Tiempo apropiado de clampeo del cordón umbilical en prematuros muy pequeños Proneo17

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Tiempo apropiado de clampeo del cordón umbilical en prematuros muy pequeños Una puesta al día Dr. José M. Ceriani Cernadas Profesor Asociado de Pediatría Jefe Honorario del Servicio de Neonatología, Hospital Italiano de Buenos Aires Editor de Archivos Argentinos de Pediatría

Lic. Noelia Gisele Yanes Diseño didáctico

Introducción El momento en el que se debe clampear el cordón umbilical ha sido motivo de muchas controversias, al menos desde el siglo XVIII. En 1801, Erasmus Darwin (abuelo de Charles), señaló en un libro de su autoría la siguiente opinión Es perjudicial para el niño ligar el cordón umbilical demasiado pronto; siempre se debe esperar que tenga respiraciones y cuando cesen las pulsaciones del cordón . Sin embargo, al menos en la medicina de los países occidentales, ha predominado netamente la ligadura temprana , al menos desde mediados del siglo XX. Es así que en la mayoría de las instituciones se efectúe el clampeo en los primeros 15 segundos, aun cuando esta práctica nunca estuvo sustentada por ninguna evidencia sólida. No obstante, en los últimos años, se publicaron algunos estudios aleatorizados en recién nacidos de término que observaron beneficios evidentes en los neonatos con clampeo demorado (entre 1 y 3 minutos) en comparación con aquellos con clampeo temprano (10 a 15 segundos). Asimismo, no se hallaron efectos adversos asociados al clampeo demorado, un aspecto muy importante ya que estudios no bien diseñados, publicados en las décadas de los años sesenta y setenta, señalaron trastornos debidos a la demora del pinzamiento del cordón. Esta inadecuada suposición motivó que durante décadas la recomendación internacional fuera que el clampeo debía efectuarse en los primeros segundos de vida. Esto resultó funesto para el cuidado de los recién nacidos y, asimismo, nos muestra el grave error de instalar y recomendar una práctica que no estaba sustentada por estudios bien diseñados y, lo que es aún peor, señalar que el clampeo demorado era perjudicial y no debía aplicarse. Un estudio aleatorizado y controlado que realizamos en la Maternidad Martin de Rosario y el Hospital Italiano de Buenos Aires ( Pediatrics , 2006), en recién nacidos de término, demostró que los neonatos con clampeo del cordón al minuto y a los tres minutos después del nacimiento no presentaron eventos clínicos perjudiciales y la incidencia de anemia fue significativamente menor que en aquellos con clampeo en los primeros 15 segundos después del nacimiento. Posteriormente, publicamos los resultados del seguimiento de esa cohorte a los 6 meses de vida (Archivos

Argentinos de Pediatría, 2010), y se observó que los niveles de ferritina plasmática eran significativamente más elevados en los neonatos con clampeo del cordón a los tres minutos. Hallazgos similares se observaron en otros estudios. En los últimos años, se publicaron varios estudios en prematuros, la gran mayoría no aleatorizados, que hallaron beneficios al demorar el pinzamiento del cordón hasta los 30-45 segundos. Esos estudios incluyeron prematuros con menos de 37 semanas de gestación y, por lo tanto, la población estaba mayoritariamente constituida por prematuros tardíos (entre 34 y 36 semanas) y eran escasos los prematuros muy pequeños. Este aspecto, como también las debilidades en el diseño y el escaso número de pacientes motivaron que hubiera escasas evidencias sólidas. No obstante, una revisión sistemática Cochrane en 2007 ( Early versus delayed umbilical clamping in preterm infants ) pudo evaluar siete estudios con un total de 297 prematuros. Esta revisión permitió conocer que el clampeo demorado en los prematuros se asoció con una menor prevalencia, en comparación con los que tuvieron clampeo temprano, de los siguientes aspectos : Menos transfusiones por anemia (tres estudios, 111 neonatos; riesgo relativo (RR) 2,01, IC 95% 1,24 a 3,27). Menos frecuencia de hipotensión arterial en las primeras 24 horas (dos estudios, 58 neonatos; RR 2,58, IC 95% 1,17 a 5,67). Menos frecuencia de hemorragia intraventricular (cinco estudios, 225 neonatos; RR 1,74, IC 95% 1,08 a 2,81). En una actualización más reciente de la revisión Cochrane (junio, 2012) se agregaron nuevos estudios (15 en total) que incluyeron 738 neonatos con edad gestacional menor de 37 semanas completas. Se confirman los mismos beneficios anteriores, sin embargo, los autores encuentran que no hubo datos suficientes para establecer conclusiones confiables acerca de los efectos comparativos sobre cualquiera de las medidas primarias de resultado. Los autores de la revisión concluyen que la transfusión placentaria que se produce con la ligadura demorada del cordón mejora la presión arterial, reduce la necesidad de transfusión de sangre, el riesgo de hemorragia intraventricular y de enterocolitis necrotizante. Observaron que una debilidad de estos estudios era la no confiabilidad de los resultados primarios y que era necesario un seguimiento a largo término de estos niños para evaluar la sobrevida libre de discapacidades. También los autores establecieron que, debido a las debilidades ya mencionadas de los estudios evaluados, existe una urgente necesidad de realizar investigaciones clínicas aleatorizadas de gran rigurosidad metodológica con el suficiente poder estadístico para evaluar confiablemente diferencias relevantes en los resultados clínicos importantes. Estos estudios deberían también evaluar el neurodesarrollo de estos niños prematuros desde los 18 hasta los 24 meses de edad corregida. Ambas revisiones contribuyeron en gran parte a aumentar el conocimiento sobre los efectos del tiempo de clampeo del cordón umbilical en bebés prematuros. No solo fueron sumamente importantes para señalar los beneficios del clampeo demorado en el período neonatal, sino también para mostrar que la transfusión placentaria luego del minuto de vida se comportaba en forma fisiológica, es decir no producía efectos adversos. Este último aspecto tiene una enorme trascendencia en medicina, ya que siempre debe comprobarse que toda práctica sea segura antes de aplicarla, y solo así podremos incorporarla.

En ninguno de los estudios evaluados en las revisiones Crochrane (tanto incluidos como excluidos) se observaron efectos adversos atribuibles al clampeo demorado. Observaciones similares se publicaron en otras revisiones No obstante, tal como ya señalamos, la gran mayoría de los estudios que se realizaron y fueron incorporados en las revisiones, habían incluido prematuros menores de 37 semanas, donde predominaban netamente los de 34 a 36 semanas. El mayor desafío de los últimos años es conocer qué sucede con el tiempo de clampeo del cordón en prematuros muy pequeños, incluso en los de extremo bajo peso. Este aspecto es de suma importancia, ya que este grupo es el de mayor morbilidad y mortalidad en el primer año de vida y, asimismo, con frecuencia se asocia a secuelas en el neurodesarrollo que persisten largo tiempo y pueden perdurar toda la vida. Para poder confirmar que el clampeo demorado (90 segundos) tiene beneficios importantes en los prematuros de muy bajo peso, hemos comenzado en nuestro país un estudio aleatorizado y multicéntrico que incorporará 700 bebés menores de 31 semanas de gestación. Es muy probable que este estudio y eventualmente otros similares vayan a dilucidar la seguridad y la efectividad del clampeo demorado en esta población crítica de prematuros, no solo en el período neonatal sino a largo plazo. Este aspecto es esencial y no puede estar ausente en un estudio de investigación, ya que la evolución alejada de los prematuros muy pequeños está llena de riesgos que debemos conocer, a fin de poder aplicar las medidas que puedan mejorar el pronóstico alejado.

Objetivos Reconocer la importancia de los procesos fisiológicos involucrados en el momento del clampeo del cordón umbilical. Efectuar una revisión de estudios acerca del tiempo apropiado de clampeo del cordón umbilical en prematuros muy pequeños. Identificar los beneficios del clampeo demorado en prematuros muy pequeños.

Aspectos fisiológicos relacionados con el tiempo de clampeo del cordón umbilical Vamos ahora a abordar uno de los aspectos más importantes en la evaluación del tiempo de clampeo del cordón: los procesos fisiológicos que ocurren en los primeros minutos de vida en todos los mamíferos. El mecanismo fisiológico principal, del cual derivan otros, es el pasaje de sangre de la placenta al recién nacido desde el mismo momento del nacimiento y es el que rige los aspectos que se presentan en la adaptación a la vida extra uterina. La transferencia de sangre de la placenta al recién nacido se denomina transfusión placentaria y constituye un elemento esencial para poder comprender la importancia que tiene el tiempo del clampeo del cordón umbilical y sus efectos en el recién nacido.

Cabe destacar que el volumen de sangre que pasa en los primeros segundos es más que suficiente para influir en otros mecanismos fisiológicos importantes que participan en la adaptación posnatal. Demorar 45 segundos el clampeo aumenta un 8 a 24% el volumen sanguíneo del prematuro, que es mayor en el parto vaginal, 10–28 mL/kg que en los nacidos por cesárea, 2–16 mL/kg en cesárea. Es muy probable que si se clampea el cordón a los 60 o 90 segundos, el volumen sanguíneo del neonato aumente sensiblemente. Este mecanismo está demostrado en el tiempo de clampeo en recién nacidos de término donde al minuto de vida el neonato recibe 80 mL de sangre y entre los dos a tres minutos aumenta a 100 mL, lo cual significa que un recién nacido que pesa 3 kg, recibe un volumen aproximado de 30 mL/kg (fig. 1). Esta cantidad es bastante superior de la que se suele administrar en las transfusiones.

Fig. 1 Transfusión placentaria Otro aspecto de suma relevancia que deriva de la transfusión placentaria es el pasaje de hierro que acompaña a la sangre transferida desde la placenta. Este proceso motiva que la importante cantidad de hierro que pasa al neonato produzca un incremento notable en el depósito corporal de hierro en el neonato que, sin duda, es un aspecto esencial en sus primeros meses de vida. Al momento del nacimiento, los neonatos de término tienen aproximadamente un depósito de 75 mg/kg de hierro. A través de la transfusión placentaria reciben un aporte extra de 40 mg de hierro al minuto y 50 mg a los tres minutos (fig. 2). De esa forma, los depósitos de hierro aumentan aproximadamente un 60-65%, y de esa manera alcanzan los valores entre 115 y 125 mg/kg, cantidad que les alcanza para prevenir la deficiencia de hierro en los primeros 6 meses de vida y probablemente hasta el primer año. Este aspecto se ha confirmado en diversos estudios al

encontrar a los 6 meses niveles de ferritina significativamente más elevados en los niños que al nacer tuvieron un clampeo del cordón luego de los 2 a 3 minutos.

Fig. 2 Pasaje del hierro por el cordón umbilical desde la placenta. En los prematuros también se ha observado un aumento de los depósitos de hierro asociados al clampeo demorado, pero aún son escasos los estudios publicados, en especial en los prematuros de extremo bajo peso. Es muy probable que, al igual que en los recién nacidos de término, el depósito de hierro aumente con el clampeo demorado y, de esa forma, los prematuros muy pequeños podrán compensar, en cierta medida, los escasos depósitos de hierro que fisiológicamente tienen. Este proceso, que lleva al aumento de los depósitos de hierro, tiene una enorme trascendencia en la evolución posterior de los niños, ya que es conocido que su deficiencia en los primeros años de vida suele producir trastornos en el neurodesarrollo; principalmente afectando los procesos cognitivos, que repercuten en forma directa en el rendimiento escolar y el aprendizaje. Asimismo, el déficit de hierro es la causa más importante y más frecuente de anemia en los primeros años. La anemia ferropénica es un grave problema endémico, ya que se observa tanto en países desarrollados como en los que tienen condiciones sociales desfavorables graves en la infancia, sobre todo en los países en vías de desarrollo y en especial en las poblaciones más carenciadas. A continuación abordaremos diversos procesos fisiológicos que derivan de la transfusión placentaria y participan activamente en los mecanismos de la adaptación a la vida extrauterina.

Varios estudios han observado que el tiempo en que se clampea el cordón tiene una relación con el momento que se produce la primera respiración junto con otros mecanismos fisiológicos que participan en la adaptación al nacer. Un estudio muy interesante fue el realizado por Bhatt y cols. en una investigación en ovejas prematuras. El objetivo principal fue determinar si el clampeo demorado del cordón influía en la ventilación y en la estabilización hemodinámica cardiovascular y cerebral. Los resultados mostraron que en el grupo de ovejas que tuvieron un clampeo del cordón demorado hasta 2 a 4 minutos después de nacer, y luego de que ocurriese la primera respiración, se producía un marcado aumento del flujo sanguíneo pulmonar con una mejoría notable de la función cardiovascular y la consecuente estabilidad hemodinámica cerebral en los momentos claves de la transición posnatal. En las conclusiones, los autores señalan que el clampeo demorado del cordón por 3 a 4 minutos, y después de que se establece la ventilación, mejora la función cardiovascular al aumentar el flujo sanguíneo pulmonar. Como resultado, el gasto cardíaco permanece estable, y conduce a una transición cardiovascular más suave y efectiva durante el período neonatal temprano. Estos resultados importantes mostraron que evitar el pinzamiento del cordón hasta después de que aparezca la ventilación conduce a una adaptación más adecuada del recién nacido, lo cual probablemente explica varios de los beneficios atribuidos al clampeo demorado del cordón umbilical. Asimismo, artículos recientes reafirman el papel e impacto que tienen los mecanismos fisiológicos en el clampeo demorado luego de que ocurra la primera respiración. Esto permite una mejor adaptación durante esos primeros minutos de la transición posnatal. En el momento en que el recién nacido respira, la entrada de aire al pulmón produce un marcado aumento de la circulación pulmonar que rápidamente lleva a un aumento del gasto cardíaco, algo que se puede expresar por el incremento marcado de la frecuencia cardíaca Esos artículos también señalan la alteración que se produce cuando el pinzamiento del cordón es previo a la primera respiración, ya que de esa forma se priva al neonato de los mecanismos fisiológicos que la naturaleza ha puesto en los momentos posteriores al nacimiento. De acuerdo con las actualizaciones realizadas sobre el tema mencionado del tiempo de clampeo y la primera respiración, hay conclusiones importantes. Una de ellas es que el clampeo inmediato produce una importante limitación del retorno venoso, ante la ausencia de la respiración (Hooper y cols.). Esto lleva a la reducción del gasto cardíaco que persiste muy disminuido hasta el comienzo de la respiración. Este aspecto nos está señalando el grave error que cometemos cuando –en forma inmediata– pinzamos el cordón umbilical en los recién nacidos que no han respirado y se mantienen apneicos. Al cometer esta acción no tenemos en cuenta que ante la falta de sangre, por estar el cordón clampeado, el neonato se encuentra con una importante restricción del gasto cardíaco y continuará cianótico con una circulación cerebral muy reducida hasta que comience a respirar o se lo ventile. En los últimos años, ha crecido en forma marcada el interés en estudiar más profundamente los procesos fisiológicos presentes en los primeros minutos de vida y de los cuales depende la adecuada transición a la vida extrauterina. Es indispensable tener en cuenta la estrecha relación entre los mecanismos fisiológicos y el tiempo de clampeo del cordón umbilical, para que nuestra conducta, principalmente en la recepción de prematuros muy pequeños, sea la apropiada. Debemos abandonar conductas que no tienen ningún sustento favorable y, por el contrario, son perjudiciales y aceptar que la fisiología no suele equivocarse. Muchas prácticas inadecuadas son aún las

mayoritariamente vigentes , tal como pinzar el cordón antes de que el neonato respire y, por lo tanto, es nuestra responsabilidad que esto no siga ocurriendo . Lo que debemos hacer en esa situación es realizar una apropiada ventilación con presión positiva y comenzar con una FiO 2 de 0,3 en los prematuros muy pequeños e ir luego aumentando si fuera necesario. Mientras se recupera el neonato recibirá una importante cantidad de sangre desde la placenta. Otro beneficio muy importante del clampeo demorado que debemos destacar se relaciona con la cantidad notable de células madre (stem cells) en la sangre del cordón umbilical, muy en especial, en los prematuros muy pequeños. Estas células tienen múltiples funciones y pueden actuar sobre los aspectos madurativos, en la acción antiinflamatoria, en el sistema nervioso central y en reducir enfermedades (cuadro 1). Los trastornos comunes en el recién nacido están relacionados con la inmadurez de los sistemas orgánicos. Hay evidencias de los beneficios del clampeo demorado del cordón en la lista de los cinco primeros trastornos. Se debe aclarar que los beneficios sobre la leucomalasia periventricular solo han sido demostrados hace años en ovejas. En los siguientes cinco trastornos aún no hay conclusiones que confirmen beneficios debidos al clampeo demorado.

El clampeo demorado del cordón permite un pasaje sumamente mayor de células madre, lo cual, sin duda refuerza los beneficios mencionados. Se trata de una fascinante línea de investigación que en los próximos años brindará nuevos datos y resultados en los recién nacidos y niños cuyos cordones umbilicales se clampearon demoradamente. En el siguiente cuadro presentamos una comparación entre el clampeo temprano y el demorado.

Actividad Finalizado el desarrollo de las características del clampeo inmediato y demorado del cordón umbilical en prematuros muy pequeños, le proponemos que enuncie brevemente las ventajas y desventajas de demorar o no el clampeo en estos pacientes. Elabore su respuesta teniendo en cuenta los procesos fisiológicos involucrados. Justifique en cada caso.

Conclusiones Es imprescindible que los neonatólogos conozcamos los avances sobre el tiempo de clampeo del cordón a fin de aplicar las conductas que corresponden en la recepción de los prematuros al nacer. Para ello debemos conocer bien los mecanismos de la transfusión placentaria y tener en cuenta su enorme importancia, en especial, antes de que ocurra la primera respiración. El volumen de sangre que recibe el RN cuando aún no ha respirado, previene el bajo gasto cardíaco y de esa forma mantiene un aporte de sangre a los pulmones y mantiene el adecuado output del ventrículo izquierdo, que favorecerá una transición adecuada en los primeros minutos. Debemos tener en cuenta en todo momento que el aumento del gasto cardíaco es el principal mecanismo fisiológico para contrarrestar los efectos de la hipoxemia y el grave riesgo de ocasionar isquemia cerebral. Cuando estamos ante recién nacidos prematuros que aún no han iniciado la respiración, debemos mantener el cordón sin pinzarlo hasta que la ventilación pulmonar esté consolidada. Asimismo, destacamos la gran relevancia de la transfusión placentaria como vehículo de las células madre (cuadro 2). El número es aún mayor en los prematuros extremadamente pequeños que al término del embarazo, y se calcula que es el más elevado en el ser humano. Como hemos visto, las acciones de las células madre son sumamente importantes y actúan en múltiples situaciones de riesgo para el recién nacido (cuadro 2). También, sus efectos beneficiosos se prolongan a las edades mayores e incluso a los adultos.

Los fundamentos acerca de sus mecanismos fisiológicos van tomando cada vez mayor atención y hay ciertas evidencias que muestran sus beneficios. Ya no se duda de la enorme trascendencia que esto tiene y que es otro argumento para promover el clampeo demorado. Seguramente, los conocimientos se incrementarán sensiblemente en los años que vienen y podremos tener más evidencias que destaquen su aporte a los recién nacidos, en especial los prematuros muy pequeños. Finalmente, es de destacar que actualmente varios autores e investigadores reflexionan críticamente acerca de la inadecuada práctica del clampeo inmediato o temprano del cordón umbilical, que ha sido la norma generalizada en la medicina occidental en los últimos 50 años, y aún persiste con frecuencia. En los comentarios, los autores señalan que la aceptación de la práctica de pinzar el cordón umbilical en forma inmediata, sin ningún fundamento sólido, de los profesionales a cargo de la atención del parto o cesárea, ha ocasionado innumerables perjuicios a muchos recién nacidos a través de todos estos años. Asimismo, podemos afirmar que en gran medida las afirmaciones y recomendaciones equivocadas provenientes de los estudios publicados en las décadas de los años sesenta y setenta, se debieron a ignorar por completo la función de la transfusión placentaria que, sin duda, es el pilar de los mecanismos fisiológicos que la naturaleza ha determinado que ocurran al nacimiento.

Lecturas sugeridas Baenziger O, Stolkin F, Keel M, et al. The influence of the timing of cord clamping on postnatal cerebral oxygenation in preterm neonates: a randomized, controlled trial. Pediatrics. 2007;119:455– 9. Bhatt S, Beth JA, Wallace EM, Crossley KJ, el al. Delaying cord clamping until ventilation onset improves cardiovascular function at birth in preterm lambs. J Phisiol 2013;591. Ceriani Cernadas JM, Carroli G, Pellegrini L, et al. The effect of timing of cord clamping on neonatal venous hematocrit values and clinical outcome at term: randomized, controlled trial. Pediatrics. 2006; 117:e779-e786. Ceriani Cernadas JM, Carroli G, Pellegrini L, Ferreira M, et al. Efecto del clampeo demorado del cordón umbilical en la ferritina sérica a los seis meses de vida. Estudio clínico controlado aleatorizado. Arch Argent Pediatr 2010;108(3):201-208. Ceriani Cernadas JM, Durán P. Commentary, Cochrane review: early versus delayed umbilical cord clamping in preterm infants. The WHO Reproductive Health Library 2006. Dalle JH, Menezes J, Wagner E, et al. Characterization of cord blood natural killer cells: implications for transplantation and neonatal infections. Pediatr Res. 2005;57:649–55. Duley L, Batey N. Optimal timing of umbilical cord clamping for term and preterm babies. Early Hum Dev.2013 Nov;89(11):905-8. Ersdal HL, Linde J, Mduma E, Auestad B, Perlman J. Neonatal outcome following cord clamping after onset of spontaneous respiration. Pediatrics 2014;134;265. Haneline LS, Marshall KP, Clapp DW. The highest concentration of primitive hematopoietic progenitor cells in cord blood is found in extremely premature infants.Pediatr Res. 1996;39:820–5.

Hooper SB, Binder-Heschl C, et al. The timing of umbilical cord clamping at birth: physiological considerations. Matern Health Neonatol Perinatol. 2016 Jun 13;2:4. Hooper SB, Polglase GR, Pas AB. A physiological approach to the timing of umbilical cord clamping at birth. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015,10. Hutchon D. Evolution of neonatal resuscitation with intact placental circulation. Clin Pract 2014;10. Kluckow M, Hooper SB. Using physiology to guide time to cord clamping. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2015), 4/abstract .

http://www.sfnmjournal.com/article/S1744-165X(15)00038-

Lawton C, Acosta S, Watson N, et al. Enhancing endogenous stem cells in the newborn via delayed umbilical cord clamping. Neural Regen Res. 2015 Sep; 10(9): 1359–1362. Mercer JS, Erickson-Owens DA, Vohr BR, et al. Effects of Placental Transfusion on Neonatal and 18 Month Outcomes In Preterm Infants: A Randomized Controlled Trial. J Pediatr. 2016 Jan; 168: 50– 55. Rabe H, Diaz-Rossello JL, Duley L, Dowswell T. Effect of timing of umbilical cord clamping and other strategies to influence placental transfusion at preterm birth on maternal and infant outcomes. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8:CD003248. Rabe H, Reynolds G, Diaz-Rossello JL. Early versus delayed umbilical cord clamping in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2004:CD003248. Strauss RG, Mock DM, Johnson KJ, et al. A randomized clinical trial comparing immediate versus delayed clamping of the umbilical cord in preterm infants: short-term clinical and laboratory endpoints. Transfusion. 2008;48:658–65. Tolosa JN, Park DH, Eve DJ, et al. Mankind’s first natural stem cell transplant. J Cell Mol Med. 2010 Mar; 14(3): 488–495.