Aula Alterações Cromossômicas 2017.1 Gen Humana

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ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS

Genoma Humano  Tamanho do genoma = 3,4 bilhões pb  Genes = ~ 20.000  46,XX e 46,XY  X  1.098 genes  Y  78 genes

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS Numéricas e Estruturais

Qual a importância do estudo das alterações cromossômicas?

Idade materna avançada Problemas de fertilidade

Neoplasia

INDICAÇÕES CLÍNICAS PARA ANÁLISES CROMOSSÔMICAS

História familiar

Problemas de crescimento e desenvolvimento iniciais

Natimorto e morte neonatal

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS  ~ 7,5% de todas as concepções  ~1% nativivos  2% gestações de mulheres  35 anos  diagnóstico pré-natal  50% abortos espontâneos de 1o trimestre

ALTERAÇÕES NUMÉRICAS

ALTERAÇÕES NUMÉRICAS No anormal de cromossomos estruturalmente normais  Euploidia

 Aneuploidia



Euploidia  Envolve todo o genoma  Células  No cromossomo é múltiplo de n Gametas (n) e células somáticas (2n)  Euploide Poliploidia  3n (triploidia), 4n (tetraploidia), 5n (pentaploidia), 6n (hexaploidia).

 Condições de poliploidia em humano  69,XXXX (3n) e 92,XXXX (4n)

  expressão gênica   produtos gênicos extras  múltiplas anomalias  defeitos cardíacos e do SNC  Letais

69,XXY

 Aneuploidia  Ganho ou perda de um ou poucos cromossomos

 Principais Aneuploidias  Monossomia  (2n-1)  Trissomia  (2n+1)  Nulissomia  (2n-2)

 Aneuploidias autossômicas compatíveis com a sobrevida  Trissomias  +13; +18; +21

Origem das Aneuploidias  Não-disjunção durante a meiose ou mitose  Pode ocorrer nas 1ªs divisões mitóticas do zigoto  2 ou mais linhagens celulares (mosaicismo)

Origem das Aneuploidias

(Thompson & Thompson, 2002)

Não-disjunção

Pierce, 2004

Mosaicismo cromossômico

Devido a existência de duas ou mais linhagens celulares derivadas de um mesmo zigoto.

Resultante da não disjunção mitótica no início do desenvolvimento embrionário.

47,XY,+21[20]/46,XY[80] 47,XX,+21[70]/46,XX[30]

Síndrome de Down  Face achatada  Fenda palpebral oblíqua  Pescoço curto e grosso

 Mãos e dedos curtos e largos  Linha simiesca

 Retardo mental  Hipotonia  Trissomia do segmento 21q22

47,XY,+21

47,XX,+21

Síndrome de Patau  Fenda labial e/ou palatina  Microcefalia,  Pescoço curto,  Micrognatia,  Polidactilia,  Retardo mental e motor,  Defeitos cerebrais,  Lesões do escalpo posterior Carakushansky, 2001

47,XY,+13

47,XX,+13

Síndrome de Edwards  Boca pequena  Micrognatia  Occipúcio proeminente  Mãos fechadas

 Pés em balanço

cadeira

de

 Retardo mental

 Hipotonia

Carakushansky, 2001

47,XX,+18

47,XY,+18

Aneuploidias Cromossomos Sexuais  Classe

mais aneuploidias em nascidos vivos 

comum humanos

 erro meiótico de paterna

origem

 Efeitos menos deletérios  Inativação do cromossomo X  Características do cromossomo Y

Síndrome Turner D

A

 Baixa estatura, tórax em escudo  Baixa implantação do cabelo na nuca

B

 Hiperconvexidade das unhas das mãos e pés

C

 Disgenesia gonadal e atraso puberal

 Mamas pouco desenvolvidas

45,X

55%  45,X

10%  Mosaicismo

20%  Isocromossomo 46,X,i(Xq) ou 46,X,i(Xq)/45,X 46,X,i(Xp) ou 46,X,i(Xp)/45,X

45,X/46,XX 45,X/47,XXX 45,X/47,XXX/46,XX

5%  Deleção 46,X,del(Xp) 46,X,del(Xq) 46,X,del(Xp)/45,X 46,X,del(Xq)/45,X

X

i(Xq)

5%  Anel 45,X/46,X, r(X )

Síndrome Klinefelter  Inteligência regular  Ausência de pêlos

 Ginecomastia  Testículos pequenos  Infertilidade

47,XXY

a

b

c

a) Síndrome de Klinefelter b) Tetrassomia X c) Pentassomia X

ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS Mudanças na estrutura dos cromossomos  Tamanho, posição de marcadores cromossômicos • centrômero, constrição secundária, padrão de bandas

 Presentes em 1/375 neonatos

 Resultam de quebras cromossômicas  seguidas de uma configuração anormal  rearranjos estruturais  Quebras espontâneas  mau funcionamento do sistema de recombinação

 Quebras induzidas  por agentes físicos ou biológicos (radiação ionizante, infecções virais, substâncias químicas).

 Rearranjos Balanceados  Conjunto de cromossomos possui o complemento normal de informações genéticas  Geralmente não determinam fenotípico em seus portadores

qualquer

efeito

 proporção de gametas desequilibrados

Rearranjos Não Balanceados  Complemento cromossômico com quantidade incorreta de material cromossômico  afeta o balanço gênico normal

Rearranjos Balanceados

 Inversão Quebra do cromossomo em dois pontos  reorganização invertida  Inversão Pericêntrica

 Inversão Paracêntrica

Inversão

Pericêntrica

Paracêntrica

(Borges-Osório e Robinson, 2001)

 Inversão (inv) Portadores de inv  fenotipicamente normais  Gametas normais  Gametas com del ou dup

Pareamento na meiose  prófase I  alça de inversão  recombinação geralmente é suprimida

Portador heterozigoto p/ Inv. Paracêntrica Fragmentos Acêntricos e Dicêntricos

Crossing-over dentro da alça de Inversão Pericêntrica Gametas recombinantes com del e dup

inv(9)

inv(3)

46,XX,inv(9)(p11;q13)

 Translocação (t)  Transferência de um segmento cromossômico  outro não homológo

Alteração cromossômica mais comum em seres humanos  1/500  Translocação Recíproca (t)  Translocação Robertsoniana (rob)  Translocação não-recíproca  Inserção (ins)

 Translocação recíproca (t) Há quebras em dois cromossomos não homólogos  troca mútua de material  cromossomo derivativo

 Translocação recíproca (t) Portadores de t  fenotipicamente normais  Gametas normais  Gametas com del ou dup

der(7) der(8) 7

8

t(7;8)

der(7)

8 der (8)

7

Portador de translocação recíproca, formam-se estruturas do tipo cruz no pareamento de homólogos Complexo de Translocação (Pierce, 2004)

http://www.cambridgebluegnome.com/products/24sureplus/bac kground/

Wrigth 1941

 Translocação Robertsoniana (rob) 

Fusão cêntrica  dois acrocêntricos  perda dos braços curtos

Portador fenotipicamente normal  Prole  normal, portador da translocação ou desbalanceada

 Em humanos  cromossomos D (13,14,15) e G (21,22)  cromossomo derivativo  Responsável 5% dos casos da SD

Gametas de um portador rob(14;21) (Thompson & Thompson, 2002)

 t(14;21)  45,XX,rob(14;21)  gametas  prole  1/3 com SD  1/3 portador balanceado da translocação

 1/3 normal

 t(21;21)  portador fenotipicamente normal  prole 100% afetada  Trissomia 21 (50%)  Monossomia 21 (50%)

Thompson & Thompson, 2002

 Inserção (ins)

(Borges-Osório e Robinson, 2001)

Rearranjos Não Balanceados

 Deleção (del)  Perda de um segmento cromossômico

 sem incluir o centrômero

 Terminal ou Intersticial  Efeito depende da quant e da qualidade do material genético perdido  consequências graves

Deleção Terminal

Deleção Intersticial

(Borges-Osório e Robinson, 2001)

Síndrome Cri-du-chat  Microcefalia  Estrabismo  Orelhas dismórficas  Retardo mental

 Linha simiesca  Cardiopatias congênitas

46,XX,del(5p21.1pter)

Síndrome Wolf-Hirschhorn  Microcefalia  Protuberâncias frontais

 Nariz com ponta e raiz largas  Micrognatia

 Retardo mental grave  Cardiopatias congênitas

46,XY,del(4p)

Soares-Ventura, 2001

 Duplicação (dup)  Repetição

de um cromossômico   no gene

segmento

Consequências menos graves  deleção  Importante do ponto de vista evolutivo  genes duplicados  mutação  originar novos genes  com novas funções.

Duplicação no cromossomo 5q    

46,XX,dup(5q) Retardamento físico e mental Boca pequena Testa protusa

Duplicação no cromossomo 10q  46,XY,dup(10q24qter)      

Duplicação no cromossomo 22

   

Deficiência de crescimento e mental Microcefalia Face achatada com região frontal alta Fissuras palpebrais pequenas Sindactilia Malformações cardíacas e renais

46,XY,dup(22pterq11) Deficiência mental leve Defeitos cardíacos e respiratórios Hipertelorismo leve

 Cromossomo em anel (r) Deleções terminais  fusão das extremidades rompidas dos braços  perda dos fragmentos (acêntricos) Instabilidade na divisão celular  são perdidos  monossomia

Há descrição para cromossomos humanos

cada

46,X,r(X)  homólogo normal 47,XX,r(14)  trissomia parcial

um

dos

Cromossomo em anel

Cromossomo 14

46,X,r(X)

 Isocromossomo (i)  Divisão

do centrômero  transversalmente  cromossomo com 2 cópias de um braço

 Mais comum  46,X,i(Xq)  1/13.000  ST 46,X,i(Xq)  monossomia parcial (p) e trissomia parcial (q) rob(21;21)

Isocromossomo

46,X,i(Xq)

55%  45,X

10%  Mosaicismo

20%  Isocromossomo 46,X,i(Xq) ou 46,X,i(Xq)/45,X 46,X,i(Xp) ou 46,X,i(Xp)/45,X

45,X/46,XX 45,X/47,XXX 45,X/47,XXX/46,XX

5%  Deleção 46,X,del(Xp) 46,X,del(Xq) 46,X,del(Xp)/45,X 46,X,del(Xq)/45,X

X

i(Xq)

5%  Anel 45,X/46,X, r(X )