Clase 19 - ANTIPSICÓTICOS

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    CLASE  19-­‐‑ANTISPICOTICOS    TIPICOS  Y  ATIPICOS   Dra  Verónica  Vitriol  G        

ANTIPSICÓTICOS     Son   un   grupo   de   fármacos   de   uso   frecuente     en   el   tratamiento   de   procesos   psiquiátricos   (demencia,   esquizofrenia   o   trastorno  bipolar),  así  como  en  otro  procesos  de  distinta  etiología  (vértigo,  cuadros  eméticos,  deprivación  alcohólica)     HISTORIA   Hasta   mediados   de   la   década   de   los   cincuenta   no   se   disponía   de   fármacos   activos   para   el   tratamiento   de   las   enfermedades  psiquiátricas      graves.     En  1952,  Delay  y  Denicker  descubrieron  la  clorpromazina.  El  Haloperidol    fue    sintetizado    por    Paul    Jansen    en  1958.     Con    la  aparición  de  este  grupo  de  fármacos,  llamados  inicialmente  neurolépticos  en  el  tratamiento  de  las  psicosis  graves   revolucionó   el   campo   de   la   terapéutica   e   inauguró   la   era   de   la   psicofarmacología   dando   origen   a   los   antipsicóticos   o   neurolépticos.     CLASIFICACIÓN   En  un  inicio  se  habló  de  antipsicóticos  típicos  frente  a  los  antipsicóticos  atípicos.  Actualmente  se  habla  de:   Ø    Antipsicóticos  de  primera  generación  (clorpromazina  ,  haloperidol,  tioridazina,  flufenazina  )   Ø    Antipsicóticos  de  segunda  generación  (risperidona,  olanzapina,  quetiapina,  aripipazol)   Ø    Antipsicóticos  de  tercera  generación  (en  experimentación,  actúan  en  la  transmisión  glutamatérgica)     MECANISMOS  DE  ACCIÓN   Dentro   de   la   familia   de   los   antipsicóticos,   hay   numerosas     moléculas,   con   estructura   química   muy   heterogénea   pero   con   una  característica  común:  su  actividad  antidopaminérgica.   Sin   embargo,   éste   no   es   el   único   mecanismo   de   acción.     También   tienen   actividad   en   receptores   serotoninérgicos   e   histaminérgicos     NEUROTRANSMISIÓN  DOPAMINÉRGICA       La  dopamina  (C6H3(OH)2-­‐‑CH2-­‐‑CH2-­‐‑NH2)   es   un  neurotransmisor  producido   en   una   amplia   variedad   de  animales.   Se   produce   en   muchas   partes   del   sistema   nervioso,   especialmente   en   la  sustancia   negra.   Según   su   estructura   química,   la   dopamina   es   una  feniletilamina,   una  catecolamina  que   cumple   funciones   de  neurotransmisor  en   el  sistema   nervioso   central,  actuando  sobre  cinco  tipos  de  receptores  celulares:       •   D1  (relacionado  con  un  efecto  activador),     •   D2  (relacionado  con  un  efecto  inhibidor),   •   D3,  D4  y  D5,  y  sus  variantes.       Es   también   una   neurohormona   liberada   por   el  hipotálamo,   donde   su   función   principal   es   inhibir   la   liberación   de  prolactina  del  lóbulo  anterior  de  la  hipófisis.     FUNCIONES  DE  LA  DOPAMINA   •   El  movimiento   •   La  memoria   •   Los  sistemas  de  recompensa   •   El  comportamiento  y  cognición   •   La  atención  

    CLASE  19-­‐‑ANTISPICOTICOS    TIPICOS  Y  ATIPICOS   Dra  Verónica  Vitriol  G         •   La  inhibición  de  la  producción  de  la  prolactina     •   El  sueño   •   El  humor   •   El  aprendizaje     VIAS  DOPAMINERGICAS    

 

  NEUROBIOLOGÍA  CLÍNICA:  Vías  dopaminérgicas  y  síntomas  de  esquizofrenia  

 

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  VÍAS  DOPAMINÉRGICAS:  DOS  EN  LA  EQZ  OTRAS  VAN    A  EXPLICAR  LOS  SINTOMAS  EXTRAPIRAMIDALES   Nigro-­‐‑estriada:  Ss.  extrapiramidales   Mesolímbica  (TMV-­‐‑amígdala)  (aumento  actividad  dopaminérgica):  Ss.  Positivos  (afectivos)   Mesocortical  (TMV-­‐‑  lob.  frontal)    (disminución  actividad  dopaminérgica):  Ss.  Negativos,  cognitivos   Tubero-­‐‑Infundibular:  +PRL,  alteración  termorregulación     ANTISICOTICOS  DE  PRIMERA  GENERACIÓN   Farmacocinética   ü   Absorción  lenta  (2-­‐‑4  horas)   ü   Biodisponibilidad  fluctuante  (30-­‐‑65%)   ü   Unión  a  proteínas  alta   ü   Liposubilidad  alta    (atraviesan  barrera  hematoencefálica)   ü   Metabolismo  hepático  (fármacos  seguros  en  nefrópatas)   ü   Inducción  metabólica    (pueden  bajar  niveles)       ACCIONES  FARMACOLOGICAS   1.  ACCION    ANTIPSICOTICA   •   Antagonismo  de  receptores  D  (1-­‐‑5)   •   Antagonismo    serotoninérgico  5-­‐‑HT2   •   Antagonismo  histaminérgico  H1     •   Antagonismo  adrenérgico  (bloquea  adenilciclasa  ligada  a  NA)   •   Antagonismo  colinérgico    M1  (receptores  muscarínicos)   •   Acción  en  aumento  de  neurotesina  ,  Beta-­‐‑endorfinas  y  metencefalina     2.  OTRAS  ACCIONES    ANTIPSICOTICOS  PRIMERA  GENERACION  

 

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  ANTIPSICÓTICOS  CLÁSICOS    (LOS  MÁS  USADOS)    

 

    INDICACIONES   •   Trastorno   esquizofrénico   (tratamiento   fase   aguda,   •   Trastorno  psicótico  debido    al  uso  de  sustancias  y  /   tratamiento  de  mantención)     o  enfermedad  médica   •   Trastorno  esquizoafectivo     •   Agitación  y  delirium      (Haldol  dosis    5-­‐‑8mg)   •   Trastorno  delirante   •   TOC       •   Trastorno  Bipolar   •   Tratamiento   sintomático   de:   Trastornos   motores   de   enf   de   Huntington,   tics   motores   y   vocales   en   enfermedad   de   Gill   de   la   Tourette   ,   Balismos   y   hemibalismos,   Coreas   (haldol   dosis   bajas),   nauseas,   emesis   ,   singulto   (hipo)   ,   prurito   (  clorpromazina  dosis  bajas)       EFECTOS  COLATERALES  ADVERSOS   •   Neurológicos:  Parkinsonismo,  Acatisia,  Distonía  aguda  ,  disquinesia  (SEP)   •    Otros  efectos  neurológicos  menos  frecuentes     Baja  umbral  convulsivo   Sedación  (bloqueo  histaminérgico)   Sindrome  anticolinérgico  (desorientación  estupor  y  coma)  se  trata  con  suspensión  del    fármaco  y  fisostigmina        

    CLASE  19-­‐‑ANTISPICOTICOS    TIPICOS  Y  ATIPICOS   Dra  Verónica  Vitriol  G         SINT.  EXTRAPIRAMIDALES  (SEP)       •   Distonías  Agudas     •   Discinesia  Tardías  (TD)   •   Parkinsonismo     •   Síndrome  neuroleptico  maligno  (SNM)   •   Acatisia     1.   DISTONÍAS  AGUDAS   •   Espasmos  musculares:    tortícolis,  ojos,  laringe,  tronco     •   Aparecen  al  poco  del  inicio  del  tto.,  más  en  varones  jóvenes     •   Influye:  dosis,  tolerancia.   •   Incidencia  5-­‐‑50%   •   Tratamiento:  Benzodiazepina  inyectable  5  mg  (  corticosteroides  en  el  espasmo  laríngeo)     •   Prevención  reduce  la  incidencia     •   Dosis  bajas.     •   Benzodiazepina    5  mg    DZP  /  cada  5  mg  de  Haloperidol     2.   PARKINSONISMO   Incidencia  50%  con  NL  potentes    (Haldol)   •   Bradicinesia     •   Rigidez     •   Temblor  de  reposo     Dg  Dif.  Embotamiento    afectivo     Tto:  trihexifenidilo  2-­‐‑4  mg  /d       3.   ACATISIA   •   Sensación  subjetiva  de  malestar,  desasosiego     •   Incapacidad  para  permancer  quieto     Incidencia  20-­‐‑30%,  menor  con  <  dosis     D.Dif.:  psicosis,  agitación,  ansiedad     Tto:  Propranolol  40-­‐‑120  mg/d,  Clonazepan  2  mg/d   Otros  fármacos  la  pueden  producir  (SSRI)       4.   DISCINESIA  TARDÍA  (DT)   •   Movimientos  coreo-­‐‑atetoides     •   Musculatura  Oro-­‐‑facial     Riesgo  4%  por  año  de  tratamiento:  Mayor  riesgo  mujeres,  trastornos  afectivos,  diabetes,  tabaco     Tto:   Clonazepam:  4-­‐‑8  mg/d   Suspender  NL     Vit  E  1600  U/d  

  5.   SÍNDROME  NEUROLÉPTICO  MALIGNO  (SNM):  Urgencia  Médica,  mortalidad  del  20%  (actual.  4%).  Se  produce  por   bloqueo  excesivo  dopaminérgico  a  nivel  de  cuerpo  estriado,  aparición  progresiva  en  1  a  3  días  de:   •   Fiebre  >  37.5C   •   Alt.  nivel  conciencia,  delirium,     •   EPS  grave:  rigidez,  crisis  oculógiras,  sialorrea     •   CPK  >  300,  leucocitosis  (>15.000)     •    Trast.   autonómicos     P.A.   fluctuante,   taquicardia,   •   Proteinuria,   mioglobinuria   (FRA),   convulsiones,   taquipnea,  diaforesis     arritmias.   Incidencia  0.1-­‐‑1%,  (s.t.  en  las  primeras  semanas)  

    CLASE  19-­‐‑ANTISPICOTICOS    TIPICOS  Y  ATIPICOS   Dra  Verónica  Vitriol  G         Factores   de   riesgo:   inyecciones   IM   frec.,   dosis   altas,   aumentos   rápidos,   agitación,   deshidratación,   calor,   tto.   concomitante  con    litio     Tto:     Interrupción  tto.   Hospitalizar  al  paciente     Dantroleno  (relajante  muscular)  1-­‐‑3  mg/kg/d     Bromocriptina  (Agonista  DA)  15-­‐‑30  mg/d   Medidas  de  soporte:  Hidratación,  antipiréticos,  monitorizar  estrechamente  ff.  renal    (UCI)     OTROS    EFECTOS  ADVERSOS  

 

  EFECTOS  COLATERALES    RESUMEN  

  ANTIPSICÓTICOS  CLÁSICOS  

   

 

 

    CLASE  19-­‐‑ANTISPICOTICOS    TIPICOS  Y  ATIPICOS   Dra  Verónica  Vitriol  G         INTERACCION  FARMACOLOGICA  

  ANTIPSICÓTICOS:  INICIO  DEL  TTO.   •   Comenzar  con  dosis  bajas(rango):       •   5-­‐‑10  mg  Haldol   •   200-­‐‑500  mg  equivalentes  Clorpromazina       ANTISICOTICOS  ATIPICOS  SEGUNDA  GENERACION     Antagonistas  de  la  dopamina  –  serotonina  

 

•   •   •  

Repartir  en  varias  dosis  reduce  la  hipotensión  y  SEP   Tto.  Profil.  anticolinérgicos     Agitación  aguda  :Lorazepam  1-­‐‑2  mg    

    MECANISMO  DE  ACCIÓN   •   Antagonistas    5HT2   •   Algunos  agonistas  5HT1   •   Disociación  rápida  de  los  D2   •   Otras  características       NEUROTRANSMISORES    Y  RECEPTORES  INVOLUCRADOS  EN  LOS  ANTIPSICÓTICOS  SEGUNDA  GENERACIÓN   •   D2  Dopamina     •   5HT2A,  5HT1A  Serotonina     •   GABA     •   NMDA,  Glutamato          

    CLASE  19-­‐‑ANTISPICOTICOS    TIPICOS  Y  ATIPICOS   Dra  Verónica  Vitriol  G        

 

 

Este  mecanismo  mejora  la  transmisión  mesocortical  

      ANTIPSICÓTICOS  ATÍPICOS    

    MECANISMOS    DE  ACCION    

                               

 

 

                       

 

    CLASE  19-­‐‑ANTISPICOTICOS    TIPICOS  Y  ATIPICOS   Dra  Verónica  Vitriol  G         ANTIPSICÓTICOS  DE  SEGUNDA  GENERACIÓN   •   Risperidona   •   Aripiprazol   •   Ziprasidona   •   Quetiapina   •   Clozapina   •   Sertindol   •   Olanzapina   •   Paliperidona       MECANISMOS  DE  ACCIÓN  ATÍPICOS   •   Antagonista  dopaminérgico  D2/serotoninérgico  2  A  (Risperidona,  Quetiapina,  Olanzapina)   •   Antagonista  D2  con  rápida  disociación   •   Agonista  parcial  D2      (Aripiprazol)   •   Agonista  parcial  serotoninérgico  1  A    (Quetiapina,  Ziprasidona)       EFECTOS  ADVERSOS  MÁS  IMPROTANTES   •   Riesgo  Cardiometabólico:  Aumento  del  apetito  y  peso,  Dislipidemia,    Resistencia  a  la  Insulina,     •   Sedación     •   Hiperprolactinemia,  disf  sexuales  (menos  que  con  clásicos)     ANTIPSICÓTICOS  ATÍPICOS  EFECTOS  MAS  FRECUENTES  

    RECOMENDACIÓN  EN  EL  TRATAMIENTO  ESQUIZOFRENIA   •   Los  antipsicóticos  con  gran  poder  sedante  son  útiles  en  pacientes  agitados  .  Al  revés  cuidar  el  uso  de  estos  en   pacientes  activos   •   El    uso  dependerá  de  los  efectos  y  costo   •   Mantener  el  tratamiento  durante  tres  semanas  y  luego  evaluar  para  cambio   •   No  es  recomendable    que  si  se  logró  control  sintomático  con  el  típico  se  cambie  a  un  atípico    Sobre  el  delirium  el  mejor  antipiscoto  es  el  haldol