Temas de Infectologia - Cabrera - 1era Edición

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TEMAS DE INFECTOLOGÍA

Puesta al día en medicina interna

Temas de infectología Alfredo Cabrera Rayo Internista–Intensivista. Jefe del Servicio de Urgencias Adultos, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Profesor de Fisiopatología, Escuela Superior de Medicina del Instituto Politécnico Nacional. Ex Secretario de Actividades Científicas del Colegio de Medicina Interna de México. Ex coordinador del Comité de Educación del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.

Carlos Lenin Pliego Reyes Internista–Inmunólogo. Coordinador de Medicina Interna en el Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Profesor titular del Curso de Especialización en Medicina Interna, UNAM. Ex Secretario de Actividades Científicas del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna.

ERRNVPHGLFRVRUJ Editorial Alfil

Temas de infectología Todos los derechos reservados por: E 2010 Editorial Alfil, S. A. de C. V. Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael 06470 México, D. F. Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57 e–mail: [email protected] www.editalfil.com ISBN 978–607–7504–84–9 Dirección editorial: José Paiz Tejada Editor: Dr. Jorge Aldrete Velasco Revisión editorial: Irene Paiz, Berenice Flores Revisión técnica: Dr. Diego Armando Luna Lerma Ilustración: Alejandro Rentería Diseño de portada: Arturo Delgado Impreso por: In Ideas Printing Group, S. A. de C. V. Pitágoras 724, Col. Narvarte 03020 México, D. F. Junio de 2010 Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores. Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Comité Editorial

René Bourlón Cuéllar Rodolfo Cano Jiménez Nayeli Jiménez Saab Guadalupe Laguna Hernández Inés López Islas Leticia Rodríguez López Asisclo de Jesús Villagómez Ortiz

Colaboradores

Dra. Sara Gloria Aguilar Navarro Internista–Geriatra. Adscrita al departamento de Geriatría, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, Secretaría de Salud. Capítulo 11 Dr. Ernesto Alcántar Luna Médico Internista. Profesor de Medicina Interna, División Calidad de la Atención Médica, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Capítulo 9 Dr. Pedro Alvarado Rubio Médico adscrito a la Unidad de Medicina Intensiva, Hospital “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Capítulos 1, 3 Dra. Elizabeth Armijo Yescas Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. México, D. F. Capítulo 19 Dra. Vianey Barona Núñez Internista–Intensivista. Coordinadora de Trasplantes, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Miembro del Colegio de Medicina Interna de México, A. C. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulos 4, 7 VII

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Temas de infectología

(Colaboradores)

Dr. Fabián Betancourt Sánchez Departamento de Medicina Interna, Hospital Ángeles del Carmen, Guadalajara, Jalisco, Capítulo 25 Dr. Roberto Brugada Molina Médico adscrito a la Unidad de Medicina Intensiva. Hospital “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Profesor Adjunto del Curso de Medicina del Enfermo en Estado Critico, UNAM. Capítulos 1, 3 Dr. Alfredo Cabrera Rayo Internista–Intensivista. Jefe del Servicio de Urgencias Adultos, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Profesor de Fisiopatología, Escuela Superior de Medicina del Instituto Politécnico Nacional. Ex Secretario de Actividades Científicas del Colegio de Medicina Interna de México. Ex coordinador del Comité de Educación del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulos 2, 7, 13, 14, 19, 22, 24, 26 Dr. Rodolfo Cano Jiménez Internista. Director de Investigación en Salud. Comisión Coordinadora de Institutos Nacionales de Salud y Hospitales de Alta Especialidad, Secretaría de Salud. Vicepresidente del Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulos 19, 26 Dr. José Emilio Canseco Internista – Intensivista. Adscrito a la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Regional de Alta especialidad del Bajío, Secretaría de Salud, León, Guanajuato. Adscrito a la Unidad de Cuidados Intensivos Obstétricos de la UMAE/HGO Nº 48, IMSS, León, Guanajuato. Capítulo 20 Dr. Octavio Curiel Hernández Internista. Jefe de Medicina Interna y Encargado de la Clínica VIH–SIDA. Hospital Regional “1º de Octubre”, ciudad de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 23 Dr. Luis Miguel Estrada Figueroa Internista. Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital General “Darío Fernández Fierro”, ISSSTE. Miembro del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 30

Colaboradores

IX

Dr. Carlos Fadl Adib Internista. Profesor adjunto al Curso de Especialización en Medicina Interna. Hospital Ángeles del Carmen, Guadalajara, Jalisco. Ex Secretario de Admisión, Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 5 Dr. Juan Miguel Flores Morales Internista. Adscrito al Hospital de Concentración ISSEMyM Satélite. Capítulo 17 Dr. Efrén Ricardo Fong Mata Internista. Adscrito al Servicio de Medicina Interna ISSSTECALI, Ensenada, Baja California, México. Ex Secretario de Admisión, Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo de Medicina Interna de México. Capítulo 32 Dra. Érika Patricia García Jiménez Médico Cirujano. Facultad de Medicina, UNAM. Capítulos 19, 26 Dr. Othón Gayosso Cruz Jefe de Servicio, Unidad de Medicina Intensiva, Hospital “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Profesor Titular del Curso Universitario de Medicina del Enfermo en Estado Crítico, UNAM. Capítulo 1 Dr. Manuel Alonso Gómez Arroyo Médico Internista. Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital Ángeles Lindavista, ciudad de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Capítulo 21 Dr. Jesús Guerrero González Internista. Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán, Secretaría de Salud del Distrito Federal. Miembro del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 31 Dr. Iván Guillén Peñafiel Médico adscrito a la Unidad de Medicina Intensiva. Hospital “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Capítulos 1, 3

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Temas de infectología

(Colaboradores)

Dr. Alejandro Ibarra Guillén Internista – Intensivista. Adscrito a Urgencias Adultos del Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE, México, D. F. Profesor titular del Curso de Especialización en Medicina de Urgencias, IPN. Capítulo 4 Dra. Nayeli Gabriela Jiménez Saab Internista–Inmunóloga. Adscrita al Servicio de Medicina Interna del Hospital General de Xoco, Secretaría de Salud del Distrito Federal. Miembro del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulos 2, 13, 14, 22, 29 Dr. Francisco Javier Juárez Delgado Jefe del Servicio de Cirugía General, Hospital General de Ticomán, Secretaría de Salud del Distrito Federal. Profesor adjunto del Curso de Especialidad de Cirugía General. Miembro de la Asociación Mexicana de Cirugía General, A. C., y del Colegio de Posgraduados en Cirugía General. Certificado por el Consejo Mexicano de Cirugía General. Capítulo 8 Dra. Guadalupe Laguna Hernández Internista. Adscrita al Servicio de Urgencias Adultos. Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Miembro del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulos 7, 14, 19, 22, 24, 26 Dra. María Cruz Leal Reyes Médico familiar. Maestría en Nutrición Clínica. Adscrita al Hospital Regional de Zona con Medicina Familiar No. 21. León, Guanajuato. Vocal de Educación en la Asociación de Médicos Familiares de Guanajuato. Catedrática de la UNIVA de la Licenciatura en Nutrición. Capítulo 6 Dra. Leticia Lira Rivera Internista. Adscrita al Departamento de Medicina Interna, Hospital de Especialidades de la Ciudad de México “Dr. Belisario Domínguez”, Secretaría de Salud del Distrito Federal. Capítulos 27, 28 Dra. Inés López Islas Internista–Intensivista. Adscrita a la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital General “Dr. Enrique Cabrera”, Secretaría de Salud del D. F. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna y el Consejo Mexicano de Medicina Crí-

Colaboradores

XI

tica. Estudiante de Doctorado en Ciencias con Especialidad en Farmacología, CINVESTAV–IPN. Capítulos 2, 13, 14 Dr. José Juan Lozano Nuevo Internista. Maestro en Epidemiología Clínica. Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán, Secretaría de Salud del Distrito Federal. Profesor titular del curso de especialidad de Medicina Interna, UNAM. Investigador Nacional Nivel 1. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 8 Dr. Eloy Medina Ruiz Internista. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Departamento de Medicina Interna, Hospital Ángeles del Carmen, Guadalajara, Jalisco. Capítulo 25 M. C. Yolanda Méndez Romero Maestra en Ciencias y Médica Internista. Subespecialista en Nutriología Clínica. Expresidenta del Colegio de Médicos Internistas, León, Gto. Coordinadora de la Clínica de Apoyo Nutricio Artificial en el Hospital “Aranda de la Parra”, León, Gto. Catedrática de la Licenciatura en Nutrición y Coordinadora de la Maestría en Nutrición Clínica en la Universidad del Valle de Atemajac, UNIVA, León. Capítulo 6 Dr. Jorge Mendoza Balanzario Internista. Adscrito al Departamento de Medicina Interna, Hospital de Especialidades de la Ciudad de México “Dr. Belisario Domínguez”, Secretaría de Salud del Distrito Federal. Capítulos 27, 28 Dr. Alberto Mimenza Alvarado Internista–Neurólogo–Neurofisiólogo. Adscrito al Departamento de Medicina Interna, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Capítulos 10, 11, 12 Dra. Ana del Consuelo Muñoz Duchateau Servicio de Medicina Interna. Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. México, D. F. Capítulo 26 Dra. Alejandra Orozco Guillén Internista. Adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital General “Darío Fernández Fierro”, ISSSTE. Miembro del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 30

XII

Temas de infectología

(Colaboradores)

Dr. Javier Pineda Mancilla Médico Internista. Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital Ángeles Lindavista, ciudad de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Capítulo 21 Dr. Carlos Lenin Pliego Reyes Internista–Inmunólogo. Coordinador de Medicina Interna en el Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Profesor titular del Curso de Especialización en Medicina Interna, UNAM. Ex Secretario de Actividades Científicas del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulos 2, 13, 14, 19, 24, 26 Dr. César Quezada Burgos Internista–Intensivista. Hospital Ángeles Lindavista. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna y por el Consejo Mexicano de Medicina Crítica. Capítulo 15 Dr. Adolfo Quintanar Altamirano Médico Internista Neumólogo, Centro Médico de Ecatepec, ISSEMyM. Capítulo 16 Dra. Clotilde Guadalupe Ramírez Barragán Internista. Profesor adjunto al curso de especialización en Medicina Interna. Hospital Ángeles del Carmen, Guadalajara, Jalisco. Miembro del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 5 Dr. Aarón Ramírez Mora Especialista en Urgencias Médicas. Subespecialista en Medicina Crítica y Terapia Intensiva. Jefe de Admisión Continua del Hospital Regional de Alta Especialidad del Bajío, Secretaría de Salud, León, Guanajuato. Capítulo 20 Dr. Hiehard Rendón Jiménez Unidad de Medicina Intensiva, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE, México, D. F. Capítulo 3 Dr. José Manuel Rivera Chávez Internista – Intensivista. Adscrito a la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Regional de Alta especialidad del Bajío, Secretaría de Salud, León, Guanajuato. Adscrito a la Unidad de Cuidados Intensivos del HGR Irapuato, Guanajuato. Capítulo 20

Colaboradores

XIII

Dra. Leticia Rodríguez López Internista. Adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán, Secretaría de Salud del Distrito Federal. Miembro del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulos 2, 13, 14 Dr. Jesús Soto Pérez Médico Radiólogo. Jefe del Servicio de Imagenología. Hospital Ángeles Lindavista, México, D. F. Capítulo 21 Dr. Gabriel Uribe Padilla Internista. Adscrito al Servicio de Medicina Interna del Hospital General de Tacuba, ISSSTE. Miembro del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 29 Dr. Germán Vargas Ayala Internista. Jefe del Servicio de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán, Secretaría de Salud del Distrito Federal. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Ex tesorero del Colegio de Medicina Interna de México. Capítulo 18

XIV

Temas de infectología

(Colaboradores)

Contenido

Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . José Halabe Cherem Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alfredo Cabrera Rayo, Carlos Lenin Pliego Reyes

XIX XXI

SECCIÓN I. SEPSIS 1. Sepsis severa y choque séptico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Iván Guillén Peñafiel, Roberto Brugada Molina, Pedro Alvarado Rubio, Othón Gayosso Cruz 2. Disfunción miocárdica en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inés López Islas, Alfredo Cabrera Rayo, Nayeli Gabriela Jiménez Saab, Carlos Lenin Pliego Reyes, Leticia Rodríguez López 3. Manejo hemodinámico de la sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Roberto Brugada Molina, Hiehard Rendón Jiménez, Iván Guillén Peñafiel, Pedro Alvarado Rubio 4. Insuficiencia suprarrenal relativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alejandro Ibarra Guillén, Vianey Barona Núñez 5. Sepsis y obesidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Fadl Adib, Clotilde Guadalupe Ramírez Barragán 6. Nutrición en sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Yolanda Méndez Romero, María Cruz Leal Reyes XV

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Temas de infectología

(Contenido)

7. Fiebre de origen oscuro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Guadalupe Laguna Hernández, Vianey Barona Núñez, Alfredo Cabrera Rayo 8. Sepsis abdominal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . José Juan Lozano Nuevo, Francisco Javier Juárez Delgado 9. Control de infecciones nosocomiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ernesto Alcántar Luna

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SECCIÓN II. CRÁNEO 10. Meningitis bacteriana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alberto Mimenza Alvarado 11. Meningitis viral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sara Gloria Aguilar Navarro, Alberto Mimenza Alvarado 12. Meningitis tuberculosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alberto Mimenza Alvarado

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SECCIÓN III. TÓRAX 13. Neumonía adquirida en la comunidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leticia Rodríguez López, Alfredo Cabrera Rayo, Nayeli Gabriela Jiménez Saab, Carlos Lenin Pliego Reyes, Inés López Islas 14. Neumonía nosocomial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alfredo Cabrera Rayo, Guadalupe Laguna Hernández, Carlos Lenin Pliego Reyes, Nayeli Gabriela Jiménez Saab, Inés López Islas, Leticia Rodríguez López 15. Neumonía progresiva y neumonía no resuelta . . . . . . . . . . . . César Quezada Burgos 16. Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adolfo Quintanar Altamirano 17. Empiema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Juan Miguel Flores Morales 18. Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Germán Vargas Ayala 19. Endocarditis infecciosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Lenin Pliego Reyes, Elizabeth Armijo Yescas Alfredo Cabrera Rayo, Guadalupe Laguna Hernández, Rodolfo Cano Jiménez, Érika Patricia García Jiménez

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Contenido XVII

SECCIÓN IV. INFECCIONES ESPECÍFICAS 20. Absceso cerebral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aarón Ramírez Mora, José Manuel Rivera Chávez, José Emilio Canseco 21. Absceso renal y perinéfrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Javier Pineda Mancilla, Manuel Alonso Gómez Arroyo, Jesús Soto Pérez 22. Pie diabético. Enfoque actual diagnóstico–terapéutico . . . . . Alfredo Cabrera Rayo, Nayeli Gabriela Jiménez Saab, Guadalupe Laguna Hernández 23. Tratamiento contra el virus de la inmunodeficiencia humana. ¿A quién, cuándo y con qué? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Octavio Curiel Hernández 24. Influenza humana A variante H1N1 (H1N1v) . . . . . . . . . . . . Alfredo Cabrera Rayo, Guadalupe Laguna Hernández, Carlos Lenin Pliego Reyes 25. Dengue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Eloy Medina Ruiz, Fabián Betancourt Sánchez 26. Coccidioidomicosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Lenin Pliego Reyes, Ana del Consuelo Muñoz Duchateau, Alfredo Cabrera Rayo, Guadalupe Laguna Hernández, Rodolfo Cano Jiménez, Érika Patricia García Jiménez 27. Candidiasis invasiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leticia Lira Rivera, Jorge Mendoza Balanzario 28. Criptococosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jorge Mendoza Balanzario, Leticia Lira Rivera 29. Leishmaniasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gabriel Uribe Padilla, Nayeli Gabriela Jiménez Saab 30. Toxoplasmosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Miguel Estrada Figueroa, Alejandra Orozco Guillén 31. Neumocistosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jesús Guerrero González 32. Amibiasis intraintestinal y extraintestinal . . . . . . . . . . . . . . . Efrén Ricardo Fong Mata Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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XVIII Temas de infectología

(Contenido)

Prólogo José Halabe Cherem

Alfredo Cabrera y Carlos Pliego, preocupados por la educación médica continua, quienes reconocen que ésta es una pieza fundamental en el personal de salud, en esta obra profundizan cada uno de los temas tratados, habiendo seleccionado para cada uno de ellos a un experto en la materia, preocupados por que el médico debe tener una constante superación, ya que los cambios científicos y tecnológicos requieren de una constante actualización. El hecho de que día con día aparezcan obras escritas por médicos nacionales implica una constante superación de los médicos mexicanos. El contenido de este libro es amplio e interesante; incluye diversos temas de la medicina interna relacionados fundamentalmente con la infectología. Cada uno de los temas resume en unas cuantas páginas el acúmulo bibliográfico mundial y la experiencia del autor. Esta obra es la primera de otras más en las que los autores ya están trabajando en beneficio de nuestra comunidad médica. Estoy seguro de que los lectores actualizarán, recordarán o aprenderán los conceptos vertidos en ella, ya que la actividad de la enseñanza es un compromiso que todos los médicos, tanto educadores como educandos, debemos ejercer. Felicito a los Doctores Cabrera y Pliego, así como a todos sus colaboradores, por esta iniciativa, que evidentemente representa una tarea nada fácil, pero, pensando en la ganancia de conocimientos, las satisfacciones serán inmensas. La experiencia que tienen los editores con otros textos que precedan a éste garantiza a los lectores la seriedad y confiabilidad de los datos vertidos en cada uno de los capítulos.

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Temas de infectología

(Prólogo)

Prefacio Alfredo Cabrera Rayo, Carlos Lenin Pliego Reyes

Lo que sabemos es una gota de agua; lo que ignoramos es el océano Isaac Newton

Puesta al día en medicina interna comprende una serie de textos monográficos escritos por destacados especialistas que no sólo presentan una revisión exhaustiva de cada tema, sino que también transmiten la experiencia acumulada en su ver, leer y hacer cotidiano. Este proyecto se realiza pensando en facilitar la labor y el aprendizaje de médicos internos de pregrado, residentes y médicos de medicina interna, así como de otras especialidades afines, sin olvidar, por supuesto, a médicos generales y familiares, en quienes recae la enorme responsabilidad de realizar diagnósticos e inicios de tratamiento adecuados. Temas de infectología se divide en cuatro secciones: Sepsis, Cráneo, Tórax e Infecciones específicas. En cada sección se presentan temas que por su relevancia epidemiológica y clínica representan la gama de padecimientos infecciosos a los que el médico mexicano se enfrenta diariamente. Aquí se revisan aspectos finos de la sepsis, como la disfunción miocárdica, procesos observados principalmente en áreas tropicales, desérticas o infecciones propias de grandes metrópolis, sin olvidar, por supuesto, el aspecto del control de infecciones en el hospital. Es relevante mencionar que el Comité Editorial está constituido por médicos internistas de reconocido prestigio y con extensa experiencia académica dados los numerosos trabajos publicados. Agradecemos profundamente su valiosa participación. Esperamos que el lector disfrute cada uno de los capítulos y ejerza el conocimiento adquirido en beneficio de los pacientes. XXI

XXII Temas de infectología

(Prefacio)

Sección I Sepsis

Sección I. Sepsis

1 Sepsis severa y choque séptico

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Iván Guillén Peñafiel, Roberto Brugada Molina, Pedro Alvarado Rubio, Othón Gayosso Cruz

El término “choque séptico” define un estado de aporte o uso inapropiado de oxígeno y nutrientes por parte de las células, cuyo resultado es la aparición de hipoxia tisular y acidosis láctica. En sus diversas formas —sepsis grave, choque séptico y síndrome de disfunción orgánica múltiple— la sepsis constituye la primera causa de muerte en las unidades de cuidados intensivos (UCI) y la número 13 a nivel general. Se ha convertido en un problema de salud que afecta a millones de individuos a nivel mundial cada año, con una incidencia que va en aumento y llega a compararse con la del politraumatismo y el infarto agudo del miocardio.1 La incidencia real del problema en México se desconoce, pero las estadísticas de otros países indican que representa aproximadamente 1.3% de las hospitalizaciones, con un costo por paciente aproximado de 50 000 dólares.2 La mortalidad oscila entre 35 y 80%, dependiendo del estudio y el hospital de referencia, pero ha variado muy poco desde la década de 1970, a pesar de los notables avances realizados en cuanto al estudio de la fisiopatología, la antibioticoterapia, las técnicas quirúrgicas y el soporte vital.2

DEFINICIONES (CUADRO 1–1) El término sepsis ha sido confuso a través de los años; comúnmente se ha utilizado para referirse a pacientes que presentan un infección grave o daño o compro3

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Temas de infectología

(Capítulo 1)

Cuadro 1–1. Criterios diagnósticos de sepsis, choque séptico y disfunción orgánica múltiple Presencia de foco infecciosoa (documentado o sospechoso) y alguna de las siguientes: Variables generales: S Fiebre > 38.3 _C S Hipotermia < 36 _C S Taquicardia (> 90 por minuto o un valor dos veces la desviación estándar de la frecuencia cardiaca normal para la edad) S Taquipnea (frecuencia respiratoria > 20 por minuto) S Alteraciones del estado mental S Presencia significativa de edemas o balance de líquidos positivo (> 20 mL/kg día) S Hiperglucemia (glucosa sérica > 120 mg/dL), en ausencia de diabetes Variables inflamatorias: S Leucocitosis > 12 000/mm3 S Leucopenia < 4 000/mm3 S Cuenta normal de leucocitos con presencia de más de 10% de formas inmaduras S Proteína C reactiva en plasma mayor de dos veces la desviación estándar del valor normal S Procalcitonina en plasma mayor de dos veces la desviación estándar del valor normal Variables hemodinámicas: S Hipotensión arterial (presión sistólica < 90 mmHg o PAM < 70 o disminución de 40 mmHg de la presión sistólica basal) S SvO2 > 70%b S Índice cardiaco > 3.5 L/min/m2 Variables de disfunción orgánica: S Hipoxemia arterial (PaO2/FiO2 < 300) S Oliguria aguda (diuresis kg/h < 0.5) en las últimas dos horas S Incremento de la creatinina > 0.5 mg/dL; TPT > 60 seg S Trombocitopenia < 100 000/mL S Hiperbilirrubinemia (bilirrubina total > 4 mg/dL) S Presencia de íleo (ausencia de ruidos peristálticos) Variables de perfusión tisular: S Aumento del ácido láctico (> 2 mmol/L) S Llenado capilar retardado Se define como infección al proceso patológico inducido por un microorganismo. SvO2 puede ser menor de 70% en pacientes ancianos o con inadecuada oxigenación o hipoperfusión generalizada. TPT: tiempo parcial de tromboplastina; PAM: presión arterial media; SvO2: saturación venosa mezclada de oxígeno. a b

miso de otros órganos, pero para evitar confusiones y poder unificar criterios en 1992 se reunió un consenso del American College of Chest Physicians (ACCP) y de la Society of Critical Care Medicine (SCCM) en el que se definió el concepto de sepsis y se introdujo el término de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), entendido como la presencia de manifestaciones clínicas de inflamación ocasionada por causas infecciosas y no infecciosas, el cual debe cumplir con dos de los siguientes criterios:3–5

Sepsis severa y choque séptico

5

1. Temperatura corporal mayor de 38 _C o menor de 36 _C. 2. Frecuencia cardiaca mayor de 90 latidos por minuto. 3. Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto o PaCO2 menor de 32 mmHg. 4. Recuento de leucocitos mayor de 12 000 o menor de 4 000 por mm3 o más de 10% de formas inmaduras. Se define como sepsis a la respuesta inflamatoria sistémica ocasionada por una infección. La sepsis grave se refiere al cuadro séptico asociado con disfunción orgánica, hipotensión arterial (presión arterial sistólica menor de 90 mmHg o disminución de más de 40 mmHg a partir de los valores basales) e hipoperfusión (acidosis láctica, oliguria o alteraciones del estado mental).6 El choque séptico se caracteriza por un cuadro de sepsis severa acompañado de hipotensión arterial que no responde a la reanimación adecuada con líquidos y que requiere el uso de aminas vasopresoras.6 El síndrome de disfunción orgánica múltiple se define como la presencia de una función orgánica alterada en la cual la homeostasis no puede ser mantenida sin alteraciones; es la principal causa de morbimortalidad en las unidades de cuidados intensivos.7

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

ETIOLOGÍA La infección bacteriana es la causa más común de sepsis y choque séptico. Antiguamente los gérmenes gramnegativos eran los que con más frecuencia se involucraban, seguidos por los grampositivos y los hongos.8 Actualmente los reportes han cambiado; las bacterias grampositivas originan 52.1% de los casos de choque séptico, las bacterias gramnegativas 37.6% de los casos, las infecciones polimicrobianas 4.7% , los gérmenes anaerobios 1% y los hongos 4.6%; estos últimos se han ido incrementando sobre todo en los pacientes inmunocomprometidos. Los virus también pueden verse involucrados como causa de sepsis grave, sobre todo en los pacientes inmunodeprimidos.8 Los sitios más frecuentes de infección son los pulmones (40%), la región intraabdominal (30%) y el tracto genitourinario (10%); también son frecuentes las infecciones de los tejidos blandos (5%) y las infecciones de catéter. En aproximadamente 10 a 30% de los pacientes no pueden aislarse los gérmenes causales.9

FISIOPATOLOGÍA La sepsis es en parte el resultado de una respuesta inflamatoria excesiva, como lo demuestran numerosos estudios experimentales en animales. Los primeros ex-

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Temas de infectología

(Capítulo 1)

perimentos se llevaron a cabo con la endotoxina, un lipopolisacárido presente en la pared celular externa de las bacterias gramnegativas que es un potente inductor de la respuesta inflamatoria. Al igual que los lipopolisacáridos de las bacterias gramnegativas que interactúan con el sistema reticuloendotelial, existen exotoxinas estafilocócicas, glucopéptidos de las micobacterias, etc.

Sepsis por gramnegativos La endotoxina es un lipopolisacárido compuesto formado por un componente antigénico variable (cadena O específica más un oligosacárido) y por una porción más o menos constante, denominada lípido A. El lípido A es el responsable de disparar la respuesta del huésped frente a infecciones por gérmenes gramnegativos. Cuando la endotoxina invade el torrente circulatorio se une a una variada gama de proteínas (albúmina, lipoproteínas, complemento, etc.), destacando una especial afinidad por una proteína ligante específica (proteína de fase aguda de síntesis hepática), denominada proteína ligante de lipopolisacáridos (LBP) (lipopolysaccharide binding protein). Este complejo LPS–LBP entra en contacto con el monocito a nivel sanguíneo o con el macrófago a nivel tisular para producir la activación celular. Esta interacción es mediada por un receptor específico de membrana (CD14) presente en las células inmunocompetentes, el cual al ser activado transmite una señal intracelular a través de una proteína transmembrana llamada TLR4 (toll– like receptors, TLR) y TLR2 para grampositivos, que inducen la activación de mediadores intracelulares, como las proteincinasas y el factor nuclear kB, que inician los procesos de transcripción génica para el TNF–a, el cual es sintetizado en forma de preproteína que posteriormente es clivada a nivel citoplasmático para finalmente ser excretada como factor de necrosis tumoral a maduro.10 El TNF–a y la IL–1 determinan la fisiopatología del estado séptico a través de sus efectos sobre la regulación de la temperatura (inducción de fiebre, hipotermia), la resistencia y la permeabilidad vascular, la función cardiaca y el estado inotrópico del corazón, la médula ósea (aumento de los leucocitos) y numerosas enzimas —como la lactato deshidrogenasa y la lipoproteinlipasa—, las cuales modifican el consumo de energía a nivel de varios tejidos. Todos estos procesos patogénicos pueden desarrollarse en ausencia de una endotoxina inductora, como ocurre en el caso del choque séptico por grampositivos o después de eliminar la endotoxina de la circulación. Esta observación sustenta el concepto que postula que los mediadores esenciales de los numerosos efectos de la sepsis serían las citocinas y no las endotoxinas. Muchos de los efectos de las citocinas son mediados a nivel de los tejidos efectores por parte del óxido nítrico, las prostaglandinas, los eicosanoides, el factor

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activador plaquetario y los derivados de la lipooxigenasa. La IL–1 y el TNF–a estimulan la elaboración de otras citocinas, lo cual desencadena un efecto cascada con múltiples funciones de amplificación y regulación a medida que las citocinas inducen a otras citocinas. Un factor especialmente importante puede consistir en la producción local de IL–8 por parte de los fibroblastos, las células endoteliales y las células mononucleares en la sangre periférica; esta citocina cumple la función de reclutar y activar leucocitos polimorfonucleares que ulteriormente pueden provocar lesiones tisulares con disfunción de distintos órganos, lo cual sugiere que la IL–8 desempeña una función amplificadora de la IL–1 o el TNF–a producidos en el sitio de la inflamación. También tiene lugar la activación de las cascadas del complemento, la coagulación y las quininas, las cuales desempeñan un papel importante en el estado séptico. De manera concomitante se producen sustancias anticitocinas específicas e inespecíficas, tales como los glucocorticoides, el antagonista antiinflamatorio del receptor de la IL–1 (IL–1ra) y los receptores solubles de citocinas y endotoxinas. Además, algunas de las citocinas liberadas (IL–4, IL–6, IL–10, factor de crecimiento transformador b) ejercen efectos antiinflamatorios, por ejemplo, la reducción de la síntesis de IL–1 y TNF–a por parte de las células mononucleares en respuesta a la endotoxina.10,11 Un aspecto de importancia clínica consiste en que los antibióticos pueden exacerbar la respuesta inflamatoria a los microorganismos a través de su lisis, con la liberación de cantidades crecientes de endotoxina libre. Este fenómeno puede dar como resultado un aumento del contacto entre la endotoxina y las células productoras de citocinas, con un aumento resultante en la producción de IL–1, TNF– a e IL–8.12,13

Sepsis por grampositivos La sepsis debida a grampositivos puede desencadenarse por producción de exotoxinas que actúan como superantígenos, o bien a partir de componentes de la membrana celular que actúan como desencadenantes (peptidoglicanos, ácido lipoteicoico, lipoproteínas y modulina soluble en fenol). Estos mediadores interactúan en la membrana celular con el TLR2 y son menos activos que la LPS considerándolos a igual peso. No obstante, no existen aún trabajos clínicos convincentes que demuestren su presencia en concentraciones similares a las que se encuentran en los estudios experimentales. Los ejemplos reconocidos son las exotoxinas del Staphylococcus y del Streptococcus que producen el síndrome de choque tóxico.13

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS Fiebre o hipotermia La fiebre se produce por el efecto de las citocinas IL–1 y TNF–a liberados por los macrófagos activados. La causa de la hipotermia es menos conocida y su presencia se asocia con un mal pronóstico.11

Compromiso cardiovascular Los mediadores celulares y las toxinas bacterianas causan choque de tipo distributivo, manifestado por disminución de la TA, incremento de la frecuencia cardiaca (FC) y disminución de la resistencia vascular sistémica (RVS) con un incremento inicial del gasto cardiaco (GC). Durante el choque séptico la taquicardia y la reducción de la poscarga incrementan el GC; sólo en caso de hipovolemia el GC estará disminuido, lo cual se debe principalmente al mecanismo de Frank– Starling, pero paradójicamente hay depresión miocárdica intrínseca. Después del choque distributivo se agrega choque de origen cardiogénico, caracterizado por disfunción sistólica y diastólica.14 La disfunción sistólica del ventrículo izquierdo se caracteriza por dilatación de las cavidades del ventrículo izquierdo, incremento de los volúmenes intracavitarios, aumento de la distensibilidad del mismo ventrículo y disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). La disfunción sistólica se inicia en las primeras 24 h del choque séptico y es reversible en los sobrevivientes entre 7 y 10 días. El índice del volumen latido (IVL) es a menudo normal; la FEVI se encuentra disminuida debido a los cambios hemodinámicos que sufre el ventrículo izquierdo. Los cambios sufridos en el ventrículo izquierdo también son observados en el ventrículo derecho; se dilata la cavidad y disminuye la fracción de eyección.15,16

Disfunción diastólica Durante el choque séptico no sólo ocurre disfunción sistólica, sino que también se presenta disfunción diastólica, con alteraciones de la distensibilidad (compliance) y de la relajación del ventrículo izquierdo. Al evaluar estas alteraciones en la ecocardiografía se observa una disminución de la onda E y un incremento de la onda A, lo cual demuestra una alteración a nivel de la relajación del VI. La disfunción diastólica es un predictor de mal pronóstico en la sepsis severa.

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Manifestaciones vasculares periféricas Los pacientes que cursan con sepsis grave y choque séptico presentan alteraciones de la regulación del tono vasomotor, con resistencias vasculares sistémicas disminuidas, lo cual contribuye al desarrollo de la hipotensión arterial. El óxido nítrico desempeña un papel fundamental como mediador de este proceso junto con otros factores, como la vasopresina y el cortisol.17 La sepsis es la causa más frecuente de choque vasodilatador; la vasodilatación y la hipotensión se deben a la falla de la constricción en el músculo liso vascular. En todas las formas de choque vasodilatador que se han examinado las concentraciones plasmáticas de catecolaminas están incrementadas y el sistema renina–angiotensina está activado. Se han propuesto varios mecanismos que condicionan la vasodilatación y la hipotensión. Incremento de la síntesis de óxido nítrico Se debe a un aumento en la producción de la sintetasa de óxido nítrico. El óxido nítrico puede causar vasodilatación por activación de los canales K en la membrana de la célula del músculo liso vascular, que son sensibles al calcio citoplasmático (canales KCa). El incremento de la concentración citoplasmática de calcio en las células del músculo liso vascular que es inducido por sustancias vasoconstrictoras, como la norepinefrina, abre los canales KCa, lo cual produce la hiperpolarización de la membrana plasmática, previniendo la vasoconstricción.18

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Deficiencia de vasopresina La homeostasis del agua es el principal efecto de la vasopresina, la cual es una hormona secretada bajo control osmótico que regula la permeabilidad del túbulo colector renal al agua. La vasopresina también regula la homeostasis cardiovascular y es también secretada bajo control de los barorreceptores, produciendo vasoconstricción. La regulación del túbulo colector renal requiere niveles plasmáticos de vasopresina de 1 a 7 pg/mL; los efectos vasoconstrictores ocurren con concentraciones más altas, de aproximadamente 10 a 200 pg/mL.18 Los receptores de vasopresina son denominados V1 (V1a), V2 y V3 (V1b). Los receptores V1 han sido encontrados en los vasos sanguíneos arteriales e inducen vasoconstricción, por incremento del calcio iónico citoplasmático a través de la vía del fosfatidil–inositol–bisfosfonato.17,18 Durante la fase inicial del choque séptico la vasopresina contribuye, al igual que otros vasoconstrictores, al mantenimiento de la presión arterial.19 La vasopresina induce a través de la estimulación de los receptores V3 (V1b) la producción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) y cortisol.

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Manifestaciones neurológicas Estas manifestaciones pueden ser tan variadas que pueden ir desde el estado de confusión hasta el delirio, somnolencia y coma, los cuales pueden ser atribuidos a hipotensión arterial o hipoxemia, pero una vez que estos parámetros son normalizados la persistencia de la disfunción cerebral en ausencia de otras causas se denomina encefalopatía secundaria a sepsis o, más correctamente, encefalopatía séptica —ésta puede ser reversible y es de origen multifactorial.

Manifestaciones pulmonares La manifestación pulmonar más frecuente que se presenta durante el inicio de la sepsis y del choque séptico es la taquipnea, la cual se acompaña de hiperventilación; la alcalosis respiratoria es la alteración metabólica más temprana. Al inicio del cuadro la hipoxemia no suele ser importante, pero los pacientes que progresan a sepsis severa o choque séptico tienen mayores posibilidades de desarrollar lesión pulmonar aguda y presentar el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA).20 La reunión de Consenso Americano–Europeo de 1992 propuso los siguientes criterios para definir el SDRA:21 Lesión pulmonar aguda S S S S

Inicio agudo. Relación PaO2/FiO2 < 300 mmHg. Infiltrados bilaterales en la radiografía frontal de tórax. Presión de oclusión de la arteria pulmonar < 18 mmHg o ningún dato de hipertensión de aurícula izquierda.

Síndrome de distrés respiratorio agudo (figura 1–1) S Relación PaO2/FiO2 < 200 mmHg. S Igual que los elementos de lesión pulmonar aguda. El TNF y la IL–1 inducen la expresión de moléculas de adhesión en la superficie de los neutrófilos y las células endoteliales, lo cual produce leucoestasis y atrapamiento de granulocitos en el lecho pulmonar, ocasionando lesión del endotelio vascular. El TNF estimula la angiogénesis y la neovascularización, mientras que la IL–1 incrementa la liberación de aniones superóxido de las células endoteliales; éstos y los intermediarios de oxígeno derivados de los neutrófilos incrementan la lesión endotelial.

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Figura 1–1. Radiografía de un paciente con síndrome de distrés respiratorio agudo secundario a sepsis.

El TNF también puede inducir hipotensión, con una disminución de la resistencia vascular sistémica, lo cual produce un aumento de la presión hidrostática en el pulmón y del edema no cardiogénico. Se han demostrado niveles aumentados de citocinas en el parénquima pulmonar, en el líquido de lavados broncoalveolares y durante la lesión pulmonar experimental, así como en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).22 El SDRA se caracteriza por:21–23 S Fase aguda exudativa: lesión de la membrana alveolocapilar, infiltrado de fluido rico en proteínas dentro del espacio alveolar a consecuencia del incremento de la permeabilidad alveolocapilar. En esta fase predominan los neutrófilos–macrófagos y las citocinas proinflamatorias. S Fase fibroproliferativa: el espacio alveolar se llena de las células del intersticio y sus productos. Existe acumulación de colágeno y fibronectina. S Fase de resolución o fibrosis: el edema alveolar se resuelve por el transporte de sodio y cloro en la parte distal del intersticio pulmonar. La proteína insoluble es removida por endocitosis por las células epiteliales alveolares y por

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la fagocitosis de los macrófagos; la proteína soluble sale por difusión entre las células. El SDRA produce un deterioro del intercambio de gases, con disminución de la distensibilidad pulmonar y aumento del cortocircuito (shunt) pulmonar.23

Manifestaciones renales La oliguria (flujo urinario < 0.5 mL/kg/h o 20 cm3/h) es común en la sepsis y se correlaciona con la disminución del volumen sanguíneo circulante con perfusión renal inadecuada. Generalmente se corrige con la expansión del volumen plasmático. Si el cuadro progresa, los pacientes pueden presentar insuficiencia renal aguda por necrosis tubular aguda que puede cursar con diuresis conservada o con oligoanuria.24 La necrosis tubular aguda es ocasionada por la disminución del volumen circulante, con disminución del índice filtración glomerular; se debe a que las citocinas proinflamatorias —como el TNF, la IL–1, el tromboxano A2, los leucotrienos y el factor activador plaquetario— producen vasoconstricción renal, ocasionando isquemia y finalmente necrosis tubular aguda.25

Compromiso hematológico La presencia de leucocitosis (12 000 a 30 000/mm3) es común en los pacientes con sepsis o choque séptico. La presencia de neutropenia es un marcador de mal pronóstico, ya que indica la imposibilidad de la médula ósea para responder frente a los estímulos inflamatorios. La presencia de anemia es frecuente y multifactorial. La trombocitopenia (> 100 000/mm3) generalmente es secundaria al aumento de la destrucción y a la formación de microagregados, que en los casos graves puede desarrollar coagulación intravascular diseminada (CID).26,27

Manifestaciones gastrointestinales A nivel gastrointestinal se observan alteraciones de la motilidad gástrica con retardo de evacuación del estómago y en ocasiones íleo adinámico. El sangrado del tubo digestivo es común en los pacientes sépticos, especialmente en los que padecen disfunción multiorgánica (MODS). El sangrado es multifactorial, por lo que para prevenirlo debe mantenerse un flujo sanguíneo adecuado en la mucosa gástrica.

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Las alteraciones histológicas a nivel del tracto gastrointestinal incluyen edema de la mucosa y submucosa, atrofia de las vellosidades y necrosis y apoptosis de los enterocitos, lo cual produce un aumento de la permeabilidad de la mucosa intestinal con pérdida de su función de barrera; esto facilita procesos como la translocación bacteriana, la absorción de endotoxinas a nivel luminal y la producción de citocinas proinflamatorias a nivel de la pared intestinal. Dichos mediadores podrían absorberse por vía translinfática o portal para luego de ser modulados a nivel hepático (en el caso portal) y pasar a la circulación sistémica, actuando como elementos amplificadores o perpetuadores del SIRS y del MODS.28 Los estudios clínicos han demostrado que el flujo hepatoesplácnico y el consumo de oxígeno aumentan significativamente en pacientes sépticos, pese a lo cual puede haber hipoxia de la mucosa. Las mediciones tonométricas simultáneas en el estómago, el intestino delgado y el sigmoides muestran una disminución del pH intramucoso (pHi) durante la bacteriemia. El pHi disminuye aun antes que la presión arterial o que el pH sistémico se deteriore. La isquemia esplácnica se relaciona con aumentos en la permeabilidad de la mucosa. Durante el choque séptico ocurren severas alteraciones microcirculatorias donde el endotelio es un blanco preferencial para diversas citocinas. Aquí las citocinas inducen acciones procoagulantes y proinflamatorias que resultan en cambios trombóticos, adhesión leucocitaria e hiperpermeabilidad de la mucosa. El flujo esplácnico está deprimido en el choque séptico no reanimado, pero puede estar preservado o incluso aumentado durante el choque hiperdinámico reanimado con fluidos. Las alteraciones microvasculares de la sepsis disminuyen la perfusión de la mucosa y, por lo tanto, disminuyen el transporte de oxígeno a la porción metabólicamente más activa del intestino.28,29

Manifestaciones hepáticas Durante la sepsis severa se pueden observar trastornos de la función hepática, manifestados por un incremento leve o moderado de las enzimas hepáticas y la bilirrubina. En los casos severos los pacientes pueden progresar a insuficiencia hepática franca con caída de los niveles de protrombina, ictericia e hipoglucemia.27,30

Manifestaciones cutáneas Pueden observarse en las infecciones bacterianas, virales, micóticas e incluso parasitarias. En las infecciones bacterianas por estafilococos y estreptococos se puede encontrar la eritrodermia difusa, la cual se debe a la acción fisiopatológica

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de toxinas pirógenas o eritrogénicas. Las manifestaciones cutáneas ocasionadas por la bacteriemia de los gérmenes gramnegativos se deben en su mayoría a Pseudomonas aeruginosa y reciben el nombre de ectima gangrenoso, caracterizado por ser una lesión redondeada u ovalada de tamaño variable (1 a 5 cm), con un halo o borde elevado de eritema que rodea una zona central que puede empezar como una vesícula y que por lo general evoluciona a una úlcera necrótica, por lo cual también se les ha denominado “lesiones en ojo de buey”. Se cree que estas lesiones son producidas por los productos extracelulares de las bacterias, tales como proteasas o exotoxinas. Aunque las lesiones de tipo ectima sugieren con firmeza una infección por Pseudomonas aeruginosa, éstos no son los únicos agentes infecciosos que pueden originarla; también pueden ocasionarlas Aeromonas hydrophila, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter y Serratia.16,28,31

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de sepsis o choque séptico debe realizarse lo más rápido posible para poder instalar una estrategia adecuada de reanimación. Es necesario realizar una adecuada evaluación clínica y de laboratorio que reconozca de manera temprana los datos de infección, disfunción orgánica o hipoxemia tisular generalizada. Los signos y síntomas más comunes en la sepsis o el choque séptico se resumen en el cuadro 1–1.32 Se deben realizar estudios complementarios básicos, los cuales deben incluir biometría hemática completa, química sanguínea —incluyendo enzimas hepáticas, BUN y creatinina—, gasometría arterial —incluyendo bicarbonato y lactato— y estudios de coagulación. La presencia de incrementos o descensos de los leucocitos o una elevación en el número de formas inmaduras (bandas) asociado a la presencia de foco séptico tiene una alta mortalidad. Al principio la hemoglobina y el hematócrito revelan la presencia de hemoconcentración, pero pueden ir descendiendo progresivamente; un hematócrito de menos de 30% sería indicativo de una valoración de transfusión sanguínea. Es frecuente encontrar la presencia de trombocitopenia, que en muchas ocasiones es un dato importante de presencia de coagulación intravascular diseminada, la cual cursa con una alta mortalidad.32,33 En la gasometría arterial se puede observar la presencia de acidosis metabólica por descenso del bicarbonato y elevación del ácido láctico. La elevación del lactato sérico es un buen marcador de hipoxemia tisular, pero un marcador de mal pronóstico.32 Se han estudiado más de 80 marcadores relacionados con la sepsis, entre los que se encuentra la proteína C reactiva (PCR), los niveles de interleucina 6 (IL–6)

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y la procalcitonina. La PCR y la procalcitonina son las que más se han estudiado. En un metaanálisis que compara los niveles de PCR y procalcitonina en pacientes hospitalizados se encontró que esta última es más sensible (88 vs. 67%) y específica (81 vs. 67%) que la PCR para distinguir pacientes con inflamación por infección o no. Para diferenciar infecciones bacterianas de procesos virales la procalcitonina es más sensible (92 vs. 86%) y tiene una especificidad similar (73 vs. 70%) en comparación con la PCR.34,35 Los niveles séricos de procalcitonina constituyen un buen marcador pronóstico; en un estudio se encontró que el incremento máximo de procalcitonina el primer día en pacientes admitidos a unidades de terapia intensiva se asocia con una mortalidad más elevada, al compararlos con los niveles de PCR y la cuenta de leucocitos. En contraparte, en los pacientes que se encuentran en unidades de terapia intensiva es más difícil diferenciar el SRIS no infeccioso del ocasionado por infección, ya que la procalcitonina sólo tiene una sensibilidad y especificidad de 71%.36 Se recomienda la toma de cultivos de los sitios donde se sospecha la presencia del foco infeccioso (urocultivo, cultivos de expectoración y cultivos de secreciones), así como la toma de hemocultivos —para estos últimos se recomienda tomar una muestra de 20 cm3 de sangre, cultivando 10 cm3 para aerobios y 10 cm3 para anaerobios.37

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TRATAMIENTO La tasa de mortalidad por sepsis, choque séptico y SDOM continua siendo inaceptablemente alta en un gran número de centros hospitalarios. Al igual que durante un ataque agudo de isquemia miocárdica y un ataque isquémico cerebral agudo, la rapidez y la administración adecuada del tratamiento en las horas iniciales de presentación del síndrome probablemente tiene influencia sobre los resultados clínicos. Por tal motivo, un grupo internacional de especialistas en cuidado critico y enfermedades infecciosas, experto en el diagnóstico y manejo de infecciones y sepsis, representante de 11 organizaciones, se reunió para desarrollar guías que puede usar el clínico para mejorar el resultado en la sepsis severa y el choque séptico. Este esfuerzo creó la campaña “Sobreviviendo a la sepsis”, cuyo objetivo es estudiar y emitir una serie de recomendaciones que mejoren los resultados clínicos de los pacientes con sepsis severa y choque séptico. Aunque estas recomendaciones son escritas principalmente para el paciente en la unidad de cuidados intensivos (UCI), muchas recomendaciones son apropiadas para llevar a cabo durante el periodo anterior al ingreso en la UCI.38 De manera didáctica dividiremos el manejo y las recomendaciones con base en los sistemas fisiológicos involucrados, pero el manejo debe ser simultáneo, atendiendo las prioridades individuales de cada paciente.

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El manejo hemodinámico de la sepsis y el choque séptico se revisa con detalle en el capítulo correspondiente, por lo que aquí nos enfocamos al resto del tratamiento.

Transfusiones sanguíneas El nivel de hemoglobina (Hb) y hematócrito (Hto) óptimo en los pacientes con choque séptico no ha sido determinado con exactitud. Se recomienda mantener una hemoglobina entre 7 y 10 g/dL o un hematócrito de 30% en los pacientes sépticos, pero estas cifras no son absolutas.39 No hay evidencia de que transfundir a un paciente séptico con 7 a 10 g de hemoglobina mejore la sobrevida; sin embargo, sí existe el riesgo de complicaciones por transfusión, las cuales incluyen principalmente reacciones alérgicas, infecciones y lesión pulmonar. Tampoco hay estudios que valoren la utilidad del plasma como tratamiento volumétrico en ausencia de alteraciones de la coagulación (aumento del tiempo de protrombina o del INR o del tiempo parcial de tromboplastina) y ante la presencia de hemorragia o la necesidad de una intervención quirúrgica.

Tratamiento intensivo con insulina Se ha visto que entre los pacientes con un control estricto de los niveles séricos de glucosa entre 80 y 110 mg/dL disminuye la morbimortalidad, en comparación con los pacientes con un control convencional que mantenía los niveles de glucosa entre 180 y 200 mg/dL. La terapia intensiva con insulina redujo la frecuencia de episodios de sepsis hasta en 46% de los casos. La terapia intensiva con insulina disminuye la tasa de mortalidad de los pacientes sépticos con falla multiorgánica, independientemente de que ellos tengan una historia de diabetes.10

Terapia con esteroides Durante las enfermedades graves muchos mecanismos pueden alterar la respuesta corticosteroidea normal.40 La administración de altas dosis de corticosteroides (30 mg de metilprednisolona/kg de peso) no mejora la supervivencia entre los pacientes con sepsis; por el contrario, puede incrementar la frecuencia de infecciones secundarias. A pesar de los efectos negativos de las altas dosis de corticosteroides, un estudio realizado en 2001 por Annane indicó que los pacientes con sepsis, quienes están críticamente enfermos y tienen choque persistente, que requieren aminas y ventilación mecánica prolongada, pueden beneficiarse con do-

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sis fisiológicas de corticosteroides. Esto postula que los pacientes pueden tener una insuficiencia suprarrenal “relativa”, a pesar de tener elevados niveles circulantes de cortisol; además, los corticosteroides incrementan la expresión de los receptores adrenérgicos, facilitando la acción de las catecolaminas sobre estos receptores de la vasculatura e incrementando la presión arterial. Asimismo, se demostró que los niveles plasmáticos de cortisol inferiores de 20 mg/dL indican una respuesta adrenal inadecuada al estrés.41,42

Proteína C activada recombinante humana (PCArh)

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La respuesta inflamatoria en la sepsis severa se asocia en forma integral a la actividad procoagulante y la activación endotelial. La respuesta inflamatoria en la sepsis es procoagulante. La drotrecogin a (PCArh) es un anticoagulante endógeno con propiedades antiinflamatorias, que demostró en un estudio grande, multicéntrico, aleatorizado y controlado que mejora la supervivencia en los pacientes con disfunción orgánica inducida por sepsis.43 Actualmente la evaluación de riesgo es mejor determinada por la evaluación clínica y el juicio del clínico. Dada la poca certeza de la evaluación de riesgo y el potencial para el deterioro rápido de los pacientes con sepsis severa o choque séptico, una vez que se identifica que el paciente se encuentra en alto riesgo de muerte el tratamiento debe comenzar tan pronto como sea posible. La PCArh se recomienda en pacientes con alto riesgo de muerte APACHE II > 25 (Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation), falla orgánica multisistémica inducida por sepsis, choque séptico o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) inducido por sepsis y sin contraindicaciones absolutas relacionadas con riesgo de sangrado o contraindicación relativa que sobrepase el beneficio potencial de la PCArh (cuadro 1–2).44

CONCLUSIONES S La sepsis grave y el choque séptico tienen una alta prevalencia a nivel hospitalario, con un alto costo económico y de vidas. S La fisiología de la sepsis es compleja e involucra un gran número de interleucinas y sustancias proinflamatorias y antiinflamatorias. S Su identificación temprana y un tratamiento oportuno permiten mejorar la sobrevida. S Debe comenzarse la administración de los antibióticos más adecuados de manera precoz y sin dilaciones. El retardo y la mala elección inicial de los antibióticos incrementan la mortalidad.

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Cuadro 1–2. Contraindicaciones para el uso de proteína C activada recombinante humana (PCArh) La PCArh aumenta el riesgo de sangrado, por lo que se contraindica en pacientes con las siguientes condiciones clínicas, en las cuales el sangrado puede asociarse con un alto riesgo de muerte o morbilidad significativa: S Sangrado interno activo S Evento vascular cerebral hemorrágico reciente (menos de tres meses) S Cirugía intracraneal o intraespinal reciente (menos de dos meses), o TCE S Trauma con un riesgo elevado de sangrado potencialmente letal S Presencia de catéter epidural S Neoplasia intracraneal o masa, o evidencia de herniación cerebral

S Drenaje inmediato de la infección cuando esté indicado. S Reanimación inicial precoz y agresiva; incluir objetivos de oxigenación, como la saturación venosa central (yugular). S Realizar un monitoreo hemodinámico para un correcto diagnóstico y tratamiento cuando la reanimación inicial es satisfactoria. S Utilizar, cuando sea necesario, una asistencia respiratoria “protectora” para minimizar la lesión asociada a ventilación mecánica. S Sostener las disfunciones orgánicas que se presenten. S Realizar un control estricto de la glucemia, especialmente en los pacientes ventilados. S Considerar la posibilidad de la insuficiencia suprarrenal relativa en algunos pacientes especiales y el uso de dosis supletorias de hidrocortisona. S Considerar el uso de drotrecogin a activado si no existen contraindicaciones para ello.

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Sepsis severa y choque séptico

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2 Disfunción miocárdica en sepsis Inés López Islas, Alfredo Cabrera Rayo, Nayeli Gabriela Jiménez Saab, Carlos Lenin Pliego Reyes, Leticia Rodríguez López

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DEFINICIONES Y EPIDEMIOLOGÍA La sepsis es un problema clínico que tienen una alta mortalidad (30 a 50%), sobre todo cuando su diagnóstico y su tratamiento son tardíos.1 El choque séptico progresa en 30% de los casos a disfunción orgánica múltiple (alteración en la función de dos o más órganos en un paciente con enfermedad aguda, donde la homeostasis no puede ser mantenida sin apoyo farmacológico o mecánico) y su pronóstico está en función de la gravedad y el tiempo de las alteraciones, de las características de cada enfermo y de los días de estancia.1,2 La disfunción miocárdica fue descrita por primera vez en 1984 por Parker y col.; se caracteriza por un estado hiperdinámico (gasto cardiaco alto y resistencias vasculares sistémicas disminuidas) con daño biventricular transitorio, fracción de eyección biventricular y contractilidad cardiaca disminuida.3

FISIOPATOLOGÍA A pesar de que desde hace varias décadas se sabe que existe disfunción cardiaca inducida por sepsis, se desconoce su frecuencia. Recientemente se publicó un estudio en pacientes sépticos, en el que se reportaron diferentes grados de disfunción ventricular diastólica en 100% de ellos.4 Otros han reportado una reducción de la fracción de expulsión en 25% de pacientes sépticos sin choque y en 50% 21

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de los pacientes con choque séptico al evaluarlos mediante ventriculografía y termodilución. A pesar de la depresión miocárdica, llama la atención que el gasto cardiaco permaneció normal o elevado. Se pudo observar que los sobrevivientes tuvieron menor FE y mayores volúmenes al final de la diástole, en comparación con los decesos, lo cual sugiere un probable efecto protector de la depresión miocárdica.5,6 Se han propuesto diversos mecanismos que pueden desencadenar la disfunción miocárdica, como son flujo sanguíneo coronario disminuido, presencia de mediadores depresores del miocardio, óxido nítrico, alteraciones del calcio en los cardiomiocitos, disfunción mitocondrial y apoptosis.7

Flujo sanguíneo disminuido (hipoperfusión) En el decenio de 1960 la depresión miocárdica se asoció con hipoperfusión generalizada secundaria a choque y sepsis; sin embargo, Dhainaut y col. realizaron un estudio en el que midieron la producción de lactato miocárdico sin encontrar un incremento relacionado con la hipoperfusión.8 Más tarde Cunnion y col., utilizando un catéter en el seno coronario, midieron por termodilución el flujo sanguíneo coronario y el metabolismo de oxígeno miocárdico, el cual reportaron normal y elevado en pacientes sépticos al compararlo con los controles sanos; no se mostró una diferencia significativa en el flujo coronario entre los pacientes que presentaron disfunción miocárdica y el grupo control. Cuando se evaluó el metabolismo de oxígeno miocárdico no observaron modificaciones, lo cual manifiesta lesión miocárdica durante la sepsis.9

Factor depresor del miocardio Desde 1947 se propuso la presencia de un factor depresor del miocardio en los pacientes con choque séptico, pero fue hasta 1985 cuando Parrillo y col. lo demostraron al observar depresión de la contractilidad de miocitos in vitro al agregarles suero de pacientes con choque séptico; otros estudios asociaron la presencia del factor depresor del miocardio (polipéptido lábil al calor y soluble en agua) con altos niveles séricos de lactato e incremento del índice de volumen diastólico final del ventrículo izquierdo y de la presión de llenado ventricular, por lo que esta sustancia fue considerada como una de las causas de la depresión miocárdica.10

Mediadores proinflamatorios depresores del miocardio En la sepsis se desencadena una respuesta inflamatoria sistémica secundaria a una infección; en ella participan moléculas proinflamatorias y antiinflamatorias que se han asociado con depresión miocárdica.

Disfunción miocárdica en sepsis

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Los estudios en animales y pacientes han demostrado que las prostaglandinas, los leucotrienos, el factor activador plaquetario, la histamina, las endorfinas, la IL–6, el C5a, el óxido nítrico, el TNF–a y la IL–1b están involucrados en su fisiopatogenia, sobre todo los dos últimos, ya que tienen propiedades bioquímicas similares al factor depresor del miocardio, además de que su incremento produce efectos cardiovasculares, bioquímicos y clínicos que caracterizan a la sepsis grave y al choque séptico, como son acidosis láctica, fiebre, coagulación intravascular diseminada, lesión pulmonar aguda, hipotensión, gasto cardiaco (GC) alto y resistencias vasculares sistémicas (RVS) bajas.11 Se ha reportado un sinergismo cuando se administran IL–1b y TNF–a de manera experimental, ya que el efecto es mayor que cuando se aplican de forma independiente. Cuando disminuyen sus niveles sanguíneos o al administrar un antagonista de la IL–1b o un anticuerpo monoclonal anti–TNF se revierte la depresión miocárdica, así como las manifestaciones secundarias a la sepsis grave o el choque séptico.10,11 La anafilotoxina del complemento C5a se ha relacionado con inmunoparálisis, apoptosis, alteraciones de la coagulación y falla orgánica múltiple, desempeñando un papel importante en la depresión miocárdica. Niederbichler y col. demostraron in vitro que la administración de C5a a cardiomiocitos de ratas controles y con sepsis causa disfunción cardiaca en ambas.11

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Disfunción mitocondrial Las mitocondrias del miocardio muestran daño estructural en los roedores y los humanos con sepsis; la sobreproducción de óxido nítrico y superóxidos, junto con la depleción de los antioxidantes intramitocondriales, puede inhibir la fosforilación oxidativa y la producción de ATP, que pueden llevar a disfunción orgánica, incluyendo la cardiaca.10–12

Óxido nítrico Uno de los mecanismos mediante los cuales las citocinas llevan a una depresión miocárdica es la producción del óxido nítrico inducido. La sobreproducción de éste se asocia con hipotensión en el choque séptico; desde el punto de vista experimental, la exposición de cardiomiocitos de rata a suero séptico disminuye la contractilidad, la cual se restaura cuando se le administra un inhibidor de la sintasa del óxido nítrico. Los efectos adversos del óxido nítrico se relacionan con su interacción con los aniones superóxido, que conducen a la producción de peroxinitritos, que son capaces de disminuir la contractilidad miocárdica durante la sepsis, desnaturalizando proteínas, alterando el flujo de calcio y causando depre-

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sión respiratoria mitocondrial —cuando son neutralizados mejora la disfunción miocárdica.12

Papel del sistema nervioso autónomo en la disfunción cardiaca Se ha propuesto que la disfunción cardiaca por sepsis puede estar regulada por el sistema nervioso autónomo, ya que se han encontrado niveles elevados de catecolaminas al iniciar el choque séptico, pero una disminución en la modulación simpática en los vasos y el corazón, por lo que la deficiente regulación autonómica central puede contribuir a la falla circulatoria.13

Alteraciones en el calcio miocárdico En animales sépticos se ha reportado: 1. Disminución en el número de canales de calcio tipo L y en la sensibilidad del calcio en los miofilamentos. La escasa respuesta de los miofilamentos al calcio puede resultar en una deficiente contractilidad miocárdica y disfunción ventricular en pacientes sépticos.14 2. Zonas de disrupción del complejo actina–miosina en corazones de pacientes sépticos, que puede llevar al alargamiento de cardiomiocitos y al aumento en la distensibilidad ventricular.14 3. Secuestro de calcio en el retículo sarcoplásmico y una disminución del mismo a nivel citosólico.14,15

Apoptosis La apoptosis también tiene un papel importante en la disfunción miocárdica secundaria a sepsis. Existe un incremento de caspasas en los cardiomiocitos, sobre todo de la caspasa 3. Su activación por parte de endotoxinas puede alterar la respuesta del miofilamento al calcio y de las proteínas contráctiles, así como llevar a una desorganización en el sarcómero. El uso de sustancias antiapoptósicas puede prevenir o revertir la disfunción miocárdica, según los estudios experimentales.16

Receptores adrenérgicos b Las catecolaminas inicialmente están incrementadas en la sepsis, aumentando la frecuencia y la contractilidad cardiacas por estimulación de los receptores adre-

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nérgicos b localizados en el miocardio. Cuando los receptores b son estimulados excesivamente o son ocupados por un tiempo prolongado causan daño miocárdico, lo cual, si no se corrige, origina necrosis celular secundaria al exceso de calcio. También se presenta una disminución en la actividad de la adenilciclasa, que lleva a una reducción en los niveles intracelulares del adenosín monofosfato cíclico (AMPc), paralizando el miocito.17,18

Lesiones microvasculares Los estudios en animales reportan que la sepsis puede inducir una inflamación endotelial y el depósito de fibrina intravascular sin ocluir la microvasculatura, así como un incremento en la migración de neutrófilos transendoteliales y la activación de neutrófilos en el intersticio, los cuales aumentan la inflamación intracardiaca y la permeabilidad vascular, originando un deterioro en la distensibilidad y la función cardiacas por edema miocárdico.19

Otros mecanismos Se ha demostrado experimentalmente la activación de proteínas cinasas mitogénicas activadas (MAPKs) y metaloproteinasas (MMP–2 y MMP–9) en cardiomiocitos de animales sépticos, asociada con apoptosis miocárdica, lo cual puede constituir una línea de investigación en busca de nuevas opciones terapéuticas.20

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MANIFESTACIONES Y DIAGNÓSTICO En todos los pacientes con sepsis grave y choque séptico con inestabilidad hemodinámica se debe sospechar disfunción miocárdica, sobre todo si presentan gasto cardiaco alto, resistencias vasculares sistémicas bajas, hipotensión, daño biventricular, fracción de expulsión ventricular izquierda y contractilidad cardiaca disminuida. Para evaluarla se pueden utilizar métodos no invasivos

Métodos no invasivos para evaluar la función hemodinámica y cardiaca Ecocardiografía En pacientes con sepsis grave o choque séptico en quienes se sospecha disfunción miocárdica se realiza una ecocardiografía transtorácica o idealmente transesofágica, mediante la cual se evalúan la función diastólica y la sistólica.

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(Capítulo 2)

Cuadro 2–1. Clasificación de la disfunción diastólica con base en parámetros ecocardiográficos Clasificación

Relación E/A

Tiempo de desaceleración (ms)

Normal DGI DGII DGIII

1a2 1.5

160 a 240 > 240 160 a 200 < 160

La función sistólica se evalúa mediante el cálculo de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) y la fracción de acortamiento de las paredes del ventrículo izquierdo (FRAPVI): FEVI = (diámetro diastólico)–(diámetro sistólico)3/(diámetro diastólico)3; normal: > 50% FRAPVI = (diámetro diastólico) – (diámetro sistólico)/(diámetro diastólico)

La disfunción diastólica se puede clasificar en tres grados de acuerdo con los cambios observados en la onda E (llenado rápido del ventrículo izquierdo) y la onda A (llenado del ventrículo izquierdo con la contracción auricular) al colocar el transductor a nivel de la válvula mitral, cuya relación normal es de 2:1 y tiene una velocidad de desaceleración (VDA) de 200 " 40 mseg (cuadro 2–1). Se ha demostrado que los pacientes que sobreviven a un choque séptico presentan una disminución de la FEVI y una dilatación aguda del ventrículo izquierdo con incremento del índice de volumen diastólico final del ventrículo izquierdo (IVDFVI); dichos parámetros retornan a valores normales en 7 a 10 días, en contraste con los pacientes que fallecen, quienes pueden presentar una FEVI dentro de parámetros normales durante la enfermedad y hasta que fallecen.6 Taller hemodinámico Se puede conocer el estado hemodinámico de un paciente de forma indirecta mediante la realización de un taller gasométrico con la aplicación de las siguientes fórmulas, con la finalidad de conocer el gasto cardiaco (GC), el índice cardiaco (IC), el índice de resistencias vasculares sistémicas (IRVS) y el índice de trabajo del ventrículo izquierdo (ITVI) (cuadro 2–2).23 Es una forma rápida, de bajo costo y al alcance en la mayoría de los hospitales que requiere la colocación de un catéter central para realizar gasometría arterial periférica y venosa central. Determinación de troponinas Las concentraciones séricas de troponina I y T son marcadores sensibles de daño miocárdico que se asocian con una mayor necesidad de catecolaminas, reducción

Disfunción miocárdica en sepsis

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Cuadro 2–2. Taller hemodinámico en sepsis GC = 125 x SC/8.5 x D(a–v) O2; normal = 5–6L/min IC = GC/SC; normal = 2.5–3.5L/min/m2 SC ITVI = PAM x IC x 0.0144; normal = 3 a 4.6 IRVS = PAM–PVC/IC; normal = 1 760 a 2 600 dinas cm2 SC SC (superficie corporal) = (peso x 4) + 9/100 PAM (presión arterial media) 2(TAD) + TAS/3; normal = 80 a 85 mmHg D(a–v)O2 = diferencia arteriovenosa de oxígeno = CaO2 – CvO2; normal 4 a 6 mL O2/100 mL CaO2 (contenido arterial de oxígeno) = (Hb x 1.34 x SaO2) + (PaO2 x 0.0034); normal = 14 a 19 mL O2/100 mL CvO2 (contenido venoso de oxígeno) = (Hb x 1.34 x SvO2) + (PvO2 x 0.0034); normal = 11 a 14 mL O2/100 mL

en el índice de trabajo ventricular y en la FEVI, y una mayor mortalidad. Las troponinas se incrementan después de la necrosis o de daño al aparato contráctil del corazón. Se reporta un incremento de ambas hasta en 80% de los pacientes sépticos sin isquemia cardiaca.24 Bioimpedancia eléctrica

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Los aparatos de bioimpedancia también son útiles para seguir el patrón hemodinámico de los pacientes sépticos. La bioimpedancia mide la resistencia de un segmento corporal del tórax mediante la colocación de parches especiales, convirtiéndose en un transductor–conductor de volumen a un flujo eléctrico constante de corriente alterna y de baja magnitud, que muestra en una pantalla una gráfica del patrón hemodinámico y los valores del GC, del IC y del IRVS del paciente que se está monitoreando.22

TRATAMIENTO El tratamiento de la disfunción miocárdica en sepsis tiene la finalidad de mantener una función ventricular y presiones de llenado ventriculares adecuadas en ausencia de hipotensión hasta que la sepsis grave o el choque séptico remitan. Se debe iniciar con un aporte de soluciones intravenosas, con la finalidad de mantener una presión venosa central (PVC) entre 8 y 12 mmHg, una presión arterial media (PAM) mayor de 65 mmHg, un gasto urinario mayor o igual a 0.5 mL/ kg/h y una saturación venosa de oxígeno (SvO2) mayor de 70%.25 En caso necesario se debe añadir un vasopresor (dopamina o norepinefrina) en dosis–respuesta. Es importante mencionar que el uso de vasopresina está con-

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traindicado en estos pacientes, ya que disminuye el volumen minuto y puede producir isquemia miocárdica o paro cardiaco.26 A pesar de que el GC se mantiene en los pacientes que reciben una adecuada reanimación con líquidos, suelen requerirse inotrópicos —dada la disfunción miocárdica— para mejorar el estado hemodinámico, sobre todo cuando el GC disminuye. La dobutamina es el inotrópico de elección (puede ir desde 2.5 hasta 20 mg/kg/min).27 La sepsis se desencadena por un foco infeccioso, por lo que una vez detectado se debe iniciar de inmediato el tratamiento antibiótico empírico (idealmente dentro de la primera hora) de acuerdo con los patógenos más frecuentes en la comunidad y la unidad hospitalaria, con previa toma de muestras para cultivos. Se han utilizado antagonistas de la IL–1, inmunomoduladores anti–TNF e inhibidores de la síntesis de prostaglandinas y de la fosfodiesterasa en modelos de sepsis experimental sin resultados satisfactorios en pacientes con disfunción miocárdica.28,29 El levosimendán se utiliza en pacientes con falla cardiaca descompensada; sus efectos son mediados por uniones dependientes de calcio con troponina C, que producen un incremento en la fuerza de contracción de los cardiomiocitos sin aumentar el consumo de oxígeno miocárdico, por lo que fue estudiado su uso en pacientes con disfunción miocárdica sin una adecuada respuesta con dobutamina después de 48 h de iniciada. Se encontró una disminución en la presión de oclusión de la arteria pulmonar, incremento en el índice cardiaco, reducción del volumen diastólico final del ventrículo izquierdo e incremento en la FEVI, así como una reducción en los niveles de lactato; sin embargo, el uso de levosimendán se ha limitado, porque reduce las resistencias vasculares sistémicas, incrementando la hipotensión.30 Los betabloqueadores se utilizan en la falla cardiaca con resultados adecuados, por lo que se propuso su empleo, en especial de esmolol, en un modelo animal con sepsis, donde se demostró una reducción en los niveles de TNF–a sin incremento del lactato y con mejoría en el GC en animales tratados con betabloqueador; sin embargo, aún se requiere una mayor evidencia que sustente su uso. 31 Se sabe que la ciclosporina A preserva la función contráctil cardiaca durante la endotoxemia, pero su mecanismo no se conoce; se ha propuesto que ocurre por inhibición de la producción de óxido nítrico, evitando el daño mitocondrial durante la endotoxemia, por lo que es posible que tenga un papel en el tratamiento de la disfunción cardiaca por sepsis.32 El factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) es un neuropéptido y mediador inflamatorio en la sepsis. Se ha reportado un incremento en pacientes con choque séptico y disfunción orgánica múltiple, por lo que la modulación de la expresión del MIF en el miocardio podría llevar a una mejoría de la disfunción miocárdica. Siguiendo esa línea de investigación, en un estudio con animales

Disfunción miocárdica en sepsis

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sépticos se demostró que el fosfato de glucano atenúa la disfunción miocárdica mediante la inhibición de la expresión del MIF y reduce la apoptosis del cardiomiocito.33 A pesar de los avances en el tratamiento de la sepsis y el choque séptico, la mortalidad sigue siendo alta, sobre todo cuando se asocia con disfunción orgánica múltiple, incluida la miocárdica. Es por ello que su diagnóstico y un tratamiento oportunos pueden incrementar la sobrevida de estos pacientes, quienes deben ser trasladados a una unidad de cuidados intensivos para continuar su manejo.

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3 Manejo hemodinámico de la sepsis

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Roberto Brugada Molina, Hiehard Rendón Jiménez, Iván Guillén Peñafiel, Pedro Alvarado Rubio

La sepsis se inicia cuando un agente infeccioso estimula la expresión de biomarcadores proinflamatorios, antiinflamatorios y apoptósicos, desencadenando una compleja respuesta inflamatoria sistémica. La dinámica de esta respuesta puede evolucionar a sepsis grave, choque séptico y falla orgánica múltiple,1 estadios que culminan con un desequilibrio entre la disponibilidad y la demanda de O2, que resulta en varios grados de hipoperfusión e hipoxia tisular global.2 El choque séptico es el prototipo de choque distributivo, caracterizado por daño endotelial, fuga capilar, sobreproducción de óxido nítrico, vasodilatación arteriolar y venosa, disminución de las resistencias vasculares sistémicas y finalmente caída de la presión arterial media; esta última es la manifestación más evidente de este estadio, que a su vez puede ser causante de la perpetuación de la hipoperfusión tisular.3 La sepsis en sus diferentes grados de evolución representa un grave problema de salud, por lo que las unidades de cuidados intensivos llegan a tener hasta 35% de pacientes con algún grado de sepsis; asimismo, la mortalidad global a nivel mundial fluctúa alrededor de 27%.4 El tratamiento del choque séptico contempla una serie de intervenciones de manera paralela, cada vez más protocolizadas, que tratan de disminuir el impacto de dicho desorden a diferentes órganos; el manejo cardiovascular es, sin duda, uno de los retos más complejos para el clínico.5 Si bien las estrategias actualmente recomendadas y estratificadas en grados de evidencia estadística brindan una guía a seguir,6 no se debe reemplazar por la decisión tomada en el entorno clínico individual, aunada a la experiencia y disponibilidad de recursos con las que cada 31

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equipo de trabajo cuenta. La tendencia actual en el manejo de la sepsis es la terapia dirigida por objetivos en forma temprana dentro de las seis horas posteriores al establecimiento del diagnóstico, lo cual involucra intervenciones desde los servicios de urgencias, así como la hora dorada en trauma y el tiempo para iniciar una terapia de reperfusión en infarto cardiaco.7

FISIOPATOLOGÍA DE CAMBIOS HEMODINÁMICOS EN SEPSIS Si bien el choque séptico está catalogado como un choque de tipo distributivo, su comportamiento hemodinámico está determinado por varios mecanismos: S Hipovolemia real y relativa. La hipovolemia real ocurre a través del síndrome de fuga capilar por aumento en la permeabilidad vascular, mientras que la hipovolemia relativa es consecuencia de alteraciones de los vasos de capacitancia. S Vasodilatación sistémica por incremento en la producción de óxido nítrico, resistencia periférica a catecolaminas e insuficiencia de vasopresina y suprarrenal relativas, que favorecen la hipotensión arterial sostenida. S Depresión miocárdica. Caracterizada por falla diastólica y sistólica y dilatación ventricular compensadora. Este punto se describe ampliamente en el capítulo correspondiente. S Alteraciones distributivas. Las macrovasculares se observan en el flujo esplácnico y las microvasculares están representadas por los cortocircuitos a nivel capilar. S Trastorno citotóxico con incapacidad para utilizar el O2 a pesar de una buena disponibilidad (DO2).8,9

Manejo hemodinámico Sin importar lo complejo del perfil anterior, el manejo hemodinámico del choque séptico se puede resumir en tres rubros:10 1. Reanimación con volumen y monitoreo. 2. Terapia vasopresora. 3. Uso de inotrópicos.

REANIMACIÓN CON VOLUMEN Y MONITOREO De acuerdo con las recomendaciones de la campaña Sobreviviendo a la sepsis, el objetivo inicial debe ser:

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1. Presión venosa central (PVC) de 8 a 12 mmHg (de 12 a 15 mmHg en pacientes ventilados mecánicamente). 2. Presión arterial media (PAM) w 65 mmHg. 3. Gasto urinario w 0.5 cm3/kg/ h. 4. Saturación venosa central de O2 w 70%. El principal índice de perfusión global es la presión arterial media, preferiblemente la sistólica, ya que refleja mejor la presión de perfusión orgánica. La hipotensión se define por unas cifras de TAM menores de 60 mmHg, aunque los pacientes previamente hipertensos pueden sufrir hipoperfusión orgánica con cifras inferiores de 40 mmHg a su presión habitual, aunque éstas sean superiores a 60 mmHg. Otros indicadores de hipoperfusión global son la oliguria, la alteración del estado de alerta, el retraso en el relleno capilar y la presencia de piel fría. El déficit de volumen real y relativo debe ser tomado en cuenta al inicio del tratamiento. El manejo de la precarga implica la administración de soluciones coloides y cristaloides, sin una clara evidencia a favor de uno u otro, hasta alcanzar la meta para la PVC. Queda implícita la necesidad de la colocación de un catéter central por la vía más segura, con lo cual es posible infundir líquidos, monitorear la PVC y la saturación venosa central, que se acerca con mucho a la saturación venosa mixta como parámetro de perfusión y su relación entre la disponibilidad y el consumo de O2. Cabe señalar que con frecuencia se sigue colocando un catéter en la arteria pulmonar en un intento por aproximarse más a la evaluación de la precarga del VI con la medición de la presión en cuña (Paw), la obtención del gasto cardiaco (GC) por termodilución, la medición continua o intermitente de la saturación venosa mixta y la determinación de parámetros que evalúan el transporte de O2. En relación con este procedimiento, cada vez se cuestiona más el beneficio de la colocación de un catéter en la arteria pulmonar, considerando que no existe evidencia de que se reduzca la mortalidad a largo plazo, además de que la medición estática de las presiones de llenado de las diferentes cavidades no aporta una información certera de los cambios dinámicos que se presentan en el choque séptico;11,12 por otro lado, actualmente se están recomendando otros métodos menos invasivos para monitorear la hemodinamia (variaciones en la presión de pulso o variaciones en el volumen sistólico). En teoría, la medición de flujo a nivel microvascular podría ser un excelente parámetro a tomar en cuenta; sin embargo, permanece aún en el contexto de la investigación.13 Otro parámetro de perfusión global es el lactato, sin olvidar que en el paciente séptico los niveles elevados de lactato no necesariamente se correlacionan con acidosis láctica y pueden ser secundarios a otra causa que hipoperfusión.14 La saturación de oxígeno de la sangre venosa mixta o central es un indicador del balance entre el transporte y el consumo de oxígeno. Su valor depende direc-

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tamente del gasto cardiaco, el consumo de oxígeno, la concentración de hemoglobina y la saturación de oxígeno arterial. El valor normal en pacientes críticos es de 70%, pero en la sepsis puede estar elevada debido a una mala distribución del flujo sanguíneo. En los pacientes con demandas de oxígeno estables en ausencia de hipoxia y de anemia, la disminución de la saturación venosa mixta refleja un descenso del gasto cardiaco. Se considera que las cifras menores de 65% indican hipoperfusión, por lo que se aconseja mantenerla en 70%.

Complicaciones del tratamiento con volumen La infusión de líquido no está exenta de riesgos. Las complicaciones más frecuentes son los edemas pulmonar y periférico, los cuales se relacionan con tres factores: S Aumento de la presión hidrostática. S Disminución de la presión oncótica. S Alteración de la permeabilidad vascular producida en el choque séptico. Entre 30 y 60% de los pacientes con choque séptico desarrollan un SDRA. En esta situación, en la que la permeabilidad vascular está aumentada, las partículas coloidales podrían emigrar al intersticio y favorecer la retención de líquidos en él, empeorando el edema y la función pulmonares. El edema sistémico es una complicación muy frecuente en la sepsis y en el choque séptico. Este edema puede reducir la disponibilidad celular de oxígeno al aumentar la distancia de difusión del oxígeno hacia las células.

TERAPIA VASOPRESORA Los fármacos que se utilizan para mejorar la presión arterial incluyen dopamina, noradrenalina, vasopresina, adrenalina y fenilefrina. La indicación inicial puede incluir dopamina o noradrenalina.

Dopamina Es un neurotransmisor catecolaminérgico que funciona como agente adrenérgico, con propiedades inotrópicas y vasopresoras. La dopamina endógena es un precursor natural bioquímico de la norepinefrina y la epinefrina; los efectos he-

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modinámicos dependen de la dosis; se produce en el SNC y en la médula suprarrenal y su precursor metabólico es la tirosina.15 Su mecanismo de acción está mediado por la producción endotelial de AMPc, la cual es aumentada por la estimulación beta y disminuida por la estimulación alfa, y actúa indirectamente causando la liberación de norepinefrina endógena.16 Los efectos clínicos de la dopamina exógena dependen de la dosis y es por ello que en dosis bajas o dosis dopa (menores de 5 mg por kg de peso por minuto) actúa en los receptores dopaminérgicos y en la vasculatura renal, mesentérica, coronaria e intracerebral.17 En dosis de 5 a 10 mg/kg/min la dopamina estimula los receptores beta–1, resultando en un aumento del gasto cardiaco y manteniendo los efectos vasodilatadores antes mencionados. En dosis mayores de 10 mg/kg de peso predomina el agonismo alfaadrenérgico, incrementándose la resistencia vascular periférica y la vasoconstricción renal. La dopamina aumenta la presión arterial media y el gasto cardiaco al aumentar el volumen latido; su administración en dosis bajas (dosis dopa) incrementa el transporte de oxígeno (DO2) en aproximadamente 65% con sólo un incremento de 16% del consumo de oxígeno (VO2) a nivel esplácnico.18 El periodo de latencia una vez iniciada la dopamina es de cinco minutos y persiste al menos 10 min una vez suspendida la infusión. Tiene una vida media de dos minutos y es metabolizada en el hígado, los riñones y el plasma por la MAO y la catecol–o–metiltransferasa; cerca de 25% de la dopamina es metabolizada a norepinefrina en las terminales nerviosas adrenérgicas y su excreción ocurre a través de la orina, principalmente en metabolitos y conjugados. El uso de dopamina es de primera línea en el manejo hemodinámico del choque séptico. Al igual que ocurre con la norepinefrina (recomendación grado 1C), los protocolos convencionales sugieren utilizar la dopamina en diluciones convencionales, titulando su respuesta hasta encontrar una PAM por arriba de 65 mmHg con incrementos de 5 mg/kg/min cada 10 min, hasta llegar a una dosis de 20 mg/kg/min. Si con esta dosis no se optimiza la presión arterial, se define que el paciente es resistente a la dopamina, con pronóstico oneroso19 y la suma de otro vasopresor (usualmente norepinefrina). El uso de dosis bajas de dopamina para el tratamiento o la prevención de la insuficiencia renal aguda no puede ser justificado sobre evidencia estadística, por lo que debe ser eliminado su uso rutinario.20 El principal efecto colateral reportado en la dopamina es su potencial arritmogénico —sobre todo taquicardia—, aunque también se han reportado casos de disminución en la liberación de prolactina e inmunosupresión aparentemente al incrementar la apoptosis de linfocitos. Algunos autores han documentado que puede incrementar potencialmente la mortalidad en presencia de sepsis.21

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Norepinefrina Es principalmente un agonista alfa adrenérgico con un menor efecto de actividad beta agonista que incrementa la presión arterial media por vasoconstricción con efectos mínimos a nivel de gasto cardiaco o volumen latido (incrementándolos entre 10 y 15%) En los estados prolongados de choque hiperdinámico por endotoxemia se ha comprobado que la norepinefrina incrementa el transporte de O2 a nivel hepático.22 Entre los efectos adversos de la norepinefrina se describe la disminución del flujo sanguíneo microcirculatorio en la mayoría de los órganos abdominales, alejando el flujo sanguíneo de la circulación mesentérica y alterando la microcirculación en la mucosa a nivel del yeyuno y del páncreas. Existe una tendencia sin evidencia estadística a utilizar cada vez más la norepinefrina como fármaco de primera línea en lugar del tradicional uso de dopamina. Las dosis habituales de la norepinefrina van de 0.01 a 3.3 mg/kg/min o bien de 2 a 20 mg/min.

Adrenalina Es la catecolamina prototípicamente endógena, pero es también el fármaco simpaticomimético con mayor actividad alfa y beta, lo cual lo convierte en el más potente inotrópico. Es producida por las glándulas adrenales en periodos de estrés y estimula los receptores alfa, beta 1 y beta 2 en dosis dependientes. Es entre 2 y 10 veces más potente que la norepinefrina y 100 veces más potente que el isoproterenol. En dosis bajas predominan las propiedades estimulantes B1 y B2, produciendo a su vez un incremento en la contractilidad cardiaca y, por ende, un aumento del gasto cardiaco, con un discreto incremento en la poscarga y en la frecuencia cardiaca; en dosis más elevadas predomina el efecto alfa con un marcado efecto vasoconstrictor, reflejado en la elevación de la TAM y en relación lineal con la taquicardia, lo cual a su vez se traducirá en un desequilibrio en la disponibilidad y el consumo de O2 miocárdico Los efectos no cardiacos de las infusiones de adrenalina incluyen broncodilatación a través de los receptores beta 2 y disminución del flujo renal, debido a sus efectos alfa o indirectamente a la estimulación beta del aparato yuxtaglomerular, resultando en la liberación de renina. La adrenalina exhibe la mayor influencia en el metabolismo, que se traduce en un incremento de lactato, glucemia y cetonas por incremento en la gluconeogénesis y la glucogenólisis, además de que se observa resistencia a la insulina en el músculo esquelético y tanto el fósforo como el potasio pueden disminuir por sus efectos beta 2.

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En los pacientes con insuficiencia coronaria es posible inducir isquemia o trastornos del ritmo aun en dosis terapéuticas. En los pacientes sépticos se sugieren dosis de 0.1 a 0.5 por kg/min; la vida media de este fármaco es de dos minutos, alcanzando un estado de estabilidad entre los 6 y los 10 min.23 La adrenalina no se recomienda como fármaco de primera línea en el choque séptico, pero puede ser útil cuando otras terapias fallan; muchos estudios han confirmado que mejora la hemodinamia y la disponibilidad y el consumo de O2.24 El efecto deletéreo sobre la perfusión regional, específicamente sobre la circulación esplácnica, se ha monitoreado por tonometría gástrica, encontrando una disminución del pHi y un incremento del lactato arterial, esplácnico y venoso hepático.25,26

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Fenilefrina La fenilefrina es un agonista selectivo alfaadrenérgico que incrementa la presión arterial por vasoconstricción, con un periodo de latencia y una vida media muy cortos y un efecto vascular primario; estas características lo convierten en un agente muy atractivo en el manejo de la hipotensión asociada a sepsis, pero hay que tomar en cuenta la potencial disminución del gasto cardiaco ante el incremento de la poscarga que produce esta manipulación hemodinámica. Existen pocos estudios que hayan evaluado el uso de fenilefrina en pacientes con estados hiperdinámicos por sepsis, por lo que no hay guías de manejo consistentes en este rubro. Se han llevado a cabo estudios pequeños en pacientes con choque séptico en donde se combina dicho fármaco con dobutamina o dosis pequeñas de dopamina, incrementando la PAM y el índice cardiaco sin cambio significativo en la frecuencia cardiaca, pero notando un incremento significativo en el flujo urinario, sin cambio en los niveles de creatinina. La poca información que se tiene con respecto a la terapia con fenilefrina indica que se puede incrementar la presión arterial modestamente en pacientes hipotensos con choque séptico que fueron repletados de volumen sin trastornos en las funciones renal o cardiaca.27 No es un fármaco de primera línea en estos pacientes, pero puede tomarse en cuenta, sobre todo en los que desarrollan taquiarritmias con otros vasopresores.27 No existe fenilefrina disponible en el medio de los autores de este capítulo.

Vasopresina La vasopresina u hormona antidiurética (ADH) es un nonapéptido sintetizado en las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, a nivel del hipotálamo. Tiene una vida media de entre 10 y 35 min y es metabolizada por

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las enzimas específicas a nivel renal y hepático; sus concentraciones normales son de 2 pg/mL en general tiene dos formas de regulación para su liberación: por osmorregulación y por barorregulación, de las cuales la primera es la más sensible, puesto que los cambios en la osmolaridad apenas mayores de 2% provocan su liberación, mientras que para que exista su liberación por medio de barorregulación debe haber un cambio de al menos 10% de la presión arterial.28 Sus acciones son mediadas por una proteína G a través de los receptores V1, V2 y V3 (antes V1b); sin embargo, en este capítulo nos centraremos en los primeros, puesto que al ser activados producen vasoconstricción por vía de la elevación de calcio intracelular. Asimismo, incrementa los niveles de endotelina 1 y tromboxano A2, los cuales son vasoconstrictores. Se ha comprobado que la vasopresina en dosis bajas incrementa la presión arterial media, así como las resistencias vasculares sistémicas y el gasto urinario en pacientes con choque séptico y disminución de la respuesta a catecolaminas.29 La dosis varía desde 0.02 hasta 1.8 UI/min; sin embargo, existen pruebas de que las dosis de 0.067 UI/min son más eficaces para revertir el choque séptico.30 Las dosis moderadas de vasopresina se asocian a isquemia mesentérica, incrementando la brecha pCO2 gástrico–arterial, lo cual indica el desarrollo de isquemia intestinal; a dosis bajas no se documenta este trastorno ácido–base local en la mucosa gástrica. Las dosis altas se pueden asociar con lesiones isquémicas de la piel, principalmente en las extremidades; también se puede presentar hiponatremia.31 Los expertos sugieren que se utilice como terapia de rescate en choque séptico, aunque hay estudios que demuestran su utilidad en dosis bajas en conjunto con la noradrenalina.

Terlipresina La terlipresina es un análogo sintético de la vasopresina de larga acción; también puede constituir una alternativa de tratamiento vasopresor no adrenérgico. La terlipresina es un profármaco que se convierte a lisina de vasopresina, un compuesto similar a la vasopresina encontrada en algunos animales, como cerdos y marsupiales; su mecanismo de acción es similar al de la vasopresina; sin embargo, se ha visto un efecto más específico sobre los receptores V1. En la práctica clínica el medicamento se usa en bolos intermitentes de 0.5 mg a 1 mg, con una duración de su efecto hemodinámico de hasta 6 h; se han reportado efectos adversos, tales como trombocitopenia, hiperbilirrubinemia e incremento de transaminasas. Actualmente se están llevando a cabo estudios que utilizan dicho medicamento en infusión en dosis bajas. Aún no se tiene bien ubicado dicho fármaco en los protocolos convencionales de manejo hemodinámico de la sepsis, pero se perfila como una alternativa interesante.32

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INOTRÓPICOS

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Dobutamina La dobutamina es un análogo sintético de la dopamina. Es un agonista adrenérgico potente que estimula los receptores beta 1 y beta 2, y cuenta con actividad alfa 1 adrenérgica; en dosis bajas tiene una actividad mayormente inotrópica que cronotrópica, aunque en dosis mayores produce cambios hemodinámicos semejantes a los que ocurren ante la realización de actividad física, aumentando la demanda de oxígeno, por lo que en pacientes con cardiopatía isquémica puede exacerbar la isquemia miocárdica. La dosis de uso va de 2 a 28 mg/kg/min, pero la mayoría de los pacientes requieren dosis de 2.5 a 10 mg/kg/min. Posee una vida media menor de cinco minutos, por lo que se requiere administrarla en infusión continua; alcanza concentraciones plasmáticas óptimas a los 10 min de iniciada su infusión y su periodo de latencia es de aproximadamente uno a dos minutos. Es el fármaco de elección para incrementar el gasto cardiaco en el choque séptico, por lo que constituye el grado 1C de recomendación Su acción inotrópica la ejerce con la mejoría del índice cardiaco y el incremento del volumen sistólico y de la frecuencia cardiaca, además de que tiene un efecto a nivel vascular, al disminuir las resistencias vasculares sistémicas.33 Se ha observado que las concentraciones bajas de dobutamina incrementan el gasto cardiaco, debido a una mejoría en la contractilidad ventricular; sin embargo, en altas concentraciones el volumen sistólico permanece estable o incluso disminuye y el incremento lineal del gasto cardiaco se debe únicamente al incremento de la frecuencia cardiaca, por lo que se puede concluir que las dosis bajas de dobutamina bastan para mantener un adecuado gasto cardiaco. Se han hecho protocolos de estudio acerca de la utilidad de la dobutamina para la falla renal causada por falla cardiaca, donde se ha obtenido como resultado un incremento en la tasa de filtración glomerular;34 asimismo, se ha visto que mejora la perfusión esplácnica.35 Los efectos secundarios son frecuentes y se comenta que llegan a presentarse hasta entre 70 y 80% de los pacientes, lo cual obliga a reducir la dosis en aproximadamente 25% de los casos. Se ha descrito precordalgia en alrededor de 30% de los pacientes, además de que en los casos de enfermedad coronaria esta sintomatología se puede presentar hasta en 50% de ellos; asimismo, se ha mencionado su potencial arritmogénico, con la posibilidad de desencadenar taquiarritmias. Anteriormente la dobutamina se utilizaba con mucho entusiasmo en los pacientes sépticos cuando se pretendía llevar la disponibilidad de oxígeno a niveles suprafisiológicos, mediante el incremento del gasto cardiaco, intentando cubrir el déficit de O2; sin embargo, este enfoque terapéutico ha caído en desuso. Ac-

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tualmente la dobutamina tiene indicaciones más precisas y limitadas en el ámbito del choque séptico; una indicación en estos casos es la disminución de la saturación venosa a pesar de haber corregido el déficit de volumen y haber optimizado la PAM con vasopresores.

Levosimendán Es un fármaco relativamente novedoso que tiene propiedades inotrópicas, vasodilatadoras y antiisquémicas. La mejoría en la contractilidad está mediada por la sensibilización al calcio, mientras que la vasodilatación y las propiedades antiisquémicas dependen de la activación del adenosín difosfato sensible a canales de potasio en el músculo liso vascular y en la mitocondria; todo lo anterior se refleja en un incremento en el gasto cardiaco y en una mejoría de la perfusión regional. Existen otras acciones atribuibles al levosimendán en el paciente séptico, entre las que se postula el bloqueo de la endotelina 1, que es un péptido vasoconstrictor involucrado en la fisiopatología de la mala distribución del choque séptico; asimismo, se propone una mejoría en la función endotelial al inhibir la expresión de algunas moléculas de adhesión (intercelular y vascular), atenuando la disfunción microvascular. Los efectos inotrópicos y vasodilatadores dependen de la dosis, pero, a diferencia de otros inotrópicos, esto no incrementa el consumo de oxígeno miocárdico y tiene menos efectos proarrítmicos y una menor activación neurohumoral. Tanto en estudios experimentales36 como en humanos con choque séptico se ha utilizado levosimendán, que ha evidenciado una mejoría en la hemodinámica sistémica y la perfusión regional. Disminuye significativamente la presión arterial pulmonar media, la presión media de la aurícula derecha y la presión en cuña, e incrementa el índice sistólico, el índice cardiaco, el DO2 y el VO2.37

CONCLUSIONES El tratamiento del paciente con choque séptico debe contar con un protocolo guiado por metas a cumplir en las primeras seis horas después de establecido el diagnóstico, el cual debe iniciarse en el servicio de urgencias o en el piso de hospitalización. La repleción volumétrica por hipovolemia real o relativa puede hacerse con cristaloides o coloides; los vasopresores iniciales pueden ser dopamina o norepinefrina, aunque se cuenta con otras alternativas en caso de refractariedad (vasopresina). La dobutamina tiene su indicación en caso de disfunción ventricular y no para llevar la DO2 a niveles supranormales; aún falta ubicar el beneficio

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y las indicaciones evaluadas en función de la evidencia estadística del levosimendán y la terlipresina. El nivel de monitoreo debe ser global y regional, por lo que es muy discutible tomar en cuenta las presiones de llenado del ventrículo derecho con la PVC y las presiones de llenado del ventrículo izquierdo con la cuña como un parámetro real de la precarga como determinante del gasto cardiaco, pues existen otros métodos más confiables para dicho propósito. Se debe estar atento a las actualizaciones de las guías terapéuticas. Las recomendaciones hechas por expertos deben tomarse en cuenta según el peso estadístico que tengan (nivel de evidencia). Los objetivos de tratamiento deben ser definidos e individualizados por el clínico, quien necesita titular las acciones a seguir y evaluar constantemente los resultados y los recursos de monitoreo tanto global como regional.

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(Capítulo 3)

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4 Insuficiencia suprarrenal relativa

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Alejandro Ibarra Guillén, Vianey Barona Núñez

La insuficiencia suprarrenal relativa se diagnostica al demostrar una deficiencia absoluta o relativa de hormonas adrenales, lo cual significa que los niveles basales de cortisol plasmático pueden encontrarse dentro de límites normales, pero ser insuficientes para satisfacer las necesidades ante una enfermedad grave, como ocurre en los pacientes con sepsis o infecciones graves. Esto se evidencia a través de mediciones de cortisol basal y posteriormente haciendo una prueba de estimulación con ACTH o cosintropina IV para conocer la respuesta del paciente, además de que se evalúan los niveles de cortisol a los 30 y 60 min posteriores a la administración de esta hormona, para así saber la respuesta, poder clasificar al paciente como respondedor o no y confirmar si el paciente se puede beneficiar de la administración de glucocorticoides durante la evolución de la enfermedad grave. Para entender de una mejor manera la fisiopatología suprarrenal inicialmente se manejarán a manera de introducción algunos datos trascendentales de la fisiología de las glándulas suprarrenales y posteriormente se hará mención de los estudios en los que se sustenta la aplicación terapéutica de los glucocorticoides en algunos grupos específicos de pacientes que cursan con insuficiencia suprarrenal relativa. Las glándulas suprarrenales se localizan en el retroperitoneo; su corteza externa representa 90% del peso, mientras que la médula ocupa el 10% restante. Desde el punto de vista histológico se divide en tres zonas. La glomerular se encarga de la producción de aldosterona; en ella la actividad de la 17 b– hidroxilasa es deficiente, por lo que no puede producir cortisol ni andrógenos. La zona fascicular es la de mayor grosor y responde de forma aguda para la liberación de cortisol 43

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y andrógenos. En la zona reticular se mantiene la secreción basal de cortisol y también se liberan andrógenos; tanto la zona fascicular como la zona reticular están reguladas por ACTH. La zona medular libera adrenalina y noradrenalina. En la corteza se secretan principalmente dos tipos de hormonas, los mineralocorticoides y los glucocorticoides, además de pequeñas cantidades de andrógenos; los glucocorticoides se sintetizan a partir del colesterol y tienen fórmulas químicas parecidas.1 La síntesis del cortisol procede de la 17–OH–hidroxilación de la pregnenolona por parte de la citocromo P–450 dentro del retículo endoplásmico, para formar 17–OH–hidroxiprogesterona por la acción de la 3b–hidroxiesteroide–deshidrogenasa. El siguiente paso incluye la 21 hidroxilación para formar 11–desoxicortisol, el cual se hidroxila por la 11b hidroxilación para la formación de cortisol.2 El cortisol tiene efectos directos sobre todos los órganos, pero son más evidentes en los sistemas cardiovascular e inmunitario. En el primero aumenta el gasto cardiaco al incrementar el tono vascular, favoreciendo la respuesta vascular de las catecolaminas e incrementando la expresión de receptores adrenérgicos; asimismo, incrementa el volumen extracelular a expensas de su efecto mineralocorticoide e induce la formación de angiotensinógeno a nivel hepático. En el sistema inmunitario los glucocorticoides actúan sobre la movilización y función de los leucocitos, bloquean la liberación de citocinas —como la IL–1— y disminuyen la producción de anticuerpos y su procesamiento, así como la proliferación linfocitaria, afectando fundamentalmente a los linfocitos T.3 El factor liberador de corticotropina (CRH) estimula los corticotropos en la hipófisis para liberar ACTH, que tendrá su acción en la corteza suprarrenal para la liberación de cortisol, que a su vez ejerce retroalimentación negativa en ambas hormonas. El cortisol tiene un patrón de liberación circadiano; una de las primeras afecciones en el eje es la pérdida de la caída normal de la secreción vespertina. La respuesta del cortisol es distinta en el paciente con enfermedad aguda y en en el que se prolonga la enfermedad. En la enfermedad aguda la respuesta al cortisol tiende a incrementarse, con elevación de la secreción de CRH y ACTH de forma sostenida y con pérdida del patrón circadiano. Los niveles de cortisol sumamente elevados tienen un valor pronóstico de agravamiento en la enfermedad, mientras que los niveles inapropiadamente bajos para la magnitud del estrés tienen un valor pronóstico de insuficiencia suprarrenal relativa.4 En la fase de recuperación de la enfermedad se alcanzan niveles de cortisol normales; en la etapa crónica la adaptación del cortisol puede resultar inapropiada por el aumento de la susceptibilidad a infecciones.5 La ACTH es secretada de manera pulsátil, siguiendo un ritmo circadiano, así que los niveles son más altos al despertar y declinan a través del día, alcanzando nadir en la noche. La frecuencia de los pulsos de ACTH es más alta en los hombres adultos que en las mujeres y el ritmo circadiano de la ACTH parece estar

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mediado principalmente por un aumento en la amplitud del pulso entre las 5 y las 9 a. m., pero también por una reducción en la frecuencia del pulso de ACTH entre las 6 y las 12 p. m., lo cual se refleja en un nivel de cortisol plasmático que oscila entre un máximo de unos 20 mg/dL una hora antes de levantarse por la mañana y un mínimo de 5 mg/dL alrededor de la media noche.6 Las citocinas proinflamatorias, principalmente IL–1, IL–6 y TNF–a, aumentan la secreción de ACTH directamente o incrementando el efecto de la CRF. El estrés psicológico agudo eleva los niveles de cortisol, pero la tasa de secreción parece ser normal en pacientes con ansiedad crónica y enfermedad psicótica. La depresión se asocia con altos niveles de cortisol circulante y es una importante consideración en el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing.7 La estimulación de receptores nociceptivos y mediadores inflamatorios modifica la síntesis y la secreción de cortisol al estimular la actividad de CRH y ACTH. En pacientes traumatizados se han reportado déficit de función suprarrenal y dependencia vasopresora, mientras que en pacientes con TCE se ha reportado disfunción neuroendocrina. La prevalencia de insuficiencia suprarrenal y de choque hemorrágico reportada en pacientes con trauma es de 47%, y de 53% en pacientes con TCE. También se ha sugerido la interrelación entre betaendorfinas y ACTH durante el trauma, ya que se observó en animales y seres humanos sometidos a estrés severo un aumento de endorfinas y cortisol. Los mediadores inflamatorios, la vasopresina, la angiotensina, la norepinefrina, el PGF2–a y el TxA2 influyen en la síntesis/secreción de ACTH. El cortisol se libera entre uno y tres minutos después del estrés e inhibe la secreción de CRH. La hipoperfusión sostenida de la glándula suprarrenal inhibe también la síntesis de cortisol. Hasta 90% del cortisol se une a las proteínas y la albúmina, y el cortisol libre es responsable de la actividad corticoide. Después de un trauma la relación del cortisol unido a globulinas aumenta, aunque el cortisol libre en una mayor proporción. La vida media promedio del cortisol es de 70 a 90 min. En los pacientes críticamente enfermos se encontraron niveles de cortisol muy altos, debido quizá más al deterioro metabólico en su eliminación que al aumento en su producción. Los eosinófilos son el marcador celular más accesible de los niveles adecuados de cortisol, por lo que un conteo elevado debe alertar sobre sus bajos niveles. La “integridad” del eje se evaluó mediante una prueba de estimulación ACTH (cosintropina) sintética IV (250 mg) y obteniendo muestras de cortisol a los 30 y 60 min. La insuficiencia suprarrenal se diagnosticó con cortisol < 18 mg/dL/30 min y < 9 mg/dL/60 min. El análisis se realizó en controles sanos y la dosis de ACTH exógena fue suprafisiológica, por lo que aún se discute el nivel plasmático apropiado. Se postula que un valor de cortisol de 18 mg/dL es inapropiadamente bajo para el paciente sometido a un estrés severo, ya que la mayoría de los pacien-

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tes con trauma presentan valores > de 25 mg/dL. El dolor, la fiebre, la hipovolemia, la hipotensión y el daño tisular aumentan la secreción de ACTH/cortisol y la pérdida de su variación diurna. No es necesario realizar pruebas de estimulación en pacientes con estrés severo, ya que el eje HHA se encuentra en máxima actividad. La insuficiencia suprarrenal se presentó entre 30 y 40% de los pacientes con estrés severo y entre 7 y 37% en distintas series de pacientes en la UCI; asimismo, se reportó que su nivel de cortisol al ingreso fue en promedio de 27 mg/dL en sobrevivientes vs. 47 mg/dL en no sobrevivientes, por lo que el cortisol basal es un predictor independiente de evolución. Los pacientes con niveles de cortisol < 15 mg/dL se consideran candidatos para infusión continua de hidrocortisona. Se ha descrito el estado eucorticoideo como un balance entre la actividad proinflamatoria y antiinflamatoria, lo cual disminuye el desarrollo de la disfunción multiorgánica y la alteración del sistema inmunitario. Éste es el fundamento del efecto benéfico de la sustitución adrenal en pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.8 En la etapa aguda de la enfermedad grave se presenta hipercortisolismo mediado por un incremento de la hormona liberadora de corticotropina y de ACTH. El hipercortisolismo es un mecanismo adaptativo encaminado a modular el metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas para optimizar el aporte de sustratos energéticos al corazón y el cerebro. En la enfermedad crónica grave los niveles de ACTH disminuyen y los niveles de cortisol se mantienen elevados, lo cual resulta secundario a una vía alterna de liberación de cortisol que podría ser el endotelio. La disminución en los niveles de ACTH se ha atribuido a la acción del péptido natriurético auricular o a la sustancia P. Los niveles de aldosterona disminuyen a pesar del incremento en la actividad de la renina. Estos cambios sugieren una modificación del metabolismo de la pregnenolona, que se desvía de la ruta de mineralocorticoides a nivel periférico. Este último mecanismo explica en parte la insuficiencia suprarrenal relativa que se presenta en los pacientes críticamente enfermos.9,10 La disfunción renal comúnmente vista en pacientes críticamente enfermos puede aumentar la vida media del cortisol circulante; muchas veces estos pacientes pueden cursar con una disminución de las concentraciones de globulina fijadora de cortisol y de albúmina encargadas de fijar más de 90% del cortisol circulante, lo cual resulta en un incremento del cortisol libre, que constituye la forma fisiológicamente activa.11,12 Hay situaciones en las que la disponibilidad de cortisol no se puede incrementar al grado suficiente para satisfacer las demandas, como en los casos en los que se daña el eje HHA, como ocurre en los pacientes con enfermedad grave (sepsis, trauma, cirugía mayor, infarto hipofisario, hemorragia adrenal, infecciones, malignidad, pacientes que ingieren depresivos del sistema nervioso central o pacientes que tuvieron tratamientos previos con glucocorticoides).

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Ciertos fármacos, como el ketoconazol, el etomidato y la fenitoína, dañan también la síntesis de cortisol.13 Aunque la insuficiencia adrenal absoluta es rara en los pacientes críticamente enfermos y tiene una incidencia estimada < de 3%, en los pacientes con enfermedad multisistémica, enfermedad quirúrgica grave y SIDA se ha demostrado que puede haber un estado de hipoadrenalismo transitorio denominado “relativo” o funcional, o ambos, el cual podría ser mucho más frecuente de lo que se considera normal, ya que la respuesta de cortisol a la prueba estándar de 250 mg de corticotropina puede ser falsamente normal.14 En los pacientes en estado crítico están elevados varios péptidos y las citocinas que suprimen la producción de glucocorticoides. La hormona natriurética auricular, la leptina y el factor de necrosis tumoral han demostrado que inhiben la producción de cortisol adrenal y están elevados en los pacientes con enfermedad grave.15 Los altos niveles de cortisol plasmático parecen correlacionarse con la gravedad de la enfermedad; hay estudios en los que los niveles altos y bajos de glucocorticoides se han asociado con una escasa supervivencia.16,17 Sin embargo, otros estudios fueron incapaces de encontrar esta relación entre el nivel de cortisol y la mortalidad. Considerando todo lo mencionado, la determinación del nivel sérico de cortisol plasmático quizá no proporcione una respuesta en cuanto al pronóstico del paciente o los beneficios potenciales del tratamiento con glucocorticoides. De hecho, no existe un consenso acerca de los criterios diagnósticos o de las indicaciones de tratamiento; además, existe un desacuerdo sobre cuál es el nivel de cortisol “normal” o apropiado en respuesta a una dosis de ACTH; más aún, existe un desacuerdo en cuanto a cuál es la dosis de ACTH que debe utilizarse para la prueba de estimulación. Siempre se han utilizado 250 mg de cosintropina para evaluar la función adrenal. En un estudio prospectivo se llevó a cabo una prueba con cosintropina de 250 mg en 189 pacientes con choque séptico y los resultados se relacionaron con mortalidad a los 28 días.18 Un nivel basal de cortisol > 34 mg/dL y un incremento máximo en el cortisol < 9 mg/dL constituyeron factores de riesgo para muerte. Se propusieron tres grupos pronóstico: 1. Buen pronóstico (26% de mortalidad): cortisol plasmático basal < 34 mg/dL y un incremento en el cortisol > 9 mg en la prueba de estimulación. 2. Mal pronóstico (82% de mortalidad): cortisol plasmático basal > 34 mg/dL y un incremento del cortisol < 9 mg/dL en la prueba de estimulación. 3. Pronóstico intermedio (67% de mortalidad): cortisol plasmático basal < 34 mg/dL y un incremento en el cortisol > 9 mg/dL en la respuesta a estimulación, o bien cortisol plasmático basal < 34 y un incremento en el cortisol < 9 mg/dL en la respuesta a la cosintropina. En ausencia de pruebas de estimulación con ACTH se cree que una respuesta hemodinámica a la administración de glucocorticoides (definida como la interrup-

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ción exitosa de aminas dentro de las primeras 48 h posteriores al inicio de los glucocorticoides) podría reflejar insuficiencia suprarrenal relativa.18 En las últimas décadas ha surgido un gran interés en el posible papel terapéutico de los glucocorticoides en infecciones severas. En el decenio de 1980 se publicaron tres estudios prospectivos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo.19,20 Uno de ellos aleatorizó a 300 pacientes que se encontraban dentro de las primeras horas del choque séptico para recibir placebo o hidrocortisona en una dosis de 50 mg IV cada seis horas más fludrocortisona de 50 mg cada 24 h, basándose en los resultados de prueba de estimulación con 250 mg de ACTH, los pacientes se catalogaron en dos grupos: los que tuvieron una reserva adrenal adecuada con un incremento de cortisol > 9 mg/dL y los que presentaron reserva adrenal insuficiente con cortisol menor de 9 mg/dL; los resultados concluyeron que la administración de hidrocortisona se asoció con un decremento de la mortalidad a 28 días (53 vs. 63%), mortalidad en la UCI (58 vs. 70%) y mortalidad hospitalaria (61 vs. 72%) en pacientes con reserva adrenal inadecuada. En el grupo de pacientes con insuficiencia suprarrenal inadecuada o relativa el tratamiento con hidrocortisona permitió una mayor suspensión de fármacos vasopresores dentro de los primeros 28 días (57 vs. 40%).21 Existen dos metaanálisis que apoyan la asociación del uso de glucocorticoides con reducción de la mortalidad. Todos los pacientes incluidos en los ensayos cursaban con choque séptico y en ambos se concluye que hubo una reducción de 10% de la mortalidad a 28 días. Estos resultados indican que el uso de dosis bajas de glucocorticoides es relativamente segura y que la respuesta clínicamente importante, como es la mortalidad, quizá no esté relacionada con la respuesta que haya tenido el paciente a la prueba de estimulación con ACTH. De todo lo anterior se puede concluir que la mayoría de los estudios que han investigado la función terapéutica de los glucocorticoides en pacientes en estado crítico se han llevado a cabo en pacientes con choque séptico, por lo que se desconoce si estos hallazgos pueden aplicarse en otras enfermedades graves. Surgen otras dudas, como cuál de los diferentes glucocorticoides se debe utilizar en el manejo de estos enfermos; la mayoría de los estudios que evaluaron la función de estos fármacos en choque séptico utilizaron hidrocortisona. Se desconoce si los hallazgos de estos estudios son generales para otros glucocorticoides sintéticos y no hay aún un consenso acerca del protocolo de administración óptimo y la duración. Los expertos expresan que la administración debe iniciarse inmediatamente después de haber realizado la prueba de estimulación con 250 mg de ACTH y que se puede iniciar con 50 mg de hidrocortisona cada seis horas. En pacientes con un incremento de cortisol < 9 mg/dL después de la estimulación el fármaco debe continuar en la misma dosis durante siete días, independientemente de la respuesta clínica. Debe suspenderse si el incremento máximo de cortisol es > 9 mg/dL después de la prueba de estimulación y si no hay mejoría

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clínica. La literatura no es concluyente en los pacientes con un incremento máximo de cortisol > 9 mg/dL después de la estimulación con ACTH y una mejoría clínica con el uso de glucocorticoides, pero debe continuarse con su uso. En los centros en los que no se disponga de una prueba de estimulación con ACTH se pueda iniciar la administración de hidrocortisona en todo paciente con choque séptico y, dependiendo de la respuesta clínica, continuar o descontinuar su empleo.22

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(Capítulo 4)

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5 Sepsis y obesidad Carlos Fadl Adib, Clotilde Guadalupe Ramírez Barragán

La obesidad ha alcanzado en las últimas décadas proporciones epidémicas a nivel mundial, además de que se relaciona con un incremento en la morbimortalidad de afecciones como la hipertensión, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad vascular cerebral y el cáncer; también es una importante causa de complicación en pacientes críticamente enfermos. La sepsis es la segunda causa de mortalidad en pacientes críticos en las unidades de cuidados intensivos en todo el mundo, después de la enfermedad coronaria. La obesidad y la sepsis en conjunto son una causa de gran preocupación en el hemisferio occidental.1

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SEPSIS Se caracteriza por una respuesta inflamatoria sistémica y se manifiesta por lo menos por dos o más criterios del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) (cuadro 5–1). La sepsis y el choque séptico están caracterizados por la presencia de inflamación descontrolada y un desorden de coagulación aunado a una inadecuada respuesta a la reanimación con líquidos. Las manifestaciones clínicas más comunes del SIRS están representadas por fiebre, leucocitosis, taquicardia y taquipnea, hipotermia, granulocitosis y una o más disfunciones orgánicas, como daño pulmonar, falla renal o hepática aguda y encefalopatía. En la sepsis y el choque séptico los marcadores inflamatorios más comunes son las interleucinas (IL–6 e IL–8) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF–a),2 51

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Cuadro 5–1. Criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica Temperatura > 38 < 36 _C FC > 90 latidos por minuto FR > 20 por minuto o CO2 arterial menor de 32 mmHg Leucocitos > 12 000/mm3 o < 4 000/mm3 o > 10% de formas inmaduras Adaptado por el Colegio Americano de Tórax y la Sociedad de Medicina Critica en el Consenso de 1992 (4:1436). AJP 2007;170(5).

mientras que la activación de la cascada de coagulación está caracterizada por un incremento en los niveles de dímero D y de proteína C activada.3

OBESIDAD En México, en general, se ha prestado mayor atención a los problemas de desnutrición que a los de mala nutrición por exceso de alimentos. Sin embargo, los cambios que el país ha experimentado y el proceso de transición epidemiológica por el cual atraviesa indican que la malnutrición por exceso también constituye un problema de salud pública importante. La creciente urbanización y el desarrollo económico producen cambios en las condiciones y en los estilos de vida. Estos cambios pueden generar modificaciones en la dieta y en los patrones de actividad física de la población, lo cual puede aumentar el riesgo de obesidad. México ocupa el segundo lugar mundial de países con sobrepeso según la Organización Mundial de la Salud. En México casi 70% de la población tiene problemas con su peso. Esta cifra no es ninguna insignificancia, pues se trata de un número cercano a los 70 millones de personas. De ese 70%, 40% tienen problemas de obesidad y el restante 30% tienen problemas de sobrepeso, de acuerdo con la Encuesta Nacional de Salud 2006.

OBESIDAD E INFLAMACIÓN La obesidad se relaciona con un incremento de varias citocinas proinflamatorias y reactantes de fase aguda que mantienen este estado de inflamación y una respuesta inmunitaria alterada con manifestación de moléculas de adhesión.4 La obesidad es también un factor de riesgo independiente para estrés oxidativo para la disfunción celular endotelial.5 Como se mencionó, recientemente se reconoció que el tejido adiposo participa activamente en los procesos de inflamación e inmunidad, liberando una serie de

Sepsis y obesidad

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factores proinflamatorios y antiinflamatorios, incluidas las adipocinas, la leptina y la adiponectina, así como las citocinas y las quimiocinas.6 La adiponectina es potencialmente inmunosupresora, de la misma manera que la leptina activa polimorfonucleares y neutrófilos.7 La inducción de leptina parece ser un mecanismo protector de la respuesta inmunitaria y la deficiencia genética de ésta en humanos se ha relacionado con un aumento de la mortalidad por infecciones.8 Los adipocitos participan en la composición de la grasa y en el control de la lipólisis. La estimulación prolongada del sistema inmunitario induce hipertrofia del tejido adiposo, lo cual libera parcialmente al sistema inmunitario de las fluctuaciones de la abundancia y la composición de los lípidos de la dieta.9 El incremento en la susceptibilidad a las infecciones de los pacientes obesos puede estar relacionada con la disminución de la disponibilidad de arginina y glutamina, resultando en una disminución de la producción del factor de necrosis tumoral alfa y en un incremento de la liberación de óxido nítrico,10 aunque por otro lado la morbilidad relacionada con sepsis en pacientes obesos podría estar asociada a inflamación microvascular y trombosis.

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Patofisiología El tejido adiposo se ha clasificado en tejido adiposo blanco y café. El tejido café es responsable de la termogénesis, mientras que el tejido blanco es el almacén de energía. El tejido blanco está compuesto por varios tipos de células, principalmente adipocitos y macrófagos. Las pruebas sugieren que esos macrófagos vistos en el tejido adiposo blanco no se derivan de la diferenciación de los preadipocitos, sino que se derivan de la médula ósea y son responsables de los altos niveles del TNF–a y la IL–6, lo cual se ha observado tanto en personas obesas como en ratones.11–12 Adipocinas Las proteínas secretadas por los adipocitos son llamadas adipocinas, de las cuales las más importantes son la leptina, la adiponectina, la resistina, la adipocina y la visfatina. Ahora hablaremos un poco de cada una. Los niveles de la leptina son directamente proporcionales a la masa del tejido adiposo; esta proteína tiene un rol proinflamatorio y provee protección contra las infecciones.13 Algunos estudios muestran que el incremento en los niveles de leptina son predictivos de alta mortalidad en sepsis. La adiponectina es conocida por su función en la sensibilidad a la insulina. Estimula la oxidación de ácidos grasos, disminuye los niveles de triglicéridos en plasma e incrementa la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa; de hecho, los niveles de adiponectina están reducidos en los

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pacientes obesos.14 La regulación a la baja de la producción de adiponectina es la responsable de la disminución de la sensibilidad a la insulina en los sujetos obesos. La actividad antiinflamatoria de la adiponectina incluye la supresión del TNF–a, de la IL–6 y del factor nuclear kB, así como la inducción de citocinas antiinflamatorias, como la IL–10 y la IL–IRA.15 La resistina induce la resistencia a la insulina; sus niveles se han encontrado incrementados, disminuidos o sin cambio en los sujetos obesos, pero se ha observado un incremento en la presencia de endotoxemia, la cual quizá está relacionada con resistencia a la insulina y endotoxemia en la obesidad.16 Esta proteína también se conoce como la responsable de la regulación a la alta de moléculas de adhesión, lo cual es opuesto a la acción de la adiponectina. La visfatina es secretada por la grasa visceral y se le han encontrado propiedades insulinomiméticas, lo cual sugiere un efecto de disminución en la glucosa. Asimismo, en los pacientes sépticos se ha observado una reducción en la apoptosis de los neutrófilos asociada con la reducción de la actividad de la caspasa 8 y la caspasa 3. Citocinas inflamatorias Las más importantes en el paciente obeso con sepsis son el TNF–a, la IL–6 y la IL–10. El tejido adiposo blanco es el encargado de secretar el TNF–a en individuos obesos; este factor se ha visto implicado en la resistencia a la insulina, porque interfiere con la señalización de ésta al bloquear su receptor.17 El tejido adiposo blanco, específicamente la grasa visceral, contribuye a la secreción de IL–6. Ambos adipocitos y macrófagos parecen ser los responsables de esta secreción. De acuerdo con las pruebas actuales el paciente obeso puede producir el equivalente a la respuesta inflamatoria de un paciente con quemaduras graves y sepsis, exhibiendo también defectos en los linfocitos T y en la producción de IL–2. Asimismo, la apoptosis de linfocitos es una causa importante de la falla en la producción de estas citocinas en pacientes sépticos.18–20 Obesidad y estrés oxidativo Hay una gran evidencia clínica y de laboratorio que demuestra que la obesidad está asociada a un incremento en el estrés oxidativo. Los radicales libres son extremadamente importantes en la disfunción endotelial y su efecto depende de la cantidad disponible. Por ejemplo, las pequeñas cantidades actúan como segundos mensajeros en muchas funciones celulares. Sin embargo, las grandes cantidades son responsables del daño celular. Los radicales libres causan daño celular mediante varios mecanismos, sobre todo facilitando la adhesión celular de los monocitos y la producción de factores quimiotácticos y sustancias vasoactivas.21 El daño al endotelio vascular puede estimular varias enzimas, las cuales producen

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radicales libres, tales como cadenas transportadoras de electrones mitocondriales xantina oxidasas, ciclooxigenasas, lipooxigenasas, mieloperoxidasas, oxigenasa heme, peroxidasas, nicotinamida y adenín dinucleótido fosfatasa (NADPH). La NADPH oxidasa es en particular importante, porque en sí es la mayor fuente de radicales libres, causando un incremento en la oxidación vía estrés con un incremento en la NDPH oxidasa, lo cual provoca disregulación de adipocitocinas, como la IL–6, la proteína 1 de quimiotaxis de monocitos y el inhibidor de activador de plasminógeno.22,23

OBESIDAD Y SEPSIS Está fuera de discusión que la obesidad se asocia a la expresión de fenotipos inflamatorios a nivel celular. Es posible que cuando un individuo obeso está expuesto a un estímulo agudo inflamatorio, como sepsis y choque séptico, la respuesta es diferente a cuando esto sucede sin un estado inflamatorio. Se ha reportado que los pacientes obesos y obesos mórbidos en las unidades de terapia intensiva (UTI) tienen una alta incidencia de mortalidad, en comparación con los pacientes que tienen un peso normal en los primeros 28 días,24 lo cual se asocia con mayores complicaciones relacionadas con ventilación mecánica e infecciones por catéteres.

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Infecciones nosocomiales La incidencia de infecciones nosocomiales en los pacientes con sobrepeso y obesos está incrementada en comparación con los pacientes de peso normal (neumonía, infección de tejidos blandos, bacteriemia y colitis por Clostridium difficile).25 El cuidado rutinario de los pacientes obesos representa dificultades y en algunas instancias deben modificarse los procedimientos de diagnóstico y tratamiento. Por ejemplo, algunos equipos de tomografía computarizada (TAC) no pueden incluir a los pacientes obesos que tienen un peso superior al que se permite. Por otro lado, con frecuencia es difícil colocar al paciente en posición prona para el manejo de secreciones en el caso de neumonía.

Infecciones por herida quirúrgica Los factores de riesgo en los pacientes obesos están en relación con los cambios locales, tales como incremento en el tejido adiposo y trauma del tejido local por

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la mayor retracción de tejidos, mayor tiempo transoperatorio y alteraciones en el balance homeostático, lo cual puede contribuir a un incremento en la incidencia de infecciones. La oxigenación del tejido subcutáneo está reducida en el paciente obeso, lo cual puede predisponer a infecciones de tejido blando, sobre todo después de un procedimiento laparoscópico.26 Las mujeres obesas sometidas a histerectomía electiva por causas benignas tienen un mayor riesgo de infección, en especial si no se les administra una profilaxis antibiótica adecuada. La obesidad mórbida constituye un factor independiente de riesgo para el sitio quirúrgico, posterior a cirugías de columna, tales como laminectomía o fusión vertebral. En los pacientes obesos sometidos a cirugía cardiotorácica es mayor la incidencia de mediastinitis y de infección profunda y superficial en el esternón posterior a cirugía de bypass coronario.

Infecciones odontológicas El sobrepeso puede asociarse con la adquisición y persistencia de algunas bacterias específicas de la flora orofaríngea, lo cual muchas veces se relaciona con un incremento del consumo de azúcar y otras comorbilidades, como la diabetes mellitus. Se ha reportado que la obesidad es un factor de predisposición a la enfermedad periodontal, especialmente en las personas jóvenes.27 Se ha encontrado una asociación entre sobrepeso y caries dentales encontrando una correlación positiva entre el IMC y la concentración del TNF–a en saliva.

Infecciones respiratorias La obesidad puede alterar profundamente el mecanismo de función pulmonar, disminuyendo la tolerancia al ejercicio y aumentando la resistencia de la vía aérea, lo cual da como resultado un incremento del trabajo ventilatorio, alterando la función muscular respiratoria, el control de ésta y el intercambio de gases. Por otro lado, la obesidad está estrechamente relacionada con el síndrome de apnea obstructiva del sueño, el cual se acompaña de un incremento en el riesgo de broncoaspiración; asimismo, está relacionada con inflamación crónica del tracto respiratorio superior e inferior.28 El riesgo de neumonía por aspiración está aumentado en pacientes obesos hospitalizados, sobre todo en pacientes posquirúrgicos; todo esto se relaciona con una secreción gástrica incrementada, un bajo pH gástrico en el periodo de ayuno, un aumento de la presión intraabdominal y una alta incidencia de reflujo gastroesofágico en los pacientes obesos.29 El estudio Health Professionals Follow–up Study, realizado en hombres y mujeres, muestra que el índice de masa corporal (IMC) está directamente relacionado con un incremento

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en el riesgo de neumonía adquirida en la comunidad. Además, las mujeres que tuvieron un sobrepeso de 18 kg o más durante el seguimiento presentaron un riesgo de cerca del doble de sufrir neumonía adquirida en la comunidad, en comparación con las pacientes que mantuvieron su peso.30,31

Infecciones gastrointestinales y hepatobiliares

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Se podría esperar que la acumulación de grasa —con su mecanismo y propiedades endocrinas— pudiera tener alguna influencia en el aparato digestivo. En los pacientes obesos hay una definitiva predisposición a las infecciones en este sitio. La obesidad es un bien reconocido factor de riesgo para que desarrollen esteatosis los pacientes con hepatitis crónica y marcadores de obesidad, como el índice de masa corporal (IMC); la esteatosis se relaciona con una disminución de los niveles plasmáticos de adiponectina, altera el curso natural de la infección por hepatitis C, perturbando la respuesta al tratamiento antiviral, y es posible que constituya un factor de riesgo para el desarrollo de carcinoma hepatocelular. Es por ello que la infección por hepatitis C progresa más rápidamente en los pacientes obesos que en los no obesos.32,33 Los pacientes obesos también tienen un riesgo incrementado de enfermedad biliar y sus complicaciones infecciosas, sobre todo cuando se someten a una perdida rápida de peso con dietas extremas.34 Se ha comprobado mediante estudios comparativos en pacientes en diálisis peritoneal que el IMC está asociado a un tiempo más corto para desarrollar un primer episodio de peritonitis, independientemente de otros factores de riesgo.35

Infecciones en la piel En los pacientes obsesos se ha reportado una alta incidencia de infecciones, tales como impétigo, candidiasis, furunculosis, tiña cruris y foliculitis, e incluso se han observado en ocasiones fascitis necrosante y gangrena.36 Las infecciones fúngicas, como tiña pedis y onicomicosis, son más comunes que en los sujetos con un peso normal y podrían predisponer a largo plazo a la aparición de celulitis de las extremidades inferiores.37 También la hidradenitis supurativa y los quistes pilonidales suelen ser más frecuentes en los pacientes con sobrepeso. De acuerdo con algunas observaciones recientes en humanos, el daño a tejidos blandos está parcialmente regulado por la leptina. Las lesiones crónicas están asociadas a una prolongada y mal regulada inflamación, y la infiltración de macrófagos en estas lesiones parece estar sólo parcialmente activada.

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POLIMORFISMOS DEL CXCL2 De acuerdo con las pruebas, en la población hispana existe cierta susceptibilidad a desarrollar sepsis severa relacionada con este gen, el cual es una heparina de 6 kDa unida a proteínas que muestra un rol pivote en un gran número de actividades inflamatorias e inmunorreguladoras, con una potente actividad quimiotáctica para células inflamatorias y células que ejercen respuesta inmunitaria. Existen varios estudios en modelos animales con inflamación pulmonar y sepsis que implican a este gen como un importante mediador de protección pulmonar, cuya sobreexpresión ha sido asociada a sepsis severa, provocando que los anticuerpos que bloquean esta actividad disminuyan de forma considerable la mortalidad. Su atenuación puede darse por glucocorticoides o por el uso de inhibidores de su receptor o células CD8 + T/NK, lo cual permite una reducción de la respuesta inflamatoria al daño. De acuerdo con la evidencia, se comprobó que las variaciones del gen CXCL2 (4q13.3) pueden contribuir al desarrollo de sepsis severa. Se identificaron dos polimorfismos localizados en la región promotora del gen A/G SNP en la posición –437 y en la posición –665 en 179 pacientes con sepsis severa vs. 364 controles de población hispana, específicamente pacientes españoles (vascos y pobladores de Castilla y Andalucía, incluyendo Islas Canarias), donde predominaban algunas comorbilidades, como hipertensión, cardiopatía isquémica y diabetes; se observó que los alelos comunes del polimorfismo repetidos en la posición –665 pueden predisponer a sepsis severa y se sugirió que pueden modular la actividad del CXCL2. Sin embargo, no se pudo excluir la posibilidad de que existan otros polimorfismos, ya que el gen CXCL2 está regulado por otros genes cuyo rol en la respuesta inmunitaria, tales como la IL–8, otros miembros de la familia CXC y varios factores de crecimiento, puede causar variantes del locus con sus respectivos polimorfismos.38

OBESIDAD DE ORIGEN INFECCIOSO De los diversos factores etiológicos reconocidos causantes de obesidad la infección es un factor inusual que recientemente recibió una mayor atención. En las dos últimas décadas se han reconocido 10 patógenos causales de infección (virus humanos y no humanos, bacterias y microflora intestinal).

ADENOVIRUS TIPO 36 Fue aislado en 1978 en Alemania de las heces de una niña de seis años de edad que padecía diabetes mellitus y gastroenteritis. Actualmente se sabe que en EUA

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30% de los individuos son seropositivos. La prevalencia del adenovirus tipo 36 varía según la localización geográfica, ya que en Dinamarca sólo 5% de los individuos lo presentan. El mecanismo exacto de los efectos adipogénicos en el humano aún se desconoce; según la evidencia, afecta el eje hipotálamo–hipófisis y tiene efectos similares a los de las tiazolidinedionas.39,40 La forma en que afecta la diferenciación de los adipocitos consiste en dañar las expresiones de regulación a la alta de los genes reguladores adipogénicos similares a los PPAR gamma, CEBP B y alfa y GPDH en la grasa visceral. Sin embargo, los niveles de colesterol se encuentran generalmente reducidos. Así incrementa el número de adipocitos, aumentando la toma de glucosa por parte de ellos y promoviendo su conversión a lípidos vía lipogénesis en las células 3T3–L1; asimismo, aumenta la expresión de genes de la vía de señalización de la insulina y lipogénesis, tales como el GLUT 4, los receptores de la insulina, la sintasa de ácidos grasos y la acetil CoA carboxilasa.41

ADENOVIRUS TIPO 37 Fue descubierto por Jong y col. en 1981. Este adenovirus causa queratoconjuntivitis e infecciones genitourinarias, y aumenta la grasa visceral tres veces más que en los pacientes no expuestos a él.

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ADENOVIRUS TIPO 5 Fue descrito en 1992 por Chroboczek y col.; tiene una extensa utilidad en terapia genética por su eficiencia para acomodar largas estructuras que codifican para antígenos. Causa infecciones del tracto respiratorio en los seres humanos.42 De los 50 serotipos conocidos de adenovirus humanos, el Ad–36, el Ad–37 y el Ad–5 son adipogénicos, mientras que el Ad–2 y el Ad–31 no lo son.

CHLAMYDIA PNEUMONIAE Fue la primera bacteria asociada en individuos seropositivos con un incremento en el índice de masa corporal.43,44 Sin embargo, la inoculación de animales con Chlamydia pneumoniae para estudiar el efecto en el peso corporal no ha sido reportada. Esta bacteria es la causa de neumonía adquirida en la comunidad en 10

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y en 5% de los casos de bronquitis y sinusitis, respectivamente. Se ha reportado, según la evidencia, una importante asociación con enfermedad coronaria.45–47 Sin embargo, no se ha asociado como agente causal de estenosis arterial coronaria en individuos con infección activa y se ha relacionado con ancianos enfermos, estatus socioeconómico bajo y niveles de insulina en ayuno elevados en individuos seropositivos.

MICROBIOTA INTESTINAL La mayoría de la flora intestinal está compuesta por bacterias anaerobias, las cuales son esenciales para procesar los polisacáridos de la dieta.48 Estas bacterias actúan de forma simbiótica con el intestino humano, tanto consumiendo como distribuyendo energía a través del proceso de nutrientes inaccesibles al ser humano por otras vías. Sin embargo, esto regula el sistema inmunitario, fortifica la barrera mucosa y estimula la angiogénesis. Asimismo, también se encarga de regular el almacén de grasa. Se ha reportado que la obesidad se correlaciona con una composición específica de la microbiota, independientemente del fenotipo ob/ob en animales. La microbiota determinó en un estudio 2.3 veces más el contenido de triglicéridos a nivel hepático sin cambios en el colesterol, pero incrementó significativamente la expresión de novo de la síntesis de ácidos grasos.49 Se ha observado in vitro una disminución de la expresión del inhibidor de la lipoproteinlipasa, llamado Fiaf, que incrementa la lipogénesis, aumentando a su vez la acción de la lipoproteinlipasa. De esta forma, la energía extra dada por la microbiota intestinal se convierte a lípidos en el hígado y ayuda al depósito de estos lípidos en los adipocitos, causando adiposidad.50 Existen otros patógenos que no son huéspedes del humano y sólo se han relacionado con los animales como agentes causales de obesidad, por lo que sólo se mencionarán, sin ahondar en su descripción: CDV, RAV–7, BDV y SMAM–1. S CDV: el huésped es el perro. Altera la integridad del hipotálamo, disminuye la expresión de los receptores de leptina con aumento de la misma en fase tardía de la obesidad provocada por dicho virus con un estado de resistencia a la leptina, disminuye la hormona melanocorticotropa, disminuye los neuropéptidos, reduce las catecolaminas y aumenta la producción de citocinas. S RAV–7: el huésped lo constituyen las aves. Disminuye la tirosina, provocando hipotiroidismo. S BDV: el huésped lo constituyen los caballos y las ovejas. Produce lesiones inflamatorias y replicación viral en el hipotálamo, así como hiperplasia de los islotes de Langerhans, con aumento de la grasa visceral e hiperglucemia secundaria.

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S SMAM–1: el huésped lo constituyen las aves. Daña la función hepática, altera la lipogénesis y provoca deficiencia de glucagón.

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CONCLUSIONES Aunque el rol causal de ciertas infecciones en la obesidad es un concepto relativamente novedoso, la participación del tejido adiposo con sus moduladores y mediadores de la respuesta inmunitaria ha sido bien documentado. Por ejemplo, Cousin y col. mostraron que la función de los preadipocitos es muy similar a la de los macrófagos, además de que poseen actividad fagocítica y microbicida.51 La leptina, hormona secretada por los adipocitos, está involucrada en la regulación del peso corporal, aumenta la proliferación y la activación de los linfocitos T circulantes y estimula la producción de citocinas.52 Por otro lado, los adipocitos secretan varias citocinas, por lo que están sujetos a modulaciones directas por parte de ellas.53,54 Así, la relación que existe entre el sistema inmunitario y el tejido adiposo en respuesta a ciertas infecciones ha ido cobrando relevancia. Por ejemplo, se sabe que el factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF), además de ser el promotor de la producción de macrófagos, es también secretado por los adipocitos y cuando se sobreexpresa en vivo induce una hiperplasia significativa de tejido adiposo.55 Sin embargo, se desconoce si los patógenos que promueven la obesidad estimulan la MCSF e incrementan el crecimiento del tejido adiposo. Como ya se mencionó, las citocinas proinflamatorias más importantes en asociación con la obesidad son la IL–6, la proteína C reactiva y la IL–10. Es de gran interés que dichos marcadores pueden predecir el aumento de peso en los adultos de edad media. Queda en el interés de los investigadores determinar si la inflamación es una causa o un efecto de la obesidad. Por ello, un adecuado entendimiento de los patógenos mencionados crea una nueva perspectiva acerca de la etiología infecciosa de la obesidad, que puede estimular la búsqueda de nuevos patógenos desconocidos con su consecuente prevención y tratamiento en la obesidad de origen infeccioso.

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(Capítulo 5)

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6 Nutrición en sepsis

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Yolanda Méndez Romero, María Cruz Leal Reyes

El paciente que presenta alteraciones metabólicas relacionadas con la sepsis necesita apoyo metabólico–nutricional especializado, por lo que a partir de aquí es que se comienzan a revisar los cambios relacionados con la sepsis, con la finalidad de llegar a una conclusión acerca de los requerimientos específicos de dicho paciente. La desnutrición es un problema frecuente en el sujeto enfermo y puede presentarse como un desequilibrio entre la energía consumida y las pérdidas. En 20 a 80% de los pacientes hospitalizados puede encontrarse desnutrición, según el servicio hospitalario, pero a pesar de ello no es común observar este diagnóstico en el expediente clínico. Se conoce bien la asociación de la desnutrición con el aumento de la estancia hospitalaria, la afección del estado inmunitario, la falla orgánica múltiple y un incremento en la morbimortalidad. Por otra parte, la enfermedad desencadena cambios adaptativos de orden metabólico y sistémico, definidos como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), el cual consiste en la respuesta del huésped ante el daño ocasionado por el trauma, la infección, la inflamación, la hipoperfusión, las quemaduras, etc., que son capaces de inducir un estado de estrés metabólico. Existen dos vías que conducen a la desnutrición en el ayuno y en la enfermedad: en el ayuno la ingestión de nutrientes es inadecuada debido a anorexia, enfermedad crónica o mental y edad avanzada; en estos casos hay una tendencia a la conservación de los sustratos. En la enfermedad existe un incremento en las demandas energéticas y desgaste de la proteína visceral. 65

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(Capítulo 6)

En la sepsis se presenta un estado hipometabólico con hipoglucemia por falla en la gluconeogénesis hepática y en la síntesis proteica, así como un estado hipercatabólico con altas demandas energéticas.

AYUNO En el ayuno las fuentes energéticas de glucosa se obtienen principalmente de glucogenólisis hepática y gluconeogénesis en el hígado y el riñón. Existe un mecanismo adaptativo que impide la degradación permanente de las proteínas en ausencia de glucosa. Este mecanismo consiste en conservar energía, utilizar la grasa corporal como fuente energética y preservar la masa magra, minimizando la pérdida de proteínas. La finalidad es evitar las consecuencias deletéreas del catabolismo proteico, como la debilidad, las infecciones y el incremento de la morbimortalidad. En un sujeto que se encuentra en ayuno suceden cambios hormonales en respuesta al estado de inanición, de tal manera que, si no hay glucosa exógena que deba transportarse al interior de las células, no es necesario el incremento de la insulina, por lo que la secreción de esta hormona disminuye. Por el contrario, el glucagón y las hormonas contrarreguladoras —adrenalina, noradrenalina y cortisol— se incrementarán para estimular las vías metabólicas, que permitirán disponer de sustratos energéticos endógenos, tales como glucógeno hepático, y de la formación de glucosa a partir de nuevas fuentes y grasas si el ayuno se prolonga.

GLUCOGENÓLISIS El glucógeno es un homopolímero de glucosa que está unido por enlaces glucósidos 1–6 en sus cadenas lineales, es decir, las moléculas de glucosa están unidas por el carbono 1 de una molécula de glucosa con el carbono 6 de la otra molécula. Tiene ramificaciones que se unen a la cadena lineal por enlaces glucósidos 1–4, formando una estructura arbórea cuya tercera parte se sintetiza en el hígado (150 g/d) y las dos terceras partes restantes en el músculo (300 g/d). En periodos de ayuno el glucógeno hepático es el primer compuesto que se utiliza para el incremento de las hormonas contrarreguladoras, con el fin de liberar glucosa como sustrato energético para los órganos dependientes de ella. El glucógeno hepático puede suministrar energía al organismo durante 12 a 24 h, según la actividad física realizada; esto no ocurre con el glucógeno muscular, dado que no dispone de la enzima glucógeno 6 fosfatasa, necesaria para que se libere la glucosa libre a

Nutrición en sepsis

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partir del glucógeno, por lo que no puede salir a la sangre como glucosa libre y, por lo tanto, sólo es utilizada como sustrato energético para consumo propio en la contracción muscular. Una vez utilizado el glucógeno hepático, si el sujeto sigue en ayuno, la elevación de las hormonas contrarreguladoras activará otra vía metabólica: la gluconeogénesis.

GLUCONEOGÉNESIS Es la síntesis de glucosa “nueva”, la formación de glucosa a partir de otros sustratos energéticos —aminoácidos—, especialmente alanina, glutamina, glicerol y lactato. Ocurre en el hígado y en el riñón en tres localizaciones celulares: citoplasma, mitocondria y retículo endoplásmico. Se estimula aun cuando el glucógeno hepático no se degrada por completo, pero es la vía que preponderantemente suministra energía en el tercer día del ayuno. La activación de la gluconeogénesis permite que se siga suministrando glucosa a los tejidos dependientes de la misma, aun en los periodos de escasez de glucosa exógena. La persistencia del ayuno o del consumo insuficiente de alimentos mantendrá las hormonas contrarreguladoras elevadas y activará la degradación de los lípidos, con el fin de evitar una mayor degradación de proteínas.

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LIPÓLISIS Es la degradación de grasas para formar acetil CoA, que servirá para sintetizar ATP y cuerpos cetónicos, los cuales podrán ser utilizados por el cerebro y la médula ósea como fuente energética, preservando las proteínas. Durante la sepsis ocurren alteraciones metabólicas que difieren de las que acompañan al ayuno, de tal manera que se incrementa la degradación de proteínas y no es frenada por la utilización de grasas como sustrato energético.1

SEPSIS Durante la sepsis tiene lugar una serie de cambios definidos como respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por sus siglas en inglés). En el estrés metabólico se activa una respuesta neuroendocrina, se elevan las hormonas —como cortisol, cate-

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(Capítulo 6)

colaminas, glucagón y hormona del crecimiento— y se liberan citocinas: factor de necrosis tumoral, interleucinas 1 y 2 (IL–1 e IL–2) y otras. Esta respuesta tiene el fin de incrementar el aporte de oxígeno ante un aumento de la demanda y producir la energía necesaria para mantener la respuesta inflamatoria, las funciones vitales, la función inmunitaria y la reparación tisular. Sin embargo, esta respuesta, que inicialmente surge como un mecanismo de adaptación al daño tisular, puede llegar a convertirse en una grave pérdida de proteínas y llevar al paciente a la muerte.

Fases de la sepsis asociadas con la utilización de sustratos En 1944 Cuthberson describió dos etapas evolutivas de la sepsis: una fase temprana o ebb y una fase avanzada o flow. La fase ebb se caracteriza por hipometabolismo, hipoperfusión y disminución del gasto cardiaco, del transporte, del consumo de oxígeno, del gasto energético y de la temperatura corporal, así como incremento de la glucosa sanguínea, del lactato y de los ácidos grasos libres. Por el contrario, en la fase flow ocurre un incremento del metabolismo basal, un aumento de una a dos veces del gasto energético, del consumo y transporte de oxígeno, de la frecuencia y del gasto cardiacos, y de la temperatura corporal. El cociente respiratorio indica la utilización de una mezcla de los sustratos energéticos, hidratos de carbono, aminoácidos y lípidos.2 Puesto que estos cambios metabólicos se deben a la situación endógena ocasionada por la exagerada respuesta inflamatoria, no hay una respuesta adecuada al soporte nutricional. En estas circunstancias se observa una falla en la utilización de los sustratos energéticos, cuya implicación mayor es, precisamente, que el aporte de los macronutrimentos por sí mismo no es suficiente para corregir el problema energético. Esto se debe probablemente a una respuesta del organismo al daño celular ocasionado por la inflamación.

Daño celular Fink y otros autores proponen la presencia de una verdadera “citopatía mitocondrial” inducida por la sepsis, responsable de la disminución de la síntesis de trifosfatos de adenosina (ATP) mediante el daño de la vía de la fosforilación oxidativa. De esta forma pueden presentarse alteraciones en la generación de energía producida en la mitocondria íntimamente relacionada con la sepsis severa y con una cascada de eventos de señalización, aun en ausencia de falla hemodinámica e hipoxemia.3–6

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Nutrición en sepsis

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Al parecer, todo esto tiene que ver con una estrategia de defensa del organismo, que según Brealey y col. y Protti y col. es una respuesta de “hibernación” celular en la fase aguda de la enfermedad.4,6 En la membrana interna de la mitocondria sucede la fosforilación oxidativa y la generación de energía en forma de ATP, mediante la transferencia de electrones cedidos por las coenzimas reducidas de nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) y flavina adenina dinucleótido (FADH). La NADH transfiere sus electrones al primer complejo enzimático de la cadena respiratoria y la FADH al segundo complejo. El paso de los electrones al complejo enzimático I, III y IV produce un flujo de protones (H+) que al pasar posteriormente por el complejo V o ATPasa genera la formación de un ATP por cada flujo de protones, mediante la fosforilación del adenosín difosfato (ADP) con pirofosfato (Pi). El receptor final de los electrones es el oxígeno, por lo que dicha fosforilación se reconoce como oxidativa (en presencia de oxígeno).5,6 Sin embargo, en presencia de hiperglucemia —un hecho frecuente en la sepsis o en la diabetes mellitus 2 descontrolada— existe un desacoplamiento en cada complejo enzimático de la cadena respiratoria, de tal manera que los electrones transferidos por la NADH producida en la glucólisis no facilitan el flujo de protones y, por lo tanto, disminuyen la generación de energía en forma de ATP, aunque no se afecta el consumo de oxígeno. Esto explica cómo el suministro de hidratos de carbono exógenos, como sucede cuando se infunden soluciones glucosadas en el paciente con sepsis, no tiene la respuesta de anabolismo, como ocurre en un sujeto sano. En cambio, en el caso de la oxidación de lípidos la generación de FADH es mayor que la de NADH; cuando esta coenzima cede los electrones directamente al segundo complejo, y no al primero, el fenómeno de desacoplamiento que sucede en los complejos III y IV es menor, permitiendo un mayor flujo de protones y generación de energía, lo cual sucede con un mayor consumo de oxígeno. Es por esto que en los estados de estrés metabólico, donde está disminuida la disponibilidad del oxígeno celular, los lípidos tienen un rendimiento energético pobre. Pero en caso de que no existiera limitación en el aporte de oxígeno, como sucede en el ejercicio aerobio moderado y prolongado, el sustrato más utilizado correspondería al de las grasas, sean exógenas o endógenas.6 Con todo esto se entiende por qué la administración exógena de glucosa y lípidos no tiene un efecto inhibitorio efectivo sobre el catabolismo proteico, la gluconeogénesis y la lipólisis que ocurren en la sepsis.

Causas de desnutrición La sepsis puede ocasionar desnutrición mediante dos formas principales; una de ellas ocurre por el incremento de los requerimientos y de las pérdidas de las proteínas corporales.

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Temas de infectología

(Capítulo 6)

La otra forma es la ingestión inadecuada de alimentos, sea por disminución del apetito asociada a enfermedad crónica, edad avanzada, enfermedad mental, alteraciones neuromusculares, dolor, ansiedad y enfermedad respiratoria aguda o crónica, entre otros.2

Hipercatabolismo Durante el estrés metabólico que sucede algunas enfermedades, como enfermedad crítica, cirugía mayor, sepsis y quemaduras, se incrementa el requerimiento de proteínas musculares. Esto tiene la finalidad de aumentar la síntesis de proteínas de fase aguda, inmunoglobulinas y proteínas para la cicatrización a partir de los aminoácidos que se integran al almacén dinámico, también conocido como “pool de aminoácidos”, el cual se forma a partir de la degradación de proteínas menos “útiles” en las situaciones de estrés —como la albúmina—, lo cual explica la hipoalbuminemia frecuente en estos casos. Asimismo, el músculo aporta glutamina y arginina como sustratos para la gluconeogénesis durante el ayuno o el uso insuficiente de la glucosa exógena suministrada como fuente energética. Esto sucede con el aumento del cortisol y la disminución de hormonas anabólica, como la testosterona, la hormona de crecimiento y la insulina. La prevalencia de hipercortisolemia en el estado de estrés metabólico puede ser de hasta cinco veces más los valores que se encuentran en una persona sana; se exacerba por la resistencia o el decremento de la producción de hormonas anabólicas. Como resultado de la pérdida del estímulo anabólico ocurre la pérdida del nitrógeno muscular y de la masa magra, lo cual incide en la morbimortalidad.

Cambios hormonales asociados con hipercatabolismo El daño celular produce hipogonadismo transitorio, manifestado por pérdida de masa muscular y balance nitrogenado negativo. El suministro de alimento por sí sólo en un estado de estrés metabólico severo puede resultar insuficiente para producir anabolismo. La administración intramuscular de 200 mg/semana de testosterona en adultos puede resultar en la disminución de la degradación de proteínas musculares y la neutralización del balance nitrogenado, consiguiendo un efecto anabólico. Durante la sepsis también puede inducir un efecto de resistencia a la hormona de crecimiento, lo cual resulta en una pérdida importante de la señal anabólica para el músculo esquelético. Por otro lado, la resistencia a la insulina es bien conocida en respuesta al estrés metabólico; su efecto también se relaciona con el incremento en la degradación

Nutrición en sepsis

71

de las proteínas musculares. La administración de insulina para mantener la glucemia por debajo de 150 mg/dL se asocia con un incremento en la síntesis de proteínas y una disminución de la degradación, de la pérdida de la masa magra y del tiempo de estancia en cuidados intensivos. La hipercortisolemia incrementa la degradación de las proteínas musculares. Los periodos de inactividad prolongada, tales como la hospitalización con daño severo o enfermedad crítica, exacerban el efecto catabólico del cortisol sobre el músculo esquelético. La disminución del cortisol en el estrés severo puede ser inducida con la administración de ketoconazol, un antifúngico que disminuye la síntesis de esteroides al bloquear el sistema enzimático P–450. Este efecto se ha observado en sujetos sanos, en pacientes con síndrome de Cushing y en los casos de hipercortisolemia perioperatoria.7 La sepsis también se acompaña de un incremento en la expresión de catecolaminas, con efectos similares al de las hormonas mencionadas sobre los sustratos energéticos. Algunas de estas respuestas deletéreas son controladas por vías a adrenérgicas. Hay argumentos a favor y en contra del uso de a bloqueadores en sepsis; sin embargo, el propranolol ha mostrado que es seguro y eficaz para disminuir el gasto energético, revertir el catabolismo proteico, disminuir la lipólisis, inducir la restauración del control de la glucemia y reducir la inmunosupresión asociada.8

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Apoyo nutricional El soporte nutricional ha ido evolucionando con los años, de tal manera que hace más de dos décadas se pensaba que era necesario suministrar altas concentraciones de energía, hasta que se observó que esto podía condicionar un estado hipermetabólico, lipogénesis y esteatosis hepática. Posteriormente la controversia se centró en la ruta preferente de la alimentación, fuera por vía enteral o parenteral, abordando las ventajas y desventajas relacionadas con la facilidad y rapidez de suministrarla, la preservación de la función y estructura intestinal, los costos y complicaciones infecciosas asociadas a ambas; sin embargo, actualmente se considera que lo más importante es un apoyo nutricional efectivo más que la ruta del suministro. La administración de energía al paciente con sepsis se ha visto afectada por numerosas imprecisiones en cuanto a la medición correcta según las condiciones reales del paciente y al suministro efectivo que con frecuencia se encuentra interferido por la suspensión del alimento en relación con la intolerancia, las complicaciones, los tratamientos y los procedimientos diagnósticos y terapéuticos. Asimismo, el cálculo, la cuantificación y el suministro correcto de las proteínas pueden resultar sumamente complicados e insuficientes, debido al intenso re-

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Temas de infectología

(Capítulo 6)

cambio proteico que sucede en un contexto de una acelerada degradación que excede, con creces, la síntesis en condiciones de severo estrés metabólico secundario a la sepsis.9

Objetivos del apoyo nutricional Es importante reconocer cuáles son los objetivos del apoyo metabólico–nutricional en el paciente con sepsis: 1. Evitar la desnutrición y las consecuencias sobre las funciones de los órganos y los sistemas. 2. Aportar los nutrimentos suficientes para contrarrestar las alteraciones metabólicas frecuentes en estos pacientes. 3. Prevenir la falla multiorgánica y la sobreinfección.

Vías de apoyo nutricional Igual que ocurre en otras enfermedades, la nutrición en el paciente con sepsis debe obedecer los lineamientos establecidos, es decir, utilizar el aparato digestivo si es posible; sin embargo, se sabe que el proceso de sepsis implica tanto el hipermetabolismo como el hipercatabolismo, que si no se atienden en forma oportuna y correcta pueden llevar al paciente a sucumbir en una situación de desnutrición aguda y agresiva. Es importante tener en cuenta las condicionantes para utilizar sólo la vía enteral, como con la hipoperfusión tisular y la afectación funcional en el manejo de los sustratos, como la disminución del transporte transluminal, especialmente los aminoácidos, de tal manera que se requerirá un aporte mixto que incluya la alimentación enteral y parenteral (siempre se busca que esta última sea sólo como complemento de la primera). La nutrición parenteral debe reservarse para los pacientes con sepsis que no pueden recibir la nutrición enteral o que no alcancen los requerimientos nutricionales por la vía enteral.10

Requerimientos energéticos El aumento del gasto energético en los pacientes que están pasando por un proceso crítico como la sepsis llega a ser de 25 a 30% sobre el gasto energético basal, lo cual a su vez aumenta el consumo de oxígeno. La nutrición en los pacientes sépticos, más que un soporte energético, se considera una parte importante de la terapéutica como coadyuvante para revertir el pronóstico y para disminuir el riesgo de complicaciones, según se ha observado

Nutrición en sepsis

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en diversos estudios que confirman que la terapia nutricional disminuye el tiempo de estancia en terapia intensiva y mejora la morbimortalidad.11 En los pacientes con sepsis es ideal que los requerimientos energéticos sean medidos con calorimetría indirecta, un método ya conocido por su eficacia; sin embargo, por ser un método de alto costo e inaccesible para muchos pacientes, se siguen usando otros métodos menos exactos, como la ecuación de Harris y Benedict, que en los pacientes con sepsis debe multiplicarse por un factor de estrés; algunos autores recomiendan que sea de 1.3 a 1.4, a diferencia de 1.6 que recomienda Long, ya que sobreestima los requerimientos cuando se debe tener cuidado en no sobrealimentar a los pacientes. Se ha mencionado también que el aporte intravenoso de 20 a 25 kcal/d y de 1.2 a 1.5 g/kg de proteínas ha logrado neutralizar el balance nitrogenado, sin riesgos de hiperglucemia, aunque tampoco hubo disminución del riesgo de infecciones secundarias a la misma, en comparación con las dietas hipoenergéticas.12

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Aporte de proteínas Dependiendo de la vía seleccionada, sea enteral o parenteral, se deberá tener cuidado con el aporte de los nutrimentos; la administración de proteínas ocupa un lugar primordial, pues hay que considerar que se trata de un estado hipercatabólico, por lo que la dieta debe ser hiperproteica; la mejor manera de calcular las necesidades proteicas es mediante la eliminación de nitrógeno ureico. Se han hecho algunas recomendaciones nutricionales en función del grado de estrés, el cual se evaluaría con los siguientes parámetros: eliminación de nitrógeno (g/d), glucemia, índice de consumo de oxígeno, resistencia a la insulina y cociente respiratorio con 3 grados, con un aporte proteico resultante de 1.1 g/kg/d en el grado 1 de estrés y hasta de 1.8 g/kg/d en el grado 3 de estrés severo. Para un grado de estrés alto, pero no tanto como el de los pacientes quemados, las recomendaciones son de menos de 1.5 g/k/d, cuidando el balance nitrogenado, que aunque es difícil de llevarlo a un valor positivo se deberá siempre evitar que esté negativo. Por otra parte, el mayor aporte proteico puede desencadenar eventos más perjudiciales para los pacientes, como insuficiencia hepática.

Arginina En condiciones normales es suficiente con los niveles plasmáticos y en tejidos para que la arginina cumpla con sus funciones, lo cual no ocurre en situaciones de estrés donde aumenta su requerimiento y entonces es considerada como un aminoácido semiesencial que se hace indispensable en determinadas ocasiones

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(Capítulo 6)

para el organismo, como pueden ser las situaciones de estrés, que es cuando resultan muy importantes los efectos beneficiosos para contrarrestar el catabolismo existente en estas circunstancias. Es un aminoácido con excelentes efectos anabólicos e inmunoestimuladores, además de que es un sustrato esencial en la síntesis del óxido nítrico. Los estudios sobre la implicación de la arginina en la respuesta inmunitaria son numerosos, concediéndosele cada vez mayor importancia a su función moduladora de la respuesta inmunitaria mediada por células, así como también a la cicatrización y el balance nitrogenado según estudios en sepsis experimental. En los pacientes con sepsis se han observado efectos en la disminución de complicaciones y de mortalidad. La adición de arginina en la nutrición parenteral en pacientes críticos mejora las concentraciones de glutamina en plasma, debido a su conversión a citrulina y de ésta a glutamina, sin aumentar la dosis de glutamina. Por otra parte, la presencia de glutamina, arginina y glutamato es esencial en condiciones de hipercatabolia, puesto que son los responsables de la estimulación de la síntesis de proteínas, de neutralizar el balance nitrogenado y de aumentar la síntesis de poliaminas. El cuadro 6–1 resume algunos trabajos que apoyan la administración de suplementos en sepsis.13,14 Se ha observado que la arginina tiene efectos coadyuvantes en la cicatrización de heridas, similares a los de la hormona de crecimiento; asimismo, estimula el factor similar a la insulina, que a su vez es un mediador de la actividad del factor de crecimiento.15 Otros autores realizaron un metaanálisis sobre el uso de la arginina en nutrición parenteral y aseguran que, lejos de resultar beneficioso, podría tornarse perjudicial para el paciente con sepsis, especialmente por sus efectos en la reducción de la presión arterial, en la contractilidad miocárdica, en el daño hepático y en el incremento de la permeabilidad vascular con mayor riesgo de translocación bacteriana.16 Los datos clínicos del uso de arginina como monoterapia en la sepsis Cuadro 6–1. Arginina: dosis y efectos en pacientes con sepsis Ref.

Autor

Tipo de estudio

Pacientes

Dosis

Conclusiones

Pacientes posquirúrgicos con complicaciones en la terapia intensiva de diferentes hospitales Choque séptico inducido en animales

129.2 mmol/L

La NPT enriquecida con arginina y glutamato promueve un mejor balance de nitrógeno, disminuye el catabolismo de proteínas y genera glutamina de novo A dosis estándar de arginina puede disminuir el choque en pacientes con sepsis experimental

13

Berard M–P

Doble ciego, prospectivo, controlado, comparativo y al azar

14

Kalil AC

Doble ciego, controlado con placebo, al azar

NPT: nutrición parenteral.

10 mg/kg/ h

Nutrición en sepsis

75

son insuficientes; hay experimentos en roedores con arginina sola o a través de la alimentación parenteral que muestran una mejoría de la sobrevida y una reducción de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, en perros con choque séptico se incrementó la mortalidad.14,17,18 En conclusión, la terapia con arginina debe evitarse en los pacientes con choque séptico, ya que se ha asociado con hipercalemia y disritmias fatales.19 Los pacientes sépticos se han beneficiado de la nutrición enteral temprana con dietas inmunomoduladoras con alto contenido de arginina (> 12 g/L). La dosis recomendada de arginina en nutrición enteral y parenteral es de 0.5 a 1.5 g/kg/d.20

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Glutamina La glutamina es un aminoácido no esencial que en situaciones críticas constituye uno de los sustratos que deben ser incrementados más que en circunstancias normales, sea como fuente de energía o como nutrimento. En los estudios realizados en diferentes procesos patológicos, como politraumatismos y cirugías, se ha demostrado que la agregación de glutamina en la alimentación enteral y parenteral disminuye de manera significativa la aparición de complicaciones por infección y también la morbimortalidad. Recientemente Daurea y col. realizaron un metaanálisis para evaluar el papel que desempeña la glutamina por vía enteral y parenteral sobre la permeabilidad intestinal y la aparición de infección en pacientes críticos. En todos los estudios analizados en diferentes procesos, como en el caso de quemaduras, cirugías abdominales y pacientes críticos, se confirma que el papel de la glutamina es muy importante para evitar la translocación bacteriana; sin embargo, hace una diferencia, ya que la respuesta es mucho mejor si la glutamina es adicionada en las etapas tempranas posteriores al daño. Se concluyó que la glutamina reduce la frecuencia de infecciones sistémicas y puede también disminuir la translocación de bacterias y de toxinas. La glutamina administrada mejora el pronóstico de enfermos críticos, quizá al mantener la barrera intestinal de manera fisiológica y disminuir la frecuencia de infecciones.21 Los estudios realizados en procesos sépticos han descubierto y confirmado nuevamente las bondades de la glutamina en la alimentación artificial, enteral y parenteral. Avenell publicó un análisis sobre la glutamina en pacientes críticos y encontró que la suplementación en la alimentación enteral y parenteral reduce la mortalidad y el desarrollo de infecciones sobreagregadas, así como la falla orgánica múltiple.22 Un estudio anterior confirmó que la glutamina en la alimentación parenteral tiene una menor asociación con la aparición de casos nuevos de infección en pacientes graves en la UCI.23

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Temas de infectología

(Capítulo 6)

Poeze informó que en su estudio los pacientes con choque séptico que murieron por daño hepático agudo pudieron predecirse por presentar concentraciones plasmáticas más bajas de glutamina y glutamato en las primeras 24 h de iniciado el proceso séptico.24 También es conocida la influencia de la glutamina sobre el sistema inmunitario, en relación con los cambios en las células inmunitarias después de la alimentación enriquecida con glutamina en pacientes con sepsis y desnutrición, pues confirma que mejora rápidamente los parámetros de estas células, especialmente de CD4 y CD5, así como de los marcadores nutricionales, linfocitos totales y albúmina. En fases tempranas de la sepsis el aumento gradual en la nutrición enteral y el complemento de la alimentación parenteral con glutamina y omega 3 pueden contrarrestar la debilidad, la respuesta inflamatoria y la inmunosupresión asociada con la sepsis.25 La adición de glutamina libre en la alimentación parenteral presenta dificultades, puesto que se forman ácido piroglutámico y amonio en la solución como consecuencia de la degradación de la glutamina, los cuales tienen poca solubilidad en agua y no permiten una adecuada esterilización por su termolabilidad, por lo que, si se agrega, se deberá utilizar esta solución en las próximas 48 h de su elaboración, además de disminuir 2% la concentración. Es por esto que no se ha logrado comercializar soluciones estables de aminoácidos. Para este problema se propone utilizar otros productos que indirectamente aumenten la glutamina, como el uso de los dipéptidos de alanil–glutamina y glicina, y de glutamina, que en diferentes estudios han demostrado utilidad y beneficios en pacientes críticos (cuadro 6–2).21–23,26–28 La dosis de glutamina aún sigue en controversia; sin embargo, en la práctica clínica se recomienda la dosis de 0.75 g/kg/d, con un total de 50 g/d.

Aminoácidos de cadena ramificada El uso de soluciones enriquecidas con aminoácidos de cadena ramificada es adecuado para los pacientes sépticos; incluso hay autores que confirman que reducen la mortalidad y la morbilidad en comparación con las soluciones con aminoácidos estándares. En una investigación sobre la administración parenteral de diferentes proporciones de este tipo de aminoácidos en pacientes sépticos, García de Lorenzo mostró claramente que las soluciones a 45% sirven de sustrato para la neoglucogénesis y la formación de otros aminoácidos, como la glutamina y la arginina, además de que favorecen una mayor vida de las proteínas y estimulan la síntesis proteica hepática y muscular (cuadro 6–3). En este estudio el efecto adverso se encontró sobre las concentraciones de las enzimas hepáticas, que se in-

Nutrición en sepsis

77

Cuadro 6–2. Glutamina: dosis y efectos de la glutamina en la nutrición parenteral en pacientes con sepsis

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Ref.

Autor

Tipo de estudio

Pacientes

Dosis

Conclusiones

26

Dechelotte

Doble ciego, controlado, prospectivo, al azar

1 g/kg de glutamina combinada con .5g/ kg de alanina

Se redujeron las complicaciones infecciosas y mejoró la tolerancia metabólica

27

Stotwinski

Prospectivo longitudinal

En estado critico, pancreatitis, cirugías complicadas, y politraumatizados Pacientes con sepsis y desnutridos

Mejora los parámetros nutricionales y células CD4, CD56

23

Griffiths RD

24

Poeze M

Doble ciego, prospectivo, controlado y al azar Observacional prospectivo

Pacientes con falla orgánica múltiple e infecciones Pacientes con choque séptico

1.5 g/kg durante los primeros 12 días de la nutrición 1.5 g/kg

28

Ziegler TR

Doble ciego, prospectivo, controlado y al azar

Pacientes críticos

0.5 g/kg

21

Daurea A

Metaanálisis

Pacientes con permeabilidad intestinal y translocación bacteriana

–

–

La adición de glutamina no se relacionó con los nuevos casos de infección en estos pacientes La glutamina y el glutamato son aminoácidos predictores de gravedad en pacientes sépticos La adición de glutamina en la NPT hace que las proteínas calientes de sepsis mejoren su expresión La adición de glutamina mejora el pronóstico, probablemente por mantener una barrera fisiológica intestinal adecuada

crementaron por arriba de los valores normales y disminuyeron sus concentraciones fisiológicas en cuanto se suspendió la nutrición parenteral.29

Requerimientos de energía no proteica Glucosa La tasa máxima de oxidación de glucosa es de aproximadamente 5 mg/kg/min con un total de 7.2 g/kg/d, pero no hay que olvidar que este aporte se da en forma endógena por vía de la neoglucogénesis como respuesta metabólica al estrés y no se inhibe por la infusión exógena, por lo que se recomienda que la glucosa aportada en la alimentación no rebase los 5 g/kg/d, dado que siempre se deberá buscar

78

Temas de infectología

(Capítulo 6)

Cuadro 6–3. Aminoácidos de cadena ramificada en pacientes con sepsis Ref. 29

Autor García de Lorenzo

Tipo de estudio Multricéntrico, prospectivo, aleatorizado

Dosis

Conclusiones

1.5 g de a.a/k/día con 23% de aminoácidos de cadena ramificada (gpo 1) y 45% de aminoácidos de cadena ramificada (gpo 2)

La NPT con fórmulas de aminoácidos de cadena ramificada a 45% muestra un efecto benéfico en pacientes sépticos

NPT: nutrición parenteral.

el control glucémico entre 80 y 110 mg/dL, y no el de 200 mg/dL que anteriormente se aceptaba como control en pacientes sépticos; esto lo han demostrado varios estudios donde la aparición de complicaciones fue menor en pacientes con glucosas en parámetros normales en comparación con los pacientes que mantuvieron su glucosa por arriba de 200 mg/dL. Los valores de glucemia mayores de 220 mg/dL se han asociado con un mayor riesgo de infecciones severas. Se ha observado que la hiperglucemia disminuye la calidad de los macrófagos, los neutrófilos y el complemento, por lo que en estas condiciones se presentan con frecuencia sepsis relacionada con catéter intravenoso (bacterianas y por Candida), neumonías, infección de heridas y abscesos intraabdominales; también pueden presentarse complicaciones no infecciosas, como esteatosis hepática, hipertrigliceridemia, hipercapnia, síndrome de realimentación y sobrehidratación.12 La administración de insulina para mantener la glucemia por debajo de 150 mg/dL disminuye la pérdida de masa magra e incrementa la síntesis de proteína muscular.7 La euglucemia se ha asociado con la neutralización del balance nitrogenado y con mayor síntesis de glutamina muscular y de concentraciones plasmáticas de arginina.30 Lípidos Los lípidos disminuyen el cociente respiratorio, ya que su degradación se acompaña de una menor producción de CO2. El aporte mínimo recomendado es de 1 g/kg/d, para evitar la deficiencia de ácidos grasos esenciales. Asimismo, se recomienda no sobrepasar 40% de la energía no proteica.10 El uso de dietas enterales enriquecidas con ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido g linoleico (GLA) y vitaminas antioxidantes en pacientes con síndrome de insuficiencia respiratoria aguda ha demostrado mejoría significativa, no sólo en la relación PaO2/FiO2, sino también durante los días sin ventilador, en la permanencia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y en la reducción de la disfunción de nuevos órganos31–35 (cuadro 6–4).

Nutrición en sepsis

79

Cuadro 6–4. Emulsiones lipídicas en pacientes con sepsis Ref.

Autor

11

Mayer

34

Druml W, Ficher M

35

Garnacho Montero, Ortiz Leyva J

Tipo de estudio

Dosis

Conclusiones

Doble ciego, prospectivo, controlado y al azar Prospectivo, comparativo

Emulsiones n–3 y n–6

Doble ciego, controlado con placebo y al azar

Emulsiones en un grupo de TCL y otro grupo con emulsiones a 50% de TCL y 50% de TCM

Hubo diferentes eventos inflamatorios con mejoría en la respuesta inmunitaria Aumentaron levemente las enzimas hepáticas y disminuyeron inmediatamente al retirar la emulsión, sin afectar el tiempo de la ventilación mecánica El grupo de TCM/TCL mostró un incremento significativo en niveles de insulina, y disminución de la estancia en terapia intensiva y la mortalidad

Emulsiones a 20 y 40%

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n–3: omega 3; n–6: omega 6; TCL: triacilgliceroles de cadena larga; TCM: triacilgliceroles de cadena media.

Por otra parte, se ha reconocido el efecto de las grasas en la modulación de la respuesta inflamatoria, la cual es capaz de activar la síntesis de mediadores lipídicos, como las prostaglandinas E2, que son metabolitos de los ácidos grasos omega 6, como el ácido linoleico producido por la elongación y la desaturación del ácido araquidónico. Se ha observado un beneficio al sustituir los ácidos grasos omega 6 por omega 3 (EPA), al suprimir la síntesis de leucotrienos y prostaglandinas proinflamatorias y al aumentar la producción de citocinas antiinflamatorias e inmunoestimuladoras. Es por ello que el uso de las dietas enterales enriquecidas con ácidos grasos omega 3 y antioxidantes en pacientes con sepsis o choque séptico también ha demostrado ser benéfico en la disminución de los días de dependencia del ventilador, los de estancia en la UCI, los días de estancia hospitalaria y la reducción de la mortalidad.36

Dietas inmunomoduladoras En general las dietas inmunomoduladoras, enriquecidas con arginina, nucleótidos y ácidos grasos omega 3, han mostrado beneficios en comparación con las dietas estándar, pues reducen la mortalidad y la incidencia de bacteriemias en pacientes con sepsis en la UCI. Pero este beneficio se ha asociado específicamente con los pacientes críticos con puntuaciones de APACHE II de entre 10 y 20 puntos. En los pacientes con puntuaciones altas de APACHE II (> 20 puntos) el beneficio es mínimo y, por el contrario, han mostrado un incremento de la mortalidad.37

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Temas de infectología

(Capítulo 6)

Micronutrimentos Si bien existen controversias en los resultados relacionados con el uso de los micronutrimentos, en general se recomienda que los pacientes con sepsis se suplementen con vitamina E, carotenos, vitamina C y selenio (nivel de evidencia C): S Es importante aportar potasio, magnesio y fósforo (nivel de evidencia A). S Aumentar el suministro de zinc (1 520 mg/d y 10 mg/L si hay pérdidas intestinales) y de selenio (hasta 120 mg/d) (nivel de evidencia C). S Es necesario el aporte de vitaminas A, E y C, complejo B y niacina (nivel de evidencia C).10

Norepinefrina Es principalmente un agonista alfaadrenérgico con un efecto menor de actividad betaagonista que incrementa la presión arterial media por vasoconstricción, teniendo efectos mínimos a nivel del gasto cardiaco o del volumen latido (los incrementa alrededor de 10 a 15%). En los estados prolongados de choque hiperdinámico por endotoxemia se ha comprobado que la norepinefrina incrementa el transporte de O2 a nivel hepático.22 Entre los efectos adversos de la norepinefrina se describe la disminución del flujo sanguíneo microcirculatorio en la mayoría de los órganos abdominales, que aleja el flujo sanguíneo de la circulación mesentérica y altera la microcirculación de la mucosa en el yeyuno y el páncreas. Existe una tendencia, sin evidencia estadística, a utilizar cada vez más la norepinefrina como fármaco de primera línea en lugar del tradicional uso de dopamina. Las dosis habituales de norepinefrina van de 0.01 a 3.3 mg/kg/min o bien de 2 a 20 mg/min.

Adrenalina Es la catecolamina prototípicamente endógena, pero es también el fármaco simpaticomimético con mayor actividad alfa y beta que lo convierte en el más potente inotrópico. Es producida por las glándulas adrenales en periodos de estrés y estimula los receptores alfa, beta 1 y beta 2 dependiendo de la dosis. Es entre 2 y 10 veces más potente que la norepinefrina y 100 veces más potente que el isoprotenerol. En dosis bajas predominan las propiedades estimulantes B1 y B2, produciendo un incremento en la contractilidad cardiaca, así como un aumento del

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gasto cardiaco, con un discreto incremento en la poscarga y en la frecuencia cardiacas; en dosis más elevadas predomina el efecto alfa con un marcado efecto vasoconstrictor, reflejado en la elevación de la TAM y en relación lineal con la taquicardia, lo que a su vez se traduce en un desequilibrio en la disponibilidad y consumo de O2 miocárdico. Los efectos no cardiacos de las infusiones de adrenalina incluyen broncodilatación a través de los receptores beta 2, disminución del flujo renal por sus efectos alfa o indirectamente por la estimulación beta del aparato yuxtaglomerular, resultando en la liberación de renina. La adrenalina exhibe la mayor influencia en el metabolismo, traduciéndose en un incremento de lactato, glucemia y cetonas por incremento en la gluconeogénesis y la glucogenólisis; además, hay resistencia a la insulina en el músculo esquelético, y el fósforo y el potasio pueden disminuir por sus efectos beta 2. En los pacientes con insuficiencia coronaria se puede inducir isquemia o trastornos del ritmo, aun en dosis terapéuticas. En los pacientes sépticos se sugiere una dosis de 0.1 a 0.5 kg/min; la vida media de este fármaco es de dos minutos y alcanza un estado de estabilidad entre 6 y 10 min. 23 La adrenalina no se recomienda como fármaco de primera línea en el choque séptico, pero puede ser útil cuando otras terapias fallan. Muchos estudios han confirmado que mejora la hemodinamia y la disponibilidad y el consumo de O2.24 El efecto deletéreo sobre la perfusión regional, específicamente sobre la circulación esplácnica, se ha monitoreado por tonometría gástrica, y se ha encontrando una disminución del pHi y un incremento del lactato arterial, esplácnico y venoso hepático.25–26

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Fenilefrina La fenilefrina es un agonista selectivo alfaadrenérgico que incrementa la presión arterial por vasoconstricción, con un periodo de latencia y una vida media muy cortos y efecto vascular primario. Estas características hacen de él un agente muy atractivo en el manejo de la hipotensión asociada a sepsis; sin embargo, hay que considerar la potencial disminución del gasto cardiaco ante el incremento de la poscarga que produce esta manipulación hemodinámica. Existen pocos estudios que hayan evaluado el uso de fenilefrina en pacientes con estados hiperdinámicos por sepsis, por lo que no hay guías de manejo consistentes en este rubro. Se han llevado a cabo estudios pequeños en pacientes con choque séptico donde se combina la fenilefrina con dobutamina o dosis pequeñas de dopamina, que incrementan la PAM y el índice cardiaco sin cambios significativos en la frecuencia cardiaca, además de que se ha notado un incremento significativo en el flujo urinario, sin cambio en los niveles de creatinina. La poca información que se tiene con respecto a la terapia con fenilefrina indica que se puede

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(Capítulo 6)

incrementar modestamente la presión arterial en los pacientes hipotensos con choque séptico que han sido repletados de volumen y no tienen trastornos en las funciones renal o cardiaca.27 No es un fármaco de primera línea en estos pacientes, pero puede tomarse en cuenta, sobre todo en los pacientes que desarrollan taquiarritmias con otros vasopresores.27 No se dispone de fenilefrina en nuestro medio.

Vasopresina La vasopresina, u hormona antidiurética (ADH), es un nonapéptido sintetizado en las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, a nivel del hipotálamo. Tiene una vida media de aproximadamente 10 a 35 min y es metabolizada por las enzimas específicas a niveles renal y hepático; las concentraciones normales son de 2 pg/mL, y en general hay dos formas de regulación para su liberación: osmorregulación y barorregulación, de las cuales la primera es la más sensible, puesto que los cambios en la osmolaridad apenas mayores de 2% provocan su liberación, mientras que para que se libere por medio de barorregulación debe haber un cambio de al menos 10% de la presión arterial.28 Sus acciones son mediadas por una proteína G a través de los receptores V1, V2 y V3 (antes V1b). Los primeros se abordarán para este tema, puesto que al ser activados producen vasoconstricción mediante la elevación del calcio intracelular; asimismo, incrementan los niveles de endotelina 1 y tromboxano A2, los cuales son vasoconstrictores. Se ha comprobado que la vasopresina en dosis bajas incrementa la presión arterial media, así como las resistencias vasculares sistémicas y el gasto urinario, en pacientes con choque séptico, y disminuye la respuesta a catecolaminas.29 La dosis varía desde 0.02 hasta 1.8 IU/min; sin embargo, existen pruebas de que las dosis de 0.067 IU/min tienen una mayor eficacia para revertir el choque séptico.30 Las dosis moderadas de vasopresina se asocian a isquemia mesentérica, incrementando la brecha pCO2 gástrico–arterial, lo cual sugiere el desarrollo de isquemia intestinal. Con la administración en dosis bajas no se documenta este trastorno ácido–base local en la mucosa gástrica. Las dosis altas se pueden asociar a lesiones isquémicas de la piel, principalmente en las extremidades; también se puede presentar hiponatremia.31 Los expertos sugieren que se utilice como terapia de rescate en choque séptico, aunque hay estudios que demuestran su utilidad en dosis bajas en conjunto con la noradrenalina.

Terlipresina La terlipresina es un análogo sintético de la vasopresina de larga acción y puede constituir una alternativa de tratamiento vasopresor no adrenérgico. La terlipre-

Nutrición en sepsis

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sina es un profármaco que se convierte a lisina de vasopresina, un compuesto similar a la vasopresina encontrada en algunos animales, como los cerdos y los marsupiales, cuyo mecanismo de acción es similar al de la vasopresina; sin embargo, se ha visto un efecto más específico sobre los receptores V1. En la práctica clínica el medicamento se usa en bolos intermitentes de 0.5 mg a 1 mg, con una duración de su efecto hemodinámico de hasta seis horas. Los efectos adversos incluyen trombocitopenia, hiperbilirrubinemia e incremento de las transaminasas; actualmente se están llevando a cabo estudios donde dicho medicamento se utiliza en infusión en dosis bajas. Aún no se tiene bien ubicado dicho fármaco en los protocolos convencionales de manejo hemodinámico de la sepsis, pero se perfila como una alternativa interesante.32

INOTRÓPICOS

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Dobutamina La dobutamina es un análogo sintético de la dopamina. Es un agonista adrenérgico potente que estimula los receptores beta 1 y beta 2, con actividad alfa 1 adrenérgica; en dosis bajas tiene una actividad mayormente inotrópica que cronotrópica en dosis bajas, aunque las dosis mayores producen cambios hemodinámicos semejantes a la realización de actividad física, aumentando la demanda de oxígeno, por lo que en pacientes con cardiopatía isquémica puede exacerbar la isquemia miocárdica. La dosis de uso va de 2 a 28 mg/kg/min, aunque la mayoría de los pacientes requieren dosis de 2.5 a 10 mg/kg/min. Posee una vida media menor de cinco minutos, por lo que requiere ser administrada en infusión continua, y alcanza concentraciones plasmáticas óptimas a los 10 min de iniciada su infusión, con un periodo de latencia de uno o dos minutos. Es el fármaco de elección para incrementar el gasto cardiaco en el choque séptico, por lo que es grado de recomendación 1C. Ejerce su acción inotrópica mejorando el índice cardiaco al incrementar el volumen sistólico y la frecuencia cardiaca, además de que tiene un efecto a nivel vascular al disminuir las resistencias vasculares sistémicas.33 Se ha observado que las concentraciones bajas de dobutamina incrementan el gasto cardiaco debido a una mejoría en la contractilidad ventricular; sin embargo, en altas concentraciones el volumen sistólico permanece estable o incluso disminuye, y el incremento lineal del gasto cardiaco se debe únicamente al incremento de la frecuencia cardiaca, por lo que se puede concluir que dosis bajas de dobutamina bastan para mantener un adecuado gasto cardiaco. Se han llevado a cabo protocolos de estudio acerca de la utilidad de la dobutamina para la falla renal causada por falla cardiaca, donde se han obtenido como

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(Capítulo 6)

resultados el incremento en la tasa de filtración glomerular34 y una mejoría en la perfusión esplácnica 35 Los efectos secundarios son frecuentes y se comenta que se llegan a presentar en hasta entre 70 y 80% de los pacientes, lo cual obliga a reducir la dosis en aproximadamente 25% de los casos. Se ha descrito precordalgia en cerca de 30% de los pacientes; además, en los que padecen enfermedad coronaria esta sintomatología se puede presentar hasta en 50% de ellos; de igual forma, se ha descrito su potencial arritmogénico, con la posibilidad de desencadenar taquiarritmias. Anteriormente la dobutamina se utilizaba con mucho entusiasmo en los pacientes sépticos cuando se pretendía llevar a niveles suprafisiológicos la disponibilidad de oxígeno mediante el incremento del gasto cardiaco, intentando cubrir el déficit de O2; sin embargo, este enfoque terapéutico ha caído en desuso, pues actualmente la dobutamina tiene indicaciones más precisas y limitadas en el ámbito del choque séptico; una indicación en estos casos es la disminución de la saturación venosa a pesar de haber corregido el déficit de volumen y haber optimizado la PAM con vasopresores.

Levosimendán Es un fármaco relativamente novedoso que tiene propiedades inotrópicas, vasodilatadoras y antiisquémicas. La mejoría en la contractilidad está mediada por la sensibilización al calcio, mientras que la vasodilatación y las propiedades antiisquémicas dependen de la activación del adenosín difosfato sensible a los canales de potasio en el músculo liso vascular y en la mitocondria; lo anterior se refleja en un incremento del gasto cardiaco y una mejoría de la perfusión regional. Existen otras acciones atribuibles al levosimendán en el paciente séptico. Se postula que puede bloquear la endotelina 1, que es un péptido vasoconstrictor involucrado en la fisiopatología de la mala distribución del choque séptico, y también se propone una mejoría en la función endotelial, inhibiendo la expresión de algunas moléculas de adhesión (intercelular y vascular) y atenuando la disfunción microvascular. Sus efectos inotrópicos y vasodilatadores dependen de la dosis; a diferencia de otros inotrópicos, no se incrementa el consumo de oxígeno miocárdico y tiene menos efectos proarrítmicos y menos activación neurohumoral. El levosimendán se ha utilizado tanto en estudios experimentales36 como en humanos con choque séptico y se ha observado una mejoría en la hemodinámica sistémica y la perfusión regional. Disminuye significativamente la presión arterial pulmonar media, la presión media de la aurícula derecha y la presión en cuña, e incrementa el índice sistólico, el índice cardiaco, el DO2 y el VO2. 37

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CONCLUSIONES El tratamiento del paciente con choque séptico debe contar con un protocolo guiado por metas a cumplir en las primeras seis horas después de establecido el diagnóstico, el cual se debe iniciar en el servicio de urgencias o en piso de hospitalización. La repleción volumétrica por hipovolemia real o relativa puede hacerse con cristaloides o coloides; los vasopresores iniciales pueden ser dopamina o norepinefrina, aunque se cuenta con otras alternativas en los casos refractarios (vasopresina). La dobutamina se indica en caso de disfunción ventricular y no para llevar el DO2 a niveles supranormales. Quedan por ubicar el beneficio y las indicaciones evaluadas en función de la evidencia estadística del levosimendán y la terlipresina. El nivel de monitoreo debe ser global y regional; es bastante discutible tomar en cuenta las presiones de llenado tanto del ventrículo derecho con la PVC como del izquierdo con la cuña como un parámetro real de la precarga como determinante del gasto cardiaco, pues existen otros métodos más confiables para dicho propósito. Se debe estar atento a las actualizaciones de las guías terapéuticas. Las recomendaciones hechas por expertos deben tomarse en cuenta, dado el peso estadístico que éstas tienen (nivel de evidencia). Los objetivos de tratamiento deben ser definidos e individualizados por el clínico, quien debe titular las acciones a seguir y evaluar los resultados constantemente con los recursos de monitoreo global o regional.

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(Capítulo 6)

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Temas de infectología

(Capítulo 6)

7 Fiebre de origen oscuro Guadalupe Laguna Hernández, Vianey Barona Núñez, Alfredo Cabrera Rayo

La fiebre es la elevación de la temperatura por encima de la variación diaria normal. El diagnóstico etiológico del síndrome febril prolongado representa un reto para el internista, además de que es un motivo de preocupación y ansiedad para el paciente y sus familiares.

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN

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Los criterios para fiebre de origen desconocido (FOD) los postularon por primera vez Petersdorf y Beeson en 1961: 1. Temperaturas > 38.3 _C o > 101 _F registradas al menos en tres ocasiones. 2. Duración de la fiebre mayor de tres semanas. 3. Incapacidad para obtener el diagnóstico etiológico después de una semana de estudio intrahospitalario o extrahospitalario.1 Se excluyen los casos de hipertermia habitual y febrícula prolongada, así como la fiebre de poca duración y autolimitada. En 1991 Durack y Street propusieron la siguiente clasificación para el estudio de este síndrome:2 1. Fiebre de origen desconocido de presentación clásica. 89

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Temas de infectología

(Capítulo 7)

2. FOD nosocomial. 3. FOD en pacientes neutropénicos. 4. FOD asociada a infección por VIH. S FOD clásica: a. Una semana de investigación ambulatoria intensiva e inteligente. b. Ausencia de diagnóstico a pesar de las investigaciones adecuadas durante al menos tres visitas en la consulta o tres días de hospitalización. c. Fiebre w 3 semanas. S FOD nosocomial: a. Temperatura > 38.3 _C o > 101 _F en varias ocasiones durante la hospitalización. b. Proceso infeccioso no manifestado al momento de la admisión. c. Duración mínima de tres días de estudio para poder establecer el diagnóstico, que incluye la incubación de los cultivos durante por lo menos dos días. S FOD neutropénica: a. Temperatura > 38.3 _C o > 101 _F en varias ocasiones. b. Conteo de neutrófilos < 500/mL o un descenso a ese nivel en el transcurso de uno o dos días. c. Causa no identificada después de tres días de investigación, incluyendo al menos dos días de incubación de los cultivos. S FOD asociada a infección por VIH: a. Confirmación de VIH positivo. b. Temperaturas > 38.3 _C o > 101 _F en varias ocasiones durante un periodo mayor de cuatro semanas para pacientes ambulatorios o mayor de tres días para pacientes hospitalizados. c. Causa no identificada después de tres días de investigación, incluyendo dos días de incubación de los cultivos.

EPIDEMIOLOGÍA La falta de recomendaciones basadas en evidencia que permitan un enfoque diagnóstico ágil hace que el proceso se vuelva lento y frustrante para el médico y el paciente. Si a esto se le agrega que existen reportes de más de 200 causas de FOD, se comprenderá la complejidad de esta patología incluso para estudios epidemiológicos. En los servicios de medicina interna de los hospitales españoles se reporta una prevalencia de 1 a 3%. Linuki y col. reportaron que, de 5 245 pacientes ingresados en un hospital universitario de Japón, 153 (2.9%) presentaron FOD,3 mientras en una serie de tres hospitales comunitarios de Rhode Island Ka-

Fiebre de origen oscuro

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Cuadro 7–1. Causas más frecuentes de fiebre de origen oscuro clásica Localizadas Endocarditis infecciosa Infección urinaria Sepsis intraabdominal Osteoarticulares (incluye prótesis) Sinusitis, mastoiditis Absceso dentario periapical Infecciones vasculares Infección prostática Infección pélvica Otitis media Pielonefritis Absceso pulmonar

Sistémicas Tuberculosis (miliar, sistémica o extrapulmonar) Micobacterias atípicas Salmonelosis Brucelosis Leptospirosis Infecciones por Chlamydia o Mycoplasma Paludismo Citomegalovirus VIH Toxoplasma Fiebre Q Micosis sistémicas

zanjian y col.4 publicaron que, de 6 250 pacientes hospitalizados por procesos infecciosos, 86 (1.37%) tuvieron criterios para FOD. Las causas de FOD se han agrupado tradicionalmente en cuatro grandes categorías: infecciosas, neoplásicas, inflamatorias e indeterminadas,5 las cuales se describen brevemente a continuación.

Causas infecciosas

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Las causas infecciosas continúan siendo las principales responsables de la FOD; la más frecuente de ellas es la tuberculosis. Representan de 30 a 40% de los casos de FOD clásica y se clasifican, a su vez, en localizadas y sistémicas (cuadro 7–1).

Neoplasias Son causa de entre 20 y 30% de los casos, aunque durante los últimos años han disminuido su porcentaje como causa de FOD. Se incluyen tumoraciones benignas y malignas, como linfomas (que es la causa más frecuente), leucemia, mieloma, neoplasias de colon, tumor hepático, hipernefroma, carcinoma de páncreas, carcinomatosis diseminada, sarcoma, linfadenopatía angioinmunoblástica y mixoma auricular.

Procesos inflamatorios no infecciosos Entre 10 y 15% de los casos de FOD se encuentran procesos no infecciosos; las enfermedades autoinmunitarias encabezan la lista.

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Temas de infectología

(Capítulo 7)

Las enfermedades reumatológicas o vasculitis incluyen: enfermedad de Still, arteritis temporal, polimialgia reumática, PAN, LES, AR, angeítis de Churg– Strauss, vasculitis por hipersensibilidad a fármacos, enfermedad de Behçet, granulomatosis de Wegener, arteritis de Takayasu y espondilitis anquilosante.

Misceláneas Entre 10 y 15 % de los casos los constituyen las causas menos comunes, entre las cuales se deben considerar las siguientes patologías: sarcoidosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa crónica inespecífica, tromboflebitis, tromboembolia pulmonar, fiebre por fármacos (antibióticos B–lactámicos, quinidina, antineoplásicos, fenitoína, laxantes, sulfamidas, sedantes, quinina, anticonceptivos, hidralazina, isoniazida y metildopa), fiebre facticia, hepatitis granulomatosa o alcohólica, disección aórtica, gota, hematomas, hemoglobinopatías, periodo posterior a un infarto agudo del miocardio, cirrosis de Laennec, tiroiditis subaguda, hipertiroidismo y enfermedad de Castleman. A medida que la duración de la fiebre se incrementa la probabilidad de una causa infecciosa disminuye. Las causas de FOD con una duración mayor de seis meses se incluyen en el cuadro 7–2.

Fiebre de origen oscuro de origen indeterminado En 5 a 15% de los casos de FOD no se encuentra etiología. La mayoría de los casos se autolimitan sin secuelas después de varias semanas o meses. El cuadro 7–3 señala las causas emergentes de FOD que deben considerarse en este grupo.

Cuadro 7–2. Causas de fiebre de origen oscuro con una duración mayor de seis meses Causa No identificadas Misceláneas Facticias Hepatitis granulomatosa Neoplasias Enfermedad de Still Infecciosas Enfermedades de la colágena Fiebre familiar mediterránea

% 19 13 9 8 7 6 6 4 3

Fiebre de origen oscuro

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Cuadro 7–3. Causas emergentes de fiebre de origen oscuro 1. Linfadenitis necrosante de Kikuchi 2. Disección aórtica 3. Enfermedad de Lyme 4. Enfermedad de Castleman 5. Síndrome de astenia crónica 6. Infección por parvovirus 7. Infección por herpesvirus humano

ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA

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Antes que todo deberá confirmarse la presencia de fiebre mediante mediciones seriadas realizadas en presencia del médico. Si se sospecha la presencia de fiebre facticia se deberá recurrir al uso de termómetros electrónicos y la toma de la temperatura debe ser supervisada por personal de salud capacitado.6 La historia clínica debe hacer énfasis en los antecedentes clínicos (uso de fármacos, infecciones previas o actuales evidentes, inmunocompromiso, alergias, hospitalización reciente, viajes, procesos infecciosos en el entorno, prácticas de riesgo, vacunaciones, contacto con animales, etc.), además de la cronología y la secuencia con la que aparecieron los síntomas, especialmente las características de la fiebre (duración, nivel, horario, periodicidad, signos y síntomas acompañantes). Conviene que todo paciente con fiebre prolongada se someta a una serie de exploraciones paraclínicas complementarias.7 El cuadro 7–4 recaba las recomenda-

Cuadro 7–4. Estudios iniciales recomendados para el paciente con FOD (el interrogatorio y el examen físico ayudarán a determinar el orden de solicitud) Biometría hemática completa con diferencial Frotis de sangre periférica revisado por un hematólogo Pruebas de función hepática (bilirrubinas, DHL, TGO y TGP) Examen general de orina Hemocultivo y urocultivo Anticuerpos antinucleares y factor reumatoide Anticuerpos contra virus de inmunodeficiencia humana Anticuerpos IgM contra Toxoplasma, rubéola, citomegalovirus, herpes virus Serología para fiebre Q Radiografía de tórax Serología para hepatitis (si existe sospecha clínica o alteración en PFH) Tomografía de abdomen

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Temas de infectología

(Capítulo 7)

Historia clínica, examen físico

Sospecha

Enfoque dirigido

Infecciones Neoplasias sólidas Hematológicas Inflamación

Indeterminadas

Serología Cultivos TAC

Considerar enfermedades enumeradas en el cuadro 7–3

Biopsia por punción con aguja fina TAC Laparoscopia

Aspirado de médula ósea Frotis de sangre seca periférica

FR, anti–DNA, AAN Biopsia de piel o músculo

Figura 7–1. Enfoque diagnóstico para el paciente con fiebre de origen oscuro. TA: tomografía axial computarizada; US: ultrasonido; FR: factor reumatoide; AAN: anticuerpos antinucleares.

ciones de los estudios iniciales. Existen varios algoritmos que guían el enfoque diagnóstico; sin embargo, dada la complejidad del padecimiento, resulta difícil optar por uno en especial. La figura 7–1 propone un algoritmo diagnóstico.

PAPEL DE PRUEBAS ESPECIALES EN EL DIAGNÓSTICO DE FIEBRE DE ORIGEN OSCURO La tomografía de abdomen es una herramienta fundamental en el diagnóstico etiológico de FOD, ya que permite identificar dos de las causas más frecuentes: absceso intraabdominal y procesos linfoproliferativos. Por otro lado, la tomografía por emisión de positrones (TEP) con fludesoxiglucosa–F–18 es aún más específica y sensible para localizar neoplasias y regiones inflamatorias; sin embargo, el costo limita su utilización.8 Los estudios de medicina nuclear realizados con tecnecio 99 reportaron una alta especificidad (hasta 94%) para localizar focos inflamatorios como causa de FOD. Los estudios con galio 67 (67Ga) o con leucocitos marcados con indio 111 (111In) también localizan con suficiente certeza los focos de inflamación o abscesos. El 67Ga también puede ser útil para identificar sarcoidosis pulmonar y enfermedad de Crohn. De las pruebas invasivas, la toma de biopsia por punción con aguja fina o la biopsia de médula ósea aportan información valiosa si se utilizan con el criterio

Fiebre de origen oscuro

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adecuado; por ejemplo, la hepatitis granulomatosa puede ser diagnosticada por biopsia aun si las pruebas de función hepática son normales. El uso de laparoscopia se justifica cuando todos los procedimientos diagnósticos empleados fallaron. Esta técnica permite la visualización directa y la toma de biopsia específica.

FIEBRE DE ORIGEN OSCURO NOSOCOMIAL Más de 50% de los pacientes con FOD nosocomial están infectados, mientras que 25% no tienen una causa infecciosa, como colecistitis acalculosa, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. La fiebre por fármacos, las reacciones transfusionales, la insuficiencia adrenal, la tiroiditis, la pancreatitis, la gota y la seudogota también están entre las posibles causas a considerar. Cabe mencionar que en 20% de los casos no se establece el diagnóstico.

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FIEBRE DE ORIGEN OSCURO Y NEUTROPENIA Los pacientes neutropénicos son susceptibles a infecciones bacterianas, micóticas (Candida, Aspergillus), virales (herpes simple y citomegalovirus) y relacionadas con la inserción de catéteres (tromboflebitis séptica). De 50 a 60% de los pacientes neutropénicos febriles están infectados y 20% de ellos desarrollan bacteriemia. Se debe realizar una cobertura antimicrobiana empírica con ceftazidima o cefepime o un carbapenem con o sin un aminoglucósido. Se debe agregar vancomicina ante la sospecha de infección por Streptococcus aureus meticilinorresistente o deterioro hemodinámico. Si después de cinco a siete días de manejo continúa la fiebre, puede adicionarse anfotericina, voriconazol o fluconazol.9

FIEBRE DE ORIGEN OSCURO ASOCIADA A VIH La sola infección por VIH puede ser causa de fiebre; sin embargo, más de 80% de los casos con FOD están infectados con VIH. Su incidencia oscila entre 5 y 21%; las causas posibles incluyen infecciones por tuberculosis extrapulmonar y diseminada, micobacterias atípicas, toxoplasmosis, citomegalovirus, neumocistitis, salmonelosis, criptococosis, histoplasmosis, linfoma no Hodgkin y fiebre asociada a fármacos. En 10% de los casos no se encuentra la causa.10

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(Capítulo 7)

CONCLUSIÓN La FOD constituye un reto para el médico internista, ya que a pesar del avance tecnológico la etiología permanece sin diagnóstico hasta en 15% de los casos. La lista de diagnósticos diferenciales y de estudios por realizar es tan amplia que la falta de un juicio clínico adecuado sólo conseguirá incrementar el costo de atención sin obtener los resultados deseados en muchas ocasiones.

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8 Sepsis abdominal José Juan Lozano Nuevo, Francisco Javier Juárez Delgado

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Gracias a los trabajos de John Hunter se sentaron las bases de la medicina moderna de los siglos XIX y XX.1–3 La cirugía occidental del periodo de 1848 a 1914 se caracteriza por tres factores principales: 1. Transformación en la técnica científica; las ideas de Hunter cimentaron el pensamiento anatomoclínico y la medicina operatoria se transformó en “patología quirúrgica”. 2. Extensión a todos los territorios del cuerpo humano; la anestesia, la antisepsia, la perfección del instrumental, la técnica quirúrgica y el control de la hemorragia permitieron la llegada a los territorios corporales antes prohibidos para el médico. 3. Unificación mundial del saber quirúrgico; este factor hace posible el desarrollo de la medicina y de la cirugía.4 No menos importante es el control del dolor, de la infección y de la hemorragia, que han permitido el abordaje de todo el cuerpo humano. Ignaz Semmelweis, cirujano y ginecólogo húngaro que practicó en Viena a mediados del siglo XIX, propuso el lavado de manos con solución de hipoclorito, ya que intuyó que las infecciones eran transmisibles; con este hecho logró disminuir la tasa de sepsis puerperal en gran medida, aunque estas ideas no fueron aceptadas en ese entonces. En 1861 Joseph Lister tomó como base la teoría microbiológica de la enfermedad desarrollada por Louis Pasteur y promovió el uso del ácido fénico, un produc97

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(Capítulo 8)

to obtenido del alquitrán de hulla y utilizado para evitar la fetidez de los albañales y como antiparasitario del ganado. Asimismo, propuso la teoría de que el ácido puede destruir los microorganismos que infectan las heridas quirúrgicas, por lo que pulverizó el ambiente y todos los objetos que estuvieron en contacto con la herida, abatiendo la mortalidad a 6.2%, ya que en ese periodo la mortalidad hospitalaria era de 30 a 50%, la mayor parte ocasionada por sepsis.5 En 1878 Roberto Koch publicó en Leipzig sus experiencias; demostró de manera contundente el origen microbiano de las infecciones, reforzando así los conceptos de Semmelweis y Lister. Hechos de suma relevancia le dieron un gran impulso al desarrollo de la cirugía y, en conjunto con otros grandes progresos de la tecnología, como el descubrimiento de antibióticos más potentes, transformaron de manera radical la cirugía, de exerética y evacuadora a restauradora y funcional.

FUNDAMENTOS EPIDEMIOLÓGICOS La mortalidad por sepsis abdominal es elevada. Como ejemplo se puede tomar el caso de la apendicitis aguda no complicada en el Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, que fue responsable de 3.5% de la mortalidad en un lapso de cuatro años; este porcentaje se eleva a 17% cuando la apendicitis se complica con sepsis abdominal.6 Otras patologías abdominales complicadas tienen un mayor porcentaje de mortalidad, como la perforación intestinal por fiebre tifoidea, que tiene una mortalidad que va de 25 a 57%. La perforación intestinal múltiple eleva a 75% el número de fallecimientos.7 La infección intraabdominal después de la perforación gastrointestinal espontánea, el trauma o las complicaciones de la cirugía abdominal, representa un problema muy común para el cirujano.8 Es una de las causas más frecuentes de abdomen agudo y representa 23% de las consultas por dolor abdominal; en general ocurre como consecuencia de la contaminación bacteriana o química del peritoneo, con una incidencia que aumenta con la edad.9 La sepsis abdominal severa es causa de una gran morbilidad y mortalidad después de una cirugía abdominal mayor. A pesar de los recientes progresos en el entendimiento de las condiciones inmunitarias de la sepsis abdominal, su incidencia es alta (9 a 12%) y su letalidad también (42 a 80%).10 El tratamiento de la infección intraabdominal incluye un control quirúrgico, radiológico o endoscópico del contaminante, antibioticoterapia, administración de líquidos y apoyo eventual a los órganos insuficientes. Sin embargo, a pesar de estas recomendaciones, la mortalidad global por fracaso terapéutico sigue ele-

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vada, observándose 22% en cirugía abdominal de urgencia y 44% en pacientes con abdomen agudo en las unidades de cuidados intensivos (UCI).

DEFINICIONES

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Peritonitis e infección intraabdominal no son términos sinónimos. Ahora se exponen las definiciones vigentes, pues es importante emplear de manera adecuada la terminología diagnóstica, dado que el tratamiento en cada situación es diferente y el pronóstico es de mayor o menor gravedad según el caso. S Contaminación intraabdominal. Es la presencia de gérmenes en la cavidad peritoneal sin invasión tisular. Esta afección provoca una escasa respuesta inflamatoria local. S Infección intraabdominal. Es una respuesta inflamatoria del peritoneo (peritonitis) causada por bacterias (proceso inflamatorio local iniciado por bacterias o sus toxinas), lo cual resulta en un exudado purulento de la cavidad abdominal. S Peritonitis. Es la respuesta inflamatoria peritoneal que puede estar condicionada o no por procesos infecciosos; el término peritonitis representa un síndrome de respuesta inflamatoria local (SRIL), un análogo intraabdominal del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). S Absceso intraabdominal. Es una infección intraabdominal confinada a la cavidad abdominal. Es una colección líquida encapsulada por fibrina, exudado, epiplón y órganos adyacentes. Su incidencia puede ser de 1 a 2% en procesos inflamatorios agudos y de 10 a 30% en perforación preoperatoria de víscera hueca por diferentes causas debidas a la contaminación fecal. S Sepsis abdominal. Es la respuesta sistémica a un proceso infeccioso inicialmente localizado. Representa la respuesta inflamatoria peritoneal no específica del huésped ante la invasión microbiana.11–12

FUNDAMENTOS ETIOPATOGÉNICOS La sepsis abdominal es una respuesta generalizada a un proceso inicialmente localizado en la cavidad abdominal. Lleva implícita la peritonitis aguda, la cual se constituye como la tercera etapa de la sepsis abdominal. Los abscesos abdominales se presentan si el proceso infeccioso no se soluciona en el lapso de una semana después de que se presenta la tercera etapa. Con frecuencia la sepsis abdominal

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tiene como precursoras, primero, a la contaminación intraabdominal, es decir la presencia de microorganismos en la cavidad peritoneal, aun sin invasión tisular y con escasa respuesta inflamatoria; segundo, a la infección intraabdominal, es decir, la respuesta local inflamatoria debida a microorganismos que invaden el tejido peritoneal; y, tercero, a la peritonitis, que es una inflamación de origen infeccioso o no infeccioso, que constituye un proceso que se puede considerar como local. Es importante distinguir al paciente que sufre una infección intraabdominal local o una infección intraabdominal con una reacción sistémica (sepsis abdominal). La localización del foco séptico, la fisiopatología del problema que lo causa y el estado inmunitario influyen, en consecuencia, en el curso y desenlace de la sepsis abdominal. La flora gastrointestinal del paciente con sepsis abdominal es generalmente la responsable del cuadro clínico. En la sepsis intraabdominal participa la flora gastrointestinal del huésped. En sujetos sanos el estómago y la zona proximal del intestino delgado contienen un número relativamente escaso de bacterias, menos del 104/mL. El origen de la microflora gástrica es la bucofaringe; a pesar de la gran cantidad de bacterias que llegan al estómago (106 a 108/mL), pocas sobreviven, gracias a los mecanismos reguladores de la flora que hay en el estómago. El ácido gástrico ejerce principalmente una acción bacteriostática, con un pH entre 1 y 4, que mantiene cifras menores de 102/mL. El íleon terminal y el colon contienen más de 500 especies diferentes de bacterias en concentraciones de 1012/g, con una proporción entre anaerobios y aerobios de 100:1 Otros mecanismos reguladores bacterianos son la motilidad y las inmunoglobulinas gástricas. Los factores que alteran la fisiología gástrica repercuten directamente en el incremento de la flora. Las enfermedades del estómago y el duodeno que disminuyen dichos mecanismos de defensa alteran la flora, entre ellos la aclorhidria gástrica, la cirugía gástrica, el uso de bloqueadores de receptores H2, los inhibidores de la bomba de hidrógeno, etc. La defensa peritoneal (innata y específica) representa la primera reacción local a la inflamación causada por la invasión bacteriana; esto incluye al sistema linfático con la absorción bacteriana y la fagocitosis, la producción de linfocitos (respuesta celular y humoral) y la formación y degradación de fibrina.

Activación intraperitoneal de la coagulación y la fibrinólisis Las endotoxinas de los gérmenes gramnegativos y las exotoxinas de los grampositivos originan una liberación de citocinas proinflamatorias por parte de los macrófagos, como el factor de necrosis tumoral alfa, la IL–1b y la IL–6, las cuales funcionan a manera de mediadores en la iniciación del síndrome de respuesta in-

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flamatoria sistémica y en el daño celular del síndrome de disfunción orgánica múltiple.13 Durante las primeras tres horas de la contaminación los macrófagos predominan en el infiltrado que tiene lugar en la cavidad peritoneal; a medida que el tiempo transcurre, y si la proliferación bacteriana aumenta, los leucocitos polimorfonucleares predominan sobre los macrófagos. Subsecuentemente, la formación de fibrina y el epiplón tienden a limitar la proliferación bacteriana. El ingreso de los gérmenes en los vasos linfáticos puede resultar en bacteriemia, sepsis sistémica e infecciones satélites. El flujo esplácnico se incrementa y llega a producir un exudado de 300 a 500 mL por hora, lo cual favorece la presencia de un estado de choque mixto.14

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Porcentaje de microorganismos relacionados con la sepsis abdominal15 S Aerobios gramnegativos: S Escherichia coli: 56.7%. S Klebsiella: 15.4%. S Pseudomonas: 15.4%. S Proteus: 14.8%. S Enterobacter: 13.5%. S Aerobios grampositivos: S A. streptococci: 25.0%. S Enterococci: 23.0%. S Staphylococcus epidermidis: 16.1%. S B. streptococci: 10.4%. S Anaerobios: S Bacteroides fragilis: 22.8%. S Bacteroides sp.: 20.9%. S Clostridium: 17.9%. S Hongos: S Candida sp.: 9.2%. La inflamación y la infección de la cavidad peritoneal son muy comunes en la práctica médica. La peritonitis es una variedad de signos y síntomas que incluyen dolor abdominal, sensibilidad a la palpación, rigidez muscular abdominal y signos sistémicos de inflamación; el paciente puede presentarse con síntomas agudos o insidiosos en un principio, enfermedad limitada o leve, o bien enfermedad sistémica severa con choque séptico. Dependiendo de la patología subyacente la peritonitis puede ser estéril o infecciosa, o mecánica o química. De acuerdo con su evolución puede ser aguda o cró-

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nica, y según su extensión puede ser localizada o generalizada.16 Se han realizado múltiples intentos para la clasificación de la peritonitis. Los gérmenes tienen un limitado crecimiento en el estómago y las primeras porciones de intestino delgado, debido al pH ácido gástrico; sin embargo, si las condiciones de normalidad cambian, pueden proliferar gérmenes coliformes y anaerobios, como ocurre en la obstrucción intestinal y el síndrome de asa ciega. La vía de entrada de los gérmenes a la cavidad abdominal puede ser hematógena, como se postula en el caso de las personas con ascitis por hipertensión portal, cuya flora comprende generalmente agentes coliformes; esta forma se denomina peritonitis primaria y usualmente requiere sólo el uso de antibióticos para cubrir el espectro de los microbios señalados; la peritonitis que resulta de la contaminación durante el procedimiento de la diálisis peritoneal también se trata exclusivamente con antibióticos. Sin duda, la forma más grave de peritonitis es la derivada de la salida de material gástrico e intestinal a la cavidad peritoneal, que puede dar lugar a una peritonitis generalizada, llamada peritonitis secundaria, y posteriormente formar abscesos. La persistencia o recurrencia de la infección peritoneal se denomina peritonitis terciaria; en ella ocurre una resistencia de los gérmenes, generalmente gramnegativos, y los hongos a la terapia antibiótica. La peritonitis aguda se debe a bacterias coliformes; en la formación de abscesos están presentes las bacterias anaerobias, por lo que la mortalidad temprana puede limitarse con el uso de antibióticos contra bacterias gramnegativas aerobias y facultativas, pero este tratamiento es de poca utilidad para evitar el desarrollo de abscesos; como contraparte, el tratamiento con antibióticos contra la flora anaeróbica no reduce la mortalidad temprana, pero sí la formación de abscesos.

CLASIFICACIÓN DE LA PERITONITIS La clasificación que mejor se apega al enfoque del manejo médico–quirúrgico es la siguiente: S Peritonitis primaria, o espontánea. La peritonitis primaria usualmente responde al tratamiento médico y puede ser considerada “enfermedad” no quirúrgica; la causa más frecuente de esta patología es la enfermedad crónica del hígado, por lo que de 10 a 30% de los pacientes con cirrosis hepática presentan este problema. S Peritonitis secundaria. Se relaciona con un proceso patológico en víscera hueca. S Peritonitis terciaria (infección persistente o recurrente después de una aparente terapia inicial adecuada para peritonitis primaria o secundaria). El

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desarrollo de la nutrición parenteral, los antimicrobianos más potentes, el avance y la mejora en las técnicas quirúrgicas y el apoyo médico adecuado hacen posible el éxito de cirugías complejas en pacientes de muy alto riesgo. Este avance ha facilitado la identificación de nuevos síndromes, como la peritonitis terciaria, descrita como una enfermedad tardía que se desarrolla durante la fase posoperatoria, presenta datos clínicos de sepsis y está asociada con cavidad peritoneal estéril o con un ambiente microbiológico inusual. Con estos hallazgos la terapia antibiótica o quirúrgica es inútil en muchos casos.17 Los pacientes con peritonitis terciaria presentan mayor estancia hospitalaria, mayor índice de disfunción orgánica y mayor índice de mortalidad (50 a 70%). Todas estas condiciones se traducen clínicamente como abdomen agudo. La peritonitis secundaria clínicamente se manifestará por abdomen agudo; como se mencionó, el tratamiento inicial será necesariamente quirúrgico. Para el cirujano la peritonitis secundaria es la de mayor trascendencia; en ella hay pérdida de la integridad del aparato digestivo y la fuga consecuente de bacterias a la cavidad abdominal, que se resolverán obligadamente por intervención quirúrgica; el grado de contaminación bacteriana depende de varios factores, entre ellos el sitio del tubo digestivo dañado, los trastornos patológicos subyacentes y la capacidad de los mecanismos locales de defensa del huésped para localizar el problema; todos estos factores determinan la toma de decisión más adecuada para el tratamiento óptimo del paciente.

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DIAGNÓSTICO La peritonitis se manifiesta usualmente por fiebre, dolor abdominal, ausencia de peristalsis y signo de rebote. En la peritonitis secundaria el cuadro clínico clásico es el abdomen agudo. Basados en la clínica, para llegar al diagnóstico de sepsis abdominal se emplean la biometría hemática, la ultrasonografía, la tomografía y los marcadores isotópicos.

PRONÓSTICO El pronóstico se ensombrece ante la presencia de los siguientes factores de riesgo: 65 o más años de edad, peritonitis generalizada, dos o más cirugías abdominales, choque séptico y falla orgánica múltiple.

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Otros factores pronóstico que son cruciales para el desenlace de la sepsis abdominal después de cirugía mayor incluyen la identificación de pacientes con alto riesgo antes de la cirugía y durante el curso temprano de la sepsis para asegurar la terapia apropiada. La sepsis abdominal es una respuesta sistémica a un proceso inicialmente localizado. La severidad de la respuesta sistémica a la infección intraabdominal y el estado fisiológico del organismo pueden ser estimados por el Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II). Esta escala de evaluación ha sido validada prospectivamente en un gran número de pacientes, y ha sido aceptada por la Surgical Infection Society como la mejor escala para evaluar el riesgo de infección intraabdominal. Los casos no tratados de peritonitis aguda suelen ser fatales. En 1926 el papel de la cirugía fue documentado por Kirschner, quien reportó una mortalidad de 90% en infecciones intraabdominales sin manejo quirúrgico; ésta disminuyó a menos de 40% en el periodo de 1890 a 1924 con la introducción de la cirugía, lo que evidenció una modalidad terapéutica efectiva.

MANEJO QUIRÚRGICO DE LA SEPSIS ABDOMINAL GRAVE Se requiere del drenaje quirúrgico de los focos infecciosos del abdomen para los casos de peritonitis secundaria, además del uso de antibióticos y el mantenimiento del estado hemodinámico de estabilidad. El desenlace y el pronóstico de la infección intraabdominal dependerán de la certeza diagnóstica y el tiempo requerido para ello, el soporte antibiótico adecuado, la implementación de una estrategia óptima para neutralizar la fuente de contaminación por medio del tratamiento quirúrgico (eliminación de la fuente de infección, drenaje adecuado y suficiente del foco séptico, desbridación del tejido necrótico e infectado), con objeto de prevenir una futura contaminación y restaurar la viabilidad anatómica y funcional.18 Otras piedras angulares en el tratamiento de la peritonitis bacteriana son el apoyo general del estado hemodinámico y respiratorio del paciente, sobresaliendo en forma indispensable el apoyo metabólico y nutricional. Altemeir, en 1938, fue el primero en insistir sobre la naturaleza polimicrobiana en la peritonitis resultante de la perforación aguda del apéndice cecal.19 La naturaleza multifactorial de la infección intraabdominal hace difícil precisar la severidad y el progreso terapéutico. La mortalidad de la infección intraabdominal está correlacionada con la fuente de infección anatómica y en mayor grado con las reservas fisiológicas premórbidas del paciente, que afectan el pronóstico y el desenlace. Se han propuesto varias escalas para determinar con mayor precisión el riesgo y la gravedad de la infección intraabdominal.

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La escala APACHE II ha sido validada en forma prospectiva por la Surgical Infection Society por ser un método adecuado para estratificar el riesgo de infección intraabdominal. La cirugía, en combinación con los antibióticos y el apoyo antes mencionado, es el manejo más efectivo y adecuado en la peritonitis secundaria. La peritonitis secundaria también se puede presentar como una complicación después de cirugía gastrointestinal; el objetivo del monitoreo posoperatorio es identificar estos problemas antes de que se llegue a una insuficiencia orgánica secundaria grave. La indicación para la intervención quirúrgica por abdomen agudo incluye tres niveles de prioridades, a saber: 1. Urgencia absoluta: indicación para cirugía de emergencia (peritonitis con perforación del tracto gastrointestinal o sangrado intraabdominal masivo). 2. Urgencia relativa: laparotomía dentro de muy pocas horas como condición de una apendicitis aguda. 3. Prioridad diferida: se aplica a pacientes que sufren de descompensación cardiopulmonar y se utilizan medidas para compensarlos, de no ser posible su compensación se detienen las medidas indicadas y se realiza la laparotomía programada.

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Los niveles 2 y 3 no presentan situaciones que pongan en peligro la vida del paciente, en forma inmediata, al momento del diagnóstico, lo que puede valer para mejorar las condiciones del mismo. Los principios fundamentales del tratamiento quirúrgico de la peritonitis secundaria son: 1. Reparar (eliminar el origen de la contaminación bacteriana). 2. Limpiar (reducir el grado de contaminación bacteriana de la cavidad peritoneal “toilet”). 3. Descomprimir (tratar el síndrome compartimental abdominal). 4. Controlar, prevenir y/o tratar la infección persistente o recurrente, verificar tanto la reparación como la limpieza. La eliminación de la fuente de contaminación por medios quirúrgicos incluye apendicectomías, colecistectomías o resecciones gastrointestinales mayores para extirpar el foco séptico. La estrategia para el control del origen de la infección, el acceso quirúrgico y la técnica operatoria se tomará en función de la naturaleza del trastorno patológico. En forma tradicional la peritonitis difusa se ha tratado por incisión en línea media abdominal para permitir el lavado peritoneal, aunque en la actualidad la laparoscopia constituye un progreso reciente de primera importancia para el dia-

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gnóstico y el tratamiento de este problema. La decisión de donde realizar una incisión extensa ha sido transformada por la posibilidad de la observación y selección del sitio adecuado, con menor extensión. La laparoscopia demuestra su eficacia al identificar el origen del problema en la cavidad abdominal. La laparoscopia diagnóstica está en función de tres factores principales: la patología per se, el cirujano y los recursos tecnológicos. Actualmente los beneficios de la cirugía de mínima invasión están bien demostrados en la mujer en etapa reproductiva, el anciano y el paciente pediátrico. Los casos de bajo riesgo, como las peritonitis localizadas secundarias a ruptura de un apéndice gangrenado o perforaciones focales del tracto intestinal, pueden ser manejadas en forma efectiva con cirugía mínima, como es el cierre primario de la perforación, retiro del órgano afectado (apéndice, vesícula biliar, etc.) o los detritus gruesamente visibles. Los pacientes que presentan contaminación peritoneal extensa como consecuencia de infartos intestinales o dehiscencias anastomóticas, están en alto riesgo de complicaciones serias, incluyendo falla orgánica múltiple (FOM). Se han intentado intervenciones quirúrgicas más agresivas para estos pacientes en espera de reducir el riesgo de sepsis intraabdominal no controlada y FOM. La elección de la operación debe individualizarse para cada paciente y dependerá de la preferencia y experiencia del cirujano, así como la etiología y extensión de la contaminación peritoneal. Es importante enfatizar que en la intervención quirúrgica debe regir el principio de minimizar el riesgo de complicaciones posoperatorias. La limpieza de la cavidad abdominal es otro principio del manejo de la peritonitis. El material infeccioso puede ser extraído por succión (aspiración del material purulento), lavado intenso de la cavidad peritoneal y retiro de fibrina de la pared del intestino. El principio de la limpieza peritoneal es la reducción efectiva de la cuenta bacteriana de esta cavidad. El lavado de la cavidad peritoneal con antibióticos y/o antisépticos no es particularmente efectivo y puede acarrear efectos tóxicos. Por otro lado, el lavado de la cavidad peritoneal con solución salina, disminuye la cuenta bacteriana por dilución de la misma; sin embargo, es importante hacer notar que trastorna la fagocitosis y la migración de los leucocitos, por lo que al usarse este método es necesario aspirar en su totalidad el líquido que se utilizó para el lavado.20 El lavado peritoneal intraoperatorio, el lavado peritoneal continuo posoperatorio, el desbridamiento radical del peritoneo y el drenaje abdominal abierto (laparostomía) mostraron inicialmente en estudios no controlados ser benéficos, pero estudios prospectivos subsecuentes fueron incapaces de confirmar algún beneficio significativo. El drenaje de la cavidad abdominal genera dudas sobre su beneficio en la infección abdominal extensa; algunos autores lo cuestionan y comentan que estos

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drenajes pueden promover complicaciones infecciosas, erosión de la pared intestinal o de los vasos sanguíneos. Sin embargo, esta práctica después de cirugía abdominal es ampliamente usada por los cirujanos; otro argumento contra esta práctica es que la cavidad peritoneal no puede ser drenada en forma completa. En las décadas iniciales del siglo XX (1926) se establecieron dos principios fundamentales (control de la fuente infecciosa y limpieza de la cavidad abdominal); así se redujo en forma dramática la mortalidad, de 90 a 40%. Sin embargo, a pesar del avance gradual en la mejora del cuidado del paciente crítico y terapia antibiótica adecuada, la mortalidad continuaba siendo muy alta e inaceptable hasta el decenio de 1980, con frecuencia de 30 a 80%. El manejo de la peritonitis difusa posterior al manejo de drenar, contener o eliminar la fuente de contaminación complementó al abordaje quirúrgico, el lavado peritoneal transoperatorio con soluciones de antibióticos y cierre diferido de la piel y tejido subcutáneo. Pero el verdadero progreso estaba aún oculto y los otros dos principios (descompresión y control de la recurrencia de la infección) no era posible cumplirlos en muchos casos la falla en la cirugía inicial daba como resultado persistencia o recurrencia de la infección intraabdominal y en ocasiones el diagnóstico era pasado por alto o retardado hasta tener signos claros de infección persistente o tener indicación para reexplorar el abdomen (cirugía a demanda). En el paciente posoperado se observó que para la sepsis (comprobada por hemocultivos, fiebre y leucocitosis) la mortalidad era de 12%, pero si el paciente llegaba a insuficiencia orgánica múltiple o choque séptico la mortalidad se elevaba a 64–65%, y con ambas condiciones la mortalidad era de 88%. Sin embargo, por múltiples factores, el diagnóstico de sepsis posoperatoria es difícil y evasivo. La década de 1980 fue testigo de dos conceptos quirúrgicos terapéuticos revolucionarios: manejo del abdomen abierto (laparostomía) y relaparotomías (“planeadas” o “a demanda”); lavado peritoneal por etapas es la ejecución de laparotomías repetidas a intervalos fijos (cada 24 a 72 horas). Con estos dos conceptos se replantean los últimos principios (3 y 4) que no se cumplían a cabalidad. El manejo del abdomen abierto (el abdomen se maneja como un gran absceso) facilita la reexploración también sirve para disminuir la presencia del síndrome compartimental abdominal, causado por edema peritoneal asociado con inflamación y secuestro de líquidos. El abdomen abierto es el manejo adecuado para esta situación clínica. La relaparotomía planeada requiere múltiples intervenciones después del primer procedimiento de peritonitis; la idea es regresar a la cavidad abdominal para reexplorar, evacuar, desbridar o resecar tejido necrótico, hasta que se ha controlado la infección; otra ventaja es la observación de las anastomosis realizadas en la primera cirugía y en su caso la nueva confección de alguna de ellas en las siguientes intervenciones.

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Los resultados tempranos de estos métodos en un inicio fueron promisorios. Sin embargo con el abdomen abierto se reportaron casos de múltiples fístulas intestinales y defectos importantes de la pared abdominal, pérdida masiva de líquidos y contaminación de la herida abierta, problemas que fueron resueltos en forma gradual con la introducción de cierre abdominal temporal con dispositivos como las mallas MarlexR, cierres con cremallera y otros elementos. La ventaja de esta estrategia fue prevenir evisceraciones y reducir el riesgo de fistulización espontánea.21 Otras posibilidades de cierre temporal son suturar únicamente la piel; cuando esto también resulta imposible se coloca un plástico suturado a la piel; lo más típico es un cistoflo o una bolsa de solución intravenosa, o bien mallas absorbibles. En 1995 Brock, Baker y col. idearon el vacuum pack, una técnica en emparedado en la cual el bloque de vísceras es envuelto y salva el problema de controlar la pérdida de líquidos del abdomen abierto, previene la infección secundaria del abdomen abierto, pero sobre todo revolucionó el manejo del abdomen abierto. Las condiciones críticas del paciente con las que se propuso el manejo del abdomen abierto se enumeran a continuación: S S S S S S S

Inestabilidad hemodinámica. Edema peritoneal excesivo (síndrome compartimental). Pérdida masiva de la pared abdominal. Imposibilidad para eliminar y controlar la fuente de la infección. Desbridamiento incompleto de tejido necrótico. Viabilidad incierta del intestino remanente. Sangrado incontrolado (necesidad de empaquetar).

Con estas indicaciones el porcentaje de pacientes que califican para este manejo es del orden de 10 a 15%. No obstante, estudios posteriores no demostraron diferencias significativas entre el manejo del abdomen cerrado contra el abierto. Por el contrario, se demostró que en pacientes con trauma y ya instalada la respuesta inflamatoria las reintervenciones repetidas pueden desencadenar un segundo agravamiento y así escalar y/o precipitar una disfunción orgánica, ensombreciendo aún más el pronóstico, por lo que se decidió la reintervención con intervalos de 24 a 72 horas, apoyados en estudios clínicos y bacteriológicos. En tiempos más cercanos las condiciones para el manejo del abdomen abierto se han resumido en los siguientes hallazgos. S S S S S

Infección abdominal severa. Isquemia mesentérica aguda. Infección necrosante de la pared abdominal. Control de daños en trauma. Hipertensión intraabdominal.

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Esta técnica es tan ampliamente usada que se puede realizar tanto en el quirófano como en la cama de terapia intensiva. Estas técnicas son benéficas si se inician temprano, en pacientes bien seleccionados y con un equipo de cirujanos bien entrenados y dedicados. Contrariamente, la indicación indiscriminada, como la última cirugía de la lista o realizada por diferentes miembros del equipo quirúrgico con poca experiencia puede conducir a grandes desastres. La reparación abdominal en etapas o paso a paso como un abordaje quirúrgico conceptual combina las ventajas de las relaparotomías planeadas y el manejo del abdomen abierto con un mínimo de complicaciones. Aunque hay informes favorables, es difícil interpretar los estudios clínicos por la heterogeneidad de la población de pacientes. Las mayores dificultades se originan en la estratificación o la gravedad de la enfermedad y de los procesos patológicos subyacentes. La mejor estrategia entre cirugía planeada o cirugía a demanda ha sido recientemente tema de intensa discusión ya que tanto la relaparotomía planeada como la relaparotomía a demanda son dos estrategias quirúrgicas empleadas frecuentemente. En 2002 Lamme, en un metaanálisis, demostró que hay una reducción estadísticamente insignificante de la mortalidad en la relaparotomía a demanda cuando se compara con la relaparotomía planeada. Para el cierre de la cavidad abdominal la mejor opción es cerrar en la última relaparotomía, aunque en forma tradicional se ha manejado el abdomen abierto como una hernia ventral planeada; la cirugía de reparación se propone alrededor de 8 a 12 meses. En la actualidad se proponen cuatro conceptos para el manejo del abdomen abierto, que son la preservación del espacio peritoneal, el cierre abdominal progresivo, el manejo de la herida con vacuum asistido y el uso de injertos biológicos.21 La recomendación es utilizar el abdomen abierto en casos extremos de sepsis abdominal, y cuando el cierre primario de la pared abdominal es imposible debido a la alta presión intraabdominal, que puede originar disfunción orgánica; en este caso el uso del vacuum–asistido y de injertos biológicos está indicado, con objeto de minimizar las complicaciones del abdomen abierto.

ABSCESO INTRAABDOMINAL El término absceso intraabdominal ha sido usado erróneamente como sinónimo de peritonitis; el absceso se desarrolla cuando las defensas del huésped son efectivas, y es una consecuencia de la peritonitis. El absceso puede ser visceral o no visceral, intraperitoneal o extraperitoneal. El absceso no visceral nace después

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Temas de infectología

(Capítulo 8)

de la resolución de una peritonitis difusa en la cual se forma un área loculada de infección y supuración con una pared, o bien después de una operación de perforación de víscera hueca (dehiscencia de anastomosis) que es efectivamente localizada por las defensas peritoneales. El drenaje guiado por tomografía computarizada o ultrasonido percutáneo puede ser el método de elección en caso de absceso único, para evitarle al paciente otra cirugía. En caso de abscesos múltiples y complejos (multiloculados, asociados con tejido necrótico, comunicación intestinal o tumor) requieren laparotomía para drenaje y erradicación de la fuente. Se ha mostrado gran interés para identificar pacientes con riesgo alto de desarrollar sepsis posoperatoria letal y así poder prevenir o acortar el desarrollo de esta situación y ofrecer el manejo quirúrgico más adecuado. La procalcitonina y el APACHE II fueron identificados como indicadores predictivos independientes tempranos para sepsis letal. El pronóstico dependerá de un diagnóstico temprano y la rápida aplicación de la terapia más adecuada. El objetivo en el futuro es modular la respuesta inmunitaria, de tal forma que la repuesta del huésped fortalezca sus defensas y la fisiopatología inmunitaria sea reducida.

SINDROME COMPARTIMENTAL El síndrome compartimental abdominal es una entidad bien reconocida en estos pacientes que indica una elevación de la presión intraabdominal, la cual se puede medir a través de la vejiga urinaria. La presión intraabdominal elevada impacta en forma adversa en la fisiología de los sistemas pulmonar, cardiovascular, renal, esplácnico, intertegumentario y sistema nervioso central. Todo ello lo hace un síndrome con una elevada morbimortalidad. La incidencia exacta de este síndrome es desconocida porque no se busca en todos los pacientes. Se estratifica de la forma siguiente. Grado

Presión vesical mmHg

I II III IV

10 a 15 16 a 25 26 a 35 > 35

Recomendaciones Observación Monitoreo intenso de presión vesical y función renal Descompresión abdominal Descompresión abdominal urgente

La última meta del tratamiento no es sólo disminuir la presión intraabdominal, sino también mejorar la función orgánica y disminuir la mortalidad. La laparotomía descompresiva es la única alternativa quirúrgica viable.22

PRONÓSTICO Y CALIDAD DE VIDA Por otro lado, el tratamiento de la sepsis abdominal severa es muy caro y es necesario identificar el paciente de alto riesgo y proclive a desarrollar sepsis posope-

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Sepsis abdominal

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ratoria. Puede hacerse con la recolección de marcadores fáciles de colectar; se sugieren tres marcadores que no son costosos: índice de comorbilidad de Charlson, monitoreo diario del paciente para determinar criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y la disfunción orgánica con el sistema de disfunción orgánica logística (DOL).23,24 La supervivencia y la calidad de vida a largo plazo de los pacientes con sepsis severa y trauma tratados en UCI muestran que la sepsis reduce la vida a largo plazo más que el trauma, ya que la sepsis es una causa principal de la muerte de pacientes ingresados a una terapia intensiva. En relación con la calidad de vida, el seguimiento a dos años mostró que el paciente tratado por trauma en la UCI presentó mayor ansiedad y depresión, comparado con el paciente tratado por sepsis, aunque la calidad de vida se redujo para ambos grupos, ya que en el paciente con trauma la calidad de vida se ve deteriorada por las lesiones recibidas y por otro lado el paciente con sepsis está crónicamente enfermo por la exacerbación de las patologías crónicas preexistentes o las intervenciones quirúrgicas de las que fue objeto.25 El enfoque terapéutico de la sepsis abdominal está muy relacionado con la actualización de los conocimientos médico–quirúrgicos debido al índice de muertes por el mismo; aunado a ello, la naturaleza de las enfermedades infecciosas y los fármacos usados para su tratamiento y su permanente evolución no pueden ser ignorados por el médico, con objeto de tratar a su paciente en forma efectiva y óptima.26 Los avances médico–quirúrgicos sobre la sepsis abdominal han abatido la morbimortalidad a través de la historia, pero aún queda un camino muy largo que recorrer. Hay que tomar decisiones firmes y llevarlos a quirófano cuantas veces sea necesario, a pesar del riesgo que ello significa, por lo que el cirujano debe conocer sus limitaciones y solicitar el apoyo específico a los servicios necesarios. Asimismo, se debe continuar con el trabajo de investigación para tener más recursos y estrategias con objeto de disminuir aún más la morbimortalidad y mejorar la calidad de vida del paciente, insistir en diagnósticos oportunos y precisos, conocer bien al paciente para estabilizarlo en el periodo preoperatorio, realizar una cirugía temprana con una técnica muy depurada y adecuada a cada paciente, utilizar los antibióticos idóneos, utilizar el apoyo multiorgánico y nutricional que se requiera, realizar las reintervenciones necesarias y, sobre todo, trabajar en equipo entre las diferentes especialidades médicas que tratan a estos pacientes. Todo esto dará como resultado obtener mayor beneficio y mejor calidad de vida para los pacientes con sepsis abdominal.

REFERENCIAS 1. Barquín M: Historia de la medicina. 2ª ed. México, Méndez Oteo, 1975.

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Temas de infectología

(Capítulo 8)

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9 Control de infecciones nosocomiales

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Ernesto Alcántar Luna

La expansión en los cuidados de salud más allá del entorno hospitalario (casas de asistencia, cuidados ambulatorios, hospitales de día) ha creado la necesidad de aplicar las recomendaciones de control de infecciones a todos estos lugares. Por tanto, el término de infecciones nosocomiales (IN) se ha sustituido por el de infecciones asociadas a cuidados de la salud (IACS).1 El impacto socioeconómico de este tipo de infecciones se refleja en la prolongación de la estancia hospitalaria y aumento de los costos, de la morbilidad y de la mortalidad. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), más de 1.4 millones de personas en todo el mundo sufren complicaciones por infecciones contraídas en el hospital, y representan 8.7% de los pacientes hospitalizados.2 En referencias mexicanas las IN en el segundo nivel de atención médica tienen una tasa de 9 por cada 100 egresos y las infecciones urinarias constituyeron 30% del total. Muchos factores promueven el desarrollo de infecciones entre los pacientes hospitalizados: disminución de la inmunidad, aumento en los procedimientos médicos y las técnicas invasivas que crean una ruta potencial de infección, la transmisión de bacterias resistentes a fármacos. La transmisión de un agente infeccioso en el marco de los cuidados de la salud requiere tres elementos: un reservorio, un huésped susceptible y un modo de transmisión. Los principales reservorios de agentes infecciosos en la atención sanitaria son los humanos, incluyendo pacientes, personal de salud y visitantes. También juegan un papel importante la flora endógena de los pacientes (tracto respiratorio y gastrointestinal) y los objetos inanimados. La mayoría de los factores que modifican el curso de la infección provienen del huésped susceptible: in113

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Temas de infectología

(Capítulo 9)

munosupresión, extremos de la vida (ancianos y niños), enfermedad subyacente (diabetes mellitus), neoplasias, postrasplantados, uso de inmunosupresores y pacientes posquirúrgicos. El uso de dispositivos que interfieren con los mecanismos de defensa locales, como catéteres urinarios, tubos endotraqueales y catéteres centrales, también facilita el desarrollo de infecciones asociadas a los cuidados de salud.3 Por parte del agente infeccioso, es importante considerar su patogenicidad, virulencia, dosis infecciosa, el mecanismo por el cual produce la infección y la ruta de exposición. Los modos de transmisión varían según el tipo de organismo y pueden ser por contacto (directo e indirecto), gotas y a través del aire. Directo se refiere a que la transmisión ocurre de persona a persona, y se considera indirecto cuando interviene un objeto intermedio, es decir, las manos del personal de salud, termómetros, endoscopios, instrumentos quirúrgicos, corbatas, etc. La transmisión por gotas respiratorias ocurre cuando un paciente estornuda, tose o habla, o durante procedimientos como intubación endotraqueal, aspirados, fisioterapia pulmonar y reanimación cardiopulmonar. No existe un consenso acerca de la distancia en la cual puede ocurrir transmisión por medio de gotas respiratorias, pero se recomienda el uso de cubrebocas en distancias de dos a tres metros. La transmisión por aire alcanza distancias mayores que la de gotas respiratorias, y ocurre a través de partículas pequeñas que permanecen infecciosas (Mycobacterium tuberculosis); su prevención requiere un manejo especial del aire y los sistemas de ventilación, así como el uso de mascarillas especiales, como la N95. La transmisión también puede ocurrir por fuentes comunes ambientales, como son agua, comida contaminada, medicamentos y soluciones intravenosas. La transmisión por vectores (moscas, ratas y parásitos) también ocurre en los cuidados de salud.3 Otros modos importantes en el marco de los cuidados de la salud son vía percutánea, por mucosas y a través de productos sanguíneos, y las nuevas terapias genéticas (cuadro 9–1).

Cuadro 9–1. Fuentes y transmisión de organismos adquiridos en el hospital Fuente

Transmisión

Organismo

Flora microbiana de colonización en pacientes infectados Objetos inanimados

Contacto directo vía manos y dispositivos

Staphylococcus aureus y Enterococcus resistentes a la vancomicina

Endoscopio con desinfección inadecuada

Pacientes infectados o equipo médico

Gotas respiratorias, aire

Virus de la hepatitis C, Mycobacterium tuberculosis y otras micobacterias Influenzavirus, virus de la varicela, Mycobacterium tuberculosis

Pacientes infectados o equipo médico

Sangre

Virus de inmunodeficiencia humana, virus de hepatitis B y C

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Control de infecciones nosocomiales

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Como organismos multirresistentes (OMR) se define a los que son resistentes a una o más clases de antimicrobianos. La transmisión paciente–paciente, usualmente vía manos de los trabajadores de la salud, se considera responsable de su alta incidencia y prevalencia. La prevención y el control de las IN constituye una responsabilidad de todas las personas y todos los servicios proveedores de atención de salud. Los programas de control de infecciones son eficaces siempre y cuando sean integrales y comprendan actividades de vigilancia y prevención, así como capacitación del personal. Deben incluirse en programas tanto nacionales como regionales. El comité de control de infecciones de cada hospital tiene la función de establecer programas de vigilancia y prevención, identificar campos de intervención, promover mejores prácticas de atención de salud, asegurar la capacitación apropiada del personal en control de infecciones y seguridad, y comunicarse y cooperar con otros comités del hospital con intereses en común, como los comités de farmacia y terapéutica, uso de antimicrobianos, bioseguridad, salud e inocuidad y transfusión de sangre.3 Dentro de las instituciones de salud debe existir un comité responsable de prevenir la transmisión mediante medidas de control de infecciones y creación de programas de seguridad laboral. Debe estar constituido por profesionales en la prevención y el control de infecciones, y contar con el apoyo del laboratorio de microbiología que identifique microorganismos y patrones emergentes de resistencia a antimicrobianos. La vigilancia se define como el seguimiento, la colección sistemática, el análisis, la interpretación y la difusión de datos relacionados con la salud pública para reducir la morbimortalidad y mejorar la salud. La higiene de manos se ha citado como la intervención particular más importante que reduce la trasmisión de agentes infecciosos, y es parte de las precauciones estándar. Mejorar las prácticas de higiene de las manos ha demostrado disminuir la incidencia de Staphylococcus aureus meticilina–resistente (SAMR) y Enterococcus vancomicina–resistente (EVR). Los individuos con uñas postizas o largas son reservorios de organismos más patógenos, especialmente bacilos gramnegativos y levaduras.3

INFECCIONES ADQUIRIDAS EN EL HOSPITAL MÁS COMUNES (CUADRO 9–2) Asociadas a catéteres urinarios Dentro de los hospitales las infecciones urinarias se relacionan en 80% con el uso de sondas uretrales (SU) y el resto de los casos con otro tipo de manipulaciones genitourinarias, como cirugías urológicas. El uso de un catéter urinario es una de las causas más comunes de fiebre y confiere un riesgo de bacteriemia 60 veces

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Temas de infectología

(Capítulo 9)

Cuadro 9–2. Criterios simplificados para la vigilancia de infecciones nosocomiales Infección del sitio de herida quirúrgica

Secreción purulenta, absceso o celulitis difusa en el sitio de la intervención quirúrgica en el mes siguiente a la operación

Infección urinaria

Cultivo de orina con resultado positivo (1 a 2 especies) al menos 105 UFC con síntomas clínicos o sin ellos

Infección respiratoria

Síntomas respiratorios con manifestación de por lo menos dos de los siguientes signos durante la hospitalización: S Tos S Esputo purulento S Infiltrado nuevo en la radiografía del tórax, compatible con infección

Infección del sitio de inserción de catéter vascular

Inflamación, linfangitis o secreción purulenta en el sitio de inserción del catéter

Septicemia

Fiebre o escalofrío y por lo menos un cultivo de sangre con resultados positivos

superior comparado con un paciente no cateterizado. Además, este grupo de pacientes debe ser considerado como un reservorio de agentes infecciosos multirresistentes. Entre las estrategias principales para disminuir estas IN se encuentra reducir el uso innecesario de sondas urinarias y su duración, y también reducir al mínimo las desconexiones del sistema colector, colocarlo en una posición declive a la vejiga y evitar que el tubo caiga por debajo de la bolsa recolectora. Es muy importante el lavado de manos antes y después de vaciar el depósito de orina, tanto para disminuir la contaminación exógena como para evitar la transmisión cruzada a otros pacientes. No se ha documentado el beneficio de administrar antibióticos profilácticos, dado que se incrementan los costos, pueden aparecer efectos adversos y se propicia la aparición de cepas bacterianas resistentes.4 En cuanto al tratamiento, no se recomienda cuando la bacteriuria es asintomática, sólo se justifica cuando se va a someter al paciente a cirugía urológica por el riesgo de bacteriemia mayor a 60%, manipulación del tracto urinario (excepto el recambio de la sonda), en pacientes con factores de riesgo para endocarditis y en embarazadas. En todos los pacientes con bacteriuria sintomática se debe solicitar urocultivo previo al inicio de antibióticos. En pacientes con pielonefritis y/o sepsis urinaria el tratamiento empírico se dirige a enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa y enterococo. En los pacientes con SU con duración de más de una semana se recomienda el recambio de la misma.4

Neumonía hospitalaria (NH) Es la infección asociada a los cuidados de salud que más contribuye a la mortalidad, y se estima que incrementa la estancia hospitalaria de 7 a 9 días. El manejo

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Control de infecciones nosocomiales

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efectivo de la NH requiere de un diagnóstico preciso, administrar antibióticos apropiados de manera temprana e implementar estrategias de prevención. Se define como neumonía nosocomial (NN) cuando se presenta después de las primeras 48 horas del ingreso hospitalario. Se define como neumonía asociada a los cuidados de salud como subtipo de NH que afecta a pacientes que recibieron atención en un hospital por dos o más días en los próximos 90 días, que viven en un asilo o casa de asistencia, que reciben antibióticos, quimioterapia, intravenosos o que acuden a curación de heridas en los próximos 30 días, o los que se atienden regularmente en una unidad de hemodiálisis o en un hospital. La elección del tratamiento de estos pacientes debe basarse también en la sospecha de patógenos multirresistentes.5 La neumonía de inicio temprano (asociada o no a ventilación mecánica), definida como la que ocurre en los primeros cuatro días, tiene un mejor pronóstico y es más probable que sea causada por microorganismos sensibles a antibióticos. La tardía (cinco días o más) es más probablemente secundaria a patógenos multirresistentes y está asociada con mayor morbimortalidad. Los pacientes con neumonía temprana que estuvieron expuestos a antibióticos en los 90 días previos deben ser tratados como los que presentan neumonía tardía, por su alto riesgo de colonización e infección por patógenos multirresistentes. La mortalidad de la neumonía adquirida en el hospital varía, según la serie reportada, entre 30 y 70%, aunque muchos de estos pacientes mueren en realidad por la enfermedad subyacente. Por lo tanto, la mortalidad atribuida a la neumonía adquirida en el hospital va de 33 a 50%. La mortalidad se incrementa según la bacteria causante, sobre todo Pseudomonas aeruginosa o especies de Acinetobacter, y el tratamiento con antibióticos inefectivos.5 Es difícil definir la incidencia exacta de la neumonía asociada a ventilación (NAV), ya que puede sobreponerse con otras infecciones respiratorias bajas, como la traqueobronquitis infecciosa. La incidencia también varía dependiendo de la población estudiada. La NAV ocurre en 9 a 27% de los pacientes intubados, y su incidencia aumenta con la duración de la ventilación mecánica. Es fundamental la toma de cultivos, ya sea por broncoscopia o no, cuantitativos o semicuantitativos, previo al inicio de antibióticos, si bien la obtención de ellos no debe retrasar el inicio del tratamiento. Los cultivos cuantitativos aumentan la especificidad del diagnóstico. Los patógenos más comunes incluyen bacterias aerobias gramnegativas como Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Acinetobacter. Las infecciones secundarias a grampositivos han ido en aumento, especialmente las causadas por Staphylococcus aureus, que es más común en pacientes con diabetes y trauma craneoencefálico, así como en las unidades de cuidados intensivos.6 La frecuencia de patógenos multirresistentes varía según el hospital, el tipo de paciente, exposición previa a antibióticos o no y el lugar de atención (unidad de

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Temas de infectología

(Capítulo 9)

cuidados intensivos de quemados), por lo que se enfatiza la necesidad de la vigilancia local. Entre los factores de riesgo para colonización e infección por patógenos multirresistentes más importantes se encuentran exposición a antimicrobianos en los 90 días previos, hospitalización por más de cinco días (neumonía tardía), alta frecuencia de resistencia a antibióticos locales, factores asociados a neumonía asociada a cuidados de la salud y compromiso inmunitario (VIH o inmunosupresores).7 Los factores de riesgo para el desarrollo de NAH se clasifican en modificables y no modificables. También pueden estar relacionados con el paciente (sexo masculino, preexistencia de enfermedad pulmonar o presencia de falla orgánica múltiple) o relacionados con el tratamiento (ventilación mecánica). Las estrategias que han demostrado ser efectivas son control estricto de las infecciones, desinfección de manos con alcohol, uso de vigilancia microbiológica, monitoreo y retiro temprano de dispositivos invasivos y programas dirigidos a reducir o alterar la prescripción de antibióticos. La intubación y la ventilación mecánica incrementan el riesgo de neumonía de 6 a 21 veces, por lo que deben ser evitadas en la medida de lo posible, utilizando estrategias de ventilación mecánica no invasiva (pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con exacerbaciones). El uso de tubos orotraqueales o sondas orogástricas (en lugar de nasotraqueales y nasogástricas) reduce la frecuencia de sinusitis nosocomial y posiblemente de neumonía.6

Infecciones asociadas con catéter intravenoso Los organismos causantes se originan de la piel del paciente, ya sea de la propia flora de la piel (p. ej., Staphylococcus coagulasa negativo) o de la adquirida dentro del hospital (p. ej., SAMR). La infección puede variar entre flebitis con dolor, eritema o pus en el sitio de inserción del catéter hasta sepsis con fiebre e hipotensión. Si se desarrollan signos de flebitis el catéter debe retirarse, y tomar cultivo cuando existe secreción purulenta; en caso de presentar fiebre se sugiere hemocultivo. Entre las medidas para prevenir este tipo de infecciones se encuentran el uso de técnica estéril durante la inserción, minimizar su duración, examen regular en busca de eritema, dolor y secreción purulenta; si se detectan se debe retirar el catéter; hay que cambiar los catéteres periféricos cada 48 a 72 horas; los centrales no se cambian de rutina.8

Infección del sitio de herida quirúrgica Su incidencia varía entre 0.5 y 15%, según el tipo de operación y el estado subyacente del paciente. Tiene efecto en los costos de hospitalización y en la duración

Control de infecciones nosocomiales

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de la estadía posoperatoria (3 a 20 días más). La definición es principalmente clínica: secreción purulenta alrededor de la herida o del sitio de inserción del tubo de drenaje o celulitis difusa de la herida. La infección suele contraerse durante la propia operación, ya sea de forma exógena (del aire, el equipo o el personal médico), endógena (flora de la piel o del sitio de operación) o de la sangre empleada en la intervención quirúrgica. El principal factor de riesgo es el grado de contaminación durante el procedimiento (limpio, limpio–contaminado, contaminado, sucio), el estado subyacente del paciente, la técnica quirúrgica, la presencia de cuerpos extraños, como tubos de drenaje, y la virulencia de los microorganismos.2

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Temas de infectología

(Capítulo 9)

Sección II Cráneo

Sección II. Cráneo

10 Meningitis bacteriana Alberto Mimenza Alvarado

La meningitis es el resultado de la introducción de organismos en el espacio subaracnoideo caracterizada desde el punto de vista clínico por cefalea, fiebre y rigidez de nuca.1

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EPIDEMIOLOGÍA La meningitis bacteriana (MB) es una enfermedad que se presenta a lo largo de la vida. Tiene una incidencia anual de 4 a 6 casos por 100 000 adultos y podría ser diez veces más elevada en países en desarrollo. Afortunadamente, las estrategias de vacunación han cambiado sustancialmente la epidemiología de la meningitis bacteriana durante las últimas dos décadas.2 La vacunación de niños contra Haemophilus influenzae tipo B prácticamente ha erradicado la meningitis bacteriana debida a este germen. Como consecuencia, Streptococcus pneumoniae emerge como la causa más frecuente de meningitis en el periodo neonatal.2 Esto ha incrementado la proporción de pacientes adultos con meningitis. En 2005 The Netherlands Reference Laboratory for Bacterial Meningitis reportó en 484 muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con meningitis que 56% correspondieron a pacientes mayores de 16 años de edad. En estos adultos con meningitis adquirida en la comunidad los agentes más frecuentes fueron Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis, en 80 a 85%.3 Listeria monocytogenes es una causa de meningitis común en grupos de pacientes 123

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Temas de infectología

(Capítulo 10)

con factores de riesgo específicos, como neonatos, viejos, inmunocomprometidos, abuso de alcohol y embarazo. Asimismo, la meningitis por estafilococo está relacionada con la realización de procedimientos neuroquirúrgicos invasivos.1 La mortalidad por meningitis se encuentra entre 16 y 37%, y las secuelas neurológicas se estiman entre 30 y 52%.4

FISIOPATOLOGÍA Las bacterias colonizan inicialmente a la nasofaringe al fijarse a las células epiteliales nasofaríngeas. Posteriormente son transportadas por las células en vacuolas ligadas a la membrana hasta el espacio intravascular, o lo invaden al separar las uniones estrechas apicales de las células epiteliales cilíndricas. Una vez que las bacterias entran al torrente sanguíneo sobreviven evitando la fagocitosis por los neutrófilos y la actividad bactericida clásica mediada por el complemento debido a la presencia de una cápsula de polisacáridos. Ya que han sobrevivido a la fagocitosis, ingresan a los plexos coroideos de los ventrículos por el endotelio capilar cerebral. Las bacterias pueden multiplicarse en el líquido cefalorraquídeo debido a la falta de defensas inmunitarias eficaces del huésped. El evento crítico en la patogénesis es la reacción inflamatoria hacía el patógeno invasor; más que el mismo patógeno, es la que produce las complicaciones neurológicas. La lisis bacteriana con la liberación de los componentes de la pared de la célula bacteriana en el espacio subaracnoideo es el paso inicial en la inducción del proceso inflamatorio y la formación de un exudado purulento en el espacio subaracnoideo. Los componentes de las paredes de las bacterias (endotoxinas, ácido teicoico y peptidoglicanos) inducen inflamación meníngea al estimular la producción de citocinas por parte de la microglía, la macroglía, las células endoteliales y los leucocitos en el espacio subaracnoideo. Las citocinas, el factor de necrosis tumoral y la interleucina 1 alteran la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, lo que permite el escape de proteínas del suero y otras proteínas en el LCR, que contribuye a la formación de un exudado purulento en el espacio subaracnoideo; éste a su vez obstruye el flujo del LCR por el sistema ventricular y disminuye la capacidad reabsortiva de las granulaciones aracnoideas en los senos durales, lo que lleva a una hidrocefalia obstructiva y comunicante y a edema intersticial. Además, las citocinas inflamatorias reclutan leucocitos polimorfonucleares desde el torrente sanguíneo y regulan de manera positiva la expresión de selectinas sobre las células endoteliales capilares cerebrales y los leucocitos, lo que permite que éstos se adhieran a las células endoteliales vasculares y migren al LCR. Los neutrófilos se desgranulan y liberan metabolitos tóxicos que contribuyen al edema citotóxico, a lesión y a muerte celular.1

Meningitis bacteriana

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EVALUACIÓN INICIAL

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Una correcta historia clínica permite identificar de manera temprana la posibilidad de una MB. Un metaanálisis que incluyó 845 pacientes sobre un periodo de 30 años demostró pobre sensibilidad y especificidad de síntomas como cefalea, náusea y vómito para el diagnóstico de meningitis.5 La exploración física desempeña un papel fundamental en el diagnóstico de una meningitis. La tríada clásica de fiebre, rigidez de nuca y alteraciones en el estado mental sólo está presente en dos tercios de los pacientes con meningitis. La fiebre, un componente de la tríada clásica, parece ser el hallazgo más común en pacientes con meningitis (77%).6 Otro estudio que incluyó 696 pacientes encontró una incidencia de 44% para la tríada clásica de fiebre, rigidez de nuca y cambio en el estado mental (definido como un puntaje menor a 14 en la escala de Glasgow) con una prevalencia de fiebre de 77%. Sin embargo, encontraron que 95% de los pacientes con cultivo positivo para meningitis bacteriana tuvieron al menos dos de los cuatro signos o síntomas (fiebre, cefalea, rigidez de nuca y alteración en el estado mental). Al menos uno de estos cuatro elementos estuvo presente. Estos estudios avalan el concepto de que la historia clínica y el examen físico pueden ser utilizados para sustentar la sospecha de meningitis.7 Signos específicos como el signo de Brudzinski, el signo de Kernig y la rigidez de nuca son signos relacionados con el proceso de inflamación meníngea.8 Un estudio prospectivo con 297 adultos evaluó la presencia del signo de Brudzinski (figura 10–1), del de Kernig (figura 10–2), rigidez de nuca y su relación con meningitis diagnosticada por punción lumbar (PL); demostró que ninguno

Normal

Figura 10–1. Signo de Brudzinski. Respuesta anormal: flexión del cuello y flexión refleja de las rodillas.

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Temas de infectología

(Capítulo 10)

Normal

Figura 10–2. Signo de Kernig.

de estos signos identificó agudamente pacientes con meningitis, demostrando una sensibilidad de 5% y una especificidad de 95%.9 Sin duda, para el diagnóstico de meningitis se requiere una adecuada historia clínica y una exploración física completa, y si existe fuerte sospecha de MB siempre deben considerarse las pruebas diagnósticas.

Punción lumbar Una vez que se ha realizado la evaluación integral del paciente la PL representa el procedimiento diagnóstico de elección para establecer el diagnóstico de MB. Los hallazgos característicos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son típicamente utilizados para el diagnóstico de meningitis.7 Análisis del LCR: puede ayudar a establecer el diagnóstico de meningitis o encefalitis sobre las bases del aumento de leucocitos en el LCR (cuadro 10–1). También es útil la realización de la tinción de Gram del LCR, que tiene una sensibilidad de 50 a 90% y que puede ayudar a hacer el diagnóstico de enfermedad bacteriana, con una especificidad de 100%.7 En adultos con meningitis neumocócica se ha observado una positividad de 81 a 93% para la tinción de Gram.4 Existen otras pruebas de laboratorio que se utilizan para identificar la etiología bacteriana del proceso meníngeo.

Meningitis bacteriana

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Cuadro 10–1. Características del líquido cefalorraquídeo en meningitis bacteriana (modificado)7 Variable

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Cuenta de leucocitos Células por mL Neutrófilos Proteínas Nivel de glucosa Presión de apertura Tinción de Gram

Meningitis bacteriana 1 000 a 10 000 Rango < 100 a 10 000 > 80% Elevadas > 100 Disminuida < 50% de la glucosa sérica Usualmente alta Positiva (60 a 80% de los casos)

La prueba de antígeno de aglutinación de látex reporta una sensibilidad de 50 a 100% para establecer el diagnóstico de meningitis bacteriana. No se recomienda su uso de manera rutinaria. Se recomienda su uso en pacientes con pleocitosis del LCR y tinción gramnegativa en quienes fueron tratados con antibióticos antes de la punción lumbar. Otra prueba, la determinación de proteína C reactiva (PCR), un reactante de fase aguda, se ha utilizado como un marcador de inflamación en muchas condiciones clínicas. Su elevación sérica y en LCR se asocia con un riesgo mayor de meningitis bacteriana, con una buena sensibilidad pero baja especificidad. Su utilidad real es incierta. Se ha identificado un aumento en los niveles séricos de procalcitonina en pacientes con infecciones bacterianas agudas; algunos estudios pequeños sugieren un posible rol en diferenciar una meningitis bacteriana de una meningitis viral, con una alta especificidad pero con una baja sensibilidad.11 Punto de debate es la realización de una tomografía axial computarizada (TAC) cerebral con el fin de descartar algún proceso ocupativo que pudiera producir una herniación cerebral pospunción lumbar. Razonablemente, ante pacientes con convulsiones de reciente inicio, inmunocompromiso, papiledema, signos neurológicos focales o deterioro del estado de conciencia, la realización de una TAC cerebral debe ser considerada antes de realizar la PL.11 Sin duda, en el estudio de un paciente con meningitis la cuenta celular y los hallazgos en las características bioquímicas del LCR darán la pauta para considerar la realización de estudios para descartar una afección viral o por tuberculosis. La figura 10–3 hace la recomendación para el abordaje diagnóstico.

TRATAMIENTO La MB es una urgencia neurológica que conlleva una alta tasa de morbilidad y mortalidad. Recientes estudios prospectivos y retrospectivos reportan una morta-

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Temas de infectología

(Capítulo 10)

Historia clínica

Cefalea, rigidez de nuca, fiebre, alteración del estado mental

¿Sospecha clínica de meningitis? ¿Existe contraindicación para punción lumbar? No Realizar punción lumbar para obtención de LCR

Sí

TAC cerebral ¿Hay imagen de absceso u otra lesión con efecto de masa? Sí No realizar punción Manejo de edema y reconsiderar diagnóstico

Determinar cuenta celular, neutrófilos, glucosa, proteínas en LCR

Bacteriana, viral, fímica Figura 10–3. Recomendación de abordaje diagnóstico.

lidad de 13 a 27%. Algunos estudios confieren un peor pronóstico clínico al retardo entre la presentación y la administración de los antibióticos. Aunque no existe un tiempo específico para el inicio del tratamiento antimicrobiano, éste debe iniciarse tan pronto como sea posible una vez que el diagnóstico es considerado, incluso en el servicio de urgencias.7 Varios estudios han identificado algunas causas de retardo en la administración de antibióticos. La causa más frecuente de retardo para el inicio del antimicrobiano es la demora en la realización de una TAC cerebral, de estudios de laboratorio o la admisión al hospital.11,12 Para el inicio del tratamiento debe considerarse el cuadro clínico y la edad del paciente. Considerando lo importante de un tratamiento antimicrobiano oportuno, debe considerarse la opción de un tratamiento empírico basados en las características del paciente y el probable mecanismo de infección, en tanto se obtienen los resultados de los cultivos del LCR y otras determinaciones (cuadros 10–2 y 10–3).

Meningitis bacteriana

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Cuadro 10–2. Recomendaciones para terapia empírica en adultos con sospecha de meningitis bacteriana comunitaria2 Edad 16 a 60 años > 60 años

Presencia de factores de riesgoK

Patógeno bacteriano común

Manejo inicial

Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis, S. pneumoniae, Listeria monocytogenes, bacilos aeróbicos gramnegativos S. pneumoniae, L. monocytogenes, Haemophilus influenzae

Vancomicina + cefalosporina de tercera generación,. Vancomicina + cefalosporina de tercera generación + ampicilina.: Vancomicina + cefalosporina de tercera generación + ampicilina.:

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, En regiones con muy baja tasa de resistencia a la penicilina (< 1%) la monoterapia con penicilina podría ser considerada, aunque muchos expertos recomiendan terapia combinada para todos los pacientes hasta que el resultado de la susceptibilidad in vitro esté disponible. . Cefotaxima y ceftriaxona son las cefalosporinas de tercera generación recomendadas. : Sólo en regiones con muy bajas tasas de resistencia a la penicilina y cefalosporinas podría ser considerada la combinación de terapia como amoxicilina (ampicilina) y una cefalosporina de tercera generación. K Pacientes con alcoholismo, alteración del sistema inmunitario.

Una vez aislado el germen deberá dirigirse el tratamiento de acuerdo a la sensibilidad reportada en el antibiograma. Mención especial requiere el uso de dexametasona, pues es la única terapia adjunta aceptada en pacientes con meningitis bacteriana. Aunque el uso de esteroides como terapia adjunta en MB ha sido extensamente estudiado, su valor ha sido debatido por mucho tiempo.4 Algunos estudios clínicos han demostrado que su uso con o antes de la primera dosis de antibiótico reduce la mortalidad en adultos con meningitis neumocócica, con reducción en la mortalidad de 34 a 14%.14 Un metaánalisis subsecuente demostró que la terapia adjunta con dexametasona también reduce las secuelas neurológicas.15 Es de suma importancia que los médicos que reciben a estos pacientes tengan en mente que, si el esteroide no es utilizado antes o con la primera dosis de antibiótico, podrían no observarse los benefiCuadro 10–3. Agentes causales de meningitis de acuerdo a la vía de adquisición13 Condición Sinusitis/otitis

Trauma penetrante de cráneo Infecciones derivadas Complicaciones de neurocirugía

Probable organismo Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Streptococcus anaerobios Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Bacterias gramnegativas (Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter calcoaceticus, Escherichia coli)

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Temas de infectología

(Capítulo 10)

cios del uso del esteroide. El estudio de de Gans y col., que incluyó 301 adultos con sospecha de MB, utilizó dosis de 10 mg de dexametasona intravenosa cada seis horas por cuatro días.14 Deben hacerse algunas consideraciones con respecto al uso de esteroides en ciertos subgrupos de pacientes. Primero, altas dosis de esteroides podrían tener efectos negativos en pacientes con meningitis y choque séptico.17 Segundo, por reducción de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, los esteroides podrían disminuir la penetración al LCR de antibióticos, como vancomicina. El efecto de la dexametasona sobre el pronóstico cognitivo en pacientes con meningitis bacteriana es poco claro, y se requieren más estudios clínicos para demostrar un efecto negativo sobre la memoria en pacientes que se recuperan de una meningitis neumocócica.4 Suelen ocurrir complicaciones en la mayoría de los pacientes con meningitis neumocócica (cuadro 10–4).4

Terapias emergentes Varios mediadores contribuyen a la migración de leucocitos a través de la barrera hematoencefálica (pleocitosis) e incrementan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) durante la meningitis bacteriana. La regulación decreciente (down regulation) de estos mediadores involucrados en la inducción del daño neuronal emerge como terapia adyuvante en el tratamiento de la MB. Inhibidores de la matriz de metaloproteinasas (IMMTP)17 reducen la inflamación del espacio subaracnoideo, edema cerebral y la permeabilidad de la BHE (modelo animal). Los inhibidores de la enzima convertidora de TNF–a reducen la extensión del daño cortical en meningitis experimental por mecanismos similares a los IMMTP.18 El uso de antioxidantes, inhibidores de la poli–ADP–ribosa, inhibidores de caspasas (familia de protreasas asociadas a apoptosis e inflamación) ha demostrado beneficios en modelos animales y deberá demostrar su utilidad en humanos.4 Otra estrategia, aplicada directamente en las cisternas, son los anticuerpos contra TNF–a e interleucina 1b (IL–1b). El factor nuclear kappa B (NF–kb) también ha demostrado mejoría en modelos animales.

Perlas diagnósticas S El diagnóstico de meningitis bacteriana se basa en el contexto clínico (historia clínica, exploración física) y el análisis citológico del LCR. S Recordar que la ausencia de signos meníngeos no excluye el diagnóstico de meningitis.

Meningitis bacteriana

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Cuadro 10–4. Complicaciones durante el curso clínico y pronóstico en adultos con meningitis meningocócica4 Complicación

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Complicaciones sistémicas Choque séptico Falla cardiorrespiratoria Ventilación mecánica Coagulación intravascular diseminada Complicaciones neurológicas Convulsiones Infarto cerebral Edema cerebral Hidrocefalia Empiema/absceso cerebral Hemorragia intracraneal Tasa de mortalidad y causa de muerte Muerte durante la hospitalización Causas neurológicas* Herniación cerebral Complicaciones cerebrovasculares Causas sistémicas** Falla cardiorrespiratoria Sepsis Combinación de causas sistémicas y neurológicas Secuelas neurológicas Alguna secuela en sobrevivientes Parálisis de nervios craneales Pérdida auditiva Déficit cerebral focal*** Afasia Hemiparesia

Proporción de pacientes (%) 38 a 45 19 a 31 38 31 a 69 23 64 a 75 64 a 75 17 a 30 11 a 29 5 a 16 2 1a9 16 a 37 39 a 75 13 a 75 14 24 a 51 21 a 25 19 29 a 43 29 a 72 16 a 28 14 a 30 22 a 44 3 4 a 10

* Herniación cerebral, complicaciones cerebrovasculares, convulsiones intratables. ** Falla cardiorrespiratoria, choque séptico, disfunción multiorgánica, coagulación intravascular diseminada e isquemia cardiaca. *** Afasia, ataxia, monoparesia o hemiparesia.

S La realización de PL debe considerarse siempre que exista la sospecha de meningitis. S La realización de un estudio de imagen (TAC cerebral) no debe realizarse de manera rutinaria antes de realizar una PL, aunque debe considerarse si existe sospecha de un proceso ocupativo, convulsiones, papiledema o déficit focal. S No debe demorarse el inicio de tratamiento empírico de acuerdo a la edad del paciente y factores de riesgo. S El uso de dexametasona debe iniciarse antes o con la primera dosis de antimicrobiano, para obtener el máximo beneficio del uso del esteroide.

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Temas de infectología

(Capítulo 10)

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11 Meningitis viral

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Sara Gloria Aguilar Navarro, Alberto Mimenza Alvarado

La meningitis viral es la inflamación del espacio subaracnoideo y las meninges sin involucro directo del parénquima cerebral. La mayoría de los casos de meningitis viral son agudos, benignos y de características autolimitadas. Con una muy baja frecuencia, se puede asociar con meningitis crónica o recurrente. Aunque las meningitis virales frecuentemente ocurren como un síndrome aislado, también pueden involucrar a las meninges y al tejido cerebral (meningoencefalitis), la médula espinal (meningoencefalomielitis) y las raíces nerviosas (meningorradiculitis). Los virus son la causa más común de meningitis aséptica, término aplicado para casos de meningitis en los cuales la bacteria no puede ser aislada del líquido cefalorraquídeo.1 Sin embargo, el término “aséptico” se emplea para un complejo sintomático que incluye una serie de agentes infecciosos y no infecciosos, entre los cuales figuran virus, bacterias, procesos vasculíticos y químicos, entre otros.

EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA La incidencia de meningoencefalitis viral aguda es de 11 a 27 casos por 100 000 individuos al año. De ellos 85% son debidos a enterovirus (Echo 3–7, 9, 11, 21, 30 y coxsackie A9 y B1–5). A continuación siguen herpes simple tipo 2, varicela zoster, parotiditis, citomegalovirus y VIH. Es importante mencionar que en la

133

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Temas de infectología

(Capítulo 11)

Cuadro 11–1. Causas primarias de meningitis viral y encefalitis en NA2,3 Agente Enterovirus no polio Arbovirus (EUA y Canadá) Togavirus Flavivirus

Alfavirus Ribovirus: orbivirus Buniavirus Herpesvirus

Virus de la coriomeningitis linfocítica Virus parotiditis VIH Virus rabia Virus rubéola Adenovirus Rotavirus Parvovirus B19

Echovirus Coxsackievirus

Virus de la encefalitis de San Luis Virus del oeste del Nilo Powassan Encefalomielitis equina del oeste Virus de la fiebre por garrapata de Colorado California (La Crosse) Jamestown Canyon HSV–1 HSV–2 VVZ CMV EBV HHV6 Virus herpes B

Meningitis

Encefalitis

*** ***

* *

*

**

* *

** ** **

**

*

* * * ** * * * *

** * ** * ** ** * ** *** *

** ** **

* * *

* * ***

EMDA posinfecciosa

* *

* * *

**

HSV: herpesvirus; VVZ: varicela zoster; CMV: citomegalovirus; EBV: virus de Epstein–Barr; HHV: virus del herpes humano.

práctica diaria muchas meningoencefalitis virales agudas no se diagnostican etiológicamente. La realización de técnicas de PCR puede facilitar el diagnóstico etiológico.2 El porcentaje de virus identificados se incrementa cuando se estudia simultáneamente el líquido cefalorraquídeo (LCR), suero y heces.3 Algunos virus son responsables de producir meningitis y encefalitis, aunque algunos de ellos pueden producir específicamente meningitis o encefalitis (cuadro 11–1). Por ejemplo, el virus herpes simple 1 produce principalmente encefalitis y los enterovirus producen más casos de meningitis que de encefalitis.2

Meningitis viral

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FISIOPATOLOGÍA Los virus pueden producir un espectro clínico patológico muy amplio cuando invaden al sistema nervioso central (SNC) y también al sistema nervioso periférico. Esta variabilidad se debe, por un lado, a que los virus presentan tropismos particulares que hacen que unos invadan selectivamente unas u otras estructuras del sistema nervioso, y por otro a que los virus son capaces de producir tanto infecciones agudas como otras crónicas o recidivantes. Los procesos crónicos comprenden un complejo proceso de persistencia intracelular de los virus dentro del sistema nervioso, lo cual implica en gran parte al sistema inmunitario. Por eso, el estado inmunitario del paciente es un dato capital a la hora de encarar el diagnóstico y el tratamiento de una encefalitis. Lo más frecuente es que las infecciones víricas del sistema nervioso produzcan una meningitis aséptica o una encefalitis aguda. Es importante mencionar que el límite entre ambas patologías es impreciso.4 La capacidad de los virus de atravesar el endotelio vascular es, sin duda, el factor fundamental para producir infecciones del sistema nervioso, logrando así atravesar la barrera hematoencefálica. Ingresan por barreras como piel, mucosa, sistemas gastrointestinales o urogenitales. Ya en el huésped ingresan al sistema nervioso central por vía hematógena o por diseminación neuronal. Por diseminación hematógena (forma más común de las dos) generalmente resulta de una replicación viral primaria cercana al sitio de entrada, seguida por una viremia secundaria y enviando a sitios distantes, tales como células endoteliales de los capilares meníngeos con paso secundario al espacio subaracnoideo o directamente a los plexos coroideos. Los virus pueden diseminarse secundariamente de los plexos coroideos al LCR, células ependimarias y al tejido cerebral, dependiendo del tropismo específico del virus y la respuesta inmunitaria del huésped. Muchos enterovirus producen afección al SNC por esta ruta después de la replicación primaria dentro del tracto gastrointestinal. Alternativamente, los virus se diseminan al SNC vía terminales nerviosas periféricas por medio del transmisión axonal retrógrada, como por ejemplo el virus de la rabia, aunque también ocurre con los virus herpes simple (VHS) y varicela zoster (VVZ) La figura 11–1 resume lo señalado. El tropismo de los virus les permite tener característicamente predilección por una línea celular, como los poliovirus, que tienen predilección por las neuronas motoras gamma de la médula espinal.2

CUADRO CLÍNICO Se caracteriza por fiebre de inicio agudo, cefalea, fotofobia y rigidez de nuca. También pueden coexistir náusea, vómito, dolor abdominal y malestar general.

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Temas de infectología

(Capítulo 11)

Entrada y replicación en tejidos locales/regionales Tracto gastrointestinal (enterovirus) Piel/parenteral (arbovirus, VIH)

Diseminación al SNC Hematógena Viremia Paso a través de capilares Replicación en células

Transmisión axonal retrógrada Ascenso a través de nervios periféricos

Meningitis viral

Respuesta inmunitaria del huésped

Tropismo viral

Anticuerpos humorales Células T citotóxicas Figura 11–1. Patogénesis de la infección viral en el SNC.2,5

En general puede decirse que estos síntomas, que también están presentes en otras formas de meningitis, son menos severos que, por ejemplo, en la meningitis bacteriana. La presencia de síntomas focales, alteración en el estado mental o convulsiones debe sugerir la extensión del proceso meníngeo al parénquima cerebral (encefalitis). Los síntomas de una meningitis viral a menudo progresan en el transcurso de horas a días, y raramente persisten por más de siete a diez días.4 Para el diagnóstico de una meningitis viral es importante considerar la estación de año (Epstein–Barr, arbovirus), historia de viajes (arbovirus), conocimientos de enfermedades prevalentes en la comunidad, historia de exposición a animales (rabia, virus de la coriomeningitis linfocítica) y exposición a mosquitos (arbovirus). También debe investigarse sobre uso de drogas intravenosas y actividad sexual. Aunque muchos virus causan involucro cerebral difuso, el tropismo de los virus para diferentes tipos celulares dentro del SNC puede llevar a hallazgos neurológicos característicos. Por ejemplo, existe predisposición del virus herpes simple por el lóbulo temporal. Aunque los signos focales debieran siempre sugerir herpesvirus, otros virus pueden presentar encefalitis focal y deben ser también considerados. Debido a que muchas de las manifestaciones clínicas de la meningitis aséptica y la encefalitis son comunes a la mayoría de los virus, la presencia de hallazgos

Meningitis viral

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físicos inusuales (membranas mucosas, anormalidades en la piel) puede ayudar a definir una etiología viral específica.2

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DIAGNÓSTICO La prueba diagnóstica más importante en caso de sospecha de meningitis viral es el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR). El líquido debe obtenerse y analizarse tan pronto como sea posible. Se recomienda enviar un tubo de LCR para estudios de rutina, reservando un tubo para estudios específicos. Tres parámetros deben evaluarse en el análisis del LCR: presión de apertura (normal en los casos de meningitis viral), pleocitosis linfocítica, concentración normal de glucosa y una discreta elevación de proteínas (cuadro 11–2).6 La presión de apertura debe realizarse con un raquimanómetro, tomando en cuenta que la presión es normal (80 a 120 cmH2O) en las meningitis virales y que es un parámetro que puede permitir diferenciar entre las diversas etiologías que producen meningitis. A pesar de la sospecha clínica, es recomendable complementar el análisis del LCR con tinción de Gram, análisis para micobacterias (Ziehl–Nielsen) y criptococos (tinta china). El análisis del LCR puede demostrar, en los casos de meningitis por enterovirus, una pleocitosis de predominio polimorfonuclear en las fases tempranas de la enfermedad, con una transición a la típica pleocitosis linfocítica dentro de las primeras 24 h. También puede observarse este fenómeno en infecciones por virus de Epstein–Barr y herpes simple.8 La técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) es la técnica que permite detectar la presencia de DNA o RNA en LCR. Sin duda, este elemento diagnóstico ha tenido un gran impacto en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con meningitis viral por virus herpes simple y Epstein– Barr (cuadro 11–2).2 Los enterovirus pueden ser aislados en el cultivo del LCR o detectados en LCR por la reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa reversa (RNA–RT, por sus siglas en inglés).8 El DNA del virus herpes simple tipo 2 puede detectarse en el LCR por medio de la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). También deben determinarse títulos de anticuerpos virales en suero o la determinación de anticuerpos inmunoglobulina M (IgM) específicos en LCR.2 Otros agentes etiológicos deben considerarse si el paciente ha realizado viajes a ciertas partes de EUA, Europa, África, Centroamérica o Sudamérica, en donde existe prevalencia de virus específicos.

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Temas de infectología

(Capítulo 11)

Cuadro 11–2. Diagnóstico por PCR para infecciones virales en el SNC1 Virus Adenovirus Dengue Enterovirus Herpesvirus CMV EBV

VHS 1 y 2 Herpesvirus humano 6 VIH HTLV I y II Influenzae Virus JC Coriomeningitis linfocítica Sarampión Parotiditis Rabia

Sensibilidad Desconocida Desconocida > 95%

Especificidad

Comentario

> 95% Disponibilidad cuantitativa

100% en inmunocomprometidos 98.5% como marcador tumoral en pacientes VIH con linfoma del SNC > 95%

100%

Valor predictivo incierto en sujetos normales

> 95% > 95%

Disponibilidad cuantitativa Pobre valor predictivo positivo en enfermedad

RNA presente en todos los estadios 75% Desconocido 50 a 90% en LMP Desconocido

Excelente 98.5% Desconocido 98% Desconocido

Desconocido Desconocido 100%

Desconocido Desconocido Desconocido

CMV: citomegalovirus; EBV: virus de Epstein–Barr; VHS: virus herpes simple; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; HTLV: virus linfotropo humano; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; SNC: sistema nervioso central.

La meningitis aséptica también puede producirse por fármacos, como antiinflamatorios no esteroideos (ibuprofeno), inmunoglobulinas intravenosas, isoniazida, muromonab–CD3. La meningitis inducida por fármacos es más común en pacientes con enfermedades autoinmunitarias, como por ejemplo lupus eritematoso sistémico. Las entidades y los estudios a solicitar que deben considerarse cuando un LCR demuestra pleocitosis linfocítica con una glucosa normal son: S PCR–RT para enterovirus. S PCR para HV–2. S PCR para VIH. S Cultivo viral. S VDRL. S IgM para virus del Nilo, PCR para virus del Nilo. S Anticuerpos anti–Borrelia burgdorferi. Si el análisis del LCR demuestra una pleocitosis linfocítica con una disminución en la concentración de glucosa debe considerarse:

Meningitis viral

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S Meningitis bacteriana parcialmente tratada: S Deberá solicitarse tinción de Gram y cultivos, PCR para ácido nucleico bacteriano. S Infección micótica: S Cultivo para hongos y tinta china. S Antígeno polisacárido criptocócico. S Antígeno polisacárido histoplásmico. S Anticuerpos para fijación de complemento para Coccidioides immitis. S Mycobacterium tuberculosis: S Cultivo. S PCR para determinación de RNAr de M. tuberculosis. S Linfoma/metástasis leptomeníngeas. S Interleucina 10 (linfoma), interleucina 6 (infección e inflamación). S Citología, citometría de flujo.6

CURSO CLÍNICO

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Aunque los virus causan de forma más común enfermedad al momento de su ingreso al huésped e invasión, los trastornos neurológicos posinfecciosos o parainfecciosos, presumiblemente asociados con inmunidad mediada, aparecen después de muchas infecciones virales. Un ejemplo es la encefalomielitis diseminada aguda (EMDA), estado en el cual ocurre una desmielinización en un patrón monofásico, frecuentemente seguida de una sospecha de infección viral o una infección definida.2

PRONÓSTICO La resolución de un proceso meníngeo viral suele ocurrir entre 7 y 10 días del inicio del proceso. Algunos pacientes suelen referir cefalea leve o fatiga. La resolución de las anormalidades en el LCR (una pleocitosis leve) puede durar varias semanas.4 El agente etiológico más relacionado con meningitis recurrente o meningitis linfocítica recurrente benigna es producida por el virus herpes simple–2. Mediante estudios de reacción en cadena de la polimerasa del LCR se ha demostrado que el virus herpes simple tipo 2 es el causante de esta forma de meningitis crónica.8,9 Mención especial requieren los pacientes con inmunocompromiso y agammaglobulinemia, que pueden desarrollar meningitis viral crónica, siendo la meningitis enteroviral crónica la forma más frecuente, asociada a echovirus 11.

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Temas de infectología

(Capítulo 11)

La coriomeningitis linfocítica viral puede producir una meningitis aséptica con anormalidades en el LCR, como pleocitosis linfocítica e hipoglucorraquia. El virus de la coriomeningitis linfocítica es uno de los pocos agentes que producen meningitis aséptica con hipoglucorraquia. El virus crece en cultivo de LCR, y debe establecerse el diagnóstico mediante determinación de anticuerpos IgM en sangre y en LCR.6

TRATAMIENTO El tratamiento se basa en el uso de antivirales análogos nucleósidos (aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, ribavirina, citarabina, trifluridina), análogos de pirofosfato (foscarnet), otros (amantadina, rimantadina, oseltamivir, zanamivir) y anticitocinas (interferón alfa) (cuadro 11–3). El pleconaril ha demostrado en diversos estudios una reducción en la duración de los síntomas y en el tiempo de eliminación viral en pacientes con meningitis por enterovirus.1

COMPLICACIONES Una de las complicaciones asociadas con la infección viral es la encefalitis, definida como la infección viral del tejido cerebral. Los virus herpes que causan enceCuadro 11–3. Agentes antivirales disponibles1,2 Virus Virus herpes simple (VHS) tipos 1 y 2

Virus varicela zoster (VVZ)

Citomegalovirus (CMV) Virus Epstein–Barr Enterovirus Virus La Crosse Virus sarampión

Tratamiento Aciclovir 10 mg/kg/dosis IV cada 8 h por 14 a 21 días Aciclovir, famciclovir o valaciclovir para meningitis asociada con VHS genital primario Aciclovir: 200 mg VO 5/día por 10 días Famciclovir: 200 mg 5/día por 10 días Valaciclovir: 1 000 mg 2/día x 10 días Aciclovir 500 mg/m2/dosis IV cada 8 h x 14 a 21 días (equivalente a 10 a 12 mg/kg/dosis en adultos Famciclovir ¿?, valaciclovir ¿? Ganciclovir: 5 mg/kg/dosis IV cada 12 h por 14 a 21 días Foscarnet: 90 mg/kg/dosis IV cada 12 h por 14 a 21 días Aciclovir (limitada efectividad) Pleconaril: 200 a 400 mg/dosis 3 veces al día por 7 días Ribavirina ¿? Ribavirina: 20 mg/kg/d a 35 mg/kg/d por 7 días

Meningitis viral

141

falitis en inmunocompetentes incluyen los virus herpes tipo 1 y 2, Epstein–Barr y los virus herpes humanos 6 y 7. El citomegalovirus y el varicela zoster pueden producir encefalitis en individuos inmunocompetentes, aunque con mayor frecuencia producen infecciones oportunistas en pacientes inmunocomprometidos, incluyendo pacientes con infección por VIH, pacientes trasplantados, pacientes con inmunosupresión por enfermedades sistémicas o como consecuencia de su tratamiento.10 Otra forma de comportamiento es la meningitis viral crónica y recurrente. En este grupo se encuentran las de origen infeccioso (virus herpes tipo 2), que producen la llamada meningitis recurrente de Mollaret (caracterizada por meningitis aguda, cefalea intensa, algunas veces fiebre leve, que suele durar aproximadamente dos semanas y que puede recurrir por periodos de meses o años), enfermedad de Lyme y brucelosis. Causas asociadas a granulomatosis y vasculíticas, como la granulomatosis de Wegener, la enfermedad de Behçet y la sarcoidosis, también pueden producir meningitis con patrón crónico y de tipo aséptico. Mención especial merece la enfermedad de Vogt–Kayanagi–Harada, de origen idiopático, caracterizada por combinaciones de iridociclitis, despigmentación de una franja de pelo (poliosis circunscrita) y piel alrededor de los ojos, pérdida de las pestañas, disacusia y sordera, que suele ser de curso bastante benigno pero con muchas manifestaciones clínicas.11

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PERLAS DIAGNÓSTICAS S El virus herpes tipo 2 es la causa más común de meningitis recurrente. S Debe considerarse que en algunos casos el LCR puede ser inicialmente de predominio polimorfonuclear y cambiar en las primeras horas (8 a 24 h) a predominio mononuclear (Epstein–Barr, herpes). S Si existe persistencia de polimorfonucleares en el LCR deberá descartarse una polirradiculomielitis asociada con infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). S Considerar que una infección viral no es la única causa de meningitis aséptica. S La hipoglucorraquia puede presentarse en casos de meningitis aséptica, como en la coriomeningitis linfocítica y en la meningitis asociada con virus de parotiditis. S En el diagnóstico de la meningitis viral deben considerarse factores como la estación del año, viajes e historia de exposición a animales. S Considerar que la posibilidad de establecer el diagnóstico etiológico de una meningitis viral se incrementa cuando se estudian el LCR, suero y heces.

142

Temas de infectología

(Capítulo 11)

REFERENCIAS 1. Bradley WG: Neurology in clinical practice. 5ª ed. Philadelphia, Butterworth Heinemann Elsevier, 2008;1457–1488. 2. Continuum lifelong learning in neurology. Infect Dis 2002;8:59–88. 3. Kupila L, Vuorinen T et al.: Etiology of aseptic meningitis and encephalitis in an adult population. Neurology 2006;66:75–80. 4. Zarranz JJ, Velasco F: Enfermedades infecciosas del sistema nervioso central. España, Zarranz JJ, 2003:297–356. 5. Hammer SM, Connolly KJ: Viral aseptic meningitis in the United Status: clinical features, viral etiologies and differential diagnosis. Curr Clin Top Infect Dis 1992:12–15. 6. Roos KL: Meningitis and encephalitis. 2008 Annual Meeting American Academy of Neurology, Syllabi2view. 7. Fitch MT, van de Beek D: Emergency diagnosis and treatment of adult meningitis. Lancet Infect Dis 2007;7:191–200. 8. Roos KL, Micheli F, Nogués MA, Asconapé JJ, Fernández Pardal MM et al.: Meningitis. Argentina, 2002:998–1007. 9. Kupila L, Raija Vainionpää, Vuorinen T: Recurrent lymphocytic meningitis: the role of herpesviruses. Arch Neurol 2004;61:1553–1557. 10. Viral infections of the nervous system, 2002. Update on diagnosis and treatment. Arch Neurol 2002;59:712–718. 11. Ropper AH, Brown RH: Principios de neurología. 8ª ed. China, McGraw–Hill Interamericana, 2007:631–659.

12 Meningitis tuberculosa Alberto Mimenza Alvarado

La meningitis tuberculosa (MT) es producida por el complejo Mycobacterium, dentro del cual Mycobacterium tuberculosis es el agente que afecta de manera fundamental al ser humano. Es una entidad de difícil diagnóstico y tratamiento. Representa la complicación neurológica más grave de la tuberculosis.1 La MT debe sospecharse en pacientes que han tenido una exposición reciente a tuberculosis (especialmente niños), evidencia de tuberculosis en algún sitio (tuberculosis miliar en una radiografía de tórax) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).2

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FISIOPATOLOGÍA La evidencia de la participación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF–a) en la patogénesis de la MT demuestra la complejidad de este proceso. La descarga de Mycobacterium tuberculosis en el espacio subaracnoideo resulta en una respuesta local dependiente de linfocitos T, caracterizada macroscópicamente como un granuloma inflamatorio caseoso. En la tuberculosis pulmonar el TNF–a es crucial para la formación del granuloma.3 Estudios en meningitis bacteriana piógena demuestran que altas concentraciones de TNF–a en el líquido cefalorraquídeo se correlacionan con la severidad de la enfermedad.2 Las anormalidades neurológicas ocurren con el desarrollo de un exudado inflamatorio que afecta principalmente a la fisura silviana, cisternas de la base, tallo 143

144

Temas de infectología

(Capítulo 12)

cerebral y cerebelo.4 Tres procesos causan la mayoría de los síntomas neurológicos: 1. El exudado de características adhesivas, que puede obstruir el líquido cefalorraquídeo (LCR), causando hidrocefalia y compromiso eferente de nervios craneales. 2. Granulomas, que pueden coalescer para formar tuberculomas (o un absceso en pacientes con enfermedad no característica), los cuales, dependiendo de su localización, pueden producir diversas manifestaciones clínicas. 3. Una vasculitis obliterativa que puede causar un infarto cerebral.4 La severidad de estas complicaciones dependerá de la respuesta inflamatoria intracerebral y está asociada al pronóstico de la enfermedad.2

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Por lo común existe un periodo prodrómico de dos a cuatro semanas durante el cual hay síntomas inespecíficos como fatiga, malestar general, artralgias, mialgias y fiebre.1 Entre las manifestaciones clínicas de la enfermedad se presenta un amplio número de signos y síntomas: S Síntomas (proporción de pacientes afectados): S Cefalea: 50 a 80%. S Fiebre: 60 a 95%. S Vómito: 30 a 60%. S Fotofobia: 6 a 10%. S Anorexia: 60 a 80%. S Signos clínicos (proporción de pacientes afectados): S Rigidez de cuello: 40 a 80%. S Confusión: 10 a 30%. S Coma: 30 a 60%. S Parálisis de algún nervio craneal: 30 a 50%. S Parálisis del tercer nervio craneal: 5 a 15%. S Parálisis del sexto nervio craneal: 30 a 40%. S Parálisis del séptimo nervio craneal: 10 a 20%. S Hemiparesia: 10 a 20%. S Paraparesia: 5 a 10%. S Convulsiones: niños.

Meningitis tuberculosa

145

Cuadro 12–1. The British Medical Research Council (modificado, grados de severidad para MT) Grado I. Alerta y orientado sin déficit neurológico focal Grado II. Escala de Glasgow 14–10 puntos con o sin déficit neurológico focal o escala de Glasgow de 15 puntos con déficit neurológico focal

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Grado III. Escala de Glasgow menor a 10 con o sin signos neurológicos focales

Otras manifestaciones clínicas incluyen trastornos del movimiento después de un infarto en ganglios basales; el temblor suele ser el trastorno del movimiento más común, aunque también pueden presentarse balismo, mioclonus y corea,.2 La MT suele acompañarse de complicaciones metabólicas. La hiponatremia suele afectar a 50% de los pacientes con MT y suele estar relacionada con un fenómeno denominado “cerebro perdedor de sal”, atribuido a un defecto tubular renal. La relación con un síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética como causa de hiponatremia asociada originalmente con carcinoma bronquial ha llevado a pensar que el mecanismo es similar a la hiponatremia asociada a MT.2 Sin embargo, muchos pacientes con hiponatremia asociada a MT tienen bajo volumen plasmático y natriuresis persistente con concentraciones normales de hormona antidiurética.5 Existe una fuerte correlación entre las concentraciones plasmáticas de péptido natriurético auricular y sodio.2 Aunque el papel de la hormona antidiurética no ha sido excluido, “síndrome natriurético hiponatrémico” es probablemente un mejor término para describir este complicación, bastante frecuente, de la MT.5 Una forma de evaluar la severidad de la meningitis tuberculosa al momento de la presentación es mediante una clasificación que utiliza tres grados, que incluye la escala de coma de Glasgow y la presencia o ausencia de signos neurológicos focales,6 variables que demuestran un fuerte valor predictivo de mortalidad2 (cuadro 12–1).

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la MT requiere una alta sospecha clínica, dado que la presentación clínica suele ser inespecífica y que la confirmación por técnicas de laboratorio no siempre es posible y, si lo es, suele ser tardía.1 No puede ser sustentado únicamente sobre la historia clínica y la exploración física, aunque la historia de una exposición a tuberculosis puede ser útil y orientadora, particularmente en niños.1,2 El análisis del LCR, demuestra una pleocitosis linfocitaria (alrededor de 200 cel/mL), aumento de proteínas (200 mg/dL) y disminución de la glucosa (cuadro

146

Temas de infectología

(Capítulo 12)

Cuadro 12–2. Análisis del LCR en meningitis tuberculosa2 Apariencia Presión de apertura Cuenta de leucocitos

Proteínas Lactato Relación glucosa LCR/sangre

80 a 90% claro 50% > 25 cmH2O 5 a 1 000 x 103/mL Neutrófilos 10 a 70% Linfocitos 30 a 90% 45 a 250 mg/dL 5 a 10 mmol/L < 0.5 en 95%

12–2). En 20 a 25% de los pacientes VIH negativos existe predominio polimorfonuclear inicial, con un cambio a predominio linfocitario en las primeras 24 a 48 h. Sin embargo en algunos casos el predominio polimorfonuclear persiste, dando lugar a la meningitis neutrofílica persistente.7 La radiografía de tórax encuentra infección activa o previa en 50% de los casos en pacientes con MT. La tuberculosis miliar sugiere fuertemente involucro multiorgánico y suele ser muy útil cuando se demuestra por radiografía de tórax. La prueba cutánea con proteína purificada derivada de Mycobacterium tuberculosis es probablemente de valor limitado, excepto en niños.2 Thwaites y col. identificaron cinco variables predictivas de MT y desarrollaron una tabla diagnóstica que tiene sensibilidad de 86% y especificidad de 79%8 (cuadro 12–3). Estas escalas son poco útiles cuando existe coinfección por VIH. Es importante mencionar que existen múltiples escalas para tratar de establecer el diagnóstico de MT; sin embargo, la mejor herramienta para el diagnóstico son la correlación clínica, los antecedentes y una excelente integración de todos los elementos paraclínicos. Debe existir un alto índice de sospecha clínica para diagnosticar MT. En niños el inicio puede ser un sutil cambio en el comportamiento clínico que de inicio no sugiere una MT; en otros puede presentarse como una meningitis bacteriana piógena con una celularidad anormal en el LCR.

Diagnóstico radiológico La tomografía axial computarizada (TAC) y la imagen por resonancia magnética (IRM) cerebrales demuestran cambios patológicos en la MT, proporcionan información diagnóstica al momento de la presentación y también cuando ocurren complicaciones. Sin embargo, hay pocos datos de cuáles son los hallazgos que pudieran discriminar entre MT y otros trastornos cerebrales. Algunos estudios han demostrado que la presencia de reforzamientos meníngeos basales, hidroce-

Meningitis tuberculosa

147

Cuadro 12–3. Escala de gravedad de MT. Un puntaje menor de 4 puntos es sugestivo de MT, un puntaje mayor a 4 puntos se asocia a una baja probabilidad de MT Variable Edad (años) > 36 < 36 Leucocitos en sangre > 15 000 < 15 000 Historia de enfermedad (días) >6 750 < 750 Porcentaje de neutrófilos en LCR > 90 < 90

Puntuación 2 0 4 0 5 0 3 0 4 0

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falia, tuberculoma e infarto son los hallazgos más comunes en MT, y las colecciones subdurales fueron más comunes en pacientes con meningitis piógena. Se considera que el reforzamiento meníngeo basal, el tuberculoma o ambos tienen una sensibilidad de 89% y una especificidad de 100% para el diagnóstico de MT. Sin duda la IRM ofrece una mejor ventana para valorar el tallo cerebral, el cerebelo, tuberculomas, infartos y la extensión de exudados inflamatorios, aunque no permite discriminar entre una MT y otros trastornos.2

Diagnóstico bacteriológico La detección de bacilos tuberculosos en las tinciones para bacilos ácido–alcohol– resistentes (Ziehl–Neelsen, Kiyoun y auramina–rodamina) requiere por lo menos 104 bacterias para su detección, un número superior a la carga bacilar presente de manera habitual en las muestras de LCR de los pacientes; ello explica su baja utilidad en la MT. El cultivo de LCR en medios sólidos clásicos (Löwenstein– Jensen) es positivo, según las diferentes series, en 25 a 85% de los casos, con un promedio de 50%, y puede tardar de cuatro a ocho semanas en mostrar crecimiento bacilar. Los medios líquidos radiométricos del tipo BACTECR ofrecen la ventaja de acortar el tiempo de crecimiento y pueden ser positivos en 7 a 14 días, por lo que su uso se está incrementando de manera notable.

148

Temas de infectología

(Capítulo 12)

Cuadro 12–4. Pruebas diagnósticas en LCR para Mycobacterium tuberculosis10 Prueba

Sensibilidad (rango de pruebas positivas) (%)

Tinción para ácido–alcohol–resistente de la bacteria en sedimento Ácido tuberculoesteárico Aislamiento de M. tuberculosis en una PL Aislamiento de M. tuberculosis en tres PL Detección de M. tuberculosis por PCR Detección de anticuerpos contra M. tuberculosis Detección de complejos inmunitarios

5 a 30 50 a 75 20 a 50 50 a 80 50 a 85 55 60

Para mejorar el rendimiento del cultivo de LCR se procesan varias muestras con el mayor volumen posible; esto permitirá, en caso de positividad, realizar estudios de sensibilidad en las cepas aisladas ante los fármacos antituberculosos.1 Aunque existen técnicas novedosas que utilizan antígenos recombinantes, en la actualidad la detección de anticuerpos contra M. tuberculosis no es de uso rutinario y no se puede recomendar.1 La determinación de adenosina deaminasa (ADA), una enzima relacionada con la respuesta inmunitaria celular, ha demostrado ser útil para el diagnóstico de MT.1 Debe tomarse en cuenta que esta enzima puede elevarse en otras patologías, como la infiltración meníngea por linfoma, neurosarcoidosis, hemorragia subaracnoidea, neurobrucelosis, meningitis por Listeria monocytogenes y virus. Tiene una sensibilidad y una especificidad de 90%, con valor de corte entre 5 y 10 UI/L. La coinfección con VIH no parece influir en los niveles de ADA.1 El diagnóstico molecular puede ayudar a establecer el diagnóstico de MT cuando la bacteriología convencional es poco clara. La técnica de amplificación del ácido desoxirribonucleico (DNA) por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) demuestra una sensibilidad de 56% y una especificidad de 98%.9 Los datos anteriores sugieren que antes de comenzar el tratamiento el análisis bacteriológico es tan bueno o mejor que las pruebas de amplificación del DNA, pero los métodos moleculares podrían ser más útiles cuando el tratamiento antituberculoso ya se ha iniciado. Sin embargo el diagnóstico de MT no puede ser excluido por estas pruebas, aun si ambos resultan negativos.2 El cuadro 12–4 resume las pruebas diagnósticas útiles para esta patología, mientras en el cuadro 12–5 se señalan recomendaciones para mejorar la posibilidad de obtener resultados positivos.

TRATAMIENTO The British Thoracic Society (BTS) y The Infectious Diseases Society of America/ The American Thoracic Society (IDSA/ATS) recomiendan que el tratamiento de

Meningitis tuberculosa

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Cuadro 12–5. Recomendaciones para optimizar el cultivo de Mycobacterium tuberculosis en LCR10

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1. Obtener 20 a 40 mL de LCR S Recordar que la más alta concentración de la micobacteria está en la base del cerebro S Una baja cuenta de colonias requiere el cultivo de volúmenes mayores de LCR 2. Repetir la PL en tres ocasiones si la sospecha clínica es alta S Incrementa la posibilidad de un cultivo exitoso en 50 a 80% de los casos 3. Concentrar la micobacteria en LCR S Centrifugación a alta velocidad 4. Cultivo, cuando sea posible en medios líquidos S El tiempo de incubación para crecimiento es más rápido (1 a 3 semanas)

la MT siga el modelo de curso corto de la tuberculosis pulmonar: una fase intensiva corta de tratamiento con cuatro fármacos, seguida por una fase de sostén con dos fármacos durante una fase prolongada.11,12 Debido a las consecuencias fatales por retardo en el inicio del tratamiento, debe iniciarse una terapia empírica basada en el contexto clínico y epidemiológico y en los hallazgos de laboratorio. Los fármacos antituberculosos se dividen en los de primera línea (isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida y estreptomicina) y los de segunda línea (PAS o ácido para–amino–salicílico, rifabutina, etionamida, cicloserina y determinados aminoglucósidos y quinolonas).1 El cuadro 12–6 presenta algunas características de estos fármacos. El tratamiento primario acortado estrictamente supervisado (TAES) de la tuberculosis incluye los siguientes fármacos: isoniazida (H), rifampicina, pirazinamida (Z) y etambutol, y se instituye a todo caso nuevo que nunca ha recibido tratamiento y al que lo reanuda posterior al primer abandono (cuadro 12–7). El esquema de tratamiento primario acortado se debe administrar durante 25 semanas, hasta completar 105 dosis, dividido en dos etapas: fase intensiva, 60 dosis (diario de lunes a sábado con HRZE); y fase de sostén, 45 dosis (intermitente, tres veces a la semana con HR), con fármacos en combinación fija y etambutol separado, o separados si el paciente pesa menos de 50 kg.13 Para los pacientes con tuberculosis del sistema nervioso central, miliar u ósea, el tratamiento debe ser administrado durante un año aproximadamente, dividido en dos etapas: fase intensiva, 2 meses (diario de lunes a sábado con HRZE); y fase de sostén, 10 meses aproximadamente (intermitente, tres veces a la semana, con HR).13 El uso de esteroides en la MT es tema de controversia. Se ha planteado que puede alterar los parámetros del LCR e interferir con la penetración de los fármacos en el LCR. Aunque el beneficio de su uso no está demostrado por completo, parece que el uso de esteroides puede disminuir la mortalidad de la MT grave.

150

Dosis diaria Fármaco

Dosis intermitentes (a)

Clave

Presentación

Niños mg/kg peso

Adultos Dosis mg/kg peso máxima/día

Isoniazida (H)

2404

Comp. 100 mg

10 a 14 mg

5 a 10 mg

300 mg

15 a 20 mg 600 a 800 mg

Neuropatía periférica Hepatitis

Rifampicina (R)

2409 2410

Caps. 300 mg Jarabe 100 mg x 5 mL

15 mg

10 mg

600 mg

15 a 20 mg 600 mg

Hepatitis Hipersensibilidad Interacciones medicamentosas

Pirazinamida (Z)

2413

Comp. 500 mg

25 a 30 mg

20 a 30 mg

1.5 a 2 g

50 mg

2.5 g

Gota Hepatitis

Estreptomicina (S) 2493 (b)(c)

Fco. amp. 1 g

20 a 30 mg

15 mg

1g

18 mg

1g

Vértigo Hipoacusia Dermatosis

Etambutol (E) (d)

Comp. 400 mg

20 a 30 mg

15 a 25 mg

1 200 mg

50 mg

2 400 mg

Alteración de la visión

2405

Niños mg/kg

Reacciones adversas

(Capítulo 12)

a. Tres veces por semana, según tabla de referencia. b. Enfermos con menos de 50 kg de peso y mayores de 50 años de edad, mitad de la dosis. c. No utilizar durante el embarazo. d. No usarlo en niñas y niños menores de 8 años de edad.

Adultos dosis total máxima

Temas de infectología

Cuadro 12–6. Fármacos antituberculosos. Norma Oficial Mexicana (NOM–006–SA–1993)13

Meningitis tuberculosa

151

Cuadro 12–7. Tratamiento primario acortado estrictamente supervisado. Norma Oficial Mexicana (NOM–006–SSA–1993)13 Fase intensiva

Diario, de lunes a sábado, hasta completar 60 dosis. Administración en una toma

Fármacos

Separados (dosis)

Rifampicina Isoniazida Pirazinamida Etambutol Fase de sostén Fármacos

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Isoniazida Rifampicina

Combinación fija clave 2414. Presentación: 4 grajeas de:

600 mg 300 mg 1 500 a 2 000 mg

150 mg 75 mg 400 mg Clave 2405. Presentación: 3 tabletas de: 1 200 mg 400 mg Intermitente, tres veces por semana: lunes, miércoles y viernes, hasta completar 45 dosis. Administración en una toma Separados (dosis)

Combinación fija clave 2415. Presentación: 4 cápsulas de:

800 mg 600 mg

200 mg 150 mg

En niños con MT se ha demostrado mediante estudios que el uso de corticoides produce una mayor tasa de supervivencia y menores secuelas intelectuales con el uso concomitante de corticoides, además de acelerar la resolución del exudado inflamatorio basal y de los tuberculomas de acuerdo con su evolución en las pruebas por neuroimagen. Por lo tanto, es muy probable que los beneficios superen a los riesgos de la administración de corticoides. Se puede utilizar prednisona, 60 a 80 mg/día (1 mg/kg aproximadamente), y se disminuye la dosis en forma gradual después de dos semanas; se mantiene por cuatro a seis semanas, según la respuesta, y posteriormente se suspende.1 La cirugía en la MT puede ser necesaria en casos de hidrocefalia sintomática (complicación más común de la MT) que no responde al tratamiento médico, en cuyo caso está indicada la colocación de una válvula de derivación ventriculoperitoneal o lumboperitoneal.2

PRONÓSTICO El nivel de conciencia al inicio del tratamiento tiene una importancia pronóstica fundamental, demostrada en múltiples estudios. Los pacientes que ingresan al hospital en un estadio 3 y aquellos en quienes el tratamiento se retrasa tienen un pronóstico desfavorable. El retraso en el tratamiento se debe principalmente a la falta de sospecha clínica, la presencia de hallazgos no característicos en el LCR, la ausencia de signos meníngeos y la falta

152

Temas de infectología

(Capítulo 12)

de exposición previa a la tuberculosis. Otros factores de mal pronóstico son la edad menor a 3 o superior a los 65 años y la presencia de tuberculosis miliar concomitante.1 Es importante mencionar que el pronóstico es pobre: 50% de los pacientes mueren, 15% sobreviven con secuelas neurológicas permanentes y 35% sobreviven con una recuperación total o con secuelas mínimas. Las secuelas neurológicas más comunes incluyen hemiparesia, paraparesia, cuadriparesia, afasia, demencia, ceguera, sordera, parálisis de nervios craneales, epilepsia y disfunción hipofisaria o hipotalámica.

COMPLICACIONES Los tuberculomas suelen estar presentes en la MT en 10%. Otras complicaciones son los abscesos tuberculosos, muy raros.1 También se ha descrito una paquimeningitis (engrosamiento difuso o localizado) de la duramadre craneal, con o sin inflamación asociada, y que puede dar afección a nervios craneales.14 Una forma rara y cuya existencia resulta controversial son los pacientes con manifestaciones cerebrales difusas pero sin signos clínicos o en LCR de meningitis. Esta entidad, conocida como encefalopatía tuberculosa, se ha encontrado en niños en la India, asociada con edema cerebral difuso, desmielinización y algunas veces hemorragia. No ha sido reportada en adultos. La MT puede presentarse con involucro espinal, agregándose paraplejía además del cuadro meníngeo. Esta forma ocurre en menos de 10% de los casos.1 La tuberculosis vertebral o espondilitis tuberculosa (enfermedad de Pott) se presenta en 25% de los pacientes con MT con involucro espinal. También pueden existir otras formas de presentación de la MT, como el involucro de tuberculomas extradurales y radiculomielitis tuberculosa (raramente existe con MT).1

TERAPIAS EMERGENTES El uso de interferón–gamma está sustentado en el hecho de su participación en la generación del proceso meníngeo. Sin duda, son necesarios más estudios para poder sustentar su beneficio.15

PERLAS DIAGNÓSTICAS S La meningitis tuberculosa (MT) requiere una alta sospecha clínica, dada la gran constelación de signos y síntomas.

Meningitis tuberculosa

153

S Para el diagnóstico de MT debe tenerse en cuenta que las pruebas bacteriológicas, como la tinción de Ziehl–Neelsen, requieren un alto contenido de bacilos en el LCR, por lo que la determinación de pruebas de biología molecular debe considerarse si la sospecha clínica es alta y las pruebas bacteriológicas son negativas. S Debido a la alta morbilidad y mortalidad, debe considerarse la posibilidad de iniciar un tratamiento empírico. S Considerar que en pacientes con infección por VIH el líquido puede tener un predominio polimorfomuclear al inicio del cuadro. S En caso de existir infección por VIH, el uso de esteroides es controversial y deberá individualizarse su uso. S Considerando el riesgo beneficio, es recomendable el uso de esteroides, independientemente de la edad o la severidad de la enfermedad. S En nuestro país la NOM establece para el inicio de tratamiento la confirmación del caso (comprobado por baciloscopia, cultivo o histopatología).

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Temas de infectología

(Capítulo 12)

Sección III Tórax

Sección III. Tórax

13 Neumonía adquirida en la comunidad Leticia Rodríguez López, Alfredo Cabrera Rayo, Nayeli Gabriela Jiménez Saab, Carlos Lenin Pliego Reyes, Inés López Islas

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INTRODUCCIÓN La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una de las enfermedades infecciosas más comunes; constituye una causa frecuente de consulta ambulatoria, hospitalización y muerte en la población adulta de los países desarrollados y en vías de desarrollo. Se estima que de 4 a 5% de las consultas en los servicios de atención primaria (consultorios, servicios de urgencia) son por padecimientos respiratorios agudos, correspondiendo en algunos países a la neumonía el quinto lugar, con 5% del total de las visitas por patologías del tracto respiratorio, después de bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior, asma y sinusitis.1 La neumonía es la principal causa de muerte por enfermedades infecciosas en el adulto y la primera causa de muerte en mayores de 80 años de edad. La incidencia, la demanda de recursos de salud y su letalidad se elevan en las edades extremas de la vida (menores de 1 y mayores de 65 años de edad).2 En años recientes se han producido avances significativos en el conocimiento de la etiología y el diagnóstico de la enfermedad. Al mismo tiempo, se está consiguiendo una mejor comprensión del problema derivado del aumento de las resistencias bacterianas y han aparecido nuevas alternativas terapéuticas para el manejo de esta enfermedad.

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Temas de infectología

(Capítulo 13)

DEFINICIÓN Se define como una enfermedad inflamatoria del parénquima pulmonar que se traduce en alteraciones a nivel clínico, bioquímico y radiológico, originada por un agente infeccioso.3

EPIDEMIOLOGÍA La NAC es una enfermedad frecuente con importante morbilidad y mortalidad. Se le considera como la sexta causa de muerte, la primera entre las enfermedades infecciosas en EUA, con 5.6 millones de casos por año; se hospitalizan un millón de personas y su atención tiene un costo de 23 billones de dólares por año.4 La mortalidad de los pacientes que no requieren hospitalización es de 1% y se incrementa a 12% cuando se ingresan a servicio hospitalario. En pacientes que requieren manejo en UCI la mortalidad se reporta entre 21 y 47%.5 En los países europeos la incidencia se reporta de 5 a 11 casos por cada 1 000 habitantes por año. A pesar de la importancia de esta enfermedad, tanto en México como en la mayoría de los países de América Latina su incidencia real se desconoce. En la población mexicana se calcula entre 2 a 4 casos por 1 000 habitantes, por lo que se estima entre 200 000 y 400 000 casos por año.6 En los adultos mayores es de especial interés la identificación de factores de riesgo o de enfermedades concomitantes, ya que esto lleva a una elevada incidencia de NAC; incluso la presentación de estas comorbilidades está asociada a patógenos específicos (cuadro 13–1). El paciente con neumonía sin factores de riesgo manejado ambulatoriamente tiene una letalidad de 1 a 2%, incrementándose a 5 a 15% en los pacientes con factores de riesgo que requieren hospitalización, y se eleva hasta entre 20 y 50% en pacientes admitidos en la UCI.2

FISIOPATOLOGÍA Se caracteriza por exudación inflamatoria localizada en las porciones distales del bronquiolo terminal, sacos alveolares y alveolos. Las principales fuentes de infección son la orofaringe y los senos paranasales. La magnitud de la infección depende de la frecuencia de contacto, del volumen aspirado, de la virulencia de la bacteria y de los mecanismos de defensa del huésped. Estos últimos están constituidos en las vías aéreas superiores por la barrera mucociliar, defensa humoral

Neumonía adquirida en la comunidad

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Cuadro 13–1. Factores relacionados con patógenos específicos en neumonía adquirida en la comunidad Condición Alcoholismo

Streptococcus pneumoniae, anaerobios orales, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter sp., M. tuberculosis

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o tabaquismo

Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Legionella sp., S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis

Aspiración Abscesos pulmonares

Patógenos entéricos gramnegativos, anaerobios orales Anaerobios orales, neumonía micótica endémica, M. tuberculosis, micobacterias atípicas

Exposición a murciélagos Exposición a aves Exposición a conejos Exposición a animales de granja Infección por VIH (temprana) Infección por VIH (tardía)

Hystoplasma capsulatum Chlamydophila psittaci (aves: influenza aviar) Francisella tularensis Coxiella burnetti (fiebre Q) S. pneumoniae, H. influenzae, M. tuberculosis Patógenos listados en infección temprana más Pneumocystis jiroveci, Cryptococcus, Hystoplasma, Aspergillus, micobacterias atípicas, P. aeruginosa Legionella sp. Coccidioides sp., hantavirus Burkholderia pseudomallei, influenza aviar, síndrome respiratorio agudo severo

Estancia en crucero 2 sem. previas Residencia en suroeste de EUA Residencia o viajar al sureste de Asia Bronquiectasias Inyección (uso de drogas) Obstrucción endobronquial Bioterrorismo

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Patógenos encontrados comúnmente

P. aeruginosa, Burkholderia cepacia, S. aureus S. aureus, anaerobios, M. tuberculosis Anaerobios, S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus Bacillus anthracis (ántrax), Yersinia pestis, Francisella tularensis (tularemia)

IgA, IgG, complemento, flujo salivar, flora microbiana normal, pH de la mucosa y el reflejo de la tos. En las vías aéreas inferiores los mecanismos de defensa son anatómicos, mecánicos, celulares y humorales. El papel importante del sistema mucociliar es mantener la esterilidad de la vía aérea, el cual está formado por el epitelio ciliado y el mucus. Se encuentran también los macrófagos alveolares, que son células fagocíticas potentes, y los leucocitos polimorfonucleares, que se encuentran en los espacios aéreos terminales y son los que inician la actividad bactericida con las inmunoglobulinas.6 Han sido identificados seis mecanismos en la patogenia de la neumonía en pacientes inmunocompetentes. La inhalación de partículas infecciosas es probablemente el principal mecanismo patogénico en el desarrollo de la NAC, en el caso de infecciones por Legionella y Mycobacterium tuberculosis. La aspiración de contenido gástrico o de la orofaringe es mecanismo implicado en la presentación de la neumonía nosocomial. Los tubos nasogástricos, endotraqueales y de gastrostomía interfieren con las defensas anatómicas, llevando a una ruta directa

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Temas de infectología

(Capítulo 13)

Cuadro 13–2. Mecanismos patogénicos en neumonía Inhalación de partículas infecciosas Aspiración de orofaringe y contenido gástrico Deposición hematógena Invasión de infección en estructuras contiguas Inoculación directa Reactivación

Común Común No común Rara Menos común Más común en inmunocompromiso

de entrada de microorganismos patógenos, incrementando el riesgo de aspiración de contenido gástrico. La inoculación directa raramente ocurre como resultado de algún proceso quirúrgico o de broncoscopia, pero puede jugar un papel en el desarrollo de neumonía en pacientes con ventilación mecánica. La deposición hematógena de una bacteria en el pulmón es rara, pero pueden ser responsables de algunos casos de neumonía patógenos como Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Escherichia coli. La extensión directa de una infección al pulmón por áreas de contigüidad desde la pleura y el diafragma es poco frecuente. Otro mecanismo encontrado es la reactivación de patógenos tales como Pneumocystis carinii, Mycobacterium tuberculosis y citomegalovirus, que pueden permanecer latentes por años después de la exposición y se pueden activar en alguna fase de inmunocompromiso (cuadro 13–2). Defectos en los mecanismos de defensa pulmonar local pueden producir infección más frecuentemente. El reflejo de la tos puede estar alterado en patologías como ataque isquémico, enfermedad neuromuscular, sedación o desnutrición. Se ha descrito que el transporte mucociliar está deprimido en procesos como la edad, tabaquismo, deshidratación, drogas como la atropina, morfina, infecciones por virus de la influenza y bronquitis crónica. Cambios anatómicos en enfermedades como el enfisema, bronquiectasias y lesiones obstructivas predisponen a procesos infecciosos. Áreas infectadas del árbol traqueobronquial liberan enzimas proteolíticas, alterando el epitelio bronquial y el mecanismo ciliar y estimulando la producción de moco. La respuesta humoral y celular también puede incrementar el riesgo de neumonía. Por ejemplo, la quimiotaxis de granulocitos está reducida con la edad y en enfermedades como diabetes mellitus, desnutrición, hipofosfatemia y por el uso de esteroides.

ETIOLOGÍA Las bacterias más frecuentemente aisladas incluyen S. pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis; generalmente estas últimas se manifies-

Neumonía adquirida en la comunidad

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tan en pacientes con enfermedad broncopulmonar crónica. Las enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa se presentan cuando hay factores como la administración crónica de esteroides orales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, alcoholismo, terapia antibiótica frecuente y S. aureus después de un ataque de influenza. Causas menos comunes de neumonía incluyen Streptococcus pyogenes, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida y H. influenzae tipo B. Los organismos atípicos son llamados así porque no se detectan en estudios de Gram o cultivos; incluyen Mycoplasma pneumoniae, Legionella sp., Chlamydophila pneumoniae y virus respiratorios. Con excepción de Legionella sp., estos microorganismos son causa común de neumonía, especialmente en pacientes ambulatorios. Sin embargo, no son frecuentemente identificados en la práctica clínica, con pocas excepciones, como L. pneumophila y el virus de la influenza. Aunque la influenza es la causa viral más frecuente de NAC en adultos, otros virus comúnmente reconocidos son el virus sincicial respiratorio, adenovirus y virus parainfluenza; los menos comunes son metaneumovirus, virus herpes simple, varicela zoster y coronavirus asociado al síndrome respiratorio agudo severo. Otros agentes etiológicos son: M. tuberculosis, Chlamydophila psittaci (psitacosis), Coxiella burnetti (fiebre Q), Francisella tularensis (tularemia), Bordetella pertussis y hongos endémicos (Hystoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Criptococcus neoformans y Blastomyces hominis). En 30 a 50% de los casos no se identifica al agente causal. El cuadro 13–3 resume lo señalado con anterioridad.

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CUADRO CLÍNICO El cuadro clínico de la NAC puede estar caracterizada por dos formas clínicas: típica y atípica. En general, patógenos bacterianos típicos tales como S. pneumoniae, H, influenzae y organismos gramnegativos entéricos se caracterizan por fiebre, escalofríos, disnea, taquipnea, taquicardia y tos productiva con esputo purulento y dolor pleurítico. Al examen físico, síndrome de condensación pulmonar. En contraste, patógenos atípicos tales como Mycoplasma, Chlamydophila y virus pueden presentarse en una forma subaguda con fiebre, tos no productiva y respiración superficial. Al examen físico se encuentran mínimos signos de afectación pulmonar. En la mayoría de los pacientes en ambos síndromes clínicos se presentan síntomas inespecíficos como cefalea, mialgias, artralgias, fatiga, hiporexia o síntomas gastrointestinales.

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Temas de infectología

(Capítulo 13)

Cuadro 13–3. Etiología más común de neumonía adquirida en la comunidad Tipo de paciente Ambulatorio

Hospitalizado (no UCI)

Hospitalizado (UCI)

Etiología Streptococcus pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Haemophilus influenzae Chlamydophila pneumoniae Virus respiratorios* S. pneumoniae M. pneumoniae C. pneumoniae H. influenzae Legionella sp. Aspiración Virus respiratorios* S. pneumoniae Staphylococcus aureus Legionella sp. Bacilos gramnegativos H. influenzae

* Influenza A y B, adenovirus, virus sincicial respiratorio y parainfluenza.

Diagnóstico y evaluación de la gravedad Es un reto para el médico: 1. Realizar el diagnóstico correcto de neumonía. 2. Establecer la gravedad de la misma para decidir la necesidad de hospitalización o manejo ambulatorio. 3. Establecer una terapéutica adecuada. Un problema común es el sobrediagnóstico de neumonía; para reducir el margen de error el diagnóstico requiere por lo menos 6 puntos en la escala clínica de infección pulmonar (cuadro 13–4). De acuerdo al puntaje acumulado la neumonía puede ser clasificada como: a. Microbiológicamente confirmada. b. Probable. c. Posible (cuadro 13–5). Desafortunadamente, el juicio clínico no ha demostrado ser suficiente para determinar quién debe ingresar a la UCI, ya que con frecuencia se sobreestima o se subestima la gravedad de la neumonía. Existen índices de gravedad que ayudan a decidir si el paciente puede ser manejado en forma ambulatoria o, en caso de hospitalizarse, en que área debe tratarse. Los más usados son el índice de Fine y el CURB–65.

Neumonía adquirida en la comunidad

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Cuadro 13–4. El diagnóstico de neumonía requiere w 6 puntos Variable

0

Secreción traqueal Infiltrado radiográfico Temperatura (_C) Leucocitos (/mm3)

Escasa Ausente w 36.5 v 38.4 w 4 000 v 11 000

PaO2/FiO2 Microbiología

> 240 Negativo

1 Abundante Difuso > 38.4 v 38.9 < 4 000 > 11 000 – –

2

Total

Purulenta Localizado > 38.9 v 36.0 < 4 000 > 11 000 y 500 bandas < 240 Positivo

Fine y colaboradores propusieron un índice de gravedad que se evalúa al momento de la admisión. En el índice de severidad de la neumonía (PSI, por las siglas en inglés de Pneumonia Severity Index) los pacientes se estratifican en cinco grupos. Las clases I y II pueden manejarse en forma ambulatoria, mientras las clases III–V deben ser admitidos a hospital. Este sistema fue diseñado para identificar pacientes de bajo riesgo que pudieran manejarse en domicilio.7

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Cuadro 13–5. Definición de neumonía Definitiva o microbiológicamente confirmada: el paciente debe tener un infiltrado radiográfico nuevo o progresivo, además de una sospecha clínica alta de neumonía (índice clínico de infección pulmonar w 6, usando una tinción de Gram de una muestra del tracto respiratorio bajo) más la recuperación de un probable agente etiológico proveniente de: a. Una muestra no contaminada (sangre, líquido pleural, aspirado traqueal o aspirado transtorácico) b. Aislamiento de secreciones del tracto respiratorio de un agente que no colonice las vías aéreas (Mycobacterium tuberculosis, Legionella sp., virus de la influenza o Pneumocystis carinii) c. Aislamiento de un posible agente etiológico en altas concentraciones usando cultivos cuantitativos o en una muestra del tracto respiratorio bajo obtenida por aspirado endotraqueal, aspirado broncoscópico, lavado bronquioalveolar o cepillado bronquial protegido d. Serología positiva Probable: el paciente debe tener un infiltrado radiográfico nuevo o progresivo, además de una sospecha clínica alta de neumonía (índice clínico de infección pulmonar w 6, usando una tinción de Gram de una muestra del tracto respiratorio bajo) más aislamiento de un probable patógeno pulmonar por tinción o cultivo de una muestra del tracto respiratorio bajo por aspirado endotraqueal, aspirado broncoscópico, lavado bronquioalveolar o cepillado bronquial protegido, pero en concentraciones por debajo del límites diagnósticos, o la presencia de cultivo negativo de secreción pulmonar, siempre y cuando se haya tomado 72 horas después de iniciado un antibiótico Posible: radiografía de tórax anormal de causa incierta en un paciente con sospecha clínica moderada o baja, pero con evidencia serológica o microbiológica de una neumonía probable o definitiva

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Temas de infectología

(Capítulo 13)

La Sociedad Británica de Tórax propuso un modelo para identificar pacientes con neumonía aguda grave que ameritan manejo en UCI. Identificó cinco factores de riesgo asociados a mayor mortalidad: 1. 2. 3. 4. 5.

Confusión. Urea sanguínea > 7 mmol/L. Frecuencia respiratoria > 30 por minuto. Presión arterial diastólica < 60 mmHg y/o sistólica v 90 mmHg. Edad w 65 años.

Estos factores se identifican ahora como CURB–65. Pacientes con w 2 puntos son considerados para neumonía aguda grave y deben ser trasladados a terapia intensiva para su manejo.8

LA PROCALCITONINA PREDICE LA EVOLUCIÓN CLÍNICA En infecciones bacterianas severas la PCT se eleva a niveles séricos altos, no así en infecciones virales; puede ser estimulada por toxinas microbianas (incluido el lipopolisacárido), citocinas (factor de necrosis tumoral, interleucina–1 e interleucina–6) y por la respuesta inmunitaria celular. Por otro lado, sus niveles pueden ser atenuados por citocinas inducidas por virus (interferón gamma). Un estudio reciente ha demostrado que en pacientes que ingresan con NAC los niveles se correlacionan con el índice de gravedad de neumonía (mayor PCT en clases III a V que en clases I o II), así como con el desarrollo de complicaciones (empiema, ventilación mecánica y choque séptico), y se encontraron niveles mucho más elevados en pacientes que fallecieron que en los que sobrevivieron.9

ESTUDIOS RADIOLÓGICOS Los patrones radiológicos que podemos encontrar son múltiples: condensación alveolar unilateral o bilateral, cavitaciones, derrame pleural o infiltrados intersticiales. Algunos microorganismos pueden asociarse con diversos patrones radiológicos, pero a través de la imagen radiológica no es posible determinar al patógeno implicado. Otros factores como comorbilidad, inmunidad, estado de hidratación y gravedad inicial modifican la imagen radiográfica inicial de la NAC; además, se han encontrado falsos negativos en las primeras 12 h de iniciada la NAC en pacientes con deshidratación y/o neutropenia. En 30% de las neumonías por

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Pneumocystis la imagen radiológica inicial puede ser negativa, lo que dificulta su diagnóstico, especialmente si se desconoce la situación del paciente en cuanto a portador de VIH. Es importante recordar que existen otras entidades, infecciosas o no, que pueden semejar una imagen radiológica de NAC, por lo que es importante considerar diagnósticos diferenciales como hemorragia o edema pulmonar, bronquiolitis obliterante, neumonía organizativa, neumonía eosinófila o vasculitis, entre otros.10 La tomografía computarizada (TAC) torácica, que no es un estudio de rutina, adquiere relevancia en situaciones de diagnóstico diferencial o ante el fracaso terapéutico.

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ESTUDIOS MICROBIOLÓGICOS La tinción de Gram y el cultivo de esputo pretratamiento pueden ser útiles para aumentar las posibilidades de una elección apropiada en cuanto al tratamiento antibiótico empírico precoz y para ajuste antimicrobiano temprano. El cultivo tiene un valor absoluto cuando se aíslan bacterias patógenas obligadas, como Mycobacterium o L. pneumophila, aunque éstas requieren medios especiales y su crecimiento es lento. Los hemocultivos pretratamiento resultan positivos hasta en 50%; sin embargo, disminuye en pacientes que han tenido tratamiento antibiótico previamente. S. pneumoniae es el patógeno más frecuentemente aislado. Los hemocultivos falsos positivos están asociados sobre todo con estancia prolongada en hospital. Las pruebas de antígeno urinario se recomienda para la detección de S. pneumoniae y L. pneumophila serotipo 1. Es una técnica sencilla y rápida (15 minutos) para neumonía neumocócica, ya que detecta al antígeno polisacárido C del neumococo común a todos los serotipos desde el primer día de la infección. Estudios en adultos muestran una sensibilidad de 50 a 80% y una especificidad > 90%.11 La prueba de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) es una técnica de alta sensibilidad que se utiliza para detectar en muestras respiratorias todos los serotipos de L. pneumophila o patógenos de cultivo difícil o lento, como M. pneumoniae, C. pneumoniae y M. tuberculosis. En algunas circunstancias estos métodos diagnósticos no permiten llegar a un diagnóstico concluyente, por lo que se recurre a otras técnicas invasivas para obtener las muestras: aspiración transtraqueal, cepillado bronquial con catéter telescopiado (CBCT) y lavado broncoalveolar (LBA), pruebas que no son indicadas en todos los pacientes con neumonía (nivel III de evidencia), pero sí pueden realizarse en NAC grave o neumonía no resuelta.

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Temas de infectología

(Capítulo 13)

TRATAMIENTO El inicio del manejo de pacientes con NAC es proporcionar medidas de soporte como la oxigenoterapia, donde el objetivo es mantener una saturación arterial de oxígeno > 90% y una PaO2 arterial > 60% mmHg en pacientes sin patología broncopulmonar. Aquellos con hipoxemia severa ([PaO2/FiO2] promedio < 150) e infiltrados alveolares bilaterales difusos requieren intubación endotraqueal inmediata (nivel I de evidencia).

Terapia antimicrobiana empírica Un aspecto importante es el inicio del antibiótico empírico eficaz. Datos recientes avalan una reducción de la mortalidad en los primeros 30 días en pacientes que recibieron la primera dosis de antibiótico en las primeras 8 horas de su ingreso a urgencias.12 Para la elección de este antibiótico se contempla: flora bacteriana comunitaria, comorbilidades, severidad de la enfermedad y factores de riesgo para infección por patógenos específicos (cuadro 13–6).

Pacientes ambulatorios 1. Paciente previamente sano y sin factores de riesgo para infección por S. pneumoniae farmacorresistente (SPFR):

Cuadro 13–6. Factores de riesgo para infección por patógenos específicos Neumococo multirresistente 1. Edad > 65 años 2. Tratamiento con betalactámicos en los últimos tres meses 3. Alcoholismo 4. Inmunosupresión 5. Comorbilidades múltiples Bacterias entéricas gramnegativas 1. Residencia en asilo 2. Enfermedad cardiopulmonar asociada 3. Múltiples comorbilidades 4. Tratamiento reciente con antibióticos Infección por Pseudomonas aeruginosa 1. Bronquiectasias 2. Tratamiento con esteroides sistémicos (> 10 mg de prednisona/día) 3. Administración de antibióticos de amplio espectro durante > 7 días en el mes pasado 4. Malnutrición

Neumonía adquirida en la comunidad

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a. Macrólido (azitromicina, claritromicina o eritromicina) (recomendación alta; nivel I de evidencia). b. Doxiciclina (recomendación débil; nivel III de evidencia). 2. Presencia de comorbilidades tales como falla cardiaca, pulmonar o hepática, o enfermedad renal, diabetes mellitus, alcoholismo, condiciones de inmunosupresión o el uso de drogas inmunosupresoras; uso de antimicrobianos dentro de los tres meses previos (en cada caso puede ser seleccionada una alternativa de una clase diferente) u otros riesgos de infección por SPFR: a. Una fluoroquinolona respiratoria (moxifloxacino, gemifloxacino o levofloxacino 750 mg) (recomendación alta; nivel I de evidencia). b. Un betalactámico más un macrólido (recomendación alta; nivel I de evidencia) (altas dosis de amoxicilina [1 g 3 veces al día] o amoxicilina–clavulanato [2 g 2 veces al día] son preferidas; las alternativas incluyen ceftriaxona o cefuroxima [500 mg 2 veces al día]; doxiciclina [nivel II de evidencia] es una alternativa para el macrólido).13–15

Pacientes hospitalizados

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El siguiente régimen son recomendaciones para tratamiento hospitalario: a. Una fluoroquinolona respiratoria (recomendación alta; nivel I de evidencia). b. Un betalactámico más un macrólido (recomendación alta; nivel I de evidencia) (los agentes betalactámicos recomendados incluyen cefotaxima, ceftriaxona o ampicilina; ertapenem para pacientes seleccionados, con doxiciclina [nivel III de evidencia] como una alternativa para el macrólido. Una fluoroquinolona respiratoria puede ser usada para pacientes alérgicos a la penicilina).13–15 El incremento en la resistencia sugiere que la terapia empírica con un solo fármaco puede ser usada en pacientes hospitalizados sin enfermedad severa y sin factores de riesgo para infección con patógenos farmacorresistentes.

Pacientes hospitalizados en unidad de cuidados intensivos a. Un betalactámico (cefotaxima, ceftriaxona o ampicilina–sulbactam) más azitromicina (nivel II de evidencia) o una fluoroquinolona (nivel I de evidencia) (recomendación alta) (para pacientes alérgicos a la penicilina son recomendados una fluoroquinolona y aztreonam).

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Temas de infectología

(Capítulo 13)

b. Para infección por Pseudomonas: 1. Betalactámico antipseudomonas (piperacilina–tazobactam, cefepime, imipenem o meropenem) más ciprofloxacino o levofloxacino (dosis 750 mg). 2. Un betalactámico más un aminoglucósido y azitromicina. 3. Un betalactámico más un aminoglucósido y una fluoroquinolona antineumocócica (para pacientes alérgicos a la penicilina, sustituir por aztreonam por encima de betalactámico) (recomendación moderada; nivel III de evidencia). c. Para infección por Staphylococcus aureus meticilino–resistente adquirido en la comunidad se usa vancomicina o linezolid (recomendación moderada; nivel III de evidencia).13–15 Se han realizado otras recomendaciones terapéuticas basadas en el patógeno específico (recomendación moderada; nivel III de evidencia). a. El tratamiento temprano (menos de 48 h de inicio de los síntomas) con oseltamivir o zanamivir es recomendado para influenza A (recomendación alta; nivel I de evidencia). b. El uso de oseltamivir y zanamivir no es recomendado para pacientes con influenza no complicada con síntomas > 48 h (nivel I de evidencia), pero estos fármacos pueden ser usados para reducir procesos virales en pacientes hospitalizados o para neumonía por influenza (recomendación moderada; nivel III de evidencia). El tratamiento temprano de la influenza en adultos ambulatorios con zanamivir inhalado u oseltamivir oral parece reducir el riesgo de complicaciones del tracto respiratorio bajo. El inhibidor de la neuraminidasa es efectivo contra ambos virus de influenza: A y B. El inhibidor M2 amantadina y rimantadina es efectivo únicamente contra influenza A, encontrándose además un importante espectro de resistencia. El aciclovir por vía parenteral está indicado para el tratamiento de la infección por varicela zoster o neumonía por virus herpes simple. Los pacientes con sospecha de infección por H5N1 pueden ser tratados con oseltamivir (nivel II de evidencia) por cinco días a dosis de 75 mg cada 12 h. Con respecto a la duración, en el tratamiento antibiótico en la NAC es desconocida, pero recientemente se ha apoyado la terapia abreviada, especialmente en pacientes ambulatorios. Pueden ser tratados con un mínimo de cinco días (nivel I de evidencia) y estando afebriles de 48 a 72 h. Una nueva formulación de azitromicina permitió la administración de un curso completo de tratamiento con una dosis única de 2 gramos en pacientes ambulatorios. La telitromicina ha sido usada con éxito por cinco días en pacientes ambu-

Neumonía adquirida en la comunidad

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latorios, y el levofloxacino a dosis de 750 mg por cinco días también ha sido efectivo. El uso de la proteína C activada y los corticoides ha sido estudiado en pacientes con NAC grave. El estudio PROWESS con proteína C activada (drotrecogin–a) encontró que pacientes que recibieron este fármaco tuvieron un beneficio en la sobrevida, siempre que la puntuación APACHE II fuera > 25, la etiología neumocócica tuviera un IGN clases IV–V o un CURB–65 de al menos 3 puntos.16–17 El cambio de terapia intravenosa a oral se recomienda cuando el paciente está clínica y hemodinámicamente estable, con una ingesta adecuada de medicamentos y una normalidad en la función del tracto gastrointestinal. Los criterios de estabilidad clínica para el cambio de terapia intravenosa a oral incluyen temperatura < 37.8 _C, frecuencia cardiaca < 100 latidos/min, frecuencia respiratoria < 24 latidos/min, presión sistólica > 90 mmHg, saturación de oxígeno > 90% o PaO2 > 60 mmHg al aire ambiente, capacidad para mantener una ingesta oral y un estado mental normal.

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PREVENCIÓN Para la prevención de la NAC se deben distinguir las condiciones de riesgo para padecerla, entre las que se encuentran el tabaquismo, la influenza y los patógenos que la causan, como el neumococo mediante la vacunación específica y la Legionella. El tabaquismo incrementa el riesgo de NAC, ya que se asocia a patógenos como S. pneumoniae y Legionella, por lo que se debe convencer al paciente de su riesgo y se le deben proporcionar los recursos disponibles para su abandono (nivel III de evidencia). Todas las personas mayores de 50 años de edad con riesgo de complicaciones por influenza, así como personas con alto riesgo de contacto en casas hogar, deben recibir la vacuna para la influenza, ya que reduce la incidencia de neumonía y hospitalización, así como de mortalidad, en 68%; asimismo, se recomienda en pacientes con desórdenes pulmonares y cardiacos crónicos, con desórdenes metabólicos, disfunción renal, hemoglobinopatías e inmunosupresión. La vacunación contra la influenza es recomendada en el personal de hospital, durante tratamiento hospitalario y durante el invierno. La vacuna polisacárido contra el neumococo es recomendada en personas mayores de 65 años de edad (nivel II de evidencia), ya que ha mostrado ser efectiva en 60 a 70% en los pacientes inmunocomprometidos; sus efectos adversos son dolor local y eritema.

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Temas de infectología

(Capítulo 13)

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14 Neumonía nosocomial

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Alfredo Cabrera Rayo, Guadalupe Laguna Hernández, Carlos Lenin Pliego Reyes, Nayeli Gabriela Jiménez Saab, Inés López Islas, Leticia Rodríguez López

La neumonía es un proceso infeccioso resultado de la invasión y sobrecrecimiento de microorganismos en el parénquima pulmonar. Mundialmente representa la segunda causa de infección nosocomial en salas generales y la primera en la unidad de cuidados intensivos (UCI).1 En una revisión de 38 estudios prospectivos no aleatorizados que incluyeron alrededor de 48 000 pacientes con ventilación mecánica (VM), la incidencia de neumonía se reportó entre 10 y 20%, mientras la mortalidad fue del doble cuando se comparó a un grupo sin VM (95% intervalo de confianza [IC], 1.16 a 3.56); además, los días de estancia en la UCI y los costos económicos se incrementaron significativamente.2 Está demostrado que el uso y la duración de la ventilación mecánica incrementa el riesgo de infección. La tasa de riesgo para adquirir una neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM) es de 3% por día durante los primeros 5 días de ventilación mecánica, 2% por día del día 6 al 10 de VM y 1% por día a partir de entonces.3

DEFINICIONES Para el diagnóstico de neumonía se sugiere, además de la presencia de un infiltrado radiográfico nuevo, la sospecha de que este infiltrado es de origen infeccioso; como lo anterior no es suficiente, conviene encontrar la presencia de por lo menos 6 puntos en la escala clínica de infección pulmonar (ver el cuadro 13–4 en la pá171

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(Capítulo 14)

gina 163). De acuerdo al puntaje, puede ser clasificada como microbiológicamente confirmada, probable o posible (ver el cuadro 13–5 en la página 163).4 Una vez establecido el diagnóstico de neumonía se diferencia si es adquirida en comunidad o intrahospital. Se define como nosocomial a la neumonía que se presenta posterior a 48 horas del ingreso hospitalario y que no fue incubada al momento de la admisión.5 La mayoría de las ocasiones la neumonía nosocomial se presenta en pacientes ventilados mecánicamente; incluso algunos autores se refieren a la neumonía nosocomial como sinónimo de neumonía asociada a ventilación mecánica. Esto nos parece erróneo, ya que, aunque se relacionan frecuentemente, puede haber neumonía sin ventilación mecánica y ventilación mecánica sin neumonía, de tal forma que se considera asociada a ventilador mecánico sólo cuando se establece después de 48 horas de iniciada la ventilación asistida mecánicamente.2 Actualmente no basta con establecer el diagnóstico de neumonía nosocomial para proporcionar el mejor antibiótico empírico. Habrá que determinar si es de aparición temprana o tardía, y aún existe cierta controversia para establecer el tiempo de separación entre una y otra. De acuerdo a la American Thoracic Society, a partir del día cinco de hospitalización la flora bacteriana normal de los pacientes ha sido sustituida por flora nosocomial, por lo que el día cinco se establece arbitrariamente como punto de separación entre una y otra.6 Trouillet y col. señalan que a partir del día siete de ventilación mecánica la posibilidad de infección por patógenos potencialmente multirresistentes aumenta considerablemente.7

Fisiopatología La neumonía ocurre cuando los patógenos respiratorios superan las defensas pulmonares en virtud de su cantidad, virulencia, factores del huésped y medio ambiente. Existen cuatro rutas por las cuales las bacterias pueden alcanzar el tracto respiratorio inferior: aspiración de microorganismos que colonizan la orofaringe, inhalación de aerosoles infecciosos, diseminación hematógena e inoculación directa.8 La aspiración es la principal ruta utilizada por las bacterias para producir infección en casos asociados o no con la ventilación mecánica.9 Conviene recordar que la vía aérea superior normalmente está colonizada por Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y flora anaerobia (estreptococos anaerobios y Fusobacterium, entre otros). Sin embargo, pacientes con antecedentes de diabetes mellitus, alcoholismo, ancianos y residentes de asilos tienen mayor predisposición para infecciones por

Neumonía nosocomial

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Cuadro 14–1. Factores de riesgo para colonización orofaríngea por bacterias gramnegativas Cirugía Alcoholismo Inmunosupresión Insuficiencia renal Intubación endotraqueal Deterioro en la deglución Sonda nasogástrica Ancianos Quemaduras Fármacos que disminuyen el vaciamiento gástrico

Acidosis Diabetes Traqueostomía Gravedad de la enfermedad Estado de choque Desnutrición Afección del estado de alerta Residentes de asilos Exposición previa a antibióticos Fármacos que aumentan el pH gástrico

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bacilos gramnegativos provenientes de la cámara gástrica del paciente o de las manos contaminadas del equipo de salud durante su atención. En el cuadro 14–1 se consideran los factores que influyen para la colonización de la orofaringe con bacterias gramnegativas. Normalmente las personas tienen microaspiraciones durante el sueño; sin embargo, por un lado las defensas locales previenen infecciones y por otro el tipo de microorganismos aspirados es menos virulento. Tal situación es diferente en el paciente críticamente enfermo: 1. Son bacilos aerobios gramnegativos los que colonizan la cavidad orofaríngea (mayor virulencia). 2. Existe incompetencia del esfínter esofágico inferior por la colocación de sondas nasogástricas u orogástricas (mayor reflujo). 3. Frecuentemente los pacientes permanecen en posición de decúbito dorsal (mayor reflujo). Torres y col. demostraron que, posterior a la administración de material coloide marcado con tecnecio radioactivo a través de sonda nasogástrica, al colocar a los pacientes en posición semifowler se redujo la radiactividad en secreciones bronquiales cuando se comparó con pacientes en decúbito dorsal.10 4. En pacientes intubados la cánula endotraqueal permite la apertura permanente de la glotis, facilitando la aspiración de secreciones orofaríngeas y con ello el inicio de la infección.11 5. Los pacientes intubados generalmente están sedados y relajados farmacológicamente, lo que inhibe el reflejo tusígeno protector. Otras rutas potenciales de infección pulmonar, como la inoculación a través de los circuitos del VM (después de 24 horas 80% de los circuitos están colonizados principalmente por microorganismos aeróbicos gramnegativos), succión tra-

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(Capítulo 14)

queal por personal médico, estudios invasivos (broncoscopia) o inhalación de aerosoles contaminados (micronebulizaciones), están implicadas menos frecuentemente en la neumonía nosocomial.12

Microbiología En casos de neumonía de aparición temprana los gérmenes son por lo general los mismos que se relacionan con neumonía comunitaria (S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus sensible a meticilina o enterobacterias sensibles); sin embargo, en la neumonía de presentación tardía los patógenos más frecuentemente involucrados dependen de los días de estancia hospitalaria y de ventilación mecánica, la flora local del hospital y comorbilidades asociadas.13 Por lo general se trata de bacilos gramnegativos, entre los que se incluyen Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilia, así como especies de Enterobacter y Acinetobacter. En un reciente estudio se analizaron 4 500 casos de neumonía nosocomial y se reportó que Staphylococcus aureus fue responsable de 42.5% de los episodios de neumonía asociada a ventilación; de esos casos, Staphylococcus aureus multifarmacorresistente se registró en 34.4%.14 Las comorbilidades también influyen en el tipo de germen encontrado. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica tienen mayor riesgo para desarrollar infección por S. pneumoniae, H. influenzae o M. catarrhalis, mientras que S. aureus es más comúnmente reportado en pacientes en estado de coma o neuroquirúrgicos, los medicados con esteroides o los politraumatizados. Por otro lado, los pacientes inmunocomprometidos suelen ser infectados por especies de Candida o Aspergillus fumigatus.15

Estrategias diagnósticas La exploración física y la radiografía de tórax son de valor limitado para el diagnóstico y arrojan datos de gran sensibilidad y pobre especificidad, lo que sobreestima la incidencia de neumonía al existir procesos no infecciosos que mimetizan radiológicamente esta patología.16 Por otro lado, fiebre, taquicardia y leucocitosis son signos inespecíficos causados también por procesos inflamatorios sistémicos no infecciosos (p. ej.: trauma, tromboembolia pulmonar y cirugía reciente). La presencia de infiltrados radiológicos nuevos en un paciente con fiebre, leucocitosis y secreción bronquial purulenta tiene sólo una sensibilidad diagnóstica de 50%. Considerando la baja sensibilidad y especificidad de la exploración física y radiográfica, se sugiere complementar con procedimientos que permitan identifi-

Neumonía nosocomial

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car al patógeno responsable mediante cultivo de secreciones del tracto respiratorio inferior.

Enfoque no invasivo Pugin y col. desarrollaron una escala clínica de infección pulmonar (CPIS: Clinical Pulmonary Infection Score), que combina datos clínicos, radiográficos, de intercambio gaseoso y microbiológico. A cada dato se le otorgan hasta 2 puntos. Cumplir w 6 puntos aumenta la sensibilidad y la especificidad diagnóstica.17 Con respecto a la aspiración traqueal, el personal de salud puede aspirar a través de la cánula endotraqueal del paciente y obtener una muestra de secreción confiable para cultivo (la muestra debe tener más de 10 neutrófilos y < 10% de células epiteliales por campo microscópico de bajo poder).18 La presencia de bacterias en la tinción de Gram se relaciona etiológicamente con los reportes de cultivos. Los cultivos cualitativos generalmente detectan los patógenos responsables y tienen un alto valor predictivo negativo. De hecho, el resultado de un cultivo cualitativo negativo en ausencia de tratamiento antimicrobiano prácticamente descarta la posibilidad de neumonía.19 En conclusión, la sensibilidad diagnóstica de la aspiración endotraqueal con una concentración bacteriana w 106 unidades formadoras de colonias (ufc)/mL es de 76 " 9%, y la especificidad de 75 " 28%.

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Apoyo broncoscópico para diagnóstico Para minimizar la administración de antibióticos se ha utilizado la estrategia diagnóstica invasiva mediante lavado bronquioalveolar (LBA) o cepillado bronquial protegido (PSB). Los cultivos se consideran apropiados si tienen una carga bacteriana > 104 ufc/mL para LBA y > 103 ufc/mL para PSB. Crecimientos menores se consideran contaminación o colonización. Fagon y col. compararon una estrategia invasiva (obtención de secreción bronquial mediante broncoscopia) contra una estrategia clínica no invasiva (datos clínicos, radiográficos, tinción de Gram y resultado de cultivo cualitativo obtenido por aspiración traqueal).20 De acuerdo a la estrategia no invasiva, si el paciente tenía datos clínicos, infiltrados radiográficos y una tinción de Gram con bacterias se inició tratamiento, mismo que se retiró si el cultivo cualitativo era negativo. Por otro lado, resultados de los cultivos cuantitativos obtenidos mediante estrategia invasiva permitieron ajustar el tratamiento antimicrobiano mediante desescalamiento o adición de otro fármaco, o bien, si el cultivo fue negativo, el antibiótico se suspendió. Los autores concluyeron que la estrategia invasiva

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(Capítulo 14)

disminuyó la mortalidad en las primeras dos semanas (16.2 contra 25.8%) y permitió más días libres de antibióticos (11.5 " 9 contra 7.5" 7.6). También conviene señalar que los cultivos cuantitativos obtenidos a través de lavado bronquioalveolar y cepillado bronquial protegido reportan de 20 a 30% de falsos positivos. Este método es más caro, no accesible a todos los hospitales o turnos y representa complicaciones en pacientes con hipoxemia y necesidad de alta presión positiva al final de la espiración, o PEEP.21 Actualmente se considera que evitar el retraso en la toma de muestra de secreción bronquial e iniciar el tratamiento antimicrobiano empírico es más importante que el tipo de la técnica cuantitativa utilizada para su recolección.

Tratamiento Recientemente Clec’h y col. evaluaron la relación entre pronóstico, severidad de la enfermedad y administración de antibiótico empírico inicial adecuado en 142 pacientes con neumonía asociada con ventilación mecánica. La mortalidad fue de 44% en el grupo de antibiótico inadecuado contra 15% en el grupo de antimicrobiano adecuado.22 Aarts y col. compararon en un reciente metaanálisis 29 regímenes de antibióticos para el tratamiento empírico de la neumonía nosocomial. Se identificaron 41 estudios aleatorizados que incluyeron 7 015 pacientes, y la variable principal de estudio fue la mortalidad a 30 días, mientras que la variable secundaria fue la falla terapéutica, definida como la incapacidad para mejorar signos y síntomas de neumonía, eventos adversos serios atribuibles al fármaco o superinfecciones. Los resultados demostraron una falta de evidencia de que cualquiera de los diferentes regímenes redujera la mortalidad (20.3% global). La falla terapéutica se reportó en 37.4% de los pacientes y las superinfecciones y eventos adversos en 13.3%.23 De acuerdo con las guías de la ATS se recomiendan los siguientes puntos: 1. El manejo antimicrobiano empírico no debe retrasarse. 2. La elección del antimicrobiano se basa en enfermedades concomitantes, factores de riesgo para infección por gérmenes multirresistentes (cuadro 14–2), patrón de resistencia antimicrobiana local, administración previa de antibióticos, tiempo de estancia en hospital y tiempo en ventilación mecánica.24 El cuadro 14–3 presenta recomendaciones de manejo empírico inicial.

Estrategia de desescalamiento Una vez que se obtienen los resultados de cultivos y se identifica el agente patógeno conviene reducir el número de antibióticos y/o el espectro de los mismos. Entre las ventajas de esta estrategia se incluyen:

Neumonía nosocomial

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Cuadro 14–2. Factores de riesgo para infección por gérmenes multirresistentes Antibioticoterapia previa de amplio espectro (dentro de 90 días previos) Hospitalización actual w 7 días Resistencia a antibióticos de la flora bacteriana local Residentes de asilos Inmunosupresión Catéter intravenoso

a. Reduce el riesgo de resistencia antimicrobiana en la UCI. b. Disminuye la posibilidad de reacciones innecesarias en el paciente. c. Evita administrar fármacos sin beneficios. d. Baja el costo económico de la atención.25 Monoterapia o terapia antimicrobiana combinada Se considera que los pacientes infectados con Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Acinetobacter spp. u otras bacterias multirresistentes deben ser manejados con doble esquema antimicrobiano que incluya un betalactámico más una quinolona anti–Pseudomonas o un aminoglucósido. Hilf y col. estudiaron 200 pa-

Cuadro 14–3. Antibiótico empírico inicial recomendado de acuerdo a las características del paciente Antibiótico empírico inicial recomendado

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Neumonía temprana en pacientes sin factores de riesgo para infección por germen multirresistente Cefalosporina de tercera generación o quinolona respiratoria (levofloxacino, ciprofloxacino, moxifloxacino) o ampicilina–sulbactam Neumonía tardía o neumonía en pacientes con factores de riesgo para infección por germen multirresistente S. pneumoniae H. influenzae S. aureus meticilino–sensible Bacilos gramnegativos sensibles

Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Acinetobacter sp. Staphylococcus aureus meticilina– resistente

Cefalosporina o penicilina anti–Pseudomonas o carbapenem más quinolona anti–Pseudomonas o aminoglucósido más vancomicina o linezolid

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Temas de infectología

(Capítulo 14)

cientes con bacteriemia por Pseudomonas, separaron el grupo con diagnóstico de neumonía y lo subdividieron en los tratados con monoterapia contra terapia combinada. La mortalidad fue significativamente más elevada (p = 0.03) en pacientes con monoterapia (88%), comparada con la de los que recibieron terapia combinada (35%).26 La monoterapia se reserva para pacientes sin factores de riesgo para estar infectados por gérmenes multifarmacorresistentes, o bien si la comunidad, el hospital y el servicio tratante tienen una incidencia baja para estos gérmenes.

CONCLUSIÓN La neumonía nosocomial es la principal causa de muerte por infecciones nosocomiales, además de incrementar los días de estancia en UCI, los días de estancia en hospital, favorecer mayor morbilidad y por lo tanto mayor costo económico para la sociedad. Conviene establecer una estrategia diagnóstica apropiada que permita confirmar o descartar el proceso infeccioso, iniciar en forma expedita el manejo antimicrobiano empírico adecuado y modificar a una terapia específica de desescalamiento en corto tiempo, sin olvidar la implementación de medidas profilácticas que permitan reducir su incidencia. Esto último será motivo de otra publicación.

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9. Cabrera Rayo A, Martínez Olazo O, Bandillo Torres JA, Juárez Ocaña R: Neumonía adquirida en la comunidad. Diagnóstico, criterios de hospitalización y tratamiento. Med Int Mex 2002;18(3):146–151. 10. Torres A, Serra–Batlles J, Ros E et al.: Pulmonary aspiration of gastric contents in patients receiving mechanical ventilation: the effect of body position. Ann Intern Med 1992;116: 540–543. 11. Rumbak MJ: Ventilator–associated pneumonia. J Respir Dis 2000;21:321–327. 12. Craven DE, Goularte TA, Make BJ: Contaminated condensate in mechanical ventilator circuit: a risk factor for nosocomial pneumonia? Am Rev Respir Dis 1984;129:625–628. 13. Alcón A, Fábregas N, Torres A: Pathophysiology of pneumonia. Clin Chest Med 2005;26: 39–46. 14. Kollef MH, Shorr A, Tabak YP et al.: Epidemiology and outcome of health–care–associated pneumonia: results from a large US database of culture–positive pneumonia. Chest 2005;128:2854–2862. 15. Rello J, Díaz E, Rodríguez A: Etiology of ventilator–associated pneumonia. Clin Chest Med 2005;26:87–95. 16. Singh N, Rogers P, Atwood CW et al.: Short course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit: a proponed solution for indiscriminate antibiotic prescription. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505–511. 17. Calandra T, Cohen J. The International Sepsis Forum Consensus Conference on Definitions of Infection in Intensive Care Unit. Crit Care Med 2005;33:1538–1548. 18. Mertens AH, Nagler JM, Galdermans et al.: Quality assessment of project specimen brush simple by microscopic cell count. Am J Respir Crit Care 1998;1240–1243. 19. Ewig S, Bauer T, Torres A: The pulmonary physician in critical care: nosocomial pneumonia. Thorax 2002;57:336–371. 20. Fagon JY, Chastre J, Wolf M et al.: Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilator–associated pneumonia: a randomized trial. Ann Intern Med 2000; 132:621–630. 21. Gallego M, Rello J: Diagnostic testing for ventilator–associated pneumonia. Clin Chest Med 1999;20:671–679. 22. Clec’h C, Timsit JF, De Lassence A et al.: Efficacy of adequate early antibiotic therapy in ventilator–associated pneumonia: influence of disease severity. Intens Care Med 2004; 30:1327–1333. 23. Aarts MW, Hancock JN, Heyland D et al.: Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator–associated pneumonia: a systemic review and meta–analysis of randomized trials. Crit Care Med 2008;36:108–117. 24. Guidelines for the management of adults with hospital–acquired, ventilator–associated and healthcare–associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388–416. 25. Höffken G, Niederman MS: Nosocomial pneumonia: the importance of a de–escalating strategy for antibiotic treatment of pneumonia in the ICU. Chest 2000;122:2183–2196. 26. Fagon JY, Chastre J: Antimicrobial treatment of hospital–acquired pneumonia. Clin Chest Med 2005;26:97–104.

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Temas de infectología

(Capítulo 14)

15 Neumonía progresiva y neumonía no resuelta

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César Quezada Burgos

Las infecciones del tracto respiratorio son la principal causa de muerte por enfermedad infecciosa a nivel mundial, siendo la neumonía la patología respiratoria más representativa de este grupo. La neumonía es una enfermedad infecciosa aguda del aparato respiratorio bajo que produce un proceso inflamatorio en el parénquima pulmonar; se caracteriza clínicamente por la presencia de tos, usualmente productiva, fiebre, dolor pleurítico y/o taquipnea. En la exploración física se integra el llamado síndrome de condensación pulmonar, y el diagnóstico habitualmente se refuerza mediante radiografía de tórax que muestra infiltrados pulmonares.1 La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es uno de los procesos infecciosos con mayor incidencia a nivel mundial, principalmente en países en vías de desarrollo, en los que el padecimiento afecta a todas las edades sin importar condición social, raza ni sexo, y es una importante causa de morbilidad y mortalidad con ausentismo laboral. En EUA afecta anualmente a 5.6 millones de personas, y es la sexta causa de muerte y la primera causa de muerte por enfermedad de origen infeccioso, con una mortalidad entre 2 y 30%. En nuestro país se estima una incidencia de dos a cuatro casos por 1 000 habitantes, por lo cual se calculan entre 200 000 y 400 000 casos de neumonía por año, de los cuales aproximadamente 80% no requieren hospitalización, con una mortalidad de 1%; sin embargo, en el 20% restante que se hospitaliza la mortalidad es de hasta 12%, y en los que requieren internamiento en la unidad de cuidados intensivos esta mortalidad oscila entre 30 y 50%.2 181

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Temas de infectología

(Capítulo 15)

Los conceptos de neumonía no resuelta o de lenta resolución y neumonía progresiva son términos que se refieren a una mala respuesta terapéutica de la neumonía; en el caso de la neumonía progresiva evoluciona hacia un deterioro del paciente que compromete la vida y obliga a un actuar rápido en el proceso diagnóstico y terapéutico. El problema inicial en cuanto a la definición es decidir en qué momento se considera neumonía no resuelta o neumonía progresiva, ya que el tiempo para definirlas ha sido utilizado de forma arbitraria por los diversos autores, además de que el tiempo de resolución de un proceso neumónico es principalmente dependiente del agente etiológico que produce la enfermedad y de factores relacionados con el huésped.3 De acuerdo con la American Thoracic Society (ATS), los criterios de resolución de una NAC son: S S S S S

Temperatura < 37.2 _C. Frecuencia cardiaca < 100 latidos por minuto. Presión arterial sistólica > 90 mmHg. Frecuencia respiratoria < 24 respiraciones por minuto. Saturación arterial de oxígeno mayor a 90% con FiO2 < 50%.

Para esto la ATS propone tres periodos de progresión clínica para evaluar la respuesta terapéutica. El primer periodo comprende desde el inicio del tratamiento al día tres, el segundo periodo inicia en el día tres, cuando se espera que el paciente empiece a presentar una estabilidad clínica con los criterios de resolución ya comentados, y el tercer periodo es la recuperación y la resolución de las alteraciones previas. Debe reconocerse que la evolución y la respuesta de la NAC dependen de factores relacionados con el huésped, la severidad de la presentación inicial y el microorganismo causal. Por tanto, en los pacientes que requieren ventilación mecánica en promedio se requieren seis días para alcanzar la estabilización de la temperatura, la cuenta leucocitaria y el índice de oxigenación (pO2/FiO2). De acuerdo a estos criterios, la ATS clasifica la mala respuesta al tratamiento en tres categorías: S Neumonía que no responde: los que presentan ausencia en los criterios de respuesta clínica al tratamiento antibiótico después de tres a cinco días de haberse iniciado. S Neumonía progresiva: cuando se presenta incremento en 50% de las alteraciones radiológicas y deterioro clínico durante las primeras 72 h de tratamiento, presentando choque séptico y necesidad de ventilación mecánica. S Neumonía no resuelta: cuando existe persistencia de los cambios radiográficos después de 12 semanas de haber tenido una respuesta clínica inicial, pero sin lograrse la resolución del cuadro.

Neumonía progresiva y neumonía no resuelta

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Usando esta clasificación, se ha encontrado que de 10 a 15% de los pacientes que ingresan por una NAC presentan una neumonía que no responde y 6% neumonía progresiva, observándose tasas más elevadas de no respondedores en los que requieren ingreso a la unidad de cuidados intensivos.4 Además, es relevante mencionar que la mortalidad en pacientes con NAC que no responde alcanza niveles hasta de 43%, lo que es tres veces superior a la mortalidad global en pacientes hospitalizados (5 a 15%), y en pacientes con neumonía asociada con la ventilación mecánica (NAV) que no responden la mortalidad supera 88%.5

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA RESOLUCIÓN DE UNA NEUMONÍA La remisión de los síntomas y la normalización de las alteraciones radiológicas de un proceso neumónico son dependientes de diversos factores relacionados con el huésped y el microorganismo causal.

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Factores del huésped En promedio, la respuesta terapéutica esperable en una neumonía en un paciente no inmunodeprimido es la desaparición de la fiebre entre los tres y los cinco días, mejoría de la leucocitosis al cuarto día y desaparición de los estertores crepitantes hacia los siete días de tratamiento. Se espera remisión de las alteraciones radiográficas hacia las cuatro semanas en 60% y a las seis semanas en 73% de los pacientes; sin embargo, ésta será dependiente del microorganismo que se haya aislado.6 Los principales factores de riesgo asociados con el huésped para presentar una lenta resolución de la NAC son: S Edad avanzada. S Alcoholismo. S Comorbilidades: S Diabetes mellitus. S Cardiopatías. S Neumopatía previa. S Estados de inmunocompromiso. S Gravedad inicial de la neumonía. Para establecer la gravedad inicial de la neumonía se han propuesto diversas clasificaciones para estratificar el cuadro y establecer grupos para definir la mortali-

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Temas de infectología

(Capítulo 15)

Cuadro 15–1. Indice de severidad de neumonía adquirida en la comunidad CURB–65 Factores clínicos

Puntos

(C) Confusión (U) Urea nitrogenada sérica > 19 mg/dL (R) Frecuencia respiratoria > 30 respiraciones por minuto (B) Presión arterial sistólica < 90 mmHg o presión arterial diastólica < 60 mmHg (65) Edad > 65 años Puntaje total

1 1 1 1 1

Puntuación CURB–65

Mortalidad (%)

Recomendación

0 1

0.6 2.7

2

6.8

Corta hospitalización o tratamiento ambulatorio estrechamente supervisado

3 4o5

14.0 27.8

Neumonía severa; hospitalizar y considerar la admisión ió a cuidados id d iintensivos i

Bajo riesgo; considerar tratamiento ambulatorio

dad; una de las más utilizadas es el CURB–65, que es una escala de severidad para NAC que correlaciona los factores clínicos con la mortalidad (cuadro 15–1).7,8 Otro de los sistemas de clasificación es mediante los criterios de Fine (cuadro 15–2).9 De acuerdo al puntaje obtenido en los criterios de Fine se estratifican en cinco clases: S S S S S

Clase I Clase II Clase III Clase IV Clase V

0 a 60 puntos 61 a 70 puntos 71 a 90 puntos 91 a 130 puntos > 130 puntos

(riesgo bajo). (riesgo bajo). (riesgo moderado). (riesgo alto). (riesgo alto).

De acuerdo a estos índices de gravedad, se ha observado una mayor incidencia de neumonía que no responde y neumonía progresiva en los pacientes que tienen un CURB–65 mayor a 3 y pacientes clases IV y V de Fine. Otro de los factores del huésped importantes a considerar es el papel de la respuesta inflamatoria, ya que la severidad inicial, el curso clínico y la mortalidad de la neumonía son ampliamente determinados por la respuesta inmunitaria del huésped y la producción local y sistémica de citocinas proinflamatorias. Dichas citocinas modulan la activación de las células inmunitarias y el reclutamiento de monocitos y neutrófilos en el sitio de infección. La producción de citocinas depende de las características del microorganismo infectante, el tratamiento anti-

Neumonía progresiva y neumonía no resuelta

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Cuadro 15–2. Indice de severidad propuesto por Fine para establecer la gravedad en neumonía de la comunidad Características del paciente

Puntos asignados

Edad

Hombres: edad (en años) Mujeres: edad (en años) –10

Residencia en asilo Enfermedad neoplásica Hepatopatía Insuficiencia cardiaca congestiva Evento cerebrovascular Nefropatía Alteración de la conciencia FR > 30/minuto TA < 90 mmHg Temperatura < 35 > 40 _C FC > 125/min pH < 7.35 BUN > 10.7 Na < 130 mEq/L Glucosa > 13.9 mmol/L Hematócrito < 30% PaO2 < 60 mmHg o SaO2 < 60% Derrame pleural

+10 +30 +20 +10 +10 +10 +20 +20 +20 +15 +10 +30 +20 +20 +10 +10 +10 +10

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Puntuación total:

biótico y los factores dependientes del huésped. La interacción entre estos factores determina la naturaleza y la magnitud de la respuesta inmunitaria.4 A pesar de que las citocinas proinflamatorias tienen un papel benéfico en la respuesta del huésped a la infección, la producción excesiva ha sido asociada con una mayor gravedad y mortalidad. Por tanto, niveles plasmáticos elevados de interleucina 1–b (IL–1b), IL–6 y factor de necrosis tumoral–a (TNF–a) han sido asociados con mayor mortalidad en NAC, NAV, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA) y sepsis. En particular, una producción excesiva de TNF–a contribuye a la presencia de hipotensión, disfunción miocárdica e hipoperfusión orgánica con acidosis láctica.10 La respuesta inmunitaria al proceso neumónico también es dependiente de factores genéticos para la elaboración de citocinas, lo cual puede determinar una respuesta inflamatoria excesiva o deletérea. Por ejemplo, un promotor específico de polimorfismo de TNF–2 incrementa la producción de TNF–a, lo cual, como ya se comentó, se asocia con la presencia de choque séptico e incremento en la mortalidad en pacientes con neumonía.

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(Capítulo 15)

Algunos estudios recientes realizados en pacientes con sepsis sugieren que el equilibrio entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias tiene un papel fundamental en el resultado final. Las implicaciones de la respuesta sistémica local, sistémica y producción de citocinas en pacientes con NAC que no responde no se conocen del todo, pero se encuentran en desarrollo estudios de polimorfismo genético en neumonía. Estudios realizados en pacientes tratados de forma empírica por neumonía nosocomial adquirida en UCI han encontrado que los valores séricos elevados de IL–6 el primer día constituyen un factor de riesgo independiente y predictor de la neumonía que no responde.3 Además, existen otras condiciones relacionadas con los factores de defensa inmunitaria del huésped que pueden retardar la resolución de un proceso neumónico, los cuales se enumeran en el cuadro 15–3.

CAUSAS INFECCIOSAS Factores relacionados con el agente etiológico En la NAC los microorganismos causales desempeñan un papel fundamental en la evolución clínica del proceso neumónico. Los gérmenes más frecuentes son Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophilia, C. pneumoniae y bacilos gramnegativos. La relación que estas bacterias establezcan con el huésped determinará en particular el tiempo de resolución de los síntomas y las alteraciones en la radiografía de tórax. Así, tenemos que la resolución radiológica es directamente dependiente del germen causal, como lo muestra el cuadro 15–4. Neumonía por neumococo Streptococcus pneumoniae es responsable de la mayor cantidad de neumonías no resueltas, al ser el germen más común en la NAC. La presencia de aspiración usualmente asociada al uso de sedantes es una causa muy común. La resolución retardada es más frecuentemente observada en los pacientes ancianos y en casos asociados con bacteriemia o afección multilobar. Por lo general se requieren entre 8 y 11 semanas para observar una resolución de las alteraciones radiológicas. La presencia de atelectasias residuales y alteraciones pleurales está presente a los dos meses en aproximadamente un tercio de los pacientes ancianos y en 10% de los pacientes jóvenes.12

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Cuadro 15–3. Mecanismos que alteran la respuesta inmunitaria del huésped y que pueden condicionar una neumonía no resuelta Mecanismo de defensa

Condiciones que alteran la inmunidad

Filtración nasal Adherencia bacteriana a la orofaringe

Uso de tubo endotraqueal, traqueostomía Enfermedad grave, incremento de las proteasas orales, xerostomía con descenso en el pH intraoral, malnutrición, enfermedad viral, tabaquismo, edad Terapia antimicrobiana previa, alteración en los patrones de colonización condicionada por la edad Enfermedad vascular cerebral (EVC), carcinoma de la vía aérea superior, alimentación por sonda, tubo endotraqueal y sedantes Uso de sedantes, EVC, enfermedades neuromusculares, malnutrición, bronquitis crónica Edad, tabaquismo, bronquitis crónica, bronquiectasias, deshidratación, deficiencia de vitamina A, descenso en el pH de la vía aérea, uso de sulfato de morfina o atropina, intubación endotraqueal, hiperoxia, alcoholismo, colonización bacteriana Desnutrición, edad avanzada, deficiencia de vitamina B6, folatos o zinc, malignidad, incremento de proteasas en la vía aérea Edad avanzada, sepsis Hipotermia, terapia citotóxica, diabetes, uso de esteroides o salicilatos, alcoholismo, desnutrición, hipofosfatemia, hipoxia y uso de morfina Edad avanzada, deficiencia de zinc Desnutrición, proteasas inflamatorias, enfermedad viral, intubación endotraqueal Enfermedad viral, desnutrición, edad avanzada, uso de esteroides o salicilatos, terapia citotóxica, edema alveolar

Interferencia bacteriana Epiglotis

Tos Transporte mucociliar

Inmunoglobulinas

Complemento Leucocitos polimorfonucleares

Células T Adherencia bacteriana al epitelio de la vía aérea Macrófagos alveolares

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Adaptado de Kyprianou A et al.11

Cuadro 15–4. Tiempo esperado de resolución radiológica en neumonía causada por los gérmenes más frecuentes Patógeno Streptococcus pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Chlamydia sp. Legionella sp. Staphylococcus aureus Bacilos entéricos gramnegativos Virus

Tiempo requerido para la resolución 1 a 3 meses 2 semanas a 2 meses 1 a 3 meses 2 a 6 meses 3 a 5 meses 3 a 5 meses Desconocido

Frecuencia de lesiones residuales Raro Raro Infrecuente 10 a 25% Frecuente Frecuente Varicela produce calcificaciones puntiformes difusas o nódulos

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Neumonía estafilocócica Es observada más frecuentemente en pacientes ancianos y es causa frecuente de neumonía nosocomial, especialmente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Suele haber compromiso de ambos lóbulos inferiores, así como derrame pleural y empiema. Este tipo de neumonías usualmente tienen una lenta resolución, principalmente de las alteraciones radiológicas.13 Haemophilus influenzae Usualmente afecta a pacientes ancianos con EPOC y alcoholismo. Por lo general su evolución es de lenta resolución con una estancia hospitalaria prolongada. Mycoplasma pneumoniae Es el microorganismo causal de NAC más frecuente en pacientes jóvenes, aunque afecta a todos los grupos etarios. Se observa en 2 a 29% de los casos de NAC. Su evolución clínica es una afección leve y su resolución radiológica se observa en 98% de los casos a las ocho semanas sin dejar anormalidades radiológicas; sin embargo, en pacientes con inmunocompromiso su evolución puede ser tórpida y con mal pronóstico.14 Neumonía por Legionella Esta neumonía resulta de la inhalación de agua contaminada o contenido faríngeo de pacientes infectados, y ocurre más frecuente de lo que originalmente se creía (1 a 8% de las NAC). Su evolución clínica es insidiosa o tórpida, siendo una causa frecuente de neumonía progresiva. Se observa más frecuentemente en fumadores y pacientes con EPOC, enfermedad cardiaca o renal y neoplasias. En 25 a 50% de los casos se presenta compromiso multilobar, y el tiempo de resolución es el más prolongado de todas las neumonías adquiridas en la comunidad. La fibrosis residual puede ocurrir aproximadamente en 25% de los casos y la completa resolución sólo se observa en 55% de los pacientes hacia las 12 semanas, requiriendo seguimiento radiológico cada 6 a 8 semanas. Neumonías por gramnegativos Los pacientes ancianos confinados a asilos son los más frecuentemente afectados. La presencia de comorbilidades como EPOC, neoplasias, diabetes mellitus y bronquiectasias incrementa el riesgo de este tipo de neumonías. Es frecuente la presencia de abscesos y fibrosis residual.

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Figura 15–1. Paciente con tuberculosis pulmonar.

Neumonías virales Los ancianos y los pacientes inmunosuprimidos son los más susceptibles. Es común la sobreinfección con otros organismos, principalmente Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae. Por lo general la neumonía viral típica puede ser asociada con otros diagnósticos, como bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BOOP), bronquiectasias y fibrosis pulmonar.

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Mycobacterium tuberculosis Es frecuentemente observada en nuestro país en pacientes provenientes de niveles socioeconómicos bajos con malas condiciones de sanidad, desnutrición y hacinamiento; en EUA se observa con frecuencia en migrantes latinoamericanos, africanos y asiáticos, así como en pacientes con VIH. La presencia de cualquier inmunocompromiso, alcoholismo, cavidades o infiltrados apicales es condición que obliga a sospechar tuberculosis (figura 15–1).

Gérmenes atípicos Existen ciertos factores que predisponen a procesos neumónicos producidos por gérmenes atípicos, los cuales habrá que considerar cuando el paciente presente alguno de los señalados en el cuadro 15–5.

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(Capítulo 15)

Cuadro 15–5. Patógenos atípicos a considerar en neumonía no resuelta Patógeno

Factores predisponentes

Mycobacterium tuberculosis

Edad avanzada, antecedente de contacto e infección por VIH

Micobacterias atípicas (bronquiectasias) Nocardia Actinomyces israelii

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), infección por VIH Inmunocompromiso Riesgo de aspiración, neumonía con compromiso de la pared torácica Inmunocompromiso, neumonía con invasión vascular, EPOC

Aspergillus Fungemias endémicas S Hystoplasma capsulatum S Coccidioides immitis S Blastomyces dermaditidis Coxiella burnetti (fiebre Q) Francisella tularensis Chlamydia psittaci Yersinia pestis (plaga) Leptospira interrogans Burkholderia pseudomallei (mieloidosis que simula tuberculosis) Paragonimus westermani (paragonimiasis) Hantavirus Ántrax

S Viaje al valle de Mississippi S Viajes al sureste de EUA S Viajes al sureste y medio oeste de EUA Exposición a gatos, ganado y ovejas Exposición a conejos Exposición a aves Exposición a ratas Exposición a ratas Viajes al sureste de Asia o Australia en áreas de alta incidencia Viajes a Asia, África o Centroamérica y Sudamérica Viajes al suroeste de EUA y exposición a ratones Viajes a Asia Menor, Turquía o Grecia. Bioterrorismo

Adaptado de Kyprianou et al.11

Resistencia bacteriana Los patógenos resistentes son una consideración importante para explicar por qué una neumonía no responde al tratamiento antimicrobiano. Pese a la gran disponibilidad de nuevos antimicrobianos, un problema grave es la aparición de mecanismos de resistencia bacteriana producidos por mutaciones genéticas. En la última década muchos de los patógenos respiratorios causales, principalmente Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y un buen número de bacterias gramnegativas, muestran resistencia in vitro a los antimicrobianos ampliamente usados, principalmente betalactámicos, macrólidos y algunas fluoroquinolonas (levofloxacino).2 En algunas series más de 80% de las cepas de neumococo han demostrado una resistencia intermedia o alta a antibióticos betalactámicos.12 Una neumonía causada por S. pneumoniae que no responde al tratamiento debe considerarse en los pacientes que han recibido tratamiento antimicrobiano previo con betalactámicos en los últimos seis meses, con convivencia con niños pequeños, antecedente

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de neumonía en el año previo u hospitalización por neumonía en los últimos tres meses.11 La resistencia a la eritromicina y otros macrólidos también ha crecido casi en paralelo con la resistencia a la penicilina. Esta condición probablemente está relacionada con aumento en el uso de macrólidos en infección respiratoria y enfermedad acidopéptica. También hay que considerar las recientes epidemias, principalmente en EUA, producidas por cepas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina adquirido en la comunidad (MRSA–CA, del inglés Meticilin Resistant Staphylococcus aureus community–acquired), en las que el uso de vancomicina y linezolid para el manejo es prioritario, dada la alta incidencia de neumonía necrosante y empiema que este germen produce, además de que el MRSA tiene ya una alta prevalencia como germen nosocomial. En los pacientes ingresados a la unidad de cuidados intensivos y sometidos a ventilación mecánica es muy relevante la infección por Pseudomonas aeruginosa multirresistente, la cual constituye actualmente uno de los gérmenes más prevalentes en neumonía nosocomial y tiene un gran impacto sobre la mortalidad y el tiempo de estancia en UCI, requiriendo en la mayoría de los casos un triple esquema antimicrobiano basado en un betalactámico antipseudomónico o un carbapenémico, una quinolona antipseudomónica, específicamente ciprofloxacino, y un aminoglucósido, lo cual incrementa de forma significativa los costos de tratamiento.

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Causas no infecciosas Los infiltrados pulmonares en muchas ocasiones no son secundarios a una causa infecciosa. Es común que la neumonía sea sobrediagnosticada, principalmente en los pacientes que reciben ventilación mecánica, pacientes con sobrecarga de volumen o falla cardiaca congestiva. Entre las causas no infecciosas que deben considerarse ante una neumonía que no responde, una neumonía no resuelta o una neumonía progresiva está la presencia de atelectasias, tromboembolia pulmonar y neoplasias malignas, las cuales pueden fácilmente simular un cuadro neumónico. La presencia de infiltrados pulmonares en segmentos secundarios a infarto pulmonar es observada con mucha frecuencia en pacientes ancianos o con cardiopatía previa. Además, han de considerarse enfermedades inmunitarias u otras condiciones que pueden simular neumonía, como se muestra en el cuadro 15–6. Enfermedades neoplásicas Una consideración importante que debe contemplarse al enfrentarse a una neumonía con mala respuesta terapéutica o con lenta resolución es la presencia de

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Cuadro 15–6. Causas no infecciosas de neumonía que no responde Enfermedades neoplásicas S Cáncer pulmonar primario, especialmente formas neumónicas de carcinoma de células bronquioalveolares S Adenomas bronquiales S Linfoma S Neumonitis por radiación Tromboembólicas S Embolismo o infarto pulmonar Inmunitarias S Granulomatosis de Wegener S Aspergilosis broncopulmonar alérgica S Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada S Fibrosis pulmonar idiopática S Neumonía eosinofílica S Neumonía con granulomatosis broncocéntrica Toxicidad por fármacos S Sulfato de vinblastina S Sulfato de bleomicina S Ciclofosfamida S Carmustina S Metotrexato S Paclitaxel S Docetaxel S Nitrofurantoína S Amiodarona Otras causas S Falla cardiaca congestiva S Sarcoidosis S Síndromes con hemorragia alveolar S Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA) S Neumonía lipoidea S Atelectasias * Adaptado de Johnson.14

un proceso neoplásico maligno del tórax que de muchas formas puede simular una neumonía. Los tumores del epitelio bronquial pueden producir obstrucción parcial o total de la vía aérea, permitiendo la producción de una neumonía posobstructiva. En general la mayoría de las neumonías no producen atelectasia debido a que no existe obstrucción de la vía aérea y los alveolos se encuentran ocupados por el exudado inflamatorio. Cuando se produce una neumonía posobstructiva la presencia de atelectasias segmentarias o lobares es muy común, debido a que el aire es reabsorbido de las porciones distales del pulmón posterior a la lesión obstructiva. En pacientes con tumores endobronquiales pequeños los datos radiológicos de atelectasia pueden ser sólo sutiles o estar ausentes debido a que las áreas distales del pulmón se mantienen adecuadamente ventiladas.

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Figura 15–2. Paciente con adenocarcinoma bronquial derecho.

Algunos tipos de cáncer pulmonar primario pueden manifestarse como infiltrados pulmonares. El ejemplo clásico es el carcinoma bronquioalveolar, el cual es un subtipo de adenocarcinoma que puede manifestarse como una masa pulmonar, nódulo o infiltrados pulmonares (figura 15–2). Estos tumores crecen en los bronquiolos y los espacios alveolares. Una tercera parte de los pacientes con carcinoma de células bronquioalveolares tienen una consolidación lobar, presentando incluso broncograma aéreo en las placas de tórax y simulando a 100% un proceso neumónico (figura 15–3). La presencia de masas endobronquiales en estos pacientes es poco frecuente durante la broncoscopia; sin embargo, el cepillado bronquial y el lavado bronquioalveolar (LBA), así como la biopsia transbronquial, son útiles para hacer el diagnóstico.14 El linfoma se puede manifestar de forma predominante como una enfermedad intratorácica. El compromiso del parénquima pulmonar por linfoma se presenta en 10% de los pacientes con enfermedad de Hodgkin, y es menos común en los linfomas no Hodgkin. Las manifestaciones radiológicas de linfoma con afección pulmonar son inespecíficas; sin embargo, la linfadenopatía hiliar o mediastinal está presente en casi todos los casos.16 La frecuencia de neumonía que no responde secundaria a procesos malignos se ha observado hasta en 11% de los casos.17 Por tanto, todo paciente que curse con una neumonía con mala respuesta al tratamiento y con factores de riesgo para desarrollar neoplasias pulmonares debe ser sometido a una broncoscopia para detectar tumoraciones endobronquiales y realización de LBA.

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Figura 15–3. Paciente con carcinoma bronquioalveolar.

Enfermedades inmunitarias Existen diversas enfermedades inmunitarias e inflamatorias que no responden al manejo con antibióticos y que pueden ser mal diagnosticados como neumonía. Entre las más representativas se pueden mencionar: Vasculitis sistémicas y trastornos del tejido conectivo Incluyen a la granulomatosis de Wegener y síndromes de hemorragia alveolar. La granulomatosis de Wegener usualmente se presenta con múltiples infiltrados pulmonares, compromiso de la vía aérea superior, sinusitis y compromiso renal. Un tercio de los pacientes se presenta con infiltrados lobares o segmentarios.11 Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO) idiopática También conocida como neumonía organizada criptogénica, es caracterizada por la presencia de masas polipoides de tejido de granulación en el lumen de la vía aérea de pequeño calibre, los conductos alveolares y algunos alveolos. Clínica y radiológicamente se presenta como una neumonía y tiene una respuesta muy significativa al manejo con esteroides. Se presenta usualmente en pacientes entre la sexta y la séptima décadas de la vida. El cuadro clínico se caracteriza por varias semanas con tos, fiebre, disnea y fatiga, radiológicamente con infiltrados alveo-

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lares en parches. Su etiología es poco entendida hasta el momento y se ha asociado con neumonía viral, enfermedades de la colágena vascular, neoplasias y otras condiciones.14 Neumonía eosinofílica Tanto la forma crónica como la aguda son caracterizadas por la presencia de cúmulos y eosinófilos en los espacios intersticial y alveolar. En la neumonía eosinofílica crónica la radiografía de tórax demuestra opacidades en parche sin infiltrados alveolares segmentarios, y predominantemente se afectan las áreas periféricas del pulmón, respetando la zona central y las regiones basales. Clínicamente se manifiesta con fiebre, sudoraciones nocturnas, disnea y pérdida de peso a lo largo de varios meses. Por lo general la biopsia pulmonar es necesaria para el diagnóstico. La respuesta a esteroides es usualmente buena.11,14 Neumonía intersticial aguda Es una forma rara e idiopática de daño alveolar difuso; usualmente se asocia con la exposición a algún alergeno capaz de penetrar hacia la vía aérea inferior e incluso los alveolos, produciendo una intensa respuesta inflamatoria con posterior proceso de fibrosis. La radiografía de tórax por lo general muestra afección bilateral del espacio aéreo. La hipoxemia de estos pacientes no responde al PEEP, el cual la acentúa, y sólo responden a altas fracciones inspiradas de oxígeno, lo cual hace sospechar el diagnóstico, el que se complementa con la tomografía de tórax y se confirma mediante la biopsia pulmonar.

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Sarcoidosis Algunas veces puede ser confundida con neumonía no resuelta, cuando existe la presencia de infiltrados alveolares.

Cuerpos extraños La aspiración oculta y la retención de alimentos o cuerpos extraños en los bronquios principales también deben ser consideradas cuando los infiltrados pulmonares no se resuelven. La retención de cuerpos extraños ocurre más frecuentemente en pacientes con alteración del reflejo tusígeno y de protección de la vía aérea, así como en los pacientes con intoxicación. No todos los cuerpos extraños son radioopacos, y la broncoscopia debe ser considerada en este contexto para buscar un cuerpo extraño no visible en la radiografía de tórax. La neumonía lipoi-

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(Capítulo 15)

dea causada por la aspiración crónica de aceites minerales usados como laxantes o en gotas nasales también debe ser considerada entre los diagnósticos diferenciales.14

ENFOQUE DIAGNÓSTICO Al enfrentar a un paciente que presenta una mala respuesta al tratamiento o evoluciona con una neumonía progresiva es necesario realizar una reevaluación completa de la historia clínica y la exploración física. Habrá que realizar una historia clínica dirigida a buscar factores epidemiológicos clave que puedan orientar hacia otras etiologías, la presencia de microorganismos resistentes e incluso infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). El abordaje inicial del paciente, además de la búsqueda de los factores de riesgo del huésped, incluye el análisis de los siguientes puntos: 1. 2. 3. 4.

Selección inadecuada del antibiótico inicial. Presencia de complicaciones (derrame pleural, empiema). Patógenos menos frecuentes. Causas no infecciosas.

En un estudio dirigido a detectar los factores asociados a la falla temprana al tratamiento en NAC en pacientes hospitalizados, realizado por Rosen y col.,18 se encontró que los principales factores asociados con la falla antimicrobiana temprana, definida en este estudio como la ausencia de respuesta al antibiótico en las primeras 72 h de tratamiento, fueron: S S S S S S S S

Edad mayor de 65 años. Compromiso multilobar. Derrame pleural. Sepsis. Índice de gravedad (Fine) mayor de 90 puntos. Infección por Legionella pneumoniae. Infección por bacilos gramnegativos. Antibioticoterapia inicial inapropiada para el germen causal.

Por tanto, de forma inicial debe indagarse sobre estas causas y de forma inmediata realizar los estudios paraclínicos y de gabinete que se consideren pertinentes de acuerdo a los datos epidemiológicos obtenidos en la historia clínica, lo que permitirá afinar el diagnóstico y reajustar el tratamiento.

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Cuadro 15–7. Evaluación microbiológica recomendada en pacientes con neumonía no resuelta Hemocultivos: 2 muestras Orina: Detección de antígenos para Legionella pneumophila Esputo: S Tinciones de Gram y Giemsa S Tinciones de inmunofluorescencia para Legionella S Tinción de Ziehl–Neelsen normal y modificada para Mycobacterium spp. y Nocardia spp. S Cultivos para bacterias convencionales, Legionella, micobacterias y hongos Muestras de broncoscopia (usando LBA y cepillado con espécimen protegido): S Tinciones de Gram, Giemsa y Ziehl–Neelsen para Mycobacterium spp. y Nocardia spp. e inmunofluorescencia para cepas de Legionella y Pneumocystis jiroveci S Cultivos para bacterias aerobias y anaerobias, Legionella, Mycobacterium y hongos Líquido pleural: S Tinciones de Gram, Giemsa e inmunofluorescencia para cepas de Legionella y Pneumocystis jiroveci S Tinción de Ziehl–Neelsen normal y modificada para Mycobacterium spp. y Nocardia spp. S Cultivos para bacterias aerobias y anaerobias, Legionella, Mycobacterium y hongos S En zonas endémicas para micosis realizar pruebas serológicas y/o detección de antígenos para descartar la presencia de Hystoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis y Blastomyces dermaditidis Modificado de Murray et al.4

Estudios microbiológicos

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Se deben realizar cultivos y la evaluación microscópica del esputo, la detección de antígenos urinarios, hemocultivos y detección de anticuerpos séricos (cuadro 15–7).

Fibrobroncoscopia Permite obtener muestras respiratorias y examinar la permeabilidad de la vía respiratoria en la misma zona donde tiene lugar la neumonía. La rentabilidad diagnóstica para algunos microorganismos bacterianos puede estar reducida por la toma previa de antibióticos, lo cual reduce su utilidad, siendo su sensibilidad entre 41 y 72%.3 Sin embargo, se ha observado que en pacientes con neumonía nosocomial que no responde y que han recibido tratamiento antimicrobiano por > 72 h la sensibilidad diagnóstica del LBA para demostrar el germen causal es de 83%, y de 77% cuando se realiza cepillado bronquial con espécimen protegido.19 Se recomienda que el LBA y el cepillado protegido se realicen antes de ajustar el tratamiento antibiótico, para no enmascarar la presencia de microorganismos inusuales, resistentes o persistentes. El LBA se considera la muestra más comple-

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(Capítulo 15)

Cuadro 15–8. Diagnósticos diferenciales a realizar con base en conteo diferencial en el LBA Predominio de leucocitos polimorfonucleares: S Infección bacteriana S Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO) Predominio de linfocitos: S Tuberculosis S Neumonitis por hipersensibilidad S Sarcoidosis S Fibrosis pulmonar Predominio de macrófagos con hemosiderina o sangre: S Hemorragia alveolar (realizar pANCA, cANCA y anticuerpos antimembrana basal, evaluar función renal y realizar biopsia bronquial) Predominio de eosinófilos: S Neumonía eosinofílica S Infección fúngica S Pneumocystis jiroveci S Enfermedades sistémicas S Enfermedad inducida por fármacos

ta respecto al cepillado, ya que analiza una porción anatómica pulmonar correspondiente a unos 106 alveolos, a diferencia del cepillado protegido, que recupera secreciones de la vía respiratoria en los bronquios subsegmentarios. Por ello el lavado bronquialveolar proporciona valiosa información para el diagnóstico diferencial y una suficiente cantidad de muestra para la realización de un estudio citoquímico completo. Con base en el recuento celular diferencial del LBA se pueden realizar las consideraciones diagnósticas descritas en el cuadro 15–8.

Estudios de imagen El seguimiento radiográfico de una NAC usualmente no es necesario y sólo se requiere un control a las cuatro semanas del egreso. En el contexto de una neumonía que no responde o una neumonía progresiva pueden existir cambios radiográficos incluso antes de las 72 h, y en estos pacientes el seguimiento radiológico frecuente es necesario en búsqueda de complicaciones como derrame pleural, empiema o absceso, además de que los cambios radiológicos pueden ser sugestivos de algún agente etiológico, en especial cuando son interpretados por personal experimentado. La tomografía de tórax permite hacer más evidentes los hallazgos radiológicos, así como realizar un estudio detallado del parénquima, el intersticio, la pleu-

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Figura 15–4. Radiografía de tórax y TAC de tórax con ventana de parénquima en la cual se aprecian grandes cavitaciones en un paciente con coccidioidomicosis.

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ra y el mediastino; es una herramienta fundamental y de gran utilidad para realizar el diagnóstico diferencial; existen algunos hallazgos que, aunque no son patognomónicos, podrían orientar a la etiología del cuadro, principalmente la tomografía de alta resolución, la cual puede diferenciar entre causa infecciosa y no infecciosa en 90% de los casos cuando estos estudios son valorados por expertos (figura 15–4).20 Otros estudios que se pueden realizar en búsqueda de otras causas son la TAC helicoidal y arteriografía pulmonar en el caso de sospecha de embolismo pulmonar, gammagrafía ventilatoria perfusoria y ecocardiograma cuando se sospecha una etiología cardiogénica de los infiltrados pulmonares (figura 15–5).

TRATAMIENTO La identificación temprana de los pacientes neutropénicos es fundamental, ya que en ellos la evolución es fulminante y habrá que considerar el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos y de macrófagos. En pacientes que cursen con sepsis severa o choque séptico con dos o más disfunciones orgánicas o una puntuación APACHE II mayor de 25 puntos está justificado el uso de proteína C activada, la cual ha demostrado mejorar la supervivencia en estos pacientes.

Ajuste del tratamiento antibiótico Salvo en los pacientes que tienen una colección no drenada, los pacientes con neumonía que no responde de causa infecciosa requieren un ajuste antimicrobia-

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Figura 15–5. Angiotomografía de tórax en la cual se aprecia la presencia de gran trombo en la arteria pulmonar izquierda.

no empírico. El tiempo ideal para realizar estos cambios es desconocido; sin embargo, se recomienda que sea 72 h después de haber iniciado el fármaco inicial, salvo que el paciente presente una evolución progresiva hacia el deterioro con incremento significativo de los infiltrados radiológicos, en el que habrá que considerar ajuste antimicrobiano antes de las 72 h. En la NAC que no responde se debe considerar extender el espectro antimicrobiano que asegure cobertura contra S. pneumoniae resistente, P. aeruginosa, S. aureus y anaerobios, debiéndose realizar estos cambios una vez que se haya evaluado la condición clínica del paciente posterior al drenaje del absceso o empiema. Además, siempre deberá tomarse en consideración la flora infectante más frecuente de la región y sus resistencias bacterianas con base en los estudios microbiológicos y epidemiológicos locales. Una vez identificado el germen causal se debe iniciar el tratamiento específico; si se encuentra una causa no infecciosa deberán hacerse los ajustes terapéuticos dirigidos a la etiología encontrada. Además, deben tomarse medidas de prevención para evitar la diseminación de los gérmenes, facilitar el manejo de secreciones y evitar la formación de nuevas colecciones.

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Temas de infectología

(Capítulo 15)

16 Tuberculosis

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Adolfo Quintanar Altamirano

Mencionar la tuberculosis es referimos a una gama de patologías causadas por microorganismos del género Mycobacterium, que han acompañado al hombre desde su origen como especie y que han mostrado una capacidad evolutiva asombrosa. Muchos son los registros y especulaciones respecto al origen del complejo Mycobacterium; algunos reportes plantean su inicio en el agua o la tierra y secundariamente al hombre. De cualquier forma, la presión selectiva y la pobre pérdida de nucleótidos han hecho posible hacer cálculos que oscilan entre 15 300 y 20 400 años de antigüedad, aunque se han descrito microorganismos de hasta 150 millones de años, como es el caso de M. ulcerans, con antigüedad que precede al Homo sapiens, que pasó del medio ambiente a mamíferos como reservorio (pudiese ser el antepasado de M. bovis) y el hombre, al domesticar animales, formó parte de la cadena biológica, dando origen al complejo Mycobacterium tuberculosis, compuesto inicialmente por M. bovis (el más antiguo), M. tuberculosis, M. africanum y M. microti. Gracias a factores cruciales para el desarrollo y la transmisión de la enfermedad (pobreza, hacinamiento, medidas sanitarias deficientes, etc.), la tuberculosis se ha transformado en una pandemia que ha llegado a catalogarse como una emergencia mundial, estando a la altura del VIH y la malaria o enfermedades del nuevo milenio. A pesar de que el complejo tuberculosis ha acompañado a la humanidad, es sorprendente ver el escaso conocimiento de ella a lo largo de la historia; prueba de ello son los registros desde la época de Hipócrates hasta mediados del siglo XlX, en los cuales no se reconocía la naturaleza infecciosa de la enfermedad (con203

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siderada como diatésica o hereditaria), aunque indiscutiblemente el aire tenía un valor importante en la génesis y la diseminación de la enfermedad, lo que llevó a la utilización de medidas dietéticas y la administración de quina, café, cacao, té e incluso tabaco. No fue sino hasta la segunda mitad del siglo XIX cuando se descubrió la naturaleza infecciosa de la enfermedad, gracias a los trabajos de Villemin y Robert Koch (1865), marcando el inicio de acciones epidemiológicas para la lucha contra esta enfermedad con la llamada época “sanatorial”, en la que el aislamiento del paciente fue una de las medidas clave más utilizadas para evitar la diseminación en la comunidad. Antes de la era de quimioterapia la verdadera lucha contra la tuberculosis se efectuaba dentro del individuo infectado; de los que desarrollaban la enfermedad 50% morían a los cinco años (25% morían a los 18 meses de desarrollar la enfermedad), el índice de curación espontánea oscilaba entre 25 y 30%; el resto de los pacientes se quedaban en una fase de infección crónica, con el consecutivo riesgo de ser vectores de la enfermedad. En la era previa a la quimioterapia se reconocían dos fases de la enfermedad: inflamatoria y ulcerativa. En la primera el manejo se dirigía a una dieta “suave”, sangrías, ministración de vomitivos y purgantes. En la segunda fase el manejo se limitaba a balsámicos, expectorantes y opio. Partiendo del hecho de que la tuberculosis se asociaba a medios contaminados, hacinamiento y desnutrición, la etapa sanatorial del manejo del tuberculoso se enfocó en cubrir estos factores; de ahí el surgimiento de los sanatorios para pacientes tuberculosos, que tuvieron como común denominador la adecuada ventilación, estar a niveles elevados de altitud (existía una relación epidemiológica que indicaba menor morbilidad a mayor altura). En esa época se intentaron acciones quirúrgicas para el manejo de la tuberculosis. Galeno (siglo II d.C) hacía referencia al hecho de que un pulmón enfermo no podía curarse porque no entraba en reposo, de ahí el surgimiento de la colapsoterapia (toracoplastia, condrotomía de la primera costilla, frenicectomía o inducción de parálisis diafragmática, neumonectomía, escalenectomía, neumólisis extrapleural, oleotórax, plumbaje, ministración de parafina, etc.); esta gran diversidad de tratamientos indica los resultados no satisfactorios y que en muchos de los casos se trataba de métodos cruentos, ya que la anestesia general estaba poco desarrollada en ese entonces. La quimioterapia inicia de manera tórpida desde 1938, con los primeros intentos al ministrar sulfanilamida, que lograba un efecto inhibidor en cobayos pero no en humanos; siguieron la penicilina (Alexander Fleming, 1941) y la promina (1943). Fue hasta finales de 1943 cuando Walkman y Schartz aislaron la estreptomicina, el primer agente antituberculoso eficaz, marcando el inicio de la era quimioterapéutica de la tuberculosis. Investigaciones posteriores dieron como resultado una cascada de fármacos efectivos que han logrado consolidar el arsenal antituberculoso actual.

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EPIDEMIOLOGÍA Para hablar de tuberculosis como enfermedad debe partirse de la base epidemiológica conformada por el agente, el medio ambiente, el mecanismo de transmisión y el hospedero.

Agente

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Es un germen del orden Actinomycetales, familia Mycobacteriaceae. El complejo M. tuberculosis está compuesto por cuatro elementos: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum y M. microti. Éste es el orden de importancia en frecuencia como agente causal. Adicional a este grupo se encuentra un subgrupo de 90 tipos de micobacterias, de las cuales pocas se catalogan como patógenas para el hombre y lo afectan sólo en condiciones de inmunodeficiencia. Su forma es bacilar, resiste el frío, la congelación y la desecación, es sensible al calor, la luz solar y la ultravioleta. Crece en sitios con tensión de O2 elevada (100 a 140 mmHg), su pH ideal es 7.40, tiene lenta división (14 a 24 h) y de ello dependen los síntomas iniciales inespecíficos, pero justifican terapia una dosis día. La estructura química de la micobacteria consiste en cadenas proteínicas (responsables del efecto de inmunidad retrasada a la prueba de Mantoux), carbohidratos, complejos B, P, Mg y Ca. Adicional a ellos contiene una serie de lípidos complejos, entre ellos ácido micólico, que le da su teñido característico (se modifica con la edad de la micobacteria), su resistencia a los macrófagos, desecación, tendencia a formar células epiteliales y caseum. Las micobacterias no producen toxinas, pero su estructura proteínica es altamente antigénica.

Fuente. Reservorio El hombre es el reservorio de M. tuberculosis, tanto el individuo infectado sano como el enfermo. El ganado bovino lo es de M. bovis, así como prácticamente todas las especies animales (perros, gatos, monos, etc.), que tienen un poder de infección inferior por la baja carga bacilar que ocasionan. En el caso del humano enfermo la capacidad de infección depende de la localización, así como del estadio en el que se encuentre la enfermedad.

Mecanismo de transmisión La vía por excelencia para la transmisión de tuberculosis es la aerógena, que se genera por las microgotas que se desprenden del individuo enfermo al hablar,

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cantar, reír, estornudar y toser; de ahí podemos dividir respecto a su tamaño > 10 micras (mayor carga bacilar, mayor peso y densidad, mayor capacidad de depósito en vía aérea, por consecuencia menos infectantes), 5 a 10 micras (llegan a vía aérea proximal, condiciones pobres para proliferación bacilar), 1 a 5 micras (contiene de 1 a 5 bacilos, muy infectante, se deposita en el alveolo, necesitando 10 a 200 partículas para lograr la infección). La zona de llegada es el área más ventilada de los pulmones. La vía aerógena representa la mayor parte de los casos con tuberculosis; sin embargo, existen otras vías: digestiva (M. bovis) a través de los linfáticos faríngeos o intestinales; también es la vía en el caso de M. avium en los pacientes con SIDA; urogenital, a través de la orina, o transmisión sexual, mucocutánea (inoculación), transplacentaria (congénita), 200 a 300 casos reportados principalmente en madres con tuberculosis miliar. La infección depende de factores como extensión de la enfermedad (baciloscopia positiva y cavitados), severidad y frecuencia de la tos, características y cantidad de secreciones (la expectoración menos densa genera aerosoles más pequeños), tratamiento antituberculoso (disminuye 50 veces el grado de inefectividad antes de las dos semanas), características de la exposición (carga bacilar atmosférica, ventilación, grado y cercanía del contacto).

El hospedero La tuberculosis es una enfermedad que afecta a los extremos de la vida (< 5 > 65 a 70 años) aunque existe una observación epidemiológica mundial que indica al grupo de 6 a 12 años como un grupo de baja incidencia de tuberculosis. Afecta mayormente a varones (60 a 70%); de cualquier forma, debe haber un individuo susceptible para que se desarrolle la infección. Existen individuos con mayor riesgo de contraer la infección, como los pacientes con infección por VIH (50 a 100 veces), cortocircuito yeyunoileal (27 a 67), neoplasias sólidas (1 a 36), silicosis (8 a 34), neoplasias de cabeza y cuello (16), hemodiálisis (10 a 15), neoplasias hematológicas (4 a 15), lesiones fibróticas (2 a 14), fármacos inmunosupresores (2 a 12), hemofilia (9), gastrectomía (5), bajo peso corporal (2 a 4), diabetes (2 a 4), grandes fumadores (2 a 4) y población normal (1). Hay que hacer la diferencia epidemiológica entre tratar y curar. La primera depende del personal de salud, la segunda del apego farmacológico por parte del paciente. Por lo general la magnitud y la evolución de la enfermedad se monitorean por medio de las tasas de mortalidad, morbilidad e incidencia, aunque este último dato es el más fidedigno para monitorear la epidemia, la que se consideró desde 1999 por la OMS como la enfermedad del nuevo milenio y que en gran parte del mundo se encuentra en descontrol epidemiológico absoluto. Así, para este año se consideraron 3 689 822 casos nuevos de tuberculosis en el mundo, con un

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subregistro aproximado de 50%, lo que prácticamente duplica esta cifra. De ellos 63% provenían de Asia, 17% del África subsahariana, 6% de América, de Europa 10% y de la región del Mediterráneo 4%. Las bases para el control de la enfermedad giran en dos grandes rubros: detección y control. A partir del advenimiento de la epidemia de VIH la tuberculosis adquirió una ventaja cuantificada en décadas que puso en evidencia errores epidemiológicos, primordialmente en los países en vías de desarrollo. Para ello en l993 la OMS declaró emergencia mundial e inició una serie de acciones epidemiológicas conocidas como “estrategia DOTS”, basada en cinco acciones internacionales 1. Voluntad política de los gobiernos para la lucha contra la tuberculosis. 2. Diagnóstico de tuberculosis a través de baciloscopias disponibles. 3. Tratamiento antituberculoso estrictamente supervisado al menos en la primera fase. 4. Abasto suficiente de fármacos. 5. Establecer un registro de información eficiente y confiable. De cualquier forma, los resultados de esta estrategia han sido heterogéneos, teniendo a los factores socioeconómicos de la diversidad planetaria como uno de los puntos que más han influido en la evolución de la epidemia.

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PATOGENIA A grosso modo, 1 900 millones de personas se infectan anualmente por tuberculosis; de ellas sólo 8 millones desarrollan la enfermedad. Esto muestra lo polifacético de M. tuberculosis y la complejidad de la relación hospedero–agente. Podemos citar, por ejemplo, que de los componentes proteínicos responsables del mecanismo de inmunidad celular retardada los arabinomananos tienen un efecto inmunosupresor, los glucolípidos modifican la función de los macrófagos, resaltando la tendencia a formar granulomas, los sulfolípidos tienen la capacidad de inhibir la fusión fagosoma–liposoma. El proceso patogénico de la tuberculosis puede dividirse en dos fases, que a continuación se exponen.

Primoinfección tuberculosa En esta fase se lleva a cabo el conjunto de fenómenos biológicos que culminan en la infección tuberculosa. 95% de los casos cursan asintomáticos o con escasas

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manifestaciones. Esta fase inicia con la inhalación de una partícula de Pfluger con un tamaño suficiente para llegar a la región subpleural en una persona no expuesta, activando los mecanismos de defensa primarios (tos y eliminación mucociliar), que eliminan las partículas mayores a 5 micras; las partículas que llegan al alveolo son enfrentadas por los mecanismos de defensa celulares del pulmón, como las células NK (poco relevantes en los estadios iniciales de infección tuberculosa), los linfocitos gamma/delta (función controvertida), pero la célula con un rol crucial en la patogenia de tuberculosis es el macrófago alveolar, que requiere activación para ser célula presentadora de antígenos, no posee mieloperoxidasas y está ricamente dotado de liposomas. Éstos fagocitan las partículas infectantes y, dependiendo de la cantidad y las características de glucolípidos y catalasas micobacterianas, inicia el crecimiento bacilar, destruye el macrófago, liberando factores quimiotácticos que atraen a más macrófagos, incrementando la fagocitosis e iniciando una fase de simbiosis en la cual crecen exponencialmente tanto micobacterias como macrófagos, generando un proceso de alveolitis mononuclear con diseminación a linfáticos gestando la respuesta inmunitaria. Cuando ésta es deficiente se produce la diseminación a otros órganos de la economía corporal, siendo atacados por los macrófagos locales en cada tejido. De cualquier forma, la respuesta celular no es la responsable de detener la infección tuberculosa primaria, es la respuesta de hipersensibilidad retardada, la cual condiciona destrucción de los macrófagos infectados con formación de focos caseosos con micobacterias en su interior, esto mediado por linfocitos T citotóxicos, citocinas (TNF–a), especies reactivas de O2, etc. Secundario a esto existe un refuerzo vía celular que en los mamíferos coadyuva al control de la infección tuberculosa. Los individuos inmunocompetentes evitan la diseminación de la enfermedad gracias a la respuesta celular (linfocitos T ayudadores), que activan macrófagos responsables de la reacción tuberculínica monitoreada por PPD.

Reinfección tuberculosa Se define como la aparición de enfermedad tuberculosa en individuos previamente infectados por M. tuberculosis. Por lo general 90% de los individuos después de la primoinfección se mantendrán asintomáticos toda su vida, 5% progresarán a tuberculosis y 5% desarrollarán tuberculosis en un futuro (reinfección o posprimaria.). El evento fisiopatológico más importante es la licuefacción del caseum (secundario a la liberación de enzimas lisosomales, liberación de proteínas con acción tuberculínica que condiciona mayor respuesta de hipersensibilidad), lo que condiciona licuefacción y formación de caseum, que es un medio de cultivo por excelencia, que en conjunto con las glicoproteínas micobacterianas, los arabinomananos y las comorbilidades que condicionen inmunosupresión facilita

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el crecimiento bacteriano, así como el poder lítico del caseum, ruptura del granuloma y diseminación micobacteriana. De ahí parte el axioma “todo individuo infectado es un enfermo en potencia”.

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TUBERCULOSIS: MANIFESTACIONES CLÍNICAS A diferencia de la mayoría de las enfermedades respiratorias, la tuberculosis no tiene una manifestación clínica definida o hallazgo exploratorio que la diferencie de las demás patologías respiratorias. Partimos del hecho de que todo individuo sintomático respiratorio (tos, esputo por más de 15 días) es candidato para indagar tuberculosis. Por lo general el inicio es insidioso (consecuencia del crecimiento lento de las micobacterias), poco alarmante, evolución hasta meses, se diagnostica sólo por sospecha clínica, buscando el beneficio personal al paciente y el colectivo (a la comunidad), siendo la afección en orden de frecuencia pulmonar, pleural, linfática, urogenital, osteoarticular y meníngea, aunque prácticamente toda la economía corporal puede ser blanco de la tuberculosis. Los síntomas dependen de localización, evolución y comorbilidades, pudiendo dividirlos en generales (febrícula predominantemente vespertino–nocturna, diaforesis profusa, astenia, hiporexia, pérdida de peso) y síntomas locales (tos, expectoración mucopurulenta, hemoptoicos o hemoptisis, datos de neumonía tuberculosa, etc.). La exploración física igualmente es inespecífica, aporta poco para el diagnóstico de tuberculosis, aunque hay que hacer la búsqueda de afección pleuropulmonar, pudiendo encontrar desde consolidación (neumonía tuberculosa) hasta derrame o cavitación, datos de afección indirecta, adenopatías, etc. La tuberculosis pulmonar puede manifestarse prácticamente con todos los síndromes pleuropulmonares conocidos. Para diagnóstico de tuberculosis podemos echar mano de la anamnesis, la exploración física y por último la confirmación bacteriológica. Por regla general partamos del individuo sintomático respiratorio como el punto clave para protocolizar la posibilidad de enfermedad.

TUBERCULOSIS: DIAGNÓSTICO El diagnóstico de tuberculosis es una de las acciones mas importantes para el control de la enfermedad. Partiendo de este hecho podemos dividir los esfuerzos diagnósticos en dos grandes rubros, el primero enfocado al diagnóstico de enfermedad latente (que se define como la prueba de tuberculina positiva en ausencia de manifestaciones clínicas o radiográficas); el segundo rubro se enfoca a la tuberculosis clínicamente activa, ya sea pulmonar o extrapulmonar.

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El paciente con tuberculosis latente (ITbL) es el individuo que estuvo en contacto con el bacilo tuberculoso, se infecta y sus condiciones inmunitarias le permiten limitar la enfermedad, pero con alto riesgo de presentar tuberculosis activa si las condiciones inmunitarias se le muestran adversas en un futuro. Incluyendo a los individuos con VIH, se considera que un tercio de la población mundial tiene ITbL; esto representa un reservorio infeccioso importante, ya que 10% de los pacientes con ITbL desarrollarán tuberculosis activa, y en los pacientes con VIH se estima que el riesgo aumenta hasta 10%/año. La prueba de tuberculina (Pt) es el único medio con el que contamos para hacer el diagnóstico de infección tuberculosa; dicha prueba ha generado un gran interés y polémica, así como diversidad de interpretaciones. La primera prueba fue elaborada por Robert Koch, introducida por Pirquet 1905 (cutirreacción) y estandarizada por Mantoux y Mussou (1908) con la aplicación intradérmica del reactivo (a nivel de la piel la induración puede ser palpada y medida). Esta prueba parte de un hecho: en los ganglios regionales se encuentran linfocitos T sensibilizados específicamente contra tuberculosis; al realizar la Pt, parte de ella se absorbe por los linfáticos regionales, pero parte permanece en el tejido, es fagocitada por los macrófagos locales que generan una reacción inflamatoria local PMN y mononucleares, que en los individuos no sensibilizados desaparece de manera rápida, mas en los sensibilizados genera inflamación linfomonocitaria perivascular, la cual, al ser evocada a nivel intradérmico, puede ser medida y palpada 5 a 6 h después de aplicarla, máximo a 48 a 72 h; la induración puede progresar a ulceración, necrosis, linfadenitis regional y síndrome febril. La Pt debe ser estandarizada (Mantoux), ministrando 5 U en la cara anterior o lateral de antebrazo, intradérmica; tomar lectura de la induración (no de la hiperemia) para evitar falsos negativos o positivos. En el primer rubro (tuberculosis activa, atípica, anergia, comorbilidades, periodo de “ventana”, 2 a 12 semanas, mientras se establece la respuesta inmunitaria) 25% mediado por factores que dependen del paciente y por parte del personal: aplicación, red fría (conservación), lectura. En el segundo rubro (falsos positivos) podemos citar interpretación por personal inexperto, vacunación previa con BCG (efecto hasta 25 años), infección por otras micobacterias no tuberculosas, hematoma o absceso en el sitio de aplicación. Todos ellos son factores que modifican los resultados y por mucho son los causantes de la diversidad de opinión respecto a la prueba. Para la interpretación hay que tomar en cuenta el antecedente epidemiológico y la clínica del individuo; para una sensibilidad de 95% se acepta una induración de 5 mm, con un índice de falsos positivos elevado; con 16 a 17 mm la especificidad se incrementa considerablemente, tomando como punto de cohorte 15 mm para ser reportado como positivo, mas hay que hacer notar las poblaciones con comorbilidades que involucran inmunodepresión y modifican ostentosamente el punto de cohorte. Por último, existe la posibilidad de que un individuo, previamente sensibilizado, con el paso del tiempo debilite

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Cuadro 16–1. Clasificación de tuberculosis ATS Características Sin contacto, sin enfermedad Contacto no infectado Contacto infectado Enfermedad activa Secuelas de tuberculosis Sospecha de tuberculosis

PPD (–) (–) (+) (–) o (+) (+) (–) o (–)

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su respuesta ante una prueba de tuberculina (PT), llegando a resultar negativa la prueba inicial, y al repetirla en un lapso de 7 a 10 días resulta positiva. Estos pacientes pueden ser considerados como PT convertidores y catalogados como recientemente infectados. La ministración de PPD estimula el efecto inmunitario debilitado amplificando su capacidad de respuesta, resultando una PT positiva mayor de 5 mm o más; a este efecto se le conoce como “booster”, y puede ser utilizado en los individuos no reactivos, con antecedente epidemiológico de exposición o BCG y al evocar respuesta inmunitaria debilitada ésta se refuerza, tomando en cuenta la premisa “una Pt nunca generara reactividad en un individuo que no fue previamente sensibilizado, ya sea por infección o por BCG.” De acuerdo a la reactividad del PPD, la ATS ha propuesto clasificarlos de acuerdo a la exposición, infección y desarrollo de la enfermedad; la clasificación se expone en el cuadro 16–1. Existen otras pruebas diagnósticas para la ITbL, mismas que se basan en la detección de antígenos, muchas de ellas controvertidas por su costo y resultados variables.

Métodos diagnósticos convencionales La tuberculosis clínicamente activa es una prioridad diagnóstica; además del riesgo a la salud que conlleva, es infectante para la comunidad, por lo que los esfuerzos diagnósticos deben centrarse en esta dirección. La técnica microbiológica por excelencia (por su accesibilidad, costo y disponibilidad) es la baciloscopia en expectoración, incluso para el tamizado de grandes poblaciones a bajo costo. Por lo general una sola muestra da 85% de probabilidades diagnósticas, una segunda 10% adicional y la tercera prueba acerca de manera importante a 100%. Una cuarta o una quinta muestra no han demostrado mayor beneficio. La tinción de Ziehl–Neelsen es económica, fácil, práctica y por mucho la más utilizada; se reporta de la siguiente manera: (–) ausencia de BAAR/100 campos, (+) 1–9 BAAR/100 campos, (++) 1–10 BAAR campo, (+++) +10 BAAR campo. Venta-

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jas: sencilla y reproducible, rápida, bajo costo, especificidad elevada, delimita contagiosidad. Desventajas: detecta hasta 10 000/mL, si el extendido es de 0.01 mL corresponde 1 bacilo por cada 200 campos, si se revisan 100 campos tiene 50% de posibilidad de encontrar una micobacteria. El cultivo es catalogado como el estándar de oro para el diagnóstico de tuberculosis; demuestra hasta 10 micobacterias/mL, permite tipificar las micobacterias y realizar antibiograma. Las desventajas giran en el costo elevado y el crecimiento lento de las micobacterias, que arrojan resultados hasta en cuatro a seis semanas. Los medios más utilizados son los sólidos del tipo Lowenstein–Jensen, Colectsos, agar, enriquecidos con atmosfera de CO2, etc. Hay que hacer notar la importancia de los estudios de histopatología para el diagnóstico de tuberculosis, especialmente los que se derivan de la obtención de especímenes de biopsia (ganglios, transbronquial, pleural, etc.), en la cual la evidencia de lesiones granulomatosas o la visualización de micobacterias posterior a la tinción específica dan la pauta diagnóstica, pero hay que hacer énfasis en cultivar los especímenes por los beneficios que esto trae (estándar de oro, tipificación, etc.). La radiología de tórax es un método altamente sensible para la búsqueda de lesiones sugestivas de tuberculosis, mas hay que hacer notar que no hay un signo patognomónico sugestivo; su valor radica en la orientación hacia realizar estudios microbiológicos posteriores, así como el estado actual de las cicatrices o destrucción pulmonar que ha condicionado la enfermedad. La imágenes radiográficas en tuberculosis son diversas: infiltrado alveolar, consolidación, adenopatías, cavitaciones, derrame, atelectasia y tuberculomas, hasta las derivadas de la cicatrización sobre parénquima (las lesiones predominan en los ápices pulmonares). El gasto en estudios de tomografía computarizada o en otros estudios de imagen no aporta información, solamente en los casos en los que se busquen peculiaridades diagnósticas (aspergiloma, búsqueda de un sitio sangrante por gammagrafía o arteriografía, etc.); siempre hay que relacionar el contexto del paciente, la clínica, la radiología y la bacteriología para el diagnóstico de tuberculosis, aunque la baciloscopia sola da el diagnóstico por sí misma.

Métodos diagnósticos no convencionales Como parte de la carrera tecnológica ha surgido una gran diversidad de métodos diagnósticos como la baciloscopia con fluorocromos (auramina/rodamina), que permite identificar las micobacterias en un campo mucho menor, pero que al final requiere confirmación por Ziehl–Neelsen. Existen medios de cultivo avanzados, como los medios líquidos (radiométricos y no radiométricos), capaces de identificar crecimiento de micobacterias en dos a tres semanas, los bifásicos (MB–Sep-

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ti–Check), que ya no utilizan isótopos radiactivos, y los hemocultivos en sangre, básicos para el diagnóstico de tuberculosis en pacientes con VIH o de micobacterias atípicas. De cualquier forma, el impresionante beneficio se ve opacado por el costo primordialmente en los países con escasos recursos económicos. Las técnicas de amplificación de cadenas de DNA (PCR, LCR, SDA) son técnicas en las cuales se realiza la amplificación del DNA micobacteriano efectuando millones de copias de ellas; han demostrado ser rápidas (resultados de 2 a 8 h) y sensibles (sensibilidad y especificidad 98%) en muestras respiratorias, mismas que decrecen de manera importante (principalmente PCR). Hay que hacer notar que la sensibilidad y la especificidad en las muestras respiratorias fueron realizadas comparadas con un método diagnóstico sencillo y económico: la baciloscopia. En el caso de muestras respiratorias con baciloscopia negativa la PCR obtuvo sensibilidad de 50 a 60% en caso de detección DNA, y al modificarlo para RNA se incrementa de 80 a 85%. La LCR obtuvo mejor evaluación para las muestras extrarrespiratorias comparadas con PCR. Hay que hacer notar que en individuos infectados sin enfermedad puede haber la expresión de DNA o RNA micobacteriano, dando lugar a pruebas positivas; habrá que considerar el contexto clínico del paciente. Hasta el momento se ha hablado de la amplificación genómica en muestras de esputo y muestras extrapulmonares. El diagnóstico serológico de tuberculosis no ha mostrado ser sensible ni específico, por lo que no existe justificación actual para el gasto de recursos por estos motivos existiendo mejores técnicas. La determinación de adenosín desaminasa (ADA), sensibilidad y especificidad de 95% en muestras líquidas (pleura, pericardio, peritoneal y LCR), ha mostrado su utilidad en una gran diversidad de estudios. La ADA es una enzima encargada de la catabólisis de purinas, primordialmente en tejido linfoide. Es útil cuando no es factible obtener especímenes de biopsia, tomando en conjunto la clínica del paciente, el aspecto radiográfico más el nivel de ADA (pleura 40 a 45 unidades), LCR 9 a 10. Los falsos positivos giran en torno a las entidades con mayor actividad inmunitaria celular, como derrame paraneumónico, empiema, artritis reumatoide, lupus, linfomas, etc. En conclusión, el arsenal diagnóstico para tuberculosis se puede dividir en métodos convencionales (bajo costo, accesibles para la población general) y los no convencionales (caros, complejos, poco accesibles, personal calificado). En el protocolo de estudio debe iniciarse por los métodos convencionales, con los cuales es posible cubrir a una gran parte de la población y sólo en casos seleccionados, con evaluación por el especialista en el tema, se puede echar mano de la metodología no convencional. Con esto se lograría filtrar una gran parte de la población en riesgo, se optimizarían recursos (problema serio en los países en vías de desarrollo) y se lograría impactar epidemiológicamente la lucha contra la tuberculosis.

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TRATAMIENTO Los aspectos básicos al tratar a un paciente tuberculoso giran en torno a la asociación de fármacos para evitar resistencias (tomando en cuenta la resistencia nativa mundial, 4%) y mantener un tratamiento prolongado para eliminar las micobacterias en sus diferentes fases de formación. Si una tuberculosis cavitaria se maneja con un solo fármaco se apreciara disminución de su carga bacilar en los primeros tres meses, seguida del crecimiento de cepas resistentes con recuperación bacteriológica y resistencia definitiva al fármaco (resistencia genética e irreversible). Esta resistencia es aleatoria, independiente del medio y no depende de que provenga de una micobacteria madre, por lo que la monoterapia (real o encubierta por fármacos resistentes) incrementará la posibilidad de resistencia farmacológica específica. Al ministrar dos o tres fármacos efectivos la probabilidad de resistencia bacteriana decrece considerablemente hasta hacerse nula. Ésta es la base de la terapia polifarmacológica en tuberculosis. Adicional a los motivos de resistencia farmacológica con monoterapia (sola o encubierta), existe otro motivo de por qué ministrar politerapia, y se fundamenta en el estado que guardan las micobacterias en el hombre: 1. Metabólicamente activas y en crecimiento continuo: representan la mayoría de la carga bacilar, detectable en expectoración, localizada en paredes de cavernas, localización extracelular, sensibles a isoniacida (H), secundariamente a estreptomicina (S) y rifampicina (R), responsables de los casos de fracaso terapéutico. 2. Gérmenes en fase de inhibición ácida: es una población poco numerosa que se encuentra en el interior de macrófagos (fagolisosomas), pH ácido, poca actividad metabólica, sensible a pirazinamida (Z) y en menor grado a isoniacida (H) y rifampicina (R). La adición de pirazinamida (Z) hizo posible disminuir el tratamiento antituberculoso a seis meses. Este grupo es responsable de las recaídas (flora bacilar persistente). 3. Gérmenes en fase de multiplicación esporádica: localizadas en el caseum sólido, pH neutro. Inactivos por periodos largos, reactivación esporádica y corta (horas). Responsable de recaídas. Sensible a rifampicina (R) por su alto y rápido poder bacteriológico. 4. Gérmenes persistentes o totalmente durmientes: sin actividad metabólica, no los afectan los fármacos antituberculosos; son los responsables de las recaídas cuando presentan una inmunodeficiencia severa. Con todo ello el razonamiento del tratamiento antituberculoso gira en torno a la ministración de tres fármacos efectivos (2HRP, 4HR); sin embargo, tomando en cuenta el alto índice de resistencia nativa, se decide la ministración de un cuarto

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fármaco: etambutol (E), quedando el esquema 2HRZE y 4HR, siempre y cuando se supervise estrictamente el apego al tratamiento, ya que la resistencia a rifampicina es muy elevada y es un fármaco crucial para la fase de esterilización. En caso de que no se pueda garantizar la supervisión del tratamiento es preferible no ministrar rifampicina en la fase de esterilización y sustituirla por tioacetazona (T) o etionamida (Eth), llevando el esquema a seis meses de tratamiento con días alternos. El arsenal antituberculoso se divide en fármacos de primera y de segunda línea; en el primer grupo se pueden citar: S Isoniacida (5 a 10 mg/kg/día sin pasar de 300 mg día o 15 mg/kg en ministración cada tercer día). Inhibe la síntesis de ácido micólico con efecto bactericida, buena penetración a tejidos, toxicidad hepática 2.3%, neuropatía periférica, aumenta concentración sérica al administrar DFH y carbamazepina. S Rifampicina (10 mg/kg hasta 600 mg día). Inhibe RNA polimerasa dependiente de DNA, suprimiendo la iniciación de formación de cadenas peptídicas. Acción intracelular y extracelular. 75% de unión a proteínas plasmáticas, buena penetración a tejidos, pobre en meninges no inflamadas. Tolerancia gastrointestinal deficiente, tiñe orina, lágrimas y sudor de color naranja. Disminuye la actividad de la warfarina, anticonceptivos, sulfonilureas, esteroides, digoxina, DFH, barbitúricos, betabloqueadores y xantinas. S Pirazinamida (15 a 30 mg/kg, máximo 2 g día). Mayor efecto bactericida en medio ácido. Buena penetración a tejidos y sisteman nervioso central (SNC). Hepatotóxico, erupciones cutáneas, intolerancia gastrointestinal. S Etambutol (15 mg/kg, máximo 2.5 g). Inhibe síntesis de arabinogalactan. Efecto bacteriostático. Reajustar en falla renal, no penetra bien a SNC. Puede producir neuritis retrobulbar (visión borrosa, escotoma central, ceguera al rojo y al verde), 1% a 15 mg/kg, proporcional si se aumenta la dosis. S Estreptomicina (15 mg/kg, máximo 1 g) inhibe síntesis de proteínas subunidad ribosomal 30S. Buena penetración tisular y SNC, ototóxico y nefrotóxico, evitar en mayores de 60 años de edad. Los fármacos de segunda línea difieren de los anteriores en su toxicidad y efectividad, así como en sus efectos secundarios. Muchos de ellos son de elevado costo y difícil adquisición, y deben ser prescritos por especialistas en el tema. A continuación ser citan: S S S S S

Cicloserina (10 a 15 mg/kg/día). 500 a 750 mg día en 2 dosis. Etionamida (10 a 20 mg/kg/día). Amikacina/kanamicina (15 a 30 mg/kg/día). Capreomicina (15 a 30 mg/kg/día). Acido paraaminosalicílico, 8 a 12 g día en 2 o 3 dosis día.

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Temas de infectología

(Capítulo 16)

S Fluoroquinolonas. Depende del fármaco (levofloxacino 500 mg a 1 g día, moxifloxacino 400 mg día, gatifloxacino 400 mg día).

REFERENCIAS 1. José A et al.: Guía de la tuberculosis para médicos especialistas 2003. Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias (UICTER). París, Francia. 2. Dick Menzies et al.: Meta–analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. Ann Intern Med 2007;146: 340–354. 3. Davinder PS et al.: Improved diagnostic evaluation of suspected tuberculosis. Ann Intern Med 2008;148:325–336. 4. Ajit Lalvani DM et al.: Diagnosing tuberculosis infection in the 21st Century. New tools to tackle an old enemy. Chest 2007;131:1898–1906. 5. Dermot Maher BM, Raviglione M: Global epidemiology of tuberculosis. Clin Chest Med 2005;26:167–182. 6. Masten BJ: Initiation of lung immunity: the afferent limb and the role of dendritic cells seminars in respiratory and critical care. Medicine 2004;25. 7. Mason CM, Ali J: Immunity against mycobacteria. Semin Respir Crit Care Med 2004;25. 8. Morantz CA: Guidelines released for investigation of potential contact with infectious tuberculosis. Am Fam Physician 2006;73(8). 9. Gerberrding J et al.: Tratamiento de tuberculosis. Vol. 52, No. RR11. Junio 20 de 2003. 10. Guerra RL, Hooper NM, James F, Baker BS: Use of the amplified Mycobacterium tuberculosis direct test in a public health laboratory test performance and impact on clinical care. Chest 2007;132:946–951. 11. Nuermberger E, Bishai WR: Latent tuberculosis infection. Semin Respir Crit Care Med 2004;25:234–245. 12. Morantz CA: Guidelines released for investigation of potential contact with infectious tuberculosis. Am Fam Physician 2006;73:8. 13. Young Ae Kang: Discrepancy between the tuberculin skin test and the whole–blood interferon assay for the diagnosis of latent tuberculosis infection in an intermediate tuberculosis– burden country. JAMA 2005;293:2756–2761. 14. Hopewell PC, Madhukar P: International standards for tuberculosis care. Lancet Infect Dis 2006;6:710–725. 15. Potter B, Rindfleisch K: Management of active tuberculosis. 16. Am Fam Physician 2006;72:11. 17. Marra CA, Pharm D: Health–related quality of life trajectories among adults with tuberculosis: differences between latent and active infection. Chest 2008;133:2. 18. American Thoracic Society: Diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children. Crit Care Med 2000;161:1376–l395. 19. Brodie D, Schluger NW: The diagnosis of tuberculosis. Clin Chest Med 2005;26:247–271.

17 Empiema

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Juan Miguel Flores Morales

La infección pleural fue descrita por primera vez por Hipócrates en el año 500 a.C. El drenaje torácico abierto fue el único tratamiento para esta enfermedad hasta el siglo XIX, en que se describió la colocación de un tubo para drenaje pulmonar. Esta técnica se practicó extensamente durante una epidemia de gripe en 1917– 1919, en la que el drenaje quirúrgico abierto fue asociado a un índice de mortalidad de hasta 70%. Esta alta mortalidad motivó recomendaciones que hasta hoy siguen siendo base del tratamiento: drenaje adecuado del pus con un tubo cerrado, evitar el drenaje temprano abierto y nutrición adecuada. Estos cambios redujeron la mortalidad a 3.4%.1 La introducción de antibióticos redujo la incidencia del empiema y cambió su bacteriología. Antes de la era de los antibióticos, 60 a 70% de casos fueron causados por Streptococcus pneumoniae, y ahora sólo se considera cerca de 10% de los casos para este germen. La prevalencia de Staphylococcus aureus y el desarrollo de Staphylococcus meticilino–resistente en el decenio de 1950 aumentaron las complicaciones y la mortalidad. La terapia fibrinolítica intrapleural fue introducida por primera vez en 1949, pero las impurezas de los agentes utilizados causaron reacciones adversas. Lo más reciente es la cirugía toracoscópica, que ha introducido el uso temprano de debridación pleural por medio de toracoscopia videoasistida (VATS).

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Temas de infectología

(Capítulo 17)

DEFINICIÓN El empiema es una colección de pus en el espacio pleural. Aproximadamente de 44 a 57% de los pacientes con neumonía tienen una derrame pleural paraneumónico asociado,1 y de 10 a 20% de ellos evolucionan a empiema.2,3 El empiema se asocia con mala respuesta del tratamiento antimicrobiano a neumonía con septicemia secundaria y hospitalización prolongada. Los reportes muestran una mortalidad de 7 a 33%, pero puede exceder hasta 50% en pacientes mayores o con comorbilidad significativa (enfermedades malignas, diabetes mellitus o alcoholismo). Los pacientes con empiema deben recibir tratamiento médico de primera instancia; sin embargo, hasta 60% de ellos ameritarán cirugía.

ESTADIOS DEL EMPIEMA Pueden distinguirse tres etapas en la evolución de los derrames pleurales infecciosos:

Estadio exudativo En esta etapa hay líquido pleural directo, al que se llama derrame paraneumónico simple. Tras la aspiración de microorganismos en los alveolos subpleurales hay una migración de polimorfonucleares (PMN) que se acumulan en el endotelio adyacente a la neumonía. Los PMN activados dan lugar a la liberación de metabolitos del oxígeno y productos de degradación de los fosfolípidos que dañan el endotelio de los vasos pulmonares, subpleurales y pleurales con aumento de la permeabilidad capilar. El agua pulmonar extravascular resultante aumenta el gradiente de presión pleura–intersticio pulmonar y deriva el líquido desde el intersticio al espacio pleural. Este líquido, que aparece en las primeras 48 a 72 h, es estéril, tiene características de exudado con PMN, un pH superior a 7.30, una glucosa mayor de 60 mg/dL y un nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) menor a la mitad de la concentración sérica. El tratamiento con antibióticos en esta etapa es el más adecuado y la mayoría de los derrames de este tipo no requieren drenaje con tubo de pleurostomía.

Estadio fibrinopurulento temprano o de invasión bacteriana Al líquido pleural se le llama derrame pleural paraneumónico complicado. Si la neumonía permanece sin tratar varios días hay lesión endotelial con aumento lo-

Empiema

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calizado de la permeabilidad, edema y formación de un gran volumen de líquido pleural, las bacterias invaden el espacio pleural; el hallazgo de una tinción de Gram positiva y un cultivo positivo identifica la invasión bacteriana. En este estadio el líquido pleural se caracteriza por un número aumentado de PMN, una caída en el pH, en su concentración de glucosa y un incremento de la LDH. Debido a la fagocitosis de los PMN y al metabolismo bacteriano hay un aumento de la glucólisis, y la relación entre la glucosa plasmática y el líquido pleural desciende a menos de 0.5. Los productos finales del metabolismo de la glucosa (CO2 y ácido láctico) se acumulan en el espacio pleural, el pH disminuye generalmente por debajo de 7.10. La LDH aumenta por encima de 1 000 a causa de la lisis celular. También durante este estadio el líquido se hace más coagulable por la llegada de grandes concentraciones de proteínas plasmáticas al espacio pleural, junto a una pérdida de actividad fibrinolítica por la lesión inflamatoria en el espacio pleural. Todo este proceso da lugar al depósito de una densa película de fibrina en ambas superficies pleurales, los fibroblastos activos se desplazan al espacio pleural y comienzan a secretar glucosaminoglicanos y colágeno en el líquido pleural. La fibrina y el colágeno tabican el espacio pleural formando puentes entre las superficies pleurales y limitando la expansión pulmonar. El volumen de líquido pleural puede aumentar posteriormente debido al bloqueo por fibrina y colágeno de los estomas de la pleura parietal y por la inflamación del mesotelio. En las diferentes tabicaciones o loculaciones del espacio pleural el recuento celular y las características bioquímicas del líquido pleural pueden ser diferentes; esto es debido a que la fibrina de los puentes no deja atravesar las células grandes, como los PMN, pero sí permite difundir el CO2, los gérmenes y la glucosa.

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Estadio de organización/empiema Si no se instaura un tratamiento adecuado en las siguientes semanas se forma una cavidad única o con múltiples loculaciones constituidas por la migración de fibroblastos y su crecimiento en el líquido pleural. Este proceso da lugar a la formación de una cáscara pleural rígida que impide el drenaje del líquido pleural, así como la expansión pulmonar. El empiema no tratado raramente se resuelve de forma espontánea. Puede drenar a través de la pared torácica o hacia el pulmón (fístula broncopleural).

ETIOLOGÍA La etiología más frecuente son las infecciones broncopulmonares (50 a 73% del total). La mayoría de los casos son posneumónicos, debido a la extensión directa

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Temas de infectología

(Capítulo 17)

del germen desde el pulmón a la pleura. Cuando existe un mecanismo de aspiración los gérmenes implicados suelen ser anaerobios. En otras ocasiones la vía de llegada de la infección al pulmón es a través de la sangre en forma de embolismos pulmonares provenientes de un foco séptico lejano. Otras veces la infección pleural asienta sobre una fístula broncopleural preexistente. La segunda causa en frecuencia es la cirugía torácica (12 a 25%). Esta complicación suele presentarse posterior a neumonectomías en pacientes con cáncer, posiblemente en relación a mayor contaminación bacteriana, mayor manipulación intraoperatoria, menor defensa inmunitaria del huésped y mayor extensión del tumor. La manipulación esofágica también es otra causa de empiema, bien sea como dehiscencia de sutura en la cirugía esofágica por carcinomas o bien en casos de rotura esofágica tras procedimientos diagnósticos o terapéuticos, como pueden ser la endoscopia digestiva y la esclerosis de varices esofágicas. Aproximadamente 2 a 12% de los empiemas son de origen iatrogéno, habitualmente asociados a toracocentesis y colocación de tubos de drenaje pleural cerrado. Se debe insistir, pues, en la necesidad de máxima asepsia para realizar cualquier tipo de maniobra invasiva. Los traumatismos torácicos causan empiemas en 2 a 5% de los casos, relacionados con hemotórax infectado. La existencia de un foco infeccioso infradiafragmático, como el absceso subfrénico o perinefrítico, puede ser el origen de 3 a 6% de los empiemas. En 5 a 10% de los casos no se puede determinar el origen y se consideran idiopáticos.

Bacteriología de la infección pleural Los organismos aerobios son los más frecuentemente identificados en los empiemas. De los microorganismos grampositivos, Streptococcus sp., Streptococcus milleri y Staphylococcus aureus son los más frecuentemente encontrados. La mayoría de los pacientes con empiemas por S. aureus son posoperados o inmunocomprometidos. Los microorganismos gramnegativos son los más frecuentes en el derrame pleural: Escherichia coli, Pseudomonas spp., Haemophilus influenzae y Klebsiella spp. Estos microorganismos forman parte de la flora mixta encontrada comúnmente en los derrames junto con otros gramnegativos y anaerobios, y raramente se logra aislarlos. La frecuencia con que se aíslan anaerobios está creciendo y en algunos casos es de hasta 76%, aunque la mayoría de las series reportan porcentaje de 14 a 16%. Los anaerobios pueden causar empiema en asociación con otros patógenos hasta en 14% de los casos.

Empiema

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Puede observarse que las infecciones por anaerobios presenten un curso clínico insidioso con menos fiebre y mayor pérdida de peso, y es muy común que sean la consecuencia de una neumonía por aspiración que se asocia a una higiene dental deficiente.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones características del empiema (fiebre, tos, disnea, dolor de pecho) son similares a las de la neumonía; además de la características clínicas del derrame pleural (ruidos disminuidos de la respiración, matidez a la percusión, disminución de movimientos de extensión del pecho, frémito y vibraciones vocales disminuidas) puede haber fiebre prolongada, sudoración, pérdida del peso o falta de respuesta al tratamiento antibacteriano de la neumonía. Sin embargo, tales características pueden también ocurrir con un absceso o una enfermedad maligna del pulmón. En casos raros el líquido pleural infectado puede drenar espontáneamente a través de la pared del pecho. Los pacientes pueden tener síntomas que sugieren una causa subyacente del empiema.1

DIAGNÓSTICO Un derrame pleural puede ser obvio en una telerradiografía de tórax y la coexistencia de infiltrados pulmonares y líquido debe alertar al médico sobre la posibili-

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Cuadro 17–1. Características del líquido pleural infectado Etapas

Apariencia microscópica

Características del líquido pleural

Comentarios

Paraneumónico simple

Líquido claro

Paraneumónico complicado

Líquido claro o ligeramente turbio

Usualmente resuelve con aplicación de antibiótico Se puede colocar sonda pleural para mejorar síntomas si el derrame es > 40% Requiere colocación de sonda pleural

Empiema

Pus franca

pH > 7.2 LDH < 1 000 IU/L Glucosa > 2.2 mmol/L Cultivos y gramnegativos pH < 7.2 LDH > 1 000 IU/L Glucosa > 2.2 mmol/L Gram y cultivo positivo Gram y cultivo positivo

LDH: lactato deshidrogenasa.

Requiere colocación de sonda pleural No requiere estudios bioquímicos adicionales del líquido pleural

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Temas de infectología

(Capítulo 17)

dad de una colección paraneumónica. El empiema debe ser sospechado en pacientes que no responden a la terapia antibiótica adecuada. La radiografía lateral de tórax puede confirmar líquido pleural no visible en la tele de tórax. El ultrasonido es un estudio con mayor sensibilidad y especificidad que la radiografía; hace estimación de volumen, localización del derrame, grado de loculación y, más aún, la guía para la aspiración. En los casos de difícil diagnóstico la TAC contrastada puede ayudar a diferenciar el empiema pleural de un absceso pulmonar. Los empiemas son normalmente lenticulares y comprimen el parénquima pulmonar, mientras que en los abscesos pulmonares no hay una delimitación exacta entre el parénquima pulmonar y la colección. El signo de la pleura desgarrada causada por el engrosamiento parietal y visceral y la separación de ambas en el empiema es característica, el engrosamiento pleural se ve en 80 a 100% de los empiemas y en 56% de los derrames pleurales paraneumónicos. La ausencia de una pleura engrosada indica casi siempre un derrame pleural no complicado. En la infección pleural existe reforzamiento en la TAC contrastada y la grasa subcostal extrapleural tiende a verse atenuada.13

LÍQUIDO PLEURAL Todos los pacientes con derrame pleural paraneumónico asociado a sepsis o enfermedad pulmonar requieren pruebas diagnósticas al líquido pleural. Es prácticamente imposible diferenciar clínicamente un derrame pleural paraneumónico que requiera drenaje por sonda de pleurostomía de un derrame pleural no complicado que se resolverá sólo con antibióticos, y no existen datos específicos del manejo de pacientes con derrame en los que no se han realizado pruebas diagnósticas al líquido. No hay diferencias en el conteo de células blancas, la temperatura máxima, la incidencia de dolor pleural o el grado de infiltrado radiológicamente visible entre ambos grupos. En pacientes con neumonía por neumococo el desarrollo de un derrame pleural paraneumónico puede estar asociado con una duración más larga de los síntomas y la presencia de bacteriemia, pero la mayoría de estos pacientes tendrán un derrame pleural no complicado y no requerirán pleurostomía. Asimismo, no hay características clínicas o radiológicas confiables que puedan predecir qué pacientes con infección pleural terminarán en cirugía. La citología del líquido pleural sigue siendo la prueba diagnóstica más confiable para guiar el manejo, por lo que se recomienda realizarla en todos los pacientes con derrame asociado a enfermedad pulmonar, cirugía o trauma torácico reciente.

Empiema

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Los pacientes de la unidad de terapia intensiva frecuentemente desarrollan derrames pleurales sin que exista asociación con infección pulmonar. Es probable que estos pacientes presenten hipoalbuminemia, falla cardiaca o atelectasias, y lo que se debe hacer es tratar la enfermedad de base. La citología de líquido pleural debe llevarse a cabo si se sospecha de sepsis y la recolección del líquido debe ser guiada por ultrasonido si los pacientes se encuentras con ventilación con presión positiva.13 En los pacientes en los que no se ha podido colectar muestra de líquido pleural se recomienda toracocentesis guiada por ultrasonido. Las colecciones de líquido menores a 10 cc de grosor por ultrasonido pueden únicamente vigilarse; si la colección aumenta se realiza punción diagnóstica–terapéutica.

Cultivo de líquido pleural A pesar de que el organismo causal puede no ser identificado, particularmente en los pacientes que previamente recibieron terapia antibiótica, todo líquido pleural obtenido debe enviarse a cultivo. Lo anterior permitirá ajustar antibioticoterapia.8,9

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EMPIEMA ADQUIRIDO EN LA COMUNIDAD En muchos de los casos de pacientes con empiema se encontraron bacterias aeróbicas en más de 60% de cultivos positivos, siendo los organismos predominantes Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus. Los cultivos aeróbicos pueden incluir bacterias gramnegativas, como E. coli, H. influenzae y K. pneumoniae, que están asociadas con una alta mortalidad y son más comunes en pacientes que cursan con enfermedad crónica, como la diabetes o la hepatopatía alcohólica.10,11 Los anaerobios comúnmente encontrados son los del grupo Bacteroides fragilis, Prevotella sp. y Fusobacterium sp.12

EMPIEMA ADQUIRIDO EN EL HOSPITAL Las bacterias comúnmente asociadas incluyen Staphylococcus meticilino–resistente, enterobacterias, enterococos y Pseudomonas aeruginosa.

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Temas de infectología

(Capítulo 17)

Principios de tratamiento El tratamiento de pacientes con empiema o derrames paraneumónicos consiste en medidas de soporte general (incluye soporte nutricional), terapia antimicrobiana y medidas quirúrgicas y no quirúrgicas para el drenaje del liquido;12 sin embargo, el manejo puede complicarse por el espectro de la severidad de la enfermedad con respecto al tamaño del derrame, la presencia de sepsis y las condiciones predisponentes. Los pacientes pueden requerir atención multidisciplinaria (internista, infectólogo, radiólogo, neumólogo y médico de cirugía torácica). La terapia antimicrobiana para pacientes con empiema idealmente debería estar basada en el hemocultivo y cultivo del líquido pleural, así como en su sensibilidad. Sin embargo, la terapia empírica debe ser otorgada antes de los resultados de los cultivos.13 Una gran cantidad tanto de aerobios como de anaerobios aislados en los cultivos son resistentes a la penicilina; a pesar de esto, los betalactámicos siguen siendo los antibióticos de elección para Pneumococcus y Streptococcus milleri. Tanto las penicilinas como las cefalosporinas tienen buena distribución en el líquido pleural, por lo que no hay necesidad de administrar antibiótico directamente en la cavidad pleural. Debe evitarse el uso de aminoglucósidos, ya que tienen una pobre penetración a líquido pleural y se inactivan en presencia del medio ácido de éste. Si no se reporta crecimiento en los cultivos se debe elegir un antibiótico que cubra los gérmenes más comunes. Existen numerosos esquemas dobles que resultan efectivos, y se deben elegir de acuerdo al sitio en el que se adquirió la infección nosocomial o comunitaria. Ante un derrame pleural infeccioso adquirido en la comunidad con cultivo negativo el tratamiento empírico puede iniciarse con una cefalosporina de segunda generación (que cubrirá los microorganismos más frecuentes, como Pneumococcus, S. aureus y H. influenzae) más metronidazol; una penicilina más ciprofloxacino o carbapenem más metronidazol también son esquemas recomendados.13,14 En empiemas adquiridos intrahospitalarios por neumonía nosocomial, cirugía o traumatismos los antibióticos deben cubrir tanto grampositivos como gramnegativos aerobios y anaerobios. En empiemas en pacientes posoperados debe cubrirse S. aureus. En general los antibióticos recomendados incluyen monoterapia con penicilinas antipseudomonas, carbapenems o cefalosporinas de tercera generación antipseudomonas o meropenem–metronidazol. La duración del tratamiento no se ha evaluado en detalle en estudios clínicos y sigue siendo controvertida. Generalmente los antibióticos se usan por varias semanas basados únicamente en las experiencias clínicas obtenidas en el manejo de enfermedades pulmonares tales como absceso pulmonar, aunque, en teoría, con un buen drenaje por sonda el tratamiento prolongado con antibioticoterapia

Empiema

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resulta innecesario; un manejo con duración aproximada de tres semanas probablemente sea más adecuado.13,14

Drenaje Los pacientes con pequeñas colecciones de líquido pleural y líquido pleural con pH mayor a 7.2 pueden manejarse sin drenaje, pero en cualquier momento puede reconsiderarse el beneficio del mismo. No existe consenso en el tamaño de la sonda que debe utilizarse para el drenaje pleural, aunque los autores recomiendan un tubo pleural de 24 a 32 Fr vigilando un drenaje regular y limpiando con solución salina 30 mL cada seis h. No existen guías clínicas específicas para la duración óptima de tubo de drenaje. Sin embargo, puede removerse el tubo cuando se tenga un gasto de 150 mL por dos días consecutivos, mejoría clínica y radiológica. Cuando la sonda de drenaje se obstruye debe ser lavada con 20 a 50 mL de solución salina para asegurar su viabilidad. Si persiste drenaje mínimo o nulo se debe tomar radiografía de tórax o TAC para vigilar que la sonda se encuentre en el sitio correcto y corroborar que no existan áreas no drenadas. Puede ocurrir que la sonda se doble, lo que debe corregirse al reposicionar la sonda; si a pesar de esto persiste la oclusión, debe retirarse la sonda y recolocar una nueva.14

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Fibrinolíticos intrapleurales El uso de terapia fibrinolítica intrapleural para el tratamiento del empiema se basa en que los depósitos de fibrina pueden provocar falla en el tratamiento por loculación o drenaje incompleto. En teoría, la terapia fibrinolítica podría prevenir la compartimentalización y favorecer el drenaje. Los fibrinolíticos, como estreptocinasa 250 000 UI c/12 h por 3 días o urocinasa 100 000 UI c/24 h por tres días retenidos intrapleural durante 2 a 4 h, son los esquemas más frecuentemente utilizados; desafortunadamente, no han demostrado consistentemente reducir la mortalidad o la necesidad de cirugía. Se indica en pacientes ancianos con comorbilidades y alto riesgo quirúrgico.13

CIRUGÍA Las indicaciones para manejo quirúrgico primario no han sido aún muy bien definidas, pero usualmente incluyen falla en el drenaje con sonda pleural y fiebre persistente, la cual ocurre más comúnmente con derrame multiloculado.

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Temas de infectología

(Capítulo 17)

Los procedimientos quirúrgicos para el manejo del empiema incluyen: S Cirugía toracoscópica videoasistida con debridación. S Toracotomía con decorticación. S Drenaje con cirugía de tórax a cielo abierto. No hay estudios publicados aleatorios como guía para la decisión de intervención quirúrgica. La falla en la sonda de drenaje, de los antibióticos y los fibrinolíticos debe hacer pensar al clínico en la posibilidad de manejo quirúrgico. Deben ser candidatos a manejo quirúrgico los pacientes en quienes persiste la sepsis en asociación con colección pleural persistente a pesar de sonda de drenaje y antibióticos. La decisión de operar para drenar un empiema es subjetiva y no hay criterios objetivos establecidos para tomar la decisión. El tipo de abordaje dependerá de muchos factores, incluyendo la edad del paciente, si hay o no comorbilidad y la facilidad para llevar a cabo cada uno de los procedimientos.

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18 Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

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Germán Vargas Ayala

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) incluye la bronquitis crónica y el enfisema pulmonar. Ambos trastornos respiratorios crónicos son progresivos y están caracterizados por disminución del flujo espiratorio durante una espiración forzada. Bronquitis crónica se refiere a la presencia de tos con producción de esputo durante al menos tres meses a lo largo de dos años consecutivos. El enfisema pulmonar se manifiesta con distensión permanente y destrucción de los espacios aéreos distales a los bronquiolos terminales, fibrosis y pérdida evidente de la arquitectura pulmonar. La historia natural de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica es un grave problema de salud pública; afecta aproximadamente a 16 millones de estadounidenses y es la cuarta causa de muerte en EUA. Se relaciona con un progresivo deterioro de la función respiratoria; además, a mayor número de exacerbaciones existe un deterioro acelerado de la función pulmonar.1

FACTORES DE RIESGO El tabaquismo es el principal factor inductor de EPOC, aunque Ducts concluye que la polución atmosférica es responsable de 10 a 20% en la generación de la EPOC; en relación a sexo no existe diferencia de la prevalencia entre el hombre y la mujer. Es relación al estado socioeconómico, está inversamente proporcional 227

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Temas de infectología

(Capítulo 18)

al desarrollo de EPOC, y este patrón refleja sobre todo la exposición al humo del tabaco, polución atmosférica tanto intradomiciliaria como extradomiciliaria y el estado de desnutrición. Los grados de severidad de la EPOC están determinados de acuerdo a los resultados de la espirometría. Estos resultados van del grado I al grado IV, siendo los grados III y principalmente el IV donde habitualmente se presentan las exacerbaciones.5 Las exacerbaciones de la EPOC fueron por mucho tiempo consideradas como una simple molestia que tenía un mínimo efecto sobre el curso de la enfermedad.2 Las exacerbaciones son eventos frecuentes y situaciones muy severas en la historia natural de la EPOC, resultando en una mayor obstrucción y atrapamiento de las vía aéreas, con un deterioro substancial en el recambio gaseoso y hemodinámico a nivel pulmonar.3

DEFINICIÓN El consenso del año 2003 define las exacerbaciones como “un empeoramiento de la condición de los pacientes, de un estadio estable, más allá de las variaciones diarias”. Una exacerbación es un evento importante en el curso de la historia médica individual de los pacientes y en el curso natural de la enfermedad. Una exacerbación se puede definir como el evento en el curso natural de la enfermedad caracterizado por incremento en la disnea, la tos y el volumen de la expectoración, jadeo y tiraje intercostal acompañado de otros trastornos menos específicos, como fatiga, intolerancia al ejercicio, edema periférico, empleo de músculos accesorios de la ventilación, cianosis y confusión que se presentan de forma aguda y que requieren de ajustes en el manejo farmacológico regular, siendo necesarias varias semanas para recobrar los valores basales. El incremento en la frecuencia y la severidad de las exacerbaciones en la EPOC influye negativamente en la pérdida de la función pulmonar a largo plazo.1,5

ETIOLOGÍA Papel del tabaco Al menos la mitad de los fumadores desarrollan bronquitis crónica y aproximadamente 15% de ellos desarrollan síntomas de EPOC; cualquiera de ellos puede ex-

Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

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Cuadro 18–1. Causas más comunes de la exacerbación de la EPOC Virus Rhinovirus Influenza Parainfluenza Virus sincicial respiratorio

Bacterias Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis

Polución Ozono Dióxido de sulfuro Dióxido de nitrógeno

Virus Coronavirus

perimentar exacerbaciones.7 Los estudios han demostrado que las exacerbaciones se presentan con mayor frecuencia en pacientes con EPOC fumadores que en los pacientes con EPOC no fumadores; esto sugiere que los factores que predisponen a la bronquitis crónica también predisponen a la exacerbación, posiblemente por disminución de la movilidad mucociliar, lo que facilita la invasión bacteriana de la mucosa respiratoria.8 Aunque uno de cada tres casos de exacerbación no puede ser identificado, la causa más común de las exacerbaciones son las infecciones respiratorias y la polución atmosférica (nivel de evidencia B) (cuadro 18–1).

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Papel de las bacterias El papel de las bacterias como responsables de las exacerbaciones es controversial. En estudios recientes se ha demostrado que hasta 50% de los pacientes tienen elevadas concentraciones de bacterias (carga bacteriana) en vías aéreas bajas durante el periodo de la exacerbación, reforzando con ello la participación de las infecciones bacterianas. Las bacterias contribuyen a la patogénesis de las exacerbaciones mediante tres diferentes mecanismos: 1. Infección bacteriana primaria de vías aéreas inferiores. 2. Infección secundaria de vías aéreas inferiores con el antecedente previo de infección viral. 3. Hiperreactividad bronquial inducida por antígenos bacterianos e inflamación eosinofílica.2 Son varios los mecanismos por los cuales las bacterias originan la exacerbación y los síntomas en estos pacientes: a. Estimulación de la hipersecreción de moco por Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa y Streptococcus pneumoniae.

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(Capítulo 18)

b. Inhibición de la frecuencia del movimiento ciliar (Pseudomonas aeruginosa y Streptococcus pneumoniae). c. Daño epitelial directo (Haemophilus influenzae). d. Liberación de endotoxinas que incrementan la expresión epitelial de citocinas proinflamatorias.8 Se reporta que las concentraciones de bacterias son más elevadas durante las exacerbaciones que durante la EPOC estable, sin poderse dilucidar si es por mecanismos diferentes o mediante la adquisición de nuevas cepas, aunque para considerar como carga efectiva de bacterias se debe tener un número de bacterias en exceso de 10 000 unidades formadores de colonias en los cultivos. Dicho incremento en la carga bacteriana es considerado un factor independiente que induce exacerbaciones, aunque se puede especular que las exacerbaciones pudieran estar relacionadas con otros patógenos, como virus o bacterias atípicas, o estímulos del medio ambiente, resultando en una respuesta inflamatoria que inhibe específicamente las cepas preexistentes; el total de la carga bacteriana es del orden de 7 a 8 logaritmos. Los patógenos más claramente relacionados con la exacerbaciones son Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis, comparados con los patógenos que tienden mayormente a colonizar, como Haemophilus parainfluenzae y Haemophilus parahaemoliticus. Los gérmenes más comúnmente aislados, de acuerdo a 14 estudios, se muestran en el cuadro 18–2.

Papel de los virus Las infecciones respiratorias virales se han asociado con mayor frecuencia y severidad en las exacerbaciones en los pacientes con EPOC;1 por un lado, las infecciones virales son consideradas como un factor predisponente para la agregación de infecciones bacterianas secundarias en pacientes susceptibles sobre todo para H. influenzae y S. pneumoniae, mientras que la infección viral del tracto respiratorio bajo per se origina daño directo sobre el epitelio respiratorio, condicionan-

Cuadro 18–2. Bacterias aisladas en 14 estudios clínicos Bacterias Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae Haemophilus parainfluenzae Staphilococcus aureus Enterobacteriaceae

% de bacterias aisladas 13 a 50% 9 a 21% 7 a 16% 2 a 32% 1 a 20% 3 a 19%

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Cuadro 18–3. Virus asociados con EPOC exacerbada Rhinovirus* Coronavirus Influenza A y B Parainfluenza Adenovirus Virus sincicial respiratorio

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* Los más comunes en temporada invernal.

do pérdida del epitelio ciliar, incremento en la producción de moco, necrosis celular y esfacelación epitelial, así como una hiperrespuesta, originando un incremento en los niveles de endotelina–1, sustancia que puede precipitar tanto episodios agudos de asma como de exacerbación de la EPOC.8 Las exacerbaciones son más comunes durante los meses de invierno con las temperaturas frías, y es cuando las infecciones respiratorias virales son más prevalentes en la comunidad; se describe que hasta 64% de las exacerbaciones se presentan durante esta temporada (cuadro 18–3). Al rinovirus se le considera responsable de 27% de las exacerbaciones, mientras que al virus de la influenza se le asocia con 25%, aunque con la vacunación estas cifras tienden a disminuir. Se ha postulado que los pacientes con EPOC son más susceptibles a infecciones virales del tracto respiratorio y, por ende, a las exacerbaciones. En esta patología las moléculas de adhesión intracelular (ICAM–1) se encuentran suprarreguladas, situación especialmente favorable para el mayor grupo de virus respiratorios humanos, el rinovirus. Rhemales y col. han demostrado que la expresión latente de proteínas adenovirales E1A en las células del epitelio alveolar en los pacientes enfisematosos incrementa la expresión de ICAM–1. También se ha demostrado que existe una asociación entre la liberación de la ICAM–1 soluble y la cuenta bacteriana, sugiriendo que los pacientes con colonización bacteriana son más susceptibles de desarrollar exacerbaciones asociadas con virus. La recuperación de una exacerbación originada por infección viral es más prolongada que las exacerbaciones no originadas por virus, de 13 días en las virales a 6 días en las no virales.9 Además de las moléculas quimioatrayentes ECAM–1 e ICAM–1, la participación de IL–6, IL–8, la producción de especies reactivas de oxígeno y la estimulación de factor nuclear kB (FN–kB), de la inducción de genes que responden al estrés como el Heme–oxigenasas–1 y genes que encodan enzimas antioxidantes como glutatión y magnesio superoxidodismutasa más el incremento en los de endotelina–1 y de fibrinógeno, todos ellos marcadores inflamatorios sistémicos, pueden predisponer a un franco aumento del riesgo cardiovascular.9

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(Capítulo 18)

Organismos atípicos Habitualmente corresponden a bacterias intracelulares y comparten ciertos mecanismos patogénicos con los virus. Los más habituales son Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia sp.; el primero es frecuente encontrarlo en pacientes jóvenes, y es responsable de l4% de las exacerbaciones, mientras que a Chlamydia pneumoniae le corresponde entre 5 y 34%.8 Otro germen relacionado es Legionella, aunque con menor impacto que los anteriores.9 Polución atmosférica Sobre todo por partículas derivadas de la combustión diesel, del dióxido de sulfuro y dióxido de nitrógeno, así como el ozono; estas sustancias incrementan los niveles de neutrófilos y metilhistamina y la producción de citocinas como GM– CSF e IL–8, lo que explica la inflamación neutrofílica; también incrementan la hiperrespuesta a los alergenos inhalados. También lo justifica el incremento de hospitalización de pacientes durante el incremento en la polución atmosférica.8

PATOFISIOLOGÍA Este cuadro de agudización se caracteriza por varios grados de inflamación que afectan vías aéreas grandes y pequeñas, incluyendo alveolos, resultando en una hipersecreción de moco, estrechamiento de la vía aérea y destrucción alveolar, respectivamente. El principal mediador directamente responsable para este daño es una proteinasa liberada por células inflamatorias, principalmente neutrófilos, que se encuentra en grandes cantidades en las secreciones bronquiales de los pacientes con EPOC y cuya traducción clínica es una declinación en el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEVi). Los neutrófilos son reclutados de la circulación en respuesta a sustancias quimioatrayentes como la interleucina–8 (IL–8) y el leucotrieno B4 (LTB4) vía moléculas de adhesión (tales como E–selectina e ICAM–1, expresadas sobre el endotelio vascular. Estos receptores se encuentran sobrerregulados en la EPOC y se unen a sus contrapartes sobre los neutrófilos (MAC–1), que son también sobrerregulados. Los neutrófilos activados se desgranulan liberando elastasa neutrofílica y otras proteinasas, como catepsina G, proteinasa 3 y metaloproteinasas de la matriz, que también son responsables de varios aspectos del daño tisular, al igual que las mieloperoxidasas. Los eosinófilos, aunque de manera más discreta y en menor número que los neutrófilos, también se encuentran presentes y pueden contribuir al proceso inflamatorio del árbol respiratorio, por lo que a la inflamación se le considera la piedra angu-

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Cuadro 18–4. Relación entre síntomas y mecanismos potenciales subyacentes entre las exacerbaciones 1. Incremento en la falta de aire S Incremento del estado metabólico/catabolismo S Estrechamiento de las vías aéreas Daño a la mucosa e incremento en la irritabilidad y broncoespasmo Incremento de las células inflamatorias dentro del tejido de vías aéreas Edema de vías aéreas Incremento de secreción, viscosidad y taponamientos mucosos S Incremento en la ventilación/perfusión 2. Incremento en la producción de la expectoración S Hipertrofia de glándulas mucosas S Hiperplasia y desgranulación de las células de Globet 3. Incremento o nueva expectoración purulenta S Reclutamiento eosinofílico

lar en el desencadenamiento de los mecanismos observados durante las exacerbaciones (cuadro 18–4).

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Estado catabólico La respuesta inflamatoria local y sistémica de estos pacientes incrementa el estado metabólico asociado con un incremento en la pirexia y en la demanda de oxígeno con un incremento en las concentraciones del ion hidrógeno, estimulando el centro respiratorio para incrementar el volumen tidal y la frecuencia respiratoria, originando la sensación de disnea; la administración de antipiréticos disminuye esta sensación.

Estrechamiento de vías aéreas Este fenómeno reduce el calibre y, por ende, limita el flujo aéreo, resultando en un incremento en el volumen residual y consecuentemente un incremento en el trabajo de la mecánica ventilatoria. El broncoespasmo mediado por endotelina 1 exacerba este cuadro al promover el edema, la secreción de moco y la proliferación de músculo liso al estimular la acción de las citocinas. La infiltración de células inflamatorias en la pared de vías aéreas, como los linfocitos CD8 y neutrófilos, también contribuye; la producción de moco, además de reducir el calibre de las vías aéreas, fomenta el taponamiento mucoso de pequeñas vías aéreas, todo ello contribuyendo a incremento en la disnea; de aquí por qué los mucolíticos dis-

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(Capítulo 18)

minuyen las exacerbaciones hasta en 29% y aceleran la resolución de los síntomas cuando el cuadro está asociado a bacterias.8

Cambios en la ventilación perfusión (V/Q) Los pulmones pobremente ventilados deterioran el intercambio gaseoso, resultando en una reducción de la tensión arterial de oxígeno, situación agravada por el incremento en su consumo a consecuencia del incremento en el catabolismo.

Inflamación eosinofílica Al parecer el reclutamiento eosinofílico explica muchas de las características en las exacerbaciones de la EPOC; estas células incrementan su número hasta 30 veces más; además, las concentraciones de las proteínas catiónicas eosinofílicas son muy altas durante la exacerbación. A pesar de que los eosinófilos no se desgranulan como en el asma, sí favorecen el incremento del factor de necrosis tumoral a (TNF–a), lo que condiciona una exacerbación de la bronquitis, además de causar daño inflamatorio de vías aéreas, que conjuntamente con peroxidasas eosinofílicas, proteínas básicas mayores, proteínas catiónicas eosinofílicas, metaloproteinasas, factor activador de las plaquetas y cistenil leucotrienos más histamina originan broncoespasmo, contribuyendo también a la purulencia de la expectoración; los esteroides pueden reducir los efectos mediados por eosinófilos.

Inflamación neutrofílica Un de las características principales de las vías aéreas durante la exacerbación es el incremento de neutrófilos en las secreciones, que también se asocia con cambios en la purulencia de la expectoración; la desgranulación de los neutrófilos libera elastasa y otras proteínas originando daño endotelial, que reduce la frecuencia del movimiento ciliar, estimula la secreción de moco por las células de Goblet, incrementa la permeabilidad de la mucosa originando exudado y edema de la mucosa bronquial, lo que afecta de forma adversa el flujo aéreo sobre todo de vías aéreas pequeñas, incrementando la disnea. Estimula la producción y liberación de citocinas como IL–8 y LTB4. El incremento de TNF–a en la expectoración durante la exacerbación favorece la elevación de los niveles de ECAM–1, facilitando la migración celular y activación de los neutrófilos directamente. El factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrófagos también se eleva por esta vía, estimulando la diferenciación de granulocitos y macrófagos, aunque

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también puede activarse en forma directa, dando origen a otro mecanismo que contribuye a los cambios inflamatorios. Los neutrófilos pueden desaparecer a los cinco días de tratamiento, siendo esto paralelo a la recuperación clínica.8 El incremento en la cantidad de moco ha demostrado que proporciona un sitio idóneo para la adherencia de las bacterias y el desarrollo de la infección. El inhibidor secretorio de la leucoproteinasa (SLP–1) es el principal inhibidor de proteinasas encontrado en las vías aéreas y glándulas submucosas que tiene propiedades antivirales y antibacterianas; en la EPOC estable este SLP–1 se encuentra en niveles altos y durante las exacerbaciones sus niveles son bajos.8 En los pacientes con exacerbaciones frecuentes 2.92 veces por año la FEVi declina 40.1 mL por año en relación a las exacerbaciones menos frecuentes, con una pérdida de la FEVi de 32.l mL año; también se presenta una disminución del flujo pico.1

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

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Las manifestaciones más comunes son incremento en la dificultad respiratoria, jadeo y tiraje torácico, incremento de la tos y la expectoración con cambios de color (desde el color verdoso hasta el amarillento) e incremento en la viscosidad, a lo que se le llama expectoración purulenta. Habitualmente se acompaña de una serie de síntomas inespecíficos como fiebre, taquipnea, taquicardia, hipostenia, hipodinamia, fatiga, depresión y confusión, esta última en el paciente geriátrico; también se presenta un disminución severa de la tolerancia al ejercicio y nuevas anormalidades radiológicas. Todo ello es sugestivo de una EPOC exacerbada.1

DIAGNÓSTICO En los pacientes en estadio IV de EPOC el signo más importante de una exacerbación son los cambios en el estatus mental y con estos signos la necesidad de manejo hospitalario inmediato. El solo incremento de la cantidad de expectoración y su purulencia son indicativos de infección bacteriana. Es importante realizar un diagnóstico diferencial durante la exacerbación de la EPOC5 (cuadro 18–5). S Espirometría: estudio no confiable durante las exacerbaciones, por lo que su empleo rutinario no es recomendable.1 S Oximetría de pulso: es útil para evaluar la saturación de oxígeno del paciente y la necesidad de oxígeno suplementario.

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(Capítulo 18)

Cuadro 18–5. Diagnóstico diferencial de la EPOC exacerbada Exacerbación del asma Embolismo pulmonar Carcinoma broncogénico Edema pulmonar agudo Arritmia cardiaca

Neumonía de focos múltiples Derrame pleural Neumotórax Obstrucción de vías aéreas Bronquiectasias infectadas

S Gases arteriales: son importantes para determinar la severidad de la exacerbación. Si se reporta una PaO2 < 60 mmHg y/o una SaO2 < 90% al aire ambiente es indicativo de falla respiratoria; en adición a una moderada o severa acidosis (pH < 7.36), más una hipercapnia con PaCO2 entre 45 y 60 mmHg, corresponde a una falla respiratoria y requiere en este caso de apoyo mecánico ventilatorio. S Radiología: incluye una telerradiografía de tórax y una lateral, que son útiles sobre todo para la identificación de posibles diagnósticos alternativos que pudieran mimetizar los síntomas de una exacerbación. S Electrocardiograma: sobre todo es útil para establecer el diagnóstico de hipertrofia de ventrículo derecho en los casos de corazón pulmonar, así como en los casos de arritmia o de episodios isquémicos, aunque en los casos de embolismo pulmonar no es tan específico para el diagnóstico diferencial. S Laboratorio: muy útil sobre todo el hemograma, donde es posible detectar eritrocitosis reactiva (hematócrito > 55%), o bien de forma indirecta sugerir pérdidas hemáticas cuando sus cifras son bajas; el recuento de células blancas muchas veces no es indicativo de proceso infeccioso. Pueden encontrarse disturbios electrolíticos y pobre control de la glucosa, y son frecuentes los trastornos del equilibrio ácido–base, aunque estas anormalidades pueden estar o no relacionadas con las patologías asociadas. S Cultivo: la expectoración purulenta durante la exacerbación de los síntomas es indicación suficiente para iniciar tratamiento aun sin los resultados del cultivo, ya que S. pneumoniae, H. influenzae y Moraxella catharrhalis son los patógenos más comunes en la EPOC exacerbada; si la exacerbación infecciosa no responde a la terapia antibiótica inicial, deben ser realizados el cultivo de la expectoración y el antibiograma.1 Se propone que ciertos biomarcadores pudieran ser de interés para determinar tanto el diagnóstico de EPOC exacerbada como la severidad de la misma; se proponen al menos 36 biomarcadores, de los cuales destaca la proteína C reactiva (PCR); aunque es suficientemente sensitiva no es específica para confirmar la exacerbación, y su concentración no refleja la severidad clínica del evento; la

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interrelación entre biomarcadores y los monocitos sugiere que la vía de los monocitos juega un papel importante para futuros estudios para reducir considerablemente la mortalidad cardiovascular relacionada con la prevalencia de la enfermedad.13

PROFILAXIS

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La EPOC es una enfermedad prevenible y tratable, por lo que el enfoque inicial es la prevención de la misma EPOC, y cuando ya esté presente se deberá manejar adecuadamente con la finalidad de limitar el número y la severidad de las exacerbaciones. La disminución de los factores causales de las exacerbaciones es el punto clave en la profilaxis; de igual forma, es importante la prevención en la incidencia de las exacerbaciones mediante manejo farmacológico1 (cuadro 18–6). Las estrategias que disminuyen las exacerbaciones habitualmente son requeridas con urgencia, y el adecuado desarrollo de estas estrategias depende del conocimiento de los factores etiológicos importantes asociados con el desarrollo de las exacerbaciones, las estrategias recientes empleadas para prevenir las exacerbaciones y considerar los datos nuevos que apoyan el papel de la terapia regular como una estrategia en la profilaxis efectiva.9,10 Las estrategias no farmacológicas incluyen: a. El abandono del tabaco preferentemente en etapas tempranas; inclusive en las etapas avanzadas disminuye el número de exacerbaciones, el fenómeno de la tos y la cantidad de expectoración. b. Otro aspecto es la profilaxis mediante la aplicación de la vacuna contra la influenza durante las estaciones de mayor incidencia de esta enfermedad, lo que reduce las exacerbaciones tanto de la EPOC como del asma; esto es una recomendación de cualquier guía de tratamiento y debe considerarse como una acción rutinaria.

Cuadro 18–6. Profilaxis farmacológica de las exacerbaciones de EPOC y asma EPOC

Asma

Esteroides inhalados Broncodilatadores B2 adrenérgicos de acción prolongada

Esteroides inhalados Broncodilatadores B2 adrenérgicos de acción prolongada más esteroides inhalados

Esteroides inhalados más anticolinérgicos de acción prolongada (tiotropio)

Broncodilatadores B2 adrenérgicos de acción prolongada anti E

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c. En tercer lugar, el manejo con oxígeno suplementario también disminuye el número de exacerbaciones. d. Lo mismo lo han demostrado los programas de rehabilitación pulmonar.10 Entre las estrategias farmacológicas están los anticolinérgicos de acción corta como el bromuro de ipratropio empleado como terapéutica, los cuales se han asociado con disminución de las exacerbaciones; de igual forma, están indicados los anticolinérgicos de acción prolongada, como el tiotropio, que también reduce el número de las exacerbaciones, mientras que los broncodilatadores inhalados de acción prolongada (LABA), como el salmeterol y el formoterol, retardan la aparición de las exacerbaciones. Los corticosteroides inhalados (ICS), aunque no modifican la progresión de la EPOC, sí disminuyen el número de exacerbaciones, al parecer regulando los adrenorreceptores, o tal vez únicamente sea una consecuencia independiente de la broncodilatación y el retiro súbito de los mismos precipita las exacerbaciones. Diversos estudios han demostrado que los ICSs son efectivos sólo en pacientes con enfermedad muy severa (con un FEVi menor de 50%). La combinación de LABA e ICS también reporta menor frecuencia en las exacerbaciones, sobre todo en la población de alto riesgo de pacientes con EPOC severa; esta combinación es más efectiva que cuando se utiliza cada uno por separado.10,11

TRATAMIENTO El tratamiento de las exacerbaciones es costoso, pero sobre todo complejo. En términos generales, la terapia estándar en estos pacientes está constituida por broncodilatadores inhalados del tipo de los b–agonistas, anticolinérgicos, corticosteroides sistémicos o inhalados, oxígeno suplementario y antibióticos.4,5

Broncodilatadores Inhalados son la piedra angular en el manejo de las exacerbaciones por ser altamente efectivos (nivel de evidencia A). Dichos fármacos estimulan los a–2 adrenorreceptores, cuyo efecto final es la relajación del músculo liso y broncodilatación; los anticolinérgicos, preferentemente los de corta acción, pueden administrarse concomitantemente. Durante la exacerbación se presenta un franco deterioro del recambio gaseoso y hemodinámico pulmonar; este trastorno está asociado con falla respiratoria hipoxémica que en forma inicial está condicionada por un incremento en el dese-

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quilibrio de la V/Q, y este trastorno es revertido por los broncodilatadores, disminuyen los síntomas y mejoran la obstrucción de las vías respiratorias; su administración a dosis altas puede facilitar un estado de vasodilatación en la vasculatura pulmonar en los días críticos de la exacerbación, y esto subsecuentemente minimiza la liberación de otros mediadores inflamatorios dentro de la circulación pulmonar, por lo que ante una exacerbación se recomienda incrementar la dosis y la frecuencia de la terapia.3,5 Estos fármacos deben ser administrados inhalados con espaciador o nebulizador, aunque en los pacientes con hipercapnia o acidosis respiratoria debe administrarse mediante compresor; se recomienda el empleo de fármacos de corta acción como el salbutamol, aunque también pueden ser utilizados los de acción prolongada, como el salmeterol, del cual se dispone en nuestro medio, afortunadamente combinado con fluticasona.5

Corticosteroides

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Las guías de la American Thoracic Society/European Respiratory Society recomiendan el empleo de los corticosteroides inhalados de acción prolongada sobre todo para pacientes con una FEVi menor de 50%. Es recomendable iniciar con aplicaciones más frecuentes a razón de dos inhalaciones cada 6 h con los de vida media corta, mientras que con lo de acción prolongada será cada 8 a 12 h.11 Los corticosteroides sistémicos también están indicados durante las exacerbaciones; se recomienda iniciar con dosis de 100 a 200 mg de hidrocortisona endovenosa como dosis de ataque y continuar con 30 a 40 mg de prednisona/día vía oral para mantenimiento. Por 7 a 14 días mejoran la función pulmonar y acortan la estancia hospitalaria.5

Anticolinérgicos Durante las exacerbaciones es recomendable el empleo de los anticolinérgicos de acción corta, como el bromuro de ipratropio, que aun en combinación es bien tolerado.3 Antibióticos Las exacerbaciones de la EPOC tienen un impacto trascendental sobre los pacientes en término de progresión de la enfermedad, morbilidad y mortalidad con una pobre calidad de vida; el empleo de antibióticos permanece controversial, ya que un tercio de las exacerbaciones son de origen no infeccioso; es indiscutible

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la diferencia de respuesta terapéutica entre los pacientes manejados con antibióticos y los manejados con placebo. Las exacerbaciones de la EPOC son frecuentemente originadas por infecciones bacterianas, y la terapia antibiótica es apropiada cuando existe la sospecha de una exacerbación asociada con infección bacteriana. Los estudios clínicos han demostrado que el empleo de los antibióticos reduce el riesgo de mortalidad en 77%, aunque el riesgo de no respuesta es de 53%, y la purulencia de la expectoración se reduce en 44%. Se debe considerar que la resistencia bacteriana a los antibióticos comunes es cada vez más frecuente, por lo que limitar el empleo de antibióticos en las exacerbaciones es también un punto muy importante. La sospecha de que la exacerbación es de origen infeccioso bacteriano se establece con dos de los siguientes tres criterios. 1. Incremento en la producción de la expectoración. 2. Incremento en la purulencia de la expectoración. 3. Incremento en la disnea. En estos casos se recomienda el empleo de antibióticos; algunos autores mencionan que el incremento en la purulencia de la expectoración no es indicativo de exacerbación y no deben ser manejados con antibióticos. Cuando no es factible la identificación del germen lo recomendable es el empleo de antibióticos de amplio espectro con el objetivo de minimizar la falla terapéutica; un cultivo positivo es importante para el diagnóstico de EPOC exacerbada y, por ende, para el tratamiento, pero no olvidemos que existen pacientes colonizados y esto puede generar confusión. Otros estudios han demostrado falta de eficacia con el manejo antibiótico; sin embargo, es imperativo el uso apropiado de los antibióticos durante la exacerbación para prevenir la emergencia de organismos multirresistentes. Aunque ciertos grupos de médicos sugieren el empleo de macrólidos cuando el paciente es alérgico a las penicilinas,3,5 el American College Joint Statement concluye que el empleo de antibióticos es de un gran beneficio y que a mayor y más severa exacerbación mayor es el beneficio. Las guías de la British Thoracic Society establecen que los antibióticos pueden ser empleados con dos de los siguientes criterios: 1. Incremento de la disnea. 2. Incremento en la producción de expectoración. 3. Expectoración purulenta. Las guías NICE recomiendan que todos los pacientes con expectoración purulenta deben tener antibióticos y que el beneficio es mayor en pacientes con enfermedad más severa.6

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Ventilación mecánica no invasiva (BPAP) Es una arma terapéutica importante para el control de las exacerbaciones, ya que mejora la acidosis respiratoria, incrementa el pH, disminuye la dificultad respiratoria, disminuye la estancia hospitalaria y la mortalidad (nivel de evidencia A);1 se ha propuesto como tratamiento adjunto en el escenario de las exacerbaciones, por disminuir de manera significativa la necesidad de ventilación mecánica a través de cánula orotraqueal y disminuir la mortalidad. Los criterios de exclusión para manejo del paciente mediante BPAP son: a. Secreciones respiratorias excesivas. b. Deformidades faciales que impidan la colocación adecuada de la mascarilla. c. Imposibilidad para comunicarse (barreras de lenguaje o cambios mentales). d. Necesidad inmediata para intubación orotraqueal secundaria a paro respiratorio o cardiaco, inestabilidad hemodinámica o disminución del nivel de conciencia. Por lo anterior, el empleo de BPAP en adición a la terapia estándar en exacerbaciones agudas de la EPOC no sólo es más efectivo, sino que es una estrategia menos costosa.4

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Estimulantes respiratorios Desde la introducción del BPAP el empleo como estimulante respiratorio del doxapram se ha hecho menos común en los pacientes con falla respiratoria e hipercapnia. Este fármaco se administra en forma de infusión continua; su mecanismo de acción es estimular tanto los músculos respiratorios como los no respiratorios; su empleo se ve limitado por sus efectos adversos, como agitación, taquicardia, confusión y alucinaciones.5 Oxigenoterapia El oxígeno suplementario es necesario en estos pacientes para mantener una saturación de oxígeno > 90%; para los pacientes con falla respiratoria tipo 2 se debe proporcionar O2 de 24 a 28% a través de mascarilla Venturi; a los 30 o 60 minutos se debe tomar una gasometría arterial con la finalidad de ajustar la proporción de oxígeno y mantener la saturación de O2 > 90%.5 Mucolíticos Este grupo de fármacos constituye otra herramienta en el tratamiento de los pacientes; aunque su efecto es modesto, reducen la frecuencia de las exacerbaciones

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(0.07 por mes) o los días de la enfermedad, al facilitar la expectoración de las secreciones y disminuir la hipersecreción y su viscosidad; incluso algunos de ellos tienen propiedades antioxidantes, como la carbocisteína, un antioxidante thiol donador; también se dispone de la bromexina. El beneficio es mayor en los casos de mayor severidad. Sulfato de magnesio Pequeños estudios soportan el empleo del sulfato de magnesio a dosis de 1.2 g/día mediante infusión; mejora los trastornos de las exacerbaciones en la EPOC, por lo que deberá tenerse presente como una herramienta alternativa.6

RECUPERACIÓN Y EGRESO HOSPITALARIO Los pacientes que presentan una evolución favorable durante una exacerbación pueden ser egresados prematuramente; la escuela británica promulga el término “hospital en casa”, donde un grupo interdisciplinario atiende al paciente con una exacerbación de manera efectiva; los pacientes evolucionan habitualmente en forma satisfactoria con una recuperación más rápida y menos complicaciones de la misma y, por ende, menores costos económicos; con esto también se liberan más camas hospitalarias para otros pacientes. Cuando el paciente se encuentra internado en una unidad hospitalaria y reúne los criterios de egreso puede ser dado de alta, pero si presenta cualquiera de las características del cuadro 18–7 no es candidato a egreso hospitalario.5,18

COMPLICACIONES En la EPOC exacerbada existen dos complicaciones; la primera es la recurrencia de las mismas exacerbaciones, que deterioran en forma rápida y progresiva la función pulmonar, situación frecuente sobre todo cuando no se previenen de forma eficaz los factores de riesgo y que además se requiere de hospitalizaciones frecuentes; este fenómeno se observa con mayor frecuencia en los pacientes que presentan falla respiratoria e hipercapnia, aunque se requiere de mayores estudios para identificar los factores asociados con la readmisiones, con el fin de implementar las estrategias pertinentes para su prevención. La segunda complicación es la mortalidad; recordemos que la mortalidad en la EPOC habitualmente se presenta en el transcurso de una exacerbación, ocupando actualmente el sexto

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Cuadro 18–7. Contraindicaciones para egreso hospitalario en pacientes con EPOC exacerbada Cuadro agudo Incremento del edema periférico Diagnóstico incierto Estado confusional Deterioro de la funcionalidad Desórdenes médicos concomitantes inestables Nuevas anormalidades radiográficas Acidosis respiratoria y/o marcada hipoxia y/o hipercapnia

lugar de la mortalidad general, y se espera que sea la tercera causa de muerte para el año 2025, por lo que es imprescindible prevenir, controlar y tratar en forma eficaz a los pacientes con EPOC exacerbada.

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CONCLUSIONES Prevenir la exacerbaciones al parecer ayuda a que anticipadamente el paciente deje de fumar y participe en la rehabilitación pulmonar; aunque la vacuna de la influenza sólo previene las exacerbaciones relacionadas con infección viral, el tratamiento y el control de los síntomas con LABA e ICS parece ser una estrategia de gran ayuda; la combinación de salmeterol con fluticasona es una muy buena alternativa tanto de la profilaxis como en el tratamiento en las exacerbaciones. Las exacerbación pueden también contribuir a la progresión de la EPOC en forma muy independiente al acelerar la pérdida de la función pulmonar, aunque la sintomatología puede desaparecer en un tiempo aceptable. Sólo 50% de la mejoría a nivel pulmonar estructural ocurre en el primer mes después de la exacerbación y 25% puede ocurrir hasta tres o seis meses después de la misma; en el caso de una segunda exacerbación la recuperación aún es más prolongada y difícil con mayores trastornos pulmonares, por lo que las exacerbaciones son un factor primordial en la declinación del estado de salud del paciente. Con todo el conocimiento de su etiología y fisiopatología, así como de la disposición del arsenal terapéutico actual, podemos ofrecer a nuestros pacientes más y mejores estrategias para la prevención y el tratamiento de las exacerbaciones.12

REFERENCIAS 1. Grootendorst DC, Rabe KF: Mechanisms of bronchial hyperreactivity in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1:77–87.

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Temas de infectología

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2. Pauwels RA: Similarities and differences in asthma and chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Proc Am Thorac 2004;1:73–76. 3. Currie GP, Wedzicha JA: ABC of chronic obstructive pulmonary disease. Acute exacerbations. BMJ 2008;333(8):87–89. 4. Rennard RI, Farmer SG: Exacerbations and progression of disease in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1:88–92. 5. White AJ, Gompertz S, Stockley RA: Thorax 2003;58:73–80. 6. Sethi S: Bacteria in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease ¿Phenomenon or epiphenomen? Proc Am Thorac Soc 2004;1:109–114. 7. Sethi S et al.: Airway bacterial concentrations and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356–361. 8. Pilette C et al.: Mucosal immunity in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1:125–135. 9. Hurst JR et al.: Use of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:867–874. 10. Ram FSF et al.: Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2008. 11. Murphy R: Antibiotics in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. J Accid Emerg Med 2000;17:199–204. 12. Wedzicha JA: Role of viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1:115–120. 13. Poole PJ, Black PN: Oral mucolytic drugs for exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review. BMJ 2001;322(26):1–6. 14. Calverley PMA: Reducing the frequency and severity of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1:121–124. 15. Polverino E et al.: Gas exchange response to short–acting B–2 agonist in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:350– 355. 16. Kardos P et al.: Impact of salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:144–149. 17. Keenan SP et al.: Non invasive positive pressure ventilation in the setting of severe acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: more effective and less expensive. Crit Care Med 2000;26(6):2094–2102. 18. Ram FSF et al.: Hospital at home for patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review of evidence. BMJ 2004;8:1–5.

19 Endocarditis infecciosa Carlos Lenin Pliego Reyes, Elizabeth Armijo Yescas, Alfredo Cabrera Rayo, Guadalupe Laguna Hernández, Rodolfo Cano Jiménez, Érika Patricia García Jiménez

La investigación y el manejo de la endocarditis infecciosa han desarrollado cambios radicales en los últimos 30 años, dando como resultado el surgimiento de guías diagnóstico–terapéuticas; es por ello que el presente capítulo se da a la tarea de realizar una revisión del tema.

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DEFINICIÓN La endocarditis es una infección microbiana endovascular de las estructuras intracardiacas (válvulas nativas, endocardio, ventrículo y aurícula), cuya causa es casi siempre de etiología bacteriana, mientras que el origen micótico es menos frecuente; la afección del endocardio es más común y ataca particularmente la superficie valvular.1,2 La infección que ataca el endotelio arterial, un shunt arteriovenoso, la coartación aórtica o un aneurisma se conocen como endarteritis infecciosa.2 Se sabe que la endocarditis infecciosa se presenta en un caso por cada 1 000 ingresos hospitalarios; sin embargo, en los últimos años esta cifra se ha incrementado debido a los índices cada vez más elevados de drogadicción por vía intravenosa, que tienen como consecuencia los cambios en la presentación de la cardiopatía, el origen de la bacteriemia y primordialmente la etiología de la infección.1 De igual forma, se ha visto un incremento en el porcentaje de afección a nivel de las válvulas derechas, las cuales se encontraban previamente sanas, donde se 245

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ha registrado la presencia de diversos gérmenes, entre ellos los estafilococos coagulasa–negativos, los bacilos gramnegativos y los hongos.3 La endocarditis infecciosa se define como aguda cuando se desarrolla en forma temprana, que va de días hasta tres a cinco semanas de inicio de la infección, y generalmente es causada por Staphylococcus aureus. La endocarditis infecciosa subaguda se desarrolla hasta seis semanas después de iniciado el proceso y es causada por microorganismos de baja virulencia, generalmente por Streptococcus viridans.2

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO La incidencia general es de 1.7 a 6.2 casos por cada 100 000 pacientes, y se ve incrementada con el uso de drogas intravenosas. Es más predominante en los hombres que en las mujeres, con una relación de 2:1. En los países desarrollados la incidencia puede variar de 1.4 a 4.2 por cada 100 000 habitantes.1 En EUA y Europa la frecuencia de endocarditis en las válvulas nativas varía de 1.7 a 6.2 por cada 100 000 habitantes, teniendo como media de edad de los 56 a los 59 años. Respecto a las válvulas protésicas, la afección se presenta en 7 a 25% de los casos en los países desarrollados. La mecánica de funcionamiento de las válvulas es quizá un factor de alto riesgo para infección durante los primeros tres meses después de la cirugía, así como el número de válvulas protésicas. En estudios recientes este riesgo fue aproximadamente de 1% en 12 meses y de 2 a 3% en 60 meses.2–4 Por otro lado, se cuenta con informes de series que reportan que las infecciones en 7 a 29% de los casos admitidos en un hospital ocurrieron por condiciones nosocomiales, originadas de infecciones intravasculares; otras incluyen infecciones en el aparato genitourinario o el gastrointestinal, así como procedimientos quirúrgicos.3 En un estudio retrospectivo realizado en México de 1991 a 2002 se reportó que 54.5% del total de casos de endocarditis infecciosa se presentaron en mujeres y 45.5% en hombres; con respecto al predominio valvular, la válvula mitral fue la más afectada (47%), seguida de la aórtica (34%); la combinación de ambas fue de 9%. Los microorganismos involucrados fueron Staphylococcus aureus en 20.0%, bacilos gramnegativos en 11.0%, Streptococcus viridans en 4.5% y Enterococcus faecalis en 2.0%.5–7 Los pacientes entre los 30 y los 40 años de edad que resultan afectados por esta infección están representados por usuarios de drogas intravenosas; asimismo, la afección valvular es distinta al afectarse la válvula tricúspide en 50% de los casos, seguida de la afección aórtica y la mitral en 25 y 20%, respectivamente.

Endocarditis infecciosa

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Las causas que con mayor frecuencia condicionan endocarditis son bacteriemia supeditada a los procedimientos dentales, infección de vías respiratorias, urosepsis, infecciones ginecológicas, intervenciones quirúrgicas, permanencia de catéteres intravenosos, procedimiento de diálisis y consumo de drogas por vía intravenosa.7,8 Los factores de riesgo para endocarditis infecciosa en pacientes con prolapso de la válvula mitral incluyen la presencia de regurgitación mitral, que es la causa primaria en los pacientes mayores de 60 años de edad, ocupando de 1 a 5% de los casos reportados. La infección en las válvulas protésicas ocupa de 7 a 25% en los países desarrollados.9

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ETIOLOGÍA En series recientes se ha visto que Staphylococcus aureus tiene mayor incidencia que Staphylococcus viridans. En las válvulas nativas los estreptococos y los estafilococos causan cerca de 80% de las infecciones, mientras que es rara la infección por Staphylococcus epidermidis, bacilos entéricos y hongos; sin embargo, entre los adictos a drogas intravenosas y los pacientes con prótesis valvular la incidencia de estos patógenos aumenta El estafilococo coagulasa negativo es el patógeno más común en las válvulas protésicas, aunque también se ha descrito como causa ocasional de endocarditis en las válvulas nativas. Los estreptococos causan más infecciones que ningún otro microorganismo. S. sanguis, S. mutans y S. mitis se asocian con la endocarditis de tipo subagudo.3,7 El siguiente grupo de microorganismos reportado con más frecuencia lo constituyen los estreptococos del grupo D, de los cuales S. bovis es el más frecuente y se asocia con poliposis colónica y cáncer de colon. S. faecalis causa cerca de 10% de los casos producidos por enterococos. Staphylococcus aureus es el principal microorganismo causante del tipo agudo en adictos a drogas de aplicación intravenosa y en válvulas protésicas; debido a su alta patogenicidad es común que cause infección metastásica en la piel, los huesos, las articulaciones, los ojos, el bazo y el cerebro. Staphylococcus epidermidis es raro en los casos de válvula nativa; sin embargo, es común en casos tempranos de válvula protésica. Una especie de estafilococos coagulasa negativos adquiridos en la comunidad es Staphylococcus lugdunensis, que se asocia con destrucción valvular, requiriéndose su reemplazo. Los estreptococos aislados con más frecuencia en los pacientes con endocarditis son Streptococcus sanguis, Streptococcus bovis, Streptococcus mutans y Streptococcus mitis.3,7 Es común que los enterococos se encuentren implicados en bacteriemias nosocomiales y endocarditis infecciosa. Sin embargo, la endocarditis enterococal es

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más común que la bacteriemia enterococal. La endocarditis infecciosa polimicrobiana no es común, pero en algunas series se ha descrito en asociación con el uso de drogas.8 Los bacilos gramnegativos, como Escherichia coli y las especies de Klebsiella, son patógenos raros, excepto en adictos a drogas de aplicación intravenosa y pacientes con válvula protésica. En este grupo también hay especies de los géneros Pseudomonas, Enterobacter, Salmonella, Brucella y Acinetobacter.3,7,8 Entre las formas menos comunes se encuentra un grupo significativo de casos identificados y descritos en diversas series condicionados por microorganismos del tipo HACEK (Haemophilus parainfluenzae, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens y Kingella kingae). Muchas especies de hongos pueden infectar el endocardio; las principales son las de los géneros Candida y Aspergillus; la primera es más común en los adictos a drogas, en los pacientes posoperados o en los casos asociados a alimentación parenteral, en tanto que la segunda es más común en los casos de válvulas protésicas. En caso de negatividad de hemocultivos la infección se asocia con la presencia de hongos (30%), el uso reciente de antibióticos y la presencia de micobacterias, Coxiella burnetti (fiebre Q), especies de Chlamydia, Mycoplasma hominis y Legionella.3,7,10

FISIOPATOLOGÍA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA Existen dos factores de predisposición para el desarrollo de endocarditis infecciosa, que incluyen susceptibilidad cardiaca o daño vascular (daño endotelial) e infectividad como resultado de la compleja interacción entre el patógeno en el torrente sanguíneo con las moléculas matriz y las plaquetas en los sitios de daño celular endocárdico5 (figura 19–1). En la patogenia de la infección de una válvula nativa hay dos hechos fundamentales, los cuales deben ser analizados en forma dependiente: el desarrollo de un trombo fibrinoplaquetario y la colonización de éste por parte de bacterias. La aparición de un trombo fibrinoplaquetario adherido al endocardio valvular se conoce como endocarditis trombótica no bacteriana. En ella se observa en forma primaria una lesión del endocardio valvular, ya que la fibrina y las plaquetas se depositan sobre la zona del endocardio erosionado; ésta es la base de la mayoría de las endocarditis infecciosas.5,7,10 La endocarditis marasmática se presenta en los pacientes con neoplasias, enfermedades crónicas debilitantes y lesiones de tejido conjuntivo; se caracteriza por la existencia de complejos inmunitarios circulantes y estados de hipercoagulabilidad.

Endocarditis infecciosa

Factores limitantes de infección Fagocitosis

Plaquetas Proteínas Microorganismos

Endotelio normal

Patógeno Anticuerpos

Huésped

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Microcápsulas

Factores promotores de infección Endocitosis de bacteria Plaquetas

Expresión de factor tisular Patógeno

Lesión del endocardio

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Figura 19–1. Patogénesis de la endocarditis bacteriana.

Las vegetaciones que no suelen producir destrucción valvular pueden alcanzar un gran tamaño y fragmentarse al desprenderse, originando embolias sistémicas, con presentación de enfermedad vascular cerebral por trombos en arterias cerebrales, o bien embolias en el riñón o a nivel periférico.2 Los fenómenos hemodinámicos que pueden originar lesiones en el endotelio son de dos tipos: el impacto de la corriente sobre el endotelio y la disminución de la presión lateral que se produce en zonas de estenosis en las que aumenta la velocidad del flujo; dicho efecto es proporcional al gradiente de presión transvalvular y al grado de estenosis; un buen ejemplo en ambos casos lo constituye la insuficiencia aórtica.7,8 En general la incidencia de endocarditis infecciosa en las válvulas derechas y en la estenosis mitral es menor a la observada en las valvulopatías aórticas, en la insuficiencia mitral y en los defectos del septum ventricular, debido a que los gradientes de presión transvalvular son menores.8,10 En síntesis, se considera que en la endocarditis infecciosa acontecen los siguientes eventos: 1. Formación de la endocarditis trombótica no bacteriana: el flujo sanguíneo turbulento producido por ciertos tipos de enfermedad cardiaca congénita o adquirida traumatiza el endotelio. Esto favorece el depósito de plaquetas y de fibrina en la superficie del endotelio, lo cual resulta en endocarditis trombótica no bacteriana.2,5

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2. Bacteriemia transitoria: condicionada por el trauma en la superficie mucosa, particularmente las grietas alrededor de los dientes y en la orofaringe, el tracto gastrointestinal, la uretra y la vagina, que liberan muchas especies microbianas en forma transitoria al torrente circulatorio. Aunque es controversial, la frecuencia y la intensidad de las bacteriemias resultantes se cree que están relacionadas con la naturaleza y la magnitud del trauma de los tejidos, la densidad de la flora microbiana y el grado de inflamación o infección en el sitio del trauma. Las especies microbianas que entran en la circulación dependen de la peculiar microflora endógena que coloniza el sitio traumatizado en particular.5,7,8 3. Adherencia bacteriana: es posterior a una bacteriemia y debe considerarse el grado de adherencia del microorganismo a la superficie del trombo; cuanto mayor es el grado de adherencia, menor es la cantidad de gérmenes necesaria para su colonización. Puede considerarse que cuando el S. aureus es el responsable un inóculo de 104 es suficiente; en cambio, cuando el proceso endocardítico es causado por gérmenes gramnegativos o por S. epidermidis se requieren inóculos de 108. Este hecho y la actividad bacteriana del suero mediada por complemento frente a los bacilos gramnegativos aerobios explican por qué los gérmenes responsables de la endocarditis infecciosa no corresponden con los que se aíslan en las bacteriemias. Hay que seguir considerando que los estreptococos y S. aureus son los microorganismos que con mayor facilidad se adhieren a la superficie del trombo fibrinoplaquetario. La capacidad de adherencia de los estreptococos depende de la producción de dextrano, de tal forma que S. sanguis, S. mutans, S. mitis y S. bovis productores de dextrano son los principales responsables. Es posible que el ácido lipoteicoico también participe en la adhesividad de los cocos gramnegativos, así como la fibrinonectina y en menor proporción el fibrinógeno, la laminina y el colágeno tipo 4, los cuales pueden actuar como receptores en el trombo fibrinoplaquetario.4,5,10 La capacidad de distintas especies microbianas para adherirse a sitios específicos determina la localización anatómica de la infección causada por estos microorganismos. Los mediadores de la adherencia bacteriana sirven como factores de virulencia en la patogénesis de la endocarditis infecciosa. Numerosos componentes de la superficie bacteriana presentes en los estreptococos, los estafilococos y los enterococos han sido identificados en modelos animales de endocarditis experimental que funcionan como adhesinas. Algunos estreptococos del grupo Viridans contienen una proteína Fim A, que es un receptor lipoproteico que sirve como adhesina mayor a la matriz de fibrina de las plaquetas de la endocarditis trombótica no bacteriana. Las adhesinas estafilocócicas funcionan en al menos dos formas. En una los componentes de la superficie microbiana reconocen las moléculas de la

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matriz adhesiva y facilitan la adhesión del estafilococo a las proteínas y a los dispositivos médicos que se cubren con la matriz de proteínas después de la implantación. En otra forma de infectividad las estructuras bacterianas extracelulares contribuyen a la formación de una biopelícula que se forma en las superficies de los dispositivos médicos implantados. En ambos casos las adhesinas estafilocócicas son importantes factores de virulencia.7,8,10 4. Proliferación de las bacterias en la vegetación: los microorganismos adherentes a la vegetación estimulan un mayor depósito de fibrina y de plaquetas en la superficie. Dentro de este foco separado el microorganismo se multiplica tan rápidamente como las bacterias en los cultivos, para alcanzar sus máximas densidades microbianas de 108–11 unidades formadoras de colonias (ufc) por gramo de vegetación dentro de un corto periodo en el corazón izquierdo. Las vegetaciones del lado derecho tienen menores densidades bacterianas, que pueden ser una consecuencia de la actividad de los mecanismos de defensa del huésped, como la actividad polimorfonuclear o las proteínas antibacterianas derivadas de las plaquetas. Por otro lado, más de 90% de los microorganismos de las vegetaciones valvulares maduras de los lados izquierdo o derecho son metabólicamente inactivos, más que constituir una fase de crecimiento activo; es así que tienen una menor reactividad a los efectos bactericidas de los antibióticos.2,5,7,8,10

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La lesión característica de la endocarditis infecciosa es la vegetación (figura 19–2) generada por la colonización y la invasión de las válvulas cardiacas y del endocardio parietal por un microorganismo que provoca un proceso inflamatorio

Figura 19–2. Vegetación en válvula mitral.

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con la formación de masas de tejido friables compuestas por detritus celulares y material trombótico de vegetación; existen leucocitos polimorfonucleares, hematíes y colonias de microorganismos que aumentan progresivamente por la multiplicación de los gérmenes, a los cuales se les agregan nuevas placas de fibrina y plaquetas.2,4 La esterilización de la vegetación con el tratamiento con antimicrobianos conduce a fibrosis y calcificación de la lesión; estas vegetaciones por lo general se localizan en la superficie auricular de las válvulas auriculoventriculares o en la ventricular de la sigmoidea, las cuales adoptan forma, tamaño y número variables.9,13 Los gérmenes pueden invadir y destruir las válvulas, las cuerdas tendinosas y los músculos papilares, y extenderse hacia el anillo de implantación valvular, el miocardio y la raíz de la aorta para formar abscesos, pericarditis y aneurismas del seno de Valsalva. Una vez formados los abscesos en el anillo aórtico pueden afectar el sistema de conducción y provocar bloqueos auriculoventriculares.2,9 La bacteriemia puede originar metástasis sépticas diversas al bazo, el riñón, los huesos, las articulaciones y comúnmente al sistema nervioso.13,15 Estas complicaciones son muy frecuentes cuando la infección es producida por gérmenes virulentos como S. aureus y los estreptococos del grupo A.9 Las vegetaciones pueden fragmentarse y desprenderse, causando embolias, que en las necropsias se detectan en más de 40% de los casos; la fragmentación es tanto más frecuente cuanto mayor es el tamaño de las vegetaciones. Algunos microorganismos, como los del grupo HACEK, suelen originar vegetaciones de gran tamaño que se desprenden con facilidad y ocasionan embolia a grandes vasos.9,15 La infección de las válvulas izquierdas del corazón produce embolias hacia las arterias cerebrales, renales, esplénicas, coronarias y grandes arterias periféricas. La endocarditis del lado derecho del corazón origina embolias en el territorio vascular pulmonar. Las lesiones mucocutáneas típicas de la endocarditis infecciosa, como pueden ser las manchas de Janeway y los nódulos de Osler, son conglomerados de polimorfonucleares, tejido necrótico y bacterias, que finalmente originan abscesos. En el estudio histológico de los nódulos de Osler es común encontrar proliferación de la íntima arteriolar, los capilares y las vénulas con trombosis e infiltrado perivascular por neutrófilos y monocitos; también se ha demostrado un depósito de complejos autoinmunitarios en los vasos de la piel, lo cual sugiere patología autoinmunitaria.9,13,14 Cuando la infección es producida por gérmenes poco virulentos la endocarditis puede evolucionar durante periodos prolongados; en estos casos la bacteriemia persistente produce un estímulo constante sobre el sistema inmunitario, activando el sistema mononuclear fagocítico, con la consecuente aparición de hipergammaglobulinemia policlonal, inmunocomplejos circulantes, crioglobu-

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linas, factor reumatoide y anticuerpos antinucleares; la presencia de anticuerpos autoinmunitarios produce manifestaciones musculosqueléticas, lesiones mucocutáneas, manchas de Roth y depósitos de estos inmunocomplejos a nivel renal que pueden causar glomerulonefritis focal o difusa.13,15

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

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La presentación de endocarditis infecciosa incluye manifestaciones extracardiacas. La fiebre es el síntoma más común y se presenta en más de 90% de los casos; puede adoptar cualquier modalidad: continua, remitente e intermitente; generalmente está acompañada y precedida de escalofríos, presentándose como verdadera bacteriemia; no obstante, puede asociarse con datos de insuficiencia cardiaca congestiva y falla renal o hepática.6 Otros síntomas comunes de endocarditis subaguda incluyen anorexia y pérdida de peso, aunque también se desarrollan lesiones mucocutáneas, petequias y esplenomegalia.3 Las lesiones mucocutáneas se observan en la endocarditis subaguda y generalmente son secundarias a fenómenos inmunitarios o embólicos; se manifiestan como pequeñas hemorragias en astilla y en pulpejos de las manos y los pies. En las palmas y las plantas aparecen pequeñas lesiones nodulares dolorosas, llamadas nódulos de Osler.18,20 S Nódulos de Osler: fueron descritos por vez primera en 1885 como una manifestación de endocarditis infecciosa severa, caracterizada por nódulos subcutáneos con hemorragias; algunos pueden presentar centros necróticos, de localización en pulpejos y eminencia tenar3,6 (figura 19–3). S Manchas de Janeway: son referidas desde 1899; se trata de lesiones maculopapuloeritematosas de aspecto hemorrágico, no dolorosas, que se presentan en las palmas y las plantas, aunque en 5% de los pacientes pueden observarse en la retina, cerca de la pupila.6 S Manchas de Roth: constituyen una oftalmitis acompañada de lesiones ovaladas, blanquecinas, rodeadas de un halo edematoso, con la presencia de congestión hemorrágica y vascular de la retina, la coroides y el nervio óptico.18,20 Las hemorragias en la retina pueden ocurrir en flama; no obstante, cada vez es menos frecuente encontrar estos estigmas clásicos en los pacientes.3 Los dedos en palillo de tambor y las uñas en vidrio de reloj pueden deberse a reacciones lentas de tipo inmunitario. En uno de cada tres pacientes se puede encontrar esplenomegalia dolorosa, condicionada por infarto, y esplenitis embolígena y hemorrágica.6 La afección renal se presenta en 60% de los casos, manifestada como infarto, nefritis focal embolígena y necrosis tubular, aunque ésta es menos frecuente.

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B

A

C

Figura 19–3. A. Hemorragia en astilla. B. Nódulos de Osler. C. Lesiones de Janeway.

La presencia de hepatomegalia en cerca de 40% de los casos se debe a infiltrados linfocitarios en el espacio porta, hepatitis intersticial y necrosis hepática centrolobulillar. En el abdomen es posible observar datos de dolor y distensión, que simulan obstrucción intestinal y se relacionan con aneurismas micóticos en la aorta abdominal.3,18,20

DIAGNÓSTICO Se requiere una integración clínica, bacteriológica y ecocardiográfica; se puede diagnosticar endocarditis infecciosa con cultivo negativo o positivo. El diagnóstico debe sospecharse en todo paciente con síndrome febril y cualquiera de los siguientes datos: embolias periféricas, metástasis sépticas e insuficiencia cardiaca.21 Pueden estar presentes diversas anormalidades de laboratorio, incluidas anemia, leucocitosis, neutrofilia y linfopenia. También se encuentran alteraciones en el urianálisis y elevación de la velocidad de sedimentación globular, así como del nivel de proteína C reactiva; estos dos últimos marcadores son de utilidad para el seguimiento del padecimiento, que permite predecir si los esquemas de manejo antimicrobiano son correctos.

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En el electrocardiograma se llegan a encontrar arritmias y bloqueos auriculoventriculares como manifestaciones iniciales.10 El diagnóstico definitivo y de certeza sólo puede realizarse por medio de un examen histológico y microbiológico de las vegetaciones obtenidas por extirpación quirúrgica posterior a embolectomía o por necropsia. Sin embargo, desde el punto de vista clínico, es altamente significativa la presencia de soplo cardiaco de regurgitación; otro elemento relevante para el diagnóstico es el aislamiento del agente etiológico a través de hemocultivos positivos y la visualización de vegetaciones por ecocardiografía. 1. Hemocultivo: la bacteriemia de la endocarditis infecciosa en la mayoría de los casos es inferior a 100 ufc/mL de sangre; sin embargo, con dos hemocultivos es posible aislar el microorganismo responsable en más de 90% de los casos, por lo que se recomienda realizar tres hemocultivos simultáneos de diferente sitio de punción, con diferencia de una hora entre ellos en un lapso de 12 h y una extracción de al menos 10 mL en cada muestra; las cantidades menores de sangre disminuyen la posibilidad de obtener cultivos positivos. La muestra debe sembrarse de preferencia en medios aerobios y anaerobios, con alguna tinción especial; se recomienda que los cultivos permanezcan durante un lapso de dos semanas para detectar bacterias de lento crecimiento. Existen tres causas principales por las cuales se pueden obtener hemocultivos negativos:18,20 a. Uso de antibióticos: es la más común y limita la proliferación en condiciones de cultivo convencionales para algunos microorganismos, como Coxiella, Bartonella, Legionella, Tropheryma whipplei, hongos y el grupo de bacterias HACEK.7,9 b. Por gérmenes productores de betalactamasas. c. En endocarditis por micobacterias. Comparado con los casos de cultivos positivos, el diagnóstico de endocarditis infecciosa con cultivos negativos resulta en un incremento del riesgo de destrucción valvular, embolización y alta mortalidad. En algunas series se muestra que 92% de los pacientes con fiebre resuelta durante la primera semana con terapia antimicrobiana sobreviven con muy pocas secuelas; de ahí la importancia del diagnóstico etiológico rápido para un tratamiento curativo antimicrobiano.1 2. Ecocardiograma: la imagen característica designa una masa valvular o vegetación, la cual puede estar presente en válvulas nativas y protésicas. El ecocardiograma transtorácico es la técnica inicial para investigar endocarditis infecciosa. En los grupos de alto riesgo el ecocardiograma transesofágico ofrece altas sensibilidad y especificidad.2,7,9 El ecocardiograma es de utilidad para determinar:

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a. La localización de la vegetación, los flujos adyacentes y las regurgitaciones, lo cual ofrece mejor información cuando las vegetaciones son de más de 2 mm. b. Las vibraciones finas. c. La textura, la relación con el miocardio y la calcificación en caso de existir normalidades asociadas, como los abscesos, las fístulas, la nueva regurgitación valvular, la dehiscencia y la obstrucción.2,7–10 La literatura generalmente reporta una sensibilidad de 60 a 65% en el ecocardiograma transtorácico y de 85 a 95% en el ecocardiograma transesofágico. 3. Estudios complementarios: las técnicas tradicionales, histológicas, de microscopia electrónica y serológicas se pueden emplear para identificar una endocarditis infecciosa con cultivos negativos. Los estudios serológicos son particularmente importantes para la identificación rápida de Coxiella burnetti y Bartonella spp. La inmunohistoquímica es significativamente importante para la detección de microorganismos en las válvulas cardiacas.20 Existe una diversidad de estudios complementarios que en ocasiones son necesarios para la identificación específica del germen causal; incluyen: Estudios histológicos: a. Tinción de PAS (periodic acid–schiff): método que se ha utilizado para identificar glucógeno en tejidos finos. La reacción oxida selectivamente los residuos de la glucosa y crea los aldehídos que reaccionan a un color púrpura; este estudio es utilizado especialmente para la detección temprana de Tropheryma whipplei.21 b. Tinción de Giemsa: es útil para la detección de algunas bacterias, incluida Bartonella spp., la cual puede ser determinada en tejido valvular. c. Tinción de Ziehl–Nielsen: se usa para la detección de diversas micobacterias. d. Tinción de Giménez: es el método indicado para la detección de C. burnetti. Estudios inmunohistológicos: a través de inmunoperoxidasas, técnica de ELISA e inmunofluorescencia se pueden detectar anticuerpos específicos que no fue posible aislar por métodos convencionales.8,20,21 Estudios serológicos: desempeñan un papel importante en el diagnóstico de endocarditis producida por C. burnetti, Bartonella spp., Legionella pneumophila y C. psittaci.20,21 Desde 1992 la Universidad de Duke, a través de diversas revisiones, emitió los criterios que actualmente sirven para el diagnóstico de endocarditis infecciosa. En 1994 se logró estandarizar dichos criterios, los cuales brindan una especificidad de 95%; de esta forma se cuenta con:

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Criterios mayores 1. Hemocultivo positivo: a. Patógeno típico para endocarditis, aislado en dos hemocultivos con diferencia de 12 h, que corresponde a Streptococcus viridans en subtipos sanguis, bovis e mitis, Staphylococcus aureus y enterococo, sin aparente foco primario. b. Microorganismo típico para endocarditis infecciosa que persiste en hemocultivo. Dos hemocultivos positivos con más de 12 h de diferencia. Tres, cuatro o más hemocultivos positivos con diferencia de una hora. 2. Evidencia de endocarditis: a. Ecocardiograma positivo para endocarditis: S Masa intracardiaca oscilante en válvulas, estructura endocárdica afectada por turbulencia o material implantado en ausencia de alteración anatómica explicable. S Absceso. S Dehiscencia parcial en las válvulas protésicas. S Nueva regurgitación valvular.

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Criterios menores 1. Factores de predisposición: S Alteración cardiaca. S Uso de drogas por vía intravenosa. 2. Fiebre mayor de 38 _C. 3. Fenómenos vasculares: S Embolia de arteria mayor, infarto pulmonar séptico, aneurisma micótico, enfermedad cerebrovascular, hemorragias conjuntivales y lesiones de Janeway. 4. Fenómeno inmunitario: S Glomerulonefritis, nódulos de Osler, manchas de Roth y factor reumatoide positivo. 5. Evidencia microbiológica: S Hemocultivos positivos con desarrollo de patógenos no incluidos en los criterios mayores y evidencia serológica de infección activa con gérmenes responsables de endocarditis. 6. Hallazgos ecocardiográficos de endocarditis no incluidos en los criterios mayores.

Criterios clínicos 1. Dos criterios mayores.

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2. Un criterio mayor y tres criterios menores. 3. Cinco criterios menores.

Criterios definitivos 1. Endocarditis infecciosa definitiva: a. Anatomía patológica: examen histológico positivo de vegetación y demostración microbiológica por cultivo. b. Lesión patológica: absceso intracardiaco o vegetación con examen histológico de endocarditis activa.3,7 El diagnóstico de endocarditis infecciosa se establece con evidencia patológica o bacteriológica de vegetaciones y la aparición de embolia mayor o absceso intracardiaco. También al haber dos criterios mayores, o un criterio mayor y tres menores, o cinco criterios menores. Un criterio mayor y un criterio menor o tres criterios menores constituyen la posibilidad de endocarditis infecciosa. Después de cuatro días de terapia antibiótica o de la falta de evidencia patológica en cirugía después de cuatro días de antibioticoterapia el diagnóstico de endocarditis infecciosa no es válido.20

TRATAMIENTO Los regímenes de tratamiento propuestos han tenido diferentes cambios, que se basan en la respuesta a la terapéutica hasta ahora documentada en diversas series.2 Es evidente que el tratamiento antimicrobiano y su administración deberán ser intrahospitalarios y durante un tiempo prolongado, y que deberán completarse con los estudios necesarios. Inicialmente el tratamiento puede ser proporcionado con criterios clínicos y microbiológicos, aunque hay controversia entre el inicio de la terapéutica sin aislamiento de germen, ya que en algunas series se documenta que tienen mayor sobrevida los que inician el tratamiento empírico, por lo que el tratamiento específico se puede posponer hasta 48 h. En casos complicados con sepsis, disfunción valvular severa, alteraciones en la conducción cardiaca o la presencia de eventos embólicos la terapéutica antimicrobiana empírica puede ser estandarizada después de tres cultivos sanguíneos.3,7,8 Antes de iniciar el tratamiento antibiótico se deben seguir varias recomendaciones:

Endocarditis infecciosa

259

1. El tratamiento nunca debe ser iniciado sin antes haber obtenido los hemocultivos necesarios. 2. El esquema antimicrobiano debe basarse en la tipificación del germen responsable; en caso de verdadera urgencia el manejo es empírico con una posterior adecuación a los reportes bacteriológicos. 3. Los antibióticos utilizados deben ser bactericidas y deben ser administrados exclusivamente por vía endovenosa.20 4. El intervalo entre las dosis debe ser acorde con la farmacocinética y la farmacodinamia. 5. Siempre debe completarse el esquema antimicrobiano. El tratamiento que se describe se basa en las Guías de prevención, diagnóstico y tratamiento de la endocarditis infecciosa 200420 y en los principios de la terapéutica para endocarditis en válvulas nativas (EVN) y protésicas (EVP) con Streptococci (cuadros 19–1 a 19–4).20

ANTICOAGULACIÓN La terapia con anticoagulantes no previene la embolización en la endocarditis infecciosa y puede aumentar el riesgo de hemorragia cerebral. En los pacientes con

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Cuadro 19–1. Terapéutica para endocarditis de válvulas nativas (EVN) y válvulas protésicas (EVP) afectadas por Streptococci Régimen A (EVN), susceptibilidad a la penicilina S Pacientes < 65 años de edad con S Penicilina G de 12 a 20 millones de unidades/24 h IV, niveles de creatinina normales divididas en 4 a 6 dosis por 4 semanas + gentamicina de 3 mg/kg/24 h IV (máximo 240 mg/día) divididos en 2 a 3 dosis por 2 semanas S Algunas condiciones que cursen S Penicilina G de 12 a 20 millones de unidades cada 24 sin complicación y con respuesta h IV, divididas en 4 a 6 dosis por 2 a 4 semanas, con clínica a la terapéutica tratamiento ambulatorio después de 7 días de tratamiento intrahospitalario S Pacientes > 65 años de edad S Penicilina G adaptada a función renal por 4 semanas con niveles de creatinina o alero ceftriaxona de 2 g cada 24 h IV. Esta dosis se admigia a la penicilina nistra durante 4 semanas S Pacientes alérgicos a la peniciliS Vancomicina de 30 mg/kg/24 h IV, dividida en 2 dosis na y las cefalosporinas por 4 semanas Régimen B (EVP), susceptibilidad a la penicilina S Penicilina G de 20 a 24 millones de unidades/24 h dividida en 4 a 6 dosis, o ceftriaxona de 2 g cada 24 h IV o IM por 4 semanas + gentamicina de 3 mg/kg/24 h dividida en 2 a 3 dosis por 2 semanas seguida por ceftriaxona en dosis de 2 g/24 h por 2 semanas más S Vancomicina en la dosis descrita por 4 semanas

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Temas de infectología

(Capítulo 19)

Cuadro 19–2. Terapéutica para Enterococcus y grupo HACEK Enterococcus spp.

Penicilina benzatínica de 3 a 5 millones de unidades divididas en 6 dosis diarias IV por 4 a 6 semanas; se recomienda para pacientes con > 3 meses con sintomatología + gentamicina 1 mg/kg diariamente dividido en 3 dosis IV o IM por 4 a 6 semanas Ampicilina 2 g/diarios IV por 4 a 6 semanas + gentamicina 1 mg/kg diario dividido en 3 dosis IV o IM por 4 a 6 semanas

Microorganismos del d l grupo HACEK Pseudomonas aeruginosa Enterobacteriaceae

Vancomicina de 15 mg/kg diarios IV dividida en 2 dosis por 4 a 6 semanas + gentamicina 1 mg/kg diariamente dividido en 3 dosis IM o IV por 4 a 6 semanas. Se recomienda monitoreo renal Ceftriaxona de 2 g diarios IM o IV por 4 semanas Ampicilina de 2 g diarios divididos en 6 dosis IV por 4 semanas + gentamicina de 1 mg/kg dividido en 3 dosis IM o IV por 4 semanas Piperacilina + betalactámico de 20 g en 3 a 4 dosis o ceftriaxona de 6 a 8 g en 3 a 4 dosis + tobramicina en dosis de 3 a 5 mg/kg en 3 dosis por 6 semanas Ceftriaxona de 2 g diarios en una dosis o cefotaxima de 6 a 8 g diarios divididos en 3 a 4 dosis + gentamicina en dosis de 3 a 5 mg/kg en 3 dosis

válvulas protésicas los anticoagulantes orales pueden ser cambiados por infusión de heparina; el uso de heparina de bajo peso molecular aún no está evaluado para esta indicación. En caso de síntomas neurológicos la terapia con anticoagulantes debe ser retirada de inmediato.7,8,20

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

Los diversos estudios sugieren que la combinación de terapéutica médica y quirúrgica puede disminuir la mortalidad de los pacientes con falla cardiaca, enfermedad perivalvular invasiva e infección no controlada con terapéutica máxima. La falla cardiaca congestiva es la principal indicación para cirugía.7,20

Cuadro 19–3. Terapia para endocarditis fúngica Candida

Anfotericina B en dosis de 0.8 a 1 mg/kg IV en una dosis + 5–fluorouracilo de 150 mg/kg IV, ambos en 3 dosis durante 6 semanas

Aspergillus

Anfotericina B de 1 a 1.2 mg/kg IV por 6 semanas

Endocarditis infecciosa

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Cuadro 19–4. Endocarditis causada por Coxiella Coxiella burnetti

Doxiciclina + rifampicina o quinolona por 18 meses, con indicios de un probable reemplazo valvular

Brucella spp.

Doxiciclina + aminoglucósido + rifampicina al menos por 8 semanas a 10 meses posteriores del reemplazo valvular

Bartonella spp.

Doxiciclina o eritromicina o azitromicina por 4 a 6 semanas + gentamicina o ceftriaxona por 8 a 12 semanas

COMPLICACIONES

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La infección del endocardio puede producir diversas complicaciones (cuadro 19–5) detectables mediante ecocardiografía, como ruptura de las cuerdas tendinosas o dehiscencia parcial de prótesis. Las alteraciones morfológicas que pueden sufrir las valvas incluyen la formación de seudoaneurismas, que son cavidades con una pared anatómicamente incompleta que conecta con la luz vascular y que en el ecocardiograma se observan como un espacio libre de ecos con flujo en su interior.8,10,20 La endocarditis infecciosa es una infección poco común, aunque pone en riesgo la vida. A pesar de los avances en el diagnóstico, de la terapia antimicrobiana, de las técnicas quirúrgicas y del manejo de complicaciones, los pacientes con endocarditis infecciosa tienen una alta tasa de morbilidad y mortalidad. Es por ello que son relevantes para la prevención las medidas de prevención de la American Heart Association (cuadro 19–6).

Cuadro 19–5. Complicaciones de la endocarditis Complicaciones cardiacas a. Disfunción valvular b. Extensión perianular c. Aneurismas micóticos d. Abscesos perivalvulares e. Bloqueo auriculoventricular f. Hemopericardio g. Tamponade h. Infarto del miocardio Complicaciones extracardiacas a. Embolización del bazo, el hígado y el riñón b. Aneurismas micóticos c. Complicaciones neurológicas: meningitis séptica

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Temas de infectología

(Capítulo 19)

Cuadro 19–6. Profilaxis para procedimientos dentales Oral Amoxicilina 2 g Incapaz de usar la vía oral Ampicilina 2 g IM o IV Cefazolina 1 g IM o IV Ceftriaxona 1 g IM o IV Alérgico a la penicilina Cefalexina 2 g Clindamicina 600 mg Azitromicina 500 mg, claritromicina 500 mg

DOSIS ÚNICAS La administración de antibióticos profilácticos para endocarditis no se recomienda para quienes son sometidos a procedimientos del tracto genitourinario o gastrointestinal, como la esofagogastroduodenoscopia o la colonoscopia diagnóstica.5

CONCLUSIÓN El incremento en la expectativa de vida, los nuevos medicamentos y las conductas sociales han generado un mayor riesgo para el desarrollo de la endocarditis infecciosa, por lo que día con día aumenta el reporte de pacientes con dicha patología, aunque con menor mortalidad, pues al identificarse a tiempo se inicia una terapéutica de acuerdo al germen aislado a través de guías bien establecidas, además de los esquemas terapéuticos para la profilaxis de la enfermedad.

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Endocarditis infecciosa

6. 7. 8.

9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

17. 18. 19.

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20. 21. 22. 23.

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Temas de infectología

(Capítulo 19)

Sección IV Infecciones específicas Sección IV. Infecciones específicas

20 Absceso cerebral Aarón Ramírez Mora, José Manuel Rivera Chávez, José Emilio Canseco

El absceso cerebral consiste en una lesión focalizada que se caracteriza por la colección de material purulento en el parénquima cerebral, rodeada de una cápsula vascularizada.1,2

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DATOS EPIDEMIOLÓGICOS Los reportes internacionales indican una tasa de 1 500 a 2 500 casos por cada 100 000 habitantes, siendo la población inmunocomprometida la que tiene mayor riesgo.3 La tasa de mortalidad en la década de 1970 era hasta de 50%, pero actualmente los reportes indican que es de 10%; sin embargo, si se presenta ruptura del absceso hacia los ventrículos cerebrales la mortalidad puede ser de 80%.4,5 Por otro lado, en los sobrevivientes se incrementa la posibilidad de presentar convulsiones o alteraciones neuropsiquiátricas.6,9 Tradicionalmente se consideraba que el absceso cerebral constituía un diagnóstico común en la edad pediátrica; no obstante, la pandemia de SIDA, el uso de drogas y el ritmo de la vida actual hacen que exista una mayor incidencia entre la tercera y la quinta décadas de la vida. Respecto al sexo, se ha demostrado un riesgo mayor en los hombres que en las mujeres (2:1).10–12

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Temas de infectología

(Capítulo 20)

FISIOPATOLOGÍA Aproximadamente de 70 a 80% de los pacientes tienen un factor de predisposición identificable para la formación de un absceso cerebral, que con frecuencia determina la localización del mismo. Estos factores pueden englobarse en tres contextos clínicos diferentes:13 1. Infección de estructuras parameníngeas contiguas (40 a 50%). a. Senos paranasales (20%). b. Oídos y región mastoidea (15%). c. Infección odontológica (10 a 15%). Las localizaciones más frecuentes de los abscesos cerebrales asociados con infecciones óticas o mastoideas son el lóbulo temporal o el cerebelo hasta en 80 a 90% de los casos, mientras que la mayor parte de los relacionados con sinusitis se localizan en el lóbulo frontal. 2. Inoculación directa (10 a 25%) posterior a trauma penetrante o neurocirugía. De hecho, está demostrado un incremento de 37% de la posibilidad de desarrollar esta patología posterior a un trauma craneal.7,8 3. Causa hematógena (30 a 40%): la invasión al cerebro ocurre desde sitios distantes del sistema nervioso central; generalmente ocasiona abscesos cerebrales múltiples hasta en 50% de los casos.9–13 En la evolución de los abscesos cerebrales se consideran cuatro etapas: 1. 2. 3. 4.

Cerebritis temprana. Cerebritis tardía. Formación temprana de la cápsula. Formación tardía de la cápsula.

El parénquima encefálico intacto es relativamente resistente a las infecciones, debido a las características de la barrera hematoencefálica; al parecer, algunos de los factores indispensables para una invasión por microorganismos patógenos eficaz son la isquemia, la necrosis y la hipoxia encefálica. Una vez establecida la infección los abscesos cerebrales evolucionan y pasan por diversas fases influidas por la naturaleza del microorganismo infectante y el estado inmunitario del huésped.15,16 La primera etapa es la de inflamación precoz (uno a tres días), y se caracteriza por un infiltrado perivascular de células inflamatorias que rodean un núcleo central de necrosis coagulante. En esta etapa la lesión se encuentra rodeada por un edema intenso. En la segunda etapa, de inflamación tardía (cuatro a nueve días), la formación de pus origina el agrandamiento del centro necrótico, que parece rodeado de un infiltrado inflamatorio de macrófagos y fibroblastos que forman progresivamente una delgada cápsula de fibroblastos y de fibras reticula-

Absceso cerebral

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res, con lo que la zona circundante del edema cerebral se diferencia más que en la etapa anterior. La tercera etapa (10 a 13 días) se caracteriza por la formación de una cápsula que se produce más en el lado cortical que en el lado ventricular de la lesión. Esta cápsula se refuerza en las pruebas de neuroimagen. La última etapa, o etapa de formación tardía de la cápsula (a partir de los 14 días), se define con la presencia de un centro necrótico bien formado y rodeado por una densa cápsula de colágeno; la zona circundante de edema cerebral disminuye, pero por fuera de la cápsula ocurre una intensa gliosis con abundantes astrocitos reactivos. Este proceso predispone a convulsiones como secuelas de la lesión.13,14

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CUADRO CLÍNICO Típicamente el cuadro inicial de un absceso cerebral es el de una lesión patológica intracraneal en expansión y no el de un trastorno infeccioso. La evolución de signos y síntomas es muy variable; va de días a semanas e incluso meses, y esto depende de la localización, del tamaño del absceso, del grado de hipertensión endocraneana, del estado inmunitario del paciente y de la naturaleza de la infección primaria (si existe).15–17 En menos de la mitad de los casos se advierte la tríada clínica de cefalea, fiebre y déficit neurológico focal (sensibilidad de 17%). El síntoma más frecuente es la cefalea, que afecta aproximadamente a 75% de los pacientes; a menudo se presenta como un dolor sordo y constante en la mitad del cráneo o generalizado, que se torna progresivamente más intenso y rebelde al tratamiento. Sólo en la mitad de los pacientes hay fiebre en el momento del diagnóstico, pero su ausencia no lo excluye. Hasta 60% de los pacientes presentan déficit neurológico focal, que incluye hemiparesia, afasia y defectos del campo visual. La hemiparesia es el signo de localización más frecuente de un absceso en el lóbulo frontal. El cuadro inicial de un absceso en el lóbulo temporal puede incluir disfasia o cuadrantanopsia homónima superior. El nistagmus y la ataxia son signos de absceso cerebeloso. Un signo inicial en 15 a 35% de los enfermos es la actividad convulsiva focal o generalizada de comienzo reciente.14–16 Los trastornos dominantes iniciales en algunos abscesos, en particular los del cerebelo, pueden incluir algunas manifestaciones de hipertensión intracraneal, como papiledema, náuseas, vómito, somnolencia y confusión. No ocurre meningismo, a menos que se haya roto el absceso y su materia pase al ventrículo o la infección haya avanzado al espacio subaracnoideo.14,16,17

DIAGNÓSTICO En los últimos 30 años el diagnóstico ha mejorado indiscutiblemente por la implementación de la tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia mag-

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Temas de infectología

(Capítulo 20)

nética nuclear (RMN), gracias a lo cual, al permitir un diagnóstico precoz, ha mejorado sustancialmente el pronóstico de los abscesos cerebrales, así como el desarrollo de antibióticos de amplio espectro.18,19 El diagnóstico puede ser difícil, debido a que los signos clínicos y biológicos pueden ser muy inespecíficos; sólo la mitad de los casos presentan fiebre y 45% de ellos tienen proteína C reactiva positiva. Los cultivos y la punción lumbar con frecuencia no ofrecen mayor información, y a menudo es difícil diferenciar por imagen un tumor cerebral.18 La RMN cerebral es más útil que la TAC para detectar los abscesos múltiples y para realizar un diagnóstico de presunción en casos de dudas diagnósticas.15

LABORATORIO Leucocitos periféricos Los valores pueden ser normales o presentar un aumento moderado en 60 a 70% de los casos.

Punción lumbar (PL) Su papel en el diagnóstico es controversial, ya que, si bien las PL son anormales en más de 90% de los casos, por fortuna no proporcionan ningún dato específico que indique la presencia de un absceso.21 La cuenta celular puede estar aumentada (0 a 500 leucocitos) y las proteínas pueden estar elevadas, aunque con glucosa normal.15 En muy pocas ocasiones es posible identificar los microorganismos responsables, salvo que el absceso se haya abierto hacia los ventrículos. Existe el riesgo de que se produzca una hernia transtentorial, sobre todo en las lesiones de gran tamaño, por lo que se debe evitar la PL.21

Métodos de imagen La introducción de la TAC y la RNM ha revolucionado el diagnóstico, determinando el tamaño, la localización y la fase evolutiva (fase de cerebritis o de absceso encapsulado), además de que permite planificar las opciones de tratamiento y hace posible los estudios de seguimiento por imagen. La TAC facilita la localización temprana, el número, el tamaño y el estadio de los abscesos, y detecta hidrocefalia, ventriculitis y otras complicaciones, como

Absceso cerebral

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edema cerebral y empiema subdural.22 La TAC cerebral muestra básicamente las áreas de baja densidad y edema perilesional. El aspecto típico del absceso cerebral en la TAC es el de una lesión hipodensa rodeada de un anillo realzado tras la administración de contraste. La TAC puede dar también información adicional, como la extensión del edema que rodea al absceso, la presencia de hidrocefalia o desplazamiento de la línea media.22,24 Dos hallazgos adicionales que pueden implicar el diagnóstico de absceso cerebral serían la presencia de gas entre la lesión y cuando existe la pequeña posibilidad de una fístula dural o una impregnación ventricular o meníngea, en especial cuando se asocia con síntomas y signos de meningitis.23 La RNM es el método de elección para el diagnóstico de absceso cerebral. Es mucho más sensible que la TAC, ofrece ventajas significativas en la detección de cerebritis temprana y edema, y ofrece una mejor diferenciación entre inflamación, ventrículos y espacio subaracnoideo, así como en la detección y el seguimiento de las lesiones satélite. En la secuencia T1 la cápsula aparece como un margen discreto que es isointenso o levemente hipointenso; el contraste con gadolinio provee una clara diferencia al aumentar la visualización del margen del absceso. En la secuencia T2 la zona de edema que rodea el absceso se observa con mayor facilidad y la cápsula aparece como un margen hipointenso bien definido. Los abscesos del tronco cerebral son raros, pero la mejor ayuda diagnóstica es la RM con gadolinio.23

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Espectroscopia por RM Es una técnica no invasiva, segura y con una gran variedad de aplicaciones; los niveles de aminoácidos, acetato y lactato son específicos en el absceso y, por lo tanto, indicativos del diagnóstico.25 Ayuda principalmente a diferenciar entre absceso y tumor,23,24 al igual que la tomografía por emisión de positrones, que es un estudio que ha demostrado utilidad en pacientes con SIDA para la diferenciación entre el linfoma cerebral primario y las lesiones cerebrales infecciosas (toxoplasmosis en su mayoría).23 La gammagrafía con leucocitos marcados con indio 111 o 99m Tc–HMPAO se utiliza cuando la TAC y la RMN no son concluyentes; tiene una sensibilidad y una especificidad cercanas a 100% (la sensibilidad disminuye si el paciente estuvo en tratamiento con corticoides dentro de las 48 h anteriores al estudio).22–24

Biopsia por aspiración La toma de biopsia y aspiración estereostática guiada por tomografía o durante craneotomía y exéresis constituye actualmente el método de elección, ya que es

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(Capítulo 20)

diagnóstica y terapéutica a la vez.17,23 En una serie de 42 casos De Lastours y col. demostraron que todos los pacientes se beneficiaron de una aspiración temprana con aguja fina, lo cual mejoró el diagnóstico microbiológico y el tratamiento definitivo en pacientes inmunocompetentes.18

TRATAMIENTO Tratamiento médico Se recomienda en la fase de cerebritis, abscesos múltiples y abscesos pequeños (menores de 2 cm), así como en localizaciones profundas, presencia de sistemas derivativos para hidrocefalia y ante la presencia de enfermedades subyacentes que hacen que la cirugía sea en extremo peligrosa.15,23 Antimicrobianos Tan pronto se establezca el diagnóstico deberá iniciarse la antibioticoterapia. Los antimicrobianos deben atravesar la barrera hematoencefálica, actuar contra los gérmenes más frecuentes y mantener la actividad frente al pH ácido de los abscesos cerebrales.23 La elección empírica del antimicrobiano depende de los factores de riesgo principales, sin olvidar que a menudo los abscesos son polimicrobianos (60%), con bacterias anaerobias implicadas en 49% de los casos. En pacientes inmunocomprometidos los gérmenes implicados son hongos, Nocardia y Toxoplasma. Por todo lo anterior, el tratamiento óptimo incluye antibióticos de amplio espectro e intervención quirúrgica. En pacientes no inmunocomprometidos se inicia con vancomicina (15 mg/kg cada 8 a 12 h), ceftriaxona (2 g IV cada 12 h) o cefotaxima (2 g IV cada 6 h), y metronidazol (500 mg IV cada 6 h); en caso de neurocirugía reciente, trauma de cráneo o ante la sospecha de infección nosocomial la cobertura se realiza con cefalosporina antipseudomónica (ceftazidima en dosis de 2 g IV cada 8 h o cefepime de 2 g IV cada 8 h) más vancomicina y metronidazol. En los pacientes con VIH se inicia la cobertura para Toxoplasma con sulfadiazina y pirimetadina; en los pacientes neutropénicos y postrasplantados se emplea anfotericina B, y en caso de sospecha de Nocardia se administra trimetoprim/sulfametoxazol. El tratamiento se administra durante dos semanas por vía intravenosa y el resto por vía oral; se debe prolongar de seis a ocho semanas, de acuerdo con la respuesta clínica y radiográfica, considerando el cambio de antibióticos de acuerdo con los cultivos.15,20,22

Absceso cerebral

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Corticosteroides Los esteroides sólo han demostrado franca utilidad en la meningitis por Streptococcus pneumoniae;15,20 en absceso cerebral su utilidad es muy controversial; si bien disminuyen el edema cerebral, retardan la respuesta inmunitaria y la encapsulación del absceso, por lo que sólo se administran en casos de efecto de masa importante con herniación y déficit motor localizado.17,22,23 Terapia anticonvulsiva La terapia profiláctica se debe instaurar de manera temprana, ya que las convulsiones se presentan entre 13 y 25% de los casos; ante manifestaciones iniciales se comienza con fenitoína y sólo se suspende después de dos años libres de convulsiones con electroencefalograma normal. 17,22 Cirugía o aspiración En muchas ocasiones el tratamiento definitivo de los abscesos cerebrales es quirúrgico. Los procedimientos más útiles incluyen drenaje, aspiración y escisión. Muchas veces la cirugía establece el diagnóstico, ya que permite realizar la toma de muestra para cultivo e identificar el germen (o gérmenes) —lo cual es útil para la elección del antibiótico—, remueve el material infectado y necrosado y disminuye la presión intracraneal (PIC).

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Tratamiento quirúrgico Se indica en abscesos de más de 2.5 cm y cuando existe la presencia de una masa intracraneal que provoca gran desplazamiento de las estructuras de la línea media con el consiguiente aumento de la presión intracraneal —cuando ésta se encuentra muy cerca del sistema ventricular (peligro inminente de irrupción ventricular)—, así como en pacientes con escala de coma de Glasgow < 9 puntos, ante la presencia de deterioro neurológico progresivo y cuando existe aumento de la masa tras dos semanas de antibioticoterapia, o bien si persiste del mismo tamaño después de cuatro semanas de antibioticoterapia. También se debe considerar el manejo quirúrgico en abscesos de origen traumático para remover posibles contaminantes, así como en abscesos de la fosa posterior, ante el riesgo de herniación.17,22,23 Aspiración vs. escisión La aspiración guiada con USG o TAC se puede realizar con mínima sedación y anestesia local; la mayoría de las ocasiones es diagnóstica y terapéutica; es muy

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(Capítulo 20)

útil en pacientes críticos y de alto riesgo, y puede realizarse en cualquier estadio del absceso, en especial en localizaciones difíciles.22 El tratamiento endoscópico es una alternativa segura y efectiva, ya que bajo visualización directa de la cavidad del absceso se puede aspirar por completo y el sangrado es controlado adecuadamente.26 Se prefiere la escisión en la fase crónica y localización de fácil acceso. La resección del absceso mediante cirugía abierta se recomienda para algunos tipos de abscesos, como los postraumáticos, dada la frecuencia con la que pueden retener cuerpos extraños, para los abscesos multiloculados, debido a la dificultad de su aspiración completa, y para los abscesos por hongos. En los abscesos por Nocardia hay controversias; si bien algunos autores recomiendan la escisión, otros han demostrado su buena evolución mediante aspiración y tratamiento antibiótico, aunque debe recurrirse a la cirugía abierta sin dilación en caso de que no se demuestre radiológicamente una buena respuesta en dos a cuatro semanas.23 Finalmente, la escisión reduce la incidencia de convulsiones y previene la recurrencia.22

Respuesta al tratamiento El fracaso en el tratamiento médico quirúrgico que incluye decesos, cirugía posterior a tratamiento médico, reintervenciones o ajustes al esquema antimicrobiano se ha reportado hasta en 40% de los casos.21

PRONÓSTICO Gracias a la disponibilidad de la TAC la mortalidad ha disminuido considerablemente de 50% a menos de 20%; las secuelas son comunes e incluyen crisis convulsivas hasta en 80% de los casos, déficit motor focal y alteraciones del estado mental.17 Los factores ligados a un mal pronóstico incluyen signos de herniación transtentorial al ingreso, ruptura del absceso y lesiones múltiples.21

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Absceso cerebral

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Temas de infectología

(Capítulo 20)

21 Absceso renal y perinéfrico Javier Pineda Mancilla, Manuel Alonso Gómez Arroyo, Jesús Soto Pérez

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INTRODUCCIÓN Los abscesos renales y perinéfricos son procesos infecciosos supurativos y localizados que se desarrollan en las áreas corticales o corticomedulares del riñón; pueden extenderse a la grasa y el espacio perirrenal, o a través de la fascia de Gerota hasta los músculos psoas y transversos, e incluso hasta la cavidad anterior del peritoneo, el espacio subdiafragmático, el tórax y la cavidad pélvica, constituyendo los abscesos paranéfricos.1,2 La anatomía del riñón humano está conformada por 5 a 11 lóbulos (usualmente 8), cada uno de los cuales contiene una pirámide medular cuyo ápice converge en la papila renal, que se proyecta hacia el cáliz. Cada pirámide está recubierta por tejido cortical que forma un lóbulo y se separa de los otros lóbulos por una columna renal que contiene las arterias y las venas interlobares. Esta estructura anatómica hace que los abscesos renales parenquimatosos y perinéfricos se asemejen mucho a las neumonías lobares, en las que las colecciones pueden estar confinadas en un solo lóbulo o extenderse a otros; asimismo, puede explicar por qué en muchas ocasiones los urocultivos pueden reportarse negativos y el urianálisis normal. Los abscesos renales y perinéfricos se presentan con mayor frecuencia en el sexo femenino, debido a la propensión que tienen a las infecciones recurrentes de las vías urinarias condicionadas por la longitud de la uretra; entre los factores de riesgo para su desarrollo se cuentan la presencia de diabetes mellitus, las alteraciones obstructivas y no obstructivas de la vía urinaria y los estados de inmuno277

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Temas de infectología

(Capítulo 21)

supresión. Estos abscesos constituyen un verdadero reto diagnóstico que queda de manifiesto en series que describen hasta 25 a 30% de casos identificados sólo en autopsia; sin embargo, el advenimiento de avanzadas técnicas de diagnóstico por imagen y tratamiento por radiología intervencionista, los nuevos procedimientos quirúrgicos de mínima invasión y el uso de antimicrobianos de amplio espectro han permitido la modificación de la morbilidad y la mortalidad de los pacientes mediante un diagnóstico oportuno y un tratamiento precoz.1–3

CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS Las diferentes series y revisiones internacionales sitúan a los abscesos renales y perinéfricos como responsables de 0.2 y 0.02% de los casos de abscesos abdominales, respectivamente, con 1.3 a 10 de cada 10 000 hospitalizaciones. En el pasado la mayoría de los abscesos eran resultado de la diseminación hematógena de focos infecciosos distantes. Los hombres con antecedentes de lesiones traumáticas de la vía urinaria los presentaban con mayor frecuencia que las mujeres y no se reportaba antecedente de enfermedad renal previa; sin embargo, con el uso generalizado de los antimicrobianos estas características se modificaron, reportándose en la actualidad un predominio de 70% en las mujeres, con una edad promedio de presentación entre la cuarta y la quinta décadas de la vida y rangos que van desde los 10 hasta los 90 años. El riñón derecho se afecta con una frecuencia discretamente mayor que el izquierdo (23 vs. 19%).1,2,5,6 En el cuadro 21–1 se resumen las características epidemiológicas de los pacientes en algunas de las series de casos revisadas.

FACTORES ASOCIADOS Las anomalías obstructivas de la vía urinaria se han referido por mucho tiempo como el principal factor de asociación para desarrollar un absceso renal o perinéfrico; sin embargo, cabe mencionar que al revisar las series de casos más recientes se encuentra que la diabetes mellitus es un factor asociado más frecuente, llegando a presentarse hasta en 65% de los casos, lo cual la sitúa al momento como el principal factor asociado; de acuerdo con algunos autores, la incidencia de abscesos renales y perinéfricos representa el doble en personas diabéticas que en las no diabéticas. Otros factores asociados incluyen infección en sitios distantes o infecciones urinarias de repetición, cirugía o instrumentación de la vía urinaria, anomalías anatómicas o funcionales del sistema urinario, uso de drogas intravenosas, alteraciones del sistema inmunitario y fármacos inmunosupresores.1–3,6

Absceso renal y perinéfrico

279

Cuadro 21–1. Características epidemiológicas de los pacientes con absceso renal y perinéfrico Variable (%)

Maldonado y col.

Fulla y col.

Lin y col.

Bong Eun Lee y col.

70 30 53 –––– –––– –––– –––– –––– –––– ––––

77.3 22.7 49.9 54.8 45.2 ––––– 43.2 18.2 4.5 25

82.6 17.4 53.2 –––– –––– –––– 77.7 11.1 11.1 ––––

75 25 53.5 37.5 53.6 8.9 55.4 7.1 37.5 ––––

Mujer Hombre Edad promedio (años) Riñón derecho Riñón izquierdo Ambos riñones Absceso renal Absceso perinéfrico Absceso mixto Pionefrosis

En el cuadro 21–2 se resumen los factores asociados que reportan algunas de las diferentes series revisadas.

PATOGENIA1–6

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La patogenia de la formación de abscesos renales (parenquimatosos) difiere de la de los abscesos perinéfricos, siendo la perforación a través de la cápsula renal hacia el espacio perirrenal responsable de la formación de hasta 60 a 90% de los abscesos perinéfricos.

Cuadro 21–2. Factores asociados en los pacientes con absceso renal y perinéfrico Variable (%)

Maldonado y col.

Fulla y col.

Lin y col.

Bong Eun Lee y col.

Diabetes mellitus Litiasis renal Alteraciones anatómicas Antecedente de cirugía urológica Cirrosis hepática Insuficiencia renal crónica Inmunosupresión Infección urinaria previa Sobrepeso

65.2 43.47 8.69 17.38 –––– –––– –––– –––– 60.8

38.6 36.4 –––– 9.2 –––– –––– –––– –––– ––––

43.5 26.1 25 25 –––– –––– 12 22.8 –––––

44.6 5.4 3.6 –––– 12.5 5.4 5.4 –––– ––––

280

Temas de infectología

(Capítulo 21)

ABSCESOS RENALES En la formación de abscesos renales se describen dos mecanismos principales: 1. La diseminación hematógena de sitios infecciosos distantes. 2. La formación de abscesos por infecciones ascendentes de las vías urinarias inferiores. En primer lugar, los sitios infecciosos distantes, como los abscesos dentales o pulmonares, la osteomielitis y las infecciones dermatológicas, resultan en diseminación hematógena de bacterias que, debido al intenso flujo sanguíneo y linfático del riñón, alcanzan el parénquima renal, ocasionando el proceso infeccioso localizado. En segundo lugar, la presencia de obstrucciones secundaria a cálculos a lo largo de toda la vía urinaria, malformaciones congénitas, alteraciones en el vaciado vesical, secuelas de tuberculosis urinaria o materiales protésicos favorecen la proliferación bacteriana y alteran los mecanismos de inmunidad, llevando a la formación de abscesos. De acuerdo con su anatomía, los abscesos renales se pueden dividir en abscesos corticales y corticomedulares. La diseminación hematógena tiende a favorecer el desarrollo de abscesos corticales por el ya mencionado flujo sanguíneo y linfático del riñón, mientras que los abscesos corticomedulares pueden resultar de una disminución de la función leucocitaria y del sistema de complemento ocasionada por la hipertonicidad y la alta concentración de amonio de la región medular, que favorece la proliferación de cierto tipo de bacterias.

ABSCESOS PERINÉFRICOS Como se mencionó, los abscesos perinéfricos se originan en su mayoría por la ruptura de un absceso renal hacia el espacio perinéfrico; sin embargo, otras causas de formación incluyen inoculación del área por vía sanguínea o linfática hasta en 30% de los casos y diseminación de la infección por sitios adyacentes, como enfermedad diverticular complicada del colon, apendicitis, lesiones inflamatorias del hígado, litiasis vesicular, carcinoma de colon, abscesos pancreáticos e infecciones del tracto genital, como prostatitis, salpingitis e incluso osteomielitis de los cuerpos vertebrales. Una vez alcanzado el espacio perinéfrico la infección puede diseminarse a través de la fascia de Gerota por los músculos psoas o transversos, o extenderse hacia el área vesical; las localizaciones menos frecuentes de diseminación incluyen penetración hacia la cavidad peritoneal, abscesos subfrénicos, empiemas por perforación pleural, abscesos pulmonares y fístulas nefrobronquiales.

Absceso renal y perinéfrico

281

Cuadro 21–3. Etiología de los abscesos renales y perinéfricos Microorganismo aislado E. coli K. pneumoniae P. mirabilis S. aureus P. aeruginosa C. albicans Polimicrobiano Negativo

Maldonado y col. (%)

Fulla y col. (%)

Lin y col. (%)

Bong Eun Lee y col. (%)

43.47 17.39 –––– –––– –––– 13.04 ––––– 26.08

22.2 22.2 –––– 11.1 11.1 –––– 33.3 ––––

59.4 17.4 8.7 5.1 3.8 1.3 19.2 21.0

44 28 ––– 16 –––– –––– –––– 50

Etiología1–9 En la década de 1960 Staphylococcus aureus fue el germen aislado hasta en 80% de los casos; sin embargo, el amplio uso de los antimicrobianos ha llevado a una transición bacteriana, por lo que en la actualidad las bacterias gramnegativas, como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabilis, son responsables de hasta 60% de los abscesos. El S. aureus aún se aísla con cierta frecuencia, sobre todo en los abscesos corticales de origen hematógeno; otros microorganismos encontrados con menos frecuencia incluyen Candida albicans, especies de Salmonella, Pseudomonas, Serratia y Citrobacter. En el cuadro 21–3 se resume la etiología de los abscesos renales y perinéfricos de algunas series reportadas.

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SIGNOS Y SÍNTOMAS1–9 El cuadro clínico de los abscesos renales y perinéfricos es insidioso e inespecífico, lo cual queda de manifiesto en la dificultad para su diagnóstico, por lo que un alto índice de sospecha debe orientar al clínico a pensar en su presencia, sobre todo en el paciente con afectación del sistema inmunitario; algunos de los síntomas más frecuentes incluyen fiebre, dolor lumbar, cefalea, escalofríos, malestar general y síntomas urinarios, como disuria, polaquiuria, urgencia y pujo urinario, y con menor frecuencia hematuria o piuria. En la exploración física el hallazgo más frecuente (40 a 70% de los casos) es el dolor que despierta la percusión del último ángulo costovertebral (signo de Giordano), o bien el que se irradia a una pierna. También se han encontrado pacientes con hipotensión, taquicardia y alteración del estado de conciencia como único signo de enfermedad. Al menos 50% de los pacientes cursan con fiebre. Es importante recalcar que un espectro de sig-

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Temas de infectología

(Capítulo 21)

nos y síntomas que abarca desde el paciente con escasas molestias —todas ellas inespecíficas— hasta el paciente francamente afectado con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o sepsis severa debe orientar al diagnóstico.

AUXILIARES DE LABORATORIO1–6,9 La leucocitosis, el aumento de reactantes de fase aguda —como proteína C reactiva (PCR)—, la velocidad de eritrosedimentación (VSG) y las alteraciones en el recuento plaquetario (trombocitosis o trombocitopenia) son los hallazgos de laboratorio encontrados con mayor frecuencia. Otros hallazgos menos frecuentes que están más relacionados con la afectación sistémica que con el absceso per se incluyen aumento en las cifras de nitrógeno ureico, urea y creatinina, disminución de hemoglobina y albúmina, descontrol glucémico y acidosis metabólica de brecha aniónica amplia. Aunque es frecuente, la ausencia de alteraciones macroscópicas y del sedimento urinario no debe descartar la presencia de absceso renal y perinéfrico; las alteraciones del urianálisis incluyen leucocituria, bacteriuria, hematuria y cilindros leucocitarios y hemáticos. Es digno de mención que siempre que se encuentren cilindros leucocitarios en el sedimento urinario se debe pensar en un compromiso renal, ya que estos cilindros se forman exclusivamente en los túbulos renales.8 Se sugiere realizar urocultivos, hemocultivos y de ser posible cultivo del absceso guiado por ultrasonido o tomografía. Los cultivos urinarios suelen ser positivos hasta en 30 a 50% de las ocasiones. El hemocultivo puede identificar el patógeno responsable hasta en 40% de los casos, mientras que en los cultivos de absceso puede encontrarse el microorganismo causal en 60 a 70% de las ocasiones; hasta en 30% de los casos es posible aislar más de un microorganismo y, dependiendo de la serie revisada, hasta en 50% de los casos no es posible aislar el microorganismo responsable.1–6

AUXILIARES DE GABINETE1–4,9 Existen varios estudios de imagen disponibles en la evaluación de los abscesos renales, pero el ultrasonido y la tomografía son fundamentales para el diagnóstico. La radiografía simple de abdomen a menudo no es útil para el diagnóstico; sin embargo, se pueden observar imágenes radioopacas formadas por cálculos que pueden orientar al diagnóstico. La pielografía intravenosa limita la extensión de las infecciones renales parenquimatosas pero, aunque es poco costosa, los riesgos asociados a la exposición de medio de contraste y radiación limitan su uso.

Absceso renal y perinéfrico

283

Figura 21–1. Imagen sonográfica del riñón derecho que muestra colecciones parenquimatosas y alteración de la arquitectura renal.

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La ultrasonografía es un estudio poco costoso, accesible, inocuo y de rápida realización, considerado el estudio inicial en pacientes con probable absceso renal, ya que revela no sólo las lesiones renales, sino las anomalías anatómicas concomitantes (figuras 21–1 a 21–3). Las desventajas de la ultrasonografía incluyen su dependencia del operador, su capacidad limitada en pacientes obesos y su incapacidad para evaluar la función renal.

Figura 21–2. Imagen sonográfica del riñón derecho que muestra colecciones parenquimatosas y alteración de la arquitectura renal.

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Temas de infectología

(Capítulo 21)

Figura 21–3. Imagen ultrasonográfica que muestra una imagen hipoecoica en el polo renal derecho, correspondiente a un absceso renal.

Los hallazgos ultrasonográficos que indican la presencia de absceso renal son las imágenes hipoecoicas o hiperecoicas con ecos internos de baja amplitud y alteración de la unión corticomedular, así como falta de vascularidad en la modalidad Doppler, lo cual distingue los abscesos renales de masas renales malignas (figura 21–4). La presencia de gas perirrenal, característica de los abscesos, puede

Figura 21–4. Imagen de ultrasonido Doppler que muestra la ausencia de flujo vascular en un absceso renal.

Absceso renal y perinéfrico

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Figura 21–5. Ultrasonido que muestra una imagen de “grasa sucia” en un paciente con absceso renal.

demostrarse ante la existencia de ecos brillantes que producen “sombra sucia” (figura 21–5). La tomografía es el estudio de mayor utilidad en el diagnóstico de abscesos intrarrenales y en la realización de drenajes guiados de forma percutánea; en la fase simple de la tomografía se puede apreciar un aumento del tamaño renal, cambios inflamatorios y atenuación variable de las masas intrarrenales, con densidades que oscilan entre 0 y 20 unidades Houndsfield. En la fase contrastada los abscesos renales presentan reforzamiento en su periferia; suelen mostrar una morfología poco definida con forma en cuña y con áreas hipodensas que sugieren licuefacción y afección del parénquima renal, así como engrosamiento de la fascia renal. Se puede encontrar gas perirrenal con relativa facilidad y la extensión del absceso a los espacios perirrenales (figura 20–6). La resonancia magnética es altamente sensible, pues demuestra anomalías renales que coinciden con abscesos renales; sin embargo, no suele ofrecer ninguna información adicional a la tomografía. Sus ventajas incluyen la ausencia de radiación y medios de contraste ionizantes, mientras que sus desventajas incluyen un alto costo, poca disponibilidad, larga duración del estudio y una sensibilidad más baja que la de la tomografía para la detección de cálculos renales, así como la posibilidad de artefactos debido al movimiento del paciente.

EVOLUCIÓN HISTOPATOLÓGICA8 Los hallazgos histopatológicos dependerán del momento en que se realiza el diagnóstico. En un inicio se pueden encontrar focos de inflamación supurada intersti-

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Temas de infectología

(Capítulo 21)

Figura 21–6. Imagen tomográfica que muestra absceso renal derecho y su irrupción al espacio perinéfrico.

cial, necrosis tubular en forma de cuña con tendencia a confluir —sobre todo cuando se trata de abscesos secundarios a infecciones ascendentes—, infiltración leucocitaria intersticial con posterior destrucción tubular y la presencia de exudados de neutrófilos dentro del túbulo y el tejido renal. El proceso inflamatorio se propaga posteriormente a lo largo de la nefrona hasta los túbulos colectores. En la evolución subaguda y crónica los infiltrados de neutrófilos cambian por macrófagos y células plasmáticas, y después por linfocitos; los focos inflamatorios se reemplazan por cicatrices corticales que aparecen como depresiones fibrosas, atrofia tubular y fibrosis intersticial. Se aprecia endarteritis obliterante en zonas cicatrizales y fibrosis periglomerular; cabe mencionar que cuando la formación del absceso obedece a infecciones por reflujo se encuentra glomerulosclerosis focal y segmentaria. En ocasiones se puede observar tiroidización de los túbulos corticales (túbulos dilatados llenos de cilindros coloides).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL4,5,8 Las pielonefritis aguda y crónica, los cálculos ureterales y pielocaliciales, la cistitis, la prostatitis, la pionefrosis, la pielonefritis enfisematosa, la pielonefritis xantogranulomatosa, los abscesos abdominales, las tumoraciones renales y la osteomielitis vertebral constituyen los principales diferenciales clínicos, mientras que los quistes renales simples, los tumores renales benignos y malignos y la hidronefrosis se presentan dentro de los diferenciales por imagen.

Absceso renal y perinéfrico

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TRATAMIENTO MÉDICO

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Los diversos estudios han demostrado que la terapia antimicrobiana intravenosa administrada de forma temprana puede representar un manejo suficiente en el tratamiento de los abscesos renales, no así en los perinéfricos y paranéfricos, donde es necesaria la complementación quirúrgica para alcanzar el éxito terapéutico;1 cuando en el caso de los abscesos renales se aprecia una falta de respuesta en un lapso de 48 h debe considerarse el tratamiento intervencionista o quirúrgico del absceso.6 Si se sospecha la presencia de S. aureus como agente causal se recomienda el uso de penicilinas resistentes a las betalactamasas, como la oxacilina o la dicloxacilina; si se tiene hipersensibilidad a las penicilinas se recomienda el uso de vancomicina o cefalosporinas. Si la sospecha clínica orienta a etiología por gramnegativos se recomienda el uso de aminoglucósidos, quinolonas o cefalosporinas de tercera generación para el manejo inicial. Es importante mencionar que, debido al uso generalizado de antimicrobianos y a la autoprescripción, los índices de resistencia bacteriana se han modificado, encontrándose hasta 40% de resistencia en los cultivos a quinolonas, ampicilina y sulfas, por lo que será de gran utilidad la toma de cultivos al momento del diagnóstico, con el fin de realizar modificaciones en el manejo empírico en caso necesario. Algunos factores asociados con una escasa respuesta al tratamiento médico incluyen abscesos de gran tamaño (mayores de 5 cm), uropatía obstructiva, reflujo vesicoureteral, diabetes mellitus, edad avanzada, microorganismos productores de gas y la presencia de material protésico en la vía urinaria.2,7 En el cuadro 21–4 se muestran las dosis de los fármacos más utilizados para el tratamiento de los abscesos renales y la coadyuvancia en el tratamiento de los abscesos perinéfricos.

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO La duración del tratamiento varía de acuerdo con la literatura consultada; sin embargo, los autores recomiendan al menos 14 días de tratamiento, los cuales podrán iniciarse en el ámbito hospitalario y mantenerse durante cerca de 10 días, con la posibilidad de desescalar a tratamiento ambulatorio según la respuesta del paciente.7

Tratamiento por intervencionismo radiológico El drenaje percutáneo constituye en la actualidad una de las opciones de tratamiento preferidas en el absceso renal parenquimatoso, sobre todo en el medular;

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Temas de infectología

(Capítulo 21)

Cuadro 21–4. Fármacos más utilizados en el tratamiento de los abscesos renales y perinéfricos Fármaco

Posología

Oxacilina Dicloxacilina Ceftriaxona

4 a 12 g IV por día 1 g IV cada 12 h 2 g IV cada 24 h

Imipenem Meropenem Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Gentamicina Amikacina

500 mg IV cada 6 h 1 g IV cada 8 h 400 mg IV cada 12 h 750 mg IV cada 24 h 400 mg IV cada 24 h 240 mg IV cada 24 h o 3 mg/kg/día 7.5 a 15 mg/kg/día

Vancomicina Linezolid

1 g IV cada 12 h 600 mg IV cada 12 h

Teicoplanina

10 mg/kg IV cada 24 h

Comentarios adicionales Vigilar hipersensibilidad a las penicilinas Vigilar hipersensibilidad a las penicilinas Ajustar si es mayor de 65 años de edad, vigilar la función hepática Ajustar si hay disminución de la DC Ajustar si hay disminución de la DC Ajustar si hay disminución de la DC Ajustar si hay disminución de la DC Ajustar si hay disminución de la DC Ajustar si hay disminución de la DC, verificar nefrotoxicidad y ototoxicidad Ajustar si hay disminución de la DC, verificar nefrotoxicidad y ototoxicidad Ajustar si hay disminución de la DC Reservar para casos de S. aureus o enterococos resistentes a la vancomicina Reservar para casos de S. aureus o enterococos resistentes a vancomicina

DC: depuración de creatinina.

se lleva a cabo guiado por ultrasonografía o tomografía, y en manos adiestradas constituye una excelente opción terapéutica de bajo riesgo y alta eficacia.

Tratamiento quirúrgico El drenaje abierto es la opción de tratamiento más utilizada en el absceso perinéfrico complicado y la más útil en los abscesos paranéfricos, en los que puede presentarse recidiva. Si se aprecia falta de respuesta posterior al uso de antimicrobianos y drenaje percutáneo en abscesos renales dentro de los dos o tres primeros días de iniciados los mismos, se deberá realizar drenaje abierto e incluso nefrectomía en los casos en los que exista un daño extenso del parénquima renal y en los pacientes de mayor edad, cuya sobrevida depende de un manejo agresivo.2,6

Complicaciones Fracaso renal en un tercio de los pacientes, necesidad de nefrectomía, choque séptico, falla multiorgánica y muerte.1–8

Absceso renal y perinéfrico

289

PRONÓSTICO El pronóstico de los pacientes dependerá en gran medida de la premura del diagnóstico, la presencia de comorbilidades y el microorganismo causal. Entre los factores que ensombrecen el pronóstico se encuentran la edad avanzada, el retraso de más de 48 h en el diagnóstico, la diabetes mellitus, los abscesos parenquimatosos mayores de 5 cm o los paranéfricos, la leucocitosis mayor de 17 000/mm3 al momento del diagnóstico y el fracaso renal agudo al momento de la presentación. En un estudio llevado a cabo por Maldonado y col. se encontró que los pacientes que presentaron menos de 15 000 leucocitos/mm3 requirieron con mayor frecuencia una nefrectomía, lo cual quizá se relaciona con una falta de limitación del proceso infeccioso; asimismo, los pacientes con una cuenta plaquetaria menor de 50 000/mm3 tuvieron mayor riesgo de requerir nefrectomía, de manejo en terapia intensiva y de desarrollar choque séptico; llama la atención que una cifra de sodio menor de 125 mEq/L fue el único parámetro de laboratorio que se asoció con un aumento en mortalidad.5 Los pacientes que requieren manejo en la unidad de cuidados intensivos corren un riesgo mayor de presentar neumonías hospitalarias y complicaciones relacionadas.5 Pese al diagnóstico precoz y al tratamiento oportuno, la mortalidad asociada con los abscesos renales y perinéfricos aún se sitúa entre 12 y 56%.1,3

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CONCLUSIONES Pese a su baja incidencia, y debido a la dificultad diagnóstica y la alta mortalidad que presentan incluso con un tratamiento adecuado, los abscesos renales y perinéfricos deben tenerse siempre en mente en cualquier paciente con antecedentes de inmunosupresión, padecimientos obstructivos e instrumentación de las vías urinarias y que presenten signos y síntomas inespecíficos, como fiebre, cefalea, taquicardia, hipotensión, dolor lumbar y sintomatología urinaria. Se debe mantener un alto índice de sospecha y no retrasar la toma de cultivos ni la solicitud de estudios de imagen; se sugiere realizar una ultrasonografía abdominal como estudio inicial y una tomografía computarizada ante duda diagnóstica. El inicio precoz de terapia antimicrobiana dirigida según los factores de riesgo y el drenaje temprano del absceso, sea por métodos de mínima invasión o por métodos quirúrgicos, representa la piedra angular del tratamiento y modifica sustancialmente la morbilidad y la mortalidad de los pacientes al disminuir la incidencia de fracaso renal agudo y daño extenso que lleve a nefrectomía, así como a prevenir la sepsis, el choque séptico y el requerimiento de manejo en la unidad de cuidados intensivos.

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Temas de infectología

(Capítulo 21)

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22 Pie diabético. Enfoque actual diagnóstico–terapéutico Alfredo Cabrera Rayo, Nayeli Gabriela Jiménez Saab, Guadalupe Laguna Hernández

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En 2002 la Organización Mundial de la Salud reportó alrededor de 150 millones de personas con diabetes mellitus, y estima que para 2030 habrá 366 millones afectados.1 En el Reino Unido el gasto de atención para diabéticos equivale a 9% del presupuesto de salud, del cual más de la mitad se utiliza en el manejo de las complicaciones.2 Los procesos infecciosos en el pie del paciente diabético son un grave problema de salud pública y conllevan un gran costo para la sociedad. Son la primera causa de amputación de miembros pélvicos de causa no traumática, que con frecuencia aumentan los días de estancia intrahospitalaria, generan mayor morbilidad y causan ausencias laborales prolongadas o definitivas por incapacidad.3

DATOS EPIDEMIOLÓGICOS A pesar de que existe información accesible para el cuidado del pie diabético, el rango anual de infecciones es de 36.5 por cada 1 000 diabéticos.4 La incidencia de pie diabético en el mundo va de 1 a 4%, con una prevalencia de 4 a 20%. En EUA 90% de los diabéticos son mayores de 50 años de edad; 20% se hospitalizan por pie diabético, una tercera parte presentan enfermedad vascular periférica y 7% requieren cirugía vascular o amputación. En México existen cerca de 20 millones de personas con disglucemia. Alrededor de 8.2% de la población entre 20 y 69 años de edad padecen diabetes y cerca de 30% de los individuos afectados desconocen que la tienen. Esto significa que 291

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(Capítulo 22)

en nuestro país existen más de cuatro millones de personas enfermas, de las cuales poco más de un millón no han sido diagnosticadas. Por otra parte, la mortalidad por esta causa muestra un incremento sostenido durante las últimas décadas, por lo que ocupa el tercer lugar de las causas de mortalidad general.5 Aproximadamente 20% de los diabéticos tendrán un cuadro de pie diabético en el transcurso de su enfermedad y alrededor de 20% de ellos sufrirán una amputación. La prevalencia de amputación varía desde 1% en los países europeos hasta 20% en los países en vías de desarrollo. Desafortunadamente, 50% de los pacientes que sufren una amputación requieren una segunda en los siguientes cinco años.

FISIOPATOLOGÍA Existen factores de predisposición intrínsecos y extrínsecos (cuadro 22–1). Los intrínsecos se refieren a la enfermedad y las comorbilidades en el paciente. La neuropatía está presente en más de 50% de los diabéticos mayores de 60 años de edad e incrementa el riesgo de pie diabético hasta siete veces.6 Esta afección influye en las funciones motoras, sensitivas y autonómicas en diversos grados, por lo que las lesiones cortantes pueden pasar inadvertidas durante días o semanas. La neuropatía motora es responsable de la atrofia muscular, la deformidad del pie, las alteraciones biomecánicas y la redistribución de la presión que normalmente se ejerce sobre el pie; todo esto predispone a la ulceración e infección por falta de atención oportuna. No existe cura para la neuropatía; sin embargo, el estricto control de la glucosa disminuye la velocidad de progresión. La neuropatía sensorial altera la sensibilidad al dolor, lo que predispone a traumatismos indoloros repetidos, mientras que la neuropatía autonómica reduce la sudoración y favorece las grietas y las fisuras en el pie.

Cuadro 22–1. Factores de predisposición para pie diabético Factores intrínsecos S S S S S S S S S S

Sexo masculino Edad < 45 años Neuropatía Angiopatía Osteoartropatía Descontrol hiperglucémico persistente Insuficiencia venosa Dislipidemia (hipertrigliceridemia) Inmunocompromiso Obesidad

Factores extrínsecos S S S S S S S

Tabaquismo Alcoholismo Nivel socioeconómico bajo Falta de movilidad Retinopatía Trauma Infección

Pie diabético. Enfoque actual diagnóstico–terapéutico

293

Las anormalidades en la conducción nerviosa motora están estrechamente relacionadas con el grado de hiperglucemia y con el grado de glucosilación de la hemoglobina. Existen pruebas de que algunas alteraciones son reversibles con el manejo de insulina. Jakobsen y col. demostraron en ratas diabéticas una disminución del calibre de las fibras nerviosas y una reducción en la velocidad de conducción al comparar estos valores con ratas normoglucémicas. El tratamiento con insulina mejoró la velocidad de conducción nerviosa en el primer grupo.7 Fraser corroboró estos resultados en pacientes diabéticos con neuropatía manejados con insulina, pero no existió mejoría en los que fueron tratados con hipoglucemiante oral.8

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ACUMULACIÓN DE LOS POLIOLES Algunas alteraciones metabólicas se relacionan también con la producción y progresión de neuropatía. Los trastornos en la vía del sorbitol y el mioinositol son ejemplos de afección metabólica. Recordemos que la vía de los polioles se basa en dos enzimas: la aldosa deshidrogenada, que en presencia de nicotín–adenosín–difosfato reduce la glucosa en sorbitol. Este paso es catalizado por una aldosa reductasa. En estado fisiológico la concentración de glucosa es menor a la concentración media de la aldosa reductasa, con lo que la conversión de glucosa a sorbitol está controlada. Sin embargo, durante la hiperglucemia la aldosa reductasa trabaja intensamente, transformando grandes cantidades de glucosa en sorbitol. El resultado es un aumento en la concentración de sorbitol intracelular, cuyo poder osmótico provoca edema y tumefacción celular. Los fármacos inhibidores de la aldosa reductasa han demostrado que disminuyen la concentración de sorbitol endoneural y la separación axoglial, así como la desmielinización axonal, la retracción de mielina y la degeneración walleriana, además de que incrementan las fibras regeneradoras y la proporción de fibras nerviosas normales. Lo anterior se manifiesta con una mejoría en la velocidad de conducción nerviosa y reducción de las parestesias.9 El mioinositol es un precursor del fosfatidilinositol, un compuesto que actúa directamente o a través de segundos mensajeros en la activación de la proteína cinasa C, la cual a su vez es un activador Ca++ dependiente de la bomba Na+– K+–ATPasa. De esta forma, el fosfatidilinositol modula la actividad de esta bomba iónica. La disminución en su concentración da como resultado una disminución en la salida del Na+ intracelular, un aumento de las concentraciones iónicas de sodio y una reducción de la despolarización con disminución de la velocidad de conducción nerviosa. La causa de la depleción intracelular de mioinositol du-

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Temas de infectología

(Capítulo 22)

rante la hiperglucemia no está bien definida. Se considera que probablemente el exceso de glucosa compite con el mioinositol en los mecanismos de transporte al interior de la célula. Otra posibilidad —apoyada por el hecho de que los inhibidores de la aldosa reductasa impiden la depleción del mioinositol— es que la acumulación de sorbitol impide la entrada de inositol en las células nerviosas. Por último, otra explicación se basa en el hecho de que en las células nerviosas hay un exceso de Na+, que afecta el transporte del mioinositol al interior de las células.

ENFERMEDAD VASCULAR PERIFÉRICA La enfermedad vascular periférica (EVP) es 20 veces más prevalente en los pacientes diabéticos que en las personas normoglucémicas, y se relaciona estrechamente con el riesgo de amputación. Además, la incidencia de EVP se correlaciona con el tiempo de duración de la diabetes. Las principales manifestaciones clínicas incluyen claudicación, dolor en los miembros pélvicos durante el reposo, pérdida del vello pretibial, atrofia de los músculos interdigitales y atrofia dérmica. La evaluación es clínica y con el apoyo de exámenes de gabinete. Los pulsos deben palparse en forma comparativa. El índice tobillo–brazo (ITB) es el cociente entre la presión sistólica maleolar y la presión arterial sistólica en el brazo. Si bien es una exploración no invasiva útil que valora la isquemia en los miembros pélvicos, en algunos pacientes diabéticos puede estar falsamente elevada por la calcificación de la túnica media arterial. En caso de duda, el registro del flujo arterial y la medición de la tensión sistólica en el primer dedo del pie suelen aportar información adicional. Para la determinación del ITB es necesario un Doppler con una frecuencia de emisión entre 5 y 10 Mhz y un manguito para la toma manual de la presión arterial. La determinación de la presión arterial se realiza a nivel de la arteria braquial en ambos brazos y en ambos pies, habitualmente a nivel de la arteria tibial posterior y de la arteria pedia dorsal. Se debe buscar con el transductor del Doppler la zona que produce el sonido más audible y entonces aumentar la presión del manguito al menos 20 mmHg por encima de la presión arterial sistólica en el brazo. El índice tobillo–brazo, o índice de Yao, se utiliza con la siguiente interpretación: > 1.3 indica calcinosis media; de 0.9 a 1.1 se considera normal; de 0.4 a 0.7 se relaciona clínicamente con claudicación; de 0.3 a 0.39 suele incluir dolor en reposo, y < 0.3 indica muerte celular inminente.

Clasificaciones En los cuadros 22–2 y 22–3 se presentan las clasificaciones más utilizadas en esta patología.

Pie diabético. Enfoque actual diagnóstico–terapéutico

295

Cuadro 22–2. Clasificación de Wagner para pie diabético Grado

Tipo de lesión

Características

0

Pie en riesgo

Presencia de deformidades ortopédicas asociadas a la aparición de callosidades

I II

Úlcera superficial Úlcera profunda

Destrucción del espesor total de la piel Sobrepasa la piel y el tejido celular subcutáneo, exponiendo los ligamentos, pero sin afectar el hueso

III

Úlcera profunda, absceso y osteomielitis

Afecta el hueso; hay presencia de supuración y demás signos infecciosos

IV

Gangrena limitada

Necrosis de una parte del pie o de los dedos, el talón o la planta

V

Gangrena extensa

Afecta todo el pie, con existencia de repercusiones sistémicas

Tratamiento Medidas generales El protocolo se inicia a partir de la clasificación de los hallazgos: 1. Sin riesgo añadido: si no hay pérdida de sensación ni signos de arteriopatía periférica, así como ningún otro factor de riesgo.

Cuadro 22–3. Clasificación de Texas para pie diabético

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0 A Lesión preulcerosa o posulcerosa completamente epitelizada B Lesión preulcerosa o posulcerosa completamente epitelizada con infección C Lesión preulcerosa o posulcerosa completamente epitelizada con isquemia D Lesión preulcerosa o posulcerosa completamente epitelizada con infección e isquemia

I Herida superficial que no afecta el tendón, la cápsula o el hueso Herida superficial que no afecta el tendón, la cápsula o el hueso, con infección Herida superficial que no afecta el tendón, la cápsula o el hueso con isquemia Herida superficial que no afecta el tendón, la cápsula o el hueso con infección e isquemia

II

III

Herida que penetra en el tendón o la cápsula

Herida que penetra en el hueso o la articulación

Herida que penetra en el hueso o la articulación con infección

Herida que penetra en el hueso o la articulación con infección

Herida que penetra en el tendón o la cápsula con isquemia

Herida que penetra en el hueso o la articulación con isquemia

Herida que penetra en el tendón o la cápsula con infección e isquemia

Herida que penetra en el hueso o la articulación con infección e isquemia

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Temas de infectología

(Capítulo 22)

2. Con riesgo: si hay neuropatía u otro factor de riesgo único: S Alto riesgo: reducción de la sensación más deformidades en los pies o indicios de arteriopatía periférica, ulceración o amputación previas (riesgo muy alto). S Ulceración o infección de los pies: presencia de úlceras en los pies. Con base en la clasificación se inicia el tratamiento de la siguiente forma: 1. Sin riesgo añadido: se personaliza un plan de tratamiento que incluya educación sobre cuidados de los pies. 2. Con riesgo: se programan revisiones regulares, aproximadamente cada seis meses, a cargo de un equipo de podología. En cada revisión se deberá: a. Inspeccionar ambos pies. b. Evaluar el calzado. c. Potenciar la educación sobre los cuidados de los pies. I. Alto riesgo: programar revisiones frecuentes de tres a seis meses a cargo de un equipo de podología. En cada revisión: S Inspeccionar ambos pies. S Evaluar el calzado. S En caso necesario enviar a valoración con un cirujano vascular. S Evaluar y garantizar la provisión apropiada de educación intensificada sobre los cuidados de los pies. II. Ulceración o infección de los pies: referir inmediatamente para manejo por parte de un equipo multidisciplinario de atención podológica para: S Realizar el tratamiento apropiado de la herida con vendajes y desbridamiento según esté indicado. S Plantear la necesidad de tratamiento antibiótico. S Lograr una distribución óptima de la presión. S Estudiar el lecho vascular. S Evaluar el sistema óseo mediante radiología, gammagrafía, imagen por RM y biopsia cuando esté indicado por sospecha de osteomielitis. S Controlar la glucemia. S Llevar a cabo la prevención una vez curada la úlcera. El tratamiento de la úlcera debe orientarse al alivio de la presión plantar, desbridamiento y eliminación de todo el callo y del tejido no viable formado alrededor de ella. En caso de evidencia de insuficiencia vascular el cirujano vascular periférico realizará el procedimiento pertinente. La úlcera generalmente está colonizada por múltiples organismos, por lo que ante la sospecha de infección debe llevarse a cabo un manejo antimicrobiano.

Pie diabético. Enfoque actual diagnóstico–terapéutico

297

La hospitalización se indica cuando no es posible conseguir el reposo del pie en condiciones ambulatorias con el subsiguiente fracaso de curación, así como en caso de infección grave sin control.

INDICACIONES QUIRÚRGICAS La Guía global para la diabetes tipo 2 de la Federación Internacional de Diabetes, publicada en 2005, recomienda no amputar a menos que:10 1. El cirujano vascular haya realizado una evaluación vascular detallada y no exista posibilidad de curación. 2. No pueda controlarse el dolor isquémico en reposo mediante analgesia ni revascularización. 3. No pueda tratarse mediante otros medios una infección en el pie que puede llegar a ser mortal. 4. Que la existencia de una úlcera que no cicatriza genere una problemática mayor que la causada por la amputación. El tratamiento de la úlcera está relacionado con la profundidad y el grado de isquemia. Brodsky propone una clasificación diagnóstica–terapéutica, la cual se detalla en el cuadro 22–4.11

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ANTIMICROBIANOS El factor de predisposición más relevante para infección en el pie diabético es la pérdida de la integridad de la barrera cutánea como consecuencia del binomio neuropatía–vasculopatía. A esto se le agregan las alteraciones en la función leucocitaria por hiperglucemia, entre las que se incluyen disminución quimiotáctica y reducción en la capacidad fagocitaria/citotóxica, manifestadas con una respuesta leucocitaria reducida frente a estímulos patógenos. Los antimicrobianos están indicados ante la presencia de supuración o de al menos dos signos clínicos de inflamación local (calor, rubor, dolor e induración). En ausencia de estos datos no se indica la toma de muestras para cultivo, debido a la alta probabilidad de que la úlcera sólo esté colonizada. En estos casos de úlcera no infectada el tratamiento se basa en la desbridación quirúrgica y la aplicación de apósito, así como en evitar la carga sobre la zona afectada. En caso de isquemia se debe valorar el procedimiento de revascularización.

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Temas de infectología

(Capítulo 22)

Cuadro 22–4. Clasificación diagnóstico–terapéutica para pie diabético Clasificación

Definición

Tratamiento Profundidad

0 1

Pie en riesgo Úlcera superficial, no infectada

2

Ulceración profunda, exposición de tendones o articulaciones Ulceración extensa o absceso

3

Medidas preventivas Reposo, evitar la presión sobre la planta del pie, uso de zapatos especiales Desbridación quirúrgica, cuidado de la herida, evitar presión sobre la planta del pie y antibioticoterapia Desbridación quirúrgica o amputación parcial, cuidado de la herida, evitar presión sobre la planta del pie y antibioticoterapia

Isquemia A B

No isquémico Isquemia sin gangrena

C

Gangrena parcial

D

Gangrena completa

Evaluación vascular no invasiva y revascularización mediante angioplastia/bypass Evaluación vascular, revascularización y amputación parcial Evaluación vascular, revascularización y amputación a nivel óptimo

Modificada de Brodsky.

Karchmer y Gibbons propusieron una clasificación que permite identificar la gravedad de la infección, la cual tienen fines terapéuticos.

Infecciones sin riesgo para la extremidad No representan riesgo para la extremidad. Se trata generalmente de celulitis de menos de 2 cm de extensión y úlceras superficiales, que casi siempre pueden ser tratadas en un régimen ambulatorio.

Infecciones con riesgo para la extremidad Representan una amenaza para la extremidad e incluyen celulitis más extensa y úlceras profundas. El manejo es hospitalario. La coexistencia de osteomielitis es frecuente.

Infecciones que amenazan la vida Incluyen celulitis masiva, abscesos profundos y fascitis necrosante. Suelen asociarse a una respuesta inflamatoria sistémica e inestabilidad metabólica. Casi siempre es necesaria la cirugía urgente.

Pie diabético. Enfoque actual diagnóstico–terapéutico

299

Cuadro 22–5. Terapia antimicrobiana basada en la severidad de la infección Tipo de infección

Vía de administración/ sitio de manejo

Semanas de duración

Esquemas antimicrobianos recomendados a. Clindamicina, ciprofloxacino, amoxicilina–clavulánico o b. Nuevas quinolonas + metronidazol a. Ertapenem, ampicilina–sulbactam, piperacilina–tazobactam, nuevas quinolonas + clindamicina o metronidazol o b. Ceftriaxona o cefotaxima + clindamicina o metronidazol o c. Cefepima + clindamicina o metronidazol a. Imipenem, ertapenem, ceftriaxona o cefotaxima + clindamicina o b. Nuevas quinolonas + clindamicina o c. Aztreonam + clindamicina

1

Oral y ambulatorio

1a2

2

Parenteral hospitalario o parenteral ambulatorio

2a4

3

Hospitalario

Hasta 6

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1. Infecciones sin riesgo para la extremidad. 2. Infecciones con riesgo para la extremidad. 3. Infecciones con riesgo para la vida.

El manejo antimicrobiano puede ser administrado por vía parenteral, parenteral–oral o sólo tratamiento oral. La duración es de una a dos semanas para las infecciones leves o sin riesgo para la extremidad, pero es de hasta cuatro semanas para el resto de ellas (infecciones con riesgo para la extremidad o que ponen en riesgo la vida). En caso de osteomielitis se requieren de cuatro a seis semanas de tratamiento; sin embargo, en caso de amputación el tratamiento puede ser más corto.12 En el cuadro 22–5 se describen las recomendaciones de manejo basadas en la gravedad de la infección.

Nuevos fármacos en infecciones que ponen en riesgo la vida Glucopéptidos Después de la vancomicina y la teicoplanina se han sintetizado glucopéptidos de segunda generación. La dalbavancina y la oritavancina han demostrado actividad bactericida contra el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), el Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina (VRSA), el enterococo resistente a la vancomicina (VRE) y el Streptococcus pneumoniae resistente a los

300

Temas de infectología

(Capítulo 22)

fármacos (DRSP). La dalbavancina puede administrarse una vez a la semana debido a su vida media (9 a 10 días), mientras que la oritavancina tiene una vida media de 6 a 10 días, lo cual permite dosis semanales. Daptomicina La daptomicina es un lipopéptido tricíclico con efecto bactericida contra el Staphylococcus aureus SARM, el Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina, los enterococos que incluyen VRE, el Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y el Streptococcus pyogenes. La daptomicina ha sido efectiva para el tratamiento de las infecciones de tejidos blandos y de la piel. Tigeciclina La tigeciclina es un antibiótico–glicilciclina de amplio espectro similar a la tetraciclina. Posee actividad contra una amplia variedad de bacterias farmacorresistentes, anaerobios, bacterias atípicas, organismos gramnegativos y grampositivos —que incluyen SARM y VRE— y Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina (PRSP). Se administra por vía intravenosa durante 5 a 14 días.

CONCLUSIÓN Las infecciones en el pie de pacientes diabéticos son la principal causa de hospitalización, además de que muchas veces conducen a la amputación. Afortunadamente, durante las décadas recientes hubo un avance evidente en el manejo médico–quirúrgico que permite la salvación de las extremidades. El uso racional de antibióticos, la desbridación frecuente, el reposo de la presión local y los apósitos especiales limitan la necesidad de cirugías radicales. A pesar de lo anterior, la meta no debe implicar sólo el manejo curativo, pues el objetivo principal en un país con recursos económicos limitados, como México, debe establecer procesos de atención efectivos en el primer nivel que permitan mejores controles metabólicos y menos complicaciones en este grupo de pacientes.

REFERENCIAS 1. Wild S, Roglic G, Green A, Cicree R, King H: Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27:1047–1053. 2. Robinson AH, Pasapula C, Brodsky JW: Surgical aspects of the diabetic foot. J Bone Joint Surg 2009;91–B:1–7.

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3. US Centers for Disease Control and Prevention: Number (in thousands) of hospital discharges with peripheral arterial disease (PAD), ulcer/inflammation/infection (ULCER), or neuropathy as first–listed diagnosis and diabetes as any–listed diagnosis, United States, 1980– 2002. http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/hosplea/fig1.htm. 4. Lavery LA, Armstrong DG, Wunderlich RP, Tredwell J, Boulton AJ: Diabetic foot syndrome: evaluating the prevalence and incidence of foot pathology in Mexican Americans and non–Hispanic Whites from a diabetes disease management cohort. Diabetes Care 2003; 26:1435–1438. 5. Modificación a la Norma Oficial Mexicana NOM–015–SSA2–1994, Para la prevención, tratamiento y control de la diabetes mellitus en la atención primaria, para quedar como Norma Oficial Mexicana NOM–015–SSA2–1994, Para la prevención, tratamiento y control de la diabetes. 6. Reiber GE, Vileikyte L, Boyko EJ, del Águila M, Smith DG et al.: Causal pathways for incident lower extremity ulcers in patients with diabetes from two settings. Diabetes Care 1999;22:157–162. 7. Jakobsen J: Early and preventable changes of peripheral nerve structure and function in insulin–deficient diabetics rats. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1979;42:509–518. 8. Fraser DM: Peripheral and autonomic nerve function in newly diagnosed diabetes mellitus. Diabetes 1977;26:546–550. 9. Frati MAC, Ariza Andraca CR: Inhibidores de la aldosa reductasa: experiencia clínica en neuropatía diabética. Rev Méd IMSS 1994;32(3):223–229. 10. International Diabetes Federation, Clinical Guidelines Task Force: Guía global para la diabetes tipo 2. 2005. 11. Brodsky JW: Outpatient diagnosis and management of the diabetic foot. Inst Course Lect 1979;28:143–165. 12. Pensotti C, Barcelona L: Infección en pie diabético: rol del ertapenem. MSD Argentina. Especialidades. http://www.msd.com.ar/msdar/hcp/especialidades/infect/_common/hcp/ especialidades/_shared/act_infpiediabetico/index.html.

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Temas de infectología

(Capítulo 22)

23 Tratamiento contra el virus de la inmunodeficiencia humana. ¿A quién, cuándo y con qué?

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Octavio Curiel Hernández

En el inicio del tratamiento antirretroviral se han presentado siempre dos incógnitas: ¿cuándo empezar? y ¿cómo empezar? En primer lugar se debe estar seguro de que se está ante la infección por virus de la inmunodeficiencia humana, ya que hay condiciones que simulan el cuadro clínico, de tal forma que puede haber confusión. La historia clínica sigue siendo la piedra angular para orientar al clínico hacia el sentido correcto; se debe prestar atención sobre todo a la historia de relaciones sexuales de riesgo, uso compartido de jeringas en casos de adictos a drogas y casos de transfusión, que, aunque en la actualidad es segura, aún puede ser un medio de contagio. Hay casos que pueden desorientar, sobre todo cuando el propio enfermo tiene gran temor a ser portador de SIDA y presenta reducción de peso, diarreas, fiebre etc., que pueden constituir cuadros de depresión y ansiedad severos, colitis ulcerativa, tuberculosis u otras enfermedades que cursen con ataque al estado general. Por ello es necesario contar con dos pruebas de ELISA para VIH y, cuando sea posible, con prueba de Western blot, con el fin de corroborar el diagnóstico. Es necesario realizar un conteo de linfocitos totales, CD4/8 y carga viral, ya que serán la base para monitorear el avance de la enfermedad y la efectividad del tratamiento en el futuro.

¿CUÁNDO EMPEZAR? La decisión ha variado inmensamente durante los últimos 20 años, incluso se puede comparar con el movimiento de un péndulo que se mueve de un extremo 303

304

Temas de infectología

(Capítulo 23)

a otro: si está en el extremo izquierdo hay que iniciar lo más pronto posible, incluyendo el descubrimiento del diagnóstico; si está en el extremo derecho hay que esperar hasta que el sistema inmunitario esté los suficientemente afectado, casi poniendo en peligro la aparición de enfermedades determinantes de SIDA, para iniciar el tratamiento. Ambas posiciones han tenido un sustento lógico y científico. El inicio temprano tiene la ventaja de que protege el sistema inmunitario, evita que la enfermedad se disemine en forma extensa y, sobre todo, evita la aparición de complicaciones determinantes de SIDA, que finalmente pueden causar la muerte temprana: neumonía por Pneumocystis jiroveci, neuroinfección, síndrome de desgaste y neoplasias, como sarcoma de Kaposi, linfoma, etc. La desventaja de este principio es que se tiene la posibilidad de someter a un tratamiento potencialmente tóxico, con complicaciones relativamente frecuentes, como lipodistrofia y alteraciones metabólicas que aumentan el riesgo de aterosclerosis y diabetes mellitus años antes de que sea estrictamente necesario. El inicio tardío del tratamiento tiene la ventaja de que ahorra meses o años de tratamiento a las personas con enfermedad de progresión lenta que con un seguimiento cercano, en teoría, se puede tener a buen resguardo de progresión a SIDA. Sin embargo, el riesgo de una progresión rápida es difícil de predecir y el riesgo latente de que el paciente presente una complicación aguda que pueda causarle la muerte o la inhabilitación física o mental está siempre en la mente del clínico que debe tomar la decisión. Afortunadamente, el péndulo en la toma de decisiones ha ido cayendo en el punto medio aristotélico: ni demasiado temprano ni demasiado tarde; un balance perfecto entre los riesgos y los beneficios.

Determinación de células T CD4 La observación de grandes grupos de paciente a través de los años aconseja tomar a la determinación de CD4 como el parámetro más importante para la toma de decisiones en cuanto al inicio de tratamiento; los conteos de CD4 son el mejor indicador de la competencia del sistema inmunitario. En la actualidad se considera que las cifras iguales o menores de 350 CD4 indican el inicio del tratamiento. Sin embargo, el médico con experiencia sabe que las recomendaciones internacionales no son más que eso, recomendaciones, y que es el criterio médico el que tiene la última palabra. En efecto, aunque hay casos en que el paciente presenta 300 o más CD4, al analizar el comportamiento de las repetidas determinaciones de estas células se observa una tendencia relativamente rápida a la baja, lo cual representa una señal de alarma que indica que el sistema inmunitario se está deteriorando rápidamente y que es apropiado iniciar el tratamiento.

Tratamiento contra el virus de la inmunodeficiencia humana

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Otros casos en que se presentan enfermos con CD4 mayores de 350, pero con mal estado general, una deficiente nutrición, antecedentes de herpes de repetición, frecuentes infecciones respiratorias, candidiasis oral u otras complicaciones menores pero aún no definitorias de SIDA, con frecuencia obligan al médico a pensar en la necesidad de iniciar el tratamiento antes que permitir la irrupción de una complicación aguda potencialmente desastrosa.

Niveles plasmáticos de RNA de VIH o carga viral La carga viral es el segundo factor que se debe tomar en cuenta para la decisión del inicio de tratamiento, con base en la premisa de que la replicación viral causa deterioro de la función inmunitaria y progresión de la enfermedad; los niveles plasmáticos del VIH indican la magnitud de la replicación viral. En general las cifras mayores de 50 000 copias hacen pensar que la replicación del VIH está produciendo deterioro inmunitario; sin embargo, cuando esto se presenta con determinaciones de CD4 en cifras superiores a 350 en un paciente asintomático se puede esperar para el inicio del tratamiento, pero acompañar con un monitoreo cada cuatro a seis meses. No obstante, las cuentas muy elevadas —100 000, 500 000 o 1 000 000 de copias— traducen una replicación viral muy elevada con el peligro subyacente de deterioro inmunitario, por lo que es evidente la necesidad de iniciar el tratamiento, aunque se tengan cifras de CD4 todavía en niveles óptimos.

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Pacientes cuyo tratamiento no admite dilación Desgraciadamente, se reciben pacientes con enfermedad avanzada en quienes se hace un primer contacto debido a una complicación mayor, casi siempre neumonía por P. jiroveci (antes Pneumocystis carinii), o bien enfermos referidos por síndrome de desgaste y diarrea crónica con historia de pérdida importante de peso, desnutrición avanzada, fiebre cotidiana de larga evolución o bien un cuadro de neuroinfección u otras de las enfermedades definitorias de SIDA, como la tuberculosis. En estos pacientes no se plantean dudas acerca de cuándo iniciar el tratamiento: debe iniciarse tan pronto como sea posible. La única excepción se plantea en los casos de infecciones severas, como la neumonía y sobre todo la tuberculosis no tratada, ya que el inicio del tratamiento antirretroviral puede ir seguido de síndrome inflamatorio por reconstitución inmunitaria (IRIS), que es relativamente frecuente en los pacientes que inician el tratamiento con CD4 < 50 y se caracteriza por fiebre continua, linfadenopatías, aumento de la presión intracraneal, uveítis, enfermedad de Graves y extenso in-

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Temas de infectología

(Capítulo 23)

filtrado pulmonar que causa problemas de perfusión, así como complicaciones que por sí mismas ponen en peligro la vida del enfermo. En estos casos se recomienda esperar la recuperación o una mejoría de dichos padecimientos para poder iniciar el tratamiento. Los casos especiales los constituyen los pacientes donde coexisten infección por VIH más tuberculosis pulmonar, y en quienes dicha coexistencia causa rápida progresión de ambas enfermedades. En general, y dadas las interacciones farmacológicas de la rifampicina con la mayoría de los antirretrovirales, se prefiere iniciar con la fase intensiva del tratamiento antifímico cuando menos durante seis semanas y de ser posible iniciar el tratamiento antirretroviral hasta iniciada la fase de sostén.

¿CÓMO EMPEZAR? Al inicio de la epidemia por VIH–SIDA los tratamientos usados fueron sumamente agresivos para los pacientes; muchos de ellos tuvieron que consumir 30 o más comprimidos al día, con las consecuentes molestias causadas por los efectos colaterales. Afortunadamente, en la actualidad esto ha pasado a la historia, gracias al diseño y desarrollo de fármacos con menores efectos colaterales y otros que, aunque contienen el mismo principio activo, han sido modificados de tal forma que causan menos efectos colaterales, además de que se ha logrado reducir el número de comprimidos al día. Otros medicamentos se han retirado del armamentario médico por sus efectos tóxicos. Los tratamientos que se ofrecen en la actualidad son muy bien tolerados, tienen efectos colaterales bastante aceptables y sólo causan molestias durante algunos días o semanas; el número de comprimidos se ha reducido en el peor de los casos a cuatro cada 12 horas y en el mejor de los casos a dos al día. Siempre se debe recordar que el apego al tratamiento es fundamental en la buena evolución de la enfermedad, por lo que desde el inicio se debe plantear la posibilidad de proporcionar un esquema terapéutico que sea lo más fácil posible de llevar, con el menor número de tabletas o cápsulas y con los menores efectos colaterales. Es necesario hablar extensamente con el paciente acerca de la importancia del apego, así como de los efectos colaterales, sobre todo los que se presentarán al inicio del tratamiento y que tenderán a desaparecer con el paso del tiempo. Es importante explicar acerca de todas las posibilidades de combinaciones al inicio del tratamiento, así como de la eventualidad de un cambio del mismo en caso de efectos colaterales intolerables. Asimismo, el paciente debe saber que existen posibilidades de simplificar el tratamiento una vez que la enfermedad esté completamente controlada, eso es, después de uno o varios años, por lo que es muy

Tratamiento contra el virus de la inmunodeficiencia humana

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importante apegarse al tratamiento, aun cuando el número de tabletas necesarias sea relativamente elevado. Al inicio de la epidemia del VIH se administraron tratamientos con monoterapia o biterapia; sin embargo, fue evidente el rápido desarrollo de resistencia a estos tratamientos. Desde el decenio de 1990 se establecieron las terapias antirretrovirales altamente activas, o TARAA (HART, por sus siglas en inglés), que consisten en una combinación de al menos dos diferentes familias de fármacos antirretrovirales. Las más empleadas a nivel internacional incluyen: a. Dos ITRAN + un INNTR. ITRAN: inhibidor de transcriptasa reversa análogos de nucleósido; INNTR: inhibidor de transcriptasa reversa no análogo de nucleósido, mejor conocido como “no nucleósido”. b. Dos ITRAN + un IP. IP: inhibidor de proteasa. Con estos esquemas se dio inicio al tratamiento de casi la totalidad de los pacientes con infección por VIH. En contadas ocasiones, por razones muy específicas, se inicia el tratamiento con inhibidores de integrasa o inhibidores de fusión. Los esquemas más usados en la práctica diaria incluyen los siguientes.

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Uso de dos inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleósidos Son muchas las posibilidades de combinación de los diferentes inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleósidos; sin embargo, las combinaciones más empleadas hoy en día son: a. Emtricitabina y tenofovir. Coformulación (TruvadaR). Dosificación: un comprimido de tenofovir (VireadR) de 300 mg y una cápsula de emtricitabina (EmtrivaR) de 200 mg cada 24 h, o bien un comprimido de la coformulación al día. Ventajas: es una combinación muy potente; se trata de fármacos muy bien tolerados, con pocos efectos colaterales. El número de tabletas facilita el apego. Tienen muy buen perfil metabólico y, por lo tanto, pocos efectos relacionados con lipodistrofia. Desventajas: en general son mucho más costosos que el resto de los ITRAN. Los efectos colaterales son bastante bien tolerados y sólo se presentan al inicio del tratamiento: cefalea, fiebre, dolor abdominal, astenia, diarrea, náusea, vómito, insomnio y erupciones cutáneas; en raras ocasiones se presentan acidosis láctica y esteatosis hepática. Por otra parte, el tenofovir no debe prescribirse en pacientes con

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(Capítulo 23)

función renal disminuida, pues se ha documentado que puede tener nefrotoxicidad, por lo que se debe monitorear la función renal al menos una vez al año. b. Zidovudina y lamivudina. Coformulación (CombivirR). Dosificación: un comprimido de zidovudina (RetrovirR o AZT) de 300 mg cada 12 h + un comprimido de lamivudina (3Tc) de 150 mg cada 12 h, o bien un comprimido de la coformulación en dosis de 300 mg de zidovudina + 150 mg de lamivudina cada 12 h. Ventajas: es una combinación con la que se tiene mayor experiencia, pues sigue siendo muy potente a pesar de los años transcurridos. Es la menos costosa de las combinaciones, por lo que el ahorro monetario para las instituciones de salud puede ser muy importante. En general es bien tolerada. Desventajas: durante las primeras semanas puede causar efectos colaterales, como náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, cefalea, etc., los cuales desaparecen con el uso continuo. La zidovudina se ha relacionado con el desarrollo de lipodistrofia, del tipo de atrofia facial, y pérdida de grasa en glúteos y extremidades, por lo que debe cambiarse por otro ITRAN en cuanto esto empiece a aparecer. Suele causar anemia y trombocitopenia, por lo que se debe interrumpir su uso cuando el paciente presenta tales complicaciones, que son frecuentes en los pacientes recién diagnosticados. Hay que realizar controles de BH periódicamente. La lamivudina puede causar hepatotoxicidad, por lo que se deben realizar pruebas de función hepática al inicio de tratamiento y en forma periódica. Como todos los ITRAN, pueden estar relacionados con otras manifestaciones de lipodistrofia. Algunos patrones de mutación a la zidovudina pueden afectar el uso posterior de otros fármacos de la misma familia. c. Abacavir y lamivudina. Coformulación (KivexaR). Dosificación: un comprimido de abacavir de 300 mg (ZiagenavirR) + un comprimido de lamivudina de 150 mg (3Tc) cada 12 h, o bien un comprimido de la coformulación (KivexaR) con 600 mg de abacavir y 300 mg de lamivudina cada 24 h. Es de hacer notar que la coformulación tiene el doble de la dosis de cada uno de los compuestos por separado. Ventajas: es una combinación potente con la que se tiene una gran experiencia; en general es muy bien tolerada durante periodos prolongados. La administración cada 12 h puede ser de utilidad para lograr un buen apego al tratamiento, en especial cuando se usa la coformulación que se administra una vez al día. Desventajas: el abacavir puede presentar reacciones alérgicas severas (urticaria) y eventualmente reacciones severas de hipersensibilidad, por lo que se debe advertir a los pacientes y darles indicaciones para que acudan al médico ante la presencia de las primeras manifestaciones. Durante las primeras semanas de tratamiento pueden presentarse síntomas generales como cefalea, náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, mialgias y fiebre; en general éstos ceden con

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el transcurso de los días o algunas semanas para no volver a presentarse. Igual que todos los ITRAN, estos fármacos están relacionados con el desarrollo de lipodistrofia. d. Zidovudina y didanosina. Dosificación: un comprimido de zidovudina de 300 mg (RetrovirR) cada 12 h + una cápsula de didanosina de 400 mg (Videx CRR) cada 24 h en ayuno. Ventajas: es una combinación usada extensamente en el pasado con la cual se tiene gran experiencia, además de que conserva su elevada potencia y seguridad. En general es bien tolerada durante periodos prolongados. Desventajas: la didanosina es un fármaco que ha mostrado algunos efectos tóxicos, como pancreatitis, neuropatía periférica, acidosis láctica e hígado graso. Igual que todas las combinaciones de ITRAN, pueden presentar desarrollo de lipodistrofia.

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Otras combinaciones de inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleósidos son: a. Emtricitabina. Puede combinarse eventualmente con abacavir en caso de que haya contraindicación para usarla con tenofovir. Dosificación: una cápsula de abacavir cada 12 h y una cápsula de emtricitabina cada 24 h. Ventajas: las mismas que las referidas en las combinaciones mencionadas. Desventajas: hay que recordar la posibilidad de reacciones alérgicas severas al inicio del uso de abacavir, además de que debe usarse dos veces al día, lo cual afecta discretamente el apego. Es una combinación con la que se tiene suficiente experiencia; tiene gran potencia y seguridad para inhibir la replicación viral. Otros tratamientos con ITRAN, tales como el uso de zalcitabina y estavudina, prácticamente han sido eliminados de la prescripción habitual, debido a efectos colaterales severos y tóxicos. Dichos efectos son comunes a casi todos los ITRAN; sin embargo, la frecuencia y la severidad de los mismos observados en estos fármacos, tales como pancreatitis, neuropatía periférica, acidosis láctica, esteatosis y hepatomegalia, los han relegado, sobre todo con el advenimiento de otros medicamentos con la misma potencia pero con mucho menos efectos adversos.

Uso de inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos En México se cuenta con dos fármacos sumamente potentes que, combinados con dos ITRAN, son de alta efectividad para suprimir la carga de replicación viral y elevar progresivamente el conteo de TCD4, restituyendo así el sistema inmunitario.

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Temas de infectología

(Capítulo 23)

a. Efavirenz (StocrinR o SustivaR) y nevirapina (ViramuneR). Son fármacos extensamente usados, de gran potencia y baja toxicidad, y pocos efectos colaterales en general. Tienen la desventaja de presentar una baja barrera genética y bajo perfil de resistencias, lo cual quiere decir que con sólo algunas mutaciones del virus aparecerán resistencias a estos antirretrovirales, por lo que el apego al tratamiento debe ser muy estricto. Presentan resistencia cruzada, por lo que casi siempre que hay un fracaso terapéutico con uno de ellos el otro difícilmente será eficaz. b. Efavirenz. Se trata de un fármaco muy efectivo contra el VIH; se tiene extensa experiencia con su uso y debe usarse siempre en combinación con dos ITRAN. Dosificación: una cápsula de 600 mg cada 24 h al acostarse. Ventajas: se toma un solo comprimido al día, lo cual facilita el apego al tratamiento. Tiene una gran potencia y seguridad, buena tolerancia en general, pocos efectos colaterales y baja toxicidad. Desventajas: puede causar alteraciones del sueño, sobre todo sueños muy “vívidos” en los que el paciente siempre tiene la impresión de estar despierto viviendo esa ensoñación; en general esta situación tiende a mejorar con el paso del tiempo. Algunos pacientes no presentan ninguna alteración. En ocasiones es necesario suspender el medicamento por trastornos intolerables relativos al sueño. Puede causar depresión, por lo que no debe usarse en pacientes con antecedentes de depresión o severos trastornos de personalidad, ya que puede causar alteraciones importantes del estado de ánimo. Ocasionalmente cursa con reacciones de hipersensibilidad de leves a moderadas, aunque la mayoría de las veces son severas. c. Nevirapina. Igual que el efavirenz, se trata de un fármaco extensamente usado con el que se tiene gran experiencia; también debe usarse siempre en combinación con dos ITRAN. Dosificación: se debe iniciar siempre con una tableta de 200 mg cada 24 h por 14 días, para aumentar posteriormente la dosis a una tableta cada 12 h, la cual continuará el resto del tiempo que dure el tratamiento. Ventajas: pocos o nulos efectos colaterales, baja toxicidad, gran potencia y seguridad. Puede tomarse con alimentos. Desventajas: puede provocar reacción de hipersensibilidad hasta en 15% de los casos, manifestada por urticaria de leve a moderada —cuando es severa se indica la suspensión del tratamiento. Se han reportado casos de síndrome de Stevens–Johnson. Puede causar daño hepático en raras ocasiones (generalmente durante las primeras semanas de tratamiento), el cual puede ser de moderado a severo, agudo y potencialmente fatal, por lo que se debe tener especial cuidado con las pruebas de función hepática, sobre todo al inicio del tratamiento, durante las primeras 18 semanas y después periódicamente al menos dos veces al año. En mujeres con conteos de CD4 > 350 puede haber un mayor riesgo de hepatotoxicidad.

Tratamiento contra el virus de la inmunodeficiencia humana

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Uso de inhibidores de la proteasa En este grupo de medicamentos se incluyen el saquinavir, el ritonavir, el indinavir, el fosamprenavir, el lopinavir, el atazanavir, el tipranavir y el darunavir; el tipranavir y el darunavir se reservan para casos de resistencia a los fármacos del grupo; cualquiera puede ser usado como medicamento de elección para iniciar el tratamiento. Todos estos fármacos deben ser usados en combinación con dos ITRAN y potenciados con ritonavir. En la actualidad el ritonavir no se usa como un fármaco antirretroviral; sin embargo, ha sido de gran utilidad para potenciar el uso de los otros inhibidores de proteasas, por lo que actualmente todos son usados con bajas dosis de este medicamento. Tiene la desventaja de requerir refrigeración para su conservación, lo cual puede representar un problema para personas que viajan constantemente o que no tienen las facilidades de un refrigerador en casa. El indinavir está actualmente fuera del armamentario médico, debido a que causa litiasis de vías urinarias y afección renal frecuente.

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Saquinavir (InviraseR) Con este fármaco se ha adquirido una gran experiencia en los últimos 10 años; se ha mejorado su farmacocinética y su presentación en cuanto al número de tabletas, que es progresivamente menor. Dosificación: dos cápsulas de gel duro de 500 mg, siempre acompañadas de una cápsula de ritonavir de 100 mg cada 12 h, con alimentos. Ventajas: es un fármaco muy potente y seguro, con el cual se tiene gran experiencia. Desventajas: el número de cápsulas es elevado si se compara con otros tratamientos (seis comprimidos al día), lo cual puede ser un problema para el apego al tratamiento. Algunos pacientes presentan cefalea, diarrea y náusea, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento; en general estos síntomas tienden a desaparecer con el transcurso del tiempo. Puede producir trastornos metabólicos, como hiperglucemia, desórdenes en el perfil de lípidos y alteraciones en la distribución de grasa corporal (lipodistrofia); en caso de que aparezcan dichas complicaciones se debe suspender su administración y cambiarla por otro fármaco con mejor perfil metabólico. Lopinavir/ritonavir (KaletraR) Es uno de los fármacos más potentes con que se cuenta. Se tiene una amplia experiencia con él y viene coformulado con ritonavir en la misma tableta, por lo que no requiere refrigeración. Dosificación: dos tabletas cada 12 h; las dos tabletas contienen 400 mg de lopinavir y 100 mg de ritonavir. Debe tomarse con alimentos, de preferencias ricos en grasa para evitar efectos colaterales. Ventajas: es un

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(Capítulo 23)

fármaco muy potente y seguro con el cual se tiene gran experiencia. Desventajas: el número de cápsulas es elevado si se compara con otros tratamientos (cuatro al día, divididos en dos dosis), lo cual puede ser un problema para el apego al tratamiento. Algunos pacientes presentan cefalea, diarrea y náusea, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento; en general estos síntomas tienden a desaparecer con el transcurso del tiempo. Puede producir trastornos metabólicos como hiperglucemia, trastornos en el perfil de lípidos y alteraciones en la distribución de grasa corporal (lipodistrofia); en caso de que aparezcan dichas complicaciones se debe suspender su administración y cambiar por un fármaco con mejor perfil metabólico. Atazanavir (ReyatazR) Se tiene poca experiencia con este fármaco durante el inicio de tratamiento; sin embargo, cada vez son más las publicaciones que reportan buena potencia, seguridad y excelente tolerabilidad. Dosificación: una sola tableta diaria de 300 mg acompañada de una tableta de ritonavir cada 24 h. Ventajas: buena potencia y seguridad, excelente tolerabilidad desde el inicio del tratamiento y prácticamente ausencia de efectos colaterales. Una sola tableta al día más una de ritonavir pueden ayudar a mejorar la adherencia al tratamiento. Desventajas: puede ocasionar náusea y vómito durante los primeros días de su administración, que en general desaparecen con el tiempo, así como hiperbilirrubinemia, la cual produce ictericia intermitente que puede ser molesta para el paciente, ya que cuando es intensa causa señalamiento por parte de familiares o compañeros de trabajo. Rara vez es motivo para descontinuar el tratamiento. La necesidad de tomar una cápsula de ritonavir, que requiere refrigeración, puede ser un impedimento para los viajeros frecuentes. El atazanavir tiene un mejor perfil metabólico y mejor tolerancia que el resto de los fármacos de esta familia. Fosamprenavir (TelzerR) Con este fármaco se tiene poca experiencia en el inicio del tratamiento; sin embargo, cada vez son más las publicaciones que reportan una buena potencia y seguridad, así como excelente tolerabilidad. Dosificación: una tableta de 700 mg acompañada de una cápsula de 100 mg de ritonavir cada 12 h. Ventajas: fármaco bien tolerado, con buena potencia y seguridad, así como pocos efectos colaterales. Desventajas: ocasiona náusea, vómito, diarrea, ocasionalmente urticaria y parestesias periorales, los cuales generalmente desaparecen pocos días o semanas después del inicio del tratamiento. Igual que ocurre con la mayoría de los inhibidores de proteasas, puede producir trastornos metabólicos, como hiperglucemia, trastornos en el perfil de lípidos y alteraciones en la distribución de grasa

Tratamiento contra el virus de la inmunodeficiencia humana

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corporal (lipodistrofia); ante la presencia de dichas complicaciones se debe suspender su administración y cambiarla por otro fármaco con mejor perfil metabólico.

REFERENCIAS

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1. Department of Health and Human Services Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV–1 infected adults and adolescents. 10 de octubre de 2006. http//www.aidsinfo.nih.gob. 2. Hammer SM et al.: Treatment for adult HIV infection: 2006 recommendations of the International AIDS Society–USA Panel. JAMA 2006;286:827. 3. Hoffman RM, Currier JS: Management of antiretroviral treatment complications. Infect Clin Dis North Am 2007;21:103. 4. Lipman M, Breen R: Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV. Curr Opin Infect Dis 2006;19:20.

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Temas de infectología

(Capítulo 23)

24 Influenza humana A variante H1N1 (H1N1v) Alfredo Cabrera Rayo, Guadalupe Laguna Hernández, Carlos Lenin Pliego Reyes

Durante el siglo pasado el virus de la influenza ocasionó pandemias que causaron una gran morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Durante el siglo XX murieron entre 500 000 y 100 millones de personas en cada una de las tres pandemias que azotaron a la humanidad.1,2 Actualmente se estima que ocurren entre 250 000 y 500 000 muertes anuales relacionadas con la influenza.3 Además del costo invaluable de vidas, existe también un sustancial impacto económico en la atención primaria, la hospitalización, el tratamiento y el ausentismo laboral.

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PATOGÉNESIS Y RECOMBINACIÓN GENÉTICA Los virus de la influenza son partículas esféricas irregulares de 80 a 120 nm de diámetro. Son virus RNA miembros de la familia Orthomixoviridae que infectan aves y mamíferos (humanos, porcinos, tigres, focas y ballenas). Se clasifican en tipos A, B y C, de acuerdo con características antigénicas, tanto de la nucleoproteína (NP) como de los antígenos proteicos de la matriz (M). Estos virus están constituidos por ribonucleoproteínas (ocho segmentos en tipos A y B, y siete en C), RNA–Pol dependiente de RNA, proteína NS2, proteína de la matriz y una cubierta lipídica desde donde se proyectan las glucoproteínas antigénicas hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N). El virus tipo A tiene 16 subtipos H (clasificados de H1 a H16) y 9 subtipos N (clasificados de N1 a N9) con 144 combinaciones posibles. Por el momento sólo se han relacionado los subtipos H1, H2, H3, N1 y N2 con brotes de enfermedad en humanos. 315

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Temas de infectología

(Capítulo 24)

El genoma viral está contenido en ocho cadenas simples que codifican once tipos de proteínas: HA, NA, NP, M1, M2, NS1, NEP, PA, PB1–F2 y PB2. El hecho de que el genoma esté formado por cadenas simples permite el intercambio genético entre las diferentes cepas virales durante la cohabitación celular. La glucoproteína antigénica hemaglutinina (H) está formada por tres polipéptidos; externamente tiene un dominio rico en sitios de glucosilación y finalmente tiene una zona hidrófoba, responsable de la unión de la membrana vírica con la membrana celular del huésped. La neuraminidasa (N) es un tetrámero formado por polipéptidos con una región de anclaje a la membrana celular y una región globular funcional. Cuando los virus se introducen en el aparato respiratorio normalmente quedan atrapados por el moco protector de la superficie del epitelio respiratorio (rico en ácido siálico, responsable de esta captura); la neuraminidasa desengancha los virus de esta primera barrera, favoreciendo su camino a través del árbol respiratorio con la consiguiente infección de las células huésped. Esta infección se produce mediante la unión de la hemaglutinina viral con la superficie celular receptora, la cual es rica en ácido siálico. La principal función de la neuraminidasa consiste en romper la unión entre las moléculas de hemaglutinina y las moléculas de ácido siálico de la célula huésped, con lo cual se abre un espacio entre ambas membranas celulares, con la subsiguiente invasión de viriones al espacio intracelular. Debemos recordar que los virus pueden cambiar genéticamente a causa de mutaciones o recombinaciones; este último aspecto se refiere al intercambio de una hebra de material genético entre dos genomas, el cual es facilitado por la naturaleza segmentada del genoma del virus de la influenza. Dado que existen importantes diferencias entre las estructuras primarias de la glucoproteína antigénica hemaglutinina (H1, H2 y H3), se considera poco probable que los cambios antigénicos virales ocurran por recombinación espontánea. Pongamos un ejemplo: si el virus de la influenza infecta a un mamífero porcino y otra variante del mismo virus (p. ej., aviar) infecta al mismo animal, los viriones resultan con algunos segmentos de un progenitor y algunos segmentos genéticos más del otro. Para explicar el cruce de la barrera de las especies que estamos viendo en esta pandemia se le debe agregar a esta recombinación genética la capacidad de infectar a humanos y luego la transmisión efectiva de humano a humano. El resultado final es un virus completamente nuevo con carga genética porcina–aviar–humana. Existe el antecedente de que en 1998, en EUA, se presentó un brote de infección por virus de la influenza tipo A, con un triple reordenamiento genético que contenía genes humano–porcino y aviar. De 2005 a 2009 se identificaron en esa nación 12 casos de infección a humanos por este nuevo virus.4–6

Influenza humana A variante H1N1 (H1N1v)

317

Cuadro 24–1. Cronograma de reportes acerca de infección por influenza A H1N1 Fecha

Evento

12–4–2009

Reporte de México a la Organización Panamericana de la Salud acerca de un brote de enfermedad respiratoria

17–4–2009 23–4–2009

Se reportó el primer caso de neumonía atípica viral México decidió cerrar escuelas y comercios Canadá confirmó casos de infección por virus de la influenza A de origen porcino Se instalaron en México laboratorios especializados para el diagnóstico del virus de la influenza A H1N1

30–4–2009

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INICIO Y ESTADO ACTUAL DE LA PANDEMIA En marzo y abril de 2009 se presentó en México un brote de enfermedad respiratoria parecida a la influenza (ILI, por las siglas en inglés de influenza–like illness) en varios estados. El 12 de abril la Dirección General de Epidemiología de la Secretaría de Salud reportó un brote de ILI en una comunidad del estado de Veracruz. El 17 de abril se presentó un caso de neumonía atípica en el estado de Oaxaca y el 23 de abril se identificó en pruebas de laboratorio como influenza tipo A de origen porcino H1N1 (cuadro 24–1). Para el 7 de diciembre de 2009 en México se confirmaron 66 323 casos, de los cuales 713 (1%) fallecieron como consecuencia de esta infección (figura 24–1). Los grupos etarios infectados se detallan en la figura 24–2. Las entidades federativas más afectadas hasta diciembre de 2009 fueron el Distrito Federal, San Luis Potosí, el estado de México y Nuevo León. El 12 de diciembre de 2009 la Organización Mundial de la Salud (OMS) reportó que, de acuerdo con cifras de 208 países afectados por la influenza humana, el número de muertos llegó a 10 417, y que en la mayoría de las regiones se superó el pico de la epidemia.

DIAGNÓSTICO El virus de la influenza se transmite fácilmente de persona a persona al hablar, toser o estornudar, y puede ser confundida inicialmente con un cuadro gripal común. Los grupos de alto riesgo son los conformados por personas mayores de 65 años de edad o por pacientes con comorbilidades. Los datos clínicos sugestivos de influenza incluyen:

318

Temas de infectología

(Capítulo 24)

713 (1% defunciones)

65 610 (99% sobrevivientes) Figura 24–1. Porcentaje de sobrevivientes y defunciones por virus de la influenza tipo A H1N1 hasta el 7 de diciembre de 2009 en México.

S Fiebre > 38.5 _C. S Tos seca S Ataque al estado general. S Cefalea. S Dolor faríngeo. S Mialgias. S Artralgias. S Disnea. S Dolor de tórax. En la figura 24–3 se muestran los principales síntomas presentados en pacientes fallecidos por influenza en México hasta el 7 de diciembre de 2009. 7 268

20 000 18 000 16 000 14 000

12 532

12 000

19 497

10 000 8 000

10 327

7 006 4 898

6 000

2 969

4 000

1 218

2 000 0

0–4

5–9

10–19 20–29 30–39 40–49 50–59 w 60

608 ?

Figura 24–2. Casos confirmados por grupo erario hasta el 7 de diciembre de 2009 en México (? = edad no especificada).

Influenza humana A variante H1N1 (H1N1v)

87.7

319

83.9

61.6 48.5 41.4 34.5 27.8 18

17.7

15.6

Fiebre

Tos Malestar Disnea Expect Cefalea Rinorrea Cianosis Mialgias Dolor tórax Figura 24–3. Porcentaje de síntomas presentados en los pacientes que fallecieron por influenza H1N1 en México del 7 de abril al 7 de diciembre de 2009.

Triage en urgencias

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Los objetivos incluyen la identificación oportuna de los casos sospechosos y la disminución del riesgo de transmisión del virus en lugares de consulta y atención clínica a pacientes y personal de salud. Para conseguir estos objetivos son importantes los siguientes puntos: S Definir un lugar adecuadamente identificado para la atención de casos de infección respiratoria; de preferencia que esté alejado de los sitios de atención de las patologías habituales, con el fin de reducir el riesgo de contagios en huéspedes susceptibles que piden consulta por otras patologías. S El personal de salud debe contar con equipos de protección personal basados en la vía de transmisión según la complejidad de la atención. S Implementar de manera rigurosa las precauciones estándar y para microgotas en la atención clínica.

Influenza no complicada (manejo domiciliario) Presenta todos o algunos de los siguientes síntomas: tos, fiebre, dolor faríngeo, rinorrea, cefalea, dolor muscular, malestar general, diarrea y vómito.

Influenza complicada (manejo en hospital) Se observan los síntomas previos más alguno o algunos de los siguientes: disnea, taquicardia, hipoxemia, encefalopatía, deshidratación severa, falla renal aguda,

320

Temas de infectología

(Capítulo 24)

falla orgánica múltiple, choque séptico, rabdomiólisis y miocarditis. Se relaciona con un proceso neumónico evidente (figura 24–1).

PRUEBAS DE LABORATORIO Prueba rápida El diagnóstico rápido de la infección por el virus de la influenza tiene las siguientes ventajas: 1. Facilita la implantación de medidas para limitar la transmisión viral. 2. Ayuda a la prescripción racional de fármacos antivirales en casos positivos. 3. Disminuye la prescripción empírica de antibióticos y la realización de pruebas complementarias. 4. Junto al contexto clínico disminuye el tiempo de estancia media en los servicios de urgencia y numerosas hospitalizaciones innecesarias. Existen varias marcas comerciales que realizan la prueba rápida con resultados disponibles entre 10 y 30 min (cuadro 24–2). Todas las pruebas tienen diferentes sensibilidad y especificidad.7 Actualmente en el hospital donde laboran los autores de este capítulo no se realizan más pruebas de detección rápida, sino que sólo se llevan a cabo pruebas confirmatorias por RT–PCR en los pacientes con necesidad de hospitalización. La

Cuadro 24–2. Pruebas comerciales para detección rápida de antígenos virales Producto

Muestras aceptables

S

E

A

Aspirado y torunda

67 a 96%

88 a 100%

AyB

Aspirado y torunda Aspirado y torunda Aspirado y torunda

ZstatFluR (Zyme Tx)

Influenza A y B Influenza A+B AyB AyB

A: 96% A: 99.6% 73 a 81% A: 72 a 77% A: 96 a 99% 65 a 96%

B: 88% B: 96.8% 96 a 99% B: 73 a 82% B: 96 a 99% 77 a 98%

FLU OIAR (Biostar)

AyB

62 a 88%

52 a 80%

SAS FluAlertR (SA Scientific)

AyB

65 a 84%

95 a 99%

Directigen Flu AR (Becton–Dickinson) Directigen Flu A+BR (Becton–Dickinson) QuickVue TestR (Quidel) QuickVue TestR (Quidel)

Virus detectado

S: sensibilidad; E: especificidad.

Torunda nasofaríngea Aspirado, esputo y torunda Aspirado y torunda

Influenza humana A variante H1N1 (H1N1v)

321

decisión de no realizar más pruebas rápidas se debe en parte al porcentaje de falsos negativos.

Reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT–PCR) La aparición del nuevo virus de la influenza A H1N1v en humanos originó la necesidad de estudios más sensibles y específicos para el diagnóstico diferencial y la confirmación de infección por el virus de influenza A H1N1v que permitiera acciones específicas por parte del equipo de salud. El estudio de PCR en tiempo real (RT–PCR) constituye la regla de oro en la detección molecular del virus de la influenza debido a su alta sensibilidad y especificidad. Se basa en la detección específica de hemaglutinina (HA), neuraminidasa (NA) o del llamado matrix gene (M). Independientemente del tipo de prueba que se realice, la sensibilidad y la especificidad son similares.8

TRATAMIENTO

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En la actualidad se dispone de cuatro fármacos para profilaxis y tratamiento de las infecciones por influenza: inhibidores de la proteína M2 (amantadina y rimantadina) e inhibidores de la neuraminidasa (zanamivir y oseltamivir). Si bien muchos pacientes con influenza A H1N1 se han recuperado espontáneamente sin la administración de antivirales, en otros la enfermedad progresó a falla respiratoria aguda y muerte.

Inhibidores de la proteína M2 Son aminas tricíclicas simétricas que inhiben la replicación viral en dosis bajas (< 1.0 mg/mL). El mecanismo de acción es la inhibición del canal iónico de la proteína M2, impidiendo la liberación del virus al citoplasma y deteniendo con ello el proceso de replicación. Actúa sobre los subtipos H1N1, H2N2, H3N2, H5 y H7. Su uso puede causar resistencia hasta en 30% de los pacientes. Esta posibilidad se manifiesta a los tres o cuatro días del inicio del tratamiento. La resistencia se debe a cambios estructurales en los aminoácidos de la proteína M2, por lo que es imposible la unión del antiviral. Es importante señalar que no se ha observado mayor virulencia en las cepas resistentes a la amantadina.

322

Temas de infectología

(Capítulo 24)

En general ambos fármacos son bien tolerados; sin embargo, la amantadina estimula la liberación de catecolaminas, lo cual explica la presencia de algunos efectos, como ansiedad, insomnio, confusión, lentificación mental y mareos. En altas dosis puede general crisis convulsivas. Sus efectos anticolinérgicos pueden manifestar sequedad de boca y midriasis.

Inhibidores de la neuraminidasa Incluyen el oseltamivir y el zanamivir, los cuales tienen un mecanismo de acción basado en la inhibición de las neuraminidasas liberadoras del virus de las células infectadas, que favorecen su diseminación, estando éstas en el virión. Este compuesto es activo frente a las dos variedades del virus de la influenza A y B. El oseltamivir se asocia con una reducción de alrededor de un día de la duración de los síntomas; sin embargo, no hay diferencia entre el oseltamivir y el placebo cuando se compara la presencia de complicaciones. Respecto a los efectos adversos del oseltamivir, los más frecuentes son los gastrointestinales, que incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia y diarrea. La toma del medicamento con alimentos disminuye estos efectos. La administración de oseltamivir en mujeres embarazadas no ha reportado riesgos adicionales de efectos adversos. Un estudio en 90 mujeres japonesas reportó 1.1% de malformaciones, el mismo porcentaje que la población general.9 Su administración no se relacionó con efectos adversos sobre el neonato cuando se administró en mujeres lactantes.10 Dosis en el padecimiento que va de leve a moderado: 1. Oseltamivir de 75 mg dos veces al día durante cinco días. 2. Zanamivir de 10 mg (dos inhalaciones) dos veces al día durante cinco días. En la enfermedad grave o progresiva (pacientes en la unidad de cuidados intensivos, obesos graves o inmunocomprometidos) se recomienda iniciar lo más pronto posible con oseltamivir (recomendación fuerte, baja evidencia). Se consideran dosis de 150 mg dos veces al día; la duración del tratamiento es dependiente de la respuesta clínica.11

Uso de antimicrobianos No se recomienda la administración de quimioprofilaxis antibiótica. Cuando se confirma neumonía asociada la elección del antimicrobiano debe seguir las recomendaciones internacionales para la neumonía adquirida en la comunidad adaptadas a nivel nacional.

Influenza humana A variante H1N1 (H1N1v)

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Figura 24–4. Radiografía de tórax en paciente con neumonía por influenza tipo A H1N1.

En pasadas pandemias de influenza se observó un mayor riesgo de desarrollo de neumonías por Staphylococcus aureus, que pueden tener una evolución rápida y grave, incluso en ocasiones causadas por cepas resistentes a la meticilina. Los resultados de los estudios microbiológicos deben utilizarse para guiar el tratamiento antibiótico ante la sospecha de coinfección bacteriana. En caso de desarrollo de neumonía asociada al ventilador o neumonía nosocomial deberá ser tratada según las guías hospitalarias locales.12

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REFLEXIONES Los virus de la influenza representan la primera pandemia del nuevo siglo. Afortunadamente, aunque la capacidad de infección es alta la letalidad es baja. Cabe señalar que la presencia del nuevo virus mostró la fragilidad del sistema de salud mexicano respecto a infraestructura y organización para enfrentar una epidemia de alta mortalidad, como la que se espera por H5N1. Si bien se actuó abrumadoramente ante lo desconocido, es hora de colocar a este virus en el lugar epidemiológico que merece, considerando que existen procesos infecciosos y no infecciosos que causan mayor mortalidad y reciben menor atención si se comparan. Sin embargo, no hay que perder de vista que también es importante establecer medidas que permitan enfrentar con éxito en el futuro (esperemos que no próximo) los padecimientos infecciosos de alta mortalidad.

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Temas de infectología

(Capítulo 24)

REFERENCIAS 1. Potter CW: A history of influenza. J Appl Microbiol 2001;91:572–579. 2. Johnson NP, Mueller J: Updating the accounts: global mortality of the 1918–1920 “Spanish” influenza pandemic. Bull Hist Med 2002;76:105–115. 3. World Health Organization: Influenza (seasonal). Resumen 211. 2009. www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs211/en/. 4. Olsen CW: The emergence of novel swine influenza viruses in North America. Virus Res 2002;85:199–210. 5. Vincent AL, Ma W, Lager KM, Janke BH, Richt JA: Swine influenza viruses: a North American perspective. Adv Virus Res 2008;72:127–154. 6. Shinde V, Bridges CB, Uyeki TM et al.: Triple–reassortant swine influenza A (H1) in humans in the United States, 2005–2009. N Engl J Med 2009;361. 7. Clemente GD, Domínguez OG: Pruebas para la detección rápida del virus de la gripe (v.2/2008). 8. WHO: CDC protocol of real time RT–PCR for swine influenza A (H1N1). 28 de abril. 9. Tanaka TNK, Murashima A et al.: Safety of neuraminidase inhibitors against novel influenza A (H1N1) in pregnant and breast-feeding women. CMAJ 2009;181:55–58. 10. Wentges van Holthe NEM, van der Laan JW: Oseltamivir and breast-feeding. Int J Infect Dis 2008;12(4):451. 11. WHO: Guidelines for pharmacological management of pandemic (H1N1) 2009 influenza and other influenza viruses. 20 de agosto de 2009. 12. Consideraciones y recomendaciones provisionales para el manejo clínico de la influenza pandémica (H1N1) 2009. Consulta de expertos de OPS/OMS. Versión revisada, 16 de julio de 2009.

25 Dengue Eloy Medina Ruiz, Fabián Betancourt Sánchez

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INTRODUCCIÓN El dengue es una enfermedad febril aguda causada por un virus transmitido por la picadura de un mosquito del género Aedes, principalmente Aedes aegypti (figura 25–1), vector de la enfermedad. El hombre es el principal hospedero.1 La enfermedad puede presentarse con una amplia gama de manifestaciones que incluyen desde el padecimiento asintomático, pasando por un síndrome febril con cefalea, artralgias, mialgias, exantema y leucopenia, hasta un síndrome de choque por dengue. El dengue hemorrágico se caracteriza por cuatro principales manifestaciones: fiebre alta, fenómeno hemorrágico, a menudo hepatomegalia y en casos severos signos de falla circulatoria. Dichas formas de presentación dependen de factores del virus y del huésped que contribuyen en cada individuo infectado.2

EPIDEMIOLOGÍA Es la enfermedad trasmitida por mosquito con mayor prevalencia; se estima que ocurren más de 100 millones de infecciones al año en todo el mundo.1 Es más frecuente en las zonas tropicales de América Central y Sudamérica, el centro y sur del Pacífico, el sur de Europa, el este del Mediterráneo, el sudeste de Asia y el norte de África. La altitud promedio donde se encuentra es por debajo de los 1 200 msnm, en latitudes entre 35 _N y 35 _S. 325

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Temas de infectología

(Capítulo 25)

Figura 25–1. Mosquito Aedes aegypti, vector de la enfermedad del dengue.

El número de casos se incrementa en época de lluvias y temperaturas cálidas; el frío afecta la supervivencia del mosquito, reduciendo la incidencia. Se ha visto un incremento notable de los casos de dengue en la última década debido a varios factores: el cambio climático, el aumento de la población mundial en áreas urbanas de ocurrencia rápida y desorganizada, y la insuficiente provisión de agua potable que obliga a su almacenamiento inadecuado y provee un criadero para el mosquito y su rápida reproducción. A esto se le suman el aumento de viajes y migraciones, las fallas en el control de los vectores y la falta de una vacuna eficaz. El mosquito tiene hábitos domiciliarios, por lo que la transmisión es predominantemente doméstica.3

VIROLOGÍA El virus del dengue es considerado un arbovirus, perteneciente a la familia Flaviviridae (figura 25–1). Existen cuatro serotipos estrechamente relacionados pero serológicamente distintos: DEN1, DEN2, DEN3 y DEN4. La inmunidad es serotipo–específica, por lo que la infección con un serotipo determinado confiere inmunidad permanente contra el mismo (inmunidad homóloga) y sólo por unos meses contra el resto de los serotipos (inmunidad heteróloga o cruzada). Las personas que viven en un área endémica pueden ser infectadas por tres y quizá por

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Figura 25–2. Virus del dengue.

cuatro serotipos de dengue durante su vida. El virus del dengue (figura 25–2) muestra una cadena simple RNA rodeado por una nucleocápside cubierta por una envoltura lipídica, con una longitud de 50 nm de diámetro.4 Cualquier serotipo puede producir formas graves de la enfermedad, aunque los serotipos 2 y 3 se han relacionado con una mayor cantidad de casos graves y muertes en las series de casos revisados. En un estudio de más de 25 000 casos confirmados en 2009 se registraron casos de dengue grave por el serotipo 1.5 El dengue se transmite por la picadura de un mosquito hembra portador del virus, que picó previamente a una persona infectada en el periodo de viremia. La enfermedad no se transmite de persona a persona ni a través de objetos, ni por las vías oral, respiratoria o sexual. Se han descrito casos de transmisión durante el embarazo y por la vía transfusional.3

MANIFESTACIONES CLÍNICAS El periodo de incubación es de cinco a siete días (se han observado casos con un periodo de incubación desde 3 hasta 14 días). Las personas infectadas presentan la viremia desde un día antes y hasta cinco o seis días posteriores a la presentación de la fiebre.5

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Temas de infectología

(Capítulo 25)

Dengue clásico: caso sospechoso Se debe sospechar en el paciente de cualquier edad y sexo que viva o haya viajado a un área endémica y presente durante al menos siete días una fiebre mayor de 38.5 _C, y en ocasiones hasta de 40 o 41 _C, sin etiología definida, acompañada de dos o más de los siguientes síntomas: anorexia y náuseas, erupciones cutáneas, cefalea, dolor retroocular, malestar general, mioartralgias, leucopenia, trombocitopenia, petequias o prueba del torniquete positiva, diarrea y vómitos.3–5 El dengue se puede presentar como forma leve de la enfermedad con cuadro febril agudo de duración limitada (de dos a siete días). Algunos casos pueden evolucionar a formas graves en pocas horas con manifestaciones hemorrágicas, pérdida de plasma debido al aumento de la permeabilidad vascular (ocasionando aumento del hematócrito) y presencia de colecciones líquidas en cavidades serosas (derrame pleural/pericárdico y ascitis), lo que puede causar cuadro de choque.5,6 La presentación como dengue grave es más frecuente en las personas que ya padecieron dengue por un serotipo (infección primaria) y se infectan nuevamente (infección secundaria) con un serotipo diferente al que ocasionó el primer cuadro.7 Las manifestaciones clínicas del dengue pueden dividirse en tres etapas: 1. Febril. 2. Crítica. 3. De recuperación. Etapa febril Tiene una duración variable de tres a seis días en niños y de cuatro a siete días en adultos; la fiebre, las artralgias, las mialgias, la cefalea, la astenia, el exantema, el prurito y los síntomas digestivos se asocian a la viremia. Es frecuente la presencia de leucopenia, linfocitosis relativa, trombocitopenia y elevación de transaminasas. En algunos casos se puede desarrollar epistaxis, aumento del sangrado ginecológico, gingivorragias, petequias, púrpuras o equimosis, sin que correspondan a un cuadro de dengue grave.3,5 Etapa crítica Se inicia al disminuir la fiebre y persiste hasta 48 h después. Empeora la extravasación de plasma, siendo capaz de conducir al choque por dengue. Se presenta escape de líquidos del espacio intravascular hacia el extravascular. Hay un significativo aumento del hematócrito (método confiable para el monitoreo de la fuga de plasma) y una máxima disminución de plaquetas (marcador de progresión de la enfermedad).3,5

Dengue

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Los pacientes pueden evolucionar a un cuadro de falla respiratoria, hemorragias masivas (más comunes las gastrointestinales), falla multiorgánica y coagulación intravascular diseminada. Sin el diagnóstico y tratamiento adecuados la letalidad puede ser de hasta 50%.3 En la evolución el paciente con dengue puede presentar afectación particular de algún órgano o sistema: encefalitis, miocarditis, hepatitis y colestasis por dengue, consideradas formas clínicas graves de enfermedad.8,9 Etapa de recuperación Se evidencia una importante mejoría del paciente; sin embargo, en ocasiones existe un estado de sobrecarga de volumen, así como alguna infección bacteriana agregada. Es importante vigilar sobre todo a los pacientes con IRC, ICC y ancianos. Se presenta un exantema tardío entre el sexto y el noveno días que con frecuencia afecta las palmas de las manos y las plantas de los pies, asociado a un intenso prurito. En los adultos afectados se ha reportado un síndrome de fatiga posinfecciosa que puede durar varias semanas.3,5

Dengue hemorrágico

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Se presenta en 1% de los pacientes infectados por dengue; es más común en los niños bien nutridos y disminuye con la edad. Los estudios epidemiológicos muestran una mayor frecuencia en la raza blanca. En estudios tailandeses se ha asociado con genes específicos HLA, polimorfismos del receptor de TNF–a, vitamina D y grupo sanguíneo.10 Se deben cumplir los siguientes cuatro criterios: 1. Fiebre o antecedente reciente de fiebre. 2. Manifestación hemorrágica evidenciada por al menos una de las siguientes: prueba del torniquete positiva, petequias, equimosis o púrpuras, hemorragia en mucosas, tracto gastrointestinal u otras. 3. Trombocitopenia (100 000 x mm3 o menos). 4. Aumento de la permeabilidad capilar manifestada por al menos uno de los siguientes signos: reducción de 20% o más del hematócrito luego de la hidratación, hematócrito igual o mayor de 20% en promedio y signos de extravasación de plasma: derrame pleural, ascitis o hipoproteinemia.2,5 S Prueba del torniquete, que evalúa la fragilidad capilar. Consiste en inflar el manguito del esfigmomanómetro a un punto intermedio entre la presión sistólica y la diastólica durante tres a cinco minutos y luego desinflarlo, esperando que la piel vuelva a su color normal y contando después el número de petequias visibles en un área de 2.5 x 2.5 cm en la superficie

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anterior del antebrazo. La presencia de 20 o más petequias indica una prueba positiva.5

Clasificación de la gravedad del dengue hemorrágico Se clasifica en cuatro grados, donde los grados III y IV constituyen el síndrome de choque por dengue. En los grados I y II se presentan trombocitopenia y hemoconcentración. S Grado I: fiebre acompañada de síntomas constitucionales no específicos, con la única manifestación hemorrágica de prueba positiva del torniquete o equimosis. S Grado II: sangrado espontáneo más manifestaciones de grado I. S Grado III: falla circulatoria manifestada por pulso débil y rápido y disminución de la presión de pulso o hipotensión, con extremidades frías e inquietud. S Grado IV: choque severo, sin detección de presión arterial o pulso.11 Clasificación según la presencia o no de signos de alarma: S S S S

Paciente con dengue sin signos de alarma y sin condiciones coexistentes. Paciente con dengue sin signos de alarma y con condiciones coexistentes. Dengue con signos de alarma. Si uno o más de los signos de alarma que se mencionaron antes está presente, se clasifica como dengue con signos de alarma, por lo que es necesaria la hospitalización.2,3,5

Condiciones coexistentes: S S S S S S

Embarazo. Edad menor de tres meses o mayor de 70 años. Obesidad. Diabetes mellitus. Cardiopatías. Hemoglobinopatías.

Signos de alarma: S Dolor abdominal intenso y sostenido. S Vómitos persistentes.

Dengue S S S S S

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Derrame seroso (en el peritoneo, la pleura o el pericardio). Sangrado importante de mucosas. Somnolencia o irritabilidad. Hepatomegalia (> 2 cm). Aumento brusco del hematócrito > 20% y rápida disminución de plaquetas.

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PATOGENIA Los dos principales eventos fisiopatológicos que ocurren en el dengue hemorrágico y el síndrome de choque por dengue incluyen un incremento de la permeabilidad vascular por disfunción endotelial, que produce una pérdida de plasma del espacio intravascular. Esto resulta en hemoconcentración con disminución de la presión de pulso y otros signos de choque si la pérdida de plasma es severa. Otro evento es una alteración de la hemostasia, que implica trombocitopenia y coagulopatía. En varios estudios se ha encontrado depresión de los niveles de C3 y C5, y reducción de fibrinógeno, protrombina, factor VIII, factor VII y antitrombina. A nivel de las plaquetas existe una alteración en la función y el número de ellas; cabe mencionar que se han reportado pacientes con más de 100 000 por mm3, con tiempos prolongados de sangrado. Los mediadores que incrementan la permeabilidad vascular y los mecanismos precisos de los fenómenos de sangrado en el dengue aún no han sido identificados. Se ha demostrado el compromiso de complejos inmunitarios. Un mecanismo que pudiera contribuir al desarrollo de síndrome de choque por dengue y hemorragia es el incremento de la replicación viral por los macrófagos, mediado por anticuerpos heterotípicos. En el caso de una infección secundaria con un virus de serotipo diferente al que causó la infección primaria existe una reacción cruzada de anticuerpos que no neutraliza al virus. Lo anterior puede incrementar el número de monocitos infectados, debido a que los anticuerpos contra el virus del dengue están dentro de estas células. Esto a su vez resulta en la activación cruzada de linfocitos CD4+ y CD8+, provocando lisis de monocitos infectados con una rápida liberación de citocinas, especialmente interferón g, TNF–a e IL–8, lo cual resulta en una mayor fuga de plasma y hemorragia. La leucopenia, la trombocitopenia y la diátesis hemorrágica típica de la infección por dengue clásico y hemorrágico representan un efecto directo del virus en la médula ósea, suprimiendo la hematopoyesis en la etapa temprana de la enfermedad. La elevación de aminotransferasas a nivel hepático es común; en autopsias se ha encontrado necrosis hepatocelular y cuerpos de Councilman, así como aislamiento del virus del dengue en el tejido hepático, lo cual indica un daño directo del virus a los hepatocitos y las células de Kupffer.

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Temas de infectología

(Capítulo 25)

En el músculo cardiaco se ha visto una afectación directa por el trofismo del virus, el cual provoca miocarditis. En el sistema nervioso central se han reportado manifestaciones neurológicas, como alteración del estado de conciencia, letargo, convulsiones, encefalitis, edema cerebral, hemorragia intracraneal y eventos isquémicos relacionados con la invasión directa del virus.5,7,8,12

DIAGNÓSTICO La confirmación se lleva a cabo mediante estudios de laboratorio y nexo epidemiológico. La confirmación serológica y virológica de cada caso sospechoso de dengue no es necesaria para iniciar las medidas de control y el tratamiento del paciente con sospecha del mismo.5 Para realizar el diagnóstico de enfermedad por dengue el virus tiene que ser aislado en cultivo o detectado mediante reacción en cadena de la polimerasa (RT– PCR) de una muestra sérica, algún tejido o líquido cefalorraquídeo, o bien muestras obtenidas por autopsia. Recientemente se desarrolló una prueba para detectar la proteína no estructural NS1 para confirmar el diagnóstico (un antígeno localizado en la superficie de células infectadas por cualquiera de los cuatro serotipos del virus), la cual es detectable entre el primero y el noveno días después de la fiebre. La sensibilidad y la especificidad de este método son altas, el costo es razonable y los resultados son rápidos, por lo que es el método de elección en pacientes con cuadro clínico sugestivo de dengue en aéreas endémicas o que hayan viajado a alguna región endémica. Otro estudio es la detección de IgM e IgG (Mac–ELISA), que es barato y de fácil elaboración, con una sensibilidad y especificidad mayores de 93%. Sin embargo, los anticuerpos IgM alcanzan su pico más alto o se presentan positivos después del sexto día de iniciados los síntomas, lo cual significa que esta prueba es deficiente para los sistemas de vigilancia epidemiológica y para el diagnóstico de dengue durante la fase crítica. Los Ac puede ser detectados en suero durante un periodo de tres a seis meses. La presencia de IgG aparece elevada rápidamente en la infección secundaria, inclusive en la fase aguda los títulos elevados constituyen un criterio de infección secundaria. Pueden existir reacciones cruzadas con otros flavivirus, particularmente IgG, y con la vacunación previa de fiebre amarilla y encefalitis japonesa.11,13,14

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Los signos y síntomas de dengue clásico de intensidad leve a moderada no son específicos, por lo que deben distinguirse o bien descartar muchos otros síndro-

Dengue

333

mes febriles, entre los cuales se incluyen la malaria, la fiebre tifoidea, la leptospirosis, el virus del Nilo occidental, el sarampión, la rubéola, el síndrome retroviral agudo, el virus de Epstein–Barr y la rickettsiosis.14

TRATAMIENTO

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Se debe proteger al paciente de la picadura de mosquitos mientras se encuentre febril para evitar la transmisión viral. No existen agentes terapéuticos para el dengue. Los corticosteroides y los agentes antivirales no han presentado ninguna mejoría en el desempeño de la enfermedad. Los estudios con inmunoglobulina intravenosa en dosis altas no han tenido una respuesta significativa,15 aunque la ribavirina, el interferón alfa y la 6–azauridina han mostrado alguna actividad antiviral in vitro. La pronta corrección e institución del reemplazo de fluidos reduce la mortalidad. El tratamiento está basado en la terapia de soporte y en el control de los síntomas. El dengue leve es tratado con agentes antipiréticos —como paracetamol en dosis máximas de 4 g diarios en el adulto—, reposo y reemplazo de líquidos. Se contraindica la administración de AspirinaR y AINEs, debido a que aumentan el sangrado por afección plaquetaria. En los pacientes con una elevación de hematócrito mayor de 20% se considera que tienen una pérdida de plasma importante, por lo que se requieren cuidados intensivos con reemplazo de fluidos intravenosos, de preferencia lactato de Ringer, debido a que ha tenido mejores resultados en estudios comparativos realizados con otros cristaloides.16 Se realizó un consenso de acuerdo con las guías de tratamiento, donde se indican los siguientes cuidados: S Nivel A (pacientes con signos y síntomas de dengue, no signos de alarma): sólo hidratación oral, antipiréticos y analgésicos. S Nivel B (pacientes con signos y síntomas de dengue, manifestación de hemorragia espontánea, prueba del torniquete y ausencia de otros signos de alarma): hidratación vigorosa y analgésicos. S Nivel C (pacientes con signos y síntomas de dengue, con un incremento del hematócrito basal de hasta 10%, con o sin trombocitopenia, y con otros signos de alarma o sin ellos): se recomienda mantener una estrecha vigilancia hospitalaria y optimizar la hidratación. S Nivel D (hemoconcentración con un incremento celular superior a 10% o hematócrito mayor de 50% en adultos): se inicia tratamiento con hidratación intravenosa intensa con soluciones cristaloides y expansores de plasma, así como una vigilancia estrecha, con reevaluación clínica y medición del hematócrito posterior a la hidratación.

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(Capítulo 25)

S Nivel E (estado de choque, disminución de la presión de pulso < 10 mmHg, con manifestaciones hemorrágicas o sin ellas): el paciente debe ingresar a una unidad de cuidados intensivos, se deben administrar soluciones coloides intravenosas, transfusión sanguínea y plasma fresco congelado en caso de sangrado gastrointestinal severo.11 Se debe realizar una evaluación diaria, sobre todo a partir del inicio de la caída de la fiebre hasta 48 h después. En caso de que el paciente no tolere la vía oral, se indica hidratación IV a 10 mL/kg/h, controlando la respuesta clínica y las condiciones coexistentes, así como la administración de lactato de Ringer. Si persisten los signos de alarma se debe repetir el procedimiento varias veces más. Si presenta una mejoría de los signos de alarma y se reduce el hematócrito, se debe reducir el aporte a entre 5 y 7 mL/kg/h durante dos a cuatro horas más. El paciente se debe evaluar nuevamente; si continúa la mejoría clínica se deberá reducir el aporte de cristaloides a entre 3 y 5 mL/kg/h durante dos a cuatro horas más. Si continúa la mejoría, se deberá reducir el aporte de cristaloides a entre 2 y 3 mL/kg/h durante 24 a 48 h más e iniciar la hidratación oral. En los casos de dengue grave el primer paso consiste en iniciar una carga con cristaloides a 20 mL/kg en 15 a 30 min, con la posterior reevaluación. Las pruebas de laboratorio y gabinete que deben ser solicitadas en caso de gravedad incluyen citometría hemática, grupo sanguíneo, factor Rh, coagulograma, hepatograma, glucemia, proteinograma y albúmina, así como tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, fibrinógeno, radiografía de tórax y ecografía abdominal. Si el paciente no mejora y el hematócrito continúa alto, será necesario repetir la carga con cristaloides a 20 mL/kg en 15 a 30 min, con la posterior reevaluación. Ante un progreso se deberá seguir con cristaloides a 10 mL/kg en una hora y seguir como en el tratamiento de pacientes con dengue con signos de alarma. Ante la ausencia de mejoría se debe valorar el uso de aminas vasoactivas y pensar en la presencia de sangrado. El tratamiento de hemorragias severas se hará de acuerdo con el criterio clínico. En los estudios recientes parece que el factor VII activado recombinante es útil en conjunto con la reposición sanguínea en el control de episodios de sangrado activo, sobre todo en los niños con grados II o III de dengue hemorrágico cuando no haya disponibilidad de concentrados plaquetarios. Se comprobó que, al parecer, el factor VII activado no agrava la condición clínica de los pacientes ni favorece el desarrollo de coagulación intravascular diseminada. Es por ello que se requieren estudios más numerosos para decidir la dosis óptima del régimen.17 Las vacunas contra el dengue aún se encuentran en desarrollo, y ya se cuenta con estudios en fase II con buenos resultados.

Dengue

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PREVENCIÓN La mejor forma de controlar la enfermedad es prevenirla. Las medidas de prevención más eficaces incluyen: S El control del mosquito y sus criaderos. S La detección rápida y temprana de pacientes afectados mediante la vigilancia de casos febriles. S El aislamiento entomológico (protección contra las picaduras) de los pacientes enfermos de dengue mientras se encuentran febriles.

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Temas de infectología

(Capítulo 25)

26 Coccidioidomicosis

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Carlos Lenin Pliego Reyes, Ana del Consuelo Muñoz Duchateau, Alfredo Cabrera Rayo, Guadalupe Laguna Hernández, Rodolfo Cano Jiménez, Érika Patricia García Jiménez

La coccidioidomicosis es una micosis sistémica que de acuerdo con su distribución geográfica se presenta en el continente americano en zonas de clima árido o semiárido; se caracteriza por un alto contenido en sales y pH alcalino. En México los estados que tienen mayor prevalencia son Baja California, Sonora, Chihuahua, Coahuila y Durango.1,2 La primera descripción de coccidioidomicosis se realizó en 1892; sin embargo, la historia en nuestro país se inició en 1932 con un documento en el que Cicero diagnosticaba la enfermedad a un inmigrante mexicano. En 1961 González Ochoa efectuó una prueba con coccidioidina, misma que se utilizó y sirvió para realizar la distribución epidemiológica en tres zonas endémicas: la del norte, la del Pacífico y la central.2,3,27 Actualmente se desconoce su epidemiología; no obstante, de acuerdo con la Secretaría de Salud, la tasa de incidencia en México entre 1998 y 1994 fue de 0.5 a 1.3 por cada 100 000 habitantes, con una media nacional de 0.8 por cada 100 000 habitantes.3,4,24 En EUA el número de casos ha ido en aumento; los últimos reportes del Departamento de Servicios de Salud de Arizona indican 2 695 casos en 2003 y 3 515 en 2005, con un registro de datos preliminares que indican 3 036 casos en el primer semestre de 2006.

DEFINICIÓN Enfermedad de tipo infeccioso, endémica, adquirida por inhalación y causada por el Coccidioides, un hongo dimórfico que se divide en dos especies: immitis 337

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Temas de infectología

(Capítulo 26)

y posadasii, ambas con fenotipo idéntico pero con algunas diferencias genotípicas. Se caracteriza por lesiones granulomatosas en el pulmón con posterior diseminación al tejido óseo y en ocasiones a la piel.4–6

FISIOPATOLOGÍA El ciclo vital del hongo se relaciona con los ciclos de la lluvia y cuando se presenta un periodo largo de sequía, originando hifas, que se fragmentan y forman esporas que consisten en cadenas de artroconidias, que son los elementos infectantes, los cuales miden de 3 a 5 mm, se dispersan y son inhalados por los huéspedes.4,8 Cuando las pequeñas artroconidias son inhaladas se establecen en la parte baja del árbol respiratorio, donde se multiplican; posteriormente el huésped cursa con un proceso inflamatorio que corresponde a la primoinfección y que clínicamente puede cursar con síntomas o sin ellos. Cuando el huésped inhala las artroconidias, dentro del pulmón se transforman en esférulas —constituyendo la fase parasitaria—, las cuales tienen un diámetro de 70 mm; posteriormente se transforman en endosporas y días después se rompen, liberando endosporas a los tejidos circulantes, con el potencial de convertirse en nuevas esférulas y dispersar su contenido, lo cual repite el ciclo de la endospora–esférula. Las endosporas pueden formar nuevas esférulas y colonizar otros tejidos por contigüidad, por vía linfática y hemática o transportadas por fagocitos; sin embargo, la infección inicial activa los macrófagos desencadenando una respuesta inflamatoria intensa y eficaz que favorece una inmunidad permanente. En las primeras fases de infección son poco eficaces las defensas contra el hongo, debido a que los macrófagos y los neutrófilos son incapaces de fagocitar.4,5 Los linfocitos Th1 tienen que ser sensibilizados y activados para poder lisar las artroconidias; las células presentadoras activan los linfocitos B, produciendo anticuerpos que activarán a los linfocitos Th2 y éstos a su vez a las células NK, las cuales combatirán al hongo en su fase parasitaria. Otras células que participan en la defensa contra el microorganismo son los eosinófilos y los mastocitos, que logran que se autolimite y se evite la diseminación de la enfermedad17–19 (figura 26–1). La infección genera la aparición de linfocitos T específicamente sensibilizados para destruir al Coccidioides mediante la activación de células involucradas en la respuesta inflamatoria, la cual, en individuos inmunocompetentes, es capaz de suprimir el progreso de la infección, autolimitándola. Por el contrario, los individuos que presentan supresión de la inmunidad mediada por linfocitos T desarrollan enfermedad pulmonar severa y con frecuencia presentan diseminación.5,7,8

Coccidioidomicosis

Hifa

339

Artroconidias (diámetro 3 a 5 m)

Endosporas Inhaladas por la vía respiratoria

Ciclo endosporaesférula Micelio

Pleura visceral

Esférulas (fase parasitaria)

Corazón

Cél NK

LTH1 Respuesta inflamatoria

Artroconidias LTH Cél. presentadoras LB

Ac

Figura 26–1. Ciclo de la coccidiodiomicosis.

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ANATOMÍA PATOLÓGICA La respuesta patológica básica de la coccidioidomicosis es el granuloma. Cuando se inicia el foco de infección se encuentra un infiltrado de leucocitos polimorfonucleares y posteriormente se observan monocitos, linfocitos y plasmocitos. Cuando existe diseminación al sistema nervioso central los granulomas suelen localizarse especialmente en las cisternas basales.8,9

CUADRO CLÍNICO Se presenta a cualquier edad. En relación con el sexo, los varones se infectan con mayor frecuencia debido a la exposición laboral y a su vez también presentan mayor tendencia a la diseminación.8 De acuerdo con los tipos clínicos, según la clasificación de Smith y Fiese se divide en: 1. Coccidioidomicosis pulmonar primaria. 2. Coccidioidomicosis extrapulmonar primaria.

340

Temas de infectología

(Capítulo 26)

3. Coccidioidomicosis residual benigna. 4. Coccidioidomicosis diseminada (granuloma coccidioidal, coccidioidomicosis generalizada, progresiva o secundaria). Los síntomas pueden iniciar entre 7 y 21 días después de la inhalación de la artroconidia. Hasta 60% de los pacientes pueden presentar pocos o ningún síntoma respiratorio, mientras que 40% de los pacientes que son sintomáticos presentan una forma aguda o subaguda con respecto a la enfermedad. La presentación típica es una infección respiratoria acompañada por síntomas sistémicos, como fiebre, sudoración, anorexia, debilidad, artralgias, tos, esputo y dolor, pero posteriormente 5% de los pacientes pueden desarrollar lesiones pulmonares residuales o complicaciones. Menos de 1% desarrollan enfermedad extrapulmonar.6,7 Los procesos de curso agudo con infiltrados pulmonares localizados tienen síntomas y signos semejantes a los de una neumonía bacteriana con fiebre y pueden presentarse también derrame pleural y adenomegalias. Los nódulos pulmonares se representan en 5% de los pacientes que desarrollan neumonía durante las infecciones primarias. Se caracterizan por ser generalmente solitarios. Las cavitaciones pulmonares se pueden desarrollar en 5% de los casos después de neumonía aguda. Algunos pacientes pueden cursar sin síntomas, pero otros pueden cursar con tos, dolor torácico y hemoptisis. Se pueden encontrar lesiones periféricas, las cuales pueden romperse hacia el espacio pleural. Aunque una ruptura produce síntomas muy similares a los de un neumotórax espontáneo, esta complicación se diferencia por el desarrollo de líquido y aire dentro del espacio pleural.10,11,14,35 Después de una neumonitis se puede formar fibrosis residual y cicatriz semejante a la tuberculosa. La coccidioidomicosis y la tuberculosis pueden coexistir en áreas endémicas para ambos padecimientos; son indistinguibles desde el punto de vista clínico, radiográfico e incluso histopatológico. Los pacientes con imágenes pulmonares correspondientes a una intersticiopatía reticulonodulillar pueden cursar con deterioro del estado general. Su evolución clínica es muy grave, con una tasa de mortalidad de 70%, a pesar del tratamiento, durante las siguientes ocho semanas de iniciada la infección. La complicación fatal más común es el choque séptico debido a diseminación aguda de Coccidioides spp.10,11,13,26 La afección cutánea se caracteriza por la presencia de nódulos, gomas, abscesos fríos y fístulas que aparecen cerca de cadenas ganglionares, que pueden presentarse solas o combinadas. La primoinfección cutánea puede manifestarse por un chancro, linfangitis y adenitis regional (figura 26–2). Según Fiese, los criterios diagnósticos para coccidioidomicosis cutánea primaria son los siguientes:

Coccidioidomicosis

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Figura 26–2. Lesión en una coccidioidomicosis diseminada.40

1. Ausencia de historia de enfermedad pulmonar significativa previa a lesiones cutáneas. 2. Historia sugestiva de inoculación por herida cutánea en el sitio de la lesión. 3. Corto periodo (una a tres semanas) entre la inoculación y la aparición de la lesión cutánea visible. 4. Lesión primaria con aspecto de chancro (como en la sífilis o el complejo cutáneo primario) más que un absceso o úlcera tórpida. 5. La reacción de precipitina a la coccidioidina debe hacerse rápidamente positiva. 6. La coccidioidina es positiva en 1:1 000. 7. Fijación de complemento negativa al comienzo y durante varias semanas, cuando se hace presente en bajos títulos. 8. Linfangitis y linfadenopatía sólo en la región del drenaje. Frecuentes nódulos, como en la esporotricosis. 9. Puede ocurrir curación espontánea en pocas semanas, a menos que exista defecto inmunitario. El diagnóstico se basa en las características clínicas. La biopsia se caracteriza por un patrón histopatológico granulomatoso. El eritema tóxico con frecuencia se inicia a principios del curso de la enfermedad, lo cual ocurre dentro de 48 h. Las lesiones cutáneas se describen clínicamente como máculas, pápulas y urticaria morbiliforme, y puede o no presentarse descamación de la palma de la mano.7,14,35

342

Temas de infectología

(Capítulo 26)

El síndrome de Sweet se caracteriza por fiebre aguda con dermatosis y neutrofilia; es una erupción que se asocia a enfermedades sistémicas subyacentes. Se presenta con pápulas rojas y placas. En la literatura sólo se reportan tres pacientes asociados a coccidioidomicosis pulmonar aguda.18,20 En la meningitis por coccidioidomicosis se involucran las meninges basales, que presentan como síntomas comunes dolor de cabeza, alteraciones del estado mental, presencia o ausencia de fiebre, cambios de personalidad, náuseas, vómitos y déficit neurológico focal. El examen físico presenta meningismo en 50% de los casos. La neuroimagen puede ser de ayuda para la evaluación clínica, además de que es necesaria la toma de muestra de líquido cefalorraquídeo, en la cual se puede presentar pleocitosis mononuclear, hipoglucorraquia y elevación de las proteínas. Sin tratamiento, 90% de los pacientes habrán muerto antes de un año.21 Los pacientes con compromiso inmunitario y los diabéticos pueden progresar con pérdida ponderal, fiebre y otros síntomas respiratorios, revelando en la radiografía de tórax una alteración inflamatoria y fibrosis, que incluye cavitaciones biapicales; debido a la diseminación hematógena se deberá ir en busca de lesiones extrapulmonares. En caso de que se presente diseminación miliar aguda el resultado es fatal.12,13,15 En los pacientes infectados por VIH se considera que es una infección oportunista con un riesgo elevado de diseminación y un mal resultado en el tratamiento cuando la cuenta de CD4 es inferior a 250/mL. En pacientes trasplantados en áreas endémicas la coccidioidomicosis se presenta entre 4 y 9% en el primer año después del trasplante.14,15 Otra condición reportada es la que se asocia a síndrome de distrés respiratorio del adulto, con un reporte relacionado con coccidioidomicosis en EUA. En los pacientes inmunocomprometidos la mortalidad va de 40 a 50%. Entre los padecimientos que favorecen el desarrollo de coccidioidomicosis diseminada por afección a linfocitos T se incluye la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), las neoplasias malignas (particularmente la enfermedad de Hodgkin), el trasplante de órganos, el tratamiento con inmunosupresores y el tratamiento con hemodiálisis. La forma diseminada puede afectar uno o varios órganos. La forma meníngea en particular evoluciona con rapidez y es altamente mortal. Un factor de riesgo para coccidioidomicosis severa o diseminada es el embarazo, debido a la depresión de la inmunidad o los niveles elevados de estrógenos que favorecen la reproducción del hongo, con una tasa entre 40 y 100 veces mayor que en la población general y una mortalidad de 20 a 90%.9 Los parámetros hemodinámicos y concentraciones de citocinas en los pacientes con choque séptico debido a la coccidioidomicosis son similares a los observados en los pacientes con choque séptico por bacterias gramnegativas.33,37

Coccidioidomicosis

343

Cuadro 26–1. Diagnóstico Biometría hemática

Velocidad de sedimentación globular aumentada Eosinofilia Inmunocomprometidos: polimorfonucleares, neutrófilos y células granulomatosas39

Examen directo

Endosporas que contienen esférulas39 El crecimiento del hongo en medios apropiados demora de 5 a 10 días y se produce en la forma de micelio y artrosporas. Las tinciones que se emplean para la identificación del hongo incluyen las de plata, PAS y Gram–Weigert Biopsia: imagen granulomatosa, esférulas

Cultivo

Histopatología Inmunitario

Intradermorreacción: coccidioidina25,28

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DIAGNÓSTICO Además de los aspectos clínicos y epidemiológicos el diagnóstico se hace demostrando el agente mediante estudio directo a partir de la secreción de las lesiones, cultivos o estudios histopatológicos (cuadro 26–1). La inmunidad natural de los humanos frente a C. immitis es muy elevada, puesto que 60% de los sujetos infectados permanecen asintomáticos y sólo 39% tienen lesiones localizadas. La prueba de la coccidioidina consiste en la inyección intradérmica de coccidioidina micelial estandarizada.25,28 La reacción se lee a las 48 h y se considera positiva cuando existe una zona de induración de 5 mm o más. La prueba de precipitación en tubo se hace positiva en las primeras semanas de la infección y se hace negativa a los cuatro meses, con presencia de anticuerpos de la clase IgM. En el plazo de dos o tres meses en 90% de los pacientes sintomáticos aparece la prueba de fijación del complemento, que generalmente se hace negativa a los seis u ocho meses.18,19 Los estudios radiológicos son un complemento importante, ya que en los pulmones pueden revelar la presencia de bronquitis, alveolitis y neumonía, entre otras; en 5% hay lesiones cavitarias con contenido líquido o de aire, o de ambos. En los huesos se encuentran lesiones líticas o amplias zonas de destrucción.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En la forma pulmonar se debe hacer el diagnóstico diferencial con tuberculosis, histoplasmosis, paracoccidioidomicosis, cromoblastomicosis y leishmaniasis. En las manifestaciones cutáneas deben descartarse el micetoma, la tuberculosis, la

344

Temas de infectología

(Capítulo 26)

Cuadro 26–2. Tratamiento. Forma pulmonar grave (cavitación e infiltrado progresivo) Medicamento

Dosis

Ketoconazol29,31

400 mg/día

Itraconazol29,31

200 mg c/12 h

Fluconazol32,34

400 a 800 mg/día

Anfotericina B36,38

0.5 mg/kg de peso/día

Acción Inhibe el citocromo P–450 y la conversión de lanosterol a ergosterol Inhibe el citocromo P–450 y la conversión de lanosterol a ergosterol Inhibe el citocromo P–450 y la conversión de lanosterol a ergosterol Escalofríos, fiebre

Vía

Tiempo

Oral

6 a 18 meses

Oral

6 a 18 meses

IV o IM

IV

cromomicosis, la esporotricosis y los epiteliomas; en la afección ósea se deben considerar la osteomielitis y las neoplasias.37,38,40

TRATAMIENTO En relación con las guías de manejo de la coccidioidomicosis inicialmente se deberá corroborar la infección por C. immitis o C. posadasii, definir la extensión e identificar los factores de riesgo que pudieran agravar más la enfermedad. Se deben realizar controles médicos cada tres a seis meses durante un periodo de dos años, con el objeto de conocer la resolución de la enfermedad, aunque la mayoría presentan remisión sin tratamiento antimicótico. Asimismo, se deben realizar estudios de imagen para identificar complicaciones pulmonares o extrapulmonares.22,36 En la forma pulmonar aguda generalmente no se indica tratamiento, salvo condiciones que pongan en riesgo la estabilidad del paciente (cuadros 26–2 a 26–4).

Cuadro 26–3. Tratamiento. Forma diseminada (sin compromiso meníngeo en inmunocomprometidos) Medicamento

Dosis

Ketoconazol29,31

400 a 600 mg/día

Itraconazol29,31 Fluconazol32,34 Anfotericina B36,38

0.5 mg/kg de peso/día

Efectos adversos Reducción de la testosterona

Vía

Tiempo

Oral

6 a 18 meses

200 mg c/12 horas

Oral

6 a 18 meses

400 mg/día

IV o IM Escalofríos, fiebre

IV

Coccidioidomicosis

345

Cuadro 26–4. Tratamiento. Meningitis Medicamento

Dosis

Ketokonazol29,31

400 a 600 mg/día

Itraconazol29,31 Fluconazol32,34 Anfotericina B36,38

Efectos adversos Reducción de la testosterona

Vía

Tiempo

Oral

6 a 18 meses

300 a 400 mg/día

Oral

10 meses

400 mg/día

IV o IM

0.3 a 0.6 mg/kg de peso/día

IV/intratecal 3 meses

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Intratecal 0.01 a 0.025 mg tres veces a la semana

Los enfermos de SIDA deben recibir tratamiento con antimicótico durante toda la vida. La anfotericina B se deberá administrar en una dosis de prueba con 5 mg y aumentarla a 50 mg/día en un plazo de tres a cuatro días, aunque se puede administrar hasta 1 mg/kg/día; las dosis mayores de 50 mg/día suelen causar disfunción renal. La anfotericina B, con los lípidos o sin ellos, se puede administrar diariamente, cada dos días o tres veces a la semana, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.30,36,38 Se ha usado la combinación de anfotericina B y un derivado azólico en algunos pacientes, en especial cuando la infección es diseminada. Los nuevos fármacos, como la caspofungina, tienen beneficios en el tratamiento de la infección refractaria.32,36 El voriconazol tiene una mejor actividad in vitro, en comparación con la anfotericina B y el itraconazol; sin embargo, es un fármaco que aún no ha sido aprobado por la FDA.23,30 Finalmente, el posaconazol ha mostrado efectividad. En un estudio realizado por Stevens se publicó una serie de 15 pacientes con coccidioidomicosis refractaria al tratamiento con anfotericina B que fueron manejados con posaconazol (800 mg/día), con una respuesta global de 73%. En los pacientes con infecciones refractarias se indica profilaxis secundaria con fluconazol o itraconazol en dosis de 200 mg/día. Los peptídicos (HNP–l, HNP–2 y HNP–3) tienen una excelente actividad contra el C. immitis y los inhibidores de proteínas desarrollan una buena actividad contra la coccidioidomicosis sistémica.33,34,38

CONCLUSIONES La coccidioidomicosis es un padecimiento altamente infeccioso causado por el hongo Coccidioides immitis, que cuando se inhala da lugar a la proliferación de

346

Temas de infectología

(Capítulo 26)

artrosporas en la vía aérea y en el espacio alveolar. Este organismo se distribuye geográficamente en áreas desérticas del suroeste de EUA y el norte de México. La diseminación extrapulmonar ocurre en 1% de los casos, siendo los lugares más comunes el hueso, la piel, el tejido subcutáneo, las articulaciones, los riñones y las meninges. La coccidioidomicosis diseminada surge como complicación de una enfermedad primaria o como resultado de la reactivación del padecimiento, siendo el compromiso pulmonar un hallazgo universal con extensión a uno o múltiples sitios. Hasta ahora existe un amplio arsenal terapéutico que lleva a optimizar la calidad de vida de los pacientes, aunque no hay que olvidar los altos índices de mortalidad cuando la enfermedad no es identificada a tiempo en los pacientes con afección en la inmunidad.

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Coccidioidomicosis

347

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Temas de infectología

(Capítulo 26)

27 Candidiasis invasiva Leticia Lira Rivera, Jorge Mendoza Balanzario

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INTRODUCCIÓN Las distintas especies de Candida causan una variedad de síndromes clínicos que van desde infecciones mucocutáneas simples hasta candidemia y candidiasis invasiva que amenazan la vida. Durante las últimas décadas se han observado cambios en la epidemiología y las formas clínicas de las infecciones por Candida, así como un aumento en su incidencia, debido en parte al mayor número de pacientes susceptibles, representando ahora la cuarta causa más común de infecciones nosocomiales del torrente sanguíneo (INTS) en EUA. Los datos provenientes del reporte del National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System indican que la especie Candida constituye aproximadamente 7.6% de todas las INTS adquiridas en el hospital, aisladas en hemocultivos, solamente superadas en frecuencia por estafilococos coagulasa negativos, principalmente el Staphylococcus aureus y los enterococos. La tasa de mortalidad asociada a candidemia es de aproximadamente entre 35 y 75%.1–4 Las distintas especies de Candida son patógenos oportunistas a los que se ha considerado la principal causa de infecciones nosocomiales micóticas en EUA y alrededor del mundo; sin embargo, la mayoría de los pacientes que desarrollan candidiasis diseminada no son inmunocomprometidos; los factores de riesgo predominantes para la aparición de candidiasis diseminada son comúnmente factores nosocomiales o iatrogénicos.5,6 En EUA la incidencia de candidemia oscila entre 0.2 y 0.46 por 10 000 pacientes/día; la incidencia anual reportada en la población general es de 10 casos/ 349

350

Temas de infectología

(Capítulo 27)

100 000 habitantes.6–11 El aumento de especies de Candida, particularmente C. glabrata y C. krusei, se ha relacionado en varios estudios con el abuso en la indicación de azoles.10 Las levaduras del género Candida son comensales humanos que pueden causar infección oportunista en casi cualquier localización del organismo. Es un comensal habitual del tubo digestivo que está presente en un tercio de las personas sanas y en la mayoría de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las infecciones por Candida están causadas, en general, por organismos de la propia flora del paciente; raramente se ha descrito transmisión de persona a persona. La enfermedad puede localizarse en boca, faringe, esófago, piel, piel cabelluda, vagina, dedos de las manos, uñas, bronquios, pulmones, riñones, vejiga y aparato digestivo, o bien causar formas generalizadas, como en el caso de septicemias. En conjunto, las especies de Candida representan casi 80% de todos los hongos patógenos causantes de infecciones nosocomiales.11,12

EPIDEMIOLOGÍA Si bien la incidencia global de infecciones nosocomiales se ha incrementado en los últimos años, las producidas por Candida han presentado un aumento muy superior y la candidemia es la infección por levaduras más frecuente.13 El incremento en la incidencia de candidemia se ha atribuido a varios factores, entre los que destacan: a. El mayor uso de catéteres venosos centrales. b. La amplia utilización de nutrición parenteral. c. Quimioterapia, que produce neutropenia prolongada y un mayor grado de mucositis. d. El creciente número de trasplante de médula ósea (TMO) y de trasplantes de órgano sólido (TOS), con sus correspondientes progresos en inmunomodulación. e. Los avances en el control del choque séptico y la reducción de la mortalidad por bacterias gramnegativas. f. El abuso de antibióticos de amplio espectro y en particular entre los enfermos neutropénicos. g. Las nuevas estrategias terapéuticas en los recién nacidos de bajo peso, como la administración prenatal de corticoides y el reemplazo posnatal del surfactante.14

Candidiasis invasiva

351

Cuadro 27–1. Factores de riesgo frecuentemente reportados para candidiasis invasiva en unidades de cuidados intensivos Factores de riesgo primarios en adultos Estancia prolongada en UCI Antibióticos de amplio espectro Uso prolongado de antibióticos Esteroides y otros agentes inmunosupresores Catéter venoso central Enfermedades hematológicas malignas Diabetes Falla renal Enfermedades severas Cáncer y quimioterapia Pancreatitis aguda severa Colonización por Candida en múltiples sitios Perforación gastrointestinal y/o cirugía abdominal Hemodiálisis

Factores de riesgo con condiciones asociadas en adultos

Factores de riesgo adicionales para pacientes pediátricos y neonatos

Trasplante de órgano sólido Trasplante de médula ósea Nutrición parenteral Uso de antiácidos

Prematurez Bajo puntaje de APGAR Malformaciones congénitas Enfermedad gastrointestinal

Sondas nasogástricas Quemaduras extensas

Choque

Desnutrición Ventilación mecánica Transfusión sanguínea múltiple Alto puntaje APACHE II (> 20)

UCI: unidad de cuidados intensivos; APACHE II: sistema de clasificación de severidad de enfermedad (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation); APGAR: American Pediatric Gross Assessment Record. Adaptado de las referencias 17, 20 y 21.

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Factores de riesgo Los factores de riesgo para candidiasis invasiva han sido extensamente descritos, y se resumen en el cuadro 27–1. La mayoría de los estudios coinciden en que el riesgo para presentar candidiasis invasiva está en relación directa con la duración de la estancia en las unidades de cuidados intensivos (que en la mayoría de los casos ocurre entre los días 7 y 21, con un pico alrededor del día 10). Uno de los factores de riesgo recientemente estudiados es la pancreatitis aguda, observando que la infección por Candida puede complicar esta enfermedad en alrededor de 25% de los casos. La colonización por Candida ha sido identificada como un factor de riesgo importante con alto valor predictivo para el desarrollo de enfermedad invasiva (particularmente con el incremento en el número de sitios colonizados). Los factores de riesgo para muerte o mal pronóstico también se han descrito extensamente; entre los más mencionados destacan la edad, fracaso al remover catéteres venosos centrales, desnutrición y fungemia por Candida no albicans.4,15–20

352

Temas de infectología

(Capítulo 27)

ETIOLOGÍA La candidiasis es una infección primaria o secundaria ocasionada por hongos del género Candida.11 Candida existe predominantemente como levadura unicelular con un tamaño de 4 a 5 mm, de pared delgada, que se reproduce por gemación. Las levaduras se distinguen entre sí por su tamaño o forma, la existencia de cápsula, el mecanismo de formación de células hijas, formación de hifas, formación de hifas verdaderas o seudohifas y presencia o no de esporas sexuales. Existen más de 150 especies de Candida, pero solamente alrededor de 15 son reconocidas como patógenas frecuentes en los humanos. El agente etiológico involucrado en la mayoría de los cuadros clínicos de candidiasis es Candida albicans (51 a 66%), por lo que se considera a esta especie como politrópica debido a su distribución topográfica; sin embargo, en las últimas dos décadas también ha habido un importante cambio en las especies de Candida que causan enfermedad invasiva. Ha habido una proporcional disminución de C. albicans y por consiguiente un incremento proporcional de Candida no albicans en cultivos de pacientes que tienen candidiasis invasiva. El motivo de estos cambios se debe a múltiples factores, pero uno de los más importantes incluye el uso generalizado de terapia antimicótica y el incremento en el uso de catéteres intravasculares con múltiples propósitos. Cada uno de los microorganismos más comunes de Candida sp. ha sido asociado con factores de riesgo y una población de pacientes específica de acuerdo a los reportes publicados. Por ejemplo, el aislamiento de C. glabrata (5 a 40%) se ha reportado más comúnmente en pacientes ancianos y en los que cursan con enfermedad neoplásica subyacente; C. tropicalis (10 a 30%) es reconocida más comúnmente en pacientes con leucemia y neutropenia; C. parapsilosis (20 a 40%) se ha relacionado con el uso de catéteres venosos centrales y nutrición parenteral, así como en neonatos; C. krusei (10 a 35%) es vista comúnmente en pacientes receptores de trasplante de médula ósea que tienen leucemia y reciben profilaxis con fluconazol.3,5,10,21 Otras dos especies poseen el carácter de emergentes: C. lusitaniae (2 a 8%) se ha documentado en brotes nosocomiales en las unidades críticas neonatales, y C. guilliermondii (1 a 5%). C. rugosa se ha visto en unidades de quemados; las especies kefyr, famata, dubliniensis, pelliculosa, lipolytica, inconspicua, norvegensis, zeylanoides, pseudotropicalis, viswanathii, claussennii, intermedia, lambica, macedoniensis, robusta, catenula, ravautii, sake, pulcherrima, ciferrii, chiropterorum y stellatoidea son muy raras y causan menos de 1% de todas las fungemias. El perfil de la candidemia por C. krusei muestra una incidencia baja y estable, pese al amplio uso de los azoles, y ocurre preferentemente en pacientes inmunodeprimidos, incluyendo la infección por VIH. En comparación con C. albicans, los episodios de candidemia por C. krusei aparecen en pacientes que han recibido previamente antimicóticos, que padecen enfermedad hematológica maligna o neutropenia, son sometidos a TOS o utilizan

Candidiasis invasiva

353

corticoides. Por el contrario, la presencia de sonda vesical o de intervenciones quirúrgicas es más habitual en la candidemia por C. albicans. Las lesiones cutáneas papulomaculares se aprecian más frecuentes en pacientes neutropénicos con aislamiento de C. krusei en el hemocultivo. La fungemia primaria, sin foco evidente, es más frecuente en C. krusei, lo que sugiere probablemente un origen endógeno gastrointestinal.22–25 Además, también se puede asociar a las distintas especies de Candida con la presencia de algunas formas clínicas específicas, por ejemplo C. parapsilosis en paroniquias, endocarditis y otitis externa, C. tropicalis y C. stellatoidea en vaginitis, enfermedad intestinal, infecciones broncopulmonares, sistémicas, onicomicosis, del sistema nervioso central y osteoarticular, C. krusei en algunos casos de endocarditis, infección de mucosas y vaginitis, C. zeylanoides en onicomicosis, C. pseudotropicalis en uretritis y vaginitis, y C. guilliermondii en endocarditis, enfermedad osteoarticular y vaginitis (cuadro 27–2).12

PATOGENIA

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Las rutas de la invasión por Candida están dadas de manera endógena o exógena. La ruta endógena es la más importante, ya que la infección por Candida se origina predominantemente a partir de la colonización por organismos del propio paciente desde el tracto gastrointestinal y la piel. Sin embargo, como ya se mencionó, la infección requiere algún defecto en la inmunidad normal del hospedero. Existen tres principales puntos en la patogénesis para candidiasis invasiva: 1. Sobrecrecimiento de Candida o colonización en los tractos gastrointestinal y urinario, lo cual es precipitado por el uso de agentes antimicrobianos de amplio espectro, embarazo y sondas uretrales. 2. Alteración de la integridad de las barreras cutáneas (por ejemplo, uso de catéteres venosos centrales, quemaduras, heridas quirúrgicas y trauma) y mucosa (por ejemplo, cirugía, neoplasias gastrointestinales, nutrición parenteral (NPT), radioterapia de cabeza y cuello y mucositis severa asociada con quimioterapia y radioterapia). 3. Disfunción del sistema inmunitario (dada por medicamentos inmunosupresores después de algún trasplante, hiperglucemia y corticosteroides; neutropenia causada por quimioterapia, lo cual conduce a una diseminación y proliferación en tejidos profundos).4,16,25–27 Hay dos principales teorías con respecto a los mecanismos responsables de candidemia; el primer mecanismo es la translocación de las colonias de Candida a

354

Temas de infectología

(Capítulo 27)

Cuadro 27–2. Distribución epidemiológica y características de las principales especies de Candida aislada en hemocultivos causantes de candidiasis invasiva Organismo

Frecuencia

Factores de riesgo

Presentación de algunas formas clínicas específicas

Mortalidad

Vaginitis, onicomicosis, infección uretral, infecciones broncopulmonares, infecciones intestinales hematógenas diseminadas, osteomielitis, enfermedad cardiovascular, endoftalmitis Candidiasis hematógena

Global 49%

Paroniquias, endocarditis y otitis externa, BNUCIN

Global 8%

Vaginitis, enfermedades intestinales, infecciones broncopulmonares, onicomicosis, SNC, osteoarticular Endocarditis, infección de mucosas y vaginitis, enfermedades intestinales

Global 33 a 90%

BNUCIN, cáncer, neutropenia

Atribuible 24%

Endocarditis, enfermedad osteoarticular, vaginitis Candidiasis orofaríngeas

No hay datos

C. albicans

40 a 60%

Presencia de sonda vesical o intervenciones quirúrgicas, neonatos, neoplasias, quemadura

C. glabrata

8 a 37%

C. parapsilosis

7 a 15%

C. tropicalis

4 a 30%

C. krusei

1 a 25%

C. lusitaniae

< 1 a 9%

C. guilliermondii

0.7 a 5.5%

C. dubliniensis

3 a 25%

Ancianos, tumor sólido, neoplasias hematológicas, cirugía abdominal, PF, VIH, sondas vesicales y CVC Catéteres intravasculares, NPT, neonatos TMO, neoplasias hematológicas, neutropenia, tumor sólido Leucemia, TMO, neutropenia, PF, cáncer, mucositis, VIH, uso de corticoides TMO, neutropenia, quimioterapia, neoplasias hematológicas Cáncer, TMO, neutropenia Neutropenia, mucositis, lesiones orofaríngeas en enfermos con VIH

Global 45%

Global 30 a 70%, atribuible 25%

PF: profilaxis con fluconazol; NPT: nutrición parenteral; TMO: trasplante de médula ósea; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; SNC: sistema nervioso central; BNUCIN: brotes nosocomiales en unidades críticas neonatales; CVC: catéter venoso central.4,11,17,22

través del epitelio intestinal; el segundo mecanismo está relacionado con la presencia de catéteres intravenosos; en este caso la infección puede iniciar por contaminación de la luz del catéter desde la piel, resultando en infección del catéter,

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Candidiasis invasiva

355

o bien por candidemia transitoria originada desde otro sitio, resultando en colonización/infección secundaria del catéter.4,28,29 La ruta exógena de infección es poco frecuente, pero puede ser importante dependiendo del sitio de contaminación. En este caso la candidemia puede ser el resultado de dispositivos intravenosos contaminados, líquidos y soluciones de NPT contaminados; la infección puede provenir de las manos contaminadas de los trabajadores de la salud y por el uso de drogas intravenosas. Se han reportado algunos casos de endoftalmitis posquirúrgica por irrigación con líquidos contaminados y de infección vulvovaginal adquirida por contacto sexual.4,30 Candida se adhiere a las células del epitelio vaginal, gastrointestinal y oral, endotelio en la fibronectina, trombos de fibrina, material acrílico y plástico; cuando Candida se adhiere a los catéteres intravasculares u otro material protésico forma una biocapa y se desarrollan características genotípicas y fenotípicas únicas, incluyendo la resistencia a una gran variedad de agentes antimicóticos, relacionados con los cambios estructurales en su pared celular y con los blancos antimicóticos; éstos se eliminan por bombas de flujo externo. Mutan sus receptores para prevenir la penetración del fármaco y modifican las vías metabólicas para eliminar rápidamente los antimicóticos. El reemplazo de moléculas de ergosterol por formas más saturadas previene la unión con el antimicótico.25,31–34 Todos los mecanismos del sistema inmunitario están involucrados en el control de las infecciones por Candida. Los linfocitos son de vital importancia en el desarrollo de la inmunidad mediada por células para el control de las distintas especies de Candida y en la prevención de candidiasis mucosa. Los pacientes que tienen una deficiencia global de células T (por ejemplo enfermedad por VIH avanzada), o defectos más específicos de las células T (por ejemplo entre pacientes que tienen candidiasis mucocutánea crónica), tienen una alta predisposición de desarrollar candidiasis mucocutánea persistente/recurrente, pero raramente enfermedad invasiva.25,35 Los leucocitos polimorfonucleares y los monocitos dañan y destruyen seudohifas y blastosporas.36 En contraste con los pacientes que tienen disfunción de la inmunidad mediada por células, los pacientes que tienen condiciones que se asocian con neutropenia o disfunción significativa de neutrófilos tienen una alta predisposición hacia el desarrollo de candidiasis invasiva y candidemia. El complemento y las inmunoglobulinas son necesarios para la eficiente opsonización y muerte intracelular de los organismos, y la deficiencia de alguno de estos dos componentes puede estar asociada con enfermedad complicada o refractaria. No obstante estas importantes consideraciones acerca de la función inmunitaria del hospedero, los factores iatrogénicos se consideran la principal influencia en la patogénesis de la candidiasis invasiva.25

356

Temas de infectología

(Capítulo 27)

Cuadro 27–3. Espectro clínico de la candidiasis invasiva4,25,55 Sistémica Hematógena Candidemia Candidiasis diseminada aguda Candidiasis diseminada crónica

Local Cardiovascular Endocarditis Enfermedad del pericardio Enfermedad del miocardio Abdominal Peritonitis Candidiasis de la vía biliar Candidiasis de la vesícula biliar Candidiasis hepática Abscesos subfrénicos Ocular Coriorretinitis Queratoconjuntivitis Endoftalmitis Sistema nervioso central Meningitis Abscesos cerebrales Osteoarticular Osteomielitis Artritis séptica Pulmonar Neumonía Empiema/mediastinitis Urinaria Uretritis Cistitis Pielitis Necrosis papilar Absceso renal o perinéfríco

FORMAS CLÍNICAS El espectro de las enfermedades causadas por Candida sp. está asociado con síndromes clínicos que tienen una alta tasa de morbilidad y mortalidad (cuadro 27–3).

Candidiasis hematógena Candidemia La candidemia es el aislamiento de Candida sp. en uno o más hemocultivos; es la más común de las manifestaciones de candidiasis invasiva y ocurre en 50 a 70%

Candidiasis invasiva

357

de los pacientes con este desorden. La demostración de candidemia debe ser tomada muy en serio y no como una simple contaminación; debe iniciarse inmediatamente terapéutica antimicótica y algunas otras intervenciones apropiadas (por ejemplo remoción de catéteres intravasculares). La tasa de mortalidad por candidemia complicada o no complicada en adultos es de 40% para neonatos y para niños es de 20%.3,22,25 Es importante reconocer a la candidemia en la “punta del iceberg” y que puede tener un amplio espectro de enfermedades clínicas que van desde una forma transitoria, o candidemia secundaria autolimitada, hasta una contaminación de catéter venoso central, sepsis, falla multiorgánica y una muerte dramáticamente rápida. Clínicamente es difícil determinar la severidad de la enfermedad y la probabilidad de desarrollar enfermedad complicada; sin embargo, la mayoría de los autores recomiendan terapia antimicótica para cualquier episodio de candidemia.25,37 Candidiasis diseminada aguda Esta forma de candidiasis es la más comúnmente vista entre los pacientes con neutropenia como resultado de la quimioterapia citotóxica aplicada a pacientes con neoplasias hematológicas; muchos de estos pacientes desarrollan falla orgánica múltiple. Se puede presentar como uno de los siguientes tres patrones:

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1. Fiebre de inicio súbito, taquicardia, taquipnea, hipotensión y escalofríos. 2. Fiebre de inicio insidioso. 3. Deterioro progresivo de las condiciones generales con o sin fiebre. Las lesiones cutáneas (discreto eritema o rash hemorrágico palpable, el cual corresponde a vasculitis de vasos pequeños, como la principal manifestación de esta forma de candidiasis invasiva) y mialgias se presentan en 10 a 15% de los pacientes.4,25,38,39 Candidiasis diseminada crónica (candidiasis hepatoesplénica) La candidiasis diseminada crónica es menos común, y es vista casi exclusivamente entre pacientes que reciben quimioterapia mieloablativa. Presentan candidiasis invasiva durante el periodo de neutropenia. Puede ocurrir después del tratamiento de un episodio de candidiasis diseminada aguda. Los pacientes desarrollan fiebre de bajo grado que no responde a los antibióticos y dolor en el cuadrante superior derecho; frecuentemente se asocia con hepatomegalia dolorosa, esplenomegalia, enzimas hepáticas elevadas y hemocultivos negativos. Los estudios de imagen (ultrasonido, TAC y resonancia magnética) pueden demostrar lesiones focales múltiples en el hígado, el bazo, los riñones y raramente en los pulmones.4,40

358

Temas de infectología

(Capítulo 27)

Candidiasis cardiovascular Endocarditis La endocarditis por Candida es poco común, pero representa 48% de los casos de endocarditis micótica, y C. albicans se ha aislado en la mitad de los casos por Candida. La tasa de mortalidad es de alrededor de 40%. Las válvulas más comúnmente afectadas son la mitral y la aórtica. La endocarditis secundaria a Candida sp. es vista en su mayor parte entre individuos que tienen catéteres intravenosos crónicos de forma indefinida (por ejemplo Hickman y Broviac) o catéteres para hemodiálisis de gran calibre. Otros factores de riesgo para la presencia de endocarditis por Candida son las válvulas cardiacas nativas anormales, válvulas protésicas, anormalidades cardiacas congénitas (p. ej., defecto ventrículo–septal) y drogadicción intravenosa, especialmente heroína. Las vegetaciones valvulares pueden ser muy extensas y asociarse frecuentemente con eventos embólicos sistémicos, que ocurren hasta en 75% de los casos.25,41–43 La infección del miocardio con Candida es rara y usualmente se presenta como múltiples abscesos; la incidencia es < 0.2%, y es la segunda causa más común de abscesos del miocardio después de Staphylococcus aureus. La candidiasis del pericardio es también una condición extremadamente rara con alta mortalidad.4

Candidiasis abdominal La forma más común de infección abdominal primaria por Candida es la peritonitis, la cual es causada por perforación intestinal (después de la perforación intestinal se puede aislar Candida hasta en 30% de los casos, y se relaciona con un incremento en la tasa de mortalidad y complicaciones posoperatorias), infección posoperatoria (usualmente infección por flora mixta secundaria a fístula anastomótica) o diálisis peritoneal (la cual se ha observado hasta en 8%, siendo C. albicans la especie aislada más común). El cuadro clínico usualmente se presenta con fiebre, dolor abdominal y líquido de diálisis turbio con una cuenta de neutrófilos > 100 células/mL, y si no se da tratamiento oportuno puede desarrollar candidemia; existen algunos reportes en cirrosis hepática y neoplasia intraabdominal. También se puede presentar infección intraabdominal después de un cuadro de pancreatitis aguda, con aislamiento de levaduras hasta en 40% de los pacientes a quienes se realiza cirugía por necrosis pancreática infectada. Finalmente, hay casos reportados de candidiasis primaria de la vía biliar, así como hígado, vesícula biliar y abscesos subfrénicos, especialmente posterior a drenaje con catéter percutáneo.4,44–46

Candidiasis invasiva

359

Candidiasis ocular La infección ocular por Candida puede presentarse como queratoconjuntivitis posterior al uso de esteroides tópicos, trauma local o después de trasplante corneal; formas más graves, como coriorretinitis y endoftalmitis, se presentan de forma secundaria a diseminación hematógena en 10 a 45% de los casos de candidemia. La presentación ocular puede ser la primera manifestación de enfermedad hematógena, o puede desarrollarse después del diagnóstico de candidemia; al menos 1% de los pacientes con diagnóstico de candidemia que son tratados con terapia antimicótica desarrollan retinitis o endoftalmitis en el transcurso de dos semanas. Los síntomas más comunes son ojo rojo, dolor y visión borrosa. La endoftalmitis por Candida inicia como lesión de la coroides que progresa a un área de necrosis retiniana, seguida de una quemadura completa, vitreítis y endoftalmitis; sin tratamiento esto conduce a la ceguera. La afectación unilateral es la regla; sin embargo, existen reportes de endoftalmitis bilateral que llevan a la ceguera total. Un desproporcionado número de casos (alrededor de 90%) de endoftalmitis por Candida son secundarios a C. albicans, lo cual confirma el alto potencial invasivo de este organismo a través de su capacidad de atacar e invadir las células endoteliales.4,37,47

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Candidiasis de sistema nervioso central La infección por Candida en el sistema nervioso central (SNC) es usualmente secundaria a enfermedad hematógena; se presenta como meningitis o abscesos cerebrales. La enfermedad del SNC es comúnmente secundaria a causas iatrogénicas, incluyendo infección posneuroquirúrgica o después de derivación ventriculoperitoneal. También se han reportado infecciones por diseminación desde un foco contiguo, origen embólico y como infección primaria en pacientes con VIH/ SIDA. Los síntomas de la meningitis por Candida son similares a la meningitis bacteriana, e incluyen fiebre, cefalea, confusión y rigidez de nuca. El análisis de líquido cerebroespinal (LCE) muestra pleocitosis con predominio de células polimorfonucleares (indistinguible de la meningitis bacteriana) y los cultivos son usualmente positivos. Cuando existen abscesos de gran tamaño se pueden presentar los mismos síntomas, el LCE anormal, pero los cultivos raramente son positivos.4,48,49

Candidiasis osteoarticular La osteomielitis y la artritis séptica causadas por Candida son frecuentemente el resultado de diseminación hematógena; la enfermedad primaria es extremada-

360

Temas de infectología

(Capítulo 27)

mente rara y puede ocurrir por inoculación del organismo en un área de trauma, durante inyección de esteroides en la articulación, durante cirugía (p. ej. esternotomía o artrotomía) y por diseminación contigua (p. ej. en una úlcera crónica del pie).50,51 La osteomielitis vertebral con o sin discitis ha incrementado en los años recientes, debido a candidemia no diagnosticada o no tratada. Este desorden puede estar causado por cualquiera de los patógenos de Candida sp., y los síntomas usualmente son manifestados durante varias semanas o meses después de un episodio de candidemia. Los sitios más involucrados son los discos y los cuerpos vertebrales de la columna lumbosacra, y los pacientes típicamente se presentan con dolor lumbar progresivamente crónico, fiebre, pérdida de peso u otros síntomas constitucionales. La presencia de síndromes de compresión radicular, incluyendo disminución completa de la función, están asociados con enfermedad avanzada.25,52,53 En la artritis séptica las articulaciones mayores son las más comúnmente afectadas; la rodilla se encuentra afectada en 71% de los casos de enfermedad poliarticular. El análisis del líquido sinovial muestra alta cuenta leucocitaria (15 000 a 100 000/mm3), con predominio de polimorfonucleares y visualización de los organismos en 20%. El cultivo de líquido sinovial es positivo casi en 100% de los casos. La infección de prótesis articular es rara, y puede presentarse por inoculación de la flora de la piel durante una cirugía.4

Candidiasis pulmonar Aunque Candida es aislada en muestras respiratorias, incluyendo esputo, líquido de lavado bronquioalveolar y secreciones del tubo endotraqueal, comúnmente se trata de colonización del patógeno en pacientes graves. La tasa de colonización es de aproximadamente 40%, la neumonía por Candida sólo se presenta en alrededor de 8%. La mayoría de las infecciones primarias resultan de una candidiasis diseminada que se implanta en el pulmón. La forma de infección pulmonar propuesta es la aspiración de Candida desde el esófago o por mucositis relacionada con quimioterapia. Los síntomas incluyen fiebre y taquipnea, con 87% de mortalidad. Actualmente es necesaria la confirmación histológica y microbiológica mediante biopsia de tejido pulmonar para asegurar el diagnóstico de neumonía por Candida.4,54,55 S Empiema: se ha publicado que el empiema por Candida se asocia principalmente con la presencia de tumores malignos y una elevada mortalidad en función de estos últimos.55 S Mediastinitis: ocurre preferentemente en pacientes sometidos a cirugía torácica y se comporta de manera similar a la mediastinitis bacteriana, requiriendo a la vez drenaje quirúrgico y tratamiento antimicótico.55

Candidiasis invasiva

361

Candidiasis urinaria La candidiasis urinaria primaria es una enfermedad nosocomial relacionada con la presencia de sondas permanentes, instrumentación del tracto urinario, diabetes y uso de antibióticos y esteroides. El espectro de la enfermedad incluye colonización benigna, uretritis, cistitis, pielitis, necrosis papilar y absceso renal o perinéfrico. La candidiasis urinaria primaria raramente progresa a infección diseminada, especialmente cuando el paciente presenta una obstrucción urinaria, instrumentación o cirugía.4,56

DIAGNÓSTICO El diagnóstico tradicional de las micosis por hongos levaduriformes se basa en cultivos, serología y observación directa por estudio histopatológico.

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Diagnóstico microbiológico Como en la mayoría de las enfermedades infecciosas, el estándar de oro para el diagnóstico de la candidiasis invasiva es el cultivo positivo de sitios estériles. Aunque los hemocultivos se muestran positivos sólo en alrededor de 50% en pacientes con candidemia o candidiasis diseminada, de acuerdo a las distintas técnicas de cultivo la sensibilidad puede mejorar hasta 70%.17 Las técnicas de lisis– centrifugación y las de lisis–filtración son más sensibles que otras. Los métodos de lisis–centrifugación (IsolatorR) tienen la ventaja de que permiten estimar el número de unidades formadoras de colonias de un organismo por mililitro de sangre. Entre los métodos automatizados, BactecR y BacT/AlertR son excelentes por su capacidad para extraer las levaduras de la sangre. Los cultivos en medio bifásico son ligeramente más sensibles que los medios en caldo para recobrar levaduras en sangre. Las muestras de sangre cultivadas en Sabouraud inclinado se deben realizar en series de tres, ya que una sola muestra tiene baja sensibilidad diagnóstica.12,34

Diagnóstico serológico Entre los estudios sobre detección de antígeno se realiza la prueba de ELISA, que detecta el antígeno mayoritario en la pared celular de Candida. Dado que esta prueba detecta residuos de manosa unidos por enlaces a (a–Man), la combina-

362

Temas de infectología

(Capítulo 27)

ción de esta prueba con un ELISA que detecta residuos de manosa unidos por enlaces b (b–Man) da mejores resultados. Otra prueba que se puede utilizar para la detección del antígeno mayoritario es la técnica de aglutinación de partículas de látex Pastorex Candida. Debido a que la prueba de detección de antígeno mayoritario o antígeno manano no detecta todas las especies de Candida, es necesario realizar de manera simultánea hemocultivos en serie para hongos. Entre los estudios sobre detección de anticuerpos se encuentra la prueba Candida albicans IFA IgG (detecta anticuerpos anti–micelio), que permite el diagnóstico de candidiasis invasiva con una sensibilidad de 84.4% y una especificidad de 94.7%. El Candida enolasa ELISA IgG Kit ha sido utilizado para diagnosticar la candidiasis invasiva detectando anticuerpos antienolasa. Sobre la detección de componentes no antigénicos, el (1–3)–b–D–glucano es un componente de la pared celular de Candida; la detección de este componente se ha utilizado con éxito en el diagnóstico de candidemia. Asimismo, cantidades importantes de este componente son liberadas por las biocapas o biopelículas que son producidas en catéteres venosos por C. albicans, C. glabrata y C. parapsilosis, pudiendo ser detectadas por la prueba Fungitest.57–59 Otro método utilizado es la detección de DNA fúngico utilizando la tecnología de la PCR en tiempo real; uno de los genes que parecen tener alta especificidad micótica es el gen P–450 lanosterol–14a demetilasa, que es producto de la catálisis de la conversión de lanosterol a ergosterol, un componente esencial de la membrana celular micótica. La disponibilidad de medios especiales (por ejemplo CHROMMagar) y la hibridación in situ rápida/técnicas de inmunofluorescencia (por ejemplo PNA–FISH) acortan significativamente el tiempo de identificación, y pueden distinguir C. albicans de las especies de Candida no albicans.25,60 Las pruebas de susceptibilidad antimicótica no se realizan de rutina en la mayoría de los hospitales, pero son particularmente útiles en los casos en los que las opciones terapéuticas son limitadas y cuando hay falla al tratamiento antimicótico (cuadro 27–4).17

TRATAMIENTO Se dispone de gran variedad de medicamentos antimicóticos para el tratamiento de la candidiasis. La decisión en el tratamiento de candidiasis depende de múltiples factores, incluyendo el estado clínico del paciente, la disponibilidad, la toxicidad de los medicamentos, la especie de Candida aislada y la exposición previa a fármacos antimicóticos. La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas ha emitido guías basadas en la evidencia para el tratamiento de candidemia y candidiasis invasiva, las cuales son resumidas en el cuadro 27–5.

Candidiasis invasiva

363

Cuadro 27–4. Características de los agentes antifúngicos Polienos Anfotericina B deoxicolato

Nistatina liposomal

Anfotericina B complejo lipídico

Anfotericina B dispersión coloidal

Anfotericina B liposomal

Espectro de la actividad antimicótica C. albicans

+++

++

+++

+++

+++

C. tropicalis

+++

++

+++

+++

+++

C. parapsilosis

+++

++

+++

+++

+++

C. glabrata

+++

++

+++

+++

+++

C. krusei

+++

++

+++

+++

+++ ++

Efectos adversos Escalofríos

+++

+

++

++

Digestivos

+

+

+

+

+

Hepáticos

+

+

+

+

+

Renales

+++

+

++

++

+

Anafilaxia 1%

Anafilaxia 1%

Anafilaxia 1%

Anafilaxia 1%

+/–

Dosis diaria (mg/ kg)A

0.5 a 1.5 en 1a6h

0.24 a 4 en 0.5 a 1 h

5 en 1 a 2 h

3 a 4 en 1.2 h

3 a 6 en 0.5 a 1 h

Ruta

Intravenosa

Intravenosa

Intravenosa

Intravenosa

Intravenosa

15 a 24B

5

24

28

174

In situ

Desconocida

Desconocida

Desconocida

Desconocida

91 a 95

90

90

90

90

Ketoconazol

Itraconazol

Fluconazol

Voriconazol

Otros Farmacocinética

Vida media (h) Ruta de eliminación

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Unión de proteínas%

Azoles y equinocandinas Fluocitosina Espectro de la actividad antimicótica C. albicans

+++

+

+++

+++

+++

C. tropicalis

+++

+

+++

+++

+++

C. parapsillosis

+++

+

+++

+++

+++

C. glabrata

+++

+

+/–

+/–

+++

C. krusei

+++

–

–

–

+++

Efectos adversos Escalofríos

–

–

–

–

Fiebre

Digestivos

+

++

+

+

+

Hepáticos

++

+

–

–

–

Renales

+

–

–

–

–

364

Temas de infectología

(Capítulo 27)

Cuadro 27–4. Características de los agentes antifúngicos (continuación) Otros

Mielotoxicidad, rash (raro)

Endocrinológicos, rash (10%)

Arritmias

Cutáneos

VisiónC

Farmacocinética Dosis diaria (mg/kg

Ruta

100 a 150 mg/kg en 3 a 4 dosis

200 a 400 mg

200 mg en 1 h

4 a 5 mg/kg

100 a 800 mg

IV u oral

Oral

IV u oral

IV u oral

IV u oral

Vida media (h)

3a6

6a0

19 a 22

24 a 30

6a9

Ruta de eliminación

Renal

Hepática

Hepática

Hepática

Hepática

Unión a proteínas %

Baja

> 90

99

10

60

DepCr 40 a 60 mL/ min

500 mg/12 h

Ninguna

Ninguna

Ninguna

Ninguna

DepCr 10 a 39 mL/ min

500 mg/18 h

Ninguna

Ninguna

Ninguna

No se usa IV

DepCr < 10 mL/min

500 mg/24 h

200 mg/48 h

200 mg/48 h

5 mg/kg/48 h

No se usa IV

Dosis ajustadasD

Pos–HD

500 mg

200 mg

200 mg

5 mg/kg

Ninguna

Pos–DP

500 mg

200 mg

200 mg

5 mg/kg

NHI

HVC

500 mg/8 h

Ninguna

Ninguna

Ninguna

NHI

IHM

Ninguna

Ninguna

NingunaE

NingunaE

NingunaE

IHS

Ninguna

Ninguna

NingunaE

NingunaE

NHI

Posaconazol

Revuconazol

Caspofungina

Micafungina

Andinulafungina +++

Espectro de la actividad antimicótica C. albicans

+++

+++

+++

+++

C. tropicalis

+++

+++

+++

+++

+++

C. parapsilosis

+++

+++

+++

+++

+++

C. glabrata

+++

+++

+++

+++

+++

C. krusei

+++

+++

+++

+++

+++ ND

Efectos adversos Escalofríos

–

–

+

+

Digestivos

+

+

+

ND

+

Hepáticos

–

–

–

–

ND

Renales Otros

–

–

–

–

ND

ND

ND

Rash

ND

ND

400 mg

50 mg

50 a 200 mg

200 mg

Oral

Oral

IV

IV

Farmacocinética Dosis diaria (mg/kg) Ruta Vida media (h) Ruta de eliminación

IV

15 a 20

113

9 a 11

12 a 15

28

Hepática

Hepática

Hepática

Hepática

Hepática

Candidiasis invasiva

365

Cuadro 27–4. Características de los agentes antifúngicos (continuación) Unión a proteínas %

90

ND

96

99

80

DepCr 40 a 60 mL/min

ND

ND

Ninguna

ND

ND

DepCr 10 a 39 mL/min

ND

ND

Ninguna

ND

ND

DepCr < 10 mL/min

ND

ND

Ninguna

ND

ND

Pos–HD

ND

NInguna

ND

ND

ND

Pos–DP

ND

ND

Ninguna

ND

ND

HVC

ND

ND

Ninguna

ND

ND

IHM

ND

ND

35 mg/24 h

ND

ND

IHS

ND

ND

NHI

ND

ND

Dosis ajustadaD

Para la actividad antimicótico: +++: excelente; ++: buena; +: moderada; +/–: mala; –: no hay actividad. Para los efectos adversos: +++: muy común; ++: frecuentemente reportados; +: reportados; +/–: poco comunes; –: no reportados; ND: no disponible. A. La dosis no se ajusta en ninguno de estos antimicóticos para la depuración de creatinina. B. La vida media de eliminación es de alrededor de 15 días. C. Alteraciones visuales transitorias. D. La reducción de la dosis debe ser considerada si se usan concomitantes otras drogas metabolizadas por isoenzimas de P–450. E. DepCr: depuración de creatinina; HD: hemodiálisis; DP: diálisis peritoneal; HVC: hemofiltración venosa continua.

PREVENCIÓN

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Control de la infección El manejo apropiado de los instrumentos y las técnicas adecuadas en la esterilización y preparación de estos instrumentos y líquidos (NPT, soluciones intravenosas) puede reducir la infección nosocomial.

Quimioprofilaxis Actualmente la quimioprofilaxis debe ser reservada sólo para pacientes con alto riesgo para adquirir la infección. Las estrategias profilácticas son utilizadas en un grupo determinado de pacientes; la profilaxis recomendada para pacientes inmunocomprometidos no puede ser aplicada sistemáticamente a todos los pacientes críticos o pacientes no neutropénicos. La terapia profiláctica está justificada en los pacientes que reciben terapia que les produce neutropenia prolongada (p. ej., terapia de inmunosupresión en receptores de trasplantes), que tienen factor de riesgo suficiente para la adquisición de candidiasis invasiva. La recomendación es el uso de fluconazol (400 mg/día) en pacientes quirúrgicos con alto

366

Temas de infectología

(Capítulo 27)

Cuadro 27–5. Recomendaciones para el tratamiento de la candidemia y otras formas de candidiasis invasiva4,25,32,64,65 Tipo de candidiasis

Agente antimicótico

Comentarios

Candidemia y candidiasis diseminada aguda en pacientes no neutropénicos

Anfotericina B (deoxicolato) 0.6 a 1 mg/kg/día IV, fluconazol 12 mg/kg/día inicialmente, seguido por 6 mg/kg/día, cambio IV a oral, anfotericina B formulación lipídica 1 a 5 mg/kg/día, caspofungina 70 mg inicialmente seguida por 50 mg/día, voriconazol 6 mg/kg/día inicialmente, seguido de 4 mg/kg/día, cambio IV a oral Anfotericina B (deoxicolato) 0.7 a 1.0 mg/kg/día IV, anfotericina B formulación lipídica 3 a 6 mg/kg/día IV, anfotericina B formulación lipídica 3 a 6 mg/kg/día, caspofungina 50 mg/día, micafungina 100 mg/día, anifulafungina 100 mg/día. Alternativa: fluconazol 6 a 12 mg/kg/día IV Anfotericina B (deoxicolato) 0.6 a 1.0 mg/kg/día IV, anfotericina B formulación lipídica 3 a 5 mg/kg/día, caspofungina 50 mg/día, micafungina 100 mg/día, anidulafungina 100 mg/día. Alternativa: fluconazol 6 mg/kg/día con cambio temprano de IV a oral

La terapia debe continuar dos semanas después del último hemocultivo positivo y la resolución de los signos y síntomas. Se recomienda remover todos los catéteres intravasculares si es posible

Candidiasis cardiovascular (endocarditis)

Anfotericina B (deoxicolato) 0.6 a 1.0 mg/kg/día IV; anfotericina B formulación lipídica 3 a 6 mg/kg/día " 5–fluocitosina 25 a 37.5 mg/kg/mes; caspofungina 50 mg/día; micafungina 100 mg/día; anidulafungina 100 mg/ día. Alternativa: fluconazol 6 a 12 mg/ kg/día

Candidiasis abdominal

Anfotericina B (deoxicolato) 0.6 mg/ kg/día IV; anfotericina B formulación lipídica 1 a 5 mg/kg/día; fluconazol 12 mg/kg/día inicialmente, seguido por 6 mg/kg/día, cambio IV a oral

La endocarditis por Candida requiere combinación de cirugía y terapia antimicótica sistémica; ésta se recomienda 1 a 2 semanas previas y 6 a 8 semanas después de la cirugía, seguida por supresión con fluconazol durante dos años. Es necesario remover las válvulas y marcapasos La candidiasis abdominal debe ser tratada con drenaje quirúrgico y terapia antimicótica sistémica por 2 a 6 semanas o hasta la resolución de los abscesos. El uso de anfotericina B intraperitoneal no es recomendable, ya que se produce peritonitis química y fibrosis. Se recomienda el retiro de catéteres para diálisis peritoneal

Candidiasis del sistema nervioso central

Anfotericina B (deoxicolato) 0.6 mg/ kg/día IV + fluocitosina (100 a 200 mg/kg/día); anfotericina B formulación

En pacientes neutropénicos

Candidiasis diseminada crónica

La terapia debe continuar dos semanas después del último hemocultivo positivo y la resolución de los signos y síntomas, y se resuelve la neutropenia. La remoción de los catéteres intravasculares es controvertida Generalmente es necesaria la terapia a largo plazo (3 a 6 meses)

El tratamiento debe continuar hasta la resolución de todos los signos y síntomas de meningitis. Si

Candidiasis invasiva

367

Cuadro 27–5. Recomendaciones para el tratamiento de la candidemia y otras formas de candidiasis invasiva (continuación)4,25,32,64,65 Tipo de candidiasis

Agente antimicótico

Comentarios

lipídica 1 a 5 mg/kg/día + fluocitosina (100 a 200 mg/kg/día). Alternativa: fluconazol 400 a 800 mg/día + fluocitosina (100 a 200 mg/kg/día). Existen casos reportados de meningitis refractaria tratada con caspofungina 70 mg inicialmente seguida por 50 mg/día

los abscesos cerebrales son grandes y causan síntomas focales debe indicarse drenaje de los mismos

Candidiasis osteoarticular

Fluconazol 400 a 800 mg/día; anfotericina B (deoxicolato) 0.6 mg/kg/día IV; anfotericina B formulación lipídica 1 a 5 mg/kg/día con o sin fluocitosina

Candidiasis ocular (endoftalmitis)

Anfotericina B (deoxicolato) 0.6 mg/ kg/día IV; anfotericina B formulación lipídica 1 a 5 mg/kg/día; anfotericina B intravítrea (0.005 mg/0.01 mL) con o sin vitrectomía y fluconazol 800 mg/ día hasta la respuesta clínica, y después 400 mg/día hasta 2 semanas después de la resolución de todos los signos y síntomas Anfotericina B (deoxicolato) 0.3 a 1.0 mg/kg/día IV; fluconazol 3 mg/kg/día inicialmente, con cambio rápido de IV a oral; irrigación de la vejiga con anfotericina B sólo por periodos cortos

El tratamiento debe continuar por seis semanas a seis meses. El tratamiento temprano osteoarticular puede prevenir que las prótesis pierdan su funcionalidad y tengan que ser removidas Los pacientes con lentes o implantes artificiales requieren que éstos sean removidos

Candidiasis urinaria

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Neumonía por Candida

El tratamiento corto de 7 a 14 días generalmente es efectivo. Se deben remover las sondas y los catéteres urinarios

Anfotericina B (deoxicolato) 0.6 mg/ kg/día IV; anfotericina B formulación lipídica 1 a 5 mg/kg/día; fluconazol 12 mg/kg/día inicialmente, seguido por 6 mg/kg/día, cambio IV a oral

riesgo, con disminución significativa de colonización e infección abdominal. En pacientes con trasplante de hígado se usan fluconazol 400 mg/día por 10 semanas después del trasplante y anfotericina liposomal 1 mg/kg/día por 5 días después del trasplante, lo que es efectivo para reducir infección invasiva. En pacientes con neoplasia hematológica y trasplante de médula ósea se usan fluconazol 400 mg/ día e itraconazol 200 mg/día.19,37,61–63

Terapia anticipada Una estrategia de actualidad alternativa a la quimioprofilaxis es la terapia anticipada, en la cual se ofrece tratamiento antimicótico temprano a los pacientes en

368

Temas de infectología

(Capítulo 27)

Cuadro 27–6. Puntuación para Candida (Candida Score) para inicio de tratamiento antimicótico empírico temprano Puntuación para Candida basada en predictores de infección probada: > 2.5 puntos Sepsis severa: 2 puntos Colonización múltiple (dos sitios no contiguos de la misma o distinta especie de Candida): 1 punto Cirugía: 1 punto Nutrición parenteral: 1 punto Esta escala ayuda a identificar y seleccionar pacientes en estado crítico con candidiasis probada, que pueden beneficiarse con administración temprana de antimicóticos. Llos pacientes con una puntuación > 2.5 tienen 7.75 veces más probabilidades de tener infección probada. Referencia 68.

quienes la infección es detectada antes que los signos y síntomas estén presentes, en presencia de múltiples factores de riesgo.4,32 La puntuación para Candida (Score Candida) elaborada por León y col., dirigida al tratamiento empírico temprano con antimicóticos, es de gran ayuda en las unidades de cuidados intensivos para seleccionar qué pacientes se beneficiarán con este tratamiento; debe aclararse que no se utiliza para terapia anticipada (cuadro 27–6).68

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Candidiasis invasiva

369

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Temas de infectología

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Candidiasis invasiva

371

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372

Temas de infectología

(Capítulo 27)

28 Criptococosis

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Jorge Mendoza Balanzario, Leticia Lira Rivera

La criptococosis es una infección oportunista grave causada por Criptococcus neoformans. El género Criptococcus incluye alrededor de 30 especies, de las cuales sólo dos están relacionadas con infecciones oportunistas en el ser humano: Criptococcus neoformans y Criptococcus gattii. Esta subdivisión se basa en los antígenos de la cápsula que los rodea, definida por Kwon–Chung y col.1 Las dos especies se subdividen en tres variedades: C. neoformans variedad neoformans, C. neoformans variedad grubii y C. neoformans variedad gattii, las cuales se clasifican en cinco serotipos capsulares y en ocho genotipos moleculares. Los serotipos A, D y AD pertenecen a C. neoformans, mientras que los serotipos B y C se relacionan con C. gattii. El serotipo A se denomina C. neoformans variedad grubii y el serotipo D se denomina C. neoformans variedad neoformans, también definidos por la estructura molecular de su cápsula.1,2 El criptococo es un hongo levaduriforme encapsulado; se reproduce por medio de gemación única, tiene una forma esférica u oval y cuenta con un tamaño aproximado de 3 a 8 mm de diámetro. Se encuentra rodeado de una cápsula polisacárida que tiene la facultad de protegerlo contra la fagocitosis. Crece de manera sencilla en medios de cultivos convencionales y pueden observarse colonias a las 48 a 72 horas de la incubación; aun así, se aconseja mantenerlo en el medio de cultivo por lo menos dos semanas.

373

374

Temas de infectología

(Capítulo 28)

EPIDEMIOLOGÍA El criptococo es un saprofito con distribución mundial; primariamente la variedad C. neoformans se ha aislado en el excremento de palomas, canarios y cacatúas. Estos organismos se consideran reservorios de la levadura y representan una fuente de infección relevante. Por el contrario, C. gattii se ha aislado en regiones geográficas tropicales y subtropicales y ha sido localizado en muestras de desperdicios que rodean a árboles como eucaliptos de las especies Eucalyptus camaldulensis y E. tereticornis, según describen Hull y col.;2 sin embargo, evidencia reciente muestra que árboles del tipo roble también son reservorios de este germen. En nuestro país el hongo se ha aislado en 20.7% de las muestras de excrementos de palomas colectadas en áreas urbanas, y en menor proporción en verduras, frutas y excrementos de otras aves.3 Antes de la aparición del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) la criptococosis era poco frecuente y se asociaba primariamente con pacientes con inmunocompromiso derivado de neoplasias hematológicas malignas, trasplantados, desnutridos, pacientes con enfermedades del tejido conectivo o los pacientes sometidos a tratamiento inmunosupresor; sin embargo, en décadas recientes la epidemia de SIDA ha originado que se incremente dramáticamente la incidencia de esta enfermedad. De hecho, entre menor conteo de linfocitos CD4 tenga el paciente, mayor es la incidencia de esta enfermedad (linfocitos CD4 menores de 100 células/mL). Sin embargo, después de que se estableció la terapia antirretroviral de alta efectividad, la incidencia de criptococosis se redujo significativamente.4 En el cuadro 28–1 se enumeran las condiciones clínicas que más se asocian con el desarrollo de criptococosis.

PATOGÉNESIS El criptococo infecta al ser humano por exposición ambiental. Se considera que la puerta de entrada del germen es por vía respiratoria a través de la inhalación de levaduras secas existentes en el medio ambiente5 que pasan directamente a los espacios alveolares, desarrollando una respuesta inmunitaria del huésped que en condiciones normales es eficaz para limitar la infección. Puede desarrollarse una infección latente o una infección aguda, dependiendo de la respuesta inmunitaria del huésped. La inmunidad celular es la barrera de defensa más importante contra el criptococo y responde, en caso de desarrollarse infección, con la formación de granulomas en nódulos linfoides hiliares en ambos pulmones.

Criptococosis

375

Cuadro 28–1. Factores de riesgo para el desarrollo de criptococosis SIDA (CD4 menor de 100 células/mL) Trasplante de órganos Neoplasias malignas (enfermedad de Hodgkin, linfomas, leucemias) Linfocitopenia idiopática de CD4 Conectivopatías o enfermedades inmunitarias (sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de híper–IgM o híper–IgE) Uso de anticuerpos monoclonales (etanercept, infliximab, alemtuzumab) Diabetes mellitus Uso de corticosteroides (mayor de 20 mg de prednisona) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Neoplasia pulmonar Insuficiencia renal crónica Diálisis peritoneal Cirrosis hepática Embarazo

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Si existe un deterioro en la respuesta inmunitaria del huésped hay una predisposición a desarrollar esta infección. Los pacientes más susceptibles a la infección por criptococo tienen alteraciones de la inmunidad celular o humoral; por esta razón el germen invade fácilmente las vías respiratorias, progresando posteriormente por vía hematógena y alcanzando después el sistema nervioso central. Se ha tratado de explicar la manera en que el microorganismo llega a nivel cerebral por medio de las siguientes hipótesis: 1. El líquido cefalorraquídeo es un medio óptimo para el crecimiento del hongo debido a que carece de células que impidan su desarrollo. 2. La presencia del neurotransmisor dopamina a nivel cerebral sirve como sustrato para la producción de melanina, que es un componente de gran virulencia del hongo. 3. La producción de manitol por parte del criptococo contribuye evitando la fagocitosis efectiva por parte de la línea de defensa del organismo.4,5,7 Estudios de tipo biomolecular han determinado que C. neoformans y C. gattii tienen ciertos factores de virulencia que permiten la invasión óptima del huésped afectado. Entre los más importantes están la cápsula, la producción de pigmentos de melanina y la capacidad para crecer a 37 _C.5,6 La cápsula del germen está compuesta por polisacáridos del tipo glucuronoxiloma determinados genéticamente y pueden tener modificaciones de acuerdo al ambiente en el cual se encuentre. Esta estructura provoca inhibición de la respuesta inmunitaria celular y humoral a la infección; igualmente, altera la secre-

376

Temas de infectología

(Capítulo 28)

ción de citocinas y aumenta in vitro la replicación del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).2,5 Por otra parte, C. neoformans posee enzimas que catalizan la formación de compuestos difenólicos en melanina; ésta protege al hongo del estrés oxidativo que genera el huésped, las enzimas están codificadas por genes del tipo LAC1 y LAC2, y representa un factor de virulencia importante para el criptococo.2,5 Finalmente, el criptococo tiene la capacidad de crecer a temperatura corporal del ser humano (37 _C). Otros factores de virulencia que posee esta levadura son la producción de fosfolipasa B, ureasa y enzimas con capacidad para protegerlo contra el estrés oxidativo del huésped.2,5

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los órganos que se afectan más frecuentemente por el criptococo son el tracto respiratorio y el sistema nervioso central. Pueden involucrarse en menor proporción piel, próstata, tracto urinario y tejido óseo. Sin embargo, en pacientes severamente inmunosuprimidos suele desarrollarse una criptococosis sistémica. Se ha encontrado incluso que pacientes con SIDA que tienen meningitis por criptococo suelen desarrollar diseminación extrameníngea, en dos terceras partes de los casos a nivel de pulmón, hígado, bazo, piel, próstata y ganglios linfáticos.5,6

Criptococosis pulmonar Puede manifestarse desde una colonización asintomática hasta la aparición de nódulos pulmonares solitarios o desarrollo de neumonía severa asociada con insuficiencia respiratoria aguda. La criptococosis pulmonar asintomática está presente en una tercera parte de los pacientes con esta afección. Los pacientes que tienen criptococosis pulmonar sintomática desarrollan fiebre (80%), tos seca (63%) y excepcionalmente productiva con hemoptoicos (18%), disnea (50%), pérdida de peso (47%), dolor torácico de tipo pleurítico (20%) y diaforesis nocturna (10%).6,7 El examen físico suele ser normal y en algunos casos se pueden detectar estertores subcrepitantes (21%) o un síndrome de condensación (4%).7 Los estudios radiográficos tienen diversos patrones; lo más característico es la presencia de uno o de múltiples nódulos pulmonares.7,8 En pacientes con inmunocompromiso pueden aparecer patrones radiográficos, como nódulos con cavitaciones o consolidaciones parenquimatosas.

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Criptococosis

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Incluso se ha descrito afectación difusa del parénquima pulmonar dando la imagen de un infiltrado intersticial miliar difuso que puede simular una neumonía por Pneumocystis jiroveci.5,7,8 En estos casos hay que tener en cuenta que es posible la coincidencia de procesos infecciosos como tuberculosis o neumonía por Pneumocystis jiroveci.5,7,8 Otros patrones radiográficos menos frecuentes pueden ser derrame pleural, linfadenopatía hiliar, opacidades reticulonodulares difusas o imágenes radiográficas que son parecidas a metástasis pulmonares.5,7,8,25 En los pacientes con SIDA que tienen criptococosis pulmonar es característico que también exista compromiso a nivel del sistema nervioso central en más de 80% de los casos.5,7 Incluso existen descripciones de casos clínicos que reportan que, si no existen manifestaciones neurológicas, éstas pueden producirse en un periodo promedio de 20 semanas después del diagnóstico de la criptococosis pulmonar.7 Característicamente, en la criptococosis pulmonar el antígeno capsular sérico es usualmente negativo, pero si llega a determinarse su positividad indicaría que existe diseminación del criptococo más allá del pulmón. Para el diagnóstico definitivo el examen micológico directo y el cultivo de muestras obtenidas a través de fibrobroncoscopia y de lavado broncoalveolar han demostrado ser iguales o aun mejores que la biopsia transbronquial.5,7,25 Por otra parte, en el caso de pacientes con SIDA que están recibiendo tratamiento antirretroviral de alta efectividad, pueden desarrollar una criptococosis pulmonar aguda derivada del llamado síndrome de reconstitución inmunitaria.5,7,10 Una variedad rara de criptococosis pulmonar es la afectación endobronquial, la cual ha sido descrita en casos de pacientes inmunocomprometidos.5,11 El diagnóstico se establece por vía broncoscópica y se observan granulomas que obstruyen la tráquea o los bronquios principales; excepcionalmente llegan a ser tan voluminosos que pueden ser responsables de obstrucción bronquial completa.11

Criptococosis del sistema nervioso central C. neoformans y C. gattii tienen gran predilección por invadir el sistema nervioso central y pueden ocasionar meningitis (97% de los casos), meningoencefalitis (2%) o criptococomas (1%). El inicio de los síntomas puede ser subagudo o insidioso (frecuente en pacientes inmunosuprimidos). En sujetos inmunocompetentes esta enfermedad adopta un curso clínico insidioso de semanas o meses. El paciente afectado por esta enfermedad puede cursar con una meningitis aguda, subaguda o crónica; las manifestaciones clínicas más

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destacables son cefalea, fiebre, neuropatía craneal (hasta en 20% de los casos), alteración del estado de alerta, deterioro de la memoria o de la conducta, irritabilidad, síndrome de hipertensión intracraneal, datos de irritación meníngea e incluso coma.6,12,13 Puede haber afectación ocular, que se expresa como una especie de neurorretinitis (nistagmus, fotofobia, diplopía y estrabismo). La meningitis por criptococo en pacientes con SIDA usualmente se presenta en el contexto de una profunda inmunosupresión (conteo de CD4 menor de 100 células/mL).12–14 Los pacientes portadores de SIDA con meningitis por criptococo se quejan frecuentemente de cefalea aguda o intermitente, alteraciones en el estado de alerta y afectación de pares craneales (frecuentemente el VI par asociado a un aumento de la presión intracraneal), así como ausencia de signos de irritación meníngea.12–14 Un problema significativo en estos pacientes es la hipertensión intracraneal elevada mayor de 250 mmH2O; esta anormalidad se traduce clínicamente en cefalea severa, papiledema, pérdida progresiva de la visión, deterioro de estado de alerta o coma.12–15 Los mecanismos que la originan todavía no se han aclarado;12–15 se han atribuido a edema cerebral, niveles elevados del factor de crecimiento endotelial que provoca mayor permeabilidad vascular a este nivel y a un bloqueo en la reabsorción del líquido cefalorraquídeo originado por un número elevado de levaduras y la alta concentración de polisacárido capsular. Sin embargo, no se ha determinado una correlación con ninguno de estos factores hipotéticos. En cuanto al manejo de esta condición, se recomiendan punciones lumbares diariamente en pacientes que tengan una presión de apertura mayor de 250 mm H2O.12,15,16 El volumen de líquido cefalorraquídeo a extraer diariamente puede ser entre 20 y 30 mL, con el fin de poder disminuir la presión intracraneal en 50%; sin embargo, se recomienda realizar controles tomográficos para determinar si existe una patología asociada a la hipertensión intracraneal que pueda contraindicar la punción lumbar, como lesiones ocupativas o hidrocefalia verdadera.12,15 Una derivación ventriculoperitoneal puede considerarse cuando la presión intracraneal sea mayor de 400 mmH2O, cuando las punciones lumbares fracasen en el manejo de la misma o el déficit neurológico progrese.12,15,16 El uso de acetazolamida, esteroides o manitol como tratamiento complementario no tiene suficiente evidencia de efectividad en esta patología.16 Los criptococomas o granulomas son manifestaciones raras de esta enfermedad; estas lesiones focales que se localizan en el parénquima cerebral se aprecian en la resonancia magnética o en la TAC como lesiones hipodensas e hiperintensas (sin edema), a veces multiformes, que pueden confundirse con dilataciones vasculares17,19 y manifestarse por cefalea, convulsiones, deterioro del estado de alerta y síntomas focales asociados con la localización de la lesión. En el caso de pacientes con criptococosis meníngea y SIDA, si reciben terapia antirretroviral de

Criptococosis

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alta efectividad, ésta puede generar la restauración de la respuesta inmunitaria y puede conducir paradójicamente a un deterioro clínico, con la consecuente reaparición de un cuadro de criptococosis subclínica o previamente erradicada. Se conoce a esta patología como síndrome de reconstitución inmunitaria asociada a una criptococosis meníngea; esta situación clínica se ha reportado en 6 a 30% de los pacientes.12,18,20 Se ha descrito que puede surgir entre cuatro y seis semanas después del inicio de la terapia antirretroviral de alta efectividad, y se asocia con un decremento en la carga viral y una elevación en el conteo de células CD4. Su presentación clínica, además del cuadro neurológico, puede manifestarse como linfadenitis mediastinal, absceso pulmonar o neumonía cavitaria.12,20 El diagnóstico de esta condición se realiza con base en los siguientes factores:12,19,20

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S Asociación temporal entre el inicio del tratamiento antirretroviral de alta efectividad y las manifestaciones clínicas. S Evidencia de restauración de sistema inmunitario (alza del conteo de células CD4). S Exclusión de cualquier otra situación que explique la recurrencia o el inicio de esta patología (resistencia al fluconazol, deficiente adherencia a las dosis indicadas o una segunda enfermedad coincidente) S Rasgos clínicos sugerentes de la anomalía. Varios autores recomiendan que el tratamiento antirretroviral en estos pacientes se inicie dentro de las primeras cuatro semanas de manera conjunta con el tratamiento antifúngico, aunque existe todavía cierta controversia en estas recomendaciones.18–20 Asimismo, en cuanto al tratamiento ideal de esta anomalía, es otra área que es controvertida; algunos trabajos clínicos reportan que, aunado al uso de antifúngicos y el manejo de la hipertensión intracraneal, el apoyo por medio de esteroides en ciclos cortos podría ser recomendado.18–20 Es de relevancia comentar que el síndrome de reconstitución inmunitaria asociado con criptococosis meníngea no es privativo del paciente con SIDA; se han descrito casos relacionados con pacientes trasplantados que están siendo sometidos a potentes regímenes de inmunosupresores y que previamente tuvieron criptococosis.4,5,6,20 Puede aparecer entre 4 y 12 semanas después del inicio de la terapia antifúngica. El tratamiento requiere de una cuidadosa evaluación del paciente para determinar la solidez de su estado inmunitario y en base a ello poder erradicar exitosamente la infección.

Criptococosis cutánea Este padecimiento representa la tercera patología mas frecuente, después de la localización neurológica y pulmonar. El serotipo D del C. neoformans se ha aso-

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ciado más frecuentemente con la propensión a estas lesiones cutáneas. Puede originarse esta patología en pacientes inmunocompetentes o en inmunosuprimidos. La criptococosis cutánea primaria se puede presentar en pacientes inmunocompetentes que tienen factores de riesgo específicos: habitan en áreas rurales, en contacto con aves, suele existir una lesión cutánea subyacente. En el caso de pacientes inmunosuprimidos suele ser una manifestación de la enfermedad diseminada y sucede en 10 a 15% de los casos.5,21 Las lesiones son pápulas, pústulas acneiformes o abscesos que con el tiempo se ulceran. Pueden ser similares al chancro, limitarse e involucionar, o pueden evolucionar a lesiones nódulo–granulomatosas.5,21 La criptococosis cutánea secundaria es la forma más común; se presenta por diseminación hematógena a partir de un foco meníngeo o pulmonar. Las lesiones son ulceraciones superficiales con necrosis y formación de escaras, o bien lesiones trombóticas profundas muy destructivas; aparecen como un absceso frío que se desarrolla en un área amplia y profunda de necrosis con formación de costras.5,21 Las lesiones deben diferenciarse de la celulitis bacteriana y de las lesiones herpéticas. En pacientes con SIDA las lesiones se localizan especialmente en el cuello y en la cabeza, y pueden ser similares al molusco contagioso. La criptococosis mucocutánea es la menos frecuente; puede presentarse como nódulos, granulomas o úlceras profundas o superficiales.21

Criptococosis ósea Esta forma clínica es secundaria a la diseminación de un foco infeccioso pulmonar o meníngeo. El compromiso óseo puede desarrollarse en 5 a 10% de los casos de una criptococosis diseminada. Las lesiones son osteolíticas y se localizan en las prominencias óseas de los huesos craneales y vertebrales.5,6,22 Pueden ser asintomáticas o comportarse clínicamente como abscesos fríos que se observan en el curso de una tuberculosis ósea, incluso con la presencia de fístulas que drenan material mucoide o seropurulento hacia la piel.5,6,22 Los síntomas mas frecuentes son la inflamación y el dolor de la zona afectada. La presencia de una artritis criptococócica es excepcional, y rara vez se observa compromiso articular y sinovial en el curso de una criptococosis.

Criptococosis prostática La glándula prostática es considerada un reservorio del criptococo; tan es así que es considerada una causa de recidivas en pacientes previamente tratados con antifúngicos. Es en general asintomática o puede manifestarse únicamente en forma de nódulos periféricos que pueden sugerir la existencia de una neoplasia, o puede existir solamente un alza importante en las cifras de antígeno prostático sérico.

Criptococosis

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El diagnóstico clínico es difícil; en consecuencia, el diagnóstico definitivo es el microbiológico. Se puede realizar una biopsia prostática guiada por ultrasonido con análisis microbiológico e histopatológico del tejido obtenido.5,6,23 Pacientes con SIDA que están sometiéndose a tratamiento con antifúngicos para la meningitis por criptococo pueden llegar a tener cultivos positivos para criptococo en muestras de orina o seminal; esto puede significar que la próstata es un sitio que participa en la reaparición de una criptococosis si la terapia se retira prematuramente.5,6,23

Criptococosis ocular En pacientes afectados por el SIDA puede manifestarse con lesiones en la retina, hemorragias peripapilares y vitritis que pueden conducir a ceguera. Por estudios neurooftalmológicos usando potenciales evocados visuales se ha reportado que casi 60% de los pacientes con criptococosis meníngea pueden manifestar sintomatología visual.5,24 Estas alteraciones visuales se han atribuido a dos mecanismos fisiopatológicos:24

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S Por la rápida infiltración del nervio óptico por las levaduras que origina una neuritis óptica aguda. S Por incremento de la presión intracraneal que conduce a la pérdida progresiva de la visión. Si el tratamiento se establece tempranamente los daños pueden ser reversibles, pero la mayoría de los pacientes tienen como secuela la ceguera o una pérdida grave de la visión. Uno de los tratamientos que pueden ayudar es la colocación de una derivación ventriculoperitoneal.5,23 Otras formas menos frecuentes de criptococosis que se han descrito son:

Criptococosis diseminada o criptococemia Generalmente es secundaria a un foco infeccioso pulmonar; los sitios que afecta son ojos, corazón, próstata, testículos, hígado y suprarrenales, pudiendo dar signos de enfermedad de Addison.5,6 En etapa avanzada puede asociarse con inmunosupresión por SIDA. Rara vez causa inestabilidad hemodinámica o choque. Se ha descrito también en la literatura la localización de criptococosis en tracto genitourinario (pielonefritis o lesiones genitales), músculo (miositis), corazón (endocarditis, miocarditis, aorti-

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(Capítulo 28)

tis, pericarditis), tiroides (tiroiditis), cabeza y cuello (gingivitis, sinusitis, laringitis, tumor en cuello), gastrointestinal (esofagitis, colecistitis, enteritis y hepatitis) y glándulas mamarias (mastitis, tumores mamarios).4–6

DIAGNÓSTICO El diagnóstico definitivo de la infección por C. neoformans requiere el aislamiento del microorganismo en cultivos de muestras clínicas o la visualización de formas levaduriformes en los estudios histopatológicos. Las levaduras se identifican por el examen directo de laminillas en fresco y contraste con tinta china. Algunos laboratorios prefieren agregar a la laminilla fucsina y después tinta china; se observa la levadura de color rosa rodeada de un halo blanco que corresponde a la cápsula y el fondo de la preparación se observa negro.4–6,25 El diagnóstico inicial debe confirmarse con el cultivo para establecer el dictamen definitivo. El medio de cultivo habitual es el agar Sabouraud; también se ha utilizado el de extracto de levadura y el medio de infusión cerebro–corazón (BHI).4–6,25 En estos medios las colonias se desarrollan en 48 a 72 horas, tienen un aspecto mucoso brillante, convexo, color blanco amarillento. El examen microscópico de la colonia muestra levaduras encapsuladas redondeadas con diámetro de 7 a 15 micrómetros, algunas en gemación.5,6,25 El medio de alpiste negro es selectivo para C. neoformans, y las colonias que se desarrollan son de color café marrón. No se sugiere sembrarlo en medio de micosel, ya que la clorhexidina inhibe su desarrollo. La prueba de elección para diagnosticar criptococosis es la que permite detectar el antígeno capsular; puede realizarse en líquido cefalorraquídeo, suero, orina y muestras de las vías respiratorias. La especificidad es alta y la sensibilidad llega a ser de 95%.4–6,25 En aproximadamente 5% de las pruebas hay falsos positivos debido a la presencia de factor reumatoide, en casos de infección por Trychosporon beigelii o de Capnocytophaga canimorsus. La determinación cuantitativa del antígeno del criptococo es útil para vigilar la evolución de la enfermedad; el título desciende si la respuesta terapéutica es óptima y se eleva días antes de una recaída, especialmente en el líquido cefalorraquídeo.4–6,25 Es característico que los pacientes con SIDA que tienen criptococosis presenten una mayor carga fúngica y una menor respuesta inflamatoria.25 Ello se traduce en una mayor frecuencia de positividad en pruebas como cultivo, tinción y de antígeno, y una menor expresividad de las pruebas que miden actividad inflamatoria (celularidad y bioquímica de líquido cefalorraquídeo). El examen de líquido cefalorraquídeo en la meningitis criptococócica muestra habitualmente un aspecto claro, presión de apertura aumentada (mayor de 200 mmH2O), si el paciente tiene SIDA las alteraciones en el líquido son mínimas (hi-

Criptococosis

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poglucorraquia e hiperproteinorraquia discreta, pleocitosis menor de 20 células/mL mononucleares), en pacientes sin SIDA la celularidad está aumentada 20 a 200 células/mL, y la hipoglucorraquia y la hiperproteinorraquia son más marcadas. El examen directo de líquido cefalorraquídeo mediante tinción de tinta china pone en evidencia la presencia de la levadura encapsulada en más de 75% de los casos de pacientes con SIDA. Al realizar hemocultivos en pacientes inmunocompetentes con enfermedad criptocócica resultan positivos en menos de un tercio de los casos; en cambio, en pacientes inmunodeprimidos con SIDA los hemocultivos pueden ser positivos hasta en 66 a 88% de los casos.4–6,25 Se han ensayado técnicas moleculares para el diagnóstico de criptococosis que presentan alta sensibilidad y especificidad en muestras pulmonares y de líquido cefalorraquídeo, pero no se recomienda su empleo como métodos diagnósticos habituales, por la falta de estudios concluyentes.25

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TRATAMIENTO En la terapéutica médica dirigida a la enfermedad criptocócica la guía mejor elaborada y más estudiada es la de la Sociedad Americana de Infectología.26 La actualización de esta guía se programó para el segundo trimestre de 2008. La adherencia a esta norma ha mostrado resultados óptimos.4,5,26 Sin embargo, esta guía no es absoluta y puede adaptarse a cada paciente en particular. En los cuadros 28–2 y 28–3 se resume el tratamiento actual para la criptococosis. Con base en lo anterior se pueden realizar las siguientes consideraciones a tomar en cuenta durante la terapéutica.4–7,10,12,14,25,26 S Más de 90% de los pacientes inmunocompetentes que tienen criptococosis pulmonar pueden experimentar resolución de la enfermedad sin tratamiento. Por esta razón, algunos autores recomiendan un periodo de observación en pacientes asintomáticos o sin afectación sistémica. S En pacientes inmunosuprimidos que presentan criptococosis pulmonar el tratamiento es obligado. S El manejo de elección de la criptococosis meníngea es a base de anfotericina B sola y/o con fluocitocina, terapéutica ampliamente estudiada. S Las imidazoles, como el voriconazol y el posaconazol, se han probado con éxito en el tratamiento de pacientes con criptococosis intolerantes o refractarios al manejo convencional con fluconazol.

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Temas de infectología

(Capítulo 28)

Cuadro 28–2. Tratamiento de la criptococosis Enfermedad

Medicamento

Dosis

Duración

Efectos adversos

Criptococosis pulmonar

Fluconazol

200 a 400 mg

6 a 12 meses

Gastrointestinal

Paciente sin SIDA

Itraconazol

200 a 400 mg

6 a 12 meses

Gastrointestinal

Sintomatología leve/moderada o asintomático con cultivo positivo Criptococosis pulmonar

Anfotericina B

0.5 a 1 mg/kg/ día (1 a 2 g)

2 semanas

Nefrotoxicidad Desequilibrio electrolítico

Anfotericina B más fluocitocina

0.7 a 1 mg/kg/ día

2 semanas

Nefrotoxicidad

Seguir con fluconazol

100 mg/kg/día (función renal normal 400 a 800 mg/ día

Tratar como en enfermedad del sistema nervioso central

Paciente sin SIDA Sintomatología severa o inmunocompromiso Criptococosis del sistema nervioso central Paciente sin SIDA

Inicio

Gastrointestinal

Mínimo 10 meses

Gastrointestinal

Regímenes alternativos

Terapia de supresión

Anfotericina B + fluocitocina

0.3 mg/kg/día 100 mg/kg/día

6 a 10 meses

Nefrotoxicidad

Anfotericina B

0.4 a 1 mg/kg/ día

6 a 10 meses

Gastrointestinal

Anfotericina B formulación liposomal con o sin fluocitocina Fluconazol

4 a 6 mg/kg/día

6 a 10 meses

Nefrotoxicidad

200 a 400 mg día

1 año de terapia

Nefrotoxicidad Gastrointestinal Hepatotoxicidad

S El itraconazol tiene menor efectividad durante la fase inicial de inducción. S El tratamiento óptimo de la criptococosis meníngea en pacientes sin SIDA deberá ser de por lo menos un año de terapia supresiva, además de determinarse cultivos negativos en líquido cefalorraquídeo, resolución de los síntomas y niveles normales de glucosa en el líquido cefalorraquídeo.

Criptococosis

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Cuadro 28–3. Tratamiento de la criptococosis Enfermedad

Medicamento

Criptococosis pulmonar Paciente con SIDA Sintomatología leve/moderada o asintomático con cultivo positivo

Fluconazol o itraconazol o fluconazol con fluocitocina Anfotericina B más fluocitocina seguir con: fluconazol o fluconazol más fluocitocina o anfotericina B liposomal

Criptocococis del sistema nervioso central Paciente con SIDAA

Dosis

Duración

200 a 400 mg

1 a 2 años

200 a 400 mg

1 a 2 años

200 a 400 mg 100 a 150 mg/kg/día 0.7 a 1 mg/kg/día 100 mg/kg/día

10 semanas 2 semanas

400 a 800 mg/día

10 semanas

400 a 800 mg/día 100 a 150 mg/día

6 a 10 meses

4 a 6 mg//kg/día

6 a 10 semanas

Iniciar tratamiento antirretroviral de 8 a 10 semanas, después de comenzar el tratamiento antifúngico. Referencias 25 y 26.

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A

S Durante el tratamiento con anfotericina B pueden presentarse reacciones adversas, como nefrotoxicidad o alteraciones electrolíticas (hipocaliemia) S El aporte suplementario de líquidos intravenosos puede reducir el riesgo de nefrotoxicidad. S Las reacciones adversas agudas relacionadas con la anfotericina B (mialgias, fiebre, escalofríos, hipotensión ortostática, etc.) pueden ceder con acetaminofén, difenhidramina o corticosteroides administrados 30 minutos antes de comenzar la infusión. S La incidencia de hepatotoxicidad durante el tratamiento con fluconazol es rara; sin embargo, se recomienda realizar rutinariamente evaluación con pruebas de funcionamiento hepático. S Las equinocandinas son fármacos antifúngicos de reciente aparición como terapia para ciertas micosis sistémicas; sin embargo, no tienen efectividad para el tratamiento de la criptococosis. S Después de establecer el tratamiento antifúngico para la criptococosis meníngea en pacientes con SIDA se recomienda retrasar el inicio de la terapia antirretroviral altamente efectiva por lo menos de 8 a 12 semanas para evitar el desarrollo de un síndrome de reconstitución inmunitaria. S La duración óptima del tratamiento en pacientes con SIDA y meningitis se basa en el resultado negativo del cultivo del líquido cefalorraquídeo obtenido cada semana. Un tratamiento de seis semanas puede bastar en pacientes cuyo cultivo de líquido cefalorraquídeo con tinta china es estéril al menos cuatro semanas y cuyas cifras de glucosa sean normales.

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(Capítulo 28)

S El tratamiento complementario en SIDA y meningitis por criptococo es el seguimiento de la presión intracraneal (ya comentado con anterioridad). S Están en desarrollo protocolos de estudio para la terapéutica con inmunoterapia en meningitis, como el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra la cápsula del C. neoformans (fase I en humanos) S Se recomienda también interferón junto con la terapia antifúngica en pacientes con SIDA y con criptococosis con buenos resultados clínicos. Dosis de 50 mg/m2 de superficie corporal, subcutáneo, tres veces por semana por nueve semanas S Las formulaciones liposomales de anfotericina pueden sustituir a la anfotericina B en pacientes con falla renal. S El tratamiento de cualquier variedad de criptococosis no meníngeas es a base de fluconazol 400 mg/día durante tres a seis meses, y en casos graves se prefiere la anfotericina B 0.7 a 1.0 mg/k/día por dos semanas y después continuar con fluconazol 400 mg/día por 8 a 10 semanas.

FRACASO TERAPÉUTICO Implica la ausencia de mejoría clínica después de dos semanas de tratamiento o la recaída de los síntomas después de haber respondido inicialmente. Puede usarse la asociación de fluconazol 400 a 800 mg día y/o fluocitocina 100 a 150 mg/kg/día.4–6,25,26 Una alternativa terapéutica es el uso de voriconazol, que tiene excelente actividad contra el Criptococcus spp. a dosis intravenosas de 6 mg/kg c/12 h, dos dosis, seguido de 4 mg/kg c/12 h.6,25 La dosis vía oral es de 400 mg c/12 h dos dosis, seguida de 200 mg c/12 h o 100 mg c/12 h con un peso corporal igual o mayor de 40 kg.6,25

PROFILAXIS Profilaxis secundaria En pacientes con SIDA la profilaxis secundaria reduce las recidivas. El fluconazol reduce las recidivas a menos de 4%.6,12,25,26 Otros fármacos que han demostrado utilidad son la anfotericina B (1 mg/kg/ por semana) con un porcentaje de recaídas de 17%, e itraconazol (200 mg día) con una tasa de recidivas de 23%.6,25,26

Criptococosis

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Es posible retirar la profilaxis secundaria frente a C. neoformans en pacientes que han completado seis meses de tratamiento, que se encuentren asintomáticos y presenten cifras de linfocitos CD4 superiores a 200 células/mL, o cuando se restaure el sistema inmunitario del paciente como consecuencia de la terapia antirretroviral.5,6,25,26

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(Capítulo 28)

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Gabriel Uribe Padilla, Nayeli Gabriela Jiménez Saab

En 1903 Lishman y Donovan describieron por separado al protozoario que actualmente es llamado Leishmania donovani, aislándolo del bazo. La leishmaniasis es un grupo de enfermedades parasitarias zoonóticas producidas por un protozoario flagelado del género Leishmania y trasmitida al hombre por la picadura del mosquito hembra (Lutzomia), que tras un periodo de incubación que en promedio oscila entre dos semanas y dos meses se manifiesta en la piel como una lesión papuloeritematosa de crecimiento lento que puede posteriormente ulcerarse o formar una placa.1 Las manifestaciones clínicas son variables y están relacionadas con la cepa de Leishmania infectante, el medio ambiente y la respuesta inmunitaria del hospedero. Por ejemplo, la leishmaniasis visceral no es inusual en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); en sujetos sanos el organismo puede permanecer viable durante largos periodos, mientras que en condiciones de inmunodepresión puede desarrollarse una enfermedad rápidamente progresiva.2–6 Responden adecuadamente a los antimoniales pentavalentes (antimoniato de N– metilglucamina y estibogluconato de sodio) y anfotericina B, entre otros.7,8

EPIDEMIOLOGÍA La leishmaniasis es una zoonosis parasitaria multifacética secundaria a la infección por un protozoo del género Leishmania que puede afectar a los seres huma389

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nos y otras especies de mamíferos. La Organización Mundial de la Salud la considera la cuarta enfermedad más importante en el trópico. Casi 350 millones de personas viven en zonas endémicas y se calcula que 12 millones de individuos están infectados con el parásito, de los cuales 1.5 millones son casos notificados en fechas recientes.9,10 La leishmaniasis es una enfermedad endémica en más de 82 países, con una población en riesgo de más de 350 millones de personas en el mundo. La OMS menciona una incidencia anual de más de 600 000 casos por año y 700 000 muertes. No existen cifras confiables debido al gran número de casos no reportados y por una gran proporción de casos asintomáticos o subclínicos.17 En México el primer estudio epidemiológico sobre leishmaniasis fue realizado en 1942 por Beltrán y Bustamante. La distribución geográfica en el país es amplia y afecta por lo menos a 17 estados: Coahuila, Nuevo León y Tamaulipas en el norte, algunos estados del Pacífico y el centro, y todos los estados del sureste. De 1995 a 2000 se reportaron casos en 11 estados con presencia regular en ocho de ellos, al norte Nayarit y Sinaloa en el océano Pacífico, en el Golfo de México se distribuyen desde Veracruz hasta Tabasco, Campeche, Oaxaca y Chiapas en el Pacífico sur y Quintana Roo en el Caribe mexicano.11–13 Mas de 90% de los casos de leishmaniasis visceral en el mundo se presentan en la India, Bangladesh, Nepal, Sudán y Brasil. Cerca de la mitad de los casos de leishmaniasis visceral ocurren en la edad pediátrica.14,15 La leishmaniasis, como se comentó, requiere un vector. Los parásitos son transmitidos por la picadura del mosco hembra flebótomos (existen más de 30 especies), dejando el promastigote en la piel y en la mucosa naso–orofaríngea. Estos promastigotes se unen a receptores macrofágicos, los cuales son fagocitados y transformados en amastigotes, liberados posteriormente.16,18–20

ETIOLOGÍA El género Leishmania comprende alrededor de 30 especies de parásitos protozoos y al menos 12 son patógenas para el humano.20,21 El parásito es el agente causal de un grupo de enfermedades conocidas como leishmaniasis que compromete diferentes tejidos (piel, mucosas y médula ósea) y órganos (hígado, bazo).22 Dependiendo del tejido u órgano comprometido en la infección la leishmaniasis se clasifica en cutánea (cuando hay compromiso exclusivo de la piel), mucosa (cuando hay compromiso de las mucosas, principalmente del tracto naso–orofaríngeo) y visceral (cuando hay compromiso de la médula ósea, el hígado y el bazo).23 La leishmaniasis visceral, también conocida como kala–azar, es causada típicamente, mas no exclusivamente, por organismos del complejo Leishmania donovani (L. donovani, L. infantum y L. chagasi).24

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La leishmaniasis cutánea es el resultado de la multiplicación de Leishmania en los fagocitos de la piel. Se debe sobre todo a los miembros del complejo L. mexicana: L. mexicana, L. amazonensis y L. venezuelensis, y los del complejo L. braziliensis: L. braziliensis, L. panamensis y L. guyanensis en el nuevo mundo, y L. tropica, L. major y L. aethiopica en el viejo mundo.23 La Leishmania es heterogénea y completa su ciclo biológico usando dos huéspedes: un vector y un vertebrado. Las Leishmanias se presentan bajo dos formas diferentes: una promastigota, que es móvil y flagelada, comúnmente encontrada en el vector invertebrado, y la otra amastigota, que es inmóvil, redondeada u ovoide, intracelular, dentro de los macrófagos y otras células del sistema reticuloendotelial del huésped vertebrado.24 Se conocen como vectores de Leishmania sólo a dos: en Europa, Asia y África el género Phlebotomus, y en América el género Lutzomya. Cuando el vector infectado pica a un huésped le inocula entre 10 y 100 promastigotes presentes en la proboscis que penetran en la dermis. La saliva del mosquito reduce la producción de óxido nitroso por los macrófagos activados, favoreciendo su proliferación.25,26 En el hospedero vertebrado las especies de Leishmania son parásitos intracelulares obligados que viven y se multiplican dentro de un compartimiento fagolisosómico de macrófagos. Para sobrevivir en este espacio ácido la forma amastigote debe:

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a. Resistir la digestión por múltiples hidrolasas y peptidasas activas. b. Asegurar la consecución de nutrientes. c. Eludir el sistema inmunitario.27 En la leishmaniasis cutánea se ha resaltado la intervención de macrófagos, células dendríticas, células NK y células TCD4; sin embargo, es poco lo que se conoce de las células TCD8. Los trabajos en modelos murinos señalan que la participación de las células CD8 sucede a través de la producción de IFN–g, aunque su capacidad citotóxica puede desempeñar una función importante, como lo demuestran los hallazgos en seres humanos. La forma como se activan las células citotóxicas CD8 es un enigma. Es posible que las células dendríticas realicen esa labor a través de mecanismos que incluyen transpresentación de antígenos.27

CUADRO CLÍNICO Las manifestaciones clínicas son variables y están relacionadas con la cepa de Leishmania infectante, el medio ambiente y la respuesta inmunitaria del hospedero.28

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En la forma cutánea, luego de la picadura del mosquito, se puede hablar de un periodo de incubación que varía de semanas a meses (dos semanas a dos meses en promedio). Después aparece una pequeña lesión inicial, frecuentemente visible, que tiene asiento en las partes descubiertas, principalmente en la cara y las extremidades. El aspecto típico de la lesión inicial es un leve enrojecimiento circunscrito, frecuentemente pruriginoso, seguido a los pocos días por una leve infiltración papulosa de unos 3 mm de diámetro. Puede dar lugar a una diminuta excoriación por rascado, que puede transformarse en una exulceración y posible punto de partida de una úlcera o adoptar diversas formas clínicas, como papulosa, impetiginoide, verrucosa, nodular, vegetante y mixta. Como signo precoz en los casos de leishmaniasis cutánea se ha observado la aparición de nódulos linfáticos en la región correspondiente.1,29 Después de varios días la lesión tiende a ulcerarse o formar pápulas o placas y se cubre de un exudado amarillento y adherente que dará lugar a la costra. Debajo de la costra la lesión se extiende en superficie y profundidad. Pueden aparecer lesiones satélites. Si se ulcera las características más notorias son su forma redondeada, indolora, con bordes bien definidos, sobreelevados y cortados en sacabocado e induradas, de fondo granulomatoso, sin signos inflamatorios periféricos, salvo infección sobreagregada.1 La leishmaniasis cutánea andina produce usualmente sólo lesiones cutáneas. La leishmaniasis mucocutánea se presenta muchos meses o años después de haber cicatrizado la forma cutánea. Hasta 48.8% de las manifestaciones mucosas se iniciaron uno a dos años después de iniciada la enfermedad cutánea, 24% a los dos años y 20% entre los tres y los cinco años. En un tercio de los casos las manifestaciones mucosas son primarias, sin antecedentes de lesión cutánea.1 Las lesiones mucosas se inician principalmente en el tabique nasal cartilaginoso. Al inicio sólo se aprecia una discreta secreción de moco, luego se produce la inflamación de la mucosa, la lesión se profundiza y se produce una pericondritis. Cuando las lesiones están más avanzadas se presentan exudación y ulceración de la mucosa. Luego se compromete el cartílago y se perfora el tabique. Las lesiones del paladar son más frecuentemente proliferativas que destructivas; la úvula suele hipertrofiarse, ulcerarse o destruirse. Cuando se afecta la garganta la voz es ronca y hay dificultad para deglutir alimentos.1,28 Existen 500 000 casos por año de leishmaniasis visceral, los cuales ocurren principalmente en la India.30 La infección visceral puede permanecer subclínica o seguir un curso agudo, subagudo o crónico con presencia de fiebre, caquexia grave, hepatoesplenomegalia, característicamente predomina la esplenomegalia, es común la presencia de pancitopenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia y neutropenia; también es posible observar eosinofilia marcada, linfocitosis relativa y monocitosis. La hipergammaglobulinemia se debe a una activación policlonal de células B, obser-

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vándose predominio de inmunoglobulina G (IgG); en estos pacientes también es común el hallazgo de hipoalbuminemia.31–33 La leishmaniasis visceral, o kala–azar, puede presentase en pacientes inmunodeprimidos (cirrosis, SIDA, transplantados, leucemias, linfomas, etc.), adquiriendo una especial gravedad.33 En los pacientes con cirrosis hepática se han descrito alteraciones en la inmunidad humoral, en la actividad fagocitaria de los neutrófilos y de los macrófagos, disminución del complemento, así como una marcada depresión en la actividad del sistema reticulendotelial, tanto como consecuencia de la existencia de shunts intrahepáticos y extrahepáticos como de trastornos en la capacidad fagocítica de las células de Kupffer y de los macrófagos.34,35 Además, el alcoholismo y la malnutrición predisponen al desarrollo de infecciones en los pacientes con cirrosis hepática.36–38 Se manifiesta como enfermedad sistémica afectando fundamentalmente al sistema reticuloendotelial. La afección hepática se caracteriza por hiperplasia e hipertrofia de las células de Kupffer.39–41 Además, los hepatocitos pueden ser parasitados por formas amastigotas de Leishmania.42 En una revisión de Khaldi y col., de un total de 180 pacientes con leishmaniasis visceral, 16 tenían afección hepática, de los cuales 7 presentaban hepatitis grave con histólisis, colestasis o insuficiencia hepática. Se ha publicado un caso de hiperplasia nodular regenerativa en un paciente portador de VIH con leishmaniasis visceral. En la histología ocasionalmente pueden observase granulomas con anillo de fibrina.43–45 La leishmaniasis visceral no es inusual en pacientes con SIDA, pero su afección pulmonar es infrecuente. La leishmaniasis pulmonar a menudo se presenta como neumonitis intersticial. La tos se ha manifestado a menudo como un síntoma de leishmaniasis visceral, pero los amastigotes de Leishmania se aíslan raramente en el pulmón de los humanos. La leishmaniasis visceral es una enfermedad que está aumentando en personas inmunocomprometidas, especialmente en pacientes con SIDA.45 En pacientes inmunocomprometidos la leishmaniasis visceral a menudo se manifiesta de forma atípica. Un hallazgo inusual es la presentación de síntomas respiratorios. El aislamiento de amastigotes de Leishmania en el pulmón es muy raro, pero se ha descrito en pacientes inmunocomprometidos. La mayoría de los casos publicados de Leishmania corresponden a pacientes con tos seca persistente de aparición reciente que permanece sin cambios durante la enfermedad y que desaparece con el tratamiento. Esta tos es presumiblemente el signo clínico de la neumonitis intersticial. Estos hallazgos indican que en pacientes inmunocomprometidos las especies de Leishmania pueden ocasionar enfermedad respiratoria más a menudo de lo que se reconocía.44,45

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El curso clínico de la leishmaniasis visceral en pacientes con SIDA es usualmente crónico y está sujeto a recaídas.

DIAGNÓSTICO La aproximación diagnóstica más exacta considera tres criterios que deberán ser abordados en el siguiente orden: 1. Antecedentes epidemiológicos. 2. Cuadro clínico sugestivo de leishmaniasis. 3. Exámenes de laboratorio: métodos directos o parasitológicos e indirectos o inmunitarios.46,47 En el diagnóstico parasitológico hay dos alternativas. La primera es demostrar que el paciente está albergando la Leishmania, mediante la visualización, en el frotis o en histopatología de amastigotes en los tejidos infectados.48 La segunda opción es intentar el aislamiento directo de los promastigotes en cultivos in vitro de las lesiones sospechosas. Otro método es la inoculación en animales de laboratorio, a partir de los que se puede aislar y caracterizar a la Leishmania a través de PCR, anticuerpos monoclonales o electroforesis de isoenzimas.49,50 Para el diagnóstico definitivo se requiere de la demostración del parásito o la observación del amastigote en tejidos bajo microscopia de luz. Otros métodos indirectos son los inmunitarios, como la serología y pruebas de hipersensibilidad retardada (intradermorreacción de Montenegro o leishmanina), cultivo in vitro o inoculación en otros animales.51,52 La demostración del parásito en el sistema reticuloendotelial de la médula ósea constituye el método diagnóstico de elección, obteniéndose positividades hasta en 90% de los casos.53,54 El aspirado medular puede completarse con mielocultivo en medio NNN (nicole novi neal). La biopsia hepática ofrece positividad en 70% de los casos.55,56 Los métodos serológicos, en especial la inmunofluorescencia indirecta, proporcionan buenos resultados en la leishmaniasis visceral, considerándose positivos títulos superiores a 1/80. La técnica de ELISA es específica en más de 95% de los casos. Se ha utilizado PCR, proporcionando mayor especificidad en el diagnóstico de la leishmaniasis y como factor predictivo de respuesta a la terapia.57–59 El diagnóstico diferencial incluye investigar residencias anteriores, así como descartar otras causas de úlceras, tales como infecciones de piel por bacterias piógenas, úlceras por vasculopatía, lepra lepromatosa, tuberculosis, sífilis secunda-

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ria o terciaria, sarcoidosis, carcinoma de piel, etc.60 En la forma mucocutánea descartar infecciones mucosas por paracoccidioidomicosis, histoplasmosis, tuberculosis, granuloma letal de la línea media, lepra y neoplasias.61,62

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TRATAMIENTO Entre las medidas de control más importantes en los sitios en los que el hombre puede estar participando en el ciclo de transmisión se incluyen el diagnóstico y el tratamiento oportunos de los casos con el fin de disminuir el riesgo de transmisión de la infección.63 El tratamiento de elección, tanto para la forma cutánea como para la mucocutánea, es en bases antimoniales pentavalentes (antimoniato de N–metilglucamina y estibogluconato de sodio) a 20 mg/kg/día IV o IM en ciclos de 10 días.64,65 En pacientes que no responden, que presentan recidivas o que desarrollan reacciones secundarias a los antimoniales se puede utilizar pentamidina a dosis de 4 mg/kg/ día intravenosa durante tres a cuatro semanas. Un fármaco alternativo, sobre todo para la forma mucocutánea, es la anfotericina B liposomal (0.5 a 1 mg/kg/día, máximo 50 mg/día) por 15 días, mostrando una efectividad de hasta 97% de los pacientes. Otros medicamentos potencialmente efectivos son el alopurinol, la mefloquina y la miltefosina.1,66,69,70 Estos medicamentos, aunque pueden resultar en eficacias similares a la obtenida con los antimoniales pentavalentes (tasas de curación superiores a 80%), varían en función de la forma clínica de la enfermedad y de la especie de Leishmania involucrada.67,68,71 El alopurinol y la mefloquina son potencialmente efectivos contra Leishmania mexicana. La pentamidina, aunque similar a los antimoniales pentavalentes en eficacia, es de mayor costo, por lo que no constituye una alternativa real para su uso en países pobres donde la enfermedad es endémica.71 La miltefosina es un medicamento oral que ha presentado tasas de curación superiores a 95% para casos de leishmaniasis visceral producida por Leishmania donovani en la India, al igual que para casos de leishmaniasis cutánea por L. panamensis en Colombia, donde se ha observado una tasa de curación mayor de 91% en dosis de 2.5 mg/kg/día.72–74 La miltefosina oral es un tratamiento efectivo y seguro para los cuadros de leishmaniasis visceral india. También podría ser útil en regiones donde los parásitos son resistentes a los agentes actuales.73 A pesar de que existe información bien documentada de que ciertos antimicóticos azólicos orales tienen actividad contra Leishmania, aún son limitados los datos existentes acerca de la eficacia del fluconazol para la leishmaniasis. En un

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estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo se evaluó la eficacia de fluconazol oral en dosis de 200 mg diarios durante seis semanas en el tratamiento de leishmaniasis cutánea, concluyendo que un curso de seis semanas de fluconazol oral es un tratamiento seguro y útil para la leishmaniasis cutánea provocada por L. major.74

RESISTENCIA A MEDICAMENTOS La resistencia a los medicamentos, entendida como la capacidad de un microorganismo para multiplicarse o para sobrevivir en presencia de concentraciones de un fármaco que normalmente destruye los microorganismos de la misma especie, o al menos previene su multiplicación, constituye un impedimento importante para el control de enfermedades, incluyendo la leishmaniasis.74 La resistencia de la Leishmania a los fármacos se ha relacionado con la susceptibilidad del individuo infectado y la clase de citocinas que ese individuo secreta en respuesta al contacto con el parásito (figura 29--1). Cuando existe una proliferación de citocinas del tipo Th1 se tiende a la remisión, mientas que si existe un predominio Th2 la tendencia es a la cronicidad. Aunque el mecanismo que induce la aparición de resistencia a diferentes medicamentos en Leishmania y otros protozoos, al parecer, es multifactorial con la IFN--H Th1 LT CD4 LNK IL--12 Th2 LT CD4 IL--10 IL--4 Célula presentadora de antígeno

IFN--H IL--2 TNF--B IL--4 IL--5 IL--6 IL--9 IL--10 IL--13 TGF--C

C U R A C I Ó N C R O N I C I D A D

Figura 29--1. Respuesta inmunitaria hacia Leishmania. Se observa cómo los diferentes patrones de respuesta inmunitaria del individuo llevan a la curación (Th1) mediados por citocinas como interferón gamma (IFN--H), interleucina 2 (IL--2), y factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B), o bien a la progresión y cronicidad de la enfermedad mediada por interleucinas 4, 5, 6, 9, 10, 13 respuesta Th2.

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participación de múltiples genes, es claro que la glucoproteína P juega un papel importante en la generación de resistencia.74 La resistencia a medicamentos observada en parásitos protozoarios se debe a diferentes mecanismos, como la disminución de la entrada del medicamento a la célula por cambios en el transportador requerido, la pérdida de la activación del medicamento por parte del hospedero, las alteraciones en el blanco del medicamento y la expresión exagerada del transportador múltiple de medicamentos o glucoproteína P (Pgp).74–76 La aparición aumentada de fallas terapéuticas con los antimoniales pentavalentes pone en evidencia la necesidad de identificar nuevos blancos terapéuticos, o desarrollar nuevos compuestos con propiedades anti–Leishmania.77,78

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Luis Miguel Estrada Figueroa, Alejandra Orozco Guillén

La toxoplasmosis es una infestación causada por el protozoo Toxoplasma gondii, parásito intracelular obligado y ubicuo descubierto por Nicolle y Manceaux en 1908 en un roedor del norte de África utilizado como animal de laboratorio en el Instituto Pasteur de Túnez. Posteriormente se identificó que este agente infectaba a gran número de mamíferos domésticos y silvestres y a diferentes aves. En el periodo 1930–1940 se describieron los primeros casos en humanos, que adoptaban el cuadro de meningoencefalitis en los niños y las formas tíficas en el adulto, recordando las fiebres manchadas. Pertenece a la familia Toxoplasmidiae como única especie y ofreció dificultades en su clasificación taxonómica, debido a que hasta hace relativamente poco tiempo se conocía sólo su fase esquizogónica. El reservorio principal de Toxoplasma gondii es el gato doméstico (en cuyo epitelio intestinal tiene lugar un ciclo de reproducción sexual a través de esquizogonias y gametogonias para producir ovoquistes), que por medio de los ooquistes que elimina con las heces disemina la infección en el medio ambiente, pudiendo transmitirla a multitud de animales, al hombre o incluso a pájaros y peces. Otros, como ratones, ganado (vacas, ovejas y cerdos) y humanos, son huéspedes intermediarios..

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Es causa común de coriorretinitis, casi siempre congénita, pero muy rara vez puede adquirirse. La toxoplasmosis sistémica es una enfermedad benigna a menos 401

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que la paciente esté embarazada o haya sufrido inmunosupresión (especialmente VIH). Si una gestante adquiere la enfermedad la probabilidad de que el hijo se infecte es de 40%. Antes del matrimonio las mujeres deben someterse a una prueba serológica de toxoplasmosis. Si es positiva puede asegurarse que estas mujeres son inmunes y no susceptibles de transmitir esta enfermedad a ninguno de sus hijos. Si es negativa tendrá que tomar precauciones durante la gestación para evitar la infección del feto. La probabilidad de que en EUA una mujer tenga un hijo con toxoplasmosis es de 1/10 000.

ETIOLOGÍA Y CICLO VITAL Toxoplasma gondii es un protozoario intracelular obligado. Los felinos son los únicos hospederos completos. El hombre y otros animales de sangre caliente son los huéspedes intermediarios. Sólo en el intestino de los felinos se cumple el ciclo sexuado que conduce a la producción de oocistos; el ciclo asexuado tiene lugar en los tejidos extraintestinales de los felinos y de los demás huéspedes. En el complejo ciclo vital, Toxoplasma gondii pasa por tres estadios principales de desarrollo: 1. El oocisto es la forma esporulada que es excretada en las heces del gato. 2. El bradizoíto es la forma inactiva, de metabolismo lento, que se enquista en los tejidos. 3. El taquizoíto (trofozoíto) es la forma activa proliferante, responsable de la destrucción y la inflamación tisulares. Tiene una predilección particular por el tejido nervioso y causa retinitis aguda en humanos. Presenta dos ciclos de vida independientes: S Ciclo sexuado. Únicamente se produce en el intestino del hospedador definitivo. También se denomina esporogónico. S Ciclo asexuado o esquizogónico. Sucede principalmente en los tejidos del hospedador intermediario, aunque también puede llevarse a cabo en el gato, siendo éste hospedador completo del parásito. Los gatos se infectan a partir de quistes con bradizoítos presentes, mayoritariamente, en la carne de ratones que previamente han ingerido. Los bradizoítos penetran en las células intestinales y aproximadamente cinco a ocho días después el gato comienza a liberar ooquistes esféricos o subesféricos en sus heces. Una sola deposición de un gato puede contener millones de ooquistes. Si la infección es primaria estos felinos pueden eliminar ooquistes durante dos semanas,

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pero en una reinfección, debido al desarrollo de inmunidad, eliminan menos cantidad y durante un periodo de tiempo más corto. Cuando los ooquistes son eliminados con las heces de los gatos son inmaduros, y si encuentran condiciones favorables alcanzan su estado infectivo al día siguiente de su puesta o durante los cinco días posteriores. Una vez esporulados son extremadamente resistentes, incluso a los desinfectantes más potentes. Estas formas de vida pueden permanecer viables en suelos húmedos y sombríos durante más de un año, pero mueren por desecación o por exposición a temperaturas superiores a 55 _C durante más de tres minutos. El hombre adquiere la toxoplasmosis al entrar en contacto con tierra contaminada o al ingerir carne cruda o poco cocinada que contiene quistes con trofozoítos. Estos quistes musculares mueren por congelación a –6 _C durante un día. El riesgo de infección directa por contacto con el gato no es importante, ya que la infección estaría mediada por tierra donde los ooquistes maduran y, tal vez, por algunos invertebrados como moscas o cucarachas, que juegan un papel muy importante en la diseminación de la parasitosis. La propagación de la toxoplasmosis puede estar mediada por el agua. La infección también se puede transmitir por transfusión sanguínea o trasplante de órganos de pacientes sintomáticos, pero que alberguen formas latentes del parásito, sobre todo cuando el receptor esté siguiendo un tratamiento inmunosupresor. También puede suceder que el receptor esté ya infectado, ya que el tratamiento inmunosupresor administrado para evitar el rechazo del órgano trasplantado puede provocar una recidiva de la toxoplasmosis.

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EPIDEMIOLOGÍA La toxoplasmosis es una de las zoonosis más difundidas en el mundo debido a la amplia variedad de hospedadores que puede utilizar Toxoplasma gondii. La mortalidad y la morbilidad asociadas con esta parasitosis son aparentemente bajas, pero representa un importante problema para la salud pública cuando está ligada a los grupos de individuos inmunosuprimidos o de mujeres embarazadas. La incidencia durante el embarazo varía dependiendo de la zona geográfica, el estilo de vida y el nivel socioeconómico de la población. En México, de acuerdo a encuestas realizadas por Biagi, Ruzh y Varela, la tercera parte de la población está infectada y la positividad aumenta con la edad, superando valores de 70% después de los 50 años. No hay diferencia de positividad en cuanto a sexo u ocupación del individuo. La toxoplasmosis es más frecuente en lactantes y preescolares que en adultos.

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TRANSMISIÓN Tipos de infección en humanos Los humanos pueden infestarse por toxoplasmosis a través de tres vías principales: S Ingestión de carne poco cocida. Se cree que la forma más frecuente de contraer la infestación es mediante la ingestión de carne cruda, como el caso de carne a la tártara o hamburguesas poco cocidas. De esta manera los humanos se infestan por toxoplasmosis al comer la carne y al ingerir agua o alimentos contaminados de un huésped intermediario que contiene quistes intratisulares. S En la mayoría de los países menos de 2% de los gatos excretan ooquistes en un momento dado, pero un solo gato puede excretar millones de ellos en un día. S Ingestión de oocistos. Probablemente se trata de una vía menos frecuente, aunque es la forma principal de la infestación. S Huéspedes intermediarios animales. Los humanos pueden contaminarse las manos accidentalmente al limpiar los recipientes donde defecan sus gatos, y después transferir los oocistos a la comida. Los niños pequeños también pueden infestarse al comer tierra que contenga oocistos. El oocisto puede llegar a los alimentos a través de vectores como las moscas. S Vía transplacentaria (transmisión vertical). Si una mujer embarazada sufre una toxoplasmosis aguda los parásitos (taquizoítos) pueden atravesar la placenta para infestar al feto. Estudios epidemiológicos basados en pruebas inmunitarias han demostrado la amplia difusión de esta enfermedad, cuya incidencia, variable según los diferentes países, oscila entre 25 y 80% de la población, aumentando las positividades paralelamente a la edad e independientemente del sexo. En términos generales, su frecuencia suele ser menor en zonas frías y áridas que en climas templados y húmedos.

PATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA Durante la infección aguda o primaria se produce la parasitemia responsable de la diseminación de los gérmenes de los distintos tejidos; la persona tiene un apa-

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rato inmunitario indemne, en forma paralela va desarrollando la inmunidad celular específica que termina controlando la infección y evitando la enfermedad. Para defenderse los gérmenes se refugian en los quistes hísticos, especialmente localizados en cerebro, retina, corazón y músculos, donde persisten de por vida. A partir de entonces se entra en la etapa de infección crónica latente. En el paciente con inmunodepresión celular es posible que la infección aguda no pueda ser controlada y evolucione a enfermedad severa o grave. Otro mecanismo frecuente de enfermedad en la población de inmunodeprimidos es la reactivación de una infección latente crónica que deja de ser controlada al deteriorarse el aparato inmunitario. Esto se observa en pacientes con VIH, linfoma o que consumen drogas. Por otra parte, ante la presencia del parásito el organismo genera anticuerpos específicos, primero de los tipos IgM e IgA y luego IgG. Aunque no son protectores, sirven para diagnóstico. En los humanos la toxoplasmosis se divide en tres etapas: 1. Aguda. Al ser ingerido por los humanos el parásito penetra en la mucosa intestinal, alcanza la corriente sanguínea y se disemina por todo el cuerpo; a continuación se introduce en las células del sistema reticuloendotelial, cerebro, retina, pulmones y músculos estriados, donde se multiplica rápidamente y origina la forma aguda de la enfermedad (generalmente asintomática). En esta fase el sistema de defensa del huésped reacciona contra el parásito produciendo anticuerpos antitoxoplasma específicos. 2. Crónica (inactiva). Cuando la fase proliferativa aguda es controlada los parásitos forman quistes intracelulares que contienen formas inactivas de metabolismo lento (bradizoítos). 3. Recurrente. En algunos casos en que el sistema inmunitario del paciente se encuentra suprimido las paredes del quiste se rompen, liberando parásitos activos y proliferantes (taquizoítos) que invaden y destruyen las células sanas, lo que origina la recurrencia de la enfermedad.

ANATOMÍA Y PATOLOGÍA Los conocimientos de la anatomía patológica provienen principalmente de los estudios de autopsias de pacientes inmunodeprimidos y lactantes severamente infectados. De pacientes inmunocompetentes se conoce especialmente la anatomía patológica de las biopsias ganglionares. Las alteraciones de las linfadenitis toxoplásmicas son características y hacen diagnóstico de la enfermedad. Los síntomas de la enfermedad se relacionan con la destrucción de un gran número de células, ya sea por acción directa del parásito o por fenómenos de hipersensibilidad. Básicamente se distinguen:

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a. Destrucción de células parasitadas por los taquizoítos. b. Tejidos necrosados siguiendo a la rotura de quistes hísticos, generalmente durante la infección crónica. La liberación de antígenos y el mecanismo inmunitario serían responsables de la lesión tisular. c. Infarto necrótico por participación accidental de un vaso en medio de una lesión parenquimatosa, que da origen a trombosis e infarto. d. Lesiones encefálicas en los niños con toxoplasmosis neonatal donde se ven vasculitis periacueductales y periventriculares con necrosis. En el cerebro las áreas de necrosis pueden calcificarse. El infarto es un importante mecanismo patogénico de lesiones cerebrales en pacientes con SIDA, y puede observarse en la TAC.

CONSIDERACIONES PARTICULARES DE LAS DISTINTAS SITUACIONES Infección adquirida aguda en el adulto sano El periodo de incubación es de 10 a 17 días. En general la infección es asintomática u oligosintomática, benigna y autorresolutiva. Sólo de 10 a 20% de las personas que sufren la infección toxoplásmica aguda tienen síntomas. Lo más frecuente es la forma seudogripal o el síndrome mononucleótico con fiebre, malestar general, mialgias, astenia, odinofagia, erupción cutánea, hepatomegalia y/o esplenomegalia. Las adenopatías pueden ser múltiples y diseminadas, localizadas e incluso únicas. Los ganglios especialmente afectados son los cervicales y los supraclaviculares. Pueden ser indoloros o sensibles a la palpación, elásticos o firmes, en general no mayores de 3 cm, libres y no supuran. Las adenopatías retroperitoneales y mesentéricas pueden causar dolor abdominal. En la infección adquirida es poco frecuente la coriorretinitis, la que habitualmente se observa en las formas congénitas. Con relativa frecuencia se produce una hepatitis leve y de corta duración, que se traduce por aumento moderado de las transaminasas (dos o tres veces su valor normal). En el hemograma suele observarse una linfocitosis con linfocitos de irritación. A veces la resolución es lenta en el curso de meses a un año o más. Raramente se desarrolla una enfermedad diseminada con miocarditis, hepatitis, encefalitis o neumonitis.

Toxoplasmosis en el SIDA La forma más frecuente de presentarse la enfermedad toxoplásmica en el inmunodeprimido por el VIH es la de abscesos encefálicos. Desde la epidemia de la

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infección por VIH la toxoplasmosis encefálica comenzó a observarse con mayor frecuencia. Aunque también puede verse en otras poblaciones de inmunodeprimidos celulares, su frecuencia es mucho menor. Se produce por reactivación de una infección crónica latente y los enfermos con especial riesgo son los que tienen un nivel de linfocitos CD4 por debajo de 100/mm3 y serología positiva para Toxoplasma. En el infectado por VIH Toxoplasma gondii es la causa más frecuente de los procesos en masa del SNC, y debe pensarse en neurotoxoplasmosis toda vez que el infectado por ese virus presente fiebre y signos neurológicos focales. La forma difusa de encefalitis toxoplásmica es rara en el SIDA, pero debe sospecharse cuando las otras causas de encefalitis fueron descartadas, estando indicado iniciar un tratamiento empírico de prueba. La sintomatología es variable dependiendo de la localización de las lesiones y su número. Las manifestaciones más frecuentes son fiebre, hipertensión endocraneana, elementos neurológicos focales, compromiso de pares craneanos, convulsiones, trastornos de conciencia, deficiencias visuales y alteraciones psiquiátricas. Raramente se encuentra rigidez de nuca. Ante la sospecha clínica de neurotoxoplasmosis se solicita una TAC de cráneo. El hallazgo imagenológico de una o varias lesiones redondeadas, hipodensas, con refuerzo anular poscontraste y edema perilesional reafirma la presunción diagnóstica. Aunque otras enfermedades pueden dar una imagen similar, son menos frecuentes. Los abscesos toxoplásmicos suelen localizarse en la unión córtico– subcortical y gangliobasal, pero pueden verse en otras topografías. Para la confirmación diagnóstica se debe identificar el germen mediante la realización de una biopsia. En la práctica se admite que frente a la sospecha clínico–imagenológica se inicie el tratamiento específico. La mejoría clínico–radiológica del paciente en un plazo medio de 10 días (7 a 14) es un elemento a favor de ese diagnóstico etiológico. De no obtenerse mejoría, se sospecha que la causa de la lesión es otra y está indicado realizar una biopsia por punción aspirativa o a cielo abierto, enviando muestras para estudio al anatomopatólogo y al microbiólogo. La RNM es más sensible para detectar pequeñas lesiones que no se visualizan en la TAC. El estudio del LCR no aporta elementos diagnósticos, pero sirve para descartar otras complicaciones. La investigación de anticuerpos en LCR es poco sensible y además puede no ser posible realizar la PL en pacientes con HEC. La investigación de anticuerpos antitoxoplasma en sangre tiene poco valor. Su negatividad aleja el diagnóstico, pero no lo descarta. Algunos autores encontraron títulos de IgG (IFI) iguales o menores de 1/16 en 16% de casos. En general no se observan anticuerpos IgM ni altos títulos de IgG específicos, ni curvas en ascenso en estudios seriados. La técnica de PCR en el LCR es prometedora.

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Las localizaciones extraencefálicas de toxoplasmosis son poco frecuentes y se observan principalmente en ojo, pulmón, médula ósea, miocardio, músculo, hígado, ganglios linfáticos, etc. La retinitis toxoplásmica es la segunda localización de la toxoplasmosis en SIDA y es la segunda causa de retinitis en esta enfermedad. En 30% de los casos se asocia con localizaciones cerebrales. La neumonitis es poco frecuente y su patrón clínico–radiológico es similar al de la neumocistosis. Los enfermos con inmunodepresión grave (linfocitos CD4 < 50/mm3) tienen riesgo de infección maligna diseminada, multivisceral, con el cuadro de un desfallecimiento multiorgánico y choque. Si bien la mayoría de los que presentan este cuadro tienen antecedentes de serología positiva para Toxoplasma, puede también corresponder a la evolución de una infección aguda. El diagnóstico inicial es de sepsis a piógenos, pero con coloración de May–Grünwald–Giemsa es posible poner en evidencia los parásitos intracelulares y extracelulares en las distintas muestras de fluidos corporales o tejidos.

Toxoplasmosis ocular La infección del tracto uveal es secundaria a la infección congénita más que a la adquirida. Se dañan sobre todo retina y coroides en la parte posterior del ojo; la alteración se presenta con visión borrosa y dolor. Después de que se resuelven las necrosis y la inflamación aguda los quistes tisulares persisten y la infección puede activarse otra vez en cualquier momento. a. Síntomas: dependiendo de la localización de la lesión aparecen miodesopsias y visión borrosa. b. Signos S Externos. El ojo no suele tener hiperemia. S Lámpara de hendidura. La cámara anterior puede ser normal o mostrar ocasionalmente una iridociclitis no granulomatosa o granulomatosa. S Vítreo. La retinitis habitualmente se asocia a vitreítis severa, cuyo trayecto hasta el foco inflamatorio puede ser seguido frecuentemente. El vítreo posterior puede desprenderse y la superficie hialoidea posterior puede recubrirse de precipitados inflamatorios comparables a los precipitados queráticos. En los casos graves la vitreítis impide la visualización del fondo de ojo con el oftalmoscopio directo. S Fondo (oftalmoscopia). Las lesiones en fondo de ojo son de varios tipos. La infección del tracto uveal es secundaria a la infección congénita más que a la adquirida. Se dañan sobre todo la retina y la coroides en la parte posterior del ojo;

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la alteración se presenta con visión borrosa y dolor: después de que se resuelven las necrosis y la inflamación aguda los quistes tisulares persisten y la infección puede activarse otra vez en cualquier momento. Los síntomas dependen de la localización de la lesión; pueden aparecer miodesopsias y visión borrosa. La rapidez de la curación depende de la virulencia del microorganismo, la competencia del sistema inmunitario del huésped y el uso de fármacos antimicrobianos. En pacientes no inmunodeprimidos la retinitis cura en uno a cuatro meses, siendo sustituida por una cicatriz atrófica muy bien delimitada y rodeada por un borde hiperpigmentado. La turbidez vítrea desaparece gradualmente, aunque puede persistir una condensación vítrea. La resolución de la uveítis anterior es un indicador fiable de la curación del segmento posterior. En un pequeño porcentaje de casos la inflamación intraocular dura hasta dos años a pesar del tratamiento intensivo con corticoides y antimicrobianos. La inflamación fulminante ocurre de forma más frecuente cuando la retinitis se trata sólo con corticoides o en pacientes inmunosuprimidos. Después del primer ataque la tasa de recurrencia es de 2.7 enfermos. Los ojos con toxoplasmosis pueden perder visión debido a diversas causas directas o indirectas. Causas directas: a. Afección de la fóvea. b. Lesión del haz papilomacular. c. Afección de la cabeza del nervio óptico (infrecuente).

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Causas indirectas: a. Edema macular cistoide debido a una lesión extrafoveal. b. El fruncimiento macular (pucker) con pliegues foveales puede aparecer en determinados ojos que no tienen afectada la fóvea directamente. c. Se ha descrito neovascularización subretiniana causante de hemorragia al mismo nivel. d. La neovascularización retiniana, que puede provocar una hemorragia vítrea secundaria, es una secuela muy rara de la fase inactiva. e. El desprendimiento traccional de la retina debido a fibrosis vítrea extensa también es infrecuente. d. Desprendimiento regmatógeno de retina como consecuencia de roturas aparecidas durante la retinitis activa. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la toxoplasmosis congénita debe hacerse con el coloboma macular, coagulación intravascular diseminada, la coriorretinitis del her-

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pes simple, la hemólisis neonatal, la torulosis, los traumatismos cerebrales y los focos de retinoblastoma. En los adultos, tuberculosis, candidiasis e histoplasmosis. Tratamiento Es importante tener en cuenta que no todas las lesiones activas necesitan ser tratadas, ya que los pequeños focos periféricos pueden ser autolimitados y relativamente inocuos; hay tres indicaciones fundamentales para el tratamiento médico de la retinitis toxoplásmica activa: 1. Una lesión que amenace o afecte a la mácula o al haz papilomacular. 2. Una lesión que amenace o afecte a la cabeza del nervio óptico. 3. Una vitreítis muy grave que haya causado una disminución visual intensa y que posteriormente pueda ser responsable de fibrosis vítrea y desprendimiento traccional de la retina. Corticoides 1. Los corticosteroides tópicos son útiles en el tratamiento de la uveítis anterior asociada, pero no tienen efecto alguno sobre la inflamación del segmento posterior. 2. Inyecciones perioculares de corticosteroides: se puede recurrir a la inyección subtenoniana anterior para tratar la uveítis anterior grave, y algunos especialistas recomiendan las inyecciones subtenonianas posteriores como primera elección en el tratamiento de la inflamación del segmento posterior (preferencia respecto a los corticoides sistémicos). 3. El tratamiento vía sistémica se aconseja en ojos con lesiones amenazantes para la visión, particularmente si se acompañan de vitreítis severa. La coriorretinitis toxoplásmica habitualmente es el resultado de una infección congénita. A menudo los niños infectados in utero cursan asintomáticos hasta la segunda o tercera décadas de la vida, en que consultan por trastornos visuales. Las reactivaciones clínicamente aparentes raramente ocurren después de los 40 años de edad. La lesión característica es la de una coriorretinitis necrosante focal bilateral, que aparece inicialmente como una mancha algodonosa sobreelevada. Al cicatrizar las lesiones se vuelven pálidas, se atrofian y se pigmentan de negro. Cuando la coriorretinitis es adquirida se caracteriza por ser unilateral. Se admiten distintos mecanismos patogénicos de la coriorretinitis: a. Rotura de quistes con liberación de antígenos que desencadenan fenómenos reactivos inmunitarios. Sería responsable de la forma de instalación rápida con inflamación intensa que desaparece en uno o dos meses.

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b. Necrosis de células individuales por la multiplicación de los taquizoítos. Estaría determinada por una deficiente inmunidad de la retina cuya causa puede ser inaparente, medicación inmunodepresora o SIDA. Daría lugar a la forma de retinitis crónica activa de lenta evolución. El diagnóstico de coriorretinitis lo hace el oftalmólogo observando el fondo de ojo. Se confirma por la cicatrización obtenida después del tratamiento específico. Los exámenes complementarios no son indispensables para su diagnóstico. Si hay dudas puede ser útil realizar una angiografía retiniana con fluorescencia. El estudio serológico de anticuerpos antitoxoplasma ayuda poco al diagnóstico, salvo que lo aleja si es negativo. Un título bajo de anticuerpos o IgM no reactivo no descarta esta etiología. La coriorretinitis por citomegalovirus es el diagnóstico diferencial más importante, especialmente en pacientes con SIDA.

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Toxoplasma en el embarazo La toxoplasmosis es una enfermedad sistémica causada por Toxoplasma gondii que adquirida por primera vez durante la gestación puede afectar gravemente al fruto de la concepción. Actualmente se estima que de 2 a 10 de cada 1 000 nacidos vivos sufren toxoplasmosis congénita, constituyéndose en una de las tres primeras causas de infección prenatal, con serias complicaciones neurológicas y oftalmológicas. La exposición a T. gondii durante el embarazo es un evento relativamente común que se traduce en infección únicamente en pacientes susceptibles, esto es, en las que no posean anticuerpos previos. La toxoplasmosis, en términos generales, deja una inmunidad permanente y no repite durante embarazos consecutivos, aunque se han descrito reactivaciones en pacientes inmunosuprimidas, corticodependientes, con lupus o pacientes con VIH. La incidencia de toxoplasmosis durante el embarazo varía de 1 a 10 por 1 000 embarazos, dependiendo de la zona geográfica, el estilo de vida y el nivel socioeconómico de la población. La infección aguda por Toxoplasma en la embarazada se presenta en 90% de los casos en forma asintomática. Los signos clínicos más frecuentes son adenopatías, fiebre, malestar general, cefalea, mialgias, odinofagia, eritema maculopapular, hepatomegalia y esplenomegalia. La coriorretinitis raramente ocurre en la forma aguda, es más frecuente en la forma crónica. El leucograma puede mostrar linfocitosis y linfocitos atípicos, lo que obliga a hacer diagnóstico diferencial con infecciones virales como citomegalovirus y mononucleosis infecciosa.

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Temas de infectología

(Capítulo 30)

En pacientes inmunosuprimidas puede presentarse compromiso pulmonar o del sistema nervioso central. La transmisión congénita se produce cuando la infección aguda se adquiere por primera vez durante la gestación, excepto en pacientes con infección crónica activa. En la mayoría de los casos la transmisión se efectúa por vía transplacentaria. El periodo de tiempo entre la infección de la placenta y la transmisión al feto es variable, entre 4 y 16 semanas, por lo que se debe considerar a la placenta infectada como una fuente potencial de infección al feto durante todo el embarazo. La tasa de infección fetal está relacionada inversamente con la edad gestacional: es mayor cuando la infección materna ocurre en el tercer trimestre (59%) que cuando se presenta en el segundo trimestre (29%) o en el primer trimestre (14%), aunque la severidad de la infección es mayor cuanto menor sea la edad gestacional en la que se adquiere la toxoplasmosis. Al nacer la toxoplasmosis es subclínica en 75% de los casos y sólo en 8% se presenta con un severo compromiso del sistema nervioso central u ocular. La infección durante el primer mes del embarazo suele terminar en aborto; durante el segundo o el tercer mes acaba en toxoplasmosis congénita florida, y la mayoría de los que se infectan en el tercer trimestre del embarazo nacen sin signos aparentes de infección. Los signos clínicos que con mayor frecuencia se presentan al nacimiento son hidrocefalia, sordera, microcefalia, neumonitis, calcificaciones intracerebrales, miocarditis, convulsiones, hepatoesplenomegalia, retardo psicomotor, fiebre o hipotermia, microoftalmía, vómito, estrabismo, diarrea, cataratas, ictericia, glaucoma, exantema, coroidorretinitis y atrofia óptica. La incidencia de secuelas en la población asintomática, que pueden ir desde leves a severas, excede 85%. Las principales manifestaciones son pérdida auditiva neurosensorial, retardo del desarrollo psicomotor, coroidorretinitis, hidrocefalia, epilepsia, ceguera y retardo mental. Los signos y síntomas pueden manifestarse meses o años después del nacimiento. Cuando la toxoplasmosis materna es diagnosticada y se inicia terapia específica adecuada se produce una significativa reducción en la incidencia de la transmisión maternofetal y en la aparición de secuelas. Cuando la mujer adquiere la infección toxoplásmica aguda durante la gestación puede transmitirla al embrión o feto según la siguiente secuencia: infección aguda, parasitemia materna, infección placentaria, parasitemia fetal. Se acepta que las infecciones previas a la concepción no causan toxoplasmosis congénita. Una excepción la constituye la embarazada inmunodeprimida por el VIH o con otra causa de inmunodepresión celular severa (linfoma o en terapia inmunosupresora), en quien la infección crónica latente puede reactivarse y causar reiteradas parasitemias.

Toxoplasmosis

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Las embarazadas en riesgo son:

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a. Las seronegativas para Toxoplasma, ya que pueden adquirir la infección aguda durante la gestación. En ellas el control serológico tiene que ser frecuente. b. Las que tiene inmunodepresión celular grave, cualquiera que sea su serología. La infección placentaria suele preceder en un tiempo variable a la infección fetal. Este retardo da tiempo para realizar la profilaxis de la transmisión al feto. La placentopatía y la transmisión vertical no son hechos constantes. Aunque la transmisión maternofetal puede producirse en cualquier momento, su tasa va aumentando con el tiempo de la gestación. El riesgo de contaminación es sólo de 1% antes de las 6 semanas de amenorrea, de 20% entre las semanas 16 y 26 y de 80 a 90% próximo al término de la gestación. Aunque la transmisión es excepcional si la infección aguda ocurrió inmediatamente antes de la concepción, se recomienda esperar tres a seis meses para decidir el embarazo. Contrariamente, las consecuencias para el feto infectado son más graves en el primer trimestre. La infección transmitida en los primeros meses de embarazo puede terminar en aborto, muerte fetal o anomalías congénitas severas de traducción ecográfica. En los últimos meses las alteraciones son menores e incluso subclínicas en el recién nacido, revelándose los trastornos oculares o neurológicos meses o años después del nacimiento. Si se consideran la tasa de transmisión conjuntamente con las graves alteraciones resultantes de la inmadurez fetal, el riesgo para el feto es máximo entre las semanas 10 y 24 (16 a 26 para otros) de amenorrea. En el momento actual el principal problema en nuestro medio radica en el incorrecto manejo del diagnóstico serológico de las mujeres embarazadas con una sobreestimación de la infección aguda. Es de vital importancia que el diagnóstico se confirme como primoinfección, y que se descarte como mujer de riesgo a la infectada con anterioridad al embarazo. La incidencia real de toxoplasmosis en nuestro medio no está establecida. Su conocimiento está dificultado por la presencia de formas subclínicas y tardías (generalmente infradiagnosticadas). Hay diversos grupos que han iniciado su estudio, con el fin de determinar si realmente es necesario el estudio serológico de todas las gestantes o, por el contrario, sería más eficaz la recomendación de medidas de higiene y pautas de conducta dirigidas a la prevención de la infección primaria en aquéllas. A la espera de una mayor clarificación, proponemos una pauta de actuación basada en el control serológico de la embarazada. El control de la toxoplasmosis en la gestante ha de tener tres objetivos: Localizar todas las gestantes seronegativas mediante una determinación de IgG específica, realizada lo más precozmente posible. La negatividad de esta de-

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(Capítulo 30)

terminación indica susceptibilidad a la infección, por lo que la estrategia consistirá en: a. Instaurar medidas preventivas muy estrictas destinadas a evitar el contagio. b. Aconsejar un seguimiento serológico periódico. La seroprevalencia actual en nuestro país en las gestantes oscila entre 25 y 50%, cifra con tendencia a disminuir, al parecer debido al aumento del consumo de carne congelada, proceso que elimina los quistes viables de T. gondii. Las medidas preventivas básicas consisten en no tener contacto con gatos, congelar la carne (–20 _C durante 24 h), no comer carne cruda o poco cocida, a no ser que haya sido congelada previamente, utilizar guantes en los trabajos de jardinería y lavar las frutas y verduras que vayan a ingerirse crudas. El cumplimiento de estas medidas es primordial, por su eficacia en la prevención de la infección primaria. El seguimiento serológico consistirá en determinaciones de anticuerpos IgG realizadas periódicamente, cada 8 a 12 semanas, hasta el final del embarazo, con el fin de detectar las posibles seroconversiones. Toda seroconversión de IgG es diagnóstica de infección aguda materna. S Detectar las gestantes seropositivas con inmunidad permanente frente al parásito. Ante la positividad de los anticuerpos IgG en el cribado se procederá a un estudio de IgM específica. La negatividad de ésta indicará infección pasada, sin prácticamente riesgo de infección congénita, puesto que sólo la infección primaria se ha asociado con transmisión vertical. S Detectar la infección primaria en la gestante. La presencia de IgM e IgG positivas en una gestante plantea un problema importante y de difícil interpretación. La persistencia de las IgM antitoxoplasma durante meses o incluso años hace que esta determinación sea útil tan sólo como cribado, para localizar las posibles infecciones agudas, pero la invalida para confirmar el diagnóstico. Una situación similar ocurre con las IgA específicas, que parecían aportar una ayuda en este tipo de infecciones, pero que siguen una cinética paralela a las IgM. En estos casos es obligada la cuantificación de las IgG en una segunda muestra de suero tomada a las tres o cuatro semanas de la primera. Un aumento significativo del título de anticuerpos IgG entre las dos muestras procesadas en paralelo es diagnóstico de certeza de infección aguda. Este incremento sólo se observará en aquellas gestantes en las que el control se haya realizado en la fase inicial de la infección, situación poco frecuente, por lo que la no elevación del título de IgG no puede descartar la infección durante ese embarazo. Otra técnica que puede tener utilidad para catalogar una infección aguda es el estudio de la avidez de las IgG. Algunos estudios demuestran que durante las 20

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primeras semanas después de la infección predominan las IgG de baja avidez, por lo que se ha de interpretar como altamente sugestivo de infección aguda, mientras que el predominio de las IgG de elevada avidez sería indicativo de infección pasada, con las limitaciones antes comentadas. El hincapié en la prevención debería ser conocer antes de la gestación qué mujeres son susceptibles de padecer la infección aguda (serología negativa preconcepcional).

DIAGNÓSTICO Los métodos usados para el diagnóstico difieren en las distintas situaciones clínicas, según se quiera demostrar infección adquirida en el huésped inmunocompetente, toxoplasmosis en el inmunodeficiente, toxoplasmosis ocular o infección fetal. Los métodos diagnósticos pueden ser directos o indirectos.

Métodos directos

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El diagnóstico raramente se hace por detección del parásito en sangre, líquidos orgánicos o tejidos. Sin embargo, es posible detectarlo por técnicas histológicas y aislarlo en cultivos celulares o por inoculación al ratón. Por técnicas de PCR puede detectarse el DNA de T. gondii en tejidos y fluidos corporales. Cuando esta técnica se aplica a los tejidos (donde puede haber quistes) resulta imposible distinguir infección latente de activa, pero es válida para el estudio de sangre, líquido amniótico o LCR, donde no hay quistes.

Métodos indirectos En la práctica el diagnóstico se basa en métodos serológicos, al comprobar la seroconversión (aumento significativo del nivel de anticuerpos específicos en por lo menos cuatro veces) en dos muestras de sangre extraídas con un intervalo de dos semanas. Ambas muestras deben ser estudiadas en el mismo laboratorio y usando las mismas técnicas. Las diferentes pruebas serológicas utilizan distintos antígenos y muchas de las técnicas dan un pequeño porcentaje de falsos positivos y de falsos negativos (figura 30–1). La técnica clásica y de referencia es la de Sabin–Feldman (dry–test). Utiliza microorganismos vivos, por lo que sólo se realiza en laboratorios especializados.

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(Capítulo 30)

Valoración clínica Determinar IgG

IgG positiva

IgG negativa

Determinar IgM (IgA)

No existe TC

IgM positivo (IgA positivo)

IgM negativo (IgA negativo)

Toxoplasmosis congénita

Seguimiento serológico: IgM: 1–3–6 meses IgG: 1–3–6–9–12 meses

IgM positiva

IgM negativo

Toxoplasmosis congénita

IgG positva > 12 meses

Toxoplasmosis congénita

IgG negativa < 12 meses

No existe TC

Figura 30–1. Enfoque diagnóstico de toxoplasmosis

En la práctica se investigan IgG e IgM antitoxoplasma por técnicas de inmunofluorescencia indirecta (IFI), inmunoenzimáticas (ELISA) y hemaglutinación indirecta (HAI) IgM son los primeros anticuerpos detectables, llegan a un máximo en 15 días y pueden permanecen por un año o más. IgG aparecen en dos a cuatro semanas, llegan a un nivel máximo en dos a tres meses, pueden persistir en meseta por años y en niveles bajos por toda la vida.

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Hasta la aparición de las técnicas de biología molecular el diagnóstico etiológico de la toxoplasmosis se ha basado, casi exclusivamente, en la detección de anticuerpos específicos en suero, reservándose las técnicas de inoculación al ratón y el cultivo celular para las infecciones graves o potencialmente peligrosas, como la infección aguda en la embarazada, la toxoplasmosis cerebral y la infección congénita.

Demostración de anticuerpos específicos Anticuerpos IgG La presencia de anticuerpos IgG implica que ha habido contacto entre el paciente y el parásito en algún momento de la vida. La infección aguda o relativamente reciente suele acompañarse con títulos elevados, pero en modo alguno se trata de un criterio diagnóstico definitivo. Si existe la evidencia de una seroconversión o de un aumento significativo del título de IgG entre dos muestras separadas tres a cuatro semanas, es diagnóstica de infección reciente. En las embarazadas y en los pacientes con inmunodeficiencia grave el principal valor de las IgG consiste en la discriminación de individuos seronegativos.

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Anticuerpos IgM Clásicamente su detección fue considerada como el marcador de la fase aguda de la enfermedad. La evidencia de que los títulos de IgM antitoxoplasma pueden permanecer detectables durante muchos meses o incluso años después de producida la infección primaria ha cambiado sustancialmente este concepto. En este sentido, el principal valor de las IgM radica en que su ausencia prácticamente descarta la infección reciente. La presencia de IgM, por el contrario, implica la necesidad de proseguir el estudio de un paciente determinado. Anticuerpos IgA Considerado también como un marcador de fase aguda, se ha comprobado que, si bien al igual que la IgM puede también permanecer positivo varios meses después de la primoinfección, el porcentaje de IgA residuales es mucho menor que el de las IgM. En el adulto la cinética de la producción de IgA específica es prácticamente paralela a la de la IgM, aunque aparece un poco más tarde y desaparece más precozmente. Anticuerpos IgE Algunos estudios iniciales sugieren que las IgE antitoxoplasma aparecen pronto, al inicio de la enfermedad, y desaparecen más rápidamente que los anticuerpos

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(Capítulo 30)

de las clases IgM e IgA. Sin embargo, esta técnica no está comercializada y por el momento existe poca experiencia para establecer qué puede aportar al diagnóstico. Avidez de los anticuerpos IgG Método descrito por Hedman y col. en 1989, se basa en la distinta fuerza de la unión entre antígeno y anticuerpo en la infección aguda y en la crónica. En las primeras fases predominan las IgG con baja avidez, mientras que en la infección crónica se produce la situación contraria. En realidad, siempre existen IgG de elevada y baja avidez; lo que varía es la proporción relativa de uno y otro tipo según la fase de la enfermedad. Al parecer, la presencia de anticuerpos IgG de elevada avidez en proporción superior a 30% excluye la infección aguda. Más difícil es interpretar el resultado cuando las IgG son mayoritariamente de baja avidez, ya que no se reconoce con exactitud cuándo cambia la avidez de los anticuerpos y por qué en determinadas situaciones, como por ejemplo el tratamiento específico, se alarga el tiempo de las IgG de baja avidez. Parece claro que será necesario adquirir mayor experiencia con esta técnica para establecer el verdadero valor de la misma. Demostración directa del parásito La demostración del parásito en muestras orgánicas puede efectuarse por técnicas de inoculación al ratón, cultivo celular o demostración del DNA del Toxoplasma (PCR). En apartados sucesivos se analizará el interés diagnóstico de estas determinaciones analíticas.

Diagnóstico de la infección aguda en el paciente inmunocompetente En las personas inmunocompetentes la primoinfección por T. gondii suele ser asintomática en 90% de los casos. Cuando se producen manifestaciones clínicas suelen ser muy inespecíficas, como la sensación de cansancio y malestar general. Otros pacientes presentan además adenopatías que pueden permanecer varios meses después del contagio, lo que plantea problemas de diagnóstico diferencial, sobre todo con la enfermedad de Hodgkin y otros linfomas. Únicamente 1% de los síndromes mononucleósidos son atribuibles a T. gondii. La detección de anticuerpos específicos es el método adecuado para el diagnóstico etiológico en este grupo de pacientes. La detección de anticuerpos IgM e IgA es positiva prácticamente en 100% de los pacientes durante los tres meses

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iniciales. En la gran mayoría de ellos los anticuerpos IgG suelen ser positivos a título elevado a partir del primer mes de la infección, aunque en algún caso pueden tardar más de tres meses en alcanzar un título elevado. La seroconversión o la detección de un aumento significativo del título de IgG específica entre dos muestras de suero separadas tres a cuatro semanas confirmará el diagnóstico de toxoplasmosis aguda.

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Diagnóstico de infección materna Como generalmente la infección toxoplásmica aguda del adulto inmunocompetente es asintomática y el riesgo de infección fetal no se correlaciona con los síntomas maternos, es obligatorio que en toda embarazada se investigue la presencia o no de anticuerpos séricos antitoxoplasma: IgM e IgG, lo que debe hacerse preferentemente antes de las ocho semanas de gestación. Si IgG e IgM son negativas la embarazada está expuesta a la infección aguda y se la debe instruir para que pueda prevenirla, además de realizar controles serológicos mensuales. Cuando los estudios serológicos detectan anticuerpos antitoxoplasma, interesa determinar el momento en que adquirió la infección aguda, si fue antes o después de la concepción. Si IgG es reactiva e IgM no, se trata de una infección crónica, prácticamente sin riesgo fetal. Si IgM es reactiva puede ser difícil determinar el momento de la infección, pues IgM puede persistir por más de un año. En esta situación una segunda serología, efectuada dos semanas después, puede ser útil. Si en la segunda muestra se observa un aumento significativo de IgG (más de cuatro veces) se diagnostica infección aguda. Si en la segunda muestra IgG permanece estable se sospecha que la infección materna se produjo por lo menos ocho semanas antes del primer estudio serológico. Si la primera muestra fue extraída tardíamente (después de las ocho semanas de gestación) la seroconversión pudo haber tenido lugar al comienzo de la gestación o antes de ella. En esta situación la detección de IgA específica y al test de avidez de IgG pueden dar una idea más aproximada del momento de la infección aguda. IgA permanece reactiva por menos tiempo que IgM (tres a nueve meses). El test de avidez se basa en la afinidad de los anticuerpos IgG específicos con los antígenos. En la infección reciente la unión es débil, mientras que en la infección crónica es más fuerte. El cambio de avidez se produce alrededor de los seis meses, por lo que esta prueba permite diferenciar mejor que IgM la infección aguda de la reciente no activa. La técnica de HAI no es útil para el diagnóstico de infección aguda en la embarazada, pues detecta tardíamente la presencia de anticuerpos, cuando en ella se necesita hacer un diagnóstico precoz. Sin embargo, es útil como prueba adicional para el diagnóstico de infección adquirida aguda, cuando el título de IFI ya se estabilizó y se comprueba un título en ascenso por HAI.

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(Capítulo 30)

Resultados de la serología materna y su interpretación: S Ausencia de IgG y ausencia de IgM: paciente no infectada. S Presencia de IgG y ausencia de IgM: infección crónica latente. S Confirmar con segundo estudio en dos semanas para asegurarse de que IgG permanezca estable. S Ausencia de IgG y presencia de IgM: infección aguda. S Repetir serología en dos semanas. De observar seroconversión, iniciar profilaxis con espiramicina. S Presencia de IgG y presencia de IgM: ¿infección aguda o reciente? S Repetir serología en dos semanas. Dos eventualidades: a. Ascenso de IgG: infección activa; iniciar espiramicina. b. IgG estable: ante la duda iniciar espiramicina Diagnóstico de infección fetal La infección fetal debe buscarse siempre que se documente infección aguda materna en el curso del embarazo. Los métodos convencionales exigen obtener una muestra de sangre fetal por punción del cordón (después de la semana 20 de gestación) para demostrar presencia de IgM e IgA específicas, aumento del nivel de IgM total, descenso de plaquetas, aumento de glóbulos blancos y eosinófilos, aumento de transaminasas, gamma–GT y lactodeshidrogenasas, e identificar el parásito. Actualmente se prefiere la técnica de PCR en líquido amniótico. Es muy sensible, específica, menos riesgosa y hace diagnóstico precoz de infección congénita. Se practica después de las 18 semanas y luego de dos a cuatro semanas de la seroconversión materna. Aún no se realiza en nuestro medio. La ecografía demuestra si existen embriofetopatías o placentomegalia, requiriéndose un control mensual cuando se comprobó infección materna aguda. La toxoplasmosis congénita es el resultado de la afectación del feto, como consecuencia de la infección materna. La posibilidad y el grado de afectación fetal dependen, básicamente, del periodo de la gestación en que se produce la infección primaria materna. La posibilidad de contagio del feto se incrementa con la edad de la gestación, siendo mayor durante el tercer trimestre de la misma. Por el contrario, el grado de afectación fetal es mayor cuando la infección se produce en las primeras semanas del embarazo y va disminuyendo a medida que transcurre la gestación. El diagnóstico de toxoplasmosis congénita se basa en tres aspectos distintos: la sintomatología, los datos serológicos y la detección del parásito o su DNA.

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S Sintomatología. La tríada clásica de la toxoplasmosis congénita es la presencia de coriorretinitis, hidrocefalia y calcificaciones cerebrales. Se observa cuando la infección se produce en los primeros meses de la gestación y ocasiona graves secuelas visuales y neurológicas en el niño. Otros síntomas menos frecuentes y específicos que pueden aparecer en el recién nacido son ictericia, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia y pleocitosis en el LCR. Existen formas más larvadas de afectación retinocoroidea que pueden aparecer a partir del primer año de vida. S Serología. Los anticuerpos maternos del tipo IgG son transferidos por la madre al feto, ya que atraviesan la barrera hematoplacentaria. En los recién nacidos no infectados estos anticuerpos van disminuyendo progresivamente hasta desaparecer entre los 6 y los 12 meses de vida. En el recién nacido con toxoplasmosis congénita el título de anticuerpos IgG frente a T. gondii pueden aumentar progresivamente y, en cualquier caso, estos anticuerpos persisten detectables más allá de los 12 meses de vida. La proporción de IgG de baja avidez, marcador de toxoplasmosis reciente, dependerá del momento en que se produjo la infección fetal. El recién nacido con toxoplasmosis congénita suele producir IgM e IgA específicas frente a T. gondii que pueden detectarse durante los primeros seis meses de vida, aunque su título y la evolución dependerán del periodo del embarazo en el que se produjo la infección, siendo posible la ausencia de este tipo de anticuerpos. Mediante técnicas de inmunofluorescencia indirecta o enzimoinmunoanálisis es posible detectar IgM o IgA en 75% de los recién nacidos con toxoplasmosis congénita. Otras técnicas más complejas, como el enzimoensayo de inmunofiltración (ELISA) o el inmunoblot, permiten detectar la aparición de anticuerpos IgG, IgM o IgA en 90% de los casos de toxoplasmosis congénita. S Detección del parásito o su DNA. El aislamiento de T. gondii puede intentarse en muestras de sangre, orina, LCR y tejidos del recién nacido. Las técnicas de elección son la inoculación en el ratón y el cultivo celular en fibroblastos humanos. Estas técnicas, debido a su complejidad, sólo están al alcance de determinados laboratorios de referencia. El examen histopatológico puede permitir la visualización del parásito en los tejidos fetales. Recientemente se han puesto a punto técnicas de biología molecular, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), con el fin que nos ocupa. Aunque la experiencia con estas técnicas es limitada, se han aplicado con éxito en muestras de sangre, orina y LCR, y pueden permitir el diagnóstico de toxoplasmosis congénita en pacientes con IgM o IgA negativas. El diagnóstico precoz de la toxoplasmosis congénita es esencial para iniciar cuanto antes el tratamiento de la infección. El tratamiento precoz y prolongado

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con pirimetamina más sulfadiazina, alternadas con espiramicina, evita la progresión de la enfermedad y la aparición de las formas tardías de la misma, y disminuye las secuelas, aunque no consigue la curación de las malformaciones neurológicas ya existentes en el momento de nacer. Ante un recién nacido con un diagnóstico de toxoplasmosis congénita probable o segura es necesario realizar un completo análisis serológico e intentar complementarlo con técnicas de PCR o, si es posible, de aislamiento del parásito. El seguimiento serológico debe realizarse al menos durante el primer año de vida. Si el diagnóstico de toxoplasmosis congénita es improbable, es conveniente de todas formas realizar un control clínico y serológico periódico durante los primeros 12 meses de vida o hasta que los anticuerpos IgG específicos desaparezcan. El aislamiento del parásito se efectúa mediante inoculación intraperitoneal de los distintos productos en ratones, hámster o conejos, en los cuales se requiere demostrar previamente que están libres de infección. El parásito se busca en frotis de líquido intraperitoneal, impronta de tejidos o cortes histológicos. En la identificación morfológica debe tomarse en consideración que se le puede confundir con Sarcocystis, Besnoitia, Nosema, levaduras u otros organismos. En tales casos se aconseja recurrir a tinciones específicas, inmunofluorescencia o microscopia electrónica. Debido a las dificultades prácticas que existen en un laboratorio clínico general para llegar al diagnóstico etiológico de la toxoplasmosis, un recurso muy necesario es la serología.

TRATAMIENTO Entre los principios activos utilizados en el tratamiento de esta parasitosis en humanos destaca el uso de pirimetamina y sulfadiazina, que inhiben la producción de la dehidrofolato reductasa, presentando cualquiera de los dos efectos adversos importantes. La sulfadiazina con frecuencia origina reacciones alérgicas como urticaria, sensibilización solar y fiebre, aunque para tratar de disminuir estos efectos se tiende a empezar con dosis bajas de medicamento, que luego se van incrementando poco a poco para tratar de sensibilizar al paciente; en pacientes que no toleran el principio activo puede sustituirse por clindamicina. Si se lleva a cabo el tratamiento con sulfadiazina se le deben realizar al paciente controles frecuentes de la función renal, ademas de aumentar la cantidad de líquidos. La pirimetamina también provoca efectos secundarios importantes, como discrasias sanguíneas, convulsiones y depleción de la medula ósea; para evitar esto último, ligado al tratamiento anterior se suele administrar ácido fólico.

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En los gatos el tratamiento de elección es la clindamicina a dosis altas durante dos semanas.

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S Los tres fármacos que actualmente se emplean con mayor frecuencia en el tratamiento de la toxoplasmosis ocular son clindamicina, sulfonamidas y pirimetamina. Debido a su toxicidad la pirimetamina se considera actualmente como un fármaco de tercera elección en enfermos que no responden a clindamicina ni sulfonamidas. S Metoxipiridazina: 500 mg/kg de peso/día/30 días. S Pirimetamina: 1 mg/kg de peso por día/8 días; después, 5 mg/kg/día por 25 días. Se debe realizar cuentas de plaquetas y glóbulos blancos dos veces a la semana. Para neutralizar el efecto antifolínico en la médula ósea se administran 3 a 10 mg/ día de ácido folínico, que a diferencia del ácido fólico no disminuye el efecto terapéutico. En la infección aguda se utiliza sulfadiazina y pirimetamina. Ninguna sirve para las formas quísticas y por lo tanto no erradican la infección. Ambas inhiben el metabolismo del ácido fólico; la acción antifólica puede prevenirse al administrarse suplementos de ácido folínico (10 a 20 mg/día) sin que ello inhiba su acción antiparasitaria. El ácido fólico sí deprime la acción parasitaria de dichos fármacos. El cotrimazol ha demostrado ser eficaz en algunos casos de encefalitis toxoplásmica. La epiramicina es menos activa que la combinación de sulfadiazina y pirimetamina, pero menos tóxica, y puede utilizarse para el tratamiento en mujeres embarazadas. Otra alternativa adecuada es la clindamicina asociada a pirimetamina, que es una buena alternativa a las sulfamidas. Otros fármacos con actividad para T. gondii son dapsona, doxiciclina, minociclina, rifabutina, trimetrexato y piritrexin. Los huéspedes inmunocompetentes no suelen requerir tratamiento, excepto si los signos o síntomas son graves o persistentes, en los raros casos de enfermedad progresiva o en los que hay afección visceral. La duración del tratamiento suele oscilar entre uno y dos meses si la primoinfección se adquiere por un accidente de laboratorio o por una transfusión. La coriorretinitis por Toxoplasma siempre debe tratarse al menos durante un mes y la mejoría debe notarse a partir de los 10 días de tratamiento en, al menos, 60 a 70% de los casos. Si las lesiones están próximas a la mácula o al nervio óptico hay que añadir glucocorticoides y, en casos excepcionales, recurrir a la fotocoagulación y vitrectomía. En pacientes con SIDA el tratamiento de la coriorretinitis es igual que el de la encefalitis en fármacos, dosis y duración. En mujeres embarazadas el tratamiento reduce considerablemente el riesgo de transmisión maternofetal. Puede utilizarse espiramicina a dosis de 3 g/día. La sulfadiazina se ha usado sola o en combinación con espiramicina después del primer trimestre.

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En los niños con toxoplasmosis congénita el tratamiento reduce el porcentaje de secuelas y su gravedad. Puede utilizarse espiramicina en combinación con sulfadiazina y pirimetamina. Si se utiliza pueden añadirse suplementos de ácido folínico y glucocorticoides si hay afección ocular. En inmunodeprimidos tanto las primoinfecciones como la recidiva deben tratarse como mínimo cuatro a ocho semanas; algunos autores recomiendan prolongar el tratamiento hasta por cuatro semanas después de la resolución de los síntomas. A pesar del tratamiento para encefalitis con sulfadiazina y pirimetamina en 30 a 40% de los casos pueden quedar secuelas neurológicas de gravedad variable. Si no hay respuesta a tratamiento después de 7 a 14 días deberá sospecharse en diagnósticos alternativos como linfoma cerebral primario.

PRONÓSTICO Depende fundamentalmente de la intensidad de la infección, la localización y el estado defensivo del huésped; en la forma congénita precoz el pronóstico es muy malo, ya que la mayoría de estos recién nacidos presentan cuadros neurológicos muy importantes. Las formas congénitas tardías, que se manifiestan meses o años después del nacimiento, tienen pronóstico menos malo, aunque algunos niños pueden presentar profundas alteraciones psicomotoras y trastornos de la visión. En pacientes comprometidos con cuadros de infección generalizada, meningoencefalitis o miocarditis el pronóstico es malo. Por el contrario, las formas linfoadenopáticas y latentes tienen en general buen pronóstico.

PROFILAXIS Las futuras madres deben evitar el contacto con animales y abstenerse de manipular carnes o vísceras con fines culinarios. Las carnes deberán ser cocinadas a temperatura superior a los 60 _C, que es el límite de la tolerancia del parásito, que igualmente se inactiva por congelación a –20 _C durante un periodo de tiempo no inferior a 24 horas. Medidas higiénico–dietéticas: lavado de manos, frutas y verduras; beber agua potable, cocción de carnes. Estas medidas deben ser extremadas por las embarazadas y los inmunodeprimidos seronegativos para Toxoplasma.

Quimioprofilaxis a. De la transmisión vertical. Se aconseja la espiramicina a dosis de 1 g (3 MUI/día) cada 8 horas hasta el fin de la gestación. La espiramicina es para-

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sitostática, se concentra en la placenta, donde bloquea la diseminación placentaria y a partir del segundo trimestre pasa al feto. Disminuye en 50% el riesgo de transmisión. No es tóxica para el feto. No es útil para tratar al feto ya infectado. Puede ocasionar trastornos digestivos en la madre. b. En el inmunodeprimido por VIH: S Quimioprofilaxis primaria con la finalidad de prevenir la enfermedad. Se realiza conjuntamente con la profilaxis de la neumocistosis, con cotrimoxazol 160/800 mg VO tres veces por semana o diariamente. Se inicia cuando el nivel de linfocitos CD4 es menor de 200 elementos/mm3. S Quimioprofilaxis secundaria (o tratamiento supresivo) para prevenir recaída. Indicada después de haber padecido la enfermedad. El plan más eficaz es pirimetamina 25 mg/día VO + sulfadiazina 2 g/día VO + ácido folínico 10 mg/día VO de por vida. Planes de alternativa: igual pero dos veces por semana, pirimetamina/clindamicina, pirimetamina/dapsona dos a tres veces por semana.

REFERENCIAS 1. 2. 3. 4. 5.

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DEFINICIÓN La neumocistosis es una infección causada por un hongo oportunista llamado Pneumocystis carinii, el cual produce típicamente neumonía intersticial en pacientes inmunocomprometidos y menos frecuentemente infección extrapulmonar.1 El organismo Pneumocystis que causa enfermedad en el humano recibe desde el año 2001 el nombre de Pneumocystis jiroveci. La neumocistosis afecta principalmente a personas con inmunodeficiencias celulares primarias y secundarias, como pacientes con cáncer, síndromes de inmunodeficiencia congénita, pacientes con trasplante de órganos y otras entidades clínicas que afectan el sistema inmunitario.1,2 La neumocistosis fue la primera infección oportunista reconocida en pacientes con SIDA. En la actualidad más de 70% de estos pacientes inician su padecimiento con un cuadro de neumocistosis.3–6 La enfermedad en pacientes con SIDA puede ser fatal hasta en 100% de los casos. Los casos de neumocistosis parecen ir en aumento en forma paralela con los casos de SIDA asociados a enfermedades malignas y otras enfermedades

GENERALIDADES En 1981 la frecuencia de neumonía por Pneumocystis carinii en hombres homosexuales aparentemente saludables fue uno de los primeros factores que llevaron 427

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al reconocimiento de la epidemia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), que ha sido la causa principal de morbimortalidad en estos pacientes. La neumonía por P. carinii en los sujetos infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) ha sido la enfermedad definitoria de SIDA más frecuente y la primera en la que se demostró la eficacia de la quimioprofilaxis. Esto representa un paradigma de la enfermedad susceptible de intervención farmacológica preventiva, dada su incidencia en grupos bien definidos e identificables, severidad y la existencia de agentes antimicrobianos activos, seguros y de fácil administración.4 Se admite que la mayoría de las personas se infectan por P. carinii en la infancia, 75% antes de los cuatro años de edad en países desarrollados. Esta infección es asintomática, pero persisten formas quísticas en estado latente que se reactivan cuando se deprime la inmunidad celular. La alta prevalencia de anticuerpos antineumocistis presente en jóvenes ha llevado a presuponer que la infección en adolescentes y adultos inmunosuprimidos es causada por la reactivación de las formas latentes. Además, se presume que P. carinii es un hongo ubicuo que normalmente está presente en el ambiente.5,6 La neumocistosis ocurre en inmunodeprimidos con afectación tanto de la inmunidad celular como inmunodeficiencias congénitas, niños malnutridos, adultos sometidos a tratamiento inmunosupresor y pacientes trasplantados, entre otros. Es la infección oportunista más común entre los pacientes infectados con virus de la inmunodeficiencia humana en el mundo occidental. La frecuencia es variable según los países y oscila entre 30 y 43% de todas las infecciones oportunistas. Más de la mitad de los pacientes infectados con VIH han sufrido una neumocistosis en algún momento de su evolución, aunque con tratamiento profiláctico el número de pacientes que desarrollan la enfermedad está disminuyendo. En algunos países la infección por P. carinii es indicativa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida en 28% de los casos. El riesgo de neumonía por P. carinii se ha correlacionado con una cantidad de células CD4+ circulantes de menos de 200 x 106 L. La letalidad de esta enfermedad es de 10 a 15% en el primer episodio y más elevada en los siguientes. El reservorio natural de P. carinii es desconocido. La infección de múltiples especies con este hongo sugiere que está ampliamente esparcido en el ambiente. Estudios recientes han demostrado secuencias del DNA en esporas halladas en muestras del aire. La transmisión persona–persona no se ha documentado; sin embargo, los grupos o brotes de infección sugieren que esto ocurre. Hallazgos recientes indican que la mayoría son de adquisición reciente a partir de una fuente de infección común (humana o ambiental) y que los seres humanos son importantes en el ciclo de transmisión del P. carinii.5 El tracto respiratorio es la puerta de entrada para P. carinii y la infección primaria aparentemente está en el pulmón. Aunque la forma infecciosa de este hon-

Neumocistosis

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go no es conocida, el cuerpo intraquístico o las pequeñas formas tróficas liberadas en el esputo pudieran constituir una forma infectante.7

PATOGENIA

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El desarrollo de P. carinii está limitado al tejido pulmonar en 95% de los casos, en el resto puede encontrase como infección diseminada en la médula ósea, el bazo, el hígado, la retina y la piel. La neumonía por P. carinii se distingue por un exudado eosinofílico y apariencia de panal del tejido pulmonar, causada por una neumonitis intersticial con proliferación de neumocitos tipo II. Las lesiones quísticas y las cavitaciones pueden predominar en los lóbulos superiores, siendo más frecuente en personas con SIDA que en personas sin inmunodeficiencias. El neumotórax es una complicación frecuente, resultado de la rotura de los quistes. Una vez que los trofozoítos alcanzan los alveolos se unen al neumocito tipo I, constituyendo el evento inicial de la infección; este proceso es mediado por varios factores, como la fibronectina y el receptor de la manosa. Conforme el sistema inmunitario del paciente disminuye el microorganismo se extiende lentamente hasta rellenar los alveolos, posteriormente el microorganismo prolifera extracelularmente en el espacio alveolar, produciendo hipoxemia y desarrollando el paciente alcalosis respiratoria, disminución de la distensibilidad pulmonar, de la capacidad pulmonar total y de la difusión de oxígeno. Este fenómeno se acompaña de aumento de la permeabilidad alveolocapilar, disminución de fosfolípidos, aumento de las proteínas A y D del surfactante y lesión de los neumocitos tipo I.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Se manifiesta por fiebre, disnea, tos, pérdida de peso e insuficiencia respiratoria. La exploración física evidencia taquipnea, taquicardia y afectación variable del estado general. La auscultación pulmonar puede ser normal o mostrar alteraciones en los ruidos respiratorios como bulosos y crepitantes.8–10 Los datos del laboratorio son inespecíficos, los valores de LDH sérica típicamente están elevados, particularmente durante los episodios severos, pero esta prueba es inespecífica, habiendo múltiples causas de incremento en sus niveles en individuos inmunocomprometidos; la gasometría arterial puede mostrar hipoxemia o hipocapnia.

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En la radiografía de tórax se observa un infiltrado pulmonar intersticial que afecta a campos medios y raramente pueden observarse imágenes de condensación alveolar, neumotórax, derrame pleural o neumatoceles.11 Se debe sospechar de NPC en el paciente contagiado por el VIH con inmunosupresión avanzada (CD4 < 200 m/L) que no sigue un tratamiento profiláctico para esta infección. De igual manera, se debe considerar en los que manifiesten fiebre, pérdida de peso, fatiga, tos y disnea instaurada a lo largo de varias semanas.12,13 La infección extrapulmonar es poco frecuente (0.5 a 2.5%) y se ha relacionado con la profilaxis con pentamidina en aerosol. Ocurre diseminación por vía hematógena a órganos vascularizados (nódulos linfáticos, bazo, hígado, glándulas adrenales, médula ósea, tracto gastrointestinal, corazón, ojos, piel, etc.).14 El compromiso extrapulmonar con frecuencia resulta asintomático. El microorganismo es capaz de diseminarse a partir de un foco pulmonar por vía linfohemática.

DIAGNÓSTICO Se analiza una muestra de esputo mediante inmunofluorescencia con el fin de observar anticuerpos monoclonales para visualización directa de los quistes (sensibilidad de 50 a 60%). Se utilizan dos tinciones para visualizar tanto quiste como trofozoíto: tinción de metenamina de plata o toluidina azul del 0 (para pared del quiste) y tinción Wright–Giemsa (para el núcleo del quiste). Lavado bronquial mediante broncoscopia (sensibilidad mayor a 90% y especificidad de 100%). En caso de establecer grado de colonización se puede realizar reacción en cadena de la polimerasa, lo cual también puede ayudar para determinar la necesidad de profilaxis.

TRATAMIENTO Actualmente más de 70% de los pacientes con SIDA empiezan con un evento de neumocistosis que puede llegar a ser fatal hasta en 100% de los casos; por ello el tratamiento farmacológico y posteriormente la profilaxis influyen en un buen pronóstico con recuperación del paciente. Con el tratamiento específico la recuperación del paciente con neumocistosis es gradual, en la mayoría de los casos durante los primeros cuatro a ocho días de iniciado el tratamiento. Para el abordaje primario hay varias opciones terapéuticas (cuadro 31–1).

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Cuadro 31–1. Fármacos para neumocistosis Primera elección Trimetoprim–sulfametoxazol (5 mg/kg de trimetoprim, 25 mg/kg de sulfametoxazol b) c/6 a 8 h PO o IV Efectos secundarios: fiebre, erupción, citopenias, hepatitis, hipercalemia Otros agentes Trimetoprim, 5 mg/kg c/6 a 8 h, más dapsona, 100 mg/día PO Efectos secundarios: hemólisis (deficiencia de G6PD), metahemoglobinemia, fiebre, erupción, trastornos del tubo digestivo Atovacuona, 750 mg dos veces al día PO Efectos secundarios: erupción, fiebre, trastornos del tubo digestivo y hepático Clindamicina, 300 a 450 mg c/6 h PO, o bien 600 mg c/6 a 8 h IV, más primaquina, 15 a 30 mg/día PO Efectos secundarios: hemólisis (deficiencia de G6PD), metahemoglobinemia, erupción, colitis, neutropenia Pentamidina, 3 a 4 mg/kg/día IV Efectos secundarios: hipotensión, hiperazoemia, arritmias cardiacas, pancreatitis, disglucemias, hipocalcemia, neutropenia, hepatitis Trimetrexato 45 mg/m2/día IV más leucovorín 20 mg/kg c/6 h PO o IV Efectos secundarios: citopenias, neuropatía periférica, trastornos hepáticos Agente adjunto Prednisona, 40 mg dos veces al día por 5 días, 40 mg/día por 5 días, y 20 mg/día por 11 días; PO o IV Efectos secundarios: inmunodepresión, úlcera péptica, hiperglucemia, hipertensión

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Tratamiento de primera elección Trimetoprim–sulfametoxazol, 15 a 20 mg/kg/día de trimetoprim y 75 a 100 mg/ kg/día de sulfametoxazol, fraccionado en tres a cuatro dosis, administrado por lo menos durante 21 días VO o IV 16 a 19. Éste es el tratamiento de elección si el paciente no presenta intolerancia al medicamento. Ningún otro medicamento ha sido tan eficaz en el tratamiento de la neumocistosis, con la ventaja de una rápida respuesta y facilidad de su administración.15 El trimetoprim–sulfametoxazol puede ser usado por vía oral como terapia ambulatoria en pacientes con enfermedad moderada que no cursan con diarrea ni malabsorción intestinal. Después del tratamiento mínimo de 21 días se deben hacer estudios de control mediante frotis de expectoración o aspirado bronquial teñidos con Groccot o procesados mediante inmunofluorescencia indirecta. Los frotis teñidos con ortotoluidina o Giemsa tienen menor sensibilidad diagnóstica. Puede haber recaídas en casos severos con tratamientos incompletos por periodos menores a 21 días.16 El tratamiento en esquema de 14 días puede ser suficiente si se logra que los fenómenos de inmunosupresión reviertan o se atenúen durante el tratamiento.

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Los esquemas de 21 días son los de elección en pacientes con SIDA, en pacientes cuyo estado de inmunosupresión no mejora y en pacientes con inmunosupresión crónica. Algunos autores han observado pacientes con resistencia a los antimicrobianos. Sin embargo, en ausencia de ensayos estandarizados no ha podido demostrarse la causa de las fallas al tratamiento; pueden deberse a bajos niveles séricos o tisulares del medicamento, a que existe daño pulmonar severo o a que hay procesos infecciosos pulmonares agregados. Se han descrito mutaciones en el gen de la dihidropterato sintetasa, responsable de la resistencia a las sulfonamidas, como ha sucedido en algunos aislamientos de Pneumocystis carinii (jiroveci) en humanos.16,17 La frecuencia de reacciones adversas con trimetoprim–sulfametoxazol es elevada en pacientes con SIDA (40%). Sin embargo, la mitad de los pacientes que han tenido efectos adversos al medicamento pueden ser tratados con éxito en ataques posteriores con el mismo fármaco. Las reacciones más frecuentes son rash, fiebre, neutropenia, prurito, estomatitis, náusea, vómito, nefritis y elevación de la aminotransferasa sérica. Algunas reacciones pueden ser muy severas, como el síndrome de Stevens–Johnson, hepatotoxicidad con eosinofilia, necrosis celular y eritema multiforme exudativo. La combinación de dos fármacos puede inhibir la médula ósea, lo que causa leucopenia y trombocitopenia. Estos efectos sobre la médula ósea pueden anticiparse en cierto grado en pacientes con una enfermedad hematológica subyacente y en quienes son tratados con quimioterapia citotóxica. En la mayoría de los casos estos efectos son reversibles reduciendo la dosis del medicamento y administrando un suplemento de ácido folínico.

Tratamientos alternos Los pacientes que no toleran el trimetoprim–sulfametoxazol o que no responden satisfactoriamente al medicamento en la primera semana pueden tratarse con pentamidina a la dosis de 3 a 4 mg/kg diaria durante 21 días, IV. En 50 a 80% de los pacientes la pentamidina causa efectos adversos como leucopenia, trombocitopenia, nefrotoxicidad, hipoglucemia, hipotensión, hipocalcemia, hipomagnesemia, azoemia, arritmias cardiacas, síndrome de Stevens–Johnson, pancreatitis, hiperglucemia, diabetes y neutropenia. Estos efectos son más frecuentes e intensos en pacientes con disminución de la función renal. La disfunción pancreática es más frecuente cuando la dosis total de pentamidina excede 3 g o cuando los niveles séricos son superiores a 100 ng/mL.18 El tratamiento con pentamidina debe limitarse a pacientes graves que no toleren el trimetoprim–sulfametoxazol y a los que no hayan respondido al trimeto-

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prim–sulfametoxazol o trimetoprim + dapsona, ya que su eficacia terapéutica se presenta cinco a siete días después de iniciado el tratamiento. La pentamidina en aerosol tiene efecto terapéutico limitado, por lo que no debe usarse como tratamiento alterno de segunda línea. Sin embargo, es de gran utilidad en esquemas de profilaxis.19 La atovacuona está indicada en neumocistosis leves y moderadas. Debe administrarse de preferencia con los alimentos para aumentar su absorción, efecto que también puede lograse tomando el medicamento en forma micronizada. En pacientes que no toleran el trimetoprim–sulfametoxazol o en quienes no responden al mismo se ha recurrido a la atovacuona a la dosis de 750 mg cada 12 horas durante 21 días VO. El tratamiento es menos eficaz que el del trimetoprim– sulfametoxazol. No existe presentación para administración parenteral.20 El trimetrexato es un potente inhibidor de la dehidrofolato reductasa; produce neutropenia severa cuando se utiliza sin ácido folínico. El trimetrexato se administra a dosis de 45 mg/m2 cada 24 horas, adicionando 80 mg/m2 de ácido folínico al día fraccionado en cuatro dosis VO o IV. La supervivencia de pacientes con SIDA es tan alta con trimetrexato como con el trimetoprim–sulfametoxazol; sin embargo, las recaídas en pacientes con SIDA son más frecuentes con trimetrexato que con otros esquemas de tratamiento. El trimetrexato también puede usarse solo o combinado con una sulfonamida; con o sin la asociación a sulfonamidas es eficaz en 63 a 71% de los pacientes con neumocistosis y SIDA. Si se emplea de manera aislada como tratamiento inicial ocurren recaídas hasta en 60% de los casos.21

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Tratamiento esteroideo Además del tratamiento específico para casos moderados y graves se pueden emplear esteroides como terapia de soporte. La razón para usarlos es que existe un proceso inflamatorio que se ha observado en estudios histopatológicos: edema intersticial, infiltración celular y eventualmente formación de granulomas y fibrosis. Varios estudios han mostrado que los pacientes con tensiones arteriales de oxígeno menores de 70 mmHg que reciben corticosteroides en los primeros tres días de tratamiento tienen mayor sobrevida y mejor saturación de oxígeno. En varios ensayos clínicos se ha demostrado el efecto benéfico de los corticosteroides en pacientes con SIDA respecto a mortalidad, morbilidad y a la necesidad de intubación, administrados durante las primeras 72 horas de tratamiento de la neumocistosis; posterior a este tiempo son ineficaces. El grupo de expertos de los National Institutes of Health recomienda el uso de corticosteroides para todos los pacientes con neumocistosis moderada o severa (PaO2 < 70 mmHg, PaO2– PaO2 mayor de 35 mmHg).

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La dosis óptima de terapia esteroidea para la neumocistosis aún no se ha establecido. Habitualmente se administran 60 mg/m2 de prednisona en dos dosis durante los primeros días y se reduce a 50% al obtener respuesta terapéutica, hasta llegar a una dosis mínima con suspensión a los 21 días de tratamiento.

PROFILAXIS El beneficio de la profilaxis se ha demostrado ampliamente en estudios aleatorizados; es aceptada en pacientes con SIDA y en los que tienen compromiso inmunitario. La profilaxis puede iniciarse en pacientes que ya hayan presentado un episodio de neumocistosis (profilaxis primaria) o en casos con historia de episodios recurrentes (profilaxis secundaria). El Servicio de Salud Pública de EUA recomienda la profilaxis en adolescentes y adultos infectados con el VIH que han presentado un episodio de neumonitis por Pneumocystis carinii (jiroveci) u otras infecciones de naturaleza oportunista; en individuos con un recuento de linfocitos T helper (CD4) en sangre periférica de 200/mm3 o menos y en los pacientes con síntomas relacionados con el VIH, como muguet o fiebre inexplicable superior a 37.8 _C durante dos semanas o más, sin tener en cuenta el recuento de CD4.

Esquemas de primera línea para la profilaxis de la neumocistosis Trimetoprim–sulfametoxazol, 150 mg/m2/día de trimetoprim y 750 mg/m2/día de sulfametoxazol, fraccionado en tres dosis por tres días a la semana en días consecutivos VO. El trimetoprim–sulfametoxazol también puede administrarse en dosis única diaria tres días a la semana en días consecutivos VO.21 La dapsona puede administrarse en esquema diario a la dosis de 2 mg/kg (máximo 100 mg) diarios o con administración única semanal a la dosis de 4 mg/kg (máximo 200 mg). La ventaja de la dapsona en la profilaxis de neumocistosis es su prolongada vida media. Metroka y col. estudiaron pacientes infectados con el VIH a quienes administraron 100 mg diarios de dapsona. Estos pacientes tenían cuentas de CD4 < 200 células/mL; sólo un paciente desarrolló neumocistosis (0.6%), mientras que 14 (74%) de 19 pacientes que rehusaron tomar la profilaxis desarrollaron neumocistosis.24 Ena y col. revisaron retrospectivamente 52 casos de pacientes infectados con VIH a quienes administraron 4 mg/kg de pentamidina una vez al mes por vía

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IV como profilaxis; ninguno de los 37 casos que recibieron profilaxis primaria desarrolló neumocistosis. Uno de los 15 pacientes que recibieron profilaxis secundaria tuvo neumocistosis (7%).22 Cheung y col. analizaron retrospectivamente 96 pacientes infectados con el VIH que recibieron 4 mg/kg de pentamidina administrada una vez al mes. Sólo tres pacientes (3%) desarrollaron neumocistosis. La mitad de los 96 pacientes recibieron profilaxis secundaria; la otra mitad recibieron profilaxis primaria.23 La pentamidina en aerosol es bien tolerada, con sólo 10% de efectos adversos, como tos, broncoespasmo, náusea y vómito. En esta forma la pentamidina se ha empleado en diferentes estudios a dosis de 120 a 300 mg/m2 en aplicación única mensual mediante nebulizadores durante 3.3 a 9 meses, con buena tolerancia. Hasta el momento no existen preparaciones de pentamidina para administración por vía oral.

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Efrén Ricardo Fong Mata

El conocimiento de las infecciones parasitarias en los seres humanos data de la antigüedad, y las descripciones de parásitos y enfermedades parasitarias se encuentran en los escritos más antiguos conocidos para la humanidad, lo anterior confirmado gracias a los hallazgos encontrados en materiales arqueológicos. Los humanos somos hospederos de una gran cantidad de especies de gusanos y protozoarios, algunos de ellos derivados de nuestros ancestros primates y otros adquiridos de animales que hemos domesticado o con los cuales hemos mantenido contacto a lo largo de nuestra relativamente corta historia en este planeta.1 La historia de la parasitología humana ha procedido a lo largo de dos caminos; uno de ellos es el descubrimiento de un parásito y su consiguiente asociación con la enfermedad provocada, y el segundo conlleva el reconocimiento de la enfermedad y el subsecuente descubrimiento de que fue ocasionada por un parásito. La historia de la amibiasis en la era moderna inicia con Anton van Leeuwenhoek, quien fue el inventor del microscopio y descubrió los protozoarios.2 Posteriormente Rosel van Rosenhof, un microscopista y tallador de lentes aficionado, describió en 1775 un ser microscópico que se encontraba en cambio constante de forma, por lo cual lo llamó “el pequeño proteo”. En 1849 Gros describió la primera amiba viviendo como parásito en el hombre (la amiba Gingivalis). Más tarde, en 1875, Fredor Alekshandrevitch Losch encontró amibas en las heces de un paciente con disentería y sugirió que era el agente causal.3 En 1887 se identificó a la amiba como el agente etiológico del absceso hepático amibiano; correspondió el honor del descubrimiento a Robert Koch mientras estudiaba el cólera en Egipto y la India,4 habiendo observado dos casos de disen437

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tería complicados con absceso hepático; demostró amibas en las paredes de los capilares adyacentes al absceso, las cuales eran similares a las encontradas en las heces fecales. Esta asociación entre disentería amibiana y absceso hepático la corroboró posteriormente Kartulis en Egipto, en 1889.5 El nombre de Entamoeba histolytica fue propuesto por Shaudinn en 1903, designando así a la especie de Entamoeba patógena basándose en su tamaño; posteriormente, en 1925, Emile Brumpt observó la existencia de dos especies de Entamoeba (dispar y dysenteriae), de las cuales sólo una de ellas era patógena para el hombre.6 No obstante, fue hasta 1997 que la Organización Mundial de la Salud (OMS) aceptó esta hipótesis mediante un comité de expertos reunidos en la ciudad de México, D. F., realizando diferenciación concreta entre las dos especies, recomendando que en el reporte microscópico debe ser E. histolytica/E. dispar y el registro de E. histolytica debe reservarse para la especie patógena.7

EPIDEMIOLOGÍA La amibiasis tiene una distribución geográfica universal; a nivel mundial se considera una prevalencia de 10%, y es variable de acuerdo al país; en EUA se reporta como de 2%;8 no obstante, en países subdesarrollados como el nuestro se considera que puede ser hasta de 20%.9 En estudios seroepidemiológicos en nuestro país se ha determinado una prevalencia estimada de 8.4%. En el año 2000 la Secretaría de Salud estimó una incidencia nacional de amibiasis intestinal de 1 353.43/100 000 habitantes, y para el absceso hepático amibiano de 6.37/100 000 habitantes; sin embargo, la virulencia de la Entamoeba histolytica al parecer es muy variable, ya que en zonas consideradas como endémicas en nuestro país (estado de Morelos) se ha descrito recientemente un patrón de invasividad intestinal bajo.10 La amibiasis es más frecuente en climas cálidos y templados, sobre todo en áreas de población pobre, mal saneadas y con mal manejo de aguas y excretas. Es una enfermedad que cursa con diversas presentaciones clínicas, existiendo una forma intestinal y otra extraintestinal que pueden incluso complicar enfermedades preexistentes crónicas.11 Las formas de presentación invasiva se han incrementado en los últimos años en algunas regiones del mundo, en particular en Asia, esto asociado al sexo entre hombres y a la infección con virus de la inmunodeficiencia humana.12

ETIOLOGÍA El organismo causal de la amibiasis se considera un complejo compuesto por la E. histolytica y la E. dispar, siendo la primera la especie patógena y la segunda

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prácticamente avirulenta. Recientemente se ha descrito a la Entamoeba moshkovskii como un tercer agente que comparte características morfológicas similares e, igualmente, es una especie no virulenta.13

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FISIOPATOLOGÍA Algunas especies de amibas habitan en el tracto gastrointestinal humano, incluyendo E. polecki, Iodamoeba buetschlii y Endolimax nana; no obstante, solamente la E. histolytica es patogénica.14 El ciclo vital de la E. histolytica incluye el trofozoíto (móvil) y el quiste (inmóvil). El quiste se correlaciona con el estadio infectante; los quistes de E. histolytica miden de 9 a 25 mm y pueden ser aislados de las heces de portadores asintomáticos o de pacientes con signos leves de disentería amibiana. Los quistes pueden sobrevivir fuera del cuerpo humano hasta por semanas si se mantienen en un ambiente húmedo y fresco. Los alimentos y el agua que han sido contaminados con material fecal proveen un medio de sostén rico para los quistes, así la infección puede ser transmitida de un hospedero a otro. La pared de los quistes les otorga protección del pH ácido del estómago, además del rico componente enzimático gastrointestinal. Una vez que los quistes han alcanzado el tracto gastrointestinal, los quistes tetranucleados desechan su pared, con posterior división citoplásmica y nuclear, seguida de exquistación en el intestino delgado a fin de formar un total de ocho trofozoítos. Los trofozoítos son la forma móvil y capaz de alimentarse del parásito. Estos trofozoítos migran a través del intestino delgado hacia el intestino grueso, donde se alimentan de las bacterias y residuos celulares, pudiendo invadir en ese momento la mucosa del colon. Una vez que han alcanzado la pared intestina los trofozoítos viajan a través de la circulación porta y se diseminan de manera sistémica. El hígado es uno de los órganos extraintestinales más comúnmente involucrados, siendo su manifestación primordial la presencia de un absceso. Otros sitios de invasión extraintestinal comunes incluyen a pulmones, cerebro y sistema genitourinario. Existen dos características importantes de las lesiones amibianas dentro de la mucosa colónica, entre las cuales se encuentran en primer lugar la respuesta inflamatoria mínima, característica del portador asintomático, y en segundo lugar la destrucción celular extensa, el mecanismo de la cual se revisa a continuación. A nivel molecular se ha observado que la destrucción tisular es mediada en parte por la liberación de enzimas lisosomales posterior a la destrucción de leucocitos y monocitos, y por otra parte por las características propias del trofozoíto, del cual se han descrito de manera reciente algunos determinantes de la invasividad parasitaria que explican su virulencia:

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a. El complejo lectina Gal/GalNAc, el cual es un factor determinante de la adherencia del trofozoíto.15 b. La acción citolítica de células eucarióticas determinadas por las proteínas denominadas amebaporos, contenidas en el interior de la Entamoeba histolytica, de las cuales se conocen tres tipos (A, B y C), las cuales tienen la función de formar poros en las membranas celulares por un mecanismo de acción similar al complemento. c. La fagocitosis de eritrocitos humanos tiene que ver directamente con una fagocitosis asociada a cinasas transmembrana (PATMK), lo cual se identifica como un receptor en la superficie del parásito.16 d. Las proteínas del complejo Rab, las cuales son un complejo de entre 40 a 50 proteínas, intervienen en la regulación de la fusión vesicular en la vía endocítica/fagocítica. e. La activación de la caspasa humana 3, que es una molécula efectora distal de la vía apoptósica, se presenta de manera casi inmediata posterior al contacto con la Entamoeba; las caspasas se encuentran involucradas en la formación de abscesos hepáticos amibianos in vivo.17

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Presentación intestinal Colonización asintomática Se considera que la manifestación más común de presentación de la infestación por Entamoeba histolytica es el paso asintomático de los quistes, siendo hasta de 90% la presentación con sintomatología digestiva mínima o prácticamente sin sintomatología. Sin embargo, los estudios que apoyan esto se basan en el examen microscópico de heces fecales. Los pacientes pueden aclarar la infección sin presentar síntomas de la enfermedad. Los quistes generalmente se detectan en las muestras de las heces, y los trofozoítos, que raramente se observan, carecen de eritrocitos ingeridos. Los individuos que son portadores asintomáticos de E. histolytica pueden desarrollar títulos de anticuerpos elevados aun en ausencia de enfermedad invasora. La colonización asintomática con E. histolytica, si no es aplicado un tratamiento farmacológico, puede evolucionar de varias maneras; puede ocasionar disentería amibiana y una amplia gama de presentaciones invasivas de la enfermedad; no obstante, afortunadamente la infección se resuelve de manera espontánea sin el desarrollo de enfermedad.18

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Disentería/colitis amibiana Las manifestaciones de la forma sintomática de la enfermedad en personas que experimentan esta presentación pueden variar desde una diarrea leve hasta una disentería fulminante.19 La presentación de diarrea leve es la manifestación clínica más comúnmente observada, siendo capaces la mayor parte de los pacientes de realizar sus actividades cotidianas de manera ininterrumpida, ya que experimentan una diarrea leve que puede o no alternar con constipación ocasional. El desarrollo de la enfermedad puede ser con remisión total, con posteriores recaídas sintomáticas. Los síntomas más comunes son la presencia de malestar abdominal inespecífico, que se presenta hasta en 80% de los casos, sensación de distensión abdominal, tenesmo, pujo, dolor sordo a nivel sacro y flatulencia. La presentación de síntomas a nivel sistémico y fiebre se ven en 40% de los casos y se presentan de forma menos acentuada que en la colitis asociada a bacterias. Las heces con presencia de sangre y moco son una presentación frecuente. Los hallazgos abdominales reflejan la severidad del compromiso colónico. En las formas más severas de la amibiasis invasiva intestinal en ocasiones puede presentarse diarrea sanguinolenta abundante, con fiebre, leucocitosis marcada y dolor abdominal diseminado, muchas veces con signos peritoneales sugestivos de abdomen agudo quirúrgico y con compromiso extenso del colon. Las complicaciones de la amibiasis intestinal incluyen a la colitis fulminante o necrosante, ameboma y fístulas rectovaginales como las más comunes. La colitis fulminante o necrosante es una de las manifestaciones más severas y ocurre en aproximadamente 0.5% de los pacientes, con una mortalidad aproximada mayor de 40%; los factores predisponentes para la presentación fulminante incluyen la pobre nutrición, la gestación, uso de corticosteroides y extremos de la vida (edad pediátrica y pacientes geriátricos). El ameboma es una complicación rara de la amibiasis intestinal, la cual es muy comúnmente confundida con neoplasias malignas del colon,20 llegando a ser intervenidos quirúrgicamente los pacientes que la presentan pese a que la respuesta al manejo antimicrobiano es excelente; la localización de esta complicación de tipo granulomatoso de la amibiasis invasora tiene predominio por el colon ascendente.

Presentación extraintestinal Entre las presentaciones extraintestinales de la amibiasis el absceso hepático amibiano (AHA) es la más común, asociándose con una morbimortalidad muy significativa.

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Hace más de un siglo esta entidad estaba considerada como una enfermedad invariablemente fatal, pero a raíz de la introducción de los tratamientos farmacológicos altamente efectivos y el diagnóstico cada vez más temprano y oportuno las tasas de mortalidad han caído, hasta ser actualmente entre 1 y 3%. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, existen aproximadamente de 40 a 50 millones de casos. El AHA es ocasionado por diseminación hematógena de los trofozoítos, la forma invasiva de la E. histolytica, los cuales viajan por el torrente sanguíneo del colon hacia el hígado vía la vena porta. Esto explica la presencia con alta frecuencia de los abscesos a nivel de lóbulo hepático derecho, el cual recibe la mayor parte del drenaje venoso procedente del ciego y el colon ascendente.21 Algunos pacientes se presentan con un absceso hepático amibiano incluso meses después de haber estado expuestos en un área endémica, por lo cual realizar una historia clínica acuciosa es de primordial importancia para realizar el diagnóstico. La enfermedad debe sospecharse en cualquier persona con una historia de exposición (vivir o viajar hacia zonas endémicas), iniciar con un cuadro clínico caracterizado por fiebre, dolor en hipocondrio derecho y dolor intenso a la palpación en la zona hepática. Otros síntomas que pueden presentarse son tos y estertores basales derechos a nivel torácico, los cuales suelen aparecer ocasionalmente. La ictericia no es muy común, aunque puede presentarse. Los síntomas son generalmente de presentación aguda, de duración por lo regular menor de 10 días; sin embargo, también existe la posibilidad de presentarse de manera crónica, siendo la pérdida de peso, astenia, adinamia y anorexia los síntomas primordiales.22 Entre las complicaciones más serias de un absceso hepático amibiano se encuentra la ruptura, en forma muy especial si ocurre hacia el pericardio, además de la superinfección por bacterias. Si se realiza un diagnóstico temprano además de una terapia farmacológica eficaz la mortalidad del absceso hepático no complicado es de menos de 1%. La invasión torácica es una presentación relativamente común del AHA, y es considerada la segunda forma de presentación más frecuente de la forma extraintestinal.23 La infección puede pasar a través del tórax directamente de la lesión intestinal primaria a través de la diseminación hematógena o por ruptura de un absceso hepático amibiano. La vía de diseminación linfática es otra ruta posible. La inhalación de polvo conteniendo quistes y la aspiración de éstos o de trofozoítos de E. histolytica hacia los pulmones son algunas otras rutas hipotéticas descritas. Generalmente el lóbulo más afectado es el inferior derecho y en segundo lugar el lóbulo medio; no obstante, puede afectar ambos pulmones en cualquier localización. La sintomatología inicia con el paciente desarrollando fiebre y dolor en el hipocondrio derecho, el cual tiene irradiación hacia la región apical de hombro derecho o en la región interescapular alta.

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La presentación de hemoptisis es bastante común. El diagnóstico clínico de amibiasis torácica se realiza con los datos de derrame pleural, con dolor en el hipocondrio derecho o en la base del tórax, además de fiebre, hepatomegalia y derrame pleural; la hemoptisis puede estar presente o no. La infección puede extenderse hacia el tórax por perforación de un absceso hepático a través del diafragma, presentándose entonces como una consolidación pulmonar, absceso pulmonar y ocasionalmente como fístula broncohepática. El empiema aparece cuando un absceso hepático se rompe hacia la cavidad pleural. Una presentación poco usual es la ruptura del absceso a la vena cava inferior, además de tromboembolismo pulmonar e insuficiencia cardiaca. También se ha descrito la presentación de síndrome de vena cava superior aun sin presentarse compromiso hepático amibiano.24 Otras formas de presentación incluyen el absceso cerebral, el cual se presenta con deterioro neurológico que sugiere un evento cerebrovascular o crisis convulsivas de reciente inicio como las presentaciones más frecuentes.25 En forma reciente se ha descrito la presentación tipo encefalitis asociada con E. histolytica.26 A nivel de piel la transmisión cutánea directa puede aparecer como resultado de diseminación de los trofozoítos a través de heces contaminadas hacia la piel de la región anal, perianal o perineal. Las lesiones en pene generalmente son debidas a adquisición a través del coito anal. La autoinoculación por contaminación de manos se asocia con lesiones no anogenitales. Ya sea por transmisión directa o indirecta, las lesiones se presentan como ulceras fétidas, rápidamente progresivas, dolorosas, con una base tipo “carne cruda”, con exudado hemopurulento, con bordes acordonados, necróticos y eritema circundante; las lesiones pueden ser hasta de 20 cm de diámetro y suelen ser destructivas si no se les da tratamiento oportuno. Puede asociarse la presencia de urticaria crónica y es frecuente la linfadenopatía local. Las lesiones pueden presentarse independientemente o como asociación de absceso hepático amibiano.27

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Diagnóstico microscópico En el laboratorio clínico se emplean técnicas que incluyen preparación húmeda, concentración y tinciones permanentes para la identificación de E. histolytica/E. dispar/E. moshcovskii en las heces fecales. El examen microscópico directo de una solución salina con material fecal fresco es poco sensible (10%).

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Idealmente la muestra debe examinarse dentro de una hora de la recolección en busca de trofozoítos móviles que contengan eritrocitos en su interior. Sin embargo, en los pacientes que no presenten cuadro de disentería aguda los trofozoítos no contendrán eritrocitos. En los portadores asintomáticos sólo se observan quistes en la muestra fecal. Aunque la técnica de concentración es útil para demostrar los quistes, el uso de tinciones permanentes, como tricromo o hierro–hematoxilina, es un método importante para la recuperación e identificación de especies de Entamoeba. La microscopia directa es un método menos confiable para la identificación del parásito, en comparación con los cultivos o las pruebas de detección de antígenos.28 La sensibilidad de la microscopia puede ser pobre y confundirse ocasionalmente con falsos positivos, ya que en ocasiones pueden confundirse los macrófagos con trofozoítos; asimismo, los polimorfonucleares pudieran confundirse con quistes y otras especies de Entamoeba. Debido a que los trofozoítos de Entamoeba son altamente lábiles, degeneran rápidamente en muestras fecales no fijadas y no es recomendable la refrigeración; las muestras deben ser preservadas con una solución fijadora que permita evitar la degradación de la morfología del parásito y también realizar técnica de concentración y tinción permanente. Los agentes fijadores incluyen solución de Schauddin, SAF o formalina a 5 o 10%. Como se comenta más arriba, los fijadores para las tinciones permanentes incluyen al tricromo, hierro–hematoxilina, Ziehl–Neelsen y alcohol polivinílico modificado, entre otros. Debe realizarse la búsqueda de huevos o parásitos en un mínimo de tres muestras en no más de 10 días, ya que estos organismos pueden excretarse de manera intermitente o pueden estar distribuidos de manera no uniforme en las heces. Esto mejora la detección hasta en 85 a 95%.29 La presencia de eritrocitos en el citoplasma es considerada diagnóstico de E. histolytica en pacientes con disentería, y se puede utilizar para distinguir entre E. histolytica y E. dispar. No obstante, los trofozoítos que contienen estos eritrocitos ingeridos se encuentran presentes sólo en una minoría de los pacientes.30

Cultivos Estas técnicas han estado presentes desde hace más de 80 años; incluyen los cultivos de tipo xénico (definido como el crecimiento del parásito en la presencia de flora no definida) y el axénico. Los medios de tipo xénico aún vigentes incluyen el medio difásico de Locke–huevo, el medio de Robinson y el monofásico TYSGM–9. El cultivo asténico permite el cultivo de parásitos en ausencia de otras células metabolizantes. Actualmente los medios TYI–S–33 y YI–S son los más utilizados para realizar cultivos axénicos.31

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El cultivo de E. histolytica puede realizarse mediante muestras de heces fecales, muestras de biopsia rectal o aspirados de absceso hepáticos. La tasa de eficacia de cultivar E. histolytica es entre 50 y 70% en laboratorios de referencia. Ya que el cultivo obtenido de muestras fecales o de abscesos hepáticos tiene un alto índice de falsos negativos y es técnicamente difícil, no se realiza de manera rutinaria en los laboratorios clínicos.

Pruebas de detección de anticuerpos Pueden ser útiles en ciertas áreas para la identificación de E. histolytica, particularmente en países industrializados en los que es infrecuente la infección por este parásito. No obstante, en países como el nuestro, con áreas endémicas y alta exposición a E. histolytica, la incapacidad de estas pruebas para diferenciar entre enfermedad actual y pasada apoya poco para el diagnóstico.32 La detección de anticuerpos puede ser de utilidad en el diagnóstico de un absceso hepático amibiano donde no hay parásitos detectables en heces. La sensibilidad se ha reportado cercana a 100%;33 aun en áreas de alta endemicidad la sensibilidad es mayor de 80%.34

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Pruebas de detección de antígenos Estos exámenes tienen una sensibilidad que se acerca al cultivo y son rápidas de realizar. Los kits de antígenos basados en ELISA que son específicos para E. histolytica utilizan anticuerpos monoclonales contra la lectina especifica Gal/GalNAc, o anticuerpos monoclonales con antígeno rico en serina de E. histolytica. En el mercado existen múltiples kits de detección. El de lectina específica Gal/GalNac es uno de los más utilizados, ya que permite diferenciar con fidelidad entre E. histolytica y E. dispar. El nivel de detección de antígenos es muy alto, requiriendo aproximadamente 1 000 trofozoítos por muestra.35

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) El diagnóstico de amibiasis mediante estudios basados en PCR es el método de elección para estudios clínicos y epidemiológicos en países desarrollados, y cuenta con el aval de la OMS.36 Existe una amplia variedad de pruebas de PCR para detección de E. histolytica, las cuales valoran diversos genes; han sido utilizadas para la detección y dife-

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renciación de tres especies de Entamoeba. La diversidad genética consistente, detectada entre el 18S rDNAs de la E. histolytica y la E. dispar, permitió iniciar el uso de este marcador para lograr diferenciación entre las dos especies.37 Se han descrito otros blancos para aumentar la sensibilidad y la especificidad de esta prueba; no obstante, una limitante importante en el diagnóstico de rutina ha sido la dificultad para extraer DNA de las muestras fecales. Aún más, la amplificación y la detección de DNA consumen demasiado tiempo y son costosos. Un problema importante derivado de esto ha sido la presencia de frecuentes resultados falsos positivos.

PCR en tiempo real Es una metodología relativamente nueva y muy atractiva como método de diagnóstico de laboratorio de enfermedades infecciosas debido a sus características particulares. Permite rápidamente una mayor sensibilidad en la detección comparada con la prueba convencional de PCR, con una capacidad de detección de 0.1 cél/g de heces.37 Además, es un método cuantitativo que permite la determinación del número de parásitos en varias muestras, existiendo actualmente varias pruebas realizadas en heces que tienen como blanco a la unidad 18S rDNA.38 Una desventaja importante de la prueba es su alto costo, y su utilización en países como el nuestro aún está por verse, dada la alta endemicidad de E. histolytica propia de nuestro país.

DIAGNÓSTICO DE GABINETE El papel de los estudios de imagen en amibiasis es básicamente en función de amibiasis extraintestinal o en complicaciones del absceso hepático amibiano; es de utilidad la realización de placa de tórax posteroanterior, en la que se observa un elevación diafragmática asociada con la presencia del absceso; no obstante, puede presentarse el absceso con una placa torácica normal. Es también útil como método diagnóstico inicial en el diagnóstico diferencial, dado que la pulmonar es la segunda forma de presentación más frecuente extraintestinal de la amibiasis, pudiendo presentarse como un absceso pulmonar, derrame pleural, simular una neumonía e incluso interpretarse como una neoplasia. La realización de un ultrasonograma es un método diagnóstico bastante sensible para evaluar la presencia de un absceso hepático amibiano, el cual aparecerá como una lesión redondeada homogénea hipoecoica.39 La tomografía axial computarizada40 es un método de identificación de absceso hepático amibiano y cerebral altamente útil, ya que al realizarse con medio de

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contraste se observa como una lesión redonda, de baja atenuación, con un anillo brillante circundante; sin embargo, también la resonancia magnética tiene un papel importante como prueba de apoyo. La colonoscopia tiene un papel en el diagnóstico de apoyo de la amibiasis intestinal cuando no se ha podido realizar mediante serología o evaluación de heces, y se sigue teniendo una alta sospecha de amibiasis; la apariencia macroscópica simula una enfermedad crónica inflamatoria, con una mucosa friable y una mucosa difusamente ulcerada. También es de utilidad ante la presencia de un ameboma, que generalmente se presenta como una lesión anular a nivel de ciego o colon ascendente y es prácticamente indistinguible de una neoplasia.

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TRATAMIENTO El tratamiento indicado en caso de presentación de enfermedad intestinal o extraintestinal sintomática sigue siendo metronidazol oral (750 mg tres veces al día durante 10 días); este tratamiento ha demostrado su alta efectividad, por lo cual continúa siendo la terapia de primera elección.41 De manera alternativa puede administrarse tinidazol oral (2 g diariamente durante tres días). El seguimiento debe ser por varios meses, ya que no son infrecuentes las recaídas. En ocasiones no es posible realizar la diferenciación entre especies de Entamoeba, por lo cual deben ser tratados los pacientes asintomáticos que presentan quistes en las heces y son manejadores de alimentos o reciben corticosteroides, lo mismo que en el caso de un brote agudo de amibiasis. En los pacientes asintomáticos las concentraciones de metronidazol a nivel luminal pueden ser inadecuadas para lograr una adecuada erradicación del parásito, por lo cual deberán utilizarse amebicidas luminales, como paromomicina, a dosis de 25 a 35 mg/kg/ día por siete días, o iodoquinol, a dosis de 650 mg tres veces al día durante 20 días.42 Otra alternativa de tratamiento es el uso de nitazoxanida, la cual ha demostrado en algunos estudios una alta eficacia para eliminar el paso de los quistes. La aspiración terapéutica de los abscesos hepáticos amibianos rara vez es necesaria, aunque la aspiración diagnóstica puede ser de utilidad. El drenaje del absceso se puede realizar percutáneamente; no obstante, se recomienda realizarlo únicamente en caso de lesiones que no hayan respondido de manera eficaz al tratamiento medio o ante el riesgo de ruptura inminente. El problema de la farmacorresistencia se había planteado en diversas ocasiones; sin embargo, esto no parece un problema actual en el caso particular del manejo de amibiasis.43

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PREVENCIÓN Se logran las metas de prevención de la amibiasis al erradicar la contaminación fecal de los alimentos y el agua a través de mejora continua en las medidas básicas de higiene, sanidad y tratamiento de aguas residuales. Los quistes de amibas no mueren al utilizar jabón o bajas concentraciones de yodo o cloro, por lo cual en áreas endémicas se deberá hervir el agua y lavar los vegetales con jabón detergente y con ácido acético o vinagre comercial durante 10 a 15 minutos antes del consumo de los mismos.44 S Evitar prácticas sexuales que permitan contacto fecal–oral. S Realizar estudio de contactos a los familiares cercanos. En los últimos 10 años se ha desarrollado una serie de esfuerzos con el fin de crear una vacuna efectiva para la prevención de la amibiasis; esto se ha facilitado gracias al desarrollo de nuevos modelos animales y la aplicación de tecnología recombinante. Algunas vacunas orales han sido probadas de manera exitosa en modelos animales; sin embargo, aún no contamos con pruebas en seres humanos, lo cual se espera allanar en un futuro próximo.45

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Amibiasis intraintestinal y extraintestinal

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450

37.

38.

39. 40. 41. 42. 43. 44. 45.

Temas de infectología

(Capítulo 32)

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Índice alfabético

Números

no complicado, 442 intraabdominal, 78, 94, 99, 109 intracardiaco, 258 intrarrenal, 285 múltiple, 270, 272 pancreático, 280 paranéfrico, 277, 288 parenquimatoso, 289 perinéfrico, 277, 278, 279, 280, 282, 287, 289, 356, 361 complicado, 288 perivalvular, 261 por hongos, 274 por Nocardia, 274 pulmonar, 91, 159, 222, 224, 280, 379, 443, 446 renal, 277, 278, 279, 280, 282, 283, 284, 285, 287, 289, 356, 361 parenquimatoso, 277, 287 subfrénico, 280, 356 toxoplásmico, 407 tuberculoso, 152

6–azauridina, 333

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

A abacavir, 308, 309 abdomen agudo, 98, 103, 105, 441 absceso, 116, 198 abdominal, 99, 278, 286 cerebeloso, 269 cerebral, 131, 267, 268, 272, 273, 356, 359, 443, 446 cortical, 280 corticomedular, 280 dental, 280 dentario periapical, 91 encapsulado, 270 encefálico, 406 hepático, 438 amibiano, 437, 438, 440, 441, 445, 446 451

452

Temas de infectología

acetaminofén, 386 acetazolamida, 378 aciclovir, 140, 168 ácido araquidónico, 79 eicosapentaenoico, 78 fólico, 422 folínico, 423, 425, 432, 433 láctico, 14 linoleico, 79 micólico, 205 paraaminosalicílico, 215 piroglutámico, 76 acidosis, 173 láctica, 3, 5, 23, 33, 185, 307 metabólica, 14, 282 respiratoria, 241, 243 Acinetobacter, 117, 174, 248 calcoaceticus, 129 sp., 159, 177 spp., 177 aclorhidria gástrica, 100 Actinobacillus actinomycetemcomitans, 248 Actinomyces israelii, 190 adenitis regional, 340 adenocarcinoma, 193 bronquial, 193 adenoma bronquial, 192 adenomegalia, 340 adenopatía mesentérica, 406 retroperitoneal, 406 adrenalina, 34, 36, 66 Aedes aegypti, 325 Aeromonas hydrophila, 14 afasia, 131, 152, 269 afección pleuropulmonar, 209 alcalosis respiratoria, 10, 429 alcoholismo, 159, 161, 166, 172, 173, 183, 218, 292, 393

(Índice alfabético)

alemtuzumab, 375 alergia, 93 a la penicilina, 259 alopurinol, 395 alteración de la coagulación, 16, 23 del calcio, 22 metabólica, 65, 67, 293, 304 microcirculatoria, 13 neuromuscular, 70 neuropsiquiátrica, 267 alveolitis, 343 amantadina, 140, 168, 321, 322 ameboma, 441, 447 amibiasis, 438, 445, 447 extraintestinal, 437, 446 intestinal, 438, 441 intraintestinal, 437 invasora, 441 torácica, 443 amikacina, 215, 288 amiodarona, 192 amoxicilina, 129, 167, 262, 299 ampicilina, 129, 167, 177, 260, 262, 287, 299 amputación, 291, 292, 299, 300 de miembro pélvico, 291 anemia, 12, 34, 254, 308, 392 aneurisma, 245 micótico, 254, 257, 261 anfotericina, 95, 260 B, 344, 345, 366, 367, 383, 384, 385, 387, 389, 395 angeítis de Churg–Strauss, 92 angiopatía, 292 angiotensina, 45 anidulafungina, 366 anorexia, 65, 144, 328, 340, 442 ántrax, 159, 190 aortitis, 381 apéndice gangrenado, 106

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Índice alfabético

apendicitis, 280 aguda no complicada, 98 apoptosis, 22, 23, 24 miocárdica, 25 arabinogalactan, 215 arritmia cardiaca, 236, 431, 432 arteriopatía periférica, 295, 296 arteritis de Takayasu, 92 temporal, 92 artralgia, 144, 161, 318, 325, 340 artritis criptococócica, 380 reumatoide, 213, 375 séptica, 356, 359, 360 ascitis, 328, 329 por hipertensión portal, 102 asma, 157, 231, 236, 237 Aspergillus, 95, 159, 190, 248, 260 fumigatus, 174 aspergiloma, 212 aspergilosis broncopulmonar alérgica, 192 AspirinaR, 333 astenia, 209 ataque de influenza, 161 isquémico, 160 cerebral agudo, 15 ataxia, 269 atazanavir, 311, 312 atelectasia, 192 atovacuona, 431, 433 atrofia facial, 308 muscular, 292 óptica, 412 tubular, 286 atropina, 160, 187 azitromicina, 167, 168, 261, 262 aztreonam, 167, 168, 299

453

B Bacillus anthracis, 159 bacteriemia, 13, 55, 79, 95, 101, 116, 186, 222, 245, 252, 253 enterococal, 248 por Pseudomonas, 178 bacteriuria, 116 Bacteroides fragilis, 101, 223 sp., 101 balismo, 145 Bartonella, 255 spp., 256, 261 Besnoitia, 422 bioterrorismo, 159, 190 Blastomyces dermaditidis, 190, 197 hominis, 161 bleomicina, 192 Bordetella pertussis, 161 Borrelia burgdorferi, 138 bromexina, 242 broncoespasmo, 233 bronquiectasia, 159, 160, 188, 189 infectada, 236 bronquiolitis obliterante, 165 con neumonía organizada, 189, 192, 194, 198 bronquitis, 60, 157, 343 crónica, 160, 187, 227, 228 Brucella, 248 spp., 261 brucelosis, 91, 141 Burkholderia cepacia, 159 pseudomallei, 159, 190

C calcificación cerebral, 421

454

Temas de infectología

cálculo, 280 pielocalicial, 286 renal, 285 ureteral, 286 cáncer, 51, 351, 354 de colon, 247 pulmonar, 192, 193 Candida, 78, 95, 174, 248, 260, 349, 350, 352, 353, 355, 359 albicans, 281, 352, 354, 358, 363, 364 catenula, 352 chiropterorum, 352 ciferrii, 352 claussennii, 352 dubliniensis, 352, 354 famata, 352 glabrata, 350, 352, 354, 364 guilliermondii, 352, 353, 354 inconspicua, 352 intermedia, 352 kefyr, 352 krusei, 350, 352, 353, 354, 363, 364 lambica, 352 lipolytica, 352 lusitaniae, 352, 354 macedoniensis, 352 norvegensis, 352 parapsilosis, 352, 353, 354, 363, 364 pelliculosa, 352 pseudotropicalis, 352, 353 pulcherrima, 352 ravautii, 352 robusta, 352 rugosa, 352 sake, 352 sp., 101, 352, 360 stellatoidea, 352, 353 tropicalis, 352, 354, 363, 364

(Índice alfabético)

viswanathii, 352 zeylanoides, 352, 353 candidemia, 349, 350, 355, 356, 358, 360, 362, 366 por Candida albicans, 353 krusei, 352 transitoria, 355 candidiasis, 57, 352, 362, 410 abdominal, 366 cardiovascular, 358, 366 de la vesícula biliar, 356 de la vía biliar, 356 del pericardio, 358 del sistema nervioso central, 366 diseminada, 349, 356, 366 aguda, 357 crónica, 357, 366 hematógena, 354, 356 hepática, 356 hepatoesplénica, 357 invasiva, 349, 351, 352, 353, 361, 362, 365, 366 mucocutánea crónica, 355 persistente, 355 mucosa, 355 ocular, 359, 367 oral, 305 orofaríngea, 354 osteoarticular, 359, 367 pulmonar, 360 urinaria, 361, 367 Capnocytophaga canimorsus, 382 capreomicina, 215 capsofungina, 367 carbamazepina, 215 carbapenem, 177, 224 carbocisteína, 242 carcinoma, 220 broncogénico, 236

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Índice alfabético

bronquial, 145 bronquioalveolar, 193, 194 de células bronquioalveolares, 192 de colon, 280 de páncreas, 91 de piel, 395 carcinomatosis diseminada, 91 Cardiobacterium hominis, 248 cardiopatía, 183, 330 isquémica, 58 caries dental, 56 carmustina, 192 caspofungina, 345, 366 catabolismo proteico, 66 cataratas, 412 cefalea, 123, 125, 135, 141, 161, 269, 281, 308, 318, 319, 325, 328, 378 cefalexina, 262 cefalosporina, 129, 177 antipseudomónica, 272 cefazolina, 262 cefepime, 95, 168, 272, 299 cefotaxima, 129, 167, 260, 272, 299 ceftazidima, 95, 272 ceftriaxona, 129, 167, 259, 260, 261, 262, 272, 288, 299 cefuroxima, 167 ceguera, 152, 359, 381, 412 celulitis, 57 bacteriana, 380 difusa, 116, 119 cerebritis, 268, 270, 271, 272 chancro, 340, 341 Chlamydia, 248 pneumoniae, 59, 232 psittaci, 190 sp., 187, 232 Chlamydophila pneumoniae, 161, 162

455

psittaci, 159, 161 choque, 22 hemorrágico, 45 hiperdinámico, 36, 80 por dengue, 328, 330 séptico, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 21, 23, 24, 26, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 48, 51, 55, 75, 81, 82, 83, 84, 101, 103, 107, 131, 164, 182, 185, 199, 288, 289, 320, 340, 350 por grampositivos, 6 cianosis, 228 ciclofosfamida, 192 cicloserina, 149, 215 ciprofloxacino, 168, 177, 191, 224, 288, 299 cirrosis, 393 de Laennec, 92 hepática, 279, 358, 375, 393 cistitis, 286, 356, 361 citarabina, 140 citomegalovirus, 133, 160 Citrobacter, 281 claritromicina, 167, 262 clindamicina, 262, 299, 422, 425, 431 Clostridium, 101 difficile, 55 coagulación intravascular diseminada, 12, 14, 23, 131, 334, 409 coartación aórtica, 245 Coccidioides, 338 immitis, 139, 161, 190, 197, 337 posadasii, 338 sp., 159 spp., 340 Coccidioidomicosis immitis, 345 coccidioidomicosis, 337, 339, 342, 344

456

Temas de infectología

cutánea primaria, 340 diseminada, 340, 342, 346 extrapulmonar primaria, 339 pulmonar aguda, 342 primaria, 339 residual benigna, 340 coinfección bacteriana, 323 colecistitis, 382 acalculosa, 95 cólera, 437 colestasis por dengue, 329 colitis, 431 amibiana, 441 fulminante, 441 necrosante, 441 por Clostridium difficile, 55 ulcerativa, 303 crónica inespecífica, 92 coloboma macular, 409 colonización bacteriana, 187 por Candida, 351 coma, 10, 144, 378 complicación cerebrovascular, 131 metabólica, 145 congestión hemorrágica de la retina, 253 contaminación bacteriana, 98, 105, 220 fecal, 99 intraabdominal, 99, 100 peritoneal, 106 química, 98 corea, 145 coriomeningitis linfocítica, 134, 136, 138, 141 viral, 140 coriorretinitis, 356, 359, 401, 406, 409, 411, 421, 423

(Índice alfabético)

necrosante focal bilateral, 410 por Toxoplasma, 423 coroidorretinitis, 412 cortisol, 66 cosintropina, 47 cotrimazol, 423 cotrimoxazol, 425 Coxiella, 255 burnetti, 159, 190, 248, 256, 261 crecimiento bacteriano, 209 Criptococcus gattii, 373 neoformans, 161, 373 gattii, 373 grubii, 373 neoformans, 373 criptococemia, 381 criptococoma, 377, 378 criptococosis, 95, 373, 374, 375, 376, 382, 386 cutánea, 379, 380 diseminada, 381 meníngea, 379, 383, 384 mucocutánea, 380 ocular, 381 ósea, 380 prostática, 380 pulmonar, 376, 377, 383 crisis convulsiva, 274, 322, 443 cromoblastomicosis, 343 cromomicosis, 344 Cryptococcus, 159 neoformans, 197 cuadrantanopsia homónima superior, 269 cuadriparesia, 152

D dalbavancina, 299, 300 daño

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Índice alfabético

alveolar, 195 biventricular, 25 celular, 54, 68, 70, 101 cortical, 130 endotelial, 31 hepático, 74, 310 agudo, 76 miocárdico, 25, 26 mitocondrial, 28 neuronal, 130 pulmonar, 51 tisular, 46, 68 ventricular transitorio, 21 dapsona, 423, 425, 431, 434 daptomicina, 300 darunavir, 311 defensa peritoneal, 100 deficiencia de folatos, 187 de glucagón, 61 de vitamina A, 187 B6, 187 de zinc, 187 déficit motor focal, 274 neurológico, 269 focal, 145 deformidad del pie, 292 ortopédica, 295 delirio, 10 demencia, 152 dengue, 138, 325, 326, 327, 328 hemorrágico, 325, 329, 330, 331, 334 depresión miocárdica, 22, 23, 32 dermatosis, 150, 342 derrame paraneumónico, 213, 224 simple, 218

457

pericárdico, 328 pleural, 164, 185, 188, 196, 198, 220, 221, 223, 236, 328, 329, 340, 377, 430, 443, 446 infeccioso, 218, 224 paraneumónico, 218, 222 descompensación cardiopulmonar, 105 descontrol glucémico, 282 hiperglucémico, 292 deshidratación, 187, 319 desmielinización, 152 desnutrición, 52, 65, 69, 160, 173, 204, 228, 305, 351 destrucción tisular, 439 tubular, 286 deterioro inmunitario, 305 neurológico progresivo, 273 dexametasona, 129, 130, 131 diabetes, 16, 58, 173, 187, 206, 223, 291, 294, 351, 361, 432 mellitus, 56, 58, 69, 114, 160, 167, 172, 183, 188, 218, 277, 278, 279, 287, 289, 291, 304, 330, 375 dicloxacilina, 287, 288 didanosina, 309 difenhidramina, 386 digoxina, 215 diplopía, 378 disacusia, 141 discitis, 360 discrasia sanguínea, 422 disección aórtica, 92, 93 disentería, 441 aguda, 444 amibiana, 438, 439, 440 fulminante, 441

458

Temas de infectología

disfasia, 269 disfunción cardiaca, 23 inducida por sepsis, 21 por sepsis, 24, 28 celular endotelial, 52 diastólica, 8, 26 endotelial, 54, 331 hipofisaria, 152 hipotalámica, 152 microvascular, 84 miocárdica, 21, 22, 25, 28, 185 en sepsis, 27 secundaria a sepsis, 24 mitocondrial, 22, 23 multiorgánica, 12, 46, 131 neuroendocrina, 45 orgánica, 5, 14, 23, 103, 108, 111 inducida por sepsis, 17 múltiple, 4, 21, 29 pancreática, 432 renal, 46, 169, 345 sistólica, 8 valvular, 258, 261 ventricular, 24, 40, 85 diastólica, 21 dislipidemia, 292 dispepsia, 322 disuria, 281 dobutamina, 28, 37, 39, 40, 81, 83, 84, 85 docetaxel, 192 dolor abdominal, 98, 101, 103, 135, 307, 308, 322, 330, 406, 441 de tórax, 318 faríngeo, 318, 319 isquémico, 297 lumbar, 281, 289, 360 muscular, 319 pleural, 222

(Índice alfabético)

pleurítico, 161, 181 retroocular, 328 torácico, 340 dopamina, 27, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 80, 81, 85 doxapram, 241 doxiciclina, 167, 261, 423 drotrecogin, 169

E ectima gangrenoso, 14 edema, 271, 293 alveolar, 11, 187 cerebral, 130, 131, 269, 271, 273, 332, 378 difuso, 152 citotóxico, 124 intersticial, 124 macular, 409 miocárdico, 25 no cardiogénico, 11 periférico, 34, 228, 243 perilesional, 271 peritoneal, 107, 108 pulmonar, 34, 165 agudo, 236 sistémico, 34 efavirenz, 310 Eikenella corrodens, 248 embolia, 249, 252 periférica, 254 embolismo, 192 pulmonar, 95, 199, 220, 236 empiema, 131, 164, 188, 191, 196, 198, 213, 217, 218, 220, 222, 356, 443 pleural, 222 por Candida, 360 por perforación pleural, 280 subdural, 271

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Índice alfabético

emtricitabina, 307, 309 encefalitis, 126, 134, 135, 136, 141, 329, 332, 406, 423, 424 aguda, 135 focal, 136 japonesa, 332 toxoplásmica, 407, 423 encefalomielitis diseminada aguda, 139 equina del oeste, 134 encefalopatía, 51, 319 secundaria a sepsis, 10 séptica, 10 tuberculosa, 152 endarteritis infecciosa, 245 obliterante, 286 endocarditis, 245, 246, 247, 257, 353, 354, 356, 358, 366, 381 bacteriana, 249 enterococal, 247 experimental, 250 infecciosa, 91, 245, 246, 248, 249, 250, 252, 253, 254, 258, 261 en paciente con prolapso de la válvula mitral, 247 polimicrobiana, 248 marasmática, 248 micótica, 358 por Candida, 358, 366 por micobacterias, 255 trombótica no bacteriana, 248, 249, 250 endoftalmitis, 354, 356, 359, 367 bilateral, 359 por Candida, 359 posquirúrgica, 355 Endolimax nana, 439 endotoxemia, 28, 36, 54, 80 enfermedad

459

acidopéptica, 191 bacteriana, 126 biliar, 57 cardiaca, 188 cardiopulmonar, 166 cardiovascular, 51, 354 cerebrovascular, 257 coronaria, 39, 51, 60, 84 criptocócica, 383 crónica, 65 debilitante, 248 de Addison, 381 de Behçet, 92, 141 de Castleman, 92, 93 de Crohn, 92, 94 de Graves, 305 de Hodgkin, 193, 342, 375, 418 de la colágena, 92 vascular, 195 de Lyme, 93, 141 de Pott, 152 de Still, 92 de Vogt–Kayanagi–Harada, 141 del duodeno, 100 del estómago, 100 del miocardio, 356 del pericardio, 356 del tejido conectivo, 374 diverticular del colon, 280 extrapulmonar, 340 gastrointestinal, 351 hematológica maligna, 351, 352 inducida por fármacos, 198 infecciosa, 15, 157, 181, 446 inflamatoria, 194 del parénquima pulmonar, 158 inmunitaria, 191, 194 intestinal, 353, 354, 447 intratorácica, 193 maligna, 218 del pulmón, 221

460

Temas de infectología

mental, 65, 70 neoplásica, 185, 352 neuromuscular, 160, 187 osteoarticular, 353, 354 parasitaria, 437 periodontal, 56 poliarticular, 360 pulmonar, 118, 222, 224, 338, 341 obstructiva crónica, 159, 161, 190, 227, 375 renal, 167, 188, 278 respiratoria, 209, 317 aguda, 70 crónica, 70 reumatológica, 92 toxoplásmica, 406 tuberculosa, 208 vascular cerebral, 51, 187, 249 periférica, 291, 294 viral, 187 enfisema, 160 pulmonar, 227 Entamoeba dispar, 438 dysenteriae, 438 histolytica, 438, 440, 445 dispar, 443 moshkovskii, 439, 443 polecki, 439 enteritis, 382 Enterobacter, 14, 101, 174, 248 Enterococci, 101 Enterococcus, 114, 115 faecalis, 246 spp., 260 epidemia de SIDA, 374 epilepsia, 152, 412 epiramicina, 423 epistaxis, 328

(Índice alfabético)

epitelioma, 344 equimosis, 328, 329 ergosterol, 355, 362 eritema, 118 maculopapular, 411 multiforme exudativo, 432 tóxico, 341 eritrocitosis reactiva, 236 eritrodermia difusa, 13 eritromicina, 261 ertapenem, 167, 299 erupción cutánea, 215, 307, 328 Escherichia coli, 14, 101, 117, 129, 160, 174, 220, 248, 281 esclerosis de varices esofágicas, 220 esmolol, 28 esofagitis, 382 espiramicina, 420, 422, 424 esplenitis embolígena, 253 hemorrágica, 253 esplenomegalia, 253, 357, 392, 411 dolorosa, 253 espondilitis anquilosante, 92 tuberculosa, 152 esporotricosis, 341, 344 estado de choque, 173, 334 estavudina, 309 esteatosis, 57, 309 hepática, 71, 78, 307 estenosis arterial coronaria, 60 estomatitis, 432 estrabismo, 378, 412 estreptocinasa, 225 estreptomicina, 149, 150, 204, 214, 215 estrés metabólico, 65, 69, 70, 72 oxidativo, 52, 54, 376 etambutol, 149, 150, 151, 215

Índice alfabético

etanercept, 375 etionamida, 149, 215 etomidato, 47 evento cerebrovascular, 185 vascular cerebral hemorrágico, 18 exacerbación, 228 exantema, 325, 328, 412 expectoración purulenta, 235

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F fagocitosis, 100 falla cardiaca, 39, 83, 167, 223 congestiva, 191, 260 cardiorrespiratoria, 131 circulatoria, 24, 325 hemodinámica, 68 hepática, 51, 167, 253 multiorgánica, 16, 72, 288, 329, 357 orgánica múltiple, 23, 31, 65, 103, 106, 118, 320, 357 multisistémica, 17 pulmonar, 167 renal, 39, 51, 83, 215, 253, 351 aguda, 319 respiratoria, 236, 242, 329 aguda, 321 hipoxémica, 238 terapéutica, 176, 240 famciclovir, 140 fascitis necrosante, 57, 298 febrícula prolongada, 89 fenilefrina, 34, 37, 81, 82 fenitoína, 47, 92, 273 fibrosis, 342, 366

461

intersticial, 286 periglomerular, 286 pulmonar, 189, 198 idiopática, 192 residual, 188, 340 vítrea, 409, 410 fiebre, 123 amarilla, 332 de origen desconocido, 89 oscuro, 89, 91 facticia, 92, 93 familiar mediterránea, 92 por fármacos, 95 por garrapata de Colorado, 134 Q, 93, 159, 161, 190, 248 tifoidea, 333 fístula broncohepática, 443 broncopleural, 219, 220 dural, 271 intestinal, 108 nefrobronquial, 280 rectovaginal, 441 flebitis, 118 fluconazol, 95, 344, 345, 352, 354, 365, 366, 367, 379, 383, 384, 385, 386, 387, 395, 396 fludrocortisona, 48 fluocistosina, 367 fluocitocina, 367, 383, 384, 385, 387 fluorouracilo, 260 fluticasona, 239, 243 foliculitis, 57 formoterol, 238 fosamprenavir, 311, 312 foscarnet, 140 fosfato de glucano, 29 fósforo, 36, 80, 81 fotofobia, 135, 144, 378

462

Temas de infectología

Francisella tularensis, 159, 161, 190 fungemia, 352 endémica, 190 por Candida, 351 furunculosis, 57 Fusobacterium, 172 sp., 223

G ganciclovir, 140 gangrena, 57, 295, 298 gastroenteritis, 58 gatifloxacino, 216 gemifloxacino, 167 gentamicina, 259, 260, 261, 288 gingivitis, 382 gingivorragia, 328 glaucoma, 412 glomerulonefritis, 253, 257 glomerulosclerosis, 286 glucagón, 66, 68 glucemia, 36 gota, 92, 95, 150 granulocitosis, 51 granuloma, 144, 378 inflamatorio caseoso, 143 granulomatosis, 141 de Wegener, 92, 141, 192, 194

H Haemophilus influenzae, 123, 129, 159, 160, 162, 172, 188, 189, 190, 220, 229, 230 parahaemoliticus, 230 parainfluenzae, 229, 230, 248

(Índice alfabético)

hantavirus, 159, 190 hematoma, 92 hematuria, 281 hemiparesia, 131, 152, 269 hemofilia, 206 hemoglobinopatía, 92, 169, 330 hemoptisis, 443 hemorragia, 16 adrenal, 46 alveolar, 192, 198 conjuntival, 257 en la retina, 253 intracraneal, 131, 332 masiva, 329 peripapilar, 381 subaracnoidea, 148 hemosiderina, 198 heparina, 260 de bajo peso molecular, 260 hepatitis, 93, 150, 329, 382, 393, 406, 431 alcohólica, 92 granulomatosa, 92, 95 intersticial, 254 hepatoesplenomegalia, 392, 412, 421 hepatomegalia, 254, 309, 325, 331, 411, 443 dolorosa, 357 hepatopatía, 185 alcohólica, 223 hepatotoxicidad, 386 herida quirúrgica, 353 hernia transtentorial, 270 herniación cerebral, 18, 131 pospunción lumbar, 127 transtentorial, 274 heroína, 358 herpes de repetición, 305

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Índice alfabético

simple, 410 hidradenitis supurativa, 57 hidralazina, 92 hidrocefalia, 131, 144, 270, 271, 272, 378, 412, 421 obstructiva y comunicante, 124 sintomática, 151 hidrocortisona, 46, 48, 49, 239 hidronefrosis, 286 hiperazoemia, 431 hiperbilirrubinemia, 38, 83, 312 hipercalemia, 431 hipercapnia, 78 hipercatabolismo, 70 hipercortisolemia, 70, 71 hipercortisolismo, 46 hipergammaglobulinemia, 392 hiperglucemia, 60, 69, 73, 78, 293, 294, 297, 311, 312, 353 hipernefroma, 91 hiperoxia, 187 hiperplasia nodular regenerativa, 393 hipertensión, 51, 58 intraabdominal, 108 intracraneal, 269 hipertermia, 89 hipertiroidismo, 92 hipertrigliceridemia, 78, 292 hipoacusia, 150 hipoalbuminemia, 70, 393 hipocalcemia, 431 hipofosfatemia, 160, 187 hipoglucemia, 13, 66 hipoglucorraquia, 140, 141, 342 hipogonadismo transitorio, 70 hiponatremia, 38, 82, 145 hipoperfusión, 65 hipoproteinemia, 329 hiporexia, 161, 209 hipotensión, 23, 25, 46, 81

463

arterial, 5, 9, 32 hipotermia, 8, 51 hipotiroidismo, 60 hipovolemia, 32 hipoxemia, 10, 68, 319 tisular, 14 hipoxia, 34, 187 encefálica, 268 tisular, 3, 31 histoplasmosis, 95, 343, 395, 410 Hystoplasma capsulatum, 159, 161, 190, 197

I ibuprofeno, 138 ictericia, 13, 412, 421, 442 intermitente, 312 imipenem, 168, 288, 299 impétigo, 57 indinavir, 311 inestabilidad hemodinámica, 25 metabólica, 298 infarto, 406 agudo del miocardio, 3, 92 cardiaco, 32 cerebral, 131, 144 del miocardio, 261 hipofisario, 46 intestinal, 106 necrótico, 406 pulmonar, 191, 192 séptico, 257 infección, 22, 46, 65, 292 abdominal, 108, 367 bacteriana, 5, 13, 15, 95, 198, 229, 235, 329 broncopulmonar, 219, 353, 354 comunitaria, 224 del sistema nervioso, 135

464

Temas de infectología

del tracto genital, 280 respiratorio, 181 superior, 157 dermatológica, 280 en la piel, 57 extrapulmonar, 427 fúngica, 57, 198 gastrointestinal, 57 genitourinaria, 59 ginecológica, 247 hepatobiliar, 57 intestinal, 354 intraabdominal, 98, 99, 100, 104, 107 intravascular, 246 invasiva, 367 mastoidea, 268 micótica, 13, 95, 139 microbiana endovascular, 245 mucocutánea, 349 necrosante de la pared abdominal, 108 nosocomial, 55, 113, 171, 224, 272, 350, 365 micótica, 349 ocular por Candida, 359 odontológica, 56, 268 ótica, 268 parasitaria, 13, 437 pélvica, 91 peritoneal, 102 pleural, 217, 220, 222 polimicrobiana, 5 por Candida, 349, 350, 351, 353, 355 por Chlamydia, 91 por criptococo, 375 por hepatitis C, 57 por herida quirúrgica, 55 por herpesvirus humano, 93

(Índice alfabético)

por Legionella pneumoniae, 196 por levaduras, 350 por Mycoplasma, 91 por parvovirus, 93 por Pseudomonas, 168 aeruginosa, 14, 166 multirresistente, 191 por reflujo, 286 por Staphylococcus aureus, 168 por tuberculosis extrapulmonar, 95 por VIH, 90, 95, 153, 159, 190, 306, 352 por virus de la inmunodeficiencia humana, 141, 143, 303, 342 prostática, 91 pulmonar, 162, 171, 173, 223, 360 respiratoria, 56, 116, 191, 229, 305, 319, 340 baja, 117 viral, 231 sistémica, 75 toxoplásmica aguda, 406 tuberculosa, 207, 208, 210 uretral, 354 urinaria, 91, 113, 116, 279 de repetición, 278 vascular, 91 viral, 13, 139, 141, 229, 243 vírica, 135 vulvovaginal, 355 infestación por Entamoeba histolytica, 440 infiltración leucocitaria intersticial, 286 inflamación, 65 descontrolada, 51 endotelial, 25 intracardiaca, 25 meníngea, 124, 125

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Índice alfabético

microvascular, 53 neutrofílica, 232 pulmonar, 58 infliximab, 375 influenza, 162, 169, 231 A, 168 H1N1, 317 aviar, 159 inmunidad celular, 374 inmunodeficiencia congénita, 428 inmunoparálisis, 23 inmunosupresión por SIDA, 381 insuficiencia adrenal, 47, 95 aórtica, 249 cardiaca, 254, 443 congestiva, 185, 253 hepática, 13, 73, 393 mitral, 249 orgánica, 105 múltiple, 107 renal, 173 aguda, 12, 35 crónica, 279, 375 respiratoria aguda, 376 suprarrenal, 17, 18, 45, 46 relativa, 43, 44, 48 vascular, 296 venosa, 292 insulina, 16, 66, 70, 71, 78, 293 interferón, 386 intersticiopatía reticulonodulillar, 340 invasión bacteriana, 100, 218, 219, 229 microbiana, 99 invasividad parasitaria, 439 Iodamoeba buetschlii, 439 iodoquinol, 447 ipratropio, 238, 239 iridociclitis, 141, 408

465

irritación meníngea, 378 isoniazida, 92, 138, 149, 150, 151, 214, 215 isoproterenol, 36, 80 isquemia, 12, 37, 81, 268 cardiaca, 27, 131 esplácnica, 13 intestinal, 38, 82 mesentérica, 38, 82, 108 miocárdica, 15, 28, 39, 83 itraconazol, 344, 345, 367, 384, 385, 387

K kala–azar, 390, 393 kanamicina, 215 ketoconazol, 47, 71, 344, 345 Kingella kingae, 248 Klebsiella, 14, 101, 248 pneumoniae, 117, 129, 159, 174, 177, 281 spp., 177, 220

L lamivudina, 308 lanosterol, 362 laringitis, 382 Legionella, 169, 232, 248, 255 pneumophila, 197, 256 sp., 159, 161, 162, 163, 187 Leishmania, 394 aethiopica, 391 amazonensis, 391 braziliensis, 391 chagasi, 390 donovani, 389, 390, 395 guyanensis, 391 infantum, 390

466

Temas de infectología

major, 391, 396 mexicana, 391, 395 panamensis, 391, 395 tropica, 391 venezuelensis, 391 leishmaniasis, 343, 389, 390, 394 cutánea, 390, 391, 392, 395, 396 andina, 392 mucocutánea, 392 mucosa, 390 pulmonar, 393 visceral, 389, 390, 392, 393, 394, 395 india, 395 lepra, 395 lepromatosa, 394 Leptospira interrogans, 190 leptospirosis, 91, 333 lesión amibiana, 439 cerebral infecciosa, 271 cutánea, 341, 392 papulomacular, 353 en la retina, 381 encefálica, 406 endotelial, 218 fibrótica, 206 genital, 381 granulomatosa, 212 en el pulmón, 338 herpética, 380 inflamatoria del hígado, 280 isquémica de la piel, 38, 82 lítica, 343 miocárdica, 22 mucocutánea, 252 mucosa, 392 obstructiva, 160 papuloeritematosa, 389 parenquimatosa, 406 pulmonar, 11, 16, 340

(Índice alfabético)

aguda, 10, 23 quística, 429 renal, 283 tisular, 406 traumática de la vía urinaria, 278 leucemia, 91, 352, 375, 393 leucocitosis, 254, 282 leucoencefalopatía multifocal progresiva, 138 leucopenia, 325, 328, 392 leucovorín, 431 levofloxacino, 167, 168, 169, 177, 190, 216, 288 levosimendán, 28, 40, 41, 84, 85 linezolid, 168, 177, 191, 288 linfadenitis mediastinal, 379 necrosante de Kikuchi, 93 regional, 210 toxoplásmica, 405 linfadenopatía, 305, 341 angioinmunoblástica, 91 hiliar, 193, 377 mediastinal, 193 linfangitis, 116, 340, 341 linfocitopenia idiopática, 375 linfocitosis, 328, 392 linfoma, 91, 139, 192, 193, 213, 304, 375, 393 cerebral primario, 271, 424 no Hodgkin, 95, 193 linfopenia, 254 lipodistrofia, 304, 307, 309, 311, 312, 313 lisis bacteriana, 124 Listeria monocytogenes, 123, 129 litiasis de vías urinarias, 311 renal, 279 vesicular, 280 lopinavir, 311

Índice alfabético

lupus, 213, 411 eritematoso sistémico, 138, 375

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M magnesio, 80 malaria, 203, 333 malformación congénita, 280, 351 malnutrición, 187, 393 por exceso, 52 manitol, 378 masa renal maligna, 284 mastitis, 382 mastoiditis, 91 mediastinitis, 56, 356, 360 bacteriana, 360 mefloquina, 395 meningismo, 269, 342 meningitis, 123, 125, 126, 134, 136, 152, 271, 356, 359, 366, 377, 386 adquirida en la comunidad, 123 aguda, 141 aséptica, 133, 135, 136, 138, 140, 141 bacteriana, 123, 125, 127, 130, 136, 139, 359 comunitaria, 129 piógena, 143, 146 criptocócica, 382 crónica, 133, 139 enteroviral crónica, 139 experimental, 130 inducida por fármacos, 138 linfocítica recurrente benigna, 139 meningocócica, 131 neumocócica, 126, 129, 130 neutrofílica persistente, 146 por Candida, 359

467

por coccidioidomicosis, 342 por criptococo, 376, 378, 381 por enterovirus, 137 por estafilococo, 124 por Listeria monocytogenes, 148 por Streptococcus pneumoniae, 273 recurrente, 133, 139, 141 de Mollaret, 141 refractaria, 367 séptica, 261 tuberculosa, 143, 145, 152 viral, 127, 133, 134, 136, 137 crónica, 139, 141 meningoencefalitis, 133, 377, 401, 424 viral aguda, 133 meningoencefalomielitis, 133 meningorradiculitis, 133 meropenem, 168, 224, 288 metástasis leptomeníngea, 139 pulmonar, 377 séptica, 252, 254 meticilina, 191, 299, 323 metildopa, 92 metilprednisolona, 16 metotrexato, 192 metoxipiridazina, 423 metronidazol, 224, 272, 299, 447 mialgia, 144, 161, 308, 318, 325, 411 micefungina, 366 micetoma, 343 micosis, 337 sistémica, 91 microcefalia, 412 microoftalmía, 412 midriasis, 322 mieloidosis, 190 mieloma, 91

468

Temas de infectología

miltefosina, 395 minociclina, 423 mioartralgia, 328 miocarditis, 320, 329, 332, 381, 406, 412, 424 mioclonus, 145 miositis, 381 mixoma auricular, 91 molusco contagioso, 380 monocitosis, 392 mononucleosis infecciosa, 411 Moraxella catarrhalis, 159, 160, 172, 190, 229, 230, 236 morfina, 160, 187 mortalidad cardiovascular, 237 en sepsis, 53 por meningitis, 124 moxifloxacino, 167, 177, 216, 288 mucositis, 350, 353, 354, 360 muerte celular, 124 muromonab, 138 Mycobacterium, 143, 203 africanum, 203, 205 avium, 206 bovis, 203, 205, 206 microti, 203, 205 spp., 197 tuberculosis, 114, 139, 143, 146, 148, 149, 159, 160, 163, 189, 190, 203, 205, 207, 208 ulcerans, 203 Mycoplasma hominis, 248 pneumoniae, 161, 162, 172, 186, 187, 188, 232

N necrosis, 268

(Índice alfabético)

celular, 25, 231, 432 coagulante, 268 hepática centrolobulillar, 254 hepatocelular, 331 pancreática infectada, 358 papilar, 356, 361 retiniana, 359 tubular, 253, 286 aguda, 12 nefritis, 432 focal embolígena, 253 nefropatía, 185 nefrotoxicidad, 288, 432 Neisseria meningitidis, 123, 129, 161 neoplasia, 92, 344, 446 de colon, 91 gastrointestinal, 353 hematológica maligna, 374 intracraneal, 18 maligna, 191, 342 del colon, 441 pulmonar, 193, 375 neumatocele, 430 neumocistitis, 95 neumocistosis, 408, 425, 427, 428, 430, 431, 433, 434 neumonía, 55, 78, 118, 157, 171, 172, 181, 221, 236, 305, 340, 343, 356, 446 adquirida en el hospital, 117 en la comunidad, 57, 59, 157, 159, 181, 322 asociada a ventilación, 117 mecánica, 171 al ventilador, 323 atípica viral, 317 bacteriana, 340 cavitaria, 379

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Índice alfabético

comunitaria, 174 con granulomatosis broncocéntrica, 192 con septicemia secundaria, 218 de inicio temprano, 117 eosinófila, 165 eosinofílica, 192, 195, 198 estafilocócica, 188 hospitalaria, 116, 289 intersticial, 427 aguda, 195 lipoidea, 192, 195 lobar, 277 micótica endémica, 159 necrosante, 191 neumocócica, 165 no resuelta, 181, 182 nosocomial, 117, 159, 171, 172, 174, 176, 178, 186, 188, 191, 224, 323 organizada criptogénica, 194 organizativa, 165 por aspiración, 221 por Candida, 360, 367 por gramnegativos, 188 por influenza, 168 por Legionella, 188 por neumococo, 186 por Pneumocystis carinii, 427, 428, 429 jiroveci, 304, 305, 377 por radiación, 192 por Staphylococcus aureus, 323 progresiva, 181, 182 tardía, 117, 118 tuberculosa, 209 viral, 189, 195 neumonitis, 340, 406, 408, 412 intersticial, 393, 429 por hipersensibilidad, 198 por Pneumocystis carinii, 434

469

neumopatía, 183 neumotórax, 236, 429 neuritis óptica, 381 retrobulbar, 215 neurobrucelosis, 148 neuropatía, 292, 293, 296 autonómica, 292 motora, 292 periférica, 150, 309 sensorial, 292 neurorretinitis, 378 neurosarcoidosis, 148 neurotoxoplasmosis, 407 neutrofilia, 254, 342 neutropenia, 12, 352, 353, 392, 431 periférica, 431 nevirapina, 310 niacina, 80 nistagmus, 269, 378 nitazoxanida, 447 nitrofurantoína, 192 Nocardia, 190, 272 spp., 197 noradrenalina, 34, 38, 66, 82 norepinefrina, 9, 27, 35, 36, 40, 45, 80, 85 Nosema, 422

O obesidad, 51, 52, 54, 55, 56, 57, 60, 61, 292, 330 de origen infeccioso, 58, 61 mórbida, 56 obstrucción bronquial, 377 endobronquial, 159 intestinal, 102, 254 urinaria, 361 oftalmitis, 253

470

Temas de infectología

onicomicosis, 57, 353, 354 opio, 204 oritavancina, 299, 300 oseltamivir, 140, 168, 321, 322 osteoartropatía, 292 osteomielitis, 280, 295, 296, 298, 299, 344, 354, 356, 359 de los cuerpos vertebrales, 280 vertebral, 286, 360 otitis, 129 externa, 353, 354 media, 91 ototoxicidad, 288 oxacilina, 287, 288 óxido nítrico, 6, 9, 22, 28, 32, 53, 74 nitroso, 391

P paciente alérgico a la penicilina, 168, 259 anciano, 352 colonizado, 240 con abdomen agudo, 99 con absceso perinéfrico, 279 renal, 279, 285 con acidosis respiratoria, 239 con alcoholismo, 129 con ansiedad crónica, 45 con bacteriuria sintomática, 116 con cáncer, 220, 427 con candidemia, 361 con candidiasis diseminada, 361 con carcinoma de células bronquioalveolares, 193 con cardiopatía isquémica, 39, 83 con choque séptico, 12, 16, 17, 22, 25, 28, 34, 37, 38, 40, 47,

(Índice alfabético)

48, 49, 75, 76, 77, 79, 81, 85, 130, 342 con cirrosis hepática, 102, 393 con coccidioidomicosis, 199 con convulsiones, 127 con criptococosis meníngea, 378, 381 con dengue, 329, 330 con derrame, 222 pleural paraneumónico, 222 con deshidratación, 164 con diabetes, 117 con disentería, 437, 444 con disfunción miocárdica, 28 orgánica múltiple, 28 con empiema, 218, 224 con endocarditis infecciosa, 261 con enfermedad autoinmunitaria, 138 broncopulmonar crónica, 161 multisistémica, 47 perivalvular invasiva, 260 psicótica, 45 pulmonar obstructiva crónica, 118, 174, 188 con exacerbaciones, 235 con falla cardiaca, 260 descompensada, 28 orgánica múltiple, 77 renal, 386 respiratoria, 241 con hepatitis crónica, 57 con hipercapnia, 239 con hipoxemia, 176 con infección bacteriana aguda, 127 no controlada, 260 pleural, 222 por VIH, 141, 153, 206, 307

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Índice alfabético

con inflamación por infección, 15 con influenza A H1N1, 321 con inmunodepresión celular, 405 con insuficiencia coronaria, 37, 81 con intoxicación, 195 con meningitis, 123, 125, 126, 127, 130 bacteriana, 129, 130 piógena, 147 por enterovirus, 140 viral, 137 con neoplasia, 248 hematológica, 367 con neumocistosis, 430 y SIDA, 433 con neumonía, 158, 199, 218 aguda, 164 nosocomial, 197 por neumococo, 222 temprana, 117 con peritonitis, 103 con pielonefritis, 116 con pleocitosis, 127 con quemadura, 54 con sepsis, 12, 16, 17, 25, 43, 69, 71, 72, 73, 74, 79, 80, 186 urinaria, 116 y desnutrición, 76 con SIDA, 206, 271, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 385, 386, 393, 394, 406, 411, 423, 427, 430, 432, 433, 434 con síndrome de Cushing, 71 de inmunodeficiencia adquirida, 389 de insuficiencia respiratoria aguda, 78

471

febril, 254 con sobrepeso, 55, 57 con trasplante de hígado, 367 de médula ósea, 367 de órganos, 427 con trauma, 46, 108 craneoencefálico, 117 con tuberculosis del sistema nervioso central, 149 latente, 210 miliar, 149 ósea, 149 con ventilación mecánica, 160 con VIH, 189, 210, 213, 272, 405, 411 con VIH/SIDA, 359 diabético, 291, 294, 300 con neuropatía, 293 en diálisis peritoneal, 57 en estado crítico, 47 de coma, 174 enfisematoso, 231 geriátrico, 235 hipotenso, 82 con choque séptico, 37 hospitalizado, 15, 113 inmunocompetente, 272 inmunocomprometido, 5, 141, 174, 342, 365, 427 inmunodeprimido, 5, 352 inmunosuprimido, 377, 383 intubado, 117 neutropénico, 199, 353 febril, 95 obeso, 53, 54, 55, 56, 57, 283 con sepsis, 54 mórbido, 55 pediátrico, 106

472

Temas de infectología

posquirúrgico, 114 quemado, 73 resistente a la dopamina, 35 séptico, 13, 16, 21, 24, 27, 37, 39, 40, 54, 72, 75, 76, 78, 81, 84 trasplantado, 141, 342, 379, 428 traumatizado, 45 tuberculoso, 204, 214 paclitaxel, 192 paludismo, 91 pancitopenia, 392 pancreatitis, 77, 95, 309, 431, 432 aguda, 351, 358 pandemia de influenza, 323 de SIDA, 267 papiledema, 127, 131, 269, 378 paquimeningitis, 152 paracetamol, 333 paracoccidioidomicosis, 343, 395 paragonimiasis, 190 Paragonimus westermani, 190 parainfluenza, 162 parálisis de nervios craneales, 131 diafragmática, 204 paraparesia, 152 paraplejía, 152 parestesia perioral, 312 paro cardiaco, 241 respiratorio, 241 paromomicina, 447 paroniquia, 353, 354 parotiditis, 133, 138, 141 Pasteurella multocida, 161 penicilina, 177, 204, 224, 259, 260, 300 pentamidina, 395, 430, 431, 432, 433, 434

(Índice alfabético)

pérdida auditiva, 131 perforación gastrointestinal, 351 espontánea, 98 intestinal, 358 múltiple, 98 por fiebre tifoidea, 98 pericarditis, 252, 382 pericondritis, 392 peritonitis, 57, 99, 100, 101, 103, 106, 109, 356, 358 aguda, 99, 102, 104 bacteriana, 104 difusa, 105, 107 química, 366 petequia, 253, 328, 329 pie diabético, 291, 292 pielitis, 356, 361 pielonefritis, 91, 286, 381 enfisematosa, 286 xantogranulomatosa, 286 pionefrosis, 279, 286 piperacilina, 168, 260, 299 pirazinamida, 149, 150, 151, 214, 215 pirimetamina, 272, 422, 424, 425 piritrexin, 423 piuria, 281 pleconaril, 140 pleocitosis, 130, 137, 421 linfocitaria, 145 linfocítica, 137, 138, 140 mononuclear, 342 Pneumococcus, 224 Pneumocystis carinii, 160, 163, 305, 427, 432 jiroveci, 159, 197, 198, 427, 432 polaquiuria, 281 polimialgia reumática, 92 poliosis circunscrita, 141 poliposis colónica, 247

Índice alfabético

polirradiculomielitis, 141 politraumatismo, 3, 75 polución atmosférica, 229, 232 posaconazol, 345, 383 potasio, 36, 80, 81 precordalgia, 39, 84 prednisona, 151, 166, 239, 375, 431, 434 Prevotella sp., 223 primaquina, 431 proliferación bacteriana, 101, 280 promina, 204 propranolol, 71 prostatitis, 286 Proteus, 101 mirabilis, 281 protiditis, 134 Pseudomonas, 101, 248, 281 aeruginosa, 14, 116, 117, 159, 161, 174, 177, 223, 230, 260 spp., 220 psitacosis, 161 púrpura, 328, 329

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Q quemadura, 65, 70, 75, 173, 353 queratoconjuntivitis, 59, 356, 359 quinidina, 92 quinina, 92 quinolona, 177, 261 quiste pilonidal, 57 renal, 286 tisular, 408, 409

R rabdomiólisis, 320

473

rabia, 134, 135, 136, 138 radiculomielitis tuberculosa, 152 reacción alérgica, 16 reanimación cardiopulmonar, 114 reflejo de la tos, 160 reflujo gastroesofágico, 56 vesicoureteral, 287 regurgitación mitral, 247 reparación abdominal, 109 tisular, 68 resistencia a la eritromicina, 191 a la insulina, 54, 70, 73, 81 a la penicilina, 191 a rifampicina, 215 bacteriana, 157, 190, 287 a los antibióticos, 240 farmacológica, 214 respuesta inflamatoria, 17, 75 sistémica, 5, 22, 31, 67 retinitis, 359, 402, 408, 409 crónica, 411 toxoplásmica, 408, 410 retinoblastoma, 410 retinopatía, 292 Rhinovirus, 231 ribavirina, 140, 333 rickettsiosis, 333 riesgo cardiovascular, 231 de amputación, 294 de aterosclerosis, 304 de bacteriemia, 115 de broncoaspiración, 56 de complicaciones, 72 de endocarditis, 116 de fistulización espontánea, 108 de hemorragia cerebral, 259 de herniación, 273

474

Temas de infectología

de infección, 171 intraabdominal, 105 de neumonía, 118, 160 adquirida en la comunidad, 57 por aspiración, 56 de obesidad, 52 de pie diabético, 292 de sangrado, 17, 18 de sepsis intraabdominal no controlada, 106 rifabutina, 149, 423 rifampicina, 149, 150, 151, 214, 215, 261, 306 rigidez de nuca, 123 rimantadina, 140, 168, 321 rinorrea, 319 ritonavir, 311, 312 rotura esofágica, 220 rubéola, 93, 134, 333 ruptura del absceso, 267

S salbutamol, 239 salmeterol, 238, 239, 243 Salmonella, 248, 281 salmonelosis, 91, 95 salpingitis, 280 sangrado ginecológico, 328 saquinavir, 311 sarampión, 138, 333 Sarcocystis, 422 sarcoidosis, 92, 141, 192, 195, 198, 375, 395 pulmonar, 94 sarcoma, 91 de Kaposi, 304 secreción purulenta, 116 selenio, 80 sensibilidad

(Índice alfabético)

a la insulina, 53 al dolor, 292 sensibilización solar, 422 sepsis, 3, 4, 5, 9, 10, 14, 16, 21, 22, 23, 25, 28, 29, 31, 37, 46, 51, 53, 55, 58, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 98, 131, 185, 187, 196, 199, 222, 223, 258, 282, 357 abdominal, 98, 99, 100, 104, 109, 110, 111 intraabdominal, 91 por gramnegativos, 6 por grampositivos, 7 puerperal, 97 sistémica, 101 septicemia, 116, 350 Serratia, 14, 281 seudoaneurisma, 261 seudogota, 95 SIDA, 303, 304, 305, 345, 374, 375, 389, 393, 407, 408, 411, 428 sífilis, 341, 394 silicosis, 206 síndrome compartimental, 108 abdominal, 105, 107, 110 de apnea obstructiva del sueño, 56 de asa ciega, 102 de astenia crónica, 93 de choque por dengue, 325, 331 tóxico, 7 de compresión radicular, 360 de condensación, 376 pulmonar, 161, 181 de Cushing, 45, 71 de desgaste, 304, 305 de dificultad respiratoria aguda, 11, 17

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Índice alfabético

de disfunción orgánica múltiple, 3, 5, 101 de distrés respiratorio agudo, 10 del adulto, 342 de fatiga posinfecciosa, 329 de fuga capilar, 32 de hemorragia alveolar, 194 de hipertensión intracraneal, 378 de inmunodeficiencia adquirida, 374, 428 congénita, 427 de insuficiencia respiratoria aguda, 185, 192 de realimentación y sobrehidratación, 78 de reconstitución inmunitaria, 377, 379, 386 de respuesta inflamatoria local, 99 sistémica, 4, 51, 65, 99, 100, 111, 282 de secreción inapropiada de hormona antidiurética, 145 de Stevens–Johnson, 310, 432 de Sweet, 342 de vena cava superior, 443 febril, 210, 325 prolongado, 89 inflamatorio por reconstitución inmunitaria, 305 mononucleótico, 406 natriurético hiponatrémico, 145 respiratorio agudo, 161 retroviral agudo, 333 sinusitis, 60, 91, 129, 157, 194, 268, 382 nosocomial, 118 sobrepeso, 56, 279 sodio, 145 somnolencia, 10

475

soplo cardiaco, 255 sordera, 141, 152, 412 Staphylococcus, 7, 118 aureus, 114, 115, 117, 129, 159, 160, 162, 174, 177, 187, 189, 191, 217, 220, 223, 230, 246, 247, 257, 281, 299, 349, 358 epidermidis, 101, 129, 247, 300 lugdunensis, 247 viridans, 247 Stenotrophomonas maltophilia, 174 Streptococcus, 7 bovis, 247, 257 faecalis, 247 milleri, 220, 224 mitis, 247, 257 mutans, 247 pneumoniae, 123, 129, 159, 162, 172, 186, 187, 190, 217, 223, 229, 230, 299 pyogenes, 161, 172, 300 sanguis, 247, 257 sp., 220 viridans, 246, 257 sulbactam, 177, 299 sulfadiazina, 272, 422, 423, 425 sulfametoxazol, 272, 431, 432, 434 sulfanilamida, 204 sulfato de magnesio, 242 susceptibilidad a infecciones, 44

T tabaquismo, 159, 169, 187, 227, 292 tamponade, 261 taquiarritmia, 39, 82 taquicardia, 8, 35, 51, 319 taquipnea, 51 tazobactam, 168, 299 teicoplanina, 288, 299

476

Temas de infectología

telitromicina, 168 tenofovir, 307, 309 terlipresina, 38, 41, 82, 85 tetraciclina, 300 tiazolidinediona, 59 tigeciclina, 300 tiña cruris, 57 pedis, 57 tinidazol, 447 tioacetazona, 215 tiotropio, 238 tipranavir, 311 tiroiditis, 95, 382 subaguda, 92 tobramicina, 260 torulosis, 410 Toxoplasma, 93, 272, 418, 424 gondii, 401, 402, 403, 411 toxoplasmosis, 95, 271, 401, 402, 403, 404, 405, 408, 409, 411, 417 cerebral, 417 congénita, 409, 411, 420, 421, 424 florida, 412 encefálica, 407 materna, 412 neonatal, 406 ocular, 408, 415, 423 sistémica, 401 translocación bacteriana, 13, 74, 75, 77 transmisión viral, 320 traqueobronquitis infecciosa, 117 trasplante, 342, 353 corneal, 359 de médula ósea, 350, 351, 352, 354 de órgano, 342, 375, 403 sólido, 350

(Índice alfabético)

trastorno de la función hepática, 13 del movimiento, 145 del ritmo, 37, 81 hepático, 431 neurológico, 413 ocular, 413 trauma, 46, 65, 98, 174 craneal, 268 de cráneo, 272 penetrante de cráneo, 129 torácico, 222 traumatismo cerebral, 410 indoloro repetido, 292 trifluridina, 140 trimetoprim, 272, 431, 432, 434 trimetrexato, 423, 431, 433 trombo, 249 fibrinoplaquetario, 248 trombocitopenia, 38, 83, 282, 308, 328, 392, 421 trombocitosis, 282 tromboembolia pulmonar, 92, 174, 191 tromboembolismo pulmonar, 443 tromboflebitis, 92, 95 trombosis, 53, 406 venosa profunda, 95 Tropheryma whipplei, 255, 256 Trychosporon beigelii, 382 tuberculoma, 144, 147, 151, 152 extradural, 152 tuberculosis, 91, 127, 143, 145, 149, 152, 189, 190, 198, 203, 204, 205, 206, 207, 209, 303, 305, 340, 343, 377, 394, 395, 410 extrapulmonar, 91 miliar, 91, 143, 146, 152, 206 ósea, 380

Índice alfabético

pulmonar, 143, 149, 209, 306 urinaria, 280 vertebral, 152 tularemia, 159, 161 tumefacción celular, 293 tumor cerebral, 270 del epitelio bronquial, 192 en cuello, 382 hepático, 91 maligno, 360 mamario, 382 renal benigno, 286 maligno, 286 tumoración benigna, 91 maligna, 91 renal, 286

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U úlcera, 296 crónica del pie, 360 necrótica, 14 péptica, 431 por vasculopatía, 394 uretritis, 353, 356, 361 urocinasa, 225 uropatía obstructiva, 287 urticaria, 308, 422 crónica, 443 morbiliforme, 341 uveítis, 305 anterior, 409, 410

V vacuna

477

contra el dengue, 334 contra la influenza, 237 vaginitis, 353, 354 valaciclovir, 140 vancomicina, 95, 114, 129, 130, 168, 177, 191, 259, 260, 272, 287, 288, 299 varicela, 187 vasculitis, 92, 165, 194, 357 obliterativa, 144 periacueductal, 406 periventricular, 406 por hipersensibilidad a fármacos, 92 vasopresina, 27, 34, 37, 38, 40, 45, 82, 85 ventilación mecánica, 171 ventriculitis, 270 VIH, 118, 133, 134, 141, 143, 165, 203, 303, 305, 307, 310, 342, 350, 354, 393, 402, 406, 428, 430, 434 VIH–SIDA, 306 vinblastina, 192 virus de influenza, 160 de inmunodeficiencia humana, 114, 196 de la hepatitis B, 114 C, 114 de la influenza, 231, 315, 316, 317, 320, 323 A H1N1, 321 tipo A, 316 de la inmunodeficiencia humana, 138, 350, 376, 428, 438 del dengue, 326, 331 del Nilo occidental, 333 herpes simple, 161 parainfluenza, 161

478

Temas de infectología

sincicial respiratorio, 161, 231 vitamina A, 80 C, 80 D, 329 E, 80 vitreítis, 359, 408, 410 vitritis, 381 voriconazol, 95, 345, 366, 383, 387

W warfarina, 215

(Índice alfabético)

Y Yersinia pestis, 159, 190

Z zalcitabina, 309 zanamivir, 140, 168, 321, 322 zidovudina, 308, 309 zinc, 80

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372

Temas de infectología

(Capítulo 27)

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Temas de infectología

(Capítulo 27)