem se difundir para o terminal habituado, e, como consequência, muito menos neurotransmissor é liberado pelo terminal sensorial, já que a entrada de cálcio é o estímulo principal para a liberação do neurotransmissor (como discutido no Cap. 45). Mecanismo para Facilitação. No caso da facilitação, acredita-se que pelo menos parte do mecanismo molecular seja o seguinte: 1. Estimulação do terminal pré-sináptico facilitador, ao mesmo momento em que o terminal sensorial estimulado causa liberação de serotonina, na sinapse facilita- dora, na superfície do terminal sensorial. 2. A serotonina age em receptores serotoninérgicos na membrana do terminal sensorial, e esses receptores ativam a enzima adenil ciclase do lado interno da membrana. A adenil ciclase causa a formação de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) também no terminal sensorial pré-sináptico. 3. O AMP cíclico ativa uma proteinocinase que causa a fosforilação de proteína que, por sua vez, é parte dos canais de potássio, na membrana do terminal sináp- tico sensorial; isso, por sua vez, bloqueia a condutân- cia de potássio pelos canais. O bloqueio pode durar minutos ou até algumas semanas. 4. A falta de condutância de potássio leva a potencial de ação bastante prolongado na terminação sináptica, uma vez que a saída íons potássio do terminal é necessária para a recuperação rápida do potencial de ação. 5. O potencial de ação prolongado leva à ativação prolongada dos canais de cálcio, permitindo a entrada de grande quantidade de íons cálcio no terminal sináptico sensorial. Esses íons cálcio levam à liberação muito aumentada de neurotransmissor pela sinapse, facilitando dessa forma pronunciadamente a transmissão sináptica para o neurônio seguinte. Assim, de forma muito indireta, o efeito associativo de estimular o terminal facilitador, no mesmo momento em que o terminal sensorial é estimulado, leva a um aumento prolongado da sensibilidade excitatória do terminal sensorial e isso estabelece o traço de memória. Estudos de Byrne e colegas, também no mesmo animal Aplysia, sugeriram mais outro mecanismo de memória sináptica. Seus estudos mostraram que estímulos de fontes distintas, agindo em um mesmo neurônio, se houver condições apropriadas, podem levar a mudanças a longo prazo nas propriedades de membrana do neurônio pós-sináp- tico, em vez de na membrana neuronal pré-sináptica mas levam essencialmente aos mesmos efeitos de memória.

Memória a Longo Prazo Não existe uma demarcação óbvia entre as formas mais prolongadas da memória de prazo intermediário e a verdadeira memória a longo prazo. Entretanto, em geral se

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acredita que a memória a longo prazo resulte de alterações estruturais reais, em vez de somente químicas nas sinapses, e que realcem ou suprimam a condução dos sinais. Mais uma vez vamos lembrar experimentos em animais primitivos (nos quais os sistemas nervosos são muito fáceis de estudar), e que ajudaram imensamente a compreensão de possíveis mecanismos da memória a longo prazo.

Mudanças Estruturais Que Ocorrem nas Sinapses Durante o Desenvolvimento da Memória a Longo Prazo Imagens de microscopia eletrônica, feitas em animais invertebrados, mostraram múltiplas mudanças da estrutura física em muitas sinapses durante o desenvolvimento dos traços de memória a longo prazo. As mudanças estruturais não ocorrerão se forem administrados fármacos que bloqueiem a produção de proteína, a partir do DNA no neurônio pré-sináptico; e nem se desenvolverá o traço de memória permanente. Portanto, parece que o desenvolvimento da verdadeira memória a longo prazo depende da reestruturação física das próprias sinapses de forma que mude sua sensibilidade para transmitir os sinais neurais. As mais importantes entre as mudanças estruturais físicas que ocorrem são as seguintes: 1. Aumento dos locais onde vesículas liberam a substância neurotransmissora. 2. Aumento do número de vesículas transmissoras. 3. Aumento do número de terminais pré-sinápticos. 4. Mudanças nas estruturas das espinhas dendríticas que permitem a transmissão de sinais mais fortes. Assim, de várias formas diferentes a capacidade estrutural das sinapses de transmitir sinais parece aumentar, enquanto se estabelecem traços da verdadeira memória a longo prazo.

O Número de Neurônios e Suas Conectividades Muitas Vezes Mudam Significativamente durante o Aprendizado Durante as primeiras poucas semanas, meses e talvez até aproximadamente o primeiro ano de vida muitas regiões do cérebro produzem grande excesso de neurônios, e esses neurônios emitem muitas ramificações axônicas para fazer conexões com outros neurônios. Se os novos axônios não conseguirem se conectar aos neurônios, às células musculares ou às células glandulares apropriadas, os novos axônios desaparecerão dentro de poucas semanas. Dessa forma, o número de conexões neuronais é determinado por fatores de crescimento neurais específicos liberados retrogradamente pelas células estimuladas. Além disso, quando não houver conectividade suficiente, todo o neurônio que está emitindo as ramificações axônicas pode desaparecer. Portanto, logo no primeiro ano de vida, ocorre o princípio de “uso ou perda” que regula o número final de neu-

Capítulo 57 Córtex Cerebral, Funções Intelectuais do Cérebro, Aprendizado e Memória

Consolidação da Memória Para a conversão da memória a curto prazo para a memória a longo prazo, que pode ser evocada semanas ou anos depois, ela precisa ser “consolidada”, isto é, a memória a curto prazo se ativada repetidamente promoverá mudanças químicas, físicas e anatômicas nas sinapses que são responsáveis pela memória a longo prazo. Esse processo requer 5 a 10 minutos, para consolidação mínima e 1 hora ou mais, para consolidação forte. Por exemplo, se forte impressão sensorial é feita no cérebro mas é seguida dentro de mais ou menos 1 minuto, por convulsão induzida eletricamente, a experiência sensorial não será lembrada. Da mesma forma, a concussão cerebral, a aplicação repentina de anestesia geral profunda ou qualquer outro efeito que bloqueie temporariamente a função cerebral dinâmica podem impedir a consolidação da memória. A consolidação e o tempo necessário para ela ocorrer podem provavelmente serem explicados pelo fenômeno de repetição da memória a curto prazo, como explicado a seguir.

A Repetição Aumenta a Transferência da Memória a Curto Prazo para a Memória a Longo Prazo. Estudos mostraram que a repetição da mesma informação várias vezes na mente acelera e potencializa o grau de transferência da memória a curto prazo para a memória a longo prazo, e assim acelera e aumenta a consolidação. O cérebro tem tendência natural de repetir as informações novas, especialmente as que atraiam a atenção. Portanto, ao longo de certo período, as características importantes das experiências sensoriais ficam progressivamente cada vez mais fixadas nos bancos da memória. Isso explica porque a pessoa pode lembrar pequenas quantidades de informação, estudadas profundamente, muito melhor do que grande quantidade de informação estudada superficialmente. Também explica porque a pessoa bem acordada pode consolidar memórias muito melhor do que a pessoa em estado de fadiga mental.

Novas Memórias São Codificadas durante a Consolidação. Uma das características mais importantes da consolidação é que novas memórias são codificadas em diferentes classes de informação. Durante esse processo,

tipos semelhantes de informação são retirados dos arquivos de armazenagem de memórias e usados para ajudar a processar a nova informação. O novo e o velho são comparados a respeito de semelhanças e diferenças, e parte do processo de armazenagem consiste em guardar a informação sobre essas semelhanças e diferenças, e não em guardar a nova informação não processada. Assim, durante a consolidação, as novas memórias não são armazenadas aleatoriamente no cérebro mas sim em associação direta com outras memórias do mesmo tipo. Isso é necessário para se poder “procurar” posteriormente a informação requerida na memória armazenada.

O Papel de Regiões Específicas do Cérebro no Processo de Memorização O Hipocampo Promove o Armazenamento das Memórias — Amnésia Anterógrada após Lesões do Hipocampo. O hipocampo é a porção mais mediai do córtex do lobo temporal, onde ele primeiro se dobra medial- mente, sob o hemisfério cerebral, e depois para cima em direção à superfície inferior e mediai do ventrículo lateral. Em alguns pacientes, os dois hipocampos foram retirados para o tratamento de epilepsia. Esse procedimento não afetou seriamente a memória do indivíduo para a informação armazenada antes da retirada dos hipocampos. Entretanto, depois da retirada, essas pessoas praticamente não têm mais capacidade de armazenar formas verbais e simbólicas de memórias (formas declarativas de memória) na memória a longo prazo, ou até na memória intermediária que dure mais do que alguns minutos. Por isso, essas pessoas ficam incapazes de estabelecer novas memórias a longo prazo dos tipos de informação que são a base da inteligência. Isso se chama amnésia anterógrada. Mas por que os hipocampos são tão importantes para ajudar no processo de armazenamento de novas memórias? A resposta mais provável é que os hipocampos figuram, entre as vias de saída mais importantes, das áreas de “recompensa” e “punição” do sistema límbico, como explicado no Capítulo 58. Estímulos sensoriais ou pensamentos que causem dor ou aversão excitam os centros límbicos de punição, e os estímulos que causem prazer, felicidade ou sensação de recompensa, excitam os centros límbicos de recompensa. Todos eles juntos fornecem o humor básico e as motivações da pessoa. Entre essas motivações, está a força motriz do cérebro para lembrar as experiências e pensamentos que são agradáveis ou desagradáveis. Especialmente, os hipocampos e, em menor grau, os núcleos mediodorsais do tálamo, outra estrutura límbica, se mostraram especialmente importantes para tomar a decisão de quais dos nossos pensamentos são importantes o suficiente na base de recompensa ou punição para serem dignos da memória. Amnésia Retrógrada — Incapacidade de Recordar Memórias do Passado. Quando ocorre amnésia retrógrada, o grau de amnésia para eventos recentes tende a ser muito maior do que para eventos do passado dis747

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rônios e suas conectividades nas partes respectivas do sistema nervoso humano. Esse é um tipo de aprendizado. Por exemplo, se um olho de um animal recém-nascido for coberto durante muitas semanas, após o nascimento, neurônios em faixas alternadas do córtex cerebral visual — neurônios normalmente conectados ao olho coberto — irão degenerar, e o olho coberto permanecerá parcial ou totalmente cego pelo resto da vida. Até recentemente, acreditava-se que os processos de “aprendizado”, em humanos e em animais adultos, usavam os mecanismos da modificação dos números dos neurônios nos circuitos da memória; entretanto, pesquisas recentes sugerem que mesmo adultos usam esse mecanismo, pelo menos até certo grau.

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tante. A razão dessa diferença é provavelmente porque as memórias distantes foram repetidas tantas vezes que os traços de memória ficaram profundamente entranha- dos e elementos dessas memórias estão armazenados em áreas muito disseminadas do cérebro. Em algumas pessoas que tiveram lesões hipocampais, algum grau de amnésia retrógrada ocorre junto com a amnésia anterógrada, o que sugere que esses dois tipos de amnésia sejam, pelo menos em parte, relacionados, e que lesões hipocampais possam causar ambos. Entretanto, danos em algumas áreas talâmicas podem levar especificamente à amnésia retrógrada, sem causar amnésia anterógrada significativa. Possível explicação para isso é que o tálamo pode ter papel em ajudar a pessoa a “procurar” nos armazéns da memória e assim “ler” as memórias. Isto é, o processo de memória não só necessita do armazenamento das memórias mas, também, de capacidade de procurar e encontrar posteriormente a memória. A possível função do tálamo, nesse processo, é discutida mais amplamente no Capítulo 58. Os Hipocampos não São Importantes para o Aprendizado Reflexivo. Pessoas com lesões hipocâmpicas, geralmente, não têm dificuldades de aprender habilidades motoras que não envolvam verbalização ou formas simbólicas de inteligência. Por exemplo, essas pessoas podem ainda aprender as habilidades de agilidade manual e física necessárias em muitos esportes. Esse tipo de aprendizado se chama aprendizado de habilidades ou aprendizado reflexivo-, depende da repetição física, por muitas vezes das tarefas necessárias, e não da repetição simbólica na mente.

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Mecanismos Comportamentais e Motivacionais do Cérebro — O Sistema Límbico e o Hipotálamo O controle do comportamento é função de todo o sistema nervoso. Até mesmo o ciclo de vigília-sono, discutido no Capítulo 59, é um dos nossos padrões comportamentais mais importantes. Neste capítulo, tratamos primeiro dos mecanismos que controlam os níveis de atividade nas diferentes partes do cérebro. A seguir, discutimos as causas dos impulsos motivacionais, especialmente o controle moti- vacional do processo do aprendizado e os sentimentos de prazer e punição. Essas funções do sistema nervoso central são desempenhadas principalmente pelas regiões basais do encéfalo, que em seu conjunto, são chamadas vagamente sistema límbico, significando o sistema que “margeia”.

Sistemas de Ativação e Motivação do Cérebro Sem transmissão contínua dos sinais nervosos do tronco cerebral para o prosencéfalo este fica inutilizável. De fato, compressão grave do tronco cerebral, na junção entre o mesencéfalo e o prosencéfalo, algumas vezes resultante de tumor da glândula pineal, em geral provoca na pessoa coma que nunca desaparece pelo resto de sua vida. Os sinais neurais no tronco cerebral ativam os hemisférios cerebrais por duas formas: (1) por estimular diretamente o nível basal da atividade neuronal, em grandes áreas do cérebro e (2) por ativar sistemas neuro-hormonais que liberam substâncias neurotransmissoras específicas, facilitadoras ou inibidoras, semelhantes a hormônios, em áreas selecionadas do cérebro.

Controle da Atividade Cerebral por Sinais Excitatórios Contínuos do Tronco Cerebral Área Reticular Excitatória do Tronco Cerebral A Figura 58-1 mostra o sistema geral para o controle dos níveis de atividade cerebral. O componente motriz central desse sistema é a área excitatória, situada na subs

tância reticular da ponte e do mesencéfalo. Essa área é também referida como área facilitadora bulborreticular. Também discutimos essa área no Capítulo 55, porque é a mesma área reticular do tronco cerebral que transmite sinais facilitatórios descendentes para a medula espinhal, com a finalidade de manter o tônus dos músculos antigravitários e controlar os níveis de atividade dos reflexos medulares. Além desses sinais descendentes, essa área também envia profusão de sinais na direção ascendente. A maioria destes vai primeiro para o tálamo, onde eles excitam grupamento distinto de neurônios que transmitem sinais nervosos para todas as regiões do córtex cerebral, bem como para múltiplas áreas subcorticais. Os sinais que passam pelo tálamo são de dois tipos. Um tipo são potenciais de ação transmitidos rapidamente que excitam o prosencéfalo por apenas alguns milisse- gundos. Eles são originados de corpos neuronais grandes, situados por toda a área reticular do tronco cerebral. Suas terminações nervosas liberam a substância neurotransmissora acetilcolina, que serve como agente excitatório, durando por apenas alguns milissegundos antes de ser destruída. O segundo tipo de sinal excitatório se origina de grande número de pequenos neurônios, disseminados por toda área reticular excitatória do tronco cerebral. Novamente que em sua maioria se dirigem para o tálamo, mas desta vez por fibras delgadas, de condução lenta, que fazem sinapse, principalmente no núcleo intralaminar do tálamo e no núcleo reticular sobre a superfície do tálamo. Daí, pequenas fibras se projetam para todo o córtex cerebral. O efeito excitatório, causado por esse sistema de fibras, pode se prolongar progressivamente por diversos segundos a minutos ou mais, o que sugere que seus sinais são especialmente importantes para controlar, a longo prazo, o nível basal de excitabilidade do cérebro. Ativação da Área Excitatória por Sinais Sensoriais Periféricos. O nível de atividade da área excitatória no tronco cerebral e, consequentemente, o nível de atividade em todo o encéfalo, são determinados em grande parte pelo número e pelo tipo de sinais sensoriais, vindos da periferia. Sinais de dor, em particular, aumentam a atividade nessa área excitatória e consequentemente excitam intensamente o cérebro para a atenção. 749

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CAPÍTULO 58

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa Tálamo

O Tálamo É o Centro Distribuidor que Controla a Atividade em Regiões Específicas do Córtex. Como evidenciado no Capítulo 57 e mostrado na Figura 57-2, quase toda área do córtex cerebral se conecta com sua área muito específica, no tálamo. Portanto, a estimulação elétrica de ponto específico no tálamo em geral ativa sua própria região específica no córtex. Além disso, sinais reverberam, regularmente, nas duas direções entre o tálamo e o córtex cerebral, o tálamo excitando o córtex e o córtex excitando o tálamo, por meio das fibras de retorno. Já foi sugerido que o processo do pensamento estabelece memórias a longo prazo pela ativação desses sinais de reverberação de ida e volta. Será que o tálamo pode também funcionar para evocar memórias específicas do córtex ou para ativar processos específicos de pensamentos? Provas ainda estão faltando, mas o tálamo tem circuitos neuronais apropriados para esses objetivos.

A Área Reticular Inibitória Situada no Tronco Cerebral Inferior

Figura 58-1 Sistema excitatório-ativador do cérebro. Também é mostrada uma área inibitória no bulbo, que pode inibir ou diminuir o sistema ativador.

A importância dos sinais sensoriais em ativar a área excitatória é demonstrada pelo efeito de se seccionar o tronco cerebral, acima do ponto de entrada do quinto nervo craniano na ponte. Esses são os nervos mais altos que entram no encéfalo, transmitindo número significativo de sinais somatossensoriais para o cérebro. Quando todos esses sinais sensoriais são perdidos, o nível de atividade na área excitatória cerebral diminui de modo abrupto e o cérebro passa, instantaneamente, para estado de atividade muito reduzida, que se aproxima do estado de coma permanente. Mas, quando o tronco cerebral é sec- cionado, abaixo do quinto nervo, que leva muitos sinais sensoriais das regiões facial e oral, o coma é evitado. Atividade Aumentada da Área Excitatória, Causada por Sinais de Feedback Que Retornam do Córtex Cerebral. Não apenas sinais excitatórios se dirigem para o córtex cerebral da área excitatória bulborreticular do tronco cerebral, mas sinais de feedback também retornam do córtex cerebral para a mesma área. Portanto, a qualquer momento que o córtex cerebral seja ativado, tanto por processos oriundos da atividade mental, quanto por processos motores, sinais são enviados pelo córtex para a área excitatória do tronco cerebral, que, por sua vez, manda ainda mais sinais excitatórios para o córtex. Isso ajuda a manter o nível de excitabilidade do córtex cerebral ou até a aumentá-lo. Existe mecanismo geral de feedback positivo que permite a qualquer atividade, que se inicie no córtex cerebral, gerar ainda mais atividade, levando então ao estado de mente “acordada”. 750

A Figura 58-1 mostra ainda outra área que é importante para o controle da atividade cerebral. É a área reticular inibitória, situada mediai e ventralmente no bulbo. No Capítulo 55, aprendemos que essa área pode inibir a área reticular facilitadora da parte superior do tronco cerebral e consequentemente também diminuir a atividade nas porções prosencefálicas. Um dos mecanismos para isso é excitar neurônios serotoninérgicos; estes, por sua vez, liberam o neurotransmissor serotonina em pontos cruciais do cérebro; discutiremos isto, com mais detalhes, adiante.

Controle Neuro-hormonal da Atividade Cerebral Além do controle direto da atividade cerebral, pela transmissão específica de sinais neurais do tronco cerebral para as regiões corticais, ainda outro mecanismo fisiológico é muito usado para controlar a atividade cerebral. É a secreção de agentes hormonais neurotransmissores excitatórios ou inibitórios, na própria substância do cérebro. Esses neuro-hormônios, em geral, persistem por minutos a horas e, consequentemente, permitem longos períodos de controle, em vez de apenas ativação ou inibição instantânea. A Figura 58-2 mostra três sistemas neuro-hormonais, que foram estudados, em detalhes, no cérebro do rato: (1) o sistema da norepinefrina, (2) o sistema da dopa- mina, e (3) o sistema da serotonina. Usualmente, a norepinefrina funciona como hormônio excitatório, enquanto a serotonina é inibitória e a dopamina é excitatória em algumas áreas, mas inibitória em outras. Como seria esperado, esses três sistemas têm diferentes efeitos nos níveis de excitabilidade, em diferentes partes do cérebro. O sistema da norepinefrina se dispersa para praticamente todas as áreas do encéfalo, enquanto os sistemas seroto- ninérgico e dopaminérgico são direcionados para regiões muito mais específicas do encéfalo — o dopaminérgico,

Capítulo 58

Mecanismos Comportamentais e Motivacionais do Cérebro — O Sistema Límbico e o Hipotálamo Para o diencéfalo e prosencéfalo

UNIDA

Cerebelo

NOREPINEFRINA

Figura 58-3 Múltiplos centros no tronco cerebral, cujos

neurônios liberam diferentes substâncias transmissoras (especificadas entre parênteses). Esses neurônios enviam sinais de controle para o diencéfalo, para o prosencéfalo e para a medula espinhal.

bitórios em certas sinapses neuronais. O Capítulo 59 cobre como esse sistema provavelmente participa de importante papel nos sonhos, levando ao tipo de sono chamado sono de movimentos oculares rápidos {sono REM).

Figura 58-2 Três sistemas neuro-hormonais que foram

mapeados no cérebro de rato: o sistema noradrenérgico, o sistema dopami- nérgico e o sistema serotoninérgico. (Adaptada de Kelly, segundo Cooper, Bloom e Roth. In: Kandel ER, SchwartzJH (eds): Principies of Neural Science, 2nd ed., New York: Elsevier, 1985.)

principalmente, para as regiões dos gânglios da base e o serotoninérgico mais para estruturas da linha média.

Sistemas Neuro-hormonais no Cérebro Humano. A Figura 58-3 mostra áreas do tronco cerebral, no cérebro humano, que ativam quatro sistemas neuro-hormonais, os mesmos três discutidos para o rato, e outro, o sistema da acetilcolina. Algumas das funções específicas desses são as seguintes: 1. O locus ceruleus e o sistema da norepinefrina. O locus ceruleus é pequena área situada bilateral e posteriormente, na junção entre a ponte e o mesencéfalo. Fibras nervosas dessa área se espalham por todo o encéfalo, como mostrado para o rato, no topo da Figura 58-2, liberando norepinefrina. A norepinefrina em geral excita o cérebro para aumentar sua atividade. Entretanto, ela tem efeito inibitório em algumas áreas cerebrais por causa de receptores ini-

2. A substância negra e o sistema dopaminérgico. A substância negra é discutida, no Capítulo 56, em relação aos gânglios da base. Ela se localiza anteriormente na parte superior do mesencéfalo, e seus neurônios se projetam em sua maioria para o núcleo caudado e para o putâmen do prosencéfalo, onde liberam dopa- mina. Outros neurônios, situados nas regiões adjacentes, também secretam dopamina mas enviam suas projeções para áreas mais ventrais do encéfalo, em especial para o hipotálamo e para o sistema límbico. Acredita-se que a dopamina atue como transmissor inibitório nos gânglios da base, mas em algumas regiões ela é possivelmente excitatória. Também lembre, do Capítulo 56, que a destruição dos neurônios dopa- minérgicos, na substância negra, é a causa básica da doença de Parkinson. 3. Os núcleos da rafe e o sistema serotoninérgico. Na linha média da ponte e do bulbo, existem diversos núcleos estreitos, chamados núcleos da rafe. Muitos dos neurônios, nesses núcleos, liberam serotonina. Eles enviam fibras para o diencéfalo e algumas fibras para o córtex cerebral; ainda, outras fibras descem para a medula espinhal. A serotonina, liberada nas terminações nervosas da medula, tem a capacidade de suprimir a dor, como discutido no Capítulo 48. A serotonina liberada no diencéfalo e no prosencéfalo quase certamente desempenha papel inibitório essencial para a indução do sono normal, como discutiremos no Capítulo 59. 751

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

4. Os neurônios gigantocelulares da área reticular exci- tatória e o sistema colinérgico. Antes, discutimos os neurônios gigantocelulares (células gigantes) na área reticular excitatória da ponte e do mesencéfalo. As fibras dessas grandes células se dividem imediatamente em dois ramos, um que se dirige para cima, para níveis superiores do cérebro, e outra que se dirige para baixo, pelos tratos reticuloespinhais, para a medula espinhal. A substância neuro-hormonal liberada em suas extremidades é a acetilcolina. Na maioria dos locais, a acetilcolina funciona como neurotransmissor excitatório. A ativação desses neurônios colinérgicos promove um sistema nervoso abruptamente desperto e excitado.

Outros Neurotransmissores e Substâncias Neurohormonais Secretados no Cérebro. Sem descrever suas funções, a seguir é apresentada lista parcial de outras substâncias neuro-hormonais que funcionam tanto em sinapses específicas quanto por sua liberação nos líquidos do cérebro: encefalinas, ácido gama-aminobutírico, glutamato, vasopressina, hormônio adrenocorticotrópico, hormônio estimulador de oc-melanócito (a-MSH), neuropeptídeo-Y (NPY), epinefrina, histamina, endorfinas, angiotensina II e neurotensina. Assim, existem diversos sistemas neuro-hormonais cerebrais, e a ativação de cada um tem seu próprio papel no controle de qualidade diferente da função cerebral.

Sistema Límbico A palavra “límbico” significa “borda”. Originalmente, o termo “límbico” era usado para descrever as estruturas da borda, ao redor das regiões basais do prosencéfalo, mas, conforme aprendemos mais sobre as funções do sistema límbico, o termo sistema límbico foi expandido para significar todo o circuito neuronal que controla o comportamento emocional e as forças motivacionais. Uma parte importante do sistema límbico é o hipotálamo e suas estruturas relacionadas. Além de seu papel no controle comportamental essas áreas controlam muitas condições internas do corpo, como a temperatura corporal, osmolalidade dos líquidos corporais, e os desejos de comer e beber e o controle do peso corporal. Essas funções do meio interno são coletivamente chamadas de funções vegetativas do cérebro, e seu controle está intimamente relacionado ao comportamento.

Anatomia Funcional do Sistema Límbico; Posição-chave do Hipotálamo A Figura 58-4 mostra as estruturas anatômicas do sistema límbico, demonstrando que formam complexo interconectado de elementos da região basal do cérebro. Situado no meio de todos esses elementos, fica o extremamente pequeno hipotálamo, que, do ponto de vista

Giro cingulado e cíngulo Estria medular do tálamo Indusium griseum e estrias longitudinais

Corpo do fórnix

Septo pelúcido (septo supracomissural)

Fórnix dorsal

Grupo nuclear anterior do tálamo

Trato mamilotalâmic o Trato

Comissura anterior Giro subcaloso

mamilotegmenta

Giro paraterminal (septo pré-comissural)

r Giro fasciolar Istmo

Córtex orbitofrontal Rudimento

Fímbria do fórnix Estria terminal Conexão com a medula espinhal

pré-hipocampal Área paraolfatória Bulbo olfativo

Hipocampo Giro denteado Giro para-hipocâmpico

Hipotálamo

Coluna do fórnix Uncos (fórnix pós-comissural) Corpo amigdaloide Corpo mamilar

Figura 58-4 Anatomia do sistema límbico, mostrado na área rosa-escura. (Redesenhada de Warnick R, Williams PL: Gray's Anatomy, 35th Br. ed., London: Longman Group Ltd, 1973.) 752

Capítulo 58 Mecanismos Comportamentais e Motivacionais do Cérebro — O Sistema Límbico e o Hipotálamo

Via importante de comunicação entre o sistema límbico e o tronco cerebral é o fascículo prosencefálico mediai, que se estende das regiões septal e orbitofrontal do córtex cerebral para baixo pela região média do hipotálamo, para a formação reticular do tronco cerebral. Esse feixe carreia fibras em ambas as direções, formando um sistema troncular de comunicação. A segunda via de comunicação é por meio de vias curtas, entre a formação reticular do tronco cerebral, tálamo, hipotálamo e a maioria das outras áreas contíguas da parte basal do encéfalo.

Hipotálamo, a Principal Região para Controle do Sistema Límbico

O hipotálamo, apesar do seu pequeno tamanho de somente alguns centímetros cúbicos, contém vias bidire- cionais de comunicação com todos os níveis do sistema límbico. Por sua vez, ele e suas estruturas intimamente conectadas emitem sinais em três direções: (1) para trás e para baixo, até o tronco cerebral, principalmente para as áreas reticulares do mesencéfalo, ponte e bulbo e dessas áreas para os nervos periféricos do sistema nervoso autônomo; (2) ascendente, em direção a muitas áreas superiores do diencéfalo e prosencéfalo, especialmente para a parte anterior do tálamo e porções límbicas do córtex cerebral; e (3) para o infundíbulo hipotalâmico, para controlar, total ou parcialmente, a maioria das funções secre- tórias tanto da hipófise anterior quanto da posterior. Consequentemente, o hipotálamo, que representa menos do que 1% da massa encefálica, é uma das estruturas de controle mais importantes do sistema límbico. Ele controla a maioria das funções vegetativas e endócrinas do corpo, bem como muitos aspectos do comportamento emocional. Vamos discutir, primeiro, o controle das funções vegetativas e endócrinas e então retornar para as funções comportamentais do hipotálamo, para ver como operam em conjunto.

Controle das Funções Vegetativas e Endócrinas pelo Hipotálamo

Figura 58-5 Sistema límbico, mostrando a posição-chave do hipotálamo.

Os diferentes mecanismos hipotalâmicos para o controle das múltiplas funções do corpo são tão importantes que são discutidos, em múltiplos capítulos, ao longo de todo este livro. Por exemplo, o papel do hipotálamo na regulação da pressão arterial é discutido no Capítulo 18, na sede e na conservação da água, no Capítulo 29, apetite e gasto de energia, no Capítulo 71, na regulação da temperatura, no Capítulo 73, e no controle endócrino, no Capítulo 75. Para ilustrar a organização do hipotálamo como unidade funcional vamos resumir suas funções vegetativas e endócrinas mais importantes. As Figuras 58-6 e 58-7 mostram cortes sagital e coro- nal aumentados do hipotálamo, que representa apenas a pequena área na Figura 58-4. Use alguns minutos estudando esses diagramas especialmente para ver na Figura 753

UNIDA

fisiológico, é um dos elementos centrais do sistema límbico. A Figura 58-5 ilustra esquematicamente essa posição-chave do hipotálamo no sistema límbico e mostra, a seu redor, outras estruturas subcorticais do sistema límbico, incluindo a área septal, a área paraolfatória, o núcleo anterior do tálamo, partes dos gânglios da base, o hipocampo e a amígdala. E, ao redor das áreas límbicas subcorticais, fica o cór- tex límbico, composto por anel de córtex cerebral, em cada um dos hemisférios cerebrais, (1) começando na área orbitofrontal, na superfície ventral do lobo frontal, (2) se estendendo para cima para o giro subcaloso, (3) então, de cima do corpo caloso para a região mediai do hemisfério cerebral, para o giro cingulado e, por fim, (4) passando por trás do corpo caloso e para baixo, pela superfície ventromedial do lobo temporal, para o giro para-hipocâmpico e para o unco. Consequentemente, nas superfícies mediai e ventral de cada hemisfério cerebral existe anel principalmente de paleocórtex, que envolve o grupo de estruturas profundas intimamente associadas ao comportamento geral e às emoções. Por sua vez, esse anel de córtex límbico funciona como via de mão dupla de comunicação e de associação entre o neocórtex e as estruturas límbicas inferiores. Muitas das funções comportamentais, promovidas pelo hipotálamo e por outras estruturas límbicas, são também mediadas pelos núcleos reticulares do tronco cerebral e por seus núcleos associados. Isso foi mostrado, no Capítulo 55, bem como acima, neste capítulo, de que a estimulação de porções excitatórias da formação reticular pode causar altos graus de excitabilidade cerebral, enquanto também aumenta a excitabilidade da maioria das sinapses, da medula espinhal. No Capítulo 60, veremos que a maioria dos sinais hipotalâmicos, para o controle do sistema nervoso autônomo, também é transmitida pelos núcleos sinápticos situados no tronco cerebral.

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ANTERIOR

POSTERIOR

Núcleo dorsomedial (Estimulação gastrointestinal)

Núcleo paraventricular (Liberação de ocitocina) (Conservação de água) (Saciedade) Área pré-óptica mediai (Contração da bexiga) (Diminuição da frequência cardíaca) (Diminuição da pressão arterial) Áreas pré-óptica posterior e hipotalâmica anterior (Regulação da temperatura corporal) (Arquejo) (Sudorese) (Inibição da tireotrofina)

Hipotálamo posterior (Aumento da pressão arterial) (Dilatação pupilar) (Calafrios) Núcleo perifornical (Fome) (Aumento da pressão arterial) (Raiva) Quiasma óptico (Nervo óptico) Núcleo ventromedial Núcleo supraóptico (Saciedade) (Liberação de vasopressina) (Controle neuroendócrino) Infundíbulo Núcleo arqueado e zona periventricular Corpo mamilar (Fome) (Reflexos de alimentação) (Saciedade) (Controle neuroendócrino) Área hipotalâmica lateral (não é mostrada) (Sede e fome) Figura 58-6 Centros de controle do hipotálamo (corte sagital).

Regulação Cardiovascular. A estimulação de diferentes áreas do Paraventricular Dorsomedial Fórnix Hipotalâmico lateral Supraóptico

Figura 58-7 Corte coronal do hipotálamo, mostrando as posições mediolaterais dos respectivos núcleos hipotalâmicos.

58-6 as múltiplas atividades que são excitadas ou inibidas, quando os respectivos núcleos hipotalâmicos são estimulados. Além dos centros mostrados na Figura 58-6, a grande área hipotalâmica lateral (mostrada na Fig. 58-7) está presente em cada lado do hipotálamo. As áreas laterais são especialmente importantes no controle da sede, da fome e de muitos dos impulsos emocionais. Uma palavra de precaução deve ser dita ao estudar esses diagramas, porque as áreas que causam as atividades específicas não são situadas tão acuradamente, como sugerido nas Figuras. Também não é conhecido se os efeitos mostrados nas figuras resultam da estimulação de núcleo de controle específico ou se eles resultam meramente da ativação de tratos de fibras que saem dele ou do controle de núcleos, localizados em outros locais. Com essa cautela em mente, podemos dar a seguinte descrição geral das funções vegetativas e de controle do hipotálamo.

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hipotálamo pode causar muitos efeitos neurogênicos conhecidos do sistema cardiovascular, incluindo aumento da pressão arterial, diminuição da pressão arterial, aumento da frequência cardíaca e diminuição da frequência cardíaca. Em geral, a estimulação das regiões posterior e lateral do hipotálamo aumenta a pressão arterial e frequência cardíaca, enquanto a estimulação da área pré-óptica, em geral, tem efeitos opostos, causando diminuição tanto na frequência cardíaca como da pressão arterial. Esses efeitos são transmitidos principalmente pelos centros específicos de controle cardiovascular, nas regiões reticulares da ponte e do bulbo. Regulação da Temperatura Corporal. A porção anterior do hipotálamo, especialmente a área pré-óptica, está relacionada à regulação da temperatura corporal. Aumento da temperatura do sangue, que flui por essa área, aumenta a atividade dos neurônios sensíveis a temperatura, enquanto o decréscimo da temperatura diminui sua atividade. Por sua vez, esses neurônios controlam os mecanismos para aumentar ou diminuir a temperatura corporal, como discutido no Capítulo 73. Regulação da Água Corporal. O hipotálamo regula a água corporal por duas maneiras: (1) por criar a sensação de sede, o que faz o animal ou pessoa beber água e (2) pelo controle da excreção de água, na urina. A área, chamada centro da sede, está localizada na região lateral do hipotálamo. Quando os eletrólitos do líquido, tanto nesse centro como em áreas próximas, se tornam muito concentrados, o animal desenvolve desejo intenso de beber água; ele irá procurar a fonte mais próxima de água e beber o suficiente para retornar a concentração de eletrólitos no centro da sede ao normal. O controle da excreção renal de água é realizado principalmente no núcleo supraóptico. Quando os líquidos corporais ficam muito concentrados, os neurônios dessas áreas

Capítulo 58 Mecanismos Comportamentais e Motivacionais do Cérebro — O Sistema Límbico e o Hipotálamo

na circulação e transportado para os rins, onde age nos duetos coletores dos rins para aumentar a reabsorção de água. Isto diminui a perda de água na urina, mas permite a excreção contínua de eletrólitos, consequentemente diminuindo a concentração dos líquidos corporais de volta ao normal. Essas funções foram apresentadas no Capítulo 28.

Regulação da Contratilidade Uterina e da Ejeção do Leite pelas Mamas. A estimulação dos núcleos paraventricula- res causa aumento da secreção do hormônio ocitocina por suas células neuronais. Isso, por sua vez, causa aumento da contratilidade do útero, bem como a contração das células mioepiteliais circunjacentes aos alvéolos das mamas, o que então leva os alvéolos a esvaziar seu leite pelos mamilos. Ao final da gravidez, quantidades especialmente grandes de ocitocina são secretadas, e essa secreção ajuda a promover as contrações do parto que expelem o bebê. Além disso, toda vez que o bebê sugar a mama da mãe sinal reflexo do mamilo para o hipotálamo anterior também causará a liberação de ocitocina, e ela agora realiza a função necessária de contrair os dúctulos da mama, expelindo o leite pelos mamilos de tal forma que o bebê possa se alimentar. Essas funções estão descritas no Capítulo 82. Regulação Gastrointestinal e da Alimentação. A estimulação de diversas áreas do hipotálamo leva o animal a experimentar fome extrema, apetite voraz e um intenso desejo por alimento. A área associada à fome é a área hipotalâmica lateral. Dessa forma, qualquer dano a essa área em ambos os lados no hipotálamo leva o animal a perder o desejo pelo alimento, podendo causar sua morte por inanição, como discutido no Capítulo 71. O centro que se opõe ao desejo por comida, chamado centro da saciedade, está localizado no núcleo ventrome- dial. Quando esse centro é estimulado eletricamente o animal que está comendo para abruptamente de comer e mostra completa indiferença pela comida. Entretanto, se essa área for destruída bilateralmente, o animal não poderá ser saciado; ao contrário, seu centro de fome hipotalâ- mico ficará hiperativo, com apetite voraz, o que resultará em grande obesidade. Outra área do hipotálamo que entra no controle geral da atividade gastrointestinal são os corpos mamilares; eles controlam, pelo menos parcialmente, os padrões de muitos reflexos da alimentação, como lamber os lábios e a deglutição.

Controle Hipotalâmico da Secreção de Hormônios Endócrinos pela Hipófise Anterior. A estimulação de certas áreas do hipotálamo também faz com que a hipófise anterior secrete seus hormônios. Esse assunto é discutido em detalhes no Capítulo 74 em relação ao controle neural das glândulas endócrinas. Resumidamente, os mecanismos básicos são os seguintes. A hipófise anterior recebe seu suprimento sanguíneo, em sua maior parte, pelo sangue que flui primeiro através da parte inferior do hipotálamo e, então, através dos sinusoi- des da hipófise anterior. À medida que o sangue passa pelo hipotálamo, antes de alcançar a hipófise anterior, hormônios específicos de liberação e inibitórios são secretados no san

gue por diversos núcleos hipotalâmicos. Esses hormônios são então transportados pelo sangue, para a hipófise anterior, onde agem nas células glandulares para controlar a liberação dos hormônios específicos da hipófise anterior. Resumo. Várias áreas do hipotálamo controlam funções vegetativas específicas e endócrinas. Essas áreas são mal delimitadas, de tal forma que as especificações dadas antes sobre as diferentes áreas para as diferentes funções hipotalâ- micas são, ainda em parte, tentativas.

Funções Comportamentais do Hipotálamo e Estruturas Límbicas Associadas Efeitos Causados por Estimulação do Hipotálamo. A estimulação ou lesões do hipotálamo, além de demonstrar o papel do hipotálamo na regulação das funções vegetativas e endócrinas, pode ter com frequência profundos efeitos no comportamento emocional de animais e dos seres humanos. Alguns dos efeitos comportamentais da estimulação são os seguintes: 1. A estimulação da região lateral do hipotálamo, não apenas causa sede e fome como já discutido, mas também aumenta o nível geral de atividade do animal, algumas vezes levando à raiva e à luta, como será discutido adiante. 2. A estimulação do núcleo ventromedial e áreas adjacentes causa principalmente os efeitos opostos aos causados pela estimulação lateral hipotalâmica — isto é, sensação de saciedade, diminuição da alimentação e tranquilidade. 3. A estimulação de zona estreita dos núcleos periventriculares localizados imediatamente adjacentes ao terceiro ventrículo (ou, também, pela estimulação da área cinzenta central do mesencéfalo, que é contínua com essa porção do hipotálamo), usualmente, leva a reações de medo e punição. 4. O desejo sexual pode ser estimulado em diversas áreas do hipotálamo, especialmente nas porções mais anterior e mais posterior do hipotálamo.

Efeitos Causados por Lesões Hipotalâmicas. As lesões no hipotálamo em geral causam os efeitos opostos aos causados pela estimulação. Por exemplo: 1. Lesões bilaterais, na região lateral do hipotálamo, vão diminuir a sede e fome até quase a zero, em geral, levando à inanição letal. Essas lesões causam também extrema passividade do animal, com perda da maioria dos seus impulsos motivacionais. 2. Lesões bilaterais das áreas ventromediais do hipotálamo produzem efeitos que são, em sua maioria, opostos aos causados pelas lesões na região lateral do hipotálamo: beber e comer excessivamente, bem como hiperatividade e agressividade contínua, com surtos de raiva extrema a menor provocação.

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são estimulados. Fibras nervosas desses neurônios se projetam para baixo, pelo infundíbulo do hipotálamo para a hipófise posterior, onde as terminações nervosas secretam o hormônio antidiurético (também chamado vasopressina). Esse hormônio é então lançado

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

A estimulação ou lesões em outras áreas do sistema límbico, especialmente na amígdala, na área septal e nas áreas do mesencéfalo, em geral, produz efeitos semelhantes aos produzidos pelo hipotálamo. Vamos discutir alguns deles com mais detalhes adiante.

Funções de “Recompensa” e “Punição” do Sistema Límbico Da discussão até o momento já ficou claro que diversas estruturas límbicas estão, de modo particular, envolvidas com a natureza afetiva das sensações sensoriais — isto é, se as sensações são agradáveis ou desagradáveis. Essas qualidades afetivas são também chamadas recompensa ou punição, ou satisfação ou aversão. A estimulação elétrica de certas áreas límbicas agrada ou satisfaz o animal, enquanto a estimulação elétrica de outras regiões causa terror, dor, medo, defesa, reações de escape e todos os outros elementos da punição. Os graus de estimulação desses dois sistemas opostos de resposta influenciam muito o comportamento do animal.

Centros de Recompensa Estudos experimentais em macacos usaram estimula- dores elétricos para mapear os centros de recompensa e punição do cérebro. A técnica usada é a de implantar ele- tródios em diferentes áreas do cérebro, de modo que o animal possa estimular essa área pressionando a alavanca que faz contato elétrico com o estimulador. Se o estímulo dessa área particular dá ao animal sentimento de recompensa, então ele vai pressionar a alavanca de novo e de novo, com frequência de centenas ou até mesmo milhares de vezes por hora. Além disso, quando oferecida a chance de comer alguma iguaria, em oposição à oportunidade de estimular o centro de recompensa, o animal em geral escolhe a estimulação elétrica. Pelo uso desse procedimento, os principais centros de recompensa foram localizados ao longo do curso do fas- cículo prosencefálico mediai, especialmente nos núcleos lateral e ventromedial do hipotálamo. É estranho que o núcleo lateral deva ser incluído nas áreas de recompensa — realmente, é um dos mais potentes — porque mesmo estímulos fortes nessa área podem causar raiva. Mas isto é verdade para muitas áreas, estímulos fracos dão a sensação de recompensa, e estímulos fortes, a sensação de punição. Centros de recompensa, menos potentes, que são provavelmente secundários aos principais do hipotálamo, são encontrados na área septal, na amígdala, em certas áreas do tálamo e nos gânglios da base, e se estendem para baixo, pelo tegmento basal do mesencéfalo.

Centros de Punição O aparelho estimulador, discutido acima, também pode ser conectado de tal forma que o estímulo para o cérebro sempre continue, exceto quando a alavanca é pressionada. Nesse caso, o animal não vai pressionar a alavanca para desligar o estímulo se o eletródio estiver em uma das áreas de recompensa; mas, quando está em certas

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outras áreas, o animal aprende rapidamente a desligá-lo. A estimulação, nessas áreas, faz com que o animal mostre todos os sinais de desprazer, medo, terror, dor, punição e até mesmo doença. Por meio dessa técnica, as áreas mais potentes para as tendências de punição e fuga foram encontradas na substância cinzenta circundando o aqueduto de Sylvius, no mesencéfalo, e se estendendo para cima, para as zonas periventriculares do hipotálamo e tálamo. Áreas de punição menos potentes foram encontradas em algumas localizações da amígdala e do hipocampo. É particularmente interessante, que a estimulação dos centros de punição pode, muitas vezes, inibir completamente os centros de recompensa e prazer, mostrando que punição e medo podem prevalecer sobre prazer e recompensa.

Raiva — Sua Associação dos Centros de Punição O padrão emocional que envolve os centros de punição do hipotálamo e de outras estruturas límbicas, e que também foi bem caracterizado, é o padrão de raiva, descrito a seguir. A estimulação forte dos centros de punição do cérebro especialmente, na zona periventricular e na região lateral do hipotálamo, faz o animal (1) desenvolver postura defensiva, (2) estender as garras, (3) levantar sua cauda, (4) sibilar, (5) cuspir, (6) rosnar e (7) desenvolver piloereção, olhos arregalados e pupilas dilatadas. Além disso, até a menor provocação causa ataque selvagem imediato. Esse é aproximadamente o comportamento que se esperaria de animal que está sendo gravemente punido, e é o padrão de comportamento que se chama raiva ou ira. Felizmente, no animal normal, o fenômeno de raiva é freado principalmente por sinais inibitórios dos núcleos ventromediais do hipotálamo. Além disso, porções dos hipocampos e do córtex límbico anterior, especialmente nos giros cingulados anteriores e giros subcalosos, ajudam a suprimir o fenômeno de raiva. Placidez e Docilidade. Exatamente o contrário desses padrões emocionais de comportamento ocorrem quando os centros de recompensa são estimulados: placidez e docilidade.

A Importância da Recompensa e da Punição no Comportamento Quase tudo que fazemos é relacionado, de alguma forma, à recompensa ou à punição. Se estivermos fazendo algo que é recompensador, continuamos a fazê-lo; e se formos punidos, paramos de fazê-lo. Portanto, os centros de recompensa e de punição, sem dúvida, se constituem em um dos controladores mais importantes das nossas atividades físicas, nossos desejos, nossas aversões e nossas motivações.

Efeito dos Fármacos Tranquilizantes nos Centros de Recompensa ou Punição. A administração de tranquilizante, tal como clorpromazina em geral inibe tanto os centros de recompensa, quanto os de punição, e,

Capítulo 58 Mecanismos Comportamentais e Motivacionais do Cérebro — O Sistema Límbico e o Hipotálamo

A Importância da Recompensa ou Punição no Aprendizado e na Memória — Hábito versus Reforço Experimentos em animais mostraram que a experiência sensorial que não cause recompensa ou punição é pouco lembrada. Registros elétricos do cérebro mostram que o estímulo sensorial, sentido pela primeira vez, quase sempre excita áreas múltiplas no córtex cerebral. Entretanto, se a experiência sensorial não provocar sensação de recompensa ou de punição, a repetição do estímulo mais e mais vezes leva à extinção quase completa da resposta do córtex cerebral. Isto é, o animal se habitua a esse estímulo sensorial específico e, posteriormente, o ignora. Se o estímulo de fato causar recompensa ou punição, em vez de indiferença, a resposta do córtex cerebral ficará cada vez mais intensa durante estimulação repetida em vez de desaparecer, e se diz que a resposta é reforçada. O animal acumula fortes traços de memória, para sensações que são recompensadoras ou punitivas, mas, por outro lado, desenvolve habituação completa a estímulos senso- riais indiferentes. É evidente que os centros de recompensa e punição do sistema límbico têm muito a ver com a seleção da informação que aprendemos, em geral, descartando mais que 99% e selecionando menos que 1% para retenção.

Funções Específicas de Outras Partes do Sistema Límbico Funções do Hipocampo O hipocampo é a porção do córtex cerebral que se dobra para dentro para formar a superfície ventral da parede interna do ventrículo lateral. Uma extremidade do hipocampo encosta no núcleo amigdaloide e, ao longo da sua borda lateral, ele se funde com o giro para-hipocâmpico, que é o córtex cerebral da superfície externa ventrome- dial do lobo temporal. O hipocampo (e as estruturas adjacentes, tanto do lobo temporal quanto parietal, em conjunto, são chamadas formação hipocâmpicà) tem numerosas conexões, mas principalmente indiretas com a maioria das porções do córtex cerebral, bem como com estruturas basais do sistema límbico — a amígdala, o hipotálamo, a área sep- tal e os corpos mamilares. Quase todos os tipos de experiências sensoriais levam à ativação de pelo menos parte do hipocampo, e este, por sua vez, distribui a maioria dos sinais eferentes para o tálamo anterior, hipotálamo e outras partes do sistema límbico, especialmente por meio do fórnix, a principal via de comunicação. Portanto, o hipocampo é um canal adicional pelo qual sinais sensoriais que chegam podem iniciar reações comportamentais

para diferentes propósitos. Como em outras estruturas límbicas, a estimulação de diferentes áreas do hipocampo pode levar a diferentes padrões comportamentais, como prazer, raiva, passividade ou excesso de desejo sexual. Outra característica do hipocampo é que ele pode ficar hiperexcitado. Por exemplo, estímulos elétricos fracos podem causar convulsões epilépticas focais em pequenas áreas dos hipocampos. Elas geralmente persistem por alguns segundos após o término da estimulação, sugerindo que os hipocampos podem emitir sinais prolongados, mesmo sob condições de funcionamento normal. Durante crises epilépticas de origem hipocâmpicà, a pessoa pode experimentar diversos efeitos psicomotores, incluindo olfatórios, visuais, auditivos, táteis e outros tipos de alucinações, que não podem ser suprimidas enquanto a convulsão persiste, mesmo que a pessoa não tenha perdido a consciência e saiba que essas alucinações são irreais. Provavelmente, uma das razões para essa hiperexcitabilidade do hipocampo é que ele tem diferente tipo de córtex em relação a qualquer outra parte do prosencéfalo, com apenas três camadas de células nervosas em algumas de suas áreas, em vez das seis camadas, encontradas no neocórtex.

Papel do Hipocampo no Aprendizado Efeito da Remoção Bilateral do Hipocampo — Incapacidade de Aprender. Porções dos hipocampos foram movidas cirurgicamente em alguns seres humanos para o tratamento da epilepsia. Essas pessoas conseguiam lembrar, de forma satisfatória, a maioria de suas memórias aprendidas ocorridas previamente. Entretanto, elas não conseguem aprender praticamente nenhuma informação nova que seja baseada em simbolismo verbal. De fato, elas em geral não conseguem até mesmo aprender os nomes das pessoas com as quais entram em contato todos os dias. Mesmo que elas possam relembrar, por algum momento, isso desaparece com o decorrer de suas atividades. Então, elas são capazes de memorizar a curto prazo, por segundos até 1 ou 2 minutos, embora sua habilidade de estabelecer memórias que durem mais do que alguns minutos esteja de modo completo ou quase completamente perdida. Esse é o fenômeno chamado amnésia anterógrada, discutido no Capítulo 57. Funções Teóricas do Hipocampo no Aprendizado. O hipocampo se originou como parte do córtex olfativo. Em muitos animais inferiores, esse córtex tem papel essencial na determinação de se o animal irá comer determinado alimento, ou se o cheiro de determinado objeto sugere perigo, ou se o odor é convite sexual, tomando então decisões que são de importância de vida ou morte. Muito precoce no desenvolvimento evolutivo do cérebro, o hipocampo, presumivelmente, se tornou mecanismo neuronal importante na tomada de decisões, determinando a importância dos sinais sensoriais que chegavam. Presume-se que uma vez que essa capacidade crítica em tomar decisões tenha sido estabelecida, o restante do cérebro também começou a implicar o

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dessa forma, diminuindo a reatividade afetiva do animal. Portanto, presume-se que os tranquilizantes funcionem nos estados psicóticos pela supressão de muitas das áreas comportamentais importantes do hipotálamo e de suas regiões associadas no cérebro límbico.

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hipocampo na tomada de decisões. Consequentemente, se o hipocampo sinaliza que a informação que chega é importante, essa informação provavelmente será armazenada na memória. Assim, a pessoa ficará rapidamente habituada aos estímulos indiferentes, mas vai aprender atenciosamente a qualquer experiência sensorial que cause prazer ou dor. Mas, qual é o mecanismo pelo qual isso ocorre? Já foi sugerido que o hipocampo fornece impulso que causa a transformação da memória a curto prazo em memória a longo prazo — isto é, o hipocampo transmite algum sinal ou sinais que parecem fazer com que a mente repita a nova informação, até que o armazenamento permanente esteja completo. Qualquer que seja o mecanismo sem o hipocampo, a consolidação das memórias a longo prazo dos tipos verbal ou pensamento simbólico é insuficiente ou não ocorre. Funções da Amígdala A amígdala é um complexo de múltiplos pequenos núcleos localizados imediatamente abaixo do córtex cerebral do polo mediai anterior de cada lobo temporal. Ela tem conexões bilaterais abundantes com o hipotálamo, bem como com outras áreas do sistema límbico. Em animais inferiores, a amígdala está envolvida em grau extenso com o estímulo olfativo e suas inter-relações com o cérebro límbico. Realmente, como destacado no Capítulo 53, que uma das principais divisões do trato olfativo termina em porção da amígdala chamada núcleo corticomedial, situado imediatamente abaixo do córtex cerebral, na porção piriforme olfativa do lobo temporal. No ser humano, outra porção da amígdala, o núcleo basolateral, se desenvolveu muito mais do que a porção olfativa, e desempenha papéis importantes em diversas atividades comportamentais, geralmente não associadas ao estímulo olfativo. A amígdala recebe sinais neuronais de todas as porções do córtex límbico, bem como do neocórtex dos lobos temporal, parietal e occipital — especialmente das áreas de associação visual e auditiva. Devido a essas múltiplas conexões, a amígdala já foi chamada “janela”, pela qual o sistema límbico vê o lugar da pessoa no mundo. Por sua vez, a amígdala transmite sinais (1) de volta para essas mesmas áreas corticais, (2) para o hipocampo, (3) para a área septal, (4) para o tálamo e (5) especialmente para o hipotálamo. Efeitos da Estimulação da Amígdala. Em geral, a estimulação da amígdala pode causar quase todos os mesmos efeitos produzidos pela estimulação do hipotálamo, além de mais outros efeitos. Os efeitos iniciados pela amígdala e, então, finalizados pelo hipotálamo incluem (1) aumento ou diminuição da pressão arterial; (2) aumento ou diminuição da frequência cardíaca; (3) aumento ou diminuição na motili- dade e secreção gastrointestinais; (4) defecação ou micção; (5) dilatação pupilar ou, raramente, contração; (6) piloe- reção; e (7) secreção de diversos hormônios da hipófise anterior, especialmente, as gonadotropinas e o hormônio adrenocorticotrópico. Além desses efeitos mediados pelo hipotálamo, a estimulação da amígdala também pode causar diversos tipos de movimentos involuntários, que incluem: (1) movimentos tônicos, como levantar a cabeça ou inclinar o corpo; (2) 758

movimentos circulares; (3) ocasionalmente, movimentos clônicos ou rítmicos; e (4) diferentes tipos de movimentos associados ao olfato ou à alimentação, como lamber, mastigar ou deglutir. Além disso, a estimulação de alguns núcleos amigdaloides pode levar a padrões de raiva, fuga, punição, dor grave e medo, similares aos padrões de raiva produzidos pelo hipotálamo, como descrito antes. A estimulação de outros núcleos amigdaloides pode promover reações de recompensa e prazer. Finalmente, a excitação de ainda outras porções da amígdala pode causar atividades sexuais que incluem ereção, movimentos copulatórios, ejaculação, ovulação, atividade uterina e parto prematuro. Efeitos da Ablação Bilateral da Amígdala — Síndrome de Klüver-Bucy. Quando as partes anteriores dos dois lobos temporais são destruídas no macaco, isto não remove apenas porções do córtex temporal, mas também as amígdalas situadas nessas partes dos lobos temporais. Isso causa mudanças de comportamento referidas como síndrome de Klüver-Bucy, que é demonstrada por animal que (1) não tem medo de nada, (2) tem extrema curiosidade sobre tudo, (3) esquece rapidamente, (4) tem a tendência de colocar tudo na boca e, até mesmo, tenta comer objetos sólidos e (5) geralmente tem apetite sexual tão forte que tenta copular com animais imaturos, animais do sexo errado, ou até mesmo com animais de espécies diferentes. Embora lesões semelhantes em seres humanos sejam raras, pessoas com esse problema respondem de modo não muito diferente dos macacos. Funções Globais das Amígdalas. As amígdalas parecem ser áreas de conhecimento comportamental que operam em nível semiconsciente. Elas também projetam para o sistema límbico o estado atual da pessoa a respeito de seu ambiente e de seus pensamentos. Com base nessa informação, acredi- ta-se que a amígdala faz com que a resposta comportamental da pessoa seja adequada para cada ocasião.

Função do Córtex Límbico A porção menos entendida do sistema límbico é o anel do córtex cerebral, chamado córtex límbico, que fica ao redor das estruturas límbicas subcorticais. Esse córtex funciona como zona de transição pela qual sinais são transmitidos do resto do córtex cerebral para o sistema límbico e também na direção oposta. Portanto, o córtex límbico efetivamente funciona como área associativa cerebral de controle do comportamento. Pela estimulação de diferentes regiões do córtex límbico, não foi possível construir ideia real de suas funções. Entretanto, da mesma forma que para tantas outras porções do sistema límbico essencialmente todos os padrões comportamentais podem ser produzidos pela estimulação de porções específicas do córtex límbico. De forma semelhante, a ablação de algumas áreas corticais límbicas pode causar mudanças persistentes no comportamento do animal, como relatado a seguir. Ablação do Córtex Temporal Anterior. Quando o córtex temporal anterior é movido dos dois lados, as amígdalas quase invariavelmente são também danificadas. Isto foi discutido antes neste capítulo; foi explicado que ocorre a síndrome de Klüver-Bucy. O animal desenvolve especialmente comportamentos consumatórios: ele investiga todo e qualquer objeto, tem desejos sexuais intensos dirigidos a

Capítulo 58 Mecanismos Comportamentais e Motivacionais do Cérebro — O Sistema Límbico e o Hipotálamo

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animais inadequados ou, até mesmo, a objetos inanimados, e perde qualquer medo — e, portanto, também desenvolve docilidade. Ablação do Córtex Orbitofrontal Posterior. A remoção bilateral da porção posterior do córtex orbitofrontal muitas vezes faz com que o animal desenvolva insônia, associada à intranquilidade motora intensa, tornando-se incapaz de ficar quieto e se locomovendo continuamente. Ablação dos Giros Cingulados Anteriores e dos Giros Subcalosos. Os giros cingulados anteriores e os giros subcalosos são as porções do córtex límbico que fazem a comunicação entre o córtex cerebral pré-frontal e as estruturas límbicas subcorticais. A destruição bilateral desses giros libera os centros da raiva, na região septal e no hipotálamo, da influência inibitória pré-frontal. Portanto, o animal pode ficar agressivo e muito mais sujeito a episódios de raiva do que o normal. Resumo. Até informação adicional se tornar disponível, talvez seja melhor constatar que as regiões corticais do sistema límbico ocupam posições associativas intermediárias entre as funções das áreas específicas do córtex cerebral e as funções das estruturas límbicas subcorticais para controlar os padrões comportamentais. Portanto, no córtex temporal anterior, encontram-se especialmente associações comportamentais gustativas e olfativas. Nos giros para- hipocâmpicos, existe tendência de associações auditivas complexas, bem como associações de pensamentos complexos, derivadas da área de Wernicke do lobo temporal posterior. Existem razões para se acreditar que nos córtices cingulado médio e posterior ocorram associações comportamentais sensoriomo toras.

(página deixada intencionalmente em branco)

Estados da Atividade Cerebral — Sono, Ondas Cerebrais, Epilepsia, Psicoses Todos estamos atentos aos diferentes estados da atividade cerebral, incluindo sono, alerta, excitamento extremo e até mesmo diferentes estados de humor, como alegria, depressão e medo. Todos esses estados resultam de diferentes forças ativadoras e inibidoras, geradas usualmente no próprio cérebro. No Capítulo 58, começamos discussão parcial sobre esse assunto, quando descrevemos diferentes sistemas que são capazes de ativar grandes porções do cérebro. Neste capítulo, vamos apresentar breves relatos dos estados específicos da atividade cerebral, começando com o sono.

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Sono O sono é definido como o estado de inconsciência do qual a pessoa pode ser despertada por estímulo sen- sorial ou por outro estímulo. Deve ser distinguido do coma, que é estado de inconsciência do qual a pessoa não pode ser despertada. Existem múltiplos estágios de sono, do sono muito leve ao sono muito profundo; pesquisadores do sono também dividem o sono em dois tipos, totalmente diferentes que têm diferentes qualidades, como a seguir.

Dois Tipos de Sono — Sono de Ondas Lentas e com Movimentos Rápidos dos Olhos (REM). A cada noite, a pessoa percorre estágios de dois tipos de sono, que se alternam um com o outro. Eles são chamados (1) sono de ondas lentas, no qual as ondas cerebrais têm grande amplitude e baixa frequência, como discutiremos adiante e (2) sono com movimentos rápidos dos olhos (sono REM), no qual os olhos realizam movimentos rápidos, apesar de a pessoa ainda estar dormindo. A maior parte do sono, durante cada noite, é da variedade de ondas lentas; como por exemplo o sono profundo e restaurador que a pessoa experimenta na primeira hora de sono após ter ficado acordada por muitas horas. O sono REM, por sua vez, ocorre em episódios que

ocupam aproximadamente 25% do tempo de sono dos adultos jovens; e cada episódio geralmente recorre a cada 90 minutos. Esse tipo de sono não é restaurador e está em geral associado a sonhos vividos.

Sono de Ondas Lentas A maioria de nós pode entender as características do profundo sono de ondas lentas, lembrando da última vez em que ficamos acordados por mais do que 24 horas, e, então, o sono profundo que ocorreu durante a primeira hora após irmos dormir. Esse sono é excepcionalmente relaxante e está associado às diminuições do tônus vascular periférico e a muitas outras funções vegetativas do corpo. Por exemplo, ocorre diminuição de 10% a 30% da pressão arterial, da frequência respiratória e no metabolismo basal. Embora o sono de ondas lentas seja chamado de “sono sem sonhos”, sonhos e até mesmo pesadelos podem ocorrer durante esse estágio. A diferença entre os sonhos que ocorrem no sono de ondas lentas e os que ocorrem no sono REM é que os do sono REM são associados à maior atividade muscular corporal, e os sonhos do sono de ondas lentas usualmente não são lembrados, pois não ocorre a consolidação dos sonhos na memória.

Sono REM (Sono Paradoxal, Sono Dessincronizado) Em noite normal de sono, é comum que episódios de sono REM, durando de 5 a 30 minutos, apareçam em média a cada 90 minutos. Quando a pessoa está extremamente sonolenta, cada episódio de sono REM é curto, e pode até estar ausente. Por sua vez, à medida que a pessoa vai ficando mais descansada, com o passar da noite, a duração dos episódios de sono REM aumenta. O sono REM tem várias características importantes: 1. É a forma ativa de sono, geralmente associada a sonhos e a movimentos musculares corporais ativos. 2. É mais difícil despertar o indivíduo por estímulo sensorial do que durante o sono de ondas lentas, e as pessoas em geral despertam espontaneamente pela manhã, durante episódio de sono REM.

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CAPÍTULO 59

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3. O tônus muscular está excessivamente reduzido, indicando forte inibição das áreas de controle da medula espinhal. 4. Comumente, as frequências cardíaca e respiratória ficam irregulares, o que é característica dos sonhos. 5. Apesar da inibição extrema dos músculos periféricos, movimentos musculares irregulares podem ocorrer. Isso ocorre além dos movimentos rápidos oculares. 6. O encéfalo fica muito ativo no sono REM, e o metabolismo encefálico global pode estar aumentado por até 20%. O eletroencefalograma (EEG) mostra padrão de ondas cerebrais semelhante ao que ocorre durante o estado de vigília. Esse tipo de sono por isso é também chamado sono paradoxal, porque é um paradoxo que a pessoa possa ainda estar dormindo, apesar dessa grande atividade encefálica. Em resumo, o sono REM é o tipo de sono em que o encéfalo está bem ativo. Entretanto, a atividade cerebral não está canalizada para a direção apropriada, de tal forma que a pessoa fique totalmente consciente em relação ao ambiente, e, portanto, a pessoa está na verdade adormecida.

Teorias Básicas do Sono Acredita-se Que o Sono Seja Causado por Processo Inibitório Ativo. Uma das primeiras teorias sobre o sono postulava que as áreas excitatórias da parte superior do tronco cerebral, o sistema ativador reticular, simplesmente se fatigavam durante o dia de vigília, tornando-se em consequência inativas. Essa era a chamada teoria passiva do sono. Experimento importante mudou esta visão para a concepção atual de que o sono é causado por processo inibitório ativo: descobriu-se que a transecção do tronco cerebral, a nível médio da ponte, cria um cérebro cujo córtex nunca dorme. Em outras palavras, centros localizados abaixo da região médio-pontina do tronco cerebral parecem ser necessários para causar sono pela inibição de outras partes do encéfalo.

Centros Neuronais, Substâncias Neuro-humorais e Mecanismos que Podem Causar o Sono — Possível Papel Específico para a Serotonina A estimulação de diversas áreas específicas do encéfalo pode produzir sono, com características quase semelhantes ao sono natural. Algumas dessas áreas são as seguintes: 1. A área de estimulação mais conspícua para causar um sono quase natural compreende os núcleos da rafe situados na metade inferior da ponte e no bulbo. Esses núcleos compreendem a fina lâmina de neurônios especializados, situados na linha média. As fibras nervosas desses núcleos se disseminam localmente pela formação reticular do tronco cerebral, dirigindo-se, também, para cima, em direção ao tálamo, ao hipotálamo, à maioria das áreas do sistema límbico e até

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mesmo ao neocórtex do telencéfalo. Além disso, as fibras se dirigem para baixo, na medula espinhal, terminando nos cornos posteriores, onde podem inibir sinais sensoriais que chegam, incluindo a dor, como discutido no Capítulo 48. Muitas terminações nervosas das fibras desses neurônios da rafe liberam serotonina. Quando fármaco que bloqueia a formação de serotonina é administrado ao animal, ele em geral não consegue dormir por vários dias. Dessa forma, admite-se que a serotonina é substância transmissora, associada à produção do sono. 2. A estimulação de algumas áreas no núcleo do trato solitário também pode causar sono. Esse núcleo é a terminação no bulbo e na ponte para onde se projetam os sinais provenientes das informações sensoriais viscerais, que chegam pelos nervos vago e glossofaríngeo. 3. O sono pode ser promovido por estimulação de diversas regiões no diencéfalo, incluindo (1) a parte rostral do hipotálamo, principalmente a área supraquiasmá- tica e (2) área ocasional nos núcleos talâmicos de projeção difusa. Lesões em Centros Promotores de Sono Podem Causar Vigília Intensa. Lesões discretas nos núcleos da rafe levam a elevado estado de insônia. Isso também é verdade para as lesões bilaterais na área supraquiasmática mediai rostral, no hipotálamo anterior. Em ambos os casos, os núcleos reticulares excitatórios do mesencé- falo e da parte superior da ponte parecem ser liberados de sua inibição, causando assim estado de vigília intensa. De fato, esse estado de vigília intensa é tal que, algumas vezes, pode provocar a morte do animal por exaustão. Outras Substâncias Transmissoras Possivelmente Relacionadas ao Sono. Experimentos mostraram que o líquido cefalorraquidiano, bem como o sangue e a urina de animais que foram mantidos acordados por diversos dias, contém substância ou substâncias que podem causar sono, se injetadas no sistema ventricular cerebral de outro animal. Uma das possíveis substâncias que foram identificadas é o peptídeo muramil, substância de baixo peso molecular que se acumula no líquido cefalorraquidiano e na urina, em animais mantidos acordados por diversos dias. Quando apenas microgramas dessa substância indutora de sono são injetados no terceiro ventrí- culo, o sono, quase natural, ocorre em alguns minutos e o animal pode permanecer adormecido por várias horas. Outra substância com efeitos semelhantes de causar sono é um nonapeptídeo isolado do sangue de animais adormecidos. E ainda, um terceiro fator do sono, ainda não identificado a nível molecular, já foi isolado dos tecidos neuronais do tronco cerebral de animais mantidos acordados por dias. É possível que a vigília prolongada possa causar acúmulo progressivo de fator ou fatores de sono, no tronco cerebral ou no líquido cefalorraquidiano, capaz de induzir o sono. Possíveis Causas do Sono REM. A razão pela qual o sono de ondas lentas é interrompido periodicamente pelo

Capítulo 59 Estados da Atividade Cerebral — Sono, Ondas Cerebrais, Epilepsia, Psicoses

Ciclagem Entre os Estados de Sono e de Vigília As discussões precedentes meramente identificaram as áreas neuronais, transmissores e mecanismos relacionados ao sono. Ainda não se explicou a operação cíclica e recíproca do ciclo sono-vigília. Ainda não existe explicação definitiva; entretanto, podemos sugerir o possível seguinte mecanismo para a causa do ciclo sono-vigília. Quando o centro do sono não está ativado, os núcleos mesencefálico e reticular pontino superior ativador são liberados de sua inibição, o que permite que os núcleos reticulares ativadores fiquem espontaneamente ativos. Isso, por sua vez, excita tanto o córtex cerebral, como o sistema nervoso periférico e ambos mandam inúmeros sinais de feedback positivo de volta para o mesmo núcleo reticular ativador para ativá-lo ainda mais. Consequentemente, após o início do estado de vigília, ele tem tendência natural de se manter por si só, devido a essa atividade de feedback positivo. Então, após o cérebro permanecer ativado por muitas horas, mesmo os neurônios do sistema ativador presumivelmente ficam fatigados. Consequentemente, o ciclo de feedback positivo entre o núcleo reticular mesencefálico e o córtex desaparece e os efeitos promotores do sono, dos centros de sono, tomam conta, levando à transição rápida da vigília de volta para o sono. Essa teoria geral poderia explicar a rápida transição de sono para vigília e da vigília para o sono. Ela também poderia explicar o despertar, a insônia que ocorre quando a mente da pessoa fica cheia de pensamentos perturbadores e o alerta que é produzido por atividade física corporal.

Funções Fisiológicas do Sono Ainda não São Conhecidas Existem poucas dúvidas de que o sono tenha funções importantes. Ele existe em todos os mamíferos e, após privação total, em geral ocorre período de sono de “atualização” ou de “rebote”; após privação seletiva de sono REM ou do sono de ondas lentas, não há rebote seletivo desses estágios específicos do sono. Até mesmo restrições moderadas de sono por alguns dias podem degradar o desempenho cognitivo e físico, a produtividade global e a saúde da pessoa. O papel essencial do sono na homeos- tasia talvez seja mais vividamente demonstrado pelo fato

de que ratos com privação de sono por 2 ou 3 semanas podem de fato morrer. Apesar da importância óbvia do sono, nosso entendimento do motivo pelo qual o sono é parte tão essencial da vida ainda é limitado. O sono causa dois tipos principais de efeitos fisiológicos: primeiro, efeitos no próprio sistema nervoso, e, segundo, efeitos em outros sistemas funcionais do corpo. Os efeitos no sistema nervoso parecem ser, de longe, os mais importantes, porque qualquer pessoa que não tem a medula espinhal seccionada a nível cervical (e, portanto, não tem mais o ciclo de sono-vigília abaixo da transecção) não apresenta efeitos danosos no corpo, abaixo do nível da transecção, que possam ser atribuídos diretamente ao ciclo de sono-vigília. A falta de sono certamente afeta as funções do sistema nervoso central. A vigília prolongada está em geral associada ao funcionamento anormal do processo do pensamento e, algumas vezes, pode causar atividades comportamentais anormais. Estamos todos familiarizados com o aumento da lentidão dos pensamentos que ocorre no final de um dia de vigília prolongada, e além disso a pessoa pode ficar irritável ou até psicótica após vigília forçada. Portanto, podemos assumir que o sono restaura, de muitas formas, tanto os níveis normais da atividade cerebral, como o “balanço” normal entre as diferentes funções do sistema nervoso central. Isto pode ser comparado à “zeragem” de computadores analógicos eletrônicos após o uso prolongado, pois computadores desse tipo gradualmente perdem sua “linha de base” de operação; é razoável assumir que o mesmo efeito ocorra no sistema nervoso central porque o uso excessivo de algumas das áreas cerebrais, durante a vigília, poderia facilmente provocar um distúrbio do contrabalanceamento em relação ao restante do sistema nervoso. Várias funções foram postuladas ao sono, incluindo (1) maturação neural, (2) facilitação do aprendizado e da memória, (3) cognição e (4) conservação de energia metabólica. Existe alguma evidência para cada uma dessas funções, assim como os propósitos fisiológicos do sono, mas as evidências que apoiam cada uma dessas idéias têm sido contestadas. Podemos postular que o principal valor do sono é o de restaurar o balanço natural entre os centros neuronais. As funções fisiológicas específicas do sono, no entanto, permanecem sendo misteriosas e são objeto de muitas pesquisas. Ondas Cerebrais Os registros elétricos na superfície do cérebro ou mesmo na superfície externa da cabeça demonstram que existe atividade elétrica contínua no cérebro. Tanto a intensidade quanto os padrões dessa atividade elétrica são determinados pelos níveis de excitação de diferentes partes do sistema nervoso central resultantes do sono, da vigília ou das doenças cerebrais, como epilepsia ou até mesmo psicoses. As ondulações nos potenciais elétricos registrados, mostrados na Figura 59-1, são chamadas ondas cerebrais, e todo o registro é chamado EEG (eletroencefalograma).

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sono REM ainda não é compreendida. Entretanto, fármacos que mimetizam a ação da acetilcolina aumentam a ocorrência de sono REM. Consequentemente, já foi postulado que os grandes neurônios secretores de acetilcolina na formação reticular da porção superior do tronco cerebral podem, por suas extensas fibras eferentes, ativar muitas partes do cérebro. Isso teoricamente poderia levar à atividade excessiva que ocorre, em certas regiões cerebrais, durante o sono REM, mesmo que os sinais não sejam canalizados apropriadamente no cérebro para causar o estado de alerta consciente, que é característico da vigília.

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa Olhos abertos Olhos fechados

Alfa VW'\VYWIMM/WVW-V- Beta

Figura 59-2

Substituição do ritmo alfa por ritmo beta assincrô- nico e de baixa voltagem quando os olhos são abertos.

Teta

Delta

jV\y\T^

Figura 59-1

:5 MV

°

1s

I -----------------1

Diferentes tipos de ondas cerebrais no eletroencefa-

lograma normal.

As ondas delta incluem todas as ondas do EEG com frequências menores do que 3,5 ciclos por segundo e, em geral, têm voltagens duas a quatro vezes maiores do que a maioria dos outros tipos de ondas cerebrais. Elas ocorrem durante o sono profundo, na infância e na doença cerebral orgânica grave. Também ocorrem no córtex de animais que sofreram transecções subcorticais, separando o córtex cerebral do tálamo. Portanto, as ondas delta podem ocorrer de modo estrito no córtex, independentemente das atividades nas regiões mais inferiores do encéfalo.

Origem das Ondas Cerebrais As intensidades das ondas cerebrais medidas da superfície do couro cabeludo variam de 0 a 200 microvolts, e a frequência varia de uma vez a cada poucos segundos até 50 ou mais por segundo. O caráter das ondas é dependente do grau de atividade nas respectivas partes do córtex cerebral, e as ondas mudam significativamente entre os estados de vigília, sono e coma. Na maior parte do tempo, as ondas cerebrais são irregulares e nenhum padrão específico pode ser discernido no EEG. Em outros momentos, padrões específicos podem ocorrer, alguns dos quais são característicos de anormalidades neurológicas, como a epilepsia, discutida adiante. Em pessoas saudáveis, a maioria das ondas no EEG pode ser classificada em ondas alfa, beta, teta e delta, de acordo com o que é mostrado na Figura 59-1. As ondas alfa são ondas rítmicas que ocorrem, com frequências entre oito e 13 ciclos por segundo, sendo encontradas nos EEGs de quase todos os adultos normais quando eles estão acordados e no estado de calma e atividade cerebral em repouso. Essas ondas são mais intensas na região occipi- tal, mas também podem ser registradas nas regiões frontal e parietal do crânio. Sua voltagem em geral é de 50 microvolts. Durante o sono profundo, as ondas alfa desaparecem. Quando a atenção da pessoa vígil é direcionada para algum tipo de atividade mental específica, as ondas alfa são substituídas por ondas beta assincrônicas, de alta frequência, mas baixa voltagem. A Figura 59-2 mostra o efeito nas ondas alfa da simples abertura dos olhos na luz e depois do seu fechamento. Note que as sensações visuais levam à interrupção imediata das ondas alfa que são substituídas pelas ondas beta assincrônicas de baixa voltagem. As ondas beta ocorrem com frequência maior que 14 ciclos por segundo, podendo chegar até a 80 ciclos por segundo. São registradas principalmente nas regiões parietal e frontal, durante a ativação específica dessas regiões cerebrais. As ondas teta têm frequência entre quatro e sete ciclos por segundo. Elas ocorrem normalmente nas regiões parietal e temporal em crianças, mas também ocorrem durante o estresse emocional em alguns adultos, particularmente durante desapontamento e frustração. As ondas teta também ocorrem em muitos distúrbios cerebrais, em geral 764 nos estados cerebrais degenerativos.

A descarga de um só neurônio ou fibra nervosa no sistema nervoso nunca poderia ser medida na superfície do couro cabeludo. Em vez disso, muitos milhares, ou até mesmo milhões de neurônios ou fibras nervosas devem disparar sincronicamente; e apenas assim os potenciais dos neurônios individuais ou fibras se somariam, o suficiente para serem registrados por todo o caminho através do crânio. Dessa forma, a intensidade das ondas cerebrais registradas externamente é determinada em sua maioria pelo número de neurônios e fibras que disparam, sincronicamente, um com os outros, e não pelo nível total de atividade elétrica no cérebro. De fato, fortes sinais neurais não sincronizados em geral se anulam uns aos outros quando do registro das ondas cerebrais, por causa das suas polaridades opostas. Isso está demonstrado na Figura 59-2: quando os olhos estão fechados, a descarga sincronizada de muitos neurônios no córtex cerebral com frequência de aproximadamente 12 por segundo leva então às ondas alfa-, quando os olhos são abertos, a atividade neural aumenta bastante, no entanto, a sincronização dos sinais fica tão diminuída (a dessincronização aumenta) que as ondas cerebrais se anulam. O efeito resultante mostra ondas de voltagem baixas e de frequência em geral alta mas irregular, as ondas beta. Origem das Ondas Alfa. As ondas alfa não ocorrem no córtex cerebral, sem conexões corticais com o tálamo. Por outro lado, a estimulação da camada inespecífica do núcleo reticu- lar, em torno do tálamo ou, em núcleos “difusos” profundos no tálamo, em geral inicia as ondas elétricas, no sistema tala- mocortical, na frequência entre oito e 13 por segundo, que é a frequência natural das ondas alfa. Portanto, acredita-se que as ondas alfa resultem das oscilações espontâneas dofee- dback, nesse sistema talamocortical difuso, possivelmente incluindo o sistema ativador reticular no tronco cerebral. Essas oscilações presumivelmente causam tanto a periodicidade das ondas alfa como a ativação sincronizada de, literalmente, milhões de neurônios corticais durante cada onda. Origem das Ondas Delta. O corte transversal de tratos de fibras do tálamo para o córtex cerebral que bloqueia a ativação talâmica do córtex e, desse modo, elimina as ondas alfa, não bloqueia as ondas delta no córtex. Isso indica que alguns dos mecanismos sincronizadores podem ocorrer no sistema neuronal cortical por si — principalmente, independente das estruturas subcorticais — para causar as ondas delta.

Capítulo 59 Estados da Atividade Cerebral — Sono, Ondas Cerebrais, Epilepsia, Psicoses

Estupor Sono Psicomotor Lactentes Relaxamento Atenção Anestesia Componente lento da Deterioração Medo cirúrgica epilepsia tipo pequeno mal em epilépticos

As ondas delta também ocorrem durante o sono profundo de ondas lentas; isto sugere que o córtex seja então liberado das influências ativadoras do tálamo e de outros centros mais inferiores.

O Efeito de Diferentes Níveis de Atividade Cerebral na Frequência do EEG Existe correlação geral entre os níveis da atividade cerebral e a frequência média do ritmo do EEG; a frequência média aumenta progressivamente com maiores graus de atividade. Isso está demonstrado na Figura 59-3, que mostra a existência das ondas delta no estupor, anestesia cirúrgica e sono profundo; as ondas teta em estados psicomotores e em crianças; ondas alfa durante estados relaxados; e ondas beta, durante períodos de intensa atividade mental. Durante os períodos de atividade mental, as ondas em

geral se tornam assincrônicas mais do que sincrônicas, e assim a voltagem cai consideravelmente apesar do aumento significativo da atividade cortical, como mostrado na Figura 59-2.

Mudanças no EEG nos Diferentes Estágios de Vigília e Sono A Figura 59-4 mostra padrões de EEG de pessoa em diferentes estágios de vigília e sono. O estágio de vigília, com alerta, é caracterizado por ondas beta de alta frequência, enquanto a vigília relaxada está associada às ondas alfa, como mostrado no primeiro dos dois EEGs dessa figura. O sono de ondas lentas é dividido em quatro estágios. No primeiro estágio, o estágio de sono leve, a voltagem das ondas do EEG fica baixa. Isso é interrompido pelos chamados “fusos de sono” (i. e., surtos em forma de fusos de ondas alfa, com ocorrência periódica). Nos estágios 2,3 e 4 do sono de ondas lentas, a frequência das ondas do EEG diminui, até chegar à frequência de apenas uma a três ondas por segundo no estágio 4; essas são as

ondas delta. Por fim, o registro inferior na Figura 59-4 mostra o EEG durante o sono REM. É em geral difícil fazer a diferença entre esse tipo de padrão de onda cerebral e de pessoa acordada, ativa. As ondas são irregulares e de alta frequência, o que é normalmente sugestivo de atividade nervosa dessin- cronizada como a encontrada no estado de vigília. Portanto, o sono REM é frequentemente chamado sono dessincroni- zado, porque não existe sincronia da atividade, apesar da atividade cerebral significativa.

Epilepsia tipo grande mal Componente rápido do tipo pequeno mal Confusão 1 segundo

da atividade cerebral sobre o ritmo básico do eletroencefalograma. (Redesenhada de Gibbs FA, Gibbs EL: Atlas of Electroencephalo- graphy, 2nd ed, Vol I: Methodology and Controls.® 1974. Publicado com permissão de Prentice-Hall, Inc., Upper Saddle River, NJ.)

predisposta à epilepsia tem ataques, quando o nível basal de excitabilidade do sistema nervoso central (ou da parte que é suscetível ao estado epiléptico) se eleva acima de certo limiar crítico. À medida que o grau de excitabilidade é mantido abaixo desse limiar, nenhum ataque ocorre. A epilepsia pode ser classificada em três grandes tipos: epilepsia tipo grande mal, epilepsia tipo pequeno mal e epilepsia

focal.

Epilepsia Tipo Grande Mal A epilepsia tipo grande mal é caracterizada por descargas neuronais extremas em todas as áreas do encéfalo — no córtex cerebral, nas partes profundas do prosencéfalo e até mesmo no tronco cerebral. Além disso, descargas transmitidas para toda a medula espinhal, algumas vezes, causam convulsões tônicas generalizadas de todo o corpo, seguidas, ao fim do ataque, pela alternação entre contrações musculares espasmódicas e tônicas, a chamada convulsão tônico-clônica. Em geral, a pessoa morde ou “engole” sua língua e tem dificuldade de respirar, algumas vezes podendo levar à cianose. Além disso, sinais transmitidos do sistema nervoso central para as vísceras frequentemente causam micção e defecação. As convulsões tipo grande mal duram de alguns segundos até 3 a 4 minutos. É também caracterizada por depressão pós-convulsão de todo o sistema nervoso; a pessoa permanece em estupor, por alguns minutos, após o término da convulsão e, então, permanece extremamente fatigada e adormecida por horas após.

Estágio de vigília com alerta (ondas beta) Estágio de vigília relaxada (ondas alfa) i■ ^

—

Estágio 1 de sono (baixa voltagem e fusos)

Estágios 2 e 3 de sono (ondas teta)

Estágio 4 de sono de ondas lentas (ondas delta)

Epilepsia A epilepsia (também chamada “estado convulsivo”) é caracterizada por atividade excessiva descontrolada de qualquer parte ou de todo o sistema nervoso central. Pessoa que é

Sono REM (ondas beta) 1s

Figura 59-4 Variações progressivas nas características das ondas cerebrais, durante os diferentes estágios de vigília e sono. 765

UNIDA

Figura 59-3 Efeitos dos diferentes graus

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

O registro superior da Figura 59-5 mostra um EEG típico de praticamente qualquer região do córtex durante a fase tônica de ataque tipo grande mal. Ela demonstra que descargas de alta voltagem e alta frequência ocorrem por todo o córtex. Além disso, o mesmo tipo de descarga ocorre em ambos os lados do cérebro ao mesmo tempo, demonstrando que os circuitos neuronais anormais responsáveis pelo ataque envolvem de modo intenso as regiões basais do cérebro que coordenam simultaneamente os dois lados do prosencéfalo. Em animais de laboratório e até mesmo em seres humanos, ataques tipo grande mal podem ser iniciados pela administração de estimulantes neuronais, como o fármaco pentilenotetrazol. Podem ser também causados por hipo- glicemia por insulina ou pela passagem de corrente elétrica alternada diretamente pelo cérebro. Registros elétricos do tálamo, bem como da formação reticular do tronco cerebral, durante ataques tipo grande mal, mostram atividade de alta voltagem típica dessas duas áreas, similar à que foi medida no córtex cerebral. Portanto, o ataque tipo grande mal presumivelmente envolve não apenas ativação anormal do tálamo e do córtex cerebral, mas também ativação anormal das porções subtalâmicas do tronco cerebral, do próprio sistema de ativação cerebral. O Que Inicia o Ataque Tipo Grande Mal? A maioria das pessoas com ataques tipo grande mal tem predisposição hereditária para epilepsia, predisposição que ocorre em aproximadamente uma a cada 50 a 100 pessoas. Em tais pessoas, fatores que podem aumentar a excitabilidade do circuito “epileptogênico” anormal o suficiente para precipitar os ataques incluem (1) estímulo emocional forte, (2) alcalose causada pelo aumento da frequência respiratória, (3) fárma- cos, (4) febre e (5) barulhos altos ou luzes piscantes. Mesmo que a pessoa não seja geneticamente predisposta, certos tipos de lesões traumáticas em quase qualquer parte do cérebro podem causar excesso de excitabilidade local, em determinadas áreas neurais, como discutimos adiante; essas áreas também algumas vezes transmitem sinais para os sistemas de ativação do cérebro, para produzir convulsões tipo grande mal.

O

Que

Interrompe

um

AtaqueTipo

Grande

Mal?

Acredita-se que a causa da superatividade neuronal extrema, durante ataque tipo grande mal, seja a maciça ativação simultânea

D 100 pV

Grande mal

/VWWVW

] 50 pV

Pequeno mal

Psicomotor

Figura 59-5 Eletroencefalograma em diferentes tipos de epilepsia. 766

de muitas vias neuronais reverberantes através do cérebro. Presumivelmente, o principal fator responsável pela interrupção do ataque, após alguns minutos, é a fadiga neuronal. O segundo fator é provavelmente a inibição ativa por neurônios inibitórios, que podem ter sido ativados pelo ataque.

Epilepsia Tipo Pequeno Mal A epilepsia tipo pequeno mal quase certamente envolve o sistema ativador cerebral talamocortical. Ela é geralmente caracterizada por 3 a 30 segundos de inconsciência (ou consciência diminuída) durante os quais a pessoa apresenta contrações bruscas dos músculos em geral na região da cabeça, de modo especial piscar dos olhos; isso é seguido pelo retorno da consciência e às atividades prévias. Essa sequência completa é chamada síndrome de ausência ou epilepsia de ausência. Os pacientes podem ter um desses ataques em muitos meses ou mais raramente podem ter diversas séries de ataques, um após o outro. O curso usual é que os ataques tipo pequeno mal surjam primeiro na infância tardia, desaparecendo por volta dos 30 anos de idade. Em algumas ocasiões, ataque epiléptico tipo pequeno mal iniciará ataques tipo grande mal. O padrão de ondas cerebrais na epilepsia tipo pequeno mal é demonstrado pelo registro do meio da Figura 59-5, que é caracterizado por padrão de ponta-onda. O padrão de atividade ponta-onda pode ser registrado por quase todo o córtex cerebral, mostrando que as convulsões envolvem muito ou quase todo o sistema ativador talamocortical do cérebro. De fato, estudos em animais sugerem que resulte da oscilação entre (1) neurônios reticulares talâmicos inibitórios (que são neurônios inibitórios, produtores de ácido gama-aminobutírico [GABA]) e (2) neurônios excitatórios talamocorticais e corticotalâmicos.

Epilepsia Focal A epilepsia focal pode envolver quase qualquer parte do encéfalo, de regiões localizadas do córtex cerebral a estruturas profundas do prosencéfalo e do tronco cerebral. Mais frequentemente, a epilepsia focal resulta de algumas lesões orgânicas localizadas ou anormalidades funcionais como (1) tecido cicatricial no cérebro que envolve o tecido neuronal adjacente, (2) tumor que comprime uma área do cérebro, (3) área de tecido cerebral destruído e (4) anormalidade congênita dos circuitos. Lesões como essas podem promover descargas extremamente rápidas nos neurônios locais; quando a frequência da descarga aumenta além de várias centenas por segundo, ondas sincronizadas começam a se disseminar para as regiões corticais adjacentes. Essas ondas presumivelmente resultam de circuitos locais reverberantes que, de forma gradual, recrutam áreas adjacentes do córtex, na zona de descarga epiléptica. O processo se dissemina para áreas adjacentes com velocidade tão lenta quanto poucos milímetros por minuto a tão rápida quanto diversos centímetros por segundo. Quando essa onda de excitação se dissemina para o córtex motor, ela causa progressiva “marcha” de contrações musculares pelo lado oposto do corpo, começando caracte- risticamente na região da boca e marchando de forma progressiva, para baixo, para as pernas, mas, em alguns casos, marchando para a direção oposta. Isso é chamado

epilepsia jacksoniana.

Capítulo 59 Estados da Atividade Cerebral — Sono, Ondas Cerebrais, Epilepsia, Psicoses

Excisão Cirúrgica de Foco Epiléptico Pode Evitar Convulsões. O EEG pode ser usado para localizar ondas de disparos anormais que se originam em áreas de doença cerebral orgânica que predispõem a ataques epilépticos focais. Uma vez identificados esses locais, a excisão cirúrgica do foco frequentemente evita futuros ataques.

Comportamento Psicótico e Demência — Papéis de Sistemas Neurotransmissores Específicos Estudos clínicos de pacientes, com diferentes psicoses ou diferentes tipos de demência, sugeriram que muitas dessas condições resultam de uma função diminuída dos neurônios que liberam neurotransmissor específico. O uso de fármacos apropriados para contra-atacar a perda do respectivo neurotransmissor foi bem-sucedido no tratamento de alguns pacientes. No Capítulo 56, discutimos a causa da doença de Par- kinson. Essa doença resulta da perda de neurônios na substância negra, cujas terminações nervosas liberam dopamina no núcleo caudado e putâmen. Também, no Capítulo 56, destacou-se que na doença de Huntington a perda dos neurônios secretores de GABA e de acetilcolina está associada a padrões motores anormais específicos mais demência, que ocorrem no mesmo paciente.

Depressão e Psicose Maníaco-depressiva — Atividade Diminuída dos Sistemas de Neurotransmissores Envolvendo a Norepinefrina e a Serotonina Muitas evidências foram acumuladas, sugerindo que a psicose de depressão mental que ocorre em cerca de 8 milhões de pessoas, nos Estados Unidos, poderia ser causada pela produção diminuída, no cérebro, de norepinefrina ou serotonina, ou de ambas. (Novas evidências implicaram, ainda, outros neurotransmissores.) Pacientes deprimidos experien- ciam sintomas de tristeza, pesar, desespero e miséria. Além disso, muitas vezes, perdem o apetite e o desejo sexual e têm insônia grave. Muitas vezes, associadas a estes sintomas, ocorre estado de agitação psicomotora apesar da depressão. Números moderados de neurônios secretores de norepinefrina se situam no tronco cerebral especialmente no locus

ceruleus. Esses neurônios enviam fibras, que ascendem em direção a muitas partes do sistema límbico, do tálamo e do córtex cerebral. Muitos neurônios produtores de serotonina, situados nos núcleos da linha média da rafe, na região inferior da ponte e do bulbo, também enviam fibras para muitas áreas do sistema límbico e para algumas outras áreas do encéfalo. A principal razão para se acreditar que a depressão podería ser causada pela atividade diminuída dos neurônios secretores de norepinefrina e serotonina é que fármacos que bloqueiam a secreção dessas substâncias, como a reserpina, frequentemente causam depressão. Por sua vez, cerca de 70% dos pacientes deprimidos podem ser tratados efetivamente com fármacos que aumentam os efeitos excitatórios da norepinefrina e da serotonina, nos terminais nervosos — por exemplo, (1) inibidores da monoamina oxidase, que bloqueiam a degradação da norepinefrina e da serotonina, uma vez formadas; e (2) antidepressivos tricíclicos, tais como imipramina e amitriptilina, que bloqueiam a recaptação da norepinefrina e da serotonina pelos terminais nervosos de forma que esses transmissores permanecem ativos por mais tempo, depois de liberados. A depressão mental pode ser tratada por terapia eletroconvulsiva — em geral, chamada “eletrochoque”. Nessa terapia, corrente elétrica é feita através do encéfalo para causar convulsões generalizadas semelhantes às de ataque epiléptico. Mostrou-se que isso aumenta a atividade da norepinefrina. Alguns pacientes, com depressão mental, alternam entre depressão e mania, o que se chama transtorno bipolar ou psicose maníaco-depressiva, e poucos pacientes apresentam apenas mania, sem os episódios de depressão. Fármacos que diminuem a formação ou a ação de norepinefrina ou da serotonina, tais como compostos de lítio, podem ser efetivos no tratamento da fase maníaca dessa condição. Imagina-se que os sistemas de norepinefrina e de serotonina normalmente comandem as áreas límbicas do cérebro para aumentar a sensação de bem-estar da pessoa, para criar felicidade, alegria, bom apetite, desejo sexual adequado e balanço psicomotor — ainda que o excesso dessa ativação possa provocar o estado de mania. O fato de que os centros de prazer e de recompensa do hipotálamo e das áreas circunjacentes recebem grandes números de terminais nervosos dos sistemas noradrenérgicos e serotoninérgicos dá suporte a esse conceito.

Esquizofrenia — Função Possivelmente Exagerada de Parte do Sistema Dopaminérgico Existem várias formas de esquizofrenia. Um dos tipos mais comuns é observado na pessoa que ouve vozes e tem ilusões de grandeza, medo intenso ou outros tipos de sensações que são irreais. Muitos esquizofrênicos são muito paranóicos, sentindo-se perseguidos por fontes externas. Podem desenvolver fala incoerente, dissociação de idéias e sequências anormais de pensamento, e são muitas vezes retraídos, às vezes com postura anormal e até rigidez. Existem razões para se acreditar que a esquizofrenia resulte de uma ou mais das três seguintes possibilidades: (1) múltiplas áreas, nos lobos pré-frontais do córtex cerebral, onde os sinais neurais fiquem bloqueados ou onde o processamento desses sinais fique disfuncional porque mui-

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U N

O ataque epiléptico focal pode permanecer confinado a uma só área do cérebro, mas em muitos casos os fortes sinais do córtex em convulsão excitam a porção mesencefálica do sistema ativador cerebral, de tal forma que ataque epiléptico tipo grande mal pode ser produzido. Outro tipo de epilepsia focal é a chamada convulsão psicomotora que pode causar (1) curto período de amnésia; (2) ataque anormal de raiva; (3) ansiedade súbita, desconforto ou medo; e/ou (4) momentos de fala incoerente ou resmun- gos de frases estereotipadas. Algumas vezes, a pessoa não consegue lembrar de suas atividades durante o ataque, mas outras vezes ela está consciente de tudo o que está fazendo, mas é incapaz de se controlar. Ataques desse tipo frequentemente envolvem parte da porção límbica do cérebro, como o hipocampo, a amígdala, a área septal e/ou porções do córtex temporal. O registro mais inferior na Figura 59-5 mostra EEG típico durante convulsão psicomotora, mostrando uma onda retangular de baixa frequência entre dois e quatro por segundo e ocasionalmente ondas superimpostas de 14 por segundo.

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tas sinapses, normalmente excitadas pelo neurotransmissor glutamato, perderam sua reatividade para esse transmissor; (2) a excitação excessiva de grupo de neurônios que secre- tam dopamina, nos centros comportamentais do cérebro, inclusive nos lobos frontais; e/ou (3) função anormal de parte indispensável do

sistema límbico de controle compor- tamental centrado no hipocampo. A razão para se acreditar que os lobos pré-frontais estejam envolvidos na esquizofrenia é que padrão de atividade mental, semelhante à esquizofrenia, pode ser induzido em macacos fazendo-se múltiplas minúsculas lesões em várias áreas dos lobos pré-frontais. A dopamina foi implicada como possível causa de esquizofrenia porque muitos pacientes com a doença de Alzheimer desenvolvem sintomas semelhantes aos da esquizofrenia quando tratados com o fármaco chamado L-dopa. Esse fár- maco libera dopamina no cérebro, o que é vantajoso para o tratamento da doença de Parkinson, mas ao mesmo tempo deprime várias porções dos lobos pré-frontais e de outras áreas relacionadas. Foi sugerido que na esquizofrenia a dopamina é liberada em excesso por grupo de neurônios secretores de dopamina, cujos corpos celulares se situam na região tegmentar ventral do mesencéfalo, mediai e superior à substância negra. Esses neurônios dão origem ao sistema dopaminérgico mesolím- bico, que projeta fibras nervosas e libera dopamina, nas porções mediai e anterior do sistema límbico, especialmente no hipocampo, amígdala, núcleo caudado anterior e algumas partes dos lobos pré-frontais. Todos eles são centros poderosos de controle comportamental. Razão mais forte ainda para se acreditar que a esquizofrenia possa ser causada pela produção em excesso de dopamina é que muitos fármacos que são efetivos no tratamento da esquizofrenia — tais como clorpromazina, haloperidol e tiotixeno — diminuem a secreção de dopamina, nas terminações nervosas dopaminérgicas ou o efeito da dopamina nos neurônios subsequentes. Finalmente, o possível envolvimento do hipocampo na esquizofrenia foi identificado recentemente quando se viu, na

esquizofrenia, que o tamanho do hipocampo muitas vezes está reduzido em especial no hemisfério dominante.

Doença de Alzheimer — Placas Amiloides e Memória Deprimida A doença de Alzheimer é definida como envelhecimento precoce do cérebro, começando em geral na vida adulta média e progredindo, rapidamente, até a perda extrema da capacidade mental — semelhante ao que se vê em idades muitíssimo avançadas. As características clínicas da doença de Alzheimer incluem (1) deficiência da memória, de forma amnésica, (2) piora da linguagem e (3) déficits visuoespa- ciais. Anormalidades motoras e sensoriais, distúrbios da marcha e convulsões não são comuns antes das últimas fases da doença. Achado consistente na doença de Alzheimer é a perda de neurônios na parte do sistema límbico que comanda o processo da memória. A perda dessa função da memória é avassaladora. A doença de Alzheimer é doença neurodegenerativa progressiva e fatal que resulta na diminuição da capacidade da pessoa cumprir as atividades da vida cotidiana, bem como variedade de sintomas neuropsiquiátricos e distúrbios com

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portamentais nas fases mais avançadas da doença. Pacientes acometidos pela doença de Alzheimer em geral necessitam de cuidados contínuos, já a poucos anos depois do início da doença. A doença de Alzheimer é a forma de demência mais comum nos idosos e estima-se que mais de 5 milhões de pessoas nos Estados Unidos sejam acometidos por essa doença. A porcentagem de pessoas com a doença de Alzheimer, aproximadamente, dobra a cada 5 anos de idade, e cerca de 1% das pessoas, com 60 anos de idade, e cerca de 30% das pessoas, com 85 anos de idade, têm a doença.

A Doença de Alzheimer Está Associada ao Acúmulo do Peptídeo Beta-Amiloide no Cérebro. Patologicamente, quantidades aumentadas do peptídeo beta-amiloide são encontradas nos encéfalos de pacientes com a doença de Alzheimer. O peptídeo se acumula em placas amiloides, cujo diâmetro vai de 10 micrômetros a centenas de micrômetros, encontradas em múltiplas áreas do cérebro, incluindo o córtex cerebral, o hipocampo, os gânglios da base, o tálamo e até mesmo o cerebelo. Dessa forma, a doença de Alzheimer parece ser doença degenerativa metabólica. Papel importante do acúmulo excessivo do peptídeo betaamiloide na patogênese da doença de Alzheimer é sugerido pelas seguintes observações: (1) todas as mutações atualmente conhecidas associadas à doença de Alzheimer aumentam a produção do peptídeo beta-amiloide; (2) pacientes com trissomia do 21 (síndrome de Down) têm três cópias do gene da proteína precursora amiloide e desenvolvem características neurológicas da doença de Alzheimer, na meia-idade; (3) pacientes que têm anormalidades no gene que controla a apolipoproteína E, proteína do sangue que transporta o colesterol para os tecidos, têm deposição acelerada do amiloide e risco bastante aumentado de doença de Alzheimer; (4) camundongos transgênicos que produzem em excesso a proteína precursora amiloide têm déficits de memória e aprendizado associados ao acúmulo de placas amiloides; e (5) geração de anticorpos antiamiloides em humanos com a doença de Alzheimer parece atenuar o processo de doença.

Distúrbios Vasculares Podem Contribuir para a Progressão da Doença de Alzheimer. Também existem evidências

de

que

doença

cerebrovascular

causada

por

hipertensão e ateros- clerose pode ter papel na doença de Alzheimer. A doença cerebrovascular é a segunda causa mais comum de déficit cognitivo adquirido e demência e provavelmente contribui para o declínio cognitivo da doença de Alzheimer. De fato, muitos dos fatores de risco mais comuns para doença cerebrovascular, como hipertensão, diabetes e hiperlipidemia, são também reconhecidamente os que aumentam o risco de desenvolvimento da doença de Alzheimer.

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O Sistema Nervoso Autônomo e a Medula Adrenal O sistema nervoso autônomo é a porção do sistema nervoso central que controla a maioria das funções viscerais do organismo. Esse sistema ajuda a controlar a pressão arterial, a motilidade gastrointestinal, a secreção gastrointestinal, o esvaziamento da bexiga, a sudorese, a temperatura corporal e muitas outras atividades, algumas das quais são quase inteiramente controladas, e outras, apenas parcialmente. Uma das características mais acentuadas do sistema nervoso autônomo é a rapidez e a intensidade com que ele pode alterar as funções viscerais. Por exemplo, em 3 a 5 segundos ele pode aumentar a frequência cardíaca até valores duas vezes maiores que o normal e, em 10 a 15 segundos, a pressão arterial pode ser duplicada; ou, em outro extremo, a pressão arterial em 10 a 15 segundos pode ser reduzida para causar desmaio. A sudorese pode começar em segundos e a bexiga pode se esvaziar involuntariamente também em segundos.

Organização Geral do Sistema Nervoso Autônomo O sistema nervoso autônomo é ativado, principalmente, por centros localizados na medula espinhal, no tronco cerebral e no hipotálamo. Além disso, porções do córtex cerebral, em especial do córtex límbico, podem transmitir sinais para os centros inferiores, e isso pode influenciar o controle autônomo. O sistema nervoso autônomo também opera, em geral, por meio de reflexos viscerais, isto é, sinais sensoriais subconscientes de órgão visceral podem chegar aos gânglios autônomos, no tronco cerebral ou no hipotálamo e então retornar como respostas reflexas subconscientes, diretamente de volta para o órgão visceral, para o controle de suas atividades. Os sinais autônomos eferentes são transmitidos aos diferentes órgãos do corpo por meio de duas grandes subdivisões chamadas sistema nervoso simpático e sistema nervoso parassimpático, cujas características e funções são descritas a seguir.

Anatomia Fisiológica do Sistema Nervoso Simpático A Figura 60-1 mostra a organização geral das porções periféricas do sistema nervoso simpático. Mostrados especificamente na figura são: (1) uma das duas cadeias de gânglios simpáticos

paravertebrais, interconectadas com os nervos espinhais, ao lado da coluna vertebral, (2) dois gânglios pré- vertebrais (o celíaco e o hipogástrico), e (3) nervos que se estendem dos gânglios aos diferentes órgãos internos. As fibras nervosas simpáticas se originam na medula espinhal junto com os nervos espinhais entre os segmentos TI e L2, projetando-se primeiro para a cadeia simpática e, daí, para os tecidos e órgãos que são estimulados pelos nervos simpáticos.

Neurônios Simpáticos Pré e Pós-ganglionares Os nervos simpáticos são diferentes dos nervos motores esqueléticos da seguinte forma: cada via simpática, da medula ao tecido estimulado, é composta de dois neurônios, o neurônio

pré-ganglionar e o outro pós-ganglionar, em contraste com apenas um só neurônio, na via motora esquelética. O corpo celular de cada neurônio pré-ganglionar se localiza no corno intermediolateral da medula espinhal; sua fibra passa, como mostrado na Figura 60-2, pela raiz anterior da medula para o nervo espinhal correspondente. Imediatamente após o nervo espinhal deixar o canal espinhal, as fibras simpáticas pré-ganglionares deixam o nervo espinhal e passam pelo ramo comunicante branco para um dos gânglios da cadeia simpática. Então, o curso das fibras pode ser um dos três seguintes: (1) pode fazer sinapse com neurônios simpáticos pós-ganglionares, no gânglio em que entra; (2) pode se dirigir, para cima ou para baixo, na cadeia e fazer sinapse com outro gânglio da cadeia, ou (3) pode ainda percorrer distâncias variáveis pela cadeia e, então, por meio de um dos nervos simpáticos, se dirigir para fora da cadeia, fazendo finalmente sinapse em gânglio simpático

periférico. O neurônio simpático pós-ganglionar, por sua vez, se origina nos gânglios da cadeia simpática ou nos gânglios simpáticos periféricos. Em qualquer dos casos, as fibras pós-ganglionares se dirigem para seus destinos em diversos órgãos.

Fibras Nervosas Simpáticas nos Nervos Esqueléticos. Algumas das fibras pós-ganglionares passam de volta da cadeia simpática para os nervos espinhais, pelos ramos comunican- tes

cinzentos, em todos os níveis da medula, como mostrado na Figura 60-2. Essas fibras simpáticas são todas finas, do tipo

771

UNIDA

CAPÍTULO 60

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

C, e se estendem para todas as partes do corpo por meio dos nervos esqueléticos. Elas controlam os vasos sanguíneos, as glândulas sudoríparas e os músculos piloeretores dos pelos. Aproximadamente, 8% das fibras do nervo esquelético são fibras simpáticas, fato que indica sua grande importância.

Distribuição Segmentar das Fibras Nervosas Simpáticas.

As vias simpáticas, que se originam nos diferentes segmentos da medula espinhal, não são necessariamente distribuídas para as mesmas partes do corpo como as fibras nervosas espinhais somáticas dos mesmos segmentos. Ao contrário, as fibras

simpáticas do segmento TI em geral se projetam para cima na cadeia simpática, para terminar na cabeça; de T2 para terminar no pescoço; de T3, T4, T5 e T6 para o tórax; de T7, T8, T9, TIO e TI 1 para o abdome e de T12, LI e L2 para as pernas. Essa distribuição é aproximada e pode ocorrer superposição. A distribuição dos nervos simpáticos para cada órgão é determinada em parte pela localização original do órgão no embrião. Por exemplo, o coração recebe muitas fibras nervosas simpáticas da porção cervical da cadeia simpática porque o coração se origina embriologicamente na região cervical do embrião, antes de se deslocar para o tórax. De modo semelhante, os órgãos abdominais recebem a maior parte da inervação simpática dos segmentos inferiores da medula espinhal torácica porque a maior parte do intestino primitivo se originou nessa área.

Natureza Especial das Terminações Nervosas Simpáticas na Medula Adrenal. Fibras nervosas simpáticas pré-ganglio- nares se projetam diretamente sem fazer sinapse, ao longo de todo o seu

Figura 60-1 Sistema nervoso simpático. As linhas pretas

tracejadas representam fibras pós-ganglionares, nos ramos comunicantes cinzentos, que vão das cadeias simpáticas até os nervos espinhais para distribuição para os vasos sanguíneos, glândulas sudoríparas e músculos piloeretores.

Raiz posterior

Nervo espinhal Ramo comunicante

Corno intermediolatera l

Ramo comunicante Raiz anterior Fibra nervosa pré-ganglion ar Gânglio periférico Fibras nervosas Cadeia simpática pós-ganglionar es Terminações efetoras Terminações sensoriais

Intestino

Figura 60-2 Conexões nervosas entre a medula espinhal, nervos espinhais, periféricos. 77 2

cadeia

simpática

e

nervos

simpáticos

percurso, desde o corno intermediolateral da medula espinhal, passando pelas cadeias simpáticas e, em seguida, pelos nervos esplâncnicos para, por fim, fazer sinapse nas duas medulas adrenais. Aí, elas terminam diretamente em células neuronais modificadas que secretam epi- nefrina e norepinefrina na corrente sanguínea. Essas células secretórias são embriologicamente derivadas do tecido nervoso e são verdadeiros neurônios pós-ganglionares; de fato, elas possuem fibras nervosas rudimentares, de cujas terminações ocorre a secreção dos hormônios medulares adrenais epinefrina e norepinefrina.

Anatomia Fisiológica do Sistema Nervoso Parassimpático O sistema nervoso parassimpático é mostrado na Figura 60-3, demonstrando que as fibras parassimpáticas deixam o sistema b nervoso central pelos r nervos cranianos III, VII, IX e X; fibras a parassimpáticas adicionais deixam a parte mais inferior da medula n espinhal, pelos segundo e terceiro nervos espinhais sacrais e c ocasionalmente pelos primeiro e quarto nervos sacrais. o Aproximadamente, 75% de todas as fibras nervosas parassimpáticas cursam pelo nervo vago (décimo par de nervos c cranianos), passandoi para todas as regiões torácicas e abdominais. n Portanto, o fisiologista que se refere ao sistema nervoso z parassimpático em geral refere-se principalmente aos dois nervos e vagos. Os nervos n vagos suprem de nervos parassimpáticos o coração, os pulmões, t o esôfago, o estômago, todo o intestino o delgado, a metade proximal do cólon, o fígado, a vesícula biliar, o pâncreas, os rins e as porções superiores dos ureteres. As fibras parassimpáticas do terceiro nervo craniano vão para o esfíncter pupilar e o músculo ciliar do olho. Fibras do

Capítulo 60 O Sistema Nervoso Autônomo e a Medula Adrenal

Coração

Estômago Piloro Cólon Intestino delgado Válvula ileocecal Esfíncter anal Bexiga Músculo detrusor Músculo trígono

Figura 60-3 Sistema nervoso parassimpático.

sétimo nervo craniano se projetam para as glândulas lacrimais, nasais e submandibulares. E as fibras do nono nervo craniano vão para a glândula parótida. As fibras parassimpáticas sacrais cursam pelos nervos pélvicos, que passam pelo plexo espinhal sacral de cada lado da medula, no nível de S2 e S3. Essas fibras se distribuem para o cólon descendente, o reto, a bexiga e as porções inferiores dos ureteres. Além disso, esse grupo sacral parassimpático supre sinais nervosos para toda a genitália externa para causar ereção.

Neurônios Parassimpáticos Pré-ganglionares e Pós-gan- glionares. O sistema parassimpático, como o

simpático, tem tanto neurônios pré-ganglionares quanto pós-gangliona- res. Entretanto, exceto no caso de alguns nervos cranianos parassimpáticos, asfibras pré-ganglionares passam de forma ininterrupta por todo o caminho até o órgão que deverá ser controlado. Na parede do órgão, ficam localizados os neurônios pós-ganglionares. As fibras pré-ganglionares fazem sinapse com eles, e fibras pós-ganglionares extremamente curtas, de fração de milímetro a diversos centímetros de extensão, deixam os neurônios para inervar os tecidos do órgão. Essa localização dos neurônios pós-ganglionares parassimpáticos, no próprio órgão, é bastante diferente da disposição dos gânglios simpáticos porque os corpos celulares dos neurônios pós-ganglionares simpáticos estão quase sempre localizados nos gânglios da cadeia simpática ou em outros gânglios discretos no abdome, em vez de no órgão a ser excitado.

U N

Gânglio ciliar Músculos ciliares do olho Esfíncter pupilar Gânglio esfenopalatino Glândulas lacrimais Glândulas nasais Gânglio submandibular Glândula submandibular Gânglio ótico Glândula parótida

Características Básicas da Função Simpática e Parassimpática Fibras Colinérgicas e Adrenérgicas — Secreção de Acetilcolina ou Norepinefrina As fibras nervosas simpáticas e parassimpáticas secre- tam principalmente uma das duas substâncias transmissoras sinápticas: acetilcolina ou norepinefrina. As fibras que secretam acetilcolina são chamadas colinérgicas. As que secretam norepinefrina são chamadas adrenérgicas, termo derivado de adrenalina, que é o nome alternativo para a epinefrina. Todos os neurônios pré-ganglionares são colinérgi- cos, tanto no sistema nervoso simpático quanto no parassimpático. Acetilcolina ou substâncias tipo acetilcolina, quando aplicadas aos gânglios, irão excitar tanto os neurônios pós-ganglionares simpáticos quanto os parassimpáticos. Todos ou quase todos os neurônios pós-ganglionares do sistema parassimpático também são colinérgicos. Em vez disso, a maioria dos neurônios pós-ganglionares simpáticos são adrenérgicos. Entretanto, as fibras nervosas pós-ganglionares simpáticas para as glândulas sudorípa- ras, para os músculos piloeretores dos pelos e para alguns vasos sanguíneos são colinérgicas. Então, todas ou quase todas as terminações nervosas do sistema parassimpático secretam acetilcolina. Quase todas as terminações nervosas simpáticas secretam norepinefrina, mas poucas secretam acetilcolina. Esses neurotransmissores por sua vez agem nos diferentes órgãos para causar, respectivamente, os efeitos parassimpáticos ou simpáticos. Portanto, a acetilcolina é chamada transmissor parassimpático e a norepinefrina, transmissor simpático. As estruturas moleculares da acetilcolina e norepinefrina são as seguintes: CH3 CH3

c—o—CH2—CH2

N

o Acetilcolina

NH2

Norepinefrina

Mecanismos de Liberação e Subsequente Remoção do Transmissor nas Terminações Nervosas Pós-ganglionares Liberação de Acetilcolina e Norepinefrina pelas Terminações Nervosas Pós-ganglionares, Algumas das terminações nervosas autônomas pós-ganglionares, especialmente as dos nervos parassimpáticos, são similares, 773

o > a

m X

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mas muito menores do que as da junção neuromuscu- lar esquelética. Entretanto, muitas das fibras nervosas parassimpáticas e quase todas as fibras simpáticas meramente tocam as células efetoras dos órgãos que inervam à medida que passam; ou, em alguns casos, elas terminam em meio ao tecido conjuntivo adjacente às células que devem ser estimuladas. Onde esses filamentos tocam ou passam por cima ou próximo das células a serem estimuladas, eles em geral têm dilatações bulbosas, chamadas varicosidades; são nessas varicosidades que as vesículas transmissoras de acetilcolina ou norepinefrina são sintetizadas e armazenadas. Também nas varicosidades existe grande número de mitocôndrias que fornecem trifosfato de adenosina, que é necessário para fornecer energia à síntese de acetilcolina ou norepinefrina. Quando potencial de ação se propaga pelo terminal das fibras, a despolarização resultante aumenta a permeabilidade da membrana da fibra aos íons cálcio, permitindo que esses íons se difundam para as terminações nervosas ou varicosidades. Os íons cálcio por sua vez fazem com que as vesículas dos terminais ou varicosidades liberem seus conteúdos para o exterior. Dessa forma, os neuro- transmissores são liberados. Síntese de Acetilcolina, Sua Destruição Após a Liberação e a Sua Duração de Ação. A acetilcolina é sintetizada nas terminações nervosas e nas varicosidades da fibra nervosa colinérgica, onde fica em alta concentração armazenada em vesículas até sua liberação. A reação química básica dessa síntese é a seguinte: colina acetil-transferase

Acetil-CoA + Colina ------------ ► Acetilcolina Uma vez secretada acetilcolina para o tecido pela terminação nervosa colinérgica, ela persistirá no tecido só por alguns segundos enquanto realiza sua função de transmissor do sinal. Então, ela será decomposta em íon acetato e em colina, em reação catalisada pela enzima acetilcolinesterase, ligada com colágeno e glicosaminoglicanos no tecido conjuntivo local. Esse mecanismo é semelhante ao que ocorre quando da transmissão de sinal por acetilcolina e a subsequente destruição de acetilcolina nas junções neuromusculares das fibras nervosas esqueléticas. A colina formada é então transportada de volta para a terminação nervosa, onde é usada repetidamente para a síntese de nova acetilcolina. Síntese de Norepinefrina, Sua Destruição Após a Liberação e Sua Duração de Ação. A síntese de norepinefrina começa no axoplasma da terminação nervosa das fibras nervosas adrenérgicas, mas é completada nas vesículas secretórias. Os passos básicos são os seguintes: Hidroxilação

1. Tirosina------------ ► Dopa Decarboxilação

2. Dopa -------------- ► Dopamina 3. Transporte da dopamina para as vesículas Hidroxilação

4. Dopamina ------------ ► Norepinefrina

774

Na medula adrenal, essa reação prossegue até etapa adicional para transformar aproximadamente 80% da norepinefrina em epinefrina, como a seguir: Metilação

5. Norepinefrina ------------ ► Epinefrina Após a secreção de norepinefrina pela terminação nervosa, ela é removida do local secretório por três formas: (1) recaptação para a terminação nervosa adrenérgica, por um processo de transporte ativo — que é responsável pela remoção de 50% a 80% da norepinefrina secretada; (2) difusão para fora das terminações nervosas para os fluidos corporais adjacentes e, então, para o sangue — responsável pela remoção de quase todo o resto da norepinefrina; e (3) destruição de pequenas quantidades por enzimas teciduais (uma dessas enzimas é a monoamina oxidase, encontrada nas terminações nervosas, e outra é a catecol-O-metil transferase presente difusamente em todos os tecidos). Usualmente, a norepinefrina secretada diretamente para um tecido permanece ativa por apenas alguns segundos, demonstrando que sua recaptação e difusão para fora do tecido são rápidas. Entretanto, a norepinefrina e a epinefrina, secretadas no sangue pela medula adrenal permanecem ativas até que elas se difundam para algum tecido, onde poderão ser destruídas pela catecol-O-metil transferase; isso ocorre principalmente no fígado. Portanto, quando secretadas no sangue, tanto a norepinefrina quanto a epinefrina permanecem ativas por 10 a 30 segundos, mas suas atividades declinam até se extingui- rem por 1 a mais minutos.

Receptores nos Órgãos Efetores Antes que a acetilcolina, norepinefrina ou epinefrina secretadas por terminação nervosa autônoma possam estimular um órgão efetor, elas devem primeiro se ligar a receptores específicos nas células efetoras. O receptor fica na parte exterior da membrana celular, ligado como grupamento prostético a uma molécula proteica que atravessa toda a membrana celular. Quando a substância transmissora se liga ao receptor, isso causa alteração conformacional na estrutura da molécula proteica. Por sua vez, a molécula proteica alterada excita ou inibe a célula, geralmente por (1) causar alteração da permeabilidade da membrana celular para um ou mais íons, ou (2) ativar ou inativar a enzima, ligada do outro lado do receptor proteico, onde ele proemina para o interior da célula.

Excitação ou Inibição das Células Efetoras pela Mudança da Permeabilidade de Suas Membranas. Como a proteína receptora é parte integral da membrana celular, a alteração conformacional da estrutura da proteína receptora em geral abre ou fecha um canal iônico pelo interstício da molécula proteica, alterando então a permeabilidade da membrana celular a diversos íons. Por exemplo, os canais iônicos de sódio e/ou cálcio com frequência se abrem, permitindo o influxo rápido dos seus respectivos íons para o interior da célula, em geral despolarizando a membrana celular e excitando a célula. Em

Capítulo 60 O Sistema Nervoso Autônomo e a Medula Adrenal

Ação dos Receptores pela Alteração de Enzimas Intracelulares Atuando como “Segundos Mensageiros". Outra forma do receptor funcionar é ativar ou ina- tivar uma enzima no interior da célula (ou outra molécula intracelular). A enzima em geral está ligada à proteína receptora, onde o receptor se projeta para o interior da célula. Por exemplo, a ligação da norepinefrina com seu receptor, na parte externa de muitas células, aumenta a atividade da enzima adenilil ciclase no interior da célula e isso causa a formação de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). O AMPc, por sua vez, pode iniciar qualquer uma das diferentes ações intracelulares, e o efeito preciso depende da maquinaria química da célula efetora. É fácil entender como substância transmissora autônoma pode causar inibição em alguns órgãos e excitação em outros. Isso é determinado pela natureza da proteína receptora na membrana celular e pelo efeito da ligação do receptor sobre seu estado conformacional. Em cada órgão, os efeitos resultantes são provavelmente diferentes dos outros órgãos.

Dois Tipos Principais de Receptores de Acetilcolina — Receptores Muscarínicos e Nicotínicos A acetilcolina ativa principalmente dois tipos de receptores. Eles são chamados receptores muscarínicos e nicotínicos. As razões para esses nomes é que a muscarina, veneno de cogumelos, ativa apenas os receptores muscarínicos, enquanto a nicotina ativa apenas os receptores nicotínicos; a acetilcolina ativa ambos. Os receptores muscarínicos são encontrados em todas as células efetoras estimuladas pelos neurônios colinérgicos pós-ganglionares tanto do sistema nervoso parassimpático quanto do simpático. Os receptores nicotínicos são encontrados nos gânglios autônomos nas sinapses entre os neurônios pré-ganglionares e pós-ganglionares tanto do sistema simpático quanto do parassimpático. (Os receptores nicotínicos estão também presentes em muitas terminações nervosas não autônomas — por exemplo, nas junções neuromusculares, nos músculos esqueléticos [discutido no Cap. 7].) O entendimento dos dois tipos de receptores é especialmente importante porque fármacos específicos são, com frequência, usados como medicamentos para estimular ou bloquear um ou outro dos dois tipos de receptores.

Receptores Adrenérgicos — Receptores Alfa e Beta Existem também dois tipos principais de receptores adrenérgicos, receptores alfa e receptores beta. Os receptores

beta, por sua vez, são divididos em betax, beta2 e beta, porque determinadas substâncias químicas afetam apenas certos receptores beta. Também existe divisão dos receptores alfa em receptores alfaY e alfa.y A norepinefrina e a epinefrina, secretadas no sangue pela medula adrenal, têm efeitos ligeiramente diferentes na excitação dos receptores alfa e beta. A norepinefrina excita principalmente os receptores alfa, mas excita os receptores beta em menor grau. Ao contrário, a epinefrina excita ambos os tipos de receptores de forma aproximadamente igual. Portanto, os efeitos relativos da norepinefrina e da epinefrina nos diferentes órgãos efeto- res são determinados pelos tipos de receptores existentes nesses órgãos. Se forem todos receptores do tipo beta, a epinefrina terá ação mais eficaz. A Tabela 60-1 mostra a distribuição dos receptores alfa e beta em alguns órgãos e sistemas controlados pelo simpático. Note que certas funções alfa são excitatórias, enquanto outras são inibitórias. Da mesma forma, certas funções beta são excitatórias e outras são inibitórias. Portanto, os receptores alfa e beta não estão necessariamente associados à excitação ou inibição, mas simplesmente à afinidade do hormônio pelos receptores do dado órgão efetor. Uma substância sintética quimicamente semelhante à epinefrina e à norepinefrina, a isopropil norepinefrina, tem ação extremamente forte nos receptores beta e, em essência, nenhuma ação nos receptores alfa.

Ações Excitatórias e Inibitórias da Estimulação Simpática e Parassimpática A Tabela 60-2 lista os efeitos nas diferentes funções viscerais do organismo causadas pela estimulação dos nervos parassimpáticos e dos nervos simpáticos. Dessa tabela, pode-se ver novamente que a estimulação simpática causa efeitos excitatórios em alguns órgãos, mas

Tabela 60-1 Receptores Adrenérgicos e suas Funções Receptor Alfa

Receptor Beta

Vasoconstrição

Vasodilatação (P2)

Dilatação da íris Relaxamento intestinal

Cardioaceleração (pj

Contração dos esfíncteres intestinais

Relaxamento intestinal (P2) Relaxamento uterino (p2)

Contração pilomotora

Broncodilatação (p2)

Contração do esfíncter ves i cal Inibe liberação de neurotransmissor (a2)

Calorigênese (P2)

Força aumentada do miocárdio (PJ

Glicogenólise (P2) Lipólise (PJ Relaxamento da parede da bexiga (p2) Termogênese (P3) 775

UNIDA

outros momentos, os canais de potássio são abertos, permitindo que os íons potássio se difundam para fora da célula e isso usualmente inibe a célula porque a perda de íons potássio eletropositivos cria hipernegatividade no interior da célula. Em algumas células, o ambiente iônico intracelular alterado irá provocar modificações celulares internas como, por exemplo, efeito direto dos íons cálcio para promover a contração da musculatura lisa.

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Tabela 60-2 Efeitos Autônomos em Vários Órgãos do Corpo Órgão Olho Pupila Músculo ciliar Glândulas Nasais Lacrimais Parótidas Submandibulares Gástricas Pancreáticas

Efeito da Estimulação Simpática Dilatada Relaxamento leve (visão longínqua) Vasoconstrição e secreção leve

Efeito da Estimulação Parassimpática Contraída Contração (visão próxima) Estimulação de secreção copiosa (contendo muitas enzimas nas glândulas secretoras de enzimas)

Glândulas sudoríparas

Transpiração abundante (colinérgica)

Transpiração nas palmas das mãos

Glândulas apócrinas

Secreção espessa, odorífica

Nenhum

Vasos sanguíneos

Na maioria das vezes, vasoconstrição

Coração Músculo

Frequência aumentada Força de contração aumentada

Na maioria das vezes, pouco ou nenhum efeito

Dilatadas (P2); contraídas (a)

Frequência diminuída Força de contração diminuída (principalmente, dos átrios) Dilatadas

Pulmões Brônquios Vasos sanguíneos

Dilatação Vasoconstrição leve

Constrição ? Dilatados

Intestino Lúmen Esfíncter

Peristaltismo e tônus diminuídos Tônus aumentado (maioria das vezes)

Peristaltismo e tônus aumentados Relaxado (maioria das vezes)

Fígado

Liberação de glicose

Pequena síntese de glicogênio

Vesícula e duetos biliares Rim

Relaxados

Contraídos Nenhum

Bexiga Músculo detrusor Músculo trígono

Relaxado (ligeiramente) Contraído

Contraído Relaxado

Pênis

Ejaculação

Ereção

Arteríolas sistêmicas Vísceras abdominais Músculo

Contraídas

Nenhum Nenhum

Coronárias

Pele

Débito de urina diminuído e secreção de renina aumentado

Contraído (a-adrenérgicos) Dilatado ((32-adrenérgicos) Dilatado (colinérgicos) Contraída

Nenhum

Sangue Coagulação Glicose Lipídios

Aumentada Aumentada Aumentados

Nenhum Nenhum Nenhum

Metabolismo basal

Aumentado por até 100%

Nenhum

Secreção medular adrenal

Aumentada

Nenhum

Atividade mental

Aumentada

Nenhum

Músculos piloeretores Músculos esqueléticos

Contraídos

Nenhum Nenhum

Glicogenólise aumentada Força aumentada Células gordurosas 776

Lipólise

Nenhum

Capítulo 60 O Sistema Nervoso Autônomo e a Medula Adrenal

Efeitos da Estimulação Simpática e Parassimpática em Órgãos Específicos Olhos. Duas funções dos olhos são controladas pelo sistema nervoso autônomo. Elas são (1) a abertura das pupilas e (2) o foco do cristalino. A estimulação simpática contrai as fibras meridionais da íris, provocando a dilatação da pupila (midríase), enquanto a estimulação parassimpática contrai o músculo circular da íris, provocando a constrição da pupila (miose). As eferências parassimpáticas que controlam a pupila são estimuladas por via reflexa quando luz excessiva entra nos olhos, como explicado no Capítulo 51; esse reflexo reduz o diâmetro pupilar, diminuindo a quantidade de luz que incide sobre a retina. Por sua vez, os eferentes simpáticos são em particular estimulados durante períodos de excitação e aumentam nesses momentos o diâmetro pupilar. O processo de focalização do cristalino é quase inteiramente controlado pelo sistema nervoso parassimpático. O cristalino é nas condições normais mantido no estado achatado pela tensão elástica intrínseca dos seus ligamentos radiais. A excitação parassimpática contrai o músculo ciliar que é corpo anular de fibras musculares lisas que circundam as pontas exteriores dos ligamentos radiais do cristalino. Essa contração libera a tensão nos ligamentos e permite que o cristalino fique mais convexo, promovendo a focalização de objetos próximos. O mecanismo detalhado da focalização é discutido nos Capítulos 49 e 51, em relação à função dos olhos. Glândulas do Organismo. As glândulas nasais, lacrimais, salivares e muitas glândulas gastrointestinais são intensamente estimuladas pelo sistema nervoso parassimpático, resultando em geral em abundantes quantidades de secreção aquosa. As glândulas do trato digestivo mais intensamente estimuladas pelos parassimpáticos são as do trato superior, especialmente as da boca e do estômago. Por sua vez, as glândulas dos intestinos delgado e grosso são controladas, em sua maior parte, por fatores locais do próprio trato intestinal e pelo sistema nervoso entérico e muito menos pelos nervos autônomos. A estimulação simpática tem efeito direto na maioria das células glandulares digestivas, provocando a formação de

secreção concentrada contendo altas porcentagens de enzimas e muco. Entretanto, ela também causa vasoconstrição dos vasos sanguíneos que irrigam as glândulas, e dessa forma às vezes diminuem suas intensidades de secreção. As glândulas sudoríparas secretam grande quantidade de suor quando os nervos simpáticos são estimulados, mas nenhum efeito é causado pela estimulação dos nervos parassimpáticos. Entretanto, as fibras simpáticas para a maioria das glândulas sudoríparas são colinérgicas (com exceção de algumas fibras adrenérgicas, nas palmas das mãos e solas dos pés), em contraste com quase todas as outras fibras simpáticas que são adrenérgicas. Além disso, as glândulas sudoríparas são estimuladas principalmente por centros no hipotálamo que em geral são considerados parassimpáticos. Portanto, a sudo- rese poderia ser considerada função parassimpática, ainda que controlada por fibras nervosas que anatomicamente são distribuídas pelo sistema nervoso simpático. As glândulas apócrinas nas axilas secretam secreção espessa, odorífera, como resultado de estimulação simpática, mas elas não respondem à estimulação parassimpática. Essa secreção na verdade funciona como lubrificante que permite movimentação deslizante fácil das superfícies embaixo da articulação do ombro. As glândulas apócrinas, apesar da sua relação embriológica íntima com as glândulas sudoríparas, são ativadas por fibras adrenérgicas em vez de fibras colinérgicas e também são controladas pelos centros simpáticos do sistema nervoso central, em vez de pelos centros parassimpáticos.

Plexo Nervoso Intramural do Sistema Gastrointestinal. O

sistema gastrointestinal tem seu próprio conjunto intrínseco de nervos, conhecido como plexo intramural ou sistema nervoso entérico, localizado nas paredes do intestino. Além disso, tanto a estimulação parassimpática como a estimulação simpática se originando no cérebro podem afetar a atividade gastrointestinal, principalmente pelo aumento ou pela diminuição de ações específicas no plexo intramural gastrointestinal. A estimulação parassimpática em geral aumenta o grau da atividade total do trato gastrointestinal, pela promoção do peristaltismo e relaxamento dos esfínc- teres, permitindo assim a rápida propulsão dos conteúdos por esse trato. Esse efeito propulsivo é associado a aumentos simultâneos na intensidade da secreção por muitas das glândulas gastrointestinais, como descrito antes. A função normal do trato gastrointestinal não é muito dependente da estimulação simpática. Entretanto, forte estimulação simpática inibe o peristaltismo e aumenta o tônus dos esfíncteres. O resultado final é propulsão do alimento muito retardada pelo trato e às vezes também por secreção diminuída — até o ponto de às vezes causar constipação. Coração. Em geral, a estimulação simpática aumenta a atividade total do coração. Isso é feito pelo aumento tanto da frequência como da força da contração cardíaca. A estimulação parassimpática causa efeitos opostos — frequência cardíaca e força de contração diminuídas. Expressando esses efeitos de outra forma, a estimulação simpática aumenta a eficácia do coração como bomba, da forma que é necessária durante exercício pesado, enquanto a estimulação parassimpática diminui o bombeamento do coração, permitindo que ele descanse entre períodos de atividade exaustiva. Vasos Sanguíneos Sistêmicos. A maioria dos vasos sanguíneos sistêmicos, especialmente os das vísceras abdominais e

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UNIDA

efeitos inibitórios em outros. Da mesma forma, a estimulação parassimpática causa excitação em alguns, mas inibição em outros. Observe que algumas vezes quando a estimulação simpática excita um órgão em particular, a estimulação parassimpática o inibe, demonstrando que os dois sistemas, em alguns casos, agem antagonica- mente. No entanto, deve-se considerar que a maioria dos órgãos é controlada dominantemente por um ou outro dos dois sistemas. Não existe generalização que possa ser usada para explicar se a estimulação simpática ou parassimpática irá causar excitação ou inibição de órgão em particular. Portanto, para entender a função simpática ou parassimpática, deve-se aprender todas as funções separadas desses dois sistemas nervosos, em cada órgão como listado na Tabela 60-2. Algumas dessas funções devem ser esclarecidas em mais detalhes como a seguir.

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da pele dos membros, é contraída pela estimulação simpática. A estimulação parassimpática quase não tem efeitos na maioria dos vasos sanguíneos, a não ser na área ruborizante do rosto. Em algumas condições, a função beta dos simpáticos causa dilatação vascular em vez da constrição vascular simpática normal, mas isso ocorre raramente, exceto após a administração de fármacos que bloqueiam os efeitos vaso- constritores simpáticos alfa que por sinal são os receptores dominantes na vasculatura.

Efeito da Estimulação Simpática e Parassimpática na Pressão Arterial. A pressão arterial é determinada por dois fatores: a propulsão do sangue pelo coração e a resistência ao fluxo do sangue pelos vasos sanguíneos periféricos. A estimulação simpática aumenta tanto a propulsão pelo coração, como a resistência ao fluxo, o que em geral causa aumento agudo da pressão arterial, mas com frequência variação muito pequena, a longo prazo, a não ser que os efeitos simpáticos promovam a retenção de água e sal pelos rins. Por sua vez, estimulação parassimpática moderada, mediada pelos nervos vagos, diminui o bombeamento cardíaco não tendo quase nenhum efeito na resistência vascular periférica. Portanto, o efeito comum é a leve diminuição da pressão arterial. Entretanto, estimulação parassimpática vagai muito forte pode quase parar ou, em certas ocasiões, parar completamente o coração por alguns segundos e causar perda temporária de toda ou de grande parte da pressão arterial.

Efeitos da Estimulação Simpática e Parassimpática em Outras Funções do Organismo. Por causa da grande importância dos sistemas de controle simpático e parassimpático, eles são discutidos neste texto muitas vezes em relação às múltiplas funções orgânicas. Em geral, a maioria das estruturas de origem endodérmica, tais como os duetos biliares, a vesícula, uretra, bexiga e brônquios, é inibida pela estimulação simpática, mas excitada pela estimulação parassimpática. A estimulação simpática também tem múltiplos efeitos metabólicos, tais como liberação de glicose pelo fígado, aumento da concentração de glicose no sangue, aumento da glicogenólise, no fígado e no músculo, aumento da força de contração musculoesquelética, aumento do metabolismo basal e aumento da atividade mental. Por fim, os sistemas simpático e parassimpático participam na execução dos atos sexuais masculino e feminino, como explicado nos Capítulos 80 e 81.

Função das Medulas Adrenais A estimulação dos nervos simpáticos, que vão até as medulas adrenais, causa a liberação de grande quantidade de epinefrina e norepinefrina no sangue circulante, e esses dois hormônios são por sua vez levados para todos os tecidos do corpo. Em média, cerca de 80% da secreção são de epinefrina e 20% de norepinefrina, embora as proporções relativas possam variar bastante em diferentes condições fisiológicas. A epinefrina e a norepinefrina circulantes têm quase os mesmos efeitos nos diferentes órgãos como os efeitos causados pela estimulação simpática direta, exceto que os efeitos duram cinco a 10 vezes mais tempo porque esses dois hormônios são removidos lentamente do sangue durante período de 2 a 4 minutos.

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A norepinefrina circulante causa constrição da maioria dos vasos sanguíneos do corpo; causa também atividade aumentada do coração, inibição do trato gastrointestinal, dilatação das pupilas etc. A epinefrina produz quase os mesmos efeitos que os causados pela norepinefrina, sendo diferentes nos seguintes aspectos: primeiro, a epinefrina, por causa da sua maior ação na estimulação dos receptores beta, tem efeito maior na estimulação cardíaca do que a norepinefrina. Segundo, a epinefrina causa somente a fraca constrição dos vasos sanguíneos dos músculos em comparação com a vasoconstrição muito mais forte causada pela norepinefrina. Como os vasos do músculo representam segmento importante dos vasos do organismo, essa diferença tem importância especial, pois a norepinefrina aumenta muito a resistência periférica total e eleva a pressão arterial, enquanto a epinefrina aumenta muito menos a pressão arterial, mas aumenta mais o débito cardíaco. Terceira diferença entre as ações da epinefrina e da norepinefrina está relacionada a seus efeitos sobre o metabolismo nos tecidos. A epinefrina tem efeito metabólico cinco a 10 vezes mais forte que a norepinefrina. De fato, a epinefrina secretada pelas medulas adrenais pode aumentar o metabolismo do organismo muitas vezes por até 100% acima do normal, aumentando dessa forma a atividade e excitabilidade do organismo. Ela também aumenta a intensidade de outras atividades metabólicas, como a glicogenólise no fígado e no músculo e a liberação de glicose para o sangue. Resumindo, a estimulação das medulas adrenais causa a liberação dos hormônios epinefrina e norepinefrina, que juntos têm quase os mesmos efeitos que a estimulação simpática direta tem sobre todo o organismo, exceto que os efeitos são muito mais prolongados, durando de 2 a 4 minutos depois do término da estimulação.

O Papel das Medulas Adrenais para a Função do Sistema Nervoso Simpático. Epinefrina e norepinefrina são quase sempre liberadas pelas medulas adrenais, no mesmo momento em que os diferentes órgãos são estimulados diretamente pela ativação simpática generalizada. Portanto, os órgãos são na verdade estimulados duas vezes: de modo direto pelos nervos simpáticos e indiretamente pelos hormônios da medula adrenal. Esses dois meios de estimulação se apoiam mutuamente, e qualquer um dos dois pode na maioria das vezes substituir o outro. Por exemplo, a destruição das vias simpáticas diretas para os diferentes órgãos do corpo não abole a estimulação simpática dos órgãos porque a norepinefrina e a epinefrina ainda são liberadas para o sangue circulante e causam a estimulação de forma indireta. Da mesma forma, a perda das duas medulas adrenais em geral tem pouco efeito na operação do sistema nervoso simpático porque as vias diretas podem ainda cumprir quase todos os deveres necessários. Assim, o mecanismo duplo de estimulação simpática representa fator de segurança, um mecanismo sendo substituído pelo outro, se estiver faltando.

Capítulo 60 O Sistema Nervoso Autônomo e a Medula Adrenal

são sanguínea quase normal, mesmo quando todas as vias simpáticas diretas para o sistema cardiovascular forem movidas. Portanto, é óbvio que muito do tônus total do sistema nervoso simpático resulta da secreção basal de epinefrina e norepinefrina, além do tônus resultante da estimulação simpática direta.

Relação Entre a Frequência de Estimulação e o Grau dos Efeitos Simpáticos e Parassimpáticos

o nervo simpático ou parassimpático ser seccionado, o órgão iner- vado perde seu tônus simpático ou parassimpático. No caso dos vasos sanguíneos, por exemplo, cortar os nervos simpáticos resulta, dentro de 5 a 30 segundos, em vasodilatação quase máxima. Entretanto, durante minutos, horas, dias ou semanas, o tônus intrínseco no músculo liso dos vasos aumenta — isto é, tônus aumentado, causado por força contrátil aumentada do músculo liso, que não é o resultado de estimulação simpática, mas de adaptações bioquímicas das próprias fibras musculares lisas. Esse tônus intrínseco depois de certo tempo restaura a vasoconstrição quase ao normal. Efeitos basicamente iguais ocorrem na maioria dos outros órgãos efetores sempre que o tônus simpático ou parassimpático é perdido. Isso é, a compensação intrínseca se desenvolve rapidamente para levar a função do órgão de volta quase ao seu nível basal normal. Entretanto, no sistema parassimpático, a compensação às vezes necessita de muitos meses. Por exemplo, a perda do tônus parassimpático no coração depois de vagoto- mia cardíaca aumenta a frequência cardíaca para 160 batimentos por minuto no cão, e ela ainda estará parcialmente elevada 6 meses depois.

Diferença particular entre o sistema nervoso autônomo e o sistema nervoso esquelético é que somente baixa frequência de estimulação é necessária para a ativação completa dos efetores autônomos. Em geral, um só impulso no nervo a cada poucos segundos já é o suficiente para manter os efeitos simpáticos ou parassimpáticos normais, e a ativação plena só ocorre quando as fibras nervosas descarregam 10 a 20 vezes por segundo. Isso é comparável à ativação plena do sistema nervoso esquelético, que ocorre com 50 a 500 ou mais impulsos por segundo.

"Tônus" Simpático e Parassimpático Normalmente, os sistemas simpático e parassimpático estão continuamente ativos, e a intensidade da atividade basal é conhecida como tônus simpático e tônus parassimpático, respectivamente. O valor do tônus é que ele permite a um só sistema nervoso aumentar ou diminuir a atividade do órgão estimulado. Por exemplo, o tônus simpático normalmente mantém quase todas as arteríolas sistêmicas constritas até cerca de metade do seu diâmetro máximo. Aumentando o grau de estimulação simpática acima da normal, esses vasos podem ser constringidos ainda mais; por sua vez, diminuindo a estimulação abaixo do normal, as arteríolas podem ser dilatadas. Se não fosse pelo contínuo tônus simpático de fundo, o sistema simpático poderia causar somente vasoconstrição, nunca vasodilatação. Outro exemplo interessante de tônus é o “tônus” de fundo do sistema parassimpático no trato gastrointestinal. A retirada cirúrgica da inervação parassimpática para a maior parte do trato digestivo, cortando-se os nervos vagos, pode causar “atonia” gástrica e intestinal grave e prolongada, resultando no bloqueio de boa parte da propulsão gastrointestinal normal e constipação séria, mostrando dessa forma que o tônus parassimpático no trato digestivo nas condições normais é muito necessário. Esse tônus pode ser diminuído pelo cérebro, inibindo dessa forma a motilidade gastrointestinal, ou pode ser aumentado, promovendo assim atividade gastrointestinal aumentada.

Tônus Causado pela Secreção Basal de Epinefrina e Norepinefrina pelas Medulas Adrenais. A secreção normal em repouso pelas medulas adrenais é de cerca de 0,2 pg/kg/min de epinefrina e de cerca de 0,05 pg/kg/ min de norepinefrina. Essas quantidades são consideráveis — na verdade, são suficientes para manter a pres

Efeito da Perda do Tônus Simpático ou Parassimpático após Desnervação. Imediatamente após

Supersensibilidade de Desnervação dos Órgãos Simpáticos e Parassimpáticos após Desnervação Durante mais ou menos a primeira semana, depois de o nervo simpático ou parassimpático ter sido seccionado, o órgão inervado fica mais sensível à norepinefrina ou à ace- tilcolina injetada, respectivamente. Esse efeito é explicado na Figura 60-4, que mostra que o fluxo sanguíneo no antebraço antes da remoção da inervação simpática é de cerca de 200 mL/min; dose-teste de norepinefrina causa somente ligeira depressão do fluxo, com duração de mais ou menos 1 minuto. Em seguida, o gânglio estelar é retirado, e o tônus simpático normal é perdido. Primeiro, o fluxo de sangue aumenta muito por causa do tônus vascular perdido, mas durante período de dias a semanas o fluxo de sangue volta em boa parte ao normal por causa do aumento progressivo do tônus intrínseco da própria musculatura vascular, compensando dessa forma parcialmente a perda do tônus simpático. Em seguida, outra dose-teste de norepinefrina é injetada, e o fluxo de sangue diminui muito mais do que antes, mostrando que os vasos sanguíneos se tornaram cerca de duas a quatro vezes mais sensíveis à norepinefrina do que antes. Esse fenômeno é chamado supersensibilidade da desnervação. Ele ocorre nos órgãos simpáticos e nos parassimpáticos, mas tem grandeza muito maior em alguns órgãos do que em outros, aumentando a resposta em algumas ocasiões por mais de 10 vezes.

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UNIDAD

Outro papel importante das medulas adrenais é a capacidade da epinefrina e da norepinefrina estimularem estruturas do corpo que não são inervadas por fibras simpáticas diretas. Por exemplo, o metabolismo de toda célula no corpo é aumentado por esses hormônios, principalmente pela epinefrina, mesmo que apenas pequena proporção de todas as células no corpo seja inervada diretamente por fibras simpáticas.

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

Semanas Figura 60-4 Efeito da simpatectomia no fluxo sanguíneo do

braço e efeito de dose-teste de norepinefrina, antes e depois da simpatectomia, mostrando a supersensibilidade da vasculatura à norepinefrina.

Mecanismo da Supersensibilidade de Desnervação. A causa da supersensibilidade de desnervação só é conhecida parcialmente. Parte da resposta se deve ao fato de que o número de receptores nas membranas pós-sinápticas das células efe- toras aumenta — às vezes, multiplica-se por várias vezes — quando norepinefrina ou acetilcolina não é mais liberada nas sinapses, processo chamado “regulação para cima” (up- regulation) dos receptores. Portanto, quando dose do hormônio é agora injetada no sangue circulante, a reação efe- tora é imensamente aumentada.

Reflexos Autônomos Muitas funções viscerais do organismo são reguladas por reflexos autônomos. Ao longo de todo este livro, as funções desses reflexos são discutidas em relação a sistemas de órgãos individuais; para ilustrar sua importância, alguns poucos são apresentados aqui brevemente. Reflexos Autônomos Cardiovasculares. Vários reflexos do sistema cardiovascular ajudam a controlar a pressão do sangue arterial e a frequência cardíaca. Um deles é o reflexo barorreceptor, descrito no Capítulo 18, junto com outros reflexos cardiovasculares. Resumidamente, receptores de estiramento, chamados barorreceptores, se localizam nas paredes de várias artérias principais, incluindo especialmente as artérias carótidas internas e o arco da aorta. Quando são estirados pela alta da pressão, sinais são transmitidos ao tronco cerebral, onde inibem os impulsos simpáticos para o coração e para os vasos sanguíneos e excitam os parassimpáticos; isso permite que a pressão arterial caia de volta ao normal. Reflexos Autônomos Gastrointestinais. A parte mais superior do trato gastrointestinal e o reto são controlados, principalmente, por reflexos autônomos. Por exemplo, o cheiro de comida saborosa ou a presença de comida na boca iniciam sinais da boca e do nariz para os núcleos vagais, glossofaríngeos e salivatórios do tronco cerebral. Esses por sua vez transmitem sinais pelos nervos parassimpáticos para as glândulas secretoras da boca e do estômago, causando a secreção de fluidos digestivos às vezes antes mesmo que a comida entre na boca. Quando o material fecal preenche o reto, na outra ponta do trato digestivo, impulsos sensoriais, iniciados pelo estiramento do reto, são transmitidos à porção sacral da

medula espinhal, e o sinal de reflexo é transmitido de volta pelos parassimpáticos sacrais até as partes distais do cólon, provocando fortes contrações peristálticas que causam a defecação. Outros Reflexos Autônomos. O esvaziamento da bexiga é controlado da mesma forma que o esvaziamento do reto; o estiramento da bexiga transmite impulsos à medula espinhal sacra e esta, por sua vez, causa a contração reflexa da bexiga e o relaxamento dos esfíncteres urinários promovendo dessa forma a micção. Importantes também são os reflexos sexuais, iniciados tanto por estímulos psíquicos, vindo do encéfalo, como por estímulos dos órgãos sexuais. Impulsos dessas duas fontes convergem na medula espinhal sacral e no homem, resultam primeiro na ereção em grande parte função parassimpática e depois, na ejaculação,

função parcialmente simpática. Outras funções de controle autônomo incluem contribuições dos reflexos à regulação da secreção pancreática, esvaziamento da vesícula biliar, excreção de urina pelos rins, sudorese, concentração de glicose no sangue e muitas outras funções viscerais, que são discutidas detalhadamente em outros pontos deste livro.

Estimulação de Órgãos Discretos em Algumas Circunstâncias e Estimulação em Massa em Outras Circunstâncias pelos Sistemas Simpático e Parassimpático O Sistema Simpático às Vezes Responde por Descarga em Massa. Em algumas circunstâncias, quase todas as porções do sistema nervoso simpático descarregam simultaneamente como unidade completa, fenômeno chamado descarga de massa. Isso ocorre com frequência quando o hipotálamo é ativado por medo ou terror, ou por dor intensa. O resultado é a reação disseminada por todo o corpo chamada resposta de alarme ou de estresse, que discutiremos resumidamente. Em outras ocasiões, a ativação ocorre em porções isoladas do sistema nervoso simpático. Exemplos importantes são: (1) durante o processo da regulação de calor, os simpáticos controlam a sudorese e o fluxo sanguíneo na pele, sem afetar os outros órgãos inervados pelos simpáticos. (2) Muitos “reflexos locais” envolvem fibras aferentes sensoriais que trafegam pelos nervos periféricos, em direção aos gânglios simpáticos e à medula espinhal, e causam respostas reflexas muito localizadas. Por exemplo, o aquecimento de área da pele causa vasodilatação local e sudorese aumentada nesse mesmo local, enquanto o resfriamento causa efeitos opostos. (3) Muitos dos reflexos simpáticos que controlam funções gastrointestinais operam por vias neurais que não entram na medula espinhal simplesmente passando do trato digestivo até os gânglios paravertebrais, e, depois, de volta ao trato digestivo pelos nervos simpáticos para controlar a atividade motora ou secretora.

O Sistema Parassimpático, em Geral, Causa Respostas Localizadas Específicas. As funções controladas frequência 780

pelo

sistema

parassimpático

são

com

Capítulo 60 O Sistema Nervoso Autônomo e a Medula Adrenal

muito específicas. Por exemplo, os reflexos cardiovasculares parassimpáticos em geral só agem no coração para aumentar ou diminuir sua frequência de batimentos. De forma semelhante, outros reflexos parassimpáticos causam secreção principalmente pelas glândulas da boca, e em outras ocasiões de modo majoritário pelas glândulas do estômago. Por fim, o reflexo de esvaziamento retal não afeta outras partes do intestino de modo significativo. Mesmo assim, muitas vezes ocorre associação entre funções parassimpáticas intimamente conectadas. Por exemplo, embora a secreção salivar possa ocorrer, independentemente da secreção gástrica, essas duas muitas vezes também ocorrem juntas, e a secreção pancreática também ocorre com frequência no mesmo momento. O reflexo de esvaziamento retal também muitas vezes inicia o reflexo de esvaziamento vesical, resultando no esvaziamento simultâneo da bexiga e do reto. Por sua vez, o reflexo de esvaziamento vesical pode ajudar a iniciar o esvaziamento retal.

Resposta de "Alarme" ou "Estresse" do Sistema Nervoso Simpático Quando grandes porções do sistema nervoso simpático descarregam ao mesmo tempo — isto é, por descarga em massa — isto aumenta de muitas formas a capacidade do organismo de exercer atividade muscular vigorosa. Vamos resumir essas formas: 1. Pressão arterial aumentada. 2. Fluxo sanguíneo para os músculos ativos aumentado e, ao mesmo tempo, fluxo sanguíneo diminuído para os órgãos não necessários para a rápida atividade motora, tais como o trato gastrointestinal e os rins. 3. O metabolismo celular aumentado no corpo todo. 4. Concentração de glicose no sangue aumentada. 5. Glicólise aumentada no fígado e no músculo. 6. Força muscular aumentada. 7. Atividade mental aumentada. 8. Velocidade/intensidade da coagulação aumentada.

estado, decide quase instantaneamente se é para parar e lutar ou para fugir. Em ambos os casos, a reação de alarme simpática torna as atividades subsequentes do animal mais vigorosas.

Controle Bulbar, Pontino e Mesencefálico do Sistema Nervoso Autônomo Muitas áreas da formação reticular no tronco cerebral e, ao longo do trato solitário do bulbo, da ponte e do mesencéfalo, bem como em muitos núcleos especiais (Fig. 60-5), controlam funções autônomas diferentes, tais como a pressão arterial, a frequência cardíaca, a secreção glandular no trato gastrointestinal, o peristaltismo gastrointestinal e o grau de contração da bexiga. O controle de cada uma delas é discutido nos pontos adequados deste livro. Alguns dos fatores mais importantes controlados pelo tronco cerebral são a pressão arterial, a frequência cardíaca e a frequência respiratória. De fato, a transecção do tronco cerebral acima do nível médio-pontino permite ao controle basal da pressão arterial continuar como antes, mas impede sua modulação pelos centros nervosos superiores, como o hipotálamo. Por sua vez, a transecção, imediatamente abaixo do bulbo, faz com que a pressão arterial caia para menos da metade do normal. Os centros bulbares e pontinos para a regulação da respiração, discutidos no Capítulo 41, estão intimamente associados aos centros regulatórios cardiovasculares, no tronco cerebral. Embora essa não seja considerada função autônoma, é uma das funções involuntárias do organismo.

Controle dos Centros Autônomos do Tronco Cerebral por Áreas Superiores. Sinais do hipotálamo e até mesmo do telencéfalo podem afetar as atividades de quase todos os centros de controle autônomos no tronco cerebral. Por exemplo, a estimulação em áreas corretas, principalmente do hipotálamo posterior, pode ativar os centros de controle cardiovasculares bulbares o suficiente

sanguínea

A soma desses efeitos permite à pessoa exercer atividade física com muito mais energia do que seria possível de outra forma. Como o estresse mental ou físico pode excitar o sistema simpático, muitas vezes se diz que a finalidade do sistema simpático é a de fornecer a ativação extra do corpo nos estados de estresse: isto é chamado resposta ao estresse simpática. O sistema simpático é ativado de forma especialmente forte em muitos estados emocionais. Por exemplo, no estado de raiva suscitado em grande parte pela estimulação do hipotálamo sinais são transmitidos pela formação reticular do tronco cerebral para a medula espinhal, causando descarga simpática maciça; a maioria dos efeitos simpáticos mencionados se segue imediatamente. Isso é chamado reação de alarme simpática. Também é chamado reação de luta ou fuga porque o animal, nesse

Hipotálamo Adeno-hipófise Corpo mamilar

Controle da bexiga "yurinária Centro pneumotáxico — Aceleração cardíaca e vasoconstrição Desaceleraç ão cardíaca Centro respiratório

Figura 60-5 Áreas de controle autônomo no tronco cerebral e no hipotálamo. 781

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

para aumentar a pressão arterial a mais que o dobro do normal. De forma semelhante, outros centros hipotalâmicos controlam a temperatura do corpo, aumentam ou diminuem a salivação e a atividade gastrointestinal e causam o esvaziamento da bexiga. Até certo grau então os centros autônomos no tronco cerebral funcionam como estações de retransmissão para controlar as atividades iniciadas em níveis superiores do encéfalo, especialmente no hipotálamo. Nos Capítulos 58 e 59 foi também mostrado que muitas das nossas respostas comportamentais são mediadas (1) pelo hipotálamo, (2) por áreas reticulares do tronco cerebral e (3) pelo sistema nervoso autônomo. De fato, algumas áreas superiores do encéfalo podem alterar certas funções do sistema nervoso autônomo, como um todo ou de porções dele, forte o suficiente para causar doença grave induzida de forma autônoma, como a úlcera pép- tica do estômago ou duodeno, constipação, palpitação cardíaca ou até ataque cardíaco.

Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo Fármacos que Atuam em Órgãos Efetores Adrenérgicos — Fármacos Simpatomiméticos Da discussão recente, fica óbvio que a injeção intravenosa de norepinefrina causa no organismo praticamente os mesmos efeitos que a estimulação simpática. Portanto, a norepinefrina é referida como fármaco simpatomimético ou adrenérgico. Epinefrina e metoxamina são também fármacos simpatomiméticos, e ainda existem diversos outros. Elas diferem entre si no grau em que estimulam diferentes órgãos efetores simpáticos e na duração de sua ação. Norepinefrina e epinefrina têm ações tão curtas quanto 1 a 2 minutos, enquanto a ação de alguns outros fármacos simpatomiméticos comumente usados duram por 30 minutos a 2 horas. Fármacos importantes que estimulam receptores adrenérgicos específicos são a fenilefrina (receptores alfa), o isoproterenol (receptores beta) e o albuterol (apenas receptores beta2).

Fármacos Que Norepinefrina das

Promovem a Liberação de Terminações Nervosas. Certos

fármacos têm ação simpatomimética indireta em vez de excitarem diretamente os órgãos efetores adrenérgicos. Esses fármacos incluem a efedrina, a tiramina e a anfetamina. Seu efeito é causar a liberação de norepinefrina de suas vesículas de armazenamento nas terminações nervosas simpáticas. A liberação de norepinefrina em retorno causa efeitos simpáticos. Fármacos Que Bloqueiam a Atividade Adrenérgica. A atividade adrenérgica pode ser bloqueada em diversos pontos no processo estimulatório, como a seguir:

782

1. A síntese e o armazenamento da norepinefrina, nas terminações nervosas simpáticas, podem ser evitados. O fármaco melhor conhecido que causa esse efeito é a re-

serpina.

2. A liberação da norepinefrina das terminações simpáticas pode ser bloqueada. Isso pode ser causado pela guanetidina. 3. Os receptores simpáticos alfa podem ser bloqueados. Dois fármacos que causam esse efeito são a fenoxiben- zamina e a fentolamina. 4. Os receptores simpáticos beta podem ser bloqueados. Fármaco que bloqueia os receptores beta: e beta2 é o propranolol. Um que bloqueia principalmente o receptor betaj é o metoprolol. 5. A atividade simpática pode ser bloqueada por fármacos que bloqueiam a transmissão de impulsos nervosos pelos gânglios autônomos. Eles são discutidos em seção posterior; mas fármaco importante para o bloqueio da transmissão simpática e da parassimpática através do gânglio é o hexametônio.

Fármacos Que Colinérgicos Fármacos Colinérgicos).

Agem

nos

Órgãos

Parassimpatomiméticos

Efetores (Fármacos

A acetilcolina injetada intravenosamente em geral não causa exatamente os mesmos efeitos no organismo que a estimulação parassimpática porque a maior parte da acetilcolina é destruída pela colinesterase no sangue e nos líquidos corporais antes que possa alcançar todos os órgãos efetores. Ainda assim, diversos outros fármacos que não são tão rapidamente destruídos podem produzir efeitos parassim- páticos típicos disseminados, e são chamados

fármacos parassimpatomiméticos. Dois fármacos parassimpatomiméticos comumente usados são a

pilocarpina e a metacolina. Elas agem diretamente no tipo muscarínico dos receptores colinérgicos.

Fármacos Que Potencializam os Efeitos Parassimpáticos — Fármacos Anticolinesterásicos. Alguns fármacos não exercem efeito direto sobre algum órgão efetor parassimpático, mas potencializam os efeitos da acetilcolina naturalmente secretada nas terminações parassimpáticas. Eles são os mesmos fármacos discutidos no Capítulo 7, que potencializam o efeito da acetilcolina na junção neuromuscular. Incluem a neostigmina, a piridostigmina e o ambenônio. Esses fármacos inibem a acetilcolinesterase, evitando a destruição rápida da acetilcolina, liberada nas terminações nervosas parassimpáticas. Como consequência, a quantidade de acetilcolina aumenta com estímulos sucessivos, e o grau de ação também aumenta.

Fármacos Que Bloqueiam a Atividade Colinérgica nos Órgãos Efetores — Fármacos Antimuscarínicos. A atropina e

fármacos semelhantes, como a homatropina e escopolamina, bloqueiam a ação da acetilcolina nos receptores colinérgicos de tipo muscarínico dos órgãos efetores. Esses fármacos não afetam a ação nicotínica da acetilcolina nos neurônios pós- ganglionares ou nos músculos esqueléticos.

Fármacos Que Estimulam ou Bloqueiam os Neurônios Simpáticos e Parassimpáticos Pós-ganglionares Fármacos Que Estimulam os Neurônios Autônomos Pósganglionares. Os neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso parassimpático e do simpático secretam acetilcolina

Capítulo 60 O Sistema Nervoso Autônomo e a Medula Adrenal

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UN

nas suas terminações, e a acetilcolina por sua vez estimula os neurônios pós-ganglionares. Além disso, a acetilcolina injetada também pode estimular os neurônios pós-ganglionares de ambos os sistemas, consequentemente, causando ao mesmo tempo efeitos simpáticos e parassimpáticos pelo corpo todo. A nicotina é outro fármaco que pode estimular neurônios pós-ganglionares, da mesma forma que a acetilcolina porque todas as membranas desses neurônios contêm o tipo nicotínico do receptor de acetilcolina. Portanto, fármacos que causam efeitos autônomos, pela estimulação de neurônios pós-ganglionares, são chamados fármacos nicotíni- cos. Alguns outros fármacos, como a metacolina, têm ações tanto nicotínicas quanto muscarínicas, enquanto a pilocar- pina só tem efeitos muscarínicos. A nicotina excita tanto os neurônios pós-ganglionares simpáticos quanto os parassimpáticos, ao mesmo tempo, levando à forte vasoconstrição simpática nos órgãos abdominais e membros, mas ao mesmo tempo resultando em efeitos parassimpáticos, tais como atividade gastrointestinal aumentada e, às vezes, frequência cardíaca diminuída. Fármacos Bloqueadores Ganglionares. Muitos fármacos importantes bloqueiam a transmissão de impulsos dos neurônios pré-ganglionares autônomos para os neurônios pós-ganglionares, incluindo o íon tetraetilamônia, o íon he- xametônio e o pentolínio. Esses fármacos bloqueiam a estimulação pela acetilcolina dos neurônios pós-ganglionares nos sistemas simpáticos e parassimpáticos simultaneamente. Eles são usados, muitas vezes, para bloquear a atividade simpática, mas raramente para bloquear a atividade parassim- pática porque seus efeitos de bloqueio simpático geralmente prevalecem muito sobre seus efeitos de bloqueio paras- simpático. Os fármacos bloqueadores ganglionares podem reduzir especialmente a pressão arterial em muitos pacientes com hipertensão, mas não são úteis clinicamente porque seus efeitos são difíceis de se controlar.

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Fluxo Sanguíneo Cerebral, Líquido Cefalorraquidiano e Metabolismo Cerebral Até este ponto, discutimos a função do cérebro como se ele fosse independente do seu fluxo sanguíneo, do metabolismo e do líquido cefalorraquidiano. Entretanto, isso está longe de ser verdade, pois anormalidades de qualquer um desses fatores podem afetar profundamente a função cerebral. Por exemplo, a cessação completa do fluxo sanguíneo para o cérebro leva à inconsciência dentro de 5 a 10 segundos. Isso ocorre porque a falta do aporte de oxigênio às células cerebrais impede a maior parte do metabolismo dessas células. Em escala de tempo maior, anormalidades do líquido cefalorraquidiano, tanto na sua composição, quanto na sua pressão hidrostática, também podem ter efeitos igualmente graves sobre a função cerebral.

Fluxo Sanguíneo Cerebral

bolismo tecidual. Acredita-se que vários fatores metabólicos contribuam para a regulação do fluxo sanguíneo cerebral: (1) concentração de dióxido de carbono, (2) concentração de íons hidrogênio, (3) concentração de oxigênio e (4) substâncias liberadas pelos astrócitos, que são células especializadas não neuronais que parecem acoplar a atividade neuronal à regulação do fluxo sanguíneo local.

Aumento do Fluxo Sanguíneo Cerebral em Resposta ao Excesso de Dióxido de Carbono ou de íons Hidrogênio. Aumento da concentração de dióxido de carbono, no san-

Músculo liso vascular Espaço de Virchow-Robin

Pia mater

Arteríola

O fluxo sanguíneo no cérebro é suprido por quatro grandes artérias — duas carótidas e duas artérias vertebrais — que se fundem para formar o círculo de Willis na base do cérebro. As artérias, originadas do círculo de Willis, percorrem a superfície do cérebro e dão origem às artérias piais que se ramificam em vasos menores, chamados artérias e arte- ríolas de penetração (Fig. 61-1). Os vasos penetrantes são levemente separados do tecido cerebral pelo extenso espaço subaracnoide, chamado espaço de Virchow-Robin. Os vasos penetrantes mergulham no tecido cerebral, dando origem às arteríolas intracerebrais, que eventualmente se ramificam em capilares, onde ocorre a troca de oxigênio, nutrientes, dióxido de carbono e metabólitos entre o sangue e os tecidos.

Neurônio excitatório

Glutamato

Intensidade Normal do Fluxo Sanguíneo Cerebral O fluxo normal de sangue pelo cérebro da pessoa adulta é, em média, de 50 a 65 mililitros por 100 gramas de tecido encefálico por minuto. Para todo o encéfalo, isso equivale a 750 a 900 mL/min. Assim, o cérebro representa apenas cerca de 2% do peso corporal, mas recebe 15% do débito cardíaco de repouso.

Artéria pial

Metabólito Z2222ÜVos

Capilar Pericito Gap junction‘

Célula endotelia l

Astrócito

Regulação do Fluxo Sanguíneo Cerebral Como na maioria das outras áreas vasculares do organismo, o fluxo sanguíneo cerebral é muito correlacionado ao meta

Figura 61-1 Arquitetura dos vasos sanguíneos e do mecanismo

potencial para a regulação do fluxo sanguíneo pelos astrócitos. As artérias piais se situam nos limitantes gliais e as artérias penetrantes estão cercadas por pés gliais dos astrócitos. Note que os astrócitos também têm finos processos estreitamente associados às sinapses. 785

UNIDA

CAPÍTULO 61

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

gue arterial que perfunde o tecido cerebral aumenta muito o fluxo sanguíneo. Isso está explicado na Figura 61-2, que mostra que o fluxo sanguíneo cerebral é aproximadamente duplicado com aumento de 70% da Pco2 arterial. Acredita-se que o dióxido de carbono aumente o fluxo sanguíneo cerebral, ligando-se primeiro à água nos líquidos corporais para formar ácido carbônico que se dissocia para liberar íons hidrogênio. Esses íons hidrogênio então provocam a vasodilatação dos vasos cerebrais — sendo essa dila- tação quase que diretamente proporcional ao aumento da concentração de íons hidrogênio, até que o fluxo sanguíneo atinja aproximadamente o dobro do normal. Outras substâncias que aumentem a acidez do tecido cerebral e portanto a concentração de íons hidrogênio, aumentarão da mesma forma o fluxo sanguíneo cerebral. Tais substâncias incluem os ácidos lático e pirúvico e qualquer outra substância ácida formada durante o metabolismo te- cidual.

Importância do Controle do Fluxo Sanguíneo Cerebral por Dióxido de Carbono e íons Hidrogênio. Uma concentração de íon hidrogênio aumentada deprime muito a atividade neuronal. Portanto, é extremamente adequado que um aumento na concentração de íons hidrogênio também cause um aumento no fluxo de sangue, que por sua vez leva os íons hidrogênio, o dióxido de carbono e outras substâncias de caráter ácido para longe dos tecidos cerebrais. A perda de dióxido de carbono tira o ácido carbônico dos tecidos; juntamente com a retirada de outros ácidos; isto reduz a concentração de íons hidrogênio de volta ao normal. Desta forma, tal mecanismo ajuda a manter uma concentração de íon hidrogênio constante nos fluidos cerebrais e assim ajuda a manter um nível normal e constante de atividade neuronal.

Deficiência de Oxigênio como Regulador do Fluxo Sanguíneo Cerebral. Com exceção de períodos de intensa atividade cerebral, a intensidade/velocidade de utilização de oxigênio pelo tecido encefálico permanece dentro de limites estreitos — quase exatamente 3,5 (±0,2) mililitros de oxigênio por 100 gramas de tecido cerebral por minuto. Se em algum momento o fluxo sanguíneo para o cérebro fica insuficiente para fornecer essa quantidade necessária de oxigênio, o mecanismo de vasodilatação por deficiência de oxigênio entra quase imediatamente em ação, deixando o fluxo sanguíneo cerebral e o transporte de oxigênio para os tecidos cerebrais, próximos do normal. Portanto, esse mecanismo

regulatório do fluxo sanguíneo local é quase exatamente o mesmo no cérebro, assim como, nos vasos sanguíneos coronários, no músculo esquelético e na maioria das outras áreas vasculares do corpo. Experimentos mostraram que a diminuição da Po2 teci- dual cerebral para menos de 30 mmHg (o valor normal é 35 a 40 mmHg) imediatamente começa a aumentar o fluxo sanguíneo. Isso é extremamente adequado, pois a função cerebral fica alterada com valores de Po2 não muito menores e em especial nos níveis de Po2 menores que 20 mmHg. Até mesmo coma pode resultar desses níveis muito baixos. Assim, os mecanismos dependentes do oxigênio, responsáveis pela regulação local do fluxo sanguíneo cerebral se constituem em resposta protetora muito importante contra a atividade neuronal cerebral diminuída e, portanto, contra qualquer eventual distúrbio da capacidade mental.

Substâncias Liberadas dos Astrócitos como Reguladoras do Fluxo Sanguíneo Cerebral. Número cada vez maior de evidências tem sugerido que o acoplamento entre a atividade neuronal e o fluxo sanguíneo cerebral é devido, em parte, às substâncias liberadas pelos astrócitos (também chamadas células astrogliais) que cercam os vasos sanguíneos no sistema nervoso central. Os astrócitos são células não neu- ronais com formato de estrela que suportam e protegem os neurônios, assim como fornecem nutrientes. Para eles têm inúmeras projeções que fazem contato com neurônios e os vasos sanguíneos a seu redor, compondo mecanismo potencial para a comunicação neurovascular. Os astrócitos da massa cinzenta (astrócitos protoplasmáticos) estendem finos processos que cobrem a maior parte das sinapses e pés gliais que estão intimamente justapostos à parede vascular

(Fig. 61-1). Estudos experimentais têm mostrado que a estimulação elétrica de neurônios excitatórios glutamatérgicos levam aos aumentos da concentração de íons cálcio nos pés gliais de astrócitos e à vasodilatação das arteríolas adjacentes. Estudos adicionais têm sugerido que essa vasodilatação é mediada por diversos metabólitos vasoativos liberados pelos astrócitos. Apesar de os mediadores verdadeiros ainda não serem identificados, o óxido nítrico, metabólitos do ácido araquidônico, íons potássio, adenosina, e outras substâncias, geradas pelos astrócitos, em resposta à estimulação dos neurônios excitatórios adjacentes, têm sido apontados como importantes mediadores da vasodilatação local.

Medidas do Fluxo Sanguíneo Cerebral e Efeito da Atividade Cerebral sobre o Fluxo. Foi desenvolvido método para medir simultaneamente o fluxo de sangue em até 256 segmentos isolados do córtex cerebral humano. Para isso, substância

radioativa, tal como xenônio radioativo, é injetada na artéria carótida; depois do que a radioatividade de cada segmento do córtex é registrada enquanto a substância radioativa passa pelo tecido cerebral. Para esse fim, 256 pequenos detectores de radioatividade por cintilação são apostos sobre a superfície cortical. A velocidade do aumento e a redução da radioatividade em

Figura 61-2 Relação entre Pco2 arterial e fluxo sanguíneo cerebral. 786

cada

segmento

tecidual

são

medidas

diretas

da

intensidade/velocidade do fluxo sanguíneo cerebral por esse segmento. Usando-se esta técnica, ficou claro que o fluxo sanguíneo em cada segmento individual do córtex muda por até 100% a 150% dentro de segundos, em resposta às variações locais na atividade neuronal. Por exemplo, simplesmente o cerrar o

Capítulo 61 Fluxo Sanguíneo Cerebral, Líquido Cefalorraquidiano e Metabolismo Cerebral

A Autorregulação do Fluxo Sanguíneo Cerebral Protege o Cérebro de Flutuações Quando a Pressão Arterial Varia. Durante as atividades diárias normais, a pressão arterial pode variar muito chegando a níveis elevados durante os estados de excitação ou atividade árdua e caindo a níveis baixos durante o sono. Entretanto, o fluxo sanguíneo cerebral é extremamente bem “autorregulado”, entre os limites da pressão arterial de 60 e 140 mmHg. Isto é, a pressão arterial média pode ser diminuída agudamente, para valores de 60 mmHg, ou aumentada, para valores de 140 mmHg, sem variação significativa do fluxo sanguíneo cerebral. Além disso, em pessoas hipertensas, a autorregulação do fluxo de sangue cerebral ocorre até mesmo quando a pressão arterial média aumenta para valores entre 160 e 180 mmHg. Isso é explicado na Figura 61-4, que mostra o fluxo sanguíneo cerebral medido em pacientes com pressão sanguínea normal e em pacientes hipertensos e hipotensos. Note a constância extrema do fluxo sanguíneo cerebral entre os limites de 60 e 180 mmHg de pressão arterial média. Entretanto, se a pressão arterial cair para menos que 60 mmHg, então o fluxo sanguíneo cerebral fica gravemente diminuído.

Papel do Sistema Nervoso Simpático no Controle do Fluxo Sanguíneo Cerebral. O sistema circulatório cerebral tem forte inervação simpática que se origina nos gânglios simpáticos cervicais superiores, passa pelo pescoço e depois para o tecido cerebral, acompanhando as artérias cerebrais. Essa inervação supre tanto as grandes artérias cerebrais como as artérias menores que penetram na própria substância cerebral. Entretanto, a transecção dos nervos simpáticos ou a sua estimulação branda a moderada, em geral, provoca poucas variações do fluxo sanguíneo cerebral porque o mecanismo autorregulatório pode prevalecer sobre os efeitos nervosos. Quando a pressão arterial média aumenta de forma aguda

para nível excepcionalmente alto como durante o exercício extenuante, ou durante outros estados de atividade circulatória excessiva, o sistema nervoso simpático normalmente provoca vasoconstrição das artérias cerebrais grandes e de tamanho intermediário, o suficiente para impedir que a alta pressão chegue aos vasos sanguíneos menores do cérebro. Isso é importante para impedir hemorragia vascular no interior do cérebro — isto é, para impedir a ocorrência de “acidente vascular cerebral”.

occipi- tais do cérebro de gato quando a luz incide sobre a retina.

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Microcirculação Cerebral Como ocorre em quase todos os outros tecidos do organismo, o número de capilares sanguíneos no cérebro é maior onde as demandas metabólicas são maiores. A intensidade metabólica total da substância cinzenta cerebral, onde ficam os corpos celulares dos neurônios, é cerca de quatro vezes maior do que a da substância branca; de forma correspondente, o número de capilares e a intensidade do fluxo sanguíneo também são cerca de quatro vezes mais altos. Característica importante estrutural dos capilares cerebrais é que em sua maioria eles são muito menos “permeáveis” do que os capilares sanguíneos em quase qualquer outro tecido do corpo. A razão para isso é que os capilares são sustentados de todos os lados pelos “pés gliais”, pequenas projeções das células gliais que ficam ao seu redor, estendendo-se por toda a superfície das capilares, e responsáveis pelo suporte físico para impedir dilatação exagerada dos capilares no caso de pressão sanguínea alta no seu interior. As paredes das pequenas arteríolas que levam aos capilares cerebrais ficam muito mais grossas em pessoas que desenvolvem hipertensão, e essas arteríolas permanecem no estado de considerável vasoconstrição o tempo todo para impedir a transmissão da pressão alta aos capilares. Veremos adiante, neste capítulo, que cada vez que esses sistemas de proteção contra a transudação de líquido dos capilares para o tecido cerebral deixam de funcionar, segue-se edema cerebral grave, o que pode levar rapidamente ao coma e à morte.

Figura 61-4 Efeito de diferenças da pressão arterial média, Figura 61-3 Aumento do fluxo sanguíneo para as regiões

U N

punho causa aumento imediato do fluxo sanguíneo do cór- tex motor do lado oposto do cérebro. Ler um livro aumenta o fluxo sanguíneo, especialmente nas áreas visuais do cór- tex occipital e nas áreas de percepção linguística do córtex temporal. Esse procedimento de medida pode também ser usado para localizar a origem de ataques epilépticos, pois o fluxo sanguíneo cerebral local aumenta, aguda e significativamente, no ponto focal de cada crise. Explicando o efeito da atividade neuronal local sobre o fluxo sanguíneo, a Figura 61-3 mostra o aumento típico no fluxo sanguíneo occipital, registrado no cérebro de gato enquanto luz intensa estimula seus olhos, durante meio minuto.

variando de níveis indicativos de hipotensão em níveis indicativos de hipertensão, no fluxo sanguíneo cerebral, em diferentes seres humanos. (Modificada de Lassen NA: Cerebral blood flow and oxy- gen consumption in man. Physiol Rev 39:183,1959.) 787

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

Ocorre “Acidente Vascular Cerebral" Quando Vasos Sanguíneos Cerebrais São Obstruídos Quase todas as pessoas idosas têm bloqueios de algumas pequenas artérias cerebrais, e até 10% delas eventualmente chegam a ter bloqueios sérios o suficiente para causar perturbação grave da função cerebral, condição chamada de “acidente vascular cerebral”. A maioria dos acidentes vasculares cerebrais é causada por placas arterioescleróticas que ocorrem em uma ou mais das artérias cerebrais. Essas placas podem ativar o mecanismo de coagulação do sangue, e o coágulo que surge bloqueia o fluxo sanguíneo na artéria, levando assim à perda aguda da função cerebral em área localizada. Em cerca de um quarto das pessoas que apresentam acidentes vasculares cerebrais, a hipertensão provoca o rompimento de um vaso sanguíneo; ocorre então hemorragia, que comprime o tecido cerebral local e compromete ainda mais suas funções. Os efeitos neurológicos do acidente vascular cerebral são determinados pela área do cérebro afetada. Um dos tipos mais comuns de acidente vascular cerebral é o bloqueio da artéria cerebral média que abastece a porção mediai de um hemisfério do cérebro. Por exemplo, se a artéria cerebral média for bloqueada do lado esquerdo do cérebro, a pessoa provavelmente terá disfun- ção neural séria, por causa da perda de função na área de Wernicke de compreensão da fala no hemisfério cerebral esquerdo e ela também irá ficar incapaz de enunciar palavras, por causa da perda da área motora de Broca para a formação de palavras. Além disso, a perda de função nas áreas neurais de controle motor no hemisfério esquerdo pode provocar a paralisia espástica da maioria dos músculos do lado oposto do corpo. De forma semelhante, o bloqueio da artéria cerebral posterior causará o infarto do polo occipital do hemisfério do mesmo lado, o que leva à perda de visão em ambos os olhos, na metade da retina que fica do mesmo lado que a lesão. Infartos que envolvem o suprimento de sangue ao mesen- céfalo são especialmente devastadores porque podem bloquear a condução neural nas principais vias de conexão entre o cérebro e a medula espinal, causando tanto anormalidades sensoriais quanto motoras.

Figura 61-5 As setas mostram as vias do líquido

cefalorraquidiano dos plexos coroides nos ventrículos laterais para as vilosi- dades aracnoides que se projetam para os seios da dura.

Sistema do Líquido Cefalorraquidiano Toda a cavidade craniana inteira, incluindo o cérebro e a medula espinhal, tem volume de cerca de 1.600 a 1.700 mililitros; cerca de 150 mililitros desse volume total são ocupados pelo líquido

cefalorraquidiano, e o resto pelo cérebro e pela medula. O líquido cefalorraquidiano, como mostrado na Figura 61-5, está presente nos ventrículos cerebrais, nas cisternas ao redor do encéfalo e no

espaço subaracnoide, ao redor tanto do encéfalo e da medula espinhal. Todas estas câmaras são conectadas entre si, e a pressão liquórica é mantida em nível surpreendentemente constante.

Função Mecanoprotetora Cefalorraquidiano

do

Líquido

Uma das principais funções do líquido cefalorraquidiano é a de proteger o cérebro no interior de sua caixa óssea. O cérebro e o líquido cefalorraquidiano têm mais ou menos, a mesma gravidade específica (diferença de somente 4%), de forma que o cérebro simplesmente flutua no fluido. Por isso, um soco na cabeça, se não for muito intenso, movimenta em conjunto o cérebro e o crânio, fazendo com que nenhuma parte do cérebro seja momentaneamente distorcida pelo soco. Contragolpe. Quando o golpe na cabeça é extremamente grave, ele pode danificar o cérebro, não do lado da cabeça em que incidiu o golpe, mas do lado oposto. Esse fenômeno é conhecido como “contragolpe” e a causa desse efeito é o seguinte: quando o golpe é dado em um lado, o fluido desse lado é tão incompressível que, conforme o crânio se move, o líquido empurra o cérebro ao mesmo tempo com o crânio. Do lado oposto ao golpe, o movimento brusco do crânio provoca, por causa da inércia, movimento relativo do encéfalo em relação ao crânio, criando durante fração de segundo um vácuo na caixa craniana na área oposta ao golpe. Depois, quando o crânio não está mais sendo acelerado pelo golpe, o vácuo de repente se colapsa, e o encéfalo se choca contra a superfície interior do crânio. Os polos e as superfícies inferiores dos lobos frontal e temporal, onde o cérebro entra em contato com protube- râncias ósseas na base do crânio, muitas vezes são locais de lesões e contusões após golpe grave contra a cabeça, como os

Ventrículos laterais

Vilosidades aracnoides

Forame de Monro

Terceiro ventrículo/ Aqueduto de Sylvius

Tenda do cerebelo Quarto ventrículo Forame de Magendie

788

Capítulo 61 Fluxo Sanguíneo Cerebral, Líquido Cefalorraquidiano e Metabolismo Cerebral

contusão é uma lesão por contragolpe. Golpe e contragolpe podem também ser causados pela rápida aceleração ou desaceleração isoladas na ausência de impacto físico devido a golpe na cabeça. Nesses casos, o cérebro pode ricochetear, na parede do crânio, causando contusão de contragolpe. Pensa-se que injúrias como essa ocorrem na “síndrome do bebê sacudido”, ou, por vezes, em acidentes de automóveis.

Formação, Fluxo Cefalorraquidiano

e

Absorção

do

Líquido

O líquido cefalorraquidiano é formado na intensidade/velo- cidade de cerca de 500 mililitros por dia, o que é três a quatro vezes maior do que o volume total de líquido em todo o sistema liquórico. Cerca de dois terços ou mais desse líquido surgem como secreção dos plexos coroides nos quatro ventrí- culos cerebrais, principalmente nos dois ventrículos laterais. Pequenas quantidades adicionais de líquido são secretadas pelas superfícies ependimárias de todos os ventrículos e pelas membranas aracnoides. Pequena quantidade vem do próprio cérebro pelos espaços perivasculares que circundam os vasos sanguíneos cerebrais. As setas na Figura 61-5 mostram que o sentido principal do fluxo liquórico se dá dos plexos coroides para o sistema do líquido cefalorraquidiano. O líquido, secretado nos ventrículos laterais, passa primeiro para o terceiro ventrículo; então, depois da adição de quantidades mínimas de líquido, do terceiro ventrículo ele flui para baixo, seguindo o aque- duto de Sylvius para o quarto ventrículo, onde uma pequena quantidade de líquido é acrescentada. Finalmente, o líquido sai do quarto ventrículo por três pequenas aberturas, os dois forames laterais de Luschka e oforame mediai de Magendie, adentrando a cisterna magna, o espaço liquórico que fica por trás do bulbo e embaixo do cerebelo.

Processos de transporte menos importantes trazem pequenas quantidades de glicose para o líquido cefalorraquidiano, e íons potássio e bicarbonato, do líquido cefalorraquidiano para os capilares. Portanto, as características do líquido cefalorraquidiano que resultam são as seguintes: pressão osmó- tica quase igual à do plasma; concentração de íons sódio, também quase igual à do plasma; íons cloreto, cerca de 15% mais alta do que no plasma; íons potássio aproximadamente 40% mais baixa; e glicose, cerca de 30% mais baixa.

Absorção do Líquido Cefalorraquidiano pelas Vilosidades Aracnoides. As vilosidades aracnoides são projeções microscópicas da membrana aracnoide em forma de dedos, que vão para o interior do crânio pelas paredes e para dentro dos seios venosos. Conglomerados dessas vilosidades formam estruturas macroscópicas chamadas granulações aracnoides, que podem ser vistas como protrusões nos seios. Foi mostrado por microscopia eletrônica que as células endo- teliais que revestem as vilosidades apresentam vesículas que passam diretamente pelos corpos celulares e que são grandes o suficiente para permitir fluxo relativamente livre de (1) líquido cefalorraquidiano, (2) moléculas proteicas dissolvidas e (3) até partículas do tamanho das hemácias e leucóci- tos diretamente para o sangue venoso. Espaços Perivasculares e Líquido Cefalorraquidiano. As grandes artérias e veias do cérebro ficam na superfície dos hemisférios cerebrais, mas suas terminações penetram neles, carregando consigo uma camada de pia mater, a membrana que cobre o cérebro, como mostrado na Figura 61-7. A pia só adere frouxamente aos vasos, de tal forma que um espaço, o espaço perivascular, existe entre ela e cada vaso. Portanto, espaços perivasculares seguem tanto as artérias quanto as veias do cérebro até onde as arteríolas e vênulas vão. Função Linfática dos Espaços Perivasculares. Da mesma forma como ocorre em outras partes do organismo,

A cisterna magna é contínua com o espaço subaracnoide que circunda todo o encéfalo e a medula espinhal. Quase todo o líquido cefalorraquidiano então flui da cisterna magna para cima pelo espaço subaracnoide que fica ao redor do cérebro. A partir daqui, o líquido entra e passa por múltiplas vilosidades aracnoides que se projetam para o grande seio venoso sagital e outros seios venosos do prosencéfalo. Dessa forma, qualquer líquido em excesso é drenado para o sangue venoso pelos poros dessas vilosidades. Secreção pelo Plexo Coroide. O plexo coroide, cuja secção é mostrada na Figura 61-6, é proliferação de vasos sanguíneos, em forma de couve-flor, coberta por fina camada de células epiteliais. Esse plexo se projeta para dentro do corno temporal dos ventrículos laterais, a porção posterior do terceiro ventrículo e o teto do quarto ventrículo. A secreção de líquido para os ventrículos pelo plexo coroide depende em sua grande parte do transporte ativo de íons sódio, através das células epiteliais que revestem o exterior do plexo. Os íons sódio, por sua vez, também puxam consigo grande quantidade de íons cloreto porque a carga positiva do íon sódio atrai a carga negativa do íon cloreto. Esses dois íons combinados aumentam a quantidade de cloreto de sódio, osmoticamente ativo, no líquido cefalorraquidiano, o que então causa o transporte osmótico, quase imediato, de água através da membrana, constituindo-se dessa forma na secreção liquórica.

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sofridos por pugilista. Se a contusão ocorrer do mesmo lado do impacto, é chamada de lesão por golpe-, se ocorrer do lado oposto, a

a >

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa Membrana aracnoide Trabécula aracnoide Espaço subaracnóideo

Pia mater Espaço perivascular Vaso sanguíneo Tecido cerebral

Figura 61-7 Drenagem do espaço perivascular para o espaço subaracnoide. (Redesenhada de Ranson SW, Clark SL: Anatomy of the Nervous System. Philadelphia: WB Saunders, 1959.)

pequena quantidade de proteínas se difunde para fora dos capilares cerebrais, para os espaços intersticiais do cérebro. Como não existem linfáticos verdadeiros no tecido cerebral, a proteína em excesso no tecido cerebral sai do tecido levada pelo líquido, através dos espaços perivasculares até os espaços subaracnoides. Ao chegar aos espaços subarac- noides, a proteína então se difunde pelo líquido cefalorra- quidiano para ser absorvida pelas vilosidades aracnoides para as grandes veias cerebrais. Assim, os espaços perivasculares formam na realidade um sistema linfático especializado para o cérebro. Além de transportar líquidos e proteínas, os espaços perivasculares transportam material particulado estranho para fora do cérebro. Por exemplo, cada vez que houver infecção no cérebro, leucócitos mortos e outros fragmentos celulares são eliminados pelos espaços perivasculares.

Pressão do Líquido Cefalorraquidiano A pressão normal no sistema do líquido cefalorraquidiano quando a pessoa está deitada em posição horizontal, chega, em média, a 130 mm de água (10 mmHg), variando de 65 mm a 195 mm de água mesmo na pessoa normal e saudável.

Regulação da Pressão do Líquido Cefalorraquidiano pelas Vilosidades Aracnoides. A intensidade normal de formação do

líquido cefalorraquidiano permanece muito próxima a valores constantes, tanto que alterações na formação do líquido raramente se refletem no controle da pressão. Por outro lado, as vilosidades aracnoides funcionam como “válvulas” que deixam o líquido cefalorraquidiano e seu conteúdo fluir facilmente para o sangue dos seios venosos, sem deixar o sangue fluir para trás, na direção oposta. Normalmente, essa ação de válvula das vilosidades permite que o líquido cefalorraquidiano comece a fluir para o sangue, quando a pressão liquórica é cerca de 1,5 mmHg mais alta que a pressão do sangue nos seios venosos. Depois, se a pressão liquórica subir ainda mais, as válvulas se abrem mais. Em condições normais, a pressão do líquido cefalorraquidiano quase nunca sobe por mais do que alguns milímetros de mercúrio acima da pressão nos seios venosos cerebrais. Por outro lado, em algumas situações patológicas, as vilosidades às vezes ficam bloqueadas por material particulado grande, por fibrose ou por excessos de células do sangue que vazaram para o líquido cefalorraquidiano, em decorrência

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de doenças cerebrais. Tal bloqueio pode causar hipertensão liquórica, como descrito adiante.

Aumento da Pressão do Líquido Cefalorraquidiano em Condições Patológicas do Cérebro. Muitas vezes, grande tumor cerebral eleva a pressão do líquido cefalorraquidiano por diminuir sua reabsorção deste. Como resultado, a pressão do líquido cefalorraquidiano pode subir até valores de 500 mm de água (37 mmHg), o que equivale a quatro vezes a normal. A pressão do líquido cefalorraquidiano pode também subir consideravelmente quando ocorre hemorragia ou infecção intracraniana. Nessas duas condições, grande número de hemácias e/ou leucócitos aparece subitamente no líquido cefalorraquidiano e pode causar grave bloqueio dos pequenos canais de absorção, que atravessam as vilosidades aracnoides. Isso também às vezes eleva a pressão do líquido cefalorraquidiano para 400 a 600 mm de água (cerca de quatro vezes o normal). Algumas crianças nascem com hipertensão liquórica. Muitas vezes, isso é causado por resistência extraordinariamente alta à reabsorção de líquido pelas vilosidades aracnoides, resultado de muito poucas vilosidades aracnoides ou de vilosidades com propriedades absortivas anormais. Isso será discutido posteriormente em conexão com a hidrocefalia. Medidas da Pressão do Líquido Cefalorraquidiano. O procedimento normal para medir a pressão do líquido cefalorraquidiano é simples: primeiro, a pessoa deita-se de lado, horizontalmente, de forma que a pressão do líquido cefalorraquidiano no canal espinhal seja igual à pressão intracraniana. Então, uma agulha de punção espinhal é inserida no canal espinhal lombar, abaixo da parte mais inferior da medula espinhal, e a agulha é conectada a um tubo de vidro vertical que é aberto ao ar no seu topo. Permite-se que o líquido cefalorraquidiano suba por esse tubo. Se subir até nível 136 milímetros acima do nível da agulha, diz-se que a pressão é de 136 mm de pressão de água, ou dividindo esse valor por 13,6, que é a gravidade específica do mercúrio, pressão de cerca de 10 mmHg.

Uma Alta Pressão do Líquido Cefalorraquidiano Causa Edema do Disco Óptico — Papiledema. Anatomicamente, a dura mater se estende como uma bainha ao redor do nervo óptico continuando-se pela esclerótica ocular. Quando aumenta a pressão no sistema do líquido cefalorraquidiano, ele sobe também dentro da bainha do nervo óptico. A artéria e a veia retinianas perfuram essa bainha a alguns milímetros, posteriores ao globo ocular, penetram o nervo óptico e acompanham as fibras do nervo óptico para o próprio olho. Portanto, (1) alta pressão do líquido cefalorraquidiano empurra líquido primeiro para dentro da bainha do nervo óptico e depois, ao longo dos espaços entre as fibras do nervo óptico, até o interior do globo ocular; (2) a pressão alta diminui o fluxo de líquido para fora, seguindo os nervos ópticos, levando ao acúmulo de líquido em excesso no disco óptico no centro da retina; e (3) a pressão na bainha também impede o fluxo do sangue pela veia retiniana e por isso aumenta a pressão capilar retiniana em todo o olho, o que resulta em edema retiniano ainda maior. Os tecidos do disco óptico são muito mais distensíveis do que do resto da retina, tanto que o disco fica bem mais ede- matoso do que o resto da retina e incha para o interior da cavidade do olho. O inchaço do disco pode ser observado por oftalmoscópio e é chamado papiledema. Neurologistas

Capítulo 61 Fluxo Sanguíneo Cerebral, Líquido Cefalorraquidiano e Metabolismo Cerebral

Obstrução do Fluxo do Líquido Cefalorraquidiano Pode Causar Hidrocefalia “Hidrocefalia” significa água em excesso na caixa craniana. Essa condição frequentemente é dividida em hidrocefalia comunicante e hidrocefalia não comunicante. Na hidrocefalia comunicante, o líquido se desloca facilmente do sistema ventricular para o espaço subaracnoide, enquanto na hidrocefalia não comunicante o efluxo de líquido de um ou mais ventrículos está bloqueado. Em geral, o tipo não comunicante de hidrocefalia é causado por bloqueio do aqueduto de Sylvius, resultado de atresia (fechamento) pré-natal em crianças, ou de bloqueio por tumor cerebral em qualquer idade. Conforme o líquido é formado pelos plexos coroides nos dois ventrículos laterais e no terceiro ventrículo, os volumes desses três ventrículos aumentam muito. Isso comprime o cérebro contra o crânio. Em neonatos, a pressão aumentada também faz a cabeça toda inchar porque os ossos cranianos ainda não se fusionaram. O tipo comunicante de hidrocefalia é geralmente causado pelo bloqueio do fluxo nos espaços subaracnoides, ao redor das regiões basais do encéfalo ou pelo bloqueio das vilosidades aracnoides de onde o líquido seria normalmente absorvido pelos seios venosos. Assim, o líquido se acumula no lado exterior do cérebro e de forma menos intensa dentro dos ventrículos. Isso também fará a cabeça inchar de modo muito intenso se ocorrer na infância, quando o crânio ainda está maleável e pode ser estirado, e pode danificar o cérebro em qualquer idade. A colocação cirúrgica de shunt, feito de tubo de silicone, conectando um dos ventrículos cerebrais à cavidade peritoneal onde o líquido em excesso pode ser absorvido pelo sangue é terapia para muitos tipos de hidrocefalia.

Barreiras Hematoliquórica e Hematoencefálica Já foi explicado que as concentrações de vários componentes importantes do líquido cefalorraquidiano não são as mesmas do líquido extracelular em outras partes do corpo. Além disso, muitas substâncias de alto peso molecular mal passam do sangue para o líquido cefalorraquidiano ou para os líquidos intersticiais do cérebro, embora essas mesmas substâncias passem facilmente para os líquidos intersticiais de outras partes do organismo. Por isso, diz-se que existem barreiras, chamadas barreira hematoliquórica e barreira hematoencefálica, entre o sangue e os líquidos cefalorraqui- dianos e cerebral, respectivamente. Existem barreiras tanto no plexo coroide, como nas membranas capilares teciduais em, praticamente todas as áreas do parênquima cerebral, com exceção de algumas áreas do hipotálamo, da glândula pineal e da área postrema, onde as substâncias se difundem com mais facilidade, para os espaços teciduais. A facilidade de difusão nessas áreas é importante porque elas contêm receptores sensoriais que respondem às variações específicas nos líquidos do corpo, tais como alterações na osmolalidade e na concentração de glicose, além de conter receptores para hormônios peptídi- cos que regulam a sede, como a angiotensina II. A barreira hematoencefálica conta também com moléculas transporta

doras específicas que facilitam o transporte de hormônios, como por exemplo leptina do sangue para o hipotálamo, onde eles se ligam a receptores específicos que controlam outras funções, como o apetite e a atividade do sistema nervoso simpático. De forma geral, as barreiras hematoliquórica e hematoencefálica são muito permeáveis à água, ao dióxido de carbono, ao oxigênio e à maioria das substâncias lipossolúveis, tais como álcool e anestésicos; pouco permeáveis a eletró- litos como sódio, cloreto e potássio; e quase totalmente impermeáveis a proteínas plasmáticas e à maioria das grandes moléculas orgânicas não lipossolúveis. Portanto, as barreiras hematoliquórica e hematoencefálica muitas vezes impossibilitam a obtenção de concentrações efetivas de fármacos terapêuticos, como anticorpos proteicos e fármacos não lipossolúveis no líquido cefalorraquidiano ou no parênquima cerebral. A causa da baixa permeabilidade das barreiras hematoliquórica e hematoencefálica é a forma como as células endoteliais dos capilares do tecido cerebral são justapostas. Elas são conectadas entre si pelas chamadas junções fechadas. Isto é, as membranas das células endoteliais adjacentes são intimamente unidas em vez de terem grandes espaços entre elas, como é o caso na maioria dos outros capilares do corpo.

Edema Cerebral Uma das complicações mais sérias da dinâmica anormal dos líquidos cerebrais é o desenvolvimento de edema cerebral. Como o cérebro fica contido na sólida caixa craniana, o acúmulo de líquido adicional, proveniente do edema, comprime os vasos sanguíneos muitas vezes causando fluxo sanguíneo seriamente diminuído e a destruição de tecido cerebral. A causa do edema cerebral em geral é a pressão capilar muito elevada ou danos à parede capilar que fazem com que o líquido vaze pela parede. Causa muito comum é um grave golpe deferido na cabeça, levando à concussão cerebral, na qual os tecidos e capilares cerebrais são traumatizados de forma que o líquido capilar vaze para os tecidos traumatizados. Uma vez iniciado o edema cerebral, ele muitas vezes dá origem a dois processos em círculos viciosos por causa dos seguintes fatores de feedback positivo: (1) o edema comprime a vasculatura. Isto por sua vez, diminui o fluxo sanguíneo e causa isquemia cerebral. A isquemia, por sua vez, causa dilatação arteriolar com aumentos ainda maiores da pressão capilar. A pressão capilar aumentada leva então ao maior extravasamento de líquido para o interstício, fazendo com que o edema fique ainda maior. (2) O fluxo sanguíneo cerebral reduzido também diminui o aporte de oxigênio. Isso aumenta a permeabilidade dos capilares, permitindo ainda mais extravasamento de líquido. Além disso, bloqueia o funcionamento da bomba de sódio das células do tecido neuro- nal, dessa forma permitindo que ocorra então aumento da turgescência dessas células. Uma vez iniciados esses dois círculos viciosos, medidas heróicas precisam ser implementadas para impedir a destruição total do cérebro. Medida desse tipo é a infusão intra- venosa de substância osmótica concentrada, por exemplo, solução muito concentrada de manitol. Esta, por osmose, puxa líquido do tecido e quebra os círculos viciosos. Outra medida é retirar rapidamente líquido dos ventrículos laterais

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podem estimar a pressão do líquido cefalorraquidiano, avaliando o quanto o disco óptico edematoso se projeta para dentro do globo ocular.

Unidade XI O Sistema Nervoso: C. Neurofisiologia Motora e Integrativa

do cérebro, mediante punções ventriculares, aliviando dessa forma a pressão intracerebral.

Metabolismo Cerebral Como outros tecidos, o cérebro precisa de oxigênio e nutrientes para suprir suas necessidades metabólicas. Entretanto, há peculiaridades especiais do metabolismo cerebral que merecem ser mencionadas.

Intensidade Metabólica Total do Cérebro e a Intensidade Metabólica dos Neurônios. Em condições de repouso, mas na pessoa acordada o metabolismo cerebral equivale a cerca de 15% do metabolismo total do corpo, embora a massa encefálica seja somente 2% da massa corpórea total. Assim, em condições de repouso, o metabolismo cerebral por unidade de massa é cerca de 7,5 vezes o metabolismo médio dos tecidos não neurais. A maior parte desse metabolismo excessivo do cérebro ocorre nos neurônios, e não nos tecidos gliais de suporte. A maior necessidade metabólica dos neurônios é para bombear íons, através de suas membranas principalmente para transportar íons sódio e íons cálcio para fora da membrana neuronal e íons potássio para o interior. Cada vez que o neurônio conduz potencial de ação, esses íons se movem pelas membranas, aumentando a necessidade de transporte adicional pela membrana para restaurar as diferenças de concentração iônicas corretas entre os dois lados das membranas neuronais. Por isso, durante altos níveis de atividade cerebral, o metabolismo neuronal pode aumentar por até 100% a 150%.

Necessidade Especial do Cérebro por Oxigênio — Falta de Metabolismo Anaeróbico Significativo. A maioria dos tecidos do corpo pode viver sem oxigênio durante vários minutos e alguns por até 30 minutos. Durante esse tempo, as células do tecido obtêm sua energia de processos meta- bólicos anaeróbicos que significa a liberação de energia pela quebra parcial das moléculas de glicose e glicogênio, mas sem combiná-las com oxigênio. Isso produz energia somente à custa do consumo de quantidades enormes de glicose e glicogênio. Entretanto, isso permite manter os tecidos vivos. O cérebro não é capaz de muito metabolismo anaeróbico. Uma das razões para isto é a alta intensidade metabólica dos neurônios, de forma que a maior parte da atividade neuronal depende do aporte sanguíneo de oxigênio a cada segundo. Juntando esses fatores, é possível entender por que a cessação súbita do fluxo de sangue para o cérebro ou a falta súbita total de oxigênio no sangue podem causar inconsciência dentro de 5 a 10 segundos.

Em Condições Normais, a Maior Parte da Energia Cerebral É Fornecida pela Glicose. Em condições normais, quase toda a energia usada pelas células cerebrais é fornecida pela glicose proveniente do sangue. Da mesma forma, como no caso do oxigênio, sua maior parte é trazida a cada instante pelo sangue capilar, e o total de glicose armazenada sob a forma de glicogênio nos neurônios não seria capaz de suprir as demandas funcionais por mais do que 2 minutos. Característica especial do aporte de glicose para os neurônios é que seu transporte para os neurônios através da

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membrana celular não depende da insulina, embora a insulina seja necessária para o transporte de glicose para a maioria das outras células do corpo. Portanto, em pacientes com diabetes grave com secreção praticamente zero de insulina, a glicose ainda se difunde facilmente para os neurônios — o que é muito importante porque impede a perda de função mental em pacientes diabéticos. Entretanto, quando paciente diabético é tratado com doses altas demais de insulina, a concentração de glicose no sangue pode cair para valores extremamente baixos porque a insulina excessiva faz com que quase toda a glicose no sangue seja transportada rapidamente para o número enorme de células não neurais sensíveis à insulina em todo o corpo, principalmente as células musculares e os hepatócitos. Quando isso acontece, não sobra glicose suficiente no sangue para suprir as necessidades dos neurônios de forma correta, e a função mental se torna então gravemente prejudicada, levando às vezes ao coma e, mais frequentemente, a desequilíbrios mentais e distúrbios psicóticos — todos eles causados pelo tratamento com doses excessivas de insulina.

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Fisiologia Gastrointestinal 62.

Princípios Gerais da Função Gastrointestinal — Motilidade, Controle Nervoso e Circulação Sanguínea

63.

Propulsão e Mistura dos Alimentos no Trato Alimentar

64.

Funções Secretoras do Trato Alimentar

65.

Digestão e Absorção no Trato Gastrointestinal

66.

Fisiologia dos Distúrbios Gastrointestinais

(página deixada intencionalmente em branco)

Princípios Gerais da Função Gastrointestinal — Motilidade, Controle Nervoso e Circulação Sanguínea O trato alimentar abastece o corpo com suprimento contínuo de água, eletrólitos, vitaminas e nutrientes. Isso requer (1) movimentação do alimento pelo trato alimentar; (2) secreção de soluções digestivas e digestão dos alimentos; (3) absorção de água, diversos eletrólitos, vitaminas e produtos da digestão; (4) circulação de sangue pelos órgãos gastrointestinais para transporte das substâncias absorvidas; e (5) controle de todas essas funções pelos sistemas nervoso e hormonal locais. A Figura 62-1 exibe o trato alimentar completo. Cada parte está adaptada às suas funções específicas: algumas para a simples passagem do alimento, como o esôfago; outras para o armazenamento temporário do alimento, como o estômago; e outras para digestão e absorção, como o intestino delgado. Neste capítulo, discutimos os princípios básicos da função de todo o sistema alimentar; nos capítulos subsequentes discutiremos as funções específicas dos diferentes segmentos do trato.

Princípios Gerais da Motilidade Gastrointestinal Anatomia Fisiológica da Parede Gastrointestinal A Figura 62-2 mostra típico corte transversal da parede intestinal, incluindo as seguintes camadas, de fora para dentro: (1) a serosa, (2) camada muscular lisa longitudinal, (3) camada muscular lisa circular, (4) a submucosa e (5) a mucosa. Além disso, encontram-se feixes esparsos de fibras de músculos lisos, a muscular da mucosa, nas camadas mais profundas da mucosa. As funções motoras do intestino são realizadas pelas diferentes camadas de músculos lisos. As características gerais do músculo liso e suas funções são discutidas no Capítulo 8, que deverá ser revisado como fundamento para as seções subsequentes deste capítulo. As características específicas do músculo liso, no intestino, são as seguintes.

Boca

Glândula parótida Glândulas salivares

Esôfago

Fígado Vesícula biliar

Estômago Pâncreas

Duodeno Cólon transverso Cólon ascendente

Jejuno Cólon descendente íleo Ânus

Figura 62-1 Trato alimentar.

O Músculo Liso Gastrointestinal Funciona como um Sincício. As fibras musculares lisas individuais, no trato gastrointestinal, medem de 200 a 500 micrômetros de comprimento e de 2 a 10 micrômetros de diâmetro, e se dispõem em feixes de até 1.000 fibras paralelas. Na camada muscular longitudinal, os feixes se estendem longitudinalmente no trato intestinal; na camada muscular circular, se dispõem em torno do intestino. No interior de cada feixe, as fibras musculares se conectam, eletricamente, por meio de grande quantidade de junções comunicantes, com baixa resistência à movimentação dos íons da célula muscular para a seguinte. Dessa forma, os sinais elétricos, que desencadeiam as contrações musculares, podem passar prontamente de uma fibra para a seguinte em cada feixe, porém, mais rapidamente, ao longo do comprimento do feixe do que radialmente. 795

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CAPÍTULO 62

Unidade XII Fisiologia Gastrointestinal

Serosa Músculo circular Músculo longitudinal Submucosa Plexo nervoso de Meissner Mucosa Revestimento epitelial Músculo mucoso Glândula mucosa Plexo nervoso mioentérico Glândula submucosa Mesentério

Figura 62-2 Corte transversal típico do intestino.

Cada feixe de fibras musculares lisas está, parcialmente, separado do seguinte por tecido conjuntivo frouxo, mas os feixes musculares se fundem uns aos outros em diversos pontos, de maneira que, na verdade, cada camada muscular representa uma rede de feixes de músculo liso. Assim, cada camada muscular funciona como um sincí- cio; isto é, quando um potencial de ação é disparado em qualquer ponto na massa muscular, ele, em geral se propaga em todas as direções no músculo. A distância que deve percorrer depende da excitabilidade do músculo; às vezes, ele é interrompido depois de apenas alguns poucos milímetros e, outras vezes, percorre muitos centímetros ou, até mesmo, toda a extensão do trato intestinal. Existem também, algumas conexões entre as camadas musculares longitudinal e circular, de maneira que a excitação de uma dessas camadas em geral excita, também, a outra.

Atividade Elétrica do Músculo Liso Gastrointestinal O músculo liso do trato gastrointestinal é excitado por atividade elétrica intrínseca, contínua e lenta, nas membranas das fibras musculares. Essa atividade consiste em dois tipos básicos de ondas elétricas: (1) ondas lentas e (2) potenciais em ponta, ambos mostrados na Figura 62-3. Além disso, a voltagem do potencial de repouso da membrana, do músculo liso gastrointestinal, pode ser feita para variar em diferentes níveis, o que, também, pode ter efeitos importantes no controle da atividade motora do trato gastrointestinal. Ondas Lentas. A maioria das contrações gastrointestinais ocorre ritmicamente, e o ritmo é determinado, em grande parte, pela frequência das chamadas “ondas lentas” do potencial da membrana do músculo liso. Essas ondas, ilustradas na Figura 62-3, não são potenciais de ação. Em vez disso, são variações lentas e ondulantes do potencial de repouso da membrana. Sua intensidade, normalmente, varia entre 5 e 15 milivolts, e sua frequência, nas 796

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Pontas

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Oridas lentas

20 -30Estimulação por -40 1. Norepinefrina s -50 2. Simpático Estimulação por -60 -j Repouso 1. Distensão -70Hiperpolarização 2. Acetilcolina 3. Parassimpáticos -

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54 Figura 62-3 Potenciais da membrana no músculo liso

intestinal. Observe as ondas lentas, os potenciais em ponta, a despolarização total e a hiperpolarização, todos ocorrendo sob diferentes condições fisiológicas no intestino.

diferentes partes do trato gastrointestinal humano, varia de 3 a 12 por minuto: cerca de 3 no corpo do estômago, até 12 no duodeno, e em torno de 8 ou 9 no íleo terminal. Portanto, o ritmo da contração do corpo do estômago é normalmente de 3 por minuto, do duodeno, cerca de 12 por minuto e do íleo, de 8 a 9 por minuto. Não se conhece, exatamente, a causa das ondas lentas, mas elas parecem ser causadas por interações complexas entre as células do músculo liso e células especializadas, denominadas células intersticiais de Cajal, que, supostamente, atuam como marca-passos elétricos das células do músculo liso. Essas células intersticiais formam rede entre si e se interpõem nas camadas do músculo liso, com contatos do tipo sináptico com as células do músculo liso. Os potenciais de membrana das células intersticiais de Cajal passam por mudanças cíclicas, devido a canais iônicos específicos que, periodicamente, se abrem, permitindo correntes de influxo (marca-passo) e que, assim, podem gerar atividade de onda lenta. As ondas lentas geralmente não causam, por si sós, contração muscular, na maior parte do trato gastrointestinal, exceto talvez no estômago. Mas basicamente, estimulam o disparo intermitente de potenciais em ponta e estes, de fato, provocam a contração muscular. Potenciais em Ponta. Os potenciais em ponta são verdadeiros potenciais de ação. Ocorrem, automaticamente, quando o potencial de repouso da membrana do músculo liso gastrointestinal fica mais positivo do que cerca de -40 milivolts (o potencial de repouso normal da membrana, nas fibras do músculo liso do intestino, é entre -50 e -60 milivolts). Assim, observa-se, na Figura 62-3, que toda vez que os picos das ondas lentas ficam, temporariamente, mais positivos do que -40 milivolts, surgem os potenciais em ponta, superpostos a esses picos. Quanto maior o potencial da onda lenta, maior a frequência dos potenciais em ponta, geralmente, entre uma e 10 pontas por segundo. Os potenciais em ponta, no músculo gastrointestinal, têm duração 10 a 40 vezes maior que os potenciais de ação nas grandes fibras nervosas. Cada potencial de ação gastrointestinal dura até 10 a 20 milissegundos.

Capítulo 62 Princípios Gerais da Função Gastrointestinal — Motilidade, Controle Nervoso e Circulação Sanguínea

Contração Tônica de Alguns Músculos Lisos Gastrointestinais. Parte do músculo liso do trato gastrointestinal exibe contração tônica bem como, ou em vez de, contrações rítmicas. A contração tônica é contínua, não associada ao ritmo elétrico básico das ondas lentas, e, geralmente, dura vários minutos ou, até mesmo, horas. A contração tônica, muitas vezes, aumenta ou diminui de intensidade, mas é contínua. A contração tônica é, por vezes, causada por potenciais em ponta repetidos sem interrupção — quanto maior a frequência, maior o grau de contração. Por outras vezes, a contração tônica é causada por hormônios ou por outros fatores que produzem a despolarização parcial contínua da membrana do músculo liso, sem provocar potenciais de ação. Uma terceira causa da contração tônica é a entrada contínua de íons cálcio, no interior da célula, que se dá por modos não associados à variação do potencial da membrana. Os detalhes desses mecanismos ainda não foram esclarecidos.

Controle Neural da Função Gastrointestinal — Sistema Nervoso Entérico O trato gastrointestinal tem um sistema nervoso próprio, denominado sistema nervoso entérico, localizado, inteiramente, na parede intestinal, começando no esôfago e se estendendo até o ânus. O número de neurônios, nesse sistema entérico, é de aproximadamente 100 milhões, quase a mesma quantidade existente em toda a medula espinhal. Esse sistema nervoso entérico, bastante desenvolvido, é especialmente importante no controle dos movimentos e da secreção gastrointestinal. O sistema nervoso entérico é composto, basicamente, por dois plexos, mostrados na Figura 62-4: (1) o plexo externo, disposto entre as camadas musculares longitudinal e circular, denominado plexo mioentérico ou plexo de Auerbach e (2) plexo interno, denominado plexo suhmu- coso ou plexo de Meissner, localizado na submucosa. As conexões nervosas no interior e entre esses dois plexos também são mostradas na Figura 62-4. O plexo mioentérico controla quase todos os movimentos gastrointestinais, e o plexo submucoso controla, basicamente, a secreção gastrointestinal e o fluxo sanguíneo local. Observe, na Figura 62-4, que as fibras extrínsecas simpáticas e parassimpáticas se conectam com o plexo mioentérico e com o submucoso. Embora o sistema nervoso entérico possa funcionar, independentemente, desses nervos extrínsecos, a estimulação pelos sistemas parassimpático e simpático pode intensificar muito ou inibir as funções gastrointestinais, conforme discutiremos posteriormente. Também mostradas na Figura 62-4 são as terminações nervosas sensoriais que se originam no epitélio gastrointestinal ou na parede intestinal e enviam fibras aferentes para os dois plexos do sistema entérico, bem como para 797

U N

Outra diferença importante entre os potenciais de ação do músculo liso gastrointestinal e os das fibras nervosas é o modo como são gerados. Nas fibras nervosas, os potenciais de ação são causados, quase inteiramente, pela rápida entrada de íons sódio, pelos canais de sódio, para o interior das fibras. Nas fibras do músculo liso gastrointestinal, os canais responsáveis pelos potenciais de ação são diferentes; eles permitem que quantidade particularmente grande de íons cálcio entre junto com quantidades menores de íons sódio e, portanto, são denominados canais para cálcio-sódio. Esses canais se abrem e fecham mais lentamente que os rápidos canais para sódio das grandes fibras nervosas. A lenta cinética de abertura e fechamento dos canais para cálcio-sódio é responsável pela longa duração dos potenciais de ação. A movimentação de quantidade de íons cálcio, para o interior da fibra muscular, durante o potencial de ação tem papel especial na contração das fibras musculares intestinais, como discutiremos em breve. Mudanças na Voltagem do Potencial de Repouso da Membrana. Além das ondas lentas e dos potenciais em ponta, o nível basal de voltagem do potencial de repouso da membrana do músculo liso também pode variar. Sob condições normais, o potencial de repouso da membrana é, em média, de -56 milivolts, mas diversos fatores podem alterar esse nível. Quando o potencial fica menos negativo, o que é denominado despolarização da membrana, as fibras musculares ficam mais excitáveis. Quando o potencial fica mais negativo, o que se chama de hiperpolarização, as fibras ficam menos excitáveis. Os fatores que despolarizam a membrana — isto é, a fazem mais excitável — são (1) estiramento do músculo, (2) estimulação pela acetilcolina, liberada a partir das terminações dos nervos parassimpáticos e (3) estimulação por diversos hormônios gastrointestinais específicos. Fatores importantes que tornam o potencial da membrana mais negativo — isto é, hiperpolarizam a membrana e a fazem menos excitáveis — são (1) efeito da norepinefrina ou da epinefrina, na membrana da fibra e (2) estimulação dos nervos simpáticos que secretam, principalmente, norepinefrina em seus terminais. íons Cálcio e Contração Muscular. A contração do músculo liso ocorre em resposta à entrada de íons cálcio na fibra muscular. Como explicado no Capítulo 8, os íons cálcio, agindo por meio de mecanismo de controle pela calmodulina, ativam os filamentos de miosina na fibra, fazendo com que forças de atração se desenvolvam entre os filamentos de miosina e os filamentos de actina, causando a contração muscular. As ondas lentas não estão associadas à entrada de íons cálcio na fibra do músculo liso (somente íons sódio). Portanto, as ondas lentas, por si sós, em geral não causam contração muscular. É durante os potenciais em ponta, gerados nos picos das ondas lentas, que quantidades significativas de íons cálcio entram nas fibras e causam grande parte da contração.

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Unidade XII Fisiologia Gastrointestinal Figura 62-4 Controle neural da parede intestinal, mostrando (1) os plexos mioentérico e submucoso {fibraspretas)] (2) o controle extrínseco desses plexos pelos sistemas nervosos simpático e parassimpático (fibras vermelhas)] e (3) fibras sensoriais passando do epitélio luminal e da parede intestinal para os plexos entéricos, depois para os gânglios prévertebrais da medula espinhal e, diretamente, para a própria medula espinhal e o tronco cerebral {fibras pontilhadas).

Simpático Para os gânglios pré-vertebrais,

(1) os gânglios pré-vertebrais do sistema nervoso simpático, (2) a medula espinhal e (3) o tronco cerebral pelos nervos vagos. Esses nervos sensoriais podem provocar reflexos locais na própria parede intestinal e, ainda, outros reflexos que são transmitidos ao intestino pelos gânglios pré-vertebrais e das regiões basais do cérebro.

Diferenças Entre os Plexos Mioentérico e Submucoso O plexo mioentérico consiste, em sua maior parte, na cadeia linear de muitos neurônios interconectados que se estende por todo o comprimento do trato gastrointestinal. Uma seção dessa cadeia é mostrada na Figura 62-4. Como o plexo mioentérico se estende por toda a extensão da parede intestinal localizada entre as camadas longitudinal e circular do músculo liso intestinal, ele participa, principalmente, no controle da atividade muscular por todo o intestino. Quando esse plexo é estimulado, seus principais efeitos são (1) aumento da contração tônica, ou “tônus”, da parede intestinal; (2) aumento da intensidade das contrações rítmicas; (3) ligeiro aumento no ritmo da contração; e (4) aumento na velocidade de condução das ondas excitatórias, ao longo da parede do intestino, causando o movimento mais rápido das ondas peristálticas intestinais. O plexo mioentérico não deve ser considerado inteiramente excitatório, porque alguns de seus neurônios são inibitórios; nestes, os terminais de suas fibras secre- tam transmissor inibitório, possivelmente o polipeptídeo intestinal vasoativo ou algum outro peptídeo inibitório. Os sinais inibitórios resultantes são, especialmente, úteis para a inibição dos músculos de alguns dos esfíncteres intestinais, que impedem a movimentação do alimento pelos segmentos sucessivos do trato gastrointestinal, como o esfíncter pilórico, que controla o esvaziamento do estô 798

(principalmente pós-ganglionar)

Parassimpático (pré-ganglionar)

mago para o duodeno, e o esfíncter da valva ileocecal, que controla o esvaziamento do intestino delgado para o ceco. Em contraste com o plexo mioentérico, o plexo submucoso está, basicamente, envolvido com a função de controle na parede interna de cada diminuto segmento do intestino. Por exemplo, muitos sinais sensoriais se originam do epitélio gastrointestinal e são integrados no plexo submucoso, para ajudar a controlar a secreção intestinal local, a absorção local e a contração local do músculo submucoso, que causa graus variados de dobra- mento da mucosa gastrointestinal.

Tipos de Neurotransmissores Secretados por Neurônios Entéricos Na tentativa de melhor entender as múltiplas funções do sistema nervoso entérico gastrointestinal, pesquisadores do mundo inteiro identificaram uma dúzia ou mais de diferentes substâncias neurotransmissoras que são liberadas pelos terminais nervosos de diferentes tipos de neurônios entéricos. Duas delas, com as quais já estamos familiarizados, são (1) a acetilcolina e (2) a norepinefrina. Outras são (3) trifosfato de adenosina, (4) serotonina, (5) dopamina, (6) colecistocinina, (7) substância P, (8) polipeptídeo intestinal vasoativo, (9) somatostatina, (10) leuencefalina, (11) metencefalina e (12) bombesina. As funções específicas de muitas delas ainda não estão suficientemente bem entendidas, para justificar sua discussão além do destaque dos seguintes pontos. A acetilcolina na maioria das vezes excita a atividade gastrointestinal. A norepinefrina, quase sempre, inibe a atividade gastrointestinal, o que também é verdadeiro para a epinefrina, que chega ao trato gastrointestinal, principalmente, pelo sangue, depois de ser secretada na circulação pela medula adrenal. As outras substâncias neurotransmissoras, mencionadas antes, são mistura de

Capítulo 62 Princípios Gerais da Função Gastrointestinal — Motilidade, Controle Nervoso e Circulação Sanguínea

Controle Autônomo do Trato Gastrointestinal A Estimulação Parassimpática Aumenta a Atividade do Sistema Nervoso Entérico. A inervação parassimpática do intestino divide-se em divisões cranianas e sacrais, como discutidas no Capítulo 60. Exceto por poucas fibras parassimpáticas, para as regiões bucal e faringianas, do trato alimentar, as fibras nervosas parassimpáticas cranianas estão, quase todas, nos nervos vagos. Essas fibras formam a extensa inervação do esôfago, estômago e pâncreas e menos extensas na inervação dos intestinos, até a primeira metade do intestino grosso. O parassimpático sacral se origina no segundo, terceiro e quarto segmentos sacrais da medula espinhal e passa pelos nervos pélvicos para a metade distai do intestino grosso e, daí, até o ânus. As regiões sigmoides, retal e anal são, consideravelmente, mais bem supridas de fibras parassimpáticas do que as outras regiões intestinais. Essas fibras funcionam, em especial, para executar os reflexos da defecação, discutidos no Capítulo 63. Os neurônios pós-ganglionares do sistema parassimpático gastrointestinal estão localizados, em sua maior parte, nos plexos mioentérico e submucoso. A estimulação desses nervos parassimpáticos causa o aumento geral da atividade de todo o sistema nervoso entérico, o que, por sua vez, intensifica a atividade da maioria das funções gastrointestinais. A Estimulação Simpática, em Geral, Inibe a Atividade do Trato Gastrointestinal. As fibras simpáticas do trato gastrointestinal se originam da medula espinhal, entre os segmentos T-5 e L-2. Grande parte das fibras pré-ganglionares que inervam o intestino, depois de sair da medula, entra nas cadeias simpáticas, dispostas lateralmente à coluna vertebral, e muitas dessas fibras então passam por essas cadeias até os gânglios mais distantes, tais como o gânglio celíaco e diversos gânglios mesentéricos. A maior parte dos corpos dos neurônios simpáticos pós-ganglionares está nesses gânglios, e as fibras pós-ganglionares se distribuem pelos nervos simpáticos pós-ganglionares para todas as partes do intestino. O simpático inerva, igualmente, todo o trato gastrointestinal, sem as maiores extensões na proximidade da cavidade oral e do ânus, como ocorre com o parassimpático. Os terminais dos nervos simpáticos secretam, principalmente, norepinefrina, mas, também, pequenas quantidades de epinefrina. Em termos gerais, a estimulação do sistema nervoso simpático inibe a atividade do trato gastrointestinal, causando muitos efeitos opostos aos do sistema parassimpático. O simpático exerce seus efeitos por dois modos: (1) um pequeno grau, por efeito direto da norepinefrina secretada, inibindo a musculatura lisa do trato intestinal (exceto o músculo mucoso, que é excitado) e (2) em grau maior, por efeito inibidor da norepinefrina sobre os neurônios de todo o sistema nervoso entérico.

A intensa estimulação do sistema nervoso simpático pode inibir os movimentos motores do intestino, de tal forma que pode, literalmente, bloquear a movimentação do alimento pelo trato gastrointestinal.

Fibras Nervosas Sensoriais Aferentes do Intestino Muitas fibras nervosas sensoriais aferentes se originam no intestino. Algumas delas têm seus corpos celulares no próprio sistema nervoso entérico e algumas nos gânglios da raiz dorsal da medula espinhal. Esses nervos sensoriais podem ser estimulados por (1) irritação da mucosa intestinal, (2) distensão excessiva do intestino ou (3) presença de substâncias químicas específicas no intestino. Os sinais transmitidos por essas fibras podem, então, causar excitação ou, sob outras condições, inibição dos movimentos ou da secreção intestinal. Também, outros sinais sensoriais do intestino vão para múltiplas áreas da medula espinhal e, até mesmo, do tronco cerebral. Por exemplo, 80% das fibras nervosas, nos nervos vagos, são aferentes, em vez de eferentes. Essas fibras aferentes transmitem sinais sensoriais do trato gastrointestinal para o bulbo cerebral que, por sua vez, desencadeia sinais vagais reflexos que retornam ao trato gastrointestinal, para controlar muitas de suas funções.

Reflexos Gastrointestinais A disposição anatômica do sistema nervoso entérico e suas conexões com os sistemas simpático e parassimpático suportam três tipos de reflexos que são essenciais para o controle gastrointestinal. São os seguintes: 1. Reflexos completamente integrados na parede intestinal do sistema nervoso entérico. Incluem reflexos que controlam grande parte da secreção gastrointestinal, peristaltismo, contrações de mistura, efeitos inibidores locais etc. 2. Reflexos do intestino para os gânglios simpáticos prévertebrais e que voltam para o trato gastrointestinal. Esses reflexos transmitem sinais por longas distâncias, para outras áreas do trato gastrointestinal, tais como sinais do estômago que causam a evacuação do cólon (o reflexo gastrocólico), sinais do cólon e do intestino delgado para inibir a motilidade e a secreção do estômago (os reflexos enterogástricos), e reflexos do cólon para inibir o esvaziamento de conteúdos do íleo para o cólon (o reflexo colonoileal). 3. Reflexos do intestino para a medula ou para o tronco cerebral e que voltam para o trato gastrointestinal. Esses incluem, especialmente, (1) reflexos do estômago e do duodeno para o tronco cerebral, que retornam ao estômago — por meio dos nervos vagos — para controlar a atividade motora e secretória gástrica; (2) reflexos de dor que causam inibição geral de todo o trato gastrointestinal; e (3) reflexos de defecação que passam, desde o cólon e o reto, para a medula espinhal e, então, retornam, produzindo as poderosas contrações colônicas, retais e abdominais, necessárias à defecação (os reflexos da defecação).

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UNIDAD

agentes excitatórios e inibitórios, alguns discutidos no capítulo seguinte.

m

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Unidade XII Fisiologia Gastrointestinal

Controle Hormonal da Motilidade Gastrointestinal Os hormônios gastrointestinais são liberados na circulação porta e exercem as ações fisiológicas em células- alvo, com receptores específicos para o hormônio. Os efeitos dos hormônios persistem mesmo depois de todas as conexões nervosas entre o local de liberação e o local de ação terem sido interrompidas. A Tabela 62-1 descreve as ações de cada hormônio gastrointestinal, assim como o estímulo para a secreção e os sítios em que a secreção ocorre. No Capítulo 64, vamos discutir a extrema importância de diversos hormônios no controle da secreção gastrointestinal. Muitos desses hormônios também afetam a motilidade em algumas partes do trato gastrointestinal. Embora os efeitos sobre a motilidade sejam em geral menos importantes do que os efeitos secretórios dos hormônios, alguns dos mais importantes são os seguintes. A gastrina é secretada pelas células “G” do antro do estômago em resposta a estímulos associados à ingestão de refeição, tais como a distensão do estômago, os produtos da digestão das proteínas e o peptídeo liberador de gastrina, que é liberado pelos nervos da mucosa gástrica, durante a estimulação vagai. As ações primárias da gastrina são (1) estimulação da secreção gástrica de ácido e (2) estimulação do crescimento da mucosa gástrica.

A colecistocinina (CCK) é secretada pelas células “I” da mucosa do duodeno e do jejuno, em especial em resposta aos produtos da digestão de gordura, ácidos graxos e monoglicerídeos nos conteúdos intestinais. Esse hormônio contrai, fortemente, a vesícula biliar, expelindo bile para o intestino delgado, onde a bile tem funções importantes, na emulsificação de substâncias lipídicas, permitindo sua digestão e absorção. A CCK também inibe, ainda que moderadamente, a contração do estômago. Assim, ao mesmo tempo em que esse hormônio causa o esvaziamento da vesícula biliar, retarda a saída do alimento no estômago, assegurando tempo adequado para a digestão de gorduras no trato intestinal superior. A CCK também inibe o apetite, para evitar excessos durante as refeições, estimulando as fibras nervosas sensoriais afe- rentes no duodeno; essas fibras, por sua vez, mandam sinais, por meio do nervo vago para inibir os centros de alimentação no cérebro, como discutido no Capítulo 71. A secretina foi o primeiro hormônio gastrointestinal descoberto e é secretada pelas células “S” da mucosa do duodeno, em resposta ao conteúdo gástrico ácido que é transferido do estômago ao duodeno pelo piloro. A secretina tem pequeno efeito na motilidade do trato gastrointestinal e promove a secreção pancreática de bicarbonato que, por sua vez, contribui para a neutralização do ácido no intestino delgado.

Tabela 62-1 Ações, Estímulos para Secreção e Sítio de Secreção dos Hormônios Gastrointestinais Hormônio Gastrina

Estímulos para Secreção Proteína Distensão Nervo (Ácido inibe liberação)

Locais de Secreção Células G do antro, duodeno e jejuno

Ações Estimula Secreção de ácido gástrico Crescimento da mucosa

Colecistocinina

Proteína Gordura Ácido

Células I do duodeno, jejuno e íleo

Estimula Secreção de enzima pancreática Secreção de bicarbonato pancreático Contração da vesícula biliar Crescimento do pâncreas exócrino Inibe Esvaziamento gástrico

Secretina

Ácido Gordura

Células S do duodeno, jejuno e íleo

Estimula Secreção de pepsina Secreção de bicarbonato pancreático Secreção de bicarbonato biliar Crescimento de pâncreas exócrino Inibe Secreção de ácido gástrico

Peptídeo inibidor gástrico

Proteína Gordura Carboidrato

Células K do duodeno e jejuno

Estimula Liberação de insulina Inibe Secreção de ácido gástrico

Motilina

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Gordura Ácido Nervo

Células M do duodeno e jejuno Estimula Motilidade gástrica Motilidade intestinal

Capítulo 62 Princípios Gerais da Função Gastrointestinal — Motilidade, Controle Nervoso e Circulação Sanguínea

Tipos Funcionais de Movimentos no Trato Gastrointestinal No trato gastrointestinal ocorrem dois tipos de movimentos: (1) movimentos propulsivos, que fazem com que o alimento percorra o trato com velocidade apropriada para que ocorram a digestão e a absorção, e (2) movimentos de mistura, que mantêm os conteúdos intestinais bem misturados todo o tempo.

Movimentos Propulsivos — Peristaltismo O movimento propulsivo básico do trato gastrointestinal é o peristaltismo, ilustrado na Figura 62-5. Um anel con- trátil, ao redor do intestino, surge em um ponto e se move para adiante; isto é análogo a se colocar os dedos ao redor de um tubo fino distendido, apertar o tubo e escorregar os dedos para diante. Qualquer material à frente do anel contrátil é movido para diante. O peristaltismo é propriedade inerente a muitos tubos de músculo liso sincicial; a estimulação em qualquer ponto do intestino pode fazer com que um anel contrátil surja na musculatura circular, e esse anel, então, percorre o intestino. (Peristaltismo também ocorre nos duetos Contração peristáltica Onda de distensão à frente

biliares, nos duetos glandulares, nos ureteres e em muitos tubos de músculos lisos do corpo.) O estímulo usual do peristaltismo intestinal é a distensão do trato gastrointestinal. Isto é, se grande quantidade de alimento se acumula em qualquer ponto do intestino, a distensão da parede estimula o sistema nervoso entérico a provocar a contração da parede 2 a 3 centímetros atrás desse ponto, o que faz surgir um anel contrátil que inicia o movimento peristáltico. Outros estímulos que podem deflagrar o peristaltismo incluem a irritação química ou física do revestimento epitelial do intestino. Além disso, intensos sinais nervosos parassimpáticos para o intestino provocarão forte peristaltismo.

Função do Plexo Mioentérico no Peristaltismo. O peristaltismo é apenas fraco ou não ocorre nas regiões do trato gastrointestinal em que exista ausência congênita do plexo mioentérico. Também, fica bastante deprimido ou completamente bloqueado, em todo o intestino, quando a pessoa é tratada com atropina para bloquear a ação dos terminais nervosos colinérgicos do plexo mioentérico. Portanto, o peristaltismo efetivo requer o plexo mioentérico ativo.

Movimento Direcional das Ondas Peristálticas para /V

o Anus. Teoricamente, o peristaltismo pode ocorrer em ambas as direções a partir do ponto estimulado, mas, normalmente, cessa rapidamente (na direção da boca) e se mantém por distância considerável na direção do ânus. A causa exata dessa transmissão direcional do peristaltismo não é conhecida, embora seja provável que resulte, essencialmente, do fato de que o próprio plexo mioentérico seja “polarizado” na direção anal, o que pode ser explicado pelo que se segue. Reflexo Peristáltico e a "Lei do Intestino". Quando um segmento do trato intestinal é excitado pela distensão e, assim, inicia o peristaltismo, o anel contrátil que causa o peristaltismo, normalmente começa no lado oral do segmento distendido e move-se para diante, para o segmento distendido, empurrando o conteúdo intestinal na direção anal por 5 a 10 centímetros antes de cessar. Ao mesmo tempo, o intestino às vezes relaxa vários centímetros adiante, na direção do ânus, o que é chamado de “relaxamento receptivo”, permitindo que o alimento seja impulsionado, mais facilmente, na direção anal do que na direção oral. Esse padrão complexo não ocorre na ausência do plexo mioentérico. Portanto, o padrão é denominado reflexo mioentérico ou reflexo peristáltico. O reflexo peristáltico e a direção anal do movimento do peristaltismo constituem a chamada “lei do intestino”.

Movimentos de Mistura

5 segundos depois Figura 62-5 Peristaltismo.

Os movimentos de mistura diferem nas várias partes do trato alimentar. Em algumas áreas, as próprias contrações peristálticas causam a maior parte da mistura, o que é, especialmente, verdadeiro quando a progressão dos conteúdos intestinais é bloqueada por esfíncter, de maneira 801

U N

O peptídeo inibidor gástrico (GIP) é secretado pela mucosa do intestino delgado superior, principalmente, em resposta a ácidos graxos e aminoácidos, mas, em menor extensão, em resposta aos carboidratos. Exerce efeito moderado na diminuição da atividade motora do estômago e, assim, retarda o esvaziamento do conteúdo gástrico no duodeno, quando o intestino delgado superior já está sobrecarregado com produtos alimentares. O GIP, em níveis sanguíneos até inferiores aos necessários para inibir a motilidade gástrica, também estimula a secreção de insulina e por essa razão é conhecido como peptítio insulinotrópico glicosedependente. A motilina é secretada pelo estômago e pelo duodeno superior durante o jejum, e sua única função conhecida é a de aumentar a motilidade gastrointestinal. A motilina é liberada, ciclicamente, e estimula as ondas da motilidade gastrointestinal denominadas complexos mioelétri- cos interdigestivos que se propagam pelo estômago e pelo intestino delgado a cada 90 minutos, na pessoa em jejum. A secreção de motilina é inibida, após a digestão, por mecanismos que ainda não estão totalmente esclarecidos.

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que a onda peristáltica pode, então, apenas agitar os conteúdos intestinais, em vez de impulsioná-los para frente. Em outros momentos, contrações constritivas intermitentes locais ocorrem em regiões separadas por poucos centímetros da parede intestinal. Essas constrições, geralmente, duram apenas de 5 a 30 segundos; então, novas constrições ocorrem em outros pontos no intestino, “triturando” e “separando” os conteúdos aqui e ali. Os movimentos peristálticos e constritivos são modificados, em diferentes partes do trato gastrointestinal, para propulsão e mistura adequadas, como é discutido para cada porção do trato no Capítulo 63.

Fluxo Sanguíneo Gastrointestinal — “Circulação Esplâncnica" Os vasos sanguíneos do sistema gastrointestinal fazem parte de sistema mais extenso, denominado circulação esplâncnica, mostrado na Figura 62-6. Essa circulação inclui o fluxo sanguíneo pelo próprio intestino e os fluxos sanguíneos pelo baço, pâncreas e fígado. O plano desse sistema é tal que todo o sangue que passa pelo intestino, baço e pâncreas flui, imediatamente, para o fígado por meio da veia porta. No fígado, o sangue passa por milhões de diminutos sinusoides hepáticos e, finalmente, deixa o órgão por meio das veias hepáticas, que desembocam na veia cava da circulação geral. Esse fluxo de sangue pelo fígado, antes de retornar à veia cava, permite que as células reticuloendoteliais, revestindo os sinusoides hepáticos, removam bactérias e outras partículas que poderíam entrar na circulação sanguínea do trato gastrointestinal, evitando, assim, o transporte direto de agentes, potencialmente, prejudiciais para o restante do corpo. Veia cava

Os nutrientes não lipídicos e hidrossolúveis, absorvidos no intestino (como carboidratos e proteínas), são transportados no sangue venoso da veia porta para os mesmos sinusoides hepáticos. Aqui, as células reticuloendoteliais e as células principais do parênquima do fígado, as células hepáticas, absorvem e armazenam, temporariamente, de metade a três quartos dos nutrientes. Também, grande parte do processamento químico intermediário desses nutrientes ocorre nas células hepáticas. Discutiremos essas funções nutricionais do fígado nos Capítulos 67 a 71. Quase todas as gorduras, absorvidas pelo trato intestinal, não são transportadas no sangue porta, mas sim, pelo sistema linfático intestinal e, então, são levadas ao sangue circulante sistêmico, por meio do dueto torácico, sem passar pelo fígado.

Anatomia da Circulação Sanguínea Gastrointestinal A Figura 62-7 mostra o plano geral da circulação de sangue arterial no intestino, incluindo as artérias mesentérica superior e mesentérica inferior, que suprem as paredes dos intestinos delgado e grosso, por meio de sistema arterial arqueado. A artéria celíaca, que supre de sangue o estômago, não está mostrada na figura. Ao entrar na parede do intestino, as artérias se ramificam, e artérias menores percorrem, em ambas as direções, o perímetro do intestino. As extremidades dessas artérias convergem no lado diametralmente oposto ao da artéria maior de que se originaram. Dessas artérias perimetrais, artérias ainda menores penetram na parede intestinal, espalhando-se (1) pelos feixes musculares, (2) pelas vilosidades intestinais e (3) pelos vasos submucosos, sob o epitélio, servindo às funções secretoras e absortivas do intestino. A Figura 62-8 mostra a organização especial do fluxo sanguíneo em uma vilosidade intestinal, incluindo pequena arteríola e vênula interconectadas por sistema de múltiplas alças capilares. As paredes das arteríolas são muito musculosas e muito ativas no controle do fluxo sanguíneo para o vilo.

Efeito da Atividade Intestinal e Fatores Metabólicos no Fluxo Sanguíneo Gastrointestinal Sob condições normais, o fluxo sanguíneo, em cada área do trato gastrointestinal, bem como em cada camada da parede intestinal, está diretamente relacionado ao nível local de atividade. Por exemplo, durante a absorção ativa dos nutrientes, o fluxo sanguíneo pelas vilosidades e nas regiões adjacentes da submucosa aumenta por cerca de oito vezes. Da mesma maneira, o fluxo sanguíneo, nas camadas musculares da parede intestinal aumenta com atividade motora mais intensa no intestino. Por exemplo, depois de refeição, a atividade motora, a atividade secretória e a atividade absortiva aumentam; então, o fluxo de sangue aumenta bastante, mas depois diminui para os valores de repouso, no período seguinte de 2 a 4 horas.

802

Capítulo 62 Princípios Gerais da Função Gastrointestinal — Motilidade, Controle Nervoso e Circulação Sanguínea

UNIDA

Aorta Cólon transversal

Cólica média Cólon ascendente Cólica direita lleocólica

Ramo da mesentérica inferior Mesentérica superior Cólon descendente Jejuno Jejunal

lleal

Figura 62-7 Suprimento de sangue arterial para os intestinos através da rede mesentérica.

Possíveis Causas do Aumento do Fluxo Sanguíneo Durante a Atividade Gastrointestinal. Embora a causa ou as causas precisas do aumento do fluxo sanguíneo, durante a atividade gastrointestinal intensa, ainda sejam obscuras, alguns fatores são conhecidos. Primeiro, várias substâncias vasodilatadoras são liberadas pela mucosa do trato intestinal, durante o processo digestivo. São, na sua maioria, de hormônios peptídicos, como colecistocinina, peptídeo vasoativo intestinal, gas- trina e secretina. Esses mesmos hormônios controlam atividades motoras e secretórias específicas do intestino, como discutido nos Capítulos 63 e 64. Em segundo lugar, algumas das glândulas gastrointestinais, também, liberam, na parede intestinal, duas cini- nas, calidina e bradicinina, ao mesmo tempo em que secretam outras substâncias no lúmen. Essas cininas são potentes vasodilatadores que se supõe causarem grande parte da vasodilatação intensa, que ocorre na mucosa, simultaneamente com a secreção. Em terceiro lugar, a redução da concentração de oxigênio na parede intestinal pode aumentar o fluxo de sangue intestinal por 50% a 100%; assim, a intensidade metabólica mais intensa da mucosa e da parede intestinal, durante a atividade intestinal, provavelmente diminui a concentração de oxigênio o suficiente para causar grande parte da vasodilatação. A diminuição do oxigênio pode ainda quadruplicar a concentração de adenosina, vasodi- latador bem conhecido que poderia ser responsável por grande parte do aumento do fluxo.

Dessa forma, o aumento do fluxo sanguíneo, durante a fase de atividade gastrointestinal intensa, é provavelmente combinação de muitos dos fatores mencionados antes, aliados e outros ainda por descobrir.

Fluxo Sanguíneo em "Contracorrente” nas Vilosidades. Observe, na Figura 62-8, que o fluxo arterial entra no vilo e o fluxo venoso sai dele, correm em direções opostas, e que os vasos são paralelos e próximos. Devido a essa disposição vascular, grande parte do oxigênio sanguíneo se difunde das arteríolas, diretamente, para as vênulas adjacentes, sem passar pelas extremidades dos vilos. Até 80% do oxigênio pode passar por esse atalho e, assim, não servirá às funções metabólicas locais dos vilos. O leitor reconhecerá que esse tipo de mecanismo de contracorrente nas vilosidades é análogo ao mecanismo de contracorrente nos vasos retos da medula renal, discutido, em detalhes, no Capítulo 28. Em condições normais, esse desvio do oxigênio das arteríolas para as vênulas não é lesivo às vilosidades, mas em condições patológicas, nas quais o fluxo sanguíneo para o intestino fica bastante comprometido como, por exemplo, no choque circulatório, o déficit de oxigênio nas pontas das vilosidades pode ser de tal monta que as pontas ou, até mesmo, todas as vilosidades podem ter morte isquêmica e se desintegrar. Portanto, por essas e outras razões, em muitas doenças gastrointestinais, as vilosidades ficam seriamente comprometidas, o que leva à grande diminuição da capacidade absortiva intestinal. 803

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Lácteo central

Capilares sanguíneos

tica, no intestino, é permitir a interrupção do fluxo sanguíneo gastrointestinal e esplâncnico por breves períodos de tempo, durante o exercício pesado, quando o coração e os músculos esqueléticos necessitam de maior fluxo. Além disso, no choque circulatório, quando todos os tecidos vitais do corpo estão em risco de morte celular, por ausência de fluxo sanguíneo — especialmente, o cérebro e o coração —, a estimulação simpática pode reduzir em muito, o fluxo sanguíneo esplâncnico por algumas horas. A estimulação simpática também promove forte vasoconstrição das veias intestinais e mesentéricas de grande calibre, diminuindo o volume de sangue nessas veias e deslocando, assim, grande quantidade de sangue para outras partes da circulação. No choque hemorrágico ou em outros estados de baixo volume de sangue, esse mecanismo pode fornecer de 200 a 400 mililitros de sangue extra para manter a circulação sistêmica.

Referências Veia

Artéria

Figura 62-8 Microvasculatura do vilo, mostrando um arranjo em contracorrente do fluxo sanguíneo nas artérias e vênulas.

Controle Nervoso do Fluxo Sanguíneo Gastrointestinal A estimulação dos nervos parassimpáticos, para o estômago e o cólon distai, aumenta o fluxo sanguíneo local, ao mesmo tempo em que aumenta a secreção glandular. É provável que esse aumento do fluxo seja consequência da maior atividade glandular e não efeito direto da estimulação nervosa. Por outro lado, a estimulação simpática tem efeito direto em, essencialmente, todo o trato gastrointestinal causando vasoconstrição intensa das arteríolas, com grande redução do fluxo sanguíneo. Depois de poucos minutos de vasoconstrição, o fluxo, em geral, retorna a valores próximos dos normais por meio do mecanismo denominado “escape autorregulatório”. Isto é, os mecanismos vasodilatadores metabólicos locais, provocados pela isquemia, predominam sobre a vasoconstrição simpática e dilatam as arteríolas, com retorno do fluxo sanguíneo nutriente, necessário às glândulas e à musculatura gastrointestinal.

A Importância da Redução Nervosa do Fluxo Sanguíneo Gastrointestinal Quando Outras Partes do Corpo Necessitam de Fluxo Sanguíneo Extra. Uma das principais utilidades adaptativas da vasoconstrição simpá 804

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Propulsão e Mistura dos Alimentos no Trato Alimentar O tempo que os alimentos permanecem em cada parte do trato alimentar é importante para que possam ser processados adequadamente. Além disso, é preciso ser feita a mistura apropriada. Como as exigências de mistura e de propulsão são bastante diferentes, em cada estágio do processamento, múltiplos mecanismos de feedback automáticos, nervosos e hormonais, controlam a duração de cada um deles, para que ocorram, de modo adequado, nem com rapidez demasiada, nem com excessiva lentidão. O objetivo deste capítulo é discutir esses movimentos, especialmente os mecanismos automáticos desse controle.

Ingestão de Alimentos A quantidade de alimento que a pessoa ingere é determinada, em grande parte, pelo desejo por alimento chamado fome. O tipo de alimento que a pessoa prefere é determinado pelo apetite. Esses mecanismos são, em si, sistemas reguladores automáticos, extremamente importantes para manter o suprimento nutricional adequado para o corpo e são discutidos no Capítulo 71, em relação à nutrição do corpo. A presente discussão da ingestão alimentar se limita aos mecanismos da ingestão, especialmente mastigação e deglutição.

Mastigação Os dentes são adaptados, engenhosamente, para a mastigação. Os anteriores (incisivos) possibilitam a ação de cortar, e os posteriores (molares), ação de trituração. Todos os músculos da mandíbula, em conjunto, conseguem aproximar os dentes com força de até 25 kg nos incisivos e 91 kg nos molares. A maioria dos músculos da mastigação é inervada pelo ramo motor do quinto nervo craniano, e o processo de mastigação é controlado por núcleos no tronco encefá- lico. A estimulação de áreas reticulares específicas, nos centros do paladar do tronco cerebral, causa movimen

tos de mastigação rítmicos. Além disso, a estimulação de áreas no hipotálamo, na amígdala e. até mesmo, no cór- tex cerebral, próxima às áreas sensoriais do paladar e do olfato, muitas vezes, pode causar mastigação. Grande parte do processo de mastigação é causada pelo reflexo de mastigação. A presença de bolo de alimento na boca, primeiro, desencadeia a inibição reflexa dos músculos da mastigação, permitindo que a mandíbula inferior se abaixe. Isso, por sua vez, inicia reflexo de estiramento dos músculos mandibulares que leva à contração reflexa, o que, automaticamente, eleva a mandíbula, causando o cerramento dos dentes, mas também comprime o bolo, de novo, contra as paredes da cavidade bucal, o que inibe, mais uma vez, os músculos mandibulares, permitindo que a mandíbula desça e suba mais uma vez. Esse processo é repetido continuamente. A mastigação é importante para a digestão de todos os alimentos, mas especialmente importante para a maioria das frutas e dos vegetais crus, com membranas de celulose indigeríveis, ao redor das porções nutrientes, que precisam ser rompidas para que o alimento possa ser digerido. Além disso, a mastigação ajuda na digestão dos alimentos por outra razão simples: as enzimas digestivas só agem nas superfícies das partículas de alimentos-, portanto, a intensidade da digestão depende, essencialmente, da área de superfície total, exposta às secreções digestivas. Além disso, triturar o alimento, em partículas bem pequenas, previne escoriação do trato gastrointestinal e facilita o transporte do alimento, do estômago ao intestino delgado e para os sucessivos segmentos do intestino.

Deglutição A deglutição é mecanismo complicado, principalmente, porque a faringe serve tanto à respiração como à deglutição. A faringe se converte por apenas alguns segundos, em trato de propulsão alimentar. É particularmente importante que a respiração não seja comprometida pela deglutição. Em termos gerais, a deglutição pode ser dividida em (1) um estágio voluntário, que inicia o processo de deglutição; (2) um estágio faríngeo, que é involuntário, correspondente à passagem do alimento pela faringe até o esôfago; e (3) um estágio esofágico, outra fase involuntária que transporta o alimento da faringe ao estômago. 805

UNIDA

CAPÍTULO 63

Unidade XII Fisiologia Gastrointestinal

Estágio

Voluntário

da

Deglutição.

Quando o alimento está pronto para ser deglutido, ele é, “voluntariamente” comprimido e empurrado para trás, em direção à faringe, pela pressão da língua para cima e para trás contra o palato, como mostrado na Figura 63-1. A partir daí, a deglutição passa a ser processo inteiramente — ou quase inteiramente — automático e que, nas condições normais, não pode ser interrompido.

Estágio Faríngeo da Deglutição. O bolo de alimento, ao atingir a parte posterior da cavidade bucal e a faringe, estimula as áreas de receptores epiteliais da deglutição, ao redor da abertura da faringe, especialmente, nos pilares tonsilares e seus impulsos passam para o tronco encefálico, onde iniciam série de contrações musculares faríngeas automáticas, como se segue:

1. O palato mole é empurrado para cima, de maneira a fechar a parte posterior da cavidade nasal, evitando o refluxo do alimento.

2. As pregas palatofaríngeas, em cada lado da faringe, são empurradas medialmente de forma a se aproximarem. Dessa forma, essas pregas formam fenda sagital, por onde o alimento deverá passar para a parte posterior da faringe. Essa fenda desempenha ação seletiva, permitindo que o alimento suficientemente mastigado passe com facilidade. Esse estágio da deglutição dura menos de 1 segundo, e qualquer objeto grande, normalmente, é impedido de passar para o esôfago.

3. As

cordas vocais da laringe se aproximam vigorosamente, e a laringe é puxada, para cima e para frente, pelos músculos do pescoço. Essas ações, combinadas com a presença de ligamentos que impedem o movimento para cima da epiglote, fazem com que a epiglote

se mova para trás, na direção da abertura da laringe. O conjunto desses efeitos impede a passagem do alimento para o nariz e para a traqueia. De grande importância é a vigorosa justaposição das cordas vocais, mas a epiglote ajuda a evitar que o alimento chegue até elas. A destruição das cordas vocais ou dos músculos que as aproximam pode causar engasgo.

4. O movimento para cima da laringe também puxa e dilata a abertura do esôfago. Ao mesmo tempo, os 3 a 4 centímetros superiores da parede muscular esofá- gica, referidos como esfíncter esofágico superior (também conhecido como esfíncter faringoesofágico) se relaxam. Então, o alimento se move livre e facilmente da faringe posterior para o esôfago superior. Entre as deglutições, esse esfíncter permanece fortemente contraído, evitando a entrada de ar no esôfago durante a respiração. O movimento para cima da laringe também eleva a glote afastando-a do fluxo principal de alimento, de maneira que este passe nos lados da epiglote em vez de ao longo da sua superfície, o que confere uma proteção adicional contra a entrada de alimento na traqueia.

5. Quando

a laringe é elevada e o esfíncter faringoesofágico relaxado, toda a parede muscular da faringe se contrai, iniciando na parte superior e, então, a contração progredindo para baixo, nas áreas mediai e inferior da faringe, o que impulsiona o alimento por peristal- tismo para o esôfago.

Resumindo os mecanismos do estágio faríngeo da deglutição: a traqueia se fecha, o esôfago se abre, e onda peristáltica rápida, iniciada pelo sistema nervoso da faringe, força o bolo de alimento para a parte superior do esôfago; o processo todo dura menos de 2 segundos.

Iniciação Nervosa do Estágio Faríngeo da Deglutição. As áreas táteis da parte posterior da boca e da faringe, mais sensíveis para a iniciação do estágio faríngeo da deglutição, se situam em um anel, ao redor da abertura da faringe, com a maior sensibilidade nos pilares tonsilares. Os impulsos são transmitidos dessas áreas, pelas porções sensoriais dos nervos trigêmeo e glossofaríngeo para o bulbo, pelo trato solitário ou por nervos intimamente associados a ele, que recebe, essencialmente, todos os impulsos sensoriais da boca. Os estágios sucessivos do processo de deglutição são, então, automaticamente desencadeados em sequência ordenada por áreas neuronais da substância reticular do bulbo e das porções inferiores da ponte. A sequência do reflexo da deglutição é a mesma de uma deglutição para a seguinte e a duração do ciclo completo, também permanece constante de uma deglutição para a próxima. As áreas no bulbo e na ponte inferior que controlam a deglutição são chamadas, coletivamente, de deglutição ou centro da deglutição. Os impulsos motores do centro da deglutição para a faringe e para a parte superior do esôfago que causam a deglutição são transmitidos pelo quinto, nono, décimo e

806

Capítulo 63 Propulsão e Mistura dos Alimentos no Trato Alimentar

Efeito do Estágio Faríngeo da Deglutição sobre a Respiração. Todo o estágio faríngeo da deglutição, normalmente, ocorre em menos de 6 segundos, interrompendo assim a respiração, por apenas fração do ciclo respiratório. O centro da deglutição inibe, especificamente, o centro respiratório do bulbo, durante esse tempo, interrompendo a respiração em qualquer ponto do ciclo para permitir a deglutição. E mesmo quando a pessoa está falando, a deglutição interrompe a respiração por tempo tão curto que mal se percebe.

Estágio Esofágico da Deglutição. A função primária do esôfago é a de conduzir rapidamente o alimento da faringe para o estômago, e seus movimentos são organizados de modo específico para essa função. O esôfago, normalmente, apresenta dois tipos de movimentos peristálticos: peristaltismo primário e peristaltismo secundário. O peristaltismo primário é, simplesmente, a continuação da onda peristáltica que começa na faringe e se prolonga para o esôfago, durante o estágio faríngeo da deglutição. Essa onda percorre desde a faringe até o estômago em cerca de 8 a 10 segundos. O alimento engolido por pessoa na posição ereta, normalmente, é levado para a porção inferior do esôfago até mais rapidamente do que a própria onda peristáltica, em cerca de 5 a 8 segundos, devido ao efeito adicional da gravidade que força o alimento para baixo. Se a onda peristáltica primária não consegue mover, para o estômago, todo o alimento que entrou no esôfago, ondas peristálticas secundárias resultam da distensão do próprio esôfago pelo alimento retido; essas ondas continuam até o completo esvaziamento do esôfago. As ondas peristálticas secundárias são deflagradas, em parte, por circuitos neurais intrínsecos do sistema nervoso mioentérico e, em parte, por reflexos iniciados na faringe e transmitidos por fibras vagais aferentes para o bulbo retornando ao esôfago por fibras nervosas eferentes vagais e glossofaríngeas. A musculatura da parede faríngea e do terço superior do esôfago é composta por músculo estriado. Portanto, as ondas peristálticas nessas regiões são controladas por impulsos em fibras nervosas motoras de músculos esqueléticos dos nervos glossofaríngeo e vago. Nos dois terços inferiores do esôfago, a musculatura é composta por músculo liso e essa porção do esôfago é controlada pelos nervos vagos, que atuam por meio de conexões com o sistema nervoso mioentérico esofágico. Quando os ramos do nervo vago para o esôfago são cortados, o plexo nervoso mioentérico do esôfago fica excitável o suficiente

para causar, após vários dias, ondas peristálticas secundárias fortes, mesmo sem o suporte dos reflexos vagais. Portanto, mesmo depois da paralisia do reflexo da deglutição no tronco encefálico, alimento introduzido por sonda no esôfago, ainda passa rapidamente para o estômago. Relaxamento Receptivo do Estômago. Quando a onda peristáltica esofágica se aproxima do estômago, onda de relaxamento, transmitida por neurônios inibidores mioentéricos, precede o peristaltismo. Todo o estômago e, em menor extensão, até mesmo o duodeno relaxam quando a onda peristáltica atinge a porção inferior do esôfago e assim, se preparam com antecedência para receber o alimento levado pelo esôfago.

Função do Esfíncter Esofágico Inferior (Esfíncter Gastroesofágico). Na porção final do esôfago, cerca de 3 centímetros acima da sua junção com o estômago, o músculo circular esofágico funciona como um largo esfíncter esofágico inferior, também denominado esfíncter gastroesofágico. Esse esfíncter, nas condições normais, permanece tonicamente contraído, gerando pressão intraluminal no esôfago da ordem de 30 mmHg, em contraste com a porção mediai do esôfago que, normalmente, permanece relaxada. Quando a onda peristáltica da deglutição desce pelo esôfago, ocorre o “relaxamento receptivo” do esfíncter esofágico inferior, à frente da onda peristáltica, permitindo a fácil propulsão do alimento deglutido para o estômago. Raramente, o esfíncter não se relaxa, de forma satisfatória, resultando na condição denominada acala- sia. Isso é discutido no Capítulo 66. As secreções gástricas são muito ácidas, contendo enzimas proteolíticas. A mucosa esofágica, exceto nas porções bem inferiores do esôfago, não é capaz de resistir, por muito tempo, à ação digestiva das secreções gástricas. Felizmente, a constrição tônica do esfíncter esofágico inferior evita significativo refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago, exceto em circunstâncias anormais.

Prevenção Adicional do Refluxo Esofágico por Mecanismo Semelhante à Válvula da Porção Distai do Esôfago. Outro fator que ajuda a evitar o refluxo é o

mecanismo semelhante à válvula, de curta porção do esôfago, que se estende por pouco até o estômago. O aumento da pressão intra-abdominal projeta nesse ponto o esôfago para o estômago. Assim, esse fechamento do esôfago, como se fosse uma válvula, contribui para evitar que a elevação da pressão intra-abdominal force os conteúdos gástricos de volta ao esôfago. De outra forma, sempre que andássemos, tossíssemos ou respirássemos profundamente, o ácido gástrico poderia refluir para o esôfago.

Funções Motoras do Estômago As funções motoras do estômago estão associadas a: (1) armazenamento de grande quantidade de alimento, até que ele possa ser processado no estômago, no duodeno 807

U N

décimo segundo nervos cranianos e, mesmo, por alguns dos nervos cervicais superiores. Em suma, o estágio faríngeo da deglutição é, essencialmente, ato reflexo, quase sempre iniciado pelo movimento voluntário do alimento, para a parte posterior da boca, que, por sua vez, excita os receptores sensoriais faríngeos para iniciar a parte involuntária do reflexo da deglutição.

o >

Unidade XII Fisiologia Gastrointestinal

e nas demais partes do intestino delgado; (2) misturar esse alimento com secreções gástricas, até formar mistura semilíquida denominada quimo; e (3) esvaziar, lentamente, o quimo do estômago para o intestino delgado, vazão compatível com a digestão e a absorção adequadas pelo intestino delgado. A Figura 63-2 mostra a anatomia básica do estômago. Em termos anatômicos, o estômago, normalmente, é dividido em duas partes principais: (1) o corpo e (2) o antro. Em termos fisiológicos, ele se divide mais apropriadamente em (1) porção “oral”, abrangendo cerca dos primeiros dois terços do corpo, e (2) porção “caudal”, abrangendo o restante do corpo mais o antro.

A Função de Armazenamento do Estômago À medida que o alimento entra no estômago, formam-se círculos concêntricos de alimento na porção oral do estômago; o alimento mais recente fica mais próximo da abertura esofágica e, o alimento mais antigo, mais próximo da parede externa do estômago. Normalmente, quando o alimento distende o estômago, o “reflexo vagovagal”, do estômago para o tronco encefálico e de volta para o estômago, reduz o tônus da parede muscular do corpo do estômago de modo que a parede se distende, acomodando mais e mais alimento até o limite, que é de 0,8 a 1,5 litro, no estômago completamente relaxado. A pressão no estômago permanece baixa até esse limite.

Mistura e Propulsão do Alimento no Estômago — O Ritmo Elétrico Básico da Parede Gástrica Os sucos digestivos do estômago são secretados pelas glândulas gástricas, presentes em quase toda a extensão da parede do corpo do estômago, exceto ao longo de faixa estreita na pequena curvatura do órgão. Essas secreções entram, imediatamente, em contato com a porção do alimento nas proximidades da mucosa do estômago. Enquanto o alimento estiver no estômago, ondas constritivas peristálticas fracas, denominadas ondas de mis-

Esôfago

808

Fundo

tura, se iniciam nas porções média a superior da parede gástrica e se deslocam na direção do antro, uma a cada 15 a 20 segundos. Essas ondas são desencadeadas pelo ritmo elétrico básico da parede, discutido no Capítulo 62, consistindo em “ondas elétricas lentas” que ocorrem, espontaneamente, na parede gástrica. À medida que as ondas constritivas progridem do corpo para o antro, ganham intensidade, algumas ficando extremamente intensas, gerando potente potencial de ação peristál- tica, formando anéis constritivos que forçam o conteúdo antral, sob pressão cada vez maior, na direção do piloro. Esses anéis constritivos também têm função importante na mistura dos conteúdos gástricos da seguinte maneira: cada vez que uma onda peristáltica percorre a parede antral, na direção do piloro, ela comprime o conteúdo alimentar no antro em direção ao piloro. Porém, a abertura do piloro é pequena e apenas alguns mililitros do conteúdo antral são ejetados para o duodeno, a cada onda peristáltica. À medida que cada onda peristáltica se aproxima do piloro, o próprio músculo pilórico muitas vezes se contrai, o que impede, ainda mais, o esvaziamento pelo piloro. Assim, grande parte do conteúdo antral premido pelo anel peristáltico é lançada de volta, na direção do corpo do estômago, e não pelo piloro. Desse modo, o movimento do anel constritivo peristáltico, combinado com essa ação de ejeção retrógrada, denominada “retro- pulsão”, é mecanismo de mistura, extremamente importante, no estômago.

Quimo. Depois do alimento no estômago ter sido bem misturado com as secreções gástricas, a mistura que passa para o intestino é denominada quimo. O grau de fluidez do quimo que deixa o estômago depende das quantidades relativas dos alimentos, da água e das secreções gástricas e do grau de digestão que ocorreu. A consistência do quimo é de semilíquida a pastosa.

Contrações

de

Fome.

Além das contrações peristálticas que ocorrem quando o alimento está no estômago, outro tipo de contração intensa, denominada contração de fome, em geral, ocorre quando o estômago fica vazio por várias horas. São contrações peristálticas rítmicas no corpo do estômago. Quando as contrações sucessivas ficam extremamente fortes nas condições normais, elas se fundem em contração tetânica que, às vezes, dura por 2 a 3 minutos. As contrações de fome são mais intensas em indivíduos jovens, sadios, com tônus gastrointestinal elevado, sendo também aumentadas, quando a pessoa apresenta níveis sanguíneos de açúcar abaixo do normal. Quando ocorrem contrações da fome no estômago, a pessoa, por vezes, sente branda dor epigástrica, denominada pontadas de fome. As pontadas de fome, em geral, não são observadas até 12 a 24 horas, após a última ingestão de alimento; no jejum, elas atingem sua maior intensidade em 3 a 4 dias e, então, gradativamente declinam nos dias subsequentes.

Capítulo 63 Propulsão e Mistura dos Alimentos no Trato Alimentar

Fatores Gástricos Que Promovem o Esvaziamento

O esvaziamento do estômago é promovido por intensas contrações peristálticas no antro gástrico. Ao mesmo tempo, o esvaziamento é reduzido por graus variados de resistência à passagem do quimo pelo piloro.

Efeito do Volume Alimentar Gástrico no Esvaziamento. Volume de alimentos maior promove maior esvaziamento gástrico. Mas esse esvaziamento maior, não ocorre pelas razões esperadas. Não é o aumento da pressão de armazenamento dos alimentos no estômago que causa maior esvaziamento porque, na faixa normal de volume, o aumento do volume não aumenta muito a pressão. Ocorre que a dilatação da parede gástrica desencadeia reflexos mioentéricos locais que acentuam, bastante, a atividade da bomba pilórica e, ao mesmo tempo, inibem o piloro. Efeito do Hormônio Gastrina sobre o Esvaziamento Gástrico. No Capítulo 64, discutiremos como a distensão da parede gástrica e a presença de determinados tipos de alimentos no estômago — particularmente, produtos da digestão da carne — provocam a liberação do hormônio chamado gastrina pela mucosa antral. Esse hormônio tem efeitos potentes sobre a secreção de suco gástrico muito ácido pelas glândulas gástricas. A gastrina tem ainda, efeitos estimulantes brandos a moderados sobre as funções motoras do corpo do estômago. O mais importante, a gastrina parece intensificar a atividade da bomba pilórica. Assim, é muito provável que, também, promova o esvaziamento gástrico.

Contrações Peristálticas Antrais Intensas durante o Esvaziamento Estomacal — “Bomba Pilórica". Na maior parte do tempo, as contrações rítmicas do estômago são fracas e servem para misturar o alimento com as secreções gástricas. Entretanto, por cerca de 20% do tempo em que o alimento está no estômago, as contrações ficam mais intensas, começando na porção média do órgão e progredindo no sentido caudal não mais como fracas contrações de mistura, mas como constrições peristálticas fortes, formando anéis de constrição que causam o esvaziamento do estômago; essas contrações são peristálticas intensas, constrições anelar muito fortes que promovem o esvaziamento do estômago. À medida que o estômago se esvazia, essas contrações começam, cada vez mais proximalmente, no corpo do estômago, levando o alimento do corpo do estômago, misturando-o com o quimo no antro. As intensas contrações peristálticas provocam pressões de 50 a 70 centímetros de água, cerca de seis vezes maiores que os valores atingidos nas ondas peristálticas de mistura. Quando o tônus pilórico é normal, cada intensa onda peristáltica força vários mililitros de quimo para o duodeno. Assim, as ondas peristálticas, além de causarem a mistura no estômago, também promovem a ação de bombeamento, denominada “bomba pilórica”.

O Papel do Piloro no Controle do Esvaziamento Gástrico. A abertura distai do estômago é o piloro. Aí, a espessura da musculatura circular da parede é 50% a 100% maior do que nas porções anteriores do antro gástrico, e permanece em leve contração tônica quase o tempo todo. Por isso, o músculo circular pilórico é denominado esfíncter pilórico. A despeito da contração tônica normal, o esfíncter pilórico se abre o suficiente para a passagem de água e de outros líquidos do estômago para o duodeno. Por outro lado, a constrição usualmente evita a passagem de partículas de alimentos até terem sido misturadas no quimo para consistência quase líquida. O grau de constrição do piloro aumenta ou diminui, sob a influência de sinais de reflexos nervosos e humorais, tanto do estômago como do duodeno.

Regulação do Esvaziamento Gástrico A velocidade/intensidade com que o estômago se esvazia é regulada por sinais tanto do estômago como do duodeno. Entretanto, os sinais do duodeno são bem mais potentes, controlando o esvaziamento do quimo para o duodeno com intensidade não superior à que o quimo pode ser digerido e absorvido no intestino delgado.

Fatores Duodenais Poderosos na Inibição do Esvaziamento Gástrico Efeito Inibitório dos Reflexos Nervosos Enterogástricos de Origem Duodenal. Quando o quimo entra no duodeno, são desencadeados múltiplos reflexos nervosos, com origem na parede duodenal. Eles voltam para o estômago e retardam ou, mesmo, interrompem o esvaziamento gástrico, se o volume de quimo, no duodeno, for excessivo. Esses reflexos são mediados por três vias: (1) diretamente do duodeno para o estômago pelo sistema nervoso entérico da parede intestinal, (2) pelos nervos extrínsecos que vão aos gânglios simpáticos pré-vertebrais e, então, retornam pelas fibras nervosas simpáticas inibidoras que inervam o estômago e (3) provavelmente menos importante pelos nervos vagos que vão ao tronco encefálico, onde inibem os sinais excita- tórios normais, transmitidos ao estômago pelos ramos eferentes dos vagos. Esses reflexos paralelos têm dois efeitos sobre o esvaziamento do estômago: primeiro, inibem fortemente as contrações propulsivas da “bomba pilórica” e, em segundo lugar, aumentam o tônus do esfíncter pilórico. Os fatores continuamente monitorados no duodeno e que podem desencadear reflexos inibidores enterogástricos, incluem os seguintes:

1. O grau de distensão do duodeno. 2. Irritação da mucosa duodenal em graus variáveis. 3. O grau de acidez do quimo duodenal. 4. O grau de osmolalidade do quimo.

809

UNIDA

Esvaziamento do Estômago

Unidade XII Fisiologia Gastrointestinal

5. A presença de determinados produtos de degradação química no quimo, especialmente de degradação química das proteínas e, talvez, em menor escala, das gorduras. Os reflexos inibidores enterogástricos são especialmente sensíveis à presença de irritantes e de ácidos no quimo duodenal e, em geral, são intensamente ativados em tempos inferiores a 30 segundos. Por exemplo, sempre que o pH do quimo duodenal cai para menos de 3,5 a 4, os reflexos com frequência bloqueiam a transferência adicional de conteúdos gástricos ácidos para o duo- deno, até que o quimo duodenal possa ser neutralizado por secreções pancreáticas e por outras secreções. Os produtos da digestão de proteínas também provocam reflexos enterogástricos inibitórios; ao diminuir-se o esvaziamento gástrico, assegura-se tempo suficiente para a digestão adequada das proteínas no duodeno e no intestino delgado. Por fim, líquidos hipotônicos e hipertônicos (especialmente, os hipertônicos) produzem reflexos inibitórios. Dessa forma, evita-se o fluxo muito rápido de líquidos não isotônicos para o intestino delgado, prevenindo-se, assim, mudanças rápidas nas concentrações de eletróli- tos, no líquido extracelular do corpo, durante a absorção do conteúdo intestinal. O Feedback Hormonal do Duodeno Inibe o Esvaziamento Gástrico — O Papel das Gorduras e do Hormônio Colecistocinina. Não só os reflexos nervosos do duodeno para o estômago inibem o esvaziamento, mas também hormônios liberados pelo trato intestinal superior o fazem. O estímulo para a liberação desses hormônios inibidores é, basicamente, a entrada de gorduras no duodeno, muito embora outros tipos de alimentos possam, em menor grau, aumentar a liberação dos hormônios. Ao entrar no duodeno, as gorduras provocam a liberação de diversos hormônios, pelo epitélio duodenal e jeju- nal, por ligação a “receptores” nas células epiteliais ou por alguma outra maneira. Os hormônios são transportados pelo sangue para o estômago, onde inibem a bomba pilórica, ao mesmo tempo em que aumentam a força da contração do esfíncter pilórico. Esses efeitos são importantes porque a digestão de gorduras é mais lenta quando comparada à da maioria dos outros alimentos. Não se sabe, exatamente, quais hormônios causam o feedback inibitório do estômago. O mais potente parece ser a colecistocinina (CCK), liberada pela mucosa do jejuno em resposta a substâncias gordurosas no quimo. Esse hormônio age como inibidor, bloqueando o aumento da motilidade gástrica causado pela gastrina. Outros possíveis inibidores do esvaziamento gástrico são os hormônios secretina e peptídeo inibidor gástrico (GIP), também chamado peptídeo insulinotrópico dependente de glicose. A secretina é liberada principalmente pela mucosa duodenal, em resposta ao ácido gástrico que sai do estômago pelo piloro. O GIP tem efeito geral e fraco de diminuição da motilidade gastrointestinal.

810

O GIP é liberado pelo intestino delgado superior em resposta, principalmente, à gordura no quimo, mas em menor escala também aos carboidratos. Embora o GIP iniba, de fato, a motilidade gástrica sob certas condições, seu principal efeito em concentrações fisiológicas é o de estimular a secreção de insulina pelo pâncreas. Esses hormônios são discutidos em mais detalhes adiante, especialmente no Capítulo 64, em relação ao controle do esvaziamento da vesícula biliar e ao controle da secreção pancreática. Em suma, os hormônios, especialmente a CCK, podem inibir o esvaziamento gástrico, quando quantidades excessivas de quimo, em especial o quimo ácido ou gorduroso, chegam ao duodeno provenientes do estômago.

Resumo do Controle do Esvaziamento Gástrico O esvaziamento do estômago é controlado apenas, em grau moderado, por fatores como o grau de seu enchimento e o efeito excitatório da gastrina sobre o peristaltismo gástrico. É provável que o controle mais importante do esvaziamento resida em sinais defeedback inibitórios do duodeno, incluindo reflexos nervosos enterogástricos de feedback inibitório e feedback hormonal pela CCK. Esses mecanismos de feedback inibitório, em conjunto, retardam o esvaziamento quando (1) já existe muito quimo no intestino delgado ou (2) o quimo é excessivamente ácido, contém muita proteína ou gordura não processada, é hipotônico ou hipertônico, ou é irritativo. Dessa maneira, a intensidade do esvaziamento gástrico é limitada à quantidade de quimo que o intestino delgado pode processar.

Movimentos do Intestino Delgado Os movimentos do intestino delgado, como os de outros locais do trato gastrointestinal, podem ser divididos em contrações de mistura e contrações propulsivas. Em termos gerais, essa distinção é artificial porque, essencialmente, todos os movimentos do intestino delgado causam, pelo menos, algum grau de mistura e de propulsão. A classificação desses processos é a seguinte.

Contrações de Mistura (Contrações de Segmentação) Quando a porção do intestino delgado é distendida pelo quimo, o estiramento da parede intestinal provoca contrações concêntricas localizadas, espaçadas ao longo do intestino e com duração de fração de minuto. As contrações causam “segmentação” do intestino delgado, como mostrado na Figura 63-3. Isto é, elas dividem o intestino em segmentos, o que lhe dá aparência de um grupo de salsichas. Quando série de contrações de segmentação se relaxa, outra se inicia, mas as contrações ocorrem em outros pontos entre os anteriores contraídos. Assim, as contrações de segmentação “dividem” o quimo duas a três vezes por minuto, promovendo, por esse meio, a mistura do alimento com as secreções do intestino delgado.

Capítulo 63 Propulsão e Mistura dos Alimentos no Trato Alimentar

Irregularmente espaçados

Regularmente pouco espaçados

Figura 63-3 Movimentos de segmentação do intestino delgado.

A frequência máxima das contrações de segmentação no intestino delgado é determinada pela frequência das ondas elétricas lentas na parede intestinal, que é o ritmo elétrico básico descrito no Capítulo 62. Como a frequência dessas ondas não ultrapassa 12 por minuto no duodeno e no jejuno proximal, a frequência máxima das contrações de segmentação nessas áreas, é, também, de cerca de 12 por minuto, mas apenas sob condições extremas de estimulação. No íleo terminal, a frequência máxima, normalmente, é de 8 a 9 contrações por minuto. As contrações de segmentação ficam extremamente fracas, quando a atividade excitatória do sistema nervoso entérico é bloqueada pelo fármaco atropina. Assim, muito embora sejam as ondas lentas, no próprio músculo liso, que causam as contrações de segmentação, essas contrações não são efetivas sem a excitação de fundo do plexo nervoso mioentérico.

Movimentos Propulsivos Peristalse

no

Intestino

Delgado.

O quimo é impulsionado, pelo intestino delgado, por ondas peristálticas. Elas ocorrem em qualquer parte do intestino delgado, e se movem na direção do ânus com velocidade de 0,5 a 2,0 cm/s, mais rápidas no intestino proximal e mais lentas no intestino terminal. Normalmente, elas são muito fracas e cessam depois de percorrer em 3 a 5 centímetros, muito raramente mais de 10 centímetros, de maneira que o movimento para adiante, do quimo, é muito lento. De fato, o movimento resultante, ao longo do intestino delgado, é de, em média, apenas 1 cm/min. Isso significa que são necessárias 3 a 5 horas para a passagem do quimo do piloro até a válvula ileocecal.

Controle do Peristaltismo por Sinais Nervosos e Hormonais. A atividade peristáltica do intestino delgado é bastante intensa após refeição. Isso se deve, em parte, à entrada do quimo no duodeno, causando distensão de sua parede. A atividade peristáltica também é aumentada pelo chamado reflexo gastroentérico, causado pela distensão do estômago e conduzido, pelo plexo miontérico da parede do estômago, até o intestino delgado. Além dos sinais nervosos que podem afetar o peristaltismo do intestino delgado, diversos hormônios afetam

Efeito Propulsivo Segmentação.

dos

Movimentos

de

Os movimentos de segmentação, embora individualmente durem apenas alguns segundos, em geral percorrem mais ou menos 1 centímetro na direção anal e contribuem para impulsionar o alimento ao longo intestino. A diferença entre os movimentos de segmentação e os peristálticos não é tão grande quanto se esperaria dessas duas classificações.

Surto Peristáltico. Embora o peristaltismo no intestino delgado seja normalmente fraco, a irritação intensa da mucosa intestinal, como ocorre em casos graves de diarréia infecciosa, pode causar peristalse intensa e rápida chamada de surto peristáltico. É desencadeado, em parte, por reflexos nervosos que envolvem o sistema nervoso autônomo e o tronco cerebral e, em parte, pela intensificação intrínseca de reflexos no plexo mioentérico da parede do trato intestinal. As intensas contrações peristálticas percorrem longas distâncias no intestino delgado, em questão de minutos, varrendo os conteúdos do intestino para o cólon e, assim, aliviando o intestino delgado do quimo irritativo e da distensão excessiva. Movimentos Causados pela Mucosa e por Fibras Musculares das Vilosidades. A muscular da mucosa pode provocar pregas curtas na mucosa intestinal. Além disso, fibras individuais desse músculo se estendem para as vilosidades intestinais e provocam sua intermitente contração. As pregas mucosas aumentam a área da superfície exposta ao quimo, aumentando, assim, a absorção. Além disso, as contrações e os relaxamentos das vilosidades “massageiam” as vilosidades, de modo que a linfa possa fluir livremente dos lactíferos centrais das vilosidades para o sistema linfático. Essas contrações da mucosa e dos vilos são desencadeadas, basicamente, por reflexos nervosos locais pelo plexo nervoso submucoso, em resposta à presença de quimo no intestino delgado.

811

UNIDA

Regularmente espaçados

o peristaltismo, incluindo a gastrina, a CCK, a insulina, a motilina e a serotonina, que intensificam a moti- lidade intestinal e que são secretados em diversas fases do processamento alimentar. Por outro lado, a secretina e o glucagon inibem a motilidade do intestino delgado. A importância fisiológica de cada um desses fatores hormonais no controle da motilidade ainda é questionável. A função das ondas peristálticas no intestino delgado não é apenas a de causar a progressão do quimo para a válvula ileocecal, mas também, a de distribuir o quimo ao longo da mucosa intestinal. À medida que o quimo entra no intestino e provoca o peristaltismo, que imediatamente distribui o quimo ao longo do intestino, e esse processo se intensifica com a entrada de mais quimo no duodeno. Ao chegar à válvula ileocecal, o quimo, por vezes, fica aí retido por várias horas, até que a pessoa faça outra refeição; nesse momento, o reflexo gastroileal intensifica o peristaltismo no íleo e força o quimo remanescente a passar pela válvula ileocecal para o ceco do intestino grosso.

Unidade XII Fisiologia Gastrointestinal

Função da Válvula lleocecal A principal função da válvula ileocecal é a de evitar o refluxo do conteúdo fecal do cólon para o intestino delgado. Como mostrado na Figura 63-4, a válvula ileocecal se projeta para o lúmen do ceco e é fechada quando o aumento da pressão no ceco empurra o conteúdo contra a abertura da válvula. A válvula, usualmente, resiste à pressão reversa de 50 a 60 centímetros de água. Além disso, a parede do íleo, alguns centímetros acima da válvula ileocecal, tem musculatura circular espessada, denominada esfíncter ileocecal. Esse esfíncter, normalmente, permanece levemente contraído e retarda o esvaziamento do conteúdo ileal no ceco. Entretanto, imediatamente após a refeição, o reflexo gastroileal (descrito antes) intensifica o peristaltismo no íleo e lança o conteúdo ileal no ceco. A resistência ao esvaziamento pela válvula ileocecal prolonga a permanência do quimo no íleo e, assim, facilita a absorção. Normalmente, apenas 1.500 a 2.000 mililitros de quimo se esvaziam no ceco por dia.

Controle por Feedback do Esfíncter Ileocecal. O grau de contração do esfíncter ileocecal e a intensidade do peristaltismo no íleo terminal são controlados, significativamente, por reflexos originados no ceco. Quando o ceco se distende, a contração do esfíncter ileocecal se intensifica e o peristaltismo ileal é inibido, fatos que retardam, bastante, o esvaziamento de mais quimo do íleo para o ceco. Além disso, qualquer irritação no ceco retarda o esvaziamento. Por exemplo, quando a pessoa está com o apêndice inflamado, a irritação desse remanescente vestigial do ceco pode causar espasmo intenso do esfíncter ileocecal e paralisia parcial do íleo, de tal forma que esses efeitos, em conjunto, bloqueiam o esvaziamento do íleo no ceco. Os reflexos do ceco para o esfíncter ileocecal e o íleo são mediados pelo plexo mioentérico na parede do trato intestinal, pelos nervos

autônomos extrínsecos, especialmente, por meio dos gânglios simpáticos pré-vertebrais.

Movimentos do Cólon As principais funções do cólon são (1) absorção de água e de eletrólitos do quimo para formar fezes sólidas e (2) armazenamento de material fecal, até que possa ser expelido. A metade proximal do cólon, mostrada na Figura 63-5, está envolvida, principalmente, na absorção, e a metade distai, no armazenamento. Já que movimentos intensos da parede do cólon não são necessários para essas funções, os movimentos do cólon são, normalmente, muito lentos. Embora lentos, os movimentos ainda têm características semelhantes às do intestino delgado e podem ser divididos, mais uma vez, em movimentos de mistura e movimentos propulsivos.

Movimentos de Mistura — "Haustrações". Da mesma maneira que os movimentos de segmentação ocorrem no intestino delgado, grandes constrições circulares ocorrem no intestino grosso. A cada uma dessas constrições, extensão de cerca de 2,5 centímetros de músculo circular se contrai, às vezes constringindo o lúmen do cólon até quase oclusão. Ao mesmo tempo, o músculo longitudinal do cólon, que se reúne em três faixas longitudinais, denominadas tênias cólicas, se contrai. Essas contrações combinadas de faixas circulares e longitudinais de músculos fazem com que a porção não estimulada do intestino grosso se infle em sacos denominados haustrações. Cada haustração, normalmente, atinge a intensidade máxima em cerca de 30 segundos e desaparece nos próximos 60 segundos. Às vezes, elas ainda se movem lentamente na direção do ânus, durante a contração, em especial no ceco e no cólon ascendente e, assim, contribuem com alguma propulsão do conteúdo colônico para adiante. Após Semipastoso

Pressão e irritação química relaxam o esfíncter e excitam o peristaltismo A fluidez do conteúdo promove o esvaziamento

Semilíquido

Líquido Semissólido Válvula ileocecal

Ileo Esfíncter ileocecal Pressão ou irritação química no ceco inibe o peristaltismo do íleo e excita o esfíncter

Figura 63-4 Esvaziamento na válvula ileocecal. 812

Sólido

O excesso de motilidade causa menor absorção e diarréia, ou fezes moles

Figura 63-5 Funções absortivas e de armazenamento do intestino grosso.

Capítulo 63 Propulsão e Mistura dos Alimentos no Trato Alimentar

Movimentos Propulsivos — “Movimentos de Massa”. Grande parte da propulsão no ceco e no cólon ascendente resulta de contrações haustrais lentas, mas persistentes; o quimo leva de 8 a 15 horas para se mover da válvula ileocecal, pelo cólon, passando a ser fecal, em qualidade, ao se transformar de material semilíquido em material semissólido. Do ceco ao sigmoide, movimentos de massa podem, por vários minutos a cada surto, assumir o papel propul- sivo. Esses movimentos, normalmente, ocorrem apenas uma a três vezes por dia, e em muitas pessoas, em especial, por cerca de 15 minutos, durante a primeira hora seguinte ao desjejum. O movimento de massa é tipo modificado de peristaltismo caracterizado pela seguinte sequência de eventos: primeiro, um anel constritivo ocorre, em resposta à distensão ou irritação, em um ponto no cólon, em geral, no cólon transverso. Então, rapidamente, nos 20 centímetros ou mais do cólon distai ao anel constritivo, as haustra- ções desaparecem e o segmento passa a se contrair como unidade, impulsionando o material fecal em massa para regiões mais adiante no cólon. A contração se desenvolve progressivamente, por cerca de 30 segundos, e o relaxamento ocorre nos próximos 2 a 3 minutos. Em seguida, ocorrem outros movimentos de massa, algumas vezes, mais adiante no cólon. A série de movimentos de massa normalmente se mantém por 10 a 30 minutos. Cessam para retornar mais ou menos meio dia depois. Quando tiverem forçado a massa de fezes para o reto, surge a vontade de defecar.

Iniciação de Movimentos de Massa por Reflexos Gastrocólicos e Duodenocólicos. O aparecimento dos movimentos de massa depois das refeições é facilitado por reflexos gastrocólicos e duodenocólicos. Esses reflexos resultam da distensão do estômago e do duodeno. Podem não ocorrer ou só ocorrer raramente, quando os nervos autônomos extrínsecos ao cólon tiverem sido removidos; portanto, os reflexos, quase certamente, são transmitidos por meio do sistema nervoso autônomo. A irritação do cólon também pode iniciar intensos movimentos de massa. Por exemplo, a pessoa acometida por condição ulcerativa da mucosa do cólon (colite ulcerativa), com frequência, tem movimentos de massa que persistem quase todo o tempo.

Defecação A maior parte do tempo, o reto fica vazio, sem fezes, o que resulta, em parte, do fato de existir fraco esfíncter funcional a cerca de 20 centímetros do ânus, na junção

entre o cólon sigmoide e o reto. Ocorre, também, angulação aguda nesse local que contribui com resistência adicional ao enchimento do reto. Quando o movimento de massa força as fezes para o reto, imediatamente surge a vontade de defecar, com a contração reflexa do reto e o relaxamento dos esfíncte- res anais. A passagem de material fecal pelo ânus é evitada pela constrição tônica dos (1) esfíncter anal interno, espesso músculo liso com vários centímetros de comprimento na região do ânus e (2) esfíncter anal externo, composto por músculo estriado voluntário que circunda o esfíncter interno e se estende distalmente a ele. O esfíncter externo é controlado por fibras nervosas do nervo pudendo, que faz parte do sistema nervoso somático e, assim, está sob controle voluntário, consciente ou pelo menos subconsciente-, subconscientemente, o esfíncter externo é mantido contraído, a menos que sinais conscientes inibam a constrição.

Reflexos da Defecação. De ordinário, a defecação é iniciada por reflexos de defecação. Um desses reflexos é o reflexo intrínseco, mediado pelo sistema nervoso enté- rico local, na parede do reto, descrito a seguir. Quando as fezes entram no reto, a distensão da parede retal desencadeia sinais aferentes que se propagam pelo plexo mio- entérico para dar início a ondas peristálticas no cólon descendente, sigmoide e no reto, empurrando as fezes na direção do reto. À medida que a onda peristáltica se aproxima do ânus, o esfíncter anal interno se relaxa, por sinais inibidores do plexo mioentérico; se o esfíncter anal externo estiver relaxado consciente e voluntariamente, ocorre a defecação. O reflexo intrínseco mioentérico de defecação, por si só, não é normalmente suficiente. Para que a defecação ocorra, em geral é necessário o concurso de outro reflexo, o reflexo de defecação parassimpático, que envolve os segmentos sacros da medula espinhal, como mostrado na Figura 63-6. Quando as terminações nervosas no reto são estimuladas, os sinais são transmitidos para a medula espinhal e de volta ao cólon descendente, sigmoide, reto e ânus, por fibras nervosas parassimpáticas nos nervos pélvicos. Esses sinais parassimpáticos intensificam bastante as ondas peristálticas e relaxam o esfíncter anal interno, convertendo, assim, o reflexo de defecação mioentérico intrínseco de efeito fraco a processo intenso de defecação que, por vezes, é efetivo para o esvaziamento do intestino grosso compreendido entre a curvatura esplênica do cólon até o ânus. Sinais de defecação que entram na medula espinhal iniciam outros efeitos, tais como inspiração profunda, fechar a glote e contrair os músculos da parede abdominal, forçando os conteúdos fecais do cólon para baixo e, ao mesmo tempo, fazendo com que o assoalho pélvico se relaxe e, ao fazê-lo, se projete para baixo, empurrando o anel anal para baixo para eliminar as fezes. Quando é oportuno para a pessoa defecar, os reflexos de defecação podem ser, propositadamente, ativados por

813

U N

poucos minutos, novas contrações haustrais ocorrem em áreas próximas. Assim, o material fecal no intestino grosso é lentamente revolvido, de forma que todo o material fecal é, de forma gradual, exposto à superfície mucosa do intestino grosso, para que os líquidos e as substâncias dissolvidas sejam, progressivamente, absorvidos. Apenas 80 a 200 mililitros de fezes são expelidos a cada dia.

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D m X

Unidade XII Fisiologia Gastrointestinal

O reflexo peritoneointestinal resulta da irritação do peritônio e inibe, fortemente, os nervos entéricos excitatórios, podendo causar, assim, paralisia intestinal, em especial em pacientes com peritonite. Os reflexos renointestinal e vesicointestinal inibem a atividade intestinal, como resultado de irritação renal ou vesical, respectivamente.

Referências

Nervo motor esquelético

Cólon sigmoide Reto Esfíncter anal externo Esfíncter anal interno

Figura 63-6 Vias aferentes e eferentes do mecanismo parassimpático para intensificar o reflexo de defecação.

respiração profunda, movimento do diafragma para baixo e contração dos músculos abdominais para aumentar a pressão abdominal, forçando, assim, o conteúdo fecal para o reto e causando novos reflexos. Os reflexos iniciados dessa maneira quase nunca são tão eficazes como os que surgem naturalmente, razão pela qual as pessoas que inibem, com muita frequência, seus reflexos naturais tendam mais a ter constipação grave. Nos recém-nascidos e em algumas pessoas com transecção da medula espinhal, os reflexos da defecação causam o esvaziamento automático do intestino, em momentos inconvenientes, devido à ausência do controle consciente exercido pela contração e pelo relaxamento voluntários do esfíncter anal externo.

Outros Reflexos Autônomos Que Afetam a Atividade Intestinal Além dos reflexos duodenocólicos, gastrocólicos, gastroileais, enterogástricos e de defecação, discutidos neste capítulo, vários outros reflexos nervosos importantes também podem afetar a atividade intestinal, incluindo o reflexo peritoneointestinal, o reflexo renointestinal e o reflexo vesicointestinal.

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Funções Secretoras do Trato Alimentar Em todo o trato gastrointestinal as glândulas secretoras servem a duas funções primárias: primeira, enzimas digestivas são secretadas na maioria das áreas do trato alimentar, desde a boca até a extremidade distai do íleo. Em segundo lugar, glândulas mucosas, desde a boca até o ânus, proveem muco para lubrificar e proteger todas as partes do trato alimentar. A maioria das secreções digestivas é formada, apenas, em resposta à presença de alimento no trato alimentar, e a quantidade secretada, em cada segmento do trato, é, em geral, quase exatamente a quantidade necessária para a boa digestão. Além disso, em algumas partes do trato gastrointestinal, até mesmo os tipos de enzimas e outros constituintes das secreções variam de acordo com os tipos de alimento presentes. O objetivo deste capítulo é descrever as diferentes secreções alimentares, suas funções e a regulação da sua produção.

Princípios Gerais da Secreção no Trato Alimentar Tipos Anatômicos de Glândulas Diversos tipos de glândulas produzem os diferentes tipos de secreções no trato alimentar. Primeiro, na superfície do epi- télio de grande parte do trato gastrointestinal, encontram-se bilhões de glândulas mucosas de célula única, conhecidas, simplesmente, como células mucosas, ou, às vezes, como células caliciformes, já que se assemelham a cálices. Elas atuam, em grande parte, em resposta à irritação local do epitélio: secretam muco, diretamente na superfície epitelial, agindo como lubrificante para proteger a superfície da escoriação e da digestão. Em segundo lugar, muitas áreas superficiais do trato gastrointestinal contêm depressões que representam invaginações do epitélio na submucosa. No intestino delgado, essas invaginações, denominadas criptas de Lieberkühn, são profundas e contêm células secretoras especializadas. Uma dessas células é mostrada na Figura 64-1. Em terceiro lugar, no estômago e no duodeno superior, existe grande número de glândulas tubulares profundas. A glândula tubular típica pode ser vista na Figura 64-4, que mostra a glândula secretora de ácido e de pepsinogênio no estômago (glândula oxíntica).

Em quarto lugar, existem diversas glândulas complexas, também, associadas ao trato alimentar — as glândulas salivares, o pâncreas e o fígado —, que produzem secreções para a digestão e emulsificação dos alimentos. O fígado tem estrutura muito especializada, discutida no Capítulo 70. As glândulas salivares e o pâncreas são glândulas acinares compostas, do tipo ilustrado na Figura 64-2. Essas glândulas se situam fora das paredes do trato alimentar e, neste ponto, diferem de todas as outras glândulas alimentares. Elas contêm milhões de ácinos revestidos com células glandulares secretoras; esses ácinos abastecem o sistema de duetos que, finalmente, desembocam no próprio trato alimentar.

Mecanismos Básicos de Estimulação das Glândulas do Trato Alimentar O Contato do Alimento com o Epitélio Estimula a Função Secretora dos Estímulos Nervosos Entéricos. A presença mecânica de alimento em dado segmento do trato gastrointestinal, em geral, faz com que as glândulas dessa região e muitas vezes de regiões adjacentes produzam quantidades moderadas a grandes de sucos. Parte desse efeito local, em especial a secreção de muco pelas células mucosas, resulta da estimulação por contato direto das células glandulares superficiais com o alimento. Além disso, a estimulação epitelial local também ativa o sistema nervoso entérico da parede do trato intestinal. Os tipos de estímulos que o fazem são (1) estimulação tátil, (2) irritação química e (3) distensão da parede do trato gastrointestinal. Os reflexos nervosos resultantes estimulam as células mucosas da superfície epitelial e as glândulas profundas da parede do trato gastrointestinal a aumentar sua secreção.

Estimulação Autônoma da Secreção A Estimulação Parassimpática Aumenta a Secreção no Trato Digestivo Glandular. A estimulação dos nervos parassimpáticos para o trato alimentar quase sempre aumenta a secreção das glândulas. Isto é particularmente óbvio no caso das glândulas da porção superior do trato (inervado pelos nervos glossofaríngeo e parassimpático vagai), como as glândulas salivares, as glândulas esofági- cas, as glândulas gástricas, o pâncreas e as glândulas de Brunner no duodeno. É verdade, também, no caso de al815

UNIDA

CAPÍTULO 64

Unidade XII Fisiologia Gastrointestinal Fibra Retículo Aparelho Capilar nervosa endoplasmático de Golgi

Membrana Mitocôndrias Ribossomos Grânulos basal de zimogênio

Figura 64-1 Função típica de célula glandular para formação e secreção de enzimas e de outras substâncias secretadas.

Regulação da Secreção Glandular por Hormônios. No estômago e no intestino, vários hormônios gastrointestinais regulam o volume e as características químicas das secreções. Esses hormônios são liberados pela mucosa gastrointestinal, em resposta à presença de alimento, no lúmen do trato intestinal. Os hormônios são, então, secretados no sangue e transportados para as glândulas, onde estimulam a secreção. Esse tipo de estimulação é, de modo particular, importante para aumentar a produção de suco gástrico e de suco pancreático, quando o alimento entra no estômago ou no duodeno. Em termos químicos, os hormônios gastrointestinais são polipeptídeos ou seus derivados.

Mecanismo Básico de Secreção pelas Células Glandulares Secreção de Substâncias Orgânicas. Embora não se conheçam todos os mecanismos celulares básicos do funcionamento das glândulas, evidências experimentais apontam para os seguintes princípios de secreção, como mostrado na Figura 64-1. 1. O material nutriente, necessário para a formação da secreção, tem de se difundir ou ser ativamente transportado pelo sangue nos capilares para a base da célula glandular. 2. Muitas mitocôndrias localizadas no interior da célula glandular próximas à sua base utilizam energia derivada da oxidação para formar trifosfato de adenosina (ATP).

Figura 64-2 Formação e secreção de saliva pela glândula subman- dibular.

gumas glândulas, na porção distai do intestino grosso, inervado por nervos parassimpáticos pélvicos. A secreção, do restante do intestino delgado e dos primeiros dois terços do intestino grosso, ocorre, basicamente, em resposta a estímulos neurais locais e hormonais, em cada segmento do intestino. A Estimulação Simpática Tem Efeito Duplo na Secreção do Trato Digestivo Glandular. A estimulação dos nervos simpáticos que vão para o trato gastrointestinal causa aumento, de brando a moderado, na secreção de algumas glândulas locais. Todavia, a estimulação simpática também promove a constrição dos vasos sanguíneos que suprem as glândulas. Assim, a estimulação simpática pode ter duplo efeito: (1) a estimulação simpática por si só normalmente aumenta por pouco a secreção e (2) se a estimulação parassimpática ou hormonal já estiver causando franca secreção pelas glândulas, a estimulação simpática sobreposta, em geral, reduz a secreção, às vezes, de maneira significativa, principalmente devido à redução do suprimento de sangue pela vasoconstrição. 816

3. A energia do ATP mais os respectivos substratos providos pelos nutrientes são, então, usados para sintetizar as substâncias orgânicas das secreções; essa síntese ocorre quase inteiramente no retículo endoplasmático e no complexo de Golgi da célula glandular. Ribossomos aderidos ao retículo são especificamente responsáveis pela síntese das proteínas que são secretadas. 4. Os materiais da secreção são transportados através de túbulos do retículo endoplasmático e, em cerca de 20 minutos, chegam às vesículas do complexo de Golgi. 5. No complexo de Golgi, as substâncias são modificadas, outras são acrescentadas, concentradas e descarregadas no citoplasma, sob a forma de vesículas secretoras, armazenadas nas regiões apicais das células secretoras. 6. Essas vesículas permanecem armazenadas até que sinais do controle nervoso ou hormonal façam com que as células secretem os conteúdos vesiculares pela superfície celular. Isso, provavelmente, ocorre da seguinte maneira: o sinal de controle, primeiro, aumenta a permeabilidade da membrana celular aos íons cálcio e o cálcio entra na célula. O aumento da concentração de cálcio faz com que muitas das vesículas se fundam com a membrana apical da célula, abrindo-se para o exterior e liberando o conteúdo; esse processo é chamado de exocitose.

Capítulo 64 Funções Secretoras do Trato Alimentar

de

Água

e

Eletrólitos.

Necessidade secundária da secreção glandular é a secreção de água e eletrólitos suficiente para acompanharem as substâncias orgânicas. A secreção pelas glândulas salivares, discutida mais detalhadamente adiante, fornece exemplo de como a estimulação nervosa gera a passagem de água e sal nas células glandulares, em grande profusão, lavando as substâncias orgânicas através da extremidade secretória das células ao mesmo tempo. Acredita-se que os hormônios, agindo na membrana celular de algumas células glandulares, podem causar efeitos secretórios similares aos causados pela estimulação nervosa. Propriedades Lubrificantes e Protetoras e Sua Importância do Muco no Trato Gastrointestinal Muco é secreção espessa composta, em grande parte, de água, eletrólitos e mistura de diversas glicoproteínas, grandes polissacarídeos ligados a quantidades mínimas de proteínas. O muco é ligeiramente diferente em várias partes do trato gastrointestinal, mas tem características comuns que o tornam excelente lubrificante e protetor da parede do trato gastrointestinal. Primeiro, o muco tem qualidades de aderência que lhe permitem aderir ao alimento ou a outras partículas e a se espalhar, como filme fino, sobre as superfícies. Segundo, o muco tem consistência suficiente para revestir a parede gastrointestinal e evitar o contato direto das partículas de alimentos com a mucosa. Terceiro, o muco tem baixa resistência ao deslizamento, de maneira que as partículas deslizam pelo epitélio com facilidade. Quarto, o muco faz com que as partículas fecais adiram umas às outras para formar as fezes expelidas pelo movimento intestinal. Quinto, o muco é muito resistente à digestão pelas enzimas gastrointestinais. Sexto, por fim, as glicoproteínas do muco são anfotéricas, o que significa que são capazes de tamponar pequenas quantidades de ácidos ou de bases; além disso, o muco, muitas vezes, contém quantidades moderadas de íons bicarbonato que neutralizam, especificamente, os ácidos. Em suma, o muco tem a capacidade de permitir o fácil deslizamento do alimento pelo trato gastrointestinal e de evitar danos escoriativos ou químicos ao epitélio. A pessoa tem conhecimento agudo das qualidades lubrificantes do muco, quando as glândulas salivares não secretam saliva, porque é difícil deglutir alimentos sólidos, mesmo quando ingeridos com grandes quantidades de líquidos.

Secreção de Saliva A Saliva Contém Secreção Serosa e Secreção de Muco. As principais glândulas salivares são as glândulas parótidas, submandibulares e sublinguais; além delas, há diversas minúsculas glândulas orais. A secreção diária de saliva, normalmente, é de 800 a 1.500 mililitros, com valor médio de 1.000 mililitros (Tabela 64-1). A saliva contém dois tipos principais de secreção de proteína: (1) a secreção serosa contendo ptialina (uma a-amilase), que é uma enzima para a digestão de amido e (2) a secreção mucosa, contendo mucina, para lubrificar e proteger as superfícies.

Tabela 64-1 Secreção Diária de Sucos Intestinais

Saliva

Volume Diário (mL) pH 1.000 6,0-7,0

Secreção gástrica

1.500

1,0-3,5

Secreção pancreática Bile

1.000 1.000

8,0-8,3 7,8

Secreção do intestino delgado Secreção da glândula de Brunner Secreção do intestino grosso

1.800

7,5-8,0

200

8,0-8,9

200

7,5-8,0

Total

6.700

As glândulas parótidas produzem quase toda a secreção de tipo seroso, enquanto as glândulas submandibulares e sublinguais produzem secreção serosa e mucosa. As glândulas bucais só secretam muco. A saliva tem pH entre 6,0 e 7,0, faixa favorável à ação digestiva da ptialina.

Secreção de íons na Saliva. A saliva contém quantidade especialmente elevada de íons potássio e bicarbonato. Por outro lado, as concentrações de íons sódio e de íons cloreto são menores na saliva que no plasma. Pode-se entender as concentrações especiais de íons na saliva, a partir da seguinte descrição do mecanismo de secreção. A Figura 64-2 mostra a secreção pela glândula submandibular, típica glândula composta contendo ácinos e duetos salivares. A secreção de saliva é uma operação de dois estágios: o primeiro envolve os ácinos e o segundo envolve os duetos salivares. Os ácinos produzem secreção primária contendo ptialina e/ou mucina em solução de íons em concentrações não muito diferentes das típicas dos líquidos extracelulares. À medida que a secreção primária flui pelos duetos, ocorrem dois importantes processos de transporte ativo que modificam bastante a composição iônica da saliva. Primeiro, íons sódio são reabsorvidos, ativamente, nos duetos salivares, e íons potássio são, ativamente, secre- tados por troca do sódio. Portanto, a concentração de íons sódio da saliva diminui, enquanto a concentração de íons potássio fica maior. Entretanto, a reabsorção de sódio excede a secreção de potássio, o que cria negativi- dade elétrica de cerca de -70 milivolts, nos duetos salivares; isso faz com que íons cloreto sejam reabsorvidos passivamente. Portanto, a concentração de íons cloreto no líquido salivar cai a nível muito baixo, comparado à concentração de íons sódio. Segundo, íons bicarbonato são secretados pelo epitélio dos duetos para o lúmen do dueto. Isso é, em parte, causado pela troca de bicarbonato por íons cloreto e, em parte, resulta de processo secretório ativo. O resultado efetivo desses processos de transporte é que, em condições de repouso, as concentrações de íons sódio e cloreto na saliva são de apenas 15 mEq/L, cerca de um sétimo a um décimo de suas concentrações no 817

UNIDAD

Secreção

Unidade XII Fisiologia Gastrointestinal

plasma. Por outro lado, a concentração de íons potássio é cerca de 30 mEq/L, sete vezes maior do que a concentração no plasma; e a concentração de íons bicarbonato é de 50 a 70 mEq/L, cerca de duas a três vezes a do plasma. Quando a secreção salivar atinge sua intensidade máxima, as concentrações iônicas salivares se alteram, consideravelmente, porque a velocidade de formação de saliva primária pelos ácinos pode aumentar em até 20 vezes. Essa secreção acinar, então, flui tão rapidamente pelos duetos que a modificação no dueto da saliva é muito reduzida. Assim, quando grande quantidade de saliva é produzida, a concentração de cloreto de sódio fica em torno da metade ou dois terços da concentração do plasma, e a concentração de potássio aumenta, apenas, por quatro vezes em relação à do plasma. Função da Saliva na Higiene Oral. Sob condições basais de vigília, cerca de 0,5 mililitro de saliva é secretado a cada minuto, quase inteiramente do tipo mucoso; mas durante o sono ocorre pouca secreção. Essa secreção tem função extremamente importante para a manutenção da saúde dos tecidos orais. A boca hospeda bactérias patogênicas que podem destruir, facilmente, os tecidos e causar cáries dentárias. A saliva ajuda a evitar os processos de deterioração de diversas maneiras. Primeiro, o fluxo de saliva, em si, ajuda a lavar a boca das bactérias patogênicas, bem como das partículas de alimentos que proveem suporte metabólico a essas bactérias. Segundo, a saliva contém vários fatores que destroem as bactérias. São eles os íons tiocianato e diversas enzimasproteolíticas — a mais importante é a lisozima — que (a) atacam as bactérias, (b) ajudam os íons tiocianato a entrar nas bactérias, onde se tornam bactericidas e (c) digerem partículas de alimentos, ajudando, assim, a remover, ainda mais, o suporte metabólico das bactérias. Terceiro, a saliva, em geral, contém quantidades significativas de anticorpos proteicos que podem destruir as bactérias orais, incluindo algumas das que causam cáries dentárias. Na ausência de salivação, os tecidos orais, com frequência, ficam ulcerados e até infectados, e as cáries dentárias podem ser frequentes.

Regulação Nervosa da Secreção Salivar A Figura 64-3 mostra as vias nervosas parassimpáticas que regulam a salivação, demonstrando que as glândulas salivares são controladas, principalmente, por sinais nervosos parassimpáticos que se originam nos núcleos salivatórios superior e inferior, no tronco cerebral. Os núcleos salivatórios estão localizados, aproximadamente, na junção entre o bulbo e a ponte e são excitados por estímulos gustativos e táteis, da língua e de outras áreas da boca e da faringe. Muitos estímulos gustativos, especialmente o sabor azedo (causado por ácidos), provocam copiosa secreção de saliva — frequentemente, oito a 20 vezes a secreção basal. Além disso, estímulos táteis, como a presença de objetos de superfície lisa na boca (p. ex., um seixo), causam salivação acentuada, enquanto objetos ásperos causam menor salivação e, às vezes, até mesmo a inibem.

818

Figura 64-3 Regulação nervosa parassimpática da secreção salivar.

A salivação pode também ser estimulada, ou inibida, por sinais nervosos que chegam aos núcleos salivatórios provenientes dos centros superiores do sistema nervoso central. Por exemplo, quando a pessoa sente o cheiro ou come os alimentos preferidos, a salivação é maior do que quando ela come ou cheira alimento de que não gosta. A área do apetite, do cérebro que regula, parcialmente, esses efeitos, se localiza na proximidade dos centros parassimpáticos do hipotálamo anterior e funciona, principalmente, em resposta a sinais das áreas do paladar e do olfato do córtex cerebral ou da amígdala. A salivação ocorre, ainda, em resposta a reflexos que se originam no estômago e na parte superior do intestino delgado — particularmente, quando alimentos irritativos são ingeridos ou quando a pessoa está nauseada, por alteração gastrointestinal. A saliva, quando engolida, ajuda a remover o fator irritativo do trato gastrointestinal ao diluir ou neutralizar as substâncias irritativas. A estimulação simpática também pode aumentar por pouco a salivação, porém bem menos do que a estimulação parassimpática. Os nervos simpáticos se originam nos gânglios cervicais superiores e penetram as glândulas salivares ao longo das superfícies das paredes dos vasos sanguíneos. Fator secundário que afeta a secreção salivar é o suprimento de sangue para as glândulas porque essa secreção sempre requer nutrientes adequados do sangue. Os sinais nervosos parassimpáticos que induzem salivação abundante também dilatam moderadamente os vasos sanguíneos. Além disso, a própria salivação dilata, de modo direto, os vasos sanguíneos, proporcionando assim maior nutrição das glândulas salivares, necessária às células secretoras. Parte desse efeito vasodilatador adicional é causado pela calicreína, secretada pelas células salivares ativadas que, por sua vez, agem como enzima que cliva

Capítulo 64 Funções Secretoras do Trato Alimentar

Secreção Esofágica As secreções esofágicas são totalmente mucosas e fornecem, principalmente, a lubrificação para a deglutição. O corpo principal do esôfago é revestido com muitas glândulas mucosas simples. Na terminação gástrica e em pequena extensão, na porção inicial do esôfago, existem também muitas glândulas mucosas compostas. O muco produzido pelas glândulas compostas no esôfago superior evita a escoriação mucosa causada pela nova entrada de alimento, enquanto as glândulas compostas, localizadas próximas à junção eso- fagogástrica, protegem a parede esofágica da digestão por sucos gástricos ácidos que, com frequência, refluem do estômago para o esôfago inferior. A despeito dessa proteção, ainda assim pode-se, às vezes, desenvolver úlcera péptica na terminação gástrica do esôfago.

UNIDA

uma das proteínas do sangue, alfa2-globulina, para formar a bradicinina, potente vasodilatador.

Epitélio da superfície Células mucosas do colo Células oxínticas parietais)

Células pépticas principais)

Figura 64-4 Glândula oxíntica do corpo do estômago.

Secreção Gástrica Características das Secreções Gástricas Além de células secretoras de muco que revestem toda a superfície do estômago, a mucosa gástrica tem dois tipos importantes de glândulas tubulares: glândulas oxínticas (também denominadas glândulas gástricas) e glândulas pilóricas. As glândulas oxínticas (formadoras de ácido) secretam ácido clorídrico, pepsinogênio, fator intrínseco e muco. As glândulas pilóricas secretam, principalmente, muco para proteger a mucosa pilórica do ácido gástrico. Também secretam o hormônio gastrina. As glândulas oxínticas ficam localizadas nas superfícies internas do corpo e do fundo do estômago, constituindo 80% do estômago proximal. As glândulas pilóricas ficam localizadas na porção antral do estômago, que corresponde aos 20% distais do estômago.

Secreções das Glândulas Oxínticas (Gástricas) Glândula oxíntica típica é mostrada na Figura 64-4 e é composta por três tipos de células: (1) células mucosas do cólon, que secretam, basicamente, muco-, (2) células pép- ticas (ou principais), que secretam grandes quantidades de pepsinogênio-, e (3) células parietais (ou oxínticas), que secretam ácido clorídrico e o fator intrínseco. A secreção de ácido clorídrico, pelas células parietais, envolve mecanismos especiais, descritos a seguir.

Mecanismo Básico da Secreção de Ácido Clorídrico. Quando estimuladas, as células parietais

secretam solução ácida contendo cerca de 160 mmol/L de ácido clorídrico por litro que é, quase exatamente, isotônica aos líquidos corporais. O pH dessa solução é da ordem de 0,8, extremamente ácido. Nesse pH, a concentração de íons hidrogênio é cerca de 3 milhões de vezes maior do que a do sangue arterial. Para atingir tamanha concentração de íons hidrogênio, são necessárias mais de 1.500 calorias de energia por litro de suco gástrico. Ao mesmo tempo que

Figura 64-5 Anatomia esquemática dos canalículos na célula parietal (oxíntica).

esses íons de hidrogênio são secretados, os íons bicarbonato se difundem para o sangue, para que o sangue venoso gástrico tenha um pH mais alto do que o sangue arterial, quando o estômago está secretando ácido. A Figura 64-5 mostra, esquematicamente, a estrutura funcional de célula parietal (também denominada célula oxíntica), demonstrando que tem grandes canalículos intracelulares ramificados. O ácido clorídrico é formado nas projeções em forma de vilos, nesses canalículos, e é, então, conduzido por esses canalículos até a extremidade secretora da célula. A principal força motriz, para a secreção de ácido clorídrico, pelas células parietais é a bomba de hidrogêniopotássio (H+-K+-ATPase). O mecanismo químico para a formação de ácido clorídrico é mostrado na Figura 64-6 e consiste nos seguintes passos: 1. A água, dentro das células parietais, se dissocia em H+ e OH~ no citoplasma celular, por processo ativo, cata819

Unidade XII Fisiologia Gastrointestinal

Figura 64-6 Mecanismo postulado para a secreção de ácido clorídrico. (Os pontos marcados com a letra "P" indicam bombas ativas, e as linhas tracejadas representam osmose e difusão livre.)

lisado pela H+-I- Galactose-1-fosfato

U rid i n ad ifosf atogal actose

lí

Uridinadifosfatoglicose | ..Glicogênio

Facilitação do Transporte da Glicose pela Insulina A intensidade do transporte da glicose, assim como o transporte de outros monossacarídeos, aumenta muito devido à insulina. Quando o pâncreas secreta grandes quantidades de insulina, o transporte de glicose na maioria das células, aumenta por 10 ou mais vezes, relativamente ao valor medido na ausência de secreção da insulina. Por outro lado, a quantidade de glicose que pode se difundir para o interior da maioria das células do organismo na ausência de insulina, com exceção das células hepáticas e cerebrais, é muito pequena para fornecer a quantidade de glicose normalmente necessária para o metabolismo energético. De fato, a utilização de carboidratos pela maioria das células é controlada pela secreção de insulina pelo pâncreas. As funções da insulina e seu controle do metabolismo dos carboidratos são discutidos com detalhes, no Capítulo 78.

Fosforilação da Glicose

Glicose-1-fosfato

Glicose -------- ► Glicose-6-fosfato

Frutose

ATP

ATP

Frutose-6-fosfato

I

Glicólise

Figura 67-3 Interconversões dos três principais monossacarídeos — glicose, frutose e galactose — nas células hepáticas.

Logo após sua entrada nas células, a glicose se liga a um radical fosfato segundo a reação seguinte: glicocinase ou hexocinase

Glicose ------------------------- ► Glicose-6-fosfato +ATP Essa fosforilação é promovida principalmente, pela enzima glicocinase no fígado e pela hexocinase, na maioria das outras células. A fosforilação da glicose é quase inteiramente irreversível, exceto nas células hepáticas, nas células do epitélio tubular renal e do epitélio intestinal; nessas células existe outra enzima, a glicose fosfatase que quando é ativada é capaz de reverter a reação. Na maioria dos tecidos do corpo, a fosforilação tem como finalidade manter a glicose no interior das células. Isso ocorre devido à ligação quase instantânea da glicose com fosfato, que impede sua difusão de volta para fora, exceto nas células especiais, principalmente, nas células hepáticas que contêm a fosfatase.

O Glicogênio É Armazenado no Fígado e nos Músculos Depois de sua captação para o interior da célula, a glicose pode ser usada, imediatamente, para liberar energia ou pode ser armazenada sob a forma de glicogênio, que é um grande polímero da glicose. Todas as células do corpo são capazes de armazenar, pelo menos, algum glicogênio, mas algumas células são capazes de armazená-lo em grande quantidade, especialmente as células hepáticas, que podem acumular até 5% a 8% de seu peso sob a forma de glicogênio, e as células musculares, que podem armazenar entre 1% e 3% de glicogênio. As moléculas de glicogênio podem ser polimerizadas a qualquer peso molecular

e o peso molecular médio é de 5 milhões ou mais; a maior parte do glicogênio se precipita sob a forma de grânulos. Essa conversão dos monossacarídeos em composto precipitado de elevado peso molecular (glicogênio) possibilita armazenar grandes quantidades de carboidratos, sem alterar significativamente a pressão osmótica dos líquidos intracelulares. Concentrações elevadas de monossacarídeos solúveis de baixo peso molecular, alterariam as relações osmóticas entre os líquidos intra e extracelulares.

Glicogênese — Formação de Glicogênio As reações químicas para a glicogênese são mostradas na Figura 67-4. Nessa figura, podemos ver que aglicose-6-fosfato pode se tornar glicose-1-fosfato-, esta, por sua vez, é convertida em uridinadifosfatoglicose que, finalmente, é convertida em glicogênio. São necessárias diversas enzimas específicas para promover essas conversões e qualquer monossacarídeo capaz de ser convertido em glicose, pode entrar nestas reações. Alguns compostos menores, inclusive o ácido lático, glicerol, ácido pirúvico e alguns aminoácidos desaminados, também podem ser convertidos em glicose ou em compostos muito próximos e, em seguida, em glicogênio.

Glicogenólise — Quebra do Glicogênio Armazenado Glicogenólise significa a ruptura do glicogênio celular armazenado para formar, novamente, glicose nas células. A glicose pode então ser utilizada de modo a fornecer energia. A glicogenólise não ocorre pela reversão das mesmas reações químicas que formam o glicogênio; ao contrário, cada molécula de glicose sucessiva, em cada ramo do polímero de glicogênio, se divide por meio de fosforilação catalisada pela enzima fosforilase.

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UNIDA

glicose contra diferença de concentração. Esse mecanismo de cotransporte de sódio-glicose só funciona em algumas células epiteliais especiais que são, especificamente, adaptadas para a absorção ativa de glicose. Em outras membranas celulares, a glicose só é transportada da concentração mais elevada para concentração inferior, por meio de difusão facilitada, tornada possível pelas propriedades especiais de ligação da membrana da proteína carreadora de glicose. Os detalhes da difusão facilitada para o transporte da membrana celular são apresentados no Capítulo 4.

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação Membrana celular

Glicose

/

ATP-------------- ► ||------------------- ADP Glicogênio

Uridinadifosfatoglicose

Glicose-6-fosfato

H

(fosforilase)

Frutose-6-fosfato Glicose-1-fosfato

Glicose sérica

ATP-------------- ----------------------- ► ADP Frutose-1,6-difosfato

tl

(glicocinase) "^ Glicose-6-fosfato (fosfatase)

i

Glicólise

Figura 67-4 Reações químicas de glicogênese e glicogenólise mostrando também interconversões entre a glicose sérica e o glicogênio hepático. (A fosfatase necessária para a liberação da glicose da célula está presente nas células hepáticas, mas não se encontra na maioria das outras células.)

2 (1,3-Ácido 1,3-difosfoglicérico) 2 ADP ----------- ► ||------------------- ► +2ATP 2 (Ácido 3-fosfoglicérico)

H H

2 (Ácido-2-fosfoglicérico) 2 (Acido fosfoenolpirúvico) 2 ADP ----------- || --------------------- ► 2ATP 2 (Ácido pirúvico)

Em condições de repouso, a fosforilase está na forma inativa, de modo que o glicogênio permanece armazenado. Quando ocorre necessidade de formar novamente glicose a partir do glicogênio, a fosforilase deve, primeiro, ser ativada. Isso pode ocorrer de diversas formas, incluindo os dois modos descritos a seguir.

Reação resultante por molécula de glicose: Glicose + 2ADP + 2P04= ->► 2 Ácido pirúvico + 2ATP + 4H

Figura 67-5 Sequência de reações químicas responsáveis pela glicólise.

Ativação da Fosforilase pela Epinefrina ou pelo Glucagon. Dois hormônios, a epinefrina e o glucagon, são capazes de ativar a fosforilase e, assim, causar glicogenólise rápida. O efeito inicial de cada um desses hormônios é o de promover a formação do AMP cíclico nas células que, então, dão início à cascata de reações químicas que ativa a fosforilase. Isso é discutido, em detalhes, no Capítulo 78. A epinefrina é liberada pela medula da glândula adrenal, quando o sistema nervoso simpático é estimulado. Consequentemente, uma das funções do sistema nervoso simpático é a de aumentar a disponibilidade da glicose para o metabolismo energético rápido. Essa função da epinefrina ocorre, de forma acentuada, nas células hepáticas musculares, contribuindo junto com outros efeitos do estímulo simpático, para o preparo do corpo para ação, como é muito discutido no Capítulo 60. O glucagon é o hormônio secretado pelas células alfa do pâncreas, quando a concentração sérica da glicose está excessivamente baixa. Ele estimula a formação do AMP cíclico, principalmente pelas células hepáticas que, por sua vez, promove a conversão do glicogênio hepático em glicose e sua liberação para o sangue, elevando desse modo a concentração sanguínea de glicose. A função do glucagon na regulação da glicose sanguínea é discutida mais detalhadamente no Capítulo 78.

Liberação de Energia da Molécula de Glicose pela Via Glicolítica Como a oxidação completa de uma molécula-grama de glicose libera 686.000 calorias de energia e apenas 12.000 calorias de energia são necessárias para formar uma molé-

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cula-grama de ATP, haveria desperdício de energia se a glicose fosse decomposta de uma só vez, em água e dióxido de carbono, enquanto formasse uma só molécula de ATP. Felizmente, todas as células do corpo contêm enzimas especiais que efetuam o metabolismo da molécula de glicose, em várias etapas sucessivas, de modo que a energia é liberada em pequenas quantidades, para formar uma só molécula- grama de ATP a cada vez, formando o total de 38 moles de ATP, para cada mol de glicose metabolizado pelas células. As próximas seções descrevem os princípios básicos dos processos por meio dos quais a molécula de glicose é progressivamente dissecada e sua energia liberada para formar o ATP.

Glicólise — Clivagem da Glicose para Formar Ácido Pirúvico O modo mais importante de liberar energia da molécula de glicose é iniciado pela glicólise. Os produtos finais da glicólise são então oxidados para fornecer energia. Glicólise significa a divisão da molécula de glicose de modo a formar duas moléculas de ácido

pirúvico. A glicólise ocorre mediante 10 reações químicas sucessivas, mostradas na Figura 67-5. Cada etapa é catalisada, pelo menos, por enzima proteica específica. Observe que a glicose é primeiro convertida em frutose-1,6-difosfato e depois, é fracionada em duas moléculas com três átomos de carbonos, o gliceraldeído-3-fosfato, e cada uma delas é então convertida por mais cinco etapas adicionais em ácido pirúvico. Formação de ATP Durante a Glicólise. Apesar das diversas reações químicas nas séries glicolíticas, apenas pequena uma porção da energia livre na molécula de glicose é liberada na

Capítulo 67

Metabolismo dos Carboidratos e Formação do Trifosfato de Adenosina

UNIDA

maioria das etapas. Entretanto, entre os estágios do ácido 1,3-difosfoglicérico e o ácido 3-fosfoglicérico e de novo, nos estágios do ácido fosfoenolpirúvico e do ácido pirúvico, a quantidade de energia liberada é superior a 12.000 por mol, a quantidade necessária para formar o ATP, e as reações são acopladas de tal maneira que é formado ATP. Assim, o total de 4 moles de ATP é formado para cada mol de frutose-1,6- difosfato, que se divide em ácido pirúvico. Mesmo assim, 2 moles de ATP são necessários para fosfo- rilar a glicose original, de modo a formar a frutose-l,6-difos- fato, antes de ser possível iniciar a glicólise. Portanto, o ganho líquido em

moléculas de ATP em todo o processo glicolítico é apenas 2 moles para cada mol de glicose utilizada. Isso corresponde a 24.000 calorias de energia transferida para o ATP, mas durante a glicólise, o total de 56.000 calorias de energia foi perdido da glicose original, dando a eficiência global para a formação de ATP, de apenas de 43%. Os restantes 57% de energia se perdem sob a forma de calor.

Conversão do Ácido Pirúvico em Acetil Coenzima A O próximo estágio na degradação da glicose é a conversão, em duas etapas, das duas moléculas de ácido pirúvico, na Figura 67-5, em duas moléculas de acetil coenzima A (acetil - CoA), segundo a seguinte reação :

O 2CH3 --- C ---- COOH + 2CoA ------ SH —► (Ácido pirúvico)

(Coenzima A)

O 2CH3 --- C ---- S----- CoA + 2C02 + 4H (Acetil-CoA)

A partir dessa reação, pode-se ver que duas moléculas de dióxido de carbono e quatro átomos de hidrogênio são liberados dessa reação, enquanto as porções restantes das duas moléculas de ácido pirúvico se associam à coenzima A, um derivado da vitamina ácido pantotênico, para formar duas moléculas de acetil-CoA. Nessa conversão, não se forma ATP, mas até seis moléculas de ATP são formadas, quando os quatro átomos de hidrogênio liberados são posteriormente oxidados, como vamos discutir adiante. Ciclo do Ácido Cítrico (Ciclo de Krebs) O próximo estágio na degradação da molécula de glicose é chamado ciclo do ácido cítrico (também chamado ciclo dos ácidos tricarboxílicos ou ciclo de Krebs, em homenagem a Hans Krebs, responsável pela descoberta do ciclo do ácido citrico). Essa é a sequência de reações químicas em que a porção acetil da acetil-CoA é degradada a dióxido de carbono e átomos de hidrogênio. Todas essas reações ocorrem na matriz das mitocôndrias. Os átomos de hidrogênio liberados se somam ao número desses átomos que vão, subsequentemente, ser oxidados (como vamos discutir adiante), liberando imensa quantidade de energia para formar o ATP. A Figura 67-6 mostra os diferentes estágios das reações químicas no ciclo do ácido cítrico. As substâncias à esquerda

2 Acetil-CoA + 6H20 + 2ADP 4C02 + 16H + 2CoA + 2ATP Figura 67-6 Reações químicas do ciclo do ácido cítrico mostrando a liberação de dióxido de carbono e grande número de átomos de hidrogênio durante o ciclo.

são acrescentadas durante as reações químicas e os produtos das reações químicas encontram-se à direita. Observe, no topo da coluna, que o ciclo começa com o ácido oxaloa- cético, e abaixo da cadeia das reações o ácido oxaloacético é formado de novo. Assim, o ciclo pode continuar indefinidamente.

855

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

No estágio inicial do ciclo do ácido cítrico, a acetil-CoA se associa ao ácido oxaloacético para formar o ácido cítrico. Parte da acetil-CoA é liberada e pode ser reutilizada, indefinidamente, para formar quantidades ainda maiores de acetil-CoA, a partir do ácido pirúvico; no entanto, a porção acetil passa a ser parte integral da molécula do ácido cítrico. Durante os estágios sucessivos do ciclo do ácido cítrico, são acrescentadas diversas moléculas de água, como vemos à esquerda na figura, e dióxido de carbono e átomos de hidrogênio são liberados em outros estágios no ciclo, como vemos à direita na figura. Os resultados efetivos de todo o ciclo do ácido cítrico são encontrados na explicação, no final da Figura 67-6, demonstrando que, para cada molécula de glicose originalmente metabolizada, duas moléculas de acetil-CoA entram no ciclo do ácido cítrico, junto com seis moléculas de água. Essas são então degradadas em quatro moléculas de dióxido de carbono, 16 átomos de hidrogênio e duas moléculas de coenzima A. Duas moléculas de ATP são formadas, como veremos a seguir. Formação de ATP no Ciclo do Ácido Cítrico. O ciclo do ácido cítrico, por si só, não causa a liberação de grande quantidade de energia; em apenas uma das reações químicas — durante a transformação do ácido a-cetoglutárico em ácido succínico — forma-se uma molécula de ATP. Assim, para cada molécula de glicose metabolizada, duas moléculas de acetil-CoA passam pelo ciclo do ácido cítrico, cada uma formando uma molécula de ATP, ou total de duas moléculas de ATP formadas.

Função das Desidrogenases e da Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo na Indução da Liberação de Átomos de Hidrogênio no Ciclo do Ácido Cítrico. Como já vimos em

diversos pontos deste capítulo, os átomos de hidrogênio são liberados no decorrer de diferentes reações químicas do ciclo do ácido cítrico — quatro átomos de hidrogênio durante a glicólise, quatro durante a formação da acetil-CoA a partir do ácido pirúvico e 16 no ciclo do ácido cítrico; isto perfaz total de 24 átomos de hidrogênio, liberados para cada molécula de glicose original. No entanto, esses átomos de hidrogênio não são deixados livres no líquido intracelular. Em vez disso, são liberados de dois em dois e, em todos os casos, a liberação é catalisada pela enzima proteica específica chamada desi- drogenase. Vinte dos 24 átomos de hidrogênio se combinam imediatamente com a nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+), derivado da vitamina niacina, segundo a seguinte reação:

H desidroqenase Substrato + NAD+ ------------ ---- ► /

\

H

NADH + H+ + Substrato Essa reação não vai ocorrer sem a intermediação da desidrogenase específica ou sem a capacidade da NAD+, para atuar como carreador de hidrogênio. Tanto o íon hidrogênio livre, como o hidrogênio ligado à NAD+, entram em diversas reações químicas oxidativas que formam quantidades enormes de ATP, como discutido adiante. Os quatro átomos de hidrogênio restantes, liberados durante a quebra da molécula de glicose — os quatro liberados durante o ciclo do ácido cítrico, entre os estágios de

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ácido succínico e fumárico —, combinam-se com a desidro- genase específica, mas não são subsequentemente liberados para a NAD+. Eles, em vez disso, passam diretamente da desidrogenase para o processo oxidativo.

Função das Descarboxilases como Causa da Liberação de Dióxido de Carbono. Mencionando de novo as reações químicas do ciclo do ácido cítrico, assim como as reações para formação da acetil-CoA, a partir do ácido pirúvico, observa-se que existem três estágios em que o dióxido de carbono é liberado. Para causar a liberação do dióxido de carbono, outras enzimas específicas, chamadas de descarboxilases, separam o dióxido de carbono de seu substrato. O dióxido de carbono é então dissolvido nos líquidos orgânicos e transportado para os pulmões, onde é eliminado do organismo pela expiração (Cap. 40). Formação de Grandes Quantidades de ATP por meio da Oxidação do Hidrogênio — o Processo de Fosforilação Oxidativa Apesar de todas as complexidades da (1) glicólise, (2) do ciclo do ácido cítrico, (3) da desidrogenação e (4) da descar- boxilação, quantidades muito pequenas de ATP são formadas durante todos esses processos — apenas duas moléculas de ATP no esquema da glicólise e outras duas moléculas no ciclo do ácido cítrico para cada molécula de glicose metabolizada. Entretanto, quase 90% do ATP total, criado pelo metabolismo da glicose, são formados durante a oxidação subsequente dos átomos de hidrogênio que foram liberados nos estágios iniciais da degradação da glicose. De fato, a principal função de todos esses estágios iniciais é a de disponibilizar o hidrogênio da molécula da glicose, sob formas capazes de serem oxidadas. A oxidação do hidrogênio é realizada, como ilustrado na Figura 67-7, por uma série de reações catalisadas por reações enzimáticas nas mitocôndrias. Essas reações (1) separam cada átomo de hidrogênio em íon hidrogênio e um elétron e (2) usam, eventualmente, os elétrons para combinar o oxigênio dissolvido dos líquidos com moléculas de água para formar íons hidroxila. Então, o hidrogênio e os íons hidroxila se associam entre si para formar água. Durante essa sequência de reações oxidativas, quantidades enormes de energia são liberadas para formar ATP. Essa maneira de formação do ATP é chamada fosforilação oxidativa. Ocorre inteiramente nas mitocôndrias por meio de processo muito especializado chamado mecanismo

quimiosmótico.

Mecanismo Quimiosmótico da Mitocôndria para Formação do ATP lonização do Hidrogênio, a Cadeia de Transporte de Elétrons e a Formação da Água. A primeira etapa da fosforilação oxidativa nas mitocôndrias é a ionização dos átomos de hidrogênio que foram removidos dos substratos alimentares. Como descrito acima, esses átomos de hidrogênio são removidos aos pares: um se torna imediatamente um íon hidrogênio, H+; o outro se acopla com a NAD+ para formar a NADH. Na parte superior da Figura 67-7, vemos o destino subsequente da NADH e do H+. O efeito inicial é liberar o outro átomo de NADH para formar outro íon hidrogênio,

Capítulo 67

interna

Formação de ATP. A próxima etapa na fosforilação oxidativa é converter o ADP em ATP. Isto ocorre em conjunto com a grande molécula proteica que protrai por toda a membrana mitocondrial interna e se projeta na forma de nó na matriz interna da mitocôndria. Essa molécula é uma ATPase, cuja natureza física é mostrada na Figura 67-7. É chamada A TP sintetase. A elevada concentração de íons hidrogênio com carga elétrica positiva na câmara externa e a grande diferença de potencial, através de membrana interna, fazem com que os íons hidrogênio fluam para a matriz mitocondrial interna, através da própria substância da molécula da ATPase. Assim, a energia derivada desse fluxo de íons hidrogênio, é usada pela ATPase para converter o ADP em ATP acoplando o ADP a radical fosfato iônico livre (Pi), acrescentando, assim, outra ligação fosfato de alta energia à molécula. A etapa final no processo é a transferência do ATP do interior da mitocôndria de volta para o citoplasma celular. Isto ocorre por meio de difusão externa facilitada através da membrana interna e, então, por meio de difusão simples, pela membrana mitocondrial externa. Por sua vez, o ADP é continuamente transferido em outra direção, para prosseguir sua conversão em ATP. Para cada dois elétrons

Figura 67-7 Mecanismo quimiosmótico mitocondrial da

que passam por toda a cadeia de transporte de elétrons (representando a ionização de dois átomos de hidrogênio) são sintetizadas até três moléculas de ATP.

H+; esse processo também reconstitui a NAD+ que vai ser reutilizada indefinidamente. Os elétrons retirados dos átomos de hidrogênio para causar a ionização do hidrogênio entram, imediatamente, em cadeia de aceptores de elétrons para o transporte de elétrons que é parte integral da camada interna da membrana (a membrana pregueada) das mitocôndrias. Os aceptores de elétrons podem ser reduzidos ou oxidados, de modo reversível, por meio da aceitação ou rejeição de elétrons. Os membros importantes dessa cadeia de transporte de elétrons incluem a flavoproteína, diversas proteínas de sulfeto de ferro, ubiquinona e citocromos B, Cl, C, A e A3. Cada elétron é transferido de um desses aceptores para o próximo, até que, finalmente, atinge o citocromo A3, que é chamado de citocromo oxidase por ser capaz de ceder dois elétrons, reduzindo assim o oxigênio elementar para formar o oxigênio iônico, que então se acopla aos íons de hidrogênio para formar água. Dessa maneira, a Figura 67-7 mostra o transporte dos elétrons pela cadeia de elétrons e, então, seu emprego definitivo pela citocromo oxidase para levar à formação de moléculas de água. Durante o transporte desses elétrons, pela cadeia de transporte de elétrons, a energia liberada é utilizada na síntese do ATP, como veremos a seguir.

Resumo da Formação de ATP Durante a Quebra da Glicose

fosforila- ção oxidativa para formar grandes quantidades de ATP. Essa figura mostra a relação entre as etapas oxidativa e de fosforilação nas membranas externa e interna da mitocôndria.

Bombeamento de íons Hidrogênio para a Câmara Externa da Mitocôndria, Levados pela Cadeia Transportadora de Elétrons. À medida que os elétrons passam pela cadeia de transporte de elétrons, são liberadas grandes quantidades de energia. Essa energia é usada para bombear os íons hidrogênio da matriz interna da mitocôndria (à direita na Fig. 67-7) para a câmara externa, entre as membranas interna e externa da mitocôndria (à esquerda). Isso cria elevada concentração de íons hidrogênio, com carga positiva nessa câmara; e cria também, forte potencial elétrico negativo na matriz interna.

É possível agora determinar o número total de moléculas de ATP que, sob condições ideais, podem ser formadas pela energia de uma molécula de glicose.

1. Durante a glicólise, quatro moléculas de ATP são formadas e duas são gastas para causar a fosforilação inicial da glicose, de modo que o processo possa continuar. Isto nos fornece ganho líquido de duas moléculas de ATP. 2. Durante cada revolução do ciclo do ácido cítrico, uma molécula de ATP é formada. No entanto, como cada molécula de glicose se divide em duas moléculas de ácido pirúvico, existem duas revoluções do ciclo para cada molécula de glicose metabolizada, havendo produção líquida de mais

duas moléculas de ATP.

3. Durante todo o esquema representativo da quebra da molécula de glicose, o total de 24 átomos de hidrogênio é liberado durante a glicólise e durante o ciclo do ácido cítrico. Vinte destes átomos são oxidados, em conjunto com o mecanismo quimiosmótico oxidativo mostrado na Figura 67-7, com liberação de três moléculas de ATP para cada dois átomos de hidrogênio oxidados, perfazendo assim um total de

30 moléculas de A TP. 4. Os quatro átomos de hidrogênio restantes são liberados por sua desidrogenase, no esquema oxidativo quimiosmótico, na mitocôndria além do primeiro estágio da Figura 67-7. Duas moléculas de ATP são geralmente liberadas para cada dois átomos de hidrogênio, havendo assim, o total de mais quatro

moléculas de A TP. Agora, somando todas as moléculas de ATP formadas, encontramos o máximo de 38 moléculas de ATP formadas para cada molécula de glicose degradada em dióxido de carbono e água. Desta maneira, 456.000 calorias de ener-

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UNID A

externa

Metabolismo dos Carboidratos e Formação doTrifosfato de Adenosina

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

gia podem ser armazenadas sob a forma de ATP, enquanto 686.000 calorias são liberadas durante a oxidação completa de cada

Liberação Anaeróbica Anaeróbica”

molécula-grama de glicose. Isto representa eficiência global máxima de transferência de energia de 66%. Os 34% restantes de energia são calor e, consequentemente, não podem ser utilizados pelas células para a realização de funções específicas.

Ocasionalmente, o oxigênio fica indisponível ou insuficiente, de modo que a fosforilação oxidativa não pode ocorrer. Ainda assim, mesmo sob essas condições pequena quantidade de energia ainda pode ser liberada para as células pelo estágio da glicólise, da degradação de carboidratos, porque as reações químicas para a ruptura da glicose em ácido pirúvico não requerem oxigênio. Esse processo consome grande quantidade de glicose porque apenas 24.000 calorias são empregadas para formar ATP, em cada molécula de glicose metabolizada, o que representa apenas pouco mais do que 3% da energia total da molécula de glicose. Entretanto, essa liberação de energia glicolítica para as células, que é chamada energia anaeróbica, pode ser medida salvadora durante alguns poucos minutos, em que o oxigênio se torna indisponível.

Controle da Liberação de Energia a partir do Glicogênio Armazenado Quando o Organismo Necessita de Energia Adicional: Efeito das Concentrações Celulares do ATP e ADP sobre o Controle da Glicólise A liberação contínua de energia da glicose, quando não existe necessidade de energia pelas células, seria um processo de desperdício extremo. Em vez disso, a glicólise e a subsequente oxidação dos átomos de hidrogênio são continua- damente controladas segundo as necessidades celulares de ATP. Esse controle é realizado por meio de diversos mecanismos de controle por feedback, dentro do esquema químico. Entre os mais importantes encontram-se os efeitos das concentrações celulares tanto de ADP como de ATP no controle das velocidades das reações químicas, na sequência do metabolismo da energia. Modo importante pelo qual o ATP ajuda a controlar o metabolismo energético é inibindo a enzima fosfofrutoci- nase. Como essa enzima promove a formação de frutose- 1,6-difosfato, uma das etapas iniciais na série de reações glicolíticas, o resultado efetivo de excesso de ATP celular é o de tornar muito lenta ou, até mesmo, interromper a glicólise que, por sua vez, interrompe a maior parte do metabolismo dos carboidratos. Pelo contrário, o ADP (e também o AMP) provoca alteração oposta nessa enzima, aumentando muito sua atividade. Sempre que o ATP é usado pelos tecidos, como fonte de energia de fração importante de quase todas as reações químicas intracelulares, isto reduz a inibição pelo ATP da enzima fosfofrutocinase e, ao mesmo tempo, aumenta sua atividade, como resultado do excesso de ADP formado. Assim, o processo glicolítico é iniciado e as reservas celulares totais de ATP se refazem. Outro elo de controle é o íon citrato formado no ciclo do ácido cítrico. Excesso desse íon também inibe fortemente a

fosfofrutocinase, impedindo assim, que o processo glicolítico ultrapasse a capacidade do ciclo do ácido cítrico usar o ácido pirúvico, formado durante a glicólise. Um terceiro modo pelo qual o sistema do ATP-ADP- AMP controla o metabolismo dos carboidratos, assim como controla a liberação de energia dos lipídios e proteínas, é o seguinte: voltando às diversas reações químicas para liberação de energia, verificamos que se todo o ADP na célula, tiver sido transformado em ATP, simplesmente não é possível formar ATP adicional. Consequentemente, toda a sequência envolvida na utilização dos alimentos — glicose, lipídios e proteínas — para a formação de ATP é suspensa. Então, quando o ATP é utilizado pela célula para fornecer energia para as diferentes funções da fisiologia celular, o ADP recém-formado e o AMP acionam novamente os processos fisiológicos, e o ADP e o AMP são quase imediatamente devolvidos para o estado de ATP. Desta maneira, essencialmente, é mantida, automaticamente, reserva completa de ATP, exceto durante atividade celular excessiva, como exercício muito exaustivo.

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de

Energia

—“Glicólise

A Formação de Ácido Lático Durante a Glicólise Anaeróbica Permite a Liberação de Energia Anaeróbica Extra. A lei de ação das massas afirma que à medida que os produtos finais da reação química se acumulam, em meio reativo, a intensidade da reação diminui, aproximando-se de zero. Os dois produtos finais das reações glicolíticas (Fig. 67-5) são (1) ácido pirúvico e (2) átomos de hidrogênio acoplados à NAD+ para formar NADH e H+. O acúmulo de um deles ou de ambos seria capaz de suspender o processo glicolítico e impedir a formação adicional de ATP. Quando suas quantidades se tornam excessivas, esses dois produtos finais reagem entre si para formar o ácido lático, segundo a seguinte equação:

OH CH --- C --- COOH + NADH + H+ „ (Ácido pirúvico) 3

Desidrogenase lática

_

OH CH --- C ----COOH + NAD+ 3

H (Ácido lático) Assim, sob condições anaeróbicas, a maior parte do ácido pirúvico é convertida em ácido lático que se difunde, rapidamente, das células para os líquidos extracelulares e até mesmo, para os líquidos intracelulares de outras células com menor atividade. Consequentemente, o ácido lático representa um tipo de “sumidouro”, em que os produtos finais da glicólise podem desaparecer, permitindo assim, que a glicólise prossiga além do que seria possível de outra maneira. De fato, a glicólise poderia prosseguir apenas por alguns segundos, sem essa conversão. Em vez disso, é possível continuar por diversos minutos, fornecendo quantidades extras consideráveis de ATP para o corpo, mesmo na ausência de oxigênio respiratório.

A Reconversão do Ácido Lático em Ácido Pirúvico Quando o Oxigênio se Torna Novamente Disponível. Quando a pessoa começa a respirar oxigênio de novo, depois de período de metabolismo anaeróbico, o ácido lático é rapidamente reconvertido em ácido pirúvico e NADH e H+. Grandes porções destes são, imediatamente, oxidadas para formar grandes quantidades de ATP. Esta quantidade excessiva de ATP,

Capítulo 67 Metabolismo dos Carboidratos e Formação do Trifosfato de Adenosina

H—

Ácido 6-fosfoglicono-d-lactona

Ácido 6-fosfoglicônico || -------------------------------- ► 2H Ácido 3-ceto-6-fosfoglicônico

|| --------------------------------------C02 D-ribulose-5-fosfato

H

Emprego do Ácido Lático pelo Coração como Fonte de Energia. O músculo cardíaco é especialmente capaz de converter o ácido lático em ácido pirúvico e então empregar o ácido pirúvico como fonte de energia. Isto ocorre, principalmente durante a realização de exercícios pesados, quando grandes quantidades de ácido lático são liberadas para o sangue pelos músculos esqueléticos e consumidas como forma extra de energia pelo coração.

D-xilulose-5-fosfato + „ D-ribulose-5-fosfato.

M

D-sedo-heptulose-7-fosfato'

+

Liberação de Energia da Glicose pela Via da Pentose Fosfato

glicose pode ser degradada e utilizada para fornecer energia. O segundo mecanismo importante para a quebra e oxidação da glicose é chamado via da pentose fosfato (ou via do fosfogliconato), que é responsável por até 30% da quebra da glicose no fígado e até

-► 2H

H

durante a glicólise anaeróbica, não se perde no organismo porque, quando o oxigênio estiver novamente disponível, o ácido lático poderá ser reconvertido em glicose ou utilizado diretamente como fonte de energia. A maior parte dessa reconversão ocorre principalmente no fígado, mas pequena quantidade também pode ocorrer em outros tecidos.

Em quase todos os músculos do organismo, essencialmente todos os carboidratos utilizados como fonte de energia são degradados em ácido pirúvico, por meio da glicogenólise e então oxidados. No entanto, esse esquema glicolítico não é o único meio pelo qual a

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Glicose-6-fosfato

então, devolve até três quartos do excesso restante de ácido pirúvico, para serem convertidos de volta em glicose. Assim, a grande quantidade de ácido lático que se forma,

, D-gliceraldeído-3-fosfato

H

Frutose-6-fosfato + Reação resultante: Glicose + 12NADP++ 6H20 — Eritrose-4-fosfato _ 6C02 + 12H + 12NADPH

Figura 67-8 Via da pentose fosfato para o metabolismo da glicose.

mesmo mais do que isso, nas células adiposas. Essa via é especialmente importante porque pode fornecer energia independente de todas as enzimas do ciclo do ácido cítrico e, consequentemente, é via alternativa para o metabolismo energético, quando algumas anormalidades enzimáticas ocorrem nas células. Ela apresenta capacidade especial para fornecer energia para diversos processos de síntese celular.

Liberação de Dióxido de Carbono e Hidrogênio pela Via da Pentose Fosfato. A Figura 67-8 mostra a maioria das reações químicas básicas da via da pentose fosfato. Ela demonstra que a glicose, durante diversos estágios da conversão, pode liberar uma molécula de dióxido de carbono e quatro átomos de hidrogênio, com a resultante formação de açúcar com cinco carbonos, D-ribulose. Essa substância pode mudar, progressivamente, em diversos outros açúcares com cinco, quatro, sete e três carbonos. Finalmente, diversas combinações desses açúcares são capazes de ressintetizar a glicose. Entretanto, apenas

cinco moléculas de glicose são ressintetizadas para cada seis moléculas de glicose que entram inicialmente nas reações. Ou seja,

pia com a NAD+ como na via glicolítica, mas se acopla com a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP), que é quase idêntico à NAD+, exceto por radical fosfato extra, P. Essa diferença é extremamente significativa porque só o hidrogênio ligado à NADP+, na forma de NADPH, pode ser utilizado para a síntese lipídica, a partir dos carboidratos (como discutido no Cap. 68) e para a síntese de algumas outras substâncias. Quando a via glicolítica, para utilização de glicose, é lentificada devido à inatividade celular, a via da pentose fosfato continua em funcionamento (principalmente no fígado) para fazer a degradação de qualquer excesso de glicose que continue a ser transportado para dentro das células e a NADPH fica abundante, de modo a ajudar na conversão da acetil- CoA, também derivada da glicose, em ácidos graxos de cadeia longa. Essa é uma outra maneira pela qual a energia na molécula da glicose é usada, além da formação de ATP — nesta circunstância, para a formação e

armazenamento de lipídios no corpo.

a via da pentose fosfato é um processo cíclico em que a molécula de

Conversão da Glicose em Glicogênio ou Lipídios

glicose é metabolizada para cada revolução do ciclo. Assim, com a repetição contínua do ciclo, toda a glicose pode, eventualmente, ser convertida em dióxido de carbono e hidrogênio, e o hidrogênio pode entrar na via da fosforilação oxidativa para formar ATP; na maioria das vezes, no entanto, é utilizada para a síntese de lipídios ou de outras substâncias, como veremos a seguir.

Quando a glicose não é imediatamente requerida como fonte de energia, a glicose extra que penetra continuamente nas células é armazenada sob a forma de glicogênio ou convertida em lipídios. A glicose é, preferencialmente, armazenada como glicogênio, até que as células tenham armazenado quantidades suficientes para fornecer energia para as necessidades do organismo, por período de apenas 12 a 24 horas. Quando as células que armazenam o glicogênio (primariamente, células hepáticas e musculares) chegam perto da saturação com glicogênio, a glicose adicional é convertida

Emprego do Hidrogênio para Sintetizar Lipídios; a Função da Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato. O hidrogênio liberado durante o ciclo da pentose fosfato, não se aco-

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Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

em lipídios, no fígado e nas células adiposas e armazenada sob a forma de gordura nas células adiposas. Outras etapas da química dessa conversão são discutidas no Capítulo 68.

Formação de Carboidratos a partir de Proteínas e Lipídios — "Gliconeogênese" Quando as reservas de carboidratos do organismo caem abaixo da normal, quantidades moderadas de glicose podem ser formadas a partir de aminoácidos e da porção glicerol dos lipídios. Esse processo é chamado de gliconeogênese. A gliconeogênese é especialmente importante na prevenção de redução excessiva da concentração de glicose no sangue durante o jejum. A glicose é o substrato primário de energia, em tecidos como o cérebro e as hemácias, e quantidades adequadas de glicose devem estar presentes no sangue por diversas horas, entre as refeições. O fígado desempenha papel fundamental na manutenção dos níveis de glicose sanguínea durante o jejum, ao converter seu glicogênio armazenado em glicose (glicogenólise) e ao sintetizar a glicose, principalmente a partir do lactato e de aminoácidos (gliconeogênese). Aproximadamente 25% da produção de glicose hepática derivam da gliconeogênese, ajudando a manter o fornecimento estável de glicose para o cérebro. Durante jejum prolongado, os rins também sintetizam quantidades consideráveis de glicose, a partir de aminoácidos e de outros precursores. Cerca de 60% dos aminoácidos nas proteínas do corpo, podem ser facilmente convertidos em carboidratos; os restantes 40% apresentam configurações químicas que dificultam ou impossibilitam essa conversão. Cada aminoácido é convertido em glicose por meio de processo químico ligeiramente diferente. Por exemplo, a alanina pode ser convertida diretamente em ácido pirúvico, simplesmente pela desaminação; o ácido pirúvico é então convertido em glicose ou glicogênio armazenado. Diversos dos aminoácidos mais complicados podem ser convertidos em açúcares diferentes, contendo três, quatro, cinco ou sete átomos de carbono; eles podem, então, entrar na via do fosfogluconato e, eventualmente, formar glicose. Assim, por meio da desaminação com diversas interconversões simples, muitos dos aminoácidos podem tornar-se glicose. Interconversões similares podem transformar o glicerol, em glicose ou em glicogênio. Regulação da Gliconeogênese. A diminuição do nível celular dos carboidratos e da glicose sanguínea são os estímulos básicos que aumentam a intensidade da gliconeogênese. A diminuição dos carboidratos pode reverter, diretamente, muitas das reações glicolíticas e de fosfogluconato, permitindo assim, a conversão de aminoácidos desaminados e glicerol em carboidratos. Além disso, o hormônio cortisol é especialmente importante nessa regulação, como veremos a seguir.

Efeito da Corticotropina e dos Glicocorticoides sobre a Gliconeogênese. Quando quantidades normais de carboidratos não estão disponíveis para as células, a adeno-hi- pófise, por motivos que ainda não foram completamente esclarecidos, começa a secretar quantidades aumentadas do

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hormônio corticotropina. Isso leva o córtex adrenal a produzir grandes quantidades de hormônios glicocorticoides, especialmente o cortisol. Por sua vez, o cortisol mobiliza proteínas, essencialmente, de todas as células do organismo, disponibilizando-as sob a forma de aminoácidos nos líquidos corporais. Elevada proporção desses aminoácidos é imediatamente desaminada no fígado e fornece substratos ideais para a conversão em glicose. Assim, um dos métodos mais importantes para promoção da gliconeogênese é a liberação de glicocorticoides do córtex adrenal.

Glicose Sanguínea A concentração sanguínea normal de glicose de pessoa em jejum nas últimas 3 ou 4 horas, é cerca de 90 mg/dL. Depois de refeição rica em carboidratos, esse nível raramente se eleva acima de 140 mg/dL, a menos que essa pessoa seja portadora de diabetes melito, condição que será discutida no Capítulo 78. A regulação da concentração da glicose sanguínea está intimamente relacionada com os hormônios pancreáticos, insulina e glucagon; esse assunto é discutido, detalhadamente, no Capítulo 78, em relação às funções destes hormônios.

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Metabolismo dos Lipídios Diversos compostos químicos nos alimentos e no orI ganismo são classificados C H, como lipídios. Entre eles se encontram (1) gordura neutra, também conhecida como triglicerídeos; (2)fosfolipídios; (3) colesterol, e (4) alguns outros de menor importância. Quimicamente, a parte lipídica básica dos triglicerídeos e dos fosfolipídios é formada por ácidos graxos, que são, simplesmente, cadeias longas de hidrocarbonetos ácidos. Um ácido graxo típico, o ácido palmítico, é o seguinte: CH3(CH2)14COOH. Apesar de o colesterol não apresentar ácidos graxos na sua fórmula, seu núcleo esterol é sintetizado a partir de partes de moléculas de ácidos graxos, o que lhe dá, assim, muitas das propriedades físicas e químicas de outras substâncias lipídicas. Os triglicerídeos são usados no organismo, principalmente para fornecer energia para os diferentes processos metabólicos, função que compartilham, quase igualmente, com os carboidratos. No entanto, alguns lipídios, especialmente o colesterol, os fosfolipídios e pequenas quantidades de triglicerídeos, são usados para formar as membranas de todas as células do organismo e para realizar outras funções celulares.

Estrutura Química Básica dos Triglicerídeos (Cordura Neutra). Como a maior parte deste capítulo é voltada para a utilização dos triglicerídeos como fonte de energia, devemos compreender a seguinte estrutura química típica da molécula de um triglicerídeo. CH-(CH2)16-COO—CH2 I CH3-(CH2)16-COO-CH I CH3-(CH2)16-COO-CH2 Tristearina Observe que as três moléculas de cadeia longa dos ácidos graxos estão ligadas a uma molécula de glicerol. Os três ácidos graxos, mais comumente encontrados nos triglicerídeos do corpo humano são (1) ácido esteárico (mostrado na tristearina exemplificada acima), que apre

senta cadeia com 18 carbonos e é completamente saturada com átomos de hidrogênio; (2) ácido oleico, que também apresenta cadeia com 18 carbonos, mas apresenta uma dupla ligação no meio da cadeia; e (3) ácido palmítico, que apresenta cadeia com 16 carbonos e é completamente saturada.

Transporte de Lipídios nos Líquidos Corporais Transporte de Triglicerídeos e Outros Lipídios do Trato Gastrointestinal pela Linfa — Os Quilomícrons Como explicado no Capítulo 65, quase todas as gorduras na dieta, com a principal exceção de poucos ácidos graxos de cadeia curta, são absorvidas a partir do intestino para a linfa intestinal. Durante a digestão, a maior parte dos triglicerídeos se divide em monoglicerídeos e ácidos graxos. Então, na passagem através das células epiteliais intestinais, os monoglicerídeos e os ácidos graxos são ressinte- tizados em novas moléculas de triglicerídeos que chegam à linfa como minúsculas gotículas, dispersas, chamadas quilomícrons (Fig. 68-1), cujo diâmetro fica entre 0,08 e 0,6 micrômetro. Pequena quantidade de apoproteína B é adsorvida às superfícies externas dos quilomícrons. Isso deixa o restante das moléculas de proteína projetando-se na solução hídrica adjacente, o que aumenta, consequentemente, a estabilidade da suspensão dos quilomícrons no líquido linfático e impede sua aderência às paredes dos vasos linfáticos. A maioria do colesterol e dos fosfolipídios, absorvidos do trato gastrointestinal, penetra nos quilomícrons. Assim, apesar dos quilomícrons serem compostos principalmente por triglicerídeos, eles contêm cerca de 9% de fosfolipídios, 3% de colesterol e 1% de apoproteína B. Os quilomícrons são então transportados para o dueto torá- cico e, em seguida, para o sangue venoso circulante na junção das veias subclávia e jugular.

Remoção dos Quilomícrons do Sangue Cerca de 1 hora após a refeição rica em gorduras, a concentração de quilomícrons plasmática pode aumentar

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UNIDA

CAPÍTULO 68

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

Ingestão gordura e colesterol

de

Figura 68-1 Resumo das principais vias para o metabolismo de quilomícrons sintetizados no intestino e lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) sintetizadas no fígado. Apo B, apolipoproteína B;Apo E, apolipoproteína E; AGL, ácidos graxos livres; HDL, lipoproteína de alta densidade; IDL, lipoproteína de densidade intermediária; LDL, lipoproteína de baixa densidade; LPL, lípase lipoproteica.

por 1% a 2% do plasma total e, devido ao grande tamanho dos quilomícrons, o plasma assume aspecto turvo e, às vezes, amarelado. No entanto, os quilomícrons têm meiavida de apenas 1 hora ou menos, de modo que, depois de poucas horas, o plasma volta a ficar claro. As gorduras são removidas dos quilomícrons, em sua maior parte, do seguinte modo.

Os Triglicerídeos dos Quilomícrons São Hidrolisados pela Lipase Lipoproteica e a Gordura É Armazenada no Tecido Adiposo e nas Células Hepáticas. Grande parte dos quilomícrons é removida da circulação sanguínea, à medida que passa pelos capilares de vários tecidos, especialmente do tecido adiposo, do músculo esquelético e do coração. Esses tecidos sintetizam a enzima lipase lipoproteica, que é transportada para a superfície das células endoteliais capilares, onde hidrolisa os triglicerídeos dos quilomícrons à medida que entram em contato com a parede endotelial, liberando assim, ácidos graxos e glicerol (Fig. 68-1). 862

Os ácidos graxos liberados dos quilomícrons, sendo altamente miscíveis nas membranas das células, se difundem para o tecido adiposo e para as células musculares. Uma vez dentro dessas células, esses ácidos graxos podem ser usados como combustível ou, novamente, sintetizados em triglicerídeos, com novo glicerol sendo suprido pelos processos metabólicos das células de armazenamento, como discutido, adiante, neste capítulo. A lipase também causa hidrólise dos fosfolipídios; isso também libera ácidos graxos para serem armazenados do mesmo modo nas células. Após os triglicerídeos serem removidos dos quilomícrons, os remanescentes dos quilomícrons enriquecidos com colesterol são rapidamente depurados do plasma. Os remanescentes de quilomícrons se ligam a receptores nas células endoteliais dos sinusoides do fígado. A apo- lipoproteína-E na superfície dos remanescentes de quilomícrons e secretadas pelas células do fígado, também desempenham papel importante na iniciação da depuração dessas lipoproteínas plasmáticas.

Capítulo 68 Metabolismo dos Lipídios

Quando a gordura armazenada no tecido adiposo precisa ser usada em outras regiões do corpo para fornecer energia, ela deve, em primeiro lugar, ser transportada do tecido adiposo para o outro tecido. Seu transporte ocorre, principalmente, na forma de ácidos graxos livres. Isso ocorre pela hidrólise dos triglicerídeos de volta à forma de ácidos graxos e glicerol. Pelo menos, duas classes de estímulos desempenham papel importante na promoção dessa hidrólise. Primeira, quando a quantidade de glicose disponível para a célula adi- posa é inadequada, um dos produtos do metabolismo da glicose, o a-glicerofosfato, também só está disponível em quantidades insuficientes. Como essa substância é necessária para manter a porção glicerol dos triglicerídeos, o resultado é a hidrólise dos triglicerídeos. Segunda, a lipase celular hormônio-sensível pode ser ativada por diversos hormônios das glândulas endócrinas e isso também promove hidrólise rápida dos triglicerídeos. Isto será discutido adiante, neste capítulo. Ao sair dos adipócitos, os ácidos graxos passam por forte ionização no plasma, e a porção iônica se combina, imediatamente, com as moléculas de albumina das proteínas plasmáticas. Os ácidos graxos, ligados desse modo, são chamados de ácidos graxos livres ou ácidos graxos não esterifi- cados, para distingui-los dos outros ácidos graxos no plasma que existem sob a forma de (1) ésteres de glicerol, (2) coles- terol ou (3) outras substâncias. A concentração de ácidos graxos livres no plasma, sob condições de repouso é de cerca de 15 mg/dL, totalizando apenas, 0,45 grama de ácidos graxos em todo o sistema circulatório. É curioso que mesmo essa pequena quantidade corresponda a quase todo o transporte de ácidos graxos de uma região do corpo para outra, pelos seguintes motivos: 1. Apesar da quantidade mínima de ácidos graxos livres no sangue, a intensidade de sua “renovação” é extremamente rápida: metade dos ácidos graxos plasmáticos é substituída por novo ácido graxo a cada 2 a 3 minutos. Podemos calcular que, nessa intensidade, quase toda a necessidade normal de energia do corpo pode ser fornecida pela oxidação dos ácidos graxos livres transportados, sem usar nenhum carboidrato ou proteína como fonte de energia. 2. Condições que aumentam a utilização de gordura para a energia celular, também aumentam a concentração de ácidos graxos livres no sangue; de fato, a concentração, às vezes, aumenta por cinco a oito vezes. Aumento desse porte ocorre, principalmente, nos casos de inanição e no diabetes melito; em ambas as condições, a pessoa obtém pouca ou quase nenhuma energia metabólica dos carboidratos. Sob condições normais, apenas cerca de três moléculas de ácido graxo se associam a cada molécula de albumina, mas até 30 moléculas de ácido graxo podem se acoplar com uma só molécula de albumina, quando a necessidade de transporte de ácidos graxos é extrema. Isso mostra a varia

bilidade do transporte de lipídios, sob diferentes condições fisiológicas.

Lipoproteínas — Sua Função Especial no Transporte do Colesterol e dos Fosfolipídios No estado pós-absortivo, depois que todos os quilomícrons tiverem sido removidos do sangue, mais de 95% de todos os lipídios no plasma vão estar sob a forma de lipoproteínas. São partículas pequenas — muito menores do que os quilomícrons, mas, qualitativamente, similares na sua composição — contendo triglicerídeos, colesterol, fosfolipídios e proteínas. A concentração total das lipoproteínas no plasma é, em média, de 700 mg por 100 mL de plasma — ou seja, 700 mg/dL. Essa concentração pode se subdividir nos seguintes componentes lipoproteicos individuais:

mg/dL de plasma Colesterol Fosfolipídios Triglicerídeos Proteína

180 160 160 200

Tipos de Lipoproteínas. Além dos quilomícrons, que são, eles próprios, lipoproteínas muito grandes, existem quatro tipos importantes de lipoproteínas, classificados segundo suas densidades, medidas pela ultracentrifugação: (1) lipoproteínas de

muito baixa densidade (VLDLs), contendo altas concentrações de triglicerídeos e concentrações moderadas de colesterol e de fosfolipídios; (2) lipoproteínas de densidade intermediária (IDLs), lipoproteínas de muito baixa densidade das quais uma parte de triglicerídeos foi removida, ficaram aumentadas as concentrações de colesterol e de fosfolipídios; (3) lipoproteínas de baixa densidade

(LDLs), derivadas das lipoproteínas de densidade intermediária, com a remoção de quase todos os triglicerídeos, deixando concentração especialmente elevada de colesterol e aumento moderado de fosfolipídios; e (4) lipoproteínas de alta densidade (HDLs), contendo concentração elevada de proteínas (cerca de 50%), mas concentrações muito menores de colesterol e fosfolipídios.

Formação e Função das Lipoproteínas. Quase todas as lipoproteínas são formadas no fígado, que é também, onde ocorre a síntese da maior parte do colesterol plasmático dos fosfolipídios e dos triglicerídeos. Além disso, pequenas quantidades de HDLs são sintetizadas no epitélio intestinal, durante a absorção dos ácidos graxos no intestino. A função primária das lipoproteínas é a de transportar seus componentes lipídicos no sangue. As VDLs transportam os triglicerídeos sintetizados no fígado, em sua maior parte para o tecido adiposo, enquanto as outras lipoproteínas são especialmente importantes nos diferentes estágios de transporte dos fosfolipídios e colesterol do fígado para os tecidos periféricos ou da periferia de volta para o fígado. Adiante, neste capítulo, discutiremos com mais detalhes os problemas especiais do transporte do colesterol, em relação à doença aterosclerose, associada ao desenvolvimento de lesões gordurosas no interior das paredes arteriais.

863

UNIDA

Os "Ácidos Craxos Livres" São Transportados no Sangue Combinados à Albumina

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

Depósitos de Gordura Tecido Adiposo Grandes quantidades de gordura são armazenadas nos dois principais tecidos do corpo, o tecido adiposo e o fígado. O tecido adiposo é chamado, usualmente, depósito de gordura ou, simplesmente, gordura tecidual. A principal função do tecido adiposo consiste em armazenar os triglicerídeos até que sejam necessários para o suprimento de energia em outras partes do corpo. Outra função consiste em proporcionar isolamento térmico ao organismo, como discutido no Capítulo 73. Células do Tecido Adiposo (Adipócitos). Os adipócitos do tecido adiposo são fibroblastos modificados que armazenam triglicerídeos, quase puros, em quantidades de até 80% a 95% de todo o volume das células. Os triglicerídeos nos adipócitos se encontram, em geral, sob a forma líquida. Quando os tecidos são expostos ao frio, por período prolongado, as cadeias de ácidos graxos dos triglicerídeos celulares, em período de semanas, ficam menores ou mais insaturadas, de modo a reduzir seu ponto de fusão, permitindo, então, que a gordura permaneça no estado líquido. Isso é particularmente importante porque só a gordura líquida pode ser hidrolisada e transportada para fora dos adipócitos. As células adiposas podem sintetizar quantidades muito pequenas de ácidos graxos e triglicerídeos, a partir dos carboidratos; essa função suplementa a síntese de gordura no fígado, como será discutido adiante neste capítulo.

Troca de Cordura Entre o Tecido Adiposo e o Sangue — as Lipases Teciduais. Como discutido antes, grande quantidade de lipases está presente no tecido adiposo. Algumas dessas enzimas catalisam a deposição de triglicerídeos, dos quilo- mícrons e das lipoproteínas. Outras, quando ativadas por hormônios, causam a divagem dos triglicerídeos, liberando ácidos graxos livres. Devido à rápida troca de ácidos graxos, os triglicerídeos, nas células adiposas, são renovados uma vez a cada 2 ou 3 semanas, o que significa que a gordura, hoje armazenada nos tecidos, não é a mesma que foi armazenada no mês passado, enfatizando assim, o estado dinâmico do armazenamento das gorduras.

Lipídios Hepáticos As principais funções do fígado no metabolismo dos lipídios são (1) degradar os ácidos graxos em pequenos compostos que podem ser usados como fonte de energia; (2) sintetizar triglicerídeos, principalmente a partir de carboidratos, mas em menor extensão, também de proteínas; e (3) sintetizar outros lipídios a partir dos ácidos graxos, em especial coles- terol e fosfolipídios. Grande quantidade de triglicerídeos aparece no fígado (1) durante os estágios iniciais da inanição, (2) no diabetes melito, e (3) em qualquer outra condição em que as gorduras, em vez dos carboidratos, estão sendo utilizadas como fonte de energia. Nessas condições, grande quantidade de triglicerídeos é mobilizada do tecido adiposo, transportada como ácidos graxos livres no sangue e redepositadas como triglicerídeos no fígado, onde começam os estágios iniciais de grande parte da degradação das gorduras. Assim, sob condições fisiológicas normais, a quantidade total de triglicerídeos no fígado é determinada, em grande parte, pela intensidade global com que os lipídios estão sendo usados para o fornecimento de energia.

864

O fígado também pode armazenar grande quantidade de lipídios quando existe lipodistrofia, condição caracterizada por atrofia ou deficiência genética dos adipócitos. As células hepáticas, além de conterem triglicerídeos, contêm também grande quantidade de fosfolipídios e colesterol, que estão sendo continuamente sintetizados pelo fígado. De igual modo, as células hepáticas são muito mais capazes, do que qualquer outro tecido, de dessaturar os ácidos graxos, de modo que os triglicerídeos hepáticos são, normalmente, muito mais insaturados do que os do tecido adiposo. Essa capacidade do fígado de realizar a dessaturação dos ácidos graxos é funcionalmente importante para todos os tecidos do organismo, porque muitos elementos estruturais de todas as células contêm quantidades razoáveis de gorduras insaturadas e sua principal fonte é o fígado. Essa dessaturação é realizada por meio de uma desidrogenase nas células hepáticas.

Uso de Triglicerídeos como Fonte de Energia: Formação do Trifosfato de Adenosina A ingestão de gordura varia, de modo considerável, entre pessoas de diferentes culturas, tendo média tão baixa como 10% a 15% da ingestão calórica, em algumas populações asiáticas, a valores tão altos como 35% a 50% das calorias, em muitas populações ocidentais. Para muitas pessoas, o uso de gordura para energia é, no entanto, tão importante quanto é o uso de carboidratos. Além disso, muitos dos carboidratos ingeridos em cada refeição são convertidos em triglicerídeos e depois armazenados, e posteriormente usados sob a forma de ácidos graxos, liberados pelos triglicerídeos como energia. Hidrólise dos Triglicerídeos. A primeira etapa na utilização de triglicerídeos, como fonte de energia, é a sua hidrólise em ácidos graxos e glicerol. Então, tanto os ácidos graxos como o glicerol são transportados no sangue para os tecidos ativos, onde vão ser oxidados para liberar energia. Quase todas as células — com algumas exceções, tais como o tecido cerebral e as hemácias — podem usar ácidos graxos como fonte de energia. O glicerol, quando penetra no tecido ativo é, imediatamente, modificado pelas enzimas intracelulares em glicerol- 3-fosfato que entra na via glicolítica para a metabolização da glicose e então, é utilizado como fonte de energia. Antes que os ácidos graxos possam ser empregados como energia, eles devem ser ainda mais processados, como veremos a seguir. Entrada dos Ácidos Graxos nas Mitocôndrias. A degradação e a oxidação dos ácidos graxos só ocorrem nas mitocôndrias. Logo, a primeira etapa para a utilização dos ácidos graxos é seu transporte para as mitocôndrias. Esse é processo mediado por transportador que usa a carnitina como substância carreadora. Uma vez na mitocôndria, os ácidos graxos se separam da carnitina e são degradados e oxidados.

Degradação dos Ácidos Graxos a Acetilcoenzima A pela Betaoxidação. A molécula dos ácidos graxos é

degradada, nas mitocôndrias por meio da liberação progressiva de dois segmentos de carbono, sob a forma de acetilcoenzima A (acetil-CoA). Esse processo, mostrado na Figura 68-2, é chamado de processo de betaoxidação para a degradação dos ácidos graxos. Para compreender as etapas essenciais do processo de betaoxidação, observe que, na equação 1, a primeira etapa é

Capítulo 68 Metabolismo dos Lípídios

UNIDA

Tiocinase

(1) RCH2CH2CH2COOH + CoA + ATP

--- ► RCH2CH2CH2COCoA + AMP + Pirofosfato

(Ácido graxo)

(Acil-CoA graxo) Cl

(2) RCH2CH2CH2COCOA + FAD - ' desidrogenase

RCH2CH=CHCOCOA + H20 —

Enoil hidrase

RCH2CH=CHCOCoA + FADH2 (Acil-CoA

graxo)

—► RCH2CHOHCH2COCOA

(3)

8-hidroxiacil w RCH2CHOHCH2COCOA + NAD+ —r- ------- --------- ^ RCH2COCH2COCoA + NADH + H+ (4) (5)

RCH2COCH2COCOA + CoA ——

desidrogenase Tiolase

---► RCH2COCoA + CH3COCoA (Acil-CoA graxo) (Acetil-CoA)

Figura 68-2 Betaoxidação dos ácidos graxos para produzir acetilcoenzima A.

a combinação da molécula de ácido graxo com a coenzima A (CoA) para formar o acil-CoA graxo. Nas equações 2, 3 e 4, o carbono beta (o segundo carbono à direita) do acil-CoA graxo se liga a uma molécula de oxigênio — ou seja, o carbono beta se torna oxidado. Então, na equação 5, os dois carbonos do lado direito da molécula se separam para liberar a acetil-CoA no líquido celular. Ao mesmo tempo, outra molécula de CoA se liga à extremidade da porção restante da molécula de ácido graxo, formando, assim, nova molécula de acil-CoA graxo; desta vez, no entanto, a molécula apresenta menos dois átomos de carbono, devido à perda da primeira acetil-CoA de sua extremidade terminal. A seguir, essa molécula mais curta de acil-CoA graxo entra na equação 2 e passa pelas equações 3,4 e 5 para liberar ainda outra molécula de acetil-CoA, diminuindo assim, a molécula de ácido graxo original por menos dois carbonos. Além das moléculas liberadas de acetil-CoA, quatro átomos de carbono são liberados da molécula de ácido graxo, ao mesmo tempo, inteiramente distintos da acetil-CoA. Oxidação da Acetil-CoA. As moléculas de acetil-CoA, formadas pela betaoxidação de ácidos graxos nas mito- côndrias penetram, imediatamente, no ciclo do ácido cítrico (Cap. 67), associando-se, em primeiro lugar, ao ácido oxaloacético para formar ácido cítrico que é então degradado em dióxido de carbono e átomos de hidrogênio. O hidrogênio é subsequentemente oxidado pelo sistema qui- miosmótico oxidativo das mitocôndrias, o que também foi explicado no Capítulo 67. A reação resultante, no ciclo do ácido cítrico, para cada molécula de acetil-CoA é a seguinte:

CH3COC0A + Ácido oxaloacético + 3H20 + ADP Ciclo do ácido cítrico ------------------►

2C0 + 8H + HCoA + ATP + Ácido oxaloacético 2

Dessa maneira, depois da degradação inicial dos ácidos graxos em acetil-CoA, sua quebra final é exatamente a mesma que a da acetil-CoA formada a partir do ácido pirú- vico, durante o metabolismo da glicose. E os átomos de hidrogênio excedentes são também oxidados pelo mesmo sistema quimiosmótico oxidativo das mitocôndrias, utilizado na oxidação de carboidratos, liberando grande quantidade de trifosfato de adenosina (ATP).

Grande Quantidade de ATP É Formada pela Oxidação dos Ácidos Graxos. Na Figura 68-2, observe que os quatro átomos de hidrogênio, clivados cada vez que uma molécula de acetil-CoA é formada de cadeia de ácido graxo, são liberados sob a forma de FADH.2, NADH e H+. Logo, para cada molécula de ácido graxo esteárico metabolizada para formar nove moléculas de acetil-CoA, 32 átomos adicionais de hidrogênio são removidos. Além disso, para cada uma das nove moléculas de acetil-CoA que são, subsequentemente, degradadas pelo ciclo do ácido cítrico, mais oito átomos de hidrogênio são removidos, formando outros 72 hidrogênios. Isto perfaz o total de 104 átomos de hidrogênio, eventualmente, liberados pela degradação de cada molécula de ácido esteárico. Deste grupo, 34 são removidos pela degradação de ácidos graxos pelas flavoproteínas e 70 são removidos pela nicotinamida adenina dinucleotídio (NAD+) sob a forma de NADH e H+. Estes dois grupos de átomos de hidrogênio são oxidados nas mitocôndrias, como discutido no Capítulo 67, mas eles entram no sistema oxidativo, em pontos diferentes. Assim, uma molécula de ATP é sintetizada, para cada um dos 34 hidrogênios das flavoproteínas, e 1,5 molécula de ATP é sintetizada para cada um dos 70 NADH e hidrogênios H+. Isto significa 34 mais 105, ou um total de 139 moléculas de ATP formadas pela oxidação do hidrogênio, derivado de cada molécula de ácido esteárico. Outras nove moléculas de ATP são formadas no ciclo do ácido cítrico propriamente dito (em separado do ATP liberado pela oxidação do hidrogênio), uma para cada uma das nove moléculas de acetil-CoA meta- bolizadas. Assim, um total de 148 moléculas de ATP são formadas durante a oxidação completa da molécula de ácido esteárico. No entanto, duas ligações de alta energia são consumidas na combinação inicial de CoA com a molécula de ácido esteárico, correspondendo a ganho final de 146 moléculas de ATP.

Formação de Ácido Acetoacético no Fígado e Seu Transporte no Sangue Grande parte da degradação inicial dos ácidos graxos ocorre no fígado, em especial quando quantidade excessiva de lipí- dios está sendo usada como fonte de energia. No entanto, o fígado utiliza apenas pequena proporção de ácidos graxos, para seu próprio processo metabólico intrínseco. Em vez disso, quando as cadeias de ácido graxo tiverem se dividido em acetil-CoA, duas moléculas de acetil-CoA se condensam

865

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

para formar uma molécula de ácido acetoacético que é então transportada no sangue, para as outras células por todo o corpo, onde são usadas como fonte de energia. Os processos químicos são os seguintes:

células hepáticas 2CH COCOA + H20 « =»: outras células 3

Acetil-CoA

CH COCH2COOH + 2HCoA 3

Ácido acetoacético

Parte do ácido acetoacético também é convertida em ácido (3-hidroxibutírico, e quantidades mínimas são transformadas em

acetona, segundo as seguintes reações :

O

O

CH --- C --- CH ---- C — O H Ácido acetoacético 3

2

+ 2H

O

OH

— C —CH3 Acetona

CH --- CH --- CH ---- C---- OH CH Ácido P-hidroxibutírico O ácido acetoacético, o ácido P-hidroxibutírico e a acetona se 3

2

3

difundem, livremente, através das membranas das células hepáticas e são transportados pelo sangue para os tecidos periféricos. Aí, de novo, eles se difundem para as células, onde ocorrem reações reversas e se formam moléculas de acetil-CoA. Essas, por sua vez, entram no ciclo do ácido cítrico e são oxidadas como fonte de energia, como já explicado. Normalmente, o ácido acetoacético e o ácido P-hidroxibutírico que entram na corrente sanguínea são transportados, tão rapidamente, para os tecidos que sua concentração conjunta no plasma raramente ultrapassa 3 mg/dL. Mesmo assim, apesar dessa pequena concentração sérica, grandes quantidades são de fato transportadas, do mesmo modo como acontece com o transporte de ácidos graxos livres. O transporte rápido de ambas essas substâncias resulta de sua alta solubilidade nas membranas das células-alvo que permite sua difusão quase instantânea para as células.

Cetose durante a Inanição, o Diabetes e Outras Doenças.

As concentrações de ácido acetoacético, ácido P-hidroxibutírico e acetona, ocasionalmente, aumentam para níveis muito superiores ao normal, no sangue e nos líquidos inters- ticiais; essa condição é chamada de cetose porque o ácido acetoacético é cetoácido. Os três compostos são chamados de corpos cetônicos. A cetose ocorre, especialmente, na inanição, no diabetes melito, e às vezes quando a dieta da pessoa é formada, quase inteiramente, por gorduras. Em todos esses estados, os carboidratos não são, essencialmente, metabolizados — na inanição e na dieta com elevado teor de gorduras porque os carboidratos não estão disponíveis, e no diabetes porque não existe insulina disponível para promover o transporte da glicose para as células. Quando os carboidratos não são utilizados como energia, quase toda energia do corpo deve derivar do metabolismo das gorduras. Veremos adiante, neste capítulo, que a indis- ponibilidade dos carboidratos, automaticamente aumenta a

866

intensidade da retirada dos ácidos graxos dos tecidos adipo- sos; além disso, diversos fatores hormonais — tais como o aumento da secreção dos glicocorticoides pelo córtex adre- nal, aumento da secreção do glucagon, pelo pâncreas, e diminuição da secreção da insulina, pelo pâncreas — aumentam, ainda mais, a remoção dos ácidos graxos dos tecidos adipo- sos. Como consequência, quantidade imensa de ácidos graxos fica disponível (1) para as células dos tecidos periféricos, para seu emprego como fonte de energia e (2) para as células hepáticas, onde grande parte dos ácidos graxos é transformada em corpos cetônicos. Os corpos cetônicos saem do fígado para serem levados até as células. Por diversas razões, as células são limitadas na quantidade de corpos cetônicos que podem oxidar; a razão mais importante é a seguinte: um dos produtos do metabolismo dos carboidratos é o oxaloacetato necessário para a ligação com a acetil-CoA, antes que possa ser processado no ciclo do ácido cítrico. Logo, a deficiência de oxaloacetato, derivado dos carboidratos, limita a entrada da acetil-CoA no ciclo do ácido cítrico, e, quando existe expansão simultânea de grande quantidade de ácido acetoacético e de outros corpos cetônicos do fígado, as concentrações séricas de ácido acetoacético e de ácido P-hidroxibutírico, às vezes, sobem até 20 vezes de seu valor normal, levando assim, à acidose extrema, como explicado no Capítulo 30. A acetona que se forma durante a cetose é substância volátil, parte da qual é eliminada em pequenas quantidades no ar expirado pelos pulmões. Isso forma o hálito cetônico que é frequentemente usado como critério, para o diagnóstico da cetose. Adaptação a uma Dieta Rica em Gorduras. Se a pessoa muda, lentamente, de dieta de carboidratos para dieta quase só de gorduras, seu organismo se adapta para utilizar mais ácido acetoacético do que o normal e, nessa circunstância em geral, não ocorre cetose. Por exemplo, a população Inuit (esquimós), que vive por vezes, principalmente, com dieta formada de modo quase exclusivo por gorduras, não desenvolve cetose. Sem dúvida, diversos fatores, nenhum deles ainda completamente esclarecido, podem aumentar o metabolismo do ácido acetoacético pelas células. Depois de poucas semanas, até mesmo as células cerebrais, que normalmente obtêm toda sua energia da glicose, podem derivar de 50% até 75% de sua energia das gorduras.

Síntese de Triglicerídeos a partir dos Carboidratos Sempre que a quantidade de carboidratos ingerida é maior da que pode ser usada de imediato, como fonte de energia ou do que pode ser armazenada sob forma de glicogênio, o excesso é rapidamente transformado em triglicerídeos e armazenado, desse modo, no tecido adiposo. Nos seres humanos, a maior parte da síntese de triglicerídeos ocorre no fígado, mas quantidades diminutas também são sintetizadas pelo próprio tecido adiposo. Os triglicerídeos, formados no fígado, são transportados, em sua maior parte, pelos VLDLs para o tecido adiposo, onde são armazenados. Conversão da Acetil-CoA em Ácidos Graxos. A primeira etapa na síntese dos triglicerídeos é a conversão dos carboidratos em acetil-CoA. Como explicado no Capítulo 67, isso ocorre durante a degradação normal da glicose pelo sistema glicolítico. Como os ácidos graxos são, na verdade, grandes polímeros do ácido acético, é fácil compreender como a ace-

Capítulo 68 Metabolismo dos Lipídios

CH3COC0A + C02 + ATP ^ (Acetil-CoA carboxilase) COOH CH2

+ ADP + PO43 0 = C — CoA Malonil-CoA

2.

Etapa 2: 1 Acetil-CoA + Malonil-CoA + 16NADPH + 16H+ -- ► 1 Ácido estérico + 8C02 + 9CoA + 16NADP++ 7H20 Figura 68-3 Síntese de ácidos graxos.

til-CoA pode ser convertida em ácidos graxos. No entanto, a síntese dos ácidos graxos a partir da acetil-CoA, não é produzida, simplesmente, com a reversão da degradação oxi- dativa descrita antes. Em vez disso, ela ocorre por meio do processo, em duas etapas, mostrado na Figura 68-3, usando a malonil-CoA e a NADPH, como intermediários principais no processo de polimerização.

Combinação de Ácidos Graxos com a-Glicerofosfato para Formar Triglicerídeos. Depois de sintetizadas, as cadeias de ácidos graxos cresceram para conter de 14 a 18 átomos de carbono; elas se ligam ao glicerol para formar triglicerídeos. As enzimas que provocam essa conversão são muito específicas para os ácidos graxos com comprimentos de cadeia de 14 carbonos ou mais, fator que controla a qualidade física dos triglicerídeos armazenados no organismo. Como vemos na Figura 68-4, a porção glicerol dos triglicerídeos é dada pelo a-glicerofosfato, que é outro produto derivado do esquema glicolítico da degradação de glicose. Esse mecanismo foi discutido no Capítulo 67.

Eficiência da Conversão de Carboidrato em Gordura Durante a síntese dos triglicerídeos, apenas cerca de 15% da energia original encontrada na glicose se perdem sob a forma de calor; os 85% restantes são transferidos para os triglicerídeos armazenados. Importância da Síntese e Armazenamento das Gorduras. A síntese da gordura de carboidratos é especialmente importante por dois motivos:

1. A capacidade das diferentes células do corpo para armazenar os carboidratos, sob a forma de glicogênio é, em geral, pequena; no máximo algumas poucas centenas de gramas de glicogênio podem ser armazenadas no fígado, músculos esqueléticos e em todos os outros tecidos do

corpo reunidos. Ao contrário, é possível armazenar diversos quilos de gordura no tecido adiposo. Portanto, a síntese de gorduras fornece meio pelo qual o excesso de energia ingerida, sob a forma de carboidratos (e proteínas), pode ser armazenado para utilização posterior. De fato, a pessoa média tem quase 150 vezes mais energia armazenada sob a forma de gorduras, do que sob a forma de carboidratos. Cada grama de gordura contém quase duas vezes e meia mais calorias de energia do que cada grama de glicogênio. Consequentemente, para um dado ganho de peso, a pessoa é capaz de armazenar diversas vezes esse valor de energia sob a forma de gordura, do que sob a forma de carboidratos, o que é extremamente importante quando o animal precisa de grande mobilidade para sobreviver.

Impossibilidade de Sintetizar Gorduras a partir de Carboidratos na Ausência da Insulina. Quando a insulina não está disponível, como ocorre no diabetes melito grave, as gorduras são pouco sintetizadas ou, até mesmo, não o são, pelos seguintes motivos: em primeiro lugar, quando a insulina não está disponível, a glicose não entra nos adipócitos, nem nas células hepáticas de modo satisfatório, assim apenas a pequena quantidade de acetil-CoA e NADPH, necessárias para a síntese de gordura, podem derivar da glicose. Em segundo lugar, a ausência de glicose nas células adipo- sas reduz muito a disponibilidade de a-glicerofosfato, o que também dificulta a formação de triglicerídeos pelos tecidos.

Síntese de Triglicerídeos a partir de Proteínas Diversos aminoácidos podem ser convertidos em acetil- CoA, como será discutido no Capítulo 69. A acetil-CoA pode então ser sintetizada a triglicerídeos. Logo, quando as pessoas ingerem mais proteínas em suas dietas do que seus tecidos são capazes de utilizar, grande parte do excesso é armazenada como gordura.

Regulação da Triglicerídeos

Liberação

de

Energia

dos

Preferência de Carboidratos sobre as Gorduras como Fonte de Energia na Presença de Excesso de Carboidratos. Quando quantidades excessivas de carboidratos estão disponíveis no corpo, os carboidratos são usados de preferência aos triglicerídeos, como fonte de energia. Existem diversas razões para esse efeito “poupador de gordura” dos carboidratos. Um dos mais importantes é o seguinte: as gorduras, nas células adiposas, estão presentes sob duas formas: triglicerídeos armazenados e pequenas quantidades de ácidos graxos livres. Eles se encontram em equilíbrio permanente. Quando

Figura 68-4 Esquema global da síntese de triglicerídeos a partir da glicose.

a-Glicerofosfato + Acetil-CoA + NADH + H+

NADPH + H+

—v-----------

Ácidos graxos-^ 4

------------------------ ► Triglicerídeos

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UNIDA

Etapa 1:

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

quantidades excessivas de a-glicerofosfato estão presentes (o que ocorre quando carboidratos em excesso estão disponíveis), a sobra do a-glicerofosfato se liga aos ácidos gra- xos livres, sob a forma de triglicerídeos armazenados. Como resultado, o equilíbrio entre ácidos graxos livres e triglicerídeos é desviado no sentido dos triglicerídeos armazenados; portanto, só quantidades mínimas de ácidos graxos ficam disponíveis para uso como fonte de energia. Como o a-glice- rofosfato é produto importante do metabolismo da glicose, a disponibilidade de grande quantidade de glicose inibe, automaticamente, o uso de ácidos graxos como fonte de energia. Em segundo lugar, quando carboidratos estão disponíveis em excesso, os ácidos graxos são sintetizados mais rapidamente do que são degradados. Esse efeito é causado, em parte, pela grande quantidade de acetil-CoA formada a partir dos carboidratos e pela baixa concentração de ácidos graxos livres no tecido adiposo, criando assim, condições adequadas para a conversão de acetil-CoA em ácidos graxos. Efeito ainda mais importante que promove a conversão de carboidratos em gorduras, é o seguinte: a primeira etapa, que é a etapa limitante, na síntese dos ácidos graxos, é a carboxi- lação da acetil-CoA para formar a malonil-CoA. A intensidade dessa reação é controlada, primariamente, pela enzima acetil-CoA carboxilase, cuja atividade é acelerada em presença de intermediários do ciclo do ácido cítrico. Quando quantidade excessiva de carboidrato está sendo usada, esses intermediários aumentam, levando, automaticamente, ao aumento da síntese de ácidos graxos. Assim, o excesso de carboidratos na dieta, não somente age como poupador de gordura, mas também aumenta as reservas de gorduras. De fato, todo o excesso de carboidratos não utilizados como energia ou armazenados sob a forma de pequenos depósitos de glicogênio do corpo é convertido em gordura para armazenamento.

Aceleração da Utilização de Gorduras como Fonte de Energia na Ausência de Carboidratos. Todos os efeitos pou- padores de gordura dos carboidratos se perdem e são, na verdade, revertidos na ausência de carboidratos. O equilíbrio se desloca para a direção oposta e a gordura é mobilizada nos adipócitos e usada como fonte de energia, no lugar dos carboidratos. Também importantes são as diversas alterações hormonais que ocorrem para promover a rápida mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo. Entre as mais importantes, encontra-se acentuada redução da secreção pancreá- tica de insulina, devido à ausência de carboidratos. Isso não somente reduz a utilização da glicose pelos tecidos, mas também diminui o armazenamento das gorduras, o que desvia, ainda mais, o equilíbrio em favor do metabolismo das gorduras, em vez dos carboidratos.

Regulação Hormonal da Utilização das Gorduras.

Pelo menos sete dos hormônios secretados pelas glândulas endócrinas, apresentam efeitos significativos sobre a utilização das gorduras. Alguns efeitos hormonais importantes no metabolismo das gorduras — além da ausência de insulina, discutida no parágrafo anterior — são observados aqui. Provavelmente, o aumento mais dramático que ocorre na utilização da gordura é observado durante exercícios pesados. Isso resulta, quase inteiramente, da liberação de epi- nefrina e

norepinefrina pela medula adrenal, durante os exercícios como resultado de estímulos simpáticos. Esses dois

868

hormônios ativam, diretamente, a lipase triglicerídeo sensível a hormônio, presente em abundância nas células adipo- sas, causando rápida ruptura dos triglicerídeos e mobilização dos ácidos graxos. Às vezes, a concentração de ácidos graxos livres no sangue de pessoa que está realizando exercícios físicos aumenta por oito vezes o normal, e o uso desses ácidos graxos, pelos músculos como fonte de energia, é aumentado proporcionalmente. Outros tipos de estresse que ativam o sistema nervoso simpático também podem aumentar a mobilização de ácidos graxos e sua utilização de modo semelhante. O estresse também faz com que grande quantidade de corticotropina seja liberada pela hipófise anterior e isso faz com que o córtex adrenal secrete quantidades adicionais de gli- cocorticoides. Tanto a corticotropina como os glicocorticoi- des ativam a mesma lipase triglicerídeo sensível a hormônio, assim como esta é ativada pela epinefrina e norepinefrina ou por lipase similar. Quando a corticotropina e os glico- corticoides são secretados em quantidade excessiva por longos períodos de tempo, como ocorre na condição endócrina chamada de síndrome de Cushing, as gorduras são, frequentemente, mobilizadas em tal extensão que ocorre cetose. A corticotropina e os glicocorticoides são então ditos como tendo efeito cetogênico. O hormônio do crescimento apresenta efeito similar, apesar de mais fraco do que a corticotropina e os glicocorticoides, na ativação da lipase sensível a hormônio. Consequentemente, o hormônio do crescimento também pode apresentar leve efeito cetogênico. Finalmente, o hormônio tireoidiano causa rápida mobilização das gorduras, o que se acredita resultar, indiretamente, do aumento global do metabolismo energético em todas as células do corpo, sob a influência desse hormônio. A redução resultante, na acetil-CoA e noutros intermediários tanto do metabolismo das gorduras como dos carboidratos nas células, é estímulo para a mobilização das gorduras. Os efeitos dos diferentes hormônios sobre o metabolismo serão discutidos, posteriormente, nos capítulos voltados para cada hormônio.

Obesidade Obesidade significa depósito de quantidade excessiva de gordura no corpo. Esse assunto é discutido no Capítulo 71, com relação ao balanço dietético, mas brevemente, ela é causada pela ingestão de maior quantidade de alimento do que é possível utilizar como fonte de energia. O excesso de alimento, seja formado por gorduras, carboidratos ou por proteínas, é então armazenado, quase inteiramente, como gordura no tecido adiposo, para ser usado depois para energia. Foram identificadas várias cepas de ratos em que ocorre obesidade hereditária. Pelo menos em uma delas, a obesidade é causada por mobilização ineficaz de gorduras do tecido adiposo pela lipase tecidual, enquanto a síntese e o armazenamento de gorduras continuam normalmente. Esse processo de mão única causa aumento progressivo das reservas de gordura, resultando em obesidade grave.

Fosfolipídios e Colesterol Fosfolipídios Os principais tipos de fosfolipídios no corpo são as leciti- nas, cefalinas e esfingomielina; suas fórmulas químicas típicas são mostradas na Figura 68-5. Os fosfolipídios sempre

Capítulo 68 Metabolismo dos Lipídios

exemplo, a colina, obtida da dieta e sintetizada no corpo, é necessária para a formação de lecitina porque a colina é a base nitrogenada da molécula de lecitina. Também, o inosi- tol é necessário para a formação de algumas cefalinas. Usos Específicos dos Fosfolipídios. Diversas funções dos fosfolipídios são as seguintes: (1) Os fosfolipídios são componentes importantes das lipoproteínas no sangue e são essenciais para a formação e função da maioria delas; na sua ausência, podem ocorrer anormalidades graves de transporte do colesterol e de outros lipídios. (2) A tromboplastina, necessária para iniciar o processo de coagulação, é formada, principalmente, por uma das cefalinas. (3) Grandes quantidades de esfingomielina estão presentes no sistema nervoso; essa substância age como isolante elétrico na bainha de mielina, em volta das fibras nervosas. (4) Os fosfolipídios são doadores de radicais fosfato, quando ocorre necessidade desses radicais, para diferentes reações químicas, nos tecidos. (5) Talvez, a mais importante de todas essas funções dos fosfolipídios seja a participação na formação de elementos estruturais — principalmente membranas — nas células do corpo, como será discutido na próxima seção deste capítulo, em conexão com função similar para o colesterol.

Colesterol

H 2 C — O— C—(CH 2 ) 7 —CH=CH—(CH 2 ) 7 — CH 3 O II HC—O—C—(CH 2 ) 1 6 —CH 3 O

IVCHc CH + H 2 C —O— , P — O — CH 2 — CH 2 — N V I 'CH, OH Lecitina A H 2 C — O—C—(CH 2 ) 7 —CH=CH—(CH 2 ) 7 —CH 3 O

II

HC—O—C— (CH 2 ) 16 — CH 3 O

H2C

— O — P — O — CH 2 — CH 2 — N + H 3 OH

Cefalina A

O colesterol, cuja fórmula é mostrada na Figura 68-6, está presente na dieta de todas as pessoas, e pode ser absorvido, lentamente, pelo trato gastrointestinal para a linfa intestinal. É muito lipossolúvel, mas só ligeiramente hidrossolúvel. É, de forma específica capaz de formar ésteres com os ácidos graxos. De fato, cerca de 70% do colesterol, nas lipoproteínas plasmáticas, se encontram sob a forma de ésteres de colesterol. Formação de Colesterol. Além do colesterol absorvido todos os dias pelo trato gastrointestinal, que é chamado de colesterol exógeno, quantidade ainda maior é formada nas células do corpo, o chamado colesterol endógeno. Essencialmente, todo o colesterol endógeno, que circula nas lipoproteínas do plasma, é formado pelo fígado, mas todas as outras células do corpo formam, pelo menos, algum colesterol, o que é consistente com o fato de que muitas das estruturas membranosas de todas as células são, em parte, compostas por essa substância. A estrutura básica do colesterol é o núcleo esterol. Este é sintetizado, inteiramente, a partir de diversas moléculas de acetil-CoA. Por sua vez, o núcleo esterol pode ser modificado por diversas cadeias laterais, para formar (1) colesterol; (2) ácido cólico, que é a base dos ácidos biliares formados no fígado; e (3) muitos hormônios esteroides importantes, secretados pelo córtex adrenal, pelos ovários e testículos (esses hormônios são discutidos em capítulos posteriores).

CHo i

(CH2)i2

CH

II

CH I HO —C —H

I II

O

HC—NH—C— (CH 2 ) 16 — CH 3 CH,

IVCH

HC— O— P— O—CHp—CH 2 — N+ 'CH, H | 22OH Esfingomielina Figura 68-5 Fosfolipídios típicos.

Figura 68-6 Colesterol. 869

UN

contêm uma ou mais moléculas de ácidos graxos e radical de ácido fosfórico e, em geral, contêm uma base nitro- genada. Apesar de as estruturas químicas dos fosfolipídios serem relativamente variáveis, suas propriedades físicas são similares porque todos são lipossolúveis, transportados por lipoproteínas, e empregados, em todo o corpo, para diversas finalidades estruturais, tais como nas membranas celulares e intracelulares. Formação de Fosfolipídios. Os fosfolipídios são sintetizados, essencialmente, em todas as células do organismo, apesar de algumas células apresentarem capacidade especial de formá-los em grande quantidade. Provavelmente, 90% são formados nas células hepáticas: quantidades substanciais, também são formadas pelas células epiteliais intestinais, durante a absorção intestinal dos lipídios. A intensidade de formação de fosfolipídios é governada, até certo ponto, pelos fatores usuais que controlam o metabolismo global de lipídios porque, quando os triglicerídeos são depositados no fígado, a formação de fosfolipídios aumenta. Também, algumas substâncias químicas específicas são necessárias para a formação de alguns fosfolipídios. Por

O

>

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

Fatores Que Afetam a Concentração de Colesterol Plasmático — Controle por Feedback do Colesterol do Organismo. Entre os fatores importantes que afetam a concentração do colesterol plasmático, encontram-se os seguintes: 1. Um aumento na quantidade de colesterol ingerido a cada dia, eleva ligeiramente a concentração plasmática. Contudo, quando o colesterol é ingerido, a concentração crescente do colesterol inibe a enzima mais importante para a síntese endógena de colesterol, a 3-hidroxi-3-me- tilglutaril CoA redutase, formando sistema de controle por feedback intrínseco, para impedir aumento excessivo da concentração do colesterol plasmático. Como resultado, a concentração do colesterol, em geral, não se altera para mais ou menos, por mais do que ±15% com a variação da quantidade do colesterol na dieta, apesar de a resposta individual diferir acentuadamente. 2. Dieta de gorduras muito saturadas aumenta a concentração de colesterol no sangue por cerca de 15% a 25%, especialmente quando está associada a ganho excessivo de peso e obesidade. Isso resulta do aumento da deposição de gorduras no fígado, que então fornece quantidades aumentadas de acetil-CoA, nas células hepáticas, para a produção de colesterol. Consequentemente, para reduzir a concentração de colesterol sanguíneo é, em geral, tão ou mais importante manter dieta pobre em gorduras saturadas, como também, manter dieta pobre em colesterol. 3. A ingestão de gorduras, com alto teor de ácidos graxos insaturados, em geral reduz a concentração do colesterol sérico para nível ligeiramente a moderado. O mecanismo desse efeito é desconhecido, apesar do fato de que essa observação é a base de muitas estratégias nutricionais atuais. 4. A ausência de insulina ou de hormônio tireoidiano aumenta a concentração de colesterol sanguíneo, enquanto o excesso de hormônio tireoidiano diminui sua concentração. Esses efeitos são provavelmente causados, em grande parte, por modificações no grau de ativação de enzimas específicas, responsáveis pelo metabolismo das substâncias lipídicas. 5. Distúrbios genéticos do metabolismo do colesterol podem aumentar significativamente, os níveis de colesterol plasmático. Por exemplo, mutações no gene do receptor de LDL impedem que o fígado remova, adequadamente, o LDL rico em colesterol do plasma. Como discutido adiante, isso faz com que o fígado produza quantidades excessivas de colesterol. As mutações no gene que decodifica apolipoproteína B, a parte da LDL que se liga ao receptor, também causa produção excessiva de colesterol pelo fígado.

Usos Específicos do Colesterol no Organismo. O uso mais frequente, não membranoso, do colesterol no organismo é para formar ácido cólico no fígado. Até 80% do colesterol são transformados em ácido cólico. Como explicado no Capítulo 70, esse ácido é conjugado com outras substâncias para formar os sais biliares que promovem a digestão e a absorção das gorduras. Pequena quantidade é usada (1) pelas adrenais, para formar hormônios adrenocorticais, (2) pelos ovários, para formar progesterona e estrogênio, e (3) pelos testículos, para

870

formar testosterona. Essas glândulas podem, também, sintetizar seus próprios esteróis e, então, formar hormônios a partir dos esteróis, como discutido nos capítulos sobre endocrinologia. Grande quantidade de colesterol é precipitada na camada córnea da pele. Isso, junto com outros lipídios, torna a pele muito resistente à absorção de substâncias hidrossolúveis e à ação de muitos agentes químicos porque o colesterol e outros lipídios cutâneos são muito inertes aos ácidos e a muitos solventes que, de outro modo, poderiam facilmente penetrar no corpo. Também, essas substâncias lipídicas ajudam a impedir a evaporação da água pela pele; sem essa proteção, a quantidade da evaporação pode ser de 5 a 10 litros por dia (como ocorre nos pacientes queimados que perderam a pele), em vez dos 300 a 400 mililitros usuais. Funções Estruturais Celulares de Fosfolipídios e Colesterol — Especialmente para Membranas Os usos mencionados antes dos fosfolipídios e do colesterol têm menor importância, em comparação com sua função na formação de estruturas especializadas, principalmente membranas, em todas as células do corpo. No Capítulo 2, assinalamos que grande quantidade de fosfolipídios e colesterol está presente na membrana celular e nas membranas das organelas internas de todas as células. Também se sabe que a proporção entre o colesterol e os fosfolipídios da membrana é especialmente importante na determinação da flui- dez das membranas celulares. Para que as membranas se formem, substâncias hidrossolúveis devem estar disponíveis. Em geral, as únicas substâncias do corpo que não são hidrossolúveis (além das substâncias inorgânicas do osso) são os lipídios e algumas proteínas. Assim, a integridade física das células, em todos os lugares do corpo, se baseia, principalmente, nos fosfolipídios, no colesterol e em algumas proteínas insolúveis. As cargas polares dos fosfolipídios também reduzem a tensão interfa- cial entre as membranas celulares e os líquidos adjacentes. Outro fato que indica a importância dos fosfolipídios e do colesterol, para a formação de elementos estruturais das células, é a lenta renovação dessas substâncias, na maioria dos tecidos não hepáticos — intensidade/velocidade de renovação medidas em meses ou anos. Por exemplo, sua função nas células cerebrais para contribuir com os processos de memória, está relacionada principalmente, com as suas propriedades físicas indestrutíveis.

Aterosclerose Aterosclerose é doença das artérias de tamanho médio e grande, em que as lesões de gordura, chamadas placas ate- romatosas, se desenvolvem nas superfícies das paredes arteriais. Em contraste, a arterioesclerose é termo geral que se refere a vasos sanguíneos espessados e enrijecidos de todos os tamanhos. Anormalidade que pode ser medida muito cedo, nos vasos sanguíneos, que posteriormente se tornam ateroscleróticos, é a lesão do endotélio vascular. Isso, por sua vez, aumenta a expressão das moléculas de aderência nas células endote- liais e reduz sua capacidade de liberar óxido nítrico e outras substâncias que ajudam a impedir a aderência de macromo- léculas, plaquetas e monócitos a seu endotélio. Depois que

Capítulo 68 Metabolismo dos Lipídios

Causas Básicas de Aterosclerose — O Papel do Colesterol e das Lipoproteínas Aumento de Lipoproteínas de Baixa Densidade. Fator importante na etiologia da aterosclerose é elevada concentração plasmática de colesterol, sob a forma de lipoproteínas de baixa densidade. A concentração plasmática dessas LDLs

Figura 68-7 Desenvolvimento da placa Monócito sérico

Monócito aderido ao epitélio Monócito migrando para

Lúmen arterial

Macrófago espumoso Endotélio lesado

Molécula de

Camada íntima arterial

Fatores de crescimento/ inflamatórios

Receptor

de lipídios Partícula da lipoproteína Endotélio íntima Média Artéria normal

\

ateros- clerótica.A, Ligação de monócito a molécula de aderência em célula endotelial lesada de artéria. O monócito então migra através do epitélio, para a camada íntima da parede arterial e é transformado em macrófago. O macrófago então, ingere e oxida moléculas de lipoproteínas, tornando-se um macrófago espumoso. As células espumosas liberam substâncias que causam inflamação e crescimento da camada íntima. B, O acúmulo adicional de macrófagos e o crescimento da camada da íntima fazem com que a placa aumente de tamanho e acumule lipídios. Eventualmente, a placa podería ocluir o vaso ou se romper, fazendo com que o sangue na artéria coagule e forme trombo. (Modificada de Libby P: Inflammation in athe- rosclerosis. Nature 420:868, 2002.)

.

'*0

$

Células de músculo liso

1 Itéím i » f , vK i (

* kèiiii

Adventícia

Placa pequena Trombose de placa rota

Placa volumosa

B

871

UNIDA

passem a ser tubos rígidos. Ambos esses estágios da doença são chamados “endurecimento das artérias”. As artérias ateroscleróticas perdem a maior parte de sua distensibilidade e devido às áreas degenerativas em suas paredes, elas facilmente se rompem. Também, nos locais onde as placas invadem o lúmen com sangue circulante, suas superfícies ásperas podem levar à formação de coágulos, com a resultante formação de trombos ou êmbolos (Cap. 36), levando ao bloqueio súbito de todo o fluxo de sangue para a artéria. Quase metade de todas as mortes nos Estados Unidos e na Europa, é causada por doença vascular. Cerca de dois terços dessas mortes são causados por trombose de uma ou mais artérias coronárias. O terço restante é causado por trombose ou hemorragia de vasos noutros órgãos do corpo, especialmente no cérebro (causando derrames), mas também dos rins, fígado, trato gastrointestinal, membros etc.

ocorre a lesão no endotélio vascular os monócitos e lipídios circulantes (principalmente LDLs) começam a se acumular no local da lesão (Fig. 68-7A). Os monócitos cruzam o endotélio, até a camada íntima da parede do vaso, e se diferenciam a macrófagos, que então, ingerem e oxidam as lipoproteínas acumuladas, adquirindo aspecto espumoso. Esses macrófagos espumosos, então, se agregam no vaso sanguíneo e formam estria de gordura, que é visível. Com o passar do tempo, as estrias de gordura aumentam e coalescem, e os tecidos dos músculos lisos e fibrosos adjacentes proliferam para formar placas cada vez maiores (Fig. 68-7B). Os macrófagos também liberam substâncias que causam inflamação e maior proliferação de músculos lisos e tecido fibroso nas superfícies internas da parede arterial. Os depósitos de lipídios e a proliferação celular podem ficar tão grandes que as placas se destacam no lúmen da artéria e reduzem muito o fluxo do sangue, chegando, às vezes, a obstruir completamente o vaso. Mesmo sem oclusão, os fibroblastos da placa, eventualmente, depositam quantidades extensas de tecido conjuntivo denso; a esclerose (fibrose) fica tão grande que as artérias enrijecem e ficam resistentes. Mais tarde ainda, os sais de cálcio se precipitam, frequentemente, com o colesterol e outros lipídios das placas, levando a calcificações pétreas que podem fazer com que as artérias

Unidade XIII Metabolismo e Termorregulação

e elevado teor de colesterol é aumentada por diversos fatores, incluindo ingestão de gorduras muito saturadas na dieta diária,

são, diabetes melito e hiperlipidemia estão presentes, o risco de doença coronariana aterosclerótica aumenta por quase 20 vezes,

obesidade e inatividade física. Em menor extensão, a ingestão de quantidades excessivas de colesterol pode também aumentar os níveis plasmáticos das LDLs. Exemplo interessante ocorre em coelhos que, normalmente, apresentam baixas concentrações sanguíneas de colesterol, devido à sua dieta vegetariana. Quando alimentados com grande

sugerindo que esses fatores interagem de modo sinér- gico, para aumentar o risco de desenvolver aterosclerose. Em muitos pacientes acima do peso ou obesos, esses três fatores de risco ocorrem juntos, aumentando, imensamente, o risco de aterosclerose que, por sua vez, pode levar a ataque cardíaco, derrame e doença renal. No início e na metade da fase adulta, os homens apresentam

quantidade de colesterol, como parte de sua dieta diária, eles apresentam placas ateroscleróticas graves, por todo o seu sistema arterial. Hipercolesterolemia Familiar. Essa é doença em que a pessoa herda genes defeituosos, para a formação de receptores para LDLs, nas superfícies das membranas celulares do corpo. Na ausência

maior probabilidade de desenvolver aterosclerose do que as mulheres da mesma idade, sugerindo que os hormônios sexuais masculinos podem ser aterogênicos ou, pelo contrário, que os hormônios sexuais femininos podem ter ação protetora. Alguns desses fatores causam aterosclerose, ao aumentar a concentração de LDLs no plasma. Outros, tais como a hipertensão,

desses receptores, o fígado não é capaz de absorver as lipoproteínas de baixa densidade, nem as de densidade intermediária. Sem essa absorção, o mecanismo do colesterol das células hepáticas se descontrola, produzindo novo colesterol; ele deixa de responder à inibição por feedback, desencadeado pela presença de quantidade excessiva de colesterol plasmático. Como resultado, o número de

são capazes de levar à aterosclerose, ao causar lesões no endotélio vascular, e outras alterações nos tecidos vasculares que predispõem à deposição de colesterol. Aumentando a complexidade da aterosclerose, estudos experimentais sugerem que níveis sanguíneos elevados de ferro podem levar à aterosclerose, talvez pela formação de radicais livres

VLDLs liberado pelo fígado para o plasma aumenta imensamente. Pacientes que desenvolvem plenamente a hipercolesterolemia familiar, podem apresentar concentrações sanguíneas de colesterol de 600 a 1.000 mg/dL, que são níveis quatro a seis vezes maiores que o normal. Muitos desses pacientes morrem antes dos 20 anos de idade por infarto do miocárdio ou por outras sequelas de

no sangue, que lesam as paredes vasculares. Cerca de um quarto de todas as pessoas apresenta tipo especial de LDL, chamada lipoproteína(a), contendo proteína adicional, a apolipoproteína(a) que quase duplica a incidência da aterosclerose. O mecanismo exato desses efeitos aterogênicos ainda precisa ser estabelecido.

bloqueio aterosclerótico dos vasos sanguíneos por todo o corpo. A hipercolesterolemia familiar heterozigótica é relativamente comum e ocorre em, aproximadamente, uma em cada 500 pessoas. A forma mais severa do distúrbio causado pela mutação homozigótica é muito rara, ocorrendo em, apenas, cerca de um a cada milhão de nascimentos, em média.

Papel das Lipoproteínas de Alta Densidade na Prevenção da Aterosclerose. Bem menos conhecida é a função das HDLs em comparação com a das LDLs. Acredita-se que as lipoproteínas de alta densidade são, de fato, capazes de absorver cristais de colesterol que começam a ser depositados nas paredes arteriais. Se este mecanismo for verdadeiro ou não, as HDLs ajudam a proteger contra o desenvolvimento da aterosclerose. Consequentemente, quando a pessoa apresenta proporção elevada de lipoproteínas de alta densidade com relação às de baixa densidade, a probabilidade de desenvolver aterosclerose fica muito diminuída.

Outros Fatores Aterosclerose

de

Risco

Importantes

da

Prevenção da Aterosclerose As medidas mais importantes para proteger contra o desenvolvimento da aterosclerose e sua progressão para grave doença vascular são (1) manter peso saudável, ser fisicamente ativo e ingerir dieta contendo, principalmente, gorduras insaturadas com baixo teor de colesterol; (2) prevenir a hipertensão, mantendo dieta saudável e sendo fisicamente ativa, ou efetivamente controlando a pressão arterial com fármacos anti-hipertensivos caso a hipertensão se desenvolva; (3) controlar efetivamente a glicose sanguínea, com insulina ou outros fármacos na presença de diabetes; e (4) evitar fumar cigarros. Diversos tipos de fármacos que reduzem os lipídios plasmáticos e o colesterol provaram ser valiosos na prevenção da aterosclerose. A maior parte do colesterol formado no fígado é convertida em ácidos biliares e secretada dessa forma no duodeno; então, mais de 90% desses mesmos ácidos biliares são reabsorvidos no íleo terminal e usados, repetidamente, na bile. Consequentemente, qualquer agente que se combine com os ácidos biliares no trato gastrointestinal e impeça sua reabsorção na circulação pode reduzir

Em algumas pessoas com níveis perfeitamente normais de colesterol e lipoproteínas, ainda assim, a aterosclerose se desenvolve. Alguns dos fatores conhecidos que predispõem à aterosclerose são: (1) inatividade física e obesidade, (2) diabetes melito, (3) hipertensão, (4) hiperlipidemia e (5) tabagismo. A hipertensão, por exemplo, aumenta pelo menos por duas

o grupo total de ácidos biliares no sangue circulante. Isto leva à maior conversão do colesterol hepático em novos ácidos biliares. Assim, a simples ingestão de farelo de aveia, que se liga aos ácidos biliares e é constituinte de muitos cereais matinais, aumenta a proporção de colesterol hepático que forma novos ácidos biliares, em vez de formar novas LDLs e placas aterogênicas. Resinas de

vezes, o risco de doença coronariana aterosclerótica. Do mesmo modo, pessoa portadora de diabetes melito apresenta, em média, aumento duas vezes maior de risco de desenvolver doença coronariana. Quando a hipertensão e o diabetes melito ocorrem concomitantemente, o risco de doença coronariana aumenta por mais de oito vezes. E quando hiperten

intestino e aumentar sua excreção fecal, consequentemente, reduzindo a síntese de colesterol pelo fígado. Outro grupo de fármacos chamados estatinas inibe, competitivamente, a hidroximetilglutaril-coenzima A

872

troca também podem ser usadas para ligar ácidos biliares no

(HMG-CoA)

Capítulo 68 Metabolismo dos Lipídios

reduz a síntese de colesterol e aumenta os receptores de LDL no fígado, causando, em geral, redução de 25% a 50% nos níveis plasmáticos de LDLs. As estatinas também podem ter outros efeitos benéficos que ajudam a impedir a aterosclerose, tais como atenuar a inflamação vascular. Esses fármacos estão sendo muito utilizados no tratamento de pacientes com níveis elevados de colesterol plasmático. Em geral, os estudos mostram que para cada redução de 1 mg/dL na LDL no plasma, ocorre cerca de 2% de redução na mortalidade por doença cardíaca aterosclerótica. Portanto, medidas preventivas adequadas são valiosas na redução dos ataques cardíacos.

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873

UN

redutase, enzima limitante da síntese de colesterol. Essa inibição

O >

(página deixada intencionalmente em branco)

Metabolismo das Proteínas Cerca de três quartos dos sólidos corporais são proteínas. Estas incluem proteínas estruturais, enzimas, nucleoproteínas, proteínas transportadoras de oxigênio, proteínas do músculo que provocam a contração muscular, e muitos outros tipos que desempenham funções intra e extracelulares específicas por todo o corpo. As propriedades químicas básicas que explicam as diversas funções das proteínas são tão extensas que constituem segmento importante de toda a disciplina da bioquímica. Por essa razão, a presente discussão se restringe a poucos aspectos específicos do metabolismo proteico que são importantes como conhecimento básico para as outras discussões do texto. Propriedades Básicas

Observe que, nessa reação, o nitrogênio do radical amino de um aminoácido se liga ao carbono do radical carboxila de outro aminoácido. Um íon hidrogênio é liberado do radical amino e um íon hidroxila é liberado do radical carboxila; esses dois se combinam para formar uma molécula de água. Depois que a ligação peptídica se formou, um radical amino e um radical carboxila ainda se encontram nas extremidades opostas dessa nova e mais longa molécula. Cada um desses radicais é capaz de se combinar com aminoácidos adicionais, a fim de formar cadeia peptídica. Algumas moléculas proteicas complexas contêm muitos milhares de aminoácidos combinados por ligações peptídicas e mesmo a menor molécula proteica, normalmente, tem mais de 20 aminoácidos combinados por ligações peptídicas. A média é de cerca de 400 aminoácidos. Outras Ligações nas Moléculas Proteicas. Algumas moléculas proteicas são compostas por muitas cadeias peptídicas, em vez de uma cadeia simples, e essas cadeias estão unidas umas às outras por outras ligações, frequentemente, por pontes de hidrogênio, entre os radicais CO e NH dos peptídeos, como se segue:

Aminoácidos Os principais constituintes das proteínas são os aminoácidos, 20 dos quais estão presentes nas proteínas corporais em quantidades significativas. A Figura 69-1 mostra as fórmulas químicas desses 20 aminoácidos, demonstrando que todos eles têm duas características em comum: cada aminoácido tem um grupo ácido (—COOH) e um átomo de nitrogênio ligado à molécula, em geral, representado pelo grupo amino (-NH2). Ligações Peptídicas e Cadeias Peptídicas. Os aminoácidos das proteínas se encontram agregados em longas cadeias por meio de ligações peptídicas. A natureza química dessa ligação é demonstrada pela seguinte reação:

NH

/H'NH

2

R — CH — CO ÍOH /+ R' - CH---- COOH \/

NH2

R—CH—CO NH + H20 R'— CH — COOH

\ R --- HC

/

/

C = 0................ H----- N

\

CH --- R'

N --- H -.......... 0=C

/\

Muitas cadeias peptídicas estão enroladas ou dobradas, e sucessivos enrolamentos ou dobraduras são mantidos em tensa espiral ou em outros formatos, por meio de pontes de hidrogênio semelhantes e por outras forças.

Transporte e Armazenamento dos Aminoácidos Aminoácidos do Sangue A concentração normal de aminoácidos no sangue, está entre 35 e 65 mg/dL. Essa é média de cerca de 2 mg/dL, para cada 20 aminoácidos, embora alguns estejam presentes em quantidades bem maiores do que os outros. Uma vez que os aminoácidos são ácidos relativamente fortes, eles existem no sangue, principalmente no estado ionizado, resultante da remoção de um átomo de hidrogênio do radical NH2. Eles, de fato, respondem por 2 a 3 miliequivalentes de íons negativos no sangue. A distribuição exata dos diferentes aminoácidos, no sangue, depende, até certo ponto, dos tipos de

875

UNIDA

CAPÍTULO 69

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

AMINOACIDOS Glicina

Prolina

H 1 H—C —COOH 1

H2C—CH2 1 1 H,C C —COOH

\/l

NH2

Alanina

H

HH

TREONINA

USINA

H H NH,

III

H—C — C—COOH OH NH2 Cisteína

H OH H

CH,—S —C —C —C —COOH

II

II

SH NH2 COOH

1

1

1

II I

I I

II

H2N — C — N — C — C — C — c —COOH

IIII

NH,

HH

Ácido Aspártico

-O

NH H H H H H

III

H— C — C—COOH

NH,

ARGININA

HHH

II

111

NH2H H

METIONINA

HH

-O

H — C—C — C — COOH 1 1 1

HH

HH

HHH111

I 1

Serina

AMINOÁCIDOS ESSENCIAIS

-o

11 H—C — C — COOH 11 H NH2

NH 1

H H H NH,

VALINA

FENILALANINA

H

I

H—C—NH?

I

H—C—H

I

H —C

I'

H H

I

COOH

I,

Ácido Glutâmico

COOH

HH

JI

C —C—COOH

'I

NH,

H —C

I

H

I

H—C —NH?

I

TRIPTOFANO

LEUCINA

H

H—C—H

HH

I

I

H —C

I

H H

r

H—C—H COOH

HH

JI

I

C —C —C—COOH

I

H NH,

L

Asparagina

II

■C -- C —C-COOH

H

II I I I ,CH H NH,

H

H —C

O H NH2

IIII

NH2—c — c — C —COOH

II

ISOLEUCINA

HH

H

Glutamina III

NH —C —C —C —C—COOH OH H NH

III

0

HHH Tirosina

I

H

H

I

HISTIDINA

HC —N

H

I I

H —C —C —C —C —COOH HI H I

I I CH3 NH2

\ CH /

C—N—H

I

H—C—H

I

HH

II

H—C—NH2

II

COOH

I

■C —C-COOH H NH,

Figura 69-1 Aminoácidos. Os 10 aminoácidos essenciais não podem ser sintetizados em quantidades suficientes pelo organismo; esses aminoácidos essenciais devem ser obtidos, já formados, a partir dos alimentos.

proteínas ingeridas, mas as concentrações de pelo menos alguns aminoácidos individuais são reguladas pela síntese seletiva nas diferentes células.

Destino dos Aminoácidos Absorvidos ao Trato Gastrointestinal. Os produtos da digestão e da absorção proteicas no trato gastrointestinal são quase inteiramente aminoácidos; só, raramente, polipeptídeos ou moléculas proteicas inteiras são absorvidos pelo trato digestivo para o sangue. Imediatamente após refeição, a concentração de aminoácidos no sangue do indivíduo se eleva, mas o aumento, em

876

geral, é de somente uns poucos miligramas por decilitro, por duas razões: primeira, a digestão e a absorção proteicas, normalmente, se estendem ao longo de 2 a 3 horas, o que permite que apenas pequenas quantidades de aminoácidos sejam absorvidas de cada vez. Segundo, depois de sua entrada no sangue, o excesso de aminoácidos é absorvido, dentro de 5 a 10 minutos, pelas células em todo o organismo, especialmente pelo fígado. Portanto, grandes concentrações de aminoácidos quase nunca se acumulam no sangue e nos líquidos teciduais. Todavia, a renovação dos aminoácidos é

Capítulo 69 Metabolismo das Proteínas

U N

tão rápida que muitos gramas de proteínas podem ser carreados de uma parte do corpo a outra, sob a forma de amino- ácidos a cada hora. Transporte Ativo de Aminoácidos para o Interior da Célula. As moléculas de todos os aminoácidos são grandes demais para se difundirem, com facilidade, através dos poros das membranas celulares. Consequentemente, quantidade significativa de aminoácidos só pode se mover, para dentro ou para fora da membrana, por meio de transporte facilitado ou de transporte ativo, utilizando mecanismos transportadores. A natureza de alguns desses mecanismos ainda não está bem compreendida, mas alguns são discutidos no Capítulo 4. Limiar Renal para os Aminoácidos. Nos rins, os diferentes aminoácidos podem ser ativamente reabsorvidos através do epitélio tubular proximal, que os remove do filtrado glomerular devolvendo-os ao sangue, se eles forem filtrados para os túbulos renais, através das membranas glomerula- res. Todavia, como é verdade para outros mecanismos ativos de transporte nos túbulos renais, existe um limite superior para a intensidade com que cada tipo de aminoácido pode ser transportado. Por essa razão, quando a concentração de tipo particular de aminoácido fica muito elevada no plasma e no filtrado glomerular, o excesso que não pode ser ativamente reabsorvido é perdido pela urina.

Armazenamento de Aminoácidos como Proteínas nas Células Quase imediatamente após o seu ingresso nas células, os aminoácidos se combinam uns com os outros por ligações peptídicas, sob direção do RNA mensageiro celular e do sistema ribossômico, para formar as proteínas celulares. Assim, a concentração de aminoácidos livres no interior da célula, em geral, permanece baixa. Consequentemente, o armazenamento de grande quantidade de aminoácidos livres não ocorre nas células; em vez disso, eles são, principalmente, estocados sob a forma de proteínas verdadeiras. Mas muitas dessas proteínas intracelulares podem ser rapidamente decompostas novamente, em aminoácidos, sob a influência das enzimas digestivas lisossômicas intracelulares; esses aminoácidos podem, então, ser transportados de volta para fora da célula, para o sangue. Exceções especiais a esse processo reverso, são as proteínas dos cromossomos do núcleo e as proteínas estruturais, tais como o colágeno e as proteínas musculares contrá- teis; essas proteínas não participam, significativamente, dessa digestão reversa e do transporte de volta ao exterior celular. Alguns tecidos corporais participam no armazenamento dos aminoácidos, em maior grau do que outros. Por exemplo, o fígado, que é órgão volumoso e que tem sistemas especiais de processamento dos aminoácidos, pode estocar grande quantidade de proteínas, rapidamente intercambiá- veis; isso é de igual modo verdade, em menor grau, para os rins e a mucosa intestinal. Liberação dos Aminoácidos das Células como Meio de Regulação de Sua Concentração Plasmática. Sempre que as concentrações plasmáticas de aminoácidos caírem abaixo dos níveis normais, os que forem necessários são transportados para fora das células, a fim de recompor seu suprimento plasmático. Desse modo, a concentração plasmática de cada tipo de aminoácido é mantida em nível razoavelmente constante. Adiante, veremos que alguns dos hormônios secre- tados pelas glândulas endócrinas, são capazes de alterar o

balanço entre as proteínas teciduais e os aminoácidos circulantes. Por exemplo, o hormônio do crescimento e a insulina aumentam a formação de proteínas teciduais, enquanto os hormônios glicocorticoides adrenocorticais elevam a concentração dos aminoácidos plasmáticos. Equilíbrio Reversível Entre as Proteínas nas Diferentes Partes do Corpo. Uma vez que no fígado (e, em um grau muito menor, em outros tecidos) as proteínas celulares podem ser rapidamente sintetizadas por meio dos aminoácidos plasmáticos e, uma vez que muitas dessas proteínas podem ser degradadas e devolvidas ao plasma quase tão rapidamente, ocorre um constante intercâmbio e equilíbrio entre os aminoácidos plasmáticos e as proteínas lábeis em, virtualmente, todas as células do corpo. Por exemplo, se qualquer tecido em particular necessitar de proteínas, ele poderá sintetizar novas proteínas pelos aminoácidos sanguíneos; por sua vez, os aminoácidos sanguíneos são reabastecidos pela degradação das proteínas em outras células corporais, especialmente pelas células hepáticas. Esses efeitos são particularmente perceptíveis, com relação à síntese proteica, pelas células cancerosas. Essas células são, frequentemente, usuárias prolíficas de aminoácidos; por conseguinte, as proteínas das outras células podem ficar acentuadamente depletadas. Limite Superior para o Armazenamento de Proteínas. Cada tipo celular particular tem limite superior em relação à quantidade de proteínas que pode armazenar. Depois que todas as células atingirem seus limites, o excesso de aminoácidos, ainda em circulação, é degradado em outros produtos e utilizado como energia, como discutido adiante, ou convertido em gordura ou glicogênio, sendo estocado sob essas formas.

Papéis Funcionais das Proteínas Plasmáticas Os três principais tipos de proteínas presentes no plasma são albumina, globulina e fibrinogênio. A principal função da albumina é a de produzir pressão coloidosmótica no plasma, o que impede a perda de plasma pelos capilares, como discutido no Capítulo 16. As globulinas realizam várias junções enzimáticas no plasma, mas igualmente importante, são as principais responsáveis pela imunidade orgânica natural e adquirida, contra os organismos invasores, discutida no Capítulo 34. O fibrinogênio se polimeriza em longos filamentos de fibrina, durante a coagulação sanguínea, assim formando coágulos sanguíneos que ajudam a reparar os sangramentos no sistema circulatório, discutidos no Capítulo 36.

Formação

das

Proteínas

Plasmáticas.

Essencialmente, toda a albumina e o fibrinogênio das proteínas plasmáticas, assim como 50% a 80% das globulinas, são formados no fígado. O restante das globulinas é formado, quase inteiramente, nos tecidos linfoides. Elas são, em sua maior parte, as gamaglobulinas, que constituem os anticorpos utilizados no sistema imune. A intensidade da formação das proteínas plasmáticas, pelo fígado, pode ser extremamente alta, da ordem de 30 g/dia. Certas condições patológicas causam rápida perda de proteínas plasmáticas; queimaduras graves que desnudam grandes áreas de superfície cutânea podem provocar a perda de vários litros de plasma, através das áreas expostas a cada dia. Em tais estados, a rápida produção de proteínas plasmáticas, pelo f ígado, é valiosa na prevenção do óbito. Ocasionalmente, 877

O

>

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

Células teciduais

Células hepáticas

porais. Mesmo durante a inanição ou as doenças debilitan- tes graves, a proporção corporal, entre as proteínas teciduais totais e as proteínas plasmáticas totais, permanece relativamente constante, em cerca de 33:1. Devido a esse equilíbrio reversível entre as proteínas plasmáticas e as outras proteínas corporais, um dos mais eficazes tratamentos para grave, aguda e generalizada deficiência proteica corporal, consiste na transfusão intravenosa de proteínas plasmáticas. Dentro de poucos dias, ou por vezes, em horas, os aminoácidos das proteínas administradas são distribuídos para todas as células do corpo, para formar novas proteínas onde forem necessárias.

Aminoácidos Essenciais e não Essenciais

Figura 69-2 Equilíbrio reversível entre as proteínas teciduais, as proteínas plasmáticas e os aminoácidos do plasma.

a pessoa com doença renal grave perde algo em torno de 20 gramas de proteína plasmática na urina a cada dia, por meses, e ela é, de modo contínuo, reposta, principalmente, pela produção hepática das proteínas requeridas. Na cirrose hepática, grandes quantidades de tecido fibroso se desenvolvem entre as células parenquimatosas hepáticas, provocando redução de sua capacidade de sintetizar as proteínas plasmáticas. Como discutido no Capítulo 25, isso acarreta redução da pressão coloidosmótica do plasma, que provoca edema generalizado.

As Proteínas Plasmáticas como uma Fonte de Aminoácidos para os Tecidos. Quando os tecidos ficam

depletados de proteínas, as proteínas do plasma podem atuar como fonte rápida de reposição. De fato, proteínas plasmáticas inteiras podem ser assimiladas in toto pelos macrófagos teciduais, pelo processo de pinocitose; uma vez nessas células, elas são clivadas em aminoácidos que são transportados, de volta, para o sangue e usadas, em todo o organismo, para formar as proteínas celulares onde quer que seja necessário. Desse modo, as proteínas plasmáticas funcionam como forma lábil de depósito proteico, representando fonte prontamente disponível de aminoácidos, sempre que um tecido particular o requeira.

ácido aspártico. A transaminação é promovida por diversas enzimas, dentre as quais se encontram as aminotransferases, derivadas da piridoxina, uma das vitaminas B (B6). Sem essa vitamina, os aminoácidos são sintetizados de modo insuficiente e a formação de proteínas não pode proceder normalmente.

O Equilíbrio Reversível Entre as Proteínas Plasmáticas e as Teciduais. Existe estado de equilíbrio constante, como mostrado na Figura 69-2, entre as proteínas plasmáticas, os aminoácidos do plasma e as proteínas teciduais. Estimou-se, por estudos com traçadores radioativos, que normalmente, 400 gramas de proteínas corporais são sintetizados e degradados a cada dia, como parte do estado de fluxo contínuo de aminoácidos. Isso demonstra o princípio geral da troca reversível de aminoácidos, entre as diferentes proteínas cor

Figura 69-3 Síntese da alanina a partir do ácido pirúvico por transaminação.

Dez dos aminoácidos normalmente presentes nas proteínas animais podem ser sintetizados pelas células, ao passo que os outros 10 ou não podem ser sintetizados, ou são sintetizados, em quantidades excessivamente pequenas, para o suprimento das necessidades corporais. Esse segundo grupo de aminoácidos que não podem ser sintetizados, é chamado aminoácidos essenciais. O uso da palavra “essencial” não significa que os outros 10 aminoácidos “não essenciais” não sejam necessários para a formação das proteínas, mas somente que os outros são não essenciais na dieta, uma vez que podem ser sintetizados no corpo. A síntese dos aminoácidos não essenciais depende, principalmente, da formação dos a-cetoácidos adequados, que são os precursores dos respectivos aminoácidos. Por exemplo, o ácido pirúvico, que é formado em grande quantidade durante a quebra glicolítica da glicose, é o cetoácido precursor do aminoácido alanina. Então, por processo de transami- nação, um radical amino é transferido para o a-cetoácido, e o oxigênio ceto é transferido para o doador do radical amino. Essa reação é mostrada na Figura 69-3. Observe nessa figura, que o radical amino é transferido para o ácido pirúvico de outra substância química, intimamente associada aos aminoácidos — a glutamina. Ela está presente nos tecidos em grande quantidade e uma de suas principais funções é a de servir como depósito de radicais amino. Além disso, os radicais amino podem ser transferidos da asparagina, do ácido glutâmico e do

Uso de Proteínas como Energia Uma vez que as células tenham estocado proteínas até os seus limites, qualquer aminoácido adicional nos líquidos corporais, é degradado e utilizado como energia ou arma-

NH2— c — CH2— CH2— CH—COOH II 1 0 NH2

+

(Glutamina)

(Ácido pirúvico)

NH2— C—CH2— CH2— C—COOH

II II O0

(Ácido a-cetoglutâmico) 878

CHo—C—COOH II O

+

CH-,— C — COOH 1 NH

(Alanina)

Transaminase --------------►

Capítulo 69 Metabolismo das Proteínas

Ácido a-cetoglutárico + Aminoácido 3 Jf

Ácido glutâmico + a-cetoácido l ______ , + NAD+ + H20 NADH + H+ + NH

3

Observe, nesse esquema, que o grupo amino do aminoácido é transferido para o ácido a-cetoglutárico, que se transforma então, em ácido glutâmico. Em seguida, o ácido glutâmico poderá ainda, transferir o grupo amino para outras substâncias ou liberá-lo sob a forma de amônia (NH3). No processo de perda do grupo amino, o ácido glutâmico mais uma vez se transformará no ácido a-cetoglutárico, de modo que o ciclo possa ser continuamente repetido. Para começar esse processo, o excesso de aminoácidos nas células, especialmente no fígado, induz a ativação de grande quantidade de aminotransferases, as enzimas responsáveis pelo início da maioria das desaminações. Formação de Ureia pelo Fígado. A amônia liberada durante a desaminação dos aminoácidos, é removida do sangue, quase que inteiramente, por sua conversão em ureia; duas moléculas de amônia e uma molécula de dióxido de carbono se combinam de acordo com a seguinte reação efetiva: 2

NH + co -♦ H N—C—NH + H2O II O 3

2

2

2

Essencialmente, toda a ureia formada no corpo humano, é sintetizada no fígado. Na ausência do fígado, ou em graves doenças hepáticas, a amônia se acumula no sangue. Isso é extremamente tóxico, especialmente para o cérebro, muitas vezes conduzindo ao estado denominado coma hepático. Os estágios da formação da ureia são essencialmente os seguintes:

Ornitina + C0 + NH 2

3

Após sua formação, a ureia se difunde dos hepatócitos para os fluidos corporais, sendo excretada pelos rins. Oxidação dos Aminoácidos Desaminados. Uma vez que os aminoácidos foram desaminados, os cetoácidos resultantes podem, na maioria dos casos, ser oxidados para liberar energia para propósitos metabólicos. Isso, normalmente, envolve dois processos sucessivos: (1) o cetoácido é transformado em substância química apropriada, para poder entrar no ciclo do ácido cítrico e (2) essa substância é degradada pelo ciclo e utilizada para produção de energia, do mesmo modo como a acetilcoenzima A (acetil-CoA), derivada dos carboi- dratos e do metabolismo lipídico é utilizada, como explicado nos Capítulos 67 e 68. Em geral, a quantidade de trifosfato de adenosina (ATP) formado por grama de proteína que é oxidada, é ligeiramente menor do que a formada por grama de glicose oxidada. Gliconeogênese e Cetogênese. Alguns aminoácidos desaminados são semelhantes aos substratos utilizados normalmente pelas células, em especial os hepatócitos, para sintetizar glicose ou ácidos graxos. Por exemplo, a alanina desaminada é o ácido pirúvico. Este pode ser convertido em glicose ou em glicogênio. Alternativamente, ele pode ser convertido em acetil-CoA, que pode então, ser polimerizada em ácidos graxos. De igual modo, duas moléculas de acetil-CoA podem se condensar para formar o ácido acetoacético, que é um dos corpos cetônicos, como explicado no Capítulo 68. A conversão de aminoácidos em glicose ou glicogênio é denominada gliconeogênese, e a conversão de aminoácidos em cetoácidos ou em ácidos graxos é conhecida como cetogênese. Dos 20 aminoácidos desaminados, 18 possuem estruturas químicas que lhes permitem ser convertidos em glicose e 19 deles podem ser convertidos em ácidos graxos.

Degradação Obrigatória das Proteínas Quando a pessoa não ingere proteínas, certa proporção das proteínas corporais é degradada em aminoácidos e, então, desaminada e oxidada. Isso envolve 20 a 30 gramas de proteína por dia, o que se denomina perda obrigatória de proteínas. Portanto, a fim de prevenir a perda efetiva de proteínas corporais, a pessoa deve ingerir o mínimo de 20 a 30 gramas de proteína a cada dia; para permanecer na margem de segurança, um mínimo de 60 a 75 gramas é, em geral, recomendado. As proporções dos diferentes aminoácidos, nas proteínas na dieta, devem ser, aproximadamente, as mesmas dos tecidos corporais, se toda a proteína da dieta se destinar para completa utilização para formar novas proteínas nos tecidos. Se algum tipo particular de aminoácido essencial estiver em baixa concentração, os outros se tornam inutilizáveis, uma vez que as células ou sintetizam proteínas completas, ou nenhuma proteína, como explicado no Capítulo 3, em relação à síntese proteica. Os aminoácidos inutilizáveis são desaminados e oxidados. A proteína que tenha a proporção de aminoácidos diferente da média das proteínas corporais é denominada proteína parcial ou proteína incompleta, e essa proteína é menos valiosa para a nutrição do que uma proteína completa. O Efeito do Jejum sobre a Degradação Proteica. Exceto pelos 20 a 30 gramas de degradação proteica obrigatória diária, o corpo usa, quase inteiramente, carboidratos ou gorduras como fonte energética, enquanto estiverem disponíveis. Todavia, após várias semanas de jejum, quando as quantida-

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zenado, em sua maior parte, como gordura ou, secundariamente, como glicogênio. Essa degradação ocorre quase inteiramente no fígado, iniciando-se com a desaminação, que será explicada na seção seguinte. Desaminação. A desaminação significa a remoção dos grupos amino dos aminoácidos. Ela ocorre principalmente por transaminação, o que significa a transferência do grupo amino para alguma substância aceptora, o que é o reverso da transaminação, inicialmente explicada, com relação à síntese de aminoácidos. A maior parte da desaminação ocorre pelo seguinte esquema de transaminação:

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

des de carboidratos e gorduras armazenados começam a se esgotar, os aminoácidos do sangue são rapidamente desami- nados e oxidados para geração de energia. Desse ponto em diante, as proteínas dos tecidos se degradam rapidamente — em torno de 125 gramas diariamente — e, como resultado, as funções celulares se deterioram precipitadamente. Uma vez que a utilização dos carboidratos e das gorduras, como matriz energética, ocorre normalmente em preferência à utilização das proteínas, eles são denominados poupa- dores de proteína.

Regulação Hormonal do Metabolismo Proteico O Hormônio do Crescimento Aumenta a Síntese das Proteínas Celulares. O hormônio do crescimento provoca aumento das proteínas teciduais. O mecanismo preciso pelo qual isso ocorre, não é conhecido, mas acredita-se que resulte, em sua maior parte, de transporte aumentado de aminoácidos, através das membranas celulares, da aceleração da transcrição do DNA e do RNA e dos processos de tradução para a síntese proteica, ou da diminuição da oxida- ção de proteínas teciduais. A Insulina É Necessária para a Síntese Proteica. A completa falta de insulina reduz a síntese proteica a quase zero. A insulina acelera o transporte de alguns aminoácidos para as células, o que poderia se constituir no estímulo à síntese proteica. Além disso, a insulina reduz a degradação de proteínas e aumenta a disponibilidade de glicose para as células, de modo que a necessidade de aminoácidos, como fonte energética, é correspondentemente reduzida.

Os Glicocorticoides Aumentam a Degradação da Maior Parte das Proteínas Teciduais. Os glicocorticoides secreta- dos pelo córtex adrenal reduzem a quantidade de proteínas, na maior parte dos tecidos, enquanto aumentam a concentração dos aminoácidos no plasma, assim como aumentam as proteínas hepáticas e as plasmáticas. Acredita-se que os glicocorticoides atuem aumentando a degradação das proteínas extra-hepáticas, gerando assim, quantidades aumentadas de aminoácidos disponíveis nos fluidos corporais. Isso, supostamente, permite ao fígado sintetizar maior quantidade de proteínas celulares hepáticas e plasmáticas.

A Testosterona Aumenta a Deposição Proteica nos Tecidos. A testosterona, o hormônio sexual masculino, provoca deposição proteica aumentada nos tecidos por todo o organismo, especialmente as proteínas contráteis dos músculos (30% a 50% de aumento). O mecanismo desse efeito é desconhecido, mas é definitivamente diferente daquele do hormônio do crescimento, do seguinte modo: o hormônio do crescimento faz com que os tecidos continuem a crescer,

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quase indefinidamente, enquanto a testosterona faz com que os músculos e, em grau muito menor, alguns tecidos protei- cos aumentem apenas por alguns meses. Uma vez que os músculos e outros tecidos proteicos tiverem alcançado um máximo, a despeito da administração continuada de testosterona, a deposição adicional de proteína cessa. Estrogênio. O estrogênio, o principal hormônio sexual feminino, também provoca alguma deposição proteica, mas esse efeito é relativamente insignificante, em comparação com o da testosterona. Tiroxina. A tiroxina aumenta o metabolismo de todas as células e, como resultado, afeta indiretamente o metabolismo proteico. Se os carboidratos e as gorduras forem insuficientemente disponíveis para a produção de energia, a tiroxina provoca rápida degradação das proteínas e as utiliza como energia. Contrariamente, se quantidades adequadas de carboidratos e gorduras estiverem disponíveis, e aminoácidos em excesso também forem encontrados no líquido extrace- lular, a tiroxina pode, de fato, aumentar a síntese proteica. Nos animais ou em seres humanos em crescimento, a deficiência de tiroxina provoca grande inibição do crescimento devido à falha da síntese proteica. Essencialmente, acredita-se que a tiroxina tenha poucos efeitos específicos sobre o metabolismo proteico, mas tenha importante efeito geral, pelo aumento da intensidade das reações proteicas normais, tanto anabólicas quanto catabólicas.

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O Fígado como Órgão

Embora seja órgão discreto, o fígado desempenha muitas funções diferentes que se interrelacionam. Isso se torna especialmente evidente nas anomalias hepáticas, uma vez que muitas de suas funções são perturbadas simultaneamente. Este capítulo resume as diferentes funções hepáticas, incluindo (1) filtração e armazenagem de sangue; (2) metabolismo dos carboidratos, proteínas, gorduras, hormônios e produtos químicos estranhos; (3) formação de bile; (4) armazenamento de vitaminas e de ferro; e (5) formação de fatores de coagulação.

Anatomia e Fisiologia do Fígado O fígado é o maior órgão do corpo, contribuindo com cerca de 2% do peso corporal total, ou algo em torno de 1,5 kg na pessoa adulta. Sua unidade funcional básica é o lóbulo hepático, que é estrutura cilíndrica com alguns milímetros de comprimento e 0,8 a 2 milímetros de diâmetro. O fígado humano contém 50.000 a 100.000 lóbulos individuais. O lóbulo hepático, mostrado em corte na Figura 70-1, é construído em torno de uma veia central que drena para as veias hepáticas e, daí, para a veia cava. O próprio lóbulo é composto, principalmente, por diversas placas celulares (duas das quais são mostradas na Fig. 70-1) que se irradiam a partir da veia central como os raios de uma roda. Cada placa hepática, em geral, tem a espessura de duas células, e entre as células adjacentes se situam os pequenos canalículos biliares, que drenam para os duetos biliares, nos septos fibrosos que separam os lóbulos hepáticos adjacentes. Nos septos existem pequenas vênulas portais que recebem seu sangue, principalmente do efluxo do trato gastrointestinal, por meio da veia porta. A partir dessas vênulas, o sangue flui para os sinusoides hepáticos, lisos e ramificados, que existem entre as placas hepáticas, e daí, para a veia central. Desse modo, as células hepáticas estão, continuamente, expostas ao fluxo venoso porta. As arteríolas hepáticas estão igualmente presentes no septo interlobular. Essas arteríolas fornecem sangue arterial para os tecidos septais, entre os lóbulos adjacentes, e muitas das pequenas arteríolas também drenam, diretamente, para

os sinusoides hepáticos, mais frequentemente, drenando para os localizados a cerca de um terço da distância do septo interlobular, conforme mostrado na Figura 70-1. Além dos hepatócitos, os sinusoides venosos são revestidos por dois outros tipos de células: (1) as células endoteliais típicas e (2) as grandes células de Kupffer (também denominadas células reticuloendoteliais), que são macrófagos residentes que revestem os sinusoides e são capazes de fagocitar bactérias e outras matérias estranhas no sangue dos sinusoides hepáticos. O revestimento endotelial dos sinusoides tem poros extremamente grandes, alguns deles com quase 1 micrômetro de diâmetro. Abaixo desse revestimento, situados entre as células endoteliais e as hepáticas, existem estreitos espaços teci- duais denominados espaços de Disse, também conhecidos como espaços perissinusoidais. Os milhões de espaços de Disse se conectam aos vasos linfáticos nos septos interlobu- lares. Por isso, o excesso de líquido, nesses espaços, é removido pelos linfáticos. Devido aos grandes poros no endotélio, as substâncias do plasma se movimentam, livremente, para os espaços de Disse. Da mesma forma, grandes porções de proteína plasmática se difundem, livremente, para esses espaços.

terminais

Placa de hepatócritos Célula de Kupffer Canalículo Dueto linfático

porta hepática Dueto biliar

Figura 70-1 Estrutura básica do lóbulo hepático mostrando as placas celulares, os vasos sanguíneos, o sistema coletor da bile e o sistema do fluxo linfático, composto pelos espaços de Disse e pelos linfáticos interlobulares. (Modificada de Guyton AC, Taylor AE, Granger HJ: Circulatory Physiology. Vol 2: Dynamics and Control of the Body Fluids. Philadelphia: WB Saunders, 1975.) 881

UNIDA

CAPÍTULO 70

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

Os Sistemas Vascular e Linfático do Fígado A função do sistema vascular hepático é discutida no Capítulo 15, em conexão com as veias portas, podendo ser resumida como se segue.

O Fluxo Sanguíneo pelo Fígado da Veia Porta e da Artéria Hepática O Fígado Apresenta Elevado Fluxo Sanguíneo e Baixa Resistência Vascular. Cerca de 1.050 mililitros de sangue fluem da veia porta para os sinusoides hepáticos a cada minuto, e 300 mililitros adicionais fluem para os sinusoides da artéria hepática, a média total variando em torno de 1.350 mL/min. Isso equivale a 27% do débito cardíaco de repouso. A pressão na veia porta, na sua entrada no fígado, varia em torno de 9 mmHg, e a pressão na veia hepática, do fígado para a veia cava, normalmente, tem como média exatamente 0 mmHg. Essa pequena diferença de pressão de apenas 9 mmHg, mostra que a resistência ao fluxo sanguíneo pelos sinusoides hepáticos é normalmente muito baixa, especialmente, quando se considera que cerca de 1.350 mililitros de sangue fluem por essa via a cada minuto.

A Cirrose Hepática Aumenta Bastante a Resistência ao Fluxo Sanguíneo. Quando as células parenquimatosas hepá- ticas são destruídas, elas são substituídas por tecido fibroso, que eventualmente, se contrai em torno dos vasos sanguíneos, impedindo assim, de forma muito intensa, o fluxo de sangue porta pelo fígado. Esse processo patológico é conhecido como cirrose hepática. Ele resulta, mais comumente, do alcoolismo crônico ou por excesso de acúmulo de gordura no fígado e subsequente inflamação hepática, condição chamada esteato-hepatite não alcoólica, ou NASH. Forma menos grave de acúmulo de gordura e inflamação do fígado, a doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é a causa mais comum de distúrbio hepático em muitos países industrializados, incluindo os Estados Unidos e está, em geral, associado à obesidade e ao diabetes tipo II. A cirrose pode também ser consequente à ingestão de venenos, tal como o tetracloreto de carbono; a doenças vi- rais, tais como a hepatite infecciosa, obstrução e processos infecciosos nos duetos biliares. O sistema porta também é, ocasionalmente, bloqueado por grande coágulo que se desenvolva na veia porta ou em seus ramos principais. Quando o sistema é repentinamente bloqueado, o retorno do sangue dos intestinos e do baço, pelo sistema de fluxo sanguíneo hepatoporta para a circulação sistêmica é muito impedido, gerando hipertensão porta e elevando a pressão capilar, na parede intestinal, para 15 a 20 mmHg acima do normal. O paciente, frequentemente, falece em poucas horas, devido à excessiva perda de líquidos dos capilares para o interior do lúmen e paredes dos intestinos.

O Fígado Funciona como Reservatório de Sangue Uma vez que o fígado é órgão expansível, grande quantidade de sangue pode ser armazenada em seus vasos sanguíneos. Seu volume sanguíneo normal, incluindo o das veias e o dos sinusoides hepáticos, é de cerca de 450 mililitros, ou quase 10% do volume sanguíneo corporal total. Quando a alta pressão, no átrio, provoca pressão retrógrada sobre o fígado, este se expande e 0,5 a 1 litro de sangue extra é, ocasionalmente, armazenado nas veias e sinusoides hepáticos. Isso ocorre,

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especialmente, na insuficiência cardíaca com congestão periférica, discutida no Capítulo 22. Portanto, o fígado é, na realidade, grande órgão venoso expansível, capaz de atuar como importante reservatório de sangue, nos momentos de excesso de volume sanguíneo e apto a fornecer sangue extra, em tempos de volume sanguíneo diminuído.

O Fígado Tem Fluxo Linfático Muito Alto Uma vez que os poros nos sinusoides hepáticos são muito permeáveis, permitindo a fácil passagem de líquidos e de proteínas para os espaços de Disse, a drenagem linfática do fígado, normalmente, tem concentração proteica de cerca de 6 g/dL, que é somente pouco menor do que a concentração proteica do plasma. De igual modo, a alta permeabilidade do epitélio dos sinusoides hepáticos permite a formação de grande quantidade de linfa. Assim, cerca da metade de toda a linfa formada no corpo em condições de repouso é proveniente do fígado.

Elevadas Pressões Vasculares Hepáticas Podem Provocar a Transudação de Líquidos para a Cavidade Abdominal dos Capilares Hepáticos e Porta —Ascite. Quando a pressão nas veias hepáticas se eleva por apenas 3 a 7 mmHg acima do normal, um volume excessivo de líquido começa a transu- dar para a linfa e a extravasar através da superfície exterior da cápsula hepática diretamente para a cavidade abdominal. Esse líquido é quase plasma puro, contendo cerca de 80% a 90% da quantidade de proteínas do plasma normal. Pressões na veia cava de 10 a 15 mmHg, aumentam o fluxo linfático hepático por até 20 vezes o normal, e o “suor” da superfície do fígado pode ser tão grande que origina grande quantidade de líquido livre na cavidade abdominal, o que se denomina ascite. O bloqueio do fluxo porta pelo fígado, também provoca altas pressões capilares em todo o sistema vascular porta do trato gastrointestinal, resultando em edema da parede do intestino e transudação de líquido, através da serosa intestinal, para a cavidade abdominal. Isso também pode provocar ascite.

Regulação da Massa Hepática — Regeneração O fígado tem extraordinária capacidade de se restaurar após perda significativa de tecido hepático tanto por hepatec- tomia parcial, como por lesão hepática aguda, desde que a lesão não seja complicada por infecção virótica ou inflama- tória. A hepatectomia parcial, na qual até 70% do fígado são removidos, faz com que os lobos remanescentes aumentem e restituam o fígado a seu tamanho original. Essa regeneração é extraordinariamente rápida, requerendo apenas 5 a 7 dias em ratos. Estima-se que, durante a regeneração hepática, os hepatócitos se repliquem uma ou duas vezes e que, depois que o tamanho e volume hepáticos normais tenham sido atingidos, os hepatócitos revertam a seu estado de repouso. O controle dessa rápida regeneração hepática ainda é mal compreendido, mas o fator de crescimento dos hepatócitos (HGF) parece constituir fator importante causador da divisão e crescimento das células hepáticas. O HGF é produzido pelas células mesenquimais no fígado e em outros tecidos, mas não pelos hepatócitos. Os níveis sanguíneos de HGF se elevam por mais de 20 vezes, após hepatectomia parcial, mas as respostas mitogênicas, normalmente, só são encontradas no fígado após essas cirurgias, sugerindo que o HGF só possa ser ativado no órgão afetado. Outros fatores de cres

Capítulo 70 O Fígado como Órgão

O Sistema Macrofágico Hepático Cumpre uma Função de Depuração do Sangue O sangue que flui pelos capilares intestinais recolhe muitas bactérias dos intestinos. De fato, amostra de sangue colhida das veias porta antes de sua entrada no fígado, quando cultivada, quase sempre apresentará crescimento de bacilos colô- nicos, enquanto o crescimento de bacilos do cólon, a partir do sangue da circulação sistêmica, é extremamente raro. Filmagens especiais com alta velocidade da ação das células de Kupffer, os grandes macrófagos fagocíticos que revestem os sinusoides venosos hepáticos, demonstraram que essas células limpam eficientemente o sangue, à medida que ele passa pelos sinusoides; quando a bactéria entra em contato momentâneo com a célula de Kupffer, em menos de 0,01 segundo ela passa para o seu interior, através da membrana celular, permanecendo aí alojada, até que seja digerida. Provavelmente, menos de 1% das bactérias que entram no sangue porta, vindo dos intestinos, consegue passar através do fígado para a circulação sistêmica.

Funções Metabólicas do Fígado O fígado é grande grupamento celular quimicamente reativo, com elevado metabolismo, compartilhando substratos e energia com um e outro sistema metabólico, processando e sintetizando múltiplas substâncias que são transportadas para outras áreas do corpo e realizando miríade de outras funções metabólicas. Por essas razões, parte importante da disciplina de bioquímica é dedicada às reações metabólicas do fígado. Mas aqui, resumiremos as funções metabólicas que são especialmente importantes para a compreensão da fisiologia integrada do corpo.

Metabolismo dos Carboidratos No metabolismo dos carboidratos, o fígado desempenha as seguintes funções, como resumido no Capítulo 67:

1. Armazenamento de grandes quantidades de glicogênio 2. Conversão da galactose e da frutose em glicose 3. Gliconeogênese 4. Formação de muitos compostos químicos, a partir de

O fígado é especialmente importante na manutenção da concentração normal da glicose sanguínea. O armazenamento do glicogênio permite ao fígado remover o excesso de glicose do sangue, armazená-la e então, devolvê-la ao sangue, quando a concentração da glicose sanguínea começar a baixar muito. Isso é conhecido como função de tampão da glicose do fígado. Em pessoa com função hepática precária, a concentração da glicose sanguínea, após refeição rica em carboidratos, pode aumentar por duas a três vezes a mais do que em pessoa com a função hepática normal. A gliconeogênese hepática é igualmente importante na manutenção da concentração normal da glicose sanguínea porque a gliconeogênese só ocorre, de modo considerável, quando a concentração de glicose cai abaixo da normal. Nesse caso, grande quantidade de aminoácidos e de glice- rol dos triglicerídeos é convertida em glicose, auxiliando desse modo, a manter a concentração glicêmica relativamente normal.

Metabolismo Lipídico Embora a maioria das células corporais metabolize gordura, certos aspectos do metabolismo lipídico ocorrem, em sua maior parte, no fígado. Funções específicas do fígado, no metabolismo lipídico, resumidas do Capítulo 68, são as seguintes:

1. Oxidação dos ácidos graxos para suprir energia para outras funções corporais 2. Síntese de grandes quantidades de colesterol, fosfolipí- dios e da maior parte das lipoproteínas 3. Síntese de gordura, a partir das proteínas e carboidratos Para obter energia dos lipídios neutros, a gordura, primeiro, é dividida em glicerol e ácidos graxos; então os ácidos graxos são divididos por f-oxidação, em radicais acetil de dois carbonos que formam a acetil coenzimaA (acetil-CoA). Esta pode entrar no ciclo do ácido cítrico e ser oxidada para liberar tremendas quantidades de energia. A (3-oxidação pode ocorrer em todas as células do corpo, mas acontece com rapidez especial nas células hepáticas. O próprio fígado não pode utilizar toda a acetil-CoA que é formada; em vez disso, ela é convertida pela condensação de duas moléculas de acetil-CoA, em ácido acetoacético, ácido muito solúvel que passa das células hepáticas para o líquido extracelular, sendo então transportado para o corpo para ser absorvido por outros tecidos. Esses tecidos reconvertem o ácido acetoacético a acetil-CoA e então, a oxidam do modo usual. Desse modo, o fígado é responsável pela maior parte do metabolismo lipídico. Cerca de 80% do colesterol sintetizado no fígado é convertido em sais biliares, que são secretados na bile; o restante é transportado nas lipoproteínas e carreado pelo sangue para as células dos tecidos por todo o corpo. Os fosfolipídios também são sintetizados no fígado e transportados, na maior parte, nas lipoproteínas. Tanto o colesterol quanto os fosfolipídios são utilizados pelas células para formar membranas, estruturas intracelulares e múltiplas substâncias químicas, importantes para a função celular. Quase toda a síntese corporal de lipídios dos carboidratos e das proteínas também ocorre no fígado. Depois que a gordura é sintetizada no fígado, ela é transportada nas lipoproteínas para o tecido adiposo, para ser armazenada.

produtos intermediários do metabolismo dos carboidratos

883

UNIDA

cimento, especialmente o fator de crescimento epidérmico e as citocinas, tais como o fator de necrose tumoral e a interleucina-6, também podem estar envolvidos na estimulação da regeneração das células hepáticas. Depois que o fígado volta a seu tamanho original, o processo de divisão celular hepática é terminado. Novamente, os fatores envolvidos não são bem compreendidos, conquanto o fator de crescimento transformante-f, citocina secretada pelas células hepáticas, seja potente inibidor da proliferação celular hepática e tenha sido sugerido como o principal ter- minador da regeneração hepática. Experimentos fisiológicos indicam que o crescimento hepá- tico é intimamente regulado por algum sinal desconhecido, relacionado ao tamanho corporal, de modo a ser mantida proporção ideal para o funcionamento metabólico, entre o peso corporal e o hepático. Todavia, nas doenças hepáticas com fibrose, inflamação ou infecções viróticas, o processo regenerativo do fígado fica seriamente comprometido e a função hepática se deteriora.

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

Metabolismo Proteico O corpo não pode dispensar a contribuição hepática ao metabolismo proteico, por mais do que uns poucos dias, sem que lhe sobrevenha a morte. As funções hepáticas mais importantes, no metabolismo proteico, resumidas no Capítulo 69, são as seguintes:

1. Desaminação dos aminoácidos 2. Formação de ureia para remoção da amônia dos líquidos corporais

3. Formação das proteínas plasmáticas 4. Interconversões entre os diversos aminoácidos e síntese de outros compostos a partir deles A desaminação dos aminoácidos é necessária antes que possam ser usados como energia ou convertidos em carboi- dratos ou lipídios. Pequena parcela da desaminação pode ocorrer em outros tecidos corporais, especialmente nos rins, mas essa é muito menos importante do que a desaminação dos aminoácidos pelo fígado. A formação hepática de ureia remove a amônia dos líquidos corporais. Grande quantidade de amônia é formada pelo processo de desaminação e quantidades adicionais são continuamente formadas nos intestinos por bactérias, sendo então absorvidas para o sangue. Por conseguinte, se o fígado não formar a ureia, a concentração plasmática da amônia se elevará rapidamente, resultando em coma hepático e morte. De fato, mesmo grande diminuição do fluxo sanguíneo pelo fígado — como ocorre ocasionalmente, quando uma derivação (shunt) se desenvolve entre as veias porta e cava — pode provocar excesso de amônia no sangue, condição extremamente tóxica. Essencialmente, todas as proteínas plasmáticas, com exceção de parte das gamaglobulinas, são formadas pelas células hepáticas. Isso representa cerca de 90% de todas as proteínas plasmáticas. As gamaglobulinas restantes são anticorpos formados, principalmente, pelos plasmócitos no tecido linfático do corpo. O fígado pode formar proteínas plasmáticas na intensidade máxima de 15 a 50 g/dia. Portanto, mesmo que cerca da metade das proteínas plasmáticas seja perdida pelo organismo, elas podem ser repostas em 1 ou 2 semanas. É particularmente interessante que a depleção das proteínas do plasma provoque rápida mitose dos hepatócitos e crescimento do fígado para maior tamanho; esses efeitos estão associados à rápida produção de proteínas plasmáticas, até que sua concentração no plasma retorne à normal. Na doença hepática crônica (p. ex., cirrose), as proteínas do plasma, tais como a albumina, podem cair a níveis muito baixos, produzindo edema generalizado e ascite, conforme explicado no Capítulo 29. Dentre as funções mais importantes do fígado, encon- tra-se a capacidade de sintetizar certos aminoácidos, assim como outros compostos químicos importantes a partir dos aminoácidos. Por exemplo, os denominados aminoácidos não essenciais podem ser sintetizados pelo fígado. Para fazê-lo, um cetoácido com a mesma composição química (exceto pelo oxigênio ceto) do aminoá- cido a ser formado é sintetizado. Então, o radical amina é transferido por meio de diversos estágios de transamina- ção, de aminoácido disponível ao cetoácido, para tomar o lugar do oxigênio ceto.

Outras Funções Metabólicas do Fígado O Fígado É um Local de Armazenamento de Vitaminas. O fígado tem propensão particular para armazenar vitaminas, tendo sido, por muito tempo, reconhecido como excelente fonte de determinadas vitaminas, no tratamento de pacientes. A vitamina armazenada no fígado, em maior quantidade, é a vitamina A, mas grande quantidade das vitaminas D e Br) normalmente também são armazenadas. Podem ser estocadas quantidades de vitamina A suficientes para impedir a sua deficiência por período de até 10 meses. A vitamina D pode ser armazenada em quantidade suficiente para prevenir sua deficiência por 3 a 4 meses, e a vitamina Br) pode ser acumulada para durar, pelo menos, 1 ano e, possivelmente, vários anos. O Fígado Armazena Ferro como Ferritina. Excetuando-se o ferro da hemoglobina sanguínea, sem dúvida, a maior proporção de ferro no corpo é armazenada no fígado, sob a forma de ferritina. As células hepáticas contêm grande quantidade da proteína denominada apoferritina, que é capaz de se combinar, reversivelmente, com o ferro. Consequentemente, quando o ferro se encontra disponível, nos líquidos corporais em quantidades extras, ele se combina com a apoferritina para formar ferritina armazenada, sob essa forma, nas células hepáticas, até que se torne necessária em alguma outra parte. Quando o ferro, nos líquidos corporais circulantes, atinge nível baixo, a ferritina libera o seu ferro. Consequentemente, o sistema hepático da apoferritina atua como tampão do ferro sanguíneo, assim como meio de armazenamento de ferro. Outras funções do fígado relacionadas com o metabolismo do ferro e com a formação das hemácias, são consideradas no Capítulo 32.

O Fígado Forma as Substâncias Sanguíneas Utilizadas na Coagulação. As substâncias usadas no processo de coagu- lação, formadas no fígado, incluem fibrinogênio, protrom- bina, globulina aceleradora, Fator VII e vários outros fatores importantes. A vitamina K é exigida pelo processo metabó- lico hepático para a formação de algumas dessas substâncias, especialmente a protrombina e os Fatores VII, IX e X. Na ausência de vitamina K, suas concentrações ficam muito reduzidas, quase impedindo a coagulação sanguínea.

O Fígado Remove ou Excreta Fármacos, Hormônios e Outras Substâncias. O meio químico ativo do fígado é bem conhecido, por sua capacidade de destoxificar ou excretar na bile diversos fármacos, incluindo sulfonamidas, penicilina, ampicilina e eritromicina. De modo semelhante, diversos hormônios secretados pelas glândulas endócrinas, são quimicamente alterados ou excretados pelo fígado, incluindo a tiroxina e, essencialmente, todos os hormônios esteroides, tais como estrogê- nio, cortisol e aldosterona. A lesão hepática pode levar ao excesso de acúmulo de um ou mais desses hormônios nos líquidos corporais, provocando então, hiperatividade dos sistemas hormonais. Por fim, uma das principais vias de excreção do cálcio do corpo é a secreção pelo fígado pela bile, que então passa para o intestino, sendo perdido nas fezes.

Dosagem da Bilirrubina Biliar como um Instrumento Diagnóstico Clínico A formação da bile pelo fígado e a função dos sais biliares nos processos absortivos do trato intestinal são discutidas

884

Capítulo 70 O Fígado como Órgão

valioso, para diagnosticar as doenças hemolíticas e diversos tipos de doenças hepáticas. Portanto, tendo como referência a Figura 70-2, passamos à explicação. Resumidamente, quando as hemácias tiverem completado seu tempo de vida (em média, 120 dias), ficando muito frágeis para existirem no sistema circulatório, suas membranas celulares se rompem e a hemoglobina liberada é fagocitada pelos macrófagos teciduais (também denominado sistema reticuloendotelial) por todo o corpo. A hemoglobina é primeiro cindida em globina e heme, sendo o anel do grupo heme aberto para fornecer (1) ferro livre que é transportado no sangue pela ferritina e (2) cadeia reta de quatro núcleos pirrólicos, que constituem o substrato, a partir do qual a bilirrubina será, eventualmente, formada. A primeira substância formada é a biliverdina, mas esta é, rapidamente, reduzida à bilirrubina livre, também chamada bilirrubina não conjugada que é gradualmente liberada dos macrófagos para o plasma. A bilirrubina livre

imediatamente se liga fortemente à albumina plasmática, sendo transportada, nessa combinação, por todo o sangue e fluidos intersticiais. Em questão de horas, a bilirrubina não conjugada é absorvida, através das membranas celulares dos hepa- tócitos. Ao passar para seu interior, ela é liberada da albumina plasmática e, logo depois, cerca de 80% serão conjugados ao ácido glicurônico, para formar glicuroní- deo de bilirrubina, cerca de 10% se unirão ao sulfato para formar sulfato de bilirrubina, e em torno de 10% se associarão à diversidade de outras substâncias. Sob essas formas, a bilirrubina é excretada dos hepatócitos, processo de transporte ativo, para os canalículos biliares e daí, para os intestinos. Formação e Destino do Urobilinogênio. Uma vez no intestino, cerca da metade da bilirrubina “conjugada” é convertida, por ação bacteriana, na substância urobilinogênio, que é muito solúvel. Certa quantidade do urobilinogênio é reab- sorvida através da mucosa intestinal, de volta para o sangue. Sua maior parte é reexcretada pelo fígado, novamente para o intestino, mas cerca de 5% são excretados na urina, pelos rins. Após a exposição ao ar, na urina, o urobilinogênio é oxidado em urobilina-, alternativamente, nas fezes, é alterado e oxidado para formar estercobilina. Essas inter-relações,

Figura 70-2 Formação e excreção da bilirrubina.

885

UNIDA

nos Capítulos 64 e 65. Além disso, muitas substâncias são excretadas na bile e então, eliminadas nas fezes. Uma dessas é o pigmento verde-amarelado bilirrubina. Ela é importante produto final da degradação da hemoglobina, como assinalado no Capítulo 32. Todavia, ela também representa instrumento extremamente

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

entre a bilirrubina e outros de seus produtos, são mostradas na Figura 70-2.

Icterícia — Excesso de Bilirrubina no Líquido Extracelular Icterícia refere-se à tonalidade amarelada dos tecidos corporais, incluindo a coloração amarela da pele e dos tecidos profundos. A causa usual de icterícia é a grande quantidade de bilirrubina, nos líquidos extracelulares, tanto em sua forma não conjugada como na conjugada. A concentração normal de bilirrubina no plasma, que é quase inteiramente da forma não conjugada é, em média, de 0,5 mg/dL de plasma. Em certas condições anormais, ela pode se elevar a níveis tão altos quanto 40 mg/dL e grande parte dela pode ser do tipo conjugado. A pele, geralmente, começa a parecer ictérica, quando a concentração se eleva por cerca de três vezes o normal — isto é, acima de 1,5 mg/dL. As causas comuns de icterícia são (1) destruição aumentada de hemácias, com rápida liberação da bilirrubina no sangue e (2) obstrução dos duetos biliares ou lesão das células hepáticas, de modo que, mesmo as quantidades normais de bilirrubina, não possam ser excretadas pelo trato gastrointestinal. Esses dois tipos de icterícia são denominados, respectivamente, icterícia hemolítica e icterícia obstrutiva. Eles diferem um do outro sob os seguintes aspectos.

A Icterícia Hemolítica É Provocada por Hemólise das Hemácias. Na icterícia hemolítica, a função excretora do fígado não está comprometida, mas as hemácias são hemolisadas tão rapidamente que as células hepáticas, simplesmente, não podem excretar a bilirrubina com a mesma intensidade que é formada. Consequentemente, a concentração plasmá- tica de bilirrubina livre se eleva acima dos níveis normais. Outrossim, a formação de urobilinogênio no intestino fica bastante aumentada, e muito dele é absorvido pelo sangue e, posteriormente, excretado na urina.

A Icterícia Obstrutiva É Provocada pela Obstrução dos Duetos Biliares ou por Doença Hepática. Na icterícia obstrutiva, provocada pela obstrução dos duetos biliares (o que ocorre com maior frequência quando cálculo biliar ou câncer bloqueiam o dueto biliar comum) ou pela lesão dos hepatócitos (que ocorre na hepatite), a formação da bilirrubina é normal, mas a bilirrubina formada não pode passar do sangue para os intestinos. A bilirrubina não conjugada ainda adentra os hepatócitos, sendo conjugada do modo usual. Essa bilirrubina conjugada é então devolvida ao sangue, provavelmente pela ruptura dos canalículos hepáticos congestionados, drenando de forma direta a bile para a linfa que deixa o fígado. Consequentemente, a maior parte da bilirrubina no plasma é do tipo conjugado, em vez do tipo não conjugado.

Diferenças Diagnosticas Entre Icterícia Hemolítica e Obstrutiva. Os exames químicos laboratoriais podem ser usados

para diferenciar a bilirrubina não conjugada da conjugada no plasma. Na icterícia hemolítica, quase toda a bilirrubina está na forma “não conjugada”; na icterícia obstrutiva, ela é, principalmente, da forma “conjugada”. O teste denominado reação de van den Bergh, pode ser empregado para diferenciar entre as duas.

886

Quando ocorre obstrução total do fluxo da bile, nenhuma bilirrubina pode chegar aos intestinos para ser convertida em urobilinogênio pelas bactérias. Portanto, nenhum urobilinogênio é reabsorvido pelo sangue e nenhum pode ser excretado pelos rins na urina. Consequentemente, na icterícia obstrutiva total, os testes para o urobilinogênio urinário são completamente negativos. Além disso, as fezes ficam com cor de argila, devido à ausência de estercobilina e outros pigmentos biliares. Outra diferença importante entre a bilirrubina não conjugada e a conjugada, é que os rins podem excretar pequenas quantidades da muito solúvel bilirrubina conjugada, mas não da bilirrubina não conjugada ligada à albumina. Por conseguinte, na icterícia obstrutiva grave, quantidade significativa de bilirrubina conjugada aparece na urina. Isso pode ser demonstrado de modo simples, agitando-se a urina e observando a espuma, que fica intensamente amarela. Assim, pela compreensão da fisiologia da excreção da bilirrubina pelo fígado e do emprego de poucos testes simples, muitas vezes, é possível diferenciar entre múltiplos tipos de doenças hemolíticas e hepáticas, bem como determinar a gravidade da doença.

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Balanços Dietéticos; Regulação da Alimentação; Obesidade e Inanição; Vitaminas e Minerais Em Condições Estáveis a Ingestão e o Gasto Energético Estão em Equilíbrio A ingestão de carboidratos, gorduras e proteínas fornece energia que pode ser usada para realizar as diferentes funções corporais ou armazenada para uso posterior. A estabilidade do peso e da composição corporais, por períodos prolongados, exige que a ingestão e o gasto energético estejam balanceados. Quando a pessoa é superalimentada e a ingestão energética excede, de modo persistente, o gasto, a maior parte do excesso de energia é armazenada sob forma de gordura e o peso corporal aumenta; inversamente, a perda de massa corporal e a inanição ocorrem quando a ingestão energética é insuficiente para suprir as necessidades metabólicas do corpo. Uma vez que os diferentes alimentos contêm diferentes proporções de proteínas, carboidratos, gorduras, minerais e vitaminas, balanços adequados devem, igualmente, ser mantidos entre esses constituintes de modo que todos os segmentos dos sistemas metabólicos corporais possam ser supridos com os materiais necessários. Este capítulo discute os mecanismos pelos quais a ingestão de alimentos é regulada de acordo com as necessidades metabólicas corporais e alguns dos problemas da manutenção do equilíbrio entre os diferentes tipos de alimentos. Balanços Dietéticos A Energia Disponível nos Alimentos A energia liberada por cada grama de carboidrato, à medida que é oxidada a dióxido de carbono e água, é de 4,1 Calorias (1 Caloria é igual a 1 quilocaloria), e a liberada dos lipídios é de 9,3 Calorias. A energia liberada pelo metabolismo da proteína dietética média, à medida que cada grama é oxidado a dióxido de carbono, água e ureia, é de 4,35 Calorias. Do mesmo modo, essas substâncias variam em seus percentuais médios de absorção pelo trato gastrointestinal: cerca de 98% para os carboidratos, 95% para as gorduras e 92% para as proteínas. Consequentemente, a média da

gicamente disponível, em cada grama dessas três matérias- primas alimentares, é a seguinte:

Calorias Carboidratos

4

Gorduras Proteínas

9 4

O norte-americano médio recebe cerca de 15% de sua energia das proteínas, 40% das gorduras, e 45% dos carboidratos. Na maior parte dos países não ocidentais, a quantidade de energia, derivada dos carboidratos, excede em muito à que se origina tanto das proteínas quanto das gorduras. De fato, em algumas partes do mundo, nas quais a carne é escassa, a energia recebida das gorduras e proteínas combinadas pode não ser maior do que 15% a 20%. A Tabela 71-1 oferece as composições de alimentos selecionados, demonstrando, especialmente, as elevadas proporções de gordura e proteína, nos produtos de carne, e a alta proporção de carboidratos, na maioria dos produtos vegetais e nos cereais. A gordura é dieteticamente enganosa, uma vez que ela, normalmente, existe como próxima de 100% de gordura, enquanto tanto as proteínas quanto os carboidratos se encontram misturados em meio aquoso, de modo que cada um desses representa, normalmente, menos de 25% do peso. Consequentemente, a gordura de uma colherada de manteiga que foi misturada a toda a porção de batatas, às vezes, contém tanta energia quanto a própria batata.

A Necessidade Diária Média de Proteína é de 30 a 50 Gramas. Vinte a 30 gramas de proteínas corporais são, diariamente, degradados e usados para produzir outros compostos químicos do organismo. Portanto, todas as células devem continuar a formar novas proteínas, para tomar o lugar das que estão sendo destruídas, e suprimento dietético de proteínas é necessário para esse fim. Pessoa média pode manter estoques normais de proteína, desde que a ingestão diária esteja acima de 30 a 50 gramas. Algumas proteínas contêm quantidades inadequadas de certos aminoácidos essenciais e, consequentemente, não podem ser usadas para repor as proteínas degradadas. Tais proteínas são denominadas proteínas parciais, e, quando presentes em grande quantidade na dieta, tornam a demanda proteica diária muito maior do que a normal. Em geral, as proteínas, derivadas das matérias-primas alimenta-

energia fisiolo-

887

UNIDA

CAPÍTULO 71

Unidade XIII Metabolismo e Termorregulação

Tabela 71-1 Conteúdo de Proteínas, Gorduras e Carboidratos dos Diferentes Alimentos

Alimento

% Proteína

% Gordura

% Carboidrato

Amendoim Aspargo

26,9

44,2

Atum enlatado

2,2 24,2

0,2 10,8

23,6 3,9

Bacon, gordura grelhada

6,2 25,0

76,0 55,0

Beterraba fresca

2,0 1,6

0,1 0,1

Carne (média)

17,5

Carne de porco, presunto

0,5

% Energético por 100 Gramas (Calorias) 600 26 194

0,7 1,0

712 599

19,1

85

9,6

46

22,0

1,0

268

15,2

31,0

1,0

340

Castanhas-de-caju Cenoura

19,6 1,2

47,2 0,3

26,4 9,3

609 45

Chocolate

5,5

52,9

18,0

570

Cordeiro, perna (média)

18,0

17,5

Ervilhas frescas

6,7

0,4

17,7

101

Espinafre

2,3

0,3

3,2

25

Farinha de aveia seca não cozida

14,2

7,4

68,2

396

1,0

111

Batatas

Frango, total comestível

21,6

2,7

1,0

230

Hadoque

17,2

0,3

0,5

72

Laranjas

0,9

0,2

11,2

50

Leite fresco integral

3,5

3,9

4,9

69

Maçãs Manteiga

0,3 0,6

0,4 81,0

14,9 0,4

64 733

0,0 10,0

0,0 4,3

60,0 73,4

240

Nozes inglesas

0,8 15,0

0,6 64,4

8,1 15,6

702

Pão branco

9,0

3,6

49,8

268

Queijo cheddar, americano

23,9

32,3

1,7

393

Repolho

1,4

0,2

5,3

29

Tomates

1,0

0,3

4,0

23

Melado Milho Morangos

res de origem animal, são mais completas do que as proteínas oriundas de fontes vegetais ou dos cereais. Por exemplo, a proteína do milho quase não contém triptofano, um dos aminoácidos essenciais. Logo, pessoas de países em desvantagem econômica que consomem alimentos de milho, como principal fonte de proteínas, às vezes desenvolvem síndrome de deficiência proteica denominada kwashiorkor que consiste em retardo do crescimento, letargia, depressão da atividade mental e edema, provocados pela baixa concentração proteica no plasma.

888

372 41

Os Carboidratos e as Gorduras Agem como "Poupadores de Proteínas”. Quando a dieta contém abundância de carboidratos e de gorduras, quase toda a energia corporal é derivada dessas duas substâncias e pouca se origina das proteínas. Consequentemente, tanto os carboidratos como as gorduras são considerados poupadores de proteína. Inversamente, na inanição, depois que os carboidratos e as gorduras foram depletados, os estoques corporais de proteína são consumidos, rapidamente, para a geração de energia, às vezes, em

Capítulo 71 Balanços Dietéticos; Regulação da Alimentação; Obesidade e Inanição; Vitaminas e Minerais

Métodos para a Determinação da Utilização Metabólica de Carboidratos, Gorduras e Proteínas

porque a insulina é necessária para essa utilização. Por conseguinte, quando o diabetes é grave, o quociente respiratório fica, na maior parte do tempo, próximo ao do metabolismo da gordura, 0,70.

O "Quociente Respiratório” É a Proporção Entre a Produção de C02 e a Utilização de Oz e Pode Ser Usada para Estimar o Consumo de Gorduras e de Carboidratos. Quando

A Excreção de Nitrogênio Pode Ser Usada para Calcular o Metabolismo Proteico. A proteína média contém cerca de 16%

os carboidratos são metabolizados com oxigênio, precisamente, uma molécula de dióxido de carbono é formada para cada molécula de oxigênio que é consumida. Essa proporção entre a produção de dióxido de carbono e o consumo de oxigênio é referida como quociente respiratório, de modo que o quociente respiratório para os carboidratos é 1,0. Quando a gordura é oxidada nas células do corpo, 70 moléculas de dióxido de carbono, em média, são produzidas para cada 100 moléculas de oxigênio consumidas. O quociente respiratório para o metabolismo das gorduras é, consequentemente, 0,70 em média. Quando as proteínas são oxidadas pelas células, o quociente respiratório é, em média, 0,80. A razão do quociente respiratório, para as gorduras e as proteínas, ser mais baixo do que para os carboidratos é a de que parte do oxigênio metabolizado com esses alimentos é necessária para combinar com o excesso de átomos de hidrogênio, presente em suas moléculas, de modo que menos dióxido de carbono é formado, em relação ao oxigênio utilizado. Agora, vamos ver como se pode usar o quociente respiratório para determinar a utilização relativa dos diferentes tipos de alimentos pelo corpo. Primeiro, deve ser lembrado, do Capítulo 39, que a produção de dióxido de carbono, pelos pulmões, dividido pela captação de oxigênio, durante o mesmo intervalo de tempo, é a proporção das trocas respiratórias. Por período de 1 hora ou maior, a proporção das trocas respiratórias iguala, com exatidão, o quociente respiratório das reações metabólicas em todo o corpo. Se a pessoa tem quociente respiratório de 1,0, ela está metabolizando quase que só carboidratos, porque o quociente respiratório das gorduras e das proteínas é bem menor que 1,0. De igual modo, quando o quociente respiratório for de cerca de 0,70, o corpo estará metabolizando quase que inteiramente gordura, com exclusão dos carboidratos e das proteínas. E, por fim, se for desprezado o pequeno metabolismo normal das proteínas, os quocientes respiratórios entre 0,70 e 1,0 descrevem as proporções relativas entre os metabolismos dos carboidratos e das gorduras. Para ser mais preciso, pode-se primeiro determinar a utilização de proteínas, medindo-se a excreção de nitrogênio, como discutido na seção seguinte. Em seguida, usando-se a equação matemática adequada, pode-se calcular, quase precisamente, a utilização dos três tipos de alimento. Alguns dos achados mais importantes dos estudos, com o quociente respiratório, são os seguintes:

nitrogênio são excretados na urina sob forma de ureia, ácido úrico, creatinina e outros produtos nitrogenados menos importantes. Os 10% remanescentes são excretados nas fezes. Portanto, a intensidade da degradação proteica, no organismo, pode ser estimada pela medida da quantidade de nitrogênio na urina, adicionando-se, então, 10% para o nitrogênio excretado nas fezes e

1. Imediatamente após refeição, quase todo o alimento que é metabolizado é carboidrato, de modo que o quociente respiratório, nesse tempo, é próximo a 1,0. 2. Cerca de 8 a 10 horas após a refeição, o corpo já usou a maior parte do carboidrato imediatamente disponível e o quociente respiratório se aproxima ao do metabolismo da gordura, cerca de 0,70. 3. No diabetes melito não tratado, pouco carboidrato pode ser usado pelas células do corpo, em qualquer condição,

de nitrogênio. Durante o metabolismo proteico, cerca de 90% desse

multiplicando-se por 6,25 (i. e., 100/16) para determinar a quantidade total de metabolismo proteico, em gramas, por dia. Consequentemente, a excreção de 8 gramas diários de nitrogênio urinário significa que ocorreu degradação de cerca de 55 gramas de proteína. Se a ingestão proteica diária for menor do que sua degradação, diz-se que o indivíduo apresenta balanço

nitrogenado negativo, o que significa que os seus estoques corporais de proteína estão se reduzindo, a cada dia.

Regulação da Ingestão Alimentar e do Armazenamento de Energia A estabilidade da massa total e da composição corporal, ao longo de períodos extensos, exige que a ingestão energética iguale seu gasto. Como discutido no Capítulo 72, somente cerca de 27% da energia ingerida chegam, normalmente, aos sistemas funcionais das células, e grande parte dessa energia será, eventualmente, convertida em calor, que é gerado como resultado do metabolismo proteico, da atividade muscular e das atividades dos diversos órgãos e tecidos corporais. O excesso de ingestão energética é armazenado, em sua maior parte, como gordura, enquanto seu déficit provoca a perda de massa corporal total até que o gasto energético, eventualmente, se iguale à ingestão ou sobrevenha a morte. Conquanto exista considerável variabilidade da quantidade de energia armazenada (L e., massa gordurosa) nos diferentes indivíduos, a manutenção de suprimento energético adequado é necessária para a sobrevivência. Portanto, o corpo é dotado de poderosos sistemas fisiológicos de controle que auxiliam na manutenção da adequada ingestão energética. Os déficits dos estoques energéticos, por exemplo, ativam, rapidamente, múltiplos mecanismos que provocam fome e levam a pessoa a buscar comida. Em atletas e operários, o gasto energético, para o alto nível de atividade muscular, pode ser da ordem de 6.000 a 7.000 Calorias por dia, comparado a somente 2.000 Calorias por dia, para os indivíduos sedentários. Desse modo, grande gasto energético, associado ao trabalho físico, normalmente, estimula de igual modo grandes aumentos da ingestão calórica. Quais são os mecanismos fisiológicos que detectam as alterações do balanço energético e influenciam a busca 889

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intensidades que se aproximam de várias centenas de gramas por dia, em vez do padrão diário de 30 a 50 gramas.

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

por comida? A manutenção do suprimento energético adequado, no corpo, é tão fundamental que existem múltiplos sistemas de controle a curto e a longo prazo que regulam, não apenas a ingestão de alimentos, mas igualmente, o gasto e os estoques energéticos. Nas poucas seções seguintes, descreveremos alguns desses sistemas de controle e o seu funcionamento em condições fisiológicas, assim como na obesidade e na inanição.

Centros Neurais Regulam a Ingestão de Alimentos A sensação de fome está associada ao desejo por comida, assim como diversos outros efeitos fisiológicos, tais como contrações rítmicas do estômago e inquietude, que fazem com que o indivíduo procure por adequado suprimento alimentar. O apetite da pessoa é desejo por alimento, frequentemente, de tipo particular, sendo útil em ajudar a escolher a qualidade a ser ingerida. Se a busca por alimento for bem-sucedida, sobrevêm sentimento de sacie- dade. Cada um desses sentimentos é influenciado por fatores ambientais e culturais, bem como por controles fisiológicos que influenciam centros específicos do cérebro, especialmente, o hipotálamo.

denam os processos que controlam o comportamento alimentar e a percepção da saciedade. Esses núcleos hipotalâmicos também influenciam a secreção de diversos hormônios importantes para a regulação do balanço energético e metabólico, incluindo os hormônios das glândulas tireoide e adrenal, bem como os das células das ilhotas pancreáticas. O hipotálamo recebe sinais neurais do trato gastrointestinal que fornecem informação sensorial sobre o enchimento gástrico, sinais químicos dos nutrientes no sangue (glicose, aminoácidos, ácidos graxos), que significam saciedade, sinais dos hormônios gastrointestinais, sinais dos hormônios liberados pelo tecido adiposo e sinais do córtex cerebral (visão, olfato e paladar) que influenciam o comportamento alimentar. Alguns desses estímulos para o hipotálamo são mostrados na Figura 71-1. Os centros hipotalâmicos da fome e da saciedade contêm elevada densidade de receptores para neuro-

O Hipotálamo Contém os Centros da Fome e da Saciedade. Diversos centros neuronais do hipotálamo participam do controle da ingestão de alimentos. Os núcleos laterais do hipotálamo funcionam como o centro da fome, e a estimulação dessa área faz com que o animal coma vorazmente (hiperfagia). Inversamente, a destruição do hipotálamo lateral provoca a ausência do desejo por comida e inanição progressiva, condição caracterizada por acentuada perda de peso, fraqueza muscular e metabolismo reduzido. O centro hipotalâmico lateral da fome funciona pela excitação dos impulsos motores para a busca por comida. Os núcleos ventromediais do hipotálamo funcionam como o centro da saciedade. Acredita-se que esse centro promova sensação de satisfação nutricional que inibe o centro da fome. A estimulação elétrica dessa região pode provocar saciedade completa e, mesmo na presença de comida muito apetitosa, o animal se recusa a comer (afagia). Inversamente, a destruição dos núcleos ventromediais faz com que o animal coma de modo voraz e contínuo, até que se torne extremamente obeso, eventualmente, pesando até quatro vezes o normal. Os núcleos paraventricular, dorsomedial e arqueado do hipotálamo também desempenham papel importante na regulação da ingestão de alimentos. Por exemplo, lesões dos núcleos paraventriculares provocam excesso de ingestão, enquanto as lesões dos núcleos dorsome- diais, geralmente, deprimem o comportamento alimentar. Como discutido antes, os núcleos arqueados são os locais do hipotálamo onde múltiplos hormônios, liberados pelo trato gastrointestinal e pelo tecido adiposo, convergem para regular a ingestão de alimentos, bem como o gasto energético. Existe intensa mútua comunicação química entre neurônios do hipotálamo e, em conjunto, esses centros coor 890

Figura 71-1 Mecanismos de feedback para controle da ingestão alimentar. O estiramento dos receptores gástricos ativa as vias sensoriais aferentes do nervo vago, inibindo a ingestão alimentar. O peptídeo YY (PYY), a colecistocinina (CCK) e a insulina são hormônios gastrointestinais liberados pela ingestão de comida, suprimindo alimentação adicional. A grelina é liberada pelo estômago, especialmente durante o jejum, estimulando o apetite. A leptina é um hormônio produzido em quantidades crescentes pelos adi- pócitos à medida que estes aumentam de tamanho; ela inibe a ingestão alimentar.

Capítulo 71 Balanços Dietéticos; Regulação da Alimentação; Obesidade e Inanição; Vitaminas e Minerais

Neurônios e Neurotransmissores no Hipotálamo Que Estimulam ou Inibem a Alimentação. Existem dois tipos distintos de neurônios, nos núcleos arqueados do hipotálamo, especialmente importantes, tanto como controladores do apetite como do gasto energético (Fig. 71-2): (1) neurôniospró-opiomelanocortina (POMC) que secretam o hormônio a-melanócito estimulante (a-MSH), juntamente com o transcrito relacionado à cocaína e à anfetamina (CART) e (2) neurônios que produzem as substâncias orexígenas neuropeptídeo Y (NPY) e a proteína relacionada ao agouti (AGRP). A ativação dos neurônios POMC reduz a ingestão de alimentos e aumenta o gasto energético, enquanto a ativação dos neurônios NPY-AGRP eleva a ingestão e reduz o gasto energético. Como discutido adiante, esses neurônios parecem ser os principais alvos para as ações de diversos hormônios que

regulam o apetite, incluindo a leptina, a insulina, a colecistocinina (CCK) e a grelina. Na verdade, os neurônios dos núcleos arqueados parecem ser o local de convergência de muitos dos sinais nervosos e periféricos que regulam os estoques energéticos. Os neurônios POMC liberam a-MSH, que então atua sobre os receptores da melanocortina, encontrados, de modo especial, nos neurônios dos núcleos paraventri- culares. Conquanto existam pelo menos cinco subti- pos de receptores de melanocortina (MCR), o MCR-3 e o MCR-4 são especialmente importantes na regulação da ingestão alimentar e do balanço energético. A ativação desses receptores reduz o consumo de alimentos, enquanto aumentam o gasto energético. Inversamente, a inibição do MCR-3 e do MCR-4 aumenta bastante o gasto energético. O efeito da ativação do MCR, em aumentar o gasto energético, parece ser mediado, ao menos em parte, pela ativação de vias neuronais que se projetam dos núcleos paraventriculares para o núcleo do trato solitário, estimulando a atividade do sistema nervoso simpático. O sistema da melanocortina hipotalâmica desempenha potente papel na regulação dos estoques energéticos do corpo, e defeitos da sinalização da via da melanocor-

Figura 71-2 Controle do equilíbrio energético pelos dois tipos de neurônios do núcleo arqueado: (1) neurônios pró-opiomelanocortina (POMC) que liberam o hormônio estimulante de a-melanócito (a-MSH) e o transcrito regulado pela cocaína e anfetamina (CART), reduzindo a ingestão alimentar e aumentando o gasto energético e (2) neurônios que produzem a proteína relacionada à agouti (AGRP) e o neuropeptídeo Y (NPY), aumentando a ingestão alimentar e reduzindo o gasto energético. O a-MSH liberado pelos neurônios POMC, estimula os receptores da melanocortina (MCR-3 e MCR-4) nos núcleos paraventriculares (NPV), que então ativam as vias neuronais que se projetam para o núcleo do trato solitário (NTS), aumentando a atividade simpática e o gasto energético. O AGRP atua como um antagonista do MCR-4. Insulina, leptina e colecistocinina (CCK) são hormônios que inibem os neurônios AGRP-NPY e estimulam os neurônios POMC- CART adjacentes, reduzindo assim a ingestão alimentar. A grelina, um hormônio secretado pelo estômago, ativa os neurônios AGRP-NPY, estimulando a ingestão de alimentos. LepR, receptor leptínico; Y.,R, receptor do neuropeptídeo Y1. (Redesenhada de Barsh GS, Schwartz MW: Nature Rev Genetics 3:589, 2002.) 891

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transmissores e hormônios que influenciam o comportamento alimentar. Algumas das muitas substâncias que se demonstrou alterar o apetite e o comportamento alimentar, em estudos experimentais, encontram-se listadas na Tabela 71-2, sendo, em geral, categorizadas em (1) substâncias orexígenas, que estimulam a alimentação ou (2) substâncias anorexígenas, que inibem a alimentação.

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

Tabela

71-2

Neurotransmissores e Hormônios Que Influenciam os Centros da Fome e da Saciedade no Hipotálamo

Diminuem a Ingestão de Alimentos (Anorexígenos)

Aumentam a Ingestão de Alimentos (Orexígenos)

Hormônio estimulante do a-melanócito (a-MSH)

Neuropeptídeo Y (NPY)

Leptina

Proteína relacionada à agouti (AGRP)

Serotonina

Norepinefrina Hormônio liberador da corticotropina Insulina Colecistocinina (CCK) Peptídeo semelhante ao glucagon (GLP) Transcrito regulado pela cocaína e pela anfetamina (CART) Peptídeo YY (PYY)

Hormônio concentrador de melanina (MCH) Orexinas A e B Endorfinas

Galanina (GAL) Aminoácidos (glutamato e ácido y-aminobutírico) Cortisol Grelina

Endocanabinoides

tina estão associados à obesidade extrema. De fato, mutações do MCR-4 representam a causa conhecida mais comum de obesidade humana monogênica (gene único) e alguns estudos sugerem que as mutações MCR-4 possam responder por algo em torno de 5% a 6% da obesidade grave, de início precoce em crianças. Em contraste, a ativação excessiva do sistema da melanocortina reduz o apetite. Alguns estudos sugerem que essa ativação possa desempenhar papel na gênese da anorexia associada às infecções graves, aos tumores cancerosos ou à uremia. O AGRP liberado pelos neurônios orexígenos do hipotálamo é antagonista natural do MCR-3 e do MCR-4 e, provavelmente, aumenta a ingestão de alimentos pela inibição dos efeitos do a-MSH na estimulação dos receptores da melanocortina (Fig. 71-2). Embora o papel do AGRP, no controle fisiológico normal da ingestão alimentar não esteja claro, a formação excessiva de AGRP em ratos e em seres humanos, causada por mutações genéticas, está associada à ingestão aumentada de alimentos e à obesidade. O NPY também é liberado pelos neurônios orexígenos dos núcleos arqueados. Quando os estoques energéticos do corpo estão baixos, os neurônios orexígenos são ativados para liberar NPY que estimula o apetite. Ao mesmo tempo, a atividade dos neurônios POMC é reduzida, diminuindo assim a atividade da via da melanocortina e estimulando, adicionalmente, o apetite.

Centros Neurais Que Influenciam o Processo Mecânico de Alimentação. Outro aspecto da alimentação é 892

o ato mecânico do próprio processo alimentar. Se o cérebro é seccionado abaixo do hipotálamo, mas acima do mesencéfalo, o animal ainda pode executar os aspectos mecânicos básicos do processo alimentar. Ele pode salivar, lamber os lábios, mastigar os alimentos e deglutir. Portanto, os reais mecanismos da alimentação são controlados por centros no tronco encefálico. A função de outros centros na alimentação, por conseguinte, é a de controlar a quantidade da ingestão alimentar e colocar esses centros de mecanismos alimentares em ação. Os centros neurais superiores ao hipotálamo, também desempenham papéis importantes no controle da alimentação, particularmente, no controle do apetite. Esses centros incluem a amígdala e o córtex pré-frontal, intimamente acoplados ao hipotálamo. Deve ser lembrado, da discussão sobre o sentido do olfato, no Capítulo 53, que porções da amígdala constituem parte importante do sistema nervoso olfatório. Lesões destrutivas na amígdala demonstraram que algumas de suas áreas aumentam a ingestão de alimentos, ao passo que outras a inibem. Além disso, a estimulação de algumas áreas da amígdala evoca o ato mecânico da alimentação. Importante efeito da destruição da amígdala, em ambos os lados do cérebro, é a “cegueira psíquica”, na escolha dos alimentos. Em outras palavras, o animal (e presumivelmente, os seres humanos também) perde, ou ao menos, parcialmente, o controle do apetite que determina o tipo e a qualidade da comida que ele ingere.

Fatores Que Regulam a Quantidade Ingerida de Alimentos A regulação da quantidade ingerida de alimento pode ser dividida em regulação a curto prazo, que diz respeito em grande parte, à prevenção da superalimentação a cada refeição e a regulação a longo prazo, que se refere também em grande parte, à manutenção de quantidades normais dos estoques energéticos no corpo.

Regulação a Curto Prazo da Ingestão de Alimentos Quando a pessoa é levada, pela fome, a comer voraz e rapidamente, o que é que desliga a ingestão de alimentos quando ela já comeu o bastante? Não houve tempo suficiente para que ocorressem alterações nos estoques corporais de energia, e são necessárias várias horas para que fatores nutricionais suficientes sejam absorvidos pelo sangue para que, então, provoquem a necessária inibição do apetite. Não obstante, é importante que a pessoa não coma em excesso e que ingira quantidade de alimento que se aproxime das necessidades nutricionais. A seguir, encontraremos diversos tipos de sinais rápidos de feedback, que são importantes para esses propósitos. O Enchimento Gastrointestinal Inibe a Ingestão Alimentar. Quando o trato gastrointestinal é distendido, em especial o estômago e o duodeno, sinais inibitórios de estiramento são transmitidos, principalmente, por via vagai para suprimir o centro da fome, reduzindo assim, o desejo de comida (Fig. 71-1).

Capítulo 71 Balanços Dietéticos; Regulação da Alimentação; Obesidade e Inanição; Vitaminas e Minerais

ável de alimento tenha passado pela boca. Esse efeito ocorre a despeito do trato gastrointestinal não ficar nem um pouco cheio. Por isso, postula-se que diversos “fatores orais” relacionados à alimentação, tais como mastigação, salivação, deglutição e paladar, “medem” a comida à medida que ela passa pela boca e depois que certa quantidade tiver passado, o centro hipotalâmico da fome fica inibido. Porém, a inibição provocada por esse mecanismo de medição é consideravelmente menos intensa e de duração mais curta do que é a inibição provocada pelo enchimento gastrointestinal, durando, normalmente, somente 20 a 40 minutos.

Regulação Intermediária e a Longo Prazo da Ingestão de Alimentos Animal que tenha sido privado de alimento, por longo período, e que, então, tenha sido colocado em presença de alimento em quantidade ilimitada, ingere quantidade muito maior do que o animal que tivesse sido mantido em dieta regular. Inversamente, o animal que tenha sido forçado a comer por muitas semanas come muito menos, quando lhe é permitido comer de acordo com seu próprio desejo. Portanto, o mecanismo de controle da alimentação corporal é dependente do estado nutricional do organismo. Efeito das Concentrações Sanguíneas de Glicose, Aminoácidos e Lipídios sobre a Fome e a Alimentação. Há muito tempo se sabe que redução da concentração sanguínea de glicose provoca fome, o que levou então à denominada teoria glicostática da regulação da fome e da alimentação. Estudos semelhantes demonstraram o mesmo efeito para as concentrações sanguíneas de aminoácidos e dos produtos de degradação dos lipídios, tais como os cetoácidos e alguns ácidos graxos, gerando as teorias regulatórias aminostástica e lipostática. Isto é, quando a disponibilidade de quaisquer dos três principais tipos de alimentos fica reduzida, o desejo por comida é aumentado, devolvendo eventualmente, as concentrações dos metabólitos sanguíneos ao normal. Os estudos neurofisiológicos da função de áreas específicas do cérebro também corroboram as teorias glicostática, aminostástica e lipostática pelas seguintes observações: (1) aumento do nível da glicose sanguínea aumenta a frequência de disparo dos neurônios glicor- receptores no centro da saciedade, nos núcleos ventro- medial e paraventricular do hipotálamo. (2) O mesmo aumento do nível sanguíneo de glicose, simultaneamente, diminui os disparos dos neurônios glicossensitivos no centro da fome do hipotálamo lateral. Além disso, alguns aminoácidos e substâncias lipídicas afetam a frequência de disparo desses mesmos neurônios ou de outros, intimamente associados. A Regulação da Temperatura e a Ingestão de Alimentos. Quando o animal é exposto ao frio, ele tende a aumentar sua ingestão; quando exposto ao calor, tende a diminuir sua ingestão de calorias. Isso é provocado pela interação, no interior do hipotálamo, entre o sistema de

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Fatores Hormonais Gastrointestinais Suprimem a Ingestão Alimentar. A colecistocinina (CCI 25, porém < 35 kg/m2) para que seja atingida perda ponderai de, aproximadamente, 450 gramas por semana. Déficit energético mais agressivo, de 500 a 1.000 quilocalorias por dia, é recomendado para pessoas com IMC maiores que 35 kg/m'2. Tipicamente, tal déficit energético, se puder ser alcançado e mantido, provocará perda ponderai de cerca de 450 a 900 gramas por semana, ou algo em torno de 10% de perda de peso corporal após 6 meses. Para a maioria das pessoas que estão tentando perder peso, o aumento da atividade física é igualmente importante componente da perda ponderai bem- sucedida a longo prazo.

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Para reduzir a ingestão energética, a maioria das dietas redutoras é concebida para ser “volumosa”, o que, em geral, significa ser composta por grande quantidade de substâncias celulósicas não nutritivas. Esse volume distende o estômago, saciando assim em parte, a fome. Em animais experimentais, tal procedimento, simplesmente faz com que o animal aumente a sua ingestão alimentar ainda mais, mas os seres humanos podem, muitas vezes, enganar a si mesmos, uma vez que, às vezes, sua ingestão alimentar é controlada tanto pelo hábito quanto pela fome. Como assinalado posteriormente com relação à inanição, é importante evitar as deficiências vitamínicas, durante o período da dieta. Diversos fármacos para redução do grau da fome foram usados no tratamento da obesidade. Os fármacos mais utilizados são as anfetaminas (ou derivados anfetamínicos), que inibem diretamente, os centros da fome no cérebro. Fár- maco para o tratamento da obesidade é a sibutramina, sim- patomimético que reduz a ingestão alimentar e aumenta o gasto energético. O risco no uso desses fármacos, é que eles, simultaneamente, superexcitam o sistema nervoso central e elevam a pressão sanguínea. Além disso, o indivíduo logo se adapta ao fármaco, de modo que a perda ponderai, usualmente, não é maior do que 5% a 10%. Outro grupo de fármacos age por meio da alteração do metabolismo lipídico. Por exemplo, o orlistate, inibidor da lipase, reduz a digestão intestinal da gordura. Isso provoca perda, nas fezes, de parte da gordura ingerida, reduzindo, consequentemente, a absorção de energia. Contudo, a perda fecal de gordura pode provocar desagradáveis efeitos colaterais gastrointestinais, bem como a perda das vitaminas lipossolúveis nas fezes. Perda ponderai significativa pode ser alcançada em muitas pessoas obesas com atividade física aumentada. Quanto mais exercícios a pessoa fizer, maior o gasto energético diário e mais rápido o desaparecimento da obesidade. Portanto, o exercício forçado constitui, muitas vezes, parte essencial do tratamento. As diretrizes clínicas essenciais para o tratamento da obesidade recomendam que o primeiro passo seja a modificação do estilo de vida, o que inclui aumento da atividade física combinado com redução da ingestão calórica. Para os pacientes com obesidade mórbida, com IMCs maiores que 40, ou para pacientes com IMCs maiores que 35 e condições tais como hipertensão ou diabetes tipo II, que os predispõem a outras doenças graves, diversos procedimentos cirúrgicos podem ser utilizados para reduzir a massa adi- posa corporal ou para diminuir a quantidade de comida que pode ser ingerida a cada refeição. Dois dos procedimentos cirúrgicos mais comumente utilizados nos Estados Unidos, para tratar a obesidade mórbida, são a cirurgia de derivação gástrica e a cirurgia de banda- gem gástrica. A cirurgia de derivação gástrica envolve a construção de pequena bolsa na porção proximal do estômago, que é então conectada ao jejuno por segmento do intestino delgado de comprimento variado; a bolsa é separada da porção remanescente do estômago com grampos. A cirurgia de bandagem gástrica envolve a colocação de faixa ajustável em torno do estômago, próximo à sua extremidade superior; isso também cria pequena bolsa gástrica que restringe a quantidade de alimento que pode ser ingerida a cada refeição. Embora esses procedimentos cirúrgicos, geralmente, produzam perda substancial de peso em pacientes obesos, eles são cirurgias importantes e seus

Capítulo 71 Balanços Dietéticos; Regulação da Alimentação; Obesidade e Inanição; Vitaminas e Minerais

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efeitos a longo prazo sobre a saúde global e a mortalidade ainda são incertos.

Inanição, Anorexia e Caquexia Inanição é o oposto de obesidade e se caracteriza por perda extrema de peso. Ela pode ser provocada por inadequada disponibilidade de comida ou por condições fisiopatológi- cas que reduzam, de forma muito acentuada, o desejo por alimento, incluindo distúrbios psicogênicos, anormalidades hipotalâmicas e fatores liberados pelos tecidos periféricos. Em muitos casos, especialmente nos com doenças graves tais como o câncer, o desejo reduzido por comida pode estar associado a gasto energético aumentado, ocasionando grave perda ponderai. A anorexia pode ser definida como a redução da ingestão alimentar provocada, primariamente, por apetite diminuído, em vez da definição literal de “não comer”. Essa definição enfatiza o importante papel dos mecanismos neurais centrais, na fisiopatologia da anorexia, em doenças como o câncer, quando outros problemas comuns, como dor e náusea, também podem fazer com que a pessoa ingira menos alimento. Anorexia nervosa é o estado psíquico alterado no qual o indivíduo perde todo o desejo por comida, chegando mesmo a ficar nauseado por ela; como resultado, ocorre inanição grave. Caquexia é um distúrbio metabólico de aumento do gasto energético, acarretando perda ponderai maior do que a provocada pela redução isolada da ingestão alimentar. A anorexia e a caquexia, muitas vezes, acontecem juntas em vários tipos de câncer ou na “síndrome consumptiva”, observada em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e em distúrbios inflamatórios crônicos. Quase todos os tipos de câncer causam anorexia e caquexia, e mais da metade dos pacientes cancerosos desenvolve a síndrome anorexia-caquexia, durante o curso da sua doença. Acredita-se que fatores neurais centrais e periféricos contribuam para a anorexia e a caquexia induzidas pelo câncer. Diversas citocinas inflamatórias, incluindo o fator de necrose tumoral a, interleucina-6, interleucina-1 f e um fator indutor de proteólise, demonstraram provocar anorexia e caquexia. A maior parte dessas citocinas inflamatórias parece mediar a anorexia pela ativação do sistema da mela- nocortina no hipotálamo. Os mecanismos precisos pelos quais as citocinas ou os produtos tumorais interagem com a via da melanocortina para reduzir a ingestão alimentar, ainda não estão claros, mas o bloqueio dos receptores mela- nocortínicos hipotalâmicos parece impedir, quase inteiramente, seus efeitos anoréticos e caquéticos em animais experimentais. Todavia, ainda é necessária pesquisa adicional para melhor compreender os mecanismos fisiopatoló- gicos da anorexia e da caquexia, nos pacientes cancerosos, e para desenvolver agentes terapêuticos que melhorem seu estado nutricional e sobrevida.

tos armazenada, nas condições normais, em todo o corpo é apenas de poucas centenas de gramas (principalmente gli- cogênio no fígado e nos músculos), podendo suprir a energia requerida pelas funções corporais por, talvez, meio dia. Portanto, exceto pelas primeiras horas iniciais da inanição, os efeitos principais são a progressiva depleção da proteína e da gordura teciduais. Uma vez que a gordura é a fonte principal de energia (na pessoa normal, algo em torno de 100 vezes a energia dos carboidratos está armazenada sob a forma de energia das gorduras), a intensidade de depleção adiposa continua constante, conforme mostra a Figura 71-3, até que a maior parte dos depósitos gordurosos corporais tenha se esgotado. A proteína passa por três fases de depleção: a princípio, depleção rápida, seguida por perda com velocidade muito diminuída e, por fim, nova depleção rápida, logo antes da morte. A depleção rápida inicial é provocada pelo uso da proteína facilmente mobilizável, para metabolização direta, ou para conversão à glicose e então, para o metabolismo gli- cídico, principalmente pelo cérebro. Depois que os depósitos proteicos prontamente mobilizáveis tiverem sido depletados, durante a fase inicial da privação, a proteína restante não é tão facilmente removida. Nesse momento, a gliconeogênese diminui de um terço a um quinto de seu nível anterior, e a depleção proteica fica extremamente diminuída. A disponibilidade reduzida de glicose precipita então, série de eventos que levam à excessiva utilização de gordura e à conversão de alguns dos produtos da degradação lipídica a corpos cetô- nicos, produzindo o estado de cetose discutido no Capítulo 68. Os corpos cetônicos, como a glicose, podem cruzar a barreira hematoencefálica e ser utilizados pelas células neurais, como fonte de energia. Portanto, cerca de dois terços da energia do cérebro são agora derivados desses corpos cetônicos, principalmente, (3-hidroxibutirato. Essa sequência de eventos leva, pelo menos, à preservação parcial dos depósitos proteicos do corpo. Finalmente, chega o momento em que os depósitos gordurosos estão quase completamente depletados e em que a única fonte remanescente de energia é a proteína. Nesse momento, os depósitos proteicos, uma vez mais, entram em estágio de depleção rápida. Como as proteínas são igualmente essenciais para a manutenção das funções celulares,

Inanição Depleção dos Depósitos Alimentares dos Tecidos Corporais durante a Inanição. Embora os tecidos usem, preferencialmente, os carboidratos em vez das gorduras e proteínas como fonte de energia, a quantidade de carboidra

Figura 71-3 Efeito da inanição sobre os depósitos alimentares do corpo.

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Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

a morte, de forma comum, sobrevêm quando as proteínas corporais estão depletadas acerca da metade de seu nível normal. Deficiências Vitamínicas na Inanição. Os depósitos de algumas das vitaminas, especialmente as hidrossolúveis — o grupo da vitamina B e a vitamina C — não duram muito durante a inanição. Consequentemente, depois de 1 semana ou mais de privação, deficiências vitamínicas leves, usualmente começam a surgir e, após várias semanas, grave deficiência vitamínica pode sobrevir. Essas deficiências podem se somar à debilidade que leva à morte.

Vitaminas Necessidades Diárias de Vitaminas. Vitaminas são compostos orgânicos necessários em pequenas quantidades para o metabolismo normal e que não podem ser fabricadas pelas células do corpo. A carência de vitaminas na dieta, pode provocar importantes déficits metabólicos. A Tabela 71-3 lista as quantidades das vitaminas importantes necessárias diariamente, para a pessoa média. Essas necessidades variam muito, dependendo de fatores como o tamanho corporal, a velocidade do crescimento, a quantidade de exercício e a gestação. Armazenamento de Vitaminas no Corpo. As vitaminas são armazenadas em quantidades desprezíveis em todas as células. Algumas vitaminas são estocadas, em maior grau, pelo fígado. Por exemplo, a quantidade de vitamina A armazenada no fígado pode ser suficiente para manter a pessoa por 5 a 10 meses sem nenhuma ingestão de vitamina A. Os estoques hepáticos de vitamina D, normalmente, são suficientes para manter a pessoa por 2 a 4 meses sem nenhuma ingestão adicional dessa vitamina. O armazenamento da maioria das vitaminas hidrossolúveis é relativamente desprezível. Isso se aplica, especialmente, à maioria dos compostos da vitamina B. Quando a dieta da pessoa é deficiente dos compostos da vitamina B, sintomas clínicos da deficiência podem, por vezes, ser reconhecidos

dentro de poucos dias (exceto pela vitamina B12, que pode se conservar no fígado sob forma ligada, por 1 ano ou mais). A ausência de vitamina C, outra vitamina hidrossolúvel, pode provocar sintomas dentro de poucas semanas, podendo causar a morte por escorbuto em 20 a 30 semanas.

Vitamina A A vitamina A existe nos tecidos animais sob a forma de reti- nol. Essa vitamina não existe nos alimentos de origem vegetal, mas as provitaminas para a formação da vitamina A existem em abundância, em muitos alimentos vegetais. Elas são os pigmentos carotenoides amarelos e vermelhos, que devido à semelhança entre as suas estruturas químicas e da vitamina A, podem ser convertidas a ela no fígado.

A Deficiência de Vitamina A Provoca "Cegueira Noturna” e Crescimento Anormal das Células Epiteliais. A função básica da vitamina A é o seu uso na formação dos pigmentos reti- nianos dos olhos, discutido no Capítulo 50. A vitamina A é necessária para a formação dos pigmentos visuais e, consequentemente, para prevenir a cegueira noturna. A vitamina A é igualmente necessária para o crescimento normal da maior parte das células corporais e, em especial, para o crescimento e proliferação normal dos diferentes tipos de células epiteliais. Quando ocorre carência de vitamina A, as estruturas epiteliais do corpo tendem a ficar estratificadas e queratinizadas. A deficiência da vitamina A se manifesta por (1) descamação da pele e, às vezes, acne; (2) deficiência de crescimento de animais jovens, incluindo a cessação do crescimento esquelético; (3) deficiência reprodutiva, especialmente associada à atrofia do epitélio germinativo dos testículos e, às vezes, à interrupção do ciclo sexual feminino; e (4) queratinização da córnea, com resultante opacificação e cegueira. Na deficiência de vitamina A, as estruturas epiteliais danificadas, frequentemente, são infectadas (p. ex., a con- juntiva dos olhos, o revestimento do trato urinário e as vias aéreas). A vitamina A tem sido denominada vitamina “anti- infecção”

Tiamina (Vitamina Bj A tiamina opera nos sistemas metabólicos do corpo, principalmente

Tabela 71-3 Quantidade de Vitaminas Exigida Diariamente Vitamina

Quantidade

A

5.000 UI

Tiamina

1,5 mg

Riboflavina

1,8 mg

Niacina

20 mg

Ácido ascórbico

45 mg

D

400 UI

E

15 UI

K

70 pg

Ácido fólico

0,4 mg

B

3pg

Piridoxina

2 mg

Ácido pantotênico

Desconhecida

12

898

sob a forma de pirofosfato de tiamina-, esse composto funciona como carboxilase, agindo em sua maior parte em conjunção com uma descarboxilase proteica, para a des- carboxilação do ácido pirúvico e de outros a-cetoácidos, como discutido no Capítulo 67. A deficiência da tiamina (beribéri) provoca diminuição da utilização do ácido pirúvico e de alguns aminoácidos pelos tecidos, mas aumenta a utilização das gorduras. Portanto, a tiamina é, especificamente, necessária para o metabolismo final dos carboidratos e de muitos aminoácidos. A utilização diminuída desses nutrientes é responsável por muitas debili- dades associadas à deficiência da tiamina.

A Deficiência da Tiamina Provoca Lesões dos Sistemas Nervoso Central e Periférico. O sistema nervoso central, normalmente, depende de forma quase completa do metabolismo dos carboidratos para obtenção de energia. Na deficiência da tiamina, a utilização de glicose pelo tecido nervoso pode estar reduzida por 50% a 60%, sendo substituída pela utilização de corpos cetônicos derivados do metabolismo lipídico. Os neurônios do sistema nervoso central, frequentemente, apresen

Capítulo 71 Balanços Dietéticos; Regulação da Alimentação; Obesidade e Inanição; Vitaminas e Minerais

U N

tam cromatólise e intumescimento durante a deficiência da tiamina, características das células neuronais com desnutrição. Essas alterações podem interromper a comunicação em muitas regiões do sistema nervoso central. A deficiência de tiamina pode provocar degeneração das bainhas de mielina das fibras nervosas, tanto nos nervos periféricos quanto no sistema nervoso central. As lesões nos nervos periféricos, frequentemente, fazem com que tornem extremamente excitáveis, resultando em “polineurite”, caracterizada pela dor irradiada ao longo do trajeto de um ou de muitos nervos periféricos. Do mesmo modo, os tratos de fibras na medula espinhal podem degenerar em tal extensão que paralisia, ocasionalmente, sobrevêm; mesmo na ausência da paralisia, os músculos atrofiam, resultando em debilidade grave.

A Deficiência da Tiamina Enfraquece o Coração e Produz Vasodilatação Periférica. A pessoa com deficiência tiamínica grave, desenvolve insuficiência cardíaca, devida ao enfraquecimento do músculo cardíaco. Além disso, o retorno do sangue venoso para o coração pode estar aumentado por até duas vezes o normal. Isso ocorre porque a deficiência da tiamina provoca vasodilatação periférica em todo o sistema circulatório, presumivelmente, como resultado da liberação diminuída de energia metabólica pelos tecidos, gerando dila- tação vascular local. Os efeitos cardíacos da deficiência de tiamina são devidos, em parte, ao elevado fluxo sanguíneo para o coração e, em parte, à fraqueza primária do músculo cardíaco. O edema periférico e a ascite também ocorrem em algumas pessoas com deficiência tiamínica, principalmente devido à insuficiência cardíaca.

A Deficiência de Tiamina Provoca Distúrbios do Trato Gastrointestinal. Entre os sintomas gastrointestinais da deficiência da tiamina encontram-se indigestão, constipação grave, anorexia, atonia gástrica e hipocloridria. Todos esses efeitos, presumivelmente, resultam da insuficiência da musculatura lisa e das glândulas do trato gastrointestinal, em obter energia suficiente do metabolismo dos carboidratos. O quadro global da deficiência tiamínica, incluindo polineurite, sintomas cardiovasculares e distúrbios gastrointestinais é, frequentemente, denominado beribéri — em especial, quando os sintomas cardiovasculares predominam.

Niacina A niacina, também denominada ácido nicotínico, funciona no organismo como coenzima, sob a forma de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) e de nicotiamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP). Essas coenzimas são acep- toras de hidrogênio; elas se combinam com os átomos de hidrogênio, à medida que eles são removidos dos substratos alimentares, por diversos tipos de desidrogenases. A operação típica dessas duas coenzimas é apresentada no Capítulo 67. Quando existe deficiência de niacina, a intensidade normal de desidrogenação não pode ser mantida; consequentemente, a transferência oxidativa da energia dos alimentos para os elementos funcionantes de todas as células não pode ocorrer em níveis normais. Nos estágios iniciais da deficiência da niacina, alterações fisiológicas simples, tais como fraqueza muscular e secreção glandular insuficiente podem ocorrer, mas na deficiência niacínica grave, sobrevêm verdadeira morte tecidual. As lesões patológicas surgem em diversas partes do sistema nervoso central, podendo resultar em demência permanente

ou em diversos tipos de psicose. Do mesmo modo, a pele desenvolve descamação quebradiça e pigmentada em áreas expostas à irritação mecânica ou à irradiação solar; portanto, parece que, em indivíduos com deficiência de niacina, a pele se torna incapaz de reparar o dano irritativo. A deficiência de niacina provoca intensa irritação e inflamação das membranas mucosas da boca e de outras porções do trato gastrointestinal, resultando em várias anormalidades digestivas que podem levar, nos casos mais graves, à hemorragia gastrointestinal disseminada. É possível que isso resulte da depressão generalizada do metabolismo do epitélio gastrointestinal e à insuficiência do reparo epitelial adequado. A entidade clínica denominada pelagra e a doença canina conhecida como língua negra são causadas, principalmente, pela deficiência de niacina. A pelagra é intensamente exacerbada em pessoas submetidas à dieta à base de milho, por ser deficiente do aminoácido triptofano, que pode ser convertido à niacina, em quantidades limitadas pelo organismo.

Riboflavina (Vitamina B2) A riboflavina, normalmente se combina nos tecidos com o ácido fosfórico para formar duas coenzimas, a flavina mononucleotídeo (FMN) e a flavina-adenina dinucleotídeo (FAD). Elas funcionam como transportadores de hidrogênio, em importantes sistemas oxidativos das mitocôndrias. A NAD, funcionando em associação com desidrogenases específicas, normalmente, aceita o hidrogênio removido dos diversos substratos alimentares, repassando-o então à FMN ou à FAD; por fim, o hidrogênio é liberado como íon dentro da matriz mitocondrial, para ser oxidado pelo oxigênio (descrito no Cap. 67). A deficiência de riboflavina em animais experimentais, provoca dermatite grave, vômitos, diarréia e espasticidade muscular que, finalmente, se transforma em fraqueza muscular, coma e declínio da temperatura corporal e então, morte. Portanto, a deficiência grave de riboflavina pode provocar muitos dos mesmos efeitos da carência dietética de niacina; presumivelmente, as debilidades resultantes em cada caso são devidas à depressão generalizada dos processos oxidativos no interior das células. Em seres humanos, não existem casos conhecidos de deficiência de riboflavina grave o bastante para provocar as debilidades acentuadas, observadas nos animais experimentais, mas a deficiência leve dessa vitamina, provavelmente, é comum. Tal deficiência provoca distúrbios digestivos, sensações de queimação da pele e dos olhos, rachaduras dos cantos da boca, cefaleias, depressão mental, esquecimento e assim por diante. Embora as manifestações da deficiência de riboflavina normalmente sejam discretas, essa deficiência ocorre frequentemente em associação com a deficiência de tiamina, niacina ou ambas. Muitas síndromes de deficiência, incluindo pelagra, beribéri, espru e kwashiorkor, provavelmente se devem a uma deficiência combinada de uma série de vitaminas, assim como outros aspectos da desnutrição.

Vitamina B

12

Diversos compostos da cobalamina que têm em comum o grupo protético mostrado a seguir exibem a denominada atividade da vitamina Brr Perceba que esse grupo protético contém cobalto, que possui ligações semelhantes às do ferro

899

O

>

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

na molécula da hemoglobina. É provável que o átomo de cobalto funcione, quase do mesmo modo, que o de ferro, para se combinar reversivelmente com outras substâncias.

A Deficiência de Vitamina B12 Provoca Anemia Perniciosa. A vitamina Br, desempenha diversas funções metabólicas, atuando como coenzima aceptora de hidrogênio. Sua função mais importante é agir como coenzima para reduzir ribonucleotídeos a desoxirribonucleotídeos, passo necessário na replicação genética. Isso poderia explicar as funções principais da vitamina B12: (1) promoção do crescimento e (2) promoção da formação e maturação das hemácias. Essa função eritrocitária é descrita, em detalhes, no Capítulo 32, em relação à anemia perniciosa, tipo de anemia causada pela deficiência de maturação das hemácias, quando a vitamina Br> é deficiente.

A carência de piridoxina em animais inferiores, pode provocar dermatite, redução do crescimento, desenvolvimento de esteatose hepática, anemia e evidências de deterioração mental. Raramente, nas crianças, a deficiência da piridoxina foi reconhecida como causa de convulsões, dermatite e distúrbios gastrointestinais tais como náusea e vômitos.

Ácido Pantotênico O ácido pantotênico é incorporado ao organismo, principalmente na coenzima A (CoA), que apresenta muitos papéis metabólicos nas células. Dois deles, extensamente discutidos nos Capítulos 67 e 68, são (1) conversão do ácido pirú- vico descarboxilado em acetil-CoA, antes de sua entrada no ciclo do ácido cítrico e (2) degradação das moléculas dos ácidos graxos, em múltiplas moléculas de acetil-CoA.

A Deficiência de Vitamina B12 Provoca Desmielinização das Grandes Fibras Nervosas da Medula Espinhal. A

Portanto, a carência do ácido pantotênico pode levar à depressão do metabolismo dos carboidratos e dos lipídios.

desmielinização das fibras nervosas, em pessoas com deficiência de vitamina B12 ocorre, de modo especial, nas colunas posteriores e,

A deficiência do ácido pantotênico em animais inferiores pode provocar retardo do crescimento, incapacidade reprodutiva, pelos acinzentados, dermatite, esteatose hepática e necrose adrenocortical hemorrágica. Em seres humanos, nenhuma síndrome carencial

ocasionalmente, nas colunas laterais da medula espinhal. Como resultado, muitas pessoas com anemia perniciosa ficam paralisadas. A causa usual da deficiência de vitamina Br, não é a carência alimentar dessa vitamina, mas o déficit de formação do fator intrínseco que, normalmente, é secretado pelas células parietais das glândulas gástricas, sendo essencial para a absorção da vitamina B 12 pela mucosa do íleo. Isso é discutido nos Capítulos 32 e 66.

Ácido Fólico (Ácido Pteroilglutâmico) Vários ácidos pteroilglutâmicos apresentam o “efeito do ácido fólico”. Este ácido funciona como transportador dos grupos hidroximetil e formil. Talvez, seu uso mais importante no corpo,

seja na síntese das purinas e da timina, necessárias para a formação do DNA. Portanto, o ácido fólico, como a vitamina Br), é necessário para a replicação dos genes celulares. Isso pode explicar uma das mais importantes funções do ácido fólico — promover o crescimento. De fato, o animal crescerá muito pouco se o ácido fólico estiver ausente da dieta. O ácido fólico é promotor do crescimento ainda mais potente do que a vitamina Br, e, como esta, é importante para a maturação das hemácias, como discutido no Capítulo 32. Contudo, a vitamina Br, e o ácido fólico desempenham, cada um, funções químicas específicas e diferentes na promoção do crescimento e maturação das hemácias. Um dos efeitos significativos da deficiência do ácido fólico é o desenvolvimento de anemia macrocítica, quase idêntica à que ocorre na anemia perniciosa. Esta, com frequência, pode ser eficazmente tratada com ácido fólico isolado.

Piridoxina (Vitamina Bg) A piridoxina existe nas células, sob a forma de piridoxal fosfato, atuando como coenzima para muitas reações químicas, relacionadas ao metabolismo dos aminoácidos e das proteínas. Seu papel mais

importante é o de coenzima no processo de transaminação para a síntese de aminoácidos. Como resultado, a piridoxina desempenha muitos papéis metabó- licos, especialmente no metabolismo proteico. De igual modo, acredita-se que aja no transporte de alguns aminoácidos através das membranas celulares.

900

definida foi comprovada, presumivelmente, devido à ampla ocorrência dessa vitamina em quase todos os alimentos e porque, com muita probabilidade, pequenas quantidades podem ser sintetizadas pelo corpo. Isso não significa que o ácido pantotênico não tenha importância nos sistemas metabólicos do corpo; de fato, ele é talvez tão necessário quanto qualquer outra vitamina.

Ácido Ascórbico (Vitamina C) A Deficiência de Ácido Ascórbico Enfraquece as Fibras Colágenas por Todo o Corpo. O ácido ascórbico é essencial para a ativação da enzima prolil hidroxilase que promove a etapa hidroxilativa da formação da hidroxiprolina, constituinte integral do colágeno. Sem o ácido ascórbico, as fibras colágenas formadas em, virtualmente, todos os tecidos corporais, são defeituosas e fracas. Por conseguinte, essa vitamina é essencial para o crescimento e para a força das fibras no tecido subcutâneo, cartilagem, ossos e dentes. A Deficiência de Ácido Ascórbico Causa Escorbuto. A deficiência do ácido ascórbico, por 20 a 30 semanas, que ocorria frequentemente durante as longas viagens marítimas do passado, provoca o escorbuto. Um dos efeitos mais importantes do escorbuto é a incapacidade de cicatrização das feridas. Isso é provocado pela deficiência das células em depositar fibrilas colágenas e substâncias que servem de cimento intercelular. Como resultado, a cicatrização de ferimento pode exigir várias semanas, em vez dos alguns dias, normalmente necessários. A carência de ácido ascórbico também provoca a cessação do crescimento ósseo. As células das epífises de crescimento continuam a proliferar, mas nenhum colágeno novo é depositado entre elas, fazendo com que os ossos fraturem com facilidade no local de crescimento, devido à incapacidade de ossificação. Da mesma forma, quando um osso já ossificado é fraturado, em pessoa com deficiência de ácido ascórbico, os osteoblastos não conseguem formar nova matriz óssea. Consequentemente, o osso fraturado não forma o calo ósseo. As paredes dos vasos sanguíneos ficam extremamente frágeis no escorbuto, devido à (1) incapacidade das células

Capítulo 71 Balanços Dietéticos; Regulação da Alimentação; Obesidade e Inanição; Vitaminas e Minerais

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endoteliais serem adequadamente cimentadas em conjunto e (2) à incapacidade de formar as fibrilas colágenas, normalmente presentes nas paredes vasculares. Os capilares são de modo especial propensos à ruptura e, como resultado, diversas pequenas hemorragias petequiais ocorrem por todo o corpo. A hemorragia subcutânea provoca manchas purpúri- cas, algumas vezes disseminadas. A fim de testar a deficiência do ácido ascórbico, as hemorragias petequiais podem ser produzidas ao se inflar manguito de pressão arterial sobre o braço; isso ocluirá o retorno venoso do sangue, elevando a pressão capilar e fazendo surgir manchas vermelhas no antebraço, caso a deficiência do ácido ascórbico seja grave. No escorbuto extremo, as células musculares, às vezes, se fragmentam; ocorrem lesões gengivais, com perda dos dentes; infecções orais se desenvolvem; e hematêmese, melena e hemorragia cerebral podem sobrevir. Finalmente, febre alta, frequentemente, se desenvolve antes da morte.

Vitamina D A vitamina D aumenta a absorção gastrointestinal de cálcio, auxiliando o controle da deposição óssea deste mineral. O mecanismo pelo qual a vitamina D aumenta a absorção do cálcio é, principalmente, por meio da promoção do seu transporte ativo através do epitélio do íleo. Em particular, ela aumenta a formação de proteína ligadora de cálcio nas células epiteliais intestinais, o que auxilia a sua absorção. As funções específicas da vitamina D, em relação ao metabolismo global do cálcio corporal e à formação óssea, estão apresentadas no Capítulo 79.

Vitamina E Diversos compostos relacionados exibem a denominada atividade da vitamina E. Somente raros casos de deficiência comprovada de vitamina E ocorreram em seres humanos. Em animais experimentais, a deficiência de vitamina E pode levar à degeneração do epitélio germinativo dos testículos e, consequentemente, ocasionar esterilidade masculina. Nas fêmeas, a carência de vitamina E também pode provocar reabsorção do feto, após a concepção. Devido às consequências de sua deficiência, a vitamina E é, eventualmente, denominada “vitamina antiesterilidade”. Sua carência impede o crescimento normal, provocando, às vezes, a degeneração das células tubulares renais e musculares.

Acredita-se que a vitamina E desempenhe papel protetor na prevenção da oxidação das gorduras não saturadas. Na ausência de vitamina E, a quantidade de gorduras não saturadas nas células fica diminuída, provocando anormalidades estruturais e funcionais de organelas celulares tais como as mitocôndrias, os lisossomos e, até mesmo, a membrana celular.

Vitamina K A vitamina I< é um cofator essencial para a enzima hepática que

Diversos compostos, tanto naturais quanto sintéticos, exibem atividade de vitamina I

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

Tabela 71-5 Média da Quantidade Diária de Minerais Exigida para Um Adulto

Mineral

Quantidade

Sódio

3,0 g

Potássio

1,0 g

Cloreto

3,5 g

Cálcio

1.2 g

Fósforo

1.2 g

Ferro

18,0 mg

lodo

150,0 pg

Magnésio

0,4 g

Cobalto

Desconhecida

Cobre

Desconhecida

Manganês

Desconhecida

Zinco

15 mg

no líquido extracelular, podem provocar parada cardíaca em sístole e agir como depressor mental. No outro extremo, baixos níveis de cálcio podem provocar a ativação espontânea das fibras nervosas, resultando em tetania, como discutido no Capítulo 79. Fósforo. O fosfato é o principal ânion do líquido intracelular. Os fosfatos têm a capacidade de se combinarem reversivelmente com diversas coenzimas e múltiplos outros compostos que são necessários para a operação dos processos metabólicos. Muitas reações importantes dos fosfatos foram catalogadas em outros pontos deste texto, especialmente em relação às funções do trifosfato de adenosina, difosfato de adenosina, fosfocreatinina e assim por diante. Além disso, os ossos contêm tremenda quantidade de fosfato de cálcio, o que é discutido no Capítulo 79.

Ferro. A função do ferro no corpo, especialmente em relação à formação da hemoglobina, é abordada no Capítulo 32. Dois terços do ferro corporal estão sob a forma de hemoglobina, embora quantidades menores estejam presentes sob outras formas, especialmente no fígado e na medula óssea. Carreadores de elétrons contendo ferro (em especial, os citocromos) são encontrados nas mitocôndrias de todas as células do corpo, sendo essenciais para a maioria das oxida- ções que ocorrem nas células. Portanto, o ferro é absolutamente essencial tanto para o transporte de oxigênio para os tecidos como para o funcionamento dos sistemas oxidativos, no interior das células teciduais, sem os quais a vida poderia cessar em poucos segundos.

Oligoelementos Importantes para o Organismo.

Alguns elementos estão presentes no organismo em quantidades tão pequenas que são denominados oligoelementos. As quantidades desses elementos nos alimentos, são normalmente diminutas. Porém, sem qualquer um deles, síndrome de deficiência específica, provavelmente se desenvolverá. Três dos mais importantes são o iodo, o zinco e o flúor. lodo. O oligoelemento mais conhecido é o iodo. Esse elemento é discutido no Capítulo 76, em conexão com a forma

902

ção e função dos hormônios tireoidianos; como mostrado na Tabela 71-4, todo o corpo contém, em média, apenas, 14 miligramas. O iodo é essencial na formação da tiroxina e da tri-iodotironina, os dois hormônios tireoidianos que são essenciais para a manutenção do metabolismo normal em todas as células corporais. Zinco. O zinco constitui parte integral de diversas enzimas, das quais uma das mais importantes é a anidrase carbônica, presente em concentrações especialmente elevadas nas hemácias. Essa enzima é responsável pela rápida combinação do dióxido de carbono com a água, nas hemácias do sangue capilar periférico e pela rápida liberação de dióxido de carbono, pelo sangue capilar pulmonar para os alvéolos. A anidrase carbônica também está presente em maior grau, na mucosa gastrointestinal, nos túbulos renais e nas células epi- teliais de diversas glândulas do corpo. Consequentemente, o zinco em pequenas quantidades, é essencial para a realização de diversas reações relacionadas ao metabolismo do dióxido de carbono. O zinco também é componente da desidrogenase lática sendo, consequentemente, importante para as interconver- sões entre o ácido pirúvico e o ácido lático. Finalmente, ele é componente de algumas peptidases, sendo importante para a digestão proteica no trato gastrointestinal. Flúor. O flúor não parece ser um elemento necessário para o metabolismo, mas a presença de pequena quantidade no organismo, durante o período da vida em que os dentes estão se formando, protege, subsequentemente, contra as cáries. O flúor não deixa os dentes mais fortes, mas tem efeito mal compreendido na supressão do processo cario- gênico. Sugeriu-se que o flúor se deposite nos cristais de hidroxiapatita do esmalte dentário, com o qual se combina, bloqueando, por conseguinte, as funções de diversos oligoelementos necessários para a ativação das enzimas bacte- rianas que causam as cáries. Portanto, quando o flúor está presente, as enzimas permanecem inativas e não provocam as cáries. A ingestão excessiva de flúor ocasiona a fluorose, que se manifesta em sua forma mais branda, por manchas dentárias e, em seu quadro mais grave, por ossos aumentados. Foi postulado que, nessa condição, o flúor se combina com os oligoelementos em algumas enzimas metabólicas, incluindo as fosfatases, de modo que diversos sistemas metabólicos ficam parcialmente inativados. De acordo com essa teoria, os dentes manchados e os ossos aumentados se devem a sistemas enzimáticos anormais nos odontoblastos e nos os- teoblastos. Embora os dentes manchados sejam muito resistentes ao desenvolvimento de cáries, sua força estrutural pode estar consideravelmente diminuída pelo processo de manchamento.

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Energética Celular e o Metabolismo Basal O Trifosfato de Adenosina (ATP) Atua no Metabolismo como "Moeda Metabólica" Os carboidratos, as gorduras e as proteínas podem ser utilizados pelas células para sintetizar grandes quantidades de trifosfato de adenosina (ATP), que pode ser usado como fonte de energia para quase todas as outras funções celulares. Por esse motivo, o ATP tem sido chamado de “moeda” energética do metabolismo celular. De fato, a transferência de energia, das matériasprimas alimentares para a maioria dos sistemas funcionais celulares, só pode ser feita por meio desse intermediário, o ATP (ou por nucleotídeo semelhante, o trifosfato de guanosina, GTP). Muitos dos atributos do ATP foram apresentados no Capítulo 2. Atributo do ATP que o torna altamente valioso como moeda energética, é a sua grande quantidade de energia livre (cerca de 7.300 calorias, ou 7,3 Calorias [quilocalorias], por mol em condições-padrão, e de até 12.000 calorias em condições fisiológicas), presente em cada uma das suas ligações de fosfato extremamente energéticas. A quantidade de energia de cada ligação, quando liberada pela decomposição do ATP, é suficiente para fazer com que, praticamente, qualquer etapa de qualquer uma das reações químicas do organismo aconteça, se a transferência adequada de energia for atingida. Algumas reações químicas que exigem a energia do ATP utilizam, somente, poucas centenas das 12.000 calorias disponíveis, e o restante dessa energia se perde sob a forma de calor.

O ATP É Gerado pela Combustão dos Carboidratos, Gorduras e Proteínas. Em capítulos anteriores, discutimos a transferência de energia dos diversos alimentos para o ATP. Resumidamente, o ATP é produzido a partir dos seguintes processos:

1.Combustão dos carboidratos — principalmente a glicose, mas também, de quantidades menores de outros açúcares, como a frutose. Isso acontece no citoplasma celular, pelo processo anaeróbico da glicólise e nas mito- côndrias, por meio do ciclo aeróbico do ácido cítrico (Krebs). 2.Combustão dos ácidos graxos nas mitocôndrias celulares por beta-oxidação.

3. Combustão das proteínas, o que requer hidrólise até seus aminoácidos constitutivos e a sua degradação em compostos intermediários do ciclo do ácido cítrico e então, à acetilcoenzima A e ao dióxido de carbono.

O ATP Fornece Energia para a Síntese dos Componentes Celulares Mais Importantes. Dentre os processos intracelulares mais importantes que necessitam da energia do ATP, encontra-se a formação das ligações peptídicas entre os aminoácidos, durante a síntese proteica. As diferentes ligações peptídicas, dependendo de quais tipos de aminoácidos estejam ligados, demandam 500 a 5.000 calorias de energia por mol. Recordemos, da discussão sobre a síntese proteica no Capítulo 3, que quatro ligações de fosfato de alta energia são gastas durante a cascata de reações necessárias para formar cada ligação peptídica. Isso fornece total de 48.000 calorias de energia, o que é muito mais do que as 500 a 5.000 calorias, eventualmente, armazenadas em cada uma das ligações peptídicas. A energia do ATP também é empregada na síntese de glicose, a partir do ácido lático, e na síntese ácidos graxos, a partir da acetilcoenzima A. Além disso, a energia do ATP é usada na síntese do colesterol, dos fosfolipídios, dos hormônios e quase todas as outras substâncias do corpo. Até a ureia, excretada pelos rins, necessita de ATP para induzir sua formação a partir da amônia. Alguém poderia questionar por que a energia é gasta para formar a ureia, já que ela será, simplesmente, descartada pelo corpo. Todavia, recordando a extrema toxicidade da amônia nos líquidos corporais, poder- se-ia perceber a importância dessa reação que mantém a concentração de amônia nos líquidos corporais em nível baixo.

O ATP Fornece Energia para a Contração Muscular. A contração muscular não acontece sem a energia do ATP. A miosina, uma das proteínas contráteis mais importantes das fibras musculares, age como enzima, provocando a quebra do ATP em difosfato de adenosina (ADP), liberando, desse modo, a energia exigida para provocar contração. Quando a contração muscular não está ocorrendo, somente pequena quantidade de ATP é, normalmente, degradada pelos músculos, mas esse uso do ATP pode aumentar por, pelo menos, 150 vezes a do nível de repouso, durante curtas explosões de contração máxima. O mecanismo postulado, pelo qual a energia do ATP é utilizada para provocar a contração muscular, é discutido no Capítulo 6.

O ATP Fornece Energia para o Transporte Ativo Através da Membrana. Nos Capítulos 4, 27 e 65 discutiu-se o trans

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CAPITULO 72

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

porte ativo dos eletrólitos e dos diversos nutrientes, através das membranas celulares, como também, através dos túbulos renais e do trato gastrointestinal para o sangue. Em cada um desses exemplos, notamos que o transporte ativo da maioria dos eletrólitos e de substâncias como a glicose, os amino- ácidos e o acetoacetato pode ocorrer contra um gradiente eletroquímico, embora a difusão natural das substâncias pudesse se dar na direção oposta. A oposição ao gradiente eletroquímico requer energia, fornecida pelo ATP.

O ATP Fornece Energia para a Secreção Glandular.

Os mesmos princípios se aplicam tanto à secreção glandular, como à absorção de substâncias contra gradientes de concentração, uma vez que a concentração dessas substâncias, à medida que são secretadas pelas células glandulares, demanda energia. Além disso, a energia é necessária para a síntese dos compostos orgânicos a serem secretados.

O ATP Fornece Energia para a Condução Nervosa.

A energia utilizada durante a propagação do impulso nervoso é proveniente do potencial energético armazenado sob a forma de diferenças da concentração de íons através das membranas. Isto é, alta concentração de potássio no interior da fibra e baixa concentração externa constituem tipo de armazenamento energético. Da mesma forma, concentração elevada de sódio do lado externo da membrana e baixa concentração, em sua parte interna, representam outro depósito energético. A energia necessária para a passagem de cada potencial de ação ao longo da membrana da fibra, é oriunda desse estoque energético, com a transferência de pequenas quantidades de potássio para fora e de sódio para dentro da célula, durante cada potencial de ação. Porém, os sistemas de transporte ativo, que recebem energia do ATP, transportam os íons de volta, através da membrana, para as suas posições anteriores.

A Fosfocreatina Funciona como um Depósito Acessório de Armazenamento Energético e como um "Tampão do ATP” A despeito da importância soberana do ATP como agente de acoplamento para a transferência energética, essa substância não é o reservatório celular mais abundante de ligações de fosfato de alta energia. A fosfocreatina, que também contém ligações fosfáticas de alta energia, é três a oito vezes mais abundante do que o ATP. De igual modo, a ligação de alta energia (~) da fosfocreatina contém cerca de 8.500 calorias por mol em condições padrão, e algo em torno de 13.000 calorias por mol nas condições corporais (37°C e baixas concentrações de reagentes). Isso representa pouco mais do que as 12.000 calorias por mol em cada uma das duas ligações fosfáticas de alta energia do ATP. A fórmula para o fosfato de creatinina é a seguinte: CH3 NH H O

I II I II HOOC-CH,-N-C-N~ P - O H I O H Ao contrário do ATP, a fosfocreatina não pode agir como agente acoplador direto para a transferência de energia entre os alimentos e os sistemas funcionais celulares, mas pode transferir energia de modo intercambiável com o ATP. Quando quantidades extras de ATP estão disponíveis na célula, grande parte da sua energia é usada para sintetizar fosfocreatina, construindo, assim, esse armazém de energia.

906

Em seguida, quando o ATP começa a ser usado, a energia da fosfocreatina é rapidamente transferida de volta para o ATP e daí, para os sistemas funcionais das células. Essa inter-re- lação reversível entre o ATP e a fosfocreatina é demonstrada pela seguinte equação:

Fosfocreatina + ADP ir ATP + Creatina Observe que o nível energético mais elevado da ligação fosfatídica de alta energia da fosfocreatina (1.000 a 1.500 calorias por mol maior que a do ATP) faz com que a reação entre a fosfocreatina e o ADP ocorra mais rapidamente, em direção à formação de novo ATP, toda vez que a mais leve quantidade de ATP gastar a sua energia em outra parte. Portanto, mesmo o mais discreto uso de ATP pelas células evoca a energia da fosfocreatina para a síntese de novo ATP. Esse efeito mantém a concentração do ATP, quase constantemente em nível alto, desde que ainda reste alguma fosfocreatina. Por essa razão, podemos chamar o sistema ATP-fosfocreatina de sistema “tampão” do ATP. Pode-se, com facilidade, compreender a importância da manutenção da concentração do ATP praticamente constante, uma vez que as intensidades/velocidades de quase todas as reações metabólicas do corpo dependem dessa constância.

Energia Anaeróbica versus Energia Aeróbica Energia anaeróbica define que pode ser obtida dos alimentos, sem utilização simultânea de oxigênio; energia aeróbica significa que só pode ser obtida dos alimentos pelo metabolismo oxidativo. Nas discussões dos Capítulos 67 a 69, notamos que tanto os carboidratos quanto as gorduras e as proteínas podem ser oxidados para provocar a síntese de ATP. Porém, os carboidratos são os únicos

alimentos significativos que podem ser usados para fornecer energia, sem a utilização de oxigênio-, essa liberação de energia ocorre durante a quebra glicolítica da glicose ou do glicogênio em ácido pirúvico. Para cada mol de glicose que é quebrado em ácido pirúvico, 2 moles de ATP são formados. Entretanto, quando o glicogênio armazenado na célula é clivado a ácido pirúvico, cada mol de glicose do glicogênio dá origem a 3 moles de ATP. O motivo para essa diferença é que a glicose livre que entra na célula deve ser fosforilada com o uso de 1 mol de ATP, antes que possa começar a ser quebrada; isso não é verdadeiro em relação à glicose derivada do glicogênio, uma vez que ela provém de glicogênio que já está em seu estado fosforilado, sem o gasto adicional de ATP. Portanto, a

melhor fonte de energia, em condições anaeróbicas, é o glicogênio armazenado nas células. Utilização da Energia Anaeróbica durante a Hipoxia. Um dos principais exemplos de utilização de energia anaeróbica ocorre na hipoxia aguda. Quando a pessoa para de respirar, ainda existe pequena quantidade de oxigênio armazenada nos pulmões e volume adicional estocado na hemoglobina do sangue. Esse oxigênio só é suficiente para manter os processos metabólicos funcionando por cerca de 2 minutos. A continuação da vida, além desse tempo, requer fonte adicional de energia. Ela pode ser obtida por mais ou menos 1 minuto, por meio da glicólise — isto é, o glicogênio celular sendo degradado em ácido pirúvico e este se transformando em ácido lático, que se difunde para fora da célula, como descrito no Capítulo 67.

Capítulo 72 Energética Celular e o Metabolismo Basal

atina e o fosfato em fosfocreatina, (4) para restabelecer as concentrações normais de oxigênio ligado à hemoglobina e à mioglobina e (5) para elevar a concentração de oxigênio, nos pulmões, até seu nível normal. Esse consumo extra de oxigênio, após o término do exercício, se denomina saldar o déficit de

Os músculos esqueléticos podem realizar proezas extremas de força por poucos segundos, mas são muito menos capazes de fazê-lo durante a atividade prolongada. A maior parte da energia extra, exigida durante esses picos de atividade, não pode vir dos processos oxidativos porque eles são lentos demais em sua resposta. Em vez disso, a energia extra provém de fontes anaeróbicas: (1) o ATP já presente nas células musculares, (2) a fosfocreatina celular e (3) a energia anaeróbica, liberada pela quebra glicolítica do glicogênio em ácido lático. A quantidade máxima de ATP no músculo é, somente, de cerca de 5 mmol/L de líquido intracelular e essa quantidade pode manter contração muscular máxima por não mais do que cerca de 1 segundo. A quantidade de fosfocreatina, nas células, é de três a oito vezes essa, mas mesmo empregando toda a fosfocreatina, a contração máxima só pode ser mantida por 5 a 10 segundos. A liberação de energia pela glicólise pode ocorrer muito mais rapidamente do que sua liberação oxidativa. Consequentemente, a maior parte da energia extra, exigida durante a atividade vigorosa, que perdure por mais 5 a 10 segundos, porém, menos do que 1 a 2 minutos, é originada da glicólise anaeróbica. Como consequência, o conteúdo de glicogênio dos músculos, durante os picos de atividade vigorosa é reduzido, enquanto a concentração de ácido lático, no sangue, aumenta. Após o término do exercício, o metabolismo oxidativo é utilizado para reconverter cerca de quatro quintos do ácido lático em glicose; o restante se transforma em ácido pirúvico, sendo degradado e oxidado no ciclo do ácido cítrico. A reconversão da glicose ocorre, em sua maior parte, nos hepatócitos, e a glicose é então transportada pelo sangue de volta aos músculos, onde é armazenada, mais uma vez, sob a forma de glicogênio.

oxigênio. O princípio do déficit de oxigênio será discutido, mais adiante, no Capítulo 84, em relação à fisiologia dos esportes; a capacidade do indivíduo em fazer um débito de oxigênio é de especial importância em muitos tipos de atletismo.

Resumo da Utilização de Energia pelas Células Com base nos últimos capítulos e na discussão precedente, podemos, agora, sintetizar o quadro complexo da utilização global de energia pelas células, como exposto na Figura 72-1. Essa figura mostra a utilização anaeróbica de glicogênio e de glicose para formar ATP e a utilização aeróbica dos compostos derivados de carboidratos, gorduras, proteínas e outras substâncias, para formar ATP adicional. Por sua vez, o ATP se encontra em equilíbrio reversível com a fosfocreatina nas células e, uma vez que estão presentes nas células, quantidades maiores de fosfocreatina do que de ATP, muita da energia armazenada na célula fica nesse armazém energético. A energia do ATP pode ser usada por diferentes sistemas funcionais celulares para suprir a síntese e o crescimento, a contração muscular, a secreção glandular, a condução do impulso nervoso, a absorção ativa e outras atividades da célula. Se forem necessárias quantidades maiores de energia para as atividades celulares do que as fornecidas pelo metabolismo oxidativo, os depósitos de fosfocreatina serão utilizados em primeiro lugar, seguidos rapidamente pela quebra energética do glicogênio. Consequentemente, o metabolismo oxidativo não pode liberar picos extremos de energia para as células, quase tão rapidamente, quanto podem os processos anaeróbicos, mas em intensidades mais lentas de uso, o processo oxidativo pode continuar, enquanto os estoques energéticos (principalmente, a gordura) existirem.

O Consumo Extra de Oxigênio Compensa o Débito de Oxigênio Após Conclusão de Exercício Vigoroso. Após período de exercício vigoroso, a pessoa continua a respirar com dificuldade e a consumir grande quantidade de oxigênio por, no mínimo, uns poucos minutos e às vezes, por até 1 hora depois. Esse oxigênio adicional é usado (1) para reconverter o ácido lático que se acumulou durante o exercício, novamente em glicose, (2) para reconverter o monofosfato de adenosina e o ADP em ATP, (3) para reconverter a cre-

Controle da Liberação Energética na Célula Controle da Velocidade das Reações Catalisadas por Enzimas. Antes de discutirmos o controle da liberação de energia pela célula, é necessário que consideremos os prin-

Glicogênio Energia para 1. Síntese e crescimento 2. Contração muscular 3. Secreção glandular 4. Condução nervosa 5. Absorção ativa 6. etc.

Glicose Ácido lático.^ Ácido pirúvico

ATP

✓

Figura

72-1 Esquema global da transferência energética dos alimentos para o sistema do ácido adenílico e daí, para os elementos funcionais das células. (Modificada de Soskin S, Levine R: Carbohydrate Metabolism. Chicago: University of Chicago Press, 1946,1952.)

Acetil-CoA -A

> >r

Aminoácidos desaminados

Fosfocreatina A

AM Outros substratos

CO2 + H2O

P Creatina + PO,

907

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A Energia Anaeróbica, Utilizada durante Picos de Atividade Intensa É Principalmente Proveniente da Clicólise.

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

cípios básicos do controle da velocidade das reações químicas catalisadas por enzimas, que são os tipos de reações que ocorrem quase que universalmente, em todo o corpo. O mecanismo pelo qual a enzima catalisa uma reação química, consiste na enzima, inicialmente, se combinar livremente com um dos substratos da reação. Isso altera, suficientemente, as forças de ligação do substrato, de modo que ele possa reagir com outras substâncias. Portanto, a velocidade global da reação química é determinada, tanto pela concentração da enzima quanto pela concentração do substrato que se liga à enzima. A equação básica é a seguinte:

Ki x [Enzima] x [Substrato] Velocidade da reação = ---------------------------K2 + [Substrato] Essa é a chamada equação de Michaelis-Menten. A Figura 72-2 demonstra a aplicação dessa equação.

Papel da Concentração Enzimática na Regulação das Reações Metabólicas. A Figura 72-2 demonstra que, quando a concentração do substrato é alta, como mostrado na metade direita da figura, a velocidade da reação química é quase completamente determinada pela concentração da enzima. Consequentemente, à medida que concentração enzimática aumenta de valor arbitrário de 1 para 2, 4 ou 8, a velocidade da reação aumenta proporcionalmente, como mostrado pelos níveis crescentes das curvas. Por exemplo, quando grande quantidade de glicose chega aos túbulos renais em pessoa com diabetes mellitus — isto é, o substrato glicose encontra-se em grande excesso nos túbulos — aumentos adicionais da glicose tubular têm pouco efeito sobre sua rea- bsorção, uma vez que as enzimas de transporte se encontram saturadas. Sob essas condições, a velocidade de reabsor- ção da glicose é limitada pela concentração das enzimas de transporte, nas células tubulares proximais, e não pela concentração da própria glicose.

Papel da Concentração do Substrato na Regulação das Reações Metabólicas. Observe também na Figura 72-2, que quando a concentração do substrato fica baixa o suficiente para que apenas pequena porção da enzima seja necessária para a reação, sua velocidade fica diretamente proporcional à concentração do substrato, assim como à concentração enzimática. Esta é a relação observada na absorção de substâncias a partir do trato intestinal e dos túbulos renais, quando as suas concentrações são baixas.

Figura 72-2 Efeito das concentrações de substrato e enzima sobre a taxa de uma reação catalisadora por enzima. 908

Limitação da Velocidade das Reações em Série. Quase todas as reações químicas do corpo acontecem em série, com o produto de uma reação agindo como substrato para a próxima, e assim por diante. Por conseguinte, a velocidade global de série complexa de reações químicas é determinada, principalmente, pela velocidade da reação na etapa mais lenta da série. Esse é conhecido como etapa limitante da velocidade de toda a sequência.

Concentração do ADP como Fator Controlador da Velocidade de Liberação de Energia. Em condições de repouso a concentração do ADP nas células, é extremamente baixa, de modo que as reações químicas que dependem dele como substrato são muito lentas. Essas reações incluem todas as vias metabólicas oxidativas que liberam energia dos alimentos, bem como, essencialmente, todas as outras vias de liberação de energia pelo organismo. Portanto, o ADP é importante fator limitante da velocidade para quase todo o metabolismo energético do corpo. Quando as células ficam ativas, a despeito do tipo de atividade, o ATP é convertido a ADP, aumentando sua concentração em proporção direta ao grau de atividade da célula. Esse ADP então eleva, automaticamente, as velocidades de todas as reações de liberação metabólica de energia dos alimentos. Portanto, por meio desse simples processo, a quantidade de energia liberada na célula é controlada pelo grau de atividade celular. Na ausência de atividade celular, a liberação de energia cessa, uma vez que o ADP logo se transforma em ATP.

Metabolismo Corporal Total e a Intensidade do Metabolismo O metabolismo corporal significa, simplesmente, a totalidade das reações químicas em todas as células do organismo e a intensidade metabólica é, nas condições normais, expressa em termos da liberação de calor durante as reações químicas.

Calor É o Produto Final de Quase Toda a Energia Liberada no Corpo. Nos capítulos precedentes, ao discutirmos muitas das reações metabólicas, observamos que nem toda a energia dos alimentos é transferida para o ATP; em vez disso, grande parte dessa energia se transforma em calor. Em média, 35% da energia dos alimentos se transformam em calor, durante a formação do ATP. Em seguida, ainda mais energia se transforma em calor, à medida que é transferida do ATP para os sistemas funcionais das células, de modo que, mesmo sob condições ideais, não mais do que 27% de toda a energia dos alimentos sejam, finalmente, utilizados pelos sistemas funcionais. Mesmo quando 27% da energia chegam aos sistemas funcionais das células, a maior parte dessa energia, eventualmente, se transforma em calor. Por exemplo, quando as proteínas são sintetizadas, grandes quantidades de ATP são utilizadas para formar as ligações peptídicas e isso armazena energia nessas ligações. Contudo, também existe renovação proteica contínua — algumas proteínas sendo degradadas enquanto outras estão sendo formadas. Quando as proteínas são degradadas, a energia armazenada nas ligações peptídicas é liberada no corpo, sob a forma de calor. Outro exemplo é a energia usada na atividade muscular. Grande parte dessa energia, simplesmente, é usada para ven

Capítulo 72 Energética Celular e o Metabolismo Basal

nos tecidos, o que gera calor. Considere, igualmente, a energia despendida pelo coração no bombeamento de sangue. O sangue distende o sistema arterial e a própria distensão representa reservatório de energia potencial. À medida que o sangue flui pelos vasos periféricos, a fricção das diferentes camadas do sangue, fluindo umas sobre as outras, e a fricção do sangue contra as paredes dos vasos, transformam toda essa energia em calor. Essencialmente, toda a energia despendida pelo corpo é, eventualmente, convertida em calor. A única exceção significativa ocorre quando os músculos são usados para realizar alguma forma de trabalho exterior ao corpo. Por exemplo, quando os músculos elevam um objeto a certa altura ou impelem o corpo degraus acima, um tipo de energia potencial é gerado pela elevação da massa contra a gravidade. Mas quando o gasto externo de energia não está ocorrendo, toda a energia liberada pelos processos metabólicos, eventualmente, se transforma em calor corporal. Caloria. Para discutirmos o metabolismo do organismo e outros tópicos em termos quantitativos, é necessário usar alguma unidade para expressar a quantidade de energia liberada dos diferentes alimentos ou despendida pelos diversos processos funcionais do organismo. Mais frequentemente, a Caloria é a unidade usada para esse propósito. Lembraremos que 1 caloria — grafada com “c” minúsculo e, muitas vezes, denominada

caloria-grama — é a quantidade de calor necessária para elevar a temperatura de 1 grama de água por 1°C. A caloria é unidade muito pequena, quando nos referimos à energia corporal. Consequentemente, a Caloria — às vezes, grafada com “C” maiúsculo e, muitas vezes, denominada quilocaloria, que equivale a 1.000 calorias — é a unidade ordinariamente usada no metabolismo energético.

Aferição do Metabolismo Total do Corpo A Calorimetria Direta Mede o Calor Liberado pelo Corpo. Uma vez que o indivíduo, normalmente, não se encontra realizando qualquer trabalho externo, o metabolismo corporal total pode ser determinado, simplesmente, medin- do-se a quantidade total de calor liberado do corpo, em dado momento. Na determinação do metabolismo pela calorimetria direta, deve-se medir a quantidade de calor liberado do corpo em grande calorímetro, especialmente construído para isso. O indivíduo é colocado em câmara de ar tão bem isolada que nenhum calor possa passar pelas suas paredes. O calor formado pelo corpo do indivíduo aquece o ar da câmara. Todavia, a temperatura do ar no interior da câmara, é mantida em valor constante, forçando-se o ar a passar através de tubos imersos em banho de água fria. O calor ganho pelo banho de água que pode ser medida com termômetro preciso, é igual ao calor que é liberado pelo corpo do indivíduo. A calorimetria direta é fisicamente difícil de realizar, sendo somente utilizada para fins de pesquisa.

Calorimetria Indireta — "Energia Equivalente" do Oxigênio. Uma vez que mais de 95% da energia despendida pelo corpo são derivados das reações do oxigênio com os diferentes alimentos, o metabolismo total do corpo também pode ser calculado, com alto grau de precisão, a partir da utilização de oxigênio. Quando 1 litro de oxigênio é metabolizado com

glicose, 5,01 Calorias de energia são liberadas; quando metabolizado com amido, 5,06 Calorias são liberadas; com a gordura, 4,70 Calorias; e com as proteínas, 4,60 Calorias. Utilizando estes números, é impressionante como são quase equivalentes as quantidades de energia liberadas por litro de oxigênio, a despeito do tipo de alimento que está sendo metabolizado. Com dieta comum, a quantidade de energia liberada

por litro de oxigênio usado pelo corpo é, em média, de 4,825 Calorias. Isso é conhecido como equivalente de energia do oxigênio. Utilizando esse equivalente de energia, podemos calcular, com alto grau de precisão, o calor liberado pelo corpo a partir da quantidade de oxigênio utilizada em dado período de tempo. Se o indivíduo metabolizar apenas carboidratos, durante o período de determinação do metabolismo, a quantidade calculada de energia liberada, com base no valor médio do equivalente de energia do oxigênio (4,825 Calorias/L), pode- ria ser não mais do que, aproximadamente, 4%. Ao contrário, se a pessoa obtiver a maior parte de sua energia das gorduras, o valor calculado será maior do que esses 4%.

Metabolismo Energético — Fatores Que Influenciam o Débito Energético Como discutido no Capítulo 71, a ingestão energética contrabalança o débito de energia nos adultos sadios, que conservam peso corporal estável. Com dieta norte-americana comum, cerca de 45% da ingestão energética diária são provenientes dos carboidratos, 40% das gorduras e 15% das proteínas. O débito energético também pode ser dividido em diversos componentes mensuráveis, incluindo a energia utilizada para (1) realizar as funções metabólicas essenciais do corpo (o metabolismo “basal”); (2) executar diversas atividades físicas; (3) digerir, absorver e processar os alimentos; e (4) manter a temperatura corporal.

Necessidades Energéticas Globais para as Atividades Diárias Homem mediano, que pese 70 quilogramas e que passe o dia inteiro deitado na cama, utiliza cerca de 1.650 Calorias de energia. O processo de ingerir e digerir o alimento eleva a quantidade de energia utilizada a cada dia por 200 Calorias adicionais ou mais, de modo que esse mesmo homem, deitado na cama e ingerindo dieta razoável, exigirá ingesta die- tética de cerca de 1.850 Calorias por dia. Se permanecer o dia todo sentado em uma cadeira, sem se exercitar, sua necessidade energética total atingirá de 2.000 a 2.250 Calorias. Portanto, a demanda energética diária para homem muito sedentário, desempenhando somente as tarefas essenciais é de, aproximadamente, 2.000 Calorias. A quantidade de energia utilizada para realizar as atividades físicas diárias, normalmente, é de cerca de 25% do gasto energético total, podendo variar de forma acentuada, nos diferentes indivíduos, dependendo do tipo e da quantidade de atividade física. Por exemplo, subir escadas exige cerca de 17 vezes mais energia do que adormecer deitado na cama. Em geral, ao longo de período de 24 horas, a pessoa que realize trabalho pesado pode atingir intensidade máxima de utilização de energia da ordem de 6.000 a 7.000 Calorias, ou tanto quanto 3,5 vezes a energia utilizada em condições de nenhuma atividade física.

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cer a viscosidade dos próprios músculos ou dos tecidos, para que os membros possam se mover. Esse movimento viscoso causa fricção

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

Metabolismo Basal (MB) — O Gasto Energético Mínimo para a Existência do Corpo Mesmo quando a pessoa se encontra em completo repouso, energia considerável é requerida para a realização de todas as reações químicas do corpo. Esse nível mínimo de energia necessária para a existência, é conhecido como metabolismo basal (MB), sendo responsável por cerca de 50% a 70% de todo o gasto energético diário, na maioria dos indivíduos sedentários (Fig. 72-3). Uma vez que o nível de atividade física é muito variável entre as diferentes pessoas, a determinação do MB representa meio útil de comparação entre o metabolismo de uma pessoa e a de outra. O método usual de aferição do MB consiste em medir a utilização de oxigênio ao longo de período de tempo sob as seguintes condições:

1. O indivíduo não deve ter ingerido alimentos por pelo menos, 12 horas.

2. O MB é determinado após noite de sono tranquilo. 3. Nenhuma atividade enérgica é realizada por, pelo menos, 1 hora antes do teste.

4. Todos os fatores físicos e psíquicos, que provoquem excitação, devem ser eliminados.

5. A temperatura do ar deve ser confortável, situando-se entre 20 e 26,5°C.

6. Nenhuma atividade física é permitida durante o teste. O MB normalmente varia entre 65 e 70 Calorias, em média por hora, em homem com peso médio de 70 quilogra- mas. Embora a maior parte do MB seja atribuível à atividade essencial do sistema nervoso central, coração, rins e outros órgãos, as variações do MB entre as diferentes pessoas se relacionam, principalmente, às diferenças da quantidade de músculo esquelético e ao tamanho corporal. O músculo esquelético, mesmo em condições de repouso, é responsável por 20% a 30% do MB. Por este motivo, o MB normalmente é corrigido em função das diferenças do tamanho corporal, expressas como Calorias por hora por metro quadrado de área de superfície corporal, calculada a partir do peso e da altura. Os valores médios para homens e mulheres, em diferentes idades, estão expostos na Figura 72-4.

100-

m 'Õi

k.

102- -39 Trabalho pesado, emoção Alguns adultos normais Muitas crianças ativas Variação usual do normal

100- -38 -37

Exercício intenso

Emoção ou exercício moderado Alguns adultos normais Muitas crianças ativas > Variação usual > do normal

98-36

Início da manhã Tempo frio etc.

96-

Início da manhã * Tempo frio etc.

Figura 73-1 Variação estimada da temperatura "central" em uma pessoa normal. (Redesenhada de DuBois EF: Fever. Springfield, IL: Charles CThomas, 1948.) 913

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CAPÍTULO 73

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

o hormônio do crescimento e a testosterona) sobre as células; (4) metabolismo extra causado pelo efeito da epinefrina, norepinefrina e pela estimulação simpática sobre as células; (5) metabolismo extra causado pelo próprio aumento da atividade química das células, em especial, quando a temperatura da célula se eleva; e (6) metabolismo extra necessário para digestão, absorção e armazenagem de alimentos (efeito termogênico dos alimentos).

Capilares Derme-

Artérias Veias Plexo venoso

Tecido subcutâneo

Anastomose arteriovenosa

Perda de Calor Grande parte do calor produzido pelo corpo é gerada nos órgãos profundos, especialmente no fígado, no cérebro e no coração, e nos músculos esqueléticos durante o exercício. A seguir, esse calor é transferido dos órgãos e tecidos profundos para a pele, onde ele é perdido para o ar e para o meio ambiente. Portanto, a velocidade da perda de calor é determinada, quase completamente, por dois fatores: (1) a velocidade de condução do calor de onde ele é produzido, no centro do corpo até a pele e (2) a velocidade de transferência do calor entre a pele e o meio ambiente. Começaremos discutindo o sistema que isola a região central do corpo da superfície da pele.

Figura 73-2 Circulação da pele.

Sistema de Isolamento do Corpo A pele, os tecidos subcutâneos e, em especial, o tecido adiposo, atuam em conjunto como isolantes do corpo. O tecido adiposo é importante porque conduz apenas um terço do calor conduzido pelos outros tecidos. Quando sangue não flui dos órgãos internos aquecidos para a pele, as propriedades isolantes do corpo do homem normal são, aproximadamente, iguais a três quartos das propriedades isolantes de um terno. Nas mulheres, esse isolamento é ainda melhor. O isolamento debaixo da pele é meio eficiente de manter a temperatura central interna normal, mesmo que a temperatura da pele se aproxime da temperatura do ambiente.

O Fluxo Sanguíneo do Centro do Corpo para a Pele É Responsável pela Transferência de Calor Vasos sanguíneos estão profusamente distribuídos por baixo da pele. Especialmente importante é o plexo venoso contínuo, suprido pelo influxo de sangue dos capilares da pele, mostrado na Figura 73-2. Nas áreas mais expostas do corpo — mãos, pés e orelhas — o sangue também é suprido por anastomoses arteriovenosas. A velocidade do fluxo sanguíneo no plexo venoso da pele pode variar imensamente — de valores próximos a zero, até cerca de 30% do débito cardíaco. A alta velocidade do fluxo na pele faz com que o calor seja conduzido do centro do corpo para a pele com grande eficiência, enquanto a redução da velocidade do fluxo para a pele pode diminuir a condução do calor do centro do corpo até valores bastante baixos. A Figura 73-3 mostra quantitativamente o efeito da temperatura do ar ambiente sobre a condutância do

914

Temperatura ambiental (°F)

Figura 73-3 Efeito das alterações na temperatura ambiente sobre a condutância do calor do centro do corpo para a superfície da pele. (Modificada de Benzinger TH: Heat and Temperature Fundamentais of Medicai Physiology. New York: Dowden, Hutchin- son & Ross, 1980.)

calor do centro para a superfície da pele e depois, a condutância para o ar, demonstrando aumento de, aproximadamente, oito vezes na condutância do calor entre o estado com vasoconstrição total e o estado de vasodila- tação total. Portanto, a pele se constitui em sistema controlado de “radiador de calor” eficiente e o fluxo de sangue para a pele é o mecanismo mais eficaz para a transferência de calor do centro do corpo para a pele. Controle da Condução do Calor para a Pele pelo Sistema Nervoso Simpático. A condução de calor para a pele pelo sangue é controlada pelo grau de vasoconstrição das arteríolas e das anastomoses arteriovenosas que suprem sangue para os plexos venosos da pele. Essa vasoconstrição é controlada quase completamente pelo sistema nervoso simpático, em resposta às alterações da temperatura central do corpo e alterações da temperatura ambiente. Esse fenômeno é discutido adiante, neste capítulo, juntamente com o controle da temperatura corporal pelo hipotálamo.

Capítulo 73 Temperatura Corporal, Regulação da Temperatura e Febre

Os diversos métodos pelos quais o calor é perdido pela pele para o meio ambiente, são demonstrados na Figura 734. Eles incluem a radiação, a condução e a evaporação, explicadas a seguir. Radiação. Como mostrado na Figura 73-4, em pessoa desnuda sentada dentro de sala com temperatura normal, aproximadamente 60% da perda total de calor se dão por radiação. A perda de calor por meio da radiação se dá na forma de raios de calor infravermelhos, tipo de onda eletromagnética. A maior parte dos raios infravermelhos que se irradiam do corpo apresenta comprimentos de onda entre 5 e 20 micrômetros, 10 a 30 vezes o comprimento de onda dos raios de luz. Todos os objetos que não apresentem temperatura de zero absoluto irradiam tais raios. O corpo humano irradia os raios de calor em todas as direções. Os raios de calor também são irradiados pelas paredes e por outros objetos na sala, na direção do corpo. Se a temperatura do corpo é maior do que a temperatura do ambiente, maior quantidade de calor é irradiada pelo corpo do que a que é irradiada para o corpo. Condução. Como mostrado na Figura 73-4, somente diminutas quantidades de calor, aproximadamente 3% são perdidas pelo corpo por condução direta a partir da superfície corporal para objetos sólidos, como uma cadeira ou uma cama. A perda de calor pela condução para o ar, entretanto, representa proporção considerável da perda de calor do corpo (aproximadamente 15%), mesmo em condições normais. Deve ser lembrado que o calor, na verdade, é a energia cinética do movimento molecular e que as moléculas da pele são submetidas a movimento vibratório contínuo. Grande parte da energia desse movimento pode ser transferida para o ar se este for mais frio do que a pele, aumentando dessa forma a velocidade do movimento das moléculas do ar. Assim que a temperatura do ar adjacente à pele se iguala à temperatura da pele, não ocorre mais perda de calor por esse mecanismo, pois agora quantidade igual de calor é conduzida do ar para o corpo. Portanto, a condução de calor do corpo para o ar é autolimitada, a menos que o ar aquecido se mova para longe da pele, de

Figura 73-4 Mecanismos de perda de calor pelo corpo.

modo que novo ar, não aquecido, seja continuamente trazido para o contato com a pele, fenômeno denominado convecção do ar. Convecção. A remoção do calor do corpo pela convecção de correntes aéreas é comumente denominada perda de calor por convecção. Na verdade, o calor primeiro deve ser conduzido para o ar e depois, removido pela convecção das correntes de ar. Pequena quantidade de convecção quase sempre ocorre ao redor do corpo, devido à tendência de o ar adjacente à pele ascender quando aquecido. Portanto, na pessoa desnuda sentada em sala confortável sem movimento acentuado de ar, aproximadamente 15% de sua perda total de calor ocorrem pela condução para o ar e depois, pela convecção do ar para longe do corpo. Efeito Resfriador do Vento. Quando o corpo é exposto ao vento, a camada de ar, imediatamente adjacente à pele, é substituída por ar novo com velocidade muito maior do que a normal e a perda de calor por convecção aumenta proporcionalmente. O efeito resfriador do vento, em baixas velocidades, é proporcional à raiz quadrada da velocidade do vento. Por exemplo, vento de 6,44 quilômetros (4 milhas) por hora é duas vezes mais eficiente para resfriamento do que um vento de 1,61 quilômetro (1 milha) por hora. Condução e Convecção do Calor por Pessoa Suspensa na Água. A água tem um calor específico centenas de vezes superior ao do ar, de modo que cada unidade de água adjacente à pele, pode absorver quantidade muito maior de calor do que o ar. Além disso, a condutividade do calor na água é muito grande em comparação com a do ar. Consequentemente, é impossível para o corpo formar delgada camada de água junto ao corpo, para formar “zona de isolamento”, como ocorre no ar. Portanto, a velocidade de perda de calor para a água, em geral, é muito superior à velocidade de perda de calor para o ar. Evaporação. Quando a água evapora da superfície do corpo, 0,58 Caloria (quilocaloria) de calor é perdida por cada grama de água que evapora. Mesmo quando a pessoa não está suando a água ainda se evapora, insensivelmente, a partir da pele e dos pulmões na intensidade de 600 a 700 mL/dia. Isso causa perda contínua de calor de 16 a 19 Calorias por hora. Essa evaporação insensível pela pele e pelos pulmões, não pode ser controlada pelo propósito de regulação da temperatura, pois resulta de difusão contínua de moléculas de água, através da pele e das superfícies respiratórias. Entretanto, a perda de calor por evaporação de suor pode ser controlada pela regulação da intensidade da sudorese, discutida adiante, neste capítulo. A Evaporação É Mecanismo de Resfriamento Necessário em Temperaturas Muito Altas do Ar. Sempre que a temperatura da pele é superior à temperatura do ambiente, o calor pode ser eliminado por radiação e condução. Mas, quando a temperatura do ambiente é superior à da pele, ao invés de perder calor, o corpo ganha calor, tanto por radiação como por condução. Nessas circunstâncias, o único meio do corpo perder calor é pela evaporação.

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UNIDA

Física Básica de Como o Calor É Perdido pela Superfície Cutânea

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

Portanto, qualquer coisa que impeça a evaporação adequada, quando a temperatura do ambiente é maior do que a da pele, irá elevar a temperatura interna. Isso ocorre, ocasionalmente, em seres humanos que nascem com ausência congênita das glândulas sudoríparas. Essas pessoas podem tolerar temperaturas frias da mesma forma que pessoas normais, mas provavelmente, morrerão pelo calor em zonas tropicais, pois sem o sistema evaporativo de refrigeração eles não poderão se proteger contra a elevação da temperatura corporal quando a temperatura ambiente for maior que a do corpo. Efeito das Roupas sobre a Perda de Calor por Condução. As roupas aprisionam o ar próximo à pele nas fibras dos tecidos, aumentando a espessura da chamada zona privada de ar adjacente à pele e diminuindo o fluxo das correntes de convecção do ar. Consequentemente, a velocidade da perda de calor do corpo, por condução e convecção, diminui bastante. Conjunto de roupas comuns diminui a velocidade da perda de calor em, aproximadamente, a metade da de corpo desnudo, mas tipo de roupa especial para o frio, como o utilizado nas regiões árticas, pode diminuir essa perda de calor por até um sexto. Cerca da metade do calor transmitido da pele para as roupas é irradiada para os tecidos, em vez de ser conduzida através do pequeno espaço interveniente. Assim, o forro das roupas com fina camada de ouro, que reflete o calor irradiante de volta para o corpo, torna as propriedades isolantes das roupas ainda mais eficazes. Com o uso dessa técnica, as roupas para uso no ártico, podem diminuir em, aproximadamente, a metade de seu peso. A eficiência da roupa na manutenção da temperatura corporal é quase completamente perdida quando fica úmida, porque a alta condutividade da água aumenta a velocidade de transmissão do calor através das roupas por 20 vezes ou mais. Portanto, um dos fatores mais importantes para a proteção do corpo contra o frio nas regiões árticas, é o extremo cuidado contra o umedecimento das roupas. Na verdade, deve-se tomar cuidado para evitar o calor excessivo, mesmo que temporário, pois a sudorese em contato com o tecido, faz com que as roupas fiquem menos eficientes como isolantes.

culam no sangue, mesmo que as glândulas propriamente ditas não tenham inervação adrenérgica. Isso é importante durante o exercício, quando esses hormônios são secretados pela medula adrenal e o corpo precisa perder quantidades excessivas do calor produzido pelos músculos em atividade. Mecanismo da Secreção do Suor. Na Figura 73-5, a glândula sudorípara é mostrada como estrutura tubular que consiste em duas partes: (1) uma porção enove- lada subdérmica profunda que secreta o suor e (2) um dueto que passa através da derme e da epiderme da pele. Assim como para outras glândulas, a porção secretória da glândula sudorípara secreta líquido chamado secreção primária ou secreção precursora-, as concentrações dos constituintes do líquido são modificadas durante sua passagem pelo dueto. A secreção precursora é produto secretório ativo das células epiteliais que revestem a porção enovelada da glândula sudorípara. Fibras nervosas simpáticas colinérgicas que terminam sobre ou próximo às células da glândula desencadeiam a secreção. A composição da secreção precursora é similar à do plasma, exceto por não conter proteínas plasmáticas. A concentração de sódio é de aproximadamente 142 mEq/L e a de cloreto é cerca de 104 mEq/L, com concentrações

t

CD

E

CD -g

Q.

LU

A Duet o

Absorção, principalmente de íons sódio e cloreto

CD

Sudorese e Sua Regulação pelo Sistema Nervoso Autônomo A estimulação dá área pré-óptica-hipotalâmica anterior do cérebro provoca sudorese tanto eletricamente como por excesso de calor. Os impulsos neurais oriundos dessa área, que causam sudorese são transmitidos por vias autônomas para a medula espinhal e depois, pelo simpático para a pele em todas as partes do corpo. Deve ser lembrado, da discussão sobre o sistema nervoso autônomo no Capítulo 60, que as glândulas sudoríparas são inervadas por fibras nervosas colinér- gicas (fibras que secretam acetilcolina, mas que cursam pelos nervos simpáticos junto com as fibras adrenérgi- cas). Essas glândulas também podem ser estimuladas em certo grau, pela epinefrina ou pela norepinefrina que cir 916

E 0) Q Glândula

Secreção primária, principalmente filtrado livre de proteínas

Nervo simpático

Figura 73-5 A glândula sudorípara é inervada por um nervo simpático que secreta acetilcolina. Uma secreção primária livre de proteínas é formada pela porção glandular, mas grande parte dos eletrólitos é reabsorvida no dueto, sendo expelida uma secreção aquosa e diluída.

Capítulo 73 Temperatura Corporal, Regulação da Temperatura e Febre

Perda de Calor pela Respiração Ofegante (Arquejo) Muitos animais inferiores têm pouca capacidade de perder calor a partir das superfícies corporais, por dois motivos: (1) as superfícies geralmente estão cobertas por pelos e (2) a pele da maioria dos animais inferiores não contém glândulas sudoríparas, o que impede grande parte da perda evapora- tiva de calor pela pele. Mecanismo substituto, o mecanismo do arquejo, é utilizado por muitos animais como meio de dissipação do calor. O fenômeno do arquejo é “acionado” pelos centros termorreguladores do cérebro. Ou seja, quando o corpo fica superaquecido, o hipotálamo emite sinais neurogênicos para diminuir a temperatura corporal. Um desses sinais desencadeia a respiração ofegante. O arquejo, de fato, é controlado pelo centro do arquejo, associado ao centro respiratório pneumotáxico, localizado na ponte. Quando o animal fica ofegante, ele respira mais rapidamente, de modo que grande quantidade de ar novo do exterior entra em contato com as porções superiores das passagens respiratórias; isto resfria o sangue nas mucosas respiratórias, como resultado da evaporação do ar nas superfícies mucosas, em especial a evaporação da saliva da língua. Ainda assim, o arquejo não aumenta a ventilação alveolar acima do necessário para o controle adequado dos gases sanguíneos, uma vez que cada ciclo respiratório é muito superficial; portanto, grande parte do ar que entra nos alvéolos, é ar do espaço morto oriundo, em sua maior parte da traqueia e não da atmosfera.

Regulação da Temperatura Corporal — O Papel do Hipotálamo A Figura 73-6 mostra o que acontece com a temperatura “central” em pessoa desnuda após algumas horas de exposição a ar seco, variando de 30 a 160°F (-1 a 71°C). As dimensões precisas dessa curva dependem do movimento do ar causado pelo vento, da quantidade de umidade do ar e mesmo da natureza do meio ambiente. Em geral, a pessoa desnuda no ar seco com temperatura entre

Figura 73-6 Efeito das temperaturas atmosféricas altas e baixas de várias horas de duração sobre a temperatura corporal "central”. Observe que a temperatura corporal interna permanece estável a despeito de amplas alterações na temperatura atmosférica. 917

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muito menores dos outros solutos do plasma. Conforme essa solução precursora flui pelo dueto da glândula, ela é modificada pela reabsorção de grande parte dos íons sódio e dos íons cloreto. A intensidade dessa reabsorção depende da sudorese, como descrito adiante. Quando as glândulas sudoríparas são fracamente estimuladas, o líquido precursor passa lentamente pelo dueto. Nesses casos, essencialmente todos os íons sódio e íons cloreto são reabsorvidos e a concentração de cada um desses constituintes cai para, aproximadamente, 5 mEq/L. Isto reduz a pressão osmótica do suor para nível em que grande parte da água também é reabsorvida, concentrando ainda mais, os outros constituintes. Portanto, em baixos índices de sudorese constituintes como ureia, ácido lático e íons potássio em geral estão bastante concentrados. Inversamente, quando as glândulas sudoríparas são intensamente estimuladas pelo sistema nervoso simpático, grande quantidade de secreção precursora é formada e o dueto pode reabsorver somente pouco mais da metade do cloreto de sódio; as concentrações de sódio e de íons cloreto, então atingem (em pessoa não aclimatada) máximo de 50 a 60 mEq/L, pouco menos da metade da concentração no plasma. Além disso, o suor flui pelos túbulos glandulares, tão rapidamente que pouca água é reabsorvida. Portanto, os outros constituintes dissolvidos no suor, têm sua concentração moderadamente elevada — a ureia, por cerca de duas vezes à do plasma, o ácido lático por cerca de quatro vezes e o potássio, aproximadamente, por 1,2 vez. Ocorre perda significativa de cloreto de sódio no suor de pessoa não aclimatada ao calor. Ocorre perda muito menor de eletrólitos, a despeito da maior capacidade da sudorese, depois que a pessoa está aclimatada, como descrito a seguir. Aclimatação do Mecanismo de Sudorese ao Calor — O Papel da Aldosterona. Apesar de a pessoa normal não aclimatada raramente produzir mais de 1 litro de suor por hora, quando essa pessoa é exposta a tempo quente durante 1 a 6 semanas, ela começa a suar de modo mais profuso, em geral, aumentando a produção de suor para 2 a 3 L/hora. A evaporação dessa quantidade de suor pode remover o calor do corpo com velocidade mais de 10 vezes superior à intensidade basal normal da produção de calor. Essa maior efetividade do mecanismo do suor é causada por alteração nas glândulas sudoríparas internas, para aumentar sua capacidade de produção de suor. Também associada à aclimatação é a diminuição adicional da concentração de cloreto de sódio no suor, o que permite conservação progressivamente melhor, do sal corporal. Grande parte desse efeito é causada pela secreção aumentada de aldosterona pelas glândulas adre- nocorticais, o que resulta de discreta diminuição da concentração de cloreto de sódio no líquido extracelular e no plasma. A pessoa não aclimatada, que sua profusamente, em geral, perde de 15 a 30 gramas de sal a cada dia durante os primeiros dias. Depois de 4 a 6 semanas de aclimatação, a perda, em geral, é de 3 a 5 g/dia.

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

55 e 130°F (13 a 54,5°C), é capaz de manter a temperatura central normal entre 97 e 100°F (36,1 a 37,8°C). A temperatura do corpo é regulada quase inteiramente por mecanismos de feedback neurais e quase todos esses mecanismos operam por meio de centros regulatórios da temperatura, localizados no hipotálamo. Para que esses mecanismos de feedback operem, deve haver detectores de temperatura para determinar quando a temperatura do corpo está muito alta ou muito baixa.

O Papel da Área Pré-óptica-hipotalâmica Anterior na Detecção Termostática da Temperatura Experimentos foram realizados nos quais pequenas áreas do cérebro do animal foram aquecidas ou resfriadas, com o uso de termódio. Esse pequeno instrumento semelhante a uma agulha, é aquecido eletricamente ou pela passagem em água quente ou é resfriado com água fria. As principais áreas do cérebro, onde o calor ou o frio do termódio afetam o controle da temperatura corporal, são os núcleos pré-óptico e hipotalâmico anterior do hipotálamo. Utilizando o termódio, concluiu-se que a área hipotalâmica anterior pré-óptica contém grande número de neurônios sensíveis ao calor, bem como cerca de um terço de neurônios sensíveis ao frio. Acredita-se que esses neurônios atuem como sensores de temperatura, para o controle da temperatura corporal. Os neurônios sensíveis ao calor aumentam sua atividade por duas e 10 vezes, em resposta a aumento de 10°C da temperatura corporal. Os neurônios sensíveis ao frio, por sua vez, aumentam sua atividade quando a temperatura corporal cai. Quando a área pré-óptica é aquecida, a pele de todo o corpo, imediatamente, produz sudorese profusa, enquanto os vasos sanguíneos da pele de todo o corpo, ficam muito dilatados. Essa é reação imediata que causa perda de calor, ajudando a temperatura corporal a retornar aos níveis normais. Além disso, qualquer excesso de produção de calor pelo corpo é inibido. Portanto, está claro que a área hipotalâmica anterior pré-óptica tem a capacidade de funcionar como centro de controle termostático da temperatura corporal.

Detecção da Temperatura por Receptores na Pele e nos Tecidos Corporais Profundos Apesar de os sinais gerados pelos receptores de temperatura do hipotálamo serem extremamente potentes no controle da temperatura corporal, os receptores, em outras partes do corpo, desempenham papéis adicionais na regulação da temperatura. Isso é especialmente verdadeiro quando se trata dos receptores de temperatura na pele e em alguns tecidos profundos específicos do corpo. Também deverá ser lembrado, da discussão sobre receptores sensoriais no Capítulo 48, que a pele é dotada de receptores para o frio e para o calor. Existem muito mais receptores para o frio do que para o calor — de fato, 10 vezes mais, em várias partes da pele. Portanto, a detecção periférica da temperatura diz respeito, princi

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palmente, à detecção de temperaturas mais frias, ao invés das temperaturas quentes. Quando a pele é resfriada em todo o corpo, efeitos reflexos imediatos são evocados e começam a aumentar a temperatura corporal de várias formas: (1) gerando forte estímulo para causar calafrios com aumento resultante da produção de calor corporal; (2) pela inibição do processo da sudorese, se este estiver ocorrendo; e (3) promovendo a vasoconstrição da pele para diminuir a perda de calor corporal pela pele. Os receptores corporais profundos são encontrados, principalmente, na medula espinhal, nas vísceras abdominais e dentro ou ao redor das grandes veias na região superior do abdome e do tórax. Esses receptores profundos atuam diferentemente dos receptores da pele, pois eles são expostos à temperatura central do corpo, em vez da temperatura da superfície corporal. Além disso, como os receptores de temperatura da pele, eles detectam, em sua maior parte o frio, ao invés do calor. É provável que tanto os receptores da pele como os receptores profundos do corpo se destinem à prevenção da hipotermia, ou seja, impedir a baixa temperatura corporal.

O Hipotálamo Posterior Integra os Sinais Sensoriais da Temperatura Central e Periférica Mesmo que muitos dos sinais sensoriais para a temperatura surjam nos receptores periféricos, esses sinais contribuem para o controle da temperatura corporal, principalmente, por meio do hipotálamo. A área do hipotálamo que eles estimulam está localizada, bilateralmente, no hipotálamo posterior, aproximadamente, no nível dos corpos mamilares. Os sinais sensoriais de temperatura da área hipotalâmica anterior pré-óptica também são transmitidos para essa área no hipotálamo posterior. Aí, os sinais da área pré-óptica e os sinais de outros locais do corpo são combinados e integrados para controlar as reações de produção e de conservação de calor do corpo.

Mecanismos Efetores Neuronais Que Diminuem ou Aumentam a Temperatura Corporal Quando os centros hipotalâmicos de temperatura detectam que a temperatura do organismo está muito alta ou muito baixa, eles instituem os procedimentos apropriados para a diminuição ou para a elevação da temperatura. O leitor provavelmente está familiarizado com a maioria desses procedimentos devido à sua experiência pessoal, mas as características especiais são as seguintes.

Mecanismos de Diminuição da Temperatura Quando o Corpo Está Muito Quente O sistema de controle da temperatura utiliza três mecanismos importantes para reduzir o calor do corpo, quando a temperatura corporal é muito elevada: 1. Vasodilatação dos vasos sanguíneos cutâneos. Em quase todas as áreas do corpo, os vasos sanguíneos da pele se dilatam intensamente. Essa dilatação é causada

Capítulo 73 Temperatura Corporal, Regulação da Temperatura e Febre

2. Sudorese. O efeito do aumento da temperatura corporal sobre a sudorese é demonstrado pela curva azul na Figura 73-7, que mostra elevação súbita da perda de calor evaporativo, resultante da sudorese, quando a temperatura central do corpo se eleva acima do nível crítico de 37°C (98,6°F). Aumento adicional de 1°C na temperatura corporal causa sudorese suficiente para remover por 10 vezes a intensidade basal da produção de calor pelo corpo. 3. Diminuição da produção de calor. Os mecanismos que causam o excesso de produção de calor, como os calafrios e a termogênese química, são intensamente inibidos.

Mecanismos de Elevação da Temperatura Quando o Corpo Está Muito Frio Quando o corpo está muito frio, o sistema de controle de temperatura institui procedimentos exatamente opostos. São eles: 1. Vasoconstrição da pele por todo o corpo. Essa vasoconstrição é causada pela estimulação dos centros simpáticos hipotalâmicos posteriores. 2. Piloereção. Piloereção significa “pelos eriçados”. O estímulo simpático faz com que os músculos eretores dos pelos presos aos folículos pilosos, se contraiam, colocando os pelos na posição vertical. Esse mecanismo

Figura 73-7 Efeito da temperatura hipotalâmica sobre a perda

de calor evaporativa do corpo e sobre a produção de calor causada primariamente pela atividade muscular e pelos calafrios. Esta figura demonstra o nível de temperatura extremamente crítico no qual se inicia uma perda elevada de calor e a produção de calor atinge um nível mínimo estável.

não é importante em seres humanos, mas nos animais inferiores, a projeção vertical dos pelos permite que eles retenham uma espessa camada de “ar isolante” próximo à pele, de modo que a transferência de calor para o meio ambiente, diminui significativamente. 3. Aumento na termogênese (produção de calor). A produção de calor pelos sistemas metabólicos é aumentada pela promoção de calafrios, excitação simpática da produção de calor e secreção de tiroxina. Esses métodos de elevação da temperatura necessitam de mais explicações, que são as seguintes. Estimulação Hipotalâmica dos Calafrios. Localizada na porção dorsomedial do hipotálamo posterior, próximo à parede do terceiro ventrículo, encontra-se a área chamada centro motor primário para os calafrios. Essa área, normalmente, é inibida pelos sinais oriundos do centro de calor na área hipotalâmica anterior pré-óptica, mas é excitada por sinais de frios, oriundos da pele e da medula espinhal. Portanto, como mostrado pela elevação súbita da “produção de calor” (ver a curva vermelha na Fig. 73-7), esse centro fica ativado quando a temperatura corporal cai, mesmo por fração de grau, abaixo do nível crítico. A seguir, ele transmite sinais que causam os calafrios por tratos bilaterais, pelo tronco encefá- lico, na direção das colunas laterais da medula espinhal e, finalmente, para os neurônios motores. Esses sinais não são rítmicos e não causam real contração muscular. Em vez disto, eles aumentam o tônus dos músculos esqueléticos por todo o corpo, pela facilitação da atividade dos neurônios motores. Quando o tônus se eleva acima de certo nível crítico, os calafrios começam. Esses calafrios, provavelmente, resultam da oscilação por feedback do mecanismo reflexo de estiramento dos fusos musculares, discutido no Capítulo 54. Durante o calafrio máximo, a produção de calor pelo corpo pode se elevar por quatro a cinco vezes o normal. Excitação "Química” Simpática de Produção de Calor. Como destacado no Capítulo 72, um aumento na estimulação simpática ou na circulação de norepinefrina e epinefrina no sangue pode causar elevação imediata do metabolismo celular. Esse efeito é chamado termogênese química ou termogênese sem calafrios. Ele resulta, pelo menos em parte, da capacidade da norepinefrina e da epinefrina de desacoplar a fosforilação oxidativa, que significa a oxidação do excesso de alimentos liberando energia em forma de calor, mas não causa a formação de ATP. O grau da termogênese química que ocorre no animal é quase diretamente proporcional à quantidade de gordura marrom existente nos tecidos animais. Esse é tipo de tecido adiposo que contém grande número de mitocôndrias especiais, onde ocorre o desacoplamento dos processos oxidativos, como descrito no Capítulo 72. A gordura marrom é ricamente inervada por fibras simpáticas que liberam norepinefrina, que estimula a expressão tecidual da proteína desacopladora das mitocôndrias (também chamada thermogenin) e aumenta a termogênese.

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pela inibição dos centros simpáticos no hipotálamo posterior que causam vasoconstrição. A dilatação total pode aumentar a transferência de calor para a pele por até oito vezes.

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

A aclimatação afeta bastante a intensidade da termogênese química; alguns animais, como os ratos, expostos ao ambiente frio durante várias semanas, apresentaram aumento de 100% a 500% da produção de calor quando expostos agudamente ao frio, em contraste com o animal não aclimatado, que responde com elevação de um terço, no máximo. Essa termogênese elevada também leva ao aumento correspondente da ingestão de alimentos. No ser humano adulto, que quase não tem qualquer gordura marrom, é raro que a termogênese química aumente a produção de calor por mais de 10% a 15%. Entretanto, em lactentes que têm pequena quantidade de gordura marrom no espaço interescapular, a termogênese química pode aumentar a produção de calor por 100%, o que, provavelmente, é fator importante na manutenção da temperatura normal nos neonatos. Aumento da Secreção de Tiroxina como Causa da Produção Elevada de Calor de Longa Duração. O resfriamento da área hipotalâmica anterior pré-óptica também aumenta a produção do hormônio liberador de tireotro- pina pelo hipotálamo. Esse hormônio é levado pelas veias portas hipotalâmicas para a hipófise anterior, onde estimula a secreção do hormônio estimulador da tireoide. O hormônio estimulador da tireoide, por sua vez, estimula o aumento da secreção de tiroxina pela glândula tireoide, como explicado no Capítulo 76. A elevação dos níveis de tiroxina ativa a proteína desacopladora e aumenta o metabolismo celular em todo o corpo, que é outro mecanismo da termogênese química. Esse aumento do metabolismo não ocorre imediatamente, mas requer exposição de várias semanas ao frio, para causar hipertrofia da glândula tireoide e para que ela atinja seu novo nível de secreção de tiroxina. A exposição de animais ao frio extremo, durante várias semanas, pode causar aumento de suas glândulas tireoides por até 20% a 40%. Entretanto, seres humanos, raramente, se permitem exposição ao mesmo grau de frio a que os animais são submetidos. Portanto, ainda não sabemos, quantitativamente, a importância do mecanismo da tireoide de adaptação ao frio nos seres humanos. Medidas isoladas demonstraram que militares que residem, durante vários meses, no ártico desenvolvem intensidades metabólicas mais elevadas; alguns esquimós também apresentam índices metabólicos basais anormalmente altos. Além disso, o efeito estimulatório contínuo do frio sobre a tireoide, pode explicar a incidência mais elevada de bócio tireotóxico em pessoas que vivem em climas frios do que em pessoas que vivem em locais mais quentes.

Conceito do "Ponto de Ajuste" para o Controle da Temperatura No exemplo da Figura 73-7, fica claro que na temperatura corporal central crítica de, aproximadamente, 37,1°C (98,8°F), ocorrem alterações drásticas, tanto nos índices de perda de calor, como nos de produção de calor. Em temperaturas acima desse nível, o índice de perda

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de calor é mais elevado que o da produção de calor, de modo que a temperatura do corpo cai e se aproxima do nível de 37,1°C. Em temperaturas abaixo desse nível, a produção de calor é maior que a de perda de calor, de modo que a temperatura se eleva novamente e se aproxima dos 37,1°C. Esse nível crítico de temperatura é chamado “ponto de ajuste” (ou ponto fixo) do mecanismo de controle da temperatura. Ou seja, todos os mecanismos de controle da temperatura tentam continuamente trazer a temperatura corporal para o nível desse ponto crítico de ajuste.

Ganho do Feedback para o Controle daTemperatura Corporal. Vamos relembrar a discussão sobre o sistema de feedback, apresentado no Capítulo 1. O ganho do feedback é a medida da eficácia do sistema de controle. No caso do controle da temperatura corporal, é importante para a temperatura central interna que ela se altere o mínimo possível, mesmo que a temperatura do ambiente se altere a cada dia, ou mesmo, a cada hora. O ganho do feedback do sistema de controle da temperatura é igual à proporção da alteração na temperatura ambiental, em relação à alteração da temperatura central menos 1,0 (procure por essa fórmula no Capítulo 1). Experimentos demonstraram que a temperatura corporal em humanos varia por 1°C para cada alteração de 25 a 30°C na temperatura ambiental. Portanto, o ganho do feedback do mecanismo total para o controle da temperatura corporal é em média 27 (28/1,0 - 1,0 = 27), que é ganho extremamente elevado para um sistema de controle biológico (o sistema barorreceptor para o controle da pressão arterial, por exemplo, tem um ganho do feedback inferior a 2).

A Temperatura Cutânea Pode Alterar Ligeiramente o Ponto de Ajuste para o Controle da Temperatura Central O ponto de ajuste da temperatura no hipotálamo, acima do qual a sudorese se inicia e abaixo do qual são desencadeados os calafrios, é determinado, principalmente, pelo grau de atividade dos receptores de calor na área hipotalâmica anterior pré-óptica. Entretanto, os sinais de temperatura das áreas periféricas do corpo, especialmente da pele e de certos tecidos corporais profundos (medula espinhal e vísceras abdominais), também contribuem de modo discreto para a regulação da temperatura corporal. Mas, como eles contribuem? A resposta é que eles alteram o ponto de ajuste do centro de controle da temperatura no hipotálamo. Esse efeito é demonstrado nas Figuras 73-8 e 73-9. A Figura 73-8 demonstra o efeito de diferentes temperaturas da pele sobre o ponto de ajuste para a sudorese, demonstrando que esse ponto crítico aumenta conforme a temperatura diminui. Assim, para a pessoa representada nessa figura, o ponto de ajuste hipotalâmico aumentou de 36,7°C, quando a temperatura da pele era superior a 33°C, para o ponto de ajuste de 37,4°C, quando a temperatura da pele caiu para 29°C. Portanto, quando a temperatura

Capítulo 73 Temperatura Corporal, Regulação da Temperatura e Febre

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Temperatura interna da cabeça (°C) Figura 73-8 Efeito das alterações na temperatura interna da

Temperatura interna da cabeça (°C)

cabeça sobre o índice de perda de calor evaporativa pelo corpo. Observe que a temperatura da pele determina o nível do ponto de ajuste que desencadeia a sudorese. (Cortesia do Dr. T. H. Benzinger.)

Figura 73-9 Efeito das alterações na temperatura interna da

da pele estava alta, a sudorese começou em temperatura hipotalâmica mais baixa do que quando a temperatura da pele estava baixa. Pode-se compreender prontamente o valor desse sistema, pois é importante que a sudorese seja inibida quando a temperatura da pele é baixa; caso contrário, o efeito combinado da baixa temperatura da pele e da sudorese pode causar perda ainda maior de calor. Efeito similar ocorre com os calafrios, como mostrado na Figura 73-9. Ou seja, quando a pele fica fria, ela estimula os centros hipotalâmicos para o limiar dos calafrios, mesmo que a temperatura hipotalâmica permaneça no lado quente da normalidade. Aqui, novamente, pode-se compreender o valor do sistema de controle, pois a temperatura fria da pele logo levaria à depressão profunda da temperatura, a menos que a produção de calor se elevasse. Assim, a temperatura fria da pele, na verdade, “antecipa” a queda na temperatura interna e impede a queda real da temperatura.

pessoa faz os ajustes ambientais apropriados para restabelecer o conforto, como sair de ambiente quente ou o uso de roupas bem isoladas em tempos frios. Esse é um sistema muito mais poderoso para o controle da temperatura corporal do que qualquer outro sistema, conhecido pelos fisiologistas no passado. Na verdade, esse é o único mecanismo realmente eficaz para manter o calor corporal em ambientes extremamente frios.

Controle Comportamental da Temperatura Corporal Além dos mecanismos subconscientes para o controle da temperatura corporal, o corpo tem outro mecanismo de controle da temperatura ainda mais potente. Este é o controle comportamental da temperatura, que pode ser explicado da seguinte forma; sempre que a temperatura corporal interna se eleva, sinais oriundos das áreas de controle da temperatura no cérebro dão à pessoa sensação física de hiperaquecimento. Inversamente, sempre que o corpo se esfria, sinais da pele e, provavelmente, também de receptores corporais profundos desencadeiam a sensação de desconforto pelo frio. Portanto, a

cabeça sobre o índice de produção de calor pelo corpo. Observe que a temperatura da pele determina o nível de ponto de ajuste que desencadeia os calafrios. (Cortesia do Dr.T. H. Benzinger.)

Reflexos Cutâneos Locais Causados pela Temperatura Quando a pessoa coloca seu pé sob uma lâmpada quente, deixando-o lá por algum tempo, ocorrem vasodilatação local e sudorese local leve. Inversamente, a colocação do pé na água fria causa vasoconstrição local e cessação local da sudorese. Essas reações são causadas pelos efeitos locais da temperatura diretamente sobre os vasos sanguíneos, e também por reflexos medulares conduzidos pelos receptores cutâneos para a medula espinhal e de volta para a mesma área da pele e suas glândulas sudoríparas. A intensidade desses efeitos locais é, além disso, controlada pelos centros hipotalâmicos controladores da temperatura, de modo que o efeito total é proporcional ao sinal hipotalâmico de controle de calor, multiplicado pelo sinal local. Tais reflexos podem ajudar na prevenção de troca excessiva de calor quando locais específicos do corpo são resfriados ou aquecidos.

A Regulação daTemperatura Interna do Corpo É Prejudicada pela Secção da Medula Espinhal. Após a secção da medula espinhal nas regiões cervicais, ou seja, acima da emergência dos neurônios pré-ganglionares simpáticos na medula espinhal, a regulação da temperatura corporal fica extremamente deficiente porque o hipotálamo não mais consegue controlar o fluxo sanguíneo para a pele ou o grau de sudorese, em qualquer local do corpo. Esse fato é verdadeiro mesmo com

921

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

a permanência dos reflexos locais da temperatura na pele, medula espinhal e nos receptores intra-abdominais. Esses reflexos são extremamente fracos, em comparação com o controle hipotalâmico da temperatura corporal. Nas pessoas com essa condição, a temperatura corporal deve ser regulada, principalmente pela resposta psíquica do paciente às sensações de frio e calor na região da cabeça — ou seja, pelo controle comportamental sinalizado pelo tipo de roupas e pela procura por ambiente apropriadamente quente ou frio.

Anormalidades da Regulação da Temperatura Corporal Febre Febre, que significa temperatura corporal acima da faixa normal de variação, pode ser causada por anormalidades no cérebro propriamente dito ou por substâncias tóxicas que afetam os centros reguladores da temperatura. Algumas causas de febre (e também das temperaturas subnormais) são apresentadas na Figura 73-10. Elas incluem doenças bacterianas, tumores cerebrais e condições ambientais que podem resultar em uma intermação.

Reajuste do Centro de Regulação Hipotalâmico da Temperatura nas Doenças Febris — Efeito dos Pirogênios Muitas proteínas, produtos da degradação das proteínas, e algumas outras substâncias, especialmente toxinas de lipossacarídeos oriundas das membranas celulares de bactérias, podem fazer com que o ponto de ajuste do termostato hipotalâmico se eleve. As substâncias que causam esse efeito são chamadas pirogênios. Os pirogênios liberados por bactérias tóxicas ou os liberados por tecidos corporais em degeneração, causam febre durante condições patológicas. Quando o ponto de ajuste do cen

tro de regulação hipotalâmico da temperatura se eleva acima do normal, todos os mecanismos para a elevação da temperatura corporal começam a atuar, incluindo a conservação de calor e o aumento da produção de calor. Em algumas horas, após a elevação do ponto de ajuste, a temperatura corporal se aproxima desse nível, como mostrado na Figura 73-11. Mecanismo de Ação dos Pirogênios na Causa da Febre — O Papel das Citocinas. Experimentos em animais demonstraram que alguns pirogênios, quando injetados no hipotálamo, podem atuar direta e imediatamente sobre o centro de regulação da temperatura no hipotálamo e aumentar seu ponto de ajuste. Outros pirogênios atuam indiretamente e podem necessitar de várias horas de latência antes de causar seus efeitos. Esse fato é válido para vários pirogênios bacterianos, especialmente as endotoxinas das bactérias gram-negativas. Quando as bactérias ou os produtos da degradação das bactérias estão presentes nos tecidos ou no sangue, eles são fagocitados pelos leucócitos do sangue, pelos macró- fagos teciduais e pelos grandes linfócitos “killers ” gr anulares. Todas essas células digerem os produtos bacterianos e, em seguida, liberam citocinas, grupo diferenciado de moléculas peptídicas de sinalização, participantes das respostas imunes e adaptativas. Uma das mais importantes dessas citocinas para causar febre é a interleuci- na-1 (IL-1), também chamada de pirogênio leucocitário ou pirogênio endógeno. A interleucina-1 é liberada pelos macrófagos para os líquidos corporais e, ao chegar ao hipotálamo, quase imediatamente ativa os processos produtores de febre aumentando, por vezes, a temperatura corporal, por valor significativo em apenas 8 a 10 minutos. Aproximadamente um décimo de milionésimo de grama do lipossacarídeo endotoxina de bactéria, atuando em conjunto com os leucócitos do sangue, macrófagos dos tecidos e linfócitos exterminadores, pode causar febre. A quantidade de interleucina-1 que é formada em resposta ao lipossacarídeo suficiente para causar febre, é de apenas alguns nanogramas.

2R -C

Perda da regulação da temperatura

Figura

73-10

I

11

CD O 11

(O CD 00 1 1

114110--44 —|-42 106-40 102- — -J-38 -36 -34

Limite superior da sobrevivência? Internação Lesões cerebrais Terapia da febre •Doença febril e exercício intenso Variação usual da normalidade

82--28 -26 74--24

Limite inferior da sobrevivência?

Temperaturas corporais sob diferentes condições. (Redesenhada de DuBois EF: Fever. Springfield, IL: Charles C Tho- mas, 1948.) 922

Ponto de ajuste subitamente ■ elevado para ■ valor superior

Ajuste do termostato Temperatura corporal real Crise

f fvasodilatação V/Q^Sudorese

\ Ponto de ajuste T. Vasoconstrição ■ \ / subitamente 2. Piloereção V reduzido para 3. Secreção de / \ o valor inferior epinefrina L 4. ÚX. / Calafrios:

-32

86--30 00 1 1

Regulação da temperatura seriamente danificada Regulação eficiente da temperatura na doença febril, na saúde e durante a atividade Dano à regulação da temperatura

Calafrios

T

3

Tempo em horas

T

5

Figura 73-11 Efeitos da alteração do ponto de ajuste do controlador de temperatura hipotalâmico.

Capítulo 73 Temperatura Corporal, Regulação da Temperatura e Febre

Características das Condições Febris Calafrios. Quando o ponto de ajuste do centro de controle de temperatura no hipotálamo é subitamente alterado do nível normal para um nível mais alto do que o normal (como resultado da destruição tecidual, substâncias pirogê- nicas ou desidratação), a temperatura corporal geralmente leva várias horas para atingir o novo ponto de ajuste da temperatura. A Figura 73-11 demonstra o efeito da elevação súbita do ponto de ajuste da temperatura para o nível de 39,4°C. Como a temperatura do sangue agora é menor do que o ponto de ajuste do controlador hipotalâmico da temperatura, ocorrem as respostas usuais que causam a elevação da temperatura. Durante esse período, a pessoa experimenta calafrios e sente frio intenso, mesmo que sua temperatura já esteja acima do normal. Além disso, a pele fica fria devido à vaso- constrição e a pessoa treme. Os calafrios continuam até que a temperatura corporal chegue ao ponto de ajuste hipotalâmico de 39,4°C. A partir desse ponto, a pessoa não apresenta mais calafrios e não sente frio ou calor. Enquanto o fator que causa elevação do ponto de ajuste do controlador da temperatura hipotalâmico estiver presente, a temperatura do corpo é regulada quase da mesma forma, mas em nível de ponto de ajuste mais alto.

Crise ou "Rubor". Se o fator que está causando a alta da

temperatura for removido, o ponto de ajuste do controlador da temperatura hipotalâmico será reduzido para valor mais baixo — talvez, mesmo volte ao normal, como mostrado na Figura 73-11. Nesse caso, a temperatura do corpo se mantém em 39,4°C, mas o hipotálamo tenta regular a temperatura para 37°C. Essa situação é análoga ao aquecimento excessivo da área hipotalâmica anterior pré-óptica, que causa sudorese intensa e o desenvolvimento súbito de aquecimento da pele por causa da vasodilatação generalizada. Essa mudança súbita de eventos no estado febril é conhecida como “crise” ou, mais apropriadamente, “rubor”. Antes do advento dos antibióticos, a crise era ansiosamente

esperada, pois quando ela ocorria, o médico considerava que a temperatura do paciente logo estaria diminuindo.

Intermação O limite superior da temperatura do ar que a pessoa pode suportar depende em grande parte de se o ar é seco ou úmido. Se o ar está seco e correntes de ar de convecção suficientes estão fluindo para promover a rápida evaporação do corpo, a pessoa pode resistir durante várias horas na temperatura do ar de 54,4°C. Inversamente, se o ar está com 100% de umidade ou se o corpo está imerso na água, a temperatura corporal começa a se elevar sempre que a temperatura ambiental estiver acima de 34,4°C. Se a pessoa está realizando trabalho braçal, a temperatura ambiental crítica acima da qual provavelmente ocorrerá intermação pode ser de 29,4 a 32,2°C. Quando a temperatura corporal se eleva além de temperatura crítica, na variação entre 40,5 e 42,2°C, a pessoa, provavelmente, desenvolverá uma intermação. Os sintomas incluem desorientação, desconforto abdominal, algumas vezes, acompanhado por vômitos, às vezes, delírios, com eventual perda da consciência se a temperatura corporal não for rapidamente diminuída. Esses sintomas, em geral, são exacerbados por grau de choque circulatório ou pela excessiva perda de líquidos e eletrólitos pelo suor. A hiperpirexia propriamente dita, também é extremamente prejudicial para os tecidos corporais, especialmente para o cérebro, sendo responsável por muitos desses efeitos. De fato, mesmo poucos minutos em temperatura corporal muito alta algumas vezes podem ser fatais. Por esse motivo, muitas autoridades recomendam o tratamento imediato da intermação pelo resfriamento do indivíduo com banho gelado. Como esse procedimento causa calafrios incontro- láveis, com aumento considerável da produção de calor, outros autores sugeriram que o uso de esponja ou o resfriamento da pele com borrifos de água gelada, provavelmente, seriam mais eficientes para a diminuição rápida da temperatura central do corpo. Efeitos Prejudiciais das Altas Temperaturas. Os achados patológicos em uma pessoa que morra por hiperpirexia são hemorragias locais e degeneração parenquimatosa das células de todo o corpo, mas especialmente no cérebro. Após a destruição das células neuronais, elas não podem ser substituídas. Além disso, as lesões no fígado, rins e outros órgãos, em geral, podem ser graves o suficiente para levar à falência de um ou mais desses órgãos, eventualmente levando ao óbito, que algumas vezes pode ocorrer vários dias após a intermação. Aclimatação ao Calor. Pode ser extremamente importante a aclimatação ao calor extremo. Exemplos de pessoas que necessitam de aclimatação são soldados a serviço nos trópicos ou mineradores que trabalham a 3 quilômetros de profundidade nas minas de ouro da África do Sul, onde a temperatura ambiente é próxima da temperatura corporal e a umidade do ar se aproxima de 100%. Pessoa exposta ao calor por várias horas durante o dia, realizando trabalho relativamente pesado, irá desenvolver maior tolerância às condições quentes e úmidas em período de 1 a 3 semanas. Entre as alterações fisiológicas mais importantes que ocorrem durante esse processo de aclimatação, encontra-se a elevação de aproximadamente duas vezes, nos índices

923

UNIDA

Vários experimentos sugeriram que a interleucina-1 inicialmente cause febre pela indução da formação de prostaglandinas, principalmente a prostaglandina E2 ou substância similar, que atua no hipotálamo para desencadear a reação da febre. Quando a formação de prostaglandinas é bloqueada por fármacos, a febre pode ser abortada ou diminuída. De fato, esta pode ser a explicação para o mecanismo de atuação da aspirina na redução da febre, pois a aspirina impede a formação de prostaglandinas, a partir do ácido araquidônico. Fármacos como a aspirina, que reduzem a febre, são chamados antipiréticos. Febre Causada por Lesões Cerebrais. Quando o neurocirurgião opera na região do hipotálamo, quase sempre é desencadeada febre grave; raramente, o efeito oposto, hipotermia, ocorre, demonstrando tanto a potência dos mecanismos hipotalâmicos para o controle da temperatura corporal quanto a facilidade com as quais as anormalidades do hipotálamo podem alterar o ponto de ajuste do controle da temperatura. Outra condição que frequentemente causa temperatura alta prolongada é a compressão do hipotálamo por tumor cerebral.

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

máximos da sudorese, aumento do volume plasmático e diminuição da perda de sais no suor e na urina; esses dois últimos efeitos resultam do aumento da secreção de aldoste- rona pelas glândulas adrenais.

Exposição do Corpo ao Frio Extremo A menos que seja tratada imediatamente, a pessoa exposta à água gelada durante 20 a 30 minutos, em geral, morre por parada cardíaca ou fibrilação cardíaca. Nesse momento, a temperatura interna do corpo cai para, aproximadamente, 25°C. Se for aquecido rapidamente, pela aplicação de calor externo, a vida da pessoa pode ser salva.

Perda da Regulação da Temperatura nas Baixas Temperaturas. Como é destacado na Figura 73-10, quando a temperatura corporal cai abaixo de 29,4°C (85°F), o hipotálamo perde sua capacidade de regular a temperatura; essa capacidade fica seriamente deteriorada quando a temperatura cai abaixo de 34,4°C (94°F). Em parte, o motivo dessa diminuição da regulação da temperatura se dá pela diminuição dos índices da produção química de calor em cada célula; para cada diminuição de 5,5°C na temperatura corporal a capacidade de produção de calor da célula cai por duas vezes. Além disso, o estado de sonolência (seguido de coma) deprime a atividade dos mecanismos de controle de calor que ocorrem no sistema nervoso central, impedindo os calafrios. Enregelamento. Quando o corpo é exposto a temperaturas extremamente baixas, as áreas superficiais podem congelar; o congelamento é chamado enregelamento. Esse fenômeno ocorre especialmente nos lobos das orelhas e nos dedos das mãos e pés. Se o congelamento for suficiente para formar cristais de gelo nas células, ocorre lesão permanente, tal como dano circulatório permanente e destruição tecidual local. Em geral, o descongelamento é acompanhado por gangrena e as áreas enregeladas devem ser removidas cirurgicamente.

A Vasodilatação Induzida pelo Frio É Mecanismo de Proteção Final Contra o Enregelamento nas Temperaturas Próximas ao Congelamento. Quando a temperatura dos tecidos cai a valores próximos ao ponto de congelamento, a musculatura lisa nas paredes vasculares fica paralisada pelo próprio frio, ocorrendo a vasodilatação súbita, geralmente manifestada por rubor da pele. Isto ajuda a prevenir contra o enregelamento, levando sangue quente para a pele. Esse mecanismo é menos desenvolvido em humanos do que em animais inferiores que vivem no frio. Hipotermia Artificial. É fácil diminuir a temperatura da pessoa, inicialmente, pela administração de forte sedativo para deprimir a reatividade do controlador de temperatura hipotalâmico, seguida do resfriamento da pessoa com gelo

924

ou cobertores de resfriamento até que a temperatura caia. A temperatura pode ser mantida abaixo dos 32,2°C durante vários dias ou semanas pela aspersão contínua de água fria ou álcool sobre o corpo. Esse resfriamento artificial pode ser utilizado durante cirurgias cardíacas, para que o coração seja parado artificialmente, durante vários minutos. O resfriamento a esse nível não causa dano tecidual, mas diminui a frequência cardíaca e diminui, enormemente, o metabolismo celular, de modo que as células corporais podem sobreviver, 30 minutos a mais de 1 hora, sem que haja fluxo sanguíneo durante o procedimento cirúrgico.

Referências Aronoff DM, Neilson EG: Antipyretics: mechanisms of action and clinicai use in fever suppression, Am J Med 111:304,2001. Benarroch EE: Thermoregulation: recent concepts and remaining questions, Neurology 69:1293, 2007. Blatteis CM: Endotoxic fever: new concepts of its regulation suggest new approaches to its management, Pharmacol Ther 111:194, 2006. Blatteis CM: The onset of fever: new insights into its mechanism, Prog BrainRes 162:3, 2007. Conti B, Tabarean I, Andrei C, Bartfai T: Cytokines and fever, Front Biosci 9:1433, 2004. Florez-Duquet M, McDonald RB: Cold-induced thermoregulation and biological aging, Physiol Rev 78:339,1998. González-Alonso J, Crandall CG, Johnson JM:The cardiovascular challenge of exercising in the heat,J Physiol 586:45, 2008. Horowitz M: Matching the heart to heat-induced circulatory load: heatacclimatory responses, News Physiol Sei 18:215,2003. Katschinski DM: On heat and cells and proteins, News Physiol Sei 19:11, 2004. Kenney WL, Munce TA: Aging and human temperature regulation, J Appl Physiol 95:2598, 2003. Kozak W, Kluger MJ, Tesfaigzi J, et al: Molecular mechanisms of fever and endogenous antipyresis, Ann N YAcad Sei 917:121,2000. Morrison SF: Central pathways controlling brown adipose tissue thermogenesis, News Physiol Sei 19:67, 2004. Morrison SF, Nakamura K, Madden CJ: Central contrai of thermogenesis in mammals, Exp Physiol 93:773, 2008. OlsenTS.Weber UJ, Kammersgaard LP:Therapeutic hypothermia for acute stroke, Lancet Neurol 2:410, 2003. Romanovsky AA: Thermoregulation: some concepts have changed. Functional architecture of the thermoregulatory System, Am J Physiol Regul IntegrComp Physiol 292:R37, 2007. Rowland T: Thermoregulation during exercise in the heat in children: old concepts revisited, J Appl Physiol 105:718, 2008. Saper CB: Neurobiological basis of fever, Ann N YAcadSei 856:90,1998. Simon A, van der Meer JW: Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary autoinflammatory syndromes, Am J Physiol Regul IntegrComp Physiol 292:R86, 2007. Steinman L: Nuanced roles of cytokines in three major human brain disordersj Clin Invest 118:3557, 2008.

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

máximos da sudorese, aumento do volume plasmático e diminuição da perda de sais no suor e na urina; esses dois últimos efeitos resultam do aumento da secreção de aldoste- rona pelas glândulas adrenais.

Exposição do Corpo ao Frio Extremo A menos que seja tratada imediatamente, a pessoa exposta à água gelada durante 20 a 30 minutos, em geral, morre por parada cardíaca ou fibrilação cardíaca. Nesse momento, a temperatura interna do corpo cai para, aproximadamente, 25°C. Se for aquecido rapidamente, pela aplicação de calor externo, a vida da pessoa pode ser salva.

Perda da Regulação da Temperatura nas Baixas Temperaturas. Como é destacado na Figura 73-10, quando a temperatura corporal cai abaixo de 29,4°C (85°F), o hipotálamo perde sua capacidade de regular a temperatura; essa capacidade fica seriamente deteriorada quando a temperatura cai abaixo de 34,4°C (94°F). Em parte, o motivo dessa diminuição da regulação da temperatura se dá pela diminuição dos índices da produção química de calor em cada célula; para cada diminuição de 5,5°C na temperatura corporal a capacidade de produção de calor da célula cai por duas vezes. Além disso, o estado de sonolência (seguido de coma) deprime a atividade dos mecanismos de controle de calor que ocorrem no sistema nervoso central, impedindo os calafrios. Enregelamento. Quando o corpo é exposto a temperaturas extremamente baixas, as áreas superficiais podem congelar; o congelamento é chamado enregelamento. Esse fenômeno ocorre especialmente nos lobos das orelhas e nos dedos das mãos e pés. Se o congelamento for suficiente para formar cristais de gelo nas células, ocorre lesão permanente, tal como dano circulatório permanente e destruição tecidual local. Em geral, o descongelamento é acompanhado por gangrena e as áreas enregeladas devem ser removidas cirurgicamente.

A Vasodilatação Induzida pelo Frio É Mecanismo de Proteção Final Contra o Enregelamento nas Temperaturas Próximas ao Congelamento. Quando a

temperatura dos tecidos cai a valores próximos ao ponto de congelamento, a musculatura lisa nas paredes vasculares fica paralisada pelo próprio frio, ocorrendo a vasodilatação súbita, geralmente manifestada por rubor da pele. Isto ajuda a prevenir contra o enregelamento, levando sangue quente para a pele. Esse mecanismo é menos desenvolvido em humanos do que em animais inferiores que vivem no frio. Hipotermia Artificial. É fácil diminuir a temperatura da pessoa, inicialmente, pela administração de forte sedativo para deprimir a reatividade do controlador de temperatura hipotalâmico, seguida do resfriamento da pessoa com gelo

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ou cobertores de resfriamento até que a temperatura caia. A temperatura pode ser mantida abaixo dos 32,2°C durante vários dias ou semanas pela aspersão contínua de água fria ou álcool sobre o corpo. Esse resfriamento artificial pode ser utilizado durante cirurgias cardíacas, para que o coração seja parado artificialmente, durante vários minutos. O resfriamento a esse nível não causa dano tecidual, mas diminui a frequência cardíaca e diminui, enormemente, o metabolismo celular, de modo que as células corporais podem sobreviver, 30 minutos a mais de 1 hora, sem que haja fluxo sanguíneo durante o procedimento cirúrgico.

Referências Aronoff DM, Neilson EG: Antipyretics: mechanisms of action and clinicai use in fever suppression, Am J Med 111:304,2001. Benarroch EE: Thermoregulation: recent concepts and remaining questions, Neurology 69:1293, 2007. Blatteis CM: Endotoxic fever: new concepts of its regulation suggest new approaches to its management, Pharmacol Ther 111:194, 2006. Blatteis CM: The onset of fever: new insights into its mechanism, Prog BrainRes 162:3, 2007. Conti B, Tabarean I, Andrei C, Bartfai T: Cytokines and fever, Front Biosci 9:1433, 2004. Florez-Duquet M, McDonald RB: Cold-induced thermoregulation and biological aging, Physiol Rev 78:339,1998. González-Alonso J, Crandall CG, Johnson JM:The cardiovascular challenge of exercising in the heat,J Physiol 586:45, 2008. Horowitz M: Matching the heart to heat-induced circulatory load: heatacclimatory responses, News Physiol Sei 18:215,2003. Katschinski DM: On heat and cells and proteins, News Physiol Sei 19:11, 2004. Kenney WL, Munce TA: Aging and human temperature regulation, J Appl Physiol 95:2598, 2003. Kozak W, Kluger MJ, Tesfaigzi J, et al: Molecular mechanisms of fever and endogenous antipyresis, Ann N YAcad Sei 917:121,2000. Morrison SF: Central pathways controlling brown adipose tissue thermogenesis, News Physiol Sei 19:67, 2004. Morrison SF, Nakamura K, Madden CJ: Central contrai of thermogenesis in mammals, Exp Physiol 93:773, 2008. OlsenTS.Weber UJ, Kammersgaard LP:Therapeutic hypothermia for acute stroke, Lancet Neurol 2:410, 2003. Romanovsky AA: Thermoregulation: some concepts have changed. Functional architecture of the thermoregulatory System, Am J Physiol Regul IntegrComp Physiol 292:R37, 2007. Rowland T: Thermoregulation during exercise in the heat in children: old concepts revisited, J Appl Physiol 105:718, 2008. Saper CB: Neurobiological basis of fever, Ann N YAcadSei 856:90,1998. Simon A, van der Meer JW: Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary autoinflammatory syndromes, Am J Physiol Regul IntegrComp Physiol 292:R86, 2007. Steinman L: Nuanced roles of cytokines in three major human brain disordersj Clin Invest 118:3557, 2008.

Unidade XIII Metabolismo eTermorregulação

máximos da sudorese, aumento do volume plasmático e diminuição da perda de sais no suor e na urina; esses dois últimos efeitos resultam do aumento da secreção de aldoste- rona pelas glândulas adrenais.

Exposição do Corpo ao Frio Extremo A menos que seja tratada imediatamente, a pessoa exposta à água gelada durante 20 a 30 minutos, em geral, morre por parada cardíaca ou fibrilação cardíaca. Nesse momento, a temperatura interna do corpo cai para, aproximadamente, 25°C. Se for aquecido rapidamente, pela aplicação de calor externo, a vida da pessoa pode ser salva.

Perda da Regulação da Temperatura nas Baixas Temperaturas. Como é destacado na Figura 73-10, quando a temperatura corporal cai abaixo de 29,4°C (85°F), o hipotálamo perde sua capacidade de regular a temperatura; essa capacidade fica seriamente deteriorada quando a temperatura cai abaixo de 34,4°C (94°F). Em parte, o motivo dessa diminuição da regulação da temperatura se dá pela diminuição dos índices da produção química de calor em cada célula; para cada diminuição de 5,5°C na temperatura corporal a capacidade de produção de calor da célula cai por duas vezes. Além disso, o estado de sonolência (seguido de coma) deprime a atividade dos mecanismos de controle de calor que ocorrem no sistema nervoso central, impedindo os calafrios. Enregelamento. Quando o corpo é exposto a temperaturas extremamente baixas, as áreas superficiais podem congelar; o congelamento é chamado enregelamento. Esse fenômeno ocorre especialmente nos lobos das orelhas e nos dedos das mãos e pés. Se o congelamento for suficiente para formar cristais de gelo nas células, ocorre lesão permanente, tal como dano circulatório permanente e destruição tecidual local. Em geral, o descongelamento é acompanhado por gangrena e as áreas enregeladas devem ser removidas cirurgicamente.

A Vasodilatação Induzida pelo Frio É Mecanismo de Proteção Final Contra o Enregelamento nas Temperaturas Próximas ao Congelamento. Quando a temperatura dos tecidos cai a valores próximos ao ponto de congelamento, a musculatura lisa nas paredes vasculares fica paralisada pelo próprio frio, ocorrendo a vasodilatação súbita, geralmente manifestada por rubor da pele. Isto ajuda a prevenir contra o enregelamento, levando sangue quente para a pele. Esse mecanismo é menos desenvolvido em humanos do que em animais inferiores que vivem no frio. Hipotermia Artificial. É fácil diminuir a temperatura da pessoa, inicialmente, pela administração de forte sedativo para deprimir a reatividade do controlador de temperatura hipotalâmico, seguida do resfriamento da pessoa com gelo

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ou cobertores de resfriamento até que a temperatura caia. A temperatura pode ser mantida abaixo dos 32,2°C durante vários dias ou semanas pela aspersão contínua de água fria ou álcool sobre o corpo. Esse resfriamento artificial pode ser utilizado durante cirurgias cardíacas, para que o coração seja parado artificialmente, durante vários minutos. O resfriamento a esse nível não causa dano tecidual, mas diminui a frequência cardíaca e diminui, enormemente, o metabolismo celular, de modo que as células corporais podem sobreviver, 30 minutos a mais de 1 hora, sem que haja fluxo sanguíneo durante o procedimento cirúrgico.

Referências Aronoff DM, Neilson EG: Antipyretics: mechanisms of action and clinicai use in fever suppression, Am J Med 111:304,2001. Benarroch EE: Thermoregulation: recent concepts and remaining questions, Neurology 69:1293, 2007. Blatteis CM: Endotoxic fever: new concepts of its regulation suggest new approaches to its management, Pharmacol Ther 111:194, 2006. Blatteis CM: The onset of fever: new insights into its mechanism, Prog BrainRes 162:3, 2007. Conti B, Tabarean I, Andrei C, Bartfai T: Cytokines and fever, Front Biosci 9:1433, 2004. Florez-Duquet M, McDonald RB: Cold-induced thermoregulation and biological aging, Physiol Rev 78:339,1998. González-Alonso J, Crandall CG, Johnson JM:The cardiovascular challenge of exercising in the heat,J Physiol 586:45, 2008. Horowitz M: Matching the heart to heat-induced circulatory load: heatacclimatory responses, News Physiol Sei 18:215,2003. Katschinski DM: On heat and cells and proteins, News Physiol Sei 19:11, 2004. Kenney WL, Munce TA: Aging and human temperature regulation, J Appl Physiol 95:2598, 2003. Kozak W, Kluger MJ, Tesfaigzi J, et al: Molecular mechanisms of fever and endogenous antipyresis, Ann N YAcad Sei 917:121,2000. Morrison SF: Central pathways controlling brown adipose tissue thermogenesis, News Physiol Sei 19:67, 2004. Morrison SF, Nakamura K, Madden CJ: Central contrai of thermogenesis in mammals, Exp Physiol 93:773, 2008. OlsenTS.Weber UJ, Kammersgaard LP:Therapeutic hypothermia for acute stroke, Lancet Neurol 2:410, 2003. Romanovsky AA: Thermoregulation: some concepts have changed. Functional architecture of the thermoregulatory System, Am J Physiol Regul IntegrComp Physiol 292:R37, 2007. Rowland T: Thermoregulation during exercise in the heat in children: old concepts revisited, J Appl Physiol 105:718, 2008. Saper CB: Neurobiological basis of fever, Ann N YAcadSei 856:90,1998. Simon A, van der Meer JW: Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary autoinflammatory syndromes, Am J Physiol Regul IntegrComp Physiol 292:R86, 2007. Steinman L: Nuanced roles of cytokines in three major human brain disordersj Clin Invest 118:3557, 2008.

Introdução à Endocrinologia

1 ?IP

Coordenação das Funções Corporais por Mensageiros Químicos

As múltiplas atividades das células, tecidos e órgãos do corpo são coordenadas pelo inter-relacionamento de vários tipos de sistemas de mensageiros químicos: 1. Neurotransmissores são liberados por terminais de axônios de neurônios nas junções sinápticas e atuam localmente para controlar as funções das células nervosas. 2. Hormônios endócrinos são liberados por glândulas ou células especializadas no sangue circulante e influenciam a função das células-alvo em outro local do corpo. 3. Hormônios neuroendócrinos são secretados por neurônios no sangue circulante e influenciam a função de células-alvo, em outro local do corpo. 4. Parácrinos são secretados por células no líquido extracelular e afetam células-alvo vizinhas de tipo diferente. 5. Autócrinos são secretados por células no líquido extracelular e afetam a função das mesmas células que os produziram, ligando-se a receptores na superfície celular. 6. Citocinas são peptídeos secretados por células no líquido extracelular e podem funcionar como hormônios autócrinos, parácrinos ou endócrinos. Exemplos de citocinas incluem as interleucinas e outras linfoci- nas secretadas por células auxiliadoras e atuam sobre outras células do sistema imune (Cap. 34). Hormônios citocinas (p. ex., leptina) produzidos por adipócitos são, algumas vezes, chamados de adipocinas. Nos próximos capítulos, discutiremos principalmente os sistemas hormonais endócrino e neuroendócrino, tendo em mente que muitos dos sistemas de mensageiros químicos do corpo interagem entre si, para manter a homeostasia. Por exemplo, a medula adrenal e a hipó- fise secretam em sua maior parte seus hormônios em resposta a estímulos neurais. As células neuroendócrinas,

localizadas no hipotálamo, têm axônios que terminam na hipófise posterior e eminência mediana e secretam vários neuro-hormônios, incluindo o hormônio antidiu- rético (ADH), a ocitocina e os hormônios hipofisiotrópi- cos, que controlam a secreção dos hormônios da hipófise anterior. Os hormônios endócrinos são transportados pelo sistema circulatório para células em todo o corpo, incluindo o sistema nervoso em alguns casos, onde se ligam a receptores e iniciam muitas reações celulares. Alguns hormônios endócrinos afetam muitos tipos diferentes de células do corpo; por exemplo, o hormônio do crescimento (da hipófise anterior) causa crescimento da maioria das partes do corpo e a tiroxina (da tireoide) aumenta a velocidade de muitas reações químicas em quase todas as células do corpo. Outros hormônios afetam principalmente os tecidos-alvo específicos, porque somente esses tecidos têm abundantes receptores para o hormônio. Por exemplo, o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), da hipófise anterior, estimula, especificamente, o córtex adrenal, fazendo com que ele secrete hormônios adrenocorticais e os hormônios ovarianos têm seus principais efeitos sobre os órgãos sexuais femininos e sobre características sexuais secundárias do corpo feminino. A Figura 74-1 mostra os locais anatômicos das principais glândulas endócrinas e os tecidos endócrinos do corpo, exceto pela placenta, que é fonte adicional de hormônios sexuais. A Tabela 74-1 apresenta panorama dos diferentes sistemas hormonais e de suas ações mais importantes. Os múltiplos sistemas hormonais desempenham papel-chave na regulação de quase todas as funções corporais, incluindo o metabolismo, crescimento e desenvolvimento, balanço hidroeletrolítico, reprodução e comportamento. Por exemplo, sem o hormônio do crescimento, a pessoa seria anã. Sem a tiroxina e o tri-iodotironina da tireoide, quase todas as reações químicas do corpo ficariam lentas e a pessoa também seria lenta. Sem a insulina do pâncreas, as células do corpo poderiam usar pouco dos carboidratos dos alimentos para produzir energia. E sem os hormônios sexuais, o desenvolvimento sexual e as funções sexuais estariam ausentes.

927

UNIDA

CAPÍTULO 74

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

Hipotálamo

Glândula pineal

Hipófise

Glândula tireoide

Parati reoides (atrás da glândula tireoide) Timo

Estômago Glândulas adrenais Pâncreas Rim

Tecido adiposo Intestino delgado

Ovários (sexo feminino) Testículos (sexo masculino)

Figura 74-1 Locais anatômicos das principais glândulas endócri- nas e tecidos do corpo.

Estrutura Química e Síntese de Hormônios Existem três classes gerais de hormônios: 1. Proteínas e polipeptídeos, incluindo hormônios secretados pela hipófise anterior e posterior, pelo pâncreas (insulina e glucagon), pela paratireoide (paratormônio) e por muitos outros (Tabela 74-1). 2. Esteroides secretados pelo córtex adrenal (cortisol e aldosterona), pelos ovários (estrogênio e progesterona), testículos (testosterona) e pela placenta (estrogênio e progesterona). 3. Derivados do aminoácido tirosina, secretados pela tireoide (tiroxina e tri-iodotironina) e medula adrenal (epinefrina e norepinefrina). Não existe hormônio conhecido com polissacarídeos ou ácidos nucleicos. 928

Hormônios Polipeptídicos e Proteicos São Armazenados em Vesículas Secretoras Até Que Sejam Necessários. A maioria dos hormônios no corpo é de polipeptídeos e de proteínas. Esses hormônios variam em tamanho, de pequenos peptídeos, com não mais que três aminoácidos (hormônio liberador de tireotropina), a proteínas com quase 200 aminoácidos (hormônio do crescimento e prolactina). Em geral, os polipeptídeos com 100 ou mais aminoácidos são chamados de proteínas, e os com menos de 100 aminoácidos são denominados peptídeos. Os hormônios proteicos e peptídicos são sintetizados na extremidade rugosa do retículo endoplasmático das diferentes células endócrinas, da mesma maneira que a maioria das outras proteínas (Fig. 74-2). Geralmente, são sintetizados primeiro, como proteínas maiores que não são biologicamente ativas {pré-pró-hormônios) e clivados para formar pró-hormônios menores, no retículo endoplasmático. Estes são então transferidos para o aparelho de Golgi, para acondicionamento em vesículas secretoras. Nesse processo, as enzimas nas vesículas clivam os pró-hormônios para produzir os hormônios menores biologicamente ativos e fragmentos inativos. As vesículas são armazenadas no citoplasma e muitas ficam ligadas à membrana celular até que o produto da sua secreção seja necessário. A secreção dos hormônios (bem como os fragmentos inativos) ocorre quando as vesículas secretoras se fundem com a membrana celular e o conteúdo gra- nular é expelido para o líquido intersticial ou diretamente na corrente sanguínea, por exocitose. Em muitos casos, o estímulo para a exocitose é o aumento da concentração citosólica de cálcio, causado por despolarização da membrana plasmática. Em outros casos, a estimulação de receptor endócrino na superfície celular causa aumento do monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) e, subsequentemente, ativação de proteinocinases que iniciam a secreção do hormônio. Os hormônios peptídicos são hidrossolúveis, o que permite que entrem facilmente no sistema circulatório, para serem transportados para seus tecidos-alvo.

Hormônios Esteroides em Geral São Sintetizados a Partir do Colesterol e não São Armazenados. A estrutura química dos hormônios esteroides é semelhante à do colesterol e, na maioria dos casos, eles são sintetizados a partir do próprio colesterol. São lipossolúveis e consistem em três anéis ciclo-hexila e um anel ciclopentila, combinados em única estrutura (Fig. 74-3). Embora em geral exista muito pouco armazenamento de hormônio em células endócrinas produtoras de esteroides, grandes depósitos de ésteres de colesterol, em vacúo- los do citoplasma, podem ser rapidamente mobilizados para a síntese de esteroides após o estímulo. Grande parte do colesterol nas células produtoras de esteroides vem do plasma, mas também ocorre síntese de novo colesterol, nas células produtoras de esteroides. Como os esteroides são muito lipossolúveis, uma vez sintetizados, eles simplesmente se difundem através da membrana celular e entram no líquido intersticial e, depois, no sangue.

Capítulo 74 Introdução à Endocrinologia

Tabela 74-1 Glândulas Endócrinas, Hormônios e suas Funções e Estrutura Glândula/Tecido Hipotálamo (Cap. 75)

Hipófise anterior (Cap. 75)

Hormônios Hormônio liberador de tireotropina (TRH) Hormônio liberador de corticotropina (CRH) Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) Hormônio inibidor do hormônio do crescimento (GHIH) (somatostatina) Hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH) Dopamina ou fator inibidor da prolactina (PIF) Hormônio do crescimento TSH ACTH

Prolactina FSH

LH

Hipófise posterior (Cap. 75)

Tireoide (Cap. 76)

Córtex adrenal (Cap. 77)

Medula adrenal (Cap. 60) Pâncreas (Cap. 78)

Hormônio antidiurético (ADH) (também chamado de vasopressina) Ocitocina

Principais Funções Estimula a secreção de hormônio tireoestimulante (TSH) e prolactina Causa liberação de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) Causa liberação do hormônio do crescimento Inibe a liberação do hormônio do crescimento Causa liberação de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) Inibe a liberação de prolactina Estimula a síntese proteica e o crescimento global da maioria das células e tecidos Estimula a síntese e a secreção dos hormônios da tireoide (tiroxina e triiodotironina) Estimula a síntese e a secreção de hormônios adrenocorticais (cortisol, androgênios e aldosterona) Promove o desenvolvimento das mamas femininas e a secreção de leite Causa crescimento de folículos nos ovários e maturação de espermatozóides nas células de Sertoli dos testículos Estimula a síntese de testosterona nas células de Leydig dos testículos; estimula a ovulação, a formação de corpo lúteo e a síntese de estrogênio e progesterona nos ovários

Estrutura Química Peptídeo Peptídeo Peptídeo Peptídeo

Amina Peptídeo Peptídeo Peptídeo

Peptídeo Peptídeo

Peptídeo

Aumenta a reabsorção de água pelos rins e causa vasoconstrição e aumento da pressão arterial

Peptídeo

Estimula a ejeção de leite das mamas e contrações uterinas

Peptídeo

Tiroxina (T4) e triiodotironina (T3) Aumentam as taxas de reações químicas na maioria das células, aumentando assim a taxa metabólica corporal Calcitonina Promove a deposição de cálcio nos ossos e diminui a concentração do íon cálcio do líquido extracelular Cortisol Tem múltiplas funções metabólicas para o controle do metabolismo de proteínas, carboidratos e gorduras; também tem efeitos anti-inflamatórios Aldosterona Aumenta a reabsorção de sódio renal, a secreção de potássio e a secreção do íon hidrogênio

Amina

Norepinefrina, epinefrina

Amina

Insulina (células (3)

Glucagon (células a)

Mesmos efeitos que a estimulação simpática

Promove a entrada de glicose em muitas células e, deste modo, controla o metabolismo dos carboidratos Aumenta a síntese e a liberação de glicose do fígado para os líquidos corporais

Peptídeo

Esteroide

Esteroide

Peptídeo

Peptídeo (Continua)

929

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

Tabela 74-1 Glândulas Endócrinas, Hormônios e suas Funções e Estrutura — Cont. Glândula/Tecido

Hormônios Paratormônio (PTH)

Paratireoide (Cap. 79) Testículos (Cap. 80) Ovários (Cap. 81)

Testosterona

Estrogênios

Progesterona

Principais Funções

Estrutura Química

Controla a concentração do íon cálcio no soro por Peptídeo aumento da absorção de cálcio pelo intestino e rins e liberação de cálcio dos ossos Esteroide Promovem o desenvolvimento do sistema reprodutor masculino e as características sexuais secundárias masculinas Esteroide Promovem o crescimento e o desenvolvimento do sistema reprodutor feminino, das mamas femininas e das características sexuais secundárias femininas Esteroide Estimula a secreção de "leite uterino” pelas glândulas endometriais uterinas e promove desenvolvimento do aparelho secretor das mamas

Placenta (Cap. 82)

Gonadotropina coriônica humana Promove o crescimento do corpo lúteo e a secreção (HCG) de estrogênios e progesterona pelo corpo lúteo Somatomamotropina humana Provavelmente ajuda a promover o

Peptídeo Peptídeo

desenvolvimento de alguns tecidos fetais, bem como as mamas da mãe

Rim

(Cap. 26)

Estrogênios Progesterona

Ver ações dos estrogênios nos ovários Ver ações da progesterona nos ovários

Esteroide Esteroide

Renina

Catalisa a conversão do angiotensinogênio em angiotensina I (atua como enzima) Aumenta a absorção intestinal de cálcio e a mineralização óssea Aumenta a produção de hemácias

Peptídeo

1,25-Diidroxicolecalciferol Eritropoietina

Coração (Cap. 22) Estômago (Cap. 64) Intestino delgado (Cap. 64)

Adipócitos (Cap. 71)

Peptídeo

Peptídeo natriurético atrial (ANP)

Peptídeo

Gastrina

Peptídeo

Secretina Colecistoquinina (CCK) Leptina

Aumenta excreção de sódio pelos rins, reduz a pressão arterial Estimula a secreção de HCl pelas células parietais

Peptídeo Estimula as células acinares pancreáticas a liberar bicarbonato e água Estimula a contração da vesícula biliar e liberação de Peptídeo enzimas pancreáticas Inibe o apetite, estimula a termogênese

Hormônios Aminados São Derivados da Tirosi-

na. Os dois grupos de hormônios derivados da tirosina, os hormônios da tireoide e da medula adrenal, são formados pela ação de enzimas nos compartimentos citoplas- máticos das células glandulares. Os hormônios da tiroide são sintetizados e armazenados na glândula tireoide e incorporados a macromoléculas da proteína tireoglobu- lina, que é armazenada em grandes folículos, na tireoide. A secreção hormonal ocorre quando as aminas são cli- vadas da tireoglobulina e os hormônios livres são então liberados na corrente sanguínea. Depois de entrar no sangue, a maior parte dos hormônios da tireoide se combina com proteínas plasmáticas, em especial a globulina de 930

Esteroide

Peptídeo

ligação à tiroxina, que lentamente libera os hormônios para os tecidos-alvo. A epinefrina e a norepinefrina são formadas na medula adrenal, que normalmente secreta cerca de quatro vezes mais epinefrina do que norepinefrina. As catecolami- nas ocupam as vesículas pré-formadas que são armazenadas até serem secretadas. De modo semelhante aos hormônios proteicos, armazenados em grânulos secre- tores, as catecolaminas também são liberadas das células da medula adrenal por exocitose. Uma vez que as catecolaminas entrem na circulação, elas podem existir no plasma, na forma livre ou em conjugação com outras substâncias.

Capítulo 74 Introdução à Endocrinologia

UNIDA

Núcleo

DNA

Síntese

OH

OH

Figura 74-3 Estruturas químicas de vários hormônios esteroides. Acondicio namento Armaze nament o

ou miligramas por dia. Veremos, ainda neste capítulo, que existem mecanismos muito especializados nos tecidos-alvo, que permitem que até quantidades diminutas de hormônios exerçam potente controle sobre os sistemas fisiológicos.

Controle por Feedback da Secreção Hormonal Secreção Líquido extracelular

Estímulo

Figura 74-2 Síntese e secreção de hormônios peptídicos. O estímulo para secreção hormonal costuma envolver alterações do cálcio intracelular ou alterações do monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) na célula.

Secreção Hormonal, Transporte e Depuração de Hormônios do Sangue Início da Secreção de Hormônios após um Estímulo e Duração de Ação de Diferentes Hormônios. Alguns hormônios, como a norepinefrina e a epinefrina, são secretados em segundos, após a glândula ser estimulada e podem desenvolver ação completa dentro de alguns segundos a minutos; as ações de outros hormônios, como a tiroxina ou o hormônio do crescimento, podem exigir meses para ter seu efeito completo. Desse modo, cada um dos diferentes hormônios tem suas próprias características para início e duração da ação — cada um é moldado para realizar sua função de controle específica.

Concentrações de Hormônios no Sangue Circulante e Intensidade de Secreção Hormonal. As concentrações de hormônios necessárias para controlar a maioria das funções metabólicas e endócrinas são incrivelmente pequenas. Suas concentrações no sangue variam de não mais que 1 picograma (que é o milionésimo de um milionésimo de grama), em cada mililitro de sangue até, no máximo, alguns microgramas (alguns milionésimos de grama) por mililitro de sangue. Semelhantemente, as intensidades de secreção dos vários hormônios são extremamente pequenas, em geral, medidas em microgramas

O Feedback Negativo Impede a Hiperatividade dos Sistemas Hormonais. Embora as concentrações plasmáticas de muitos hormônios flutuem em resposta a vários estímulos que ocorrem durante todo o dia, todos os hormônios estudados até aqui parecem ser estritamente controlados. Na maioria dos casos, esse controle é exercido por mecanismos de feedback negativo que asseguram o nível apropriado de atividade hormonal no tecido-alvo. Depois que o estímulo causa liberação do hormônio, condições ou produtos decorrentes da ação do hormônio tendem a suprimir sua liberação adicional. Em outras palavras, o hormônio (ou um de seus produtos) exerce efeito de feedback negativo, para impedir a hipersecreção do hormônio ou a hiperatividade no tecido-alvo. A variável controlada não costuma ser a secreção do próprio hormônio, mas o grau de atividade no tecido- alvo. Portanto, somente quando a atividade no tecido- alvo se eleva até nível apropriado, os sinais de feedback para a glândula endócrina serão suficientemente potentes para lentificar a secreção do hormônio. A regulação dos hormônios por feedback pode ocorrer em todos os níveis, incluindo a transcrição gênica e as etapas de tradução envolvidas na síntese de hormônios e etapas envolvidas no processamento de hormônios ou na liberação dos hormônios armazenados.

Surtos de Secreção Hormonal Podem Ocorrer com Feedback Positivo. Em alguns casos, ocorre feedback positivo quando a ação biológica do hormônio causa sua secreção adicional. Exemplo é o surto de secreção de hormônio luteinizante (LH) que ocorre em decorrência do efeito estimulatório do estrogênio sobre a hipófise anterior, antes da ovulação. O LH secretado, então, atua sobre os ovários, estimulando a secreção adicional de estro931

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

gênio o que, por sua vez, causa mais secreção de LH. Finalmente, o LH atinge a concentração apropriada e é, então, exercido controle típico por feedback negativo da secreção do hormônio.

Ocorrem Variações Cíclicas na Liberação do Hormônio. Existem variações periódicas da liberação do hormônio, sobrepostas ao controle por feedback negativo e positivo da secreção hormonal, e elas são influenciadas por alterações sazonais, várias etapas do desenvolvimento e do envelhecimento, ciclo circadiano (diário) e sono. Por exemplo, a secreção do hormônio do crescimento aumenta, acentuadamente, durante o período inicial do sono, mas se reduz durante os estágios posteriores. Em muitos casos, essas variações cíclicas da secreção hormonal se devem às alterações da atividade das vias neurais, envolvidas no controle da liberação dos hormônios.

Transporte de Hormônios no Sangue Os hormônios hidrossolúveis (peptídeos e catecolaminas) são dissolvidos no plasma e transportados de seus locais de síntese para tecidos-alvo, onde se difundem dos capilares, entram no líquido intersticial e, finalmente, chegam às células-alvo. Hormônios esteroides e da tireoide, diferentemente, circulam no sangue, em grande parte, ligados às proteínas plasmáticas. Em geral, menos de 10% dos hormônios esteroides ou tireoidianos existem livres em solução no plasma. Por exemplo, mais de 99% da tiroxina no sangue está ligada a proteínas plasmáticas. No entanto, os hormônios ligados a proteínas não conseguem se difundir facilmente pelos capilares e ganhar acesso às suas célulasalvo, sendo, portanto, biologicamente inativos até que se dissociem das proteínas plasmáticas. As quantidades relativamente grandes de hormônios ligados a proteínas servem como reservatórios, reabastecendo a concentração de hormônios livres, quando eles estão ligados a receptores-alvo ou eliminados da circulação. A ligação de hormônios a proteínas plasmáticas torna sua remoção do plasma muito mais lenta.

"Depuração” de Hormônios do Sangue Dois fatores podem aumentar ou diminuir a concentração de um hormônio no sangue. Um desses é sua intensidade de secreção no sangue. O segundo é a intensidade da remoção do hormônio do sangue, chamada de depuração metabólica. Esta, em geral, é expressa em termos do número de mililitros de plasma depurado do hormônio por minuto. Para calcular essa depuração, medem-se: (1) a intensidade/velocidade de desaparecimento do hormônio do plasma (p. ex., nanogramas por minuto) e (2) a concentração plasmática do hormônio (p. ex., nanogramas por mililitro de plasma). Depois, calcula-se a depuração metabólica pela seguinte fórmula: Depuração metabólica = Velocidade desaparecimento do hormônio do plasma/ Concentração de hormônio 932

do

O procedimento usual para fazer essa medida é o seguinte: solução purificada do hormônio a ser medido é marcada com substância radioativa. Depois, o hormônio radioativo é infundido, com intensidade constante na corrente sanguínea, até que a concentração radioativa no plasma fique constante. Nesse momento, o desaparecimento do hormônio radioativo do plasma é igual à intensidade com que é infundido, o que fornece a intensidade do desaparecimento. Ao mesmo tempo, a concentração plasmática do hormônio radioativo é medida, usando-se procedimento padrão de contagem de radioatividade. Depois, usando a fórmula citada, calcula-se a depuração metabólica. Os hormônios são “depurados” do plasma por vários modos, incluindo: (1) destruição metabólica pelos tecidos, (2) ligação com os tecidos, (3) excreção na bile pelo fígado e (4) excreção na urina pelos rins. Para certos hormônios, a diminuição da depuração metabólica pode causar concentração excessivamente alta do hormônio nos líquidos corporais circulantes. Por exemplo, isso ocorre em vários dos hormônios esteroides, quando o fígado fica doente, porque esses hormônios são conjugados principalmente no fígado e depois “depurados” na bile. Os hormônios são algumas vezes degradados em suas células-alvo por processos enzimáticos que causam endocitose do complexo hormônio-receptor na membrana; o hormônio é então metabolizado na célula, e os receptores, em geral, são reciclados de volta à membrana celular. A maioria dos hormônios peptídicos e das catecolaminas é hidrossolúvel e circula livremente no sangue. Em geral, são degradados por enzimas no sangue e nos tecidos e rapidamente excretados pelos rins e fígado, permanecendo assim no sangue por apenas curto período. Por exemplo, a meia-vida da angiotensina II circulante no sangue é inferior a 1 minuto. Hormônios que se ligam a proteínas plasmáticas são removidos do sangue com intensidade muito menor (mais lenta) e podem continuar na circulação por várias horas ou mesmo dias. A meia-vida dos esteroides adrenais na circulação, por exemplo, varia entre 20 e 100 minutos, enquanto a meia-vida dos hormônios da tireoide, ligados a proteínas, pode ser de 1 a 6 dias.

Mecanismos de Ação dos Hormônios Receptores Hormonais e sua Ativação A primeira etapa da ação do hormônio é a de se ligar a receptores específicos, na célula-alvo. As células que não têm receptores para hormônios não respondem. Os receptores, para alguns hormônios, estão localizados na membrana da célula-alvo, enquanto outros receptores hormonais estão localizados no citoplasma ou no núcleo. Quando o hormônio se combina com seu receptor, isso, em geral, inicia cascata de reações na célula, com cada etapa ficando mais potencialmente ativada, de modo que até pequenas concentrações do hormônio podem ter grande efeito.

Capítulo 74 Introdução à Endocrinologia

Isso altera a função do próprio receptor e o receptor ativado inicia os efeitos hormonais. Para explicar isto, vamos citar alguns exemplos dos diferentes tipos de interações.

Receptores Ligados a Canais lônicos. Virtualmente,

3. No núcleo da célula. Os receptores para os hormônios da tireoide são encontrados no núcleo e se acredita localizados em associação direta com um ou mais dos cromossomos.

todas as substâncias neurotransmissoras, como a acetilcolina e a norepinefrina, combinam-se com receptores na membrana pós-sináptica. Isso quase sempre causa alteração da estrutura do receptor, geralmente abrindo ou fechando o canal para um ou mais íons. Alguns desses receptores ligados a canais iônicos abrem (ou fecham) canais para íons sódio, outros para íons potássio, outros para íons cálcio e assim por diante. A alteração do movimento desses íons pelos canais causa os efeitos subsequentes nas células pós-sinápticas. Embora alguns hormônios possam exercer algumas de suas ações através de ativação de receptores de canais iônicos, a maioria dos hormônios que abre ou fecha canais iônicos o faz, indiretamente, por acoplamento com receptores ligados às proteínas G ou ligados a enzimas, como discutido a seguir.

O Número e a Sensibilidade dos Receptores Hormonais São Regulados. O número de receptores na

Receptores Hormonais Ligados à Proteína G. Muitos

1. Na membrana celular ou em sua superfície. Os receptores de membrana são específicos, principalmente, para os hormônios proteicos, peptídicos e catecolamínicos. 2. No citoplasma celular. Os receptores primários para os diferentes hormônios esteroides, são encontrados, principalmente, no citoplasma.

célula-alvo, em geral, não permanece constante dia após dia ou, até mesmo, de minuto em minuto. As próprias proteínas do receptor costumam ser inativadas ou destruídas durante o curso de sua função e, em outras vezes, são reativadas ou são fabricadas novas proteínas pelo mecanismo sintético de proteínas da célula. Por exemplo, o aumento da concentração de hormônio e o aumento da ligação aos receptores de sua célula-alvo, algumas vezes, fazem com que o número de receptores ativos diminua. Essa regulação para baixo (down-regulation) dos receptores pode ocorrer em decorrência de: (1) inativação de algumas das moléculas de receptores, (2) inativação de parte das moléculas de sinalização das proteínas intracelulares, (3) sequestro temporário do receptor para o interior da célula, longe do local de ação dos hormônios que interagem com os receptores de membrana, (4) destruição dos receptores por lisossomos depois de serem interiorizados ou (5) diminuição da produção dos receptores. Em cada caso, a regulação para baixo diminui a responsi- vidade do tecido-alvo ao hormônio. Alguns hormônios causam regulação para cima (upregulation) dos receptores e das proteínas de sinalização intracelular; isto é, estimular o hormônio induz a formação de receptores ou moléculas de sinalização intracelular, maior que a normal, pela maquinaria de fabricação de proteínas da célula-alvo ou maior disponibilidade do receptor para interação com o hormônio. Quando isso ocorre, o tecido-alvo se torna cada vez mais sensível aos efeitos de estimulação do hormônio.

Sinalização Intracelular após a Ativação do Receptor Hormonal Quase sem exceção, o hormônio afeta seus tecidos-alvo formando, primeiro, um complexo hormônio-receptor.

hormônios ativam receptores que regulam, indiretamente, a atividade de proteínas-alvo (p. ex., enzimas ou canais iônicos) por acoplamento com grupos de proteínas da membrana celular, chamadas de proteínas heterotrimé- ricas de ligação a GTP (proteínas G) (Fig. 74-4). Existem mais de 1.000 receptores conhecidos acoplados às proteínas G, e todos eles têm sete segmentos transmembrana que formam alça para o interior da célula e para o exterior da membrana celular. Algumas partes do receptor que fazem protrusão para o citoplasma celular (especialmente a cauda citoplasmática do receptor) são acopladas às proteínas G que incluem três partes (i. e., triméricas) — as subunidades oc, (3 e y. Quando o ligante (hormônio) se une à parte extracelular do receptor, ocorre alteração da conformação no receptor, ativando as proteínas G e induzindo sinais intracelulares que (1) abrem ou fecham os canais iônicos da membrana celular ou (2) mudam a atividade de uma enzima no citoplasma da célula. As proteínas G triméricas são assim denominadas por sua capacidade de ligar-se a nucleotídeos de guanosina. Em seu estado inativo, as subunidades a, (3 e y das proteínas G formam complexo que se liga ao difosfato de guanosina (GDP) na subunidade a. Quando o receptor é ativado, ele passa por alteração de conformação que faz com que a proteína G trimérica, ligada ao GDP, se associe à parte citoplasmática do receptor e troque GDP por trifosfato de guanosina (GTP). O deslocamento do GDP por GTP faz com que a subunidade a se dissocie do complexo trimérico e se associe a outras proteínas de sinalização intracelular; essas proteínas, por sua vez, alteram a atividade dos canais iônicos ou de enzimas intracelulares como a adenilil ciclase ou a fosfolipase C, o que altera a função da célula. O evento de sinalização é rapidamente terminado, quando o hormônio é removido e a subunidade a se inativa por conversão de seu GTP ligado em GDP; depois, a

933

UN

Os receptores hormonais são grandes proteínas e cada célula estimulada tem em geral uns 2.000 a 100.000 receptores. Igualmente, cada receptor em geral é muito específico para um só hormônio; isso determina o tipo de hormônio que atuará sobre um tecido em particular. Os tecidos-alvo que são afetados por um hormônio são os que contêm seus receptores específicos. As localizações para os diferentes tipos de receptores de hormônios, em geral, são as seguintes:

o >

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução Hormônio Receptor Líquido extracelular

Proteína G (inativa)

Proteína G (ativa)

O GTP ativou a proteína-alvo (enzima)

Figura 74-4 Mecanismo de ativação de um receptor acoplado a proteína G. Quando o hormônio ativa o receptor, o complexo de

proteínas G a, (3 e y inativas, se associa ao receptor e é ativado, com uma troca de trifosfato de guanosina (GTP) por difosfato de guanosina (GDP). Isso faz com que a subunidade a (à qual está ligado o GTP) se dissocie das subunidades (3 e y da proteína G e interaja com as proteínas- alvo ligadas à membrana (enzimas) que iniciam sinais intracelulares.

subunidade a, mais uma vez, se combina com as subunidades (3 e y para formar proteína G trimérica ligada à membrana e inativa. Alguns hormônios se acoplam a proteínas G inibi- tórias (denotadas como proteínas G.), enquanto outros se unem a proteínas G estimuladoras (denotadas como proteínas Gc). Dessa forma, dependendo do acoplamento do receptor hormonal a proteína G inibitória ou estimu- ladora, o hormônio pode aumentar ou diminuir a atividade das enzimas intracelulares. Esse sistema complexo de proteínas G da membrana celular permite conjunto variado de respostas celulares em potencial a diferentes hormônios, nos vários tecidos-alvo do corpo.

Receptores Hormonais Ligados a Enzimas. Alguns receptores, quando ativados, funcionam diretamente como enzimas ou se associam estreitamente às enzimas que ativam. Esses receptores ligados a enzimas são proteínas que atravessam a membrana por apenas uma vez, diferentemente das sete alças transmembranas dos receptores acoplados às proteínas G. Os receptores ligados a enzimas têm seu local de ligação ao hormônio no exterior da membrana celular e seu local catalítico ou de ligação a enzima, no interior. Quando o hormônio se liga à parte extracelular do receptor, é ativada (ou, ocasionalmente, inativada) uma enzima, imediatamente dentro da membrana celular. Embora muitos receptores ligados a enzimas tenham atividade enzimática intrínseca, outros dependem de enzimas que se associam estreitamente ao receptor, para produzir alterações na função celular. Um exemplo de receptor ligado a enzima é o receptor de leptina (Fig. 74-5). A leptina é hormônio secretado por células adiposas e tem muitos efeitos fisiológicos, mas é especialmente importante na regulação do apetite e do balanço energético, como discutido no Capítulo 71. O receptor da leptina é membro de grande família de receptores de citocinas que não contêm, eles mesmos, atividade enzimática, mas sinalizam por meio de enzi934

Figura 74-5 Um receptor ligado a enzimas — o receptor de

leptina. O receptor existe como homodímero (duas partes idênticas), e a leptina se liga à parte extracelular do receptor, causando fos- forilação e ativação da janus quinase 2 (JAK2) intracelular associada. Isso causa fosforilação das proteínas transdutoras de sinal e ativadoras da transcrição (STAT), que então ativam a transcrição de genes-alvo e a síntese de proteínas. A fosforilação de JAK2 também ativa vários outros sistemas de enzimas que medeiam alguns dos efeitos mais rápidos da leptina.

mas associadas. No caso do receptor de leptina, uma das vias de sinalização ocorre por meio de tirosinocinase da família janus cinase (JACK), a JAI, 2008. Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ: Calcium absorption across epithelia, Physiol Rev 85:373, 2005. Holick MF: Vitamin D deficiency, NEnglJMed 357:266, 2007 Hofer AM, Brown EM: Extracellular calcium sensing and signalling. Nat Rev Mol Cell Biol 4:530, 2003. Jones G, Strugnell SA, DeLuca HF: Current understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiol Rev 78:1193,1998. Kearns AE, Khosla S, Kostenuik PJ: Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease, EndocrRev 29:155, 2008. Khosla S, Amin S, Orwoll E: Osteoporosis in men, Endocr Rev 29:441, 2008. Khosla S, Westendorf JJ, Oursler MJ: Building bone to reverse osteoporosis and repair fractures,J Clin Invest 118:421, 2008. Marx SJ: Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. N Engl J Med 343:1863, 2000. Peng JB, Brown EM, Hediger MA:Apical entry channels in calcium-transporting epithelia, News Physiol Sei 18:158, 2003. Quarles LD: Endocrine functions of bone in mineral metabolism regulation, J Clin Invest 118:3820, 2008. Seeman E, Delmas PD: Bone quality—the material and structural basis of bone strength and fragility, N EnglJMed 354:2250, 2006. Shoback D: Clinicai practice. Hypoparathyroidism, N Engl J Med 359:391, 2008. Silver J, Naveh-ManyT: Phosphate and the parathyroid, Kidney Int 75:898, 2009. Silver J, Kilav R, Naveh-Many T: Mechanisms of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol Renal Physiol 283:F367, 2002. Smajilovic S,Tfelt-Hansen J: Novel role of the calcium-sensing receptor in blood pressure modulation, Hypertension 52:994, 2008. Tordoff MG: Calcium: taste, intake, and appetite. Physiol Rev 81:1567, 2001. Wharton B, Bishop N: Rickets. Lancet 362:1389, 2003. Zaidi M: Skeletal remodeling in health and disease, Nat Med 13:791, 2007.

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tante. Se os carboidratos forem ingeridos em pequena quantidade durante todo o dia, como na forma de balas, as bactérias estarão abastecidas com seu substrato metabólico preferencial, por muitas horas do dia, aumentando intensamente o desenvolvimento das cáries.

(página deixada intencionalmente em branco)

Funções Reprodutivas e Hormonais Masculinas (e Função da Glândula Pineal) As funções reprodutoras masculinas podem ser divididas em três grandes subdivisões: (1) espermatogênese que significa a formação do espermatozóide; (2) desempenho do ato sexual masculino; e (3) regulação das funções reprodutoras masculinas por vários hormônios. Associados a essas funções reprodutoras estão os efeitos dos hormônios sexuais masculinos sobre os órgãos sexuais acessórios, metabolismo celular, crescimento e outras funções do organismo.

las germinativas imaturas, chamadas de espermatogônias que se situam em duas ou três camadas das superfícies internas dos túbulos seminíferos (na Fig. 80-2A é mostrado corte transversal dos mesmos). As espermatogônias passam divisões mitóticas, na puberdade, proliferando e se diferenciando continuamente pelos estágios definidos do desenvolvimento para formar o esperma, como mostrado na Figura 80-25.

Bexiçja urinaria Ampola Vesícula seminal Dueto ejaculatório

Anatomia Fisiológica dos Órgãos Sexuais Masculinos A Figura 80-IA mostra as várias partes do sistema reprodutor masculino, e a Figura 80-15 apresenta a estrutura detalhada do testículo e do epidídimo. O testículo é composto por até 900 túbulos seminíferos convolutos, onde é formado o esperma; cada um tem, em média, mais de 1 metro de comprimento. O esperma, então, é lançado no epidídimo, outro tubo convoluto de, aproximadamente, 6 metros de comprimento. O epidídimo conduz ao canal deferente, que se alarga na ampola do canal deferente, imediatamente antes do canal entrar no corpo da

glândula prostática. Duas vesículas seminais, uma de cada lado da próstata, desembocam na terminação prostática da ampola e os conteúdos da ampola e das vesículas seminais passam para o dueto ejaculatório e são conduzidos, através do corpo da glândula prostática, e, então, desaguando na uretra interna. Os duetos prostáticos recebem o conteúdo da glândula prostática e o conduzem para o dueto ejaculatório e, daí, para a uretra prostática. Finalmente, a uretra é o último elo de conexão dos testículos com o exterior. A uretra contém muco proveniente de grande número de pequenas glândulas uretrais, localizadas em toda sua extensão e, em maior quantidade, das glândulas bulbouretrais (glândulas de Cowper) localizadas próximas da origem da uretra.

Próstata Uretra Tecido erétil

lândula bulbouretral Canal deferente

Prepúcio Glande do A Pênis

Epidídimo Saco escrotal

Cabeça do epidídimo

Artéria testicular Canal deferente Duetos eferentes

Túbulos seminíferos

Corpo do epidídim o Rete testis

Cauda do epidídimo

Espermatogênese Durante a formação do embrião, as células germinativas primordiais migram para os testículos e tornam-se célu

Figura 80-1 A, Sistema reprodutor masculino. (Modificada de BloomV, Fawcett DW:Textbookof Histology, 10th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 1975.) B, Estrutura interna do testículo e relação entre o testículo e o epidídimo. (Redesenhada de Guyton AC: Anatomy and Physiology. Philadelphia: Saunders College Pu- blishing, 1985.) 1025

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CAPÍTULO 80

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

Célula germinativa primordial

Nascimento 12-14 anos

Entra no I testículoy Espermatogônia

Puberdade

A espermatogônia prolifera-se por divisão celular mitótica nos testículos

Espermatócit o primário 9 dias <

1 Divisão meiótica I

Espermatócitos secundários

Divisão meiótica II 1

Espermátides

Figura 80-2 A, Secção transversal de um túbulo seminífero. B, Estágios de desenvolvimento dos espermatozóides das esperma- togônias.

^Diferenciação Espermatozóide maduro

Estágios da Espermatogênese A espermatogênese ocorre nos túbulos seminíferos durante a vida sexual ativa, como resultado da estimulação pelos hormônios gonadotrópicos da glândula hipó- fise anterior, começando, aproximadamente, aos 13 anos de idade e continuando pela maior parte do restante da vida, mas se reduzindo acentuadamente na velhice. No primeiro estágio da espermatogênese, as espermatogônias migram entre as células de Sertoli em direção ao lúmen central dos túbulos seminíferos. As células de Sertoli são grandes, com envoltório citoplasmático exuberante que envolve a espermatogônia em desenvolvimento, durante todo o trajeto até o lúmen central do túbulo.

Meiose. A espermatogônia que cruza a barreira até a camada das células de Sertoli é progressivamente modificada e alargada, para formar os grandes espermatócitos primários (Fig. 80-3). Cada um deles, por sua vez, passa por divisão meiótica para formar dois espermatócitos secundários. Poucos dias depois, estes também se dividem formando espermátides que são, eventualmente, modificadas transformando-se em espermatozóides (esperma). 1026

Figura 80-3 Divisões celulares durante a espermatogênese. Ao longo do desenvolvimento embriônico, as células germinativas primordiais migram para o testículo, onde elas se tornam espermatogônias. Na puberdade (geralmente entre 12 e 14 anos), as espermatogônias proliferam rapidamente por divisões mitóticas. Algumas iniciam a meiose para tornarem-se espermatócitos primários e continuam através da divisão meiótica I, tornando-se espermatócitos secundários. Após o término da divisão meiótica II, os espermatócitos secundários produzem as espermátides, que se diferenciam formando os espermatozóides.

Durante as transformações do estágio de espermatócitos para o de espermátides, os 46 cromossomos (23 pares de cromossomos) do espermatócito se dividem, e então 23 cromossomos vão para uma espermátide e os outros 23 para a outra espermátide. Os genes cromossô- micos também se dividem e, assim, somente metade das características genéticas do possível feto é fornecida pelo pai, enquanto a outra metade provém do oócito fornecido pela mãe.

Capítulo 80 Funções Reprodutivas e Hormonais Masculinas (e Função da Glândula Pineal)

Cromossomos Sexuais. Em cada espermatogônia, um dos 23 pares de cromossomos carrega a informação genética que determina o sexo do possível concepto. Esse par é composto de um cromossomo X, chamado de cromossomo feminino, e um cromossomo Y, o cromossomo masculino. Durante a divisão meiótica, o cromossomo Y masculino vai para uma espermátide, que então se torna esperma masculino, e o cromossomo X feminino vai para a outra espermátide, que passa a ser esperma feminino. O sexo do concepto eventual é determinado pelo tipo de esperma, entre os dois descritos, que fertiliza o ovo. Isso será discutido adiante, no Capítulo 82.

Formação do Esperma. Quando os espermátides são inicialmente formados, eles ainda apresentam as características usuais de células epitelioides, mas começam a se diferenciar com grande rapidez e se alongam formando os espermatozóides. Como mostrado na Figura 80-4, cada espermatozóide é composto pela cabeça e pela cauda. Na cabeça se encontra o núcleo condensado da célula, com apenas a membrana plasmática e camada citoplasmá- tica delgada, envolvendo sua superfície. Na parte externa dos dois terços anteriores da cabeça, se encontra o capuz espesso, chamado de acrossomo formado principalmente pelo aparelho de Golgi. Este contém várias enzimas semelhantes às encontradas nos lisossomos de célula típica,

Acrossomo Membrana da superfície Vacúolo Capuz anterior da cabeça Capuz posterior da cabeça Pescoço Corpo

Mitocôndri a Microtúbulos

c Parte principal da cauda

<

-------------Parte final da cauda

incluindo a hialuronidase (que pode digerir filamentos de proteoglicanos dos tecidos) e potentes enzimas proteo- líticas (que podem digerir proteínas). Essas enzimas têm papel importante, possibilitando que o esperma entre no óvulo e o fertilize. A cauda do esperma, chamada de flagelo, tem três componentes principais: (1) o esqueleto central, constituído por 11 microtúbulos, chamados coletivamente de axonema — cuja estrutura é semelhante à dos cílios encontrados na superfície de outros tipos de células, como descrito no Capítulo 2; (2) membrana celular fina recobrindo o axonema; e (3) o conjunto de mitocôndrias envolvendo o axonema na porção proximal da cauda (chamada de corpo da cauda). O movimento de vaivém da cauda (movimento flagelar) permite a mobilidade do esperma. Esse movimento é consequência do deslocamento rítmico longitudinal entre os túbulos anterior e posterior que compõem o axonema. A energia para esse processo é fornecida como tri- fosfato de adenosina, sintetizado pelas mitocôndrias no corpo da cauda. O esperma normal se move em meio líquido com velocidade de 1 a 4 mm/min. Isso faz com que ele se mova, através do trato genital feminino, em busca do óvulo.

Fatores Hormonais Que Estimulam a Espermatogênese O papel dos hormônios na reprodução é discutido a seguir, mas neste ponto, mostraremos que muitos hormônios têm funções essenciais na espermatogênese. Alguns são descritos a seguir: 1. A testosterona, secretada pelas células de Leydig, localizadas no interstício do testículo (Fig. 80-2), é essencial para o crescimento e a divisão das células germinativas testiculares, que se constituem no primeiro estágio da formação do esperma. 2. O hormônio luteinizante, secretado pela hipófise anterior, estimula as células de Leydig a secretar testosterona. 3. O hormônio folículo-estimulante, também secretado pela hipófise anterior, estimula as células de Sertoli; sem essa estimulação, a conversão das espermátides em espermatozóides (o processo de espermiogênese) não ocorre. 4. Os estrogênios, formados a partir da testosterona pelas células de Sertoli, quando são estimuladas pelo hormônio folículo-estimulante, são também provavelmente essenciais para a espermiogênese. 5. O hormônio de crescimento (assim como a maioria dos outros hormônios do organismo) é necessário para controlar as funções metabólicas basais dos testículos. O hormônio de crescimento, especificamente, promove a divisão precoce das espermatogônias; em sua ausência, como no caso dos anões hipofisários, a espermatogênese é severamente deficiente ou ausente, causando, assim, infertilidade.

Figura 80-4 Estrutura do espermatozóide humano. 1027

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Todo o período de espermatogênese, da espermatogônia ao espermatozóide, dura, aproximadamente, 74 dias.

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

Maturação do Espermatozóide no Epidídimo O espermatozóide requer muitos dias para passar pelo túbulo do epidídimo, com 6 metros de comprimento, após sua formação nos túbulos seminíferos. O espermatozóide retirado dos túbulos seminíferos e das porções iniciais do epidídimo não é móvel e não pode fertilizar o óvulo. Entretanto, após o espermatozóide permanecer no epidídimo por 18 a 24 horas, ele desenvolve a capacidade da mobilidade, embora muitas proteínas inibitórias no líquido epididimário ainda impeçam a mobilidade final, até depois da ejaculação. Estocagem do Espermatozóide nos Testículos. Os dois testículos do adulto humano formam até 120 milhões de espermatozóides por dia. Desses, pequena quantidade pode ser estocada no epidídimo, mas a maioria é estocada no canal deferente. Eles podem permanecer armazenados, mantendo sua fertilidade, por pelo menos 1 mês. Durante esse tempo, eles são mantidos no estado inativo, profundamente reprimido por múltiplas substâncias inibitórias presentes nas secreções dos duetos. Por sua vez, com alto nível de atividade sexual e de ejaculações, a armazenagem pode durar por menos de alguns dias. Após a ejaculação, os espermatozóides ficam móveis e também capazes de fertilizar o óvulo, processo chamado de maturação. As células de Sertoli e o epitélio do epidídimo secretam líquido nutriente especial que é ejaculado junto com o espermatozóide. Esse líquido contém hormônios (incluindo testosterona e estrogênio), enzimas e nutrientes especiais essenciais para a maturação dos espermatozóides. Fisiologia do Espermatozóide Maduro. Os espermatozóides normais móveis e férteis são capazes de apresentar movimentos flagelares em meio líquido com velocidades de 1 a 4 mm/min. A atividade do espermatozóide é muito aumentada em meio neutro ou ligeiramente alcalino, como o existente no sêmen ejaculado, mas é muito deprimida em meio ligeiramente ácido. Meio fortemente ácido pode causar a morte rápida do espermatozóide. A atividade do espermatozóide aumenta muito com a elevação da temperatura, mas isso também aumenta sua atividade metabólica, fazendo com que a sua vida se encurte consideravelmente. Embora o espermatozóide possa viver por muitas semanas no estado reprimido nos duetos genitais dos testículos, a expectativa de vida do espermatozóide ejaculado, no trato genital feminino, é somente de 1 a 2 dias.

Função das Vesículas Seminais Cada vesícula seminal é um tubo tortuoso revestido por epitélio secretor que secreta material mucoso contendo firutose, ácido cítrico e outras substâncias nutritivas em abundância, bem como grande quantidade de prostaglandinas e fibrinogênio. Durante o processo de emissão e de ejaculação, cada vesícula seminal esvazia seu conteúdo no dueto ejaculatório, imediatamente após o canal deferente ter despejado os espermatozóides. Isso aumenta muito o volume do sêmen ejaculado, e a frutose e outras substân 1028

cias no líquido seminal têm valor nutritivo considerável para os espermatozóides ejaculados, até o momento em que um espermatozóide fertilize o óvulo. Acredita-se que as prostaglandinas auxiliem na fertilização de duas maneiras: (1) reagindo com o muco cervical feminino, tornando-o mais receptivo ao movimento do espermatozóide e (2) possivelmente induzindo contrações peristálticas reversas para trás, no útero e nas trompas de Falópio, movendo os espermatozóides ejaculados em direção aos ovários (poucos espermatozóides alcançam as extremidades superiores das trompas de Falópio em 5 minutos).

Função da Próstata A próstata secreta líquido fino, leitoso, que contém cálcio, íon citrato, íon fosfato, uma enzima de coagulação e uma pró-fibrinolisina. Durante a emissão, a cápsula da próstata se contrai simultaneamente com as contrações do canal deferente, de modo que o líquido fino e opaco da próstata seja adicionado ao sêmen. Leve alcalini- dade característica do líquido prostático pode ser muito importante para a fertilização bem-sucedida do óvulo, uma vez que o líquido do canal deferente é relativamente ácido, possibilitando a presença de ácido cítrico e de produtos finais do metabolismo do espermatozóide e, em consequência, auxiliando a inibir a fertilidade do espermatozóide. As secreções vaginais femininas também são ácidas (pH de 3,5 a 4,0). O espermatozóide não adquire a mobilidade necessária até que o pH dos líquidos que o envolvem atinjam valores de, aproximadamente, 6,0 a 6,5. Consequentemente, é provável que o líquido prostático ligeiramente alcalino ajude a neutralizar a acidez dos outros líquidos seminais durante a ejaculação, e, assim, aumente a mobilidade e fertilidade do espermatozóide.

Sêmen O sêmen, que é ejaculado durante o ato sexual masculino, é composto de líquido e de espermatozóides do canal deferente (aproximadamente 10% do total), líquido das vesículas seminais (quase 60%), líquido da próstata (aproximadamente 30%) e pequenas quantidades de líquido das glândulas mucosas, especialmente das glândulas bul- bouretrais. Assim, a maior parte do sêmen é composta de líquido da vesícula seminal, que é o último a ser ejaculado e serve para arrastar os espermatozóides ao longo do dueto ejaculatório e da uretra. O pH médio do sêmen combinado é de, aproximadamente, 7,5, tendo o líquido prostático alcalino mais do que neutralizado a ligeira acidez das outras partes do sêmen. O líquido prostático dá ao sêmen a aparência leitosa, e os líquidos das vesículas seminais e das glândulas mucosas dão ao sêmen a consistência de muco. Enzima coaguladora do líquido prostático, também faz com que o fibrinogênio do líquido da vesícula seminal forme coágulo fraco de fibrina, que mantém o sêmen nas regiões profundas da vagina onde se situa o colo uterino. O coágulo então é dissolvido nos próximos 15 a 30 minutos,

Capítulo 80 Funções Reprodutivas e Hormonais Masculinas (e Função da Glândula Pineal)

“Capacitação” dos Espermatozóides É Necessária para Fertilização do Óvulo Embora os espermatozóides sejam considerados “maduros” quando deixam o epidídimo, sua atividade é mantida sob controle por múltiplos fatores inibitórios secretados pelo epitélio do dueto genital. Portanto, quando lançados inicialmente no sêmen, eles são incapazes de fertilizar o óvulo. No entanto, ao entrar em contato com os líquidos do trato genital feminino, ocorrem múltiplas mudanças que ativam o espermatozóide para os processos finais de fertilização. Essas alterações conjuntas são chamadas de capacitação do espermatozóide que, normalmente, requerem de 1 a 10 horas. Acredita-se que algumas mudanças que ocorrem são as seguintes:

1. Os líquidos das trompas de Falópio e do útero eliminam os vários fatores inibitórios que suprimem a atividade dos espermatozóides nos duetos genitais masculinos.

2. Enquanto os espermatozóides permanecem no líquido dos duetos genitais masculinos, eles estão continuamente expostos a muitas vesículas flutuantes dos tú- bulos seminíferos, que contêm grande quantidade de colesterol. Esse colesterol é continuamente adicionado à membrana celular que cobre o acrossomo do espermatozóide, fortalecendo essa membrana e impedindo a liberação de suas enzimas. Após a ejaculação, os espermatozóides depositados na vagina se movem para cima na cavidade uterina, afastando-se das vesículas de colesterol e, assim, gradualmente perdem, nas próximas horas, a maior parte do excesso de colesterol. Por isso, a membrana da cabeça dos espermatozóides (o acrossomo) fica muito mais fraca.

3. A membrana dos espermatozóides fica também muito mais permeável aos íons cálcio, e, assim, o cálcio agora entra no espermatozóide em abundância, mudando a atividade do flagelo, dando a ele um potente movimento de chicote, ao contrário de seu movimento prévio ondulante e fraco. Além disso, os íons cálcio causam alterações na membrana celular que cobre a ponta do acrossomo, tornando possível a liberação rápida e fácil das enzimas pelo acrossomo, à medida que os esper

matozóides penetram a massa de células granulosas que envolvem o óvulo e, mais ainda, quando ele tenta penetrar a zona pelúcida do próprio óvulo. Assim, alterações múltiplas ocorrem durante o processo de capacitação. Sem elas, o espermatozóide não pode seguir seu percurso para o interior do óvulo, causando a fertilização.

Enzimas do Acrossomo, "Reação do Acrossomo" e Penetração do Óvulo Grande quantidade de enzimas proteolíticas e de hialuronidase estão armazenadas no acrossomo do espermatozóide. A hialuronidase despolimeriza os polímeros do ácido hialurônico no cimento intercelular, que mantém juntas as células granulosas ovarianas. As enzimas proteolíticas digerem as proteínas nos elementos estruturais das células teciduais, que ainda aderem ao óvulo. Quando o óvulo é expelido do folículo ovariano para a trompa de Falópio, ele ainda carrega múltiplas camadas de células granulosas. O esperma deve dissolver essas camadas de células granulosas, antes de fertilizar o óvulo e, então, deve penetrar através do revestimento espesso do óvulo a zona pelúcida. Para que isso ocorra, as enzimas estocadas no acrossomo começam a ser liberadas. Acredita-se que a hialuronidase seja especialmente importante para abrir caminhos entre as células granulosas, de modo que o espermatozóide possa atingir o óvulo. Quando o espermatozóide atinge a zona pelúcida do óvulo, a membrana anterior do espermatozóide se liga especificamente às proteínas receptoras na zona pelúcida. Em seguida, todo o acrossomo se dissolve rapidamente, e todas as enzimas acrossômicas são liberadas. Em alguns minutos, essas enzimas abrem uma via de penetração para a passagem da cabeça do espermatozóide através da zona pelúcida, para dentro do óvulo. Em 30 minutos, as membranas celulares da cabeça do espermatozóide e do oócito se fundem, formando uma só célula. Ao mesmo tempo, os materiais genéticos do espermatozóide e do oócito se combinam para formar genoma celular completamente novo, contendo as mesmas quantidades de cromossomos e genes do pai e da mãe. Esse é o processo de fertilização-, o embrião então começa a se desenvolver, como discutido no Capítulo 82. Por Que Somente um Espermatozóide Penetra o Oócito? Com a enorme quantidade de espermatozóides, por que somente um penetra o oócito? A razão não é completamente entendida, mas alguns minutos após o espermatozóide ter penetrado a zona pelúcida do óvulo, os íons cálcio se difundem através da membrana do oócito e provocam a liberação, por exocitose, de vários grânulos corticais do oócito, para o espaço perivitelínico. Esses grânulos contêm substâncias que permeiam todas as regiões da zona pelúcida e impedem a ligação de espermatozóide adicional, fazendo com que qualquer espermatozóide que tenha começado a se ligar se solte. Assim, quase nunca ocorre a entrada de mais de um espermatozóide no oócito, durante a fertilização. 1029

UNIDA

devido a sua ruptura pela fibrinolisina formada da prófibrinolisina prostática. Nos primeiros minutos após a ejaculação, o esperma permanece relativamente imóvel, talvez por causa da viscosidade do coágulo. À medida que o coágulo se dissolve, o espermatozóide, ao mesmo tempo, fica muito móvel. Embora os espermatozóides possam viver por muitas semanas nos duetos genitais masculinos, uma vez ejaculados no sêmen, sua expectativa máxima de vida é de somente 24 a 48 horas, à temperatura corporal. Em temperaturas mais baixas, entretanto, o sêmen pode ser estocado por várias semanas, e quando congelado em temperaturas abaixo de -100°C, os espermatozóides têm sido preservados por anos.

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

Espermatogênese Anormal e Fertilidade Masculina O epitélio dos túbulos seminíferos pode ser destruído por várias doenças. Por exemplo, a orquite bilateral (inflamação) dos testículos, resultante de caxumba, causa esterilidade em alguns homens afetados. Alguns meninos também nascem com o epitélio tubular degenerado, em consequência da constrição dos duetos genitais ou de outras anormalidades. Finalmente, outra causa da esterilidade, geralmente temporária, é a temperatura excessiva dos

testículos. Efeito da Temperatura sobre a Espermatogênese. O aumento da temperatura dos testículos pode impedir a espermatogênese, por causar degeneração da maioria das células dos túbulos seminíferos, além das espermatogônias. Tem-se afirmado que a razão para que os testículos estejam localizados no saco escrotal é para manter a temperatura dessas glândulas abaixo da temperatura interna do corpo embora, geralmente, ela seja de apenas 2°C abaixo da temperatura interna. Nos dias frios, os reflexos escrotais fazem com que a musculatura do saco escrotal se contraia, puxando os testículos para perto do corpo para manter esse diferencial de 2°C. Assim, o saco escrotal atua como mecanismo de resfriamento para os testículos (mas, resfriamento controlado), sem o qual a espermatogênese poderia ser deficiente durante o clima quente.

Criptorquidismo Criptorquidismo significa uma falha na descida do testículo do abdome para o saco escrotal, à época do nascimento ou próximo ao nascimento de um feto. Durante o desenvolvimento do feto masculino, os testículos são derivados da pregas genitais no abdome. Entretanto, aproximadamente, de 3 semanas a 1 mês antes do nascimento, os testículos normalmente descem pelos canais inguinais para o saco escrotal. Ocasionalmente, essa descida não ocorre, ou ocorre de modo incompleto; assim, um ou ambos os testículos permanecem no abdome, no canal inguinal, ou em outro local ao longo do trajeto de descida. O testículo que permanece na cavidade abdominal por toda a vida é incapaz de formar espermatozóides. O epitélio tubular degenera, permanecendo apenas as estruturas intersticiais dos testículos. Tem-se afirmado que mesmo poucos graus de temperatura mais elevados no abdome do que no saco escrotal são suficientes para causar degeneração do epitélio tubular e, consequentemente, causar esterilidade, embora isso não esteja totalmente provado. No entanto, por essa razão, podem ser realizadas em meninos com criptorquidismo cirurgias para retirar os testículos do abdome e colocá-los na bolsa escrotal, antes do início da vida sexual adulta. A secreção de testosterona pelos testículos fetais é o estímulo normal que induz os testículos a descerem para o saco escrotal. Portanto, a maioria, se não todos, dos casos de criptorquidismo é causada por testículos anormais, incapazes de secretar as quantidades necessárias de testosterona. Nesses casos, a cirurgia para o criptorquidismo, provavelmente, não terá sucesso.

total de 400 milhões de espermatozóides é geralmente presente em cada ejaculação. Quando o número de espermatozóides em cada mililitro cai abaixo de 20 milhões, é provável que o indivíduo seja infértil. Assim, embora um só espermatozóide seja suficiente para fertilizar o óvulo por motivos desconhecidos, a ejaculação deve conter quantidade enorme de espermatozóides, para somente um deles fertilizar o óvulo.

Efeito da Morfologia dos Espermatozóides e da Motilidade sobre a Fertilidade. Às vezes, o homem tem quantidade normal de espermatozóides, mas, mesmo assim, é infértil. Quando isso ocorre, algumas vezes se encontram anormalidades físicas em metade dos espermatozóides, como duas cabeças, cabeças com formas anormais ou caudas anormais, como mostrado na Figura 80-5. Outras vezes, os espermatozóides parecem ser estruturalmente normais, mas por motivos desconhecidos, eles não são móveis ou só são relativamente móveis. Sempre que a maioria dos espermatozóides é morfologicamente anormal ou não apresenta motilidade, é provável que a pessoa seja infértil, embora o restante dos espermatozóides pareça ser normal.

Ato Sexual Masculino Estímulo Neuronal para o Desempenho do Ato Sexual Masculino A fonte mais importante de sinais sensoriais neurais para iniciar o ato sexual masculino é a glande do pênis. A glande contém um sistema de órgãos terminais sensoriais especialmente sensível, que transmite a modalidade especial de sensação, chamada de sensação sexual para o sistema nervoso central. A massagem da glande estimula os órgãos terminais sensoriais, e os sinais sexuais, por sua vez, cursam pelo nervo pudendo e, então, pelo plexo sacral para a região sacral da medula espinal, finalmente, ascendendo pela medula para áreas não definidas do cérebro. Os impulsos podem também entrar na medula espinal a partir de áreas adjacentes ao pênis, contribuindo para estimular o ato sexual. Por exemplo, a estimulação do epitélio anal, do saco escrotal e de estruturas peri- neais, em geral, pode enviar sinais para a medula espinal,

Efeito do Número de Espermatozóides sobre a Fertilidade.

A quantidade usual de sêmen ejaculado durante cada coito é de aproximadamente 3,5 mililitros, e em cada mililitro de sêmen existe, em média, 120 milhões de espermatozóides, embora mesmo nos homens “normais”, esse número possa variar de 35 a 200 milhões. Isso significa que, em média, um

Figura 80-5 Espermatozóides anormais inférteis, comparados com um espermatozóide normal à direita. 1030

Capítulo 80 Funções Reprodutivas e Hormonais Masculinas (e Função da Glândula Pineal)

Elemento Psíquico do Estímulo Sexual Masculino. Estímulos psíquicos apropriados podem aumentar, em muito, a capacidade de a pessoa realizar o ato sexual. O simples pensamento sobre sexo, ou mesmo sonhar que está participando de relação sexual, pode iniciar o ato sexual masculino, culminando com a ejaculação. De fato, as emissões noturnas durante os sonhos ocorrem em muitos homens durante alguns estágios da vida sexual, especialmente durante a adolescência.

Integração do Ato Sexual Masculino na Medula Espinal. Embora os fatores psíquicos geralmente tenham papel importante no ato sexual masculino, podendo iniciá-lo ou inibi-lo, a função cerebral provavelmente não é necessária para a sua realização, uma vez que a estimulação genital apropriada pode provocar a ejaculação em alguns animais, e, às vezes, em humanos, mesmo após suas medulas espinais terem sido seccionadas acima da região lombar. O ato sexual masculino resulta de mecanismos reflexos inerentes integrados na medula espinal sacral e lombar, e esses mecanismos podem ser iniciados por estimulação psíquica proveniente do cérebro, ou da estimulação sexual real dos órgãos sexuais, mas geralmente, é combinação de ambas.

Estágios do Ato Sexual Masculino Ereção Peniana — O Papel dos Nervos Parassimpáticos. A ereção peniana é o primeiro efeito do estímulo sexual masculino e o grau de ereção é proporcional ao grau de estimulação, seja psíquico ou físico. A ereção é causada por impulsos parassimpáticos que passam da região sacral da medula espinal pelos nervos pélvicos para o pênis. Essas fibras nervosas parassimpáticas, ao contrário da maioria das outras fibras parassimpáticas, parecem liberar óxido nítrico e/ou o peptídeo intestinal vasoativo, além da acetilcolina. O óxido nítrico ativa a enzima gua- nilil ciclase, causando maior formação de monofosfato cíclico de guanosina (GMP). O GMP cíclico, em especial, relaxa as artérias do pênis e as malhas trabecula- res das fibras musculares lisas no tecido erétil dos corpos cavernosos e corpos esponjosos na haste do pênis, como mostrado na Figura 80-6. Quando os músculos lisos vasculares relaxam, o fluxo sanguíneo para o pênis aumenta, causando a liberação de óxido nítrico das células endote- liais vasculares e posterior vasodilatação.

Fáscia profunda do pênis Corpo cavernoso

Artéria central Corpo esponjoso

Figura 80-6 Tecido erétil do pênis.

O tecido erétil do pênis consiste em grandes sinusoides cavernosos que normalmente não contêm sangue, mas que se tornam tremendamente dilatados quando o fluxo sanguíneo arterial flui rapidamente para ele sob pressão, enquanto a saída venosa é parcialmente ocluída. Os corpos eréteis também são envolvidos por camada fibrosa espessa, especialmente os dois corpos cavernosos; portanto, a pressão elevada dentro dos sinusoides provoca o enchimento do tecido erétil em tal extensão que o pênis fica duro e alongado. Esse é o fenômeno da ereção.

Lubrificação É Função Parassimpática. Os impulsos parassimpáticos durante a estimulação sexual, além de promover a ereção, induzem a secreção mucosa pelas glândulas uretrais e bulbouretrais. Esse muco flui pela uretra, auxiliando a lubrificação durante a relação sexual. No entanto, a maior parte da lubrificação do coito é fornecida pelos órgãos sexuais femininos, muito mais do que pelos masculinos. Sem lubrificação satisfatória, o ato sexual masculino dificilmente é satisfatório porque o intercurso não lubrificado produz sensações dolorosas e irritativas que inibem as sensações de excitação sexual, em vez de excitá-las.

Emissão e Ejaculação São Funções dos Nervos Simpáticos. A emissão e a ejaculação são o clímax do ato sexual masculino. Quando o estímulo sexual fica extremamente intenso, os centros reflexos da medula espinal começam a emitir impulsos simpáticos que deixam a medula, pelos níveis T-12 a L-2, e passam para os órgãos genitais por meio dos plexos nervosos simpáticos hipogástrico e pélvico, iniciando a emissão precursora da ejaculação. A emissão começa com a contração do canal deferente e da ampola promovendo a expulsão dos espermatozóides para a uretra interna. As contrações da camada muscular da próstata, seguidas pela contração das vesículas seminais, então expelem os líquidos prostático e seminal também para a uretra, forçando os espermatozóides para a frente. Todos esses líquidos se misturam na uretra interna com o muco já secretado pelas glândulas bulbouretrais, formando o sêmen. O processo até esse ponto é chamado de emissão. O enchimento da uretra interna com sêmen provoca sinais sensoriais que são transmitidos pelos nervos pudendos para as regiões sacrais da medula espinal, dando a sensação de plenitude súbita nos órgãos genitais internos. Além disso, esses sinais sensoriais promovem 1031

UNIDA

que aumentam a sensação sexual. As sensações sexuais podem mesmo se originar em estruturas internas, tais como as áreas da uretra, bexiga, próstata, vesículas seminais, testículos e canal deferente. De fato, uma das causas do “impulso sexual” é o enchimento dos órgãos sexuais com secreções. Inflamação e infecção suaves desses órgãos sexuais, algumas vezes, provocam um desejo sexual quase contínuo, e algumas drogas “afrodisíacas”, tais como cantaridina, irritam a bexiga e a mucosa ure- tral, induzindo inflamação e congestão vascular.

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

as contrações rítmicas dos órgãos genitais internos e contrações dos músculos isquiocavernoso e bulbocavernoso, que comprimem as bases do tecido erétil peniano. Esses efeitos associados induzem aumentos rítmicos e ondu- latórios da pressão do tecido erétil do pênis, dos duetos genitais e da uretra, que “ejaculam” o sêmen da uretra para o exterior. Esse processo final é chamado de ejaculação. Ao mesmo tempo, contrações rítmicas dos músculos pélvicos, e mesmo de alguns músculos do tronco, causam movimentos de propulsão da pélvis e do pênis, que também auxiliam a propelir o sêmen para os recessos mais profundos da vagina e, talvez, mesmo levemente, para o colo do útero. Esse período todo de emissão e ejaculação é chamado de orgasmo masculino. No final, a excitação sexual masculina desaparece quase inteiramente, em 1 a 2 minutos e a ereção cessa, processo chamado de resolução.

Testosterona e Outros Hormônios Sexuais Masculinos Secreção, Metabolismo e Química dos Hormônios Sexuais Masculinos Secreção deTestosterona pelas Células Intersticiais de Leydig nos Testículos. Os testículos secretam muitos hormônios sexuais masculinos, chamados, coletivamente, de androgênios, incluindo a testosterona, di-hidrotestos- terona e androstenediona. A testosterona é mais abundante do que os outros, às vezes considerada como o hormônio testicular mais importante, embora, como veremos a seguir, a maioria da testosterona, se não toda, é por fim convertida nos tecidos-alvo, no hormônio mais ativo, a di-hidrotestosterona. A testosterona é formada pelas células intersticiais de Leydig, situadas no interstício entre os túbulos semi- níferos e constituem, aproximadamente, 20% da massa dos testículos adultos, como mostrado na Figura 80-7.

Células intersticiais de Leydig Vasos sanguíneos

Fibroblastos

Epitélio germinativo

Figura 80-7 Células intersticiais de Leydig, as células que secretam testosterona, localizadas nos interstícios entre os túbulos seminíferos. 1032

As células de Leydig são praticamente inexistentes nos testículos durante a infância, época em que os testículos quase não secretam testosterona, mas elas são numerosas no recém-nascido do sexo masculino nos primeiros meses de vida e no homem adulto após a puberdade; em ambas épocas, os testículos secretam grande quantidade de testosterona. Além disso, quando se desenvolvem tumores nas células intersticiais de Leydig, grande quantidade de testosterona é secretada. Finalmente, quando o epitélio germinativo dos testículos é destruído por tratamento com raios X ou por calor excessivo, as células de Leydig, que não são facilmente destruídas, geralmente continuam a produzir testosterona. Secreção de Androgênios em Outros Locais do Corpo. O termo “androgênio” significa qualquer hormônio esteroide que tenha efeitos masculinizantes, incluindo a testosterona; também inclui os hormônios sexuais masculinos produzidos em outros locais do corpo além dos testículos. Por exemplo, as glândulas adrenais secretam, pelo menos, cinco androgênios, embora a atividade masculinizante total de todos eles seja normalmente tão baixa (< 5% do total no homem adulto), que mesmo na mulher eles não geram características masculinas significativas, exceto a indução do crescimento de pelos pubianos e das axilas. No entanto, quando ocorre tumor das células da adrenal que produzem androgênios, a quantidade de hormônios androgênicos pode então ficar elevada o suficiente para induzir todas as características sexuais secundárias masculinas usuais, mesmo na fêmea. Esses efeitos são descritos junto com a síndrome adrenogenital, no Capítulo 77. Raramente, as células embriônicas em repouso no ovário podem desenvolver tumor que produz a quantidades excessivas de androgênios na mulher; tal tumor é o arreno- blastoma. O ovário normal também produz pequenas quantidades de androgênios, mas não são significativas. Química dos Androgênios. Todos os androgênios são compostos esteroides, como mostrado pelas fórmulas na Figura 80-8, para a testosterona e di-hidrotestosterona. Nos testículos e nas adrenais, os androgênios podem ser sintetizados do colesterol ou diretamente da acetilcoenzima A. Metabolismo da Testosterona. Após a secreção pelos testículos, aproximadamente 97% da testosterona se liga fracamente à albumina plasmática ou se liga, mais fortemente, a uma betaglobulina chamada de globulina ligada ao hormônio sexual e, assim, circula no sangue de 30 minutos a várias horas. Então, a testosterona é transferida para os tecidos ou é degradada, formando produtos inativos que são subsequentemente excretados. A maior parte da testosterona que se fixa aos tecidos é convertida nas células dos tecidos em di-hidrotestosterona, especialmente em certos órgãos-alvo, tais como a próstata no adulto e a genitália externa do feto masculino. Algumas ações da testosterona dependem dessa conversão, enquanto outras ações não. As funções intracelulares são discutidas adiante, neste capítulo. Degradação e Excreção da Testosterona. A testosterona que não se fixa aos tecidos é convertida rapidamente, em sua maior parte pelo fígado, em androsterona e desidroepiandrosterona e, simultaneamente, conjugada com glicuronídeos ou sulfatos

Capítulo 80 Funções Reprodutivas e Hormonais Masculinas (e Função da Glândula Pineal)

Figura 80-8 Testosterona e di-hidrotestosterona.

(particularmente glicuronídeos). Esses são excretados pelo intestino, por meio da bile, ou na urina, pelos rins. Produção de Estrogênio no Macho. Além da testosterona, pequenas quantidades de estrogênios são formadas no macho (cerca de um quinto da quantidade encontrada na fêmea não grávida), podendo ser recuperada quantidade razoável de estrogênios na urina do homem. Não está totalmente esclarecida qual é a fonte exata de estrogênios no macho, mas se conhece o seguinte: (1) a concentração de estrogênios no líquido dos túbulos seminíferos é bastante alta e, provavelmente, tem papel importante na espermiogênese. Acredita-se que esse estrogênio seja formado pelas células de Sertoli, pela conversão de testosterona em estradiol. (2) Quantidades muito maiores de estrogênios são formadas a partir da testosterona e do androstanediol em outros tecidos corporais, em especial o fígado, provavelmente respondendo por mais de 80% da produção total masculina de estrogênio.

Funções da Testosterona Em geral, a testosterona é responsável pelas características que diferenciam o corpo masculino. Mesmo durante

Funções da Testosterona durante o Desenvolvimento Fetal A testosterona começa a ser elaborada pelos testículos fetais masculinos, aproximadamente na sétima semana de vida embrionária. De fato, uma das principais diferenças funcionais entre os cromossomos sexuais masculinos e os femininos é que o cromossomo masculino tem o gene SRY (região determinante do sexo no Y) que codifica uma proteína denominada fator de determinação tes- ticular (também denominada proteína SRY). A proteína SRY inicia cascata de ativações genéticas que faz com que as células do tubérculo (crista) genital se diferenciem em células que secretem testosterona e, por fim, formem testículos enquanto o cromossomo feminino faz com que a crista se diferencie em células que secretam estrogênios. A injeção de grande quantidade de hormônio sexual masculino em animais prenhes promove o desenvolvimento de órgãos sexuais masculinos no feto, embora este seja do sexo feminino. Também, a remoção dos testículos de feto masculino precoce induz o desenvolvimento de órgãos sexuais femininos. Figura 80-9 Os diferentes estágios da função

sexual masculina, refletidos pelas concentrações médias de testosterona plasmática (linha vermelha) e pela produção de espermatozóides (linha azul) em diferentes idades. (Modificada de Griffin JF, Wilson JD:The testis. In: Bondy PK, Rosenberg LE (eds): Metabolic Control and Disease, 8th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 1980.)

—

Testosterona plasmática (ng/mL) — Produção de esperma ____ (% máximo)__________ 1033

UNIDA

Di-hidrotestosterona

a vida fetal, os testículos são estimulados pela gonadotropina coriônica, proveniente da placenta, a produzir quantidades moderadas de testosterona por todo o período de desenvolvimento fetal e por 10 semanas ou mais após o nascimento; portanto, praticamente não é produzida testosterona durante a infância, até cerca da idade de 10 a 13 anos. Então, a produção de testosterona aumenta rapidamente sob estímulo dos hormônios gonadotrópi- cos da hipófise anterior, no início da puberdade, permanecendo assim pela maior parte do resto da vida, como mostrado na Figura 80-9, diminuindo rapidamente após os 50 anos e caindo para 20% a 50% dos valores máximos, aos 80 anos.

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

Assim, a testosterona secretada inicialmente pelas cristas genitais e, posteriormente, pelos testículos fetais, é responsável pelo desenvolvimento das características do corpo masculino, incluindo a formação do pênis e do saco escrotal, em vez do clitóris e da vagina. Ainda, a testosterona induz a formação da próstata das vesículas seminais e dos duetos genitais masculinos, enquanto, ao mesmo tempo, suprime a formação dos órgãos genitais femininos. Efeito da Testosterona na Descida dos Testículos. Os testículos geralmente descem para o saco escrotal durante os últimos 2 a 3 meses de gestação, quando começam a secretar quantidades razoáveis de testosterona. Se um menino nasce com os testículos normais, mas que não desceram para o saco escrotal, a administração de testosterona frequentemente faz com que eles desçam do modo habitual, caso os canais inguinais sejam suficientemente largos para permitir a passagem dos testículos. A administração de hormônios gonadotrópicos que estimulam as células de Leydig dos testículos do menino recém-nascido a produzir testosterona pode também induzir a descida dos testículos. Assim, o estímulo para a descida dos testículos é a testosterona, indicando, mais uma vez, que a testosterona é hormônio importante para o desenvolvimento sexual masculino, durante a vida fetal.

Efeito da Testosterona sobre o Desenvolvimento das Características Sexuais Adultas Primárias e Secundárias Após a puberdade, quantidades crescentes de secreção de testosterona fazem com que o pênis, o saco escrotal e os testículos aumentem de tamanho, por aproximadamente oito vezes antes dos 20 anos de idade. Além disso, a testosterona induz o desenvolvimento das características sexuais secundárias masculinas, começando na puberdade e terminando na maturidade. Essas características sexuais secundárias, além dos próprios órgãos sexuais, distinguem o macho da fêmea, como descrito a seguir. Efeito sobre a Distribuição dos Pelos Corporais. A testosterona induz o crescimento de pelos (1) no púbis, (2) para cima ao longo da linha alba do abdome, algumas vezes até o umbigo ou acima, (3) na face, (4) geralmente no tórax e (5) menos frequentemente em outras regiões do corpo, tais como as costas. A testosterona também faz com que os pelos de outras partes do corpo sejam mais abundantes. Calvície. A testosterona reduz o crescimento de cabelos no topo da cabeça; homem que não tem os testículos funcionais não fica calvo. Entretanto, muitos homens viris nunca ficam calvos porque a calvície é resultado de dois fatores: primeiro, a herança genética para o desenvolvimento de calvície e, segundo, sobreposta a essa herança genética, grande quantidade de hormônios androgêni- cos. Uma mulher que tem a herança genética apropriada e que desenvolve tumor androgênico de longa duração fica calva do mesmo modo que o homem.

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Efeito sobre a Voz. A testosterona secretada pelos testículos ou injetada no corpo produz hipertrofia da mucosa laríngea e alargamento da laringe. Esses efeitos produzem inicialmente voz relativamente dissonante, “rachada”, mas esta, gradualmente, se transforma na voz masculina típica do adulto. A Testosterona Aumenta a Espessura da Pele e Pode Contribuir para o Desenvolvimento de Acne. A testosterona aumenta a espessura da pele de todo o corpo e aumenta a rigidez dos tecidos subeutâneos. A testosterona aumenta também a secreção de algumas, ou talvez de todas, glândulas sebáceas do corpo. A secreção excessiva pelas glândulas sebáceas do rosto é de especial importância porque pode ter como resultado a acne. Assim, a acne é uma das características mais comuns da adolescência masculina, quando o corpo está sendo exposto pela primeira vez a quantidades elevadas de testosterona. Após muitos anos de exposição à testosterona, a pele em geral se adapta à presença desse hormônio, de modo a superar a acne. A Testosterona Aumenta a Formação de Proteínas e o Desenvolvimento Muscular. Uma das características masculinas mais importantes é o desenvolvimento da musculatura após a puberdade, com aumento de cerca de 50% da massa muscular em relação às meninas. Isso está associado ao aumento da quantidade de proteína também em regiões não musculares do corpo. Muitas das alterações da pele se devem à deposição de proteínas, e as alterações na voz também resultam, parcialmente, dessa função anabólica proteica da testosterona. Devido ao grande efeito da testosterona e de outros androgênios sobre a musculatura corpórea, androgê- nios sintéticos têm sido muito utilizados por atletas para aumentar seu desempenho muscular. Essa prática tem sido severamente desaprovada devido aos efeitos prejudiciais prolongados do excesso de androgênios, como discutido no Capítulo 84, em relação à fisiologia do esporte. A testosterona ou os androgênios sintéticos são usados, ocasionalmente, também em idosos como “hormônio da juventude” para aumentar a força muscular e o vigor, mas com resultados questionáveis. A Testosterona Aumenta a Matriz Óssea e Induz a Retenção de Cálcio. Após o grande aumento da testosterona circulante que ocorre na puberdade (ou após a injeção prolongada de testosterona), os ossos crescem consideravelmente mais espessos e depositam grandes quantidades adicionais de sais de cálcio. Assim, a testosterona aumenta a quantidade total de matriz óssea e promove a retenção do cálcio. Acredita-se que o aumento na matriz óssea seja resultado da função geral da testosterona, no anabolismo proteico e da deposição aumentada de sais de cálcio, em resposta ao aumento das proteínas. A testosterona tem efeito especifico na pelve de (1) estreitar a passagem pélvica, (2) alongá-la, (3) dar-lhe forma afunilada, em vez da forma larga e ovoide da pelve feminina e (4) aumentar muito a força de toda a pelve para que possa suportar pesos. Na ausência da testoste-

Capítulo 80 Funções Reprodutivas e Hormonais Masculinas (e Função da Glândula Pineal)

Mecanismo Intracelular Básico de Ação da Testosterona A maioria dos efeitos da testosterona resulta basicamente do aumento da formação de proteínas nas células-alvo. Isso tem sido estudado extensamente na próstata, um dos órgãos mais afetados pela testosterona. Nessa glândula, a testosterona entra nas células prostáticas em poucos

minutos após secreção. Então, ela é principalmente convertida sob influência da enzima intracelular 5a-redutase, em di-hidrotestosterona, e esta, por sua vez, liga-se à “proteína receptora” citoplasmática. Esse complexo migra para o núcleo da célula, onde se liga a uma proteína nuclear e induz a transcrição do DNA em RNA. Em 30 minutos, a RNA polimerase fica ativa e a concentração de RNA começa a aumentar nas células prostáticas; segue-se então aumento progressivo das proteínas celulares. Após muitos dias, a quantidade de DNA na próstata, também aumentou e ocorre aumento simultâneo do número de células prostáticas. A testosterona estimula a produção de proteínas, praticamente em todo o corpo, embora de modo mais específico afete as proteínas nos tecidos ou órgãos “alvos”, responsáveis pelo desenvolvimento das características sexuais masculinas primárias e secundárias. Estudos recentes sugerem que a testosterona, assim como outros hormônios esteroides, também pode exercer alguns efeitos rápidos, não genômicos, que não requerem síntese de novas proteínas. No entanto, o papel fisiológico dessas ações não genômicas da testosterona ainda precisa ser determinado.

Controle das Funções Sexuais Masculinas pelos Hormônios Hipotalâmicos e da Hipófise Anterior A maior parte do controle das funções sexuais, tanto dos homens quanto das mulheres, começa com a secreção do hormônio liberador degonadotropina (GnRH) pelo hipotálamo (Fig. 80-10). Esse hormônio, por sua vez, estimula a hipófise anterior a secretar dois outros hormônios chamados de hormônios gonadotrópicos: (1) hormônio luteinizante (LH) e (2) hormônio folículo-estimulante (FSH). Por sua vez, o LH é o estímulo primário para a secreção de testosterona pelos testículos, e o FSH estimula principalmente a espermatogênese.

O GnRH e seus Efeitos em Aumentar a Secreção de LH e FSH O GnRH é peptídeo com 10 aminoácidos secretado pelos neurônios, cujos corpos celulares estão localizados no núcleo arqueado do hipotálamo. As terminações desses neurônios encontram-se, principalmente, na eminência mediana do hipotálamo, onde liberam GnRH no sistema vascular porta hipotalâmico-hipofisário. Então, o GnRH é transportado para a hipófise anterior na circulação porta hipofisária, e estimula a liberação de duas gonadotropinas, o LH e o FSH. O GnRH é secretado durante poucos minutos, intermitentemente, a cada 1 a 3 horas. A intensidade desse estímulo hormonal é determinada de duas maneiras: (1) pela frequência desses ciclos de secreção e (2) pela quantidade de GnRH liberado em cada ciclo. A secreção de LH pela hipófise anterior é também cíclica, seguindo quase fielmente o padrão de liberação pulsátil do GnRH. Ao contrário, a secreção de FSH aumenta e diminui apenas ligeiramente a cada flutuação

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UNIDA

rona, a pelve masculina se desenvolve de forma semelhante à feminina. Devido ao fato de a testosterona aumentar o tamanho e a força dos ossos, ela é às vezes usada em homens idosos para o tratamento da osteoporose. Quando grande quantidade de testosterona (ou de qualquer outro androgênio) é anormalmente secretada na criança em desenvolvimento, o crescimento ósseo aumenta acentuadamente, provocando aumento abrupto na altura total do corpo. Entretanto, a testosterona também faz com que as epífises dos ossos longos se unam à parte longa dos ossos em idade precoce. Portanto, apesar da rapidez do crescimento, essa união precoce das epífises impede a pessoa de crescer até a altura que ela teria caso a testosterona não tivesse sido secretada. Mesmo no homem normal, a altura adulta final é ligeiramente menor do que a que ocorre em homens castrados antes da puberdade. A Testosterona Aumenta o Metabolismo Basal. A injeção de grande quantidade de testosterona pode aumentar o metabolismo basal por até 15%. Mesmo a quantidade normal de testosterona, secretada pelos testículos durante a adolescência e no início da vida adulta, aumenta o metabolismo em 5% a 10% acima do valor esperado, caso os testículos não fossem ativos. O metabolismo aumentado possivelmente é resultado do efeito da testosterona sobre o anabolismo proteico, aumentando a quantidade de proteínas — especialmente enzimas — e, assim, aumentando a atividade de todas as células. Testosterona Aumenta as Hemácias. Quando quantidades normais de testosterona são injetadas em adulto castrado, o número de hemácias por milímetro cúbico de sangue aumenta de 15% a 20%. O homem médio também tem aproximadamente 700.000 hemácias por milímetro cúbico a mais do que a mulher média. Apesar da forte associação da testosterona e o hematócrito aumentado, a testosterona não parece elevar diretamente os níveis de eritropoietina ou ter efeito direto na produção das hemácias. O efeito da testosterona no aumento da produção de hemácias pode ser devido, pelo menos em parte, indiretamente ao metabolismo aumentado que ocorre após a administração de testosterona. Efeito sobre o Balanço Hídrico e Eletrolítico. Muitos hormônios esteroides podem aumentar a reabsorção de sódio nos túbulos distais renais, como foi ressaltado no Capítulo 77. A testosterona também tem esse efeito, mas em menor grau, quando comparada com os mineralocorticoides adrenais. No entanto, no homem após a puberdade, os volumes sanguíneo e do líquido extracelular aumentam de 5% a 10% em relação ao peso corporal.

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

SNC

Figura 80-10 Regulação por feedback negativo do eixo hipo-

tálamo-hipófise-testículo nos homens. Efeitos estimulatórios são representados por (+) e efeitos inibitórios por feedback negativo são representados por (-) .FSH, hormônio folículo-estimu- lante; GnRH, hormônio liberador de gonadotropina; LH, hormônio luteinizante.

da secreção do GnRh; ela muda mais lentamente em período de muitas horas, em resposta a alterações a longo prazo no GnRH. Por causa dessa relação mais estreita entre a secreção de GnRH e a secreção de LH, o GnRH é também conhecido como hormônio liberador de LH.

Hormônios Gonadotrópicos: LH e FSH Os dois hormônios gonadotrópicos, LH e FSH, são secretados pelas mesmas células da hipófise anterior, chamadas de gonadotropos. Na ausência de secreção de GnRH 1036

pelo hipotálamo, os gonadotropos da hipófise quase não secretam LH ou FSH. O LH e o FSH são glicoproteínas. Eles exercem seus efeitos sobre os tecidos-alvos nos testículos, principalmente por ativar o sistema de segundo mensageiro do monofosfato cíclico de adenosina que, por sua vez, ativa sistemas enzimáticos específicos nas respectivas células-alvo. Regulação da Produção de Testosterona pelo LH. A testosterona é secretada pelas células intersticiais de Leydig nos testículos, mas apenas quando essas são estimuladas pelo LH proveniente da hipófise anterior. Além disso, a quantidade de testosterona secretada aumenta, aproximadamente, em proporção direta à quantidade de LH disponível. As células de Leydig maduras são encontradas normalmente nos testículos de criança, durante poucas semanas após o nascimento, mas então desaparecem até, aproximadamente, a idade de 10 anos. No entanto, a injeção de LH purificado em criança de qualquer idade ou a secreção de LH na puberdade fazem com que as células intersticiais testiculares que se assemelham a fibroblastos evoluam para células de Leydig funcionais. Inibição da Secreção de LH e FSH da Hipófise Anterior pela Testosterona — Controle por Feedback Negativo da Secreção de Testosterona. A testosterona secretada pelos testículos em resposta ao LH tem o efeito recíproco de inibir a secreção de LH pela hipófise anterior (Fig. 80-10). A maior parte dessa inibição, provavelmente resulta de efeito direto da testosterona sobre o hipotálamo, reduzindo a secreção de GnRH. Este, por sua vez, produz redução correspondente na secreção de LH e de FSH pela hipófise anterior, e a redução no LH diminui a secreção de testosterona pelos testículos. Assim, sempre que a secreção de testosterona fica muito elevada, esse efeito automático de feedback negativo, operando por meio do hipotálamo e da hipófise anterior, reduz a secreção de testosterona para os níveis de funcionamento desejados. Ao contrário, pequenas quantidades de testosterona induzem o hipotálamo a secretar grande quantidade de GnRH, com o correspondente aumento da secreção de LH e FSH pela hipófise anterior e o consequente aumento da secreção testicular de testosterona.

Regulação da Espermatogênese pelo FSH e pela Testosterona O FSH liga-se a receptores específicos associados às células de Sertoli nos túbulos seminíferos. Isso faz com que essas células cresçam e secretem várias substâncias espermatogênicas. Simultaneamente, a testosterona (e a di-hidrotestosterona) que se difunde das células de Leydig nos espaços intersticiais para os túbulos seminíferos também tem efeito trófico intenso sobre a espermatogênese. Assim, para iniciar a espermatogênese, é necessário tanto o FSH quanto a testosterona. Papel da Inibina no Controle da Atividade dos Túbulos Seminíferos por Feedback Negativo. Quando os túbulos seminíferos deixam de produzir espermatozoi-

Capítulo 80 Funções Reprodutivas e Hormonais Masculinas (e Função da Glândula Pineal)

A Gonadotropina Coriônica Humana Secretada pela Placenta durante a Gravidez Estimula a Secreção de Testosterona pelos Testículos Fetais Durante a gravidez, o hormônio gonadotropina coriônica humana (hCG) é secretado pela placenta e circula na mãe e no feto. Esse hormônio tem quase os mesmos efeitos que o LH sobre os órgãos sexuais. Durante a gravidez, se o feto for do sexo masculino, a hCG da placenta faz com que os testículos do feto secretem testosterona. Essa testosterona é crítica para promover a formação dos órgãos sexuais masculinos, como mostrado anteriormente. Discutimos a hCG e suas funções durante a gravidez, em mais detalhe no Capítulo 82.

Puberdade e Regulação de seu Início O início da puberdade tem sido um mistério. Mas atualmente se sabe que, durante a infância, o hipotálamo simplesmente não secreta quantidades significativas de GnRH. Uma das razões para isso é que, durante a infância, pequena secreção de qualquer hormônio esteroide exerce efeito inibitório intenso sobre a secreção hipotalâ- mica de GnRH. Também, por motivos ainda não compreendidos na época da puberdade, a secreção de GnRH hipotalâmico supera a inibição infantil, iniciando a vida sexual adulta.

Vida Sexual Masculina Adulta e Climatério Masculino. Após a puberdade, os hormônios gonadotrópicos são produzidos pela hipófise masculina pelo restante da vida e, pelo menos, alguma espermatogênese geralmente continua até a morte. No entanto, a maioria dos homens começa a exibir lentamente, redução das funções sexuais em torno dos 50 a 60 anos, e um estudo mostrou que a idade média para terminar as relações sexuais é de 68 anos, embora as variações sejam grandes. Esse declínio na função sexual está relacionado com a redução da secreção de testosterona, como mostrado na Figura 80-9. A redução na função sexual masculina é chamada de climatério masculino. Ocasionalmente, o cli

matério masculino está associado a sintomas de ondas de calor, sufocação e distúrbios psíquicos, semelhantes aos que ocorrem na menopausa feminina. Esses sintomas podem ser abolidos pela administração de testosterona, androgênios sintéticos, ou mesmo de estrogênios que são usados para o tratamento dos sintomas da menopausa na mulher.

Anormalidades da Função Sexual Masculina A Próstata e suas Anormalidades A próstata permanece relativamente pequena na infância e começa a crescer na puberdade, sob estímulo da testosterona. Essa glândula atinge tamanho quase estacionário em torno dos 20 anos de idade e permanece com esse tamanho até, aproximadamente, 50 anos. Nessa época, em alguns homens ela começa a regredir, paralelamente à redução da produção de testosterona pelos testículos. Fibroadenoma prostático benigno frequentemente se desenvolve na próstata de muitos homens idosos e pode causar obstrução urinária. Essa hipertrofia não é causada pela testosterona, mas sim pelo crescimento anormal do próprio tecido prostático. O câncer da próstata é problema diferente e responde por, aproximadamente, 2% a 3% de todas as mortes masculinas. Se ocorre câncer da próstata, as células cancerosas são estimuladas geralmente a crescer mais rapidamente pela testosterona e são inibidas pela remoção de ambos os testículos, de modo que a testosterona não pode ser formada. O câncer prostático geralmente pode ser inibido pela administração de estrogênios. Mesmo alguns pacientes com câncer prostático com metástase em quase todos os ossos do corpo podem ser tratados com sucesso durante poucos meses a anos pela remoção dos testículos, pela terapia com estrogênios ou por ambas; após essa terapia, as metástases frequentemente diminuem de tamanho e os ossos curam-se parcialmente. Esse tratamento não detém o câncer, mas o torna mais lento e algumas vezes diminui muito a dor óssea grave.

Hipogonadismo no Homem Quando os testículos de feto do sexo masculino não são funcionais durante a vida fetal, nenhuma das características sexuais masculinas se desenvolve no feto. Em vez disso, órgãos femininos são formados. Isso ocorre porque a característica genética básica do feto, ou masculino ou feminino, é a formação de órgãos sexuais femininos, no caso de não haver hormônios sexuais. No entanto, em presença de testosterona, a formação de órgãos sexuais femininos é suprimida e, em vez desses, são formados órgãos sexuais masculinos. Quando o menino perde seus testículos antes da puberdade, o resultado é o estado de eunuquismo em que ele continua a ter órgãos sexuais infantis e outras características sexuais infantis, por toda a vida. A altura de um eunuco adulto é ligeiramente maior do que a de um homem normal, porque as epífises ósseas demoram a se unir, embora os ossos sejam mais finos e os músculos sejam consideravelmente mais fracos do que os de um homem normal. A voz é infantil, não ocorre perda de cabelos na cabeça, e não ocorre a distribuição normal de pelos no rosto e por todo o corpo. Quando o homem é castrado após a puberdade, algumas de suas características sexuais secundárias masculinas

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des, a secreção de FSH pela hipófise anterior aumenta acentuadamente. Inversamente, quando a espermatogênese ocorre muito rapidamente, a secreção de FSH pela hipófise diminui. Acredita-se que a causa desse efeito de feedback negativo sobre a hipófise anterior seja a secreção de outro hormônio pelas células de Sertoli, chamado de inibina (Fig. 80-10). Esse hormônio tem efeito direto intenso sobre a hipófise anterior, inibindo a secreção de FSH e, possivelmente, efeito discreto sobre o hipotálamo, inibindo a secreção de GnRH. A inibina é glicoproteína, como o LH e o FSH, com peso molecular entre 10.000 e 30.000. Foi isolada das células de Sertoli em cultura. Seu potente efeito de feedback inibitório sobre a hipófise anterior fornece importante mecanismo de feedback negativo para o controle da espermatogênese, operando simultaneamente, e em paralelo, ao mecanismo àe feedback negativo, para o controle da secreção de testosterona.

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

revertem para as de uma criança, e outras permanecem com características masculinas adultas. Os órgãos sexuais regridem ligeiramente em tamanho, mas não para o estado infantil, e a voz regride ligeiramente de sua qualidade grave. No entanto, ocorre perda da produção masculina de cabelos, perda dos ossos espessos masculinos e perda da musculatura masculina viril. Também a castração do homem adulto faz com que os desejos sexuais fiquem diminuídos, mas não perdidos, uma vez que as atividades sexuais já tinham sido praticadas previamente. A ereção ainda pode ocorrer como antes, embora com menos facilidade, mas a ejaculação raramente ocorre, principalmente porque os órgãos que formam o sêmen se degeneram e ocorre perda do desejo psíquico induzido pela testosterona. Alguns casos de hipogonadismo são provocados por incapacidade genética do hipotálamo de secretar quantidades normais de GnRH. Isso geralmente está associado à anormalidade simultânea do centro da fome no hipotálamo, fazendo com que a pessoa coma excessivamente. Consequentemente, a obesidade ocorre junto com o eunuquismo. Paciente com essa condição é mostrado na Figura 80-11; a condição é chamada de síndrome adiposagenital, síndrome de Fròhlich ou eunuquismo

hipotalâmico.

Tumores Testiculares e Hipergonadismo no Homem Os tumores das células intersticiais de Leydig raramente se desenvolvem nos testículos, mas, quando ocorre, eles algumas vezes produzem até 100 vezes a quantidade normal de testosterona. Quando tais tumores se desenvolvem nas crianças jovens, eles causam o crescimento rápido dos músculos e dos ossos, mas também causam a união precoce das epífises, de modo que o tamanho do adulto é realmente muito menor do que poderia ter sido atingido em condições normais. Tais tumores das células intersticiais também provocam o desenvolvimento excessivo dos órgãos sexuais masculinos, dos músculos esqueléticos e de outras características sexuais masculinas. No homem adulto, os tumores pequenos das células intersticiais são difíceis de diagnosticar porque os aspectos masculinos já estão presentes. Muito mais comuns dos que os tumores das células intersticiais de Leydig são os tumores do epitélio germinativo. Uma vez que as células germinativas são capazes de se diferenciar em quase todos os tipos de células, muitos desses tumores contêm tecidos múltiplos, tais como tecido placen- tário, cabelo, dente, osso, pele e outros, todos encontrados juntos na mesma massa tumoral, chamada de teratoma. Esses tumores geralmente secretam poucos hormônios, mas se quantidade significativa de tecido placentário se desenvolve no tumor, ele pode secretar grande quantidade de hCG com funções semelhantes às do LH. Hormônios estrogêni- cos também são secretados algumas vezes por esses tumores e causam a condição chamada de ginecomastia (crescimento excessivo das mamas).

Disfunção Erétil no Homem A disfunção erétil, também chamada de “impotência”, é caracterizada pela incapacidade do homem em desenvolver ou manter uma ereção de rigidez suficiente para relação sexual satisfatória. Problemas neurológicos, tais como trauma nos nervos parassimpáticos devido à cirurgia de próstata, níveis deficientes de testosterona e alguns fárma- cos (nicotina, álcool, antidepressivos), podem também contribuir para a disfunção erétil. Em homens com idade acima dos 40, a disfunção erétil é mais frequentemente causada por distúrbio vascular adjacente. Como discutido antes, o fluxo sanguíneo adequado e a formação de óxido nítrico são essenciais para a ereção peniana. Distúrbios vasculares que podem ocorrer como resultado de hipertensão, diabetes e aterosclerose não controlados reduzem a capacidade de dilatação dos vasos sanguíneos do corpo, incluindo os no pênis. Parte dessa va- sodilatação comprometida é devido ao decréscimo da liberação de óxido nítrico. A disfunção erétil causada por distúrbios vasculares pode frequentemente ser tratada com sucesso com inibidores de fosfodiesterase-5 (PDE-5), tais como sildenafil (Viagra®), vardenafil (Levitra®) ou tadalafil (Cialis®). Esses fármacos aumentam os níveis de GMP cíclico no tecido erétil pela inibição da enzima fosfodiesterase-5, que rapidamente degrada o GMP cíclico. Assim, pela inibição da degradação de GMP cíclico, os inibidores de PDE-5 melhoram e prolongam o efeito do GMP cíclico de causar a ereção.

Figura 80-11 Síndrome adiposagenital em um adolescente do

sexo masculino. Note a obesidade e os órgãos sexuais infantis. (Cortesia do Dr. Leonard Posey.) 1038

Capítulo 80 Funções Reprodutivas e Hormonais Masculinas (e Função da Glândula Pineal)

Desde o conhecimento da existência da glândula pineal, várias funções foram atribuídas a ela, como (1) aumentar a sexualidade, (2) prevenir infecções, (3) promover o sono, (4) aumentar a disposição e (5) aumentar a longevidade (até 10% a 25%). Sabe-se da anatomia comparada, que a glândula pineal é órgão vestigial remanescente do que foi um terceiro olho em alguns animais inferiores, localizado no alto da parte posterior da cabeça. Muitos fisiologistas estão satisfeitos com a ideia de que essa glândula é remanescente não funcional, mas outros têm afirmado que ela tem papéis importantes no controle da atividade sexual e da reprodução. Atualmente, após anos de pesquisa, parece que a glândula pineal, de fato, tem papel regulador na função sexual e reprodutiva. Em animais inferiores que se reproduzem em certas estações do ano e nos quais a glândula pineal foi removida ou os circuitos neurais que inervam a glândula foram secciona- dos, os períodos normais de fertilidade sazonal são perdidos. Para esses animais, essa fertilidade sazonal é importante, por possibilitar que o nascimento da prole ocorra em determinada época do ano, geralmente na primavera ou no começo do verão, quando a sobrevivência é mais provável. O mecanismo desse efeito não é totalmente compreendido, mas parece ser o seguinte. Primeiro, a glândula pineal é controlada pela quantidade de luz ou “padrão temporal” da luz percebida pelos olhos a cada dia. Por exemplo, no hamster, mais de 13 horas de escuridão por dia ativam a glândula pineal, enquanto duração menor do que 13 horas de escuridão deixa de ativá-la, com equilíbrio crítico entre ativação e não ativação. A via neural envolve a passagem dos sinais luminosos dos olhos para o núcleo supraquiasmático do hipotálamo e deste para a glândula pineal, ativando a secreção pineal. Segundo, a glândula pineal secreta a melatonina e muitas outras substâncias semelhantes. Tanto a melatonina quanto essas outras substâncias passam por meio da circulação sanguínea ou do líquido do terceiro ventrículo para a hipófise anterior, reduzindo a secreção do hormônio gona- dotrópico. Assim, na presença de secreção da glândula pineal, a secreção do hormônio gonadotrópico é suprimida em algumas espécies de animais, e as gônadas ficam inibidas e mesmo parcialmente involuídas. Isso é o que provavelmente ocorre nos primeiros meses de inverno quando a duração do escuro está aumentando. No entanto, após 4 meses de disfunção, a secreção do hormônio gonadotrópico supera o efeito inibi- tório da glândula pineal e as gônadas voltam a ficar funcionais novamente, prontas para a plena atividade da época da primavera.

Mas a glândula pineal tem função semelhante no controle da reprodução em humanos? A resposta a essa questão é desconhecida. Entretanto, frequentemente ocorrem tumores na região da glândula pineal. Alguns deles secretam quantidades excessivas de hormônios da pineal, enquanto outros são tumores dos tecidos adjacentes e pressionam a glândula pineal, destruindo-a. Ambos os tipos de tumores estão associados frequentemente ao hipogonadismo, ou ao hipergona- dismo. Assim, talvez a glândula pineal tenha algum papel no controle do impulso sexual e na reprodução em humanos.

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Glândula Pineal — Sua Função no Controle da Fertilidade Sazonal em Alguns Animais

(página deixada intencionalmente em branco)

Fisiologia Feminina Antes da Gravidez e Hormônios Femininos As funções reprodutivas femininas podem ser divididas em duas fases principais: (1) a preparação do corpo da mulher para a concepção e a gravidez e (2) o período da gravidez em si. Este capítulo trata da preparação do corpo feminino para a gravidez, e o Capítulo 82 apresentará a fisiologia da gravidez e do parto.

Anatomia Fisiológica dos Órgãos Sexuais Femininos As Figuras 81-1 e 81-2 mostram os principais órgãos do aparelho reprodutor feminino humano, incluindo os ovários, as trompas de Falópio (também denominadas tubas uterinas), o útero e a vagina. A reprodução começa com o desenvolvimento dos óvulos nos ovários. No meio de cada ciclo sexual mensal, um só óvulo é expelido do folí- culo ovariano para a cavidade abdominal próxima das aberturas fimbriadas das duas trompas de Falópio. Esse óvulo, então, cursa por uma das trompas de Falópio até o útero; se tiver sido fertilizado por espermatozóide, o óvulo se implanta no útero, onde se desenvolve no feto, na pla- centa e nas membranas fetais e, por fim, em um bebê. Durante a vida fetal, a superfície externa do ovário é coberta pelo epitélio germinativo, que embriologica- mente é derivado do epitélio das cristas germinativas. À medida que o feto feminino se desenvolve, óvulos primordiais se diferenciam do seu epitélio germinativo e migram para a substância do córtex ovariano. Cada óvulo então reúne em torno de si uma camada de células fusiformes do estroma ovariano (o tecido de suporte do ovário), fazendo com que adquiram características epi- telioides; são então as chamadas células da granulosa. O óvulo circundado por camada única de células da granulosa é denominado folículo primordial. Nesse estágio, o óvulo é ainda imaturo e é preciso que ocorram mais duas divisões celulares, antes que ele possa ser fertilizado por um espermatozóide. Nesse ponto, o óvulo é denominado oócito primário.

Durante todos os anos reprodutivos da vida adulta, entre cerca de 13 e 46 anos de idade, 400 a 500 folículos primordiais se desenvolvem o bastante para expelir seus óvulos — um por mês; o restante degenera (tornam-se atrésicos). Ao fim da capacidade reprodutora (na menopausa), apenas uns poucos folículos primordiais permanecem nos ovários e, mesmo esses, se degeneram em pouco tempo.

Sistema Hormonal Feminino O sistema hormonal feminino, assim como o masculino, consiste em três hierarquias de hormônios, a saber: 1. O hormônio de liberação hipotalâmica, o hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH). 2. Os hormônios sexuais hipofisários anteriores, o hormônio folículo-estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH), ambos secretados em resposta à liberação de GnRH do hipotálamo. 3. Os hormônios ovarianos, estrogênio e progesterona que são secretados pelos ovários, em resposta aos dois hormônios sexuais femininos da hipófise anterior.

Trompa uterina Ovário

Útero Colo uterino Bexiga urinária Vagina Uretra Clitóris Pequenos lábios Grandes lábios

Reto

Figura 81-1 Órgãos reprodutores femininos. 1041

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CAPÍTULO 81

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

Perimétrio

Istmo da trompa uterina s

Ligamento Estroma ovariano ovariano Ampola da trompa uterina Pregas mucosas da trompa uterina Fímbrias

Cavidade uterina Endométrio Miométrio Ligamento uterossacro Canal

Vasos ovarianos

cervical Vagina ' Istmo do útero Colo uterino Pregas vaginais

Folículos ovarianos Corpo lúteo Ligamento amplo do útero

Figura 81-2 Estruturas internas do útero, ovário e de uma trompa uterina. (Redesenhada de Guyton AC: Physiology of the Human Body, 6th ed. Philadelphia: Saunders College Publishing, 1984.)

Esses diversos hormônios são secretados com intensidades drasticamente diferentes, durante as diferentes partes do ciclo sexual feminino mensal. A Figura 81-3 mostra as concentrações aproximadas nas variações dos hormônios gonadotrópicos hipofisários anteriores FSH e LH (as duas curvas inferiores) e dos hormônios ovarianos estradiol (estrogênio) e progesterona (as duas curvas superiores). A quantidade de GnRH liberada pelo hipotálamo aumenta e diminui de modo bem menos drástico durante o ciclo sexual mensal. Esse hormônio é secretado em pulsos curtos, em média uma vez a cada 90 minutos, como ocorre nos homens.

Ciclo Ovariano Mensal; Função dos Hormônios Gonadotrópicos Os anos reprodutivos normais da mulher se caracterizam por variações rítmicas mensais da secreção dos hormônios femininos, e correspondem a alterações nos ovários e nos outros órgãos sexuais. Esse padrão rítmico é denominado ciclo sexual mensalfeminino (ou, menos precisamente, ciclo menstruai). O ciclo dura, em média, 28 dias. Pode ser curto como 20 dias ou longo como 45 dias em algumas mulheres, embora o ciclo de duração anormal esteja, com frequência, associado à menor fertilidade. Existem dois resultados significativos do ciclo sexual feminino. Primeiro, apenas um só óvulo, nas condições normais, é liberado dos ovários a cada mês, de maneira que normalmente apenas um só feto, por vez, começará a crescer. Em segundo lugar, o endométrio uterino é preparado com antecedência para a implantação do óvulo fertilizado em momento determinado do mês.

Hormônios Gonadotrópicos e seus Efeitos nos Ovários As mudanças ovarianas que ocorrem durante o ciclo sexual dependem inteiramente dos hormônios gonado1042

Figura 81-3 Concentrações plasmáticas aproximadas de gonadotropinas e hormônios ovarianos durante o ciclo sexual feminino normal. FSH, hormônio folículo-estimulante; LH, hormônio luteinizante.

trópicos FSH e LH, secretados pela hipófise anterior. Na ausência desses hormônios, os ovários permanecem inativos, como ocorre durante toda a infância, quando quase nenhum hormônio gonadotrópico é secretado. Entre os 9 e os 12 anos de idade, a hipófise começa a secretar progressivamente mais FSH e LH, levando ao início de ciclos sexuais mensais normais, que começam entre 11 e 15 anos de idade. Esse período de mudança é denominado puberdade e o primeiro ciclo menstruai é denominado menarca. O FSH e o LH são pequenas glicoproteínas com pesos moleculares em torno de 30.000. Durante cada mês do ciclo sexual feminino, ocorre aumento e diminuição cíclicos, tanto de FSH quanto de LH, como mostrado na parte inferior da Figura 81-3. Essas variações cíclicas acarretam alterações ovarianas cíclicas, que explicaremos nas seções a seguir. Tanto o FSH quanto o LH estimulam suas células-alvo ovarianas ao se combinar com receptores muito específicos de FSH e LH, nas membranas das células-alvo ova-

Capítulo 81 Fisiologia Feminina Antes da Gravidez e Hormônios Femininos

Crescimento do Folículo Ovariano — Fase “Folicular" do Ciclo Ovariano A Figura 81-4 mostra os estágios progressivos do crescimento folicular nos ovários. Quando uma criança do sexo feminino nasce, cada óvulo é circundado por camada única de células da granulosa; o óvulo, com esse revestimento de células da granulosa, é denominado folículo primordial, como mostrado na figura. Durante toda a infância, acredita-se que as células da granulosa ofereçam nutrição para o óvulo e secretem um fator inibidor da maturação do oócito que mantém o óvulo parado em seu estado primordial, no estágio de prófase da divisão meiótica. Em seguida, depois da puberdade, quando FSH e LH da hipófise anterior começam a ser secretados em quantidades significativas, os ovários, em conjunto com alguns dos folículos em seu interior, começam a crescer. O primeiro estágio de crescimento folicular é o aumento moderado do próprio óvulo, cujo diâmetro aumenta por duas a três vezes. Então segue-se o crescimento de outras camadas das células da granulosa em alguns dos folículos, conhecidos como folículos primários.

Desenvolvimento de Folículos Antrais e Vesícula

res. Durante os primeiros dias de cada ciclo sexual

mensal feminino, as concentrações de FSH e de LH, secretados pela hipófise anterior, aumentam de leve a moderadamente e o aumento do FSH é ligeiramente maior do que o de LH e o precede em alguns dias. Esses hormônios, especialmente o FSH, causam o crescimento acelerado de seis a 12 folículos primários por mês. O efeito inicial é a rápida proliferação das células da granulosa, levando ao aparecimento de muitas outras camadas dessas células. Além disso, as células fusiformes derivadas do interstício ovariano, agrupam-se em diversas camadas por fora das células da granulosa, levando ao aparecimento de segunda massa de células, denominadas teca, que se dividem em duas camadas. Na teca interna, as células adquirem características epitelioides semelhantes às das células da granulosa e desenvolvem a capacidade de secretar mais hormônios sexuais esteroides (estrogê- nio e progesterona). A camada externa, a teca externa, se desenvolve formando a cápsula de tecido conjuntivo muito vascular, que passa a ser a cápsula do folículo em desenvolvimento. Depois da fase proliferativa inicial do crescimento que dura alguns dias, a massa de células da granulosa secreta o líquido folicular que contém concentração elevada de estrogênio, um dos hormônios sexuais femininos mais importantes (discutido adiante). O acúmulo desse líquido leva ao aparecimento do antro dentro da massa de células da granulosa, como mostrado na Figura 81-4. O crescimento inicial do folículo primário até o estágio antral só é estimulado, principalmente, pelo FSH. Então, ocorre crescimento muito acelerado, levando a folículos ainda maiores, denominados folículos vesiculares. Esse crescimento acelerado é causado pelos seguintes fatores: (1) o estrogênio é secretado no folículo e faz com que as células da granulosa formem quantidades cada vez maiores de receptores de FSH, o que leva a efeito de feedback Figura 81-4 Estágios do crescimento

Folículo pré-antral

folicular no ovário, mostrando também a formação do corpo lúteo.

Teca Folículo antral Óvulo Células granulosas Folículo pré-ovulatório (maduro) Folículo primordial Corpo lúteo em degeneração

Ovulação

Corpo lúteo Óvulo Coroa radiada

1043

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rianas. Os receptores ativados, por sua vez, aumentam a secreção das células e, em geral, também o crescimento e a proliferação das células. Quase todos esses efeitos estimuladores resultam da ativação do sistema do segundo mensageiro do monofosfato cíclico de adenosina, no cito- plasma celular, levando à formação da proteinocinase e múltiplas fosforilações de enzimas-chave que estimulam a síntese dos hormônios sexuais, conforme explicado no Capítulo 74.

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

positivo, já que torna as células da granulosa ainda mais sensíveis ao FSH. (2) O FSH hipofisário e os estrogênios se combinam para promover receptores de LH nas células originais da granulosa, permitindo, assim, que ocorra a estimulação pelo LH além da estimulação do FSH, e provocando aumento ainda mais rápido na secreção folicular. (3) A maior quantidade de estrogênio na secreção folicular mais a grande quantidade de LH da hipófise anterior agem em conjunto, causando a proliferação das células teçais foliculares e aumentando também a sua secreção. Quando os folículos antrais começam a crescer, seu crescimento ocorre de modo quase explosivo. O próprio diâmetro do óvulo aumenta também por mais de três a quatro vezes, representando aumento total do diâmetro do óvulo de até 10 vezes, ou aumento de sua massa da ordem de 1.000 vezes. Enquanto o folículo aumenta, o óvulo permanece incrustado na massa de células da granulosa localizada em um polo do folículo.

Apenas um Folículo Amadurece por Mês e os Restantes Passam por Atresia. Após 1 semana ou mais de crescimento — mas antes de ocorrer a ovulação — um dos folículos começa a crescer mais do que os outros; os outros cinco a 11 folículos em desenvolvimento involuem (processo denominado atresia) e diz-se então que esses folículos ficam atrésicos. Não se sabe qual a causa da atresia, mas já foi sugerida a seguinte hipótese: as grandes quantidades de estrogênio do folículo em crescimento mais rápido agem no hipotálamo, deprimindo a secreção mais intensa de FSH pela hipófise anterior, bloqueando, dessa forma, o crescimento posterior dos folículos menos bem desenvolvidos. Portanto, o folículo maior continua a crescer por causa de seus efeitos de feedback positivo intrínsecos, enquanto todos os outros folículos param de crescer e, efetivamente, involuem. Esse processo de atresia é importante, pois normalmente permite que apenas um dos folículos cresça o suficiente todos os meses para ovular o que, em termos gerais, evita que mais de uma criança se desenvolva em cada gravidez. O folículo único atinge diâmetro de 1 a 1,5 centímetro na época da ovulação, quando é denominado folículo maduro.

Ovulação A ovulação na mulher que tem ciclo sexual de 28 dias se dá 14 dias depois do início da menstruação. Um pouco antes de ovular, a parede externa protuberante do folículo incha rapidamente e a pequena área no centro da cápsula folicular, denominada estigma, projeta-se como um bico. Em 30 minutos ou mais, o líquido começa a vazar do folículo através do estigma, e cerca de 2 minutos depois o estigma se rompe inteiramente, permitindo que líquido mais viscoso, que ocupava a porção central do folículo, seja lançado para fora. O líquido viscoso carrega consigo o óvulo cercado por massa de milhares de pequenas células da granulosa, denominada coroa radiada. 1044

O Pico de LH É Necessário para a Ovulação. O LH é necessário para o crescimento folicular final e para a ovulação. Sem esse hormônio, até mesmo quando grandes quantidades de FSH estão disponíveis, o folículo não progredirá ao estágio de ovulação. Cerca de 2 dias antes da ovulação (por motivos que ainda não estão totalmente entendidos, mas que serão discutidos em mais detalhes adiante no capítulo), a secreção de LH pela hipófise anterior aumenta bastante, por seis a 10 vezes e com pico em torno de 16 horas antes da ovulação. O FSH também aumenta por cerca de duas a três vezes ao mesmo tempo, e FSH e LH agem sinergicamente causando a rápida dilatação do folículo, durante os últimos dias antes da ovulação. O LH tem ainda efeito específico nas células da granulosa e teçais, convertendo-as, principalmente, em células secretoras de progesterona. Portanto, a secreção de estrogênio começa a cair cerca de 1 dia antes da ovulação, enquanto quantidades cada vez maiores de progesterona começam a ser secretadas. É nesse ambiente de (1) crescimento rápido do folículo, (2) menor secreção de estrogênio após fase prolongada de sua secreção excessiva e (3) início da secreção de progesterona que ocorre a ovulação. Sem o pico pré-ovulatório inicial do LH, a ovulação não ocorreria. Início da Ovulação. A Figura 81-5 mostra um esquema do início da ovulação, ilustrando o papel da grande quantidade de LH secretado pela hipófise anterior. Esse LH causa rápida secreção dos hormônios esteroides foliculares, contendo progesterona. Dentro de algumas horas ocorrem dois eventos, ambos necessários para a ovulação: (1) a teca externa (a cápsula do folículo) começa a liberar enzimas proteolíticas dos lisossomos, o que causa a dissolução da parede capsular do folículo e o consequente enfraquecimento da parede, resultando em mais dilatação do folículo e degeneração do estigma. (2) Simultaneamente,

Hormônio luteinizante

\

Hormônios esteroides foliculares (progesterona)

f

______ i______

1

Enzimas proteolíticas (colagenase)

Hiperemia folicular e secreção de prostaglandina

Parede folicular enfraquecida

Transudação de plasma no folículo

I

I

íiv

Degeneração do estigma

I ___

-►Inchaço folicular

T

Ruptura do folículo

\

Evaginação do óvulo

Figura 81-5 Mecanismo postulado da ovulação.

Capítulo 81 Fisiologia Feminina Antes da Gravidez e Hormônios Femininos

Corpo Lúteo — Fase “Lútea” do Ciclo Ovariano Durante as primeiras horas depois da expulsão do óvulo do folículo, as células da granulosa e teçais internas remanescentes se transformam rapidamente, para células lute- ínicas. Elas aumentam em diâmetro por duas a três vezes e ficam repletas de inclusões lipídicas que lhes dão aparência amarelada. Esse processo é chamado de luteinização, e a massa total de células é denominada corpo lúteo, que é mostrado na Figura 81-4. Suprimento vascular bem desenvolvido também cresce no corpo lúteo. As células da granulosa no corpo lúteo desenvolvem vastos retículos endoplasmáticos lisos intracelulares, que formam grandes quantidades dos hormônios sexuais femininos progesterona e estrogênio (mais progesterona do que estrogênio durante a fase lútea). As células teçais formam basicamente os androgênios androstenediona e testosterona, em vez dos hormônios sexuais femininos. Entretanto, a maioria desses hormônios também é convertida pela enzima aromatase nas células da granulosa em estrogênios, os hormônios femininos. O corpo lúteo cresce normalmente até cerca de 1,5 centímetro em diâmetro, atingindo esse estágio de desenvolvimento 7 a 8 dias após a ovulação. Então ele começa a involuir e efetivamente, perde suas funções secretórias, bem como sua característica lipídica amarelada, cerca de 12 dias depois da ovulação, passando a ser o corpus albi- cans que, durante as semanas subsequentes, é substituído por tecido conjuntivo e absorvido ao longo de meses.

Função Luteinizante do LH. A alteração das células da granulosa e teçais internas em células luteínicas depende essencialmente do LH secretado pela hipófise anterior. Na verdade, é a função que dá nome ao LH — “luteinizante”, significado de “amarelado”. A luteinização também depende da extrusão do óvulo do folículo. Um hormônio local, ainda não caracterizado no líquido folicular, denominado fator inibidor da luteinização, parece controlar o processo de luteinização até depois da ovulação.

Secreção pelo Corpo Lúteo: A Função Adicional do LH. O corpo lúteo é órgão muito secretor, produzindo grande quantidade de progesterona e estrogênio. Uma vez que o LH (principalmente o secretado durante o pico ovulatório) tenha agido nas células da granulosa e teçais, causando a luteinização, as células luteínicas recém-formadas parecem estar programadas para seguir a sequência pré-ordenada de (1) proliferação, (2) aumento e (3) secreção seguida por (4) degeneração. Tudo isso ocorre em aproximadamente 12 dias. Veremos na discussão

sobre a gravidez no Capítulo 82, que outro hormônio com quase as mesmas propriedades do LH, a gonado- tropina coriônica secretada pela placenta, pode agir no corpo lúteo prolongando sua vida — geralmente durante, pelo menos, os primeiros 2 a 4 meses de gestação.

Involução do Corpo Lúteo e Início do Próximo Ciclo Ovariano. O estrogênio, em especial, e a progesterona, em menor extensão, secretados pelo corpo lúteo durante a fase luteínica do ciclo ovariano, têm potentes efeitos de feedback na hipófise anterior, mantendo inten- sidades secretórias reduzidas de FSH e de LH. Além disso, as células luteínicas secretam pequenas quantidades do hormônio inibina, a mesma inibina secretada pelas células de Sertoli nos testículos masculinos. Esse hormônio inibe a secreção pela hipófise anterior, especialmente a secreção de FSH. O resultado são concentrações sanguíneas reduzidas de FSH e de LH, e a perda desses hormônios, por fim, faz com que o corpo lúteo se degenere completamente, processo denominado involução do corpo lúteo. A involução final normalmente se dá ao final de quase 12 dias exatos da vida do corpo lúteo, em torno do 269 dia do ciclo sexual feminino normal, 2 dias antes de começar a menstruação. Nessa época, a parada súbita de secreção de estrogênio, progesterona e inibina pelo corpo lúteo remove a inibição por feedback da hipófise anterior, permitindo que ela comece a secretar novamente quantidades cada vez maiores de FSH e LH. O FSH e o LH dão início ao crescimento de novos folículos, começando novo ciclo ovariano. A escassez de progesterona e estrogênio, nesse momento, também leva à menstruação uterina, conforme explicaremos adiante.

Resumo A cada 28 dias mais ou menos, hormônios gonadotrópi- cos da hipófise anterior fazem com que cerca de oito a 12 novos folículos comecem a crescer nos ovários. Um desses folículos finalmente “amadurece” e ovula no 142 dia do ciclo. Durante o crescimento dos folículos é secretado, principalmente, estrogênio. Depois da ovulação, as células secretoras dos folículos residuais se desenvolvem em corpo lúteo que secreta grande quantidade dos principais hormônios femininos, estrogênio e progesterona. Depois de outras 2 semanas, o corpo lúteo degenera, quando então os hormônios ovarianos estrogênio e progesterona diminuem bastante, surgindo a menstruação. Um novo ciclo ovariano, então, se segue.

Funções dos Hormônios Ovarianos — Estradiol e Progesterona Os dois tipos de hormônios sexuais ovarianos são os estrogênios e as progestinas. Sem dúvida, o mais importante dos estrogênios é o hormônio estradiol e a mais importante das progestinas é a progesterona. Os estrogê1045

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ocorreu rápido crescimento de novos vasos sanguíneos na parede folicular e, ao mesmo tempo, são secretadas prostaglandinas (hormônios locais que causam vasodilatação) nos tecidos foliculares. Esses dois efeitos promovem transudação de plasma para o folículo, contribuindo para sua dilatação. Por fim, a combinação da dilatação folicular e da degeneração simultânea do estigma faz com que o folículo se rompa, liberando o óvulo.

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

nios promovem essencialmente a proliferação e o crescimento de células específicas no corpo, responsáveis pelo desenvolvimento da maioria das características sexuais secundárias da mulher. As progestinas atuam, basicamente, preparando o útero para a gravidez e as mamas para a lactação.

Química dos Hormônios Sexuais Estrogênios. Na mulher não grávida normal, os estrogênios são secretados em quantidades significativas apenas pelos ovários, embora quantidades mínimas também sejam secretadas pelos córtices adrenais. Durante a gravidez, quantidade enorme de estrogênios também é secre- tada pela placenta, como discutido no Capítulo 82. Apenas três estrogênios estão presentes em quantidades significativas no plasma feminino: (3-estradiol, estrona e estriol, cujas fórmulas são mostradas na Figura 81-6. O principal estrogênio secretado pelos ovários é o P-estradiol. Pequenas quantidades de estrona também são secretadas, mas grande parte é formada nos tecidos periféricos de androgênios secretados pelos córtices adrenais e pelas células teçais ovarianas. O estriol é um estrogênio fraco; é um produto oxidativo derivado do estradiol e da estrona, e a sua conversão se dá, principalmente, no fígado. A potência estrogênica do P-estradiol é 12 vezes a da estrona e 80 vezes a do estriol. Considerando essas potên Figura 81-6 Síntese dos principais

hormônios femininos. As estruturas químicas desses hormônios precursores, incluindo a progesterona, são mostradas na Figura 77-2.

cias relativas, podemos ver que o efeito estrogênico total do P-estradiol, normalmente, é várias vezes a potência dos outros dois em conjunto. Por essa razão, o P-estradiol é considerado o estrogênio principal, muito embora os efeitos estrogênicos da estrona não sejam desprezíveis.

Progestinas.

Sem dúvida, a progestina mais importante é a progesterona. Entretanto, pequenas quantidades de outra progestina, a 17-a-hidroxiprogesterona, são secretadas em conjunto com a progesterona e têm, essencialmente, os mesmos efeitos. Contudo, para fins práticos, é razoável normalmente considerarmos a progesterona como a progestina mais importante. Na mulher não grávida normal, a progesterona é secretada em quantidades significativas apenas durante a segunda metade de cada ciclo ovariano, pelo corpo lúteo. Como veremos no Capítulo 82, grande quantidade de progesterona também é secretada pela placenta durante a gravidez, especialmente depois do quarto mês de gestação.

Síntese de Estrogênios e Progestinas. Observe das fórmulas químicas de estrogênios e progestinas na Figura 81-6, que todos são esteroides sintetizados nos ovários, principalmente do colesterol derivado do sangue, mas, também, de certa forma, pela acetilcoenzima A, cujas

Colesterol

I

Pregnelonona—17a-Hidroxipregnenolona—► Deidroepiandrosterona

| } |(DHEA> Progesterona —17a-Hidroxiprogesterona —Androstenediona

1046

Capítulo 81 Fisiologia Feminina Antes da Gravidez e Hormônios Femininos

Estrogênios e Progesterona São Transportados no Sangue Ligados a Proteínas Plasmáticas. Tanto estrogênios quanto progesterona são transportados no sangue, ligados principalmente à albumina plasmática e à globu- linas de ligação específica a estrogênio e progesterona. A ligação entre esses dois hormônios e as proteínas plasmáticas é fraca o bastante para que sejam rapidamente liberadas aos tecidos, durante período de aproximadamente 30 minutos.

Funções do Fígado na Degradação do Estrogênio. O fígado conjuga os estrogênios formando glicuronídeos e sulfatos, e cerca de um quinto desses produtos conjugados é excretado na bile; grande parte do restante é excre

tado na urina. Além disso, o fígado converte os potentes estrogênios estradiol e estrona no estrogênio quase totalmente impotente estriol. Portanto, a redução da função hepática, efetivamente, aumenta a atividade dos estrogênios no corpo, por vezes causando hiperestrinismo.

O Destino da Progesterona. Poucos minutos após ter sido secretada, quase toda a progesterona é degradada em outros esteroides que não têm qualquer efeito progestacional. Assim como no caso dos estrogênios, o fígado é especialmente importante para essa degradação metabólica. O principal produto final da degradação da progesterona é o pregnanediol. Cerca de 10% da progesterona original é excretada na urina nessa forma. Portanto, é possível estimar a formação de progesterona no corpo a partir dessa excreção.

Funções dos Estrogênios — Seus Efeitos sobre as Características Sexuais Femininas Primárias e Secundárias

Uma função primária dos estrogênios é causar proliferação celular e crescimento dos tecidos dos órgãos sexuais, e outros tecidos relacionados à reprodução.

Efeito dos Estrogênios sobre o Útero e os Órgãos Sexuais Femininos Externos. Durante a infância, os estrogênios são secretados apenas em quantidades mínimas, mas na puberdade a quantidade secretada na mulher sob a influência dos hormônios gonadotrópicos hipo- fisários aumenta por 20 vezes ou mais. Nessa época, os órgãos sexuais femininos se alteram dos de criança para os de adulto. Os ovários, as trompas de Falópio, o útero e a vagina aumentam de tamanho várias vezes. Além do mais, a genitália externa aumenta com depósito de gordura no monte pubiano e nos grandes lábios, e aumento dos pequenos lábios.

Figura

81-7 Interação de células da teca folicular e da granulosa para produção de estrogênio. As células da teca, sob controle de hormônio luteinizante (LH), produzem androgênio que difunde para as células da granulosa. Em folículos maduros, o hormônio folículo estimulante (FSH) age nas células da granulosa para estimular a atividade da aromatase, que converte androgênio em estrogênio. AC, adenilato ciclase; ATP, trifosfato de adenosina;AMPc, monofosfato cíclico de adenosina; LDL, lipoproteínas de baixa densidade.

1047

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múltiplas moléculas podem se combinar, formando o núcleo esteroide apropriado. Durante a síntese, basicamente progesterona e androgênios (testosterona e androstenediona) são sintetizados primeiro; em seguida, durante a fase folicular do ciclo ovariano, antes que esses dois hormônios iniciais possam deixar os ovários, quase todos os androgênios e grande parte da progesterona são convertidos em estrogênios pela enzima aromatase nas células da granulosa. Como as células da teca não têm aromatase, elas não podem converter androgênios em estrogênios. No entanto, os androgênios se difundem das células da teca para as células da granulosa adjacentes, onde são convertidas em estrogênios pela aromatase, cuja atividade é estimulada pela FSH (Fig. 81-7). Durante a fase lútea do ciclo, muito mais progesterona é formada do que pode ser totalmente convertida, o que responde pela grande secreção de progesterona no sangue circulante nesse momento. Além disso, cerca de 1/15 a mais de testosterona é secretado no plasma da mulher pelos ovários, do que é secretado no plasma masculino pelos testículos.

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

Além disso, os estrogênios alteram o epitélio vaginal do tipo cuboide para tipo estratificado, considerado mais resistente a traumas e infecções do que o epitélio das células cuboides pré-púberes. Infecções vaginais em crianças quase sempre podem ser curadas pela administração de estrogênios, simplesmente por causa da maior resistência do epitélio vaginal resultante. Durante os primeiros anos da puberdade, o tamanho do útero aumenta por duas a três vezes, porém mais importante do que o aumento no tamanho do útero são as alterações que ocorrem no endométrio uterino, sob a influência dos estrogênios. Eles causam proliferação acentuada do estroma endometrial e grande desenvolvimento das glândulas endometriais, que posteriormente ajudarão a prover nutrição ao óvulo implantado. Esses efeitos serão discutidos adiante, no capítulo em conexão com o ciclo endometrial.

Efeitos dos Estrogênios sobre as Trompas de Falópio. O efeito dos estrogênios sobre o revestimento mucoso das trompas de Falópio é semelhante ao efeito sobre o endométrio uterino. Os estrogênios fazem com que os tecidos glandulares desse revestimento proliferem; e, o mais importante, aumentam o número de células epi- teliais ciliadas que revestem as trompas de Falópio. Além disso, a atividade dos cílios é consideravelmente intensificada. Esses cílios sempre batem na direção do útero, ajudando a propelir o óvulo fertilizado nessa direção.

Efeito dos Estrogênios sobre as Mamas. As mamas primordiais de homens e mulheres são exatamente iguais. De fato, sob a influência de hormônios apropriados, a mama masculina durante as primeiras 2 décadas de vida pode se desenvolver o suficiente para produzir leite da mesma maneira que as mamas femininas. Os estrogênios causam (1) desenvolvimento dos tecidos estromais das mamas, (2) crescimento de vasto sistema de duetos e (3) depósito de gordura nas mamas. Os lóbulos e alvéolos das mamas se desenvolvem até certo ponto sob a influência apenas dos estrogênios, mas é a progesterona e a prolactina que determinam o crescimento e a função final dessas estruturas. Em suma, os estrogênios dão início ao crescimento das mamas e do aparato produtor de leite. Eles são ainda responsáveis pelo crescimento e pela aparência externa característicos da mama feminina adulta. Entretanto, não finalizam a tarefa de converter a mama em órgãos produtores de leite.

Efeito dos Estrogênios sobre o Esqueleto. Os estrogênios inibem a atividade osteoclástica nos ossos e, portanto, estimulam o crescimento ósseo. Como discutido no Capítulo 79, pelo menos parte desse efeito é devido à estimulação de osteoprotegerina, também chamada de fator inibitório osteoclastogênese, citocina que inibe a reab- sorção óssea. Na puberdade, quando a mulher entra em seus anos reprodutivos, seu crescimento em altura torna-se rápido 1048

durante muitos anos. Entretanto, os estrogênios têm outro efeito potente sobre o crescimento esquelético: causam a união das epífises com a haste dos ossos longos. Esse efeito do estrogênio na mulher é bem mais forte do que o efeito semelhante da testosterona no homem. Consequentemente, o crescimento da mulher geralmente cessa muitos anos antes do crescimento do homem. A mulher eunuca, desprovida da produção de estrogênio, geralmente cresce muitos centímetros a mais do que a mulher normal madura, porque suas epífises não se uniram no tempo normal.

Osteoporose dos Ossos Causada por Deficiência de Estrogênio na Velhice. Depois da menopausa, quase nenhum estrogênio é secretado pelos ovários. Essa deficiência leva a (1) maior atividade osteoclástica nos ossos, (2) diminuição da matriz óssea e (3) menos depósito de cálcio e fosfato ósseos. Em algumas mulheres, esse efeito é extremamente grave e a condição resultante é a osteoporose, descrita no Capítulo 79. Na medida em que a osteoporose pode enfraquecer muito os ossos e levar a fraturas ósseas, especialmente fratura das vértebras, muitas mulheres na pós-menopausa são tratadas profilati- camente com reposição de estrogênio para prevenir os efeitos osteoporóticos.

Os Estrogênios Aumentam Ligeiramente o Depósito de Proteínas. Os estrogênios causam leve aumento da proteína corporal total, evidenciado por ligeiro balanço nitrogenado positivo, quando estrogênios são administrados. Tal fato resulta, essencialmente, do efeito promotor do crescimento do estrogênio sobre os órgãos sexuais, ossos e alguns poucos tecidos do corpo. O maior depósito de proteínas causado pela testosterona é bem mais geral e muitas vezes mais potente do que o causado pelos estrogênios.

Os Estrogênios Aumentam o Metabolismo Corporal e o Depósito de Gordura. Os estrogênios aumentam ligeiramente o metabolismo de todo o corpo, mas apenas cerca de um terço a mais que o aumento causado pelo hormônio sexual masculino testosterona. Causam também depósito de quantidades maiores de gordura nos tecidos subeutâneos. Consequentemente, a porcentagem de gordura corporal no corpo da mulher é consideravelmente maior do que no corpo do homem, que contém mais proteína. Além do depósito de gordura, nas mamas e nos tecidos subeutâneos, os estrogênios causam depósito de gordura nos glúteos e nas coxas, o que é característico da aparência feminina.

Os Estrogênios Têm Pouco Efeito sobre a Distribuição Pilosa. Os estrogênios não afetam muito a distribuição de pelos. Entretanto, os pelos efetivamente se desenvolvem na região pubiana e nas axilas, após a puberdade. Os androgênios formados em quantidades crescentes pelas glândulas adrenais femininas, após a puberdade, são os principais responsáveis por isso.

Capítulo 81 Fisiologia Feminina Antes da Gravidez e Hormônios Femininos

fazem com que a pele desenvolva textura macia e normalmente lisa, mas mesmo assim a pele da mulher é mais espessa que a da criança ou da mulher castrada. Além disso, os estrogênios fazem com que a pele se torne mais vascularizada, o que muitas vezes está associado à pele mais quente, promovendo também maior sangramento nos cortes superficiais do que se observa nos homens.

Efeito dos Estrogênios sobre o Balanço Eletrolítico. A semelhança química entre hormônios estrogênicos e hormônios adrenocorticais já foi apontada. Os estrogênios, assim como a aldosterona e alguns outros hormônios adrenocorticais, causam retenção de sódio e água nos túbulos renais. Esse efeito dos estrogênios é, nas condições normais, brando, e só raramente tem significância, mas durante a gravidez a enorme formação de estrogênios pela placenta pode contribuir para a retenção de líquidos no corpo, como discutido no Capítulo 82.

Funções da Progesterona A Progesterona Promove Alterações Secretórias no Útero. Sem dúvida, a função mais importante da progesterona é a de promover alterações secretórias no endométrio uterino, durante a última metade do ciclo sexual feminino mensal, preparando o útero para a implantação do óvulo fertilizado. Essa função será discutida adiante, em conexão com o ciclo endometrial do útero. Além desse efeito no endométrio, a progesterona diminui a frequência e a intensidade das contrações uterinas, ajudando, assim, a evitar a expulsão do óvulo implantado.

Efeito da Progesterona sobre as Trompas de Falópio. A progesterona promove também maior secreção pelo revestimento mucoso das trompas de Falópio. Essas secreções são necessárias para nutrir o óvulo fertilizado e, em divisão, enquanto ele passa pela trompa de Falópio, antes de se implantar no útero.

Progesterona Promove o Desenvolvimento das Mamas. A progesterona promove o desenvolvimento dos lóbulos e alvéolos das mamas, fazendo com que as células alveolares proliferem, aumentem e adquiram natureza secretora. Entretanto, a progesterona não faz com que os alvéolos secretem leite; como discutido no Capítulo 82, o leite só é secretado depois que a mama preparada é adicionalmente estimulada pela prolactina da hipófise anterior. A progesterona também faz com que as mamas inchem. Parte desse inchaço deve-se ao desenvolvimento secretório nos lóbulos e alvéolos, mas em parte resulta também do aumento de líquido no tecido.

tes estágios: (1) proliferação do endométrio uterino; (2) desenvolvimento de alterações secretórias no endométrio; e (3) descamação do endométrio que conhecemos como menstruação. As diversas fases desse ciclo endometrial são mostradas na Figura 81-8.

Fase Proliferativa (Fase Estrogênica) do Ciclo Endometrial, Ocorrendo Antes da Ovulação. No início de cada ciclo mensal, grande parte do endométrio descarnou pela menstruação. Após a menstruação, resta apenas pequena camada de estroma endometrial, e as únicas células epiteliais restantes são as localizadas nas porções remanescentes profundas das glândulas e criptas do endométrio. Sob a influência dos estrogênios secretados em grande quantidade pelo ovário, durante a primeira parte do ciclo ovariano mensal, as células do estroma e as células epiteliais proliferam rapidamente. A superfície endometrial é reepitelizada 4 a 7 dias após o início da menstruação. Em seguida, durante a próxima semana e meia antes de ocorrer a ovulação, a espessura do endométrio aumenta bastante, devido ao crescente número de células estro- mais e ao crescimento progressivo das glândulas endo- metriais e novos vasos sanguíneos no endométrio. Na época da ovulação, o endométrio tem 3 a 5 milímetros de espessura. As glândulas endometriais, especialmente as da região cervical, secretam um muco fino e pegajoso. Os filamentos de muco efetivamente se alinham ao longo da extensão do canal cervical, formando canais que ajudam a guiar o espermatozóide na direção correta da vagina até o útero.

Fase Secretora (Fase Progestacional) do Ciclo Endometrial Ocorrendo Após a Ovulação. Durante grande parte da última metade do ciclo mensal, depois de ter ocorrido a ovulação, progesterona e estrogênio são secretados em grande quantidade pelo corpo lúteo. Os estrogênios causam leve proliferação celular adicional do endométrio durante essa fase do ciclo, enquanto a progesterona causa inchaço e desenvolvimento secretório acentuados do endométrio. As glândulas aumentam em tortuosidade; excesso de substâncias secretórias se acumula nas células epiteliais glandulares. Além disso, o citoplasma das células estromais aumenta; depósitos

Ciclo Endometrial Mensal e Menstruação Associado à produção cíclica mensal de estrogênios e progesterona pelos ovários, temos um ciclo endometrial no revestimento do útero, que opera através dos seguin

Fase Fase proliferativa secretora (11 dias) (12 dias)

Figura

Fase menstruai (5 dias)

81-8 Fases do crescimento endometrial menstruação durante cada ciclo sexual mensal feminino.

e

da

1049

UNIDA

Efeito dos Estrogênios sobre a Pele. Os estrogênios

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

de lipídios e glicogênio aumentam bastante nas células estromais; e o aporte sanguíneo ao endométrio aumenta ainda mais, em proporção ao desenvolvimento da atividade secretora e os vasos sanguíneos ficam muito tortuosos. No pico da fase secretória, cerca de 1 semana depois da ovulação, o endométrio tem espessura de 5 a 6 milímetros. A finalidade geral dessas mudanças endometriais é a de produzir endométrio muito secretor, que contenha grande quantidade de nutrientes armazenados, para prover condições apropriadas para a implantação do óvulo fertilizado durante a última metade do ciclo mensal. A partir do momento em que o óvulo fertilizado chega à cavidade uterina, vindo da trompa de Falópio (o que ocorre 3 a 4 dias depois da ovulação), até o momento em que o óvulo se implanta (7 a 9 dias depois da ovulação), as secreções uterinas, chamadas de “leite uterino” proporcionam nutrição para o óvulo em suas divisões iniciais. Em seguida, quando o óvulo se implanta no endométrio, as células trofoblásticas na superfície do ovo implantado (no estágio de blastocisto), começam a digerir o endométrio e a absorver as substâncias endometriais armazenadas, disponibilizando, assim, grande quantidade de nutrientes para o embrião recém-implantado.

Menstruação. Se o óvulo não for fertilizado, cerca de 2 dias antes do final do ciclo mensal, o corpo lúteo no ovário subitamente involui e a secreção dos hormônios ovarianos (estrogênio e progesterona) diminui, como mostrado na Figura 81-3. Segue-se a menstruação. A menstruação é causada pela redução de estrogênio e progesterona, especialmente da progesterona, no final do ciclo ovariano mensal. O primeiro efeito é a menor estimulação das células endometriais por esses dois hormônios, seguida rapidamente pela involução do próprio endométrio, para cerca de 65% da sua espessura prévia. Em seguida, durante as 24 horas que precedem o surgimento da menstruação, os vasos sanguíneos tortuosos que levam às camadas mucosas do endométrio ficam vasoespásticos, supostamente devido a algum efeito da involução, como a liberação de material vasoconstritor — possivelmente um dos tipos vasoconstritores das prosta- glandinas, presentes em abundância nessa época. O vasoespasmo, a diminuição dos nutrientes ao endométrio e a perda de estimulação hormonal desencadeiam necrose no endométrio, especialmente dos vasos sanguíneos. Consequentemente, o sangue primeiro penetra a camada vascular do endométrio, e as áreas hemorrágicas crescem rapidamente durante período de 24 a 36 horas. Gradativamente, as camadas externas necróticas do endométrio se separam do útero em locais de hemorragia, até que cerca de 48 horas depois de surgir a menstruação todas as camadas superficiais do endométrio tenham descarnado. A massa de tecido descarnado e de sangue na cavidade uterina mais os efeitos contráteis das prostaglandinas ou de outras substâncias no descarnado em degeneração agem em conjunto, dando início a contrações que expelem os conteúdos uterinos.

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Durante a menstruação normal, aproximadamente 40 mililitros de sangue e mais 35 mililitros de líquido seroso são eliminados. O líquido menstruai normalmente não se coagula porque uma fibrinolisina é liberada em conjunto com o material endometrial necrótico. Se houver sangramento excessivo da superfície uterina, a quantidade de fibrinolisina pode não ser suficiente para evitar a coagulação. A presença de coágulos durante a menstruação, muitas vezes representa evidência clínica de patologia uterina. Quatro a 7 dias após o início da menstruação, a perda de sangue para, porque nesse momento, o endométrio já se reepitalizou.

Leucorreia Durante a Menstruação. Durante a menstruação, enorme quantidade de leucócitos é liberada em conjunto com o material necrótico e o sangue. É provável que alguma substância liberada pela necrose endometrial cause tal eliminação de leucócitos. Como resultado desses leucócitos e possivelmente, de outros fatores, o útero é muito resistente a infecções durante a menstruação, muito embora as superfícies endometriais estejam desprotegidas. Trata-se de evento extremamente protetor.

Regulação do Ritmo Mensal Feminino — Interação Entre os Hormônios Ovarianos e Hipotalâmicos-hipofisários Agora que já apresentamos as principais mudanças que ocorrem durante o ciclo sexual feminino mensal, podemos tentar explicar o mecanismo rítmico básico que causa as variações cíclicas.

O Hipotálamo Secreta GnRH, Fazendo com Que a Hipófise Anterior Secrete LH e FSH Conforme apontado no Capítulo 74, a secreção da maioria dos hormônios hipofisários anteriores é controlada por “hormônios de liberação” formados no hipotálamo e, em seguida, transportados para a hipófise anterior por meio do sistema porta hipotálamo-hipofisário. No caso das gonadotropinas, um hormônio de liberação, o GnRH, é importante. Esse hormônio foi purificado e descobriu-se ser decapeptídeo com a seguinte fórmula: Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

A Secreção Pulsátil Intermitente de GnRH pelo Hipotálamo Estimula a Liberação Pulsátil de LH pela Hipófise Anterior. O hipotálamo não secreta GnRH continuamente, mas sim em pulsos de 5 a 25 minutos de duração que ocorrem a cada 1 a 2 horas. A curva inferior na Figura 81-9 mostra os sinais pulsáteis elétricos no hipotálamo, que causam a produção pulsátil hipotalâ- mica de GnRH. É intrigante o fato de que quando o GnRH é infundido continuamente, de modo a estar disponível o tempo todo, em vez de em pulsos, sua capacidade de causar liberação

Capítulo 81 Fisiologia Feminina Antes da Gravidez e Hormônios Femininos

pul- sátil do hormônio luteinizante (LH) na circulação periférica do macaco rhesus ovariectomizado, anestesiado com pen- tobarbital. Curva inferior. Registro minuto a minuto da atividade elétrica multiuni- tária (MUA) no hipotálamo mediobasal. (Dados de Wilson RC, Kesner JS, Kaufman JM, et al: Central electrophysiology correlates of pulsatile luteinizing hormone secretion. Neuroendocrinology 39:256, 1984.)

de LH e FSH pela hipófise anterior se perde. Portanto, por motivos desconhecidos, a natureza pulsátil da liberação de GnRH é essencial à sua função. A liberação pulsátil de GnRH também causa produção intermitente de LH a cada 90 minutos em média, o que é demonstrado na curva superior da Figura 81-9.

Centros Hipotalâmicos de Liberação de GnRH. A atividade neuronal que causa a liberação pulsátil de GnRH ocorre primariamente no hipotálamo mediobasal, especialmente nos núcleos arqueados dessa área. Portanto, acredita-se que esses núcleos arqueados controlam grande parte da atividade sexual feminina, embora neurônios localizados na área pré-óptica do hipotálamo anterior também secretem GnRH em quantidades moderadas. Múltiplos centros neuronais no sistema “límbico” (o sistema de controle psíquico) transmitem sinais para os núcleos arqueados para modificar tanto a intensidade de liberação de GnRH, quanto a frequência dos pulsos, oferecendo, assim, uma explicação parcial para o fato de fatores psíquicos muitas vezes modificarem a função sexual feminina.

Efeitos de Feedback Negativo do Estrogênio e da Progesterona na Diminuição da Secreção de LH e FSH Em pequenas quantidades, o estrogênio tem forte efeito de inibir a produção de LH e de FSH. Além disso, quando existe progesterona disponível, o efeito inibidor do estrogênio é multiplicado, muito embora a progesterona, por si só, tenha pouco efeito (Fig. 81-10). Esses efeitos de feedback parecem operar basicamente na hipófise anterior de modo direto, mas também operam em menor extensão no hipotálamo, diminuindo a secreção de GnRH em especial, alterando a frequência dos pulsos de GnRH.

Inibina do Corpo Lúteo Inibe a Secreção de FSH e LH. Além dos efeitos de feedback do estrogênio e da progesterona, outros hormônios parecem estar envolvidos,

especialmente a inibina, que é secretada em conjunto com os hormônios esteroides sexuais pelas células da granulosa do corpo lúteo ovariano, da mesma maneira que as células de Sertoli secretam inibina nos testículos masculinos (Fig. 81-10). Esse hormônio tem o mesmo efeito em mulheres e homens — inibe a secreção de FSH e, em menor extensão, de LH pela hipófise anterior. Portanto, acredita-se que a inibina seria especialmente importante ao diminuir a secreção de FSH e LH, no final do ciclo sexual mensal feminino.

Efeito de Feedback Positivo do Estrogênio Antes da Ovulação — O Pico Pré-ovulatório de LH Por motivos ainda não inteiramente compreendidos, a hipófise anterior secreta grande quantidade de LH por 1 ou 2 dias, começando 24 a 48 horas da ovulação. Esse efeito é demonstrado na Figura 81-3. A figura também mostra um pico pré-ovulatório bem menor do FSH. Experimentos mostraram que a infusão de estrogênio em mulher acima do valor crítico por 2 a 3 dias, durante a última parte da primeira metade do ciclo ovariano, causará rapidamente o crescimento acelerado dos folícu- los ovarianos, bem como com grande rapidez também secreção acelerada de estrogênios ovarianos. Durante esse período, as secreções de FSH e de LH pela hipófise são primeiro ligeiramente suprimidas. Em seguida, a secreção de LH aumenta abruptamente por seis a oito vezes, e a secreção de FSH aumenta por cerca de duas vezes. A maior secreção de LH faz com que ocorra a ovulação. Não se sabe qual a causa desse pico abrupto na secreção de LH. Entretanto, diversas possíveis explicações são: (1) já se sugeriu que o estrogênio, nesse ponto do ciclo, tem efeito de feedback positivo peculiar de estimular a secreção hipofisária de LH e, em menor extensão, de FSH (Fig. 81-10); trata-se de algo em forte contraste com seu efeito de feedback negativo normal, que ocorre durante o restante do ciclo feminino mensal. (2) As células da granulosa dos folículos começam a secretar quantidade pequena, mas cada vez maiores, de progesterona mais ou menos 1 dia antes do pico pré-ovulatório de LH,

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Figura 81-9 Curva superior: Variação

O

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SNC

ferentes componentes do sistema hormonal feminino, podemos explicar a oscilação do feedback que controla o ritmo do ciclo sexual feminino, que parece operar, de certa forma, na seguinte sequência de eventos.

1. Secreção Pós-ovulatória dos Hormônios Ovaria- nos e Depressão das Gonadotropinas Hipofisárias. A parte mais fácil de explicar do ciclo são os eventos que ocorrem durante a fase pós-ovulatória — entre a ovulação e o início da menstruação. Durante esse tempo, o corpo lúteo secreta grande quantidade de progesterona e de estrogênio, bem como do hormônio inibina. Todos esses hormônios, em conjunto, têm efeito de feedback negativo combinado na hipófise anterior e no hipotálamo, causando a supressão da secreção de FSH e de LH e reduzindo-os a seus níveis mais baixos, cerca de 3 a 4 dias antes do início da menstruação. Esses efeitos são mostrados na Figura 81-3.

2. Fase de Crescimento Folicular. Dois a 3 dias antes da menstruação, o corpo lúteo regrediu quase à invo- lução total, e a secreção de estrogênio, progesterona e inibina do corpo lúteo diminuiu e é baixa. Isso libera o hipotálamo e a hipófise anterior do efeito de feedback negativo desses hormônios. Portanto, mais ou menos 1 dia depois, em torno do momento em que surge a menstruação, a secreção hipofisária de FSH começa novamente a aumentar por até o dobro; em seguida, vários dias após o início da menstruação, a secreção de LH também aumenta ligeiramente. Esses hormônios iniciam o crescimento de novos folículos ovaria- nos, atingindo um pico de secreção de estrogênio em torno de 12,5 a 13 dias depois do início do novo ciclo sexual feminino mensal.

Figura

81-10 Regulação por feedback do eixo hipotálamo-hipo- fisárío-ovariano em mulheres. Os efeitos estimulatórios são indicados por (+) e os efeitos de feedback negativo estão mostrados por (-). Os estrogênios e as progestinas exercem tanto os efeitos do feedback positivo quanto do negativo, na hipófise anterior e no hipotálamo, dependendo do estágio do ciclo ovariano. A inibina tem efeito de feedback negativo na pituitária anterior. FSH, hormônio folículo-estimulante; GnRH, hormônio liberador de gonadotropina; LH, hormônio luteinizante. e sugeriu-se que tal fato poderia ser o fator que estimula a secreção excessiva de LH. Sem esse pico pré-ovulatório normal de LH, a ovula- ção não ocorrerá.

Oscilação do Feedback do Sistema Hipotalâmico-hipofisário-ovariano Agora, depois de discutirmos grande parte das informações conhecidas a respeito das inter-relações dos di 1052

Durante os primeiros 11 a 12 dias desse crescimento folicular, a secreção hipofisária das gonadotropinas FSH e LH caem ligeiramente devido ao efeito do feedback negativo, especialmente do estrogênio, sobre a hipófise anterior. Em seguida, ocorre aumento súbito e acentuado da secreção de LH e, em menor extensão, de FSH. Trata-se do pico pré-ovulatório de LH e FSH, que é seguido pela ovulação.

3. O Pico Pré-ovulatório de LH e FSH Causa a Ovulação. Cerca de 11,5 a 12 dias depois do início do ciclo mensal, o declínio na secreção de FSH e LH chega a seu fim abrupto. Acredita-se que o alto nível de estrogênio nesse momento (ou o começo da secreção de progesterona pelos folículos) cause efeito estimulador do feedback positivo na hipófise anterior, como explicado antes, levando ao enorme pico na secreção de LH e, em menor extensão, de FSH. Qualquer que seja a causa desse pico pré-ovulatório de LH e FSH, o grande excesso de LH leva à ovulação e ao desenvolvimento subsequente tanto do corpo lúteo quanto da sua secreção. Assim, o sistema hormonal inicia seu novo ciclo de secreções, até a próxima ovulação.

Capítulo 81 Fisiologia Feminina Antes da Gravidez e Hormônios Femininos

Se o pico pré-ovulatório de LH não tiver grandeza suficiente, a ovulação não ocorrerá, e diz-se que o ciclo é “anovulatório”. As fases do ciclo sexual continuam, mas são alteradas das seguintes maneiras: primeiro, a ausência de ovulação leva ao não desenvolvimento do corpo lúteo, de maneira que não há quase nenhuma secreção de progesterona, durante a última porção do ciclo. Em segundo lugar, o ciclo é encurtado vários dias, mas o ritmo continua. Portanto, é provável que a progesterona não seja necessária à manutenção do ciclo em si, muito embora possa alterar seu ritmo. Os primeiros ciclos depois do início da puberdade geralmente são anovulatórios, assim como os ciclos que ocorrem alguns meses a anos antes da menopausa, talvez porque o pico de LH não seja potente o bastante nessas épocas, para causar ovulação.

Puberdade e Menarca Puberdade significa o início da fase adulta, e menarca significa o primeiro ciclo de menstruação. O período da puberdade é causado por aumento gradual na secreção dos hormônios gonadotrópicos pela hipófise, começando em torno dos 8 anos de idade, como mostrado na Figura 81-11 e normalmente culminando no início da puberdade e da menstruação entre 11 e 16 anos de idade nas meninas (em média, aos 13 anos). Na mulher, assim como nos homens, a hipófise infantil e os ovários são capazes de funcionar completamente se estimulados apropriadamente. Entretanto, assim como também é verdadeiro para os homens, e por motivos ainda não entendidos, o hipotálamo não secreta quantidades significativas de GnRH durante a infância. Experimentos mostraram que o hipotálamo é capaz de secretar esse hormônio, mas o sinal apropriado de alguma outra área do cérebro para desencadear a secreção está ausente. Portanto, acredita-se hoje que o início da puberdade se dê

por algum processo de amadurecimento que ocorra em alguma outra parte do cérebro, talvez em algum ponto do sistema límbico. A Figura 81-12 mostra (1) os níveis crescentes da secreção de estrogênio na puberdade, (2) a variação cíclica durante o ciclo sexual mensal, (3) o aumento adicional na secreção de estrogênio durante os primeiros anos da vida reprodutiva, (4) a queda progressiva na secreção de estrogênio ao se aproximar o fim da vida reprodutiva e, finalmente, (5) quase nenhuma secreção de estrogênio ou progesterona depois da menopausa.

Menopausa Entre 40 e 50 anos de idade, o ciclo sexual geralmente torna-se irregular, e a ovulação muitas vezes não ocorre. Depois de alguns meses a alguns anos, o ciclo cessa totalmente, como mostrado na Figura 81-12. O período durante o qual o ciclo para, e os hormônios femininos caem a quase zero é denominado menopausa. A causa da menopausa é o “esgotamento” dos ovários. Durante toda a vida reprodutiva da mulher, cerca de 400 dos folículos primordiais crescem em folículos maduros e ovulam, e centenas de milhares de óvulos degeneram. Em torno dos 45 anos de idade, apenas uns poucos folículos primordiais continuam a ser estimulados pelo FSH e LH e, como mostrado na Figura 81-12, a produção de estrogênios pelos ovários diminui à medida que o número de folículos primordiais se aproxima de zero. Quando a produção de estrogênio cai abaixo de nível crítico, os estrogênios não conseguem mais inibir a produção das gonodotropinas FSH e LH. Em vez disso, como ilustrado na Figura 81-11, as gonadotropinas FSH e LH (principalmente, FSH) são produzidas depois da menopausa em quantidades elevadas e contínuas, mas à medida que os folículos primordiais remanescentes ficam atrésicos, a produção de estrogênios pelos ovários cai quase a zero. Na época da menopausa, a mulher precisa reajustar sua vida de uma em que era fisiologicamente estimulada pela produção de estrogênio e progesterona para uma desprovida desses hormônios. A perda dos estrogênios geralmente causa mudanças fisiológicas acentua-

Idade (anos) Figura 81-11 Intensidade da secreção total de hormônios

gonadotrópicos durante toda a vida sexual da mulher e do homem, mostrando aumento especialmente abrupto nos hormônios gonadotrópicos na menopausa da mulher.

Figura 81-12 Secreção de estrogênio durante toda a vida sexual da mulher.

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Ciclos Anovulatórios — Ciclos Sexuais da Puberdade

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das, incluindo (1) “fogachos” caracterizados por rubor extremo da pele, (2) sensações psíquicas de dispnéia, (3) irritabilidade, (4) fadiga, (5) ansiedade e (6) diminuição da resistência e da calcificação dos ossos no corpo inteiro. Esses sintomas são de magnitude considerável em apenas 15% das mulheres e necessitam de tratamento. Se a terapia não obtiver sucesso, a administração diária de estro- gênio, em pequenas quantidades, normalmente reverte os sintomas, e ao diminuir a dose gradativamente, é provável que as mulheres na pós-menopausa possam evitar sintomas graves. Anormalidades da Secreção pelos Ovários Hipogonadismo — Secreção Reduzida pelos Ovários. A secreção abaixo do normal pelos ovários pode resultar de ovários malformados, ausência de ovários ou ovários geneticamente anormais que secretam os hormônios errados, devido à falta de enzimas nas células secretoras. Na ausência congênita dos ovários, ou quando eles se tornam não funcionais antes da puberdade, ocorre o eunuquismo feminino. Nessa condição, as características sexuais secundárias usuais não surgem e os órgãos sexuais permanecem infantis. Especialmente característico dessa condição é o crescimento prolongado dos ossos longos porque as epífises não se uniram às hastes, tão cedo quanto ocorre nas mulheres normais. Consequentemente, a mulher eunuca é basicamente tão alta quanto, ou talvez até um pouco mais alta, que seu par masculino de base genética semelhante. Quando os ovários de mulher totalmente desenvolvida são removidos, os órgãos sexuais regridem até certo ponto, de maneira que o útero fica quase infantil em tamanho, a vagina fica menor e o epitélio vaginal fica fino e mais passível de sofrer lesões. As mamas se atrofiam e adquirem aspecto pendular e os pelos pubianos afinam. As mesmas mudanças ocorrem na mulher depois da menopausa.

Irregularidades da Menstruação e Amenorreia Causada por Hipogonadismo. Conforme apontado na discussão anterior sobre menopausa, a quantidade de estrogênios produzida pelos ovários precisa aumentar acima de valor crítico para causar ciclos sexuais rítmicos. Consequentemente, no hipogonadismo ou quando as gônadas estão secretando quantidades pequenas de estrogênios devido a outros fatores como, por exemplo, o hipotireoidismo, o ciclo ovariano geralmente não ocorre de maneira normal. Em vez disso, muitos meses podem se passar entre os períodos menstruais, ou a menstruação pode cessar completamente (amenorreia). Ciclos ovarianos prolongados estão frequentemente associados à ausência de ovulação, talvez devido à secreção insuficiente de LH no momento do pico pré-ovulatório de LH, que é necessário à ovulação. Hipersecreção pelos Ovários. A hipersecreção extrema dos hormônios ovarianos pelos ovários é entidade clínica rara, já que a secreção excessiva de estrogênios automaticamente diminui a produção de gonadotropinas pela hipó- fise, o que limita a produção de hormônios ovarianos. Por conseguinte, a hipersecreção de hormônios feminilizantes em geral é reconhecida clinicamente apenas no desenvolvimento eventual de tumor feminilizante. Um raro tumor de células da granulosa pode se desenvolver no ovário, ocorrendo com mais frequência após a

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menopausa do que antes. Esses tumores secretam grandes quantidades de estrogênios, que exercem os efeitos estrogê- nicos usuais, incluindo hipertrofia do endométrio uterino e sangramento irregular desse endométrio. Na verdade, o sangramento, com frequência, é a primeira e única indicação da existência de tal tumor.

O Ato Sexual Feminino Estimulação do Ato Sexual Feminino. Assim como ocorre no ato sexual masculino, o desempenho bem-sucedido do ato sexual feminino depende tanto de estimulação psíquica, quanto de estimulação sexual local. Ter pensamentos sexuais pode levar ao desejo sexual feminino, o que ajuda bastante no desempenho do ato sexual. Esse desejo se baseia nos impulsos psicológico e fisiológico, muito embora o desejo sexual de fato aumente, em proporção ao nível de hormônios sexuais secretados. O desejo também muda durante o ciclo sexual mensal, atingindo seu pico em torno da época da ovulação, provavelmente devido aos níveis elevados de estrogênio durante o período pré-ovulatório. A estimulação sexual local na mulher, ocorre mais ou menos da mesma maneira que no homem porque a massagem e outros tipos de estimulação da vulva, da vagina e de outras regiões perineais podem criar sensações sexuais. A glande do clitóris é especialmente sensível ao início das sensações sexuais. Assim como no homem, os sinais sensoriais sexuais são transmitidos aos segmentos sacros da medula espinal pela do nervo pudendo e do plexo sacro. Quando esse sinais tiverem entrado na medula espinal, são transmitidos ao cérebro. Além disso, reflexos locais integrados na medula espinal sacra e lombar são, pelo menos, parcialmente responsáveis por algumas das reações nos órgãos sexuais femininos.

Ereção e Lubrificação Femininas. Localizado em torno do introito e estendendo-se até o clitóris, existe tecido erétil quase idêntico ao tecido erétil do pênis. Esse tecido erétil, assim como o do pênis, é controlado pelos nervos parassimpáticos que passam pelos nervos erigen- tes, desde o plexo sacro até a genitália externa. Nas fases iniciais da estimulação sexual, sinais parassimpáticos dilatam as artérias do tecido erétil, provavelmente decorrente da liberação de acetilcolina, óxido nítrico e polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP) nas terminações nervosas. Isso permite rápido acúmulo de sangue no tecido erétil, de maneira que o introito se contrai ao redor do pênis, o que ajuda muito o homem a obter estimulação sexual suficiente para ocorrer a ejaculação. Sinais parassimpáticos também passam para as glândulas bilaterais de Bartholin, localizadas sob os grandes lábios, fazendo com que prontamente secretem muco no introito. Esse muco é responsável por grande parte da lubrificação durante o ato sexual, muito embora ela também seja provida pelo muco secretado pelo epité-

Capítulo 81

O Orgasmo Feminino. Quando a estimulação sexual local atinge sua intensidade máxima e, especialmente, quando as sensações locais são favorecidas por sinais de condicionamento psíquico apropriados do cérebro são desencadeados reflexos que levam ao orgasmo feminino, também denominado clímax feminino. O orgasmo feminino é análogo à emissão e à ejaculação no homem, o que pode ajudar a promover a fertilização do óvulo. De fato, sabe-se que a mulher é de certa forma mais fértil quando inseminada pelo intercurso sexual normal do que por métodos artificiais, indicando assim função importante do orgasmo feminino. Algumas possíveis razões são discutidas a seguir. Primeiro, durante o orgasmo, os músculos perineais da mulher se contraem ritmicamente em decorrência de reflexos da medula espinal semelhantes aos que causam a ejaculação no homem. É possível que esses reflexos aumentem a motilidade uterina e falopiana durante o orgasmo, ajudando assim a propelir os espermatozóides para o útero, onde se encontra o óvulo; entretanto, as informações a respeito do assunto são escassas. Além disso, o orgasmo parece causar dilatação do canal cervi- cal por até 30 minutos, facilitando assim o transporte do espermatozóide. Em segundo lugar, em muitos animais inferiores, a cópula faz com que a hipófise posterior secrete ocito- cina; é provável que tal efeito seja mediado pelos núcleos amigdaloides do cérebro e, em seguida, do hipotálamo para a hipófise. A ocitocina causa mais contrações rítmicas do útero, que já se postulou facilitarem o transporte do espermatozóide. Já foi demonstrado que alguns espermatozóides atravessam toda a extensão da trompa de Falópio na vaca, em cerca de 5 minutos, velocidade pelo menos 10 vezes maior do que os movimentos natatórios que os próprios espermatozóides conseguiríam atingir. Não se sabe se isso ocorre na mulher. Além dos possíveis efeitos do orgasmo na fertilização, as sensações sexuais intensas que se desenvolvem durante o orgasmo também chegam ao cérebro e causam tensão muscular intensa no corpo inteiro. Mas depois do clímax do ato sexual, essas sensações dão lugar, durante alguns minutos, à sensação de satisfação caracterizada por relaxamento tranquilo, efeito denominado resolução. Fertilidade Feminina

Portanto, é preciso haver espermatozóide disponível logo depois da ovulação para haver fertilização. Alguns espermatozóides podem permanecer férteis no aparelho reprodutor feminino por até 5 dias. Portanto, para que ocorra a fertilização, o intercurso deve ocorrer entre 4 e 5 dias antes da ovulação até algumas horas depois da ovulação. Assim, o período de fertilidade feminina durante cada mês é curto, em torno de 4 a 5 dias.

Método Rítmico de Contracepção. Um dos métodos de contracepção mais comumente praticados é evitar o intercurso perto da época da ovulação. A dificuldade com esse método de contracepção é predizer o momento exato da ovulação. Contudo, o intervalo da ovulação até o surgimento da próxima menstruação é quase sempre de 13 a 15 dias. Portanto, se o ciclo menstruai for regular, com periodicidade exata de 28 dias, a ovulação geralmente ocorre no 142 dia do ciclo. Se, por sua vez, a periodicidade do ciclo for de 40 dias, a ovulação normalmente ocorrerá no 26e dia do ciclo. Finalmente, se a periodicidade do ciclo for de 21 dias, a ovulação normalmente ocorrerá no 72 dia do ciclo. Portanto, geralmente recomenda-se evitar o intercurso 4 dias antes do dia calculado para a ovulação e 3 dias depois, para evitar a concepção. Contudo, um método contraceptivo como esse só pode ser usado quando a periodicidade do ciclo é regular. A incidência de falha desse método de anticontracepção, resultando em gravidez não intencional, pode ser de até 20% a 25% ao ano.

Supressão Hormonal da Fertilidade — "A Pílula".

Já se sabe há muito tempo que a administração de estrogênio ou progesterona, desde que nas quantidades apropriadas durante a primeira metade do ciclo mensal, pode inibir a ovulação. A razão disso é que a administração apropriada desses hormônios pode evitar o pico pré-ovulatório da secreção de LH pela hipófise, que é essencial à ovulação. Não se sabe exatamente por que a administração de estrogênio ou progesterona evita o pico pré-ovulatório da secreção de LH. Entretanto, estudos experimentais sugeriram que, imediatamente antes de ocorrer o pico, é provável que ocorra depressão abrupta da secreção de estrogênio pelos folículos ovarianos, o que poderia ser o sinal necessário que causa o efeito de feedback subsequente na hipófise anterior que leva ao pico de LH. A administração de hormônios sexuais (estrogênios ou progesterona) evitaria a depressão hormonal ovariana inicial que representaria o sinal desenca- deador da ovulação. O desafio de estabelecer métodos de supressão hormonal da ovulação tem sido o de desenvolver combinações adequadas de estrogênios e progestinas que suprimam a ovulação, mas não causem outros efeitos indesejáveis. Por exemplo, o excesso de um ou outro hormônio pode causar padrões de sangramento menstruai anormais. Entretanto, o uso de determinadas progestinas sintéticas, no lugar de progesterona, especialmente os 19-noresteroides, em conjunto com pequenas quantidades de estrogênios, geralmente evita a ovulação, permitindo, contudo, um padrão menstruai quase normal. Portanto, quase todas as “pílulas” usadas no controle da fertilidade consistem em alguma combinação de estrogênios sintéticos e progestinas sintéticas. A principal razão de usar estrogênios e progestinas sintéticos é que os hormônios naturais são quase inteiramente destruídos pelo fígado pouco tempo depois de serem absorvidos pelo trato

Período Fértil de Cada Ciclo Sexual. O óvulo permanece viável e capaz de ser fertilizado depois de ser expelido do ovário, por período provavelmente não superior a 24 horas.

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lio vaginal e pequena quantidade pelas glândulas ure- trais masculinas. Essa lubrificação é necessária durante o intercurso, para estabelecer sensação massageadora satisfatória, em vez de a sensação irritativa, que pode ser provocada pela vagina ressecada. Sensação massageadora constitui o estímulo ideal para evocar os reflexos apropriados que culminam no clímax masculino e feminino.

Fisiologia Feminina Antes da Gravidez e Hormônios Femininos

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

gastrointestinal na circulação porta-hepática. Entretanto, muitos dos hormônios sintéticos conseguem resistir a essa propensão destrutiva do fígado, permitindo assim a administração oral. Dois dos estrogênios sintéticos mais usados são o etinil estradiol e o mestranol. Dentre as progestinas mais usadas temos a noretindrona, noretinodrel, etinodiol e norgestrel. O fármaco é iniciado normalmente nos estágios iniciais do ciclo mensal e mantido além da época em que normalmente se daria a ovulação. Em seguida, o fármaco é interrompido, permitindo que ocorra a menstruação e se inicie um novo ciclo. A incidência de falha, resultando em gravidez não intencional, para a supressão hormonal de fertilidade usando várias formas de “pílulas” é de cerca de 8% a 9% ao ano.

Condições Anormais que Causam Esterilidade Feminina. Cerca de 5% a 10% das mulheres são inférteis.

Ocasionalmente, pode não se descobrir nenhuma anormalidade nos órgãos genitais femininos, caso em que devemos assumir que a infertilidade se deve à função fisiológica anormal do sistema genital ou ao desenvolvimento genético anormal dos próprios óvulos. A causa mais comum de esterilidade feminina é a falta de ovulação, que pode resultar da hipossecreção dos hormônios gonadotrópicos, caso em que a intensidade dos estímulos hormonais, simplesmente, é insuficiente para causar ovulação, ou pode resultar de ovários anômalos que não permitem a ovulação. Por exemplo, cápsulas ovarianas espessas ocasionalmente revestem os ovários, dificultando a ovulação. Devido à incidência elevada de anovulação em mulheres estéreis, métodos especiais muitas vezes são usados para determinar se ocorre ovulação. Esses métodos se baseiam principalmente nos efeitos da progesterona no corpo, pois o aumento normal na secreção de progesterona geralmente não ocorre durante a última metade dos ciclos anovulató- rios. Na ausência de efeitos progestacionais, pode-se assumir que o ciclo é anovulatório. Um desses testes é simplesmente analisar a presença de pico de pregnanediol, o produto final do metabolismo da progesterona na urina, durante a última metade do ciclo sexual; a ausência dessa substância indica anovulação. Outro método de avaliação comum é a mulher medir sua temperatura corporal durante todo o ciclo. A secreção de progesterona durante a última metade do ciclo eleva a temperatura corporal em cerca de 2,7°C (0,5°F), e o aumento da temperatura se dá abruptamente no momento da ovulação. Essa tabela de temperatura, mostrando o ponto de ovulação, encontra-se ilustrada na Figura 81-13. A ausência de ovulação causada por hipossecreção dos hormônios gonadotrópicos hipofisários pode, às vezes, ser tratada pela administração temporal adequada de gonado- tropina coriônica humana, um hormônio (discutido no Capítulo 82) secretado pela placenta humana. Esse hormônio, embora secretado pela placenta, tem quase os mesmos efeitos que o LH, e por isso é um poderoso estimulador da ovulação. Entretanto, o uso excessivo desse hormônio pode causar a ovulação de vários folículos simultaneamente, resultando em fetos múltiplos, efeito que já causou o nascimento de até oito bebês (natimortos, em muitos casos) de mães inférteis tratadas com o hormônio. Uma das causas mais comuns de esterilidade feminina é a endometriose, condição comum na qual tecido endome- trial quase idêntico ao endométrio uterino normal, cresce e

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Dia do ciclo

Figura 81-13 Elevação na temperatura corporal pouco depois da ovulação.

menstrua na cavidade pélvica ao redor do útero, das trompas de Falópio e dos ovários. A endometriose causa fibrose por toda a pelve e essa fibrose, às vezes, envolve de tal maneira os ovários que impossibilita a liberação de óvulo na cavidade abdominal. Com frequência, a endometriose obstrui as trompas de Falópio, seja nas terminações fimbriadas ou em outra parte de sua estrutura. Outra causa comum de infertilidade feminina é a salpin- gite, ou seja, inflamação das trompas de Falópio, causando fibrose nas trompas e obstruindo-as. Antigamente, essa inflamação ocorria particularmente em decorrência de infecções gonocócicas, mas com as terapias modernas, trata-se hoje de causa menos prevalente de infertilidade feminina. Outra causa ainda de infertilidade é a secreção anormal de muco pelo colo uterino. Geralmente, no momento da ovulação, o meio hormonal do estrogênio causa secreção de muco com características especiais que permitem a rápida mobilidade dos espermatozóides para o útero, efetivamente guiando os espermatozóides pelos “filamentos” mucosos. Anormalidades do próprio colo uterino, tais como infecções ou inflamações de baixo grau, ou estimulação hormonal anômala do colo uterino, podem criar tampão de muco viscoso que impede a fertilização.

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Gestação e Lactação Nos Capítulos 80 e 81, descrevemos as funções sexuais masculinas e femininas até o ponto da fertilização do óvulo. Se o óvulo for fertilizado, ocorrerá nova sequência de eventos, denominada gestação ou gravidez, e o óvulo fertilizado acabará se desenvolvendo em um feto a termo. A finalidade deste capítulo é discutir os estágios iniciais do desenvolvimento do óvulo após a fertilização e em seguida a fisiologia da gravidez. No Capítulo 83, alguns aspectos especiais da fisiologia fetal e do bebê serão discutidos.

Maturação e Fertilização do Óvulo Enquanto ainda no ovário, o óvulo se encontra no estágio de oócito primário. Pouco antes de ser liberado do folículo ovariano, seu núcleo se divide por meiose e o primeiro corpo polar é expelido do núcleo do oócito. O primeiro oócito em seguida torna-se o segundo oócito. Neste processo, cada um dos 23 pares de cromossomos perde um de seus componentes, que se incorpora no corpo polar que é expelido, deixando 23 cromossomos sem par no oócito secundário. É nesse momento que o óvulo, ainda no estágio de oócito secundário, é expelido para a cavidade abdominal. Em seguida, ele penetra quase imediatamente na terminação fimbriada de uma das trompas de Falópio.

Entrada do Óvulo na Trompa de Falópio (Tuba Uterina). Quando ocorre a ovulação, o óvulo, em conjunto com centena ou mais de células anexas da granulosa que constituem a coroa radiada, é expelido diretamente para a cavidade peritoneal e deve então entrar em uma das trompas de Falópio (também denominadas tubas uterinas) para chegar à cavidade uterina. As terminações fimbriadas de cada trompa de Falópio repousam naturalmente ao redor dos ovários. As superfícies internas dos tentáculos fimbriados são revestidas por epitélio ciliado e os cílios são ativados pelo estrogênio ovariano, que faz com que eles batam na direção da abertura, ou óstio, da trompa de Falópio envolvida. Na verdade, é pos

sível ver corrente de líquido fluindo lentamente na direção do óstio. Assim, o óvulo entra em uma das trompas de Falópio. Embora possa ser suspeitado que muitos óvulos não consigam entrar nas trompas de Falópio, estudos da concepção sugerem que até 98% tenham sucesso nessa tarefa. Na verdade, em alguns casos registrados, mulheres que tiveram um ovário e a trompa de Falópio oposta removidos deram à luz vários filhos com relativa facilidade na concepção, demonstrando assim que os óvulos conseguem entrar até mesmo na trompa de Falópio oposta.

Fertilização do Óvulo. Depois que o homem eja- cula sêmen na vagina da mulher durante a relação sexual, alguns espermatozóides são transportados em 5 a 10 minutos na direção ascendente da vagina e através do útero e das trompas de Falópio até as ampolas das trompas de Falópio próximas às terminações ovarianas das trompas. Esse transporte dos espermatozóides é auxiliado por contrações do útero e das trompas de Falópio, estimuladas por prostaglandinas no líquido seminal masculino e também por ocitocina liberada pela hipófise posterior da mulher durante o seu orgasmo. De cerca da metade dos bilhões de espermatozóides depositados na vagina, alguns milhares conseguirão chegar a cada ampola. A fertilização do óvulo ocorre normalmente na ampola de uma das trompas de Falópio, pouco depois do espermatozóide e o óvulo entrarem na ampola. Entretanto, antes que o espermatozóide consiga entrar no óvulo, ele precisa primeiro penetrar nas múltiplas camadas de células da granulosa anexadas ao exterior do óvulo (a coroa radiada) e em seguida se fixar e penetrar na zona pelú- cida que circunda o óvulo. Os mecanismos usados pelo espermatozóide para estes fins são apresentados no Capítulo 80. Uma vez que o espermatozóide tenha entrado no óvulo (que ainda se encontra no estágio de desenvolvimento de oócito secundário), o oócito se divide mais uma vez formando o óvulo maduro, mais um segundo corpo polar, que é expelido. O óvulo maduro ainda carrega em seu núcleo (agora denominado pronúcleo feminino) 23 cromossomos. Um desses cromossomos é o cromossomo feminino, conhecido como cromossomo X. 1059

UNID A

CAPÍTULO 82

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução Coroa radiada

Coroa radiada dispersada

Divisão celular Blastocisto

Zigoto T rompa de Falópio Blastocisto chega ao útero (dias 4-5) Ovário

Blastocisto implanta-se (dias 5-7)

Cavidade amniótica

Figura 82-1 Fertilização do óvulo. A, O óvulo maduro cercado pela coroa radiada. B, Dispersão da coroa radiada. C, Entrada do espermatozóide. D, Formação dos pronúcleos masculino e feminino. £, Reorganização do complemento total de cromossomos e início da divisão do óvulo. (Modificada de Arey LB: Developmental Anatomy: A Textbook and Laboratory Manual of Embryology, 7th ed. Philadelphia:WB Saunders, 1974.)

Nesse ínterim, o espermatozóide fertilizador também passou por alterações. Ao entrar no óvulo, sua cabeça incha formando o pronúcleo masculino, ilustrado na Figura 82- 1D. Posteriormente, os 23 cromossomos sem pares do pronúcleo masculino e os 23 cromossomos sem pares do pronúcleo feminino alinham-se para formar o complemento final de 46 cromossomos (23 pares) no ovo fertilizado (Fig. 82-LE1).

O Que Determina o Sexo do Feto Que É Criado? Depois da formação do espermatozóide maduro, metade deles carrega em seu genoma o cromossomo X (o cromossomo feminino) e metade carrega o cromossomo Y (o cromossomo masculino). Portanto, se um cromossomo X de um espermatozóide combinar-se com o cromossomo X do óvulo, gerando a combinação XX, nascerá criança do sexo feminino, conforme explicado no Capítulo 80. Mas se o cromossomo Y do espermatozóide se combinar com o cromossomo X do óvulo, gerando a combinação XY, nascerá criança do sexo masculino.

O Transporte do Ovo Fertilizado na Trompa de Falópio Depois de ocorrida a fertilização, normalmente são necessários outros 3 a 5 dias para o transporte do ovo fertilizado pelo restante da trompa de Falópio até a cavidade uterina (Fig. 82-2). Esse transporte é feito, basicamente, pela fraca corrente de líquido na trompa, decorrente da secreção epitelial mais a ação do epitélio ciliado que reveste a trompa; os cílios sempre batem na direção do útero. Contrações fracas da trompa de Falópio também podem ajudar a passagem do ovo. As trompas de Falópio são revestidas por superfície criptoide rugosa que impede a passagem do óvulo a 1060

Ütero

Células trofoblásticas invadem o endométrio

Figura 82-2 A, Ovulação, fertilização do óvulo na trompa de Falópio e implantação do blastocisto no útero. B, Ação das células trofoblásticas na implantação do blastocisto no endométrio uterino.

despeito da corrente de líquido. Além disso, o istmo da trompa de Falópio (os últimos 2 centímetros antes da entrada da trompa no útero) permanece espasticamente contraído por cerca dos primeiros 3 dias após a ovulação. Depois desse tempo, a progesterona secretada cada vez mais rapidamente pelo corpo lúteo ovariano primeiro promove mais receptores de progesterona nas células do músculo liso da trompa de Falópio; em seguida, a progesterona ativa os receptores, exercendo efeito de relaxamento tubular que permite a entrada do ovo no útero. Esse transporte lento do ovo fertilizado pela trompa de Falópio permite a ocorrência de diversos estágios de divisão celular antes que ele — agora denominado blastocisto com cerca de 100 células — entre no útero. Durante esse tempo, as células secretoras da trompa de Falópio produzem grande quantidade de secreções usadas para nutrir o blastocisto em desenvolvimento.

Implantação do Blastocisto no Útero Depois de atingir o útero, o blastocisto em desenvolvimento geralmente permanece na cavidade uterina por mais 1 a 3 dias antes de se implantar no endométrio; assim, a implantação grosso modo ocorre em torno do quinto ao sétimo dia depois da ovulação. Antes da implantação, o blastocisto obtém sua nutrição das secreções endome- triais uterinas, denominadas “leite uterino”. A implantação resulta da ação das células trofoblásticas que se desenvolvem na superfície do blastocisto. Essas células secretam enzimas proteolíticas que digerem e liquefazem as células adjacentes do endométrio uterino. Parte do líquido e dos nutrientes liberados é transportada ativamente pelas mesmas células trofoblásticas no blasto-

Capítulo 82 Gravidez e Lactação

Figura 82-3 Implantação do embrião humano inicial, mostrando a digestão trofoblástica e a invasão do endométrio. (Cortesia do Dr. Arthur Hertig.)

Figura 82-4 Nutrição do feto. Grande parte da nutrição inicial se deve à digestão trofoblástica e aos nutrientes da decídua endometrial, e essencialmente toda a nutrição posterior resulta da difusão através da membrana placentária.

Função da Placenta cisto, dando mais sustento ao crescimento. A Figura 82-3 mostra um blastocisto humano recém-implantado com pequeno embrião. Uma vez tendo ocorrido a implantação, as células trofoblásticas e outras células adjacentes (do blastocisto e do endométrio uterino) proliferam rapidamente, formando a placenta e as diversas membranas da gravidez.

Nutrição Inicial do Embrião No Capítulo 81, apontamos que a progesterona secre- tada pelo corpo lúteo ovariano durante a última metade de cada ciclo sexual mensal tem efeito sobre o endométrio uterino, convertendo as células do estroma endome- trial em grandes células inchadas contendo quantidades extras de glicogênio, proteínas, lipídios e mesmo de alguns minerais necessários ao desenvolvimento do con- cepto (o embrião e suas partes adjacentes ou membranas associadas). Então, quando o concepto se implanta no endométrio, a secreção contínua de progesterona faz com que as células endometriais inchem ainda mais e armazenem mais nutrientes. Essas células são agora chamadas células decíduas, e a massa total de células é denominada decídua. À medida que as células trofoblásticas invadem a decídua, digerindo-a e embebendo-a, os nutrientes armazenados na decídua são usados pelo embrião para crescimento e desenvolvimento. Durante a primeira semana após a implantação, esse é o único meio pelo qual o embrião consegue obter nutrientes; ele continua a obter pelo menos parte da sua nutrição dessa forma por até 8 semanas, embora a placenta também comece a prover nutrição, depois do 16- dia após a fertilização (pouco mais de 1 semana depois da implantação). A Figura 82-4 mostra esse período trofoblástico da nutrição, que gradualmente vai dando lugar à nutrição placentária.

Desenvolvimento e Anatomia Fisiológica da Placenta Enquanto os cordões trofoblásticos dos blastocistos estão se ligando ao útero, capilares sanguíneos crescem nos cordões do sistema vascular do novo embrião em formação. Em torno de 21 dias após a fertilização, o sangue também começa a ser bombeado pelo coração do embrião humano. Simultaneamente, sinusoides sanguíneos supridos de sangue materno se desenvolvem em torno das partes externas dos cordões trofoblásticos. As células trofoblásticas enviam cada vez mais projeções, que se tornam vilosidades placentárias nas quais capilares fetais crescem. Assim, as vilosidades carregando sangue fetal são rodeadas por sinusoides que contêm sangue materno. A estrutura final da placenta é ilustrada na Figura 82-5. Observe que o sangue fetal flui pelas duas artérias umbilicais, depois para os capilares das vilosidades e finalmente volta pela única veia umbilical para o feto. Ao mesmo tempo, o sangue materno flui de suas artérias uterinas para os grandes sinusoides maternos que circundam as vilosidades e, em seguida, volta para as veias uterinas da mãe. A parte inferior da Figura 82-5 mostra a relação entre o sangue fetal de cada vilosidade placentária fetal, e o sangue materno que circunda as partes exteriores da vilosidade, na placenta totalmente desenvolvida. A área superficial total de todas as vilosidades da placenta madura é de apenas poucos metros quadrados — muitas vezes menor do que a área da membrana pulmonar nos pulmões. Contudo, nutrientes e outras substâncias atravessam essa membrana placentária basicamente por difusão, mais ou menos do mesmo modo como a difusão que ocorre através das membranas alveolares dos pulmões, e das membranas capilares de outras partes do corpo.

Permeabilidade Placentária e Condutância por Difusão na Membrana A principal função da placenta é proporcionar difusão de nutrientes e oxigênio do sangue materno para o sangue do feto, e difusão de produtos de excreção do feto de volta para a mãe.

1061

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

Nos primeiros meses da gravidez, a membrana placentária ainda é espessa porque não se desenvolveu completamente. Por conseguinte, sua permeabilidade é baixa. Além disso, a área superficial é pequena porque a placenta ainda não cresceu significativamente. Portanto, a condu- tância total por difusão é mínima no primeiro momento. Por sua vez, mais tarde na gravidez, a permeabilidade aumenta devido ao afinamento das camadas de difusão da membrana e porque a área superficial se expande por muitas vezes, representando grande aumento na difusão placentária, conforme demonstrado na Figura 82-4. Raramente ocorrem “rupturas” na membrana placentária, o que permite que as células fetais passem para a mãe, ou até menos comumente que células maternas passem para o feto. Felizmente, é raro o feto sangrar gravemente na circulação materna devido a uma ruptura da membrana placentária. Difusão de Oxigênio Através da Membrana Placentária. Quase os mesmos princípios da difusão de oxigênio através da membrana pulmonar (discutida em detalhes no Cap. 39) são aplicados à difusão de oxigênio através PLACENTA Septo placentáriox

Da mae Para a mãe

Estrato esponjosos Camada limitadora' Vasos maternos Vilosidade

intraviloso Âmnion Trofoblasto Artérias umbilicais -= Córion Veia umbilicais Seio a| marginal Cordão umbilical —

da membrana placentária. O oxigênio, dissolvido no sangue dos grandes sinusoides maternos, passa para o sangue fetal por difusão simples, conduzido pelo gradiente de pressão do oxigênio do sangue materno para o sangue fetal. Perto do fim da gravidez, a média de Po2 do sangue materno nos sinusoides placentários fica em torno de 50 mmHg, e a média de Po.; do sangue fetal, depois de oxigenado na placenta, é cerca de 30 mmHg. Portanto, o gradiente médio de pressão de difusão de oxigênio através da membrana placentária é de aproximadamente 20 mmHg. Imagina-se como é possível que o feto obtenha oxigênio suficiente quando o sangue fetal que deixa a placenta tem Po2 de apenas 30 mmHg. Existem três razões por que essa Poy mesmo baixa, seja ainda capaz de permitir que o sangue fetal transporte quase tanto oxigênio para os tecidos fetais quanto é transportado pelo sangue materno para seus tecidos. Em primeiro lugar, a hemoglobina do feto é basicamente hemoglobinafetal, tipo de hemoglobina sintetizada no feto antes do nascimento. A Figura 82-6 mostra as curvas de dissociação de oxigênio comparadas da hemoglobina materna e da hemoglobina fetal, demonstrando que a curva da hemoglobina fetal se desvia para a esquerda em relação à curva da hemoglobina materna. Isso significa que, com os níveis de Po; mais baixos no sangue fetal, a hemoglobina fetal consegue carregar 20% a 50% mais oxigênio do que consegue a hemoglobina materna. Em segundo lugar, a concentração de hemoglobina do sangue fetal é aproximadamente 50% maior que a da mãe-, trata-se do fator ainda mais importante para intensificar a quantidade de oxigênio transportada aos tecidos fetais. Em terceiro lugar, o efeito Bohr, explicado em relação à troca de dióxido de carbono e oxigênio no pulmão no Capítulo 40, proporciona outro mecanismo de intensificação do transporte de oxigênio pelo sangue fetal. Ou

VILOSIDAD E o

Capilares fetais Espaço interviloso Epitélio coriônico

Figura 82-5 Acima, Organização da placenta materna. Abaixo, Relação do sangue fetal nos capilares das vilosidades com o sangue materno nos espaços intervilosos. (Modificada de Cray H, Goss CM:Anatomy of the Human Body, 25th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1948; e de Arey LB: DevelopmentalAnatomy:ATextbook and Laboratory Manual of Embryology, 7th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1974.) 1062

Figura 82-6 Curvas de dissociação oxigênio-hemoglobina do

sangue materno e fetal, mostrando que o sangue fetal pode carregar quantidade maior de oxigênio do que consegue o sangue materno em determinada Po2 sanguínea. (Dados de Metcalfe J, Moll W, Bartels H: Cas exchange across the placenta. Fed Proc 23:775, 1964.)

Capítulo 82 Gravidez e Lactação

facilmente pelo feto para sua nutrição. Além disso, substâncias como corpos cetônicos e íons potássio, sódio e cloreto se difundem com relativa facilidade do sangue materno para o sangue fetal. Excreção de Resíduos através da Membrana Placentária. Da mesma maneira que o dióxido de carbono se difunde do sangue fetal para o sangue materno, outros produtos excretórios formados no feto também se difundem através da membrana placentária para o sangue materno, e então são excretados em conjunto com os produtos excretórios da mãe. Eles incluem especialmente os produtos nitrogenados não proteicos como ureia, ácido úrico e creatinina. O nível de ureia no sangue fetal é apenas ligeiramente maior que o do sangue materno porque a ureia se difunde através da membrana placentária, com grande facilidade. Entretanto, a creatinina, que não se difunde tão facilmente, tem concentração no sangue fetal consideravelmente maior que no sangue materno. Portanto, a excreção do feto depende, principalmente, senão de forma total, dos gradientes de difusão pela membrana placentária e sua permeabilidade. Como há concentrações mais elevadas de produtos excretórios no sangue fetal do que no sangue materno, ocorre difusão contínua dessas substâncias do sangue fetal para o materno.

Fatores Hormonais na Gravidez Na gravidez, a placenta forma quantidade especialmente grande de gonadotropina coriônica humana, estrogênios, progesterona e somatomamotropina coriônica humana, e as três primeiras, e provavelmente também a quarta, são essenciais à gravidez normal.

Gonadotropina Coriônica Humana Causa Persistência do Corpo Lúteo e Evita a Menstruação A menstruação normalmente ocorre em mulher não grávida cerca de 14 dias depois da ovulação, época em que grande parte do endométrio uterino se descarnou da parede uterina e foi expelido para fora do útero. Se isso ocorresse após a implantação do ovo, a gravidez seria terminada. Entretanto, isso é evitado pela secreção de gonadotropina coriônica humana pelos tecidos embrionários em desenvolvimento do modo seguinte. Simultaneamente ao desenvolvimento das células trofoblásticas do ovo recém-fertilizado, o hormônio gonadotropina coriônica humana é secretado pelas células trofoblásticas sinciciais para os líquidos maternos, como mostrado na Figura 82-7. A secreção desse hormônio pode ser medida no sangue pela primeira vez, 8 a 9 dias após a ovulação, pouco depois do blastocisto se implantar no endométrio. Em seguida, a secreção aumenta rapidamente, atingindo nível máximo em torno de 10 a 12 semanas de gestação e diminuindo novamente a valor baixo, em torno de 16 a 20 semanas de gestação, continuando nesse nível elevado pelo restante da gravidez. 1063

UNIDA

seja, a hemoglobina consegue carregar mais oxigênio em nível de Pco; baixo do que consegue em nível de Pco2 alto. O sangue fetal que entra na placenta carrega grande quantidade de dióxido de carbono, mas grande parte desse dióxido de carbono se difunde do sangue fetal para o sangue materno. A perda de dióxido de carbono torna o sangue fetal mais alcalino, enquanto a maior quantidade de dióxido de carbono no sangue materno o torna mais ácido. Essas mudanças fazem a capacidade do sangue fetal que se combina com oxigênio aumentar, e a do sangue materno, diminuir. Isto força ainda mais a saída do oxigênio do sangue materno, ao mesmo tempo em que intensifica a captação de oxigênio pelo sangue fetal. Assim, o desvio Bohr opera em uma direção no sangue materno, e em outra direção no sangue fetal. Esses dois efeitos fazem com que o desvio Bohr seja duas vezes mais importante aqui do que a troca de oxigênio nos pulmões; portanto, chama-se duplo efeito Bohr. Por meio desses três mecanismos, o feto é capaz de receber mais do que a quantidade de oxigênio adequada através da membrana placentária, a despeito do fato de o sangue fetal que deixa a placenta ter Po2 de apenas 30 mmHg. A capacidade de difusão total de oxigênio de toda a placenta a termo é de aproximadamente 1,2 mililitro de oxigênio por minuto por milímetro de mercúrio de diferença de pressão de oxigênio pela membrana. Ainda é maior do que a difusão pulmonar dos pulmões do recém-nascido. Difusão de Dióxido de Carbono através da Membrana Placentária. O dióxido de carbono é formado continuamente nos tecidos do feto da mesma maneira que é formado nos tecidos maternos, e o único meio de excretar esse dióxido de carbono fetal é através da placenta para o sangue materno. A Pco2 do sangue fetal é 2 a 3 mmHg maior que a do sangue materno. Esse pequeno gradiente pressórico do dióxido de carbono pela membrana é mais do que suficiente para permitir a difusão adequada do dióxido de carbono, porque a solubilidade extrema do dióxido de carbono na membrana placentária permite que ele se difunda cerca de 20 vezes mais rápido que o oxigênio. Difusão de Nutrientes através da Membrana Placentária. Outros substratos metabólicos necessários ao feto se difundem no sangue fetal da mesma maneira que o oxigênio. Por exemplo, nos últimos estágios da gravidez, o feto usa mais glicose que todo o corpo da mãe. Para fornecer esse alto nível de glicose, as células trofoblásticas que revestem as vilosidades placentárias proporcionam difusão facilitada de glicose através da membrana placentária, ou seja, a glicose é transportada por moléculas transportadoras nas células trofoblásticas da membrana. Ainda assim, o nível de glicose no sangue fetal é 20% a 30% menor que no sangue materno. Devido à alta solubilidade dos ácidos graxos nas membranas celulares, eles também se difundem do sangue materno para o sangue fetal, porém mais lentamente do que a glicose, de modo que a glicose é usada mais

Capítulo 82 Gravidez e Lactação

facilmente pelo feto para sua nutrição. Além disso, substâncias como corpos cetônicos e íons potássio, sódio e cloreto se difundem com relativa facilidade do sangue materno para o sangue fetal. Excreção de Resíduos através da Membrana Placentária. Da mesma maneira que o dióxido de carbono se difunde do sangue fetal para o sangue materno, outros produtos excretórios formados no feto também se difundem através da membrana placentária para o sangue materno, e então são excretados em conjunto com os produtos excretórios da mãe. Eles incluem especialmente os produtos nitrogenados não proteicos como ureia, ácido úrico e creatinina. O nível de ureia no sangue fetal é apenas ligeiramente maior que o do sangue materno porque a ureia se difunde através da membrana placentária, com grande facilidade. Entretanto, a creatinina, que não se difunde tão facilmente, tem concentração no sangue fetal consideravelmente maior que no sangue materno. Portanto, a excreção do feto depende, principalmente, senão de forma total, dos gradientes de difusão pela membrana placentária e sua permeabilidade. Como há concentrações mais elevadas de produtos excretórios no sangue fetal do que no sangue materno, ocorre difusão contínua dessas substâncias do sangue fetal para o materno.

Fatores Hormonais na Gravidez Na gravidez, a placenta forma quantidade especialmente grande de gonadotropina coriônica humana, estrogênios, progesterona e somatomamotropina coriônica humana, e as três primeiras, e provavelmente também a quarta, são essenciais à gravidez normal.

Gonadotropina Coriônica Humana Causa Persistência do Corpo Lúteo e Evita a Menstruação A menstruação normalmente ocorre em mulher não grávida cerca de 14 dias depois da ovulação, época em que grande parte do endométrio uterino se descarnou da parede uterina e foi expelido para fora do útero. Se isso ocorresse após a implantação do ovo, a gravidez seria terminada. Entretanto, isso é evitado pela secreção de gonadotropina coriônica humana pelos tecidos embrionários em desenvolvimento do modo seguinte. Simultaneamente ao desenvolvimento das células trofoblásticas do ovo recém-fertilizado, o hormônio gonadotropina coriônica humana é secretado pelas células trofoblásticas sinciciais para os líquidos maternos, como mostrado na Figura 82-7. A secreção desse hormônio pode ser medida no sangue pela primeira vez, 8 a 9 dias após a ovulação, pouco depois do blastocisto se implantar no endométrio. Em seguida, a secreção aumenta rapidamente, atingindo nível máximo em torno de 10 a 12 semanas de gestação e diminuindo novamente a valor baixo, em torno de 16 a 20 semanas de gestação, continuando nesse nível elevado pelo restante da gravidez. 1063

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seja, a hemoglobina consegue carregar mais oxigênio em nível de Pco; baixo do que consegue em nível de Pco2 alto. O sangue fetal que entra na placenta carrega grande quantidade de dióxido de carbono, mas grande parte desse dióxido de carbono se difunde do sangue fetal para o sangue materno. A perda de dióxido de carbono torna o sangue fetal mais alcalino, enquanto a maior quantidade de dióxido de carbono no sangue materno o torna mais ácido. Essas mudanças fazem a capacidade do sangue fetal que se combina com oxigênio aumentar, e a do sangue materno, diminuir. Isto força ainda mais a saída do oxigênio do sangue materno, ao mesmo tempo em que intensifica a captação de oxigênio pelo sangue fetal. Assim, o desvio Bohr opera em uma direção no sangue materno, e em outra direção no sangue fetal. Esses dois efeitos fazem com que o desvio Bohr seja duas vezes mais importante aqui do que a troca de oxigênio nos pulmões; portanto, chama-se duplo efeito Bohr. Por meio desses três mecanismos, o feto é capaz de receber mais do que a quantidade de oxigênio adequada através da membrana placentária, a despeito do fato de o sangue fetal que deixa a placenta ter Po2 de apenas 30 mmHg. A capacidade de difusão total de oxigênio de toda a placenta a termo é de aproximadamente 1,2 mililitro de oxigênio por minuto por milímetro de mercúrio de diferença de pressão de oxigênio pela membrana. Ainda é maior do que a difusão pulmonar dos pulmões do recém-nascido. Difusão de Dióxido de Carbono através da Membrana Placentária. O dióxido de carbono é formado continuamente nos tecidos do feto da mesma maneira que é formado nos tecidos maternos, e o único meio de excretar esse dióxido de carbono fetal é através da placenta para o sangue materno. A Pco2 do sangue fetal é 2 a 3 mmHg maior que a do sangue materno. Esse pequeno gradiente pressórico do dióxido de carbono pela membrana é mais do que suficiente para permitir a difusão adequada do dióxido de carbono, porque a solubilidade extrema do dióxido de carbono na membrana placentária permite que ele se difunda cerca de 20 vezes mais rápido que o oxigênio. Difusão de Nutrientes através da Membrana Placentária. Outros substratos metabólicos necessários ao feto se difundem no sangue fetal da mesma maneira que o oxigênio. Por exemplo, nos últimos estágios da gravidez, o feto usa mais glicose que todo o corpo da mãe. Para fornecer esse alto nível de glicose, as células trofoblásticas que revestem as vilosidades placentárias proporcionam difusão facilitada de glicose através da membrana placentária, ou seja, a glicose é transportada por moléculas transportadoras nas células trofoblásticas da membrana. Ainda assim, o nível de glicose no sangue fetal é 20% a 30% menor que no sangue materno. Devido à alta solubilidade dos ácidos graxos nas membranas celulares, eles também se difundem do sangue materno para o sangue fetal, porém mais lentamente do que a glicose, de modo que a glicose é usada mais

Capítulo 82 Gravidez e Lactação

facilmente pelo feto para sua nutrição. Além disso, substâncias como corpos cetônicos e íons potássio, sódio e cloreto se difundem com relativa facilidade do sangue materno para o sangue fetal. Excreção de Resíduos através da Membrana Placentária. Da mesma maneira que o dióxido de carbono se difunde do sangue fetal para o sangue materno, outros produtos excretórios formados no feto também se difundem através da membrana placentária para o sangue materno, e então são excretados em conjunto com os produtos excretórios da mãe. Eles incluem especialmente os produtos nitrogenados não proteicos como ureia, ácido úrico e creatinina. O nível de ureia no sangue fetal é apenas ligeiramente maior que o do sangue materno porque a ureia se difunde através da membrana placentária, com grande facilidade. Entretanto, a creatinina, que não se difunde tão facilmente, tem concentração no sangue fetal consideravelmente maior que no sangue materno. Portanto, a excreção do feto depende, principalmente, senão de forma total, dos gradientes de difusão pela membrana placentária e sua permeabilidade. Como há concentrações mais elevadas de produtos excretórios no sangue fetal do que no sangue materno, ocorre difusão contínua dessas substâncias do sangue fetal para o materno.

Fatores Hormonais na Gravidez Na gravidez, a placenta forma quantidade especialmente grande de gonadotropina coriônica humana, estrogênios, progesterona e somatomamotropina coriônica humana, e as três primeiras, e provavelmente também a quarta, são essenciais à gravidez normal.

Gonadotropina Coriônica Humana Causa Persistência do Corpo Lúteo e Evita a Menstruação A menstruação normalmente ocorre em mulher não grávida cerca de 14 dias depois da ovulação, época em que grande parte do endométrio uterino se descarnou da parede uterina e foi expelido para fora do útero. Se isso ocorresse após a implantação do ovo, a gravidez seria terminada. Entretanto, isso é evitado pela secreção de gonadotropina coriônica humana pelos tecidos embrionários em desenvolvimento do modo seguinte. Simultaneamente ao desenvolvimento das células trofoblásticas do ovo recém-fertilizado, o hormônio gonadotropina coriônica humana é secretado pelas células trofoblásticas sinciciais para os líquidos maternos, como mostrado na Figura 82-7. A secreção desse hormônio pode ser medida no sangue pela primeira vez, 8 a 9 dias após a ovulação, pouco depois do blastocisto se implantar no endométrio. Em seguida, a secreção aumenta rapidamente, atingindo nível máximo em torno de 10 a 12 semanas de gestação e diminuindo novamente a valor baixo, em torno de 16 a 20 semanas de gestação, continuando nesse nível elevado pelo restante da gravidez. 1063

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seja, a hemoglobina consegue carregar mais oxigênio em nível de Pco; baixo do que consegue em nível de Pco2 alto. O sangue fetal que entra na placenta carrega grande quantidade de dióxido de carbono, mas grande parte desse dióxido de carbono se difunde do sangue fetal para o sangue materno. A perda de dióxido de carbono torna o sangue fetal mais alcalino, enquanto a maior quantidade de dióxido de carbono no sangue materno o torna mais ácido. Essas mudanças fazem a capacidade do sangue fetal que se combina com oxigênio aumentar, e a do sangue materno, diminuir. Isto força ainda mais a saída do oxigênio do sangue materno, ao mesmo tempo em que intensifica a captação de oxigênio pelo sangue fetal. Assim, o desvio Bohr opera em uma direção no sangue materno, e em outra direção no sangue fetal. Esses dois efeitos fazem com que o desvio Bohr seja duas vezes mais importante aqui do que a troca de oxigênio nos pulmões; portanto, chama-se duplo efeito Bohr. Por meio desses três mecanismos, o feto é capaz de receber mais do que a quantidade de oxigênio adequada através da membrana placentária, a despeito do fato de o sangue fetal que deixa a placenta ter Po2 de apenas 30 mmHg. A capacidade de difusão total de oxigênio de toda a placenta a termo é de aproximadamente 1,2 mililitro de oxigênio por minuto por milímetro de mercúrio de diferença de pressão de oxigênio pela membrana. Ainda é maior do que a difusão pulmonar dos pulmões do recém-nascido. Difusão de Dióxido de Carbono através da Membrana Placentária. O dióxido de carbono é formado continuamente nos tecidos do feto da mesma maneira que é formado nos tecidos maternos, e o único meio de excretar esse dióxido de carbono fetal é através da placenta para o sangue materno. A Pco2 do sangue fetal é 2 a 3 mmHg maior que a do sangue materno. Esse pequeno gradiente pressórico do dióxido de carbono pela membrana é mais do que suficiente para permitir a difusão adequada do dióxido de carbono, porque a solubilidade extrema do dióxido de carbono na membrana placentária permite que ele se difunda cerca de 20 vezes mais rápido que o oxigênio. Difusão de Nutrientes através da Membrana Placentária. Outros substratos metabólicos necessários ao feto se difundem no sangue fetal da mesma maneira que o oxigênio. Por exemplo, nos últimos estágios da gravidez, o feto usa mais glicose que todo o corpo da mãe. Para fornecer esse alto nível de glicose, as células trofoblásticas que revestem as vilosidades placentárias proporcionam difusão facilitada de glicose através da membrana placentária, ou seja, a glicose é transportada por moléculas transportadoras nas células trofoblásticas da membrana. Ainda assim, o nível de glicose no sangue fetal é 20% a 30% menor que no sangue materno. Devido à alta solubilidade dos ácidos graxos nas membranas celulares, eles também se difundem do sangue materno para o sangue fetal, porém mais lentamente do que a glicose, de modo que a glicose é usada mais

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pelo menos parcialmente por efeito tireotrópico da gona- dotropina coriônica humana, secretada pela placenta e por pequenas quantidades do hormônio específico estimulante da tireoide, a tireotropina coriônica humana, também secretada pela placenta. Secreção pelas Glândulas Paratireoides Aumentada. As glândulas paratireoides maternas geralmente aumentam durante a gravidez, o que é especialmente verdadeiro se a mãe estiver sob dieta deficiente em cálcio. O aumento dessas glândulas causa absorção de cálcio dos ossos maternos, mantendo assim a concentração normal de íons cálcio no líquido extracelular materno, mesmo quando o feto remove cálcio para ossificar seus próprios ossos. Essa secreção do hormônio paratireóideo é ainda mais intensificada durante a lactação após o nascimento do bebê, porque o bebê em crescimento requer mais cálcio do que o feto.

Secreção de “Relaxina" pelos Ovários e pela Placenta.

Outra substância além dos estrogênios e da progesterona, o hormônio denominado relaxina é secretado pelo corpo lúteo do ovário e pelos tecidos placentários. Sua secreção aumenta por efeito estimulador da gonadotropina coriônica humana, ao mesmo tempo em que o corpo lúteo e a placenta secretam grande quantidade de estrogênios e progesterona. A relaxina é polipeptídeo de 48 aminoácidos com peso molecular aproximado de 9.000. Esse hormônio quando injetado causa relaxamento dos ligamentos da sínfise pubiana em cobaias e ratos em estro. Seu efeito é fraco ou possivelmente até mesmo ausente na gestante. Em vez disso, esse papel provavelmente é desempenhado basicamente pelos estrogênios, que também causam relaxamento dos ligamentos pélvicos. Também já se afirmou que a relaxina amolece o colo uterino da gestante no momento do parto.

Resposta do Corpo Materno à Gravidez A mais aparente dentre as diversas reações da mãe ao feto e ao excesso de hormônios da gravidez é o aumento de tamanho dos vários órgãos sexuais. Por exemplo, o útero aumenta de aproximadamente 50 gramas para 1.100 gramas, e as mamas quase dobram de tamanho. Ao mesmo tempo, a vagina aumenta e o introito se expande mais. Além disso, os diversos hormônios podem causar mudanças acentuadas na aparência da gestante, às vezes resultando no desenvolvimento de edema, acne e traços masculinos ou acromegálicos.

O Ganho de Peso na Gestante Em média, a gestante engorda durante a gravidez cerca de 11 a 15 kg, e grande parte deste ganho de peso ocorre durante os últimos dois trimestres. Deste montante, cerca de 3,5 kg são do feto e 2 kg do líquido amniótico da placenta e das membranas fetais. O útero aumenta cerca de 1,3 kg e as mamas outro 1 kg, ainda restando aumento médio de peso de 3,4 a 7,8 kg. Cerca de 2 kg são líquido extra no sangue e no líquido extracelular, e geralmente os 1,3 a 5,6 kg restantes são acúmulo de gordura. O líquido extra é eliminado na urina durante os primeiros dias após o parto, ou seja, depois da perda dos hormônios retentores de líquido da placenta. Durante a gravidez, a mulher normalmente sente mais vontade de comer, em parte como consequência da remoção de substratos alimentares do sangue materno pelo feto e em

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parte devido a fatores hormonais. Sem o controle pré-natal apropriado da dieta, o ganho de peso da mulher pode ser tão grande quanto 34 kg, em vez dos usuais 11 a 15 kg.

O Metabolismo durante a Gravidez Como consequência da maior secreção de muitos hormônios durante a gravidez, incluindo a tiroxina, hormônios adrenocorticais e hormônios sexuais, o metabolismo basal da gestante aumenta por cerca de 15% durante a última metade da gravidez. Por conseguinte, frequentemente ela tem sensações de calor excessivo. Além disso, devido à carga extra que ela está carregando, precisa despender mais energia do que o normal na atividade muscular.

Nutrição durante a Gravidez Sem dúvida, o maior crescimento do feto ocorre durante o último trimestre de gestação; seu peso quase duplica durante os últimos 2 meses da gestação. Comumente, a mãe não absorve proteínas, cálcio, fosfatos e ferro suficientes pela dieta, durante os últimos meses de gestação para suprir essas necessidades extras do feto. Entretanto, antecipando essas necessidades extras, o corpo da mãe já armazenou essas substâncias — parte na placenta, mas a maioria nos depósitos normais da mulher. Se os elementos nutricionais apropriados não estiverem presentes na dieta da gestante, pode ocorrer série de deficiências maternas, especialmente de cálcio, fosfatos, ferro e vitaminas. Por exemplo, o feto precisa de cerca de 375 miligramas de ferro para formar seu sangue, e a mãe precisa de outros 600 miligramas para formar seu próprio sangue extra. A reserva normal de ferro não ligado à hemoglobina na mulher, no início da gravidez, geralmente fica em torno de 100 miligramas e quase nunca acima de 700 miligramas. Por isso, sem ferro suficiente na dieta, a gestante muitas vezes desenvolve anemia hipocrômica. Além disso, é particularmente importante que ela receba vitamina D porque, embora a quantidade total de cálcio usada pelo feto seja pequena, o cálcio normalmente é mal absorvido pelo trato gastrointestinal materno, sem vitamina D. Por fim, pouco antes de o bebê nascer, geralmente acrescenta-se vitamina K à dieta materna, de maneira que o bebê tenha protrombina suficiente para evitar hemorragia, particularmente hemorragia cerebral causada pelo processo do parto.

Mudanças no Sistema Circulatório Materno durante a Gravidez O Fluxo de Sangue Através da Placenta e Débito Cardíaco Materno Aumentam Durante a Gravidez. Cerca de 625 mililitros de sangue fluem através da circulação materna da placenta a cada minuto, durante o último mês de gravidez. Isto, mais o aumento geral do metabolismo materno, aumenta o débito cardíaco materno por 30% a 40% acima do normal na 27 a semana de gestação; então, por razões inexplicadas, o débito cardíaco diminui até pouco acima do normal durante as últimas 8 semanas de gravidez, independente do elevado fluxo sanguíneo uterino.

Volume de Sangue Materno Aumenta Durante a Gravidez. O volume de sangue materno pouco antes do termo é cerca de 30% acima do normal. Esse aumento ocorre principalmente durante a última metade da gravidez, como mostrado pela curva da Figura 82-8. A causa desse aumento de volume,

Capítulo 82 Gravidez e Lactação

Líquido Amniótico e sua Formação Duração da gravidez (semanas)

Figura 82-8 Efeito da gravidez no aumento do volume de sangue materno.

provavelmente é devido, pelo menos em parte, à aldosterona e aos estrogênios que aumentam muito durante a gravidez e à maior retenção de líquido pelos rins. Além disso, a medula óssea fica cada vez mais ativa, e produz hemácias extras circulantes no excesso de volume de líquido. Portanto, na época do nascimento do bebê, a mãe tem cerca de 1 a 2 litros de sangue extra no seu sistema circulatório. Cerca de apenas um quarto desse montante é normalmente perdido através do sangramento, durante o trabalho de parto do bebê, sendo assim fator de segurança considerável para a mãe.

Respiração Materna Aumenta durante a Gravidez Devido ao aumento do metabolismo basal da gestante e por causa do aumento de tamanho da mãe, a quantidade total de oxigênio usado pela mãe pouco antes do nascimento do bebê é aproximadamente 20% acima do normal e quantidade proporcional de dióxido de carbono é formada. Esses efeitos fazem com que a ventilação-minuto da mãe aumente. Acredita-se também que os altos níveis de progesterona durante a gravidez aumentem a ventilação-minuto ainda mais, já que a progesterona aumenta a sensibilidade do centro respiratório ao dióxido de carbono. O resultado efetivo é o aumento da ventilação-minuto de cerca de 50%, e queda na Pco.2 arterial de vários milímetros de mercúrio, abaixo do que seria em mulher não grávida. Simultaneamente, o útero em crescimento pressiona os conteúdos abdominais para cima, fazendo pressão ascendente contra o diafragma; assim, a excursão total do diafragma diminui. Consequentemente, a frequência respiratória aumenta para manter a ventilação extra.

Função Renal Materna durante a Gravidez A formação de urina na gestante geralmente é maior devido ao aumento da ingestão de líquido e a maior carga de produtos excretórios. Mas além disso várias alterações especiais ocorrem na função renal. Primeiro, a capacidade reabsortiva dos túbulos renais de sódio, cloreto e água, aumenta por até 50% em decorrência do aumento da produção de sal e água que retêm hormônios, especialmente hormônios esteroides pela placenta e pelo córtex adrenal. Em segundo lugar, a filtração glomerular e de fluxo sanguíneo renal aumentam por até 50% durante a gravidez normal devido à vasodilatação renal. Embora os mecanismos que causem essa vasodilatação renal na gravidez ainda não sejam claros, alguns estudos sugerem que os níveis elevados de óxido nítrico ou do hormônio ovariano relaxina podem contribuir para essas alterações. A filtração glomerular au-

Normalmente, o volume de líquido amniótico (o líquido dentro do útero no qual o feto flutua) fica entre 500 mililitros e 1 litro, mas pode ser de até poucos milímetros ou vários litros. Estudos com isótopos sobre a formação do líquido amniótico mostram que, em média, a água no líquido amniótico é substituída a cada 3 horas, e os eletrólitos sódio e potássio são repostos em média uma vez a cada 15 horas. Grande porção do líquido deriva da excreção renal do feto. Da mesma maneira, determinada quantidade de absorção ocorre através do trato gastrointestinal e dos pulmões do feto. Entretanto, mesmo depois da morte intrauterina do feto, ainda se observa a presença de renovação do líquido amniótico, indicando que parte do líquido é formada e absorvida diretamente através das membranas amnióticas.

Pré-eclâmpsia e Eclâmpsia Cerca de 5% de todas as gestantes apresentam rápido aumento da pressão arterial em níveis hipertensivos durante os últimos meses de gravidez. Isso também está associado à perda de grande quantidade de proteína na urina. Essa condição é denominada pré-eclâmpsia ou toxemia gravídica, e se caracteriza por retenção excessiva de sal e água pelos rins maternos e pelo ganho de peso e desenvolvimento de edema e hipertensão na mãe. Além disso, ocorre comprometimento da função do endotélio vascular, ocorrendo espasmo arterial em muitas partes do organismo materno, mais particularmente nos rins, no cérebro e no fígado. Tanto o fluxo sanguíneo renal quanto a filtração glomerular são menores, exatamente em oposição às mudanças que ocorrem nas gestantes normais. Esses efeitos renais incluem ainda espessamento dos tufos glomerulares, contendo depósito proteico nas membranas basais. Várias tentativas já foram feitas para provar que a préeclâmpsia é causada pela secreção excessiva de hormônios placentários ou adrenais, mas ainda não há provas de base hormonal. Outra teoria é que a pré-eclâmpsia resulta de algum tipo de autoimunidade ou alergia na mulher causada pela presença do feto. Em apoio a tal hipótese, os sintomas agudos normalmente desaparecem poucos dias depois do nascimento do bebê. Há ainda evidências de que a pré-eclâmpsia seja desencadeada por aporte insuficiente de sangue à placenta, resultando na liberação pela placenta de substâncias que causam disfunção difusa do endotélio vascular materno. Durante o desenvolvimento placentário normal, os trofoblastos invadem as arteríolas do endométrio uterino e remodelam inteiramente as arteríolas maternas, em grandes vasos sanguíneos com baixa resistência ao fluxo de sangue. Em pacientes com pré-eclâmpsia, as arteríolas maternas não apresentam essas alterações adaptativas por razões que ainda não estão claras, e não ocorre aporte de sangue suficiente à placenta. Isso, por sua vez, faz com que a placenta libere diversas substâncias que entram na circulação materna e comprometem a função endotelial vascular, causam menor fluxo de sangue aos rins, excesso de retenção de sal e água, e aumento da pressão sanguínea.

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mentada provavelmente ocorre, pelo menos em parte, como compensação por maior reabsorção tubular de sal e água. Assim, a gestante normal acumula, em geral, apenas 2,2 kg de água e sal extras.

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Muito embora os fatores que ligam o menor aporte sanguíneo placentário à disfunção do endotélio materno ainda sejam incertos, alguns estudos experimentais sugerem papel para os níveis elevados de citocinas inflamatórias como o fator a de necrose tumoral e a interleucina-6. Os fatores placentários que impedem a angiogênese (crescimento de vasos sanguíneos), também têm mostrado contribuição no aumento de citocinas inflamatórias e pré-eclâmpsia. Por exemplo, as proteínas antiangiogênicas tirosinocinase relacionadas a fms solúvel 1 (s-Flt-1) e endoglina solúvel estão aumentadas no sangue de mulheres com pré-eclâmpsia. Essas substâncias são liberadas pela placenta para a circulação maternal em resposta à isquemia e hipoxia da placenta. A endoglina solúvel e as s-Flt-1 têm efeitos múltiplos que podem comprometer a função do endotélio vascular maternal e resultam em hipertensão, proteinúria, e as outras manifestações sistêmicas da pré-eclâmpsia. Porém, o papel preciso de vários fatores liberados pela placenta isquêmica que causam as múltiplas anormalidades nas mulheres com pré-eclâmpsia ainda é incerto. Eclâmpsia é um grau extremo de pré-eclâmpsia, caracterizada por espasmo vascular por todo o corpo; convulsões clônicas na mãe, às vezes seguidas por coma; grande redução do débito renal; disfunção hepática; geralmente hipertensão grave; e toxemia generalizada. Geralmente ocorre pouco antes do nascimento do bebê. Sem tratamento, grande porcentagem de gestantes eclâmpticas falece. Entretanto, com o uso imediato e adequado de agentes vasodilatadores de ação rápida para reduzir a pressão arterial aos níveis normais, seguida pela interrupção imediata da gravidez — por cesariana, se necessário — a mortalidade, mesmo em gestantes eclâmpticas, foi reduzida a 1% ou menos.

Parto

Aumento da Excitabilidade Uterina Próximo ao Termo Parto significa o nascimento do bebê. Ao final da gravidez, o útero fica progressivamente mais excitável, até que finalmente desenvolve contrações rítmicas tão fortes que o bebê é expelido. Não se sabe a causa exata do aumento da atividade uterina, mas pelo menos duas categorias principais de eventos levam às contrações intensas responsáveis pelo parto: (1) mudanças hormonais progressivas que aumentam a excitabilidade da musculatura uterina e (2) mudanças mecânicas progressivas.

Fatores Hormonais Que Aumentam a Contratilidade Uterina Maior Proporção de Estrogênios em Relação à Progesterona. A progesterona inibe a contratilidade uterina durante a gravidez, ajudando assim a evitar a expulsão do feto. Por sua vez, os estrogênios têm tendência definida para aumentar o grau de contratilidade uterina, em parte porque aumentam o número de junções comunicantes entre as células do músculo liso uterino adjacentes, mas também devido a outros efeitos pouco entendidos ainda. Tanto a progesterona quanto o estrogênio são secretados 1068

em quantidade progressivamente maior durante grande parte da gravidez, mas a partir do sétimo mês a secreção de estrogênio continua a aumentar, enquanto a de progesterona permanece constante ou até mesmo diminui um pouco. Por isso, já se postulou que a produção estrogênio-progesterona aumenta o suficiente até o final da gravidez para ser pelo menos parcialmente responsável pelo aumento da contratilidade uterina. Ocitocína Causa Contração do Útero. A ocitocina é hormônio secretado pela neuro-hipófise que especificamente causa contrações uterinas (Cap. 75). Existem quatro razões para acreditarmos que a ocitocina seria importante para aumentar a contratilidade do útero próximo ao termo: (1) a musculatura uterina aumenta seus receptores de ocitocina e portanto aumenta sua sensibilidade a determinada dose de ocitocina durante os últimos meses de gravidez. (2) A secreção de ocitocina pela neuro-hipófise é consideravelmente maior no momento do parto. (3) Muito embora animais hipofisectomizados ainda consigam ter seus filhotes a termo, o trabalho de parto é prolongado. (4) Experimentos em animais indicam que a irritação ou a dilatação do colo uterino, como ocorre durante o trabalho de parto, pode causar reflexo neurogênico através dos núcleos paraventricular e supraóptico que faz com que a hipófise posterior (a neuro-hipófise) aumente sua secreção de ocitocina. Efeitos de Hormônios Fetais sobre o Útero. A hipófise do feto secreta grande quantidade de ocitocina, o que teria um papel na excitação uterina. Além disso, as glândulas adrenais do feto secretam grande quantidade de cortisol, outro possível estimulante uterino. E mais, as membranas fetais liberam prostaglandinas em concentrações elevadas, no momento do trabalho de parto, que também podem aumentar a intensidade das contrações uterinas.

Fatores Mecânicos Que Aumentam a Contratilidade Uterina Distensão da Musculatura Uterina. A simples distensão de órgãos de musculatura lisa geralmente aumenta sua contratilidade. Ademais, a distensão intermitente como ocorre repetidamente no útero, por causa dos movimentos fetais, pode também provocar a contração dos músculos lisos. Observe particularmente que os gêmeos nascem em média 19 dias antes de um só bebê, o que enfatiza a importância da distensão mecânica em provocar contrações uterinas. Distensão ou Irritação do Colo Uterino. Há razões para acreditarmos que a distensão ou a irritação do colo uterino seja particularmente importante para provocar contrações uterinas. Por exemplo, o obstetra muitas vezes induz o trabalho de parto rompendo as membranas, de maneira que a cabeça do bebê distenda o colo uterino mais efetivamente que o usual, ou irritando-o de outras formas. Não se sabe o mecanismo pelo qual a irritação cervical excita o corpo uterino. Já se sugeriu que a distensão ou irritação de terminais sensoriais no colo uterino provoque

Capítulo 82 Gravidez e Lactação

O Início do Trabalho de Parto — Um Mecanismo de Feedback Positivo para o Seu Desencadeamento Durante grande parte da gravidez, o útero sofre episódios periódicos de contrações rítmicas fracas e lentas denominadas contrações de Braxton Hicks. Essas contrações ficam progressivamente mais fortes ao final da gravidez; então mudam subitamente, em questão de horas, e ficam excepcionalmente fortes, começando a distender o colo uterino e posteriormente forçando o bebê através do canal de parto, levando assim ao parto. Esse processo é denominado trabalho de parto e as contrações fortes que resultam na parturição final são denominadas contrações do trabalho de parto. Não sabemos o que muda subitamente a ritmicidade lenta e fraca do útero para as contrações fortes do trabalho de parto. Entretanto, com base na experiência com outros tipos de sistemas de controle fisiológico, propôs-se teoria para explicar o início do trabalho de parto. A teoria do feedback positivo sugere que a distensão do colo uterino pela cabeça do feto fica finalmente tão grande que provoca forte reflexo no aumento da contratilildade do corpo uterino. Isso empurra o bebê para frente, o que distende mais o colo e desencadeia mais feedback positivo ao corpo uterino. Assim, o processo se repete até o bebê ser expelido. Essa teoria está ilustrada na Figura 82-9 e as observações que a corroboram são as que se seguem. Em primeiro lugar, as contrações do trabalho de parto obedecem a todos os princípios de feedback positivo, ou

seja, quando a força da contração uterina ultrapassa certo valor crítico, cada contração leva a contrações subsequentes que vão se tornando cada vez mais fortes, até atingir o efeito máximo. Voltando à discussão do Capítulo 1 a respeito do feedback positivo nos sistemas de controle, é possível vermos que se trata da natureza precisa de todos os mecanismos de feedback positivo quando o ganho do feedback ultrapassa o valor crítico. Em segundo lugar, dois conhecidos tipos de feedback positivo aumentam as contrações uterinas durante o trabalho de parto: (1) a distensão do colo uterino faz com que todo o corpo do útero se contraia, e tal contração distende o colo ainda mais, devido à força da cabeça do bebê para baixo. (2) A distensão cervical também faz com que a hipófise secrete ocitocina, que é outro meio de aumentar a contratilidade uterina. Resumindo, podemos assumir que múltiplos fatores aumentam a contratilidade do útero ao final da gravidez. Por fim, uma contração uterina fica forte o bastante para irritar o útero especialmente no colo, o que aumenta a contratilidade uterina ainda mais devido aofeedback positivo, resultando em segunda contração uterina mais forte que a primeira, uma terceira mais forte que a segunda, e assim por diante. Quando essas contrações se tornam fortes o bastante para causar esse tipo de feedback com cada contração sucessiva mais forte que a precedente, o processo chega ao fim — tudo porque o feedback positivo desencadeia círculo vicioso quando o ganho do processo de feedback ultrapassa certo nível crítico. Poderiamos questionar a respeito dos muitos casos de trabalho de parto falso, nos quais as contrações ficam cada vez mais fortes e depois diminuem e desaparecem. Lembre-se de que para um círculo virtuoso prosseguir, cada novo ciclo devido ao processo de feedback positivo deve ser mais forte que o precedente. Se em algum momento, depois de iniciado o trabalho de parto, as contrações não conseguirem reexcitar o útero suficientemente, o feedback positivo poderia entrar em declínio retrógrado, e as contrações do trabalho de parto desapareceríam.

Contrações Musculares Abdominais durante o Trabalho de Parto Quando as contrações uterinas se tornam fortes durante o trabalho de parto, sinais de dor originam-se tanto do útero quanto do canal de parto. Esses sinais, além de causarem sofrimento, provocam reflexos neurogênicos na medula espinal para os músculos abdominais, causando contrações intensas desses músculos. As contrações abdominais acrescentam muito à força que causa a expulsão do bebê.

1. A cabeça do bebê distende o colo uterino 2. A distensão cervical excita a contração fúndica 3. A contração fúndica empurra o bebê para baixo e distende ainda mais o colo 4. O ciclo se repete várias vezes

Figura 82-9 Teoria do desencadeamento de contrações intensamente fortes durante o trabalho de parto.

Mecanismos de Parto As contrações uterinas durante o trabalho de parto começam basicamente no topo do fundo uterino e se espalham para baixo por todo o corpo uterino. Além disso, a intensidade da contração é grande no topo e no corpo uterino,

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contrações uterinas reflexas; no entanto, as contrações poderíam ser resultantes da pura e simples transmissão miogênica de sinais do colo ao corpo uterino.

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

mas fraca no segmento inferior do útero adjacente ao colo. Portanto, cada contração uterina tende a forçar o bebê para baixo na direção do colo uterino. No início do trabalho de parto, as contrações ocorrem apenas a cada 30 minutos. À medida que o trabalho de parto progride, as contrações finalmente surgem com tanta frequência quanto uma vez a cada 1 a 3 minutos, e sua intensidade aumenta bastante, com períodos muito breves de relaxamento entre elas. As contrações da musculatura uterina e abdominal combinadas durante a expulsão do bebê causam força descendente do feto equivalente a 12 kg durante cada contração forte. Felizmente, essas contrações do trabalho de parto ocorrem intermitentemente, pois contrações fortes impedem ou às vezes até mesmo interrompem o fluxo sanguíneo através da placenta e poderíam causar o óbito do feto se fossem contínuas. Na verdade, o uso excessivo de diversos estimulantes uterinos, como a ocitocina, pode causar espasmo uterino em vez de contrações rítmicas e levar o feto ao óbito. Em mais de 95% dos nascimentos, a cabeça é a primeira parte do bebê a ser expelida e, na maioria dos outros casos, as nádegas apresentam-se primeiro. Quando o bebê entra no canal de parto primeiro com as nádegas ou os pés, isso é chamado de apresentação pélvica. A cabeça age como uma cunha que abre as estruturas do canal de parto enquanto o feto é forçado para baixo. A primeira grande obstrução à expulsão do feto é o próprio colo uterino. Ao final da gravidez, o colo se torna friável, permitindo que se distenda quando as contrações do trabalho de parto começam no útero. O chamado primeiro estágio do trabalho de parto é o período de dilatação cervical progressiva, que vai até a abertura cervical estar tão grande quanto a cabeça do feto. Esse estágio geralmente dura de 8 a 24 horas, na primeira gestação, mas muitas vezes apenas alguns minutos depois de várias gestações. Quando o colo está totalmente dilatado, as membranas fetais geralmente se rompem e o líquido amniótico vaza abruptamente pela vagina. Em seguida, a cabeça do feto se move rapidamente para o canal de parto e, com a força descendente adicional, ele continua a forçar caminho através do canal até a expulsão final. Trata-se do segundo estágio do trabalho de parto, e pode durar tão pouco quanto 1 minuto depois de várias gestações até 30 minutos ou mais, na primeira gestação.

Separação e Expulsão da Placenta Durante 10 a 45 minutos depois do nascimento do bebê, o útero continua a se contrair, diminuindo cada vez mais de tamanho, causando efeito de cisalhamento entre as paredes uterinas e placentárias, separando assim a placenta do seu local de implantação. A separação da placenta abre os sinusoides placentários e causa sangramento. A quantidade de sangue se limita em média a 350 mililitros pelo seguinte mecanismo: as fibras dos músculos lisos da musculatura uterina estão dispostas em grupos de oito ao redor dos vasos sanguíneos, onde estes atravessam a parede uterina. Portanto, a contração do útero depois da expulsão do bebê contrai os vasos que antes proviam sangue à placenta. Além disso, acredita-se que prostaglandinas vasoconstritoras, formadas no local de separação placentária, causem mais espasmo nos vasos sanguíneos.

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Dores do Trabalho de Parto A cada contração uterina, a mãe sente uma dor considerável. A cólica no início do trabalho de parto provavelmente se deve, em grande parte, à hipoxia do músculo uterino decorrente da compressão dos vasos sanguíneos no útero. Essa dor não é sentida quando os nervos hipogástricos sen- soriais viscerais, que carregam as fibras sensoriais viscerais que saem do útero, tiverem sido seccionados. Entretanto, durante o segundo estágio do trabalho de parto, quando o feto está sendo expelido através do canal de parto, dor muito mais forte é causada pela distensão cervical, distensão perineal e distensão ou ruptura de estruturas no próprio canal vaginal. Esta dor é conduzida à medula espinal e ao cérebro da mãe por nervos somáticos, em vez de por nervos sensoriais viscerais.

Involução do Útero depois do Parto Durante as primeiras 4 a 5 semanas depois do parto, o útero involui. Seu peso fica menor que a metade do peso imediatamente após o parto, dentro de 1 semana e em 4 semanas, se a mãe amamentar, o útero torna-se tão pequeno quanto era antes da gravidez. Este efeito da lactação resulta da supressão da secreção de gonadotropina hipofisária e dos hormônios ovarianos durante os primeiros meses de lactação, conforme discutiremos adiante. Durante a involução inicial do útero, o local placentário na superfície endometrial sofre autólise, causando uma excreção vaginal conhecida como “lóquia” que primeiro é de natureza sanguinolenta e depois serosa, mantendo-se por cerca de 10 dias no total. Depois desse tempo, a superfície endometrial é reepitalizada e pronta mais uma vez para a vida sexual normal não gravídica.

Lactação Desenvolvimento das Mamas As mamas, ilustradas na Figura 82-10, começam a se desenvolver na puberdade. Esse desenvolvimento é estimulado pelos estrogênios do ciclo sexual feminino mensal; os estrogênios estimulam o crescimento da parte glandular das mamas além do depósito de gordura que dá massa às mamas. Além disso, ocorre crescimento bem mais intenso durante o estado de altos níveis de estrogê- nio da gravidez, e só então o tecido glandular fica inteiramente desenvolvido para a produção de leite.

Estrogênios Estimulam o Crescimento do Sistema de Duetos das Mamas. Durante toda a gravidez, a grande quantidade de estrogênios secretada pela placenta faz com que o sistema de duetos das mamas cresça e se ramifique. Simultaneamente, o estroma das mamas aumenta em quantidade, e grande quantidade de gordura é depositada no estroma. Quatro outros hormônios são igualmente importantes para o crescimento do sistema de duetos: hormônio do crescimento, prolactina, os glicocorticoides adrenais e a insulina. Sabe-se que cada um deles tem pelo menos algum papel no metabolismo das proteínas, o que presumivelmente explica sua função no desenvolvimento das mamas.

Capítulo 82 Gravidez e Lactação

final das mamas em órgãos secretores de leite também requer progesterona. Quando o sistema de duetos estiver desenvolvido, a progesterona — agindo sinergicamente com o estrogênio, bem como com os outros hormônios mencionados — causará o crescimento adicional dos lóbulos mamários, com multiplicação dos alvéolos e desenvolvimento de características secretórias nas células dos alvéolos. Essas mudanças são análogas aos efeitos secretórios da progesterona no endométrio uterino durante a última metade do ciclo menstruai feminino.

Tecido adiposo Lóbulos e alvéolos Seio lactífero (ampola) Dueto lactífero Mamilo Aréola

Prolactina Promove a Lactação Embora o estrogênio e a progesterona sejam essenciais ao desenvolvimento físico das mamas durante a gravidez, efeito especial de ambos esses hormônios é inibir a verdadeira secreção de leite. Por outro lado, o hormônio prolactina tem o efeito exatamente oposto sobre a secreção de leite, promovendo-a. Esse hormônio é secretado pela hipófise anterior materna, e sua concentração no sangue da mãe aumenta uniformemente a partir da quinta semana de gravidez até o nascimento do bebê, época em que já aumentou por 10 a 20 vezes do nível normal não grávido. Esse nível elevado de prolactina no final da gravidez é mostrado na Figura 82-11. Além disso, a placenta secreta grande quantidade de somatomamotropina coriônica humana que provavelmente tem propriedades lactogênicas, apoiando assim a prolactina da hipófise materna durante a gravidez. Mesmo assim, devido aos efeitos supressivos do estrogênio e da progesterona, não mais do que uns poucos mililitros de líquido são secretados a cada dia até após o nascimento do bebê. O líquido secretado durante os últimos dias antes e nos primeiros dias após o parto é denominado colostro, que contém essencialmente as mesmas concentrações de proteínas e lactose do leite, mas quase nenhuma gordura e sua taxa máxima de produção é cerca de 1/100 da taxa subsequente de produção de leite.

Lóbulo Alvéolos

Células mi

Dúctulo Leite Células epiteliais secretoras de leite

Figura 82-10 A mama e seus lóbulos, alvéolos e duetos

lactíferos secretórios (duetos de leite) que constituem sua glândula mamária (A). As ampliações mostram um lóbulo (B) e células secretoras de leite de um alvéolo (C).

't 300

Figura

82-11 Variação da secreção de estrogênios, progesterona e prolactina durante 8 semanas antes do parto e 36 semanas depois. Observe especialmente a queda na secreção de prolactina aos níveis basais, poucas semanas depois do parto, mas também os períodos -200 ? ■ intermitentes de secreção acentuada de o o prolactina (cerca de 1 hora por vez) durante e 30) depois dos períodos de amamentação.

— Estrogênios — Progesterona — Prolactina Secreção intermitente de prolactina durante a amamentação

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2 (A E« 2 § IOC d) T3 S E < 1 u O )(0 ■*-* 0c o o -

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Figura 83-6 Mudanças na contagem de hemácias sanguíneas e concentração sérica de bilirrubina durante as primeiras 16 semanas de vida, mostrando anemia fisiológica em 6 a 12 semanas de vida e hiperbilirrubinemia fisiológica durante as primeiras 2 semanas de vida.

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Capítulo 83 Fisiologia Fetal e Neonatal

Balanço Hídrico, Balanço Acidobásico e Função Renal A intensidade da ingestão e da excreção de líquido no recémnascido é sete vezes maior em relação ao peso no adulto, o que significa que mesmo ligeiro aumento percentual da ingestão ou do débito de líquidos pode causar anormalidades que se desenvolvem rapidamente. O metabolismo do bebê é também duas vezes maior em relação à massa corporal que no adulto, o que significa que duas vezes mais ácido é formado normalmente, o que gera tendência de acidose no bebê. O desenvolvimento funcional dos rins não está completo até mais ou menos, o final do primeiro mês de vida. Por exemplo, os rins do recém-nascido conseguem concentrar urina por até apenas 1,5 vez a osmo- lalidade do plasma, ao passo que o adulto pode concentrar o triplo ou o quádruplo da osmolaridade plasmática. Portanto, considerando-se a imaturidade dos rins aliada à acentuada renovação hídrica no bebê e à rápida formação de ácido, é possível entender com facilidade que entre os problemas mais importantes do lactente estão a acidose, a desidratação e mais raramente, a hiper-hidratação.

Função Hepática Durante os primeiros dias de vida, a função hepática do recém-nascido pode ser bastante deficiente, conforme evidenciado pelos seguintes efeitos:

1. O fígado do recém-nascido conjuga mal bilirrubina com ácido glicurônico e portanto excreta muito pouca bilirrubina durante os primeiros dias de vida. 2. O fígado do recém-nascido é deficiente na formação de proteínas plasmáticas; assim, a concentração de proteínas plasmáticas cai durante as primeiras semanas de vida para 15% a 20% a menos que a de crianças mais velhas. Ocasionalmente, a concentração de proteínas diminui tanto que o bebê desenvolve edema hipoproteinêmico.

3. A função da gliconeogênese no fígado é particularmente

4.

deficiente. Por conseguinte, o nível de glicose no sangue do recém-nascido não alimentado ainda cai para cerca de 30 a 40 mg/dL (cerca de 40% abaixo do valor normal), e o bebê depende então basicamente, de suas reservas de gordura para obter energia até a instauração de alimentação suficiente. O fígado do recém-nascido geralmente forma muito pouco dos fatores sanguíneos necessários para a coagu- lação sanguínea normal.

Digestão, Absorção e Metabolismo de Alimentos Energéticos; e Nutrição Em termos gerais, a capacidade do recém-nascido de digerir, absorver e metabolizar alimentos não é diferente da de criança mais velha, com as três seguintes exceções. Primeiro, a secreção da amilase pancreática no recém- nascido é deficiente, assim o bebê usa os amidos menos adequadamente do que as crianças mais velhas. Segundo, a absorção de gorduras pelo trato gastrointestinal é de certa forma menor do que em criança mais velha. Por conseguinte, o leite com alto teor de gordura, como o leite de vaca, com frequência não é absorvido adequadamente. Em terceiro lugar, na medida em que o fígado funciona de maneira imperfeita, durante pelo menos a primeira semana de vida, a concentração de glicose no sangue é instável e baixa. O recém-nascido é especialmente capaz de sintetizar e armazenar proteínas. Na verdade, com dieta adequada até 90% dos aminoácidos ingeridos são usados na formação de proteínas corporais. É porcentagem muito maior do que nos adultos.

Metabolismo daTemperatura

Aumentado Corporal. O

e

Fraca

Regulação

metabolismo normal do recém-nascido em relação a seu peso corporal é cerca de duas vezes maior que a dos adultos, o que responde também pelo débito cardíaco duas vezes maior e pelo volume respiratório/minuto, também duas vezes maior em relação ao peso corporal no bebê. Na medida em que a área da superfície corporal é grande em relação à massa corporal, o bebê perde calor rapidamente. Por conseguinte, a temperatura corporal do recém-nascido, em particular dos bebês prematuros, cai facilmente. A Figura 83-7 mostra que a temperatura corporal, até mesmo de um bebê normal, com frequência cai muitos graus durante as primeiras horas de vida, mas volta ao normal em 7 a 10 horas. Além disso, os mecanismos de regulação da temperatura corporal permanecem deficientes durante os primeiros dias de vida, permitindo desvios acentuados da temperatura, o que também é mostrado na Figura 83-7.

Necessidades Nutricionais Durante as Primeiras Semanas de Vida. Ao nascer, o recém-nascido se encontra normalmente em

total equilíbrio nutricional, desde que a mãe tenha adotado dieta adequada. Ademais, a função do sistema gastrointestinal normalmente é mais do que adequada para digerir e assimilar todas as necessidades nutricionais do bebê se os nutrientes apropriados foram supridos na dieta. Entretanto, três problemas específicos ocorrem na nutrição inicial do bebê. Necessidade de Cálcio e Vitamina D. O recém-nascido está em estágio de ossificação rápida ao nascer, assim é necessário ocorrer pronto aporte de cálcio durante toda a infância. O cálcio em geral é suprido adequadamente pela

1081

UNID A

diatamente após o nascimento, o único meio de livrar o recém-nascido da bilirrubina é por seu próprio fígado que na primeira semana de vida ainda funciona mal e é incapaz de conjugar quantidades significativas de bilirrubina com ácido glicorônico para excreção na bile. Consequentemente, a concentração plasmática de bilirrubina aumenta o valor normal de menos de 1 mg/dL para uma média de 5 mg/dL, durante os primeiros 3 dias de vida e então volta gradativamente ao normal, à medida que o fígado passa a ser funcional. Esse efeito, denominado hiperbilirrubinemia fisiológica, é mostrado na Figura 83-6 e está associado à icterícia branda (amarelidão) da pele do bebê e especialmente das escleróti- cas dos olhos durante 1 semana ou 2. Entretanto, sem dúvida, a causa anormal mais importante da icterícia grave é a eritroblastose fetal, discutida em detalhes no Capítulo 32, em relação à incompatibilidade do fator Rh entre o feto e a mãe. Resumidamente, o bebê eristroblas- tótico herda hemácias Rh-positivas do pai, enquanto a mãe é Rh-negativa. A mãe fica então imunizada contra o fator Rh-positivo (uma proteína) nas células sanguíneas fetais, e seus anticorpos destroem as hemácias fetais, liberando quantidades extremas de bilirrubina no plasma fetal e geralmente causando o óbito do feto ou a falta de hemácias adequadas. Antes do advento de terapias obstétricas modernas, essa condição ocorria, seja de forma branda ou grave, em um a cada 50 a 100 recém-nascidos.

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

Horas após o nascimento

Dias após o nascimento

Figura 83-7 Queda na temperatura corporal do recém-nascido imediatamente após o nascimento, e instabilidade temperatura corporal durante os primeiros dias de vida.

da

A despeito da queda nas gamaglobulinas, pouco depois do nascimento, os anticorpos herdados da mãe protegem o bebê durante cerca de 6 meses, contra a maioria das doenças infecciosas infantis, incluindo difteria, sarampo e pólio. Portanto, a imunização contra essas doenças antes dos 6 meses normalmente não é necessária. Por sua vez, os anticorpos herdados contra a coqueluche normalmente são insuficientes para proteger o recém-nascido: portanto, como medida de segurança recomenda-se imunizar o bebê contra essa doença no primeiro mês de vida. Alergias. O recém-nascido raramente está sujeito a alergias. Muitos meses depois, no entanto, quando os primeiros anticorpos do bebê começam a se desenvolver, estados extremos de alergia podem surgir em geral, resultando em eczema grave, anormalidades gastrointestinais e até mesmo anafilaxia. À medida que a criança cresce e ainda desenvolve níveis maiores de imunidade, essas manifestações alérgicas em geral desaparecem. Essa relação de imunidade com a alergia é discutida no Capítulo 34.

Problemas Endócrinos dieta usual de leite. Contudo, a absorção de cálcio pelo trato gastrointestinal é deficiente na ausência de vitamina D. Portanto, o bebê deficiente em vitamina D pode desenvolver raquitismo grave em questão de poucas semanas. É algo particularmente verdadeiro no caso de bebês prematuros, porque seus tratos gastrointestinais absorvem cálcio muito menos eficaz do que os dos bebês normais.

Necessidade de Ferro na Dieta. Se a mãe tiver ingerido

quantidades adequadas de ferro na dieta, o fígado do bebê geralmente tem reservas de ferro suficientes para manter a formação de células sanguíneas por 4 a 6 meses depois do nascimento. Mas, se a mãe tiver adotado dieta pobre em ferro, é provável que ocorra anemia grave no bebê, após cerca de 3 meses de vida. Para evitar tal possibilidade, a introdução precoce da gema de ovo, que contém quantidades razoavelmente grandes de ferro na alimentação do bebê, ou a administração de ferro de alguma outra forma, é desejável a partir do segundo ou terceiro mês de vida. Deficiência de Vitamina C nos Lactentes. O ácido ascór- bico (vitamina C) não é armazenado em quantidades significativas nos tecidos fetais; contudo, ele é necessário para a formação apropriada de cartilagens, ossos e outras estruturas intercelulares do bebê. Ademais, o leite fornece apenas pequenas quantidades de ácido ascórbico, em especial o leite de vaca, com apenas um quarto da quantidade que tem o leite materno. Por essa razão, geralmente prescreve-se suco de laranja e outras fontes de ácido ascórbico a partir da terceira semana de vida.

Imunidade O recém-nascido herda grande parte da sua imunidade da mãe porque muitos anticorpos se difundem do sangue materno para o feto através da placenta. Entretanto, o recém-nascido não forma anticorpos propriamente seus até determinado ponto. Ao final do primeiro mês de vida, as gamaglobulinas do bebê, que contêm os anticorpos, caem a menos da metade do nível original, com queda correspondente na imunidade. Posteriormente, o próprio sistema imunológico do bebê começa a formar anticorpos, e a concentração de gamaglobulina volta essencialmente ao normal, em torno dos 12 a 20 meses de vida.

1082

Comumente, o sistema endócrino no recém-nascido é muito desenvolvido ao nascimento e o bebê raramente apresenta alguma anormalidade endócrina imediata. Entretanto, existem casos especiais em que a endocrinologia do bebê é importante:

1. Se a gestante de bebê do sexo feminino for tratada com hormônio androgênico, ou se tumor androgênico se desenvolver durante a gravidez, a criança nascerá com alto grau de masculinização de seus órgãos sexuais, resultando assim em um tipo de hermafroditismo. 2. Os hormônios sexuais secretados pela placenta e pelas glândulas da mãe durante a gravidez ocasionalmente fazem com que as mamas do recém-nascido produzam leite durante os primeiros dias de vida. Às vezes, as mamas ficam até mesmo inflamadas ou desenvolvem mastite infecciosa. 3. Bebê nascido de mãe diabética não tratada terá considerável hipertrofia e hiperfunção das ilhotas de Langerhans no pâncreas. Consequentemente, a concentração do nível de glicose sanguínea do bebê pode cair abaixo de 20 mg/dL pouco depois do nascimento. Felizmente, diferente do adulto, choque insulínico ou coma devido a tal nível de concentração de glicose no sangue raramente se desenvolve no bebê. O diabetes tipo II materno é a causa mais comum de bebês grandes. O diabetes tipo II na mãe está associado à resistência aos efeitos metabólicos da insulina e aumentos compensatórios das concentrações plasmáti- cas de insulina. Acredita-se que os níveis elevados de insulina estimulem o crescimento fetal e contribuam para o maior peso ao nascer. Maior suprimento de glicose e outros nutrientes para o feto podem também contribuir para o maior crescimento fetal. Entretanto, grande parte do peso do feto é devida ao aumento da gordura corporal; em geral, ocorre pouco aumento no comprimento corporal, embora o tamanho de alguns órgãos possa ser maior (organomegalia). Na mãe portadora de diabetes tipo I não controlado (causado pela falta de secreção de insulina), o cresci

Capítulo 83 Fisiologia Fetal e Neonatal

terços dos bebês que falecem não resistem à síndrome da angústia respiratória, descrita antes neste capítulo. 4. Ocasionalmente, a criança nasce com córtices adrenais hipofuncionantes, muitas vezes em decorrência de age- nesia das glândulas adrenais ou atrofia de exaustão, que pode ocorrer quando as glândulas adrenais tiverem sido superestimuladas. 5. Se a gestante apresentar hipertireoidismo ou for tratada com excesso de hormônio da tireoide, é provável que o bebê nasça com glândula tireoide temporariamente hipossecretora. Por outro lado, se antes da gravidez a mulher tiver tido a glândula tireoide removida, sua hipófise pode secretar grandes quantidades de tireotro- pina durante a gestação, e a criança poderia nascer com hipertireoidismo temporário. 6. Se o feto não secreta hormônio da tireoide, os ossos crescem insatisfatoriamente e ocorre retardo mental, causando a condição denominada cretinismo, discutida no Capítulo 76.

Problemas Especiais da Prematuridade Todos os problemas na vida neonatal já notados até aqui são gravemente exacerbados na prematuridade, e podem ser categorizados como (1) imaturidade de determinados órgãos sistêmicos e (2) instabilidade dos diferentes sistemas de controle homeostáticos. Por causa desses efeitos, o bebê prematuro raramente sobrevive se nascer mais de 3 meses antes do termo.

Desenvolvimento Imaturo do Bebê Prematuro Quase todos os sistemas de órgãos do corpo são imaturos no bebê prematuro e requerem atenção particular se se pretende salvar a vida dele. Respiração. O sistema respiratório é especialmente passível de ser pouco desenvolvido no bebê prematuro. A capacidade vital e a capacidade funcional residual dos pulmões são especialmente pequenas em relação ao tamanho do bebê. Além disso, a secreção de surfactante é deprimida ou ausente. Por conseguinte, a síndrome da angústia respiratória é causa comum de óbito. A capacidade funcional residual, menor no bebê prematuro, muitas vezes está associada à respiração periódica do tipo Cheyne-Stokes. Função Gastrointestinal. Outro grande problema do bebê prematuro é ingerir e absorver alimentos adequados. Se o bebê for prematuro por mais de 2 meses, os sistemas digestivo e absortivo estarão quase sempre inadequados. A absorção de gorduras também é comprometida, de maneira que o bebê prematuro deve ter dieta pobre em gorduras. Ademais, o bebê dificuldade incomum de absorver cálcio e desenvolver grave raquitismo antes que se dificuldade. Por esta razão, deve-se ter atenção ingestão adequada de cálcio e vitamina D.

prematuro tem portanto pode reconheça tal especial com a

Função de Outros Órgãos. A imaturidade de outros sistemas de órgãos que com frequência causam sérias dificuldades no bebê prematuro inclui (1) imaturidade do fígado, que resulta no comprometimento do metabolismo intermediário e muitas vezes em tendência a sangramentos, decorrente da formação inadequada de fatores de coagulação; (2) imaturidade dos rins, particularmente deficientes na sua capacidade de livrar o organismo de ácidos, predispondo o bebê à acidose e a anormalidades sérias do balanço hídrico; (3) imaturidade do mecanismo de formação do sangue da medula óssea, que permite o rápido desenvolvimento de anemia; e (4) formação diminuída de gamaglobulina pelo sistema lin- foide, que com frequência leva a infecções graves.

Instabilidade dos Sistemas de Controle Homeostático no Bebê Prematuro A imaturidade dos diferentes sistemas de órgãos no bebê prematuro cria alto grau de instabilidade nos mecanismos homeostáticos do corpo. Por exemplo, o balanço acidobá- sico pode variar muito, particularmente quando a ingestão alimentar varia. Do mesmo modo, a concentração de proteínas no sangue normalmente é baixa devido à imaturidade do fígado, com frequência levando a edema hipoproteinê- mico. E a incapacidade do bebê de regular sua concentração de íons cálcio pode provocar tetania hipocalcêmica. Além disso, a concentração sanguínea de glicose pode variar entre os limites extremos de 20 a mais de 100 mg/dL, dependendo principalmente da regularidade da alimentação. Não é surpresa então que com essas variações extremas no ambiente interno do bebê prematuro a mortalidade seja alta se o bebê nasceu 3 ou mais meses prematuramente. Instabilidade da Temperatura Corporal. Um dos problemas particulares do bebê prematuro é a incapacidade em manter a temperatura corporal normal. Sua temperatura tende a se aproximar da temperatura ambiente. Na temperatura ambiente normal, a temperatura do bebê pode se estabilizar na faixa dos 26°C ou mesmo dos 32°C. Estudos estatísticos mostram que temperatura corporal mantida abaixo de 35,5°C está associada à incidência particularmente elevada de óbito, o que explica o uso quase mandatório da incubadora no tratamento da prematuridade.

Risco de Cegueira Causada por Excesso de Terapia Com Oxigênio no Bebê Prematuro Na medida em que os bebês prematuros frequentemente desenvolvem angústia respiratória, a terapia com oxigênio sempre foi usada no tratamento da prematuridade. Entretanto, descobriu-se que seu uso em excesso no tratamento de bebês prematuros, especialmente na grande prematuridade, pode levar à cegueira, pois o excesso de oxigênio interrompe o crescimento de novos vasos sanguíneos na retina. Então, quando a terapia com oxigênio é interrompida, os vasos sanguíneos tentam compensar o tempo perdido e promovem o crescimento de grande massa de vasos por todo o humor vítreo, bloqueando a entrada de luz da pupila para a retina. E ainda posteriormente os vasos são substituídos por massa de tecido fibroso, onde deveria estar o humor vítreo. Essa condição é conhecida como fibroplasia da câmara posterior e causa cegueira permanente. Por essa razão, é particularmente importante evitar o tratamento de bebês pre-

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mento fetal pode ser retardado devido aos déficits metabólicos maternos, e o crescimento e a maturação dos tecidos do recém-nascido geralmente ficam comprometidos. Além disso, ocorre mortalidade intrauterina elevada, e entre os fetos que chegam ao termo ainda ocorre mortalidade elevada. Dois

Unidade XIV Endocrinologia e Reprodução

---- Anda sozinho ---- Fica de pé sozinho 10

V )

-

---- Anda com apoio

9-

---- Levanta-se

8-

---- Segura

---- Engatinha d 7---- Senta-se ) V 6 CD brevemente ) do ) ■ oE 5ro E ■ ---- Rola o 4---- Controla a mão -

3-

---- Controla a cabeça

2-

---- Vocaliza

Idade em meses Idade em anos Figura 83-8 Altura média de meninos e meninas do

1

nascimento aos 20 anos de idade.

" ----- Sorri

0 ---- Suga Nascimento

Figura 83-9 Desenvolvimento comportamental do bebê durante o primeiro ano de vida. maturos com altas concentrações de oxigênio respiratório. Estudos fisiológicos indicam que o bebê prematuro, normalmente está seguro com até 40% de oxigênio no ar respirado, mas alguns fisiologistas pediátricos acreditam que só se pode obter a segurança completa com concentração normal de oxigênio no ar respirado.

Crescimento e Desenvolvimento da Criança Os principais problemas fisiológicos da criança, além do período neonatal, estão relacionados a necessidades meta- bólicas especiais para o crescimento, que já foram cobertas em detalhes nas seções deste livro que tratam de metabolismo e endocrinologia. A Figura 83-8 mostra variação da altura de meninos e meninas, desde o nascimento até os 20 anos de idade. Observe especialmente que essas mudanças se equiparam quase exatamente até o final da primeira década de vida. Entre os 11 e os 13 anos de idade, os estrogênios femininos começam a ser formados e causam o rápido crescimento em altura, mas também o fechamento precoce das epífises dos ossos longos em torno do 145 ao 16- ano de vida; assim, o crescimento em altura é interrompido. Tal fato vai de encontro ao efeito da testosterona no homem que causa crescimento extra pouco depois, entre 13 e 17 anos de idade. O homem, entretanto, tem crescimento mais prolongado devido ao fechamento tardio das epífises; assim, sua altura final é consideravelmente maior que a da mulher.

Desenvolvimento Comportamental O desenvolvimento comportamental é principalmente problema do sistema nervoso. É difícil dissociarmos a maturidade das estruturas anatômicas do sistema nervoso da maturidade causada pelo treinamento. Estudos anatômicos mostram que determinados tratos importantes no sistema nervoso central não estão inteiramente mielinizados até o final do primeiro ano de vida. Por essa razão, com frequência

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afirma-se que o sistema nervoso não se apresenta totalmente funcional ao nascimento. O córtex cerebral e suas funções associadas como, por exemplo, a visão parecem levar muitos meses após o nascimento para atingir o desenvolvimento funcional completo. Quando o bebê nasce, sua massa cerebral corresponde a apenas 26% da massa cerebral do adulto e 55% em 1 ano, atingindo quase as mesmas proporções do adulto ao final do segundo ano de vida. Esse fato também está associado ao fechamento das fontanelas e das estruturas do crânio, que permite o crescimento adicional do cérebro de apenas 20% além dos primeiros 2 anos de vida. A Figura 83-9 mostra gráfico de progresso normal do bebê durante o primeiro ano de vida. A comparação desse gráfico com o desenvolvimento real do bebê é usada na avaliação clínica do crescimento mental e comportamental.

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UNIDADE

Fisiologia do Esporte 84. Fisiologia do Esporte

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Fisiologia do Esporte Existem poucas condições de estresse a que o corpo humano é submetido que se aproximam do estresse extremo do exercício intenso. De fato, se algum exercício extremo fosse mantido, mesmo por períodos moderadamente prolongados, eles poderíam se tornar letais. Portanto, a fisiologia do esporte trata sobretudo da discussão dos limites máximos aos quais diversos mecanismos corporais podem ser mobilizados. Para fornecer um exemplo simples: em uma pessoa com febre extrema alta, próxima do limite de letalidade, o metabolismo corporal aumenta em aproximadamente 100% em relação ao normal. Em comparação, o metabolismo corporal durante uma corrida de maratona pode aumentar em 2.000% em relação ao normal.

Atletas Femininos e Masculinos A maior parte dos dados quantitativos fornecidos neste capítulo é de atletas jovens do sexo masculino, não por ser preferível conhecer somente esses valores, mas porque os dados completos são relativos apenas a este grupo. Entretanto, para aquelas medidas já realizadas em mulheres atletas, aplicam-se princípios fisiológicos similares, exceto para diferenças quantitativas causadas por diferenças no tamanho corporal, composição corporal e na presença ou ausência do hormônio sexual masculino testosterona. Em geral, os principais valores quantitativos para as mulheres — como força muscular, ventilação pulmonar e débito cardíaco, todos relativos principalmente à massa corporal — variam entre dois terços e três quartos dos valores observados em homens. Quando medido em termos de força por centímetro quadrado de área de secção transversa, o músculo da mulher pode alcançar quase exatamente a mesma força máxima de contração que o dos homens — entre 3 a 4 kg/cm2. Assim sendo, a maior parte das diferenças de desempenho muscular total resulta da porcentagem extra de massa muscular observada nos homens, em decorrência de diferenças endócrinas que serão discutidas posteriormente. A capacidade de desempenho das mulheres versus a dos homens atletas é ilustrada pelas velocidades relativas durante uma corrida de maratona. Em uma comparação, a melhor corredora feminina apresentou uma velocidade de corrida 11% menor que o melhor corredor masculino. Para outros eventos esportivos, entretanto, mulheres apresentam resul

tados algumas vezes superiores aos homens — por exemplo, pode-se citar a prova a nado de ida e volta cruzando o Canal da Mancha, em que a disponibilidade extra de gordura constitui vantagem no isolamento térmico, aumento de flutuação e energia extra de longa duração. A testosterona secretada pelos testículos masculinos possui um importante efeito anabólico, causando um aumento do depósito de proteínas em todos os tecidos corporais, mas especialmente nos músculos. Ha verdade, mesmo um homem com um baixo envolvimento em atividades esportivas, mas que tem um nível normal de testosterona, terá músculos com crescimento 40% maior que os observados em mulheres sem testosterona. O hormônio sexual feminino estrogênio provavelmente também colabora para algumas das diferenças de desempenho entre homens e mulheres, embora de maneira não tão expressiva quanto a testosterona. O estrogênio aumenta a deposição de gordura nas mulheres, especialmente nos seios, quadril e tecido subcutâneo. Pelo menos por essa razão, as mulheres não atletas apresentam em média 27% de gordura corporal, em contraste com indivíduos não atletas do sexo masculino, que apresentam em média 15%. Isso é um prejuízo ao desempenho atlético de alto nível nos eventos em que o desempenho depende da velocidade ou de uma razão entre a força muscular total e a massa corporal.

Músculos em Exercício Força, Potência e Resistência Musculares O determinante comum final para o sucesso em eventos atléticos é o que os músculos podem fazer por você — que força eles podem fornecer quando necessário, que potência podem alcançar no desempenho do trabalho e por quanto tempo podem permanecer realizando a atividade. A força de um músculo é determinada principalmente pelo seu tamanho, com uma força de contração máxima entre 3 a 4 kg/cm2 de área de secção transversa muscular. Assim, um homem com níveis adequados de testosterona, ou que tenha aumentado seu tamanho muscular segundo um programa de treinamento sistematizado, possuirá um aumento correspondente na força muscular. Para dar um exemplo de força muscular, um levantador de peso de classe mundial possui uma área de secção transversa da musculatura do quadríceps de até 150 centímetros quadrados. Isso se traduz numa força de contração máxima de

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UNIDADE XV

CAPÍTULO 84

Unidade XV Fisiologia do Esporte

525 quilogramas, com toda essa força sendo aplicada sobre o tendão patelar. Assim sendo, é compreensível que este tendão se rompa ou sofra desinserção da tíbia logo abaixo do joelho. Além disso, quando essas forças agem sobre tendões que cruzam articulações, forças similares são aplicadas sobre as superfícies articulares ou algumas vezes sobre os ligamentos que fixam as articulações, podendo causar assim alguns eventos como deslocamento de cartilagens, fraturas de compressão sobre as articulações e rupturas de ligamentos. A força de sustentação dos músculos é aproximadamente 40% maior que a força de contração. Isso significa que se um músculo já estiver contraído e uma força for aplicada na tentativa de alongar a musculatura, como ocorre no contato com o solo após um salto, isso requer aproximadamente 40% mais força do que aquela que pode ser alcançada em uma contração. Assim sendo, a força de contração de 525 quilogramas calculada anteriormente para o tendão patelar durante o movimento de contração se transforma em 735 quilogramas durante contrações de sustentação. Esse passa a ser um problema futuro para os tendões, as articulações e os ligamentos. Isso também pode levar a rupturas internas do próprio músculo. Na verdade, um alongamento forçado de um músculo em contração máxima é um dos caminhos mais certos para levar a um grau máximo de lesão muscular. O trabalho mecânico realizado por um músculo é a quantidade de força aplicada pelo músculo multiplicada pela distância sobre a qual a força é aplicada. A potência de uma contração muscular é diferente da força muscular porque a potência é uma medida da quantidade total de trabalho que o músculo realiza em uma unidade de tempo. A potência então é determinada não apenas pela força da contração muscular, mas também pela distância da contração e pelo número de vezes que ele se contrai por minuto. A potência muscular geralmente é medida em quilogramas metro por minuto (kg-m/min). Isso quer dizer que um músculo que pode levantar um peso de 1 quilograma a uma altura de 1 metro ou que pode mover um objeto lateralmente contra uma força de 1 quilograma por uma distância de 1 metro em 1 minuto tem uma potência de 1 kg-m/min. A potência máxima que qualquer músculo do corpo de um atleta altamente treinado pode atingir com todos os músculos trabalhando em conjunto é aproximadamente a seguinte:

kg-m/min Primeiros 8 a 10 segundos Minuto seguinte Próximos 30 minutos

7.000 4.000 1.700

Fica claro assim, que uma pessoa tem a capacidade de surtos de extrema potência por curtos períodos de tempo, como durante uma corrida de 100 metros que é completada em 10 segundos, enquanto para provas de resistência de longa duração este valor é apenas um quarto do surto inicial de potência. Isso não significa que o desempenho atlético de uma pessoa seja quatro vezes maior no início de uma atividade do que é após 30 minutos, porque a eficiência para traduzir a potência muscular em desempenho atlético é geralmente muito menor durante atividades rápidas do que em atividades menos rápidas, mas sustentadas. Sendo assim, a velo

1090

cidade dos 100 metros rasos é apenas 1,75 vez maior que a velocidade de uma corrida de 30 minutos, apesar das diferenças de quatro vezes na capacidade de potência muscular entre o curto e o longo prazos. Outra medida do desempenho muscular é a resistência. Isso, em grande extensão, depende do aporte nutricional para o músculo — mais do que tudo, da quantidade de gli- cogênio que foi armazenada no músculo antes do período de exercício. Uma pessoa que segue uma dieta rica em car- boidratos armazena muito mais glicogênio nos músculos do que uma pessoa que segue ou uma dieta mista ou rica em gorduras. Desta forma, uma dieta rica em carboidratos melhora muito a resistência muscular. Quando atletas correm em velocidades típicas de maratonas, sua resistência (medida como o tempo que eles podem sustentar a corrida até a exaustão completa) é aproximadamente a seguinte:

Minutos Dieta rica em carboidrato Dieta mista Dieta rica em gorduras

240 120 85

As quantidades correspondentes de glicogênio armazenado no músculo antes do início da corrida explicam essas diferenças. As quantidades armazenadas são aproximadamente as seguintes:

g/kg de Músculo Dieta rica em carboidrato Dieta mista Dieta rica em gorduras

Sistemas Exercício

Metabólicos

40 20 6

Musculares

Durante

o

Os mesmos sistemas metabólicos básicos estão presentes tanto nos músculos quanto em outras partes do corpo; isto é discutido em detalhes nos Capítulos 67 a 73. Entretanto, medidas quantitativas especiais da atividade de três sistemas metabólicos são extremamente importantes para o entendimento dos limites da atividade física. Esses sistemas são (1) o sistema dafosfocreatina-creatina, (2) o sistema do glicogê- nio-ácido lático e (3) o sistema aeróbico. Trifosfato de Adenosina. A fonte de energia de fato utilizada para causar a contração muscular é o trifosfato de adenosina (ATP), que tem a seguinte fórmula básica:

Adenosina-P0 - POB - P03~ 3

As ligações que unem os dois últimos radicais fosfato à molécula, designadas pelo símbolo ~, são ligações fosfato de alta energia. Cada uma dessas ligações armazena 7.300 calorias de energia por mol de ATP sob condições normais (e até mesmo um pouco mais sob as condições físicas do organismo, o que é discutido em detalhes no Cap. 67). Sendo assim, quando um radical fosfato é removido mais de 7.300 calorias de energia são liberadas para suprir o processo de contração muscular. Dessa forma, quando o segundo radical é removido, outras 7.300 calorias ficam disponíveis. A remoção do primeiro fosfato transforma o ATP em difosfato de adenosina (ADP) e a remoção do segundo transforma esse ADP em monofosfato de adenosina (AMP).

Capítulo 84 Fisiologia do Esporte

cuias de ácidopirúvico e há liberação de energia para formar quatro moléculas de ATP para cada molécula original de glicose, como foi explicado no Capítulo 67. Ordinariamente, o ácido pirúvico entra então na mitocôndria das células musculares e reage com o oxigênio para formar ainda mais moléculas de ATP. Entretanto, quando há oxigênio insuficiente para a realização dessa fase (a fase oxidativa) do metabolismo da glicose, a maior parte do ácido pirúvico é então transformada em ácido lático, que é difundido para fora das células musculares em direção ao líquido intersticial e ao sangue. Dessa forma, uma grande parte do glicogênio muscular é transformada em ácido lático, porém quantidades consideráveis de ATP são totalmente produzidas sem o consumo de oxigênio.

Sistema da Fosfocreatina-creatina A fosfocreatina (também chamada de fosfato de creatina) é um

pode produzir moléculas de ATP cerca de 2,5 vezes mais

outro componente químico que possui uma ligação de fosfato de alta energia com a seguinte fórmula:

Portanto, quando se exigem grandes quantidades de ATP para

Outra característica do sistema glicogênio-ácido lático é que ele rapidamente do que o mecanismo oxidativo da mitocôndria.

Creatina - P03_

períodos curtos a moderados de contração muscular, este

Ela pode ser decomposta em creatina e íonsfosfato, como mostrado na Figura 84-1, e dessa forma libera grandes quantidades de energia. Na verdade, a ligação fosfato da fosfocreatina tem mais energia do que a ligação do ATP, 10.300 calorias por mol em comparação com as 7.300 para a ligação do ATP. Dessa forma, a fosfocreatina pode facilmente fornecer energia suficiente para reconstituir a ligação de alta energia do ATP. Além disso, a maioria das células musculares possui de duas a quatro vezes mais fosfocreatina que ATP. Uma característica especial da transferência de energia da fosfocreatina para o ATP é que ela ocorre dentro de uma pequena fração de segundo. Sendo assim, toda a energia armazenada na fosfocreatina muscular está quase instantaneamente disponível para a contração muscular, assim como a energia armazenada no ATP. A combinação da quantidade de ATP e de fosfocreatina existentes na célula é chamada de sistema de energia do fosfágeno. Ele pode fornecer potência muscular máxima por 8 a 10 segundos, quase suficiente para uma corrida de 100 metros. A

rápida de energia. Contudo, ele é apenas de 50% mais rápido,

mecanismo anaeróbico da glicólise pode ser usado como uma fonte assim como o sistema do fosfá- geno. Sob condições ideais, o sistema glicogênio-ácido lático pode fornecer de 1,3 a 1,6 minuto de atividade muscular máxima, somando-se aos 8 a 10 segundos fornecidos pelo sistema do fosfágeno, embora com uma potência muscular um pouco reduzida.

Sistema Aeróbico. O sistema aeróbico é a oxidação dos alimentos na mitocôndria para fornecer energia. Em outras palavras, como mostrado na parte esquerda da Figura 84-1, a glicose, os ácidos graxos e os aminoácidos dos alimentos — após alguns processos intermediários — combinam-se com o oxigênio para liberar quantidades enormes de energia que são utilizadas para converter AMP e ADP em ATP, como discutido no Capítulo 67. Comparando-se esse mecanismo de fornecimento de energia com os sistemas do glicogênio-ácido lático e do fosfágeno, as taxas

máximas relativas de geração de potência em termos de moles de ATP produzidos por minuto são as seguintes:

energia do sistema do fosfagênio é suficiente então para pequenas solicitações de potência muscular máxima. Sistema do Glicogênio-Ácido Lático. O glicogênio armazenado no músculo pode ser quebrado em glicose e esta passa a ser usada como energia. O estágio inicial desse processo, chamado glicólise, ocorre sem o uso de oxigênio e por isso é chamado de metabolismo anaeróbico (Cap. 67). Durante a glicólise, cada molécula de glicose é dividida em duas molé-

Moles de ATP/min Sistema do fosfágeno Sistema do glicogênio-ácido lático Sistema aeróbico

Figura 84-1 Sistemas metabólicos importantes

I. Fosfocreatina ----------------- ►► Creatina + POg

II. Glicogênio

Glicose Ácidos graxos Aminoácidos

■V Ácido lático

4 2,5 1

que fornecem energia para a contração muscular. Energia para a contração muscular

+ O2 1 CO2 + H2O + Ureia 1091

UNIDADE XV

A quantidade de ATP presente nos músculos mesmo em um atleta bem-treinado é suficiente para sustentar uma potência muscular máxima por apenas cerca de 3 segundos, suficiente talvez para a metade de uma prova de 50 metros rasos. Dessa forma, exceto por alguns poucos segundos por vez, é essencial que novo ATP seja formado continuamente, mesmo durante o desempenho de atividades atléticas de curta duração. A Figura 84-1 mostra o conjunto do sistema metabólico, demonstrando a quebra do ATP primeiramente em ADP e depois em AMP, com a liberação de energia para a contração muscular. A parte esquerda da figura mostra os três sistemas metabólicos que fornecem um suprimento contínuo de ATP nas fibras musculares.

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Quando se comparam os mesmos sistemas em relação à resistência, os valores relativos são os seguintes:

Tempo Sistema do fosfágeno Sistema do glicogênio-ácido lático Sistema aeróbico

8 a 10 segundos 1,3 a 1,6 minuto Tempo indeterminado (enquanto houver nutrientes)

Pode-se então verificar prontamente que o sistema do fosfágeno é utilizado pelo músculo para poucos segundos de produção de potência, e o sistema aeróbico é requisitado para atividades atléticas mais prolongadas. Entre esses dois sistemas está o sistema do glicogênio-ácido lático, que é especialmente importante para fornecer potência extra durante provas intermediárias como as corridas de 200 a 800 metros.

Que Tipos de Esportes Utilizam Cada Sistema de Energia?

Considerando-se a intensidade e a duração de uma atividade física, pode-se estimar qual sistema de energia é utilizado para cada atividade. Várias aproximações são apresentadas na Tabela 84-1.

Tabela 84-1 Sistemas de Energia Utilizados em Diversos Esportes

Sistema do Fosfágeno, Quase o Tempo Todo 100 metros rasos Salto Levantamento de peso Mergulho Arrancadas no futebol Batedor de beisebol

Sistemas do Fosfágeno e do Glicogênio-ácido Lático 200 metros rasos Basquete Arrancadas no hockey no gelo Sistema do Glicogênio-ácido Lático Principalmente 400 metros rasos 100 metros na natação Tênis Futebol

Sistemas do Glicogênio-ácido Lático e Aeróbico 800 metros rasos 200 metros na natação 1.500 metros no skate Boxe 2.0 metros no remo Corrida de 1.500 metros Corrida de 1 milha 400 metros na natação

Sistema Aeróbico 10.0 metros no skate Esqui cross-country Maratona (42,2 km) Cooper

1092

Recuperação dos Sistemas Metabólicos Após o Exercício. Da mesma forma que a energia da fosfocreatina pode ser utilizada para reconstituir o ATP, a energia do sistema do glicogênio-ácido lático pode ser utilizada para reconstituir tanto a fosfocreatina quanto o ATP. E assim, a energia do metabolismo oxidativo do sistema aeróbico pode ser utilizada para reconstituir todos os outros sistemas — o do ATP, o da fosfocreatina e o do glicogênio-ácido lático. A reconstituição do sistema do ácido lático significa principalmente a remoção do excesso de ácido lático acumulado em todos os líquidos corporais. Isso é extremamente importante porque o ácido lático causa uma fadiga extrema. Quando quantidades adequadas de energia são disponibilizadas pelo metabolismo oxidativo, a remoção do ácido lático é feita de duas maneiras: (1) uma pequena porção é convertida novamente em ácido pirúvico e é então metabolizada oxidativamente por todos os tecidos corporais. (2) O ácido lático remanescente é convertido novamente em glicose, principalmente no fígado, e esta é utilizada para recompor as reservas de glicogênio dos músculos.

Recuperação do Sistema Aeróbico Após o Exercício.

Mesmo nos estágios iniciais de um exercício intenso, uma porção da capacidade aeróbica de um indivíduo é depletada. Isso resulta de dois efeitos: (1) o chamado déficit de oxigênio e (2) a depleção dos estoques de glicogênio muscular. Déficit de Oxigênio. O corpo humano normalmente possui 2 litros de oxigênio estocados, que podem ser usados para o metabolismo aeróbico mesmo não se inalando mais nenhum oxigênio. Esse oxigênio armazenado consiste no seguinte: (1) 0,5 litro no ar dos pulmões, (2) 0,25 litro dissolvido nos líquidos corporais, (3) 1 litro combinado com a hemoglobina do sangue e (4) 0,3 litro nas próprias fibras musculares, combinado principalmente com a mioglobina, uma ligação química do oxigênio similar à hemoglobina. No exercício intenso, quase todo esse estoque de oxigênio é usado dentro de cerca de 1 minuto pelo metabolismo aeróbico. Sendo assim, após o término do exercício, esse estoque tem de ser reposto através da absorção de quantidades extras de oxigênio acima das necessidades normais. Além disso, cerca de 9 litros a mais de oxigênio devem ser consumidos para reconstituir tanto o sistema do fosfágeno, quanto o sistema do ácido lático. Todo esse oxigênio extra que deve ser “reposto”, cerca de 11,5 litros, é chamado de déficit de oxigênio. A Figura 84-2 mostra esse princípio do déficit de oxigênio. Durante os primeiros 4 minutos da figura, a pessoa se exercita intensamente e a taxa de absorção de oxigênio aumenta mais de 15 vezes. Dessa forma, mesmo após o término do exercício, a absorção de oxigênio permanece acima do normal; primeiramente muito acima enquanto o corpo está reconstituindo o sistema do fosfágeno e retornando a porção de oxigênio armazenado referente ao déficit de oxigênio, e depois por 40 minutos em um nível mais baixo, enquanto o ácido lático é removido. A porção inicial do déficit de oxigênio é chamada de déficit de oxigênio alático e perfaz um total de 3,5 litros. A porção final é chamada de déficit de oxigênio lático, perfazendo um total de cerca de 8 litros. Recuperação do Glicogênio Muscular. A recuperação de uma depleção exaustiva do glicogênio muscular não é um assunto simples. Isso sempre requer dias, em vez de segundos, minutos e horas requisitados para recuperação dos sistemas do fosfágeno e do ácido lático. A Figura 84-3 mostra esse

Capítulo 84 Fisiologia do Esporte

processo de recuperação sob três condições: primeira, em uma pessoa com uma dieta rica em carboidratos; segunda, em uma pessoa com uma dieta rica em gorduras e proteínas; e terceira, em uma pessoa sem alimentação. Note que em uma dieta de carboidratos, a recuperação total ocorre em cerca de 2 dias. Por outro lado, pessoas com uma dieta rica em gorduras e proteínas ou sem alimentação mostram muito pouca recuperação mesmo depois de 5 dias. O que se pode inferir dessas comparações é que (1) é importante para um atleta ter uma dieta rica em carboidratos antes de uma atividade exaustiva e (2) não se deve participar de exercícios exaustivos durante as 48 horas que antecedem a atividade.

Nutrientes Utilizados Durante a Atividade Muscular Além do grande uso de carboidratos pelos músculos durante o exercício, especialmente durante as fases iniciais do exercício, os músculos também utilizam grandes quantidades de gordura na forma de ácidos graxos e ácido acetoacético para produzir energia (Cap. 68), e utilizam também, em uma escala menor, proteínas em forma de aminoácidos. Na verdade, mesmo sob as melhores condições, em atividades atléticas que durem mais do que 4 a 5 horas, o glicogênio

Efeito do Treinamento Atlético nos Músculos e no Desempenho Muscular

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Importância do Treinamento de Resistência Máxima. Um dos princípios cardinais do desenvolvimento muscular durante o treinamento atlético é o seguinte: músculos que funcionam sem nenhuma carga, mesmo que sejam exercitados por horas, aumentam pouco a sua força. Por sua vez, músculos que se contraem a mais de 50% da carga máxima desenvolverão a força rapidamente, mesmo que sejam poucas contrações diárias. Utilizando esse princípio, pesquisas

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armazenado no músculo fica quase totalmente depletado e não tem muito uso depois para energizar uma contração muscular. Em vez disso, o músculo precisa agora da energia de outras fontes principalmente das gorduras. A Figura 84-4 mostra a utilização relativa aproximada de carboidratos e gorduras, para obtenção de energia durante exercícios exaustivos de longa duração, sob três condições nutricionais: dieta rica em carboidratos, dieta mista e dieta rica em gorduras. Note que a maior parte da energia vem dos carboidratos durante os primeiros segundos ou minutos do exercício, mas quando ocorre a exaustão, 60% a 85% da energia é derivada das gorduras em vez dos carboidratos. Nem toda a energia dos carboidratos vem das reservas de glicogênio muscular. Na verdade, quase a mesma quantidade de glicogênio que é armazenada nos músculos é armazenada também no fígado, e pode ser liberado para o sangue na forma de glicose e esta ser captada pelos músculos como fonte de energia. Além disso, soluções de glicose dadas para um atleta beber durante o decorrer de uma atividade física fornecem de 30% a 40% da energia necessária para atividades prolongadas como a maratona. Por esse motivo, se há glicogênio e glicose sanguínea disponíveis, eles são os nutrientes escolhidos para uma atividade muscular intensa. Mesmo assim, para uma atividade de resistência de longa duração, pode-se esperar que a gordura forneça mais de 50% da energia requerida após as primeiras 3 a 4 horas.

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Figura 84-2 Taxa de consumo de oxigênio pelos pulmões durante 4 minutos de exercício máximo e depois por cerca de 40 minutos após o término do exercício. Esta figura demonstra o princípio do déficit de oxigênio.

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