Interacción huésped microbio ok

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Interacción hospedador-agente infeccioso. Mecanismos básicos de la patogenia de las enfermedades infecciosas. Daño celular. Mecanismos defensivos

terias responsables de infecciones hospitalarias, los hongos y muchos virus pertenecen a la categoría de patógenos oportunistas.

Colonización, infección y enfermedad La interacción hospedador-agente patógeno tiene varios grados1: colonización, infección y enfermedad infecciosa, pero no existe una definición universalmente aceptada para cada uno de estos conceptos.

A.C. Gómez García, C. Pérez Giraldo y R.M. Sánchez Silos Departamento de Microbiología. Facultad de Medicina. Badajoz

Tipos de parásito La intervención entre el hospedador y los parásitos puede realizarse de varias formas1. En base a este aspecto los parásitos se clasifican en comensales, simbiontes y patógenos (fig. 1).

Comensal Es el parásito que obtiene alimento del hospedador sin dar nada a cambio. En consecuencia, no produce beneficio ni perjuicio al hospedador. A esta categoría pertenecen la mayor parte de las bacterias que forman la microbiota normal.

Es la persistencia de una bacteria en la piel o mucosas sin producir enfermedad ni respuesta inmunitaria. Es la situación de la microbiota normal.

Infección Patógeno Es el parásito que provoca daño en el hospedador. Los patógenos estrictos o verdaderos, son capaces de originar enfermedad en hospedadores normales. Son patógenos per se, ya que poseen determinantes de patogenicidad suficientes y válidos para llevar a cabo una acción patógena. Los patógenos estrictos suelen tener procedencia exógena y producen cuadros clínicos bastante específicos. Los patógenos oportunistas no causan enfermedad, a no ser que encuentren factores favorecedores en el hospedador, fundamentalmente disminución de las defensas del organismo. Los patógenos oportunistas dan lugar a cuadros menos específicos, y casi siempre son de origen endógeno (microbiota normal). Brucella y Shigella son ejemplos de patógenos estrictos. Las bac-

Simbionte Recibe este nombre el parásito que utiliza el hospedador en beneficio propio, pero re-

Medicine 1998; 7(73): 3361-3366

Colonización

Es el establecimiento de una bacteria en una localización corporal que no va seguido de manifestaciones clínicas, pero sí de respuesta inmunitaria. Esta respuesta puede evidenciarse por pruebas serológicas adecuadas. Este estado es el que clásicamente se describe como infección inaparente, y se produce cuando el organismo es capaz de poner en marcha una buena respuesta defensiva. A veces es difícil diferenciar las situaciones de colonización e infección.

Enfermedad infecciosa Es la infección que tiene expresión clínica. La enfermedad infecciosa aparece cuando el hospedador tiene poca capacidad defensiva, es invadido por muchos microorganismos o éstos son muy virulentos.

Comensal Simbionte

Parásito

Existen múltiples agentes potencialmente patógenos para el hombre que se diferencian, entre otras cosas, por su forma de comportamiento. Unos son saprofitos y otros parásitos1. Saprofitos son los que viven de forma libre en la naturaleza y generalmente son incapaces de desarrollarse en el organismo humano. Parásitos son los que viven a expensas del hombre, animales o plantas. Son capaces de vivir en la superficie o en el interior del hombre. De forma general, todo ser vivo que alberga un parásito recibe el nombre de hospedador (mejor que huésped).

portando a su vez algún beneficio al hospedador. El ejemplo más característico de simbionte lo constituyen las bacterias intestinales que sintetizan vitaminas, y la microbiota cutánea que produce sustancias bactericidas para microorganismos patógenos.

Hospedador

Introducción

Patógeno

Fig. 1. Interacción hospedador-parásito.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)

Patogenicidad y virulencia Aunque para algunos ambos términos son sinónimos, en general se considera que hacen referencia a aspectos diferentes 1-4.

Patogenicidad Se entiende por patogenicidad, o poder patógeno, la capacidad de una bacteria para causar enfermedad. Es un atributo cualitativo de especie bacteriana. Los factores de patogenicidad, o determinantes de patogenicidad, son componentes estructurales o segregados, y también estrategias concretas del agente infeccioso, que posibilitan que éste pueda originar enfermedad.

Virulencia Virulencia es el grado de patogenicidad. Es, por tanto, un atributo cuantitativo que hace referencia a una cepa concreta. Así, se dice que “la cepa X es más virulenta que la cepa Y”. La virulencia no es algo estable, ya que puede modificarse en el tiempo, por mutación, pases en medios de cultivo, etc. La aparición de enfermedad no depende sólo de la patogenicidad o de la virulencia. Especies con pocos factores de patogenicidad y cepas poco virulentas producen enfermedad si las defensas del hospedador están disminuidas.

Determinantes de patogenicidad Los determinantes de patogenicidad se clasifican en cinco grupos 5, si bien un mismo determinante puede tener varios comportamientos.

Adhesinas Son componentes, fundamentalmente proteicos, que unen la bacteria a los receptores celulares del hospedador. El prototipo lo constituyen las fimbrias y los ácidos lipoteicoicos.

Invasinas Son los factores que posibilitan que una bacteria pueda invadir las células.

Agresinas Son determinantes que causan daño en el hospedador o facilitan la diseminación

bacteriana. Las más importantes son las toxinas, enzimas hidrolíticas del tejido conectivo (hialuronidasa, colagenasa), enzimas que despolimerizan proteínas (proteasas), lípidos (lipasas, lecitinasas, fosfolipasas), polisacáridos (mucinasas), ácidos nucleicos (nucleasas), etc.

Impedinas Son componentes bacterianos que bloquean los mecanismos defensivos del hospedador. En este grupo se incluyen la cápsula, cubiertas mucosas, proteína M de los estreptococos, antígeno O y proteína A de Staphylococcus aureus que dificultan la fagocitosis. También son impedinas las leucocidinas formadas por cocos grampositivos, pues destruyen leucocitos polimorfonucleares (PMN).

Modulinas Este término se utiliza para hacer referencia a los determinantes de patogenicidad que inducen la liberación de citocinas, que a su vez dañan los tejidos. La mayor parte de las agresinas se comportan como modulinas. Las modulinas más importantes son el LPS, proteínas de la membrana externa, ácidos teicoicos y exotoxinas (principalmente los superantígenos).

Determinantes favorecedores de la colonización y/o la diseminación Son muy numerosos4,6 como se recoge en la tabla 1.

Fimbrias Las fimbrias, o pili, son estructuras bacterianas superficiales de las bacterias gramnegativas. Intervienen en la adherencia a células de superficies mucosas 7. Son muy numerosas, de naturaleza proteica (pilina) y antigénicas. Su formación está codificada por plásmidos.

Adhesinas proteicas no fimbrias Algunas bacterias tienen proteínas superficiales en su membrana externa o en el LPS que participan en el proceso de adherencia. La proteína F de estreptococos

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media la adhesión a la fibronectina, que se encuentra en la superficie de células epiteliales de la orofaringe.

Ácidos lipoteicoicos Son componentes parietales de las bacterias grampositivas, que se originan en zonas profundas de la pared y emergen en la superficie. Los cocos grampositivos se unen a las células del epitelio respiratorio por estos ácidos.

Glicocalix (slime) Es un exopolisacárido que segregan algunas bacterias (Staphylococcus epidermidis, Streptococcus) que forma una biocapa en la que quedan incluidas las bacterias (fig. 2). Esta biocapa se fija firmemente a dispositivos médicos o quirúrgicos implantados en el interior del organismo (sondas, catéteres, prótesis, etc.).

Cápsula Es el principal determinante antifagocitario8. Su papel es muy importante, como lo prueba el que algunas bacterias cuando pierden la cápsula se convierten en no patógenas.

Otros determinantes Existen otros determinantes de patogenicidad que favorecen la colonización y/o la diseminación bacteriana. Es el caso de los sideróforos que extraen el hierro de la transferrina, las bacteriocinas que destruyen la flora normal, las enzimas que hidrolizan o despolimerizan los tejidos, proteasa anti-IgA, peptidasa de C5a, leucocidinas, etc. También debe incluirse en este grupo las variaciones en los antígenos de superficie que posibilitan evadir la respuesta inmune. TABLA 1 Determinantes de patogenicidad Favorecedores de la colonización y/o diseminación Fimbrias Proteínas no fimbrias Ácidos lipoteicoicos Glicocalix Cápsula Sideróforos Bacteriocinas Enzimas Peptidasa C5a Leucocidina Variaciones antigénicas

Productores de daño tisular Exotoxinas Endotoxina Ácidos teicoicos Enzimas Antígenos

INTERACCIÓN HOSPEDADOR-AGENTE INFECCIOSO. MECANISMOS BÁSICOS DE LA PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS. DAÑO CELULAR. MECANISMOS DEFENSIVOS

A Fig. 2. Biocapa formada por S. epidermidis. La biocapa tiene una zona superficial (B) y otra profunda (C). Las bacterias de esta última están más protegidas de la acción de los antimicrobianos que las de la zona superficial y las plactónicas (A).

B C

Determinantes que producen daño tisular

son responsables de respuestas autoinmunes.

Son múltiples6,9 pero los dos más importantes son las exotoxinas y la endotoxina (LPS).

Tipos de enfermedad infecciosa

Exotoxinas Aunque existen excepciones, son compuestos proteicos segregados por las bacterias. Tienen acción específica y son de tres tipos: 1. Toxinas de modelo A-B. La subunidad B se fija a la célula. La A es la que penetra y es la parte activa. El prototipo lo constituyen las toxinas de Corynebacterium diphtheriae y Vibrio cholerae10. 2. Toxinas que alteran la membrana, como la toxina a de Clostridium perfringens 11. 3. Superantígenos, como la toxina del síndrome del shock tóxico por S. aureus. Los superantígenos son toxinas que inducen la liberación de citocinas por las células T12.

Endotoxina El lípido A del LPS es el responsable de la toxicidad, pues activa el complemento y estimula la formación de citocinas 9,13. Complemento y citocinas tienen papel defensivo, pero su liberación en exceso puede ser perjudicial. Las citocinas son responsables del shock séptico 14.

Los determinantes de patogenicidad condicionan la forma de implantación de las bacterias y el desarrollo del proceso infeccioso. Existen tres tipos de enfermedad infecciosa: tóxica, invasiva y mixta 1.

Tóxicas Producidas por bacterias que no tienen capacidad de penetración pero liberan exotoxinas. Las bacterias colonizan la puerta de entrada y allí producen la toxina que actúa localmente (V. cholerae), o pasa a la circulación general (Clostridium tetani). En algunos casos la toxina penetra preformada o formada con los alimentos (S. aureus).

Invasivas Son las originadas por bacterias que tienen determinantes que posibilitan la diseminación en los tejidos. Difunden por contiguidad o por el torrente circulatorio. Las más representativas son las causadas por bacterias capsuladas.

Mixtas Otros determinantes Algunos componentes del peptidoglicano de las bacterias grampositivas, especialmente los ácidos teicoicos, a veces provocan liberación de citocinas en exceso. Las enzimas que facilitan la difusión bacteriana también lesionan los tejidos. Por último, hay componentes bacterianos, como determinados antígenos de Streptococcus pyogenes y otras bacterias, que

Son las debidas a bacterias que poseen determinantes que facilitan la diseminación, pero también producen exotoxinas. La mayor parte de las bacterias originan enfermedades de este tipo.

(infecciones exógenas). En otros, las bacterias que causan el cuadro infeccioso se encuentran formando parte de la microbiota normal (infecciones endógenas). Hay cuatro fases en la patogénesis: adherencia, penetración, diseminación y producción de daño tisular1,3.

Adherencia Es la unión de la bacteria a los receptores de las células de la piel o mucosas, o a materiales inertes colocados en el interior del organismo7. Es el primer paso para la colonización. Los componentes bacterianos que intervienen reciben globalmente el nombre de adhesinas (fimbrias, ácidos lipoteicoicos, glicocalix, etc.). Los receptores celulares están en la superficie de las células y suelen ser glucoproteínas. Una misma bacteria puede tener varias adhesinas, una adhesina puede ser válida para varios receptores, y un tipo concreto de receptor puede reconocer varias adhesinas. La adherencia impide la eliminación de las bacterias por factores mecánicos, favorece el aprovechamiento de nutrientes y la multiplicación bacteriana, y conduce a la formación de microcolonias y al estado de colonización.

Penetración Las bacterias deben de atravesar el epitelio cutáneo o mucoso para producir enfermedad. No obstante, existen algunas excepciones. C. diphtheriae y Bordetella pertussis colonizan la mucosa y desde allí liberan la exotoxina que pasa a la circulación general. En ocasiones la penetración bacteriana se realiza de forma pasiva (picadura de artrópodo, heridas, mordeduras, etc.), pero en la mayor parte de los casos se lleva a cabo de forma activa. Las bacterias que penetran más fácilmente son las que liberan enzimas mucolíticas o histolíticas. Unas invaden las células del epitelio, se multiplican y las destruyen, sin alcanzar ni afectar la zona submucosa (Shigella). Otras penetran en las células, pasan a través de ellas sin lesionarlas y llegan a la zona submucosa, donde se multiplican, y posteriormente se diseminan por todo el organismo (Salmonella typhi).

Fases de la patogénesis

Diseminación

En unos casos las bacterias llegan al organismo humano procedentes del exterior

Las bacterias se multiplican en la submucosa o en el tejido subcutáneo. Desde aquí 3363

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I) difunden localmente y a distancia. Tienen mayor capacidad de diseminación las que poseen determinantes antifagocitarios y las que liberan enzimas del tipo hialuronidasa, proteasas, lipasas, etc. La propagación a distancia se realiza por vía sanguínea o linfática, o por ambas. Algunas toxinas bacterianas (C. tetani) lo hacen por vía nerviosa.

Cavidad oral Lisozima Ig A Microbiota Lactoferrina

Producción de daño tisular El daño tisular surge por tres mecanismos principales: acción directa sobre las células, mecanismo inflamatorio y mecanismo inmunológico1.

Estómago CIH Enzimas proteolíticas

Acción directa Las exotoxinas interfieren el funcionalismo de las células y pueden provocar su destrucción, especialmente si son toxinas que inhiben la síntesis proteica 9. En unos casos la exotoxina actúa sólo localmente (enterotoxina de S. aureus); en otros lo hace a nivel local y general (C. diphtheriae); y en otros origina daño local y éste a su vez favorece la diseminación bacteriana. Unas exotoxinas tienen acción general (C. diphtheriae), mientras que otras actúan sobre localizaciones concretas (neurotoxinas, enterotoxinas, etc.).

Mecanismo inflamatorio En los tejidos tiene lugar la liberación de enzimas hidrolíticas celulares y bacterianas que originan una reacción inflamatoria. El LPS y otros componentes bacterianos activan el complemento, que también es favorecedor de la inflamación. Además, el LPS, superantígenos y otras modulinas inducen la formación de citocinas, que cuando se producen en exceso ocasionan reacciones inflamatorias perjudiciales, e incluso shock séptico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y síndrome de disfunción multiorgánica 14.

Intestino Peristaltismo Moco Microbiota

Fig. 3. Defensas en el tracto gastrointestinal.

Mecanismo inmunológico En ocasiones las lesiones tisulares son consecuencia de la interacción entre la respuesta inmune del hospedador y la bacteria o sus metabolitos. Es el caso de los cuadros debidos a depósito de inmunocomplejos, hipersensibilidad celular y reacciones autoinmunes.

Mecanismos defensivos El organismo humano se defiende de los agentes patógenos de dos formas: inespecífica y específica. Posee, por tanto, dos sistemas de defensa que constituyen lo que se conoce como mecanismos inespecíficos y mecanismos específicos de defensa1,3,6. Los mecanismos de defensa inespecíficos

TABLA 2 Mecanismos defensivos Inespecíficos Respuesta Resistencia Células Factores solubles Eficacia Adquisición

Inespecífica Natural Fagocitos NK Complemento y otros Desigual Congénita

Específicos

están presente en todos los individuos y protegen frente a cualquier patógeno. Los específicos varían de unas personas a otras y defienden frente a patógenos concretos. Los inespecíficos son la también llamada resistencia inespecífica, resistencia natural o inmunidad innata, pues son congénitos. Los específicos se adquieren por infección o vacunación y constituyen lo que se denomina respuesta inmunitaria o específica, inmunidad adquirida o inmunidad adaptativa (tabla 2).

Mecanismos inespecíficos Están presentes en todos los individuos, pero su eficacia no es exactamente igual en todos los casos. Difieren en función de la edad, enfermedades asociadas, nutrición, estado hormonal, etc. Unos están situados a nivel de piel y mucosas (defensas externas), y otros en el medio interno (defensas internas).

Específica o inmunitaria Adaptativa o adquirida Linfocitos T

Piel y mucosas

Anticuerpos Alta Infección o vacunación

La piel y las mucosas son la primera barrera defensiva frente a los patógenos. En estas zonas, especialmente en las mucosas (fig. 3), las bacterias se encuentran

NK: natural killer.

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INTERACCIÓN HOSPEDADOR-AGENTE INFECCIOSO. MECANISMOS BÁSICOS DE LA PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS. DAÑO CELULAR. MECANISMOS DEFENSIVOS con la microbiota normal, anticuerpos IgA, sustancias bactericidas como lisozima, ácidos grasos y proteínas básicas, e incluso células fagocitarias. Además, tanto en la piel como en las mucosas puede haber situaciones de pH letales o desfavorables para su multiplicación. Mención especial merecen la acidez de la mucosa vaginal, estómago y superficie cutánea. Por otro lado, en ambas localizaciones existen factores de arrastre (descamación cutánea, movimiento de los cilios, micción, etc.) que dificultan la implantación bacteriana.

Defensas internas Si los patógenos consiguen superar esa primera línea defensiva tendrán que enfrentarse a las defensas celulares representadas por fagocitos y células natural killer (NK). Las células fagocitarias (PMN, monocitos y macrófagos) ingieren y destruyen los agentes invasores, después de una reacción inflamatoria previa. No obstante, conviene recordar que a veces el proceso de fagocitosis no conlleva la destrucción del patógeno, sino que éste puede sobrevivir en la célula fagocitaria, e incluso ocasionar la muerte de ésta. Las células NK o células agresoras naturales, también tienen un papel importante. Estas células son un tipo especial de linfocitos que pueden reconocer los cambios de la superficie celular que se producen en células infectadas por virus y en algunas células tumorales. Las células NK se unen a ellas y las destruyen (reacción de citotoxicidad). En el medio interno también están las llamadas defensas humorales. Las más importantes son el complemento, el interferón y las citocinas. En un segundo nivel, en cuanto a eficacia, se encuentran la lisozima y la proteína C reactiva. El com-

plemento lleva a cabo las siguientes acciones defensivas: 1. Destrucción de bacterias o células infectadas por virus. 2. Acción quimiotáctica y anafilotóxica (C3a y C5a), que favorece la inflamación y fagocitosis. 3. Opsonización de microorganismos, ya que los macrófagos tienen receptores para C3b.

Mecanismos específicos o respuesta inmunitaria Los mecanismos de defensa específicos configuran lo que se conoce como respuesta inmunitaria (o respuesta específica). Estos mecanismos actúan frente a patógenos concretos y suelen ser bastante eficaces. En la respuesta inmunitaria humoral el papel defensivo lo llevan a cabo los anticuerpos, por su acción de opsonización, fijación del complemento y neutralización de toxinas. En la respuesta inmunitaria celular intervienen los linfocitos T, en unos casos los linfocitos T citolíticos (LTC) y en otros los linfocitos T productores de citocinas. El mecanismo se analiza más adelante.

Citocinas Son hormonas proteicas que intervienen tanto en la respuesta inespecífica como en la respuesta inmunitaria 5,15,16. Tienen papel defensivo, pero su liberación en exceso a veces origina lesión tisular, shock e incluso muerte. Existen varios tipos (tabla 3), y una misma citocina puede tener varias funciones. Las citocinas son mediadores y reguladores de las respuestas defensivas, que se unen a receptores específicos de las células diana. Son formadas principalmente por los fagocitos monocelulares en la res-

TABLA 3 Tipos de citocinas Acción Mediadoras de la respuesta inespecífica

Tipos

IFN tipo I, FNT, IL-1, IL-6, quimiocinas Mediadoras de la activación, proliferación IL-2, IL-4, factor y diferenciación de los linfocitos transformador del crecimiento-b Reguladoras de la inflamación de origen IFN-g, linfotoxina, IL-5, inmunitario IL-10, IL-12, factor de inhibición de la migración Mediadoras de la proliferación IL-3, IL-7, FSCs y diferenciación de los leucocitos inmaduros

puesta inespecífica y en la respuesta inmunitaria humoral. En la respuesta inmunitaria celular son liberadas sobre todo por los LT activados.

Defensas frente a bacterias Las respuestas defensivas del hospedador están encaminadas a eliminar las bacterias y a neutralizar el efecto de sus toxinas1,17. La eficacia de estas respuestas es diferente según se trate de bacterias extracelulares o de localización intracelular (tabla 4).

Bacterias extracelulares La principal defensa inespecífica la constituye la fagocitosis. En el proceso también intervienen de forma importante el complemento y determinadas citocinas. El peptidoglicano de bacterias grampositivas y el LPS de bacterias gramnegativas activan el complemento. Como consecuencia, además de poder producirse la lisis bacteriana, se liberan factores quimiotácticos y anafilotóxicos (C3a y C5a), sin olvidar además que C 3b tiene papel de opsonina. Por otro lado, el LPS bacteriano estimula la formación de citocinas (TNF, IL-1, IL-6 y quimiocinas) por parte de los fagocitos monocelulares, que favorecen la inflamación, y en definitiva la fagocitosis. La respuesta inmunitaria humoral es un mecanismo defensivo específico frente a estas bacterias mucho más importante que la respuesta inmunitaria celular. Los anticuerpos defensivos son IgG e IgM que opsonizan las bacterias y activan el complemento. También neutralizan toxinas bacterianas y evitan su unión a las células diana. La respuesta celular se realiza por intervención de los LT CD4+ que producen IFN-g, que activa a los macrófagos, y FNT que induce inflamación.

Bacterias intracelulares Producidas por Fagocitos monocelulares LT CD4+ LT CD4+ y CD8+ Fagocitos monocelulares y LT

La resistencia inespecífica es poco eficaz para la defensa frente a estas bacterias, pues en general son microorganismos que exhiben una alta resistencia a la digestión infrafagocitaria. Las células NK resultan activadas por las bacterias intracelulares y liberan IFN-g que activa a los macrófagos. La respuesta específica celular (respuesta inmunitaria celular) es sin duda el princi3365

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I) TABLA 4 Eficacia de los mecanismos defensivos en infecciones bacterianas y fúngicas Bacterias extracelulares Resistencia inespecífica Respuesta inmunitaria humoral Respuesta inmunitaria celular

Bacterias intracelulares

Virus

Grande (fagocitos) Pequeña (células NK) Pequeña (células NK) Grande (anticuerpos) Nula Moderada (anticuerpos) Pequeña (LT CD4+) Alta (LT CD4+, LTC) Alta (LTC)

NK: natural killer.

pal mecanismo defensivo18. Los antígenos proteicos bacterianos localizados intracelularmente estimulan a los LT CD4+, los cuales producen citocinas (IFN-gamma) que activan los macrófagos. Además, también estimulan a los LTC (citolíticos), y estos linfocitos así activados destruyen las células infectadas.

Defensa frente a virus Hay dos mecanismos defensivos inespecíficos principales frente a los virus1,17, por un lado, la infección vírica induce la producción de IFN tipo I por parte de las propias células infectadas. Esta citocina inhibe la replicación vírica. Por otro, las células NK tienen capacidad de destruir células infectadas por virus.

Los anticuerpos sólo son eficaces frente a los virus antes de que éstos penetren en las células. Por tanto, su papel defensivo es pequeño, excepto en el caso de la IgA. La respuesta inmunitaria celular, por el contrario, tiene un papel importante. Los antígenos víricos estimulan los LTC, los cuales lisan las células infectadas. BIBLIOGRAFÍA 1. García-Rodríguez JA, Picazo JJ, eds. Microbiología médica 1. Microbiología médica general. Madrid: Mosby, 1966; 111-144. 2. Isenberg J. Pathogenicity and virulence: another view. Clin Microbiol Rev 1988; 10: 40-53. 3. Pumarola A, Rodríguez-Torres A, García-Rodríguez JA, Piédrola-Angulo G, eds. Microbiología y parasitología médica. Barcelona: Salvat, 1987; 161-201. 4. Roth JA, Bolin CA, Brogden KA, Miniom FC, Wannemuehler MJ, eds. Virulence mechanisms of bacterial pathogens. Washington: ASM Press, 1995.

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