24. Clase 24; Regulación del flujo sanguineo renal

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Clase 24: Regulación del Flujo Sanguíneo Renal (FSR) El flujo sanguíneo renal es un flujo bastante considerable, ya que corresponde al 25% del gasto cardiaco total, y es aprox de 1100 mL/min. En el caso del control del flujo sanguíneo renal se han descrito la presencia de 2 mecanismos principales, que son: • Un mecanismo de autorregulación • Que involucra tanto los reflejos miogénicos • Como la retroalimentación túbulo-glomerular (aparato yuxtaglomerular) •

Efecto regulador de Hormonas y factores vasoactivos: que van a producir tanto vasoconstricción como vasodilatación, para controlar de esa forma el flujo sanguíneo renal. • Adrenalina – Noradrenalina • Endotelina. • Óxido Nítrico. • Prostaglandinas. • Angiotensina I y II. • Bradicinina. • Adenosina.

Autorregulacion Miogenica

Si analizamos los mecanismos de Autorregulación, podemos ver que existe una autorregulación miogénica, que implica, o que se origina directamente del músculo liso presente en las arteriolas. En la imagen del lado izquierdo podemos ver cómo se hace un análisis del flujo sanguíneo renal (FSR), la tasa de filtración 1 Ideila

glomerular, la tasa de orina, todo ello comparado con variaciones en la presión arterial media. Fijémonos como dentro de un intervalo bastante extenso, de entre 90 hasta aproximadamente 180 mmHg en términos de la presión arterial media, vemos como existe una relación proporcional entre las tasas de filtración y el flujo sanguíneo renal. ¿Qué quiere decir este gráfico (renal blood flow (ml/min))? Se ve también reflejado en el del lado derecho, donde vemos la velocidad del flujo v/s la presión arterial media; podemos ver que hay una relación y una mantención de los parámetros de las tasas de filtración glomerular y del flujo sanguíneo renal (GFR) dentro del mismo intervalo de presiones arteriales (Pa). Esto quiere decir que cuando hay un aumento en la Pa, se producirá una distención de los vasos sanguíneos, los cuales van a estimular una vasoconstricción del musculo liso de las arteriolas. Es decir, ante un aumento del FSR, se produce una vasoconstricción que aumenta la resistencia de las arteriolas, y de esa forma disminuye el flujo sanguíneo. Por el contrario, Cuando se producen disminuciones en la presión, se produce una vasodilatación que va a disminuir la resistencia, y de esa manera aumenta el flujo sanguíneo renal. Este mecanismo puede ser capas de mantener de manera constante tanto la filtración glomerular como el FSR en un intervalo de 90 a 180mmHg de Pa media, lo cual es un intervalo bastante amplio, y da cuenta de la eficacia de este mecanismo. Obviamente a presiones mayores y menores, este mecanismo se ve finalmente superado, viendo descenso en los parámetros, o aumentos.

Autorregulacion – Aparato Yuxtaglomerular

El segundo mecanismo de autorregulación es el aparato yuxtaglomerular, el cual está formado por células de la mácula densa, y células yuxtaglomerulares, que son parte, o diferenciaciones, de células en la arteriola aferente. Como podemos ver, la mácula densa se ubica en una zona muy importante para el control del flujo sanguíneo de la función renal, porque es parte del túbulo distal, son células que se han diferenciado, que pertenecían al túbulo distal, que ahora tienen una función censora, y permiten censar la cantidad de NaCl que llega a

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nivel del t. contorneado distal, es decir, es un indicativo de qué está ocurriendo con la filtración glomerular. Pero también está en las proximidades de la arteriola aferente y eferente, lo cual nos permite controlar el flujo sanguíneo, a través de la liberación de sustancias vasoactivas. En el esquema de la derecha vemos que hay una disminución de la presión arterial, lo que causa que disminuya la presión hidrostática glomerular, lo que va a generar que baje la tasa de GFR. Al existir una menor filtración, va a causar que exista una menor cantidad de NaCl dentro del túbulo distal, ya que está siendo disminuida la filtración, por lo tanto, esta disminución de NaCl es censada por la mácula densa, que origina una respuesta para compensar esta alteración, y por eso se habla de feedback negativo. Si nos fijamos, luego de la activación de la mácula densa se produce la activación o estimulación de las células que se ubican en la región yuxtaglomerular, que son las encargadas de liberar renina. Esta corresponde al eje renina-angiotensina-aldosterona, y de esta forma, la presencia de renina va a producir un aumento en la concentración de la angiotensina II, la que tiene un efecto vasoconstrictor, la cual tiene su efecto a nivel de la arteriola eferente, lo cual produce un aumento en su resistencia. De esa manera va a generar un aumento en la presión hidrostática en el capilar glomerular. El aumento en esta presión va a producir un aumento en la tasa de FGR, de esta manera, se produce la recuperación o el incremento en la tasa de filtración glomerular. A su vez, la mácula densa disminuye la resistencia de la arteriola aferente, lo cual va a producir un aumento en el flujo sanguíneo, y un aumento en la presión hidrostática del capilar glomerular que ayudarán a aumentar la tasa de filtración glomerular.

El aparato yuxtaglomerular puede responder ante estimulaciones del SNA, principalmente ante un aumento del SN simpático. En el caso hipotético de que exista una contracción en el volumen causada por una hemorragia, se producirá una disminución en la tasa de filtración glomerular. Al estar disminuida esta tasa, se genera un aumento en la reabsorción de NaCl en el t. contorneado proximal, y en el Asa de Henle, lo cual se ve complementado en una reabsorción del NaCl en el t. contorneado distal y en el t. colector. ¿Cuál es la utilidad de esto? Es que de esta forma se reabsorben grandes cantidades de soluto, los cuales van acompañados de volúmenes de agua, para incrementar el volumen de los líquidos corporales, en este caso, a ayudar a recuperar estos volúmenes.

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También hay una actividad combinada con la Aldosterona y la ADH, estas apuntan a aumentar el volumen. El eje renina-angiotensina-aldosterona se ve también aumentado, y de esta forma existe un efecto vasoconstrictor y un aumento en la reabsorción de sodio, principalmente, para disminuir, junto al agua, su excreción.

En el caso contrario, cuando tenemos un aumento en la tasa de filtración glomerular, veremos que se alcanzan mayores concentraciones de cloruro de sodio dentro de la red tubular, la cual va siendo censada en diferentes niveles de la red de túbulos, como podría ser, en este caso, en el Asa de Henle, donde este aumento de concentración llega hasta el túbulo contorneado distal, donde se ubica la mácula densa, donde es activada por la concentración alta de NaCl al interior del filtrado, y de esta forma se produce una acumulación de compuestos vasoconstrictores, que aumentan la resistencia de la arteriola aferente, causando la disminución del capilar glomerular, y de esta forma, disminuye la tasa de filtración glomerular.

Hormonas y factores Vasoactivos

Otro de los controles fisiológicos del flujo sanguíneo renal es a través de hormonas y factores vasoactivos. Es importante destacar que estas moléculas pueden afectar de manera específica tanto la arteriola aferente como la eferente, y los efectos pueden ser diferentes en cada caso. 4 Ideila

En A y B tenemos una vasoconstricción, en A es de la arteriola aferente, donde aumenta su resistencia, y disminuye su tasa de filtración glomerular, y disminuye el flujo sanguíneo renal. En cambio en B, tenemos una disminución en el flujo sanguíneo igualmente, pero aumenta tanto la filtración glomerular como la presión hidrostática de los capilares glomerulares, y observamos que se afecta la eferente. Así mismo, este comportamiento dispar podemos observarlo en C y D, donde ocurre una vasodilatación, afectándose la arteriola eferente en C, donde además disminuye su resistencia, y se produce un aumento en el flujo sanguíneo renal, y una disminución en tasa de filtración, por una caída de la presión hidrostática de los capilares glomerulares. Cuando la vasodilatación ocurre a nivel de la aferente, aumenta el flujo sanguíneo renal, acompañado de un aumento en la tasa de filtración glomerular. Esto nos da cuenta de que es posible modular de manera precisa la respuesta tanto en la arteriola aferente como eferente.

En esta tabla vemos algunos compuestos que incluyen tanto moléculas derivadas de la activación del sistema nervioso simpático, como la norepinefrina, o noradrenalina o adrenalina, la angiotensina II o la endotelina. También vemos moléculas que son vasodilatadoras como las prostaglandinas, el óxido nítrico y la bradicinina. En esto vemos como, a través de los cambios en la resistencia de las arteriolas, pueden controlar el flujo sanguíneo renal. En la siguiente imagen podemos ver como la actividad de la célula endotelial, mediada por la liberación de factores vasoactivos, es capaz de regular el grado de contracción de la células musculares lisas presentes en las arteriolas, y de esa manera controlar su resistencia. Podemos ver ejemplos como la interconversión de la angiotensina I (AI) en angiotensina II (AII), por la enzima convertidora de angiotensina, que va a producir vasoconstricción por la presencia o aumento de la AII, pero también vemos como la Endotelina genera un efecto similar. Vemos también como la liberación, desde las cñelulas endoteliales de las protaglandinas (PGI2,PGE2), o del óxido nítrico producen el efecto contrario, de vasodilatación, y este óxido nítrico actúa como un mediador de la respuesta, que puede ser originada desde el estiramiento del músculo o por señales químicas, como la presencia de acetilcolina, Bradicinina, Histamina o ATP. 5 Ideila

Un concepto muy importante en la caracterización de la función renal corresponde al clearence, o aclaramiento renal. Se refiere a la capacidad de los riñones para remover moléculas del plasma sanguíneo y excretarlas en la orina. De esta forma nosotros podemos determinar una tasa de excreción, que está directamente relacionada con la tasa de filtración más la tasa de secreción, en el caso de que esta sustancia sea secretada desde los vasos sanguíneos de la red de capilares peritubulares, desde donde provienen estas sustancias y se agregan a el filtrado que viene desde dentro de los túbulos, o también se ve disminuida, esta tasa de excreción por la tasa de reabsorción que puede sufrir esa molécula, en lo cual se reabsorbe desde los túbulos, y pasa a ser parte, nuevamente, de la sangre.

Clearence de Inulina – Tasa de Filtracion Glomerular

Existe un mecanismo para poder cuantificar la tasa de filtración glomerular. Para esto, hacemos uso de una molécula muy útil, por sus propiedades, que corresponde a la Inulina, la cual tiene una tasa de excreción igual a su tasa de filtración, ya que no es secretada ni absorbida a lo largo de la nefrona, es decir, todo lo que llega al glomérulo es filtrado y eliminado por la orina. Por lo tanto, tenemos que la tasa de excreción, que es calculada a partir de la cantidad excretada por minuto, y que proviene de la relación de la tasa de formación de la orina, que se multiplica por la concentración de inulina en la orina (fórmula en cuadro rojo). De esta forma obtenemos la cantidad excretada de inulina, y la podemos relacionar con la cantidad filtrada. Esta cantidad filtrada se obtiene de la multiplicación de la tasa de filtración glomerular por la concentración de inulina en el plasma. Esto se debe a que la inulina, al ser filtrada completamente, tiene una relación proporcional entre lo que llega y lo que se filtra. Es decir, si llega una mayor cantidad de inulina, ya sea porque aumenta su concentración, que es una alternativa, pero principalmente es porque aumenta la tasa de filtración glomerular, y por ello es que se filtra una mayor cantidad. Esto considerando que la inulina alcanza una concentración estacionaria cuando se analiza para estos efectos (cuadro rosado). Por lo tanto podemos hacer la relación entre la tasa de excreción y la tasa de filtración, donde, mediante un arreglo matemático, podemos despejar como incógnita la tasa de filtración glomerular (cuadro morado), que en este caso va a depender de la tasa de formación de orina (V) multiplicada por la concentración de inulina en la orina (U), y esto dividido por la concentración plasmática de la inulina (P) (cuadro azul). De esta forma podemos cuantificar la tasa de filtración glomerular. 6 Ideila

Clearence Plasmatico Renal Así mismo, utilizando esa misma aproximación podemos calcular el clearence o aclaramiento plasmático renal para cualquier sustancia, y no solamente la inulina. El concepto de clearence está directamente relacionada con la capacidad que tiene el riñón para eliminar una determinada sustancia en una unidad de tiempo, y de esta forma nos permite cuantificar distintas situaciones que ocurren como parte de la función renal. Podemos calcular clearence para cualquier sustancia manteniendo la relación previamente descrita, que corresponde al volumen de orina obtenida en una unidad de tiempo, multiplicada por la concentración de soluto que estamos analizando en la orina, como también la concentración de soluto o sustancia en el plasma. De esta manera vamos a encontrar que existen diferentes situaciones que ocurren al analizar el parámetro o resultado obtenido. Tomando como referencia el clearence de inulina, podemos hacer la relación con respecto a cualquier otra sustancia, y si la relación entre la sustancia y la inulina es: • =1 con respecto a la inulina, solo se filtra • 1 (mayor a 1) con respecto a la inulina, es filtrada y secretada. Se encuentra en una mayor concentración con respecto a lo que se filtra, que es nuestro parámetro de comparación, debido a que la inulina solo es filtrada. Tenemos unos ejemplos que son relevantes en términos fisiológicos como: • Proteínas cuyo clearence es 0, eso tiene que ver con la barrera de filtración, ya que impide que ellas atraviesen el glomérulo, y no se filtran. • Glucosa también tiene un clearence de 0, pero en este caso si es capaz de ser filtrada, pero es completamente reabsorbida a nivel de los túbulos, lo cual nos indica que es filtrada pero 100% reabsorbida. Aquí hay un mecanismo diferente para ambas sustancias, las cuales dan un clearence igual.

Clearence de PAH – Flujo Plasmatico Renal (F P R) (Ácido paraaminohipúrico)

Otra molécula que es muy importante para la caracterización del funcionamiento del sistema renal, corresponde al Ácido paraaminohipúrico, o conocido como PAH. El clearence de este compuesto es relevante, ya que presenta una tasa de excreción, que depende de la tasa de secreción, que es constante, a la cual se le suma una tasa de secreción, la cual depende del flujo plasmático renal, esto debido a que el PAH proviene exclusivamente de la sangre que fluye a través de los capilares peritubulares, los cuales permiten que se secreten hacia el interior de los túbulos y lo detectemos finalmente en la orina, por lo tanto cuando aumenta el flujo plasmático renal, aumenta la tasa de secreción, y por lo tanto aumentará la tasa de excreción y el clearence para el PAH. Lo mismo en el sentido opuesto, donde la disminución en el flujo plasmático renal disminuye la tasa de secreción del PAH, y de esta manera disminuye su tasa de excreción, y lo veremos reflejado en un descenso del clearence del PAH. Por lo tanto, el clearence de este compuesto corresponde al flujo plasmático renal (primera ecuación), y si nosotros necesitamos calcular el flujo 7 Ideila

sanguíneo renal, lo hacemos a través de la siguiente corrección (segunda fórmula) donde indica que el flujo sanguíneo renal es igual al flujo plasmático renal, dividido por 1 menos el hematocrito. Esto se debe a que la diferencia entre el plasma y la sangre está dada por la presencia de los elementos figurados presentes en la sangre y ausentes en el plasma. Por lo tanto haciendo esa corrección podemos obtener el flujo sanguíneo renal a partir del flujo plasmático renal, que a su vez corresponden al aclaramiento o clearence del PAH. FORMULAS FPR= cLEARENCE pah FSR= FPR / (1-HEMATOCRITO)

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